JP2023502264A - 固体用量医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ACVR1(ALK2)またはALK5阻害剤としての活性を有する化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示の一実施形態は、約3mg~約150mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;約30mg~約60mgの微結晶性セルロース;約100mg~約200mgのラクトース;約3mg~約13mgのクロスカルメロースナトリウム;および約1mg~約5mgのステアリン酸マグネシウムを含む、経口固体医薬組成物を含む。
Description
関連出願への相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2019年11月22日に出願された米国仮出願第62/939,489号の利益を主張する。
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2019年11月22日に出願された米国仮出願第62/939,489号の利益を主張する。
開示分野
本開示は、ACVR1阻害剤としての活性を有する化合物を含む医薬組成物を提供する。
本開示は、ACVR1阻害剤としての活性を有する化合物を含む医薬組成物を提供する。
本開示の背景
アクチビン受容体様キナーゼ(ALK)およびヤヌスキナーゼ(JAK)のうちの1種または複数種の阻害剤としての活性を有する化合物が、参照により本明細書に組み込まれるWO2014/151871に開示されている。これらの化合物は、少なくとも、ALK2およびJAK2の阻害剤としての活性を実証する。キナーゼサブタイプは、代替の名称で公知であることもある。例として、ALK2はアクチビンA受容体,1型(ACVR1)としても公知である。
アクチビン受容体様キナーゼ(ALK)およびヤヌスキナーゼ(JAK)のうちの1種または複数種の阻害剤としての活性を有する化合物が、参照により本明細書に組み込まれるWO2014/151871に開示されている。これらの化合物は、少なくとも、ALK2およびJAK2の阻害剤としての活性を実証する。キナーゼサブタイプは、代替の名称で公知であることもある。例として、ALK2はアクチビンA受容体,1型(ACVR1)としても公知である。
ALK2(ACVR1)の阻害剤として、WO2014/151871の化合物は、がん、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんの貧血、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、新生物皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、良性前立腺肥大、糖尿病および関連疾患、例えば、糖尿病性網膜症、レチナール虚血、およびレチナール新血管新生、肝臓の肝硬変症、血管新生、心血管疾患、例えば、アテローム動脈硬化症、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、ならびに腎疾患を含む様々な疾患および障害を処置する可能性を有する。がんは骨髄増殖性障害、リンパ腫、または固形腫瘍障害を含み得る。より具体的には、がんとして、血液がん、例えば、急性骨髄性白血病(AML)および慢性骨髄性白血病(CML)、肺がん、NSCLC(非小細胞性肺がん)、燕麦細胞がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、***性皮膚線維肉腫、頭頸部のがん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸結腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、婦人科の腫瘍、例えば、子宮肉腫、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、または外陰部の癌、ホジキン病、肝細胞のがん、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、または副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、前立腺がん(特にホルモン不応性)、慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、例えば、腎細胞癌または腎盂の癌、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物、例えば、原発性CNSリンパ腫、脊椎軸腫瘍、髄芽腫、びまん性真性橋膠腫、または下垂体腺腫を含む脳幹グリオーマ、ならびに前癌性症候群、例えば、バレット食道を挙げることができる。
ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種により媒介されるまたはこれらに伴う1種または複数種の疾患または障害と診断された患者は、活性のある薬剤を送達するための経口固体剤形から恩恵を受ける。
本開示の概要
本開示の一実施形態は、
a.式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.微結晶性セルロース;
c.ラクトース;
d.クロスカルメロース;および
e.ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
a.式(I)の化合物:
b.微結晶性セルロース;
c.ラクトース;
d.クロスカルメロース;および
e.ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一態様では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。一態様では、医薬組成物はゼラチンカプセルである。一態様では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して(i)5mg、(ii)25mg、または(iii)125mgの力価である。一態様では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して(i)30mg、(ii)60mg、(iii)90mg、(iv)120mg、(v)150mg、(vi)180mg、(vii)210mg、(viii)240mg、(ix)270mg、または(x)300mgの力価である。一態様では、微結晶性セルロースの量は約0%w/w~約50%w/wである。一態様では、微結晶性セルロースの量は約10%w/w~約25%w/wである。一態様では、微結晶性セルロースの量は約13%w/w~約23%w/wである。一態様では、微結晶性セルロースの量は約14%w/w~約22%w/wである。一態様では、ラクトースの量は約10%w/w~約80%w/wである。一態様では、ラクトースの量は約45%w/w~約75%w/wである。一態様では、ラクトースの量は約46%w/w~約72%w/wである。一態様では、ラクトースの量は約47%w/w~約71%w/wである。一態様では、クロスカルメロースの量は約0.1%w/w~約6.0%w/wである。一態様では、クロスカルメロースの量は約3.0%w/wである。一態様では、ステアリン酸マグネシウムの量は約0.1%w/w~約3.0%w/wである。一態様では、ステアリン酸マグネシウムの量は約1.0%w/wである。
本開示の一実施形態は、
a.式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.1種または複数種の希釈剤;
c.1種または複数種の崩壊剤;および
d.1種または複数種の滑沢剤;
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
a.式(I)の化合物:
b.1種または複数種の希釈剤;
c.1種または複数種の崩壊剤;および
d.1種または複数種の滑沢剤;
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一態様では、組成物は、希釈剤の総量を約10%w/w~約80%w/wの量で含む。一態様では、組成物は2種の異なる希釈剤を含む。一態様では、一方の希釈剤は約12%~約25%の量で存在し、別の希釈剤は約45%~約75%の量で存在する。一態様では、1種または複数種の希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される。一態様では、1種または複数種の崩壊剤は約0.1%w/w~約30.0%w/wの量で存在する。一態様では、1種または複数種の崩壊剤は約0.5%w/w~約20.0%w/wの量で存在する。一態様では、1種または複数種の崩壊剤は約0.1%w/w~約6.0%w/wの量で存在する。一態様では、崩壊剤の量は約3.0%w/wである。一態様では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。一態様では、1種または複数種の滑沢剤は約0.1%w/w~約5.0%w/wの量で存在する。一態様では、1種または複数種の滑沢剤は約0.5%w/w~約3.0%w/wの量で存在する。一態様では、1種または複数種の滑沢剤は約0.1%w/w~約3.0%w/wの量で存在する。一態様では、滑沢剤の量は約1.0%w/wである。一態様では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
本開示の一実施形態は、
a.約5.4mgの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約36.80mgの微結晶性セルロース;
c.約121.00mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
a.約5.4mgの式(I)の化合物:
b.約36.80mgの微結晶性セルロース;
c.約121.00mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
a.約27.00mgの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約31.50mgの微結晶性セルロース;
c.約104.70mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
a.約27.00mgの式(I)の化合物:
b.約31.50mgの微結晶性セルロース;
c.約104.70mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
a.約135.00mgの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約53.10mgの微結晶性セルロース;
c.約176.70mgのラクトース;
d.約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
a.約135.00mgの式(I)の化合物:
b.約53.10mgの微結晶性セルロース;
c.約176.70mgのラクトース;
d.約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
a.約3.18%w/wの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c.約71.18%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
a.約3.18%w/wの式(I)の化合物:
b.約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c.約71.18%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
a.約15.88%w/wの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c.約61.59%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
a.約15.88%w/wの式(I)の化合物:
b.約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c.約61.59%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
a.約35.53%w/wの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c.約46.50%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
a.約35.53%w/wの式(I)の化合物:
b.約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c.約46.50%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害を処置する方法であって、本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。
本開示の一実施形態は、本開示の組成物を含む薬において使用するための組成物を含む。
本開示の一実施形態は、ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための医薬としての本開示の組成物を含む。
本開示の一実施形態は、ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための、本開示の組成物の使用を含む。
1つまたはそれより多くの態様および実施形態は、異なる実施形態に組み込まれてもよいが、特に記述しない。即ち、全ての態様および実施形態は、任意の方法または組合せで組み合わされてもよい。
本開示のこれらの態様およびその他の態様は、下記の詳細な記述を参照することにより明らかにされる。
図中、同一の参照符号は類似の要素を特定する。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも縮尺に合わせて描かれておらず、これらの要素のいくつかは、図の見易さを改善するよう任意に拡大されかつ位置決めされる。さらに、描かれる要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図するものではなく、図における認識を容易にするために選択されただけである。
本開示の詳細な説明
本開示をより詳細に述べる前に、本明細書で使用されるある特定の用語の定義を提供することが、その理解の助けになると考えられる。追加の定義は、本開示の全体を通して述べられる。以下の記述において、ある特定の詳細は、本発明の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために記述される。しかし、当業者は、本発明が、これらの詳細なしで実施され得ることを理解する。
本開示をより詳細に述べる前に、本明細書で使用されるある特定の用語の定義を提供することが、その理解の助けになると考えられる。追加の定義は、本開示の全体を通して述べられる。以下の記述において、ある特定の詳細は、本発明の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために記述される。しかし、当業者は、本発明が、これらの詳細なしで実施され得ることを理解する。
文脈がそうではないことを必要としない限り、本明細書および特許請求の全体を通して、「含む(comprise)」という用語およびその変形形態、例えば、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」は、開放的、包括的な意味で解釈されるものであり、即ち「~を含むがそれに限定されない」と解釈されるものである。
「一実施形態」または「実施形態」と本明細書の全体を通して言及する場合、実施形態に関連して記述される特徴、構造または特性は、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。このように、本明細書の全体を通した様々な場所での「一実施形態では」または「実施形態では」という文言の出現は、全てが同じ実施形態に言及するわけではない。さらに、特徴、構造、または特性は、1つまたは複数の実施形態において任意の適切な手法で組み合わされてもよい。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という単語の使用は、その後に記述される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その記述は、事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、アリール基が置換されても置換されなくてもよいことを意味し、その記述は、置換アリール基と、置換されていないアリール基との両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソブチル酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸(例えば、L-(+)-酒石酸)、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などの有機酸とで形成される塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩などが含まれる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂などの塩が含まれる。好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、第四級アンモニウム塩、例えば第四級アミンアルキルハロゲン化物塩(例えば、臭化メチル)が含まれる。
しばしば、結晶化は、本開示の活性剤の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の1個または複数個の分子と共に本開示の活性剤の1個または複数個の分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。このように、本開示の活性剤は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本開示の活性剤は、真の溶媒和物であってもよく、一方、その他の場合には、本開示の活性剤は、単に付随的な水を保持してもよく、または水にいくらかの付随的な溶媒を加えた混合物であってもよい。
「実質的に」という用語は、有意な定性的または定量的範囲を指す。例として、化合物の特徴付けを指す文脈で使用される場合、その用語は、例えばXRPD、DSC、またはTGAなどの参照される特徴付け方法で材料の類似性に基づいて、化学物質を特定する能力を指す。そのような技法の誤差範囲は、当業者に理解されるように、「実質的に」という用語に包含される。さらに、本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、形態に関して使用される場合、化合物の重量に対して、式(I)の化合物の90、91、92、93、94、95、96、97、98、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量%よりも大きい値を含み、100重量%に等しい値も含む、90重量%よりも大きい純度を有する化合物(例えば、式(I)の化合物)を意味する。残りの材料は、その他の形態(複数可)の化合物、ならびに/あるいはその調製から生じる反応不純物、および/または加工不純物を含む。例えば、式(I)の化合物の結晶形態は、この時点の公知でありかつ一般に当技術分野で受け入れられる手段によって測定されたとき、90重量%よりも大きい純度を有し、材料の残りの10重量%未満はその他の形態(複数可)の式(I)の化合物ならびに/あるいは反応不純物および/または加工不純物を含むので、実質的に純粋と見なされ得る。実質的に純粋であることを定義する別の方法は、下記の通りである:本明細書で使用される場合、多形形態に言及する際の「実質的に純粋」という用語は、多形形態が、化合物の任意のその他の物理形態を、10重量%未満、好ましくは5重量%未満、より好ましくは3重量%未満、最も好ましくは1重量%未満含むことを意味する。
「医薬組成物」は、1種またはそれより多種の治療剤と、対象、例えばヒトへの生物学的活性剤の送達のために当技術分野で一般に受け入れられる媒体との製剤を指す。そのような媒体には、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤が含まれる。「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」は、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、香料増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤であって、ヒトまたは飼い馴らされた動物での使用に許容されることが米国食品医薬品局によって認可されたものが含まれる。
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたときに哺乳動物、好ましくはヒトの、以下に定義のがんの処置を行うのに十分な、本発明の化合物(例えば、式(I)の化合物)の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物(例えば、式(I)の化合物)の量は、化合物、状態およびその重症度、投与の方法および処置される哺乳動物の年齢に応じて変わるが、当業者が自身の知識および本開示に基づいて慣用通り決定することができる。実施形態では、「有効量」は、1種または複数種の徴候、症状、サイン、診断試験、バイタルサインなどにおける統計学的に有意な変化によって測定される場合に、処置を行う(例えば、処置する、予防する、阻害する、緩和する、促進させる、改善する、増大させる、低減させるなど)。他の実施形態では、「有効量」は、1種または複数種の徴候、症状、サイン、診断試験、バイタルサインなどにおける統計学的に有意な変化の欠如によって測定される場合に状態を抑制し、管理し、または予防する。
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、目的の疾患または状態を有する、哺乳動物、好ましくはヒトにおける目的の疾患または状態の処置を網羅し、
(i)ある哺乳動物が状態に罹患しやすいが、まだそれに罹患していると診断されていない場合、そのような哺乳動物において疾患もしくは状態が生じることを予防すること;
(ii)疾患もしくは状態を阻害すること、即ち、その発症を停止させること;
(iii)疾患もしくは状態を緩和すること、即ち、疾患もしくは状態を後退させること;または
(iv)根幹をなす疾患もしくは状態に対処することなく疾患もしくは状態の結果生じる症状を緩和すること、即ち、疼痛を緩和することを含む。本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、同義で使用されてもよく、または特定の病弊もしくは状態が公知の病因物質を有していない可能性があり(したがって、病因は、まだ確認されていない)、したがって疾患であるとまだ認識されておらず単に望ましくない状態もしくは症候群として認識されて、多かれ少なかれ特定の症状の組が臨床医により確認されているという点で、異なっていてもよい。
(i)ある哺乳動物が状態に罹患しやすいが、まだそれに罹患していると診断されていない場合、そのような哺乳動物において疾患もしくは状態が生じることを予防すること;
(ii)疾患もしくは状態を阻害すること、即ち、その発症を停止させること;
(iii)疾患もしくは状態を緩和すること、即ち、疾患もしくは状態を後退させること;または
(iv)根幹をなす疾患もしくは状態に対処することなく疾患もしくは状態の結果生じる症状を緩和すること、即ち、疼痛を緩和することを含む。本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、同義で使用されてもよく、または特定の病弊もしくは状態が公知の病因物質を有していない可能性があり(したがって、病因は、まだ確認されていない)、したがって疾患であるとまだ認識されておらず単に望ましくない状態もしくは症候群として認識されて、多かれ少なかれ特定の症状の組が臨床医により確認されているという点で、異なっていてもよい。
したがって、「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、目的の疾患または状態、例えばがんを有するヒトなどの対象への、医療または医学的ケアの施用を指し:疾患または状態を阻害すること、即ち、その発症を停止させること;疾患または状態を緩和すること、即ち、疾患または状態を後退させること;または根幹をなす疾患または状態に対処することなく疾患または状態の結果生じる症状(例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、衰弱など)を緩和することを含む。
本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」、および「状態」という用語は、同義で使用されてもよく、または特定の病弊または状態が公知の病因物質を有していない可能性があり(したがって、病因は、まだ確認されていない)、したがって疾患であるとまだ認識されておらず単に望ましくない状態または症候群として認識されて、多かれ少なかれ特定の症状の組が臨床医により確認されているという点で、異なっていてもよい。
「対象」は、ヒト、飼い馴らされた動物、例えば実験室用動物(例えば、イヌ、サル、ラット、マウスなど)、家庭用ペット(例えば、ネコ、イヌ、ウサギなど)、および家畜(例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマなど)、および飼い馴らされていない動物(例えば、クマ、ゾウ、ヤマアラシなど)を含む。実施形態では、対象は哺乳動物である。実施形態では、対象はヒトである。「患者」という用語は、「対象」という用語と同義で使用され得る。
本明細書で使用される場合、「統計的に有意な」は、スチューデントt検定を使用して計算したときの、0.050またはそれよりも小さいp値を指し、測定される特定の事象または結果が偶然生じることがありそうもないことを示す。
本発明の記述において、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲、または整数範囲は、他に指示しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数(整数の10分の1および100分の1など)を含むことが理解される。また、ポリマーサブユニット、サイズ、または厚さなどの任意の物理的特徴に関して本明細書に列挙される任意の数値範囲も、他に指示しない限り列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解される。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、他に指示されない限り、指示される範囲、値、または構造の±20%、±10%、±5%、または±1%を意味する。本明細書で使用される場合、「a」および「an」という用語は、列挙される構成要素の「1つまたはそれより多く」を指すことを理解すべきである。代替例(例えば、「または」)の使用は、代替例の1つ、両方、またはその任意の組合せを意味すると理解すべきである。
他に定義されない限り、本明細書の全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
以下の記述において、ある特定の詳細は、本開示の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために記述される。しかし当業者なら、本開示は、これらの詳細なしで実施され得ることが理解される。
したがって、本開示は、ALK2(ACVR1)またはJAK1、JAK2、JAK3、およびJAK5を含むヤヌスキナーゼ(JAK)により媒介されるまたはこれらに伴う1種または複数種の疾患または障害の処置に使用するための活性剤(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩)を含む組成物を提供する。好ましい実施形態では、活性剤は経口投与のために製剤化される。様々な実施形態では、活性剤は、錠剤、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルとして製剤化される。一部の実施形態では、活性剤は賦形剤と共に製剤化される。一部の実施形態では、ゼラチンカプセルは、5mg、25mg、または125mgの力価で製剤化される。一部の実施形態では、カプセルは、30mg、90mg、または120mgの力価で製剤化される。
好ましい活性剤は、式(I)の化合物:
(即ち、N4-([2,2’-ビピリジン]-3-イル)-N2-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン)、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。この化合物は、参照により本明細書に組み込まれるUS2016/0214944に記載される方法を含む、当技術分野で公知の任意の数の方法に従い調製することができる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物中の薬学的に許容される塩は、塩酸(HCl)塩、フマル酸塩、硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、および/またはリンゴ酸塩を含む。
一実施形態では、薬学的に許容される塩はHCl塩またはフマル酸塩である。
