JP6789239B2 - Krasの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。
RASは、原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。RASは分子スイッチとして作用する。RASが結合したGDPを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、RASは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、RASは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。RASタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRAS自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。RASのスイッチオフには、RASと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRASの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および***を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および***するので、過度に活動的なRASシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
(項目1)
以下の構造(I):
(式中、
Aは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
G 1 およびG 2 は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L 1 は、結合またはNR 5 であり;
L 2 は、結合またはアルキレンであり;
R 1 は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2a 、R 2b 、およびR 2c は、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ;C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R 3a およびR 3b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR 3a とR 3b とが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR 3a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R 3b は、R 4b と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R 4a およびR 4b は、各出現において独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR 4a とR 4b とが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR 4a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、ハロ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 6 アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R 4b は、R 3b と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R 5 は、各出現において独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m 1 およびm 2 は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
(項目2)
前記化合物が、以下の構造(I’a):
(式中、
は、二重結合または三重結合を示し;
Qは、−C(=O)−、−C(=NR 8’ )−、−NR 8 C(=O)−、−S(=O) 2 −、または−NR 8 S(=O) 2 −であり;
R 8 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R 8’ は、H、−OH、−CN、またはC 1 〜C 6 アルキルであり;
が、二重結合である場合、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシル、C 1 〜C 6 アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR 9 とR 10 とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し;
が、三重結合である場合、R 9 は、存在せず、R 10 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が、以下の構造(I’b)、(I’c)、(I’d)、または(I’e):
のうちの1つを有する、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Aが、5、6、または7員の複素環式環またはヘテロアリール環である、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Aが、以下の構造:
(式中、
R 6 は、各出現において独立して、H、ハロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
Xは、OまたはCH 2 であり;
nは、0、1、または2である)
のうちの1つを有する、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、アリールである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、フェニルである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、ナフチルである、項目6に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、1つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目6〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−OC(=O)R、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはC 1 〜C 6 アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Rは、C 1 〜C 6 アルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、ヘテロアリールである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、窒素を含む、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R 1 が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、項目12または13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が、1つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目12または13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R 1 が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはC 1 〜C 6 アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 1 が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R 2c が、Hである、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 2a およびR 2b が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R 2a が、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R 2b が、クロロ、フルオロ、またはCF 3 である、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
Qが、−C(=O)−である、項目2〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Qが、−S(=O) 2 −である、項目2〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
Qが、−NR 8 C(=O)−である、項目2〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
Qが、−NR 8 S(=O) 2 −である、項目2〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 9 およびR 10 が、それぞれHである、項目2〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Eが、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
Eが、以下の構造:
を有する、項目1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
L 1 が、結合である、項目1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
L 2 が、結合である、項目1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
R 3a 、R 3b 、R 4a 、およびR 4b が、それぞれHである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
前記化合物が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目33)
項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
(項目34)
項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
(項目35)
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目34に記載の薬学的組成物。
(項目36)
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目34に記載の薬学的組成物。
(項目37)
がんの処置方法であって、有効量の項目34〜36のいずれか1項に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目38)
前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目37に記載の方法。
(項目40)
KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該KRAS G12C変異体タンパク質を項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
(項目41)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
