JP2023502264A - 固体用量医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＡＣＶＲ１（ＡＬＫ２）またはＡＬＫ５阻害剤としての活性を有する化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示の一実施形態は、約３ｍｇ～約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；約３０ｍｇ～約６０ｍｇの微結晶性セルロース；約１００ｍｇ～約２００ｍｇのラクトース；約３ｍｇ～約１３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および約１ｍｇ～約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、経口固体医薬組成物を含む。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１９年１１月２２日に出願された米国仮出願第６２／９３９，４８９号の利益を主張する。
開示分野
本開示は、ＡＣＶＲ１阻害剤としての活性を有する化合物を含む医薬組成物を提供する。
本開示の背景
アクチビン受容体様キナーゼ（ＡＬＫ）およびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）のうちの１種または複数種の阻害剤としての活性を有する化合物が、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／１５１８７１に開示されている。これらの化合物は、少なくとも、ＡＬＫ２およびＪＡＫ２の阻害剤としての活性を実証する。キナーゼサブタイプは、代替の名称で公知であることもある。例として、ＡＬＫ２はアクチビンＡ受容体，１型（ＡＣＶＲ１）としても公知である。
ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）の阻害剤として、ＷＯ２０１４／１５１８７１の化合物は、がん、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんの貧血、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）、新生物皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、良性前立腺肥大、糖尿病および関連疾患、例えば、糖尿病性網膜症、レチナール虚血、およびレチナール新血管新生、肝臓の肝硬変症、血管新生、心血管疾患、例えば、アテローム動脈硬化症、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、ならびに腎疾患を含む様々な疾患および障害を処置する可能性を有する。がんは骨髄増殖性障害、リンパ腫、または固形腫瘍障害を含み得る。より具体的には、がんとして、血液がん、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肺がん、ＮＳＣＬＣ（非小細胞性肺がん）、燕麦細胞がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、***性皮膚線維肉腫、頭頸部のがん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸結腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、婦人科の腫瘍、例えば、子宮肉腫、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、または外陰部の癌、ホジキン病、肝細胞のがん、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、または副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、前立腺がん（特にホルモン不応性）、慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、例えば、腎細胞癌または腎盂の癌、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物、例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、髄芽腫、びまん性真性橋膠腫、または下垂体腺腫を含む脳幹グリオーマ、ならびに前癌性症候群、例えば、バレット食道を挙げることができる。
ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種により媒介されるまたはこれらに伴う１種または複数種の疾患または障害と診断された患者は、活性のある薬剤を送達するための経口固体剤形から恩恵を受ける。
本開示の概要
本開示の一実施形態は、
ａ．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000002
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．微結晶性セルロース；
ｃ．ラクトース；
ｄ．クロスカルメロース；および
ｅ．ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一態様では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。一態様では、医薬組成物はゼラチンカプセルである。一態様では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して（ｉ）５ｍｇ、（ｉｉ）２５ｍｇ、または（ｉｉｉ）１２５ｍｇの力価である。一態様では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して（ｉ）３０ｍｇ、（ｉｉ）６０ｍｇ、（ｉｉｉ）９０ｍｇ、（ｉｖ）１２０ｍｇ、（ｖ）１５０ｍｇ、（ｖｉ）１８０ｍｇ、（ｖｉｉ）２１０ｍｇ、（ｖｉｉｉ）２４０ｍｇ、（ｉｘ）２７０ｍｇ、または（ｘ）３００ｍｇの力価である。一態様では、微結晶性セルロースの量は約０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである。一態様では、微結晶性セルロースの量は約１０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗである。一態様では、微結晶性セルロースの量は約１３％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗである。一態様では、微結晶性セルロースの量は約１４％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗである。一態様では、ラクトースの量は約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである。一態様では、ラクトースの量は約４５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗである。一態様では、ラクトースの量は約４６％ｗ／ｗ～約７２％ｗ／ｗである。一態様では、ラクトースの量は約４７％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗである。一態様では、クロスカルメロースの量は約０．１％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗである。一態様では、クロスカルメロースの量は約３．０％ｗ／ｗである。一態様では、ステアリン酸マグネシウムの量は約０．１％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗである。一態様では、ステアリン酸マグネシウムの量は約１．０％ｗ／ｗである。
本開示の一実施形態は、
ａ．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000003
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．１種または複数種の希釈剤；
ｃ．１種または複数種の崩壊剤；および
ｄ．１種または複数種の滑沢剤；
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一態様では、組成物は、希釈剤の総量を約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗの量で含む。一態様では、組成物は２種の異なる希釈剤を含む。一態様では、一方の希釈剤は約１２％～約２５％の量で存在し、別の希釈剤は約４５％～約７５％の量で存在する。一態様では、１種または複数種の希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される。一態様では、１種または複数種の崩壊剤は約０．１％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量で存在する。一態様では、１種または複数種の崩壊剤は約０．５％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量で存在する。一態様では、１種または複数種の崩壊剤は約０．１％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗの量で存在する。一態様では、崩壊剤の量は約３．０％ｗ／ｗである。一態様では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。一態様では、１種または複数種の滑沢剤は約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量で存在する。一態様では、１種または複数種の滑沢剤は約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で存在する。一態様では、１種または複数種の滑沢剤は約０．１％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で存在する。一態様では、滑沢剤の量は約１．０％ｗ／ｗである。一態様では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
本開示の一実施形態は、
ａ．約５．４ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000004
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１２１．００ｍｇのラクトース；
ｄ．約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
ａ．約２７．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000005
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１０４．７０ｍｇのラクトース；
ｄ．約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
ａ．約１３５．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000006
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１７６．７０ｍｇのラクトース；
ｄ．約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
ａ．約３．１８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000007
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
ａ．約１５．８８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000008
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
ａ．約３５．５３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000009
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害を処置する方法であって、本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。
本開示の一実施形態は、本開示の組成物を含む薬において使用するための組成物を含む。
本開示の一実施形態は、ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための医薬としての本開示の組成物を含む。
本開示の一実施形態は、ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための、本開示の組成物の使用を含む。
１つまたはそれより多くの態様および実施形態は、異なる実施形態に組み込まれてもよいが、特に記述しない。即ち、全ての態様および実施形態は、任意の方法または組合せで組み合わされてもよい。
本開示のこれらの態様およびその他の態様は、下記の詳細な記述を参照することにより明らかにされる。
図中、同一の参照符号は類似の要素を特定する。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも縮尺に合わせて描かれておらず、これらの要素のいくつかは、図の見易さを改善するよう任意に拡大されかつ位置決めされる。さらに、描かれる要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図するものではなく、図における認識を容易にするために選択されただけである。
図１は、ｐＨ１．２（０．１Ｎ ＨＣｌ）中力価５ｍｇの活性医薬成分（「ＡＰＩ」）としての式（Ｉ）の化合物を有するカプセルの溶解プロファイルの図解である。
図２は、ｐＨ１．２（０．１Ｎ ＨＣｌ）中力価２５ｍｇのＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物を有するカプセルの溶解プロファイルの図解である。
図３は、ｐＨ１．２（０．１Ｎ ＨＣｌ）中力価１２５ｍｇのＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物を有するカプセルの溶解プロファイルの図解である。
図４は、ｐＨ１．２（０．１Ｎ ＨＣｌ）中力価５ｍｇのＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物を有するカプセルの溶解プロファイルの図解である。
図５は、ｐＨ１．２（０．１Ｎ ＨＣｌ）中力価２５ｍｇのＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物を有するカプセルの溶解プロファイルの図解である。
図６は、ｐＨ１．２（０．１Ｎ ＨＣｌ）中力価１２５ｍｇのＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物を有するカプセルの溶解プロファイルの図解である。
図７は、本開示の組成物に対する製造プロセスを例示するフローダイヤグラムである。
図８は、ｐＨ１．２（０．１Ｎ ＨＣｌ）中のそれぞれ力価５ｍｇ、２５ｍｇ、および１２５ｍｇのＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物を有する、３種のバッチのカプセルの溶解プロファイルの図解である。
本開示の詳細な説明
本開示をより詳細に述べる前に、本明細書で使用されるある特定の用語の定義を提供することが、その理解の助けになると考えられる。追加の定義は、本開示の全体を通して述べられる。以下の記述において、ある特定の詳細は、本発明の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために記述される。しかし、当業者は、本発明が、これらの詳細なしで実施され得ることを理解する。
文脈がそうではないことを必要としない限り、本明細書および特許請求の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその変形形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放的、包括的な意味で解釈されるものであり、即ち「～を含むがそれに限定されない」と解釈されるものである。
「一実施形態」または「実施形態」と本明細書の全体を通して言及する場合、実施形態に関連して記述される特徴、構造または特性は、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このように、本明細書の全体を通した様々な場所での「一実施形態では」または「実施形態では」という文言の出現は、全てが同じ実施形態に言及するわけではない。さらに、特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な手法で組み合わされてもよい。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という単語の使用は、その後に記述される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その記述は、事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、アリール基が置換されても置換されなくてもよいことを意味し、その記述は、置換アリール基と、置換されていないアリール基との両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソブチル酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸（例えば、Ｌ－（＋）－酒石酸）、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などの有機酸とで形成される塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩などが含まれる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂などの塩が含まれる。好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、第四級アンモニウム塩、例えば第四級アミンアルキルハロゲン化物塩（例えば、臭化メチル）が含まれる。
しばしば、結晶化は、本開示の活性剤の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の１個または複数個の分子と共に本開示の活性剤の１個または複数個の分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。このように、本開示の活性剤は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本開示の活性剤は、真の溶媒和物であってもよく、一方、その他の場合には、本開示の活性剤は、単に付随的な水を保持してもよく、または水にいくらかの付随的な溶媒を加えた混合物であってもよい。
「実質的に」という用語は、有意な定性的または定量的範囲を指す。例として、化合物の特徴付けを指す文脈で使用される場合、その用語は、例えばＸＲＰＤ、ＤＳＣ、またはＴＧＡなどの参照される特徴付け方法で材料の類似性に基づいて、化学物質を特定する能力を指す。そのような技法の誤差範囲は、当業者に理解されるように、「実質的に」という用語に包含される。さらに、本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、形態に関して使用される場合、化合物の重量に対して、式（Ｉ）の化合物の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％よりも大きい値を含み、１００重量％に等しい値も含む、９０重量％よりも大きい純度を有する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を意味する。残りの材料は、その他の形態（複数可）の化合物、ならびに／あるいはその調製から生じる反応不純物、および／または加工不純物を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、この時点の公知でありかつ一般に当技術分野で受け入れられる手段によって測定されたとき、９０重量％よりも大きい純度を有し、材料の残りの１０重量％未満はその他の形態（複数可）の式（Ｉ）の化合物ならびに／あるいは反応不純物および／または加工不純物を含むので、実質的に純粋と見なされ得る。実質的に純粋であることを定義する別の方法は、下記の通りである：本明細書で使用される場合、多形形態に言及する際の「実質的に純粋」という用語は、多形形態が、化合物の任意のその他の物理形態を、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満含むことを意味する。
「医薬組成物」は、１種またはそれより多種の治療剤と、対象、例えばヒトへの生物学的活性剤の送達のために当技術分野で一般に受け入れられる媒体との製剤を指す。そのような媒体には、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤が含まれる。「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」は、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香料増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤であって、ヒトまたは飼い馴らされた動物での使用に許容されることが米国食品医薬品局によって認可されたものが含まれる。
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたときに哺乳動物、好ましくはヒトの、以下に定義のがんの処置を行うのに十分な、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の量は、化合物、状態およびその重症度、投与の方法および処置される哺乳動物の年齢に応じて変わるが、当業者が自身の知識および本開示に基づいて慣用通り決定することができる。実施形態では、「有効量」は、１種または複数種の徴候、症状、サイン、診断試験、バイタルサインなどにおける統計学的に有意な変化によって測定される場合に、処置を行う（例えば、処置する、予防する、阻害する、緩和する、促進させる、改善する、増大させる、低減させるなど）。他の実施形態では、「有効量」は、１種または複数種の徴候、症状、サイン、診断試験、バイタルサインなどにおける統計学的に有意な変化の欠如によって測定される場合に状態を抑制し、管理し、または予防する。
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、目的の疾患または状態を有する、哺乳動物、好ましくはヒトにおける目的の疾患または状態の処置を網羅し、
（ｉ）ある哺乳動物が状態に罹患しやすいが、まだそれに罹患していると診断されていない場合、そのような哺乳動物において疾患もしくは状態が生じることを予防すること；
（ｉｉ）疾患もしくは状態を阻害すること、即ち、その発症を停止させること；
（ｉｉｉ）疾患もしくは状態を緩和すること、即ち、疾患もしくは状態を後退させること；または
（ｉｖ）根幹をなす疾患もしくは状態に対処することなく疾患もしくは状態の結果生じる症状を緩和すること、即ち、疼痛を緩和することを含む。本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、同義で使用されてもよく、または特定の病弊もしくは状態が公知の病因物質を有していない可能性があり（したがって、病因は、まだ確認されていない）、したがって疾患であるとまだ認識されておらず単に望ましくない状態もしくは症候群として認識されて、多かれ少なかれ特定の症状の組が臨床医により確認されているという点で、異なっていてもよい。
したがって、「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、目的の疾患または状態、例えばがんを有するヒトなどの対象への、医療または医学的ケアの施用を指し：疾患または状態を阻害すること、即ち、その発症を停止させること；疾患または状態を緩和すること、即ち、疾患または状態を後退させること；または根幹をなす疾患または状態に対処することなく疾患または状態の結果生じる症状（例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、衰弱など）を緩和することを含む。
本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」、および「状態」という用語は、同義で使用されてもよく、または特定の病弊または状態が公知の病因物質を有していない可能性があり（したがって、病因は、まだ確認されていない）、したがって疾患であるとまだ認識されておらず単に望ましくない状態または症候群として認識されて、多かれ少なかれ特定の症状の組が臨床医により確認されているという点で、異なっていてもよい。
「対象」は、ヒト、飼い馴らされた動物、例えば実験室用動物（例えば、イヌ、サル、ラット、マウスなど）、家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウサギなど）、および家畜（例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマなど）、および飼い馴らされていない動物（例えば、クマ、ゾウ、ヤマアラシなど）を含む。実施形態では、対象は哺乳動物である。実施形態では、対象はヒトである。「患者」という用語は、「対象」という用語と同義で使用され得る。
