JP2001518470A - 新規な血管形成阻害剤 - Google Patents

新規な血管形成阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患/症状、例えば血管形成、ガン、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症または自己免疫疾患の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 (発明の背景) チロシンキナーゼは、アデノシントリホスフェートの末端リン酸基のタンパク
質基質中のチロシン残基への転移を触媒する酵素の1種である。チロシンキナー
ゼは、基質リン酸化により多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な
役割を果たすと考えられている。シグナル伝達の正確な機構は未だ解明されてい
ないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌現象及び細胞分化に関与する重要な
因子であることが分かっている。従って、チロシンキナーゼ阻害剤は該酵素に依
存する増殖性疾患の予防及び化学療法のために有用である。
【0002】 例えば、本発明の治療方法は血管新生に関する。血管新生は腫瘍増殖に関連し
て及び眼科の特定疾患で生ずる。血管新生は血管内皮増殖因子の過剰活性により
特徴づけられる。
【0003】 血管内皮増殖因子(VEGF)は高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体KD
R及びFlt−1に結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウト実験で、各受容
体が別々の血管形成に関わることが示されている。KDRはVEGFの***誘発
機能を媒介し、Flt−1は細胞付着を伴う機能のような非***誘発機能を調節
しているようである。従って、KDRを阻害すると***誘発性VEGF活性のレ
ベルが調節される。
【0004】 網膜血管が増殖すると、視力が低下し、最後には失明する。VEGFは、糖尿
病性網膜症の場合に網膜においてまたはその近くで生ずる多くの血管形成活性の
主因である。眼のVEGF mRNA及びタンパク質は、血管新生を招く霊長類
における網膜血管閉塞及びマウスにおける低下したpOレベルのような状態の
とき上昇する。抗VEGFモノクローナル抗体またはVEGF受容体の免疫融合
物を眼球内注射すると、霊長類及びげっ歯動物モデルにおいて眼の血管新生が抑
制される。ヒトの糖尿病性網膜症においてVEGFが誘導される原因に関係なく
、眼のVEGFの抑制は疾患の治療において有用である。
【0005】 VEGFの発現も、壊死部分に隣接する動物及びヒト腫瘍の低酸素領域では有
意に増加する。抗VEGFモノクローナル抗体はヌードマウスにおいてヒト腫瘍
の増殖を抑制する。同じ腫瘍細胞は培養中VEGFを発現し続けるが、抗体はそ
の有糸***速度を低下させない。すなわち、腫瘍由来VEGFは自己分泌***誘
発因子として機能しない。従って、VEGFは、そのパラクリンの血管内皮細胞
走化性活性及び***誘発活性により血管形成を促進することによりインビボで腫
瘍増殖に関与する。前記モノクローナル抗体は、無胸腺マウスにおいて通常ほと
んど血管化していないヒト結腸癌の増殖を抑制し、接種細胞から生じる腫瘍の数
を減少させる。細胞質チロシンキナーゼドメインを除外するように切断されてい
るが膜アンカーは残っているマウスKDR受容体相同物のFlk−1のVEGF
結合構築物をウィルス発現すると、たぶん膜貫通内皮細胞VEGF受容体による
ヘテロダイマー形成の顕著なネガティブ機構によりマウスにおける移植可能な膠
芽腫の増殖が実質的に終結する。ヌードマウスにおいて通常充実性腫瘍として増
殖する胚幹細胞は、両方のVEGF対立遺伝子をノックアウトすると検出される
ほどの腫瘍を形成しない。総合的に勘案して、これらのデータから充実性腫瘍の
増殖におけるVEGFの役割が示される。KDRまたはFlt−1の抑制は病理
学的血管新生に関わり、これらは、糖尿病性網膜血管化のように血管新生が全体
の病理の一部である疾患並びに各種形態のガンの治療において有用である。
【0006】 高レベルの遺伝子及びタンパク質発現を示すガンが本発明により治療可能であ
る。前記ガンの例には、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンが含ま
れる。これらには、組織球性リンパ腫、肺の腺癌及び小細胞肺ガンが含まれる。
更に、Raf活性化癌遺伝子(例えば、K−ras、erb−B)の過剰発現ま
たは活性化が見られるガンが例示される。より具体的に、前記ガンには膵臓癌及
び乳ガンが含まれる。
【0007】 本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化
合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患/症状、例
えば血管新生、ガン、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症または炎症性疾
患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法に関する。
【0008】 (発明の要旨) 式I:
【0009】
【化2】
【0010】 を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッ
グを開示する。
【0011】 上記式中、 Xは、NまたはCであり、 Rは、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C5−10アリ
ール、ハロ、OH、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10ヘテロアリール
であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及
びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置換されていても
よく、 R及びRは独立して、H、C1−6アルキル、C5−10アリール、C −6 シクロアルキル、OH、NO、NHまたはハロゲンであり、 Rは、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコ
キシC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C5−10アリール、C −10 ヘテロシクリル、C1−6アルコキシNR、NO、OH、NH またはC5−10ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される
1〜3個の基で置換されていてもよく、 Rは、H、C1−6アルキル、OR、ハロ、NHまたはNOであり、 Rは、H、C1−10アルキル、ハロゲン、NO、OR、NR、NR 、R、C5−10アリール、C5−10ヘテロアリールまたはC3−1 ヘテロシクリルであり、 Rは、H、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルRであり、 Rは、C5−10アリール、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10
テロアリールであり、 R及びRは独立して、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル
、COR、C5−10アリール、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10
テロアリールであり、或いはNRが一緒になって、窒素原子に加えてN、
O及びSからなる群から選択される1個または2個の追加ヘテロ原子を含むヘテ
ロ環式5〜10員の飽和もしくは不飽和環を形成することもできる。
【0012】 式I:
【0013】
【化3】
【0014】 (式中、R、R、R、R及びRは上記と同義である) を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッ
グを含む医薬組成物も開示する。
【0015】 哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患または症状の治療または予防方法
であって、前記治療を要する哺乳動物患者に対して式Iの化合物、或いはその医
薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグをチロシンキナーゼ依存疾患
または症状の治療に有効な量投与することを含む前記方法を包含する。
【0016】 哺乳動物患者におけるガンの治療または予防方法であって、前記治療を要する
患者に対して式Iの化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物または
プロドラッグを抗ガン有効量投与することを含む前記方法をも包含する。
【0017】 血管新生が関与する疾患の治療または予防方法であって、前記治療を要する哺
乳動物患者に対して式Iの化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物
またはプロドラッグを血管新生を減ずるのに有効な量投与することを含む前記方
法をも包含する。
【0018】 より特定的には、血管新生が生じている眼科疾患の治療または予防方法であっ
て、前記治療を要する哺乳動物患者に対して式Iの化合物、或いはその医薬的に
許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを眼科疾患を治療するのに有効な量
投与することを含む前記方法をも包含する。
【0019】 より特定的には、網膜血管化の治療または予防方法であって、前記治療を要す
る哺乳動物患者に対して式Iの化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水
和物またはプロドラッグを網膜血管化を治療するのに有効な量投与することを含
む前記方法も包含する。糖尿病性網膜症は、血管新生または網膜血管化が全疾患
病因の一部である病気の例である。老人性黄斑変性の治療または予防方法をも包
含する。
【0020】 本発明の上記した態様及び他の態様は本明細書の記載から明らかであろう。
【0021】 (発明の詳細な説明) 特記しない限り以下に定義する用語を用いて本発明を説明する。
【0022】 用語「アルキル」は、特記しない限り炭素数1〜10の1価のアルカン(炭化
水素)誘導基を指す。アルキルは直鎖、分枝鎖または環状であり得る。好ましい
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル及びt−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが
含まれる。
【0023】 アルキルには、シクロアルキレン部分を含むかまたは該部分で中断される直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基が含まれる。その例には、
【0024】
【化4】
【0025】 (式中、x+y=0〜10、w+z=0〜9) が含まれる。
【0026】 アルキル基のアルキレン及び1価アルキル部分は、シクロアルキレン部分の任
意の利用可能な結合ポイントで結合され得る。
【0027】 置換アルキルが存在する場合、1〜3個の本明細書に記載のR基で置換され
た、上記した直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル基を指す。
【0028】 用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数2
〜10の直鎖、分枝鎖もしくは環状炭化水素基を指す。1個の炭素−炭素二重結