一実施形態では、薬学的に許容される塩はHCl塩である。
別の実施形態では、薬学的に許容される塩はフマル酸塩である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、医薬組成物中に結晶性(遊離塩基)固体形態または結晶塩形態として存在することができる。
一部の実施形態では、結晶塩形態は、HCl塩形態A、HCl塩形態B、HCl塩形態C、HCl塩形態D、HCl塩形態E、HCl塩形態F、またはHCl塩形態Gである。
一部の実施形態では、結晶塩形態は、フマル酸塩形態A、硫酸塩形態A、リン酸塩形態A、コハク酸塩形態A、酒石酸塩形態A、馬尿酸塩形態A、マレイン酸塩形態A、マレイン酸塩形態B、マレイン酸塩形態C、またはリンゴ酸塩形態Aである。結晶性固体形態および結晶塩形態は、その内容が全ての目的のためその全体において参照により本明細書に組み込まれるWO2020/023910に開示された手順に従い調製することができる。
一実施形態では、結晶塩は、式(I)の化合物のHCl結晶塩である。別の実施形態では、HCl結晶塩は形態Aを含む。一実施形態では、HCl結晶塩形態は形態Aから本質的になる。別の実施形態では、形態Aは実質的に不純物を含まない。
一実施形態では、結晶塩は、N4-(2,2’-ビピリジン-3-イル)-N2-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン無水塩酸塩の形態Aである。
別の実施形態では、N4-(2,2’-ビピリジン-3-イル)-N2-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン無水塩酸塩の形態Aは、13.53、16.14、17.67、18.38、24.96、および28.18から選択される1つまたは複数の2θ値を含むx線回析パターン(XRPD)を特徴とする。一実施形態では、形態Aは、6.71、19.25、23.98、および29.60から選択される2θ値をさらに特徴とする。一実施形態では、2θ値は±0.2 2θ内である。以下の表は、式(I)の化合物のHCl塩形態AのXRPDパターンを提供する。
一実施形態では、N4-(2,2’-ビピリジン-3-イル)-N2-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン無水塩酸塩の形態Aは、196.2℃、214.8℃、および274.0℃のうちの1つまたは複数での吸熱を特徴とする。
一実施形態では、形態Aは、198.9℃、218.0℃、および275.9℃のうちの1つまたは複数でのピーク吸熱を特徴とする。一実施形態では、この形態は、274.0℃の開始温度をさらに特徴とする。一実施形態では、この形態は、150℃までで1.7%の重量損失をさらに特徴とする。
医薬組成物
医薬組成物
本開示の実施形態に使用するための医薬組成物は、固体投薬単位の物理的形態を改変する、様々な材料を含んでいてもよい。例えば、組成物は、活性剤の周りにコーティングシェルを形成する材料を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、およびその他の腸溶性コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分(複数可)は、ゼラチンカプセルに包封されていてもよい。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される活性剤の濃度は、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/w未満、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/v未満、または100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%v/v未満である。実施形態では、活性剤の濃度および/または重量は遊離塩基重量に基づく。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される活性剤の濃度は、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/wより大きい、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/vより大きい、または90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%v/vより大きい。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される活性剤の濃度は、約0.0001%から約50%、約0.001%から約40%、約0.01%から約30%、約0.02%から約29%、約0.03%から約28%、約0.04%から約27%、約0.05%から約26%、約0.06%から約25%、約0.07%から約24%、約0.08%から約23%、約0.09%から約22%、約0.1%から約21%、約0.2%から約20%、約0.3%から約19%、約0.4%から約18%、約0.5%から約17%、約0.6%から約16%、約0.7%から約15%、約0.8%から約14%、約0.9%から約12%、約1%から約10%w/wの範囲、約0.0001%から約50%、約0.001%から約40%、約0.01%から約30%、約0.02%から約29%、約0.03%から約28%、約0.04%から約27%、約0.05%から約26%、約0.06%から約25%、約0.07%から約24%、約0.08%から約23%、約0.09%から約22%、約0.1%から約21%、約0.2%から約20%、約0.3%から約19%、約0.4%から約18%、約0.5%から約17%、約0.6%から約16%、約0.7%から約15%、約0.8%から約14%、約0.9%から約12%、約1%から約10%w/vの範囲または約0.0001%から約50%、約0.001%から約40%、約0.01%から約30%、約0.02%から約29%、約0.03%から約28%、約0.04%から約27%、約0.05%から約26%、約0.06%から約25%、約0.07%から約24%、約0.08%から約23%、約0.09%から約22%、約0.1%から約21%、約0.2%から約20%、約0.3%から約19%、約0.4%から約18%、約0.5%から約17%、約0.6%から約16%、約0.7%から約15%、約0.8%から約14%、約0.9%から約12%、約1%から約10%v/vの範囲にある。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される活性剤の濃度は、約0.001%から約10%、約0.01%から約5%、約0.02%から約4.5%、約0.03%から約4%、約0.04%から約3.5%、約0.05%から約3%、約0.06%から約2.5%、約0.07%から約2%、約0.08%から約1.5%、約0.09%から約1%、約0.1%から約0.9%w/wの範囲、約0.001%から約10%、約0.01%から約5%、約0.02%から約4.5%、約0.03%から約4%、約0.04%から約3.5%、約0.05%から約3%、約0.06%から約2.5%、約0.07%から約2%、約0.08%から約1.5%、約0.09%から約1%、約0.1%から約0.9%w/vの範囲、または約0.001%から約10%、約0.01%から約5%、約0.02%から約4.5%、約0.03%から約4%、約0.04%から約3.5%、約0.05%から約3%、約0.06%から約2.5%、約0.07%から約2%、約0.08%から約1.5%、約0.09%から約1%、約0.1%から約0.9%v/vの範囲にある。
一部の実施形態では、本開示は、
式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
1種または複数種の希釈剤;
1種または複数種の崩壊剤;および
1種または複数種の滑沢剤を含み、薬学的に許容される塩が塩酸塩である、経口固体医薬組成物を提供する。
式(I):
1種または複数種の希釈剤;
1種または複数種の崩壊剤;および
1種または複数種の滑沢剤を含み、薬学的に許容される塩が塩酸塩である、経口固体医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸結晶塩である。一部の実施形態では、医薬組成物は、式(I)の化合物の塩酸結晶塩の形態Aを含む。
一部の実施形態では、組成物は、希釈剤の総量を、約10%w/w~約80%w/wの量で含む。一実施形態では、組成物は2種の異なる希釈剤を含む。一実施形態では、一方の希釈剤は約12%~約25%の量で存在し、別の希釈剤は、約45%~約75%の量で存在する。一実施形態では、1種または複数種の希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、1種または複数種の崩壊剤は、約0.1%w/w~約30.0%w/wの量で存在する。一実施形態では、1種または複数種の崩壊剤は、約0.5%w/w~約20.0%w/wの量で存在する。一実施形態では、1種または複数種の崩壊剤は、約0.1%w/w~約6.0%w/wの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤の量は約3.0%w/wである。一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、1種または複数種の滑沢剤は、約0.1%w/w~約5.0%w/wの量で存在する。一実施形態では、1種または複数種の滑沢剤は、約0.5%w/w~約3.0%w/wの量で存在する。一実施形態では、1種または複数種の滑沢剤は、約0.1%w/w~約3.0%w/wの量で存在する。一実施形態では、滑沢剤の量は約1.0%w/wである。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、本開示は、
約3mg~約350mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
1種または複数種の希釈剤;
1種または複数種の崩壊剤;および
1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3mg~約350mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
1種または複数種の希釈剤;
1種または複数種の崩壊剤;および
1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3mg~約150mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~260mgの1種または複数種の希釈剤;
約3mg~約13mgの1種または複数種の崩壊剤;および
約1mg~約5mgの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3mg~約150mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~260mgの1種または複数種の希釈剤;
約3mg~約13mgの1種または複数種の崩壊剤;および
約1mg~約5mgの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約1~50%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約10~95%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約0.1~6.0%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.1~3.0%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約1~50%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約10~95%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約0.1~6.0%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.1~3.0%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約2~38%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約10~80%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約2~4%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.7~1.3%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約2~38%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約10~80%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約2~4%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.7~1.3%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、本開示は、
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
微結晶性セルロース;
ラクトース;
クロスカルメロース;および
ステアリン酸マグネシウム、
を含む経口固体医薬組成物であって、ゼラチンカプセルまたは錠剤である医薬組成物を提供する。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
微結晶性セルロース;
ラクトース;
クロスカルメロース;および
ステアリン酸マグネシウム、
を含む経口固体医薬組成物であって、ゼラチンカプセルまたは錠剤である医薬組成物を提供する。
一実施形態では、ゼラチンカプセルまたは錠剤内の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。一実施形態では、塩酸塩は結晶塩である。一実施形態では、結晶塩は塩酸結晶塩の形態Aを含む。一実施形態では、医薬組成物はゼラチンカプセルである。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して(i)5mg、(ii)25mg、または(iii)125mgの力価である。一実施形態では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して(i)30mg、(ii)60mg、(iii)90mg、(iv)120mg、(v)150mg、(vi)180mg、(vii)210mg、(viii)240mg、(ix)270mg、または(x)300mgの力価である。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、微結晶性セルロースを約0%w/w~約50%w/wの量で含む。一実施形態では、微結晶性セルロースの量は約10%w/w~約25%w/wである。一実施形態では、微結晶性セルロースの量は約13%w/w~約23%w/wである。一実施形態では、微結晶性セルロースの量は約14%w/w~約22%w/wである。一実施形態では、ラクトースの量は約10%w/w~約80%w/wである。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、ラクトースを約45%w/w~約75%w/wの量で含む。一実施形態では、ラクトースの量は約46%w/w~約72%w/wである。一実施形態では、ラクトースの量は約47%w/w~約71%w/wである。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、クロスカルメロースを約0.1%w/w~約6.0%w/wの量で含む。一実施形態では、クロスカルメロースの量は約3.0%w/wである。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、ステアリン酸マグネシウムを約0.1%w/w~約3.0%w/wの量で含む。一実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は約1.0%w/wである。
一実施形態では、本開示は、
約3mg~約150mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
微結晶性セルロース;
ラクトース;
クロスカルメロースナトリウム;および
ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3mg~約150mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
微結晶性セルロース;
ラクトース;
クロスカルメロースナトリウム;および
ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3mg~約150mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~約60mgの微結晶性セルロース;
約100mg~約200mgのラクトース;
約3mg~約13mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg~約5mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3mg~約150mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~約60mgの微結晶性セルロース;
約100mg~約200mgのラクトース;
約3mg~約13mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg~約5mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3mg~約30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~約60mgの微結晶性セルロース;
約100mg~約200mgのラクトース;
約3mg~約13mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg~約5mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3mg~約30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~約60mgの微結晶性セルロース;
約100mg~約200mgのラクトース;
約3mg~約13mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg~約5mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約5mg~6mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約115mg~125mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約5mg~6mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約115mg~125mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約5.4mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約118mg~124mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約5.4mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約118mg~124mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約25.00mg~30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約25.00mg~30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約27.00mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約27.00mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約125.00mg~140mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約125.00mg~140mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約135.00mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約135.00mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約5.4mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約36.80mgの微結晶性セルロース;
約121.00mgのラクトース;
約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約5.4mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約36.80mgの微結晶性セルロース;
約121.00mgのラクトース;
約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約27.00mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約31.50mgの微結晶性セルロース;
約104.70mgのラクトース;
約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約27.00mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約31.50mgの微結晶性セルロース;
約104.70mgのラクトース;
約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約135.00mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約53.10mgの微結晶性セルロース;
約176.70mgのラクトース;
約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約135.00mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約53.10mgの微結晶性セルロース;
約176.70mgのラクトース;
約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約2~38%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約2~4%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約0.7~1.3%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約2~38%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約2~4%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約0.7~1.3%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約2~38%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約3%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約2~38%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約3%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3~3.3%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3~3.3%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3.18%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3.18%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約14~17%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約14~17%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約15.88%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約15.88%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約34~37%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約34~37%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約35.53%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約35.53%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3.18%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
約71.18%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3.18%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
約71.18%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約15.88%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
約61.59%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約15.88%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
約61.59%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約35.53%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
約46.50%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約35.53%w/wの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
約46.50%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一実施形態では、上記経口の固体医薬組成物中の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。一実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸結晶塩である。一態様では、医薬組成物は塩酸結晶塩の形態Aを含む。
本開示の一実施形態は、
約5mg~6mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約118mg~124mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約5mg~6mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約118mg~124mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約5.4mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約118mg~124mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約5.4mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約118mg~124mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約25.00mg~30mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約25.00mg~30mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約27.00mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約27.00mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約125.00mg~140mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約125.00mg~140mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約135.00mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約135.00mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約5.4mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約36.80mgの微結晶性セルロース;