本明細書で使用される場合、「統計的に有意な」は、スチューデントｔ検定を使用して計算したときの、０．０５０またはそれよりも小さいｐ値を指し、測定される特定の事象または結果が偶然生じることがありそうもないことを示す。
本発明の記述において、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲、または整数範囲は、他に指示しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むことが理解される。また、ポリマーサブユニット、サイズ、または厚さなどの任意の物理的特徴に関して本明細書に列挙される任意の数値範囲も、他に指示しない限り列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解される。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、他に指示されない限り、指示される範囲、値、または構造の±２０％、±１０％、±５％、または±１％を意味する。本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という用語は、列挙される構成要素の「１つまたはそれより多く」を指すことを理解すべきである。代替例（例えば、「または」）の使用は、代替例の１つ、両方、またはその任意の組合せを意味すると理解すべきである。
他に定義されない限り、本明細書の全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
以下の記述において、ある特定の詳細は、本開示の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために記述される。しかし当業者なら、本開示は、これらの詳細なしで実施され得ることが理解される。
したがって、本開示は、ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）またはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＪＡＫ５を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）により媒介されるまたはこれらに伴う１種または複数種の疾患または障害の処置に使用するための活性剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む組成物を提供する。好ましい実施形態では、活性剤は経口投与のために製剤化される。様々な実施形態では、活性剤は、錠剤、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルとして製剤化される。一部の実施形態では、活性剤は賦形剤と共に製剤化される。一部の実施形態では、ゼラチンカプセルは、５ｍｇ、２５ｍｇ、または１２５ｍｇの力価で製剤化される。一部の実施形態では、カプセルは、３０ｍｇ、９０ｍｇ、または１２０ｍｇの力価で製剤化される。
好ましい活性剤は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000010
 （即ち、Ｎ４－（［２，２’－ビピリジン］－３－イル）－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。この化合物は、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１６／０２１４９４４に記載される方法を含む、当技術分野で公知の任意の数の方法に従い調製することができる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物中の薬学的に許容される塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩、フマル酸塩、硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、および／またはリンゴ酸塩を含む。
一実施形態では、薬学的に許容される塩はＨＣｌ塩またはフマル酸塩である。
一実施形態では、薬学的に許容される塩はＨＣｌ塩である。
別の実施形態では、薬学的に許容される塩はフマル酸塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中に結晶性（遊離塩基）固体形態または結晶塩形態として存在することができる。
一部の実施形態では、結晶塩形態は、ＨＣｌ塩形態Ａ、ＨＣｌ塩形態Ｂ、ＨＣｌ塩形態Ｃ、ＨＣｌ塩形態Ｄ、ＨＣｌ塩形態Ｅ、ＨＣｌ塩形態Ｆ、またはＨＣｌ塩形態Ｇである。
一部の実施形態では、結晶塩形態は、フマル酸塩形態Ａ、硫酸塩形態Ａ、リン酸塩形態Ａ、コハク酸塩形態Ａ、酒石酸塩形態Ａ、馬尿酸塩形態Ａ、マレイン酸塩形態Ａ、マレイン酸塩形態Ｂ、マレイン酸塩形態Ｃ、またはリンゴ酸塩形態Ａである。結晶性固体形態および結晶塩形態は、その内容が全ての目的のためその全体において参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２０／０２３９１０に開示された手順に従い調製することができる。
一実施形態では、結晶塩は、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ結晶塩である。別の実施形態では、ＨＣｌ結晶塩は形態Ａを含む。一実施形態では、ＨＣｌ結晶塩形態は形態Ａから本質的になる。別の実施形態では、形態Ａは実質的に不純物を含まない。
一実施形態では、結晶塩は、Ｎ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン無水塩酸塩の形態Ａである。
別の実施形態では、Ｎ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン無水塩酸塩の形態Ａは、１３．５３、１６．１４、１７．６７、１８．３８、２４．９６、および２８．１８から選択される１つまたは複数の２θ値を含むｘ線回析パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、６．７１、１９．２５、２３．９８、および２９．６０から選択される２θ値をさらに特徴とする。一実施形態では、２θ値は±０．２ ２θ内である。以下の表は、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを提供する。
Figure 2023502264000011
Figure 2023502264000012
Figure 2023502264000013
一実施形態では、Ｎ４－（２，２’－ビピリジン－３－イル）－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン無水塩酸塩の形態Ａは、１９６．２℃、２１４．８℃、および２７４．０℃のうちの１つまたは複数での吸熱を特徴とする。
一実施形態では、形態Ａは、１９８．９℃、２１８．０℃、および２７５．９℃のうちの１つまたは複数でのピーク吸熱を特徴とする。一実施形態では、この形態は、２７４．０℃の開始温度をさらに特徴とする。一実施形態では、この形態は、１５０℃までで１．７％の重量損失をさらに特徴とする。
医薬組成物
本開示の実施形態に使用するための医薬組成物は、固体投薬単位の物理的形態を改変する、様々な材料を含んでいてもよい。例えば、組成物は、活性剤の周りにコーティングシェルを形成する材料を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、およびその他の腸溶性コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分（複数可）は、ゼラチンカプセルに包封されていてもよい。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される活性剤の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｗ未満、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｖ未満、または１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｖ／ｖ未満である。実施形態では、活性剤の濃度および／または重量は遊離塩基重量に基づく。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される活性剤の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｗより大きい、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｖより大きい、または９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｖ／ｖより大きい。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される活性剤の濃度は、約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｗ／ｗの範囲、約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｗ／ｖの範囲または約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｖ／ｖの範囲にある。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される活性剤の濃度は、約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｗ／ｗの範囲、約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｗ／ｖの範囲、または約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｖ／ｖの範囲にある。
一部の実施形態では、本開示は、
式（Ｉ）：
Figure 2023502264000014
 の化合物またはその薬学的に許容される塩；
１種または複数種の希釈剤；
１種または複数種の崩壊剤；および
１種または複数種の滑沢剤を含み、薬学的に許容される塩が塩酸塩である、経口固体医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸結晶塩である。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩の形態Ａを含む。
一部の実施形態では、組成物は、希釈剤の総量を、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗの量で含む。一実施形態では、組成物は２種の異なる希釈剤を含む。一実施形態では、一方の希釈剤は約１２％～約２５％の量で存在し、別の希釈剤は、約４５％～約７５％の量で存在する。一実施形態では、１種または複数種の希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の崩壊剤は、約０．１％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、１種または複数種の崩壊剤は、約０．５％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、１種または複数種の崩壊剤は、約０．１％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤の量は約３．０％ｗ／ｗである。一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、１種または複数種の滑沢剤は、約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、１種または複数種の滑沢剤は、約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、１種または複数種の滑沢剤は、約０．１％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、滑沢剤の量は約１．０％ｗ／ｗである。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、本開示は、
約３ｍｇ～約３５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
１種または複数種の希釈剤；
１種または複数種の崩壊剤；および
１種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３ｍｇ～約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３０ｍｇ～２６０ｍｇの１種または複数種の希釈剤；
約３ｍｇ～約１３ｍｇの１種または複数種の崩壊剤；および
約１ｍｇ～約５ｍｇの１種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１～５０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１０～９５％ｗ／ｗの１種または複数種の希釈剤；
約０．１～６．０％ｗ／ｗの１種または複数種の崩壊剤；および
約０．１～３．０％ｗ／ｗの１種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１０～８０％ｗ／ｗの１種または複数種の希釈剤；
約２～４％ｗ／ｗの１種または複数種の崩壊剤；および
約０．７～１．３％ｗ／ｗの１種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、本開示は、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
微結晶性セルロース；
ラクトース；
クロスカルメロース；および
ステアリン酸マグネシウム、
を含む経口固体医薬組成物であって、ゼラチンカプセルまたは錠剤である医薬組成物を提供する。
一実施形態では、ゼラチンカプセルまたは錠剤内の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。一実施形態では、塩酸塩は結晶塩である。一実施形態では、結晶塩は塩酸結晶塩の形態Ａを含む。一実施形態では、医薬組成物はゼラチンカプセルである。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して（ｉ）５ｍｇ、（ｉｉ）２５ｍｇ、または（ｉｉｉ）１２５ｍｇの力価である。一実施形態では、ゼラチンカプセルは、遊離塩基重量に対して（ｉ）３０ｍｇ、（ｉｉ）６０ｍｇ、（ｉｉｉ）９０ｍｇ、（ｉｖ）１２０ｍｇ、（ｖ）１５０ｍｇ、（ｖｉ）１８０ｍｇ、（ｖｉｉ）２１０ｍｇ、（ｖｉｉｉ）２４０ｍｇ、（ｉｘ）２７０ｍｇ、または（ｘ）３００ｍｇの力価である。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、微結晶性セルロースを約０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗの量で含む。一実施形態では、微結晶性セルロースの量は約１０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗである。一実施形態では、微結晶性セルロースの量は約１３％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗである。一実施形態では、微結晶性セルロースの量は約１４％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗである。一実施形態では、ラクトースの量は約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、ラクトースを約４５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗの量で含む。一実施形態では、ラクトースの量は約４６％ｗ／ｗ～約７２％ｗ／ｗである。一実施形態では、ラクトースの量は約４７％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗである。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、クロスカルメロースを約０．１％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗの量で含む。一実施形態では、クロスカルメロースの量は約３．０％ｗ／ｗである。
一実施形態では、ゼラチンカプセルは、ステアリン酸マグネシウムを約０．１％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で含む。一実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は約１．０％ｗ／ｗである。
一実施形態では、本開示は、
約３ｍｇ～約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
微結晶性セルロース；
ラクトース；
クロスカルメロースナトリウム；および
ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３ｍｇ～約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３０ｍｇ～約６０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１００ｍｇ～約２００ｍｇのラクトース；
約３ｍｇ～約１３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１ｍｇ～約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３ｍｇ～約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３０ｍｇ～約６０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１００ｍｇ～約２００ｍｇのラクトース；
約３ｍｇ～約１３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１ｍｇ～約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約５ｍｇ～６ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３３ｍｇ～３９ｍｇの微結晶性セルロース；
約１１５ｍｇ～１２５ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約５．４ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３３ｍｇ～３９ｍｇの微結晶性セルロース；
約１１８ｍｇ～１２４ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２５．００ｍｇ～３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約２８ｍｇ～３５ｍｇの微結晶性セルロース；
約１００ｍｇ～１１０ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２７．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約２８ｍｇ～３５ｍｇの微結晶性セルロース；
約１００ｍｇ～１１０ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１２５．００ｍｇ～１４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約４８ｍｇ～５８ｍｇの微結晶性セルロース；
約１７０ｍｇ～１８０ｍｇのラクトース；
約８ｍｇ～１４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約３．３ｍｇ～４．３ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１３５．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約４８ｍｇ～５８ｍｇの微結晶性セルロース；
約１７０ｍｇ～１８０ｍｇのラクトース；
約８ｍｇ～１４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約３．３ｍｇ～４．３ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約５．４ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１２１．００ｍｇのラクトース；
約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２７．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１０４．７０ｍｇのラクトース；
約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１３５．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１７６．７０ｍｇのラクトース；
約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１２～２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～７５％ｗ／ｗのラクトース；
約２～４％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約０．７～１．３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１２～２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～７５％ｗ／ｗのラクトース；
約３％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３～３．３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約２０～２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約７０～７３％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３．１８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約２０～２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約７０～７３％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１４～１７％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１７～２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約６０～６４％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１５．８８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１７～２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約６０～６４％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３４～３７％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１２～１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～４８％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３５．５３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１２～１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～４８％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３．１８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１５．８８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３５．５３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一実施形態では、上記経口の固体医薬組成物中の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。一実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸結晶塩である。一態様では、医薬組成物は塩酸結晶塩の形態Ａを含む。
本開示の一実施形態は、
約５ｍｇ～６ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約３３ｍｇ～３９ｍｇの微結晶性セルロース；
約１１８ｍｇ～１２４ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約５．４ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約３３ｍｇ～３９ｍｇの微結晶性セルロース；
