JP6826526B6 - キノキサリン化合物、それを調製する方法およびその使用 - Google Patents
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Description
ここで、特定の実施態様に対して参照が詳細になされ、それらの例は、付随する構造および式において説明される。列挙される実施態様が記載されるが、それらはこれらの実施態様に本発明を制限することを意図しないことが理解されよう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、改変、および同等物をカバーすることを意図する。当業者は、本発明の実施に用いることのできる、本明細書に記載されるものと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、決して記載される方法および材料に制限されない。1つまたは複数の組み込まれる文献および同様の材料が、本出願と異なる、または矛盾する場合は(制限されないが、定義される用語、用語の利用、説明される技術などを含む)、本出願が支配する。
B−Rafのようなタンパク質キナーゼにより調整/介入される(または関連する)、疾患、症状および/または障害の治療または予防において有用な、化合物、およびその医薬組成物が、本明細書において提供される。
Lは、NR8またはOであり;
R1は、水素、ハロゲン、NR9R10、OR11、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく;
R2は、R1がNR9R10である場合にのみR2は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ニトロ、CN、OR11、COR12、およびNR13R14からなる群より選択され;
R3は、R1がNR9R10である場合にのみR3は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ニトロ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく;
R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、CN、C1−C4アルキル、アルコキシ C1−C4アルコキシ、ジアルキルアミノ、C1−C4アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され;
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはアリールであり;
R8は、水素、SO2R15C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、および3〜6員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく;
R9およびR10は、R9およびR10が水素またはC1−C4アルキルでない場合にのみR2およびR3は水素またはハロゲンから独立に選択されるという条件で、水素、COR15、SO2R15、OR16、NR17R18、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員環ヘテロシクリルを形成し、それは場合により、ハロゲン、オキソまたはC1−C3アルキルにより置換されてよく;
R11は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく;
R12は、水素、OR19、NR20R21、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく、
R13およびR14は、水素、COR15、SO2R15、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく;
R15は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択され;
R16は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく;
R17およびR18は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換されてよく、
R19は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択され;
R20およびR21は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびアリールからなる群より独立に選択され;
ここで、Raはそれぞれ独立に、水素またはC1−C4アルキルであり;
ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素、SO2R7およびC1−C4アルキルからなる群より選択され、ここで、C1−C4アルキルは、場合により、ハロゲンで置換されてよく;
ここで、Rdはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシルからなる群より選択され、ここで、C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシルは、場合により、ハロゲンで置換されてよい。
生物学的活性
式Iの様々な化合物を、様々なタンパク質キナーゼをそれらが阻害する能力について試験した。異なるアッセイの簡潔な説明を以下に記載する。
本明細書に開示の試験化合物によるキナーゼ活性の阻害を、試験化合物の存在下での基質の[33P]取り込みの量を定量することにより評価した。標準的な分析条件は、25μLの最終容量において、アッセイバッファー(8μM ATP、0.5μCi[33P]ATP(比活性3000Ci/mmol,PerkinElmer)、50mM Tris/HCl(pH7.5)、および1mM EGTA、1mM Na3VO4、1% 2−メルカプトエタノール、0.1% Brij 35、および0.2mg/ml BSA)中に、500ngのMEK1(Map−erkキナーゼ;K97R)および5ngの組み換えB−Rafキナーゼ(Upstate Biotechnology)であった。反応を、30℃で30分間インキュベートして、3%リン酸の添加により止めて、unifilterハーベスター(PerkinElmer)を用いて96ウェルGF/B UniFilter(PerkinElmer)上に収集して、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンター(PerkinElmer)を用いてカウントした。阻害剤のIC50値を、各化合物の3倍の段階希釈濃度にてデュプリケートで分析を行なった後に判定した。結果を、線形回帰ソフトウェア(GraphPad Prism 4;GraphPad Software Inc.)を用いて解析した。
