JP3710489B2 - アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3710489B2 JP3710489B2 JP53404098A JP53404098A JP3710489B2 JP 3710489 B2 JP3710489 B2 JP 3710489B2 JP 53404098 A JP53404098 A JP 53404098A JP 53404098 A JP53404098 A JP 53404098A JP 3710489 B2 JP3710489 B2 JP 3710489B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzenesulfonyl
- carboxylic acid
- piperidine
- formula
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- KEGNZGJOLHOINE-IUODEOHRSA-N methyl (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 KEGNZGJOLHOINE-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 4
- JMBOAEVTEXTTPO-BXUZGUMPSA-N (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 JMBOAEVTEXTTPO-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 3
- PDFDFBYWRAAPBF-RDTXWAMCSA-N (2r,4r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PDFDFBYWRAAPBF-RDTXWAMCSA-N 0.000 claims description 3
- LBWSTPFPCOJWNQ-DNVCBOLYSA-N methyl (2r,4r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 LBWSTPFPCOJWNQ-DNVCBOLYSA-N 0.000 claims description 2
- WOZBOFIMMNNBIE-LEWJYISDSA-N propan-2-yl n-[(2r,3s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC(C)C)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 WOZBOFIMMNNBIE-LEWJYISDSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- -1 for example Proteins 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 18
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 17
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 17
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 7
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- KEVSGIPPEHZMGV-OALZAMAHSA-N (2r,4r)-n-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-(piperazine-1-carbonyl)piperidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)C[C@H](C(=O)N2CCNCC2)CC1 KEVSGIPPEHZMGV-OALZAMAHSA-N 0.000 description 3
- GVJJIQVNWOGRNL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(OCCCS(Cl)(=O)=O)C=C1 GVJJIQVNWOGRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- TUHJRRBYBLADHQ-VQIMIIECSA-N (2r,4r)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-(phenylmethoxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)C[C@H](C(O)=O)CC1 TUHJRRBYBLADHQ-VQIMIIECSA-N 0.000 description 2
- JDVKIBANBGATGZ-ZWNOBZJWSA-N (2r,4r)-4-methoxycarbonyl-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 JDVKIBANBGATGZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- FCLQINRREQAAHO-MAUKXSAKSA-N (2r,4s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,4-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 FCLQINRREQAAHO-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 2
- HATLZQXBVKJRIA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HATLZQXBVKJRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBRSJPHSCOAFDR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-11h-benzo[c][2,1]benzothiazepin-11-ol Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 KBRSJPHSCOAFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- ZDNNDTUAVSQNGB-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)CCON ZDNNDTUAVSQNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- USXFWYZUVFNXDY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 USXFWYZUVFNXDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GASFYQFDNVFYQD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 GASFYQFDNVFYQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- UIXPAFTUPFSJII-VQIMIIECSA-N tert-butyl 4-[(2r,4r)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)C[C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UIXPAFTUPFSJII-VQIMIIECSA-N 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWOSCNXEAFFMAG-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2S1 UWOSCNXEAFFMAG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DCFFLPZTPOUVNG-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 DCFFLPZTPOUVNG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BPKRXVSGFOQYKM-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 BPKRXVSGFOQYKM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KUHZIHREPFVPEP-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-4-methylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 KUHZIHREPFVPEP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RGHLMJGTEYTSPH-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-4-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC(=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 RGHLMJGTEYTSPH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WVCIOGOGMXWGCI-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 WVCIOGOGMXWGCI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- MHJYUXUIAPUTFA-QGZVFWFLSA-N (2r)-n-hydroxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 MHJYUXUIAPUTFA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UKORJQFGYTXTJJ-HXUWFJFHSA-N (2r)-n-hydroxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 UKORJQFGYTXTJJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NYAMIBWHUBVYQC-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-hydroxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 NYAMIBWHUBVYQC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CWFYRAZEWHZCPU-LJQANCHMSA-N (2r)-n-hydroxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 CWFYRAZEWHZCPU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ZMPHPINUKFIHJU-OAQYLSRUSA-N (2r)-n-hydroxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 ZMPHPINUKFIHJU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- CSLDBJUJDSYAKG-FPOVZHCZSA-N (2r,3s)-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2S1 CSLDBJUJDSYAKG-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- KCBCIFNWFHZSGL-QFBILLFUSA-N (2r,3s)-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2S1 KCBCIFNWFHZSGL-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- ZMWMEMNNHZCGLF-YOEHRIQHSA-N (2r,3s)-1-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 ZMWMEMNNHZCGLF-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- FQOUPERTZJNFEM-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-1-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 FQOUPERTZJNFEM-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- KPWHSOUKRWDBAT-ICSRJNTNSA-N (2r,3s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 KPWHSOUKRWDBAT-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- XGPJPXHTYKAXMB-ZWKOTPCHSA-N (2r,3s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XGPJPXHTYKAXMB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- VFMQGJQJUNCZDG-FPOVZHCZSA-N (2r,3s)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 VFMQGJQJUNCZDG-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- HHFISYSACPSAQX-RBUKOAKNSA-N (2r,3s)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 HHFISYSACPSAQX-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- UFIPRXRNECOZCM-ZWKOTPCHSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UFIPRXRNECOZCM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- LTXMNGNZBGPTLR-LSDHHAIUSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-1-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 LTXMNGNZBGPTLR-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- JOLNGWZCQMJSCD-ZWKOTPCHSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 JOLNGWZCQMJSCD-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- UFIMUQYMICWLMR-WCQYABFASA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-1-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 