約121.00mgのラクトース;
約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約5.4mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約36.80mgの微結晶性セルロース;
約121.00mgのラクトース;
約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約27.00mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約31.50mgの微結晶性セルロース;
約104.70mgのラクトース;
約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約27.00mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約31.50mgの微結晶性セルロース;
約104.70mgのラクトース;
約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約135.00mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約53.10mgの微結晶性セルロース;
約176.70mgのラクトース;
約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約135.00mgの式(I)の化合物の塩酸塩;
約53.10mgの微結晶性セルロース;
約176.70mgのラクトース;
約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3~3.3%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3~3.3%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3.18%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3.18%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約14~17%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約14~17%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約15.88%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約15.88%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約34~37%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約34~37%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約35.53%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約35.53%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約3.18%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
約71.18%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約3.18%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
約71.18%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約15.88%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
約61.59%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約15.88%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
約61.59%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約35.53%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
約46.50%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
約35.53%w/wの式(I)の化合物の塩酸塩;
約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
約46.50%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約25度および約60パーセント相対湿度で、少なくとも約1~18か月、約18~24か月、約24~30か月、または約36か月の期間の間、開放または密閉容器内での保存において安定している。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約25度および約60パーセント相対湿度で、少なくとも24か月の間、開放または密閉容器内での保存において安定しており、全分解生成物は0.1%以下である。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約40度および約75パーセント相対湿度で少なくとも約1~12か月の期間の間、開放または密閉容器内での保存において安定している。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約40度および約75パーセント相対湿度で、少なくとも6か月の間、開放または密閉容器内での保存において安定しており、全分解生成物は0.1%以下である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は優れた溶解特性を示す。一実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、5分で80%よりも大きい溶解度を示す。別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、10分で90%よりも大きい溶解度を示す。別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、15分で95%よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約40度および約75パーセント相対湿度で、少なくとも約1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、または6か月の期間の間、開放または密閉容器内で保存した後、30分で95%よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約40度および約75パーセント相対湿度で、少なくとも6か月の期間、開放または密閉容器内で保存した後、30分で95%よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約25度および約60パーセント相対湿度で、少なくとも約1~12か月、約12~18か月、または24か月の期間の間、開放または密閉容器内で保存した後、30分で95%よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約25度および約60パーセント相対湿度で、少なくとも24か月の期間の間、開放または密閉容器内で保存した後、30分で95%よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約25度および約60パーセント相対湿度で、少なくとも24か月の期間の間、開放または密閉容器内で保存した後、30分の時点で97%よりも大きい溶解度を示す。
経口投与のための固体組成物として、本開示の医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューインガム、ウエハ、または同様の形態に製剤化されてもよい。そのような固体組成物は、典型的には、1種または複数種の不活性希釈剤または食用担体を含有する。さらに、下記:カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどの結合剤;デンプン、ラクトース、またはデキストリンなどの賦形剤、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスなどの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤;スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバなどの着香剤;および着色剤のうちの1種または複数種が存在していてもよい。組成物は、コーティングされていなくてもよいし、または組成物は、消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによって長期間にわたり持続する作用を得るための公知の技法によりコーティングされていてもよい。
本開示の実施形態で使用される医薬組成物は、固体の投薬単位の物理的形態を改変する、様々な材料を含んでいてもよい。例えば、組成物は、活性剤の周りにコーティングシェルを形成する材料を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば糖、シェラック、およびその他の腸溶性コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分(複数可)は、ゼラチンカプセルに包封されていてもよい。
経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルであってよく、この場合活性成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている。カプセルはまた軟質ゼラチンカプセルであってもよく、この場合活性成分は水または混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEGおよびエタノール、または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている。
医学的使用および処置の方法
医学的使用および処置の方法
本開示は、ALK2(ACVR1)またはJAKにより媒介されるまたはこれらに伴う1種または複数種の疾患または障害の処置に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本開示はまた、対象において、TGFβI型受容体キナーゼ(ALK5)媒介性障害または疾患(例えば、貧血、骨髄異形成症候群(MDS)および慢性疾患の貧血(ACD))に対する処置に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、がんの処置に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物をさらに提供する。
一実施形態では、疾患または障害は、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんに伴う貧血、または進行性骨化性線維異形成症である。
一実施形態では、疾患または障害は貧血である。
一実施形態では、貧血に関連した状態はがんに伴う疲労である。
一実施形態では、疾患または障害はMDSである。
一実施形態では、疾患または障害はMDSに伴う貧血である。
一実施形態では、疾患または障害は、非常に低い、低いまたは中程度のMDSに伴う貧血である。一実施形態では、疾患または障害は低いまたは中程度のMDSに伴う貧血である。
一実施形態では、疾患または障害はMDSに伴う輸血依存性貧血である。一実施形態では、MDSは原発性MDSである。一実施形態では、MDSは2次的MDSである。一実施形態では、MDSは非常に低リスクのMDS、低リスクのMDSまたは中程度のリスクのMDSである。
一実施形態では、対象は単一系統の異形成不応性貧血を伴うMDSを有する。
一実施形態では、対象は、環状鉄芽球を伴うMDSを有し、ラスパテルセプトに対して不寛容であり、耐性があり、または難治性である。
一実施形態では、がんは脳幹グリオーマ、乳がん、肺がん、結腸がん、腎臓がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、頭頸部がん、肝細胞がんまたは子宮内膜の癌である。
一実施形態では、がんは骨髄増殖性障害、血液がん、または固形腫瘍である。
一実施形態では、血液がんはリンパ腫である。
一実施形態では、固形腫瘍は、直腸結腸がん、***腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、頭頸部腫瘍、腎細胞癌、または肝細胞癌である。別の実施形態では、固形腫瘍は直腸結腸がんである。別の実施形態では、固形腫瘍は転移性直腸結腸がんである。
一部の実施形態では、本開示は、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、子宮内膜がん、およびびまん性真性橋膠腫(DIPG)に対する処置に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物をさらに提供する。
一実施形態では、疾患または障害は、子宮内膜がんおよびびまん性真性橋膠腫(DIPG)を含む。別の実施形態では、疾患または障害はDIPGである。
一実施形態では、処置は、対象の遺伝子プロファイルに基づいて対象に関する処置レジメンを選択することを含む。そのような遺伝子プロファイルは、任意の適切な手法(例えば、マイクロアレイ、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、RNA/DNA配列決定など)で生成されてもよい。
一部の実施形態では、遺伝子プロファイルは、1つまたはそれより多くの変異をACVR1遺伝子中に含む。一実施形態では、処置は、ACVR1遺伝子において1つまたは複数の変異を検出することを含む。一実施形態では、対象は、そのような変異(複数可)を含む所定の遺伝子プロファイルを有する。一部の実施形態では、ACVR1遺伝子中の1つまたはそれより多くの変異は、ミスセンス変異、フレームシフト変異、重複(即ち、コピー数多型)、スプライス部位変異、またはこれらの組合せを含む。
一実施形態において、1つまたはそれより多くの変異は、(P197F198)L、C509S、D185G、D185N、D433N、E38FS、F265S、G225D、G264S、G328E、G328R、G328V、G328W、G356D、G50C、H320Y、I323V、K31E、K345Q、L196P、L251S、M34I、N100D、N481I、P115S、P455A、Q207E、Q278P、R201I、R206C、R206H、R258G、R258S、R307Q、R325A、R375C、R375P、R401M、R490H、S130F、S226N、S41F、S440G、S469C、S56L、T298S、V234M、V91M、W98R、またはこれらの組合せを含む。一実施形態において、ACVR1遺伝子中の1つまたはそれより多くの変異は、R206H、G328V、R258G、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、ACVR1遺伝子中の1つまたはそれより多くの変異は、R206Hを含む。
一部の実施形態において、ACVR1遺伝子中の1つまたはそれより多くの変異は、ミスセンス変異を含む。一部の実施形態において、ミスセンス変異は、C509S、D185N、D433N、F265S、G225D、H320Y、I323V、K31E、K345Q、M34I、N100D、N481I、P115S、P455A、Q278P、R206C、R401M、S130F、S226N、S41F、S41F、S440G、S469C、S56L、T298S、V234M、V91M、またはW98Rである。一部の実施形態において、ACVR1遺伝子中の1つまたはそれより多くの変異は、フレームシフト変異を含む。一部の実施形態では、フレームシフト変異はE38fsである。一部の実施形態では、ACVR1遺伝子中の1つまたはそれより多くの変異は、スプライス部位変異を含む。一部の実施形態では、スプライス部位変異はG264Sである。
一実施形態では、処置は、
(a)対象のACVR1遺伝子中の1つまたは複数の変異の存在を検出すること;
(b)変異状態に従い、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を対象に投与すること
を含む。
(a)対象のACVR1遺伝子中の1つまたは複数の変異の存在を検出すること;
(b)変異状態に従い、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を対象に投与すること
を含む。
一実施形態では、処置はバイオマーカーレベルを測定することを含む。
一実施形態では、バイオマーカーは、血清および骨髄穿刺液中のヘモグロビン、筋原細胞、血小板、好中球、ヘプシジン、赤血球、ヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、溶解性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清中または血漿中サイトカイン;PBMCおよび骨髄生検/吸引単核細胞ペレット中のSMAD-1、2、3、5および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標から選択される。
一実施形態では、バイオマーカーは、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清中または血漿中サイトカイン;ならびにPBMC、および骨髄生検/吸引単核細胞ペレット中のSMAD-1、2、3、5および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標から選択される。
一実施形態では、処置は、ヘモグロビン、筋原細胞、血小板、好中球、ヘプシジン、および/または赤血球のレベルを測定することを含む。
一実施形態では、処置は、ヘプシジンのレベルを測定することを含む。
一実施形態では、処置は、
(a)バイオマーカーレベルを測定すること;
(b)バイオマーカーレベルに従い、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与すること
を含む。
(a)バイオマーカーレベルを測定すること;
(b)バイオマーカーレベルに従い、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与すること
を含む。
一実施形態では、処置は、対象において1種または複数種の血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋原細胞の低下、ヘモグロビンの増大、血小板の増大、好中球の増大、ヘプシジンの低下、輸血された赤血球単位の低減、輸血頻度の低減、および輸血依存性の低減から選択される。
一実施形態では、ヘモグロビンの増大とは、i)10g/dLもしくはそれよりも多くの量まで;またはii)式(I)の化合物もしくは薬学的に許容される塩の投与前に測定された量と比較して、1.5g/dLもしくはそれよりも大きくヘモグロビンを増大させることと定義される。一実施形態では、ヘモグロビンの増大は、赤血球輸血がない状態で、8週間または12週間維持される。
一実施形態では、対象は輸血依存性であり、輸血される赤血球単位は、式(I)の化合物または薬学的に許容される塩の投与前の同じ期間の間に輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多くの単位だけ低減される。一実施形態では、期間は8週間または12週間である。
一実施形態では、血小板の増大とは、i)30×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはii)75×109/Lもしくはそれよりも大きいカウント数まで血小板カウント数を増大させることと定義される。一実施形態では、血小板の増大は、赤血球の輸血がない状態で、8週間または12週間維持される。
一実施形態では、好中球の増大とは、i)0.5×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはii)1.0×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数まで好中球カウント数を増大させることと定義される。一実施形態では、好中球カウント数の増大は、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される。
一実施形態では、筋原細胞の低下とは、i)5%もしくはそれよりも少ない量の骨髄細胞まで;またはii)式(I)の化合物もしくは薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、50%もしくはそれよりも大きく筋原細胞を低下させることと定義される。一実施形態では、筋原細胞の低下は、8週間または12週間維持される。
一実施形態では、ヘプシジンの低下とは、式(I)の化合物または薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、25%またはそれよりも大きくヘプシジンを低下させることと定義される。
投薬量および処置レジメン
投薬量および処置レジメン
前述の実施形態のいずれかにおいて、活性剤またはその薬学的に許容される塩は、用いられる特定の活性剤の活性;活性剤の代謝安定性および作用の長さ;患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事;投与する形態および時間;***率;薬物の組合せ;特定の障害または状態の重症度;および対象が受ける治療を含む、様々な因子に応じて変わる有効量で、投与される。
本明細書に記述される方法の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物での、標準の薬学的手順によって、例えば投与された活性剤のIC50およびLD50を決定することにより、決定することができる。投与では、有効量(用量とも呼ぶ)は、in vitroアッセイおよび/または動物モデル研究からの結果に基づいて、最初に推定することができる。例えば用量は、特定の標的に対して細胞培養物を決定したときのIC50を含む、循環濃度範囲が実現されるように、動物モデルにおいて製剤化することができる。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて変わってもよい。厳密な製剤、投与経路、および投薬量は、患者の状態に鑑み、個々の医師により選択することができる(例えば、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics, Ch. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46参照)。
対象に投与される組成物は、1つまたはそれより多くの投薬単位の形態をとり、例えば錠剤は、単回投薬単位であってもよく、エアロゾル形態にある本開示の1種またはそれより多種の治療剤の容器は、複数の投薬単位を保持してもよい。そのような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者に明らかにされ;例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたい。本開示の方法のある特定の実施形態を使用して投与される医薬組成物は、いずれにしても、本開示の実施形態の教示により疾患を処置するために、有効量の活性剤またはその薬学的に許容される塩を含有する。
本明細書に記述される活性剤は、広い投薬量範囲にわたり有効である。例えば、ヒト成人の処置では、1日当たり約5mgから約500mg、約10mgから約320mg、約30mgから約240mg、および1日当たり約30mgから約180mgの投薬量が、一部の実施形態で使用される投薬量の例である。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約30mgから約120mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約20mgから約30mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約20mgから約40mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約30mgから約40mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約30mgから約60mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約40mgから約50mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約60mgから約240mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約60mgから約180mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約60mgから約120mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約60mgから約90mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約90mgから約120mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約120mgから約240mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約120mgから約160mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約120mgから約180mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約180mgから約240mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約210mgから約240mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約210mgから約270mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約270mgから約325mgである。
一部の実施形態では、用量は、1日当たり約5mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約10mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約20mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約25mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約30mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約40mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約50mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約60mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約80mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約90mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約100mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約120mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約125mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約145mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約150mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約160mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約180mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約210mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約240mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約250mgである。一部の実施形態では、用量は、1日当たり約270mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約300mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約320mgである。他の実施形態では、用量は、1日当たり約325mgである。