本明細書に開示の試験化合物によるキナーゼ活性の阻害を、試験化合物の存在下での基質の[33P]取り込みの量を定量することにより評価した。標準的な分析条件は、25μLの最終容量において、アッセイバッファー(8μM ATP、0.5μCi[33P]ATP(比活性3000Ci/mmol,PerkinElmer)、50mM Tris/HCl(pH7.5)、および1mM EGTA、1mM Na3VO4、1% 2−メルカプトエタノール、0.1% Brij 35、および0.2mg/ml BSA)中に、500ngのMEK1(K97R)および5ngの組み換えB−RafV600Eキナーゼ(Upstate Biotechnology)、および試験化合物(4% DMSOで希釈)またはDMSOのみ(コントロール)であった。反応を、30℃で30分間インキュベートして、3%リン酸の添加により止めて、unifilterハーベスター(PerkinElmer)を用いて96ウェルGF/B UniFilter(PerkinElmer)上に収集して、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンター(PerkinElmer)を用いてカウントした。阻害剤のIC50値を、各化合物の3倍の段階希釈濃度にてデュプリケートで分析を行なった後に判定した。結果を、線形回帰ソフトウェア(GraphPad Prism 4;GraphPad Software Inc.)を用いて解析した。
本明細書に開示の試験化合物によるキナーゼ活性の阻害を、試験化合物の存在下での基質の[33P]取り込みの量を定量することにより評価した。標準的な分析条件は、25μLの最終容量において、アッセイバッファー(8μM ATP、0.5μCi[33P]ATP(比活性3000Ci/mmol,PerkinElmer)、50mM Tris/HCl(pH7.5)、および1mM EGTA、1mM Na3VO4、1% 2−メルカプトエタノール、0.1% Brij 35、および0.2mg/ml BSA)中に、500ngのMEK1(K97R)および2ngの組み換えC−Rafキナーゼ(Upstate Biotechnology)、および試験化合物(4% DMSOで希釈)またはDMSOのみ(コントロール)であった。反応を、30℃で30分間インキュベートして、3%リン酸の添加により止めて、unifilterハーベスター(PerkinElmer)を用いて96ウェルGF/B UniFilter(PerkinElmer)上に収集して、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンター(PerkinElmer)を用いてカウントした。阻害剤のIC50値を、各化合物の3倍の段階希釈濃度にてデュプリケートで分析を行なった後に判定した。結果を、線形回帰ソフトウェア(GraphPad Prism 4;GraphPad Software Inc.)を用いて解析した。
上述のように、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連の疾患または障害を治療するために用いられ得る。タンパク質キナーゼ関連の疾患は、癌、糖尿病、腎疾患、フォンヒッペル・リンダウ病、線維症、変形性関節症、自己免疫疾患、または血管増殖性疾患であり得る。癌は、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、脳腫瘍、リンパ腫、または白血病であり得る。
Claims (11)
- 式(I)の化合物:
ここで、Lは、NR8またはOであり;
R1は、水素、ハロゲン、NR9R10、OR11、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、および5〜6員環ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され、C1−C6アルコキシは、場合により、メトキシ、ジメチルアミノ、またはモルホリノにより置換され;
R2は、ニトロ、CN、OR11、COR12、およびNR13R14からなる群より選択され;
R3は、R1がNR9R10である場合にのみR3は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ニトロ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され;
R4、R5およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、CN、C1−C4アルキル、アルコキシ、C1−C4アルコキシ、ジアルキルアミノ、C1−C4アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され;
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはアリールであり;
R8は、水素、SO2R15、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよび3〜6員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよび3〜6員環ヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され;
R9およびR10は、R9およびR10が水素またはC1−C4アルキルでない場合にのみR3は水素またはハロゲンから選択されるという条件で、水素、COR15、SO2R15、OR16、NR17R18、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、前記のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員環ヘテロシクリルを形成し、それは場合により、ハロゲン、オキソまたはC1−C3アルキルにより置換され;
R11は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され;
R12は、水素、OR19、NR20R21、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され、
R13およびR14は、水素、COR15、SO2R15、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、前記のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され;
R15は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択され;
R16は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され;
R17およびR18は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、前記のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3〜6員環ヘテロシクリル、および5〜6員環ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ(フェニルまたはヘテロアリールを除く)、ORa、SRa、NRbRc、フェニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Rdで置換され、
R19は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択され;
R20およびR21は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびアリールからなる群より独立に選択され;