約１１８ｍｇ～１２４ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２５．００ｍｇ～３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約２８ｍｇ～３５ｍｇの微結晶性セルロース；
約１００ｍｇ～１１０ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２７．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約２８ｍｇ～３５ｍｇの微結晶性セルロース；
約１００ｍｇ～１１０ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１２５．００ｍｇ～１４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約４８ｍｇ～５８ｍｇの微結晶性セルロース；
約１７０ｍｇ～１８０ｍｇのラクトース；
約８ｍｇ～１４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約３．３ｍｇ～４．３ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１３５．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約４８ｍｇ～５８ｍｇの微結晶性セルロース；
約１７０ｍｇ～１８０ｍｇのラクトース；
約８ｍｇ～１４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約３．３ｍｇ～４．３ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約５．４ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１２１．００ｍｇのラクトース；
約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約２７．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１０４．７０ｍｇのラクトース；
約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１３５．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１７６．７０ｍｇのラクトース；
約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３～３．３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約２０～２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約７０～７３％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３．１８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約２０～２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約７０～７３％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１４～１７％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約１７～２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約６０～６４％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１５．８８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約１７～２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約６０～６４％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３４～３７％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約１２～１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～４８％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３５．５３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約１２～１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～４８％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３．１８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約１５．８８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
本開示の一実施形態は、
約３５．５３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約２５度および約６０パーセント相対湿度で、少なくとも約１～１８か月、約１８～２４か月、約２４～３０か月、または約３６か月の期間の間、開放または密閉容器内での保存において安定している。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約２５度および約６０パーセント相対湿度で、少なくとも２４か月の間、開放または密閉容器内での保存において安定しており、全分解生成物は０．１％以下である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約４０度および約７５パーセント相対湿度で少なくとも約１～１２か月の期間の間、開放または密閉容器内での保存において安定している。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約４０度および約７５パーセント相対湿度で、少なくとも６か月の間、開放または密閉容器内での保存において安定しており、全分解生成物は０．１％以下である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は優れた溶解特性を示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、５分で８０％よりも大きい溶解度を示す。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１０分で９０％よりも大きい溶解度を示す。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１５分で９５％よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約４０度および約７５パーセント相対湿度で、少なくとも約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月の期間の間、開放または密閉容器内で保存した後、３０分で９５％よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約４０度および約７５パーセント相対湿度で、少なくとも６か月の期間、開放または密閉容器内で保存した後、３０分で９５％よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約２５度および約６０パーセント相対湿度で、少なくとも約１～１２か月、約１２～１８か月、または２４か月の期間の間、開放または密閉容器内で保存した後、３０分で９５％よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約２５度および約６０パーセント相対湿度で、少なくとも２４か月の期間の間、開放または密閉容器内で保存した後、３０分で９５％よりも大きい溶解度を示す。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、摂氏約２５度および約６０パーセント相対湿度で、少なくとも２４か月の期間の間、開放または密閉容器内で保存した後、３０分の時点で９７％よりも大きい溶解度を示す。
経口投与のための固体組成物として、本開示の医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューインガム、ウエハ、または同様の形態に製剤化されてもよい。そのような固体組成物は、典型的には、１種または複数種の不活性希釈剤または食用担体を含有する。さらに、下記：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、またはデキストリンなどの賦形剤、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバなどの着香剤；および着色剤のうちの１種または複数種が存在していてもよい。組成物は、コーティングされていなくてもよいし、または組成物は、消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによって長期間にわたり持続する作用を得るための公知の技法によりコーティングされていてもよい。
本開示の実施形態で使用される医薬組成物は、固体の投薬単位の物理的形態を改変する、様々な材料を含んでいてもよい。例えば、組成物は、活性剤の周りにコーティングシェルを形成する材料を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば糖、シェラック、およびその他の腸溶性コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分（複数可）は、ゼラチンカプセルに包封されていてもよい。
経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルであってよく、この場合活性成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている。カプセルはまた軟質ゼラチンカプセルであってもよく、この場合活性成分は水または混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている。
医学的使用および処置の方法
本開示は、ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）またはＪＡＫにより媒介されるまたはこれらに伴う１種または複数種の疾患または障害の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本開示はまた、対象において、ＴＧＦβＩ型受容体キナーゼ（ＡＬＫ５）媒介性障害または疾患（例えば、貧血、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および慢性疾患の貧血（ＡＣＤ））に対する処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、がんの処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物をさらに提供する。
一実施形態では、疾患または障害は、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんに伴う貧血、または進行性骨化性線維異形成症である。
一実施形態では、疾患または障害は貧血である。
一実施形態では、貧血に関連した状態はがんに伴う疲労である。
一実施形態では、疾患または障害はＭＤＳである。
一実施形態では、疾患または障害はＭＤＳに伴う貧血である。
一実施形態では、疾患または障害は、非常に低い、低いまたは中程度のＭＤＳに伴う貧血である。一実施形態では、疾患または障害は低いまたは中程度のＭＤＳに伴う貧血である。
一実施形態では、疾患または障害はＭＤＳに伴う輸血依存性貧血である。一実施形態では、ＭＤＳは原発性ＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは２次的ＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳまたは中程度のリスクのＭＤＳである。
一実施形態では、対象は単一系統の異形成不応性貧血を伴うＭＤＳを有する。
一実施形態では、対象は、環状鉄芽球を伴うＭＤＳを有し、ラスパテルセプトに対して不寛容であり、耐性があり、または難治性である。
一実施形態では、がんは脳幹グリオーマ、乳がん、肺がん、結腸がん、腎臓がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、頭頸部がん、肝細胞がんまたは子宮内膜の癌である。
一実施形態では、がんは骨髄増殖性障害、血液がん、または固形腫瘍である。
一実施形態では、血液がんはリンパ腫である。
一実施形態では、固形腫瘍は、直腸結腸がん、***腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、頭頸部腫瘍、腎細胞癌、または肝細胞癌である。別の実施形態では、固形腫瘍は直腸結腸がんである。別の実施形態では、固形腫瘍は転移性直腸結腸がんである。
一部の実施形態では、本開示は、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）、子宮内膜がん、およびびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）に対する処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物をさらに提供する。
一実施形態では、疾患または障害は、子宮内膜がんおよびびまん性真性橋膠腫（ＤＩＰＧ）を含む。別の実施形態では、疾患または障害はＤＩＰＧである。
一実施形態では、処置は、対象の遺伝子プロファイルに基づいて対象に関する処置レジメンを選択することを含む。そのような遺伝子プロファイルは、任意の適切な手法（例えば、マイクロアレイ、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、ＲＮＡ／ＤＮＡ配列決定など）で生成されてもよい。
一部の実施形態では、遺伝子プロファイルは、１つまたはそれより多くの変異をＡＣＶＲ１遺伝子中に含む。一実施形態では、処置は、ＡＣＶＲ１遺伝子において１つまたは複数の変異を検出することを含む。一実施形態では、対象は、そのような変異（複数可）を含む所定の遺伝子プロファイルを有する。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、ミスセンス変異、フレームシフト変異、重複（即ち、コピー数多型）、スプライス部位変異、またはこれらの組合せを含む。
一実施形態において、１つまたはそれより多くの変異は、（Ｐ１９７Ｆ１９８）Ｌ、Ｃ５０９Ｓ、Ｄ１８５Ｇ、Ｄ１８５Ｎ、Ｄ４３３Ｎ、Ｅ３８ＦＳ、Ｆ２６５Ｓ、Ｇ２２５Ｄ、Ｇ２６４Ｓ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３５６Ｄ、Ｇ５０Ｃ、Ｈ３２０Ｙ、Ｉ３２３Ｖ、Ｋ３１Ｅ、Ｋ３４５Ｑ、Ｌ１９６Ｐ、Ｌ２５１Ｓ、Ｍ３４Ｉ、Ｎ１００Ｄ、Ｎ４８１Ｉ、Ｐ１１５Ｓ、Ｐ４５５Ａ、Ｑ２０７Ｅ、Ｑ２７８Ｐ、Ｒ２０１Ｉ、Ｒ２０６Ｃ、Ｒ２０６Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ３０７Ｑ、Ｒ３２５Ａ、Ｒ３７５Ｃ、Ｒ３７５Ｐ、Ｒ４０１Ｍ、Ｒ４９０Ｈ、Ｓ１３０Ｆ、Ｓ２２６Ｎ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４４０Ｇ、Ｓ４６９Ｃ、Ｓ５６Ｌ、Ｔ２９８Ｓ、Ｖ２３４Ｍ、Ｖ９１Ｍ、Ｗ９８Ｒ、またはこれらの組合せを含む。一実施形態において、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｒ２５８Ｇ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、Ｒ２０６Ｈを含む。
一部の実施形態において、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、ミスセンス変異を含む。一部の実施形態において、ミスセンス変異は、Ｃ５０９Ｓ、Ｄ１８５Ｎ、Ｄ４３３Ｎ、Ｆ２６５Ｓ、Ｇ２２５Ｄ、Ｈ３２０Ｙ、Ｉ３２３Ｖ、Ｋ３１Ｅ、Ｋ３４５Ｑ、Ｍ３４Ｉ、Ｎ１００Ｄ、Ｎ４８１Ｉ、Ｐ１１５Ｓ、Ｐ４５５Ａ、Ｑ２７８Ｐ、Ｒ２０６Ｃ、Ｒ４０１Ｍ、Ｓ１３０Ｆ、Ｓ２２６Ｎ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４１Ｆ、Ｓ４４０Ｇ、Ｓ４６９Ｃ、Ｓ５６Ｌ、Ｔ２９８Ｓ、Ｖ２３４Ｍ、Ｖ９１Ｍ、またはＷ９８Ｒである。一部の実施形態において、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、フレームシフト変異を含む。一部の実施形態では、フレームシフト変異はＥ３８ｆｓである。一部の実施形態では、ＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、スプライス部位変異を含む。一部の実施形態では、スプライス部位変異はＧ２６４Ｓである。
一実施形態では、処置は、
（ａ）対象のＡＣＶＲ１遺伝子中の１つまたは複数の変異の存在を検出すること；
（ｂ）変異状態に従い、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を対象に投与すること
を含む。
一実施形態では、処置はバイオマーカーレベルを測定することを含む。
一実施形態では、バイオマーカーは、血清および骨髄穿刺液中のヘモグロビン、筋原細胞、血小板、好中球、ヘプシジン、赤血球、ヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、溶解性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清中または血漿中サイトカイン；ＰＢＭＣおよび骨髄生検／吸引単核細胞ペレット中のＳＭＡＤ－１、２、３、５および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標から選択される。
一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清中または血漿中サイトカイン；ならびにＰＢＭＣ、および骨髄生検／吸引単核細胞ペレット中のＳＭＡＤ－１、２、３、５および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標から選択される。
一実施形態では、処置は、ヘモグロビン、筋原細胞、血小板、好中球、ヘプシジン、および／または赤血球のレベルを測定することを含む。
一実施形態では、処置は、ヘプシジンのレベルを測定することを含む。
一実施形態では、処置は、
（ａ）バイオマーカーレベルを測定すること；
（ｂ）バイオマーカーレベルに従い、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与すること
を含む。
一実施形態では、処置は、対象において１種または複数種の血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋原細胞の低下、ヘモグロビンの増大、血小板の増大、好中球の増大、ヘプシジンの低下、輸血された赤血球単位の低減、輸血頻度の低減、および輸血依存性の低減から選択される。
一実施形態では、ヘモグロビンの増大とは、ｉ）１０ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多くの量まで；またはｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩の投与前に測定された量と比較して、１．５ｇ／ｄＬもしくはそれよりも大きくヘモグロビンを増大させることと定義される。一実施形態では、ヘモグロビンの増大は、赤血球輸血がない状態で、８週間または１２週間維持される。
一実施形態では、対象は輸血依存性であり、輸血される赤血球単位は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩の投与前の同じ期間の間に輸血された赤血球単位と比較して、４単位またはそれよりも多くの単位だけ低減される。一実施形態では、期間は８週間または１２週間である。
一実施形態では、血小板の増大とは、ｉ）３０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはｉｉ）７５×１０９／Ｌもしくはそれよりも大きいカウント数まで血小板カウント数を増大させることと定義される。一実施形態では、血小板の増大は、赤血球の輸血がない状態で、８週間または１２週間維持される。
一実施形態では、好中球の増大とは、ｉ）０．５×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはｉｉ）１．０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数まで好中球カウント数を増大させることと定義される。一実施形態では、好中球カウント数の増大は、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される。
一実施形態では、筋原細胞の低下とは、ｉ）５％もしくはそれよりも少ない量の骨髄細胞まで；またはｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、５０％もしくはそれよりも大きく筋原細胞を低下させることと定義される。一実施形態では、筋原細胞の低下は、８週間または１２週間維持される。
一実施形態では、ヘプシジンの低下とは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、２５％またはそれよりも大きくヘプシジンを低下させることと定義される。
投薬量および処置レジメン
前述の実施形態のいずれかにおいて、活性剤またはその薬学的に許容される塩は、用いられる特定の活性剤の活性；活性剤の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；投与する形態および時間；***率；薬物の組合せ；特定の障害または状態の重症度；および対象が受ける治療を含む、様々な因子に応じて変わる有効量で、投与される。
本明細書に記述される方法の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物での、標準の薬学的手順によって、例えば投与された活性剤のＩＣ５０およびＬＤ５０を決定することにより、決定することができる。投与では、有効量（用量とも呼ぶ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよび／または動物モデル研究からの結果に基づいて、最初に推定することができる。例えば用量は、特定の標的に対して細胞培養物を決定したときのＩＣ５０を含む、循環濃度範囲が実現されるように、動物モデルにおいて製剤化することができる。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて変わってもよい。厳密な製剤、投与経路、および投薬量は、患者の状態に鑑み、個々の医師により選択することができる（例えば、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics, Ch. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46参照）。
対象に投与される組成物は、１つまたはそれより多くの投薬単位の形態をとり、例えば錠剤は、単回投薬単位であってもよく、エアロゾル形態にある本開示の１種またはそれより多種の治療剤の容器は、複数の投薬単位を保持してもよい。そのような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者に明らかにされ；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたい。本開示の方法のある特定の実施形態を使用して投与される医薬組成物は、いずれにしても、本開示の実施形態の教示により疾患を処置するために、有効量の活性剤またはその薬学的に許容される塩を含有する。
本明細書に記述される活性剤は、広い投薬量範囲にわたり有効である。例えば、ヒト成人の処置では、１日当たり約５ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約３２０ｍｇ、約３０ｍｇから約２４０ｍｇ、および１日当たり約３０ｍｇから約１８０ｍｇの投薬量が、一部の実施形態で使用される投薬量の例である。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２０ｍｇから約３０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２０ｍｇから約４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約３０ｍｇから約４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約３０ｍｇから約６０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約４０ｍｇから約５０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇから約９０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約９０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１２０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１２０ｍｇから約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１２０ｍｇから約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１８０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２１０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２１０ｍｇから約２７０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２７０ｍｇから約３２５ｍｇである。