(項目42)
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目41に記載の方法。
(項目43)
KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目34〜36のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
(項目44)
前記障害ががんである、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目44に記載の方法。
(項目46)
標識されたKRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質を調製する方法であって、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体を項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物と反応させて標識されたKRAS、HRAS、またはNRAS G12Cタンパク質を得る工程を含む、方法。
(項目47)
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目34〜36のいずれか1項に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
概要
簡潔に述べれば、本発明は、G12C変異体KRAS、HRAS、および/またはNRASタンパク質を調整することができる化合物(その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる)を提供する。いくつかの例では、本化合物は、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の1つまたはそれを超える構造(I)の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
1つの態様では、本発明は、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質に選択的に結合し、そして/またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってG12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質の12位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がG12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質と選択的に反応すると考える。シスチン12への結合により、本発明の化合物は、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASのスイッチIIを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、GTPおよびGDPに結合したKRAS、HRAS、またはNRASで認められるものと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチIの高次構造を乱すことができる。いくつかの本発明の化合物は、GTPよりもむしろGDPに結合したKRAS、HRAS、またはNRASへの結合を優先し、したがって、KRAS、HRAS、またはNRASを不活性なKRAS、HRAS、またはNRASのGDP結合状態に隔離し得る。KRAS、HRAS、またはNRASへのエフェクター結合がスイッチIおよびIIの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がKRAS、HRAS、またはNRASの下流シグナル伝達を破壊し得る。
Aは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。
Aは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する。
R6は、各出現において独立して、H、ハロ、アミノ、シアノ、アリール(arayl)、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
Xは、OまたはCH2であり;
nは、0、1、または2である)
のうちの1つを有する。
R6は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
Xは、OまたはCH2であり;
nは、0、1、または2である)
のうちの1つを有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する)
を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)
を有する。
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR9は、R10と一緒になって、炭素環を形成し;
R10は、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10は、R9と一緒になって、炭素環を形成し、
R10aは、HまたはC1〜C6アルキルである)
のうちの1つを有する。
なおさらなる実施形態では、R4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか1つ(または複数)および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬(例えば、抗がん剤)を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの1つまたはそれを超える容器(各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの1つを含む)を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
本発明の実施形態は、RAS媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の1つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。RAS媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる:(a)RASのGTPアーゼ活性の減少;(b)GTP結合親和性の減少またはGDP結合親和性の増加;(c)GTPのK offの増加またはGDPのK offの減少;(d)RAS経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少(pMEKレベルの減少など);および/または(e)下流シグナル伝達分子(Rafが含まれるが、これらに限定されない)へのRAS複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、1つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。
10−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1(2H)−オンの合成
3−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン(20.00g、90.91mmol、1.00当量)、EtOH(220.00mL)、AcOH(38.38g、639.10mmol、36.55mL、7.03当量)およびH2O(88.00mL)の混合物に、Fe(13.20g、236.37mmol、2.60当量)を分割して添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液をNaOH水溶液(2M)でpH7〜8に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EA=15/1〜10/1)によって精製して、所望の生成物を得た(15.12g、79.57mmol、収率87.53%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 6.91−6.87 (m, 1H), 6.83−6.78 (m, 1H), 6.72−6.68 (t, 1H).
60℃の2,2,2−トリクロロエタン−1,1−ジオール(10.45g、63.16mmol、8.23mL、1.20当量)およびNa2SO4(67.28g、473.67mmol、48.06mL、9.00当量)のH2O(166.00mL)中の混合物に、3−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン(10.00g、52.63mmol、1.00当量)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、その混合物に濃HCl(8.80mL)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物にNH2OH.HCl(18.29g、263.15mmol、5.00当量)を添加した。得られた混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで、100℃で16時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却した。黄色沈殿物が形成した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし(50mL×3)、乾燥させて、所望の生成物(8.00g、30.65mmol、収率58.23%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 12.36(s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.83−7.79 (m, 1H), 7.52−7.49 (m, 1H), 7.18−7.14 (m, 1H).
60℃の濃H2SO4(130.00mL)に、N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド(17.00g、65.12mmol、1.00当量)を添加した。この混合物を90℃で1時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却し、氷水(80mL)に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機層を水(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EA=10:1〜5:1)によって精製して、所望の生成物(6.00g、24.59mmol、収率37.76%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.73 (s, 1H), 7.39−7.36 (m, 1H), 7.31−7.29 (m, 1H).
0℃の6−ブロモ−7−フルオロインドリン−2,3−ジオン(6.00g、24.59mmol、1.00当量)のNaOH(2M、111.02mL、9.03当量)中の混合物に、H2O2(17.70g、156.13mmol、15.00mL、30%、6.35当量)を添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物をNa2SO3(7g)でクエンチし、次いで、混合物を濃HClで酸性化してpH2に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物(5.00g、21.37mmol、収率86.89%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.48−7.46 (m, 1H), 6.79−6.76 (m, 1H).