ここで、Raはそれぞれ独立に、水素またはC1−C4アルキルであり;
ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素、SO2R7およびC1−C4アルキルからなる群より選択され、ここで、前記のC1−C4アルキルは、場合により、ハロゲンで置換され;
ここで、Rdはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシルからなる群より選択され、ここで、前記のC1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシルは、場合により、ハロゲンで置換される、
化合物。 - 請求項1の化合物であって、
R3が水素である、
化合物。 - 請求項1の化合物であって、
LがNHである、
化合物。 - 請求項1から3のいずれか一項の化合物であって、
R6が水素である、
化合物。 - 請求項1から4のいずれか一項の化合物であって、
R4およびR5がフッ素である、
化合物。 - 請求項1の化合物であって、
前記化合物は:
N1−{3−[(5−アミノ−3−メトキシ−6−キノキサリニル)アミノ]−2,4−ジフルオロフェニル}−1−プロパンスルホンアミド;
N1−{2,4−ジフルオロ−3−[(3−メトキシ−5−ニトロ−6−キノキサリニル)アミノ]フェニル}−1−プロパンスルホンアミド;
N1−{2,4−ジフルオロ−3−[(3−メトキシ−5−ニトロ−6−キノキサリニル)アミノ]フェニル}−3−フルオロ−1−プロパンスルホンアミド;
N1−(2,4−ジフルオロ−3−{[3−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロ−6−キノキサリニル]アミノ}フェニル)−1−プロパンスルホンアミド;
N1−(2,4−ジフルオロ−3−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロ−6−キノキサリニル]アミノフェニル)−1−プロパンスルホンアミド;
N1−[3−({3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−ニトロ−6−キノキサリニル}アミノ)−2,4−ジフルオロフェニル]−1−プロパンスルホンアミド;
N1−{3−[(5−シアノ−3−メトキシ−6−キノキサリニル)アミノ]−2,4−ジフルオロフェニル}−1−プロパンスルホンアミド;
N−{2,4−ジフルオロ−3−[(3−メトキシ−5−ニトロ−6−キノキサリニル)アミノ]フェニル}メタンスルホンアミド;
N1−{3−[(5−シアノ−3−ヒドロキシ−6−キノキサリニル)アミノ]−2,4−ジフルオロフェニル}−1−プロパンスルホンアミド;
N1−(3−{[5−シアノ−3−(2−モルホリノエトキシ)−6−キノキサリニル]アミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロパンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−エトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−(ジメチルアミノ)キノキサリン−6−イルアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−(メチルアミノ)キノキサリン−6−イルアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(5−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−エトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−エトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−(ジメチルアミノ)キノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−3−(5−ホルミル−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
6−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)フェニルアミノ)−3−メトキシキノキサリン−5−カルボン酸;
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)フェニルアミノ)−3−メトキシキノキサリン−5−カルボキシレート;
N−(3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−エトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−エトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−(ジメチルアミノ)キノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−4−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−4−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)−N−エチルプロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチルプロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(5−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−(5−シアノ−3−モルホリノキノキサリン−6−イルアミノ)−4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;または
N−(2−シアノ−3−(5−シアノ−3−メトキシキノキサリン−6−イルアミノ)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドである、化合物。 - 医薬組成物であって、
請求項1から6のいずれか一項の化合物、それらの塩、またはそれらの立体異性体;および薬学的に許容できる担体を含む、
医薬組成物。 - タンパク質キナーゼ関連の疾患の治療のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は請求項1から6のいずれか一項の化合物を含む、
医薬組成物。 - 請求項8の医薬組成物であって、
前記のタンパク質キナーゼ関連の疾患は、癌、糖尿病、腎疾患、線維症、変形性関節症、自己免疫疾患、または血管増殖性疾患である、
医薬組成物。 - 請求項9の医薬組成物であって、
前記のタンパク質キナーゼ関連の疾患は、癌である、
医薬組成物。 - 請求項10の医薬組成物であって、
前記癌は、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、脳腫瘍、リンパ腫、または白血病である、
医薬組成物。
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