一部の実施形態では、用量は、１日当たり約５ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２５ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約３０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約４０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約５０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約６０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約９０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１００ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１２５ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１４５ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約１６０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２１０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約２４０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１日当たり約２７０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約３００ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約３２０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、１日当たり約３２５ｍｇである。
一部の実施形態では、初期用量は毎日、１日当たり２０ｍｇまたは３０ｍｇから開始する。用量漸増は、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２１０ｍｇ、２７０ｍｇ、またはそれよりも高い暫定的用量レベルまで進行する。第１の用量から次の用量へのさらなるそれぞれの用量増加が２５％まで生じ得る。
別の例として、成人の処置では、１週当たり約５ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約３２０ｍｇ、約３０ｍｇから約２４０ｍｇ、および１週当たり約３０ｍｇから約１８０ｍｇの投薬量が、一部の実施形態で使用される投薬量の例である。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約３０ｍｇから約６０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約６０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約６０ｍｇから約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約１２０ｍｇから約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約１２０ｍｇから約１８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、１週当たり約１８０ｍｇから約２４０ｍｇである。
一部の実施形態では、用量は、週当たり約５ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、週当たり約１０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、週当たり約２５ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約３０ｍｇ。他の実施形態では、用量は、週当たり約６０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約９０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、週当たり約１２５ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約１８０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約２４０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約２５０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約２７０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約３２０ｍｇである。他の実施形態では、用量は、週当たり約３２５ｍｇである。
全てのこのような実施形態において、小児用量は、成人用量の約８０％から１００％の間であってもよい。
一部の実施形態では、用量は、上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇから開始して、３０ｍｇずつ増やし、１週当たり１２０ｍｇまでにする。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇで開始して、そのままのレベルである。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇで開始して、１週当たり６０ｍｇの最終用量まで上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇで開始し、１週当たり６０ｍｇの中間用量に上昇させ、さらに１週当たり９０ｍｇの最終用量まで上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり３０ｍｇで開始し、１週当たり６０ｍｇの第１の中間用量、１週当たり９０ｍｇの第２の中間用量に上昇させ、さらに１週当たり１２０ｍｇの最終用量に上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり６０ｍｇで開始し、レベルをそのままにする。一実施形態では、用量は、１週当たり６０ｍｇで開始し、１週当たり９０ｍｇの最終用量に上昇させる。一実施形態では、用量は、１週当たり６０ｍｇで開始し、１週当たり９０ｍｇの中間用量に上昇させ、さらに１週当たり１２０ｍｇの最終用量に上昇させる。
実施形態では、活性剤は、１日当たり約１０ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。実施形態では、活性剤は、１日当たり約１５０ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１日当たり約２００ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１日当たり約２２０ｍｇ／ｍ２から約２６０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１日当たり約２３０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１日当たり約２３５ｍｇ／ｍ２から約２４５ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。特定の実施形態では、活性剤は、１日当たり約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
実施形態において、活性剤は、１週当たり約１０ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。実施形態では、活性剤は、１週当たり約１５０ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１週当たり約２００ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１週当たり約２２０ｍｇ／ｍ２から約２６０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１週当たり約２３０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１週当たり約２３５ｍｇ／ｍ２から約２４５ｍｇ／ｍ２に及ぶ用量で投与される。特定の実施形態では、活性剤は、１週当たり約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
厳密な投薬量は、活性剤、投与経路、化合物が投与される形態、処置がなされる対象、標的を含む物理的および生理的因子、体重、状態の重症度、がんのタイプ、事前または同時の治療介入、対象の特発性疾患、ならびに主治医の好みおよび経験に依存する。
一部の実施形態では、活性剤の有効量が、単回用量で投与される。典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射による投与である。しかし、その他の経路が適切に使用される。本開示の化合物の単回用量は、急性状態の処置に使用されてもよい。
一部の実施形態では、活性剤の有効量が、複数回用量で投与される。一部の実施形態では、投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれを超える回数である。一部の実施形態では、投薬は、１週当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれを超える回数である。他の実施形態では、投薬は、１か月に約１回、２週おきに１回、１週に１回、または１日おきに１回である。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、６か月、または１年よりも長く継続される。場合によっては、継続投薬は、必要な限り実現され維持される。一部の実施形態では、活性剤は、１、７、１４、２１、または２８日間連続して投与される。一部の実施形態では、活性剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、活性剤は、４週サイクルの１週目、２週目、３週目、および４週目に投与される。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０サイクルの間投与される。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも２サイクルの間投与される。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも４サイクルの間投与される。一部の実施形態では、活性剤は、少なくとも９サイクルの間投与される。一部の実施形態では、４週サイクルは、１または複数の休日を含む。一部の実施形態では、４週サイクルは、休日を含まず、投薬は継続投薬である。
様々な実施形態では、活性剤は、毎日投与される。様々な実施形態では、活性剤は、毎週投与される。そのような実施形態のそれぞれにおいて、活性剤は、１日の実質的に同じ時間に摂取される。一部の実施形態では、活性剤は、絶食（例えば、少なくとも６時間）後に投与される。一部の実施形態では、対象は、投与後少なくとも１時間、絶食する。
活性剤の投与は、必要な限り継続され得る。一部の実施形態では、活性剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日よりも長い間、投与される。一部の実施形態では、活性剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日よりも短い間、投与される。一部の実施形態では、活性剤は、１、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、または５２週よりも長い間投与される。一部の実施形態では、活性剤は、５２、４８、４４、４０、３６、３２、２８、２４、２０、１６、１２、８、４、または１週よりも短い間、投与される。
一部の実施形態では、活性剤は、例えば長期的な影響の処置のために、長期的に継続的に投与される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、長期的に投与されてもよい（例えば、維持療法として）。他のそのような実施形態では、追加の１種またはそれより多種の治療剤が、第２の処置レジメンとして投与される。
一部の実施形態では、活性剤は、投薬量で投与される。化合物の薬物動態の対象間変動に起因して、投薬レジメンの個別化は、ある特定の実施形態において提供される。治療剤に関する投薬は、本開示に照らして通常の実験によって見出すことができ、そして／または当業者により導き出すことができる。
投薬の量および間隔は、所望の薬理学的作用を維持するのに十分な、活性種の血漿中レベルが提供されるように、個別に調節され得る。これらの血漿中レベルを、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ぶ。ＭＥＣを実現するのに必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイは、血漿中濃度を決定するのに使用することができる。
投薬の間隔は、ＭＥＣ値を使用して決定されてもよい。一部の実施形態では、処置の方法は、時間の１０～９０％にわたりＭＥＣよりも高い血漿中レベルを維持することを含む。一部の実施形態では、血漿中レベルは、時間の３０～９０％の間でＭＥＣよりも高く維持される。一部の実施形態では、血漿中レベルは、時間の５０～９０％の間でＭＥＣよりも高く維持される。例えば、ある特定の実施形態では、治療剤の有効量は、１日当たりおよそ２．５ｍｇ／ｍ２から１５００ｍｇ／ｍ２に及んでもよい。例えば、ある特定の実施形態では、治療剤の有効量は、１週当たりおよそ２．５ｍｇ／ｍ２から１５００ｍｇ／ｍ２に及んでもよい。追加の例示的な量は、毎日または毎週のいずれかで、０．２～１０００ｍｇ、２～５００ｍｇ、および２０～２５０ｍｇに及ぶ。
局所投与または選択的摂取の場合、治療剤の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連していなくてもよく、当技術分野で公知のその他の手順は、正しい投薬の量および間隔を決定するのに用いられてもよい。
併用療法
本開示の実施形態で使用されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される誘導体は、１種または複数種の他の治療剤の投与と同時に、投与前、または投与後に投与することもできる。例えば、ＡＣＶＲ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、またはＡＬＫ５阻害剤を含むがこれらに限定されない第１の治療剤を投与することができ、十分な期間の後で、第２の治療剤が投与される。そのような実施形態では、第１の治療剤と第２の治療剤の投与の間の期間は、「処置の中断」または「休日」と呼んでもよい。「処置の中断」または「休日」は、処置のサイクル間の期間を指してもよい。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約１２時間から約４８時間に及ぶ。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約１８から約３６時間に及ぶ。一部の実施形態では、そのような処置の中断または休日は、約２４から約４８時間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約２から約１０日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約３から約５日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約５から約９日間に及ぶ。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約７日である。様々な実施形態では、活性剤は、２１日間連続して投与され、その後、７日間の処置の中断または休日が続く。一部の実施形態では、処置の中断または休日は、約３０日である。様々な実施形態では、活性剤は、４週連続のサイクルで、サイクルの間、処置の中断または休日なしに、毎週投与される。当業者なら、一般的な技法および知識に基づいて、適切な投薬スケジュールを導き出すことができる。実施形態では、活性剤と、放射線療法および追加の治療剤のうちの１つまたは複数が、順次投与される。
併用療法に使用することができる治療剤として、これらに限定されないが、化学療法剤、抗がん剤、ＭＴＡＰ阻害剤、ＥＧＦＲ抗体、ＭＥＴ阻害剤、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、Ｂ－ＲＡＦ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤または免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。
一部の実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、抗血管新生剤、抗アンドロゲン、白金配位錯体、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、アミノグルテチミド、ホルモンおよびホルモンアンタゴニストプロゲスチンエストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤から選択される。
一部の実施形態では、化学療法剤は、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）およびＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキセート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）およびＡｚａｄｉｎｅ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）およびＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）およびＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））、ならびにシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））から選択される。
一実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトスター（イリノテカン）、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、抗血管新生剤、例えばＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９およびＣＯＸ－２阻害剤、抗アンドロゲン、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤（メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブなど）、白金配位錯体（シスプラチンなど）、タキサン（タキソール、タキソテールなど）、置換ウレア、例えば、ヒドロキシウレア；メチルヒドラジン誘導体、例えば、プロカルバジン；副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、例えば副腎皮質ステロイド（adrenocorticosteriods）（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベステロール）、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、アンドロゲン、例えば、プロピオン酸テストステロン、およびアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、ならびにＡＲＯＭＡＳＩＮ（エキセメスタン）からなる群から選択される。
併用して上記方法を実施することができるアルキル化剤の例として、限定なしで、単独でまたはさらにロイコボリン（leukovorin）と併用したフルオロウラシル（５－ＦＵ）；他のピリミジンアナログ、例えば、ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン（慢性顆粒球白血病の処置に使用）、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ；エチレンイミンおよびメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン；ならびにナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の処置に使用）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に使用）、エストラムスチン、イホスファミド、ノブエンブリチン、プレドニマスチンおよびウラシルカラシナ（原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣がんの処置に使用）；ならびにトリアジン、例えば、ダカルバジン（軟部組織肉腫の処置に使用）が挙げられる。
併用して上記方法を実施することができる免疫チェックポイント阻害剤の例として、限定なしで、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としてもまた公知）および他の抗ＰＤ－１抗体（全体が参照により組み込まれる、Hamid, O. et al.(2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、ＵＳ ８，３５４，５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５で開示されているもの）、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても公知）および他の抗ＰＤ－１抗体（全体が参照により組み込まれてＵＳ８，００８，４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８で開示されているもの）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、シンチリマブ（sinitilimab）、トリパリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カムレリズマブ（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）としても公知、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＣＴ－０１１としても公知、およびその他の抗ＰＤ－１抗体（全体が参照により組み込まれるRosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18、ＵＳ７，６９５，７１５、ＵＳ７，３３２，５８２、およびＵＳ８，６８６，１１９で開示されているもの）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＡＮＢ０１１としても公知、またはＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）はＡＭＰ－５１４としても公知である。ＭＥＤＩ０６８０およびその他の抗ＰＤ－１抗体は、これら全体が参照により組み込まれているＵＳ９，２０５，１４８およびＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されている。さらなる公知の抗ＰＤ－１抗体分子として、例えば、これら全体が参照により組み込まれる、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１６／０９２４１９、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１４／２０９８０４、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＵＳ８，７３５，５５３、ＵＳ７，４８８，８０２、ＵＳ８，９２７，６９７、ＵＳ８，９９３，７３１、およびＵＳ９，１０２，７２７に記載されているものが挙げられる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－１抗体分子であり、これはその全体が参照により組み込まれている「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という発明の名称の、２０１５年７月３０日に公開されたＵＳ２０１５／０２１０７６９に記載されている。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＡＰ０４９－クローン－ＥまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含み、これらはＵＳ２０１５／０２１０７６９に開示されている。本明細書に記述される抗体分子は、その全体が参照により組み込まれるＵＳ２０１５／０２１０７６９に記載されているベクター、宿主細胞、および方法により作製することができる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドであり、これは例えば、その全体が参照により組み込まれるＵＳ８，９０７，０５３に記載されている。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はイムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、イムノグロブリン配列のＦｃ領域）に縮合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）であり、これは、例えば、これら全体が参照により組み込まれているＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示されている。