25℃の2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(6.50g、27.77mmol、1.00当量)のDMF(92.00mL)中の溶液に、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(4.08g、30.55mmol、1.10当量)を添加した。この混合物を70℃で2時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却し、冷水(30mL)に注いだ。残渣を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(6.20g、23.09mmol、収率83.15%)を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸(3.00g、11.17mmol、1.00当量)のMeOH(50.00mL)中の溶液に、H2SO4(22.08g、225.08mmol、12.00mL、20.15当量)をゆっくり添加した。この混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してCH3OHを除去した。残渣をNaOH水溶液(1M)でpH=8に中和し、次いで、CH2Cl2で抽出した(15mL×3)。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(2.50g、粗)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ7.68 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
メタンアミン(THF中2M、96.50mL、1.00当量)およびアクリル酸メチル(16.80g、195.14mmol、17.50mL、1.01当量)の混合物を25℃で12時間撹拌した。THF(96.5mL)中の粗化合物(22.00g、粗)を次の工程で直接使用した。
メチル3−(メチルアミノ)プロパノアート(22.00g、187.79mmol、1.00当量)のTHF(96.50mL)中の溶液に、Et3N(19.20g、189.67mmol、26.30mL、1.01当量)を添加した。この混合物を氷浴内で0℃に冷却し、メチル3−クロロ−3−オキソ−プロパノアート(26.40g、193.42mmol、20.62mL、1.03当量)を滴下により添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を25℃に加温し、HCl水溶液(2M)でpH2〜3に調整した。この混合物をDCMで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物(27.00g、粗)を黄色オイルとして得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値218.10、実測値218.0。
Na(10.58g、460.35mmol、10.91mL、5.00当量)をMeOH(120.00mL)に添加し、次いで、トルエン(150.00mL)中のメチル3−((3−メトキシ−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロパノアート(20.00g、92.07mmol、1.00当量)を上記溶液に添加した。この混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、HCl水溶液(2M)でpH2〜3に調整した。この混合物をEAで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これを次の工程で直接使用した。LCMS(M+H+)m/z:計算値186.07、実測値185.9。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 3.85 (s, 3H), 3.38−3.29 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66−2.61 (m, 3H).
メチル1−メチル−2,4−ジオキソピペリジン−3−カルボキシラート(15.00g、81.00mmol、1.00当量)をH2O(150.00mL)およびCH3CN(150.00mL)に溶解した。この混合物を100℃で0.5時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、EAで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカのカラムクロマトグラフィ(PE/EA=1:3〜0:1)によって精製して、所望の生成物(2.50g、19.66mmol、収率24.28%)を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 3.57−3.54 (m, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.65−2.62 (m, 2H).
1−メチルピペリジン−2,4−ジオン(2.01g、15.77mmol、1.00当量)およびメチル2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロベンゾアート(4.50g、15.93mmol、1.01当量)のトルエン(50.00mL)中の混合物に、CH3SO3H(9.45g、98.26mmol、7.00mL、6.23当量)を添加した。この混合物を95℃で16時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残渣をNaOH水溶液(2M)でpH7〜8に調整して、所望の生成物(2.00g、5.56mmol、収率35.26%)を黄色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値358.95、実測値358.9。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.08 (s, 1H), 3.66−3.65 (m, 2H), 3.14−3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H).
7−ブロモ−8−クロロ−6−フルオロ−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1(2H)−オン(850.00mg、2.36mmol、1.00当量)のPOCl3(16.50g、107.61mmol、10.00mL、45.60当量)中の混合物を120℃で6時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、その残渣を25℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液でpH7〜8に調整し、EAで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(700.00mg、粗)を赤茶色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値376.92、実測値376.9。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 8.40 (s, 1H), 3.72−3.70 (m, 2H), 3.42−3.39 (m, 2H), 3.26 (s, 3H).
