ES2618007T3 - Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas - Google Patents

Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas Download PDF

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ES2618007T3 ES13745491.4T ES13745491T ES2618007T3 ES 2618007 T3 ES2618007 T3 ES 2618007T3 ES 13745491 T ES13745491 T ES 13745491T ES 2618007 T3 ES2618007 T3 ES 2618007T3
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Xiaobo Wang
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Li Zhao
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Un compuesto de Fórmula (VIII):**Fórmula** en la que X1 es O, NH, S, CH2 o CF2; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxilo o amino; y cada uno de R22 y R23 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6 o R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro; Q es CR9 o N;~ donde R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro; R11 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6, SO2-alquilo(C1-6), cicloalquilo C3-7 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no está sustituido o está sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo; y -NR18R19 es**Fórmula** en donde R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R15 es metilo no sustituido o es alquilo C2-4 no sustituido o sustituido con hidroxi, metoxi o halo; y m es 1 o 2; o es (b) donde R19 y R9 tomados juntos forman un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 que no está sustituido o está sustituido con amino, hidroxilo o halo; y R18 es hidrógeno o alquilo C1-6 o está ausente para satisfacer la valencia del anillo heteroarílico; con la condición de que ni R6 ni R7 sea metoxi cuando -NR18R19 sea**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de protema cinasas Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 61/680,231, presentada el 6 de agosto de 2012, titulada "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF”, la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 61/814.147, presentada el 19 de abril de 2013, titulada "NOVEL PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES”, la Solicitud de Patente de EE. UU. N° 13/843.554, presentada el 15 de marzo de 2013, titulada "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF” y la Solicitud de Patente de EE. UU. N° 13/917,514, presentada el 13 de junio de 2013, titulada "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF". Esta solicitud, en ciertos aspectos, se refiere a la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 61/586.718, presentada el 13 de enero de 2012, titulada "Heterocyclic Compounds and Uses as Anticancer Agents” y a la Solicitud de Patente de EE. UU. N° 13/740.182, presentada el 12 de enero de 2013, titulada "HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES AS ANTICANCER AGENTS."
Campo tecnico
El campo de esta invencion es compuestos farmaceuticos, composiciones y metodos, especialmente cuando estan relacionados con composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos proliferativos y otras enfermedades relacionadas con la desregulacion de una cinasa (tal como, pero no limitada a, EGFR (incluyendo HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC y TXK) y/o las rutas respectivas.
Tecnica anterior
Las protema cinasas son un grupo de enzimas que regulan diversos procedimientos biologicos importantes incluyendo, el crecimiento, la proliferacion, la supervivencia, la invasion y la diferenciacion celulares, la formacion de organos, la reparacion y la regeneracion de tejidos, etc. Las protema cinasas ejercen sus funciones fisiologicas a traves de la catalisis de la fosforilacion de protema y de ese modo modulan las actividades celulares. Debido a que las protema cinasas tienen efectos intensos sobre las celulas, sus actividades estan altamente reguladas. Las cinasas se activan o desactivan mediante fosforilacion (a veces mediante autofosforilacion), mediante la union de protemas activadoras o protemas inhibidoras, o moleculas pequenas, o al controlar su localizacion en la celulas con relacion a sus sustratos. Se sabe que las disfunciones en las actividades de las cinasas, que surgen de anormalidades geneticas o factores ambientales, estan asociadas con muchas enfermedades. Varios estados patologicos graves, incluyendo el cancer y la inflamacion cronica, estan asociados con la estimulacion de la senalizacion intracelular y puesto que las cinasas retransmiten positivamente episodios de senalizacion, su inhibicion ofrece un modo poderoso de inhibir o controlar cascadas de transduccion de senales.
El receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR; ErbB-1; HER1 en seres humanos) es un miembro de la familia ErbB de receptores, una subfamilia de cuatro tirosina cinasas receptoras muy relacionadas: EGFR (ErbB-1), HER2/c- neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4). EGFR es el receptor de la superficie celular para miembros de la familia del factor de crecimiento epidermico (familia del EGF) de ligandos de protemas extracelulares. Las mutaciones que afectan a la expresion o la actividad del EGFR podnan dar como resultado cancer. El EGFR se presenta desregulado en la mayona de los tipos de tumores solidos, es decir, cancer de pulmon, cancer de mama y tumor cerebral. Se estima que las mutaciones, las amplificaciones o las regulaciones erroneas de EGFR o los miembros de la familia estan implicadas en aproximadamente 30% de todos los canceres epiteliales. Se han desarrollado enfoques terapeuticos basados en la inhibicion de EGFR bien por un farmaco de anticuerpo o bien por un farmaco inhibidor molecular pequeno, tales como gefitinib y erlotinib. En el caso del cancer de pulmon no microdtico, el gefitinib y el erlotinib han mostrado beneficio para aproximadamente 10-40% de los pacientes. Sin embargo, la resistencia adquirida a gefitinib o erlotinib despues de un penodo de tratamiento se convierte en un problema clmico importante. La investigacion ha confirmado que una razon principal de la resistencia desarrollada se debe a la presencia de una nueva mutacion de T790M, que es el “portero” de EGFR. Posteriormente, se han desarrollado inhibidores que pueden vencer esta T790M y mostraron ventajas en el experimento clmico, tales como BIBW2992. Sin embargo, estos inhibidores de EGFR que tienen como diana T790M todavfa tienen una actividad inhibidora relativa hacia EGFR silvestre, lo que limita la aplicacion clmica. Se necesita desarrollar adicionalmente un tipo mas eficaz de inhibidor de EGFR que se dirija sustancialmente a la mutacion y no sustancialmente a la protema silvestre.
Otras protema cinasas que son dianas utiles para productos farmaceuticos de molecula pequena incluyen tirosina cinasa linfoide B (BLK), cinasa de Janus 1 (JAK1), cinasa de medula osea sobre el cromosoma X (BMX/eTk), tirosina cinasa de Bruton (BTK), cinasa de Janus 2 (JAK2), cinasa de Janus 3 (JAK3), tirosina cinasa expresada en carcinoma hepatocelular (TEC), cinasa de linfocitos en reposo (TXK, tambien conocida como RLK), tirosina cinasa similar a FMS 3 (FLT3) y FLT3 (D835Y).
Sumario
La presente invencion se dirige a ciertos derivados de pirrolopirimidina y composiciones farmaceuticas y a estos compuestos y composiciones para el uso en el tratamiento de trastornos proliferativos y otros.
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La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (VIII):
imagen1
en la que
X1 es O, NH, S, CH2 o CF2;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-a;
R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
22 23 22 23
cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo Ci-a o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a i0 miembros;
R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
Ra se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9 o N;
donde R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
Ri2 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-a, acilo Ci-a, SO2-alquilo(Ci-a), cicloalquilo C3-7 y arilo C6-2o, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi Ci-a o halo; y -NR18R19es (a)
imagen2
en donde R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
R15 es metilo no sustituido o es alquilo C2-4 no sustituido o sustituido con hidroxi, metoxi o halo; y m es i o 2;
o es (b) donde R19 y R9 tomados juntos forman un anillo heteroanlico de 5 o a miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci-aque no esta sustituido o esta sustituido con amino, hidroxilo o halo; y R18 es hidrogeno o alquilo Ci-a o esta ausente para satisfacer la Valencia del anillo heteroanlico;
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con la condicion de que ninguno de R o R sea metoxi cuando NR R sea o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (la) y (Ib):
imagen3
imagen4
en las que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-a;
R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
22 23 22 23
cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo Ci-a o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a i0 miembros;
R5 * se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
Ra se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi C2-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi C2-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9 o N;
R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
Ri0 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a; a es uno o dos;
el Anillo A es un anillo aromatico;
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R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6; en donde el alquilo no esta sustituido o esta sustituido con amino, hidroxilo o halo; en donde R21 puede estar ausente segun sea necesario para satisfacer la Valencia;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, acilo C1-6, SO2-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (II):
imagen5
en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros;
R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9 o N;
R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (III):
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imagen6
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
22 23 22 23
en donde cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros;
R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (IV):
imagen7
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro;
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n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
22 23 22 23
en donde cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros;
R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (V):
imagen8
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9 o N;
R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (VI):
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imagen9
en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9o N;
R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (VII) segun se describe posteriormente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Formula (I)-(VMI) es un compuesto seleccionado de las especies descritas o ejemplificadas en la descripcion detallada posterior.
En un aspecto adicional, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de Formula (I)-(VIM) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmaceuticas pueden comprender ademas un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable. La presente divulgacion tambien proporciona un compuesto de Formula (I)-(VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el uso como un medicamento.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (I)-(VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el uso en terapia. En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (I)-(VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo. En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona el uso de un compuesto de Formula (I)-(VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.
Con los compuestos presentados en la presente memoria, se puede tratar una afeccion que este asociada con la actividad inhibidora de EGFR que tiene como diana un EGFR mutado pero no el EGFR silvestre. Los compuestos de la invencion se pueden administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento al administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula (I)-(VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. A este respecto, el EGFR mutado puede comprender una mutacion T790M. La presente divulgacion proporciona el uso de un compuesto de Formula (I)- (VIII) en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de tales enfermedades y afecciones medicas y el uso de tales compuestos y sales para el tratamiento de tales enfermedades y afecciones medicas.
Con los compuestos segun la invencion, se puede inhibir EGFR mutado en una celula, en donde la celula se pone en contacto con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula (I)-(VIII) o una sal del mismo, y/o con al menos una composicion farmaceutica de las realizaciones, en donde el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo. A este respecto, el EGFR mutado puede comprender una mutacion T790M.
Con los compuestos segun la invencion se puede tratar una enfermedad o afeccion medica asociada con una actividad inhibidora de cinasa, en donde a un sujeto que necesite tal tratamiento se le administra una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula (I)-(VIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde la cinasa se puede seleccionar del grupo que consiste en EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 y FLT3 (D835Y). Un compuesto de Formula (I)-(VIII) tambien se puede usar en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de tales enfermedades y afecciones medicas y los compuestos y las sales se pueden usar para el tratamiento de tales enfermedades y afecciones medicas. Con los compuestos segun la invencion, se puede inhibir una
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cinasa mutada en una celula, en donde la celula se pone en contacto con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula (I)-(VIII) o una sal del mismo, y/o con al menos una composicion farmaceutica de las realizaciones, en donde el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo. A este respecto, la cinasa mutada puede ser FLT3 con una mutacion D835Y.
Un experto normal en la especialidad reconocera que los compuestos de Formula (II)-(VI) son compuestos de Formula (I) y que los compuestos de Formula (I)-(VII) son compuestos de Formula (VIII).
Realizaciones, caractensticas y ventajas adicionales de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y a traves de la practica de la invencion.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra la SDS-PAGE de ciertos efectores de celulas de cancer de pulmon H1975 tratadas con concentraciones variables del Compuesto 3.
La Figura 2 muestra inmunotransferencias de ciertos efectores en tumores tratados con el Compuesto 3 a diversos intervalos de tiempo.
La Figura 3 muestra una grafica de cambios en el peso corporal de ratones en los diferentes grupos en el modelo NCI- H1975.
La Figura 4 muestra una grafica de cambios en el peso corporal de ratones en los diferentes grupos en el modelo HCC827.
La Figura 5 muestra una grafica de cambios en el peso corporal de ratones en los diferentes grupos en el modelo A431.
La Figura 6 muestra una grafica del volumen del tumor de ratones en los diferentes grupos en el modelo NCI-H1975.
La Figura 7 muestra una grafica del volumen del tumor de ratones en los diferentes grupos en el modelo HCC827.
La Figura 8 muestra una grafica del volumen del tumor de ratones en los diferentes grupos en el modelo A431.
Las Figuras 9A-9F muestran graficas de SDS-PAGE (9A, 9C, 9E) e inhibicion (9B, 9D, 9F) la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR y la senalizacion aguas abajo en celulas de cancer de pulmon H1975 tratadas con concentraciones variables de Compuesto 3 (9A, 9B), Gefitinib (9C, 9D) y WZ4002 (9E, 9F).
Las Figuras 10A-10F muestran graficas de SDS-PAGE (10A, 10C, 10E) e inhibicion (10B, 10D, 10F) de la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR y la senalizacion aguas abajo en celulas mutantes en EGFR HCC-827 tratadas con concentraciones variables de Compuesto 3 (10A, 10B), Gefitinib (10C, 10D)y WZ4002 (10E, 10F).
Las Figuras 11A-11F muestran graficas de SDS-PAGE (11A, 11C, 11E) e inhibicion (11B, 11D, 11F) de la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR y la senalizacion aguas abajo en celulas A431 que expresan WT EGFR que se trataban con concentraciones variables de Compuesto 3 (11A, 11B), Gefitinib (11C, 11D) y WZ4002 (11E, 11F).
La Figura 12 muestra la inhibicion de la fosforilacion de EGFR en tejidos tumorales H1975 cuando se tratan con una sola dosis del Compuesto 3 a 12,5, 50 y 200 mg/kg.
La Figura 13 muestra la inhibicion de la fosforilacion de EGFR en tejidos tumorales H1975 cuando se tratan con ocho dosis de Compuesto 3 a 12,5 y 50 mg/kg, en comparacion con Gefitinib a 100 mg/kg.
La Figura 14 muestra los resultados de un ensayo de seguimiento pulsatil basado en celulas que demuestran que el Compuesto 3 es un inhibidor irreversible de la proliferacion de celulas H1975 con la mutacion T790M de EGFR.
La Figura 15A muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra BLK. La Figura 15B muestra la curva de valoracion de IC50 para estaurosporina contra BLK
La Figura 16 muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra BMX/ETK.
La Figura 17 muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra BTK.
La Figura 18 muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra FLT3 (D835Y).
La Figura 19 muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra ITK.
La Figura 20 muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra JAK2.
La Figura 21 muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra JAK3.
La Figura 22 muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra TEC.
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La Figura 23 muestra la curva de valoracion de IC50 para el Compuesto 3 contra TXK.
Descripcion detallada
La presente invencion se dirige a ciertos derivados de pirrolopirimidina, a composiciones farmaceuticas y a estos compuestos y composiciones para el uso en el tratamiento de trastornos proliferativos. Estos compuestos que se describen en la presente exhiben actividad antitumoral, anticancerosa, antiinflamatoria, antiinfecciosa y antiproliferativa. En algunas realizaciones, se ha mostrado que los compuestos poseen actividad anticancerosa en ensayos basados en celulas que se describen en la presente que usan diversas lmeas celulares cancerosas, que demuestran una actividad inhibidora de EGFR muy eficaz que elige como diana sustancialmente la mutacion y no sustancialmente la protema silvestre. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutacion T790M. Segun esto, los compuestos y las composiciones que comprenden los compuestos de las realizaciones son utiles para tratar afecciones caracterizadas por esas celulas cancerosas mutadas. En ciertos casos, los compuestos son utiles para tratar sarcoma, cancer epidermoide, fibrosarcoma, cancer de cuello uterino, carcinoma gastrico, cancer de piel, leucemia, linfoma, cancer de pulmon, cancer de pulmon no microdtico, cancer de colon, cancer del SNC, melanoma, cancer ovarico, cancer renal, cancer de prostata, cancer de mama, cancer de hngado, canceres de cabeza y cuello y cancer pancreatico.
En otras realizaciones, se ha mostrado que los compuestos tienen actividad contra una gama de protema cinasas, incluyendo EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 y FLT3 (D835Y). En ciertos casos, los compuestos son utiles para tratar canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades relacionadas inmunologicamente. En otras realizaciones, tales enfermedades estan mediadas por al menos una cinasa seleccionada de BTK, JAK3, ITK y BMX. En otras realizaciones, los canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunologicamente son mediados por linfocitos B, linfocitos T o ambos activados anormalmente. En otras realizaciones, las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunologicamente son artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatfa, artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenil, otras afecciones artnticas, lupus, lupus eritematoso sistemico (SLE), una enfermedad relacionada con la piel, psoriasis, ojo seco, eccema, dermatitis, dermatitis atopica, dolor, un trastorno pulmonar, inflamacion pulmonar, smdrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), enfermedad cardiovascular, arterosclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardfaca congestiva, lesion por reperfusion cardfaca, enteropatfa inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, smdrome del intestino irritable, asma, smdrome de Sjogren, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, urticaria (cnidosis), esclerosis multiple, escleroderma, rechazo de trasplante de organos, injerto heteroplastico, purpura trombocitopenica idiopatica (ITP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedades asociadas con la diabetes, inflamacion, enfermedad inflamatoria pelvica, rinitis alergica, bronquitis alergica, sinusitis alergica, leucemia, linfoma, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL), leucemia linfoide cronica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide cronica (CML), tricoleucemia, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma multiple, smdrome mielodisplastico (MDS), neoplasmas mieloproliferativos (MPN), linfoma de celulas B grandes difuso, linfoma folicular, sarcoma, cancer epidermoide, fibrosarcoma, cancer del cuello uterino, carcinoma gastrico, cancer de piel, leucemia, linfoma, cancer de pulmon, cancer de pulmon no microdtico, cancer de colon, cancer del SNC, melanoma, cancer ovarico, cancer renal, cancer de prostata, cancer de mama, cancer de tngado, canceres de cabeza y cuello o cancer pancreatico. En otras realizaciones, las enfermedades son una enfermedad autoinmunitaria o trastornos inflamatorios inducidos por trasplantes incluyendo, pero no limitados a, alotrasplante, enfermedad del injerto contra el hospedador o diabetes autoinmunitaria.
Antes de que se describa adicionalmente la presente invencion, se ha de entender que esta invencion no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que estas, por supuesto, pueden variar. Se ha de entender ademas que la terminologfa usada en la presente tiene el proposito de describir realizaciones particulares solamente y no esta destinada a ser limitativa, ya que el alcance de la presente invencion estara limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas.
Cabe destacar que segun se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un(a)”, "un” y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Cabe destacar ademas que las reivindicaciones pueden estar redactadas para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta exposicion esta destinada a servir como una base antecedente para el uso de terminologfa exclusiva tal como "solamente”, "solo" y similares en relacion con la mencion de elementos de las reivindicaciones o el uso de una limitacion "negativa".
Segun se usan en la presente, los terminos "que incluye(n)”, "que contiene(n)” y "que comprende(n)" se usan en su sentido no limitativo abierto.
Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no se califican con el termino "aproximadamente". Se entiende que, se use explfcitamente o no el termino "aproximadamente", cada cantidad dada en la presente se refiere al valor real dado y tambien se entiende que se refiere a la aproximacion a este valor dado que se inferina razonablemente basandose en la experiencia normal en la especialidad, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidos a condiciones experimentales y/o de medida para este valor dado. Siempre que se de un rendimiento como un porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad maxima de la misma entidad que se podna obtener bajo las condiciones
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estequiometricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones en masa, a menos que se indique otra cosa.
A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente tienen el mismo significado que es entendido comunmente por un experto normal en la especialidad a la que pertenece esta invencion. Aunque tambien se pueden usar en la practica o las pruebas de la presente invencion cualesquiera metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, los metodos y materiales preferidos se describen ahora. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la presente mediante referencia para divulgar y describir los metodos y/o materiales en relacion con los cuales se citan las publicaciones.
Excepto cuando se indique otra cosa, los metodos y las tecnicas de las presentes realizaciones generalmente se realizan segun metodos convencionales bien conocidos en la especialidad y que se describen en diversas referencias generales y mas espedficas que se citan y se analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Veanse, p. ej., Loudon, Organic Chemistry, Cuarta Edicion, Nueva York: Oxford University Press, 2002; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Quinta Edicion, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura usada en la presente para nombrar los compuestos en cuestion se ilustra en los Ejemplos de la presente. Esta nomenclatura se ha derivado generalmente usando el software AutoNom disponible comercialmente (MDL, San Leandro, Calif.).
Se aprecia que ciertas caractensticas de la invencion, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, tambien se pueden proporcionar en combinacion en una sola realizacion. A la inversa, diversas caractensticas de la invencion, que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realizacion, tambien se pueden proporcionar separadamente o en cualquier subcombinacion adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que tratan de los grupos qrnmicos representados por las variables son abarcadas espedficamente por la presente invencion y se divulgan en la presente como si todas y cada una de las combinaciones se divulgaran individualmente y explfcitamente, hasta el punto de que estas combinaciones abarcan compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y probar con respecto a la actividad biologica). Ademas, todas las subcombinaciones de los grupos qrnmicos listados en las realizaciones que describen estas variables tambien son abarcadas espedficamente por la presente invencion y se divulgan en la presente como si todas y cada una de estas subcombinaciones de grupos qrnmicos se divulgaran en la presente individualmente y explfcitamente.
Terminos qrnmicos
El termino "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que a la luz de la experiencia normal en la especialidad y las ensenanzas proporcionadas en la presente se consideranan equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos precedentes.
El termino "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, unido a un atomo de oxfgeno. El grupo alcoxi esta conectado a la estructura originaria a traves del atomo de oxfgeno.
El termino "amino" se refiere a un grupo -NH2 o un grupo mono- o dialquilamino.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monodclico, polidclico condensado, polidclico con puente o polidclico tipo espiro que tiene de 3 a 12 atomos de anillo por carbociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de restos unidos apropiadamente:
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y
El termino "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromatico monodclico, bidclico condensado o polidclico condensado (estructura anular que tiene atomos de anillo seleccionados de atomos de carbono y hasta cuatro heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre) que tiene de 3 a 12 atomos de anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguiente entidades, en la forma de restos unidos apropiadamente:
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y
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El termino "halogeno" representa cloro, fluor, bromo o yodo. El termino "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo. El termino "haloalquilo" significa un alquilo segun se define anteriormente, sustituido con uno o mas atomos de halogeno. El termino "haloalcoxi" significa un alcoxi segun se define anteriormente, sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
El termino "acilo" se refiere a un grupo R-C(O)- de 1 a 10 atomos de carbono de una configuracion lineal, ramificada o ciclica o una combinacion de las mismas, ligado a la estructura originaria a traves de una funcionalidad carbonilo. Este grupo puede ser saturado o insaturado y alifatico o aromatico.
El termino "ciano" se refiere al grupo -CN.
El termino "nitro" se refiere al grupo -NO2.
El termino "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
Los expertos en la especialidad reconoceran que las especies listadas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas y que tambien se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos terminos definidos.
El termino "sustituido" significa que el grupo o resto especificado soporta uno o mas sustituyentes. El termino "no sustituido" significa que el grupo especificado no soporta sustituyentes. El termino "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes. Cuando el termino "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, se entiende que la sustitucion esta presente en cualquier posicion del sistema permitida por la Valencia.
Cualquier formula representada en la presente esta destinada a representar un compuesto de esa formula estructural asf como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una formula dada en la presente esta destinada a incluir una forma racemica o uno o mas isomeros enantiomeros, diastereoisomeros o geometricos o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, cualquier formula dada en la presente esta destinada a referirse a un hidrato, solvato o polimorfo de este compuesto o una mezcla de los mismos.
Cualquier formula dada en la presente tambien esta destinada a representar formas no marcadas asf como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas dadas en la presente excepto que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa seleccionados. Ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de las realizaciones incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I, respectivamente. Estos compuestos
marcados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinetica de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de deteccion u obtencion de imagenes [tales como tomograffa de emision de positrones (PET) o tomograffa digital de emision monofotonica (SPECT)] incluyendo ensayos de distribucion tisular de farmacos o sustratos o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C se puede preferir particularmente para estudios de PET o SPECT. Por otra parte, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificacion reducidos. Los compuestos marcados isotopicamente de las realizaciones y los profarmacos de los mismos se pueden preparar generalmente al llevar a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritos posteriormente al sustituir un reactivo isotopicamente marcado facilmente disponible para un reactivo no marcado isotopicamente.
Se entiende que la nomenclatura "Ci-j" con j > i, cuando se aplica en la presente a una clase de sustituyentes, se refiere a realizaciones para las que se observan independientemente todos y cada uno de los numeros de miembros carbonados, de i a j incluyendo i y j. A modo de ejemplo, el termino C1-3 se refiere independientemente a realizaciones
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que tienen un miembro carbonado (C1), realizaciones que tienen dos miembros carbonados (C2) y realizaciones que tienen tres miembros carbonados (C3).
Se entiende que cualquier disustituyente mencionado en la presente abarca las diversas posibilidades de ligazon cuando estan permitidas mas de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, cuando A t B, se refiere en la presente a este disustituyente con A ligado a un primer miembro sustituido y B ligado a un segundo miembro sustituido y tambien se refiere a este disustituyente con A ligado al segundo miembro sustituido y B ligado al primer miembro sustituido.
La presente divulgacion proporciona sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos representados por las Formulas (I)-(VIII), preferiblemente de los descritos anteriormente y de los compuestos espedficos ejemplificados en la presente y composiciones farmaceuticas que comprenden estas sales y metodos de uso de estas sales.
Se entiende que una "sal farmaceuticamente aceptable" significa una sal de un acido o una base libre de un compuesto representado en la presente que sea atoxica, biologicamente tolerable o biologicamente adecuada de otro modo para la administracion al sujeto. Vease, generalmente, S.M. Berge, y cols., "Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 119. Sales farmaceuticamente aceptables preferidas son las que son farmacologicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin toxicidad, irritacion o respuesta alergica excesivas. Un compuesto descrito en la presente puede poseer un grupo suficientemente acido, un grupo suficientemente basico, ambos tipos de grupos funcionales o mas de uno de cada tipo y segun esto reaccionar con un numero de bases inorganicas u organicas y acidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable.
Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos.
Para un compuesto de las Formulas (I)-(VIII) que contiene un nitrogeno basico, una sal farmaceuticamente aceptable se puede preparar mediante cualquier metodo adecuado disponible en la especialidad, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido mtrico, acido borico, acido fosforico y similares o con un acido organico, tal como acido acetico, acido fenilacetico, acido propionico, acido estearico, acido lactico, acido ascorbico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido isetionico, acido sucdnico, acido valerico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, acido oleico, acido palmftico, acido laurico, un acido piranosidflico, tal como glucuronico o acido galacturonico, un a- hidroxiacido, tal como acido mandelico, acido dtrico o acido tartarico, un aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico, tal como acido benzoico, acido 2-acetoxibenzoico, acido naftoico o acido cinamico, un acido sulfonico, tal como acido laurilsulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico o acido etanosulfonico o cualquier mezcla compatible de acidos tales como los dados como ejemplos en la presente y cualquier otro acido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel normal de experiencia en esta tecnologfa. En ciertas realizaciones, la sal farmaceuticamente aceptable es la sal de HCl, sal de acido maleico, sal de HBr, sal de acido hidroxibutanodioico, sal de acido fumarico, sal de acido lactico, sal de acido tartarico o sal de acido metanosulfonico.
La presente divulgacion proporciona profarmacos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formulas (I)- (VIII) y su uso en el tratamiento terapeutico. El termino "profarmaco" significa un precursor de un compuesto indicado que, despues de la administracion a un sujeto, da el compuesto in vivo a traves de un procedimiento qmmico o fisiologico tal como solvolisis o escision enzimatica o bajo condiciones fisiologicas (p. ej., un profarmaco al ser llevado hasta pH fisiologico se convierte en el compuesto de las Formulas (I)-(VIII)). Un "profarmaco farmaceuticamente aceptable" es un profarmaco que es atoxico, biologicamente tolerable y adecuado biologicamente de otro modo para la administracion al sujeto. Procedimientos ilustrativos para la seleccion y preparacion de derivados de profarmaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La presente divulgacion proporciona metabolitos farmaceuticamente activos de compuestos de las Formulas (I)-(VIII) y usos de estos metabolitos en los metodos de las realizaciones. Un "metabolito farmaceuticamente activo" significa un producto farmacologicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de las Formulas (I)-(VIII) o una sal del mismo. Profarmacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar usando tecnicas habituales conocidas o disponibles en la especialidad. Veanse, p. ej., Bertolini y cols., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan y cols., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y cols., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Realizaciones representativas
Formula (VIII)
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La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (VIII). En algunas realizaciones, X1 es O o NH. En otras realizaciones, X1 es CH2 o CF2. En otras realizaciones adicionales, X1 es O.
En algunas realizaciones de Formula (VIII), -NR R es
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. En otras realizaciones, -NR18R19 es
>15.
Or'
7°
NH
En algunas realizaciones, R es metilo, hidroxietilo, metoxietilo 0 fluoroetilo. En otras realizaciones,
R es fluoroetilo. En algunas realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2.
En algunas realizaciones, R9 y R19 tornados juntos forman un anillo heteroanlico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R19 y R9 juntos forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 que no esta sustituido o esta sustituido con amino. En algunas realizaciones, el anillo heteroanlico esta sustituido con dimetilaminometilo o piperidinilmetilo. En otras realizaciones, R9 y R19 tomados juntos forman pirrol o piridina. En algunas realizaciones, R18 es dimetilaminoetilo.
En algunas realizaciones, R6 es metoxi. En otras realizaciones, R7 es metoxi. En ciertos casos, R7 es hidrogeno o metoxi.
En algunas realizaciones de la Formula (VIII), cada variable de la presente se define como se describe posteriormente para una cualquiera de las Formulas (I)-(VII) o realizaciones de las mismas. En particular, ciertas realizaciones de la Formula (VIII) son como se definen para cada variable para la Formula (I) posterior y dichas definiciones se incorporan en la presente mediante referencia.
Formula (I)
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (Ia) y (Ib):
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en las que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
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R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9o N;
donde R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Ri0 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-6; a es uno o dos;
el Anillo A es un anillo aromatico;
R20 y R2i se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo Ci-6; en donde el alquilo no esta sustituido o esta sustituido con amino, hidroxilo o halo; en donde R2i puede no estar presente para satisfacer la Valencia;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-6;
Ri2 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-6, acilo Ci-6, SO2-alquilo(Ci-6), cicloalquilo C3-7 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi Ci-6 o halo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se entiende que la Formula (I) se refiere a la Formula (la) y la Formula (Ib).
En la Formula (I), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6. En ciertos casos, R1 es hidrogeno. En ciertos casos, R1 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R1 es metilo o etilo. En ciertos casos, R2 es hidrogeno. En ciertos casos, R2 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R2 es metilo o etilo. En ciertos casos, R1 y R2 son cada uno hidrogeno.
En la Formula (I), n es un numero de cero a 4. En ciertos casos, n es cero. En ciertos casos, n es uno. En ciertos casos, n es 2. En ciertos casos, n es 3. En ciertos casos, n es 4.
En la Formula (I), R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, ciano y nitro. En ciertos casos, R3 es halo.
En ciertos casos, R3 es hidroxilo. En ciertos casos, R3 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R3 es alcoxi Ci-6. En ciertos
casos, R3 es ciano. En ciertos casos, R3 es nitro.
En la Formula (I), R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada uno de R22 y R23 se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo Ci-6 o R22 y R21 pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En ciertos casos, R4 es hidrogeno. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3-7. En ciertos casos, R4 es -NR22R23.
En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 no sustituido. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 que esta
sustituido con amino. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 que esta sustituido con -NH2. En ciertos casos, R4 es alquilo
Ci-6 que esta sustituido con -N(CH3)2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con -NH2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con -N(CH3)2.
En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C4 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C7 no sustituido.