併用して上記方法を実施することができる免疫チェックポイント阻害剤の例として、限定なしで、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、またはＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても公知）およびその他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（全体が参照により組み込まれるＵＳ８，２１７，１４９で開示されているもの）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知）およびその他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（全体が参照により組み込まれるＷＯ２０１３／０７９１７４で開示されているもの）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）またはＭＥＤＩ４７３６）およびその他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（全体が参照により組み込まれるＵＳ８，７７９，１０８で開示されているもの）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ならびにＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ；３ＤＭｅｄ；Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ（ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ、Ｌｏｎｚａ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＮａｎｔＷｏｒｋｓ）、ＬＹＮ００１０２（Ｌｙｎｋｃｅｌｌ）、Ａ１６７（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ、Ｋｅｌｕｎ Ｇｒｏｕｐ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、またはＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）であり、ＭＤＸ－１１０５または１２Ａ４としても公知である。ＢＭＳ－９３６５５９およびその他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、これら全体が参照により組み込まれているＵＳ７，９４３，７４３およびＷＯ２０１５／０８１１５８に開示されている。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、コシベリマブ（Ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ）（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ３３０００５４またはＩｏｄａｐｏｌｉｍａｂ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｙｕｈａｎ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＣＤ－１３５（ＢＩＯＣＡＤ）、コシベリマブ（Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、イカリチン（Ｉｃａｒｉｔｉｎ）およびＺＫＡＢ００１（Ｌｏｎｚａ、Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｈｅｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＲＩＤＥＮＴ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｚａｉ Ｌａｂ）、ＹＢＬ－００７（Ａｎｈ－Ｇｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＨＴＩ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＤ０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｔｏｃａ ５２１（Ｔｏｃａｇｅｎ）、ＳＴＴ０１（ＳＴＣｕｂｅ）である。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＭＴ－５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、ＫＤ０３６（Ｋａｄｍｏｎ）である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、その全体が参照により組み込まれる、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という発明の名称で２０１６年４月２１日に公開されたＵＳ２０１６／０１０８１２３で開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８－クローンＯまたはＢＡＰ０５８－クローンＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含み、これらはＵＳ２０１６／０１０８１２３で開示されている。
さらなる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体として、例えば、これら全体が参照により組み込まれている、ＷＯ２０１５／１８１３４２、ＷＯ２０１４／１０００７９、ＷＯ２０１６／０００６１９、ＷＯ２０１４／０２２７５８、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１５／０６１６６８、ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８０５、ＷＯ２０１５／１０９１２４、ＷＯ２０１５／１９５１６３、ＵＳ８，１６８，１７９、ＵＳ８，５５２，１５４、ＵＳ８，４６０，９２７、およびＵＳ９，１７５，０８２に記載されているものが挙げられる。
（実施例１）
活性医薬成分の特徴付け
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を３種の経口投与力価（５、２５、および１２５ｍｇの用量［遊離塩基に基づく］）に製剤化した。式（Ｉ）の化合物、すなわち活性医薬成分（ＡＰＩ）の物理化学的特性が表１に要約されている。
Figure 2023502264000015
括弧の中に提供されている分子量は遊離塩基の分子量である。
ＡＰＩの溶解度を試験した。全ての媒体において、化合物の溶解度は良好である、すなわち試験した最大用量１２５ｍｇは、２５０ｍＬの媒体に溶解することが判明した。よって、化合物は、ＢＣＳ分類を参照して、この用量に対して極めて溶解性があることを特徴とした。この特徴付けはより大きな用量では正確でなくなる可能性がある。表２を参照されたい。
Figure 2023502264000016
最初の賦形剤適合性調査を実施した。結果は表３Ａおよび３Ｂに示されている。
Figure 2023502264000017
Figure 2023502264000018
Figure 2023502264000019
適合性調査では、全ての試料を２種の主要な特性：外観および関連物質について評価した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＣＬおよびＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ３０（ＰＶＰ－Ｋ３０）を除いて、全ての賦形剤は、ＡＰＩと適合性があることが判明し、適合性調査中、見かけ（色およびテクスチャー）および関連物質の％レベルにおける変化の兆しは示さなかった。
表３Ｂにおいて実証されたように、３種のプロトタイプ製剤は全て、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ；開放）で４週間（Ｗ）および５０℃（密閉）で４Ｗの間、これらの関連物質プロファイルに関して安定していることが判明した。
製剤開発に関して、マニュアルカプセル充填を用いた直接的ブレンドの戦略を選択した。式（Ｉ）の化合物は、ＡＰＩとして、中間の流動特性を有することを特徴とした。言い換えると、直接的ブレンドは、剤形の製剤開発に対して、スムースで、強力なプロセスである。最初に、直接的ブレンドを第１の戦略として選択した。マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
（実施例２）
経口固形剤
活性医薬成分の増大した量を、３種の類似したブレンドに製剤化した。表４を参照されたい。生成物を、ブレンド中に一般的な賦形剤を使用して、即時放出用に製剤化した。薬物を、＃３、硬質ゼラチンカプセルに入れた。
Figure 2023502264000020
（実施例３）
プロトタイプ組成物
（実施例３Ａ）
５ｍｇのＡＰＩカプセルとしての式（Ｉ）の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機で試験カプセルに充填した。
Figure 2023502264000021
以下の摩砕およびブレンドプロセスを実施した：
４０＃スクリーンを介してＡＰＩおよび賦形剤をふるいにかける。
バッチ量の微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１分間作動させる。
乳棒を使用して、乳鉢に一部分（およそ３グラム）ラクトース一水和物をコーティングする。
ＡＰＩの２倍の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。ＡＰＩを乳鉢に添加する。乳棒を使用して、ＡＰＩおよびラクトース一水和物をおよそ２分間ブレンドする。
ＡＰＩとラクトース一水和物ブレンド（上記ステップ）の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。乳棒を使用しておよそ２分間ブレンドする。
ＡＰＩとラクトース一水和物ブレンド（上記ステップ）の重量と同等のラクトース一水和物の量を秤量し、乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ２分間ブレンドする。
研和物を、乳鉢から、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有するＴｕｒｂｕｌａブレンダーに移す。
残りのラクトース一水和物で乳鉢および乳棒をすすぎ、ブレンダーに移す。
Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー内でＡＰＩと賦形剤を混合し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１５分間作動させる。
４０＃を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで追加の１分間ブレンドする。
マニュアルカプセル充填に対しては、以下のプロセスを実施した：
３００個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する；
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した：５１．０ｇ；
１．５％の過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した；５１．７６５ｇ；および
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
次いでｐＨ１．２での溶解度を試験した。
Figure 2023502264000022
図１にさらに例示されているように、プロトタイプカプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。８５％よりも多くの薬物放出が１５分以内に観察された。含有量均一性およびアッセイ値は仕様限界内であった。アッセイ値はより低い側にあった。試料は、短期条件（４０℃／７５％ＲＨで６か月まで）および長期条件（２５℃／６０％ＲＨで６か月まで）で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
（実施例３Ｂ）
２５ｍｇＡＰＩカプセルとしての式（Ｉ）の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
Figure 2023502264000023
以下の摩砕およびブレンドプロセスを実施した：
４０＃スクリーンを介してＡＰＩおよび賦形剤をふるいにかける。
バッチ量の微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１分間作動させる。
乳棒を使用して、乳鉢を一部分（およそ３グラム）のラクトース一水和物でコーティングする。
ラクトース一水和物（およそ２０グラム）を乳鉢に配置する。
ＡＰＩを乳鉢に添加する。
乳棒を使用して、ＡＰＩおよびラクトース一水和物をおよそ２分間ブレンドする。
ラクトース一水和物（およそ２０グラム）を乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ２分間ブレンドする。
ラクトース一水和物（およそ２０グラム）を乳鉢に添加する。乳棒を使用して、およそ２分間ブレンドする。
研和物を、乳鉢から、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有するＴｕｒｂｕｌａブレンダーに移す。
残りのラクトース一水和物で乳鉢および乳棒をすすぎ、ブレンダーに移す。微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有する混合容器にすすぎ入れる。
ＡＰＩおよび賦形剤をＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で混合し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１５分間作動させる。
４０＃を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで追加の１分間ブレンドする。
マニュアルカプセル充填のため、以下のプロセスを実施した：
正確な量の滑沢化ブレンドを３００個のカプセルの量に対して秤量した。以下のステップで記録する。
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した：５１．０ｇ。
１．５％過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した；５１．７６５ｇ
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
次いでｐＨ１．２中の溶解度を試験した。
Figure 2023502264000024
図２でさらに例示されているように、２５ｍｇプロトタイプカプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。８５％よりも多くの薬物放出が１５分以内に観察された。含有量均一性およびアッセイ値は仕様限界内であった。試料は、短期条件（４０℃／７５％ＲＨで６か月まで）および長期条件（２５℃／６０％ＲＨで６か月まで）で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
（実施例３Ｃ）
１２５ｍｇのＡＰＩカプセルとしての式（Ｉ）の化合物のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性の評価を目的とした。マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
Figure 2023502264000025
以下の摩砕およびブレンドするプロセスを実施した：
４０＃スクリーンを介してＡＰＩおよび賦形剤をふるいにかける。
４０＃を介して微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー（容量：２Ｌ）に添加し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１分間作動させる。
４０＃を介して、ＡＰＩをラクトース一水和物と共に同時にふるいにかけ、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを有するｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加する。
Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー内でＡＰＩと賦形剤を混合し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１５分間作動させる。
４０＃を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで追加の１分間ブレンドする。
マニュアルカプセル充填のため、以下のプロセスを実施した：
３００個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する。
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した：１１４．０ｇ
１．５％過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した；１１５．８ｇ
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
次いで、ｐＨ１．２中の溶解度を試験した。
Figure 2023502264000026
図３にさらに例示されているように、カプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。８５％よりも多くの薬物放出が１５分以内に観察された。アッセイ値は仕様限界内であった。試料は、短期条件（４０℃／７５％ＲＨで６か月まで）および長期条件（２５℃／６０％ＲＨで６か月まで）で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
（実施例４）
完成形態の組成物
本明細書で上記に記述されているように、５ｍｇの力価バッチに対して、薬物含有量はより低い側にあることが観察された。よって、反復バッチを作製して、完成剤形内の薬物含有量を評価した。
５ｍｇのＡＰＩカプセルのプロトタイプバッチを、完成剤形の物理的および化学的特性について評価した。バッチサイズは上記と同じであり、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
Figure 2023502264000027
Figure 2023502264000028
以下のブレンドプロセスを実施した：
４０＃スクリーンを介してＡＰＩおよび賦形剤をふるいにかける。
４０＃を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１分間作動させる。
４０＃を介して、ＡＰＩと共にラクトース一水和物をＡＰＩ量の２倍当量で同時にふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
２倍量のラクトース一水和物（上記ステップ）をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
２倍量のラクトース一水和物（上記ステップ）をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで１０分間混合する。
４０＃を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで追加の３分間ブレンドする。
以下のマニュアルカプセル充填プロセスを実施した：
３００個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した：５１．０ｇ
１．５％過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した；５１．７６５ｇ
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
カプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。最終剤形の含有量均一性は仕様限界内であった。有意な薬物の変形形態は見つからなかった。含有量均一性の平均値はわずかにより低い側にあった。よって、次のバッチ、乾燥ベースでのＡＰＩのアッセイに対しては、含水量および残留溶媒をＡＰＩ計算に組み込んで、含有量均一性を評価するためのバッチを計画した。
本明細書で上記に記述されているように、５ｍｇのＡＰＩカプセル（２０００個のカプセルのバッチサイズ）のプロトタイプバッチは、完成剤形の物理的および化学的特性を評価することを目的とした。バッチサイズは、マニュアルカプセル充填機で充填した以前のバッチおよびカプセルと比較して、より大きかった（より小さなバッチサイズでの製造中のＡＰＩ損失をチェックするため）。このバッチアッセイでは、ＡＰＩ計算のために含水量および残留溶媒を計算した。
Figure 2023502264000029
以下のブレンドプロセスを実施した：
４０＃を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１分間作動させる。
４０＃を介して、ＡＰＩと共にラクトース一水和物を、ＡＰＩ量の２倍当量で同時にふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
２倍量のラクトース一水和物（上記ステップ）をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
２倍量のラクトース一水和物（上記ステップ）をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで１５分間混合する。
４０＃を介してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで追加の３分間ブレンドする。
以下のマニュアルカプセル充填プロセスを実施した：
３００個のカプセルの量に対して、正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した：５１．０ｇ
１．５％過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した；５１．７６５ｇ
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
カプセルの物理的および化学的パラメーターは、満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。最終剤形の含有量均一性は仕様限界内であった。有意な薬物の変形形態は見つからなかった。バッチサイズを増大させた後、薬物含有量の全体的アッセイ値は増大した。よって、ＡＰＩカプセル５ｍｇの次のバッチでは、バッチサイズを増大させて、含有量均一性を評価した。
（実施例５）
確認組成物
直接的ブレンドは、製剤開発に対して好ましいプロセスである。よって、直接的ブレンド戦略を第１の戦略として選択した。最初に、マニュアルカプセル充填機でカプセルを充填した。自動カプセル充填機と比較して、マニュアル充填は時間がかかり、あまり生産的ではない。したがって、確認用バッチを自動カプセル充填機とマニュアルカプセル充填機の両方で充填して、力価の全域で完成剤形の物理的および化学的特性に対する影響を評価した。
（実施例５Ａ）
５ｍｇの力価
ＡＰＩカプセル５ｍｇに対して試験調合を最終決定した。確認用バッチはより高いバッチサイズを用いて計画した。量的調合および製造プロセスは以前のバッチ（上記）と一致させた。カプセルは自動カプセル充填機とマニュアルカプセル充填機の両方で充填した。ＡＰＩカプセル５ｍｇの確認用バッチおよび臨床的バッチは、ＧＭＰ ＡＰＩを用いて計画した。
Figure 2023502264000030
以下のブレンドプロセスを実施した：
４０＃を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１分間作動させる。
４０＃を介して、ＡＰＩと共に、ラクトース一水和物を、ＡＰＩ量の２倍当量で同時にふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
２倍量のラクトース一水和物（上記ステップ）をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