合が存在することが好ましいが、非芳香族(非共鳴)炭素−炭素二重結合が最高
4個まで存在し得る。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテ
ニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アル
ケニル基の直鎖、分子鎖または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換ア
ルケニル基の場合には1〜3個のR基で置換されていてもよい。
【0029】 用語「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む炭素数2
〜10の直鎖、分枝鎖もしくは環状炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合が最
高3個まで存在し得る。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニル及び
ブチニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖、
分子鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の場合
には1〜3個のR基で置換されていてもよい。
【0030】 アリールは、5〜10員の芳香族環(例えば、フェニル、置換フェニル等)及
び融合環(例えば、ナフチル等)を指す。よって、アリールには、少なくとも1
つの5員以上で、隣接する炭素間に交互に(共鳴)二重結合を有する環が含まれ
、前記環は2個まで存在し、その中には最高10員が含まれる。好ましいアリー
ル基はフェニル及びナフチルである。アリール基も、1〜3個の本明細書で定義
するR基で置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、1または2個
の基で置換されたフェニル及びナフチルが含まれる。
【0031】 特に指定した場合を除いて本明細書中、用語「ヘテロ環」、「ヘテロアリール
」、「ヘテロシクリル」は、安定な5〜7員の単環または二環式ヘテロ環系、或
いは安定な7〜10員の二環式ヘテロ環系を指し、いずれの環も飽和であっても
不飽和であってもよく、炭素原子に加えてN、O及びSからなる群から選択され
る1〜3個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化さ
れていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に4級化されていてもよく、上に定義し
たヘテロ環がベンゼン環に融合されている二環式基も含まれる。ヘテロ環は任意
のヘテロ原子または炭素原子に結合し得、こうして安定な構造が生ずる。ヘテロ
環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは1〜3個のR基で置換されていて
もよい。前記ヘテロ環式基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソ
ピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソ
アゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾ
リル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリ
ジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル
、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イ
ンドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル
、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒ
ドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、テト
ラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホ
キシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。
【0032】 用語「アルコキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖構造の指定長さを有する基を指し
、鎖中に2つ以上の炭素原子が存在する場合には、二重結合または三重結合を含
み得る。前記アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等で
含まれる。
【0033】 用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む
と意図される。
【0034】 用語「プロドラッグ」は、投与及び吸収後インビボで幾つかの代謝経路を経て
薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す。プロドラッグの例には、本発明
のアミノ化合物のアシルアミド、例えば(C1−6)アルカン酸のアミド、アリ
ール酸(例えば、安息香酸)のアミド及び(C1−6)アルカンジ酸のアミドが
含まれる。
【0035】 チロシンキナーゼ依存疾患または症状は、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に
より発症/維持される過増殖性疾患を指す。その例には、乾癬、ガン、免疫調節
(グラフト拒絶反応)、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、血管形成
(例えば、腫瘍増殖、糖尿病性網膜症)等が含まれる。
【0036】 本発明の化合物は式I:
【0037】
【化5】 を有する。
【0038】 上記式中、 Xは、NまたはCであり、 Rは、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C5−10アリ
ール、ハロ、OH、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10ヘテロアリール
であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及
びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置換されていても
よく、 R及びRは独立して、H、C1−6アルキル、C5−10アリール、C −6 シクロアルキル、OH、NO、NHまたはハロゲンであり、 Rは、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコ
キシC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C5−10アリール、C −10 ヘテロシクリル、C1−6アルコキシNR、NO、OH、NH またはC5−10ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される
1〜3個の基で置換されていてもよく、 Rは、H、C1−6アルキル、OR、ハロ、NHまたはNOであり、 Rは、H、C1−10アルキル、ハロゲン、NO、OR、NR、NR 、R、C5−10アリール、C5−10ヘテロアリールまたはC3−1 ヘテロシクリルであり、 Rは、H、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルRであり、 Rは、C5−10アリール、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10
テロアリールであり、 R及びRは独立して、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル
、COR、C5−10アリール、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10
テロアリールであり、或いはNRが一緒になって、窒素原子に加えてN、
O及びSからなる群から選択される1個または2個の追加ヘテロ原子を含むヘテ
ロ環式5〜10員の飽和もしくは不飽和環を形成することもできる。
【0039】 本発明の1つの態様では、XがCであり、他の変数は上記と同義である。
【0040】 本発明の別の態様では、XがNであり、他の変数は上記と同義である。
【0041】 本発明の更に別の態様では、RがC1−10アルキル、C3−6シクロアル
キル、C5−10アリール、C5−10ヘテロアリールまたはC3−10ヘテロ
シクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル
は任意にRから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、他の変数は
上記と同義である。
【0042】 本発明の更に別の態様では、RがC1−10アルキル、C5−10アリール
、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10ヘテロアリールであり、前記アル
キル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択され
る1〜3個の基で置換されていてもよく、他の変数は上記と同義である。
【0043】 本発明の化合物の中で、 RはH、C1−10アルキル、C5−10アリール、C3−10ヘテロシク
リルまたはC5−10ヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール、ヘテロ
アリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置換さ
れていてもよく、 R及びRは独立して、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、
OHまたはハロゲンであり、 RはH、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C5−10アリー
ル、C5−10ヘテロアリール、C3−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキ
シNR、NO、OHまたはNHであり、前記アルキル、アリール、ヘ
テロアリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置
換されていてもよく、他の変数は上記と同義である化合物が好ましい。
【0044】 本発明の化合物の中で、 RはC5−10アリール、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10ヘテ
ロアリールであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意に
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、 R及びRは独立して、HまたはC1−6アルキルであり、 RはC1−10アルキル、C5−10アリール、C5−10ヘテロアリール
またはC3−10ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリ
ール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置換されて
いてもよく、他の変数は上記と同義である化合物も好ましい。
【0045】 本発明の化合物を以下に例示する: 1−フェニル−5−(4−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾール、 1−フェニル−5−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)ベ