一部の実施形態では、初期用量は毎日、1日当たり20mgまたは30mgから開始する。用量漸増は、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、270mg、またはそれよりも高い暫定的用量レベルまで進行する。第1の用量から次の用量へのさらなるそれぞれの用量増加が25%まで生じ得る。
別の例として、成人の処置では、1週当たり約5mgから約500mg、約10mgから約320mg、約30mgから約240mg、および1週当たり約30mgから約180mgの投薬量が、一部の実施形態で使用される投薬量の例である。一部の実施形態では、用量は、1週当たり約30mgから約120mgである。一部の実施形態では、用量は、1週当たり約30mgから約60mgである。一部の実施形態では、用量は、1週当たり約60mgから約240mgである。一部の実施形態では、用量は、1週当たり約60mgから約180mgである。一部の実施形態では、用量は、1週当たり約60mgから約120mgである。一部の実施形態では、用量は、1週当たり約120mgから約240mgである。一部の実施形態では、用量は、1週当たり約120mgから約180mgである。一部の実施形態では、用量は、1週当たり約180mgから約240mgである。
一部の実施形態では、用量は、週当たり約5mgである。一部の実施形態では、用量は、週当たり約10mgである。一部の実施形態では、用量は、週当たり約25mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約30mg。他の実施形態では、用量は、週当たり約60mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約90mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約120mgである。一部の実施形態では、用量は、週当たり約125mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約180mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約240mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約250mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約270mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約320mgである。他の実施形態では、用量は、週当たり約325mgである。
全てのこのような実施形態において、小児用量は、成人用量の約80%から100%の間であってもよい。
一部の実施形態では、用量は、上昇させる。一実施形態では、用量は、1週当たり30mgから開始して、30mgずつ増やし、1週当たり120mgまでにする。一実施形態では、用量は、1週当たり30mgで開始して、そのままのレベルである。一実施形態では、用量は、1週当たり30mgで開始して、1週当たり60mgの最終用量まで上昇させる。一実施形態では、用量は、1週当たり30mgで開始し、1週当たり60mgの中間用量に上昇させ、さらに1週当たり90mgの最終用量まで上昇させる。一実施形態では、用量は、1週当たり30mgで開始し、1週当たり60mgの第1の中間用量、1週当たり90mgの第2の中間用量に上昇させ、さらに1週当たり120mgの最終用量に上昇させる。一実施形態では、用量は、1週当たり60mgで開始し、レベルをそのままにする。一実施形態では、用量は、1週当たり60mgで開始し、1週当たり90mgの最終用量に上昇させる。一実施形態では、用量は、1週当たり60mgで開始し、1週当たり90mgの中間用量に上昇させ、さらに1週当たり120mgの最終用量に上昇させる。
実施形態では、活性剤は、1日当たり約10mg/m2から約500mg/m2に及ぶ用量で投与される。実施形態では、活性剤は、1日当たり約150mg/m2から約350mg/m2に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1日当たり約200mg/m2から約300mg/m2に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1日当たり約220mg/m2から約260mg/m2に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1日当たり約230mg/m2から約250mg/m2に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1日当たり約235mg/m2から約245mg/m2に及ぶ用量で投与される。特定の実施形態では、活性剤は、1日当たり約240mg/m2の用量で投与される。
実施形態において、活性剤は、1週当たり約10mg/m2から約500mg/m2に及ぶ用量で投与される。実施形態では、活性剤は、1週当たり約150mg/m2から約350mg/m2に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1週当たり約200mg/m2から約300mg/m2に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1週当たり約220mg/m2から約260mg/m2に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1週当たり約230mg/m2から約250mg/m2に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1週当たり約235mg/m2から約245mg/m2に及ぶ用量で投与される。特定の実施形態では、活性剤は、1週当たり約240mg/m2の用量で投与される。
厳密な投薬量は、活性剤、投与経路、化合物が投与される形態、処置がなされる対象、標的を含む物理的および生理的因子、体重、状態の重症度、がんのタイプ、事前または同時の治療介入、対象の特発性疾患、ならびに主治医の好みおよび経験に依存する。
一部の実施形態では、活性剤の有効量が、単回用量で投与される。典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射による投与である。しかし、その他の経路が適切に使用される。本開示の化合物の単回用量は、急性状態の処置に使用されてもよい。
一部の実施形態では、活性剤の有効量が、複数回用量で投与される。一部の実施形態では、投薬は、1日当たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、またはそれを超える回数である。一部の実施形態では、投薬は、1週当たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、またはそれを超える回数である。他の実施形態では、投薬は、1か月に約1回、2週おきに1回、1週に1回、または1日おきに1回である。さらに別の実施形態では、投与は、約6、10、14、28日、2か月、6か月、または1年よりも長く継続される。場合によっては、継続投薬は、必要な限り実現され維持される。一部の実施形態では、活性剤は、1、7、14、21、または28日間連続して投与される。一部の実施形態では、活性剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、活性剤は、4週サイクルの1週目、2週目、3週目、および4週目に投与される。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10サイクルの間投与される。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも2サイクルの間投与される。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも4サイクルの間投与される。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも9サイクルの間投与される。一部の実施形態では、4週サイクルは、1または複数の休日を含む。一部の実施形態では、4週サイクルは、休日を含まず、投薬は継続投薬である。
様々な実施形態では、活性剤は、毎日投与される。様々な実施形態では、活性剤は、毎週投与される。そのような実施形態のそれぞれにおいて、活性剤は、1日の実質的に同じ時間に摂取される。一部の実施形態では、活性剤は、絶食(例えば、少なくとも6時間)後に投与される。一部の実施形態では、対象は、投与後少なくとも1時間、絶食する。
活性剤の投与は、必要な限り継続され得る。一部の実施形態では、活性剤は、1、2、3、4、5、6、7、14、または28日よりも長い間、投与される。一部の実施形態では、活性剤は、28、14、7、6、5、4、3、2、または1日よりも短い間、投与される。一部の実施形態では、活性剤は、1、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、または52週よりも長い間投与される。一部の実施形態では、活性剤は、52、48、44、40、36、32、28、24、20、16、12、8、4、または1週よりも短い間、投与される。
一部の実施形態では、活性剤は、例えば長期的な影響の処置のために、長期的に継続的に投与される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、長期的に投与されてもよい(例えば、維持療法として)。他のそのような実施形態では、追加の1種またはそれより多種の治療剤が、第2の処置レジメンとして投与される。
一部の実施形態では、活性剤は、投薬量で投与される。化合物の薬物動態の対象間変動に起因して、投薬レジメンの個別化は、ある特定の実施形態において提供される。治療剤に関する投薬は、本開示に照らして通常の実験によって見出すことができ、そして/または当業者により導き出すことができる。
投薬の量および間隔は、所望の薬理学的作用を維持するのに十分な、活性種の血漿中レベルが提供されるように、個別に調節され得る。これらの血漿中レベルを、最小有効濃度(MEC)と呼ぶ。MECを実現するのに必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。HPLCアッセイまたはバイオアッセイは、血漿中濃度を決定するのに使用することができる。
投薬の間隔は、MEC値を使用して決定されてもよい。一部の実施形態では、処置の方法は、時間の10~90%にわたりMECよりも高い血漿中レベルを維持することを含む。一部の実施形態では、血漿中レベルは、時間の30~90%の間でMECよりも高く維持される。一部の実施形態では、血漿中レベルは、時間の50~90%の間でMECよりも高く維持される。例えば、ある特定の実施形態では、治療剤の有効量は、1日当たりおよそ2.5mg/m2から1500mg/m2に及んでもよい。例えば、ある特定の実施形態では、治療剤の有効量は、1週当たりおよそ2.5mg/m2から1500mg/m2に及んでもよい。追加の例示的な量は、毎日または毎週のいずれかで、0.2~1000mg、2~500mg、および20~250mgに及ぶ。
局所投与または選択的摂取の場合、治療剤の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連していなくてもよく、当技術分野で公知のその他の手順は、正しい投薬の量および間隔を決定するのに用いられてもよい。
併用療法
併用療法
本開示の実施形態で使用されている式(I)の化合物または薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される誘導体は、1種または複数種の他の治療剤の投与と同時に、投与前、または投与後に投与することもできる。例えば、ACVR1阻害剤、JAK2阻害剤、またはALK5阻害剤を含むがこれらに限定されない第1の治療剤を投与することができ、十分な期間の後で、第2の治療剤が投与される。そのような実施形態では、第1の治療剤と第2の治療剤の投与の間の期間は、「処置の中断」または「休日」と呼んでもよい。「処置の中断」または「休日」は、処置のサイクル間の期間を指してもよい。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約12時間から約48時間に及ぶ。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約18から約36時間に及ぶ。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約24から約48時間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約2から約10日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約3から約5日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約5から約9日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約7日である。様々な実施形態では、活性剤は、21日間連続して投与され、その後、7日間の処置の中断または休日が続く。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約30日である。様々な実施形態では、活性剤は、4週連続のサイクルで、サイクルの間、処置の中断または休日なしに、毎週投与される。当業者なら、一般的な技法および知識に基づいて、適切な投薬スケジュールを導き出すことができる。実施形態では、活性剤と、放射線療法および追加の治療剤のうちの1つまたは複数が、順次投与される。
併用療法に使用することができる治療剤として、これらに限定されないが、化学療法剤、抗がん剤、MTAP阻害剤、EGFR抗体、MET阻害剤、血小板由来増殖因子(PDGF)受容体阻害剤、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、p53-MDM2阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤、B-RAF阻害剤、ALK阻害剤または免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。
一部の実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、抗血管新生剤、抗アンドロゲン、白金配位錯体、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、アミノグルテチミド、ホルモンおよびホルモンアンタゴニストプロゲスチンエストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤から選択される。
一部の実施形態では、化学療法剤は、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、5-フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Carac(登録商標)およびEfudex(登録商標))、メトトレキセート(Trexall(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、フロクスウリジン(FUDR(登録商標))、デシタビン(Dacogen(登録商標))、アザシチジン(Vidaza(登録商標)およびAzadine(登録商標))、6-メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標)、Litak(登録商標)およびMovectro(登録商標))、フルダラビン(Fludara(登録商標))、ペントスタチン(Nipent(登録商標))、ネララビン(Arranon(登録商標))、クロファラビン(Clolar(登録商標)およびEvoltra(登録商標))、ならびにシタラビン(Cytosar(登録商標))から選択される。
一実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトスター(イリノテカン)、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、抗血管新生剤、例えばMMP-2、MMP-9およびCOX-2阻害剤、抗アンドロゲン、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤(メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブなど)、白金配位錯体(シスプラチンなど)、タキサン(タキソール、タキソテールなど)、置換ウレア、例えば、ヒドロキシウレア;メチルヒドラジン誘導体、例えば、プロカルバジン;副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、例えば副腎皮質ステロイド(adrenocorticosteriods)(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベステロール)、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、アンドロゲン、例えば、プロピオン酸テストステロン、およびアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、ならびにAROMASIN(エキセメスタン)からなる群から選択される。
併用して上記方法を実施することができるアルキル化剤の例として、限定なしで、単独でまたはさらにロイコボリン(leukovorin)と併用したフルオロウラシル(5-FU);他のピリミジンアナログ、例えば、UFT、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン(慢性顆粒球白血病の処置に使用)、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ;エチレンイミンおよびメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン;ならびにナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル(慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の処置に使用)、シクロホスファミド(ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に使用)、エストラムスチン、イホスファミド、ノブエンブリチン、プレドニマスチンおよびウラシルカラシナ(原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣がんの処置に使用);ならびにトリアジン、例えば、ダカルバジン(軟部組織肉腫の処置に使用)が挙げられる。
併用して上記方法を実施することができる免疫チェックポイント阻害剤の例として、限定なしで、PD-1阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ(ラムブロリズマブ、MK-3475、MK03475、SCH-900475、またはKEYTRUDA(登録商標)としてもまた公知)および他の抗PD-1抗体(全体が参照により組み込まれる、Hamid, O. et al.(2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、US 8,354,509およびWO2009/114335で開示されているもの)、ニボルマブ(MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、またはOPDIVO(登録商標)としても公知)および他の抗PD-1抗体(全体が参照により組み込まれてUS8,008,449およびWO2006/121168で開示されているもの)、セミプリマブ(LIBTAYO(登録商標))、スパルタリズマブ(PDR001)、ピディリズマブ(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、セミプリマブ(REGN2810)、ドスタルリマブ(TSR-042)、PF-06801591(Pfizer)、シンチリマブ(sinitilimab)、トリパリマブ、チスレリズマブ(BGB-A317)、カムレリズマブ(INCSHR1210、SHR-1210)、AMP-224(Amplimmune)、CBT-501(CBT Pharmaceuticals)、CBT-502(CBT Pharmaceuticals)、JS001(Junshi Biosciences)、IBI308(Innovent Biologics)、INCSHR1210(Incyte)、SHR-1210(Hengrui Medicine)としても公知、BGBA317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、BAT-I306(Bio-Thera Solutions)、GLS-010(Gloria Pharmaceuticals;WuXi Biologics)、AK103、AK104、AK105(Akesio Biopharma;Hangzhou Hansi Biologics;Hanzhong Biologics)、LZM009(Livzon)、HLX-10(Henlius Biotech)、MEDI0680(Medimmune)、PDF001(Novartis)、PF-06801591(Pfizer)、Pidilizumab(CureTech)、CT-011としても公知、およびその他の抗PD-1抗体(全体が参照により組み込まれるRosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18、US7,695,715、US7,332,582、およびUS8,686,119で開示されているもの)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(Tesaro)、ANB011としても公知、またはCS1003(CStone Pharmaceuticals)が挙げられる。MEDI0680(Medimmune)はAMP-514としても公知である。MEDI0680およびその他の抗PD-1抗体は、これら全体が参照により組み込まれているUS9,205,148およびWO2012/145493に開示されている。さらなる公知の抗PD-1抗体分子として、例えば、これら全体が参照により組み込まれる、WO2015/112800、WO2016/092419、WO2015/085847、WO2014/179664、WO2014/194302、WO2014/209804、WO2015/200119、US8,735,553、US7,488,802、US8,927,697、US8,993,731、およびUS9,102,727に記載されているものが挙げられる。一実施形態では、PD-1阻害剤は抗PD-1抗体分子であり、これはその全体が参照により組み込まれている「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」という発明の名称の、2015年7月30日に公開されたUS2015/0210769に記載されている。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、BAP049-クローン-EまたはBAP049-クローン-BのCDR、可変領域、重鎖および/または軽鎖を含み、これらはUS2015/0210769に開示されている。本明細書に記述される抗体分子は、その全体が参照により組み込まれるUS2015/0210769に記載されているベクター、宿主細胞、および方法により作製することができる。一実施形態では、PD-1阻害剤は、PD-1シグナル伝達経路を阻害するペプチドであり、これは例えば、その全体が参照により組み込まれるUS8,907,053に記載されている。一実施形態では、PD-1阻害剤はイムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、イムノグロブリン配列のFc領域)に縮合したPD-L1またはPD-L2の細胞外またはPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。一実施形態では、PD-1阻害剤は、AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)であり、これは、例えば、これら全体が参照により組み込まれているWO2010/027827およびWO2011/066342に開示されている。
併用して上記方法を実施することができる免疫チェックポイント阻害剤の例として、限定なしで、PD-L1阻害剤、例えば、アテゾリズマブ(MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、またはTECENTRIQ(登録商標)としても公知)およびその他の抗PD-L1抗体(全体が参照により組み込まれるUS8,217,149で開示されているもの)、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標)、MSB0010718Cとしても公知)およびその他の抗PD-L1抗体(全体が参照により組み込まれるWO2013/079174で開示されているもの)、デュルバルマブ(IMFINZI(登録商標)またはMEDI4736)およびその他の抗PD-L1抗体(全体が参照により組み込まれるUS8,779,108で開示されているもの)、FAZ053(Novartis)、ならびにBMS-936559(Bristol-Myers Squibb)が挙げられる。ある特定の実施形態では、PD-L1阻害剤は、KN035(Alphamab;3DMed;Ascletis Pharma)、Envafolimab(TRACON Pharmaceuticals)、BMS 936559(Bristol-Myers Squibb)、CS1001(CStone Pharmaceuticals、Ligand Pharmaceuticals)、CX-072(CytomX Therapeutics)、FAZ053(Novartis)、SHR-1316(Hengrui Medicine)、TQB2450(Chiatai Tianqing)、STI-A1014(Zhaoke Pharm;Lee’s Pharm、Lonza、Sorrento Therapeutics、NantWorks)、LYN00102(Lynkcell)、A167(Harbour BioMed、Kelun Group)、BGB-A333(Beigene)、MSB2311(Mabspace Biosciences)、またはHLX-20(Henlius Biotech)である。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子はBMS-936559(Bristol-Myers Squibb)であり、MDX-1105または12A4としても公知である。BMS-936559およびその他の抗PD-L1抗体は、これら全体が参照により組み込まれているUS7,943,743およびWO2015/081158に開示されている。ある特定の実施形態では、PD-L1阻害剤は、コシベリマブ(Cosibelimab)(Fortress Biotech)、LY3300054またはIodapolimab(Eli Lilly)、GS-4224(Gilead Sciences)、STI-A1015(Yuhan、Sorrento Therapeutics)、BCD-135(BIOCAD)、コシベリマブ(Dana-Farber Cancer Institute、TG Therapeutics)、APL-502(Apollomics)、AK106(Akeso Biopharma)、MSB2311(Transcenta Holding)、TG-1501(TG Therapeutics)、FAZ053(Novartis)である。ある特定の実施形態では、PD-L1阻害剤は、MT-6035(Molecular Templates)、イカリチン(Icaritin)およびZKAB001(Lonza、Lee’s Pharmaceutical Holdings、Sorrento Therapeutics、Shenogen Pharma Group)、TRIDENT Antibody(MacroGenics、Zai Lab)、YBL-007(Anh-Gook Pharmaceutical、Y-Biologics)、HTI-1316(Hengrui Therapeutics)、PD-L1 Oncology Project(Weizmann Institute of Sciences)、JS003(Shanghai Junshi Biosciences)、ND021(Numab Therapeutics、CStone Pharmaceuticals)、Toca 521(Tocagen)、STT01(STCube)である。ある特定の実施形態では、PD-L1阻害剤はDB004(DotBio)、MT-5050(Molecular Templates)、KD036(Kadmon)である。一実施形態では、PD-L1阻害剤は抗PD-L1抗体分子である。一実施形態では、PD-L1阻害剤は、その全体が参照により組み込まれる、「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」という発明の名称で2016年4月21日に公開されたUS2016/0108123で開示されている抗PD-L1抗体分子である。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、BAP058-クローンOまたはBAP058-クローンNのCDR、可変領域、重鎖および/または軽鎖を含み、これらはUS2016/0108123で開示されている。