4 22 23 22 23
En ciertos casos, R es -NR R , en donde cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y

22 23 22 23
alquilo Ci-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En ciertos casos, R y R son

22 23 22 23 22
hidrogeno. En ciertos casos, R y R son alquilo Ci-6. En ciertos casos, R y R son alquilo C1-3. En ciertos casos, R y R23 son metilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En ciertos casos,
,N-V)\
V
/w
, donde w es un numero de 1 a 8. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 3
22 23 J ^ 1 22
miembros. En ciertos casos, R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 4 miembros. En ciertos casos, R y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 5 miembros. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 6 miembros. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 7 miembros.
En la Formula (I), R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R5 es hidrogeno. En ciertos casos, R5 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R5 es metilo. En ciertos casos, R5 es etilo. En ciertos casos, R5 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R5 es alquilo C4-6.
En la Formula (I), R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R6 es hidrogeno. En ciertos casos, R6 es halo. En ciertos casos, R6 es fluoro. En ciertos casos, R6 es cloro. En ciertos casos, R6 es bromo. En ciertos casos, R6 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R6 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R6 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R6 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R6 es hidroxilo. En ciertos casos, R6 es ciano. En ciertos casos, R6 es nitro.
En la Formula (I), R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R7 es hidrogeno. En ciertos casos, R7 es halo. En ciertos casos, R7 es fluoro. En ciertos casos, R7 es cloro. En ciertos casos, R7 es bromo. En ciertos casos, R7 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R7 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R7 es hidroxilo. En ciertos casos, R7 es ciano. En ciertos casos, R7 es nitro.
En la Formula (I), R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R8 es hidrogeno. En ciertos casos, R8 es halo. En ciertos casos, R8 es fluoro. En ciertos casos, R es cloro. En ciertos casos, R es bromo. En ciertos casos, R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es hidroxilo. En ciertos casos, R8 es ciano. En ciertos casos, R8 es nitro.
En la Formula (I), Q es CR9 o N. En ciertos casos, Q es CR9. En ciertos casos, Q es N.
En la Formula (I), R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R9 es hidrogeno. En ciertos casos, R9 es halo. En ciertos casos, R9 es fluoro. En ciertos casos, R9 es cloro. En ciertos casos, R9 es bromo. En ciertos casos, R9 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es hidroxilo. En ciertos casos, R9 es ciano. En ciertos casos, R9 es nitro. En ciertos casos, R9 es hidrogeno o fluoro.
En la Formula (I), R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R10 es hidrogeno. En ciertos casos, 10 10 10 10 R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es metilo. En ciertos casos, R es etilo. En ciertos casos, R es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R10 es alquilo C4-6.
En la Formula (I), a es uno o dos y el Anillo A es un anillo aromatico. En ciertos casos, a es uno, segun se muestra:
imagen19
En ciertos casos, a es dos, segun se muestra:
imagen20
En la Formula (I), R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6; en donde el alquilo no esta sustituido o esta sustituido con amino, hidroxilo o halo; en donde R21 puede no estar presente para satisfacer la Valencia. En ciertos casos, R y R son independientemente hidrogeno. En ciertos casos, R y R son independientemente alquilo C1-6 no sustituido. En ciertos casos, R20 y R21 son independientemente alquilo C1-6, sustituido con amino. En ciertos casos, R20 y R21 son independientemente alquilo C1-6, sustituido con -NR24R25, en donde R y R se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R y R son independientemente alquilo C1-6, sustituido con -NR24R25, en donde R24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo C1-3. En ciertos casos, R y R son independientemente alquilo C1-6, sustituido con -NR R , en donde R24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrogeno y metilo. En ciertos casos, R20 y R21 son independientemente alquilo C1-3, sustituido con -NR24R25, en donde R24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrogeno y metilo. En ciertos casos, R20 y R21 son independientemente alquilo C1-6, sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R20 y R21 are alquilo C1-6, sustituido con halo.
En la Formula (I), R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R11 es hidrogeno. En ciertos casos, R11 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R11 es metilo. En ciertos casos, R11 es etilo. En ciertos casos, R11 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R11 es alquilo C4-6.
5
10
15
20
25
30
35
40
En la Formula (I), R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es hidrogeno. En ciertos casos, R12 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es metilo. En ciertos casos, R12 es etilo. En ciertos casos, R12 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Formula (I), R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, acilo C1-6, SO2-alquilo(C1-6), cicloalquilo C3-7 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo. En ciertos casos, R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R13 es acilo C1-6. En ciertos casos, R13 es SO2- alquilo(C1-6). En ciertos casos, R13 es cicloalquilo C3-7. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo o halo.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 no sustituido. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mOH, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -CH2OH. En
13
ciertos casos, R es alquilo C1-6 que esta sustituido con alcoxi C1-6.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con halo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un numero de uno a 3 y X es halo. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con fluoro. En ciertos casos, R13 es - (CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -(CH2)2F.
En ciertos casos, R13 es acilo C1-6. En ciertos casos, R13 es acilo C1. En ciertos casos, R13 es acilo C2. En ciertos casos, R13 es acilo C3. En ciertos casos, R13 es acilo C4-6.
En ciertos casos, R13 es SO2-alquilo(C1-6). En ciertos casos, R13 es SO2-alquilo(C1). En ciertos casos, R13 es SO2- alquilo(C2). En ciertos casos, R13 es SO2-alquilo(C3). En ciertos casos, R13 es SO2-alquilo(C4-6).
En ciertos casos, R13 es cicloalquilo C3-7. En ciertos casos, R13 es cicloalquilo C3 no sustituido. En ciertos casos, R13 es cicloalquilo C4 no sustituido. En ciertos casos, R13 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En ciertos casos, R13 es cicloalquilo C7 no sustituido.
En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con alcoxi C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con halo.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R9 es halo. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R9 es fluoro.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R10 es metilo. En ciertos casos, R6, R7, R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R10 es metilo. En ciertos casos, R6, R7, R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R10 es metilo.

En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es
halo; y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es hidrogeno.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R13 es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -CH2OH.

fi T R Q o
En ciertos casos, R , R , R y R son hidrogeno y R es -(CH2UF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos

fi78 J Q ^ J 40 v/
casos, R , R y R son hidrogeno; R es halo; y R es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3.
Formula (II)
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (II):
imagen21
en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
22 23 22 21
cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros;
R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9 o N;
donde R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En la Formula (II), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R1 es hidrogeno. En ciertos casos, R1 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R1 es metilo o etilo. En ciertos casos, R2 es hidrogeno. En ciertos casos, R2 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R2 es metilo o etilo. En ciertos casos, R1 y R2 son hidrogeno.
En la Formula (II), n es un numero de cero a 4. En ciertos casos, n es cero. En ciertos casos, n es uno. En ciertos casos, n es 2. En ciertos casos, n es 3. En ciertos casos, n es 4.
En la Formula (II), R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro. En ciertos casos, R3 es halo. En ciertos casos, R3 es hidroxilo. En ciertos casos, R3 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R3 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R3 es ciano. En ciertos casos, R3 es nitro.
En la Formula (II), R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada uno de R22 y R23 se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6 o R22 y R21 pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En ciertos casos, R4 es hidrogeno. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3-7. En ciertos casos, R4 es -NR22R23.
En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 no sustituido. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 que esta sustituido con amino. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 que esta sustituido con -NH2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 que esta sustituido con -N(CH3)2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con -NH2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con -N(CH3)2.
En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C4 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C7no sustituido.

4 22 23 22 23
En ciertos casos, R es -NR R en donde cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y

22 23 22 23
alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En ciertos casos, R y R son

22 23 22 23 22
hidrogeno. En ciertos casos, R y R son alquilo C1-6. En ciertos casos, R y R son alquilo C1-3. En ciertos casos, R y R23 son metilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Aw
, donde w es un numero de 1 a 8. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 3
22 23 J ^ 1 22
miembros. En ciertos casos, R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 4 miembros. En ciertos casos, R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 5 miembros. En ciertos casos, R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 6 miembros. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 7 miembros.
En la Formula (II), R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R5 es hidrogeno. En ciertos casos, R5 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R5 es metilo. En ciertos casos, R5 es etilo. En ciertos casos, R5 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R5 es alquilo C4-6.
En la Formula (II), R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R6 es hidrogeno. En ciertos casos, R6 es halo. En ciertos casos, R6 es fluoro. En ciertos casos, R6 es cloro. En ciertos casos, R6 es bromo. En ciertos casos, R6 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R6 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R6 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R6 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R6 es hidroxilo. En ciertos casos, R6 es ciano. En ciertos casos, R6 es nitro.
En la Formula (II), R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R7 es hidrogeno. En ciertos casos, R7 es halo. En ciertos casos, R7 es fluoro. En ciertos casos, R7 es cloro. En ciertos casos, R7 es bromo. En ciertos casos, R7 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R7 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R7 es hidroxilo. En ciertos casos, R7 es ciano. En ciertos casos, R7 es nitro.
En la Formula (II), R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R8 es hidrogeno. En ciertos casos, R8 es halo. En ciertos casos, R8 es fluoro. En ciertos casos, R8 es cloro. En ciertos casos, R8 es bromo. En ciertos casos, R8 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es hidroxilo. En ciertos casos, R8 es ciano. En ciertos casos, R8 es nitro.
En la Formula (II), Q es CR9 o N. En ciertos casos, Q es CR9. En ciertos casos, Q es N.
En la Formula (II), R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R9 es hidrogeno. En ciertos casos, R9 es halo. En ciertos casos, R9 es fluoro. En ciertos casos, R9 es cloro. En ciertos casos, R9 es bromo. En ciertos casos, R9 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es hidroxilo. En ciertos casos, R9 es ciano. En ciertos casos, R9 es nitro.
En la Formula (II), R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R10 es hidrogeno. En ciertos casos, 10 10 10 10 R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es metilo. En ciertos casos, R es etilo. En ciertos casos, R es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R10 es alquilo C4-6.
En la Formula (II), R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R11 es hidrogeno. En ciertos casos, R11 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R11 es metilo. En ciertos casos, R11 es etilo. En ciertos casos, R11 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R11 es alquilo C4-6.
En la Formula (II), R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es hidrogeno. En ciertos casos, R12 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es metilo. En ciertos casos, R12 es etilo. En ciertos casos, R12 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Formula (II), R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo. En ciertos casos, R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 no sustituido. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es -(CH2UOH, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -CH2OH. En
13
ciertos casos, R es alquilo C1-6 que esta sustituido con alcoxi C1-6.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con halo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un numero de uno a 3 y X es halo. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con fluoro. En ciertos casos, R13 es - (CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -(CH2)2F.
En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con alcoxi C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con halo.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R9 es halo. En ciertos
casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R9 es fluoro.
5
10
15
20
25
30
35
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es
halo; y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es hidrogeno.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es
halo; y R13 es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -CH2OH.
fi T R Q 4 4?
En ciertos casos, R , R , R y R son hidrogeno y R es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos
casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos
casos, R , R y R son hidrogeno; R es fluoro; y R es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3.
Formula (III)
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (III):
imagen22
en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
en donde cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros;
R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En la Formula (III), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R1 es hidrogeno. En ciertos casos, R1 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R1 es metilo o etilo. En ciertos casos, R2 es hidrogeno. En ciertos casos, R2 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R2 es metilo o etilo. En ciertos casos, R1 y R2 son hidrogeno.
5
10
15
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25
30
35
40
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50
En la Formula (III), n es un numero de cero a 4. En ciertos casos, n es cero. En ciertos casos, n es uno. En ciertos casos, n es 2. En ciertos casos, n es 3. En ciertos casos, n es 4.
En la Formula (III), R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro. En ciertos casos, R3 es halo. En ciertos casos, R3 es hidroxilo. En ciertos casos, R3 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R3 es alcoxi Ci-6. En ciertos casos, R3 es ciano. En ciertos casos, R3 es nitro.
En la Formula (III), R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y en cada uno de R22 y R23 se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo Ci-6 o R22 y R21 pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En ciertos casos, R4 es hidrogeno. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3-7. En ciertos casos, R4 es -NR22R23.
En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 no sustituido. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 que esta sustituido con amino. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 que esta sustituido con -NH2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-6 que esta sustituido con -N(CH3)2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con -NH2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con -N(CH3)2..
En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C4 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C7no sustituido.