UFIMUQYMICWLMR-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- SLKKVBIPVXPLEG-DLBZAZTESA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 SLKKVBIPVXPLEG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- YLRDGQOWWNCRPW-QFBILLFUSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-1-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 YLRDGQOWWNCRPW-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- WOQSKGWYPFEBIZ-RDJZCZTQSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-3-methyl-1-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 WOQSKGWYPFEBIZ-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- UHJFVAQGVUPYKI-ICSRJNTNSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-3-methyl-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 UHJFVAQGVUPYKI-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- DVPYCURSXMGKFP-ZFWWWQNUSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-3-methyl-1-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 DVPYCURSXMGKFP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- GELKPSYODFJTNG-FPOVZHCZSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-3-methyl-1-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 GELKPSYODFJTNG-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- WOAHOTDSWJODLB-IUODEOHRSA-N (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-4-methoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 WOAHOTDSWJODLB-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- SHMBUIJRGAVDLW-QMTHXVAHSA-N (2r,4r)-1-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 SHMBUIJRGAVDLW-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- FCLQINRREQAAHO-CRAIPNDOSA-N (2r,4r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,4-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 FCLQINRREQAAHO-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- FWVDYPYNMUZBIE-DNVCBOLYSA-N (2r,4r)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 FWVDYPYNMUZBIE-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- KLOLSDPPPWZUNF-IAQYHMDHSA-N (2r,4r)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 KLOLSDPPPWZUNF-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- FMHYKMVRWDFJHX-CRAIPNDOSA-N (2r,4r)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 FMHYKMVRWDFJHX-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- WKYIMCPELLGNNV-BXKDBHETSA-N (2r,4r)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 WKYIMCPELLGNNV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- ZJUWKHYEAIJQFV-RHSMWYFYSA-N (2r,4r)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 ZJUWKHYEAIJQFV-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- FKDRVRPOTWESJN-SJKOYZFVSA-N (2r,4r)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 FKDRVRPOTWESJN-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- ACEUKQZDNBIUHG-CRAIPNDOSA-N (2r,4r)-n,4-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ACEUKQZDNBIUHG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- DAEFWRPYIRZYEE-WIOPSUGQSA-N (2r,4s)-4-(benzylamino)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](C[C@@H]1C(=O)NO)NCC=2C=CC=CC=2)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 DAEFWRPYIRZYEE-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- UVUUTMAHJTYGEC-WIOPSUGQSA-N (2r,4s)-4-(benzylamino)-n-hydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](C[C@@H]1C(=O)NO)NCC=2C=CC=CC=2)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UVUUTMAHJTYGEC-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- QVFACMPFQMXBHR-VWNXMTODSA-N (2r,4s)-4-(butylaminomethyl)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,4-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@@](CNCCCC)(O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 QVFACMPFQMXBHR-VWNXMTODSA-N 0.000 description 1
- OHWCZMCNLSTUSY-VWNXMTODSA-N (2r,4s)-4-(butylaminomethyl)-n,4-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@@](CNCCCC)(O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OHWCZMCNLSTUSY-VWNXMTODSA-N 0.000 description 1
- ACEUKQZDNBIUHG-MAUKXSAKSA-N (2r,4s)-n,4-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ACEUKQZDNBIUHG-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- UUSUIALWMWHMSS-CRAIPNDOSA-N (2r,5r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,5-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 UUSUIALWMWHMSS-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- GIGWICZCQGBJDH-CRAIPNDOSA-N (2r,5r)-n,5-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GIGWICZCQGBJDH-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- UUSUIALWMWHMSS-MAUKXSAKSA-N (2r,5s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,5-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 UUSUIALWMWHMSS-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- GIGWICZCQGBJDH-MAUKXSAKSA-N (2r,5s)-n,5-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GIGWICZCQGBJDH-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- RTEDCWPHRUSOKG-IBGZPJMESA-N (3r)-4-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2S1 RTEDCWPHRUSOKG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- NFKPFARDTHABPT-HXUWFJFHSA-N (3r)-4-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-3-methylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2S1 NFKPFARDTHABPT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- LUGLSCYDYMXDIM-AWEZNQCLSA-N (3r)-4-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 LUGLSCYDYMXDIM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YHRYGWVMZQDSKG-MRXNPFEDSA-N (3r)-4-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-3-methylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 YHRYGWVMZQDSKG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- XUKSSMKHMUVESV-SFHVURJKSA-N (3r)-4-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XUKSSMKHMUVESV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ILKNYXXBMUHLJA-LJQANCHMSA-N (3r)-4-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-3-methylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 ILKNYXXBMUHLJA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- COKZPDYYWPCIDL-IBGZPJMESA-N (3r)-4-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 COKZPDYYWPCIDL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MQPJEYCVYSGWKK-HNNXBMFYSA-N (3r)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 MQPJEYCVYSGWKK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DHHOZCPVBFHAII-SFHVURJKSA-N (3r)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 DHHOZCPVBFHAII-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QWBDYKLXXGFQJO-ZDUSSCGKSA-N (3r)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 QWBDYKLXXGFQJO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CPFKGPCSTKTRDZ-KRWDZBQOSA-N (3r)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 CPFKGPCSTKTRDZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QLBQVIQQPZZIIW-IBGZPJMESA-N (3r)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 QLBQVIQQPZZIIW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FDVOVMCCUZZKOE-MRXNPFEDSA-N (3r)-n-hydroxy-3-methyl-4-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 FDVOVMCCUZZKOE-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IQETYKCBTNKAQG-LJQANCHMSA-N (3r)-n-hydroxy-3-methyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 