さらなる公知の抗PD-L1抗体として、例えば、これら全体が参照により組み込まれている、WO2015/181342、WO2014/100079、WO2016/000619、WO2014/022758、WO2014/055897、WO2015/061668、WO2013/079174、WO2012/145493、WO2015/112805、WO2015/109124、WO2015/195163、US8,168,179、US8,552,154、US8,460,927、およびUS9,175,082に記載されているものが挙げられる。
(実施例1)
活性医薬成分の特徴付け
式(I)の化合物の塩酸塩を3種の経口投与力価(5、25、および125mgの用量[遊離塩基に基づく])に製剤化した。式(I)の化合物、すなわち活性医薬成分(API)の物理化学的特性が表1に要約されている。
活性医薬成分の特徴付け
式(I)の化合物の塩酸塩を3種の経口投与力価(5、25、および125mgの用量[遊離塩基に基づく])に製剤化した。式(I)の化合物、すなわち活性医薬成分(API)の物理化学的特性が表1に要約されている。
括弧の中に提供されている分子量は遊離塩基の分子量である。
APIの溶解度を試験した。全ての媒体において、化合物の溶解度は良好である、すなわち試験した最大用量125mgは、250mLの媒体に溶解することが判明した。よって、化合物は、BCS分類を参照して、この用量に対して極めて溶解性があることを特徴とした。この特徴付けはより大きな用量では正確でなくなる可能性がある。表2を参照されたい。
最初の賦形剤適合性調査を実施した。結果は表3Aおよび3Bに示されている。
適合性調査では、全ての試料を2種の主要な特性:外観および関連物質について評価した。Kollidone CLおよびKollidone 30(PVP-K30)を除いて、全ての賦形剤は、APIと適合性があることが判明し、適合性調査中、見かけ(色およびテクスチャー)および関連物質の%レベルにおける変化の兆しは示さなかった。
表3Bにおいて実証されたように、3種のプロトタイプ製剤は全て、40℃/75%相対湿度(RH;開放)で4週間(W)および50℃(密閉)で4Wの間、これらの関連物質プロファイルに関して安定していることが判明した。
製剤開発に関して、マニュアルカプセル充填を用いた直接的ブレンドの戦略を選択した。式(I)の化合物は、APIとして、中間の流動特性を有することを特徴とした。言い換えると、直接的ブレンドは、剤形の製剤開発に対して、スムースで、強力なプロセスである。最初に、直接的ブレンドを第1の戦略として選択した。マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
(実施例2)
経口固形剤
活性医薬成分の増大した量を、3種の類似したブレンドに製剤化した。表4を参照されたい。生成物を、ブレンド中に一般的な賦形剤を使用して、即時放出用に製剤化した。薬物を、#3、硬質ゼラチンカプセルに入れた。
経口固形剤
活性医薬成分の増大した量を、3種の類似したブレンドに製剤化した。表4を参照されたい。生成物を、ブレンド中に一般的な賦形剤を使用して、即時放出用に製剤化した。薬物を、#3、硬質ゼラチンカプセルに入れた。
(実施例3)
プロトタイプ組成物
(実施例3A)
5mgのAPIカプセルとしての式(I)の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機で試験カプセルに充填した。
プロトタイプ組成物
(実施例3A)
5mgのAPIカプセルとしての式(I)の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機で試験カプセルに充填した。
以下の摩砕およびブレンドプロセスを実施した:
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
バッチ量の微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをTurbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
乳棒を使用して、乳鉢に一部分(およそ3グラム)ラクトース一水和物をコーティングする。
APIの2倍の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。APIを乳鉢に添加する。乳棒を使用して、APIおよびラクトース一水和物をおよそ2分間ブレンドする。
APIとラクトース一水和物ブレンド(上記ステップ)の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。乳棒を使用しておよそ2分間ブレンドする。
APIとラクトース一水和物ブレンド(上記ステップ)の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ2分間ブレンドする。
研和物を、乳鉢から、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有するTurbulaブレンダーに移す。
残りのラクトース一水和物で乳鉢および乳棒をすすぎ、ブレンダーに移す。
Turbulaブレンダー内でAPIと賦形剤を混合し、ブレンダーを42rpmで15分間作動させる。
40#を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の1分間ブレンドする。
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
バッチ量の微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをTurbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
乳棒を使用して、乳鉢に一部分(およそ3グラム)ラクトース一水和物をコーティングする。
APIの2倍の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。APIを乳鉢に添加する。乳棒を使用して、APIおよびラクトース一水和物をおよそ2分間ブレンドする。
APIとラクトース一水和物ブレンド(上記ステップ)の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。乳棒を使用しておよそ2分間ブレンドする。
APIとラクトース一水和物ブレンド(上記ステップ)の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ2分間ブレンドする。
研和物を、乳鉢から、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有するTurbulaブレンダーに移す。
残りのラクトース一水和物で乳鉢および乳棒をすすぎ、ブレンダーに移す。
Turbulaブレンダー内でAPIと賦形剤を混合し、ブレンダーを42rpmで15分間作動させる。
40#を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の1分間ブレンドする。
マニュアルカプセル充填に対しては、以下のプロセスを実施した:
300個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する;
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g;
1.5%の過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g;および
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
300個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する;
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g;
1.5%の過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g;および
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
次いでpH1.2での溶解度を試験した。
図1にさらに例示されているように、プロトタイプカプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。85%よりも多くの薬物放出が15分以内に観察された。含有量均一性およびアッセイ値は仕様限界内であった。アッセイ値はより低い側にあった。試料は、短期条件(40℃/75%RHで6か月まで)および長期条件(25℃/60%RHで6か月まで)で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
(実施例3B)
25mgAPIカプセルとしての式(I)の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
25mgAPIカプセルとしての式(I)の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
以下の摩砕およびブレンドプロセスを実施した:
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
バッチ量の微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをTurbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
乳棒を使用して、乳鉢を一部分(およそ3グラム)のラクトース一水和物でコーティングする。
ラクトース一水和物(およそ20グラム)を乳鉢に配置する。
APIを乳鉢に添加する。
乳棒を使用して、APIおよびラクトース一水和物をおよそ2分間ブレンドする。
ラクトース一水和物(およそ20グラム)を乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ2分間ブレンドする。
ラクトース一水和物(およそ20グラム)を乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ2分間ブレンドする。
研和物を、乳鉢から、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有するTurbulaブレンダーに移す。
残りのラクトース一水和物で乳鉢および乳棒をすすぎ、ブレンダーに移す。微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有する混合容器にすすぎ入れる。
APIおよび賦形剤をTurbulaブレンダー内で混合し、ブレンダーを42rpmで15分間作動させる。
40#を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の1分間ブレンドする。
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
バッチ量の微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをTurbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
乳棒を使用して、乳鉢を一部分(およそ3グラム)のラクトース一水和物でコーティングする。
ラクトース一水和物(およそ20グラム)を乳鉢に配置する。
APIを乳鉢に添加する。
乳棒を使用して、APIおよびラクトース一水和物をおよそ2分間ブレンドする。
ラクトース一水和物(およそ20グラム)を乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ2分間ブレンドする。
ラクトース一水和物(およそ20グラム)を乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ2分間ブレンドする。
研和物を、乳鉢から、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有するTurbulaブレンダーに移す。
残りのラクトース一水和物で乳鉢および乳棒をすすぎ、ブレンダーに移す。微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有する混合容器にすすぎ入れる。
APIおよび賦形剤をTurbulaブレンダー内で混合し、ブレンダーを42rpmで15分間作動させる。
40#を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の1分間ブレンドする。
マニュアルカプセル充填のため、以下のプロセスを実施した:
正確な量の滑沢化ブレンドを300個のカプセルの量に対して秤量した。以下のステップで記録する。
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g。
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
正確な量の滑沢化ブレンドを300個のカプセルの量に対して秤量した。以下のステップで記録する。
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g。
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
次いでpH1.2中の溶解度を試験した。
図2でさらに例示されているように、25mgプロトタイプカプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。85%よりも多くの薬物放出が15分以内に観察された。含有量均一性およびアッセイ値は仕様限界内であった。試料は、短期条件(40℃/75%RHで6か月まで)および長期条件(25℃/60%RHで6か月まで)で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
(実施例3C)
125mgのAPIカプセルとしての式(I)の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
125mgのAPIカプセルとしての式(I)の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
以下の摩砕およびブレンドするプロセスを実施した:
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
40#を介して微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダー(容量:2L)に添加し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIをラクトース一水和物と共に同時にふるいにかけ、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを有するturbulaブレンダーに添加する。
Turbulaブレンダー内でAPIと賦形剤を混合し、ブレンダーを42rpmで15分間作動させる。
40#を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の1分間ブレンドする。
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
40#を介して微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダー(容量:2L)に添加し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIをラクトース一水和物と共に同時にふるいにかけ、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを有するturbulaブレンダーに添加する。
Turbulaブレンダー内でAPIと賦形剤を混合し、ブレンダーを42rpmで15分間作動させる。
40#を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の1分間ブレンドする。
マニュアルカプセル充填のため、以下のプロセスを実施した:
300個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する。
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:114.0g
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;115.8g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
300個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する。
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:114.0g
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;115.8g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
次いで、pH1.2中の溶解度を試験した。
図3にさらに例示されているように、カプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。85%よりも多くの薬物放出が15分以内に観察された。アッセイ値は仕様限界内であった。試料は、短期条件(40℃/75%RHで6か月まで)および長期条件(25℃/60%RHで6か月まで)で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
(実施例4)
完成形態の組成物
本明細書で上記に記述されているように、5mgの力価バッチに対して、薬物含有量はより低い側にあることが観察された。よって、反復バッチを作製して、完成剤形内の薬物含有量を評価した。
完成形態の組成物
本明細書で上記に記述されているように、5mgの力価バッチに対して、薬物含有量はより低い側にあることが観察された。よって、反復バッチを作製して、完成剤形内の薬物含有量を評価した。
5mgのAPIカプセルのプロトタイプバッチを、完成剤形の物理的および化学的特性について評価した。バッチサイズは上記と同じであり、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
以下のブレンドプロセスを実施した:
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共にラクトース一水和物をAPI量の2倍当量で同時にふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで10分間混合する。
40#を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共にラクトース一水和物をAPI量の2倍当量で同時にふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで10分間混合する。
40#を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
以下のマニュアルカプセル充填プロセスを実施した:
300個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
300個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
カプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。最終剤形の含有量均一性は仕様限界内であった。有意な薬物の変形形態は見つからなかった。含有量均一性の平均値はわずかにより低い側にあった。よって、次のバッチ、乾燥ベースでのAPIのアッセイに対しては、含水量および残留溶媒をAPI計算に組み込んで、含有量均一性を評価するためのバッチを計画した。
本明細書で上記に記述されているように、5mgのAPIカプセル(2000個のカプセルのバッチサイズ)のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性を評価することを目的とした。バッチサイズは、マニュアルカプセル充填機で充填した以前のバッチおよびカプセルと比較して、より大きかった(より小さなバッチサイズでの製造中のAPI損失をチェックするため)。このバッチアッセイでは、API計算のために含水量および残留溶媒を計算した。
以下のブレンドプロセスを実施した:
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共にラクトース一水和物を、API量の2倍当量で同時にふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで15分間混合する。
40#を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共にラクトース一水和物を、API量の2倍当量で同時にふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで15分間混合する。
40#を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
以下のマニュアルカプセル充填プロセスを実施した:
300個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
300個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
カプセルの物理的および化学的パラメーターは、満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。最終剤形の含有量均一性は仕様限界内であった。有意な薬物の変形形態は見つからなかった。バッチサイズを増大させた後、薬物含有量の全体的アッセイ値は増大した。よって、APIカプセル5mgの次のバッチでは、バッチサイズを増大させて、含有量均一性を評価した。
(実施例5)
確認組成物
直接的ブレンドは、製剤開発に対して好ましいプロセスである。よって、直接的ブレンド戦略を第1の戦略として選択した。最初に、マニュアルカプセル充填機でカプセルを充填した。自動カプセル充填機と比較して、マニュアル充填は時間がかかり、あまり生産的ではない。したがって、確認用バッチを自動カプセル充填機とマニュアルカプセル充填機の両方で充填して、力価の全域で完成剤形の物理的および化学的特性に対する影響を評価した。
確認組成物
直接的ブレンドは、製剤開発に対して好ましいプロセスである。よって、直接的ブレンド戦略を第1の戦略として選択した。最初に、マニュアルカプセル充填機でカプセルを充填した。自動カプセル充填機と比較して、マニュアル充填は時間がかかり、あまり生産的ではない。したがって、確認用バッチを自動カプセル充填機とマニュアルカプセル充填機の両方で充填して、力価の全域で完成剤形の物理的および化学的特性に対する影響を評価した。
(実施例5A)
5mgの力価
5mgの力価
APIカプセル5mgに対して試験調合を最終決定した。確認用バッチはより高いバッチサイズを用いて計画した。量的調合および製造プロセスは以前のバッチ(上記)と一致させた。カプセルは自動カプセル充填機とマニュアルカプセル充填機の両方で充填した。APIカプセル5mgの確認用バッチおよび臨床的バッチは、GMP APIを用いて計画した。
以下のブレンドプロセスを実施した:
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共に、ラクトース一水和物を、API量の2倍当量で同時にふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで15分間混合する。
40#を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共に、ラクトース一水和物を、API量の2倍当量で同時にふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
2倍量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで15分間混合する。
40#を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
以下のカプセル充填プロセスを実施した:
自動カプセル充填機とマニュアルカプセル充填機の両方を使用してカプセルを充填した。滑沢化ブレンドを2つの部分に分割した。約970グラムのブレンドを自動カプセル充填用に、残りの滑沢化ブレンドをマニュアルカプセル充填機用に分離した。
自動カプセル充填機とマニュアルカプセル充填機の両方を使用してカプセルを充填した。滑沢化ブレンドを2つの部分に分割した。約970グラムのブレンドを自動カプセル充填用に、残りの滑沢化ブレンドをマニュアルカプセル充填機用に分離した。
自動カプセル充填するに対して、以下のパラメーターを使用した:
投与ディスク厚さ:14mm
投与ディスク直径:4.6mm
投与ディスク厚さ:14mm
投与ディスク直径:4.6mm
マニュアルカプセル充填に対して、以下のプロセスを実施した:
300個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
300個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g
1.5%過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
インプロセス品質管理(IPQC)試験を実施した。
自動化カプセル機器は80rpmで作動させた。1分間で、80個のカプセルが高い精度で充填された。本明細書の上記のIPQCデータによると、相対標準偏差(RSD)値は1%未満であり、いかなるカプセルも拒絶されなかった。マニュアルカプセル充填機では、RSD値は3%未満であった。両方のセットのカプセルに対して化学的分析を実施した。
次いで、pH1.2中の溶解度を試験した。
図4に例示されているように、自動カプセル充填機で充填したカプセル:物理的および化学的パラメーターは、満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。85%よりも多くの薬物放出が、0.1N HCl中で15分以内に観察された。含有量均一性およびアッセイ値は仕様限界内であった。試料は、短期条件(40℃/75%RHで6か月まで)および長期条件(25℃/60%RHで6か月まで)で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
マニュアルカプセル充填機で充填したカプセル:カプセルの物理的パラメーターは満足できるものであると判明した。カプセルの含有量均一性は仕様限界外であった。受け入れ値は20より高かった。よって、最終の、臨床的バッチでは、カプセルは自動カプセル充填機で充填する。
(実施例5B)
25mgの力価
25mgの力価
APIカプセル25mgに対して調合法を最終決定した。確認用バッチは、より高いバッチサイズで計画した。量的調合および製造プロセスは本明細書に記載されている以前のバッチと同じであった。カプセルは自動カプセル充填機およびマニュアルカプセル充填機の両方で充填した。APIカプセル25mgの確認用バッチおよび臨床用バッチは、GMP APIを用いて計画した。
以下のブレンドプロセスを実施した:
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共に、ラクトース一水和物をAPI量の重量と当量で同時にふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
同量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
同量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで15分間混合する。
40#を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
40#スクリーンを介してAPIおよび賦形剤をふるいにかける。
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共に、ラクトース一水和物をAPI量の重量と当量で同時にふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
同量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
同量のラクトース一水和物(上記ステップ)をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで5分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Turbulaブレンダーに添加し、これを42rpmで15分間混合する。