4 22 23 22 23
En ciertos casos, R es -NR R en donde cada uno de R y R se seleccionan independientemente de hidrogeno y

22 23 22 23
alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En ciertos casos, R y R son

22 23 22 23 22
hidrogeno. En ciertos casos, R y R are alquilo C1-6. En ciertos casos, R y R son alquilo C1-3. En ciertos casos, R y R23 son metilo.
En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros, de modo que R4 sea
Aow
, donde w es un numero de 1 miembros. En ciertos casos,
a 8. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 3
22 23 22
R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 4 miembros. En ciertos casos, R y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 5 miembros. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 6 miembros. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 7 miembros.
En la Formula (III), R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R5 es hidrogeno. En ciertos casos, R5 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R5 es metilo. En ciertos casos, R5 es etilo. En ciertos casos, R5 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R5 es alquilo C4-6.
En la Formula (III), R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R6 es hidrogeno. En ciertos casos, R6 es halo. En ciertos casos, R6 es fluoro. En ciertos casos, R6 es cloro. En ciertos casos, R6 es bromo. En ciertos casos, R6 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R6 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R6 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R6 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R6 es hidroxilo. En ciertos casos, R6 es ciano. En ciertos casos, R6 es nitro.
En la Formula (III), R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1.6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R7 es hidrogeno. En ciertos casos, R7 es halo. En ciertos casos, R7 es fluoro. En ciertos casos, R7 es cloro. En ciertos casos, R7 es bromo. En ciertos casos, R7 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es haloalquilo C1.6. En ciertos casos, R7 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R7 es haloalcoxi C1.6. En ciertos casos, R7 es hidroxilo. En ciertos casos, R7 es ciano. En ciertos casos, R7 es nitro.
En la Formula (III), R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R8 es hidrogeno. En ciertos casos, R8 es halo. En ciertos casos, R8 es fluoro. En ciertos casos, R8 es cloro. En ciertos casos, R8 es bromo. En ciertos casos, R8 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es hidroxilo. En ciertos casos, R8 es ciano. En ciertos casos, R8 es nitro.
En la Formula (III), R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R9 es hidrogeno. En ciertos casos, R9 es halo. En ciertos casos, R9 es fluoro. En ciertos casos, R9 es cloro. En ciertos casos, R9 es bromo. En ciertos casos, R9 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es hidroxilo. En ciertos casos, R9 es ciano. En ciertos casos, R9 es nitro.
En la Formula (III), R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R10 es hidrogeno. En ciertos casos, 10 10 10 10 R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es metilo. En ciertos casos, R es etilo. En ciertos casos, R es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R10 es alquilo C4-6.
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35
En la Formula (III), R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es hidrogeno. En ciertos casos, R12 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es metilo. En ciertos casos, R12 es etilo. En ciertos casos, R12 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Formula (III), R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo. En ciertos casos, R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 no sustituido. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mOH, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -CH2OH. En
13
ciertos casos, R es alquilo C1-6 que esta sustituido con alcoxi C1-6.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con halo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un numero de uno a 3 y X es halo. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con fluoro. En ciertos casos, R13 es - (CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -(CH2)2F.
En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con alcoxi C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con halo.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R9 es halo. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R9 es fluoro.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R10 es metilo. En ciertos casos, R6, R7, R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R10 es metilo. En ciertos casos, R6, R7, R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R10 es metilo.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es hidrogeno.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R13 es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -CH2OH.
fi T R Q 4
En ciertos casos, R , R , R y R son hidrogeno y R es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos
casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos
casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3.
Formula (IV)
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (IV):
imagen23
en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
5
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45
22 23 22 23
en donde cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros;
R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, haioaiquilo Ci-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Ri0 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-6;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-6;
Ri2 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi Ci-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En la Formula (IV), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6. En ciertos casos, R1 es hidrogeno. En ciertos casos, R1 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R1 es metilo o etilo. En ciertos casos, R2 es hidrogeno. En ciertos casos, R2 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R2 es metilo o etilo. En ciertos casos, R1 y R2 son hidrogeno.
En la Formula (IV), n es un numero de cero a 4. En ciertos casos, n es cero. En ciertos casos, n es uno. En ciertos casos, n es 2. En ciertos casos, n es 3. En ciertos casos, n es 4.
En la Formula (IV), R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, ciano y nitro. En ciertos casos, R3 es halo. En ciertos casos, R3 es hidroxilo. En ciertos casos, R3 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R3 es alcoxi Ci-6. En ciertos casos, R3 es ciano. En ciertos casos, R3 es nitro.
En la Formula (IV), R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada uno de R22 y R23 se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo Ci-6 o R22 y R21 pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En ciertos casos, R4 es hidrogeno. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3-7. En ciertos casos, R4 es -NR22R23.
En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 no sustituido. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 que esta sustituido con amino. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 que esta sustituido con -NH2. En ciertos casos, R4 es alquilo Ci-6 que esta sustituido con -N(CH3)2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con -NH2. En ciertos casos, R4 es alquilo C1-3 que esta sustituido con -N(CH3)2.
En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C3 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C4 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo C7 no sustituido.

4 22 23 22 23
En ciertos casos, R es -NR R en donde cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y

22 23 22 23
alquilo Ci-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En ciertos casos, R y R son

22 23 22 23 22
hidrogeno. En ciertos casos, R y R son alquilo Ci-6. En ciertos casos, R y R son alquilo C1-3. En ciertos casos, R y R23 son metilo.
En ciertos casos,
R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros, de modo que R4 sea
A)W
kN
, donde w es un numero de 1 miembros. En ciertos casos,
a 8. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 3
22 23 22
, R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 4 miembros. En ciertos casos, R y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 5 miembros. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 6 miembros. En ciertos casos, R22 y R23 pueden estar ligados para formar un anillo de 7 miembros.
En la Formula (IV), R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-6. En ciertos casos, R5 es hidrogeno. En ciertos casos, R5 es alquilo Ci-6. En ciertos casos, R5 es metilo. En ciertos casos, R5 es etilo. En ciertos casos, R5 es alquilo C1-3. En ciertos casos, R5 es alquilo C4-6.
En la Formula (IV), R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R6 es hidrogeno. En ciertos casos, R6 es halo. En ciertos casos, R6 es fluoro.
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40
En la Formula (IV), R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R7 es hidrogeno. En ciertos casos, R7 es halo. En ciertos casos, R7 es fluoro. En ciertos casos, R7 es cloro. En ciertos casos, R7 es bromo. En ciertos casos, R7 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R7 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R7 es hidroxilo. En ciertos casos, R7 es ciano. En ciertos casos, R7 es nitro.
En la Formula (IV), R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R8 es hidrogeno. En ciertos casos, R8 es halo. En ciertos casos, R8 es fluoro. En ciertos casos, R8 es cloro. En ciertos casos, R8 es bromo. En ciertos casos, R8 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es hidroxilo. En ciertos casos, R8 es ciano. En ciertos casos, R8 es nitro.

En la Formula (IV), R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R10 es hidrogeno. En ciertos casos, 10 10 10 10

R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es metilo. En ciertos casos, R es etilo. En ciertos casos, R es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R10 es alquilo C4-6.

En la Formula (IV), R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es hidrogeno. En ciertos casos, 11 11 11 11

R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es metilo. En ciertos casos, R es etilo. En ciertos casos, R es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R11 es alquilo C4-6.
En la Formula (IV), R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es hidrogeno. En ciertos casos,

R12 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es metilo. En ciertos casos, R12 es etilo. En ciertos casos, R12 es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Formula (IV), R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo. En ciertos casos, R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 no sustituido. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es -(CH2UOH, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -CH2OH. En
13
ciertos casos, R es alquilo C1-6 que esta sustituido con alcoxi C1-6.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con halo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un numero de uno a 3 y X es halo. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con fluoro. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -(CH2)2F.
En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con alcoxi C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con halo.
En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R10 es metilo. En ciertos
fi T ft J <0 J Fi ~7 P, ^ J 1ft
casos, R , R y R son hidrogeno y R es hidrogeno. En ciertos casos, R , R y R son hidrogeno y R es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8son hidrogeno y R13 es - (CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3.
Formula (V)
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (V):
imagen24
en la que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9 o N;
R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En la Formula (V), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R1 es hidrogeno. En ciertos casos, R1 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R1 es metilo o etilo. En ciertos casos, R2 es hidrogeno. En ciertos casos, R2 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R2 es metilo o etilo. En ciertos casos, R1 y R2 son hidrogeno.
En la Formula (V), R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R6 es hidrogeno. En ciertos casos, R6 es halo. En ciertos casos, R6 es fluoro. En ciertos casos, R6 es cloro. En ciertos casos, R6 es bromo. En ciertos casos, R6 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R6 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R6 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R6 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R6 es hidroxilo. En ciertos casos, R6 es ciano. En ciertos casos, R6 es nitro.
En la Formula (V), R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R7 es hidrogeno. En ciertos casos, R7 es halo. En ciertos casos, R7 es fluoro. En ciertos casos, R7 es cloro. En ciertos casos, R7 es bromo. En ciertos casos, R7 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R7 es alcoxi C2-6. En ciertos casos, R7 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R7 es hidroxilo. En ciertos casos, R7 es ciano. En ciertos casos, R7 es nitro.
En la Formula (V), R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R8 es hidrogeno. En ciertos casos, R8 es halo. En ciertos casos, R8 es fluoro. En ciertos casos, R8 es cloro. En ciertos casos, R8 es bromo. En ciertos casos, R8 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R8 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R8 es hidroxilo. En ciertos casos, R8 es ciano. En ciertos casos, R8 es nitro.
En la Formula (V), Q es CR9 o N. En ciertos casos, Q es CR9. En ciertos casos, Q es N.
En la Formula (V), R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R9 es hidrogeno. En ciertos casos, R9 es halo. En ciertos casos, R9 es fluoro. En ciertos casos, R9 es cloro. En ciertos casos, R9 es bromo. En ciertos casos, R9 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es hidroxilo. En ciertos casos, R9 es ciano. En ciertos casos, R9 es nitro.

En la Formula (V), R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R10 es hidrogeno. En ciertos casos, 10 10 10 10

R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es metilo. En ciertos casos, R es etilo. En ciertos casos, R es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R10 es alquilo C4-6.

En la Formula (V), R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R11 es hidrogeno. En ciertos casos, 11 11 11 11

R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es metilo. En ciertos casos, R es etilo. En ciertos casos, R es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R11 es alquilo C4-6.
En la Formula (V), R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es hidrogeno. En ciertos casos,

R12 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R12 es metilo. En ciertos casos, R12 es etilo. En ciertos casos, R12 es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Formula (V), R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo. En ciertos casos, R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20.
5
10
15
20
25
30
35
ciertos casos, R es alquilo C1-6 que esta sustituido con alcoxi C1-6.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con halo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un numero de uno a 3 y X es halo. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con fluoro. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -(CH2)2F.
En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con alcoxi C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con halo.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R9 es halo. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno y R9 es fluoro.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R10 es metilo. En ciertos casos, R6, R7, R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R10 es metilo. En ciertos casos, R6, R7, R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R10 es metilo.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es
halo; y R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es hidrogeno.
En ciertos casos, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es
halo; y R13 es -CH2OH. En ciertos casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -CH2OH.
fi T R Q o
En ciertos casos, R , R , R y R son hidrogeno y R es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos
casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos
casos, R6, R7 y R8 son hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3.
Formula (VI)
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (VI):
imagen25
en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
Q es CR9 o N;
R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; y
R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En la Formula (VI), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R1 es hidrogeno. En ciertos casos, R1 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R1 es metilo o etilo. En ciertos casos, R2 es hidrogeno. En ciertos casos, R2 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R2 es metilo o etilo. En ciertos casos, R1 y R2 son hidrogeno.
En la Formula (VI), R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R8 es hidrogeno. En ciertos casos, R8 es halo. En ciertos casos, R8 es fluoro. En ciertos casos, R8 es cloro. En ciertos casos, R8 es bromo. En ciertos casos, R8 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R8
5
10
15
20
25
30
35
40
En la Formula (VI), Q es CR9 o N. En ciertos casos, Q es CR9. En ciertos casos, Q es N.
En la Formula (VI), R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro. En ciertos casos, R9 es hidrogeno. En ciertos casos, R9 es halo. En ciertos casos, R9 es fluoro. En ciertos casos, R9 es cloro. En ciertos casos, R9 es bromo. En ciertos casos, R9 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalquilo C1-6. En ciertos casos, R9 es alcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es haloalcoxi C1-6. En ciertos casos, R9 es
hidroxilo. En ciertos casos, R9 es ciano. En ciertos casos, R9 es nitro.
En la Formula (VI), R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6. En ciertos casos, R10 es hidrogeno. En ciertos casos, 10 10 10 10 R es alquilo C1-6. En ciertos casos, R es metilo. En ciertos casos, R es etilo. En ciertos casos, R es alquilo C1-3.
En ciertos casos, R10 es alquilo C4-6.
En la Formula (VI), R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6 o halo. En ciertos casos, R13 es hidrogeno. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 no sustituido. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mOH, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -CH2OH. En
ciertos casos, R es alquilo C1-6 que esta sustituido con alcoxi C1-6.
En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con halo. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un numero de uno a 3 y X es halo. En ciertos casos, R13 es alquilo C1-6 que esta sustituido con fluoro. En ciertos casos, R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R13 es -(CH2)2F.
En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con hidroxilo. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con alcoxi C1-6. En ciertos casos, R13 es arilo C6-20 que esta sustituido con halo.

0 q 0 q 0
En ciertos casos, R y R son hidrogeno. En ciertos casos, R es hidrogeno y R es halo. En ciertos casos, R es hidrogeno y R9 es fluoro.

Q Q 4 Q Q q 4 0
En ciertos casos, R y R son hidrogeno y R es metilo. En ciertos casos, R es hidrogeno; R es halo; y R es metilo. En ciertos casos, R8 es hidrogeno; R9 es fluoro; y R10 es metilo.

QQ 40 Q Q 40
En ciertos casos, R y R son hidrogeno y R es hidrogeno. En ciertos casos, R es hidrogeno; R es halo; y R es hidrogeno. En ciertos casos, R8 es hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es hidrogeno.