ンゾイミダゾール、 3−フェニル−6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン
、 3−フェニル−6−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、 3−フェニル−6−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、 3−(2−チアゾリル)−6−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)フ
ェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、 1−(2−チアゾリル)−5−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)フ
ェニル)ベンゾイミダゾール、 1−(3−チオフェニル)−5−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)
フェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、 1−(3−チオフェニル)−5−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)
フェニル)ベンゾイミダゾール、 3−(3−チオフェニル)−6−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)
フェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、 1−フェニル−5−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン
−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 1−(4−シアノフェニル)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキ
シ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 1−フェニル−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン
−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 1−(3−シアノフェニル)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキ
シ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 1−(3−チオフェン)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)
−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 [5−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピリジン−2−
イル]−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミン、 [5−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピリジン−2−
イル]−(2−モルホリン−1−イル−エチル)−アミン、 4−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−1−(3−ピペリ
ジン−1−イル−プロピル)−1H−ピリジン−2−オン、 4−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−1−(3−ピペリ
ジン−1−イル−エチル)−1H−ピリジン−2−オン、 1−(3−ピリジル)−5−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェ
ニル)ベンゾイミダゾール、 1−(4−ピリジル)−5−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェ
ニル)ベンゾイミダゾール、 1−(3−ピリジル)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−
ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、または 1−(4−ピリジル)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−
ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグ。
【0046】 本発明は、式Iの化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を
担体と共に含む医薬組成物をも包含する。本明細書中、用語「医薬的に許容され
得る塩」及び「水和物」は、製薬業者にとっては自明の化合物の塩及び水和形態
、すなわち化合物の物理的または薬物動態的性質、例えば溶解性、味、吸収、分
布、代謝及び***に好ましい影響を与えるものを指す。より実際的であり、選択
する際にも重要である他の要因は原材料のコスト、結晶しやすさ、収率、安定性
、吸湿性及び生じたバルク状薬物の流動性である。
【0047】 式Iの化合物が医薬的に許容され得ない塩または水和物として存在するときに
は、該化合物を本発明の医薬的に許容され得る塩または水和物形態に変換するこ
とができる。
【0048】 化合物が負に帯電しているときには、対イオン、例えばナトリウムまたはカリ
ウムのようなアルカリ金属イオンによりバランスをとる。他の好適な対イオンに
は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、またはアルキルアンモニ
ウム(例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン
、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニ
ウム)等のカチオンが含まれる。適当数の対イオンが全体的な電気的中性を維持
するために分子と結合している。化合物が正に帯電しているとき、例えばプロト
ン化しているときにも同様に、適当な数の負に帯電した対イオンが全体的な電気
的中性を維持するために存在している。
【0049】 医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩が含まれる。よって、化合物は無機も
しくは有機の酸または無機もしくは有機の塩基から誘導される塩の形態で使用さ
れ得る。その例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩
、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重亜硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショ
ウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、
マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン
酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ
土類金属塩(例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩)、有機塩基との塩(例
えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン)、及びアミノ
酸(例えば、アルギニン、リシン)との塩等が含まれる。また、塩基性窒素含有
基は、低級アルキルハライド(例えば、塩化メチル、エチル、プロピル及びブチ
ル、臭化メチル、エチル、プロピル及びブチル、及びヨウ化メチル、エチル、プ
ロピル及びブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブ
チル及びジアミル)、長鎖ハライド(例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチ
ル及びステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、及びヨ
ウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル)、アルアルキルハライド(
例えば、臭化ベンジル、臭化フェネチル)等のような物質を用いて4級化され得
る。他の医薬的に許容され得る塩には、硫酸塩エタノレート及び硫酸塩が含まれ
る。
【0050】 本発明化合物は不斉中心を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のジア
ステレオマー、またはエナンチオマーとして存在し得、すべての異性体形態が本
発明に含まれる。変数(例えば、アリール、ヘテロシクリル、R等)が構造及
び式I中に複数回存在するときには、その定義は特記しない限り各回毎に独立で
ある。
【0051】 本発明の化合物は、該化合物を医薬的に許容され得る担体と混合して製剤化さ
れ得る。こうした組成物及び担体を以下に例示する。
【0052】 前記化合物は粉末もしくは結晶形態、溶液または懸濁液形態で使用され得る。
前記化合物は経口的、非経口的(静脈内または筋肉内)、局所的、経皮的または
吸入により投与され得る。
【0053】 従って、使用される担体は、例えば固体または液体のいずれであってもよい。
固体担体の例には、ラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天
、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が含まれる
。液体担体の例には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等が含まれる。
また、経口投与用担体には当業界で公知の遅効性物質、例えばモノステアリン酸
グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルの単独、またはワックスとの混合物
が含まれる。
【0054】 局所用には、疎水性または親水性ベースのような担体を用いて軟膏剤、クリー
ム剤、ローション剤に、水性液体、油性液体またはアルコール性液体を用いて塗
布剤に、または乾燥賦形剤を用いて散剤に形成される。前記局所用組成物は、眼
科疾患及び炎症性疾患(例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型
過敏症等)を治療するために使用することができる。
【0055】 経口投与用固体剤形の例には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ドロップ剤等
が含まれる。剤形の大きさは広範囲で変更されるが、好ましくは約25mg〜約
500mgである。経口投与用液体剤形の例には、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
乳剤、軟ゼラチンカプセル剤等が含まれる。注射用剤形の例には、滅菌注射液、
例えば液剤、乳剤、懸濁剤が含まれる。注射用固体の例には、注射前に液体中で
再構築、溶解または懸濁される粉末が含まれる。
【0056】 注射用組成物の場合、担体は典型的には滅菌水、食塩水または別の注射用液体
(例えば、筋肉注射用ピーナッツ油)からなる。また、各種緩衝剤、保存剤等を
配合することもできる。
【0057】 本明細書に記載の治療方法のためには、投与量は患者の全身状態、治療する病
気の種類及び他の要因により変更され得る。適当な経口投与量は、例えば約0.