40#を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダーに添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
自動カプセル充填機およびマニュアルカプセル充填機を使用して、カプセルを充填した。滑沢化ブレンドを2つの部分に分割した。自動カプセル充填用に約1000グラムのブレンド、マニュアルカプセル充填機用に残りの滑沢化ブレンドを分離した。
分割したバッチの自動カプセル充填に対して、以下のパラメーターを使用した:
投与ディスク厚さ:14mm
投与ディスク直径:4.6mm
投与ディスク厚さ:14mm
投与ディスク直径:4.6mm
以下のプロセスをマニュアルカプセル充填の部分に使用した:
300個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g
1.5%の過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
300個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した:51.0g
1.5%の過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した;51.765g
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
自動化カプセル機器を80rpmで作動させた。1分間で、高い精度で80個のカプセルが充填された。本明細書で記述されたIPQCデータによると、RSD値は1%未満であり、いかなるカプセルも拒絶されなかった。マニュアルカプセル充填機の部分では、RSD値は2%未満であった。両方のカプセルのセットに対して、化学的分析を実施した。
含有量均一性
次いで、pH1.2中の溶解度を試験した。
図5に例示されているように、自動カプセル充填機で充填したカプセル:カプセルの物理的および化学的パラメーターは、満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。85%よりも多くの薬物放出が、0.1N HCl中で15分以内に観察された。含有量均一性およびアッセイ値は仕様限界内であった。試料は、短期条件(40℃/75%RHで6か月まで)および長期条件(25℃/60%RHで6か月まで)で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
マニュアルカプセル充填機で充填したカプセル:カプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであると判明した。カプセルの含有量均一性は仕様限界内であった。しかし、マニュアルカプセル充填は、自動カプセル充填機に対して実証された結果と比較して、非常に時間がかかり、あまり正確ではない。物理的特徴付けによると、マニュアルカプセル充填機と比較して、少ない重量ばらつきで自動カプセル充填機によりカプセルが充填された。よって、臨床用バッチに対しては、カプセルは自動カプセル充填機で充填する。
(実施例5C)
125mgの力価
125mgの力価
APIカプセル125mgに対して調合を最終決定した。確認用バッチは、より高いバッチサイズを用いて計画した。量的調合および製造プロセスは以前の記載されているバッチと同じであった。カプセルは自動カプセル充填機で充填した。125mgのAPIカプセルの確認用バッチおよび臨床用バッチは、GMP APIを用いて計画した。
以下のブレンドプロセスを実施した:
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共にラクトース一水和物を同時にふるいにかけ、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを有するturbulaブレンダーに添加する。
APIおよび賦形剤をturbulaブレンダー内で、42rpmで15分間混合する。
40#を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダー内に添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
40#を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Turbulaブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを42rpmで1分間作動させる。
40#を介して、APIと共にラクトース一水和物を同時にふるいにかけ、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを有するturbulaブレンダーに添加する。
APIおよび賦形剤をturbulaブレンダー内で、42rpmで15分間混合する。
40#を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをTurbulaブレンダー内に添加し、42rpmで追加の3分間ブレンドする。
自動カプセル充填機を使用してカプセルを充填した。以下のパラメーターを使用した:
投与ディスク厚さ:16mm
投与ディスク直径:6.4mm
投与ディスク厚さ:16mm
投与ディスク直径:6.4mm
自動化カプセル機器は80rpmで作動する。1分間で80個のカプセルが高い精度で充填された。最終剤形の物理的パラメーターは仕様限界内であった。
次いで、pH1.2中の溶解度を試験した。
図6に例示されているように、自動カプセル充填機で充填したカプセル:カプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。85%よりも多くの薬物放出が、15分間以内に0.1N HCl中で観察された。重量ばらつきおよびアッセイ値による用量単位の均一性は仕様限界内であった。試料は、短期条件(40℃/75%RHで6か月まで)および長期条件(25℃/60%RHで6か月まで)で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
臨床用バッチでは、カプセルは自動カプセル充填機で充填する。確認用バッチの溶解度はpH1.2中、15分間以内で85%よりも多いことが判明した。このバッチの含有量均一性は、AV値15未満であり、優れていることが判明した。他の物理的および化学的パラメーターもまた満足できるものであることが判明した。
試験の結果、3種の力価全てに対するカプセルの物理的および化学的特性に基づき、臨床用バッチを計画した。これらのバッチは、異なる安定条件下でこれらの物理的および化学的パラメーターを評価するため、安定性試験に供される。
(実施例6)
臨床用組成物
全ての3種の力価の確認用バッチの生理化学的特性に基づき、パイロットGMPバッチを実施し、満足できることが判明した。GMPバッチの要約された情報が以下に与えられている。
臨床用組成物
全ての3種の力価の確認用バッチの生理化学的特性に基づき、パイロットGMPバッチを実施し、満足できることが判明した。GMPバッチの要約された情報が以下に与えられている。
図7は、本開示の製造プロセスのブロック図による図解である。自動カプセル充填機を使用してカプセルを充填した。3つのバッチにわたり、自動化カプセル機器を80rpmで作動させた。1分間で、80個のカプセルが高い精度で充填された。最終剤形の物理的パラメーターは仕様限界内であった。重量ソーティング中に拒絶されたカプセルは1個もなかった。RSD値は1.2%未満であった。
次いで、pH1.2中の溶解度を試験した。
図8に例示されているように、カプセルの物理的および化学的分析は満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。85%よりも多くの薬物放出が、全ての力価において、0.1N HCl中で15分以内に観察された。用量単位の均一性(5mgおよび25mgに対しては化学的分析により、125mgに対しては重量ばらつきによる)およびアッセイ値は、全ての力価に対して仕様限界内であった。全ての力価の平均値は6.0未満であった。バッチは、短期条件(40℃/75%RHで6か月まで)および長期条件(25℃/60%RHで24か月まで)で安定性試験に供し、外観、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量に対する保存条件の影響を評価した。
(実施例7)
最終製剤
初期および異なる安定性条件におけるカプセルの物理的および化学的特性は、標的とする限界に関して満足できるものであることが判明した。この調合およびプロセスを最終決定した。
最終製剤
初期および異なる安定性条件におけるカプセルの物理的および化学的特性は、標的とする限界に関して満足できるものであることが判明した。この調合およびプロセスを最終決定した。
全ての3種のカプセルを、25℃および60%相対湿度(RH)ならびに40℃および75%RHでの長期安定性試験条件に供した。全ての3種のカプセルは、25℃/60%RHの保存条件で24か月間安定し、40℃/75%RHの保存条件で6か月間安定していることを示した。25℃/60%RH下での全ての3種の用量力価に対する長期的安定性データ(全分解生成物のパーセンテージ)が以下の表37に示されている。
40℃/75%RH下での全ての3種の用量力価に対する長期的安定性データ(全分解生成物)は以下の表38に示されている。
上記に記述された特定の調合法に加えて、崩壊剤が約0.1%~約30.0%の量で組成物中に存在してもよい。さらなる実施形態では、崩壊剤は約0.5%~約20.0%の量で存在してもよい。崩壊剤がクロスカルメロースの場合、好ましい実施形態は、クロスカルメロースを約0.1%~約6.0%の量で提供する。
上記に記述された特定の調合法に加えて、滑沢剤が約0.1%~約5.0%の量で組成物中に存在してもよい。さらなる実施形態では、滑沢剤は約0.5%~約3.0%の量で存在してもよい。崩壊剤がステアリン酸マグネシウムの場合、好ましい実施形態は、ステアリン酸マグネシウムを約0.1%~約3.0%の量で提供する。他の滑沢剤として、これらに限定されないが、SSF(ステアリルフマル酸ナトリウム)およびSLS(ラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
上記に記述された特定の調合法に加えて、1種または複数種の希釈剤または充填剤が約10%~約80%の総計量で組成物中に存在してもよい。記載されているように、1種の希釈剤または充填剤は約12%~約25%の量で存在してもよく、別の希釈剤または充填剤は約45%~約75%の量で存在してもよい。一実施形態では、希釈剤の好ましい組合せとして、微結晶性セルロースとラクトースが挙げられる。他の希釈剤として、これらに限定されないが、マンニトールとデンプン1500が挙げられる。
本開示の番号付けされた実施形態は以下を含む:
1.a.式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.微結晶性セルロース;
c.ラクトース;
d.クロスカルメロース;および
e.ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
2.前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、遊離塩基重量に対して約3mg~約350mgの量であり、前記医薬組成物がゼラチンカプセルである、1に記載の医薬組成物。
3.前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、1または2に記載の医薬組成物。
4.前記ゼラチンカプセルが遊離塩基重量に対して(i)5mg、(ii)25mg、または(iii)125mgの力価である、1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5.前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して(i)30mg、(ii)60mg、(iii)90mg、(iv)120mg、(v)150mg、(vi)180mg、(vii)210mg、(viii)240mg、(ix)270mg、または(x)300mgの力価である、3に記載の医薬組成物。
6.前記微結晶性セルロースの量が約0%w/w~約50%w/wである、1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7.前記微結晶性セルロースの量が約10%w/w~約25%w/wである、6に記載の医薬組成物。
8.前記微結晶性セルロースの量が約13%w/w~約23%w/wである、7に記載の医薬組成物。
9.前記微結晶性セルロースの量が約14%w/w~約22%w/wである、8に記載の医薬組成物。
10.前記ラクトースの量が約10%w/w~約80%w/wである、1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11.前記ラクトースの量が約45%w/w~約75%w/wである、10に記載の医薬組成物。
12.前記ラクトースの量が約46%w/w~約72%w/wである、11に記載の医薬組成物。
13.前記ラクトースの量が約47%w/w~約71%w/wである、12に記載の医薬組成物。
14.前記クロスカルメロースの量が約0.1%w/w~約6.0%w/wである、1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15.前記クロスカルメロースの量が約3.0%w/wである、14に記載の医薬組成物。
16.前記ステアリン酸マグネシウムの量が約0.1%w/w~約3.0%w/wである、1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17.前記ステアリン酸マグネシウムの量が約1.0%w/wである、16に記載の医薬組成物。
18.a.式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.1種または複数種の希釈剤;
c.1種または複数種の崩壊剤;および
d.1種または複数種の滑沢剤;
を含む、経口固体医薬組成物。
19.前記組成物が、希釈剤の総量を約10%w/w~約80%w/wの量で含む、18に記載の医薬組成物。
20.前記組成物が、2種の異なる希釈剤を含む、18または19に記載の医薬組成物。
21.1種の希釈剤が約12%~約25%の量で存在し、別の希釈剤が約45%~約75%の量で存在する、20に記載の医薬組成物。
22.前記1種または複数種の希釈剤が微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される、18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23.前記1種または複数種の崩壊剤が約0.1%w/w~約30.0%w/wの量で存在する、18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24.前記1種または複数種の崩壊剤が約0.5%w/w~約20.0%w/wの量で存在する、23に記載の医薬組成物。
25.前記1種または複数種の崩壊剤が約0.1%w/w~約6.0%w/wの量で存在する、24に記載の医薬組成物。
26.前記崩壊剤の量が約3.0%w/wである、25に記載の医薬組成物。
27.前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、18から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28.前記1種または複数種の滑沢剤が約0.1%w/w~約5.0%w/wの量で存在する、18から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29.前記1種または複数種の滑沢剤が約0.5%w/w~約3.0%w/wの量で存在する、28に記載の医薬組成物。
30.前記1種または複数種の滑沢剤が約0.1%w/w~約3.0%w/wの量で存在する、28に記載の医薬組成物。
31.前記滑沢剤の量が約1.0%w/wである、28に記載の医薬組成物。
32.前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、18から31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
33.a.約5.4mgの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約36.80mgの微結晶性セルロース;
c.約121.00mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
34.a.約27.00mgの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約31.50mgの微結晶性セルロース;
c.約104.70mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
35.a.約135.00mgの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約53.10mgの微結晶性セルロース;
c.約176.70mgのラクトース;
d.約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
36.a.約3.18%w/wの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c.約71.18%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
37.a.約15.88%w/wの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c.約61.59%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
38.a.約35.53%w/wの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
b.約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c.約46.50%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
39.ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害を処置する方法であって、1から38のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
40.1から38のいずれか一項に記載の組成物を含む薬に使用するための組成物。
41.ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための医薬としての、1から38のいずれか一項に記載の組成物。
42.ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための、1から38のいずれか一項に記載の組成物の使用。
43.前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、1から38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
44.前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、43に記載の医薬組成物。
45.a.約5.4mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約36.80mgの微結晶性セルロース;
c.約121.00mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
46.a.約27.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約31.50mgの微結晶性セルロース;
c.約104.70mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
47.a.約135.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約53.10mgの微結晶性セルロース;
c.約176.70mgのラクトース;
d.約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
48.a.約3.18%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c.約71.18%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
49.a.約15.88%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c.約61.59%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
50.a.約35.53%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c.約46.50%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
51.前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、45から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
52.前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、51に記載の医薬組成物。
53.約3mg~約350mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
1種または複数種の希釈剤;
1種または複数種の崩壊剤;および
1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
54.約3mg~約150mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~260mgの1種または複数種の希釈剤;
約3mg~約13mgの1種または複数種の崩壊剤;および
約1mg~約5mgの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
55.約1~50%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約10~95%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約0.1~6.0%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.1~3.0%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
56.約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約10~80%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約2~4%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.7~1.3%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
57.約3mg~約30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~約60mgの微結晶性セルロース;
約100mg~約200mgのラクトース;
約3mg~約13mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg~約5mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
58.約5mg~6mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約115mg~125mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
59.約25.00mg~30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
60.約125.00mg~140mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
61.約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約2~4%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約0.7~1.3%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
62.約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約3%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
63.前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、53から62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
64.前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、63に記載の医薬組成物。
65.約3~3.3%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
66.約14~17%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
67.約34~37%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
68.対象において、がん、貧血もしくは貧血に関連した状態、または骨髄異形成症候群(MDS)を処置するための方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記式(I)の化合物が、1から67のいずれか一項に記載の医薬組成物に製剤化されている、方法。
69.前記貧血が、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんまたは進行性骨化性線維異形成症に伴う貧血である、68に記載の方法。
70.前記対象が非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群を有する、68に記載の方法。
71.前記貧血がMDSに伴う貧血、MDSに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うMDS、または環状鉄芽球を伴うMDSである、68に記載の方法。
72.前記MDSが原発性MDS、二次MDS、高リスクのMDS、中程度のリスクのMDS、低リスクのMDS、非常に低い、低いまたは中程度のMDSを有する、68に記載の方法。
73.前記対象が、ラスパテルセプトに対して不寛容、耐性、または難治性である、68に記載の方法。
74.前記がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、または頭頸部がんである、68に記載の方法。
75.前記がんが、骨髄増殖性障害、血液がん、または固形腫瘍である、68に記載の方法。
76.前記固形腫瘍が、***腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓の腫瘍、または頭頸部腫瘍である、75に記載の方法。
77.前記固形腫瘍が、腎細胞癌、または肝細胞癌である、75に記載の方法。
78.前記骨髄増殖性障害が、骨髄線維症、真性赤血球増加症、または本態性血小板増加症である、75に記載の方法。
79.前記血液がんがリンパ腫である、75に記載の方法。
80.前記方法が、前記対象において1種または複数種の血液学的パラメーターを改善し、前記改善が、筋原細胞の低下、ヘモグロビンの増大、血小板の増大、好中球の増大、ヘプシジンの低下、輸血される赤血球単位の低減、輸血頻度の低減、および/または輸血依存性の低減を含む、68に記載の方法。
81.前記対象が、貧血を患っており、非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、80に記載の方法。
82.前記輸血される赤血球単位が、前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に同じ期間の間輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多くの単位だけ低減され、前記期間が8週間または12週間である、80に記載の方法。
83.前記対象が、MDSに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うMDS、または環状鉄芽球を伴うMDSを有し、ラスパテルセプトに対して不寛容であり、耐性でありまたは難治性である、80に記載の方法。
84.ヘモグロビンの増大が、i)10g/dLもしくはそれよりも多くの量まで、またはii)前記式(I)の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定された量と比較して、1.5g/dLもしくはそれよりも多くの量だけヘモグロビンを増大させることと定義され、