QQ 40 Q Q 40
En ciertos casos, R y R son hidrogeno y R es -CH2OH. En ciertos casos, R es hidrogeno; R es halo; y R es - CH2OH. En ciertos casos, R8 es hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -CH2OH.
En ciertos casos, R8 y R9 son hidrogeno y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R8 es hidrogeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3. En ciertos casos, R8 es hidrogeno; R9 es fluoro; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un numero de uno a 3.
Formula (VII)
La presente divulgacion proporciona un compuesto de Formula (VII):
imagen26
en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
5
10
15
20
25
R8 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
R10 es alquilo C1-6; y
R13 es hidrogeno o alquilo C1-6;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de la Formula (VII), R1 y R2 son cada uno hidrogeno. En otras realizaciones, R8 es halo, metilo, metoxi o ciano. En otras realizaciones adicionales, R8 es halo. En otras realizaciones adicionales, R8 es fluoro. En algunas realizaciones, R10 es metilo, etilo o isopropilo. En otras realizaciones, R10 es metilo. En algunas realizaciones, R1"3 es hidrogeno, metilo, etilo o isopropilo. En otras realizaciones, R13 es hidrogeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Formulas (I)-(VI), R6 y R7 tambien pueden ser metoxi, con la condicion de que ni R6 ni R7 sea metoxi cuando R10 sea metilo. En otras realizaciones de las Formulas (l)-(VII), el grupo
imagen27
se reemplaza por
NH
donde m y R se definen en la presente.
Formula XX
En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion es un compuesto de Formula XX:
imagen28
en la que:
R30 y R31 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4;
R
, 36_n/\_J_
32 33 1 \ 1 n / c 30 33
R esHyR es v ( oR yR tornados junto con el nitrogeno al que estan ligados forman
en donde R36 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; y R37 es Ho alquilo C1-4;
Q es CH, CF o N;
R34 es Ho metoxi;
R35 es H, -CH2OH o -CH2CH2F;
imagen29
en donde R no es metoxi cuando Q sea CH, -NR R es farmaceuticamente aceptable del mismo.
imagen30
y R es metilo; o una sal
30 31 32 33
En algunas realizaciones de la Formula (XX), R y R son ambos H. En algunas realizaciones R es H y R es
En algunas realizaciones, R36 es -CH2CH2F. En otras realizaciones, R32 y R33 tornados junto con el
. En otras realizaciones adicionales, R es metilo. En otras
imagen31
nitrogeno al que estan ligados forman
realizaciones, Q es N y R34 es H. En otras realizaciones adicionales, Q es CH y R34 es metoxi. En otras realizaciones adicionales, Q es CF y R34 es H. En otras realizaciones, R35 es H.
En ciertas realizaciones, la presente divulgacion proporciona un compuesto seleccionado de:
Compuesto
Estructura Nombre Qmmico
1
0 ^"NH d H H N-(3-((2-((4-(4-metNpiperacin-1-N)feml)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acrilamida
2
O d N^N^N^j H H N-(3-((2-((6-(4-metilpiperacin-1 -il)piridin-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
3
0 ^NH d n"V'\ H H N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metNpiperacin-1-N)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
4
o ^NH d N-dj-^v h ; HO N-(3-((7-(hidroximetN)-2-((4-(4-metNpiperacm-1-N)feml)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
5
0 ^NH d n"W-\ h ; HO N-(3-((7-(hidroximetN)-2-((6-(4-metNpiperacm-1-N)piridin-3-N)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
6
0 ^NH d h ; HO N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; y
Compuesto
Estructura Nombre Qmmico
7
0 ^NH 6, L II i I) H F N-(3-((7-(2-fluoroetN)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-N)fenN)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente divulgacion proporciona un compuesto seleccionado de:
Compuesto
Estructura Nombre Qmmico
8
o d 1 fYl a)3 H H N-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etN)-1H-indol-5-N)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
9
O 6- 'XXX xX> H H N-(3-((2-((2-((dimetilamino)metN)quinoNn-6-N)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
10
0 y H H N-(3-((5-ciclopropN-2-((4-(4-metilpiperacin-1-N)fenN)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
11
0 ;=5:^NH 'N''"| C^O p ^"XX \X> H H N-(3-((5-ciclopropN-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-N)fenN)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
Compuesto
Estructura Nombre Qmmico
12
0 'P P H H N-(3-((2-((4-(4-metilpiperacin-1 -M)fenil)amino)-5-(pirrolidin-1 -il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
13
0 P'0 0 ^"XXlPX F>5^n-^n^N H H N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-5-(pirrolidin-1 - il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
14
0 5aaP"NH rS oh "O r7 xxAT H H N-(3-((5-(2-hidroxietN)-2-((4-(4-metNpiperacin-1-N)feml)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
15
0 fS OH "O r1 ^~xx iPP H H N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metNpiperacin-1-N)fenil)amino)-5-(2-hidroxietN)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
16
'yr ipPl oM) 0 o / N-(3-((5-((dimetilamino)metil)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
17
o ^P'NH '>j'~ PL0 ^"XX iPP' H H N-(3-((5-((dimetilamino)metil)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
Compuesto
Estructura Nombre Qmmico
18
0 C=^''NH & 'O ^9 V ^"XX H H N-(3-((5-(dimetNamino)-2-((4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
19
0 :Ss=-'^'NFI " -i' o v ^"Xx iV> H H N-(3-((5-(dimetNamino)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1- N)fenN)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N)oxi)fenN)acrNamida
20
0 rS \- ^Nxxx^x H H N-(3-((5-(2-(dimetNammo)etN)-2-((4-(4-metNpiperacm-1-N)fenN)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
21
0 '===X^S'NH rS nn" "O r1 ^xxtrS H H N-(3-((5-(2-(dimetNammo)etN)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
22
0 'f'l 57 ^"XXxM H H N-(3-((5-(aciridin-1-il)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
23
O ^^•NH (X. 'O 57 ^"XXXiX H H N-(3-((5-(aciridin-1-il)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
Compuesto
Estructura Nombre Qmmico
24
o 'f', X> H H N-(3-((5-(acetidin-1-N)-2-((4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
25
O X aXiM H H N-(3-((5-(acetidin-1-N)-2-((3-fluoro-4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
26
0 ===-^''NH 'p X? o H H N-(3-((2-((4-(4-metilpiperacin-1 -il)fenil)amino)-5-(piperidin-1 -il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
27
O ==s-''XlH 'O Xl X :xx„xX5 H H N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-5-(piperidin-1- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
28
O X k'Nri x*x> " b N-(3-((7-ciclopropil-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
29
0 ==sx'Xh ^ (X XxxxX> m b. N-(3-((7-ciclopropil-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
Compuesto
Estructura Nombre Qmmico
30
0 d ‘^do H A° N-(3-((2-((4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-7-(metNsulfonN)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
31
0 d ^"XX xX> H oA- N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-7- (metilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
32
0 ^A-nh ^"XXdD H N-(3-((7-acetN-2-((4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
33
0 ^=^A-nh d dOufo " N-(3-((7-acetil-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
34
0 ^Anh ■ *1 OCH3n N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida
35
o H 6l p^^'Q. do F Vt^OI OCH3n N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida; y
5
10
15
20
25
30
35
Compuesto
Estructura Nombre Qrnmico
36
0 60 oxaito H H N-(3-((2-((2-(piperidin-1-ilmetil)quinolin-6-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente divulgacion proporciona el Compuesto 3, N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida,
imagen32
y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. En ciertas realizaciones, la presente divulgacion proporciona la sal de maleato del Compuesto 3, N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acrilamida. En ciertas realizaciones, la presente divulgacion proporciona la sal de hidrocloruro del Compuesto 3, N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida.
Las composiciones farmaceuticas divulgadas se pueden formular como una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto divulgado. Las sales farmaceuticamente aceptables son sales atoxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacologica deseada de la base libre. Estas sales se pueden derivar de acidos inorganicos u organicos. Ejemplos no limitativos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4- dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1- sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Listas de otras sales farmaceuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Composiciones farmaceuticas
Con propositos de tratamiento, las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente pueden comprender ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Un excipiente farmaceuticamente aceptable es una sustancia que es atoxica y de otro modo biologicamente aceptable para la administracion a un sujeto. Estos excipientes facilitan la administracion de los compuestos descritos en la presente y son compatibles con el principio activo. Ejemplos de excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen estabilizantes, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de volumen, emulsionantes o agentes modificadores del sabor. En realizaciones preferidas, las composiciones farmaceuticas segun las realizaciones son composiciones esteriles. Las composiciones farmaceuticas se pueden preparar usando tecnicas de combinacion conocidas o que se pueden hacer disponibles para los expertos en la especialidad.
Las composiciones esteriles estan dentro de la presente divulgacion, incluyendo composiciones que estan de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales que gobiernan estas composiciones.
Las composiciones farmaceuticas y los compuestos descritos en la presente se pueden formular como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o portadores farmaceuticos adecuados o como pfldoras, comprimidos, pastillas, supositorios, bolsitas, grageas, granulos, polvos, polvos para reconstitucion o capsulas junto con portadores solidos segun metodos convencionales conocidos en la especialidad para la preparacion de diversas formas de dosificacion. Las composiciones farmaceuticas de las realizaciones se pueden administrar mediante una via de
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administracion adecuada, tales como las v^as oral, parenteral, rectal, nasal, topica u ocular o mediante inhalacion. Preferiblemente, las composiciones se formulan para la administracion intravenosa u oral.
Para la administracion oral, los compuestos de las realizaciones se pueden proporcionar en una forma solida, tal como un comprimido o una capsula o como una solucion, emulsion o suspension. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de las realizaciones se pueden formular para dar una dosificacion de, p. ej., aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg al dfa o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg al dfa o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al dfa. Los comprimidos orales pueden incluir el ingrediente o los principios activos mezclados con excipientes farmaceuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sodico y calcico, fosfato sodico y calcico, lactosa, almidon, azucar, glucosa, metilcelulosa, estearato magnesico, manitol, sorbitol y similares. Excipientes orales lfquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidon, la polivinilpirrolidona (PVP), el almidon glicolato sodico, la celulosa microcristalina y el acido algmico son agentes desintegrantes ejemplares. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidon y gelatina. El agente lubricante, si esta presente, puede ser estearato magnesico, acido estearico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden estar revestidos con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retardar la absorcion en el tracto gastrointestinal o pueden estar revestidos con un revestimiento enterico.
Las capsulas para la administracion oral incluyen capsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar capsulas de gelatina duras, el ingrediente o los principios activos se pueden mezclar con un diluyentes solido, semisolido o lfquido. Las capsulas de gelatina blandas se pueden preparar al mezclar el principio activo con agua, un aceite, tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina lfquida, una mezcla de mono- y di-gliceridos de acidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los lfquidos para la administracion oral pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden estar liofilizados o se pueden presentar como un producto seco para la reconstitucion con agua u otro vehmulo adecuado antes del uso. Tales composiciones lfquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato sodico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehmulos no acuosos, p. ej., aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etflico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o acido sorbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes.
Las composiciones se pueden formular para la administracion rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo las vfas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutanea, los compuestos de las realizaciones se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas esteriles, tamponadas hasta un pH y una isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Vehmulos acuosos adecuados incluyen solucion de Ringer y cloruro sodico isotonico. Estas formas se pueden presentar en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyeccion desechables, en formas de multiples dosis tales como viales a partir de los cuales se puede extraer la dosis apropiada o en una forma solida o un preconcentrado que se puede usar para preparar una formulacion inyectable. Dosis de infusion ilustrativas vanan de aproximadamente 1 a 1.000 pg/kg/minuto de agente mezclado con un portador farmaceutico a lo largo de un penodo que vana de varios minutos a varios dfas.
Para la administracion nasal, inhalada u oral, las composiciones farmaceuticas se pueden administrar usando, por ejemplo, una formulacion en aerosol que tambien contiene un portador adecuado.
Para aplicaciones topicas, los compuestos de las realizaciones se formulan preferiblemente como cremas o pomadas o un vehmulo similar adecuado para la administracion topica. Para la administracion topica, los compuestos de las realizaciones se pueden mezclar con un portador farmaceutico en una concentracion de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 10% de farmaco con respecto al vehmulo. Otro modo de administrar los compuestos de las
realizaciones puede utilizar una formulacion en forma de parche para efectuar el aporte transdermico.
En ciertas realizaciones, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de las Formulas (l)-(VIII) y metilcelulosa. En ciertas realizaciones, la metilcelulosa esta en una suspension de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 o 0,5 a aproximadamente 1%. En ciertas realizaciones, la metilcelulosa esta en una suspension de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1%. En ciertas realizaciones, la metilcelulosa esta en una suspension de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1%. En ciertas realizaciones, la
metilcelulosa esta en una suspension de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,8 o 1%. En ciertas
realizaciones, la metilcelulosa esta en una suspension de aproximadamente 0,5%.
Segun se usan en la presente, los terminos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento tanto "preventivo" como "curativo". Se entiende que el tratamiento "preventivo" indica un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un smtoma de una enfermedad o afeccion medica, una supresion de los smtomas que pueden aparecer o una reduccion del riesgo de desarrollo o reaparicion de una enfermedad o un smtoma. El tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad de o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, un smtoma o una afeccion existente. Asf, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de smtomas de enfermedad existentes, prevenir que se presenten
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smtomas adicionales, mejorar o prevenir las causas sistemicas subyacentes de los smtomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, p. ej., interrumpir el desarrollo del trastorno o la enfermedad, aliviar el trastorno o la enfermedad, provocar la regresion del trastorno o la enfermedad, aliviar una afeccion provocada por la enfermedad o el trastorno o detener los smtomas de la enfermedad o el trastorno.
Un experto normal en la especialidad puede modificar las formulaciones dentro de las ensenanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una via de administracion particular. En particular, los compuestos se pueden modificar para hacerlos mas solubles en agua u otro vehnculo. Esto tambien esta totalmente dentro de la experiencia normal de la especialidad para modificar la via de administracion y el regimen de dosificacion de un compuesto particular a fin de manejar la farmacocinetica de los presentes compuestos para un efecto beneficioso maximo en un paciente.
El termino "sujeto" se refiere a un paciente mairnfero que necesite este tratamiento, tal como un ser humano.
Los compuestos se pueden administrar a un sujeto que necesite tratamiento para un trastorno proliferativo. Un ejemplo de un trastorno proliferativo es el cancer. En ciertos casos, los compuestos son utiles para tratar sarcoma, cancer epidermoide, fibrosarcoma, cancer de cuello uterino, carcinoma gastrico, cancer de piel, leucemia, linfoma, cancer de pulmon, cancer de pulmon no microdtico, cancer de colon, cancer del SNC, melanoma, cancer ovarico, cancer renal, cancer de prostata, cancer de mama, cancer de hngado, canceres de cabeza y cuello y cancer pancreatico.
Los compuestos tambien se pueden administrar a un sujeto que necesite tratamiento para una enfermedad o afeccion medica que este mediada por una protema cinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 y FLT3 (D835Y). En ciertos casos, los compuestos son utiles para tratar canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inmunologicamente relacionadas. En otras realizaciones, estas enfermedades estan mediadas por al menos una cinasa seleccionada de BTK, JAK3, ITK y BMX. En otras realizaciones, los canceres, los tumores, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunitarias o las enfermedades mediadas inmunologicamente estan mediadas por linfocitos B, linfocitos T o ambos activados anormalmente. En otras realizaciones, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunitarias o las enfermedades mediadas inmunologicamente son artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatfa, artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenil, otras afecciones artnticas, lupus, lupus eritematoso sistemico (SLE), una enfermedad relacionada con la piel, psoriasis, eccema, dermatitis, dermatitis atopica, dolor, un trastorno pulmonar, inflamacion pulmonar, smdrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad cardiovascular, arterosclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardfaca congestiva, lesion por reperfusion cardfaca, enteropatfa inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, smdrome del intestino irritable, asma, smdrome de Sjogren, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, urticaria (cnidosis), esclerosis multiple, escleroderma, rechazo de trasplante de organos, injerto heteroplastico, purpura trombocitopenica idiopatica (ITP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedades asociadas con la diabetes, inflamacion, enfermedad inflamatoria pelvica, rinitis alergica, bronquitis alergica, sinusitis alergica, leucemia, linfoma, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL), leucemia linfoide cronica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide cronica (CML), tricoleucemia, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma multiple, smdrome mielodisplastico (MDS), neoplasmas mieloproliferativos (MPN), linfoma de celulas B grandes difuso, linfoma folicular, sarcoma, cancer epidermoide, fibrosarcoma, cancer de cuello uterino, carcinoma gastrico, cancer de piel, leucemia, linfoma, cancer de pulmon, cancer de pulmon no microdtico, cancer de colon, cancer del SNC, melanoma, cancer ovarico, cancer renal, cancer de prostata, cancer de mama, cancer de tngado, canceres de cabeza y cuello o cancer pancreatico. En otras realizaciones, las enfermedades son una enfermedad autoinmunitaria o trastornos inflamatorios inducidos por trasplantes incluyendo, pero no limitados a, alotrasplante, enfermedad del injerto contra el hospedador o diabetes autoinmunitaria.
En un aspecto, los compuestos y las composiciones farmaceuticas de las realizaciones se pueden administrar a un sujeto que necesite tratamiento de una afeccion asociada con la actividad inhibidora de EGFr que elige como diana sustancialmente un EGFR mutado pero no sustancialmente el EGFR silvestre. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutacion T790M. La presente divulgacion proporciona el uso de un compuesto de las Formulas (I)-(VIII) en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de tales afecciones y el uso de estos compuestos y sales para el tratamiento de estas afecciones. En otros aspectos, los compuestos y las composiciones farmaceuticas se pueden administrar a un sujeto que necesite tratamiento de una afeccion asociada con una actividad inhibidora de FLT3 que elige como diana sustancialmente una FLT3 mutada pero no sustancialmente la FLT3 silvestre. En algunas realizaciones, la FLT3 mutada comprende una mutacion D835Y. La presente divulgacion proporciona el uso de un compuesto de las Formulas (I)-(VIII) en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de estas afecciones y el uso de estos compuestos y sales para el tratamiento de estas afecciones.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para inhibir EGFR mutado en una celula que comprende poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de las Formulas (I)-(VIII) o una sal del mismo, y/o con al menos una composicion farmaceutica de las realizaciones, en donde el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutacion T790M. En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para inhibir FLT3 mutada en una celula que comprende poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de las Formulas (I)-(VIII) o una sal del mismo, y/o con al
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menos una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto o sal, en donde el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo.