IQETYKCBTNKAQG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HBUPIUDTLVLEPM-CQSZACIVSA-N (3r)-n-hydroxy-3-methyl-4-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 HBUPIUDTLVLEPM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YFBKFZJHTDGDTD-GOSISDBHSA-N (3r)-n-hydroxy-3-methyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 YFBKFZJHTDGDTD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QPLOVJJPQVIOKH-AWEZNQCLSA-N (3s)-4-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 QPLOVJJPQVIOKH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OJYATJFZORFECK-IBGZPJMESA-N (3s)-4-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 OJYATJFZORFECK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WKUUFRDOERCUSH-HNNXBMFYSA-N (3s)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 WKUUFRDOERCUSH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KUVQZOJVPHRXFH-SFHVURJKSA-N (3s)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 KUVQZOJVPHRXFH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YRQLTMKVLVQPNC-ZDUSSCGKSA-N (3s)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 YRQLTMKVLVQPNC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CZHOSATZSVVSNA-KRWDZBQOSA-N (3s)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 CZHOSATZSVVSNA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HRLZHJHWXBMMSH-IBGZPJMESA-N (3s)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 HRLZHJHWXBMMSH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 0 *N1CCCCC1 Chemical compound *N1CCCCC1 0.000 description 1
- ADGSXJSVQIIXQV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butoxyphenyl)sulfonyl-n-hydroxy-3-(morpholine-4-carbonyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)C(C(=O)N2CCOCC2)CCC1 ADGSXJSVQIIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBJGYFCBAUNPDH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butoxyphenyl)sulfonyl-n-hydroxy-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)C(C(=O)N2CCCC2)CCC1 MBJGYFCBAUNPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methoxy]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNOCC1=CC=C(OC)C=C1 PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQYZURVZQHRHK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[fluoro(phenyl)methoxy]propylsulfonyl]-N-hydroxy-3-(morpholine-4-carbonyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1C(C(=O)N2CCOCC2)CCCN1S(=O)(=O)CCCOC(F)C1=CC=CC=C1 MYQYZURVZQHRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFDFBYWRAAPBF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)C1CC(C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PDFDFBYWRAAPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVRKSJQVNYILV-RTKIROINSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-o-methyl (2r,4s)-6-methoxypiperidine-1,2,4-tricarboxylate Chemical compound COC1C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KWVRKSJQVNYILV-RTKIROINSA-N 0.000 description 1
- TWPGMFKIQWDGKB-CQSZACIVSA-N 1-o-tert-butyl 5-o-methyl (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioate Chemical compound COC(=O)CC[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TWPGMFKIQWDGKB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BOBOFQMDGJAVBR-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-4-phenyl-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-3h-pyrido[2,1-c][1,4]oxazine-9-carboxylic acid Chemical compound C1OC(=O)C2C(C(=O)O)CCCN2C1C1=CC=CC=C1 BOBOFQMDGJAVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNGSCRYZMXTEK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)SCCNC1C(O)=O PPNGSCRYZMXTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRQGACXQJSGOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZLRQGACXQJSGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNHVKCTUJDBD-CZUORRHYSA-N 2-o-tert-butyl 4-o-methyl (2r,4r)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2,4-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 JYLNHVKCTUJDBD-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- ZXGNZMJZZYNQMW-CRAIPNDOSA-N 2-o-tert-butyl 4-o-methyl (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]piperidine-2,4-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 ZXGNZMJZZYNQMW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- WLRPOFUYNOUDRF-RKDXNWHRSA-N 2-o-tert-butyl 4-o-methyl (2r,4r)-piperidine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCN[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)C1 WLRPOFUYNOUDRF-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSLNHZHBUUFJL-UHFFFAOYSA-N ClS(=O)(=O)O.FC1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)S(=O)(=O)Cl Chemical compound ClS(=O)(=O)O.FC1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)S(=O)(=O)Cl MOSLNHZHBUUFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XWYIFVBQCPLEPK-HXUWFJFHSA-N ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 XWYIFVBQCPLEPK-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] Chemical compound [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036569 collagen breakdown Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QENHCSSJTJWZAL-UHFFFAOYSA-N magnesium sulfide Chemical compound [Mg+2].[S-2] QENHCSSJTJWZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- GSQGMNXXMMCPMS-YLJYHZDGSA-N methyl (2r,4r)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-(phenylmethoxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N(CC[C@H](C1)C(=O)OC)S(=O)(=O)C=1C=CC(OC)=CC=1)NOCC1=CC=CC=C1 GSQGMNXXMMCPMS-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- XVGSAFKXZHYKLN-DENIHFKCSA-N methyl (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-2-(phenylmethoxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N(CC[C@H](C1)C(=O)OC)S(=O)(=O)CCCOC=1C=CC(F)=CC=1)NOCC1=CC=CC=C1 XVGSAFKXZHYKLN-DENIHFKCSA-N 0.000 description 1
- LBWSTPFPCOJWNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound ONC(=O)C1CC(C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 LBWSTPFPCOJWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XTYOLCZQMKIPTE-LSDHHAIUSA-N methyl n-[(2r,3s)-1-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 XTYOLCZQMKIPTE-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- JVDDYFRLWVNBKZ-RBUKOAKNSA-N methyl n-[(2r,3s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 JVDDYFRLWVNBKZ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- NEZMBLMUUOQZCX-VQTJNVASSA-N methyl n-[(2r,3s)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 NEZMBLMUUOQZCX-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- XPOUMJLZCBTHLA-JKSUJKDBSA-N methyl n-[(2r,3s)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 XPOUMJLZCBTHLA-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- AIOQHOPGAMSODJ-RBUKOAKNSA-N methyl n-[(2r,3s)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 AIOQHOPGAMSODJ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- SBPTXGXPGMGWKM-GXTWGEPZSA-N methyl n-[(2r,3s)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NNN=N1 SBPTXGXPGMGWKM-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- NDEUTLVDAZGOJA-ZWKOTPCHSA-N methyl n-[(2r,3s)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 NDEUTLVDAZGOJA-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- KGJRZHKGTYFHOJ-OXJNMPFZSA-N methyl n-[(2r,3s)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 KGJRZHKGTYFHOJ-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical class CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ONCC1=CC=CC=C1 YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXONATFNYJWFNK-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybenzenesulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SXONATFNYJWFNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- CNCJXVCCTNQTQC-ZEQKJWHPSA-N tert-butyl 4-[(2r,4r)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-(phenylmethoxycarbamoyl)piperidine-4-carbonyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)C[C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CNCJXVCCTNQTQC-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Description