２倍量のラクトース一水和物（上記ステップ）をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで１５分間混合する。
４０＃を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで追加の３分間ブレンドする。
以下のカプセル充填プロセスを実施した：
自動カプセル充填機とマニュアルカプセル充填機の両方を使用してカプセルを充填した。滑沢化ブレンドを２つの部分に分割した。約９７０グラムのブレンドを自動カプセル充填用に、残りの滑沢化ブレンドをマニュアルカプセル充填機用に分離した。
自動カプセル充填するに対して、以下のパラメーターを使用した：
投与ディスク厚さ：１４ｍｍ
投与ディスク直径：４．６ｍｍ
Figure 2023502264000031
マニュアルカプセル充填に対して、以下のプロセスを実施した：
３００個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した：５１．０ｇ
１．５％過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した；５１．７６５ｇ
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
インプロセス品質管理（ＩＰＱＣ）試験を実施した。
Figure 2023502264000032
Figure 2023502264000033
Figure 2023502264000034
自動化カプセル機器は８０ｒｐｍで作動させた。１分間で、８０個のカプセルが高い精度で充填された。本明細書の上記のＩＰＱＣデータによると、相対標準偏差（ＲＳＤ）値は１％未満であり、いかなるカプセルも拒絶されなかった。マニュアルカプセル充填機では、ＲＳＤ値は３％未満であった。両方のセットのカプセルに対して化学的分析を実施した。
Figure 2023502264000035
Figure 2023502264000036
次いで、ｐＨ１．２中の溶解度を試験した。
Figure 2023502264000037
図４に例示されているように、自動カプセル充填機で充填したカプセル：物理的および化学的パラメーターは、満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。８５％よりも多くの薬物放出が、０．１Ｎ ＨＣｌ中で１５分以内に観察された。含有量均一性およびアッセイ値は仕様限界内であった。試料は、短期条件（４０℃／７５％ＲＨで６か月まで）および長期条件（２５℃／６０％ＲＨで６か月まで）で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
マニュアルカプセル充填機で充填したカプセル：カプセルの物理的パラメーターは満足できるものであると判明した。カプセルの含有量均一性は仕様限界外であった。受け入れ値は２０より高かった。よって、最終の、臨床的バッチでは、カプセルは自動カプセル充填機で充填する。
（実施例５Ｂ）
２５ｍｇの力価
ＡＰＩカプセル２５ｍｇに対して調合法を最終決定した。確認用バッチは、より高いバッチサイズで計画した。量的調合および製造プロセスは本明細書に記載されている以前のバッチと同じであった。カプセルは自動カプセル充填機およびマニュアルカプセル充填機の両方で充填した。ＡＰＩカプセル２５ｍｇの確認用バッチおよび臨床用バッチは、ＧＭＰ ＡＰＩを用いて計画した。
Figure 2023502264000038
以下のブレンドプロセスを実施した：
４０＃スクリーンを介してＡＰＩおよび賦形剤をふるいにかける。
４０＃を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１分間作動させる。
４０＃を介して、ＡＰＩと共に、ラクトース一水和物をＡＰＩ量の重量と当量で同時にふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
同量のラクトース一水和物（上記ステップ）をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
同量のラクトース一水和物（上記ステップ）をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで５分間混合する。
残りの量のラクトース一水和物をふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、これを４２ｒｐｍで１５分間混合する。
４０＃を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで追加の３分間ブレンドする。
自動カプセル充填機およびマニュアルカプセル充填機を使用して、カプセルを充填した。滑沢化ブレンドを２つの部分に分割した。自動カプセル充填用に約１０００グラムのブレンド、マニュアルカプセル充填機用に残りの滑沢化ブレンドを分離した。
分割したバッチの自動カプセル充填に対して、以下のパラメーターを使用した：
投与ディスク厚さ：１４ｍｍ
投与ディスク直径：４．６ｍｍ
Figure 2023502264000039
以下のプロセスをマニュアルカプセル充填の部分に使用した：
３００個のカプセルの量に対して正確な量の滑沢化ブレンドを秤量した。以下のステップで記録する
滑沢化ブレンドの理論的重量を採取した：５１．０ｇ
１．５％の過多量で、滑沢化ブレンドの重量を採取した；５１．７６５ｇ
規定のタッピングを行って、マニュアルカプセル充填機でカプセルに充填した。
Figure 2023502264000040
Figure 2023502264000041
Figure 2023502264000042
自動化カプセル機器を８０ｒｐｍで作動させた。１分間で、高い精度で８０個のカプセルが充填された。本明細書で記述されたＩＰＱＣデータによると、ＲＳＤ値は１％未満であり、いかなるカプセルも拒絶されなかった。マニュアルカプセル充填機の部分では、ＲＳＤ値は２％未満であった。両方のカプセルのセットに対して、化学的分析を実施した。
含有量均一性
Figure 2023502264000043
次いで、ｐＨ１．２中の溶解度を試験した。
Figure 2023502264000044
図５に例示されているように、自動カプセル充填機で充填したカプセル：カプセルの物理的および化学的パラメーターは、満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。８５％よりも多くの薬物放出が、０．１Ｎ ＨＣｌ中で１５分以内に観察された。含有量均一性およびアッセイ値は仕様限界内であった。試料は、短期条件（４０℃／７５％ＲＨで６か月まで）および長期条件（２５℃／６０％ＲＨで６か月まで）で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
マニュアルカプセル充填機で充填したカプセル：カプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであると判明した。カプセルの含有量均一性は仕様限界内であった。しかし、マニュアルカプセル充填は、自動カプセル充填機に対して実証された結果と比較して、非常に時間がかかり、あまり正確ではない。物理的特徴付けによると、マニュアルカプセル充填機と比較して、少ない重量ばらつきで自動カプセル充填機によりカプセルが充填された。よって、臨床用バッチに対しては、カプセルは自動カプセル充填機で充填する。
（実施例５Ｃ）
１２５ｍｇの力価
ＡＰＩカプセル１２５ｍｇに対して調合を最終決定した。確認用バッチは、より高いバッチサイズを用いて計画した。量的調合および製造プロセスは以前の記載されているバッチと同じであった。カプセルは自動カプセル充填機で充填した。１２５ｍｇのＡＰＩカプセルの確認用バッチおよび臨床用バッチは、ＧＭＰ ＡＰＩを用いて計画した。
Figure 2023502264000045
以下のブレンドプロセスを実施した：
４０＃を介して、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーの混合容器内に配置し、ブレンダーを４２ｒｐｍで１分間作動させる。
４０＃を介して、ＡＰＩと共にラクトース一水和物を同時にふるいにかけ、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを有するｔｕｒｂｕｌａブレンダーに添加する。
ＡＰＩおよび賦形剤をｔｕｒｂｕｌａブレンダー内で、４２ｒｐｍで１５分間混合する。
４０＃を介して、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａブレンダー内に添加し、４２ｒｐｍで追加の３分間ブレンドする。
自動カプセル充填機を使用してカプセルを充填した。以下のパラメーターを使用した：
投与ディスク厚さ：１６ｍｍ
投与ディスク直径：６．４ｍｍ
Figure 2023502264000046
Figure 2023502264000047
Figure 2023502264000048
自動化カプセル機器は８０ｒｐｍで作動する。１分間で８０個のカプセルが高い精度で充填された。最終剤形の物理的パラメーターは仕様限界内であった。
Figure 2023502264000049
次いで、ｐＨ１．２中の溶解度を試験した。
Figure 2023502264000050
図６に例示されているように、自動カプセル充填機で充填したカプセル：カプセルの物理的および化学的パラメーターは満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。８５％よりも多くの薬物放出が、１５分間以内に０．１Ｎ ＨＣｌ中で観察された。重量ばらつきおよびアッセイ値による用量単位の均一性は仕様限界内であった。試料は、短期条件（４０℃／７５％ＲＨで６か月まで）および長期条件（２５℃／６０％ＲＨで６か月まで）で安定性試験に供し、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量を評価した。
臨床用バッチでは、カプセルは自動カプセル充填機で充填する。確認用バッチの溶解度はｐＨ１．２中、１５分間以内で８５％よりも多いことが判明した。このバッチの含有量均一性は、ＡＶ値１５未満であり、優れていることが判明した。他の物理的および化学的パラメーターもまた満足できるものであることが判明した。
試験の結果、３種の力価全てに対するカプセルの物理的および化学的特性に基づき、臨床用バッチを計画した。これらのバッチは、異なる安定条件下でこれらの物理的および化学的パラメーターを評価するため、安定性試験に供される。
（実施例６）
臨床用組成物
全ての３種の力価の確認用バッチの生理化学的特性に基づき、パイロットＧＭＰバッチを実施し、満足できることが判明した。ＧＭＰバッチの要約された情報が以下に与えられている。
Figure 2023502264000051
Figure 2023502264000052
図７は、本開示の製造プロセスのブロック図による図解である。自動カプセル充填機を使用してカプセルを充填した。３つのバッチにわたり、自動化カプセル機器を８０ｒｐｍで作動させた。１分間で、８０個のカプセルが高い精度で充填された。最終剤形の物理的パラメーターは仕様限界内であった。重量ソーティング中に拒絶されたカプセルは１個もなかった。ＲＳＤ値は１．２％未満であった。
Figure 2023502264000053
Figure 2023502264000054
次いで、ｐＨ１．２中の溶解度を試験した。
Figure 2023502264000055
図８に例示されているように、カプセルの物理的および化学的分析は満足できるものであり、標的とする限界内であることが判明した。８５％よりも多くの薬物放出が、全ての力価において、０．１Ｎ ＨＣｌ中で１５分以内に観察された。用量単位の均一性（５ｍｇおよび２５ｍｇに対しては化学的分析により、１２５ｍｇに対しては重量ばらつきによる）およびアッセイ値は、全ての力価に対して仕様限界内であった。全ての力価の平均値は６．０未満であった。バッチは、短期条件（４０℃／７５％ＲＨで６か月まで）および長期条件（２５℃／６０％ＲＨで２４か月まで）で安定性試験に供し、外観、関連物質、アッセイ値、溶解度および含水量に対する保存条件の影響を評価した。
（実施例７）
最終製剤
初期および異なる安定性条件におけるカプセルの物理的および化学的特性は、標的とする限界に関して満足できるものであることが判明した。この調合およびプロセスを最終決定した。
Figure 2023502264000056
Figure 2023502264000057
Figure 2023502264000058
Figure 2023502264000059
Figure 2023502264000060
全ての３種のカプセルを、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）ならびに４０℃および７５％ＲＨでの長期安定性試験条件に供した。全ての３種のカプセルは、２５℃／６０％ＲＨの保存条件で２４か月間安定し、４０℃／７５％ＲＨの保存条件で６か月間安定していることを示した。２５℃／６０％ＲＨ下での全ての３種の用量力価に対する長期的安定性データ（全分解生成物のパーセンテージ）が以下の表３７に示されている。
Figure 2023502264000061
４０℃／７５％ＲＨ下での全ての３種の用量力価に対する長期的安定性データ（全分解生成物）は以下の表３８に示されている。
Figure 2023502264000062
上記に記述された特定の調合法に加えて、崩壊剤が約０．１％～約３０．０％の量で組成物中に存在してもよい。さらなる実施形態では、崩壊剤は約０．５％～約２０．０％の量で存在してもよい。崩壊剤がクロスカルメロースの場合、好ましい実施形態は、クロスカルメロースを約０．１％～約６．０％の量で提供する。
上記に記述された特定の調合法に加えて、滑沢剤が約０．１％～約５．０％の量で組成物中に存在してもよい。さらなる実施形態では、滑沢剤は約０．５％～約３．０％の量で存在してもよい。崩壊剤がステアリン酸マグネシウムの場合、好ましい実施形態は、ステアリン酸マグネシウムを約０．１％～約３．０％の量で提供する。他の滑沢剤として、これらに限定されないが、ＳＳＦ（ステアリルフマル酸ナトリウム）およびＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
上記に記述された特定の調合法に加えて、１種または複数種の希釈剤または充填剤が約１０％～約８０％の総計量で組成物中に存在してもよい。記載されているように、１種の希釈剤または充填剤は約１２％～約２５％の量で存在してもよく、別の希釈剤または充填剤は約４５％～約７５％の量で存在してもよい。一実施形態では、希釈剤の好ましい組合せとして、微結晶性セルロースとラクトースが挙げられる。他の希釈剤として、これらに限定されないが、マンニトールとデンプン１５００が挙げられる。
本開示の番号付けされた実施形態は以下を含む：
１．ａ．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000063
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．微結晶性セルロース；
ｃ．ラクトース；
ｄ．クロスカルメロース；および
ｅ．ステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
２．前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩が、遊離塩基重量に対して約３ｍｇ～約３５０ｍｇの量であり、前記医薬組成物がゼラチンカプセルである、１に記載の医薬組成物。
３．前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、１または２に記載の医薬組成物。
４．前記ゼラチンカプセルが遊離塩基重量に対して（ｉ）５ｍｇ、（ｉｉ）２５ｍｇ、または（ｉｉｉ）１２５ｍｇの力価である、１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５．前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して（ｉ）３０ｍｇ、（ｉｉ）６０ｍｇ、（ｉｉｉ）９０ｍｇ、（ｉｖ）１２０ｍｇ、（ｖ）１５０ｍｇ、（ｖｉ）１８０ｍｇ、（ｖｉｉ）２１０ｍｇ、（ｖｉｉｉ）２４０ｍｇ、（ｉｘ）２７０ｍｇ、または（ｘ）３００ｍｇの力価である、３に記載の医薬組成物。
６．前記微結晶性セルロースの量が約０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７．前記微結晶性セルロースの量が約１０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗである、６に記載の医薬組成物。
８．前記微結晶性セルロースの量が約１３％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗである、７に記載の医薬組成物。
９．前記微結晶性セルロースの量が約１４％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗである、８に記載の医薬組成物。
１０．前記ラクトースの量が約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１１．前記ラクトースの量が約４５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗである、１０に記載の医薬組成物。
１２．前記ラクトースの量が約４６％ｗ／ｗ～約７２％ｗ／ｗである、１１に記載の医薬組成物。
１３．前記ラクトースの量が約４７％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗである、１２に記載の医薬組成物。
１４．前記クロスカルメロースの量が約０．１％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗである、１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１５．前記クロスカルメロースの量が約３．０％ｗ／ｗである、１４に記載の医薬組成物。
１６．前記ステアリン酸マグネシウムの量が約０．１％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗである、１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１７．前記ステアリン酸マグネシウムの量が約１．０％ｗ／ｗである、１６に記載の医薬組成物。
１８．ａ．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000064
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．１種または複数種の希釈剤；
ｃ．１種または複数種の崩壊剤；および
ｄ．１種または複数種の滑沢剤；
を含む、経口固体医薬組成物。
１９．前記組成物が、希釈剤の総量を約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗの量で含む、１８に記載の医薬組成物。
２０．前記組成物が、２種の異なる希釈剤を含む、１８または１９に記載の医薬組成物。
２１．１種の希釈剤が約１２％～約２５％の量で存在し、別の希釈剤が約４５％～約７５％の量で存在する、２０に記載の医薬組成物。
２２．前記１種または複数種の希釈剤が微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される、１８から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２３．前記１種または複数種の崩壊剤が約０．１％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量で存在する、１８から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２４．前記１種または複数種の崩壊剤が約０．５％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量で存在する、２３に記載の医薬組成物。
２５．前記１種または複数種の崩壊剤が約０．１％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗの量で存在する、２４に記載の医薬組成物。
２６．前記崩壊剤の量が約３．０％ｗ／ｗである、２５に記載の医薬組成物。
２７．前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、１８から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２８．前記１種または複数種の滑沢剤が約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量で存在する、１８から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２９．前記１種または複数種の滑沢剤が約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で存在する、２８に記載の医薬組成物。
３０．前記１種または複数種の滑沢剤が約０．１％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で存在する、２８に記載の医薬組成物。
３１．前記滑沢剤の量が約１．０％ｗ／ｗである、２８に記載の医薬組成物。
３２．前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、１８から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３３．ａ．約５．４ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000065
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１２１．００ｍｇのラクトース；
ｄ．約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
３４．ａ．約２７．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000066
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１０４．７０ｍｇのラクトース；
ｄ．約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
３５．ａ．約１３５．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000067
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１７６．７０ｍｇのラクトース；
ｄ．約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
３６．ａ．約３．１８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000068
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
３７．ａ．約１５．８８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000069
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
３８．ａ．約３５．５３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000070
 またはその薬学的に許容される塩；
ｂ．約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
３９．ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害を処置する方法であって、１から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
４０．１から３８のいずれか一項に記載の組成物を含む薬に使用するための組成物。
４１．ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための医薬としての、１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
４２．ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための、１から３８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
４３．前記薬学的に許容される塩が前記式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩である、１から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４４．前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Ａである、４３に記載の医薬組成物。
４５．ａ．約５．４ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１２１．００ｍｇのラクトース；
ｄ．約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
４６．ａ．約２７．００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１０４．７０ｍｇのラクトース；
ｄ．約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