En los metodos inhibidores de las realizaciones, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para inhibir el receptor elegido como diana, p. ej., EGFR mutado pero no el EGFR silvestre o FLT3 mutada pero no FLT3 silvestre. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutacion T790M. En otras realizaciones, la FLT3 mutada comprende una mutacion D835Y. La medida del grado de inhibicion se puede realizar mediante metodos analfticos habituales tales como los descritos posteriormente. Esta modulacion es util en una variedad de entornos, incluyendo ensayos in vitro. Otros entornos incluyen ex vivo e in vivo.
En los metodos de tratamiento segun las realizaciones, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapeutico deseado en sujetos que necesiten este tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de las realizaciones se pueden determinar mediante metodos habituales, tales como modelado, aumento de la dosis o experimentos clmicos, teniendo en cuenta factores habituales, p. ej., el modo o la via de administracion o aporte del farmaco, la farmacocinetica del agente, la gravedad y el curso de la infeccion, el estado de salud, la condicion y el peso del sujeto y el juicio del medico responsable. Una dosis ejemplar esta en el intervalo de aproximadamente 1 |jg a 2 mg de agente activo por kilogramo de peso corporal del sujeto al dfa, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/dfa o de aproximadamente 1 a 35 mg/kg/dfa o de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/dfa. La dosificacion total se puede dar en unidades de dosificacion individuales o divididas (p. ej., dos veces al dfa, tres veces al dfa, cuatro veces al dfa).
Una vez que se ha producido la mejora de la enfermedad del paciente, la dosis se puede ajustar para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificacion o la frecuencia de administracion o ambas se pueden reducir en funcion de los smtomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapeutico o profilactico deseado. Por supuesto, si los smtomas se han aliviado hasta un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo con cualquier reaparicion de los smtomas. Los pacientes tambien pueden requerir un tratamiento cronico a largo plazo.
Combinaciones de farmacos
Los metodos de las realizaciones comprenden administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula (I)-(VIII) o las realizaciones del mismo; opcionalmente el compuesto se puede administrar en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, particularmente agentes terapeuticos que se sabe que son utiles para tratar un trastorno proliferativo o cancer que afecta a un sujeto. En algunas realizaciones, el uno o mas agentes terapeuticos se seleccionan de agentes anticancerosos (tales como inhibidores de la transduccion de senales celulares, inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes anticancerosos intercaladores, inhibidores de topoisomerasa, agentes inmunoterapeuticos o agentes antihormonales), farmacos esteroideos, metotrexatos, leflunomidas, agentes anti-TNFa, inhibidores de calcineurina y farmacos antihistammicos.
Los principios activos adicionales se pueden administrar en una composicion farmaceutica separada de un compuesto de las realizaciones o se pueden incluir con un compuesto de las realizaciones en una sola composicion farmaceutica. Los principios activos adicionales se pueden administrar simultaneamente con, antes de o despues de la administracion de un compuesto de las realizaciones.
Smtesis qrnmica
Se describiran ahora entidades qrnmicas ejemplares utiles en los metodos de las realizaciones mediante referencia a los esquemas sinteticos ilustrativos para su preparacion general posteriores y los ejemplos espedficos que siguen. Los expertos apreciaran que, para obtener los diversos compuestos de la presente, las materias primas se pueden seleccionar adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados finalmente se lleven a traves del esquema de reaccion con o sin proteccion segun sea apropiado para dar el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado finalmente, un grupo adecuado que se pueda llevar a traves del esquema de reaccion y reemplazar segun sea apropiado por el sustituyente deseado. Por otra parte, un experto en la especialidad apreciara que las transformaciones mostradas en los esquemas posteriores se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se efectua preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente organico usado. A menos que se especifique otra cosa, las variables son como se definen anteriormente con referencia a la Formula (I). Un experto normal en la especialidad tambien apreciara que los metodos descritos en estos esquemas ejemplares tambien son aplicables a la preparacion de compuestos de Formula (VIII), asf como compuestos de las Formulas (II)-(VN).
Una smtesis representativa para los compuestos en cuestion se muestra en el Esquema 1.
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En el Esquema 1, las variables son como se definen en la presente. Segun se analiza posteriormente, X2a y X2b comprenden un grupo de salida. Las materias primas se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o a traves de procedimientos sinteticos bien establecidos.
En referencia al Esquema 1, la reaccion del Compuesto 1-A con el Compuesto 1-B a traves de una reaccion nucleofila forma el Compuesto 1-C. En el Compuesto 1-A, el grupo hidroxilo es un nucleofilo que puede proporcionar el enlace eter en el Compuesto 1-C. El nucleofilo puede reaccionar en una sustitucion nucleofila en la que el nucleofilo desplaza a un grupo de salida del otro reaccionante. En realizaciones alternativas, se usan analogos anilmicos o tiofenolicos de 1-A para acceder a compuestos en los que X1 es NH o S. En el Compuesto 1-B, X2a comprende un grupo de salida. Ejemplos de grupos de salida incluyen, pero no se limitan a, halo, triflato, fluorosulfonato, tosilato o mesilato.
Siguiendo la referencia al Esquema 1, la reaccion del Compuesto 1-C con el Compuesto 1-D bajo condiciones de reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig proporciona el Compuesto 1-E. En el Compuesto 1-D, el grupo amino es un nucleofilo que puede proporcionar el enlace amino en el Compuesto 1-E. El nucleofilo puede reaccionar en una sustitucion aromatica nucleofila en la que el nucleofilo desplaza un grupo de salida del otro reaccionante. En el Compuesto 1-C, X2b comprende un grupo de salida. Ejemplos de grupos de salida incluyen, pero no se limitan a, halo, triflato, fluorosulfonato, tosilato o mesilato.
Siguiendo la referencia al Esquema 1, el grupo nitro en el Compuesto 1-E se reduce para dar un grupo amino en el Compuesto 1-F. La reduccion del grupo nitro se puede llevar a cabo usando un catalizador acido y un metal o usando un catalizador metalico bajo hidrogeno gaseoso. En la reaccion catalizada por acido, se pueden usar como el metal hierro, cinc, litio, sodio o estano (tfpicamente, cloruro de estano) y se pueden usar como el catalizador acido acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido sulfurico, acido mtrico o acido fosforico; acidos carboxflicos organicos tales como acido acetico o acido trifluoroacetico; sales acidas de amina tales como cloruro amonico. Ademas, en la reduccion que usa un catalizador metalico bajo hidrogeno gaseoso, se puede usar como el catalizador metalico paladio, mquel, platino, rutenio o rodio.
Siguiendo la referencia al Esquema 1, la amidacion del Compuesto 1-F da un compuesto de Formula (I). En la reaccion de amidacion, el Compuesto 1-F reacciona con un derivado de acriloflo que comprende un grupo de salida. Ejemplos de grupos de salida incluyen, pero no se limitan a, halo, triflato, fluorosulfonato, tosilato o mesilato. Una reaccion de amidacion se puede llevar a cabo en un disolvente, tal como dimetilformamida o diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La reaccion de amidacion se puede realizar usando un agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o N-[dimetilamino-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]-piridin-1-ilmetilen]-N-metil-metanaminio (HATU) junto con 1-hidroxi-1H- benzotriazol (HOBT).
En ciertas realizaciones, una smtesis representativa para los compuestos en cuestion se muestra en el Esquema 2.
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En ciertas realizaciones, una smtesis representativa para los compuestos en cuestion se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3
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Esquema 4
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En ciertas realizaciones, una smtesis representativa para los compuestos en cuestion se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5
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Cu(OA)2
piridina
90°, >36h
k2co3
80-90
DMF
. Pd7S-Phox
J N-y
Bu0H/K2C03
Fe/NHXI
N N 6 DIPEA, DCM
Compuesto 29
5 Compuestos en los que X1 es NH se preparan segun el Esquema 5-1, segun se muestra para el Compuesto ejemplar 35.
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Segun esto y como se describe con mas detalle aqm, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la presente divulgacion, el procedimiento implica: hacer reaccionar un compuesto de Formula
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produciendo de ese modo un compuesto de Formula
es un grupo de salida.
en la que R3, R6, R7, R8 R10, R11, R12, R13, Q y n se definen en la presente y X2
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produciendo de ese modo un compuesto de Formula
5 presente y X2 es un grupo de salida.
en la que X1, R3, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R18, R19, Q y n se definen en la
Segun esto y como se describe con mas detalle aqm, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la presente divulgacion, el procedimiento implica:
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reducir el grupo nitro del compuesto de Formula
realizar una reaccion de amidacion con un derivado de acriloilo que comprende un grupo de salida;
10 produciendo de ese modo un compuesto de Formula (I).
Segun esto y como se describe con mas detalle aqm, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la presente divulgacion, el procedimiento implica:
reducir el grupo nitro del compuesto de Formula
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15 realizar una reaccion de amidacion con un derivado de acriloflo que comprende un grupo de salida; produciendo de ese modo un compuesto de Formula (VIII).
Ejemplos
5 Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no para limitar la invencion.
Ejemplo 1: Smtesis de los Compuestos 1 y 4:
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Una smtesis de N-(3-((7-(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acrilamida (Compuesto 4) y N-(3-((2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 10 il)oxi)fenil)acrilamida (Compuesto 1) y sus productos intermedios se muestran en el Esquema 6 y se describen posteriormente.
Smtesis de 2,4-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Compuesto 6-B):
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Se anadio hidruro sodico (60%, 46,7 mg, 3,06 mmol) a una mezcla del Compuesto 2-A (575 mg, 3,06 mmol) y cloruro de 15 2-(trimetilsilil)etoximetilo (561 mg, 3,37 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C con agitacion. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 horas antes de desactivar con agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentro y el material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (PE/EA = 20/1) para dar el Compuesto 6-B (520 mg, rendimiento 53,4%, M+H+= 319,27) como un solido amarillo claro.
20 Smtesis de 2-cloro-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Compuesto 6-C):
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Se anadio K2CO3 (173,7 mg, 1,26 mmol) a una mezcla del Compuesto 6-B (200 mg, 0,628 mmol) y 3-nitrofenol (96,2 g, 0,691 mmol) en dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro. El filtrado se diluyo con agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la retirada de las materias volatiles al vado, el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido (PE/EA = 20/1) proporcionando el Compuesto 6-C (200 mg, rendimiento 75,6%, M+H+ = 421,92) como un solido blanco.
Smtesis de N-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-
amina (Compuesto 6-D):
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Una mezcla del Compuesto 6-C (150 mg, 0,356 mmol), 4-(4-metilpiperacino)anilina (70 mg, 0,356 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (36 mg, 0,0356 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (100 mg, 0,214 mmol) y carbonato potasico (197 mg, 1,424 mmol) en terc-butanol (8 ml) se agito bajo argon a 80°C durante la noche. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un taco de Celite. El taco de Celite se lavo con metanol y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido (DCM/MeOH = 20/1) para dar el Compuesto 6-D (180 mg, M+H+ = 576,23) como un solido amarillo.
Smtesis de 4-(3-aminofenoxi)-N-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- amina (Compuesto 6-E):
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El Compuesto 6-D (180 mg, 0,312 mmol) se disolvio en etanol (6 ml) y se anadio agua (2 ml). A continuacion, se anadieron polvo de hierro (90 mg, 1,61 mmol) y cloruro amonico (230 mg, 4,3 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de un taco de Celite. El etanol se retiro a vado y el residuo resultante se basifico con bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo y se seco usando sulfato sodico anhidro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa de desarrollo rapido con diclorometano-metanol 20:1 para proporcionar el Compuesto 6-E (170 mg, M+H+ = 546) como un solido blanco.
Smtesis de N-(3-(2-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 6-F)
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Se anadio gota a gota cloruro de acriloMo (33,8 mg, 0,374 mmol) a una solucion del Compuesto 6-E (170 mg, 0,312 mmol) y diisopropiletilamina (55 mg, 0,426 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora. Se anadio agua para desactivar la reaccion. La capa organica se lavo con agua, salmuera y se seco 5 sobre Na2SO4. Despues de la filtracion, la retirada de materias volatiles se realizo a vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa de desarrollo rapido (DCM/MeOH = 20/1) para proporcionar el Compuesto 6-F (125 mg, rendimiento 66,9 %, M+H+ = 600,8) como un solido blanco.
Smtesis de N-(3-(7-(hidroximetil)-2-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 4)
10
Se agito a temperatura ambiente durante 3 horas el Compuesto 6-F (125 mg, 0,208 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) y acido trifluoroacetico (1 ml). La verificacion mediante cromatograffa en capa fina indicaba que toda la materia prima se habfa consumido. A continuacion, se anadio a la mezcla de reaccion al 0°C NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se 15 filtro. El filtrado se concentro y el material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (DCM/MeOH = 20/1) para dar el Compuesto 4 (70 mg, rendimiento 71,5%, M+H+= 500,5) como un solido blanco.
Smtesis de N-(3-(2-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 1)
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Una solucion del Compuesto 4 (100 mg, 0,2 mmol) en metanol (2 ml) se saturo con amomaco. La mezcla de reaccion se 20 agito durante la noche a temperatura ambiente. La verificacion mediante LC-MS indicaba que toda la materia prima se habfa consumido. El disolvente se concentro y el material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (DCM/MeOH = 20/1) para dar el Compuesto 1 (60 mg, rendimiento 63,8%, M+H+= 470,5) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 2: Smtesis de los Compuestos 2 y 5:
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Una smtesis de N-(3-(7-(hidroximetil)-2-(6-(4-metilpiperacin-1 -il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 5) y N-(3-(2-(6-(4-metNpiperacin-1-N)piridin-3-Namino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 5 iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 2) y sus productos intermedios se muestran en el Esquema 7 y se describen posteriormente.
Smtesis de N-(6-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-3-il)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 2-amina (Compuesto 7-B):
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10 El Compuesto 7-B (rendimiento 62% a partir de 3, M+H+= 577,3) se preparo segun el procedimiento del Compuesto 6-D usando hidrocloruro de 3-amino-6-(4-metil-1-piperacinil)piridina en lugar de 4-(4-metilpiperacino)anilina.
Smtesis de 4-(3-aminofenoxi)-N-(6-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-2-amina (Compuesto 7-C):
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15 El Compuesto 7-C (rendimiento 80% a partir del Compuesto 7-B, M+H+= 547,3) se preparo segun el procedimiento del Compuesto 6-E.
Smtesis de N-(3-(2-(6-(4-metilpiperacin-1 -il)piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 7-D)
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El Compuesto 7-D (rendimiento 67% a partir del Compuesto 7-C, M+H+= 601,3) se prepare segun el procedimiento del Compuesto 6-F.
Srntesis de N-(3-(7-(hidroximetil)-2-(6-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 5 iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 5):
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El Compuesto 7-E (rendimiento 70% a partir del Compuesto 5, M+H+= 501,6) se prepare segun el procedimiento del Compuesto 4.
Srntesis de N-(3-(2-(6-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida 10 (Compuesto 2):
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El Compuesto 2 (rendimiento 62% a partir del Compuesto 5, M+H+= 471,5) se prepare segun el procedimiento del Compuesto 1.
Ejemplo 3: Srntesis de los Compuestos 3 y 6:
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Una smtesis de N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 6) y N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metNpiperacin-1-N)fenNamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 5 iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 3) y sus productos intermedios se muestran en el Esquema 8 y se describen posteriormente.
Smtesis de N-(3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-amina (Compuesto 8-B)
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10 El Compuesto 8-B (rendimiento % a partir del Compuesto 8-A, M+H+= 594,3) se preparo segun el procedimiento del Compuesto 6-D usando 3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperacino)anilina.
Smtesis de 4-(3-aminofenoxi)-N-(3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-2-amina (Compuesto 8-C):
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15 El Compuesto 8-C (rendimiento 85% a partir del Compuesto 8-B, M+H+= 564,3) se preparo segun el procedimiento del Compuesto 6-E.
Smtesis de N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1 -il)fenilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 8-D)
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El Compuesto 8-D (rendimiento 75% a partir del Compuesto 8-C, M+H+=618,3) se preparo segun el procedimiento del Compuesto 6-F.
Smtesis de N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
5 iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 6):
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El Compuesto 6 (rendimiento 78% a partir del Compuesto 8-D, M+H+= 518,6) se preparo segun el procedimiento del Compuesto 4.
Smtesis de N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida 10 (Compuesto 3):
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El Compuesto 3 (rendimiento 83% a partir del Compuesto 6, M+H+= 488,5) se preparo segun el procedimiento del Compuesto 1.
Ejemplo 4: N-(3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida 15 (Compuesto 7)
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Una smtesis de N-(3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 7) y sus productos intermedios se muestran en el Esquema 9 y se describen 5 posteriormente.
Smtesis de 2,4-dicloro-7-(2-fluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Compuesto 9-B)
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Se anadio hidruro sodico (60%, 424 mg, 10,6 mmol) a una mezcla del Compuesto 9-A (1 g, 5,3 mmol) y BrCH2CH2F (1,519 g, 11,9 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 4 horas 10 antes de desactivar con agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro y el material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (PE/EA = 20/1) para dar el Compuesto 9-B (1,1 g, rendimiento 90%, M+H+= 234,0) como un solido amarillo claro.
Smtesis de 2-cloro-7-(2-fluoroetil)-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Compuesto 9-C)
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El Compuesto 9-C (rendimiento 82% a partir del Compuesto 9-B, M+H+= 337,0) se preparo segun el procedimiento del Compuesto 6-C.
Smtesis de 7-(2-fluoroetil)-N-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina
(Compuesto 9-D)
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El Compuesto 9-D (rendimiento 73% a partir del Compuesto 9-C, M+H+= 492,2) se prepare segun el procedimiento del Compuesto 6-D.
Srntesis de 4-(3-aminofenoxi)-7-(2-fluoroetil)-N-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina
5 (Compuesto 9-E)
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El Compuesto 9-E (rendimiento 81% a partir del Compuesto 9-D, M+H+= 462,2) se prepare segun el procedimiento del Compuesto 6-E.
Srntesis de N-(3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4-metilpiperacin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida 10 (Compuesto 7)
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El Compuesto 7 (rendimiento 77% a partir del Compuesto 9-E, M+H+= 516,6) se prepare segun el procedimiento del Compuesto 6-F.
Ejemplo 5: Srntesis de N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 15 iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 34)
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Smtesis de 3-(3-metoxi-4-nitrofenilamino)acetidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Se cargaron 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (4,086 g) y 3-aminoacetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,4 g), trietilamina (9,6 ml) y dimetilsulfoxido (20 ml) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml equipado con condensador de reflujo. La mezcla de reaccion se calento a 95°C durante 8 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa organica se lavo con salmuera (50 ml x 2), se seco sobre sulfato sodico y se concentro completamente bajo presion reducida a 40°C para dar el compuesto del titulo (9 g) que se uso sin purificacion adicional.
Smtesis de N-(3-metoxi-4-nitrofenil)acetidin-3-amina
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Se anadio TFA (18 ml) a temperatura ambiente a 3-(3-metoxi-4-nitrofenilamino)acetidin-1-carboxilato de terc-butilo (9 g). La mezcla de reaccion se agito durante 15 min a temperatura ambiente y a continuacion se concentro bajo presion reducida a 40°C para dar el compuesto del fftulo como sal de TFA (7,24 g).
Smtesis de 1-(2-fluoroetil)-N-(3-metoxi-4-nitrofenil)acetidin-3-amina