7−ブロモ−8,10−ジクロロ−6−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロベンゾ(ihydrobenzo)[b][1,6]ナフチリジン−1(2H)−オン(700.00mg、1.85mmol、1.00当量)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(410.00mg、2.20mmol、1.19当量)のトルエン(40.00mL)中の混合物に、Et3N(730.00mg、7.21mmol、1.00mL、3.90当量)を添加した。この混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EA=1:1〜1.5:1)によって精製して、所望の生成物(300.00mg、528.60umol、収率28.57%)を赤色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値527.08、実測値527.1。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 8.09 (s, 1H), 3.69−3.65 (m, 4H), 3.64−3.62 (m, 2H), 3.35−3.34 (m, 4H), 3.29−3.26 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
tert−ブチル4−(7−ブロモ−8−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−10−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(100.00mg、189.46umol、1.00当量)、(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(35.00mg、224.47umol、1.18当量)、RuPhos(8.84mg、18.95umol、0.10当量)およびK2CO3(52.37mg、378.92umol、2.00当量)の、ジオキサン(8.00mL)およびH2O(2.00mL)の共溶媒中の混合物に、Ruphos Pd G3(8.00mg、9.57umol、0.05当量)を添加した。得られた混合物を3サイクルにわたって脱気し、N2をパージした。反応物をN2雰囲気下、85℃で7時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−TLC(SiO2、PE/EA=1:1.5)によって精製して、所望の生成物(25.00mg、40.25umol、収率10.62%)を淡黄色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値559.18、実測値559.0。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 8.00 (s, 1H), 7.35−7.29 (m, 1H), 6.87−6.85 (m, 1H), 6.79−6.75 (m, 1H), 3.71−3.66 (m, 4H), 3.63−3.62 (m, 2H), 3.62−3.59 (m, 2H),3.30−3.26 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.50(s, 9H).
tert−ブチル4−(8−クロロ−6−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−10−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(20.00mg、35.78umol、1.00当量)のDCM(10.00mL)中の混合物に、CF3COOH(1.54g、13.51mmol、1.00mL、377.48当量)を添加した。得られた混合物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物(15.00mg、粗)を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
8−クロロ−6−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−10−(ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1(2H)−オン(15.00mg、32.69umol、1.00当量)およびEt3N(33.08mg、326.90umol、45.32uL、10.00当量)のDCM(5.00mL)中の溶液に、0℃のプロパ−2−エノイルクロリド(1.48mg、16.35umol、1.33uL、0.50当量)を添加した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチした。この混合物をDCMで抽出した(3×5mL)。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−TLC(SiO2、DCM/MeOH=20:1)によって精製して、所望の生成物(7.9mg、12.17umol、収率37.21%)を黄色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値513.14、実測値513.1。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 8.00 (s, 1H), 7.32−7.28 (m, 1H), 6.88−6.86 (m, 1H), 6.75−6.71 (m, 1H), 6.61−6.57 (m, 1H), 6.35−6.31 (m, 1H), 5.76−5.73 (m, 1H), 3.90−3.77 (m, 4H), 3.62−3.57 (m, 2H), 3.30−3,24 (m, 2H), 3.21−3.10 (m, 4H), 3.08 (s, 3H).
化合物2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸(500mg、1.86mmol、1.00当量)のTHF(6.00mL)中の懸濁液に、トリホスゲン(187.66mg、632.40umol、0.34当量)をゆっくり添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物をPE(5mL)に添加した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物(500mg、1.7mmol、粗生成物)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H).その黄色固体を次の工程で直接使用した。
化合物7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4(1H)−ジオン(830.00mg、2.82mmol、1.00当量)のDMF(12.00mL)中の溶液に、プロパンジニトリル(372.41mg、5.64mmol、354.68uL、2.00当量)およびDIPEA(728.58mg、5.64mmol、984.57uL、2.00当量)を順番に添加した。得られた溶液を95℃で1時間撹拌した。溶媒のほとんどを真空中で除去した。残渣を水(20mL)で処理したところ、固体が析出した。その固体を濾過し、水およびPEで洗浄して、所望の生成物(1.00g、粗)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.33 (s, 1H), 5.85 (s, 2H).