４７．ａ．約１３５．００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１７６．７０ｍｇのラクトース；
ｄ．約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
４８．ａ．約３．１８％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
４９．ａ．約１５．８８％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
５０．ａ．約３５．５３％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
５１．前記薬学的に許容される塩が前記式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩である、４５から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５２．前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Ａである、５１に記載の医薬組成物。
５３．約３ｍｇ～約３５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
１種または複数種の希釈剤；
１種または複数種の崩壊剤；および
１種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
５４．約３ｍｇ～約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
約３０ｍｇ～２６０ｍｇの１種または複数種の希釈剤；
約３ｍｇ～約１３ｍｇの１種または複数種の崩壊剤；および
約１ｍｇ～約５ｍｇの１種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
５５．約１～５０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
約１０～９５％ｗ／ｗの１種または複数種の希釈剤；
約０．１～６．０％ｗ／ｗの１種または複数種の崩壊剤；および
約０．１～３．０％ｗ／ｗの１種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
５６．約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
約１０～８０％ｗ／ｗの１種または複数種の希釈剤；
約２～４％ｗ／ｗの１種または複数種の崩壊剤；および
約０．７～１．３％ｗ／ｗの１種または複数種の滑沢剤
を含む、経口固体医薬組成物。
５７．約３ｍｇ～約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３０ｍｇ～約６０ｍｇの微結晶性セルロース；
約１００ｍｇ～約２００ｍｇのラクトース；
約３ｍｇ～約１３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１ｍｇ～約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
５８．約５ｍｇ～６ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約３３ｍｇ～３９ｍｇの微結晶性セルロース；
約１１５ｍｇ～１２５ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
５９．約２５．００ｍｇ～３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約２８ｍｇ～３５ｍｇの微結晶性セルロース；
約１００ｍｇ～１１０ｍｇのラクトース；
約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
６０．約１２５．００ｍｇ～１４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
約４８ｍｇ～５８ｍｇの微結晶性セルロース；
約１７０ｍｇ～１８０ｍｇのラクトース；
約８ｍｇ～１４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
約３．３ｍｇ～４．３ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
６１．約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
約１２～２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～７５％ｗ／ｗのラクトース；
約２～４％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約０．７～１．３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
６２．約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
約１２～２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～７５％ｗ／ｗのラクトース；
約３％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
６３．前記薬学的に許容される塩が前記式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩である、５３から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６４．前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Ａである、６３に記載の医薬組成物。
６５．約３～３．３％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約２０～２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約７０～７３％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
６６．約１４～１７％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約１７～２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約６０～６４％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
６７．約３４～３７％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
約１２～１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
約４５～４８％ｗ／ｗのラクトース；
約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口固体医薬組成物。
６８．対象において、がん、貧血もしくは貧血に関連した状態、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置するための方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023502264000071
 またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記式（Ｉ）の化合物が、１から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物に製剤化されている、方法。
６９．前記貧血が、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんまたは進行性骨化性線維異形成症に伴う貧血である、６８に記載の方法。
７０．前記対象が非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群を有する、６８に記載の方法。
７１．前記貧血がＭＤＳに伴う貧血、ＭＤＳに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うＭＤＳ、または環状鉄芽球を伴うＭＤＳである、６８に記載の方法。
７２．前記ＭＤＳが原発性ＭＤＳ、二次ＭＤＳ、高リスクのＭＤＳ、中程度のリスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、非常に低い、低いまたは中程度のＭＤＳを有する、６８に記載の方法。
７３．前記対象が、ラスパテルセプトに対して不寛容、耐性、または難治性である、６８に記載の方法。
７４．前記がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、または頭頸部がんである、６８に記載の方法。
７５．前記がんが、骨髄増殖性障害、血液がん、または固形腫瘍である、６８に記載の方法。
７６．前記固形腫瘍が、***腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓の腫瘍、または頭頸部腫瘍である、７５に記載の方法。
７７．前記固形腫瘍が、腎細胞癌、または肝細胞癌である、７５に記載の方法。
７８．前記骨髄増殖性障害が、骨髄線維症、真性赤血球増加症、または本態性血小板増加症である、７５に記載の方法。
７９．前記血液がんがリンパ腫である、７５に記載の方法。
８０．前記方法が、前記対象において１種または複数種の血液学的パラメーターを改善し、前記改善が、筋原細胞の低下、ヘモグロビンの増大、血小板の増大、好中球の増大、ヘプシジンの低下、輸血される赤血球単位の低減、輸血頻度の低減、および／または輸血依存性の低減を含む、６８に記載の方法。
８１．前記対象が、貧血を患っており、非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、８０に記載の方法。
８２．前記輸血される赤血球単位が、前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に同じ期間の間輸血された赤血球単位と比較して、４単位またはそれよりも多くの単位だけ低減され、前記期間が８週間または１２週間である、８０に記載の方法。
８３．前記対象が、ＭＤＳに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うＭＤＳ、または環状鉄芽球を伴うＭＤＳを有し、ラスパテルセプトに対して不寛容であり、耐性でありまたは難治性である、８０に記載の方法。
８４．ヘモグロビンの増大が、ｉ）１０ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多くの量まで、またはｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定された量と比較して、１．５ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多くの量だけヘモグロビンを増大させることと定義され、
前記ヘモグロビンの増大が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、８０に記載の方法。
８５．血小板の増大が、ｉ）３０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはｉｉ）７５×１０９／Ｌもしくはそれよりも大きいカウント数まで前記血小板カウント数を増大させることと定義され、血小板の前記増大が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、８０に記載の方法。
８６．好中球の増大が、ｉ）０．５×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはｉｉ）１．０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数まで前記好中球カウント数を増大させることと定義され、好中球カウント数の前記増大が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、８０に記載の方法。
８７．ヘプシジンの低下が、前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、２５％またはそれよりも大きくヘプシジンを低下させることと定義される、８０に記載の方法。
８８．筋原細胞の低下が、ｉ）５％もしくはそれよりも少ない量の骨髄細胞まで、またはｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、５０％もしくはそれよりも大きく筋原細胞を低下させることと定義される、８０に記載の方法。
８９．前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩が、１０ｍｇ～３５０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２１０ｍｇ、２７０ｍｇ、または３００ｍｇの１日投薬量で投与される、６８から８８のいずれか一項に記載の方法。
９０．前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩が、維持投薬量レジメンで投与され、維持用量が、前記対象がヘモグロビン（hemoblobin）またはバイオマーカーの既定の閾値レベルを達成し、ある期間維持する用量である、６８から８８のいずれか一項に記載の方法。
９１．前記バイオマーカーが、
ｉ）血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；
ｉｉ）鉄、フェリチン、トランスフェリン、溶解性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中鉄代謝マーカー；
ｉｉｉ）ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清中または血漿中サイトカイン；ならびに
ｉｖ）ＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標
から選択される、９０に記載の方法。
９２．前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩がゼラチンカプセルに製剤化されている、６８から９１のいずれか一項に記載の方法。
９３．前記ゼラチンカプセルが、前記式（Ｉ）の化合物の遊離塩基重量に対して約５ｍｇ、２５ｍｇ、または１２５ｍｇの前記式の化合物または前記薬学的に許容される塩を含む、９２に記載の方法。
９４．前記ゼラチンカプセルが、：
ａ．約５．４ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１２１．００ｍｇのラクトース；
ｄ．約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
９５．前記ゼラチンカプセルが、
ａ．約２７．００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１０４．７０ｍｇのラクトース；
ｄ．約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
９６．前記ゼラチンカプセルが、
ａ．約１３５．００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｃ．約１７６．７０ｍｇのラクトース；
ｄ．約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
９７．前記ゼラチンカプセルが、
ａ．約３．１８％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
９８．前記ゼラチンカプセルが、
ａ．約１５．８８％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
９９．前記ゼラチンカプセルが、
ａ．約３５．５３％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
１００．前記ゼラチンカプセルが、
ａ．約３～３．３％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約２０～２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約７０～７３％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
１０１．前記ゼラチンカプセルが、
ａ．約１４～１７％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約１７～２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約６０～６４％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
１０２．前記ゼラチンカプセルが、
ａ．約３４～３７％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
ｂ．約１２～１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
ｃ．約４５～４８％ｗ／ｗのラクトース；
ｄ．約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
ｅ．約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、９２に記載の方法。
１０３．前記薬学的に許容される塩または塩酸塩が前記式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩である、６８から１０２のいずれか一項に記載の方法。
１０４．塩酸結晶塩が前記塩酸結晶塩の形態Ａである、１０３に記載の方法。
本開示全体にわたり記載されている様々な実施形態のそれぞれは、さらなる実施形態が提供されるように組み合わされてもよい。
本明細書で言及されるおよび／または出願データシートに列挙される、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、および非特許刊行物は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。本出願が優先権を主張する、２０１９年１１月２２日に出願した、米国仮特許出願第６２／９３９，４８９号は、本明細書により、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、さらに他の実施形態を提供するため、様々な特許、出願、および刊行物の概念を用いるように、必要な場合には修正されてもよい。
本明細書に記述される実験用の試験化合物は、注記されるように、遊離形態または塩形態で用いた。
観察された特定の応答は、製剤のタイプおよび用いられる投与形態に従い、かつこれらに依存して変わってもよく、そのような予測される結果の変動または相違は、本発明の実施により企図される。
これらおよびその他の変更は、上記詳細な記述に照らして実施形態になすことができる。一般に、下記の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に、特許請求の範囲を限定しないと解釈されるべきであり、そのような特許請求の範囲が与える均等物の全範囲と共に、全ての可能性ある実施形態を含むと解釈すべきである。したがって特許請求の範囲は、本開示により限定されない。

Claims (104)

  1. ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000072
     またはその薬学的に許容される塩；
    ｂ）微結晶性セルロース；
    ｃ）ラクトース；
    ｄ）クロスカルメロース；および
    ｅ）ステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩が、遊離塩基重量に対して約３ｍｇ～約３５０ｍｇの量であり、前記医薬組成物がゼラチンカプセルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記ゼラチンカプセルが遊離塩基重量に対して（ｉ）５ｍｇ、（ｉｉ）２５ｍｇ、または（ｉｉｉ）１２５ｍｇの力価である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記ゼラチンカプセルが、遊離塩基重量に対して（ｉ）３０ｍｇ、（ｉｉ）６０ｍｇ、（ｉｉｉ）９０ｍｇ、（ｉｖ）１２０ｍｇ、（ｖ）１５０ｍｇ、（ｖｉ）１８０ｍｇ、（ｖｉｉ）２１０ｍｇ、（ｖｉｉｉ）２４０ｍｇ、（ｉｘ）２７０ｍｇ、または（ｘ）３００ｍｇの力価である、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 前記微結晶性セルロースの量が約０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記微結晶性セルロースの量が約１０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記微結晶性セルロースの量が約１３％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗである、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記微結晶性セルロースの量が約１４％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記ラクトースの量が約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記ラクトースの量が約４５％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記ラクトースの量が約４６％ｗ／ｗ～約７２％ｗ／ｗである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記ラクトースの量が約４７％ｗ／ｗ～約７１％ｗ／ｗである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記クロスカルメロースの量が約０．１％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記クロスカルメロースの量が約３．０％ｗ／ｗである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記ステアリン酸マグネシウムの量が約０．１％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記ステアリン酸マグネシウムの量が約１．０％ｗ／ｗである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000073
     またはその薬学的に許容される塩；
    ｂ）１種または複数種の希釈剤；
    ｃ）１種または複数種の崩壊剤；および
    ｄ）１種または複数種の滑沢剤；
    を含み、前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩が、遊離塩基重量に対して約３ｍｇ～約３５０ｍｇの量である、経口固体医薬組成物。
  19. 前記組成物が、希釈剤の総量を約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗの量で含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記組成物が、２種の異なる希釈剤を含む、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
  21. １種の希釈剤が約１２％～約２５％の量で存在し、別の希釈剤が約４５％～約７５％の量で存在する、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記１種または複数種の希釈剤が微結晶性セルロース、ラクトース、およびこれらの組合せから選択される、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記１種または複数種の崩壊剤が約０．１％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記１種または複数種の崩壊剤が約０．５％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記１種または複数種の崩壊剤が約０．１％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記崩壊剤の量が約３．０％ｗ／ｗである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１８から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 前記１種または複数種の滑沢剤が約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１８から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 前記１種または複数種の滑沢剤が約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 前記１種または複数種の滑沢剤が約０．１％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
  31. 前記滑沢剤の量が約１．０％ｗ／ｗである、請求項２８に記載の医薬組成物。