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Se anadieron Cs2CO3 (12 g) y 1,2-bromofluoroetano (1,5 g) en DMF (30 ml) a N-(3-metoxi-4-nitrofenil)acetidin-3-amina (3 g). La mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 8 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo en acetato de etilo (100 ml x3). La capa organica se lavo con salmuera (100 ml x2), se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (DCM/MeOH = 50/1 como elucion) para dar el compuesto del titulo (1,35 g, rendimiento 51% a lo largo de 3 etapas) como un solido amarillo.
Smtesis de N1-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-il)-3-metoxibenceno-1,4-diamina
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Una solucion de 1-(2-fluoroetil)-N-(3-metoxi-4-nitrofenil)acetidin-3-amina (2,6 g) y Pd/C (1 g) en 1,4-dioxano (50 ml) se hidrogeno durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra diatomacea, lavando con MeOH. El filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna (DCM/MeOH = 50/1 como elucion) para proporcionar el compuesto del fftulo (1,57 g, rendimiento 68%, M+H+ = 240,2).
Smtesis de pivalato de (2-(4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metilo (Compuesto 34-A)
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Una mezcla de N1-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-il)-3-metoxibenceno-1,4-diamina (870 mg, 3,64 mmol) y pivalato de (2-cloro- 4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metilo (1,55 g, 3,83 mmol), carbonato potasico (1,35 g, 9,77 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (173 mg, 0,19 mmol) y diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (222 mg, 0,47 5 mmol), una magnetita y f-BuOH (35 ml) se calento hasta reflujo y se agito bajo nitrogeno durante 2 h. La mezcla se enfrio hasta 40~50°C y se filtro a traves de tierra diatomacea, lavando con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentro bajo presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (DCM/MeOH = 50/1 como elucion) para dar el compuesto del titulo (1,7 g, rendimiento 74%, M+H+= 608,3) como un solido amarillo claro.
10 Smtesis de N1-(4-(3-aminofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-N4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-il)-2-metoxibenceno-1,4-
diamina
imagen75
Una mezcla de pivalato de (2-(4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metilo (530 mg, 0,87 mmol), NH2NH2^O (98%, 2,5 ml), Pd/C (110 mg), una magnetita y MeOH (10 ml)
15 se agito a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de tierra diatomacea, lavando con MeOH (20 ml). El filtrado se concentro bajo presion reducida. Se anadio NaHCO3 (ac.) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas organicas combinadas se concentraron bajo presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (DCM/MeOH = 40/1 como elucion) para dar el compuesto del fftulo (125 mg, rendimiento 31 %, M+H+= 464,2) como un solido blanco.
20 Smtesis de N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 34)
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Un matraz de fondo redondo de 50 ml con una magnetita se cargo con N1-(4-(3-aminofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 2-il)-N4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-il)-2-metoxibenceno-1,4-diamina (125 mg, 0,27 mmol), diisopropiletilamina (43 mg, 25 0,33 mmol) y DCM (20 ml). La mezcla se enfrio con un bano de hielo hasta que la temperatura estaba por debajo de 0°C
y se anadio gota a gota a lo largo de 5 minutos una solucion de cloruro de acriloilo (33 mg, 0,33 mmol) en THF (2 ml). El compuesto del fftulo se afsla y se purifica mediante HPLC preparativa o LC/MS preparativa o mediante otras tecnicas de purificacion estandar. En algunos experimentos, el compuesto del fftulo se aislo y se purifico mediante LC/MS preparativa.
30 El Compuesto 34 tambien se sintetizo usando una via sintetica alternativa posterior:
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La smtesis del compuesto 34-B:
Se anadieron polvo de Fe (0,3 g) y NH4CI (0,5 g) en EtOH (60 ml) al compuesto 34-A (0,6 g) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. La mezcla de reaccion se agito a 90~100°C durante 3~4 h. En este punto, la reaccion se completo indicada mediante TLC (DCM:MeOH=8:1). La mezcla de reaccion se filtro a traves de celita y se lavo adicionalmente con MeOH (~60 ml). El filtrado combinado se concentro bajo presion reducida. El residuo (aceite) se disolvio en acetato de etilo (100 ml), se lavo con salmuera (50 ml x2) y se seco sobre sulfato sodico. La capa organica se concentro bajo presion reducida. El material en bruto obtenido se purifico adicionalmente con cromatograffa en columna (DCM: MeOH=30:1) para dar el producto deseado 34-B (420 mg, M+H+= 578,5).
La smtesis del compuesto 34-C:
Se anadieron acido acnlico (41 mg) y EDCI (176 mg) en DCM (30 ml) al compuesto 34-B (288 mg) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. La mezcla de reaccion se agito a 0°C (bano de hielo) durante 1 —1,5 h. En este punto, la TLC (DCM:MeOH=7:1) mostraba la finalizacion de la reaccion. Se anadio una pequena cantidad de agua (0,5 ml) para desactivar la reaccion. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo (30 ml). La capa organica se lavo con salmuera (10 ml x2), se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida para dar el producto en bruto, que se purifico adicionalmente con cromatograffa en columna (DCM:MeOH=30:1) para dar el producto deseado 34-C (79 mg, M+H+=632,5).
La smtesis del compuesto 34:
Se anadio solucion acuosa de NaOH (2,5 mol/l) al compuesto 34-C (79 mg) en MeOH (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. La mezcla de reaccion se agito a 0°C (bano de hielo) durante 4—5 h. En este punto, la LC-MS indicaba la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se vertio en agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x3). La capa organica se lavo con salmuera (30 ml x2), se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida. El material en bruto se purifico adicionalmente con cromatograffa en columna (DCM:MeOH=25:1) para dar el producto deseado 34 (32 mg, M+H+= 464,5).
Compuestos ejemplares adicionales no mostrados en estos ejemplos sinteticos se preparan a partir de materias primas apropiadas usando metodos analogos a los descritos en los esquemas y ejemplos precedentes.
Ejemplo biologico A:
Cribado in vitro basado en celulas que usa un sistema de deteccion electronica celular en tiempo real (RT-CES)
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Algunos ensayos y ejemplos que demuestran los efectos anticancerosos de los compuestos de las realizaciones se describen posteriormente.
Se investigaron las actividades anticancerosas para celulas cancerosas de los compuestos de pirrolopirimidina de las realizaciones con ciertas dianas moleculares, es decir, EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermico). La eficacia anticancerosa de los compuestos de pirrolopirimidina se puede cribar preliminarmente in vitro usando un grupo de lmeas celulares de cancer EGFR mediante un sistema de deteccion celular electronica en tiempo real (RT-CES) de ACEA Biosciences, Inc. (o el sistema xCELLigence de Roche Applied Sciences/ACEA Biosciences Inc.), que proporciona una informacion dinamica de las respuestas celulares despues de la exposicion a un agente anticanceroso.
Los detalles de esta tecnologfa de deteccion electronica celular, llamada deteccion electronica celular en tiempo real (RT-CES®) y los dispositivos, sistemas y metodos asociados se describen en la patente numero 7.732.127; la patente numero 7.192.752; la patente numero 7.459.303; la patente numero 7,468,255; la patente numero 7.470.533; la patente numero 7.560.269, de Estados Unidos; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/397.749, presentada el 20 de julio de 2002; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/435.400, presentada el 20 de diciembre de 2002; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/469.572, presentada el 9 de mayo de 2003, la solicitud PCT numero PCT/US03/22557, presentada el 18 de julio de 2003; la solicitud PCT numero PCT/US03/22537, presentada el 18 de julio de 2003; la solicitud PCT numero PCT/US04/37696, presentada el 12 de noviembre de 2004; la solicitud PCT numero PCT/US05/04481, presentada el 9 de febrero de 2005; la solicitud de patente de Estados Unidos numero 10/705,447, presentada el 10 de noviembre de 2003; la solicitud de patente de Estados Unidos numero 10/705.615, presentada el 10 de noviembre de 2003; la solicitud de patente de Estados Unidos numero 10/987.732, presentada el 12 de noviembre de 2004; la solicitud de patente de Estados Unidos numero 11/055.639, presentada el 9 de febrero de 2005, cada una de las cuales se incorpora mediante referencia. Detalles adicionales de la tecnologfa RT-CES se divulgan adicionalmente en la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/519.567, presentada el 12 de noviembre de 2003 y la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/542.927, presentada el 9 de febrero de 2004, la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/548.713, presentada el 27 de febrero de 2004, la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/598,608, presentada el 4 de agosto de 2004; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/598.609, presentada el 4 de agosto de 2004; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/613.749, presentada el 27 de septiembre de 2004; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/613.872, presentada el 27 de septiembre de 2004; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/614.601, presentada el 29 de septiembre de 2004; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/630.071, presentada el 22 de noviembre de 2004; la solicitud provisional de Estados Unidos numero 60/630.131, presentada el 22 de noviembre de 2004.
Para la medida de la impedancia celula-sustrato o celula-electrodo usando la tecnologfa RT-CES, se fabrican microelectrodos que tienen geometnas apropiadas sobre el fondo de la placa de microvaloracion o un dispositivo similar, de cara al interior de los pocillos. Las celulas se introducen en los pocillos de los dispositivos y hacen contacto con y se ligan a las superficies de los electrodos. La presencia, ausencia o cambio de propiedades de las celulas afecta al paso electronico e ionico sobre las superficies detectoras del electrodo. Medir la impedancia entre electrodos proporciona informacion acerca del estado biologico de las celulas presentes sobre los detectores. Cuando existen cambios en el estado biologico de las celulas, se miden automaticamente y en tiempo real senales de lectura electronicas analogas y se convierten en senales digitales para el procesamiento y el analisis.
En un sistema RT-CES, se deriva y se proporciona automaticamente un mdice celular basado en los valores de
impedancia del electrodo medidos. El mdice celular obtenido para un pocillo dado refleja: 1) como muchas celulas se
ligan a las superficies del electrodo en este pocillo; y 2) como las celulas del pocillo se ligan a las superficies del electrodo en este pocillo. Asf, cuantas mas celulas del mismo tipo en condiciones fisiologicas similares se liguen a las
superficies del electrodo, mayor sera el mdice celular. Y, cuanto mejor se liguen las celulas a las superficies del
electrodo (p. ej., las celulas se extienden mas para tener areas de contacto mayores o las celulas se ligan mas fuertemente a las superficies del electrodo), mayor sera el mdice celular. Los presentes inventores han encontrado que las lmeas celulares adictivas a cMet producinan un perfil de respuesta de impedancia transitorio cuando se trataran con inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermico) de control positivo.
A traves del sistema RT-CES, se ha observado que los compuestos de pirrolopirimidina descritos en los ejemplos anteriores producen un perfil de impedancia de respuesta celular en el sistema RT-CES similar al generado por inhibidores de control positivo. Ademas, se ha observado que estos compuestos inhiben la migracion celular inducida por EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermico) en varias lmeas celulares. Ademas, se ha observado que estos compuestos tienen efectos nulos o insignificantes cuando se usan para tratar lmeas celulares cancerosas no adictivas a cMet.
El sistema RT-CES (o el sistema xCELLigence RTCA) comprende tres componentes, un analizador detector electronico, una estacion de dispositivos y dispositivos de placa de microvaloracion 16X o 96X (es decir E-Plate 16 o E-Plate 96). La serie de detectores de microelectrodos estaba fabricada de portaobjetos de vidrio con metodos de microfabricacion litograficos y los portaobjetos que contienen electrodos se montan en bandejas de plastico para formar pocillos que contienen electrodos. Cada dispositivo de placa de microvaloracion 16X (o 96X) usado en el sistema RT-CES comprende hasta 16 (o 96) de tales pocillos que contienen electrodos. La estacion de dispositivos recibe los dispositivos de placa de microvaloracion 16X o 96X y es capaz de conmutar electronicamente uno cualquiera de los pocillos hasta el
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analizador detector para la medida de la impedancia. Durante la operacion, los dispositivos con celulas cultivadas en los pocillos se introducen en una estacion de dispositivos (estacion xCELLigence RTCA SP o estacion RT-CES SP) que esta situada dentro de una incubadora. Cables electricos conectan la estacion de dispositivos al analizador detector (analizador xCELLigence RTCA o analizador RT-CES). Bajo el control del software RT-CES o xCELLigence RTCA, el analizador detector puede seleccionar automaticamente los pocillos que se van a medir y efectuar continuamente medidas de impedancia. Los datos de impedancia procedentes del analizador se transfieren a un ordenador, se analizan y se procesan mediante el software integrado.
La impedancia medida entre electrodos en un pocillo individual depende de la geometna de los electrodos, la concentracion ionica en el pocillo y si hay celulas ligadas a los electrodos. En ausencia de las celulas, la impedancia de los electrodos esta determinada principalmente por el ambiente ionico tanto en la interfase electrodo/solucion como en la masa de solucion. En presencia de las celulas, las celulas ligadas a las superficies detectoras de los electrodos alteraran el ambiente ionico local en la interfase electrodo/solucion, conduciendo a un incremento en la impedancia. Cuantas mas celulas haya sobre los electrodos, mayor sera el incremento en la impedancia celula-electrodo. Por otra parte, el cambio de impedancia tambien depende de la morfologfa de la celula y el grado en el que las celulas se ligan a los electrodos.
Para cuantificar el estado de las celulas basandose en la impedancia celula-electrodo medida, se deriva un parametro denominado fndice Celular, segun
- (KAQ
IC = max ———i— 1
donde Rt(f) y RCei.(f) son las resistencias de los electrodos dependientes de la frecuencia (un componente de la impedancia) sin celulas o con celulas presentes, respectivamente. N es el numero de puntos de frecuencia en los que se mide la impedancia. Asf, el fndice Celular es una media cuantitativa del estado de las celulas en un pocillo que contiene electrodo. Bajo las mismas condiciones fisiologicas, mas celulas ligadas a los electrodos conducen a un valor de Reel. (f) mayor, que conduce a un mayor valor para el fndice Celular. Por otra parte, para el mismo numero de celulas presentes en el pocillo, un cambio en el estado celular tal como la morfologfa conducira a un cambio en el fndice Celular. Por ejemplo, un incremento en la adhesion celular o la extension celular conduce a mayor area de contacto celula-electrodo que conducira a un incremento en Reel. (f) y asf un mayor valor para el fndice Celular. El fndice Celular tambien se puede calcular usando una formula diferente a la descrita aquf Otros metodos para calcular el fndice Celular basados en la medida de la impedancia se pueden encontrar en la patente numero 7.732.127; la patente numero 7.192.752; la patente numero 7.459.303; la patente numero 7.468.255; la patente numero 7.470.533; la patente numero 7.560.269 de Estados Unidos; la solicitud PcT numero PCT/US04/37696, presentada el 12 de noviembre de 2004, la solicitud PCT numero PCT/US05/04481, presentada el 9 de febrero de 2005, la solicitud de patente de EE. UU. numero 10/987.732, presentada el 12 de noviembre de 2004 y la solicitud de patente de EE. UU. numero 11/055,639, presentada el 9 de febrero de 2005.
Ejemplo biologico B-1
Bioactividad de compuestos de pirrolopirimidina sobre lmeas celulares mutadas en el EGFR Material y metodos Cultivo celular y reactivos
Todas las lmeas celulares se obtuvieron de the American Type Culture Collection y se mantuvieron a 37°C con CO2 al 5% en medio complementado con 10% de suero bovino fetal y 1% de L-glutamina-penicilina-estreptomicina. Las celulas H1975 y HCC827 se cultivaron con medio RPMI 1640. Las celulas A431 se mantuvieron en la modificacion de Dulbecco del medio de Eagle. Los inhibidores de EGF, EGF (R&D) se resuspendieron y se almacenaron segun las instrucciones del fabricante.
Ensayo de inhibicion de la proliferacion y el crecimiento celulares
La proliferacion celular se analizo mediante un ensayo WST (Roche, Indianapolis, IN) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las celulas H1975, HCC827 y A431 se sembraron a 3.000, 3.000 y 4.000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos y, despues de una incubacion de 24 horas, las celulas se trataron con compuestos de prueba durante 72 horas. La viabilidad celular se analizo al incubar las celulas con reactivo WST-1 durante 2 horas y a continuacion con la medida de la absorbancia a una longitud de onda de 450 nm. Los datos se calcularon usando GraphPad Prism version 4.0. Los valores de IC50 se ajustaron usando un modelo de regresion no lineal con una respuesta a la dosis sigmoidea.
Transferencia Western
Las celulas H1975 y A431 se sembraron sobre placas de 6 pocillos a una concentracion de 1 * 106 celulas por pocillo. Despues de 24 horas de crecimiento en medio que contema suero, las celulas se incubaron en medio libre de suero durante 1 hora y a continuacion se trataron con el compuesto de prueba durante 2 horas. Las celulas A431 se
estimularon con 30 ng/ml de EGF durante los ultimos 20 minutos de tratamiento con compuesto. Las transferencias Western se realizaron sobre los extractos de celulas enteras usando anticuerpos para EGFR fosfoespedfico (pY1068), EGFR, total fosfo-Akt (Ser-473), Akt total, fosfo-ERK1/2 (pT202/pY204) y ERK1/2 total (Cell Signaling Technology).
Las secciones de tumor se congelaron instantaneamente en nitrogeno Kquido para el aislamiento de protemas y la 5 transduccion de senales de EGFR se evaluo mediante transferencia Western con anticuerpos primarios incluidos los siguientes: EGFR fosfoespedfico (pY1068), EGFR total, fosfo-Akt (Ser-473), Akt total, fosfo-ERK1/2 (pT202/pY204) y ERK1/2 total.
Ensayo de ELISA
Las celulas H1975 y A431 se sembraron en cada pocillo de una placa de 96 pocillos a una densidad de 4*104 celulas 10 por pocillo. Despues de 24 horas de crecimiento en medio que contiene suero, las celulas se trataron con compuesto de prueba en medio libre de suero durante 2 horas. Las celulas A431 se estimularon con 30 ng/ml de EGF durante los ultimos 15 minutos de tratamiento con compuesto. Las celulas se lavaron con PBS enfriada con hielo antes de la extraccion con 100 pl por pocillo de tampon de lisis celular. La fosforilacion de EGFR se midio usando un ensayo ELISA tipo sandwich con el par de anticuerpos para EGFR fosfoespedfico (pY1068) y EGFR total.
15 Resultados
El Compuesto 3 inhibe la proliferacion de celulas mutantes en EGFR Se probaron los siguientes compuestos.
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Compuesto 3
Compuesto A
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Sensibilidad de las lmeas celulares cancerosas que expresan EGFR WT, Exon 19 Del, L858R/T790M y delE746-A750 al Compuesto 3, el Compuesto B y gefitinib. Se realizaron ensayos de proliferacion celular con concentraciones crecientes de los compuestos durante 72 horas usando WST. Los valores de IC50 se determinaron mediante el software GraphPad. 25 El Compuesto 3 inhibe la proliferacion de las celulas positivas H1975 a T790M mas potentemente que el gefitinib.
Tabla 1
Compuesto
Celula H1975 (T790M/L858R) Celula A431 (WT) Celula HCC827 (delE746-A750)
Compuesto 3
0,61 |JM 10,8 jM 0,019 jM
Compuesto B
1,1 jM 4,5 jM 0,013 jM
Gefitinib
>10 jM ND 0,024 jM
El Compuesto 3 inhibe la fosforilacion de EGFR en celulas H1975
Inhibicion de la fosforilacion de EGFR y la proliferacion en celulas H1975 tratadas con Compuesto 3. Las celulas H1975 y A431 se incubaron con diversas concentraciones de Compuesto 3 o Compuesto B durante 2 horas y los extractos de 5 celulas enteras se recogieron directamente y se probaron con respecto al pEGFR mediante ELISA. Los valores de IC50 se determinaron mediante el software GraphPad.
Tabla 2
Compuesto
Celula H1975 (T790M/L858R) Celula A431 (WT)
Compuesto 3
0,031 jM 12,7 jM
Compuesto B
ZL CO CD O o' 8,9 jM
El Compuesto 3 inhibe la ruta de senalizacion de EGFR en celulas H1975
Celulas de cancer de pulmon H1975 que credan exponencialmente se trataron con el Compuesto 3 a las 10 concentraciones indicadas durante 2 horas en medio libre de suero. Como se muestra en la Figura 1, los extractos de celulas enteras se resolvieron mediante SDS-PAGE antes de transferir sobre membranas de nitrocelulosa. La inhibicion de la fosforilacion de EGFR conduce a la inhibicion de sus efectores aguas abajo p-Akt y p-ERK. Todos los anticuerpos se obtuvieron de Cell Signaling.
El Compuesto 3 inhibe la ruta de senalizacion de EGFR en tumores H1975
15 El Compuesto 3 se administro por via oral (PO) en 100 mg/kg y los tumores se recogieron a las 1,4, 8, 18 y 25 horas despues de la dosis individual. Segun se muestra en la Figura 2, se exploraron inmunotransferencias con respecto a pEGFR, EGFR total, pAkt, Akt total, p-ERK y ERK total. El Compuesto 3 inhibia la fosforilacion de EGFR de un modo dependiente del tiempo y la inhibicion en EGFr conduce a la inhibicion de sus efectores aguas abajo p-Akt y p-ERK.
Comparacion entre el Compuesto 3 y el Compuesto A
20 1. Resultado de WST
Tabla 3
Compuesto
Celula H1975 (T790M/L858R) Celula A431 (WT) Celula HCC827 (delE746-A750)
Compuesto 3
0,73 jM 0,62 jM 0,011 jM
Compuestos A
1,63 jM 4,17 jM 0,023 jM
2. Resultado de ELISA
Tabla 4
Compuesto
Celula H1975 (T790M/L858R) Celula A431 (WT) Celula H1975 (T790M/L858R) estimulacion con EGF
Compuesto 3
0,0032 jM 0,4737 jM 0,025 jM
Compuesto A
0,0088 jM 1,0270 jM 0,091 jM
Ejemplo biologico B-2 25 Cultivo celular y reactivos
Todas las lmeas celulares se obtuvieron de the American Type Culture Collection y se mantuvieron a 37°C con CO2 al 5%, en medio complementado con 10% de suero bovino fetal y 1% de L-glutamina-penicilina-estreptomicina. Las celulas H1975 y HCC827 se cultivaron con medio RPMI 1640. Las celulas A431 se mantuvieron en la Modificacion de Dulbecco