発明の背景
本発明は、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害剤又は腫瘍壊死因子(TNF)の阻害剤であるアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体に関する。このようなものは、関節炎、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及びTNF産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は関節炎の治療のために標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以下では、NSAID’S)及び鎮痛薬との複合療法に、並びに癌の治療には、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチニウム、エトポシド、タキソール、タキソーテル(taxotere)及びアルカロイド(例えばビンクリスチン)のような細胞傷害性薬物と組み合わせて用いることができる。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療へのこのような化合物の使用方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
構造タンパク質を破壊させ、ペタロプロテアーゼと構造的に関連した多くの酵素が存在する。例えばゲラチナーゼ、ストロメリシン及びコラゲナーゼのようなマトリックス分解メタロプロテアーゼは、組織マトリックスの分解(例えばコラーゲン崩壊)に関与し、異常な結合組織及び基底膜マトリックス代謝に関与する多くの病的状態、例えば、関節炎(例えば、変形性関節症と慢性間接リウマチ)、組織潰瘍化(例えば、角膜潰瘍、表皮潰瘍及び胃潰瘍)、創傷治癒異常、歯周疾患、骨疾患(例えば、ページェット病と骨粗鬆症)、腫瘍転移若しくは浸潤並びにHIV感染に関係づけられている(J.Leuk.Biol.,52(2):244−248,1992)。
腫瘍壊死因子は多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが認められている(W.Fiers,FEBS Letters,1991,285,199)。さらに、TNFが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要な仲介体であることが判明している(C.E.Spooner等,Clinical Imunology and Immunopathology,1992,62,S11)。
発明の概要
本発明は式
{式中、破線は存在することもできる二重結合を表し;
Xは炭素、酸素又は硫黄であり;
Yは炭素、酸素、硫黄、SO、SO2、又は窒素であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素、(C1〜C6)アルキル[(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールアミノ、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールオキシ、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ、(C5〜C9)ヘテロアリールチオ、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ又は((C1〜C6)アルキルアミノ)2から選択された1又は2個の基によって所望により置換されてもよい];(C2〜C6)アルケニル、(C6〜C10)アリール(C2〜C6)アルケニル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール(C2〜C6)アルキニル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ、(C5〜C9)ヘテロアリールチオ、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(ヒドロキシメチレン)、ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキシ、R10(C1〜C6)アルキル(式中、R10は、(C1〜C6)アシルピペラジノ、(C6〜C10)アリールピペラジノ、(C5〜C9)ヘテロアリールピペラジノ、(C1〜C6)アルキルピペラジノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルピペラジノ、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル、(C6〜C10)アリールピペリジル、(C5〜C9)ヘテロアリールピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールピペリジル(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アシルピペリジルである);又は式
[式中、nは0〜6であり;
yは0又は1であり;
Wは酸素又はNR24であり、このときR24は酸素又は(C1〜C6)アルキルであり;
ZはOR11又はNR24R11(式中R24は上記で定義した通りであり、R11は以下で定義する通りである);アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又は次式の基から成る群から選択される橋架けジアザビシクロアルキル環
《式中、rは1、2又は3であり;
mは1又は2であり;
pは0又は1であり;及び
各複素環基は、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C10)アシル、(C1〜C10)アシルオキシ、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルチオ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールチオ(C1〜C6)アルキル、R12R13N、R12R13NSO2、R12R13NCO、R12R13NCO(C1〜C6)アルキル〔式中R12及びR13は各々独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル若しくは(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであるか、又はR12及びR13はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよい〕;R14SO2、R14SO2NH〔式中R14はトリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル又は(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである〕;R15CONR12〔式中、R12は上記した通りであり、R15は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アリール(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ又は(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである〕;R16OOC、R16OOC(C1〜C6)アルキル〔式中、R16は(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、5−インダニル、CHR17OCOR18(式中、R17は水素若しくは(C1〜C6)アルキルであり、R18は(C1〜C6)アルキルである)、(C1〜C6)アルコキシ又は(C6〜C10)アリールである〕;CH2CONR19R20〔式中R19とR20は各々独立に水素若しくは(C1〜C6)アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよい〕;又はR21O(C1〜C6)アルキル〔式中R21はH2N(CHR22)CO(式中R22は天然のD−又はL−アミノ酸の側鎖である)である〕から選択される1又は2個の基によって所望により置換されてもよい》であり;
R11は水素、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、5−インダニル、CHR17OCOR18又はCH2CONR19R20(式中、R17、R18、R19及びR20は上記で定義した通りである)である]であり;
又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は一緒になって、カルボニルを形成してもよく;
又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は、若しくはR7とR8は一緒になって(C3〜C6)シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニル若しくはテトラリニル環又は次式の基
[式中R23は水素、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルキルスルホニルである]であり;
Qは(C1〜C10)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール又は(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール[フルオロ、クロロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜C3)アルキルによって所望により置換される]であり;
但し、Zはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、(C1〜C10)アシルピペラジニル、(C1〜C6)アルキルピペラジニル、(C6〜C10)アリールピペラジニル、(C5〜C9)ヘテロアリールピペラジニル又は橋架けジアザビシクロアルキル環として定義されるとき、置換されなければならず;
但し、R8が水素以外であるときのみ、R7は水素以外であり;
但し、R5が水素以外であるときのみ、R6は水素以外であり;
但し、R4が水素以外であるときのみ、R3は水素以外であり;
但し、R1が水素以外であるときのみ、R2は水素以外であり;
但し、R1、R2及びR9はへテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は2−又は6−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが窒素であるとき、R4は存在せず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、及びR1,R2,R5及びR6から成る群の1つ以上がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は4−又は6−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、R3,R4,R7及びR8から成る群の1つ以上が独立にヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は3−又は5−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R3とR4は存在せず;
但し、yが1であり、WがNR24又は酸素であるとき、Zはヒドロキシではあり得ず;
但し、Yが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R5とR6は存在せず;
但し、Yが窒素であるとき、R6は存在せず;
但し、破線が二重結合を表すとき、R4とR6は存在せず;
但し、R3とR5が独立にヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二重結合を表すとき、ヘテロ原子はXとYの位置に直接結合することができず;
但し、X又はYの位置のいずれかが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、他方のX又はYは炭素であり;
但し、X又はYがヘテロ原子によって定義されるとき、破線は二重結合を表さず;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1つは式IIの基として定義されなければならない}の化合物とその医薬として受容される塩に関する。
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、O−アルキル基(“アルキル”は上記で定義した通りである)を包含する。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基を包含し、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜3個によって所望により置換されるフェニル又はナフチル等である。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素の除去によって芳香族複素環式炭化水素から誘導される有機基を包含し、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜2個によって所望により置換されるピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンゾキサゾリル等である。
本明細書で用いる“アシル”なる用語は、他に指定しない限り、一般式RCOの基を包含し、このときRはアルキル、アルコキシ(例えばメチルオキシカルボニル)、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、アルキル”又は“アルコキシ”なる用語は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる“アシルオキシ”なる用語は、O−アシル基(“アシル”は上記で定義した通りである)を包含する。
本明細書で用いる“D−又はL−アミノ酸”なる用語は、他に指定しない限り、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチジンを包含する。
式Iの環上の位置は、次のように定義される。
式Iの化合物の好ましい形態は、2−位置にアキシャル方向に配置されたヒドロキサム酸を包含する。
式Iの化合物はキラル中心を有することがあり、種々のエナンチオマー形で存在する。本発明は式Iの化合物のすべての光学異性体と立体異性体及びこれらの混合物に関する。
好ましい式Iの化合物はYが炭素であるような化合物である。