前記ヘモグロビンの増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、80に記載の方法。
85.血小板の増大が、i)30×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはii)75×109/Lもしくはそれよりも大きいカウント数まで前記血小板カウント数を増大させることと定義され、血小板の前記増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、80に記載の方法。
86.好中球の増大が、i)0.5×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはii)1.0×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数まで前記好中球カウント数を増大させることと定義され、好中球カウント数の前記増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、80に記載の方法。
87.ヘプシジンの低下が、前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、25%またはそれよりも大きくヘプシジンを低下させることと定義される、80に記載の方法。
88.筋原細胞の低下が、i)5%もしくはそれよりも少ない量の骨髄細胞まで、またはii)前記式(I)の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、50%もしくはそれよりも大きく筋原細胞を低下させることと定義される、80に記載の方法。
89.前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、10mg~350mg、90mg~120mg、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、270mg、または300mgの1日投薬量で投与される、68から88のいずれか一項に記載の方法。
90.前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、維持投薬量レジメンで投与され、維持用量が、前記対象がヘモグロビン(hemoblobin)またはバイオマーカーの既定の閾値レベルを達成し、ある期間維持する用量である、68から88のいずれか一項に記載の方法。
91.前記バイオマーカーが、
i)血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;
ii)鉄、フェリチン、トランスフェリン、溶解性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中鉄代謝マーカー;
iii)CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清中または血漿中サイトカイン;ならびに
iv)PBMC中のSMAD-1、2、3、5および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標
から選択される、90に記載の方法。
92.前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩がゼラチンカプセルに製剤化されている、68から91のいずれか一項に記載の方法。
93.前記ゼラチンカプセルが、前記式(I)の化合物の遊離塩基重量に対して約5mg、25mg、または125mgの前記式の化合物または前記薬学的に許容される塩を含む、92に記載の方法。
94.前記ゼラチンカプセルが、:
a.約5.4mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約36.80mgの微結晶性セルロース;
c.約121.00mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
95.前記ゼラチンカプセルが、
a.約27.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約31.50mgの微結晶性セルロース;
c.約104.70mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
96.前記ゼラチンカプセルが、
a.約135.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約53.10mgの微結晶性セルロース;
c.約176.70mgのラクトース;
d.約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
97.前記ゼラチンカプセルが、
a.約3.18%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c.約71.18%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
98.前記ゼラチンカプセルが、
a.約15.88%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c.約61.59%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
99.前記ゼラチンカプセルが、
a.約35.53%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c.約46.50%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
100.前記ゼラチンカプセルが、
a.約3~3.3%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
c.約70~73%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
101.前記ゼラチンカプセルが、
a.約14~17%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
c.約60~64%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
102.前記ゼラチンカプセルが、
a.約34~37%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
c.約45~48%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
103.前記薬学的に許容される塩または塩酸塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、68から102のいずれか一項に記載の方法。
104.塩酸結晶塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、103に記載の方法。
1.a.式(I)の化合物:
b.微結晶性セルロース;
c.ラクトース;
d.クロスカルメロース;および
e.ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
2.前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、遊離塩基重量に対して約3mg~約350mgの量であり、前記医薬組成物がゼラチンカプセルである、1に記載の医薬組成物。
3.前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、1または2に記載の医薬組成物。
4.前記ゼラチンカプセルが遊離塩基重量に対して(i)5mg、(ii)25mg、または(iii)125mgの力価である、1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5.前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して(i)30mg、(ii)60mg、(iii)90mg、(iv)120mg、(v)150mg、(vi)180mg、(vii)210mg、(viii)240mg、(ix)270mg、または(x)300mgの力価である、3に記載の医薬組成物。
6.前記微結晶性セルロースの量が約0%w/w~約50%w/wである、1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7.前記微結晶性セルロースの量が約10%w/w~約25%w/wである、6に記載の医薬組成物。
8.前記微結晶性セルロースの量が約13%w/w~約23%w/wである、7に記載の医薬組成物。
9.前記微結晶性セルロースの量が約14%w/w~約22%w/wである、8に記載の医薬組成物。
10.前記ラクトースの量が約10%w/w~約80%w/wである、1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11.前記ラクトースの量が約45%w/w~約75%w/wである、10に記載の医薬組成物。
12.前記ラクトースの量が約46%w/w~約72%w/wである、11に記載の医薬組成物。
13.前記ラクトースの量が約47%w/w~約71%w/wである、12に記載の医薬組成物。
14.前記クロスカルメロースの量が約0.1%w/w~約6.0%w/wである、1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15.前記クロスカルメロースの量が約3.0%w/wである、14に記載の医薬組成物。
16.前記ステアリン酸マグネシウムの量が約0.1%w/w~約3.0%w/wである、1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17.前記ステアリン酸マグネシウムの量が約1.0%w/wである、16に記載の医薬組成物。
18.a.式(I)の化合物:
b.1種または複数種の希釈剤;
c.1種または複数種の崩壊剤;および
d.1種または複数種の滑沢剤;
を含む、経口固体医薬組成物。
19.前記組成物が、希釈剤の総量を約10%w/w~約80%w/wの量で含む、18に記載の医薬組成物。
20.前記組成物が、2種の異なる希釈剤を含む、18または19に記載の医薬組成物。
21.1種の希釈剤が約12%~約25%の量で存在し、別の希釈剤が約45%~約75%の量で存在する、20に記載の医薬組成物。
22.前記1種または複数種の希釈剤が微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される、18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23.前記1種または複数種の崩壊剤が約0.1%w/w~約30.0%w/wの量で存在する、18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24.前記1種または複数種の崩壊剤が約0.5%w/w~約20.0%w/wの量で存在する、23に記載の医薬組成物。
25.前記1種または複数種の崩壊剤が約0.1%w/w~約6.0%w/wの量で存在する、24に記載の医薬組成物。
26.前記崩壊剤の量が約3.0%w/wである、25に記載の医薬組成物。
27.前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、18から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28.前記1種または複数種の滑沢剤が約0.1%w/w~約5.0%w/wの量で存在する、18から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29.前記1種または複数種の滑沢剤が約0.5%w/w~約3.0%w/wの量で存在する、28に記載の医薬組成物。
30.前記1種または複数種の滑沢剤が約0.1%w/w~約3.0%w/wの量で存在する、28に記載の医薬組成物。
31.前記滑沢剤の量が約1.0%w/wである、28に記載の医薬組成物。
32.前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、18から31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
33.a.約5.4mgの式(I)の化合物:
b.約36.80mgの微結晶性セルロース;
c.約121.00mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
34.a.約27.00mgの式(I)の化合物:
b.約31.50mgの微結晶性セルロース;
c.約104.70mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
35.a.約135.00mgの式(I)の化合物:
b.約53.10mgの微結晶性セルロース;
c.約176.70mgのラクトース;
d.約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
36.a.約3.18%w/wの式(I)の化合物:
b.約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c.約71.18%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
37.a.約15.88%w/wの式(I)の化合物:
b.約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c.約61.59%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
38.a.約35.53%w/wの式(I)の化合物:
b.約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c.約46.50%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
39.ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害を処置する方法であって、1から38のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
40.1から38のいずれか一項に記載の組成物を含む薬に使用するための組成物。
41.ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための医薬としての、1から38のいずれか一項に記載の組成物。
42.ALK2(ACVR1)、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための、1から38のいずれか一項に記載の組成物の使用。
43.前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、1から38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
44.前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、43に記載の医薬組成物。
45.a.約5.4mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約36.80mgの微結晶性セルロース;
c.約121.00mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
46.a.約27.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約31.50mgの微結晶性セルロース;
c.約104.70mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
47.a.約135.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約53.10mgの微結晶性セルロース;
c.約176.70mgのラクトース;
d.約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
48.a.約3.18%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c.約71.18%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
49.a.約15.88%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c.約61.59%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
50.a.約35.53%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c.約46.50%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
51.前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、45から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
52.前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、51に記載の医薬組成物。
53.約3mg~約350mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
1種または複数種の希釈剤;
1種または複数種の崩壊剤;および
1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
54.約3mg~約150mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~260mgの1種または複数種の希釈剤;
約3mg~約13mgの1種または複数種の崩壊剤;および
約1mg~約5mgの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
55.約1~50%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約10~95%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約0.1~6.0%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.1~3.0%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
56.約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約10~80%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約2~4%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.7~1.3%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
57.約3mg~約30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~約60mgの微結晶性セルロース;
約100mg~約200mgのラクトース;
約3mg~約13mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg~約5mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
58.約5mg~6mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約115mg~125mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
59.約25.00mg~30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
60.約125.00mg~140mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
61.約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約2~4%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約0.7~1.3%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
62.約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約3%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
63.前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、53から62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
64.前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、63に記載の医薬組成物。
65.約3~3.3%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
66.約14~17%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
67.約34~37%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
68.対象において、がん、貧血もしくは貧血に関連した状態、または骨髄異形成症候群(MDS)を処置するための方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の式(I)の化合物:
前記式(I)の化合物が、1から67のいずれか一項に記載の医薬組成物に製剤化されている、方法。
69.前記貧血が、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんまたは進行性骨化性線維異形成症に伴う貧血である、68に記載の方法。
70.前記対象が非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群を有する、68に記載の方法。
71.前記貧血がMDSに伴う貧血、MDSに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うMDS、または環状鉄芽球を伴うMDSである、68に記載の方法。
72.前記MDSが原発性MDS、二次MDS、高リスクのMDS、中程度のリスクのMDS、低リスクのMDS、非常に低い、低いまたは中程度のMDSを有する、68に記載の方法。
73.前記対象が、ラスパテルセプトに対して不寛容、耐性、または難治性である、68に記載の方法。
74.前記がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、または頭頸部がんである、68に記載の方法。
75.前記がんが、骨髄増殖性障害、血液がん、または固形腫瘍である、68に記載の方法。
76.前記固形腫瘍が、***腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓の腫瘍、または頭頸部腫瘍である、75に記載の方法。
77.前記固形腫瘍が、腎細胞癌、または肝細胞癌である、75に記載の方法。
78.前記骨髄増殖性障害が、骨髄線維症、真性赤血球増加症、または本態性血小板増加症である、75に記載の方法。
79.前記血液がんがリンパ腫である、75に記載の方法。
80.前記方法が、前記対象において1種または複数種の血液学的パラメーターを改善し、前記改善が、筋原細胞の低下、ヘモグロビンの増大、血小板の増大、好中球の増大、ヘプシジンの低下、輸血される赤血球単位の低減、輸血頻度の低減、および/または輸血依存性の低減を含む、68に記載の方法。
81.前記対象が、貧血を患っており、非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、80に記載の方法。
82.前記輸血される赤血球単位が、前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に同じ期間の間輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多くの単位だけ低減され、前記期間が8週間または12週間である、80に記載の方法。
83.前記対象が、MDSに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うMDS、または環状鉄芽球を伴うMDSを有し、ラスパテルセプトに対して不寛容であり、耐性でありまたは難治性である、80に記載の方法。
84.ヘモグロビンの増大が、i)10g/dLもしくはそれよりも多くの量まで、またはii)前記式(I)の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定された量と比較して、1.5g/dLもしくはそれよりも多くの量だけヘモグロビンを増大させることと定義され、
前記ヘモグロビンの増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、80に記載の方法。
85.血小板の増大が、i)30×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはii)75×109/Lもしくはそれよりも大きいカウント数まで前記血小板カウント数を増大させることと定義され、血小板の前記増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、80に記載の方法。
86.好中球の増大が、i)0.5×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはii)1.0×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数まで前記好中球カウント数を増大させることと定義され、好中球カウント数の前記増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、80に記載の方法。
87.ヘプシジンの低下が、前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、25%またはそれよりも大きくヘプシジンを低下させることと定義される、80に記載の方法。
88.筋原細胞の低下が、i)5%もしくはそれよりも少ない量の骨髄細胞まで、またはii)前記式(I)の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、50%もしくはそれよりも大きく筋原細胞を低下させることと定義される、80に記載の方法。
89.前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、10mg~350mg、90mg~120mg、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、270mg、または300mgの1日投薬量で投与される、68から88のいずれか一項に記載の方法。
90.前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、維持投薬量レジメンで投与され、維持用量が、前記対象がヘモグロビン(hemoblobin)またはバイオマーカーの既定の閾値レベルを達成し、ある期間維持する用量である、68から88のいずれか一項に記載の方法。
91.前記バイオマーカーが、
i)血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;
ii)鉄、フェリチン、トランスフェリン、溶解性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中鉄代謝マーカー;
iii)CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清中または血漿中サイトカイン;ならびに
iv)PBMC中のSMAD-1、2、3、5および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標
から選択される、90に記載の方法。
92.前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩がゼラチンカプセルに製剤化されている、68から91のいずれか一項に記載の方法。
93.前記ゼラチンカプセルが、前記式(I)の化合物の遊離塩基重量に対して約5mg、25mg、または125mgの前記式の化合物または前記薬学的に許容される塩を含む、92に記載の方法。
94.前記ゼラチンカプセルが、:
a.約5.4mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約36.80mgの微結晶性セルロース;
c.約121.00mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
95.前記ゼラチンカプセルが、
a.約27.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約31.50mgの微結晶性セルロース;
c.約104.70mgのラクトース;
d.約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