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del medio de Eagle. Las celulas GTL-16, las celulas T47D y las celulas BxPC3 se cultivaron con medio RPMI 1640. Las celulas NIH-3T3, las celulas H460 y las celulas HepG2 se cultivaron con la Modificacion de Dulbecco del medio de Eagle. Las celulas A549 se cultivaron con medio de mezcla de nutrientes F-12K. H295R se cultivaron con medio DMEM:F12. El reactivo WST-1 se obtuvo de Roche. EGF (R&D), los inhibidores de EGF se resuspendieron y se almacenaron segun las instrucciones del fabricante.
Ensayo de inhibicion de la proliferacion y el crecimiento celulares
La proliferacion celular se examino mediante un ensayo de WST (Roche, Indianapolis, IN) segun las instrucciones del fabricante. Las celulas H1975, HCC-827 y A431 se sembraron en 3.000, 3.000 y 4.000 celulas por pocillo sobre placas de 96 pocillos y, despues de una incubacion de 24 h, las celulas se trataron con compuestos de prueba durante 72 h. Las celulas NlH-3T3, las celulas A549, las celulas H295R, las celulas GTL-16, las celulas H460, las celulas HepG2, las celulas Hela, las celulas T47D y las celulas BxPC3 se sembraron en 2.000, 2.000, 5.000, 5.000, 2.500, 5.000, 2.000,
5.000 y 5.000 celulas por pocillo sobre placas de 96 pocillos. La viabilidad celular se ensayo al incubar las celulas con reactivo WST-1 durante 3 h. La absorbancia se midio a OD450-620 usando el Beckman DTX880. Los datos se calcularon usando GraphPad Prism version 4.0. Las IC50 se ajustaron usando un modelo de regresion no lineal con una respuesta a la dosis sigmoidea.
Ensayos ELISA
Las celulas H1975, HCC-827 y A431 se sembraron sobre una placa de 96 pocillos a una densidad de 40.000, 40.000 y
60.000 celulas por pocillo, respectivamente. Despues de 24 h de crecimiento en medio que contiene suero, las celulas se trataron con compuesto de prueba en medio libre de suero durante 2 h. Las celulas A431 se estimularon con 50 ng/ml de EGF durante los ultimos 15 min del tratamiento con compuesto. Las celulas se lavaron con PBS enfriada con hielo antes de la extraccion con 100 pl por pocillo de tampon de lisis celular. La fosforilacion de EGFR se midio usando un ensayo ELISA tipo sandwich con el par de anticuerpos para EGFR fosfoespedfico (pY1068) y EGFR total. Los datos se calcularon usando GraphPad Prism version 4.0. Las IC50 se ajustaron usando un modelo de regresion no lineal con una respuesta a la dosis sigmoidea.
Transferencia Western
Las celulas H1975, HCC-827 y A431 se sembraron sobre placas de 6 pocillos a una concentracion de 1 * 106 celulas por pocillo. Despues de 24 h de crecimiento en medio que contiene suero, las celulas se incubaron en medio libre de suero durante 1 h y a continuacion se trataron con compuesto de prueba durante 2 h. Las celulas A431 se estimularon con 30 ng/ml de eGf durante los ultimos 20 min de tratamiento con compuesto. Las trasferencias Western se realizaron sobre los extractos de celulas enteras usando anticuerpos para EGFR fosfoespedfico (pY1068), EGFR total, fosfo-Akt (Ser-473), Akt total, fosfo-ERK1/2 (pT202/pY204) y ERK1/2 total (Cell Signaling Technology). La densidad de la banda de transferencia se adquirio usando el software Image J y la IC50 de la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR se ajusto usando un modelo de regresion no lineal mediante GraphPad Prism version 4.0.
El Compuesto 3 se administro oralmente a la dosis indicada (12,5, 50, 200 mg/kg) y el gefitinib (GF) se administro oralmente a 100 mg/kg. Los tejidos tumorales se recogieron a las 1, 4, 8 y 24 h el Dfa 1 y despues de la dosis individual o se recogieron el Dfa 8 y despues de 8 dosis consecutivas (12,5, 50 mg/kg). Las secciones tumorales se congelaron instantaneamente en nitrogeno lfquido para el aislamiento de protemas y la transduccion de senales de EGFR se evaluo mediante transferencia Western con anticuerpos primarios incluidos los siguientes: EGFR fosfoespedfico (pY1068), EGFR total.
Ensayo de seguimiento pulsatil basado en celulas para examinar la irreversibilidad del compuesto
Las H1975 se sembraron en 3.000 celulas por pocillo en el sistema RTCA (instrumento xCELLigence SP, ACEA Biosciences). Despues de un dfa de cultivo, las celulas se trataron con compuesto del compuesto 3, WZ4002 en una concentracion de 10 pM durante 22 h y a continuacion se retiraron en comparacion con farmacos mantenidos en el tiempo. Aproximadamente 60 horas despues de la recuperacion, las celulas se sometieron a una medida de la viabilidad con WST.
Resultados
El Compuesto 3 inhibfa la proliferacion de celulas cancerosas que alojan mutacion de EGFR
El Compuesto 3 consegrna la inhibicion de la proliferacion de celulas H1975 (T790M/L858R) con la IC50 en 91±60nM y con la IC50 en 19±8 nM para celulas HCC827(Del E746-A750), mientras que la sensibilidad a celulas A431(WT) es mucho menor (IC50= 2113±1660 nM). En contraste, el gefitinib, el inhibidor de EGFR de primera generacion, exhibfa sensibilidad a celulas A431, pero no tema actividad sobre la proliferacion de celulas que alojan la mutacion T790M (IC50 >20uM).
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Compuesto
Celula H1975 (T790M/L858R) Celula A431 (WT) Celula HCC827 (delE746-A750)
Compuesto 3
91±60 nM 2113±1660 nM 19±8 nM
WZ4002
1905±732 nM 4393±617 nM 35±12 nM
Gefitinib
>20000 nM 523±115 nM 9±1 nM
El Compuesto 3 reduda significativamente la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR en celulas mutantes en EGFR
Las celulas H1975 y A431 se incubaron con diversas concentraciones de compuesto 3 o WZ4002 durante 2 h y los extractos de celulas enteras se recogieron directamente y se probaron con respecto a pEGFR mediante ELISA. Los valores de IC50 se determinaron mediante el software GraphPad.
Los ensayos de ELISA basados en celulas verificaban que el compuesto 3 reduda significativamente la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR en las lmeas celulares mutantes en EGFR, mientras que el gefitinib mostraba inhibicion de la fosforilacion en un grado mucho menor.
Compuesto
Celula H1975 (T790M/L858R) Celula A431 (WT)
compuesto 3
C CM +1 ■sr 650±63 nM
WZ4002
32±12 nM 970±340 nM
Segun se muestra en la tabla posterior, el Compuesto 3 reduda significativamente la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR y la senalizacion aguas abajo en las celulas mutantes en EGFR y es menos eficaz en la lmea celular que expresa EGFR silvestre.
Genotipo de EGFR
Lmea celular IC50 (nM) mediante WB (fosfo Tyr1068)
compuesto 3
Gefitinib WZ4002
T790M/L858R
H1975 4,4 860 21
DelE746-A750
HCC-827 9,8 5,4 58
Silvestre
A431 288 1,6 53
Selectividad (A431/H1975)
65X 0,002X 2,5X
Segun se muestra en las Figuras 9A y 9B, el Compuesto 3 inhida la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR y la senalizacion aguas abajo en celulas mutantes en EGFR H1975. Datos comparativos para gefitinib y WZ4002 se muestran en las Figuras 9C-9F.
Segun se muestra en las Figuras 10A y 10B, el Compuesto 3 inhibia la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR y la senalizacion aguas abajo en celulas mutantes en EGFR HCC-827. Datos comparativos para gefitinib y WZ4002 se muestran en las Figuras 10C-10F.
Segun se muestra en las Figuras 11A y 11B, el Compuesto 3 era menos eficaz para inhibir la fosforilacion de Tyr1068 de EGFR y la senalizacion aguas abajo en celulas a431 que expresan EGFR WT. Datos comparativos para gefitinib y WZ4002 se muestran en las Figuras llC-11F.
El Compuesto 3 inhibfa la fosforilacion del EGFR en tumores H1975.
El Compuesto 3 inhibia significativamente la fosforilacion del EGFR en tejidos tumorales H1975, a las tres dosificaciones de 12,5, 50 y 200 mg/kg. La inhibicion de la fosforilacion de EGFR por el Compuesto 3 dependfa de la dosis y del tiempo. En contraste, la inhibicion de la fosforilacion del EGFR no se detectaba para gefitinib con la dosificacion en 100 mg/kg.
Segun se muestra en la Figura 12, el Compuesto 3 inhibe la fosforilacion del EGFR en tejidos tumorales H1975 con una sola dosis de compuesto 3.
Segun se muestra en la Figura 13, el Compuesto 3 inhibe la fosforilacion del EGFR en tejidos tumorales H1975 despues de 8 dosis consecutivas de compuesto 3.
Segun se muestra en la Figura 14, el Compuesto 3 inhibfa irreversiblemente la proliferacion de celulas H1975 que alojan la mutacion T790M del EGFR. La reversibilidad del compuesto 3 se examino mediante un ensayo de seguimiento pulsatil basado en celulas. Segun se muestra en la Figura 14, al suprimir el compuesto 3 despues de un tratamiento de 22 h, la inhibicion de la proliferacion de H1975 se mantema (7,8±1,3%) hasta 60 h. En contraste, la recuperacion del
Viabilidad en comparacion con el control con vehnculo (%)
compuesto 3 durante 22 h de tratamiento WZ4002 durante 22 h de tratamiento
Viabilidad de celulas H1975 (%)
7,8±1,3 27±10
1. Resultado de WST
Compuesto
Celula H1975 (T790M/L858R) Celula A431 (WT) Celula HCC827 (delE746-A750)
compuesto 3
0,19 uM 2,03 uM 0,011 uM
compuesto A
1,16 uM 11,82 uM* 0,023 uM
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*Nota: El valor de A431 para el Compuesto A se presento previamente de forma incorrecta como 9,14 uM. 2. Resultado de ELISA
Compuesto
Celula H1975 (T790M/L858R) Celula A431 (WT) Estimulacion con EGF Celula H1975 (T790M/L858R)
compuesto 3
0,0032 uM 0,4737 uM 0,025 uM
compuesto A
0,0088 uM 1,0270 uM 0,091 uM
Ejemplo biologico B-3
Usando una nueva lmea celular H1975 y el protocolo de ELISA descrito anteriormente en el Ejemplo biologico B-2, se 10 obtuvieron los resultados que siguen:
Ensayo ELISA
IC50 (uM) IC50 (uM) H1975 Hcc827 T790M/L858R (delE746-A750) (sin (sin estimulacion estimulacion con EGF) con EGF) IC50 (uM) A431WT (estimulacion con EGF) Selectividad A431/ H1975 Selectividad A431/Hcc827
0,0018 0,0076 0,1233 68,5000 16,2237
Comp. 3
0,0016 0,0072 0,1300 81,2500 18,0556
0,0010 0,0072 0,0901 90,1000 12,5139
Prom. ± SD
0,0015 ± 0,0073 ± 0,0002 0,1145 ± 79,9500 ± 15,5977 ±
0,0004
0,0174 10,8585 2,8233
0,0299 0,0419 0,6184 20,6823 14,7589
Comp. B (WZ4002)
0,0257 0,0385 0,6592 25,6498 17,1221
0,0212 0,0391 0,6097 28,7594 15,5934
Prom. ± SD
0,0256 ± 0,0043 0,0399 ± 0,0018 0,6291± 0,0264 25,0305 ±4,0740 15,8248 ±1,1984
Valores de p (Comp. 3 y Comp. B)
0,0007 0,000007 0,000013 0,0012 0,9042
0,0145 0,0411 0,5641 38,9034 13,7251
Comp. A
0,0159 0,0395 0,4794 30,1509 12,1367
0,0040 0,0305 0,2884 72,1000 9,4557
Prom. ± SD
0,0115 ± 0,0065 0,00370 ± 0,0057 0,4440 ± 0,1412 47,0515 ± 22,1297 11,7725 ± 2,1578
Valores de p* (Comp. 3 y Comp. A)
0,0565 0,00085 0,01618 0,0819 0,13569
Usando una nueva lmea celular H1975 y el protocolo de WST descrito anteriormente (en los Ejemplos biologicos B-2 con la presencia de 5% de suero bovino fetal), se obtuvieron los resultados que siguen:
Ensayo de WST (Ensayo de viabilidad celular)
IC50 (uM) H1975 T790M/L858R IC50 (uM) Hcc827 (delE746-A750) IC50 (uM) A431WT Selectividad A431/ H1975 Selectividad A431/Hcc827
0,019 0,003 0,692 36,42 230,67
Comp. 3
0,018 0,008 0,526 29,22 65,75
0,019 0,005 0,694 36,53 138,80
Prom. ± SD
0,019 ± 0,001 0,005± 0,002 0,637± 0,096 34,057 ± 4,187 145,072 ± 82,637
0,053 0,007 0,901 17,00 128,71
Comp. B (WZ4002)
0,080 0,021 1,027 12,84 48,90
0,106 0,013 1,025 9,67 78,85
Prom. ± SD
0,080 ± 0,026 0,014 ± 0,007 0,984± 0,072 13,169± 3,676 85,488± 40,317
Valores de p (Comp. 3 y Comp. B)
0,0163 0,1251 0,0075 0,0029 0,3245
0,106 0,028 2,914 27,491 104,071
Comp. A
0,111 0,059 2,617 23,577 44,356
0,067 0,035 2,809 41,925 80,257
Prom. ± SD
0,095± 0,024 0,041± 0,016 2,780 ± 0,151 30,998 ± 9,664 76,228 ± 30,061
Valores de p* (Comp. 3 y Comp. A)
0,0055 0,0205 3,18539E-05 0,6414 0,2466
* valores de p 1) <0,05 (marcados en negrita) quieren decir diferencia significativa; 2) 0,05-0,15 quiere decir 5 diferencia/mejora importante aunque no significativa; 3) >0,15 quiere decir sin diferencia significativa.
Basandose en los datos experimentales y los valores de p en las dos tablas anteriores, el Compuesto 3 demostraba una potencia significativamente mayor que los Compuestos Ay B en los ensayos tanto de WST como de ELISA con diez (10) valores de p <0,05 y dos (2) valores de p entre 0,05 - 0,15. En cuanto a la selectividad, el Compuesto 3 mostraba una tendencia general de selectividad superior que los Compuestos Ay B en los ensayos tanto de wSt como de ELISA 10 con dos (2) valores de p <0,05, dos (2) valores de p entre 0,05-0,15 y cuatro (4) valores de p por encima de 0,15.
Ejemplo biologico C
Evaluacion de la eficacia del Compuesto 3 en el tratamiento de H1975, HCC827 y A431 Modelos de ratones xenoinjertados
Este ejemplo evalua la eficacia del Compuesto 3 en el tratamiento de modelos de tumores xenoinjertados de 15 adenocarcinoma pulmonar no microcftico humano NCI-H1975 (L858R/T790M), adenocarcinoma pulmonar humano HCC827 (L858R) y carcinoma epidermoide cutaneo humano A431 (WT) en ratones artmicos. El gefitinib, una primera generacion de inhibidor reversible de la tirosina cinasa EGFR, se uso como un control positivo en esos tres modelos de tumor xenoinjertado en ratones.
Diseno experimental y plan de dosificacion
20 El diseno experimental y el plan de dosificacion se muestran a continuacion
Tabla 5: Modelo de NCI-H1975
Grupo
n Tratamiento Dosis (mg/kg) Volumen de dosificacion (pl/g) Via de dosificacion Disolvente Dfas de dosificacion Plan
1
8| Vetnculo - 16,7 PO Sistema de 14 QD
Grupo
n Tratamiento Dosis (mg/kg) Volumen de dosificacion (pl/g) Via de dosificacion Disolvente Dfas de dosificacion Plan
PEG
2
8 Compuesto 3 25 10 PO Sistema de PEG 14 QD
3
8 Compuesto 3 50 10 PO Sistema de PEG 14 QD
4
8 Compuesto 3 100 16,7 PO Sistema de PEG 14 QD
5
8 Gefitinib 100 10 PO Tween80 al 1% 14 QD
Tabla 6: Modelo de HCC827
Grupo
n Tratamiento Dosis (mg/kg) Volumen de dosificacion (pl/g) Via de dosificacion Disolvente Dfas de dosificacion Plan
1
8 Vehfculo - 10 PO - 35 QD
2
8 Compuesto 3 50 10 PO Sistema de PEG 35 QD
3
8 Compuesto 3 50 10 PO MC al 0,5% 35 QD
4
8 Gefitinib 100 10 PO Tween80 al 1% 7 QD
Tabla 7: Modelo de A431
Grupo
n Tratamiento Dosis (mg/kg) Volumen de dosificacion (pl/g) Via de dosificacion Disolvente Dfas de dosificacion Plan
1
8 Vehfculo - 16,7 PO Sistema de PEG 14 QD
2
8 Compuesto 3 100 16,7 PO Sistema de PEG 14 QD
3
8 Gefitinib 100 10 PO Tween80 al 1% 14 QD
Note: n: numero de animales; Volumen de dosificacion: ajustese el volumen de dosificacion basandose en el peso corporal; Sistema de PEG: PEG200:alcohol:dextrosa al 5%= 4:1:5; El plan de tratamiento se ajustaba si la perdida de 5 peso corporal > 15%.
Confinamiento de los animales
Animales
Detalles sobre los animales se muestran a continuacion.
Especie: Raton 10 Raza: atimico Nu/Nu
Edad: 7-8 semanas Sexo: Hembra Peso corporal: 20-25 g
Proveedor de los animales: Vital River Laboratories, Beijing, China 15 Condiciones de confinamiento
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- Temperatura: aproximadamente 20-26°C.
- Humedad aproximadamente 40-70%.
Jaulas IVC: Hechas de policarbonato. El tamano es 300 mm x 180 mm x 150 mm. El material del lecho es mazorca de mafz, que se cambia dos veces a la semana.
Dieta: Los animales teman acceso libre a alimento granulado seco esterilizado por irradiacion durante todo el penodo del estudio.
Agua: Los animales teman acceso libre a agua de bebida esteril.
Identificacion de las jaulas: Las etiquetas identificativas para cada jaula contema la siguiente informacion: numero de animales, sexo, raza, fecha de recepcion, tratamiento, numero del estudio, numero del grupo y fecha de inicio del tratamiento.
Identificacion de los animales: Los animales se marcaron mediante un corte en la oreja.
Metodos y procedimientos experimentales Cultivo celular
Las celulas tumorales NCI-H1975, HCC827 y A431 se mantuvieron in vitro como un cultivo en monocapa en medio complementado con 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina a 37°C en una atmosfera de CO2 al 5% en aire segun se recomienda por ATCC. Las celulas tumorales se subcultivaron normalmente dos veces a la semana mediante tratamiento con tripsina-EDTA. Las celulas que crecen en una fase de crecimiento exponencial se recogieron y se contaron con respecto a la inoculacion tumoral.
Inoculacion tumoral
Cada raton fue inoculado subcutaneamente en el costado derecho con celulas H1975 (5 x 106), HCC827 (5 x 106) y A431 (5 x 106), respectivamente, en 0,2 ml de medio de desarrollo tumoral. Los tratamientos se iniciaron cuando el tamano del tumor alcanzaba aproximadamente 200-250 mm3. Los artfculos de prueba se administraron a los ratones segun el regimen predeterminado segun se muestra en la tabla del diseno experimental.
Observaciones
Todos los procedimientos referidos al manejo, el cuidado y el tratamiento de animales en este estudio se realizaron segun las directrices aprobadas por the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) siguiendo la directriz de the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC). En el momento de la verificacion normal, los animales se verificaron con respecto a cualesquiera efectos del crecimiento tumoral y los tratamientos sobre el comportamiento normal tales como movilidad, consumo de alimento y agua (mediante observacion), aumento/perdida del peso corporal (los pesos corporales se midieron dos veces a la semana), mateado ocular/capilar y cualquier otro efecto anormal. La muerte y los signos clmicos observados se registraron basandose en los numeros de animales dentro de cada subgrupo. Los animales que se observaba que estaban en un estado de deterioro continuo se sometieron a eutanasia antes de la muerte o antes de alcanzar un estado comatoso.
Medida del tumor y los criterios de valoracion
El criterio de valoracion principal era observar si el crecimiento tumoral se podfa retrasar o los ratones se podfan curar. El tamano del tumor se midio dos veces a la semana en dos dimensiones usando un calibre y el volumen se expreso en mm3 usando la formula: V = 0,5 a x b2 donde a y b son los diametros largo y corto del tumor, respectivamente. El tamano del tumor se uso a continuacion para los calculos de los valores tanto de T-C como de T/C. T-C se calculo con T como la mediana del tiempo (en dfas) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento alcanzaran un tamano predeterminado (p. ej., 1.000 mm3) y C como la mediana del tiempo (en dfas) para que los tumores del grupo de control alcanzaran el mismo tamano. El valor T/C (en porcentaje) era una indicacion de la eficacia antitumoral; T y C eran el volumen medio de los grupos tratado y de control, respectivamente, en un dfa dado. El peso del tumor se midio a la finalizacion del estudio. Se calculo el valor T/C (en porcentaje) donde T y C eran los pesos medios del tumor de los grupos tratado y de control, respectivamente.
Analisis estadfstico
Se proporcionan estadfsticas resumidas, incluyendo la media y el error estandar de la media (SEM), para el volumen de los tumores de cada grupo en cada momento.
Se realizo ANOVA unidireccional para comparar el volumen del tumor y el peso del tumor entre grupos y, cuando se 5 obtema una estadfstica F (una relacion de varianza del tratamiento a la varianza del error) significativa, se llevaron a cabo comparaciones entre grupos con LSD y la prueba de Games-Howell. Todos los datos se analizaron usando SPSS 16,0. p < 0,05 se consideraba que era estadfsticamente significativo.
Resultados
5,1. Pesos corporales
10 Los resultados de los cambios de peso corporal en los ratones que teman tumor para los modelos de NCI-H1975, HCC827 y A431 se muestran en las Figuras 3, la Figura 4 y la Figura 5, respectivamente.
Los pesos corporales de los ratones en diferentes grupos de los ratones que tienen tumor al final del tratamiento sobre NCI-H1975, HCC827 y A431 se muestran en la Tabla 8, la Tabla 9 y la Tabla 10 respectivamente.
Tabla 8. Los pesos corporales de los ratones en los diferentes grupos sobre el modelo de NCI-H1975
Tratamiento
Peso de los ratones (g)a el dfa 23(14) p
Vehfculo
22,99 ± 0,26 -
Compuesto 3 25 mg/kg po qd
22,28± 0,55 0,364
Compuesto 3 50 mg/kg po qd
22,73 ± 0,33 0,737
Compuesto 3 100 mg/kg po qd
22,53± 0,66 0,555
Gefitinib 100 mg/kg po qd
20,43±0,71 0,002
15 Tabla 9. Los pesos corporales de los ratones en los diferentes grupos sobre el modelo de HCC827
Tratamiento
Peso de los ratones (g)a el dfa 25(14) p
Vehfculo
23,83±0,71 -
Compuesto 3 (PEG) 50 mg/kg po qd
23,26 ± 0,47 0,523
Compuesto 3 (MC) 50 mg/kg po qd
23,54± 0,67 0,743
Gefitinib 100 mg/kg po qd
23,70 ± 0,43 0,887
Tabla 10. Los pesos corporales de los ratones en los diferentes grupos sobre el modelo de A431
Tratamiento
Peso de los ratones (g)a el dfa 25(14) p
Vehfculo
25,64 ± 0,53 -
Compuesto 3 100 mg/kg po qd
25,66± 0,72 0,979
Gefitinib 100 mg/kg po qd
21,56 ± 0,51 0,000
Nota: a. Media ± SEM Volumenes de los tumores
Los tamanos de los tumores de los diferentes grupos en diferentes momentos sobre NCI-H1975, HCC827 y A431 se 20 muestran en la Tabla 11, la Tabla 12 y la Tabla 13, respectivamente.
Tabla 11. Volumenes de los tumores en los diferentes grupos de tratamiento en el modelo de NCI-H1975
Volumen del tumor (mm3)a
Dfas
Vehnculo, PO, QD Compuesto 3, PO, QD 25mpk Compuesto 3, PO, QD 50mpk Compuesto 3, PO, QD 100mpk Gefitinib, PO, QD 100mpk
9
215,01± 20,88 219,91 ± 22,33 215,95± 21,58 220,64± 22,95 215,95 ±22,36
12
387,98 ±45,76 284,09± 32,64 255,85± 34,44 181,40 ±21,15 379,15 ±46,00
16
828,95 ± 58,76 393,95± 42,09 268,23± 47,77 180,18 ± 26,25 737,84± 80,06
19
1425,22± 101,9 514,88 ± 55,57 346,01 ± 62,50 207,28 ± 42,54 1195,5 ±67,91
23
2169,9 ± 170,8 670,36 ±54,19 373,01 ±63,35 232,25 ± 37,11 1702,5± 101,8
Tabla 12. Volumenes de los tumores en los diferentes grupos de tratamiento en el modelo de HCC827
Volumen del tumor (mm3)a
D^as
Vehfculo, PO,QD Compuesto 3, PO, QD Compuesto 3, PO, QD Gefitinib, PO, QD
Vehfculo 50mpk(PEG) 50mpk(0,5%MC) 100mpk
14
215,94± 25,70 211,90 ±23,00 211,14 ±25,11 212,28 ±26,35
18
291,15 ±24,42 188,72 ± 28,03 216,63 ±27,69 59,55 ±25,20
21
353,24 ± 25,64 136,96 ±16,40 245,14 ±33,44 4,61± 3,16
25
453,43± 24,72 95,73 ±15,38 216,42 ±28,06 1,25 ± 1,25
28
519,39 ± 22,26 111,96 ±22,05 231,08 ±30,81 1,25 ± 1,25
32
638,78± 32,70 82,28 ±24,08 277,59 ±42,02 1,25 ± 1,25
35
762,43 ±47,22 67,63 ± 24,22 293,64 ±43,98 1,88 ±1,32
39
1092,53 ± 99,28 69,44 ±30,35 328,53 ±43,51 1,88 ±1,32
42
1324,76± 141,54 79,71 ±28,86 302,31 ±35,83 10,95 ± 6,13
46
1736,94 ± 217,03 84,26 ±35,62 284,44 ±27,00 23,71± 11,84
49
1920,11 ± 256,36 77,59 ±42,07 299,28 ±31,79 41,00± 20,52
Tabla 13. Volumenes de los tumores en los diferentes grupos de tratamiento en el modelo de A431
Volumen del tumor (mm3)a
Dfas
Vehfculo, PO, QD Compuesto 3, PO, QD Gefitinib , PO, QD
- 100mpk 100mpk
11
241,34± 28,69 240,95 ±26,46 239,83 ±23,30
14
472,09 ±71,50 399,68 ± 42,62 203,74 ±22,97
18
860,82 ± 120,62 867,62 ±70,54 139,70± 26,94
21
1211,0± 157,77 1166,1 ±94,08 139,70 ± 22,07
25
1666,6 ± 233,36 1627,7 ±146,0 154,79± 32,62
Nota: a. Media ± SEM Inhibicion del crecimiento tumoral
5 La inhibicion del crecimiento tumoral en los modelos NCI-H1975, HCC827 y A431 se resume en la Tabla 14, la Tabla 15 y la Tabla 16, respectivamente.
Tabla 14. Efecto de los compuestos en el tratamiento del modelo tumoral de xenoinjertos de H1975
Tratamiento Tamano del tumor (mm3)a el dfa 23(14) T/C (%) T-C (dfas) a 300 mm3 p