他の好ましい式Iの化合物は、Qが(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、又は(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルであり、これらにおいて各末端アリール基がフルオロによって任意に置換されるような化合物である。
他の好ましい式Iの化合物は、R2、R3、R6、R7及びR9が水素であるような化合物を包含する。
より好ましい式Iの化合物は、Yが炭素であり;Qが(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルである化合物を包含する。
特定な好ましい式Iの化合物は、次の化合物を包含する。
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}カルバミン酸イソプロピルエステル;
3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び
(2R,4R)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド。
本発明の化合物は、以下の他の化合物を包含する。
(3S)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−4−[4−(ベンゼンチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−{1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−(1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(ベンチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4R)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(3R)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ブチルアミノメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−4−ブチルアミノメチル−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−4−ベンジルアミノ−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−4−ベンジルアミノ−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4−ブトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[3−(フルオロ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−スルホニル]−3−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4−ブトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル)−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−スルホニル)−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における、(a)標準的なNSAID’S及び鎮痛薬との組み合わせにおける、関節炎、癌、細胞傷害性抗癌剤との相乗作用、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療のため、並びに(b)マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のための、このような治療に有効な量の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩と医薬として受容されるキャリヤとを含む医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における(a)マトリックス・メタロプロテアーゼ又は(b)腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害方法であって、前記哺乳動物に有効量の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、標準的なNSAID’S及び鎮痛薬との組み合わせ、並びに細胞傷害性抗癌剤との組み合わせで式Iの化合物を用いてもよい、ヒトを含む哺乳動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
発明の詳細な説明
下記反応スキームは本発明の化合物の調製を説明する。他に指定しない限り、反応スキーム及び以下の考察におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n及びArは上記で定義した通りである。
調製1は式VIの中間体の調製に関する。式VIの化合物はスキーム1の方法によって式Iの化合物に転化される。式XVIの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。
調製1の反応1では、式XVIの化合物を、式VIの対応ヒドロキシエステル化合物に転換するが、最初にX式VIの化合物を、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等)の存在下、約20℃〜約30℃、好ましくは室温においてアリールスルホニルハライドと反応させることによる。このように形成された化合物をさらに、式
[式中、R25はカルボベンジルオキシ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリル又はtert−ブチルである]で示される化合物と、ヘキサメチルジシラザンとテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド溶媒混合物の存在下、約−20℃〜約20℃の温度、好ましくは約0℃において反応させて、式VIのヒドロキシエステル化合物を形成する。
調製2は式VIの化合物の代替え調製方法に関する。式XVIIIの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。調製2の反応1では、式XVIIIのアミン化合物[式中、R25は上記で定義した通である]を(1)XVIIIをアリールスルホニルハライドと、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等)の存在下、約20℃〜約30℃、好ましくは室温において反応させ、(2)このように形成された化合物をさらに、式:
で示される化合物と、ヘキサメチルジシラザンとテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド溶媒混合物の存在下、約−20℃〜約20℃の温度、好ましくは約0℃において反応させ、さらに(3)このように形成された化合物をオゾンと、塩化メチレン−メタノール溶液中で、約−90℃〜約−70℃、好ましくは約−78℃において反応させることによって、式XVIIの対応アリールスルホニルアミン化合物に転換する。このように形成された不安定なオゾニド化合物を次にトリフェニルホスフィンと反応させて、式XVIIのアリールスルホニルアミン化合物を形成する。調製2の反応2では、式XVIIのアリールスルホニルアミン化合物を、XVIIを式
[式中、Wはリチウム、マグネシウム、銅又はクロムである]で示される化合物と反応させることによって、式VIの対応ヒドロキシエステル化合物に転換する。
スキーム1は、式IIの化合物の調製に関し、このとき式Iの化合物はXとYが炭素であり;R4,R5及びR6が水素であり;XとYとの間にダッシュ線が存在しない。スキーム1の反応1では、式VIの化合物[R26保護基はカルボベンジルオキシ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリル又はtert−ブチルである]を式Vの対応モルホリノン化合物に転換するが、式VIの化合物のラクトン化と、その後のClaisen転位による。この反応は、式VIの化合物からのR25保護基の除去によって促進され、用いられる特定のR25保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する:(a)R25がカルボベンジルオキシである場合には、水素と、10%パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、(b)R25が低級アルキルである場合には、ケン化、(c)R25がベンジルである場合には、水素化分解、(d)R25がt−ブチルである場合には、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸による処理、又は(e)R25がアリルである場合には、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下での水素化トリブチルスズと酢酸による処理。
スキーム1の反応2では、式Vのモルホリノン化合物を式IVのカルボン酸化合物に転換するが、Vとリチウムヘキサメチルジシラザンとをテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、約−90℃〜約−70℃、好ましくは約−78℃において反応させる。次に、トリメチルシリルクロリドを反応混合物に加え、溶媒、テトラヒドロフラン、を真空下で除去して、トルエンと置換する。得られる反応混合物を約100℃〜約120℃の温度、好ましくは約110℃に加熱し、塩酸によって処理して、式IVのカルボン酸化合物を形成する。
スキーム1の反応3では、式IVのカルボン酸化合物を式IIIの対応ヒドロキサム酸化合物に転換するが、IVをジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンズトリアゾールとによって処理し、次に約15分間〜約1時間の時間、好ましくは約30分間後に反応混合物にヒドロキシルアミンを添加することによる。ヒドロキシルアミンは塩型、ヒドロキシルアミン塩酸塩等から、N−メチルモルホリン等の塩基の存在下で現場で生成することが好ましい。或いは、ヒドロキシル基がtert−ブチル、ベンジル又はアリルエーテルとして保護されているヒドロキシルアミン又はその塩型の保護された誘導体を、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとN−メチルモルホリン等の塩基の存在下で用いてもよい。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基に対しては水素化分解、或いはtert−ブチル保護基に対してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸による処理によって除去してもよい。N,O−ビス(4−メトキシベンジル)ヒドロキシルアミンも保護されたヒドロキシルアミン誘導体として用いることができ、この場合には脱保護はメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸との混合物を用いて行われる。
スキーム1の反応4では、式IIIのヒドロキサム酸が式IIの対応ピペリジン化合物に転化されるが、必要な場合にはIIIを水素と、10%パラジウム−炭素等の水素化触媒とによって処理することによる。
スキーム2は、式VIIの化合物の調製に関し、このとき式Iの化合物はYが窒素であり;Xが炭素であり;R1、R2、R3、R4、R7及びR8が水素であり;R6が存在しない。式IXの出発物質は当業者に周知の方法によって調製することができる。スキーム2の反応1では、式IXのアリールスルホニルピペラジン化合物[R26はカルボベンジルオキシ、ベンジル又はカルボtert−ブチルオキシである]は式VIIIの化合物に転化されるが、IXを式
R27ONH2・HCl
[式中、R27はtert−ブチル、ベンジル又はアリルである]で示されるヒドロキシルアミンの保護された誘導体と、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリジン及び塩化メチレン等の非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによる。R26保護基は、R27保護基の存在下でR27保護基の損失なしに選択的に除去され得るように選択され、それ故、R26はR27と同じではない。式IXの化合物からのR26保護基の除去は、用いられる特定のR26保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する:(a)R26がカルボベンジルオキシである場合には、水素と、10%パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、(b)R26がベンジルである場合には、水素化分解、又は(c)R26がカルボt−ブチルオキシである場合には、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸による処理。
スキーム2の反応2では、式VIIIの化合物を式VII[R5が水素又は(C1〜C6)アルキルである]の対応ヒドロキサム酸に転換するが、必要であれば、R5が(C1〜C6)アルキルであるVIIIをアルキルハライドと反応させることによる。その後のR27の除去は、ベンジル保護基に対しては水素化分解、或いはtert−ブチル保護基に対してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸による処理によって除去してもよい。
スキーム3は、Yが窒素であり;Xが炭素であり;R2、R7、R8及びR9が水素であり;R3とR4は一緒になってカルボニルであり;R5が水素であり;R6が存在しない式Iの化合物である式Xの化合物の調製に関する。スキーム3の反応1では、式XIIのアリールスルホニルアミン化合物[R26は上記で定義したとおりである]を式XIの対応ピペラジン化合物に転換するが、XIIをカルボジイミド及びトリエチルアミン等の塩基と反応させることによる。スキーム1の反応3で上述した方法に従って、式XIの化合物をさらに反応させて式Xのヒドロキサム酸化合物を得る。
スキーム4は式XIIIの化合物の調製に関する。式XVIIIの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。式XIIIの化合物は、Xが炭素であり、XとYの間に点線が存在しない式Iの化合物である。スキーム4の反応1では、対応する式XXIイミン化合物を得るためのR28保護基の除去及びその後の式XXIIの化合物[Yが酸素、硫黄又は炭素である]の還元性アミノ化は、用いられる特定のR28保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は、上記で、スキーム2の反応1においてR26保護基の除去に用いた条件を包含する。
スキーム4の反応2では、式XXIのイミン化合物を対応する式XXピペリジン化合物に転換するが、XXIを式R2M[式中、Mはリチウム、ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化セシウムである]の求核剤と反応させることによる。この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、約−78℃〜約0℃の温度において、好ましくは約−70℃において行われる。
スキーム4の反応3では、式XIXの対応アリールスルホニルピペリジン化合物を得るために、式XXのピペリジン化合物のスルホン化が行われるが、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等)の存在下、約20℃〜約30℃、好ましくは室温において、XXをアリールスルホニルハライドと反応させることによる。
スキーム4の反応4では、上記でスキーム1の反応3で述べた方法に従って、式XIXのアリールスルホニルピペリジン化合物を式XIIIのヒドロキサム酸化合物に転換する。