96.前記ゼラチンカプセルが、
a.約135.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約53.10mgの微結晶性セルロース;
c.約176.70mgのラクトース;
d.約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
97.前記ゼラチンカプセルが、
a.約3.18%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c.約71.18%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
98.前記ゼラチンカプセルが、
a.約15.88%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c.約61.59%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
99.前記ゼラチンカプセルが、
a.約35.53%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c.約46.50%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
100.前記ゼラチンカプセルが、
a.約3~3.3%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
c.約70~73%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
101.前記ゼラチンカプセルが、
a.約14~17%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
c.約60~64%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
102.前記ゼラチンカプセルが、
a.約34~37%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b.約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
c.約45~48%w/wのラクトース;
d.約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e.約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、92に記載の方法。
103.前記薬学的に許容される塩または塩酸塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、68から102のいずれか一項に記載の方法。
104.塩酸結晶塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、103に記載の方法。
本開示全体にわたり記載されている様々な実施形態のそれぞれは、さらなる実施形態が提供されるように組み合わされてもよい。
本明細書で言及されるおよび/または出願データシートに列挙される、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、および非特許刊行物は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。本出願が優先権を主張する、2019年11月22日に出願した、米国仮特許出願第62/939,489号は、本明細書により、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、さらに他の実施形態を提供するため、様々な特許、出願、および刊行物の概念を用いるように、必要な場合には修正されてもよい。
本明細書に記述される実験用の試験化合物は、注記されるように、遊離形態または塩形態で用いた。
観察された特定の応答は、製剤のタイプおよび用いられる投与形態に従い、かつこれらに依存して変わってもよく、そのような予測される結果の変動または相違は、本発明の実施により企図される。
これらおよびその他の変更は、上記詳細な記述に照らして実施形態になすことができる。一般に、下記の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に、特許請求の範囲を限定しないと解釈されるべきであり、そのような特許請求の範囲が与える均等物の全範囲と共に、全ての可能性ある実施形態を含むと解釈すべきである。したがって特許請求の範囲は、本開示により限定されない。
Claims (104)
- 前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、遊離塩基重量に対して約3mg~約350mgの量であり、前記医薬組成物がゼラチンカプセルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記ゼラチンカプセルが遊離塩基重量に対して(i)5mg、(ii)25mg、または(iii)125mgの力価である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して(i)30mg、(ii)60mg、(iii)90mg、(iv)120mg、(v)150mg、(vi)180mg、(vii)210mg、(viii)240mg、(ix)270mg、または(x)300mgの力価である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記微結晶性セルロースの量が約0%w/w~約50%w/wである、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微結晶性セルロースの量が約10%w/w~約25%w/wである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記微結晶性セルロースの量が約13%w/w~約23%w/wである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記微結晶性セルロースの量が約14%w/w~約22%w/wである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースの量が約10%w/w~約80%w/wである、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースの量が約45%w/w~約75%w/wである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースの量が約46%w/w~約72%w/wである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースの量が約47%w/w~約71%w/wである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記クロスカルメロースの量が約0.1%w/w~約6.0%w/wである、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記クロスカルメロースの量が約3.0%w/wである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記ステアリン酸マグネシウムの量が約0.1%w/w~約3.0%w/wである、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ステアリン酸マグネシウムの量が約1.0%w/wである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、希釈剤の総量を約10%w/w~約80%w/wの量で含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、2種の異なる希釈剤を含む、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 1種の希釈剤が約12%~約25%の量で存在し、別の希釈剤が約45%~約75%の量で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の希釈剤が微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される、請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の崩壊剤が約0.1%w/w~約30.0%w/wの量で存在する、請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の崩壊剤が約0.5%w/w~約20.0%w/wの量で存在する、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の崩壊剤が約0.1%w/w~約6.0%w/wの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤の量が約3.0%w/wである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項18から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の滑沢剤が約0.1%w/w~約5.0%w/wの量で存在する、請求項18から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の滑沢剤が約0.5%w/w~約3.0%w/wの量で存在する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の滑沢剤が約0.1%w/w~約3.0%w/wの量で存在する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤の量が約1.0%w/wである、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項18から31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ALK2、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害を処置する方法であって、請求項1から38のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載の組成物を含む薬に使用するための組成物。
- ALK2、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための医薬としての、請求項1から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ALK2、JAK2、およびALK5のうちの1種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための、請求項1から38のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、請求項1から38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、請求項43に記載の医薬組成物。
- a)約5.4mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約36.80mgの微結晶性セルロース;
c)約121.00mgのラクトース;
d)約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - a)約27.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約31.50mgの微結晶性セルロース;
c)約104.70mgのラクトース;
d)約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - a)約135.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約53.10mgの微結晶性セルロース;
c)約176.70mgのラクトース;
d)約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - a)約3.18%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c)約71.18%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - a)約15.88%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c)約61.59%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - a)約35.53%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c)約46.50%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、請求項45から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、請求項51に記載の医薬組成物。
- 約3mg~約350mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
1種または複数種の希釈剤;
1種または複数種の崩壊剤;および
1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約3mg~約150mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~260mgの1種または複数種の希釈剤;
約3mg~約13mgの1種または複数種の崩壊剤;および
約1mg~約5mgの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約1~50%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約10~95%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約0.1~6.0%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.1~3.0%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約10~80%w/wの1種または複数種の希釈剤;
約2~4%w/wの1種または複数種の崩壊剤;および
約0.7~1.3%w/wの1種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約3mg~約30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約30mg~約60mgの微結晶性セルロース;
約100mg~約200mgのラクトース;
約3mg~約13mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg~約5mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約5mg~6mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約33mg~39mgの微結晶性セルロース;
約115mg~125mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約25.00mg~30mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約28mg~35mgの微結晶性セルロース;
約100mg~110mgのラクトース;
約4mg~6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.4mg~2mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約125.00mg~140mgの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
約48mg~58mgの微結晶性セルロース;
約170mg~180mgのラクトース;
約8mg~14mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約3.3mg~4.3mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約2~4%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約0.7~1.3%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約2~38%w/wの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;
約12~25%w/wの微結晶性セルロース;
約45~75%w/wのラクトース;
約3%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 前記薬学的に許容される塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、請求項53から62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、請求項63に記載の医薬組成物。
- 約3~3.3%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
約70~73%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約14~17%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
約60~64%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 約34~37%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
約45~48%w/wのラクトース;
約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。 - 前記貧血が、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんまたは進行性骨化性線維異形成症に伴う貧血である、請求項68に記載の方法。
- 前記対象が非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群を有する、請求項68に記載の方法。
- 前記貧血がMDSに伴う貧血、MDSに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うMDS、または環状鉄芽球を伴うMDSである、請求項68に記載の方法。
- 前記MDSが原発性MDS、二次MDS、高リスクのMDS、中程度のリスクのMDS、低リスクのMDS、非常に低い、低いまたは中程度のMDSを有する、請求項68に記載の方法。
- 前記対象が、ラスパテルセプトに対して不寛容、耐性、または難治性である、請求項68から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、または頭頸部がんである、請求項68に記載の方法。
- 前記がんが、骨髄増殖性障害、血液がん、または固形腫瘍である、請求項68に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、***腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓の腫瘍、または頭頸部腫瘍である、請求項75に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、腎細胞癌、または肝細胞癌である、請求項75に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性障害が、骨髄線維症、真性赤血球増加症、または本態性血小板増加症である、請求項75に記載の方法。
- 前記血液がんがリンパ腫である、請求項75に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象において1種または複数種の血液学的パラメーターを改善し、前記改善が、筋原細胞の低下、ヘモグロビンの増大、血小板の増大、好中球の増大、ヘプシジンの低下、輸血される赤血球単位の低減、輸血頻度の低減、および/または輸血依存性の低減を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記対象が、貧血を患っており、非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、請求項80に記載の方法。
- 前記輸血される赤血球単位が、前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に同じ期間の間輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多くの単位だけ低減され、前記期間が8週間または12週間である、請求項80に記載の方法。
- 前記対象が、MDSに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うMDS、または環状鉄芽球を伴うMDSを有し、ラスパテルセプトに対して不寛容であり、耐性でありまたは難治性である、請求項80に記載の方法。
- ヘモグロビンの増大が、i)10g/dLもしくはそれよりも多くの量まで、またはii)前記式(I)の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定された量と比較して、1.5g/dLもしくはそれよりも多くの量だけヘモグロビンを増大させることと定義され、
前記ヘモグロビンの増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項80に記載の方法。 - 血小板の増大が、i)30×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはii)75×109/Lもしくはそれよりも大きいカウント数まで前記血小板カウント数を増大させることと定義され、血小板の前記増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項80に記載の方法。
- 好中球の増大が、i)0.5×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはii)1.0×109/Lもしくはそれよりも多くのカウント数まで前記好中球カウント数を増大させることと定義され、好中球カウント数の前記増大が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項80に記載の方法。
- ヘプシジンの低下が、前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、25%またはそれよりも大きくヘプシジンを低下させることと定義される、請求項80に記載の方法。
- 筋原細胞の低下が、i)5%もしくはそれよりも少ない量の骨髄細胞まで、またはii)前記式(I)の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、50%もしくはそれよりも大きく筋原細胞を低下させることと定義される、請求項80に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、10mg~350mg、90mg~120mg、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、270mg、または300mgの1日投薬量で投与される、請求項68から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩が、維持投薬量レジメンで投与され、維持用量が、前記対象がヘモグロビン(hemoblobin)またはバイオマーカーの既定の閾値レベルを達成し、ある期間維持する用量である、請求項68から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、
i)血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;
ii)鉄、フェリチン、トランスフェリン、溶解性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中鉄代謝マーカー;
iii)CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清中または血漿中サイトカイン;ならびに
iv)PBMC中のSMAD-1、2、3、5および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標
から選択される、請求項90に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物または前記薬学的に許容される塩がゼラチンカプセルに製剤化されている、請求項68から91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ゼラチンカプセルが、前記式(I)の化合物の遊離塩基重量に対して約5mg、25mg、または125mgの前記式の化合物または前記薬学的に許容される塩を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記ゼラチンカプセルが、:
a)約5.4mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約36.80mgの微結晶性セルロース;
c)約121.00mgのラクトース;
d)約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記ゼラチンカプセルが、
a)約27.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約31.50mgの微結晶性セルロース;
c)約104.70mgのラクトース;
d)約5.10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.70mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記ゼラチンカプセルが、
a)約135.00mgの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約53.10mgの微結晶性セルロース;
c)約176.70mgのラクトース;
d)約11.40mgのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約3.80mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記ゼラチンカプセルが、
a)約3.18%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約21.65%w/wの微結晶性セルロース;
c)約71.18%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記ゼラチンカプセルが、
a)約15.88%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約18.53%w/wの微結晶性セルロース;
c)約61.59%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記ゼラチンカプセルが、
a)約35.53%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約13.97%w/wの微結晶性セルロース;
c)約46.50%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記ゼラチンカプセルが、
a)約3~3.3%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約20~23%w/wの微結晶性セルロース;
c)約70~73%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記ゼラチンカプセルが、
a)約14~17%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約17~20%w/wの微結晶性セルロース;
c)約60~64%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記ゼラチンカプセルが、
a)約34~37%w/wの前記式(I)の化合物の塩酸塩;
b)約12~15%w/wの微結晶性セルロース;
c)約45~48%w/wのラクトース;
d)約3.00%w/wのクロスカルメロースナトリウム;および
e)約1.00%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項92に記載の方法。 - 前記薬学的に許容される塩または塩酸塩が前記式(I)の化合物の塩酸結晶塩である、請求項68から102のいずれか一項に記載の方法。
- 塩酸結晶塩が前記塩酸結晶塩の形態Aである、請求項103に記載の方法。
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