1〜約80mg/kg/日であり、それを1回または分割して投与する。適当な
非経口投与量は、例えば約0.1〜約80mg/kg/日であり、それを1回ま
たは分割して静脈または筋肉注射する。局所用投与量は、例えば約0.1〜約1
50mgであり、それを1日約1〜4回外部から投与する。吸入投与量は例えば
約0.01〜約1mg/kg/日である。
【0058】 下記実施例に合成され得る化合物を示すが、これらの実施例は表中の化合物や
例示のためのスキームに使用した特定置換基により限定されない。
【0059】 本発明の化合物は、単独でまたは他の治療上有効な化合物と一緒に一般的な用
量で投与され得る。以下の非限定的実施例は本発明の化合物を例示したに過ぎず
、決して本発明を限定するものではない。
【0060】 実施例1
【0061】
【化6】
【0062】 アルゴン下で、1−ブロモ−4−フルオロ−3−ニトロベンゼン3(1.14
ml,9.06mmol)を無水1−メチル−2−ピロリジノン(5ml)に溶
解した。アニリン(0.870ml,9.55mmol)を添加し、次いでN,
N−ジイソプロピルエチルアミン(1.90ml,10.9mmol)を添加し
、生じた溶液を120℃に加熱した。14時間後、更にアニリン(0.082m
l,0.90mmol)を添加し、8時間加熱し続けた。反応溶液を室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄
し、NaSOで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して4を得た。
【0063】 H NMR(CDCl)δ 9.46(bs,1H)、8.35(d,1
H,J=2.4Hz)、7.45−7.40(m,3H)、7.29−7.25
(m,3H)、7.10(d,1H,9.2Hz)。
【0064】
【化7】
【0065】 ブロモ芳香族化合物4(0.218g,0.744mmo1)及び4−メトキ
シボロン酸(0.125g,0.823mmo1)をジオキサン(4ml)と水
(3ml)の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム(0.60g,5.7mmo1
)を添加し、生じた混合物を脱ガスし、アルゴン下に置いた。テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.043g,0.037mmo1)
を添加し、反応物を80℃に加熱した、14時間後、反応物を室温に冷却し、水
で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をNaSOで乾燥し
、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2×16cm
シリカゲル,6:1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して5を得た。
【0066】 H NMR(CDC1)δ 9.48(bs,1H)、8.40(d,1
H,J=2.4Hz)、7.58(dd,1H,J=2.4,9.2Hz)、7
.50(d,2H,9.0Hz)、7.43(t,2H,J=9.0Hz)、7
.32−7.22(m,4H)、6.98(d,2H,J=9.0Hz)、3.
83(s,3H)。
【0067】
【化8】
【0068】 1−フェニル−5−(4−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾール ニトロアニリン5(0.213g,0.065mmo1)及びパラジウム/炭
素(10%,100mg)を3:1 EtOH/AcOH(8ml)に溶解した
。反応物をHのバルーン下に置いた。2時間後反応物をセライトプラグを介し
て濾過し、濾液を濃縮乾固した。生じた残渣をトリメチルオルトホルメート(1
.5ml)に溶解し、120℃に30分間加熱した。溶液を冷却し、濃縮乾固し
、フラッシュクロマトグラフィー(2×15cmシリカゲル,1:1 ヘキサン
/酢酸エチル)により精製して6を得た。
【0069】 H NMR(CDCl)δ 8.14(s,1H)、8.04(d,1H
,J=0.9Hz)、7.62−7.50(m,8H)、7.48(t,1H,
J=7.1Hz)、7.01(d,2H,J=8.8Hz)、3.87(s,3
H)。
【0070】 FAB質量分析[M+H] 301.1 元素分析(C2016O) C H N 計算値 79.98 5.37 9.93 実験値 79.71 5.48 9.21。
【0071】
【化9】
【0072】 アルゴン下で、オーブン乾燥したフラスコにベンゾイミダゾール6(0.03
9g,0.13mmol)、塩化アルミニアム(0.175g,1.31mmo
1)及びヨウ化ナトリウム(0.200g,1.33mmo1)を充填した。無
水アセトニトリル(1ml)及びジクロロメタン(0.5ml)を添加し、反応
物を還流加熱した。44時間後、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸
エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮
乾固した。生じた残渣をエーテルとすり砕き、濾過し、乾燥してフェノール7を
得た。
【0073】 H NMR(CDCl)δ 9.48(s,1H)、8.58(s,1H
)、7.93(s,1H)、7.73−7.71(m,2H)、7.67−7.
63(m,3H)、7.57−7.49(m,4H)、6.86(d,2H,J
=8.6 Hz)。
【0074】
【化10】
【0075】 1−フェニル−5−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)
ベンゾイミダゾール ベンゾイミダゾール7(0.025g,0.087mmol)及びN−(2−
クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(11mg,0.059mmo1)を無水N,
N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解した。炭酸セシウム(0.08
5g,0.26mmo1)を添加し、生じた混合物を50℃に加熱した。2時間
後更にN−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(11mg,0.059mm
o1)を添加した。1時間後反応物を放冷し、水でクエンチし、酢酸エチルで3
回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過
し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2×16cmシリカ
ゲル,9:1 CHC1/MeOH)により精製して8を無色油状物として
得た。
【0076】 H NMR(CDCl)δ 8.14(s,1H)、8.03(d,1H
,J=0.9Hz)、7.62−7.50(m,8H)、7.48(t,1H,
J=7.2Hz)、7.01(d,2H,J=8.8Hz)、4.21(bt,
2H,J=5.3Hz)、2.87(bs,2H)、2.59(bs,4H)、
1.66(bs,4H)、1.48(bs,2H) 質量分析[M+H] 398.3。
【0077】 実施例2
【0078】
【化11】
【0079】 アルゴン下、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン9(5.73
6g,0.0262mol)及び塩化チオニル(15ml)を添加した。次いで
、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)を添加し、溶液を1時間還流加熱し
た。反応の終わりまでに、ブロモヒドロキシニトロピリジンは完全に溶液に溶解
した。室温に冷却後、トルエン(5ml)を添加し、溶液を真空下で濃縮した。
生成物の5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジンは黄色結晶性固体であっ
た。
【0080】 前記ブロモクロロニトロピリジン(15ml)を無水1−メチル−2−ピロリ
ジノン(15ml)に溶解した。アニリン(3.580ml,0.0393mm
o1)を添加後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.69ml,0.