スキーム5は、式XIVの化合物の調製に関するが、このとき式Iの化合物はYが窒素であり;Xが炭素であり;XとYとの間に点線が存在せず;R5が水素であり;R6が存在しない。スキーム5の反応1では、式XXVIの化合物[R29保護基とR31保護基が各々独立に、カルボベンジルオキシ、ベンジル及びカルボtert−ブチルオキシから成る群から選択され、R30がカルボベンジルオキシ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリル又はtert−ブチルである]を対応する式XXVのイミン化合物に転換するが、R29保護基の除去及びその後の式XXVIの化合物の還元性アミン化とによる。R29保護基は、R31保護基の存在下で、R31保護基を損失せずに選択的に除去されるように選択される。式XXVIの化合物からのR29保護基の除去は、用いられる特定のR29保護基に適当であって、R31保護基に影響を与えないような条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する:(a)R29がカルボベンジルオキシであり、R31がtert−ブチルである場合には、水素及び10%パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、(b)R29が(C1〜C6)アルキルであり、R31がt−ブチルである場合には、ケン化、(c)R29がベンジルであり、R31が(C1〜C6)アルキル若しくはt−ブチルである場合には、水素化分解、(d)R29がt−ブチルであり、R31が(C1〜C6)アルキル、ベンジル若しくはアリルである場合には、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸等の強酸による処理、又は(e)R29がアリルであり、R31が(C1〜C6)アルキル、ベンジル若しくはt−ブチルである場合には、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下、水素化トリブチルスズ及び酢酸による処理。R30保護基は、R29保護基と同じ反応工程で除去されるように選択してもよい。
スキーム5の反応2では、式XXVのイミン化合物を対応する式XXIVの化合物に転換するが、XXVを式R2M[式中、Mはリチウム、ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化セシウムである]の求核剤と反応させることによる。この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、約−78℃〜約0℃の温度において、好ましくは約−70℃において行われる。
スキーム5の反応3では、スキーム4の反応3において上述した方法に従って、式IIIの対応アリールスルホニルピペリジン化合物を得るための式XXIVのピペリジン化合物のスルホン化が行われる。
スキーム5の反応4では、式XXIIIのアリールスルホニルピペリジン化合物を式XIVのヒドロキサム酸化合物に転換するが、(1)XXIIIから、R30、必要に応じ、R31の保護基を除去した後に、(2)スキーム1の反応3で述べた上記方法に従って、XXIIIを反応させることによる。式XXIIIの化合物からのR30とR31保護基の除去は、用いられる特定のR30とR31保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は、スキーム1の反応1においてR25保護基の除去のために上記で用いられた条件を包含する。
本発明の酸化合物の医薬として受容される塩は、塩基によって形成される塩、即ち、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩(ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩等)及びアンモニウム塩(アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及び(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウムの塩等)のようなカチオン塩である。
同様に、酸付加塩、例えば無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸(塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸等)も、塩基性基(ピリジル等)が構造の一部を構成する限り可能である。
式Iの化合物又はそれらの医薬として受容される塩(本発明の化合物)の、マトリックス・プロテナーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)の産生を阻害する能力、及び、それに基づき、マトリックス・プロテナーゼ又は腫瘍壊死因子産生を特徴とする疾患の治療のためにそれらの有効性を発揮する能力は、下記in vitro分析試験によって示される。
生物学的分析
ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、次の割合で用いたトリプシンにより活性化する:100μgのコラゲナーゼにつき10μgのトリプシン。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において10分間インキュベートして、次に5倍過剰(50μg/10μgトリプシン)の大豆トリプシン阻害剤を加える。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に作り、次のスキームを用いて希釈する:
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM。
次に、各濃度の25mlを96ウェルマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに3づつ加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質とを加えた後、1:4に希釈され得る。陽性対照(酵素。阻害剤なし)をウェルD1〜D6にセットし、ブランク(酵素なし。阻害剤なし)をウェルD7〜D12にセットする。
コラゲナーゼを400ng/mlにまで希釈し、次に、25μlをマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに加える。この分析におけるコラゲナーゼの最終濃度は100ng/mlである。
基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)をジメチルスルホキシド中5mMストックとして作り、分析緩衝液中で20μMに希釈する。10μMの最終濃度となるよう、マイクロ蛍光プレートウェル当たり50μl基質を添加することによって分析を開始する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、次に20分間隔で測定する。この分析は室温で、3時間の典型的な分析時間で行う。
次に、ブランク及びコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする(3つの測定からのデータを平均する)。良好なシグナル(ブランク)を与え、かつカーブの直線部分上にある時間点(通常は、約120分)を選択して、IC50値を決定する。各濃度における各化合物のためのブランクとしてゼロ時間を行い、これらの値を120分のデータから控除する。データを阻害剤濃度対%対照(阻害剤蛍光値÷コラゲナーゼのみ蛍光値×100)としてプロットする。対照の50%であるシグナルを与える阻害剤濃度から、IC50を決定する。
IC50が<0.03μMであると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.03μM及び0.003μMの濃度において分析する。
ゲラチナーゼ(MMP−2)の阻害
ゲラチナーゼ活性の阻害を、Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2基質(10μM)を用いて、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害剤と同じ条件下で分析する。
72kDゲラチナーゼを1mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)で15時間4℃で活性化し、希釈して、100mg/mlの分析の最終濃度を得る。阻害剤をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に希釈して、30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMの分析の最終濃度を得る。各濃度を3づつ処理する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、次に20分間隔で4時間測定する。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に測定する。IC50が0.03μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.003μM及び0.003μMの最終濃度において分析する。
ストロメリシン活性(MMP−3)の阻害
ストロメリシン活性の阻害はWeingartenとFederが述べている改変分光測光分析法に基づく(Weingarten,H.とFeder,J.,Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase、Anal.Biochem.147,437〜440(1985))。チオペプトリド基質[Ac−Pro−Leu−Gly−SCH[CH2CH(CH3)2]CO−Leu−Gly−OC2H5]の加水分解は、メルカプタンフラグメントを生じ、これはEllman試薬の存在下でモニターすることができる。
ヒト組換えプロストロメリシンを、26μgのストロメリシンにつき1μlの10mg/mlトリプシンストックの割合で、トリプシンによって活性化する。トリプシンとストロメリシンとを37℃において15分間インキュベートして、次いで、10μlの10mg/ml大豆トリプシン阻害剤を加えて、37℃において10分間インキュベートし、トリプシン活性を停止する。
96ウェルマイクロリッタープレートで、トータル量250μlの分析緩衝液(200mM塩化ナトリウム、50mM MES及び10mM塩化カルシウム、pH6.0)で分析を行う。活性化ストロメリシンを分析緩衝液中で25μg/mlにまで希釈する。Ellman試薬(3−カルボキシ−4−ニトロフェニルジスルフィド)をジメチルホルムアミド中1Mストックとして調製し、分析緩衝液で5mMに希釈し、ウェル当たり50μlで1mM最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製して、分析緩衝液中で順次希釈して、適当なウェルへの50μlの添加が3μM、0.3μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度を生じるようにする。すべての条件を3づつ完備する。
ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシド・ストック溶液を分析緩衝液で15mMに希釈し、各ウェルへ50μl添加して分析を開始する。最終濃度3mM基質を与える。ブランクはペプチド基質とEllman試薬とから成り、酵素を含まない。生成物の形成をMolecular Devices UVmaxプレートリーターで405nmにおいてモニターする。
IC50値をコラゲナーゼに関すると同様に決定した。
MMP−13の阻害
ヒト組換えMMP−13を2mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)によって37℃、15時間で活性化し、分析緩衝液(50mM Tris、pH7.5、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、20μM塩化亜鉛、0.02%brij)中で400mg/mlに希釈する。96ウェルマイクロ蛍光プレートのウェル当たりに25μlの希釈酵素を加える。酵素を次に、阻害剤と基質との添加によって分析中に1:4比率に希釈して、100mg/mlの分析最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に構成して、次に、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のための阻害剤希釈スキームに従って分析緩衝液中で希釈する。各濃度の25μlをマイクロ蛍光プレートに3づつ加える。分析の最終濃度は30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMである。
基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のためと同様に調製して、50μlを各ウェルに加えて、10μMの最終分析濃度を得る。蛍光読取り値(360nM励起;450発光)を0時間と、5分間毎に1時間測定する。
陽性対照は、酵素と基質とから成り、阻害剤を含まず、ブランクは基質のみから成る。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に決定する。IC50が0.003μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度において分析する。
TNF産生の阻害
化合物又はその医薬として受容することのできる塩がTNF産生を阻害し、その結果として、TNF産生に関与する疾患の治療に対するそれらの有効性を実証しうることを、以下のin vitro分析によって示す:
抗凝固剤添加ヒト血液から、1段階Ficoll−hypaque分離技術を用いて、ヒト単核細胞を単離した。(2)単核細胞を二価カチオンを含むHanks平衡塩類溶液(HBSS)中で3回洗浄して、1%BSA含有HBSS中に2×106/mlの密度に再懸濁させた。Abbott Cell Dyn3500アナライザーを用いて測定したディファレンシャルカウントは、単球がこれらの標本(preparation)中の総細胞の17〜24%の範囲であることを示した。
180μの細胞懸濁液を平底96ウェルプレート(Costar)中に等分した。化合物とLPS(100mg/mlの最終濃度)とを添加して、200μlの最終量にした。すべての条件は3づつ完備した。加湿CO2インキュベーター中で37℃において4時間インキュベートした後に、プレートを取り出し、遠心分離して(約250×gにおいて10分間)、上澄み液を取り出し、TNFαに関してR&D ELISAキットを用いて分析した。
マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のため、ヒトを含めた哺乳動物への投与に関して、経口的、非経口的及び局所的を含めた多様な従来の経路を用いることができる。一般に、本発明の化合物は、経口的に又は非経口的に、1日当たり約0.1〜25mg/kg(治療されるべき対象の体重)の投与量で,好ましくは約0.3〜5mg/kgで投与されるであろう。しかし、治療される対象の状態に依存して、投与量のいくらかの変動が必然的に生ずると考えられる。いずれにせよ、投与に責任をもつ者が、個々の対象に適当な投与量を決定するであろう。
本発明の化合物は非常に多様な種類の投与形で投与することができ、一般的には、本発明の治療上有効な化合物は、このような投与形中に約5.0重量%〜約70重量%の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与のためには、微細結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤が使用される。ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の造粒結合剤と共に、澱粉(好ましくは、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉)、アルギニン酸、及びある種の複雑なシリケート類の種々の崩壊剤を加えて用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物がゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能であり、これに関連して、好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤又は色素を、必要な場合には、乳化剤及び/又は懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせの等の希釈剤と共に混入することができる。動物の場合には、これらを動物の飼料又は飲料水中に5〜5000ppm,好ましくは25〜500ppmの濃度で含めることが有利である。