Vehnculo 2170 ± 171 - - -

Compuesto 3 0,000

25 mg/kg po qd 670± 54 28,5% 2,11

Compuesto 3 0,000
Tratamiento
Tamano del tumor (mm3)a el dfa 23(14) T/C (%) T-C (dfas) a 300 mm3 p
50 mg/kg po qd
373 ± 63 16,0% 6,76
Compuesto 3 100 mg/kg po qd
232± 37 9,9% >14 0,000
Gefitinib
0,345
100 mg/kg po qd
1702 ±102 77,4% 0,08
Tabla 15. Efecto de los compuestos en el tratamiento del modelo tumoral de xenoinjertos de HCC827
Tratamiento Tamano del tumor (mm3)a el dfa 49(35) T/C (%) TRRb el dfa 49(35) T-C (dfas) a 300mm3 P
Vetnculo
1920± 256 -- --
Compuesto 3 (PEG)
0,001
50 mg/kg po qd
78 ± 42 2,8% 71,4% >35
Compuesto 3 (MC)
0,002
50 mg/kg po qd
299± 32 14,3% -45,0% 17,3
Gefitinib
0,001
100 mg/kg po qd
41± 21 2,4% 75,7% >35
Tabla 16. Efecto de los compuestos en el tratamiento del modelo tumoral de xenoinjertos de A341
Tratamiento
Tamano del tumor (mm3)a el dfa 25(14) T/C (%) T-C (dfas) a 300mm3 p
Vetnculo
1667± 233 - - -
Compuesto 3
0,999
100 mg/kg po qd
1628±146 98,3% 0,35
Gefitinib
0,001
100 mg/kg po qd
154± 33 8,7% >14
Nota: a. Media ± SEM
b. Grado de regresion tumoral (%) = (1-volumen del tumor de despues del tratamiento/volumen del tumor de 5 pretratamiento) * 100%
Curva de crecimiento tumoral
La curva de crecimiento tumoral en diferentes grupos de los ratones que tienen tumores en los modelos de NCI-H1975, HCC827 y A431 se muestran en la Figura 6, la Figura 7 y la Figura 8, respectivamente.
Pesos de los tumores
10 Los pesos de los tumores de los ratones en los diferentes grupos en los modelos de NCI-H1975, HCC827 y A431 se muestran en la Tabla 17, la Tabla 18 y la Tabla 19, respectivamente.
Tabla 17. La actividad antitumoral de los compuestos en el tratamiento del modelo de NCI-H1975
Tratamiento
Peso del tumor (g) el dfa 23(14) Gi a el dfa 23(14) p
Vetnculo
1,99 ± 0,16 - -
Compuesto 3 25 mg/kg po qd
0,70± 0,04 65,0% 0,001
Compuesto 3 50 mg/kg po qd
0,34 ± 0,08 82,8% 0,000
Gefitinib 100 mg/kg po qd
1,69 ± 0,11 15,1% 0,717
Tabla 18. La actividad antitumoral de los compuestos en el tratamiento del modelo de HCC827
Tratamiento
Peso del tumor (g) el dfa 49(35) GI a el dfa 49(35) p
Vehmulo
1,94± 0,32 - -
Compuesto 3 (PEG) 50 mg/kg po qd
0,06 ± 0,02 96,7% .004
Compuesto 3 (MC) 50 mg/kg po qd
0,26 ± 0,04 86,5% .008
Gefitinib 100 mg/kg po qd
0,03± 0,02 98,3% .004
Tabla 19. La actividad antitumoral de los compuestos en el tratamiento del modelo de A431
Tratamiento
Peso del tumor (g) el dfa 23(14) GI a el dfa 23(14) p
Vehmulo
1,67± 0,29 - -
Compuesto 3 100 mg/kg po qd
1,60 ± 0,22 4,0% 0,817
Gefitinib 100 mg/kg po qd
0,13± 0,03 92,5% 0,000
a: GI (Grado de inhibicion) = (PTcontrol - PTiratamiento)/PTcontrol x 100%
Ejemplo biologico D
5 Smtesis de la sal de maleato y la sal de hidrocloruro del compuesto 3 y estudio farmacocinetico
La smtesis de las sales de maleato e hidrocloruro a partir de la base libre del Compuesto 3 se muestra a continuacion:
imagen81
Se anadio gota a gota acido maleico (1,2 eq.) o HCl (2,2 eq.) a la base libre del Compuesto 3 (2 g) en etanol/agua (5:95, 22 ml) a 40°C. Despues de que el solido se disolviera, la solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y se dejo 10 durante la noche. Los cristales resultantes (amarillos claros o blancuzcos) se recogieron, se lavaron con agua fria y se secaron durante la noche (mas de 85% de rendimiento).
Estudios farmacocineticos en ratas con Compuesto 3 en formas de base libre, sal de maleato y sal de HCl:
Se realizo un estudio comparativo farmacocinetico sobre ratas hembra (Zhe Jiang AMS) usando el Compuesto 3 en formas de base libre, sal de maleato y sal de HCl. Las condiciones detalladas del estudio junto con los resultados 15 experimentales se muestran en la Tabla 20 a continuacion:
Tabla 20
Compuesto
Formulacion Dosis (mg/kg) Via F% AUCfinal (ng/ml* h) t / (h) Cmax(po) o C0 (iv) (ng/ml)
Base libre del Compuesto 3
PEG200:D5W (50:50, v/v) 4,7 i.v. n/a 2195+ 140,2 1,6±0,04 4102,1 ± 675,8
Base libre del Compuesto 3
0,5% MC 30,56 p.o. 10,7± 2,6 1526,8± 364,6 2,4±0,6 242,0± 37,6
Sal de HCl del
0,5% MC 40,88 p.o. 30,6± 5853,8± 2,4±1,0 1259,3± 359,0
Compuesto
Formulacion Dosis (mg/kg) Via F% AUCfinal (ng/ml* h) t / (h) Cmax(po) o C0 (iv) (ng/ml)
Compuesto 3
8,2 1565,4
Sal de maleato del Compuesto 3
0,5% MC 42,00 p.o. 32,7± 9,8 6412,2± 1917,8 2,3±0,4 1540,0± 528,5
Base libre del Compuesto 3
PEG200:D5W (50:50, v/v) 37,6 p.o. 23,0± 10,8 4041,0± 1892,3 2,8±0,3 1263,3± 270,2
Los resultados muestran que en la misma formulacion de 0,5% de metilcelulosa (MC), las formas de sal (tanto la sal de maleato como de HCl) teman una biodisponibilidad aproximadamente 3 veces mejor en comparacion con la forma de base libre.
Ejemplo biologico E
5 El Compuesto 3 se probo frente a una gama de otras protema cinasas.
Descripcion del ensayo. Se realizo un perfilado in vitro de protema cinasas usando la plataforma de ensayo "HotSpot". Brevemente, pares espedficos de cinasa/sustrato junto con cofactores requeridos se prepararon en tampon de reaccion. Los compuestos se aportaron a la reaccion, seguido 15-20 minutos mas tarde por la adicion de una mezcla de ATP (Sigma, St. Louis MO) y 33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) hasta una concentracion final de 10 pM. Las 10 reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 120 min, seguido por goteo de las mezclas de reaccion sobre papel de filtro de intercambio ionico P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). El fosfato no unido se retiro mediante lavado intensivo de los filtros en acido fosforico al 0,75%. Despues de la sustraccion del fondo derivado de reacciones de control que contienen enzima inactiva, los datos de actividad de cinasa se expresaron como el porcentaje de actividad de cinasa restante en muestras de ensayo en comparacion con reacciones en vehmulo (dimetilsulfoxido). Los 15 valores de IC50 y los ajustes de la curva se obtuvieron usando Prism (GraphPad Software).
Condiciones de reaccion: Condiciones del tampon: Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, 0,02% de Brij35, 0,02 mg/ml de BSA, Na3VO4 0,1 mM, DTT 2 mM y 1% de DMSO. Concentracion de ATP: 10 pM. Tiempo de reaccion: 2 horas. El Compuesto 3 se probo a 10 concentraciones como sigue con una comparacion con el compuesto de referencia inhibidor de cinasa comun estaurosporina. Los compuestos se probaron en un modo de IC50 de 10 puntos 20 con una dilucion en serie triple partiendo de 10 uM. El Compuesto de control se probo en una IC50 de 10 puntos con una dilucion en serie triple partiendo de 20 uM. Todas las reacciones de las cinasas se realizaron a aTp 10 uM. Las concentraciones de prueba se proporcionan a continuacion en unidades molares (M).
Compuesto 3
Control de estaurosporina
1,00E-05
2,00E-05
3,33E-06
6,67E-06
1,11E-06
2,22E-06
3,70E-07
7,41E-07
1,23E-07
2,47E-07
4,12E-08
8,23E-08
1,37E-08
2,74E-08
4,57E-09
9,14E-09
1,52E-09
3,05E-09
5,08E-10
1,02E-09
Se probaron las siguientes enzimas cinasa:
Nombre
S^bolo HUGO Sustrato general N° registro Genbank N° registro protema Clon Mutacion Expresion Etiqueta
BLK
BLK
pEY NP_001706 P51451 longitud completa - Insecto His N- terminal
BMX/ETK
BMX pEY NP 001712 P51813 longitud completa - baculovirus en celulas de insecto Sf21 His C- terminal
Nombre
Sfmbolo HUGO Sustrato general N° registro Genbank N° registro protema Clon Mutacion Expresion Etiqueta
BTK
BTK
pEY NP_000052 Q06187 longitud completa - Insecto con etiqueta His6 N- terminal
ITK
ITK
MBP NP_005537 Q08881 longitud completa - Insecto GST N- terminal
JAK2
JAK2
pEY NP_004963 060674 aa 8091132 +g - Insecto GST N- terminal
JAK3
JAK3
JAK3tide NP_000206 P52333 aa 7811124 - Insecto GST N- terminal
TEC
TEC
pEY + Mn NP_003206 P42680 longitud completa - celula de insecto baculoviral etiqueta His C-terminal
TXK
TXK
ABLtide NP_003319,2 P42681 longitud completa - Insecto etiqueta GST N- terminal
FLT3 (D835Y)
FLT3 Abltide NP_004110 P36888 aa 564958 D835Y celula de insecto baculoviral etiqueta His6 C- terminal
Resultados: Los valores de IC50 para cada una de las dianas de cinasa se resumen como sigue:
IC50 del compuesto (M)
Cinasas
Compuesto 3 Estaurosporina
BLK
2,34E-10 1,22E-09
BMX/ETK
3,45E-10 2,19E-09
BTK
3,99E-10 5,78E-09
FLT3(D835Y)
1,09E-08 1,63E-11
ITK
5,17E-10 8,96E-09
JAK2
5,01E-07 < 1,00E-9
JAK3
9,11E-11 2,99E-11
TEC
6,69E-10 2,68E-08
TXK
6,98E-10 1,28E-08
Mas adelante se proporcionan listas del valor de IC50 y datos brutos para cada enzima elegida como diana individual.
El porcentaje de la actividad es un valor relativo en comparacion con la solucion tamponadora solamente. El DMSO se lista como una referencia. El valor de IC50 para el Compuesto 3 para BLK era 0,23 nM. Las curvas correspondientes 5 para el Compuesto 3 se muestran en las Figuras 15Ay 15B, respectivamente.
% de Actividad
O O =3 O
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp. (M)
1,00E-05
-0,41 0,57 2,00E-05
3,33E-06
2,22 2,47 6,67E-06
1,11E-06
4,39 1,46 2,22E-06
3,70E-07
1,49 -1,03 7,41E-07
1,23E-07
-0,50 -2,23 2,47E-07
4,12E-08
-3,83 -1,99 8,23E-08
1,37E-08
-0,37 1,34 2,74E-08
0 0 =3 O J:
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp. (M)
4,57E-09
1,07 10,32 9,14E-09
1,52E-09
14,53 27,25 3,05E-09
5,08E-10
29,73 53,08 1,02E-09
DMSO
102,02 97,98
DMSO
La IC50 para el Compuesto 3 para BMX/ETK era 0,35 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 16. % de Actividad
O O =3 O
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,00E-05
1,44 9,22 2,00E-05
3,33E-06
-4,22 -4,43 6,67E-06
1,11E-06
-0,82 -1,61 2,22E-06
3,70E-07
-3,51 -0,71 7,41E-07
1,23E-07
-0,30 1,44 2,47E-07
4,12E-08
1,70 8,90 8,23E-08
1,37E-08
1,03 18,68 2,74E-08
4,57E-09
7,02 24,52 9,14E-09
1,52E-09
9,87 39,02 3,05E-09
5,08E-10
37,60 64,45 1,02E-09
DMSO
98,60 96,41
DMSO
La IC50 para el Compuesto 3 para BTK era 0,40 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 17. % de Actividad
O O =3 O J:
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,00E-05
3,65 1,93 2,00E-05
3,33E-06
0,69 -0,14 6,67E-06
1,11E-06
-0,26 0,21 2,22E-06
3,70E-07
3,46 3,51 7,41E-07
1,23E-07
1,71 6,52 2,47E-07
4,12E-08
1,89 10,70 8,23E-08
1,37E-08
4,18 20,50 2,74E-08
4,57E-09
3,32 41,55 9,14E-09
1,52E-09
11,43 60,75 3,05E-09
5,08E-10
40,24 81,36 1,02E-09
DMSO
96,43 98,79
DMSO
5 La IC50 para el Compuesto 3 para FLT3 (D835Y) era 10,90 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura
18.
% de Actividad
O O =3 O
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,00E-07
11,32 -1,65
1,00E-07
3,33E-08
27,78 0,98
3,33E-08
0 0 =3 O J:
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,11E-08
49,45 0,31
1,11E-08
3,70E-09
70,12 2,34
3,70E-09
1,23E-09
92,41 -0,82
1,23E-09
4,12E-10
99,20 3,17
4,12E-10
1,37E-10
104,37 2,10
1,37E-10
4,57E-11
94,42 20,65
4,57E-11
1,52E-11
97,21 53,79
1,52E-11
5,08E-12
102,50 85,41
5,08E-12
DMSO
99,21 100,79
DMSO
La IC50 para el Compuesto 3 para ITK era 0,52 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 19. % de Actividad
O O =3 O
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,00E-05
0,79 0,35 2,00E-05
3,33E-06
0,01 0,60 6,67E-06
1,11E-06
1,27 -0,12 2,22E-06
3,70E-07
1,16 1,90 7,41E-07
1,23E-07
0,90 4,54 2,47E-07
4,12E-08
1,70 9,04 8,23E-08
1,37E-08
1,34 19,24 2,74E-08
4,57E-09
2,39 49,31 9,14E-09
1,52E-09
4,41 76,22 3,05E-09
5,08E-10
52,22 95,37 1,02E-09
DMSO
101,99 97,19
DMSO
La IC50 para el Compuesto 3 para JAK2 era 501 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 20. % de Actividad
O O =3 O J:
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,00E-05
-2,83 -5,43 2,00E-05
3,33E-06
9,17 -8,65 6,67E-06
1,11E-06
23,15 -6,44 2,22E-06
3,70E-07
60,18 -6,42 7,41E-07
1,23E-07
94,11 -6,76 2,47E-07
4,12E-08
100,48 -7,25 8,23E-08
1,37E-08
99,88 -3,41 2,74E-08
4,57E-09
98,95 -0,60 9,14E-09
1,52E-09
103,16 5,51 3,05E-09
5,08E-10
98,40 18,77 1,02E-09
DMSO
103,16 100,65
DMSO
5 Para examinar la inhibicion de JAK3, el Compuesto 3 se evaluo como en los otros ensayos, pero partiendo de una concentracion de 100 nM. El factor de dilucion era triple como en los otros ensayos, dando como resultado un intervalo
de concentracion de prueba de 100 nM a 5,08 pM. La IC50 para el Compuesto 3 para JAK3 era 91,1 pM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 21.
% de Actividad
0 0 =3 O J:
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,00E-07
-0,21 -0,79
1,00E-07
3,33E-08
0,22 -0,88
3,33E-08
1,11E-08
-1,35 -0,51
1,11E-08
3,70E-09
-0,10 0,09
3,70E-09
1,23E-09
1,25 -1,86
1,23E-09
4,12E-10
9,43 0,36
4,12E-10
1,37E-10
35,13 4,48
1,37E-10
4,57E-11
72,27 41,45
4,57E-11
1,52E-11
89,22 70,04
1,52E-11
5,08E-12
92,29 88,93
5,08E-12
DMSO
102,06 102,66
DMSO
La IC50 para el Compuesto 3 para TEC era 0,67 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 22. 5 % de Actividad
O O =3 O
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,00E-05
2,69 1,43 2,00E-05
3,33E-06
7,10 3,40 6,67E-06
1,11E-06
5,72 3,35 2,22E-06
3,70E-07
11,05 8,71 7,41E-07
1,23E-07
14,88 18,31 2,47E-07
4,12E-08
19,39 31,27 8,23E-08
1,37E-08
20,14 47,73 2,74E-08
4,57E-09
22,53 70,74 9,14E-09
1,52E-09
32,07 79,41 3,05E-09
5,08E-10
72,24 93,91 1,02E-09
DMSO
99,73 99,19
DMSO
La IC50 para el Compuesto 3 para TXK era 0,70 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 23. % de Actividad
O O =3 O
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,00E-05
-0,05 -0,60 2,00E-05
3,33E-06
-1,39 -0,74 6,67E-06
1,11E-06
4,24 2,69 2,22E-06
3,70E-07
-2,01 1,66 7,41E-07
1,23E-07
3,26 9,25 2,47E-07
4,12E-08
2,76 17,37 8,23E-08
1,37E-08
0,31 32,52 2,74E-08
4,57E-09
4,11 58,10 9,14E-09
o o =3 O J:
Compuesto 3 Estaurosporina Conc. estaurosp.(M)
1,52E-09
23,68 79,12 3,05E-09
5,08E-10
58,85 95,83 1,02E-09
DMSO
96,09 100,00
DMSO
Datos para otros compuestos 1. Ensayo ELISA (EGFR):
Usando el protocolo descrito en el ejemplo biologico B-2, los siguientes compuestos tambien se probaron en el ensayo ELISA (EGFR). Los resultados se muestran en la Tabla 21 a continuacion.
5 Tabla 21
Ensayo ELISA (EGFR)
Comp./EGFR
IC50 (uM) H1975 T790M/L858R (sin estimulacion con EGF) IC50 (uM) A431 WT (estimulacion con EGF) Selectividad A431/ H1975
Comp. 1
0,0063 0,6470 102,70
Comp. 2
0,0010 0,3000 300,00
Comp. 4
0,0670 10,9000 162,69
Comp. 5
0,2430 27,5000 113,17
Comp. 6
0,0398 9,2700 232,91
Comp. 7
12,4100 >20 N/A
Comp. 34
0,0217 2,0170 92,95
2. Otras cinasas - Ensayos enzimaticos
Usando el protocolo descrito en el ejemplo biologico E, tambien se probaron los siguientes compuestos frente a otras cinasas (bTk, Jak1, Jak2 y Jak3) (Tabla 22 a continuacion).
Tabla 22
Comp. \ Cinasas
Ensayos enzimaticos IC50
BTK
JAK3 JAK2 JAK1
Comp. 1
5,79E-10 3,66E-11 5,70E-07 3,22E-06
Comp. 2
3,62E-10 3,65E-11 2,06E-06 1,40E-05
Comp. 3
3,99E-10 9,11E-11 5,01E-07 3,27E-06
Estaurosporina de control
4,97E-09 1,92E-11 1,96E-10 3,65E-10
10 Otras cinasas (BTK y JAK3) - Ensayos basados en celulas
El protocolo para los ensayos de ClariCELL™ JAK3 y BTK se describe posteriormente:
• Celulas renales embrionarias humanas HEK293 se transfectaron transitoriamente bien con wt BTK humana, wt JAK3 humana o bien con JAK3 humana sin actividad de cinasa (para los controles negativos de JAK3). controles negativos de BTK, se utilizo transfeccion de wt BTK mas tratamiento con ibrutinib 1 uM.
15 • Las celulas se distribuyeron en placas de 96 pocillos en aproximadamente 8.000 celulas/pocillo para BTK
celulas por pocillo para JAK3.
• Se prepararon ocho diluciones en serie triples (o dobles para tofacitinib) para cada compuesto DMSO al 100%.
• A continuacion, los compuestos se diluyeron en agua hasta 10x la concentracion de ensayo final y DMSO al 6%.
• Los compuestos se anadieron a las celulas en placas de 96 pocillos (dilucion de 10 veces en medio de cultivo tisular) 20 para una concentracion final de 1x compuesto y DMSO al 0,6%. •
• Las celulas se incubaron con compuesto a 37°C durante 2 horas.
bien con Para los
o 20.000
• Las celulas se sometieron a lisis y el lisado se transfirio a una placa de ELISA que previamente se habfa revestido con anticuerpo para capturar el sustrato (bien BTK humana o bien jAK3 humana).
• Las placas se lavaron y a continuacion se incubaron con anticuerpo para detectar la fosforilacion de tirosina total *.
• Las placas se lavaron y a continuacion se incubaron con anticuerpo secundario marcado con HRP.
5 • Se anadio el sustrato de HRP y la absorbancia se leyo a 450 nm.
• *Notese que debido a que se utilizaba un anticuerpo panantifosfotirosmico, existe una posibilidad de que se puedan medir actividades de tirosina cinasa ademas de BTK o jAK3.
Los resultados de la prueba para ensayos basados en celulas de BTK se muestran en la siguiente Tabla 23.
Tabla 23
Comp. \ Cinasas
Ensayos basados en celulas (CAI) IC5o(|jM)
BTK
Comp. 2
0,012 0,059
0,026
Comp. 3
0,036
0,059
0,013
Control (Ibrutinib)
0,013 0,067 0,012
10 Los resultados de prueba para ensayos basados en celulas de JAK3 se muestran en la siguiente Tabla 24.
Tabla 24
Comp. \ Cinasas
Ensayos basados en celulas (CAI) IC50(jM)
JAK3
Comp. 2
0,20
0,36
0,23
Comp. 3
0,28
0,25
0,36
2,3
2,3
Control (Tofacitinib)
1,2
3,7

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto de Formula (VIII):
    imagen1
    en la que
    X1 es O, NH, S, CH2 o CF2;
    R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-a;
    R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
    R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
    en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
    22 23 22 23
    cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo Ci-a o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a i0 miembros;
    R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
    Ra se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
    R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
    R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
    Q es CR9o N;
    donde R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalcoxi Ci-a, hidroxilo, ciano y nitro;
    R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
    Ri2 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
    R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-a, acilo Ci-a, SO2-alquilo(Ci-a), cicloalquilo C3-7 y arilo C6-2o, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi Ci-a o halo; y -NR18R19es
    imagen2
    en donde R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
    R15 es metilo no sustituido o es alquilo C2-4no sustituido o sustituido con hidroxi, metoxi o halo; y m es i o 2;
    o es (b) donde R19 y R9 tomados juntos forman un anillo heteroanlico de 5 o a miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a que no esta sustituido o esta sustituido con amino, hidroxilo o halo; y R18 es hidrogeno o alquilo Ci-a o esta ausente para satisfacer la Valencia del anillo heteroanlico;
    5
    10
    15

    R10-N H~\-

    fiT 1A1Q \ / .

    con la condicion de que ni R ni R sea metoxi cuando -NR R sea — >
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es un compuesto de Formula (la) o (Ib):
    imagen3
    en las que
    R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
    R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
    R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
    en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
    cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6 o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros;
    R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6;
    R6 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
    R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
    R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
    Q es CR9 o N;
    donde R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
    R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-6; a es uno o dos;
    el Anillo A es un anillo aromatico;
    R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    en donde el alquilo no esta sustituido o esta sustituido con amino, hidroxilo o halo; en donde R21 puede estar ausente segun sea necesario para satisfacer la Valencia;
    R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a;
    R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo Ci-a; y
    R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-a, acilo C1-a, SO2-alquilo(C1-a), cicloalquilo C3-7 y arilo Ca-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-a o halo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es un compuesto de Formula (II):
    imagen4
    en la que
    R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-a y haloalquilo C1-a;
    R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C1-a, alcoxi C1-a, ciano y nitro; n es un numero de cero a 4;
    R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-a, cicloalquilo C3-7 y -NR22R23;
    en donde el alquilo o cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo o amino; y
    cada uno de R y R se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-a o R y R pueden estar ligados para formar un anillo de 3 a 10 miembros;
    R5 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-a;
    Ra se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alcoxi C2-a, haloalcoxi C1-a, hidroxilo, ciano y nitro;
    R7 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alcoxi C2-a, haloalcoxi C1-a, hidroxilo, ciano y nitro;
    R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alcoxi C1-a, haloalcoxi C1-a, hidroxilo, ciano y nitro;
    Q es CR9 o N;
    donde R9 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alcoxi C1-a, haloalcoxi C1-a, hidroxilo, ciano y nitro;
    R10 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-a;
    R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-a;
    R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-a; y
    R13 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-a y arilo Ca-20, en donde cada alquilo o arilo no esta sustituido o esta sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-a o halo;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que X1 es O o NH.
  5. 5. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 y R2 son cada uno hidrogeno.
  6. 6. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es cero.
  7. 7. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que -NR18R19 es
  8. 8. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R10 es metilo.
  9. 9. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Q es CR9.
    5 10. El compuesto segun la reivindicacion 9, en el que R9 es hidrogeno o fluoro.
  10. 11. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen5
    o
    imagen6
    N-(3-((2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
    il)oxi)fenil)acrilamida
    imagen7
    N-(3-((2-((6-(4-metilpiperacin-1 -il)piridin-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acrilamida
    imagen8
    N
    F
    imagen9
    N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
    il)oxi)fenil)acrilamida
    imagen10
    N-(3-((7-(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-
    d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    imagen11
    N-(3-((7-(hidroximetil)-2-((6-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-
    d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    imagen12
    N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1 -il)fenil)amino)-7-(hidroximetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    N-(3-((7-(2-fluoroetN)-2-((4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) oxi)fenil) acrilamida
    N-(3-((2-((1-(2-(dimetNamino)etN)-1H-indol-5-N)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
    il)oxi)fenil)acrilamida
    N-(3-((2-((2-((dimetilamino)metil)quinolin-6-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
    il)oxi)fenil)acrilamida
    N-(3-((5-cidopropN-2-((4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-7H-pirrolo[2,3-
    d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    N-(3-((5-cidopropN-2-((3-fluoro-4-(4-metNpiperacin-1-N)fenN)amino)-7H-pirrolo[2,3-
    d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    0 C1 H H
    N-(3-((2-((4-(4-metilpiperacin-1 -il)fenil)amino)-5-(pirrolidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0 'fX 6^0 0 N^SrA H H
    N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-5-(pirroMdin-1 -il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0 60 r ^"xx x*x> H H
    N-(3-((5-(2-hidroxietil)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0 rS oh “O r7 xk£r H H
    N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-5-(2-hidroxietil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0 ;==i^'NH rS -N"~^ ^^0 rH ^xxtrS k^N'^N>'N H H
    N-(3-((5-((dimetilamino)metil)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    o "==::^"NH X -N^ XA0 rN CnXX iXX x F'-V^n-X^N H H
    N-(3-((5-((dimetilamino)metil)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    o & 'T"i y k'Nri £xS H H
    N-(3-((5-(dimetNairiino)-2-((4-(4-iTietNpiperadn-1-N)fenN)aiTiino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0 (S. XN^ X^XQ \,- ^"XX A XX H H
    N-(3-((5-(dimetNairiino)-2-((3-fluoro-4-(4-iTietNpiperadn-1-N)fenN)aiTiino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    O a==^''NH fS 'W 'O r7 k"N'Ql lV> H H
    N-(3-((5-(2-(dimetilamino)etil)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0 (S V 'O r7 ^Y) Xy Fx^xN'^N>'tj H H
    N-(3-((5-(2-(dimetNairimo)etN)-2-((3-fluoro-4-(4-iTietNpiperadn-1-N)fenN)aiTiino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    O y ^ s? ^xx x\x H H
    N-(3-((5-(aciridin-1-il)-2-((4-(4-metilpiperacin-1-M)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    O (S ^ ^0 £> ^NXX xXS H H
    N-(3-((5-(aciridin-1-il)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0
    °xx H H
    N-(3-((5-(acetidin-1-N)-2-((4-(4-metNpiperacm-1-N)feml)airiino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    u -z X
    ^"Xji lV> F^^'N^N'^N H H
    N-(3-((5-(acetidin-1-N)-2-((3-fluoro-4-(4-metNpiperadn-1-N)feml)aiTiino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    O
    1
    a c_) °xx jto H n
    N-(3-((2-((4-(4-metilpiperacin-1 -il)fenil)amino)-5-(piperidin-1 -il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    O
    '“0 A. P :xx„P4 H H
    N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-5-(piperidin-1-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0
    ;:=::/^'NH 1
    ^ (S
    N-(3-((7-ciclopropil-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-
    ^“XjL aJO " l
    d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0
    T
    ^ a0 H
    N-(3-((7-ciclopropil-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    o 1
    (S k',"XXlX H ,Ss0 o'\u
    N-(3-((2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7-(metilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0
    7
    (X k'NXX xX *"* ,S::0 o"\°
    N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7-(metilsulfonil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    0
    a=s/^'NH T
    ^ O, k'NX\ xX H <X
    N-(3-((7-acetil-2-((4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acrilamida
    o "^NH 7
    ^ *A ^"XX xX H <h
    N-(3-((7-acetil-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida
    o
    - X —’JWi? och3
    N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida
    o "55^nh T
    H cx och3h
    N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)acetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida; y
    imagen18
  11. 12. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es un compuesto de Formula (VII):
    imagen19
    en la que
    5 R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-a;
    R8 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo, ciano y nitro;
    R10 es alquilo C1-6; y
    R13 es hidrogeno o alquilo C1-6;
    0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    10 13. Una composicion farmaceutica que comprende (a) al menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones
    1 a 12 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  12. 14. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o la composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, para el uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno proliferativo, cancer, un tumor, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, psoriasis, ojo seco o una
    15 enfermedad relacionada inmunologicamente.
  13. 15. El compuesto o la composicion farmaceutica para el uso segun la reivindicacion 14, en donde el trastorno proliferativo se selecciona del grupo que consiste en sarcoma, cancer epidermoide, fibrosarcoma, cancer de cuello uterino, carcinoma gastrico, cancer de piel, leucemia, linfoma, cancer de pulmon, cancer de pulmon no microcftico, cancer de colon, cancer del SNC, melanoma, cancer ovarico, cancer renal, cancer de prostata, cancer de mama, cancer
    20 de hngado, canceres de cabeza y cuello y cancer pancreatico.
  14. 16. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
  15. 17. El compuesto segun la reivindicacion 16, en donde el compuesto es sal de hidrocloruro o sal de maleato de N-(3-((2- ((3-fluoro-4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida.
    25 18. Una combinacion de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal
    farmaceuticamente aceptable del mismo y un segundo agente profilactico o terapeutico para el uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno proliferativo, un cancer, un tumor, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, psoriasis, ojo seco o una enfermedad relacionada inmunologicamente en un sujeto.
    imagen20
    Figura 1
    imagen21
    Figura 2
    Peso corporal del raton (g)
    ••■K“Gp4 Compuesto 3 loompk po qd Gp5 Gefitinib 100mpk po qd
    imagen22
    Dias despues del tratamiento
    Figura 3
    Peso corporal del raton (g)
    imagen23
    Figura 4
    Peso corporal del raton (g)
    imagen24
    Dias despues del tratamiento
    Figura 5
    Volumen del tumor (mmA3)
    Gp4 Compuesto3 lOOrr.pk po qd .x»^«»Gp5 Gefitinib 100mpk po qd
    imagen25
    Figura 6
    Volumen del tumor (mmA3)
    Grupo 3 Compuesto 3 (mc) sompk po qd Grupo 4 Gefitinib iGOmpkpoqd
    imagen26
    Dias despues del tratamiento
    Figura 7
    Volumen del tumor (mmA3)
    imagen27
    Dias despues del tratamiento
    Figura 8
    imagen28
    Figura 9
    imagen29
    Figura 10A
    Figura 10B
    imagen30
    Figura 10
    imagen31
    wwtete*
    Compuesto 3 +EGFp#iig/mL)
    jr # <n> «- v" v -#
    -»pt©FK
    Compuesto 3 *ecK»«j«u
    * ft>? K
    t * P'AKF
    *
    11A
    1 IB
    Figura
    Figura
    Figura 11
    Gef iti n ib+EG F pOng/ml) IC50=1,62nM
    10 9 8 7 6
    Log de concentracion (M)
    Figura 11D
    MW
    tews
    WZ4002+EGF(30ngmlj
    C50= lM
    -8 -1 -6 -5
    Log de concentracion (M)
    Figura 11E
    Figura 1 IF
    imagen32
    Figura 12
    imagen33
    Figura 13
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