0786mmo1)を添加し、溶液を120℃に加熱した。1.5時間後溶液を
室温に冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し
た。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥
した。粗な混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(7.5×16cmシ
リカゲル,10:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製してl0を得た。
【0081】 H NMR(CDC1)δ 10.04(bs,1H)、8.65(dd
,1H,J=2.2Hz)、8.50(dd,1H,J=2.4Hz)、7.6
0(d,2H,J=8.6Hz)、7.40(t,2H,J=7.5Hz)、7
.21(t,1H,J=7.3Hz)。
【0082】
【化12】
【0083】 ブロモ芳香族化合物10(30mg,0.102mmo1)、4−メトキシフ
ェニルボロン酸(17mg,0.112mmo1)をジオキサン(0.75ml
)に溶解し、次いで2M 炭酸ナトリウム(204μl)を添加した。容器をア
ルゴンでフラッシュし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0
)(6mg,0.005mmo1)及び水(0.56ml)を添加した。容器を
再びアルゴンでフラッシュし、80℃に2.5時間加熱した。溶液を室温に冷却
し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。有機層を濃縮し、生成物を真空下で乾燥した。粗な混合物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー(2.5×8cmシリカゲル,8:2 ヘ
キサン:酢酸エチル)により精製して11を得た。
【0084】 H NMR(CDC1)δ 10.09(bs,1H)、8.71(dd
,1H,J=2.4Hz)、8.66(dd,1H,J=2.4)、7.67(
d,2H,J=7.9)、7.49(d,2H,J=8.8Hz)、7.41(
t,2H,J=7.7Hz)、7.18(t,1H,J=7.3Hz)、7.0
0(d,2H,J=8.6Hz)、3.86(s,3H)。
【0085】
【化13】
【0086】 3−フェニル−6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン アルゴン下、ニトロアニリンll(1.333g,4.15mmo1)、Zn
粉(6.239g,95.40mmo1)及び酢酸(10ml)を混合した。溶
液が薄緑色に変わるまで溶液を60℃に1時間加熱した。亜鉛をセライトを用い
る真空濾過にかけて除去し、酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、トリメチルオルト
ホルメート(20ml)を添加した。溶液を100℃に2時間加熱後、室温に冷
却した。溶液を濃縮し、粗な混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5
×16cmシリカゲル,6:4 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して12を
得た。
【0087】 H NMR(CDC1)δ 8.61(dd,1H,J=2.0Hz)、
8.32(s,1H)、8.22(dd,1H,J=2.0)、7.74(d,
2H,J=7.9Hz)、7.55−7.50(m,4H)、7.39(t,1
H,J=7.3)、6.99(d,2H,J=8.8Hz)、3.80(s,3
H) 質量分析[M+H] 302.3。
【0088】 実施例3
【0089】
【化14】
【0090】 イミダゾピリジン12(202mg,0.670mmo1)に臭化水素酸(1
0ml)及び酢酸(10ml)の混合物を添加した。溶液を室温で5分間撹拌後
100℃で17時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。トルエン(15
ml)を添加し、溶液を再び濃縮した。濃縮物を真空下で40℃で40分間加熱
し、次いで真空下、室温で更に乾燥した。逆相カラムクロマトグラフィーにより
精製して13を得た。
【0091】 H NMR(CDOD)δ 9.45(s,1H)、8.82(dd,1
H,J=1.8Hz)、8.37(dd,1H,J=1.8Hz)、7.91(
d,2H,J=7.7Hz)、7.68(t,2H,J=8.1Hz)、7.6
3−7.57(m,3H)、6.95(d,2H,J=8.6Hz)。
【0092】
【化15】
【0093】 3−フェニル−6−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン アルゴン下、炭酸セシウム(296mg,0.908mmo1)及びl−(2
−クロロエチル)ピペリジン一塩酸塩(84mg,0.454mmol)をフレ
ーム乾燥した丸底フラスコに充填した。アルゴン下、イミダゾピリジン13(8
7mg,0.303mmo1)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(1.5m
l)に溶解した。容器を50℃で16時間加熱し、室温に冷却した。溶液を飽和
重炭酸ナトリウム(100ml)に希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。水
性層をジクロロメタンw/3%1−ブタノールで2回抽出した。有機層を飽和重
炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をアスピレータ圧
で濃縮して酢酸エチル及びメチレンクロリドを除去した。1−ブタノール及び残
留DMFを高圧で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2
.5×32.5cmシリカゲル,10:1 メチレンクロリド:メタノール)に
より精製した。過剰のトリフルオロ酢酸を生成物に添加して塩を形成し、混合物
をエーテルを用いてすり砕いた。TFA塩を真空下で五酸化リンで乾燥して14
(1.10TFA塩)を得た。
【0094】 H NMR(CDOD)δ 8.66(s,1H)、8.55(dd,1
H,J=2.0Hz)、8.17(dd,1H,J=2.0Hz)、7.82(
d,2H,J=8.6Hz)、7.59−7.52(m,4H)、7.46(t
,1H,J=7.5Hz)、7.01(d,2H,J=8.8Hz)、4.85
(s,2H)、4.15(t,2H,J=5.5Hz)、2.84(t,2H,
J=5.5Hz)、2.62(bs,4H),1.65(m,4H)、1.50
(m,2H)。
【0095】 元素分析(C2526O・1.10TFA) C H N 計算値 62.35 5.21 10.69 実験値 62.32 4.93 10.53。
【0096】 実施例4
【0097】
【化16】
【0098】 ブロモ芳香族化合物4(7.10g,24.1mmo1)及び亜鉛末(36.
2g,554mmol,23当量)を氷酢酸(80ml)中で撹拌した。混合物
を60℃に加熱した。1時間後反応物を冷却し、セライトプラグを介して濾過し
、濃縮乾固した。生じた残渣をギ酸(60ml)に溶解し、100℃に一晩加熱
した。反応物を冷却し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(
6×25cmシリカゲル,55:45 ヘキサン/EtOAc)により精製して
5.88gのベンゾイミダゾール15を得た(収率89%)。
【0099】 H NMR(CDC1)δ 8.18(s,1H)、8.05(d,1H
,J=1.7Hz)、7.60(t,2H,J=7.1Hz)、7.54−7.