  32. 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１８から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  33. ａ）約５．４ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000074
     またはその薬学的に許容される塩；
    ｂ）約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１２１．００ｍｇのラクトース；
    ｄ）約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  34. ａ）約２７．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000075
     またはその薬学的に許容される塩；
    ｂ）約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１０４．７０ｍｇのラクトース；
    ｄ）約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  35. ａ）約１３５．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000076
     またはその薬学的に許容される塩；
    ｂ）約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１７６．７０ｍｇのラクトース；
    ｄ）約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  36. ａ）約３．１８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000077
     またはその薬学的に許容される塩；
    ｂ）約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  37. ａ）約１５．８８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000078
     またはその薬学的に許容される塩；
    ｂ）約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  38. ａ）約３５．５３％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000079
     またはその薬学的に許容される塩；
    ｂ）約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  39. ＡＬＫ２、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害を処置する方法であって、請求項１から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  40. 請求項１から３８のいずれか一項に記載の組成物を含む薬に使用するための組成物。
  41. ＡＬＫ２、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための医薬としての、請求項１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
  42. ＡＬＫ２、ＪＡＫ２、およびＡＬＫ５のうちの１種または複数種の阻害により媒介されるまたはこれらに伴う疾患または障害の処置のための、請求項１から３８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  43. 前記薬学的に許容される塩が前記式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩である、請求項１から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Ａである、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. ａ）約５．４ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１２１．００ｍｇのラクトース；
    ｄ）約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  46. ａ）約２７．００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１０４．７０ｍｇのラクトース；
    ｄ）約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  47. ａ）約１３５．００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１７６．７０ｍｇのラクトース；
    ｄ）約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  48. ａ）約３．１８％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  49. ａ）約１５．８８％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  50. ａ）約３５．５３％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  51. 前記薬学的に許容される塩が前記式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩である、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. 前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Ａである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. 約３ｍｇ～約３５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
    １種または複数種の希釈剤；
    １種または複数種の崩壊剤；および
    １種または複数種の滑沢剤
    を含む、経口固体医薬組成物。
  54. 約３ｍｇ～約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
    約３０ｍｇ～２６０ｍｇの１種または複数種の希釈剤；
    約３ｍｇ～約１３ｍｇの１種または複数種の崩壊剤；および
    約１ｍｇ～約５ｍｇの１種または複数種の滑沢剤
    を含む、経口固体医薬組成物。
  55. 約１～５０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
    約１０～９５％ｗ／ｗの１種または複数種の希釈剤；
    約０．１～６．０％ｗ／ｗの１種または複数種の崩壊剤；および
    約０．１～３．０％ｗ／ｗの１種または複数種の滑沢剤
    を含む、経口固体医薬組成物。
  56. 約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
    約１０～８０％ｗ／ｗの１種または複数種の希釈剤；
    約２～４％ｗ／ｗの１種または複数種の崩壊剤；および
    約０．７～１．３％ｗ／ｗの１種または複数種の滑沢剤
    を含む、経口固体医薬組成物。
  57. 約３ｍｇ～約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
    約３０ｍｇ～約６０ｍｇの微結晶性セルロース；
    約１００ｍｇ～約２００ｍｇのラクトース；
    約３ｍｇ～約１３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    約１ｍｇ～約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  58. 約５ｍｇ～６ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
    約３３ｍｇ～３９ｍｇの微結晶性セルロース；
    約１１５ｍｇ～１２５ｍｇのラクトース；
    約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  59. 約２５．００ｍｇ～３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
    約２８ｍｇ～３５ｍｇの微結晶性セルロース；
    約１００ｍｇ～１１０ｍｇのラクトース；
    約４ｍｇ～６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    約１．４ｍｇ～２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  60. 約１２５．００ｍｇ～１４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
    約４８ｍｇ～５８ｍｇの微結晶性セルロース；
    約１７０ｍｇ～１８０ｍｇのラクトース；
    約８ｍｇ～１４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    約３．３ｍｇ～４．３ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  61. 約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
    約１２～２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    約４５～７５％ｗ／ｗのラクトース；
    約２～４％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    約０．７～１．３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  62. 約２～３８％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
    約１２～２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    約４５～７５％ｗ／ｗのラクトース；
    約３％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  63. 前記薬学的に許容される塩が前記式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩である、請求項５３から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  64. 前記薬学的に許容される塩が前記塩酸結晶塩の形態Ａである、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. 約３～３．３％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    約２０～２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    約７０～７３％ｗ／ｗのラクトース；
    約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  66. 約１４～１７％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    約１７～２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    約６０～６４％ｗ／ｗのラクトース；
    約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  67. 約３４～３７％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    約１２～１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    約４５～４８％ｗ／ｗのラクトース；
    約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、経口固体医薬組成物。
  68. 対象において、がん、貧血もしくは貧血に関連した状態、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置するための方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023502264000080
     またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
    前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩が、請求項１から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物に製剤化されている、方法。
  69. 前記貧血が、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、がんまたは進行性骨化性線維異形成症に伴う貧血である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記対象が非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群を有する、請求項６８に記載の方法。
  71. 前記貧血がＭＤＳに伴う貧血、ＭＤＳに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うＭＤＳ、または環状鉄芽球を伴うＭＤＳである、請求項６８に記載の方法。
  72. 前記ＭＤＳが原発性ＭＤＳ、二次ＭＤＳ、高リスクのＭＤＳ、中程度のリスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、非常に低い、低いまたは中程度のＭＤＳを有する、請求項６８に記載の方法。
  73. 前記対象が、ラスパテルセプトに対して不寛容、耐性、または難治性である、請求項６８から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、または頭頸部がんである、請求項６８に記載の方法。
  75. 前記がんが、骨髄増殖性障害、血液がん、または固形腫瘍である、請求項６８に記載の方法。
  76. 前記固形腫瘍が、***腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓の腫瘍、または頭頸部腫瘍である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記固形腫瘍が、腎細胞癌、または肝細胞癌である、請求項７５に記載の方法。
  78. 前記骨髄増殖性障害が、骨髄線維症、真性赤血球増加症、または本態性血小板増加症である、請求項７５に記載の方法。
  79. 前記血液がんがリンパ腫である、請求項７５に記載の方法。
  80. 前記方法が、前記対象において１種または複数種の血液学的パラメーターを改善し、前記改善が、筋原細胞の低下、ヘモグロビンの増大、血小板の増大、好中球の増大、ヘプシジンの低下、輸血される赤血球単位の低減、輸血頻度の低減、および／または輸血依存性の低減を含む、請求項６８に記載の方法。
  81. 前記対象が、貧血を患っており、非常に低い、低いまたは中程度の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記輸血される赤血球単位が、前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に同じ期間の間輸血された赤血球単位と比較して、４単位またはそれよりも多くの単位だけ低減され、前記期間が８週間または１２週間である、請求項８０に記載の方法。
  83. 前記対象が、ＭＤＳに伴う輸血依存性貧血、単一系統の異形成難治性貧血を伴うＭＤＳ、または環状鉄芽球を伴うＭＤＳを有し、ラスパテルセプトに対して不寛容であり、耐性でありまたは難治性である、請求項８０に記載の方法。
  84. ヘモグロビンの増大が、ｉ）１０ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多くの量まで、またはｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定された量と比較して、１．５ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多くの量だけヘモグロビンを増大させることと定義され、
    前記ヘモグロビンの増大が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、請求項８０に記載の方法。
  85. 血小板の増大が、ｉ）３０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはｉｉ）７５×１０９／Ｌもしくはそれよりも大きいカウント数まで前記血小板カウント数を増大させることと定義され、血小板の前記増大が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、請求項８０に記載の方法。
  86. 好中球の増大が、ｉ）０．５×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数だけ、またはｉｉ）１．０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多くのカウント数まで前記好中球カウント数を増大させることと定義され、好中球カウント数の前記増大が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、請求項８０に記載の方法。
  87. ヘプシジンの低下が、前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、２５％またはそれよりも大きくヘプシジンを低下させることと定義される、請求項８０に記載の方法。
  88. 筋原細胞の低下が、ｉ）５％もしくはそれよりも少ない量の骨髄細胞まで、またはｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物もしくは前記薬学的に許容される塩の投与前に測定されたベースライン量と比較して、５０％もしくはそれよりも大きく筋原細胞を低下させることと定義される、請求項８０に記載の方法。
  89. 前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩が、１０ｍｇ～３５０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２１０ｍｇ、２７０ｍｇ、または３００ｍｇの１日投薬量で投与される、請求項６８から８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩が、維持投薬量レジメンで投与され、維持用量が、前記対象がヘモグロビン（hemoblobin）またはバイオマーカーの既定の閾値レベルを達成し、ある期間維持する用量である、請求項６８から８８のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記バイオマーカーが、
    ｉ）血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；
    ｉｉ）鉄、フェリチン、トランスフェリン、溶解性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中鉄代謝マーカー；
    ｉｉｉ）ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清中または血漿中サイトカイン；ならびに
    ｉｖ）ＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路阻害の指標
    から選択される、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記式（Ｉ）の化合物または前記薬学的に許容される塩がゼラチンカプセルに製剤化されている、請求項６８から９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記ゼラチンカプセルが、前記式（Ｉ）の化合物の遊離塩基重量に対して約５ｍｇ、２５ｍｇ、または１２５ｍｇの前記式の化合物または前記薬学的に許容される塩を含む、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記ゼラチンカプセルが、：
    ａ）約５．４ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約３６．８０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１２１．００ｍｇのラクトース；
    ｄ）約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  95. 前記ゼラチンカプセルが、
    ａ）約２７．００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約３１．５０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１０４．７０ｍｇのラクトース；
    ｄ）約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  96. 前記ゼラチンカプセルが、
    ａ）約１３５．００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約５３．１０ｍｇの微結晶性セルロース；
    ｃ）約１７６．７０ｍｇのラクトース；
    ｄ）約１１．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約３．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  97. 前記ゼラチンカプセルが、
    ａ）約３．１８％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約２１．６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約７１．１８％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  98. 前記ゼラチンカプセルが、
    ａ）約１５．８８％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約１８．５３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約６１．５９％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  99. 前記ゼラチンカプセルが、
    ａ）約３５．５３％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約１３．９７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約４６．５０％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  100. 前記ゼラチンカプセルが、
    ａ）約３～３．３％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約２０～２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約７０～７３％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  101. 前記ゼラチンカプセルが、
    ａ）約１４～１７％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約１７～２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約６０～６４％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  102. 前記ゼラチンカプセルが、
    ａ）約３４～３７％ｗ／ｗの前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩；
    ｂ）約１２～１５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース；
    ｃ）約４５～４８％ｗ／ｗのラクトース；
    ｄ）約３．００％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム；および
    ｅ）約１．００％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項９２に記載の方法。
  103. 前記薬学的に許容される塩または塩酸塩が前記式（Ｉ）の化合物の塩酸結晶塩である、請求項６８から１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 塩酸結晶塩が前記塩酸結晶塩の形態Ａである、請求項１０３に記載の方法。
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