非経口投与(筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用)のためには、有効成分の無菌注射溶液が通常調製される。ゴマ油若しくは落花生油中又はプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物溶液が使用可能である。水溶液は、必要に応じて、適切に調節し緩衝化し、好ましくは8より大きいpHとし、液体希釈剤は最初に等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらのすべての溶液の調製は当業者に周知の標準的な調剤方法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を約0.1〜50mg/kg/日、有利には0.2〜10mg/kg/日の投与量レベルで、筋肉内又は皮下に投与することができる。1回量として又は3回までの分割量として与えることができる。
本発明を下記実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されるものではない。
実施例1
(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩
(a)30mlのテトラヒドロフラン中の、J.Org.Chem.,55,1711−1721(1990)及びJ.Med.Chem.,39,73−85(1996)に記載されたように調製された(2R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸(pentanedioic acid)1−tert−ブチルエステル5−メチルエステル(5.6g、15.9ミリモル)の撹拌冷(−78℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(40ml、テトラヒドロフラン中1M、39.8ミリモル)を加えた。得られた混合物を−45℃において1時間撹拌し、次に−78℃に再冷却した。次に臭化アリル(5.2ml、63.7ミリモル)を加えた。2時間後に、反応を、−78℃において1M塩化水素水溶液を加えることによって停止した。次に混合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル性抽出物をブラインによって洗浄し、混合物を硫化マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:5酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製し、(2R,4R)−4−アリル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸1−tert−ブチルエステル5−メチルエステルを得た。
(b)オゾンガスを、100mlの10:1メタノール/塩化メチレン及び0.73mlの酢酸中の(2R,4R)−4−アリル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタンニ酸1−tert−ブチルエステル5−メチルエステル(5.0g、12.8ミリモル)の撹拌冷(−78℃)溶液に通して、青色が持続するまでバブルさせた。次に、窒素ガスを青色が消えるまで、溶液に通してバブルさせた。混合物を周囲温度まで加温し、硫化ジメチル(2.8ml、3.83ミリモル)を加えた。混合物を48時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、混合物を硫化ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び濾液の濃縮によって、(2R,4S)−6−メトキシ−ピペリジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルを透明油状物として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(c)100mlのエタノール中の(2R,4S)−6−メトキシ−ピペリジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(4.85g、11.9ミリモル)及び10%パラジウム−炭素(500mg)を、45psi気圧の水素ガス下で1.5時間振とうさせた。混合物をナイロンに通すことによって濾過し、濾液を濃縮して、(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルを淡黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(d)30mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(2.7g、11.1ミリモル)及びトリエチルアミン(4.6ml、33.3ミリモル)の攪拌冷(0℃)溶液に、4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(2.3g、11.1ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度まで加温し、4時間攪拌した。反応を、塩化アンモニウム水溶液を加えることによって停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、有機混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮した後、生じた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:8酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製し、(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルを得た。
(e)30mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(4.4g、10.6ミリモル)の攪拌冷(0℃)溶液に、10mlのトリフルオロ酢酸を滴加した。混合物を0℃において1時間、周囲温度において8時間攪拌した。濃縮して、(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルを得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(f)(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル(4.4g、12.3ミリモル)、O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩(2.15g、13.5ミリモル)、及びトリエチルアミン(5.15ml、36.9ミリモル)の攪拌溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(6.0g、12.3ミリモル)を周囲温度において加えた。生じた混合物を24時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩化水素水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインによって洗浄した。有機混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中5%メタノールで溶離)によって精製して、(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを無色固体として得た。
(g)10mlの9:1メタノール/水中の(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(4.0g、8.6ミリモル)の攪拌冷(0℃)溶液に、水酸化リチウム−水和物(1.8g、43ミリモル)を加えた。混合物を2時間攪拌した後に、アンバーライトIR−120樹脂(96g)を加えた。15分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸を得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(h)(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(500mg、1.11ミリモル)、tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン(226mg、1.21ミリモル)及びトリエチルアミン(0.47ml、3.33ミリモル)の攪拌溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(535mg、1.21ミリモル)を周囲温度において加えた。得られた混合物を24時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩化水素水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインによって洗浄した。有機混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中2%メタノールで溶離)によって精製して、(2R,4R)−4−[2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色固体として得た。
(i)10mlのメタノール中の(2R,4R)−4−[2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼン−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、0.81ミリモル)及び5%パラジウム−硫酸バリウム(250mg)の混合物を、40psiの水素ガス雰囲気下で1.5時間振とうさせた。ナイロンに通すことによって濾過し、濾液を濃縮して、(2R,4R)−4−[2−ヒドロキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色固体として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(j)塩化水素ガスを、(2R,4R)−4−[2−ヒドロキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(420mg、0.8ミリモル)の***液(0℃)に通して10分間バブルさせた。さらに20分間後に、混合物を濃縮して、(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩を無色固体として得た:質量スペクトル(大気圧化学イオン化;塩基性モード)m/z(M+H)427,366;1H NMR(ジメチルスルホキシド−dδ,400MHz,ppm)
δ10.70(bd,1H,J=2.7Hz),9.06(bs,2H),8.84(bs,1H),7.70(dd,2H,J=8.9,2.9Hz),7.06(dd,2H,J=8.9,2.9Hz),4.42(bs,1H),3.80(s,3H),3.80-3.20(m,6H),3.04(m,4H),2.76(m,1H),1.79(bd,1H,J=13.5Hz),1.52(bd,1H,J=12.6Hz),1.32(m,1H),1.14(m 1H).
実施例2
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
(a)10mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル 4−メチルエステル(920mg、3.78ミリモル)とトリエチルアミン(1.58ml、11.3ミリモル)との撹拌溶液に、2mlの塩化メチレン中の3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニルクロリド(1.05g、4.16ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を周囲温度(22℃)において16時間撹拌してから、20mlの1N塩酸と20mlの塩化メチレンとによって希釈した。有機層を取り出し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と、濾液の濃縮によって、2.8gの黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル溶離)によって精製して、1.15gの(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルを黄色油状物として得た。
(b)10mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(1.15g、2.5ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、10mlのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を周囲温度(22℃)へ、16時間にわたって温度上昇させた。混合物を真空下で濃縮して、970mgの粗(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルを橙色固体として得た。
(c)5mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル(970mg、2.4ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.0ml、7.2ミリモル)と、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(410mg、2.64ミリモル)とを周囲温度(22℃)において加えた。得られた溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.17g、2.64ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を25mlの1N塩酸と、25mlの酢酸エチルとによって希釈した。有機層を取り出し、水性層を酢酸エチル(2x)によって抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(1x)とブライン(1x)によって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濾液を真空濃縮した、粘ちょうな黄色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/ヘキサンによって溶離)による精製は810mgの(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを透明油状物として生成した。
(d)15mlのメタノール中の(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(800mg、1.57ミリモル)と200mgの5%パラジウム−硫酸バリウムとの混合物をParr装置において40psi水素ガス雰囲気下で2時間振とうした。混合物を0.45μmナイロンフィルターに通して触媒を除去し、濾液を濃縮して、650mgの(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを白色泡状物として得た:MS(大気圧化学イオン化)酸性モード、417(M−1):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.97(m,2H),6.80-6.83(m,2H),4.56(s,1H),4.03(t,2H,J=5.3Hz),3.83(d,1H,J =12.9Hz),3.68(s,3H),3.15-3.28(m,3H),2.76(t.1H),J =11.5Hz),2.54(d,1H,J=13.5Hz),2.26(d,2H,J=5.9Hz),2.02(m,1H,J=13.0Hz),1.73-1.78(m,1H),1.56-1.62(m,1H).