48(m,3H)、7.46(dd,1H,J=1.8,8.8Hz)、7.4
0(d,1H,J=8.8Hz)。
【0100】
【化17】
【0101】 Ar下、1−ピペリジンエタノール(1.13ml,8.51mmo1)を無
水DMF(10ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、NaH(225mg,
9.38mmo1)を添加した。10分後混合物を放置して室温に加温し、5−
ブロモ−2−フルオロピリジン(1.50g,8.52mmo1)を添加した。
1時間後反応物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物
をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して2.20g(収率91%)のアルコ
キシピリジン16を得た。
【0102】 H NMR(CDC1)δ 8.17(d,1H,J=2.6Hz)、7
.62(dd,1H,J=2.6,8.8Hz)、6.67(d,1H,J=8
.8Hz)、4.40(t,2H,J=6.0Hz)、2.74(t,2H,J
=5.9Hz)、2.49(m,4H)、1.60(m,4H)、1.44(m
,2H)。
【0103】
【化18】
【0104】 1−フェニル−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ピリジン
−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール Ar下、ベンゾイミダゾール15(2.91g,10.7mmo1)、ジボロ
ンピナコールエステル(2.97g,11.7mmo1)及び酢酸カリウム(3
.14g,32.0mmo1)を無水DMF(20ml)中で撹拌した。PdC
(dppf)(0.26g,0.32mmo1)を添加し、溶液を脱ガスし
、80℃に加熱した。20時間後反応物を水(125ml)及び飽和NaCl水
溶液(50ml)でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を
NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して2.77gの未精製ボロネートを得た
。未精製ボロネート(650mg,2.03mmo1)、アルコキシピリジン1
6(526mg,1.85mmo1)、2M NaCO(861mg,8.
12mmo1)及びジオキサン(4ml)を丸底フラスコに充填した。アルゴン
で3回フラッシュ後、Pd(PPh(117mg,0.10mmo1)を
添加し、容器を再びアルゴンで3回フラッシュした。アルゴン下で容器を80℃
に加熱した。22時間後反応物を室温に冷却し、その後水(25ml)でクエン
チした。混合物を酢酸エチル(20ml)で4回抽出し、合わせた有機層をブラ
イン(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
した。逆相カラムクロマトグラフィー(Waters 2×40mm C−18
カラム,HO:アセトニトリル移動相勾配)により精製した。生じた油をエー
テルとすり砕き、濾過し、エーテルで洗浄して150mg(収率16%)の16
、白色TFA塩を得た。
【0105】 融点 160.5−162℃。
【0106】 H NMR(CDCl)δ 8.41(d,1H,J=2.4Hz)、8
.19(s,1H)、8.01(d,1H,J=1.3Hz)、7.90(dd
,1H,J=11.0Hz)、7.61(m,3H,J=13.6)、7.52
(m,4H,J=31.0Hz)、6,86(d,1H,J=8.4Hz)、4
.79(t,2H,J=9.9Hz)、3.76(bd,2H,J=11.9H
z),3.51(t,2H,J=9.7Hz)、2.80(bt,2H,J=2
3.1Hz)、2.06(m,2H,J=26.2Hz)、1.89(s,2H
)、1.65(s,2H)。
【0107】 下記化合物は、文献記載の方法及び/または本明細書に記載の方法をにより製
造することができる。
【0108】
【化19】
【0109】 キナーゼ阻害は下記プロトコルに従って立証される。
【0110】 VEGF受容体キナーゼアッセイ VEGF受容体キナーゼ活性を、ポリグルタミン酸−チロシン、4:1(pE
Y)基質に放射性標識ホスフェートを添加することにより測定した。リン酸化p
EY産物をフィルタ膜上に捕捉し、放射性標識ホスフェートの取込みをシンチレ
ーション計数法により定量した。
【0111】 材料 VEGF受容体キナーゼ ヒトKDR(Terman,B.I.ら,Oncogene,vol.6,p
p.1677−1683(1991))及びFlt−1(Shibuya,M.
ら,Oncogene,vol.5,pp.519−524(1990))の細
胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GS
T)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、KDRキナーゼの細
胞質ドメインをGST遺伝子のカルボキシ末端でインフレーム融合としてクロー
ン化して実施した。可溶性組換えGST−キナーゼドメイン融合タンパク質を、
バクロウイルス発現ベクター(pAcG2T,Pharmingen)を用いて
Spodoptera frugiperda(Sf21)昆虫細胞(Invi
trogen)において発現させた。
【0112】 溶解緩衝液 50mM Tris(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、
1mM EDTA、0.5%トリトンX−100、10%グリセロール、10m
g/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml ア
プロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド(すべてSigma
)。
【0113】 洗浄緩衝液 50mM Tris(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、
1mM EDTA、0.05%トリトンX−100、10%グリセロール、10
mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml
アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド。
【0114】 透析緩衝液 50mM Tris(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、
1mM EDTA、0.05%トリトンX−100、50%グリセロール、10
mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml
アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド。
【0115】 10×反応緩衝液 200mM Tris(pH7.4)、1.0M NaCl、50mM Mn
Cl、10mM DTT及び5mg/ml ウシ血清アルブミン(Sigma
)。
【0116】 酵素希釈緩衝液 50mM Tris(pH7.4)、0.1M NaCl、1mM DTT、
10%グリセロール及び100mg/ml BSA。
【0117】 10×基質 750μg/ml ポリ(グルタミン酸:チロシン 4:1)(Sigma)
【0118】 停止溶液 30% トリクロロ酢酸及び0.2M ピロリン酸ナトリウム(共にFish
er)。
【0119】 洗浄溶液 15% トリクロロ酢酸及び0.2M ピロリン酸ナトリウム。
【0120】 フィルタープレート Millipore #MAFC NOB、GF/C96ガラス繊維96ウェ
ルプレート。
【0121】 方法 A.タンパク質精製 1. Sf21細胞を5ウィルス粒子/細胞の感染多重度で組換えウイルスで
感染させ、27℃で48時間増殖させた。
【0122】 2. すべてのステップを4℃で実施した。感染細胞を1000×gで遠心し
て採取し、1/10容量の溶解緩衝液を用いて4℃で30分間溶解し、次いで1
00,000×gで1時間遠心した。その後、上清を溶解緩衝液で平衡化したグ
ルタチオンセファロースカラム(Pharmacia)に通し、5容量の同一緩
衝液、次いで5容量の洗浄緩衝液で洗浄した。組換えGST−KDRタンパク質
を洗浄緩衝液/10mM 還元グルタチオン(Sigma)を用いて溶出し、透
析緩衝液で透析した。
【0123】 B.VEGF受容体キナーゼアッセイ 1. 50%DMSO中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール5μl
を添加する。
【0124】 2. 10×反応緩衝液5μl、25mM ATP/10μCi[33P]A
TP(Amersham)5μl及び10×基質5μlを含む反応混合物35μ
lを添加する。
【0125】 3. 酵素希釈緩衝液中のKDR(25nM)10μlを添加して反応を開始
する。
【0126】 4. 混合し、室温で15分間インキュベートする。
【0127】 5. 停止溶液50μlを添加して停止する。
【0128】 6. 4℃で15分間インキュベートする。
【0129】 7. アリコート90μlをフィルタープレートに移す。
【0130】 8. 吸引し、洗浄溶液を用いて3回洗浄する。
【0131】 9. シンチレーションカクテル30μlを添加し、プレートを密封し、Wa
llac Microbetaシンチレーションカウンターで計数する。
【0132】 ヒト臍静脈内皮細胞の有糸***生起アッセイ 増殖因子に対する***誘発応答を媒介するVEGF受容体の発現は、血管内皮
細胞にかなり限定される。培養中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)はVEG
F処理に応答して増殖し、KDRキナーゼ阻害剤のVEGF刺激に対する効果を
定量するためのアッセイ系として使用することができる。このアッセイでは、休
止のHUVEC単層をベヒクルまたは試験化合物で処理し、その2時間後にVE
GFまたは塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)を添加する。VEGFまたは
bFGFに対する***誘発応答を、細胞DNAへの[H]チミジンの取込みを
測定して調べる。
【0133】 材料 HUVEC 一次培養単離物として凍結したHUVECはClonetics Corp.