化合物2−アミノ−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボニトリル(1.00g、3.16mmol、1.00当量)のPOCl3(19.80g、129.13mmol、12.00mL、40.86当量)中の溶液をN2雰囲気下、100℃で16.5時間撹拌した。溶液は、黄色懸濁液になった。この混合物を水(80mL)に注ぎ、5分間撹拌した。この混合物を4M NaOHでpH=8〜9に調整した。この混合物をEA(80mL)で処理し、濾過して、何らかの不溶性の(unsoluable)茶色固体を除去した。濾液を分離し、水相をEAで抽出した(80mL×2)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(979.00mg、粗)を赤色固体として得た。その粗生成物を次の工程で直接使用した。
化合物2−アミノ−7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロ−キノリン−3−カルボニトリル(979.00mg、2.92mmol、1.00当量)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(816.54mg、4.38mmol、1.50当量)のトルエン(15.00mL)中の溶液に、TEA(591.50mg、5.84mmol、810.27uL、2.00当量)を添加した。得られた混合物を110℃で9.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EA(50mL)で希釈した。この混合物を水(30mL)で洗浄し、分離した。水相をEAで抽出した(20mL×2)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EA=3/1〜2/1)によって精製して、所望の生成物(428.00mg、882.93umol、収率30.24%)を黄色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値484.05、実測値484.0、486.0。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.59 (t, 4H) , 1.52(s, 9H).
tert−ブチル4−(2−アミノ−7−ブロモ−6−クロロ−3−シアノ−8−フルオロ−4−キノリル)ピペラジン−1−カルボキシラート(300.00mg、618.88umol、1.00当量)、(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)ボロン酸(126.21mg、742.66umol、1.20当量)、K2CO3(5.34mg、38.62umol、2.00当量)およびRuPhos(901.23ug、1.93umol、0.10当量)の、ジオキサン(9.00mL)および水(2.25mL)の共溶媒中の混合物に、RuPhos Pd G3(1.62mg、1.93umol、0.10当量)を添加した。得られた混合物を3サイクルにわたって脱気し、N2をパージした。反応物をN2雰囲気下、80℃で30分間加熱した。反応物をEA(10mL)で希釈し、ブライン(8mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EA=4/1〜2/1)によって精製して、所望の生成物(256.00mg、396.10umol、収率64.00%)を黄色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値530.17、実測値530.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1H), 7.46−7.40 (m, 1H), 6.88−6.83 (m, 2H), 5.65 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.64−3.62 ( m, 4H), 1.51(s, 9H).
tert−ブチル4−[2−アミノ−6−クロロ−3−シアノ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−4−キノリル]ピペラジン−1−カルボキシラート(150.00mg、283.03umol、1.00当量)の、MeOH(6.00mL)およびTHF(2.00mL)中の溶液に、NiCl2.6H2O(67.27mg、283.03umol、1.00当量)を添加した。その混合物にNaBH4(214.14mg、5.66mmol、20.00当量)を15分間にわたって添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を水(15mL)で希釈し、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をprep−TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、所望の生成物(100.00mg、187.27umol、収率66.16%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル4−[2−アミノ−3−(アミノメチル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−4−キノリル]ピペラジン−1−カルボキシラート(100.00mg、187.27umol、1.00当量)のDMF(3.00mL)中の溶液に、CDI(33.40mg、206.00umol、1.10当量)を添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。この混合物をprep−TLC(DCM/CH3OH=20:1)によって精製して、所望の生成物(100.00mg、169.65umol、収率90.59%)を黄色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値560.18、実測値560.2。
tert−ブチル4−[7−クロロ−9−フルオロ−8−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリミド[4,5−b]キノリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(100.00mg、178.57umol、1.00当量)のDCM(5.00mL)中の溶液に、CF3COOH(770.00mg、6.75mmol、500.00uL、37.82当量)を0℃で添加した。この混合物を25℃で3時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。化合物14(80mg、粗)を黄色オイルとして得た。その粗生成物を次の工程で直接使用した。LCMS(M+H+)m/z:計算値459.9、実測値460.1、461.1。
7−クロロ−9−フルオロ−8−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリミド[4,5−b]キノリン−2−オン(80.00mg、173.96umol、1.00当量)のDCM(5.00mL)中の溶液に、Et3N(52.81mg、521.88umol、72.34uL、3.00当量)を0℃で添加した。その混合物に塩化アクリロイル(15.74mg、173.96umol、14.18uL、1.00当量)を0℃でゆっくり添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その混合物に水(3mL)を添加した。この混合物をDCMで抽出した(3mL*3)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この混合物をprep−TLC(DCM/CH3OH=20:1)によって精製して、所望の生成物(70.00mg、133.48umol、収率76.73%)を白色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値514.14、実測値514.1。