から入手する。細胞をEndothelial Growth Medium(
EGM;Clonetics)において維持し、3〜7経代で***誘発アッセイ
のために使用する。
【0134】 培養プレート NUNCLON 96ウェルのポリスチレン組織培養プレート(NUNC #
167008)。
【0135】 アッセイ培地 1g/ml グルコース(低グルコースDMEM;Mediatech)と1
0%(v/v)ウシ胎仔血清(Clonetics)を含むダルベッコ改法イー
グル培地。
【0136】 試験化合物 試験化合物の作業ストックを、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中
で所望最終濃度より400倍高い濃度まで逐次希釈する。1×濃度への最終希釈
は、細胞に添加する直前にAssay Mediumに対して直接実施する。
【0137】 10×増殖因子 ヒトVEGF165溶液(500ng/ml;R&D Systems)及び
bFGF溶液(10ng/ml;R&D Systems)をAssay Me
diumにおいて調製する。
【0138】 10×[ H]チミジン [メチル−H]チミジン(20Ci/mmol;DuPont−NEN)を
低グルコースDMEMにおいて80uCi/mlに希釈する。
【0139】 細胞洗浄培地 1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer−Mannhei
m)を含有するハンクスの平衡塩類溶液(Mediatech)。
【0140】 細胞溶解溶液 1N NaOH及び2%(w/v)NaCO
【0141】 方法 1. EGMに維持したHUVEC単層をトリプシン処理して採取し、96ウ
ェルプレートにおいて4000細胞/100ul Assay Medium/
ウェルの密度で平板培養する。細胞を、5%CO含有加湿雰囲気において37
℃で24時間増殖−阻止する。
【0142】 2. 増殖−阻止培地を、ベヒクル(0.25%(v/v)DMSO)または
所望最終濃度の試験化合物を含有する100ul Assay Mediumに
取り替える。測定はすべて3回実施する。次いで、細胞を37℃/5% CO で2時間インキュベートして試験化合物を細胞に進入させる。
【0143】 3. 2時間の予備処理後、10ul/ウェルのAssay Medium、
10×VEGF溶液または10×bFGF溶液を添加して細胞を刺激する。次い
で、細胞を37℃/5% COでインキュベートする。
【0144】 4. 増殖因子の存在下で24時間後、10×[H]チミジン(10ul/
ウェル)を添加する。
【0145】 5. [H]チミジンを添加してから3日後、培地を吸引により除去し、細
胞をCell Wash Medium(400ul/ウェル、その後200u
l/ウェル)で2回洗浄する。次いで、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液(1
00ul/ウェル)を添加し、37℃に30分間加温することにより可溶化する
。細胞溶解物を、水150ulを含有する7mlガラス製シンチレーションバイ
アルに移す。シンチレーションカクテル(5ml/バイアル)を添加し、細胞結
合放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【0146】 上記したアッセイに基づいて、式Iの化合物はVEGFの阻害剤であり、従っ
て眼科疾患(例えば、糖尿病性網膜症)の治療やガン(充実性腫瘍)の治療のよ
うな血管新生の抑制のために有用である。本発明化合物は、150〜650nM
のIC50値で培養中のヒト血管内皮細胞のVEGF刺激***誘発生起を阻害す
る。本発明化合物はまた、関連チロシンキナーゼ(例えば、FGFR1及びSr
cファミリー)に対して選択性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 17/00 A61P 17/00 17/06 17/06 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 401/04 C07D 401/04 409/04 409/04 417/04 417/04 471/04 107 471/04 107Z (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AU,AZ,BA,BB,BG,BR, BY,CA,CN,CU,CZ,EE,GD,GE,H R,HU,ID,IL,IS,JP,KG,KR,KZ ,LC,LK,LR,LT,LV,MD,MG,MK, MN,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SG,S I,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,US ,UZ,VN,YU (72)発明者 ハンゲート,ランドール・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 カニンガム,エイプリル・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コースター,テイモシー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB01 BB02 CC26 CC62 CC92 DD12 DD26 EE01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH04 HH06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC82 CB05 GA04 GA12 MA01 NA14 NA15 ZA33 ZA36 ZA89 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記式I: 【化1】 (式中、 Xは、NまたはCであり、 Rは、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C5−10アリ
    ール、ハロ、OH、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10ヘテロアリール
    であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及
    びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置換されていても
    よく、 R及びRは独立して、H、C1−6アルキル、C5−10アリール、C −6 シクロアルキル、OH、NO、NHまたはハロゲンであり、 Rは、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコ
    キシC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C5−10アリール、C −10 ヘテロシクリル、C1−6アルコキシNR、NO、OH、NH またはC5−10ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される
    1〜3個の基で置換されていてもよく、 Rは、H、C1−6アルキル、OR、ハロ、NHまたはNOであり、 Rは、H、C1−10アルキル、ハロゲン、NO、OR、NR、NR 、R、C5−10アリール、C5−10ヘテロアリールまたはC3−1 ヘテロシクリルであり、 Rは、H、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルRであり、 Rは、C5−10アリール、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10
    テロアリールであり、 R及びRは独立して、H、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル
    、COR、C5−10アリール、C3−10ヘテロシクリルまたはC5−10
    テロアリールであり、或いはNRが一緒になって、窒素原子に加えてN、
    O及びSからなる群から選択される1個または2個の追加ヘテロ原子を含むヘテ
    ロ環式5〜10員の飽和もしくは不飽和環を形成することもできる) を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッ
    グ。
  2. 【請求項2】 XはCであり、他の変数は上記と同義である請求の範囲第1
    項に記載の化合物。
  3. 【請求項3】 XはNであり、他の変数は上記と同義である請求の範囲第1
    項に記載の化合物。
  4. 【請求項4】 RはC1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C −10 アリール、C5−10ヘテロアリールまたはC3−10ヘテロシクリルで
    あり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にR から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、他の変数は上記と同義
    である請求の範囲第1項に記載の化合物。
  5. 【請求項5】 RはC1−10アルキル、C5−10アリール、C3−1 ヘテロシクリルまたはC5−10ヘテロアリールであり、前記アルキル、アリ
    ール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個
    の基で置換されていてもよく、他の変数は上記と同義である請求の範囲第1項に
    記載の化合物。
  6. 【請求項6】 RはH、C1−10アルキル、C5−10アリール、C −10 ヘテロシクリルまたはC5−10ヘテロアリールであり、前記アルキル、
    アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜
    3個の基で置換されていてもよく、 R及びRは独立して、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、
    OHまたはハロゲンであり、 RはH、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、C5−10アリー
    ル、C5−10ヘテロアリール、C3−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキ
    シNR、NO、OHまたはNHであり、前記アルキル、アリール、ヘ
    テロアリール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置
    換されていてもよく、他の変数は上記と同義である請求の範囲第1項に記載の化
    合物。
  7. 【請求項7】 RはC5−10アリール、C3−10ヘテロシクリルまた
    はC5−10ヘテロアリールであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロ
    シクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、 R及びRは独立して、HまたはC1−6アルキルであり、 RはC1−10アルキル、C5−10アリール、C5−10ヘテロアリール
    またはC3−10ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール及びヘテロシクリルは任意にRから選択される1〜3個の基で置換されて
    いてもよく、他の変数は上記と同義である請求の範囲第1項に記載の化合物。
  8. 【請求項8】 1−フェニル−5−(4−メトキシフェニル)ベンゾイミダ
    ゾール、 1−フェニル−5−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)ベ
    ンゾイミダゾール、 3−フェニル−6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン
    、 3−フェニル−6−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)イ
    ミダゾ[4,5−b]ピリジン、 3−フェニル−6−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)イ
    ミダゾ[4,5−b]ピリジン、 3−(2−チアゾリル)−6−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)フ
    ェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、 1−(2−チアゾリル)−5−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)フ
    ェニル)ベンゾイミダゾール、 1−(3−チオフェニル)−5−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)
    フェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、 1−(3−チオフェニル)−5−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)
    フェニル)ベンゾイミダゾール、 3−(3−チオフェニル)−6−(4−(3−(1−ピペリジニル)プロピル)
    フェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、 1−フェニル−5−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン
    −2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 1−(4−シアノフェニル)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキ
    シ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 1−フェニル−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン
    −3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 1−(3−シアノフェニル)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキ
    シ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 1−(3−チオフェン)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)
    −ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 [5−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピリジン−2−
    イル]−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミン、 [5−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピリジン−2−
    イル]−(2−モルホリン−1−イル−エチル)−アミン、 4−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−1−(3−ピペリ
    ジン−1−イル−プロピル)−1H−ピリジン−2−オン、 4−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−1−(3−ピペリ
    ジン−1−イル−エチル)−1H−ピリジン−2−オン、 1−(3−ピリジル)−5−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェ
    ニル)ベンゾイミダゾール、 1−(4−ピリジル)−5−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェ
    ニル)ベンゾイミダゾール、 1−(3−ピリジル)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−
    ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、または 1−(4−ピリジル)−5−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−
    ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、 或いはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグである請求の範
    囲第1項に記載の化合物。
  9. 【請求項9】 請求の範囲第1項に記載の化合物、 或いはその医薬的に許 容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を担体と共に含む医薬組成物。
  10. 【請求項10】 哺乳動物患者におけるガンの治療または予防方法であって
    、前記治療を要する患者に対して請求の範囲第1項に記載の化合物を抗ガン有効
    量投与することを含む前記方法。
  11. 【請求項11】 ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンを
    含む請求の範囲第8項に記載のガンの治療または予防方法。
  12. 【請求項12】 ガンが組織球性リンパ腫、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌
    、芽細胞腫及び乳癌を含む請求の範囲第11項に記載の方法。
  13. 【請求項13】 血管新生が関与している疾患の治療または予防方法であっ
    て、前記治療を要する哺乳動物患者に対して請求の範囲第1項に記載の化合物、
    或いはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を血管新生を減
    ずるのに有効な量投与することを含む前記方法。
  14. 【請求項14】 疾患が眼科疾患である請求の範囲第13項に記載の方法。
  15. 【請求項15】 網膜血管化の治療または予防方法であって、前記治療を要
    する哺乳動物患者に対して請求の範囲第1項に記載の化合物、或いはその医薬的
    に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を網膜血管化を治療するのに有効
    な量投与することを含む前記方法。
  16. 【請求項16】 糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、前記治療
    を要する哺乳動物患者に対して請求の範囲第1項に記載の化合物、或いはその医
    薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を糖尿病性網膜症を治療する
    のに有効な量投与することを含む前記方法。
  17. 【請求項17】 老人性黄斑変性の治療または予防方法であって、前記治療
    を要する哺乳動物患者に対して請求の範囲第1項に記載の化合物、或いはその医
    薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を炎症に対して有効な量投与
    することを含む前記方法。
  18. 【請求項18】 炎症性疾患の治療または予防方法であって、前記治療を要
    する哺乳動物患者に対して請求の範囲第1項に記載の化合物、或いはその医薬的
    に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を炎症に対して有効な量投与する
    ことを含む前記方法。
  19. 【請求項19】 炎症性疾患は慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅
    延型過敏症を含む請求の範囲第18項に記載の方法。
  20. 【請求項20】 チロシンキナーゼの阻害方法であって、前記治療を要する
    哺乳動物患者に対して請求の範囲第1項に記載の化合物を治療有効量投与するこ
    とを含む前記方法。
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