7−クロロ−9−フルオロ−8−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−5−(4−プロパ−2−エノイルピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリミド[4,5−b]キノリン−2−オン(35.00mg、68.10umol、1.00当量)のDCM(5.00mL)中の溶液に、BBr3(341.21mg、1.36mmol、131.23uL、20.00当量)をN2雰囲気下、−78℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。その混合物に飽和NaHCO3水溶液(3mL)を−78℃で添加した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をEAで抽出した(3mL×3)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この混合物をprep−TLC(DCM/CH3OH=15:1)によって精製して、所望の生成物(4.90mg、8.53umol、収率12.52%)を淡黄色固体として得た。LCMS(M+H+)m/z:計算値500.12、実測値499.9。1H NMR (400MHz, DMSO−d6): δ 10.19 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.38−7.28 (m, 1H), 7.28−7.19 (m, 1H), 6.94−6.87 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.5, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.07 − 3.48 (m, 4H), 3.29 − 3.09 (m, 4H).
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、10mMのDMSO原液(Fisherカタログ番号BP−231−100)として調製する。KRAS G12C 1−169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2μmに希釈する。化合物を、以下のように活性について試験した。
・最終化合物濃度を100μMにするために、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物原液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合する。
・最終化合物濃度を30μMにするために、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物原液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合する。
・最終化合物濃度を10μMにするために、化合物を500μM(2μlの10mM化合物原液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合する。
MS装置を、正極性、分解能2GHz、および低質量(1700)モードに設定し、30分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
KRAS G12Cタンパク質種の質量およびピーク強度を、Q Exactive Plus質量分析計(Thermo Scientific)に接続されたDionex RSLCナノシステム(Thermo Scientific)を使用して測定する。
本発明の化合物がRAS媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型RASまたは変異体RASを発現する細胞を、白色透明底96ウェルプレート中に5,000細胞/ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約2時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後(例えば、24時間、48時間、または72時間の細胞成長後)、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってCell Titer Glo試薬(Promega)を使用して総ATP含有量を測定することによって決定する。増殖EC50を、100μMからハーフログ間隔で減少する8点の化合物用量応答の分析によって決定する。
本明細書中に開示の化合物がRAS媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型RASまたは変異体RAS(G12C、G12V、もしくはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRASシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化MEK、リン酸化ERK、リン酸化RSKの定常状態レベルおよび/またはRaf結合の減少によって実証する。
++は、50%超の結合活性を示す。
Claims (26)
- 以下の構造(I’b):
Aは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
L1は、結合であり;
L2は、結合であり;
R1は、ハロ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、シアノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−OC(=O)R、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはC 1 〜C 6 アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで任意選択的に置換されたフェニルであり、ここで、Rは、C 1 〜C 6 アルキルであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
Qは、−C(=O)−であり;
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは立体異性体。 - Aが、5、6、または7員の複素環式環またはヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2cが、Hである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが、クロロ、フルオロ、またはCF3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4a、およびR4bが、それぞれHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、請求項13に記載の薬学的組成物。
- がんの処置のための、請求項13〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項16に記載の薬学的組成物。
- KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の活性を調節するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、該KRAS G12C変異体タンパク質と反応させられることを特徴とする、組成物。
- 細胞集団の増殖を阻害するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、該細胞集団と接触させられることを特徴とする、組成物。
- 増殖の阻害が前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定される、請求項20に記載の組成物。
- KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行うための、請求項13〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物であって、
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定されている、薬学的組成物。 - 前記障害ががんである、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 標識されたKRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質を調製するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または請求項12に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体と反応させられて、標識されたKRAS、HRAS、またはNRAS G12Cタンパク質を得ることを特徴とする、組成物。
- 腫瘍転移を阻害するための、請求項13〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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