実施例3
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸
5mlのメタン/水混合物(10:1)中の(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(400mg、0.96ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、水酸化リチウム一水和物(120mg、2.88ミリモル)を加えた。0℃における3時間後に、予めすすぎ洗いした(メタノール)アンバーライト樹脂(4.1g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、370mgの(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニル]−2−不ドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸を白色泡状物として得た;MS(大気圧化学イオン化)酸性モード、403(M−1).
実施例4
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.MS:465(M−1).
実施例2に述べた方法と同様な方法によって、試薬を用いて実施例4の標題化合物を調製した。
実施例5
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸.
MS:451(M−1)
実施例3に述べた方法と同様な方法によって、1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルから出発して、実施例5の標題化合物を調製した。
実施例6
2R,3S−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステル
(a)100mlのテトラヒドロフラン中の、既知(Agami,C;Hamon,L;Kadouri−Puchot,C;Le Guen,V,J.Org.Chem.,1996,61,5736−5742)[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−カルボン酸メチルエステル(8.28g、2.86ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、2.39mlの濃塩酸を加えた。5分間後に、混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中に懸濁させ、混合物を1時間撹拌した。固体を濾過によって回収して、酢酸エチルによってすすぎ洗いし、乾燥させて、9.04gの白色固体を得た。
この白色固体2gを26mlの6N塩酸中に溶解し、6時間還流加熱した。この混合物を0℃に冷却し、3N水酸化ナトリウムによって中和し、真空濃縮した。得られた固体をクロロホルム中に懸濁させ、45μmナイロンフィルターに通した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチル1%酢酸含有によって溶離)によって精製して、802mgの[4S−4α,9α,9aα]1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−カルボン酸を白色固体として得た。
(b)15mlのベンゼン中の[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−カルボン酸(568mg、2.06ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.28ml、2.06ミリモル)と、ジフェニルホスホリルアジド(0.44ml、2.06ミリモル)とを窒素雰囲気下、22℃において加えた。この混合物を22℃において45分間撹拌し、50分間還流させてから、2−プロパノール(3.2ml,41.2ミリモル)を加えた。さらに20時間還流させてから、混合物を22℃に冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル中にいれ、得られた溶液を5%クエン酸と、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して、濾液を真空濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸エチルによって溶離)によって精製して、402mgの[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−イル)カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た。
(c)77mlのエタノール/水(10:1)中の[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−イル)カルバミン酸イソプロピルエステル(900mg、2.71ミリモル)と、20%水酸化パラジウム−炭素(920mg)の混合物を、Parr装置内で45psiの水素ガス雰囲気下で72時間振とうさせた。混合物を0.45μmナイロンフィルターに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、610mgの2R,3S−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸を白色固体として得た。MS:229(M−1).
(d)5mlの塩化メチレン中の2R,3S−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸(320mg、1.39ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.58ml、4.17ミリモル)を加え、次に4−(4−フルオロフェニルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(460mg、1.53ミリモル)を加えた。22℃における16時間後に、混合物を1N塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を取り出し、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して、480mgの組2R,3S−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸を淡黄色固体として得た。
(e)6mlの塩化メチレン中の粗2R,3S−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸(380mg、0.77ミリモル)の攪拌冷(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.32ml、2.31ミリモル)を加え、次に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(510mg、1.15ミリモル)を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、0℃において2分間撹拌してから、O−(トリメチルシリルエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(195mg、1.15ミリモル)を加えた。混合物を徐々に14時間かけて22℃へ温度上昇させた。この混合物を真空濃縮して、残渣を水で希釈し、酢酸エチル/ジエチルエーテル(1:1、3x)によって抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸塩水溶液(2x)と、水(2x)と、ブライン(1x)とによって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して、濾液を真空濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(65:35ヘキサン/酢酸エチルによって溶離)によって精製して、300mgの2R,3S−[1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルバモイル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色泡状物として得た。MS:610(M+1).
(f)4mlの塩化メチレン中の2R,3S−[1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルバモイル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(265mg、0.44ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、3mlのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた無色溶液を2時間にわたって23℃へ温度上昇させ、さらに28時間攪拌した。混合物を真空濃縮して、固体/泡状物を得て、これを酢酸エチル/ヘキサン(1:6)中に懸濁させて、10時間撹拌した。白色固体を濾過によって回収し、ヘキサンによってすすぎ洗いし、フラッシュクロマトグラフィー(7:3酢酸エチル/ヘキサン1%酢酸含有によって溶離)によってさらに精製して、130mgの2R,3S−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体/泡状物として得た。MS:510(M+1).
実施例7
3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(a)6mlの塩化メチレン中の既知(PCT公開WO97/20824)3−(S)−ジメチルテキシルシリル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−カルボキシレート(1.17g、3.70ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.02ml、7.40ミリモル)を加え、次に4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド(1.0g、3.70ミリモル)を加えた。得られた溶液を23℃において56時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンによって希釈し、水によって洗浄した。有機層を真空濃縮し;残渣をメタノール中に溶解し、混合物を6時間還流加熱した。混合物を23℃に冷却し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:7酢酸エチル/ヘキサン0.1%酢酸含有によって溶離)によって精製して、670mgの3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸を白色泡状物/固体として得た。MS:427(M+NH4).
(b)5mlの塩化メチレン中の3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(605mg、1.48ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.62ml、4.43ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(980mg、2.22ミリモル)を加え、得られた溶液を5分間撹拌してから、O−(トリメチルシリルエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(376mg、2.22ミリモル)を加えた。氷浴を除去して、混合物を23℃において20時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液によって希釈し、1:1酢酸エチル/ジエチルエーテル(3x)によって抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2x)と、水(1x)と、ブライン(1x)とによって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して、濾液を真空濃縮した。残留する黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(3:7酢酸エチル/ヘキサンによって溶離)によって精製して、650mgの3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−アミドを白色泡状物として得た。MS:623(M−1).
(c)8mlのトリフルオロ酢酸中の3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−アミド(650mg、1.24ミリモル)の溶液を22℃において16時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣に塩化メチレンとジエチルエーテルを加えて摩砕した。溶媒を除去して、55mgの黄褐色固体を得た。この固体を1:1ジエチルエーテル/ヘキサン中に懸濁させ、穏やかに20時間撹拌した。固体を濾過によって回収し(1:1ジエチルエーテル/ヘキサンすすぎ洗い)、乾燥させて、3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。MS:423(M−1).
実施例8
3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(a)10mlの1:1水/ジオキサン中の既知(ベルギー特許公報BE893025)2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(600mg、3.42ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、6N水酸化ナトリウム(1.2ml、7.1ミリモル)を加えた。得られた溶液に、4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(1.08g、3.77ミリモル)を加えた。30分後と60分後に、追加の1gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドと1.2mlの6N水酸化ナトリウムとを加えた。この混合物(pH約12)を水で希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した(1x)。エーテル性層を濃塩酸を用いてpH3に酸性化して、酸性混合物を酢酸エチルによって抽出した(3x)。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して、濾液を真空濃縮して、820mgの3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸を白色固体として得た。MS:438(M−1).
(b)5mlの塩化メチレン中の3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(820mg、1.87ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.52ml、3.74ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.24g、2.81ミリモル)を加え、得られた溶液を5分間撹拌してから、O−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(550mg、3.74ミリモル)を加えた。氷浴を除去して、混合物を23℃において16時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した(3x)。一緒にした有機抽出物を水と、ブラインとによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して、濾液を濃縮し、粘ちょうな黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル/ヘキサンによって溶離)によって精製して、270mgの3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(tert−ブチルジメチルシロキシ)−アミドを白色泡状物として得た。MS:569(M+1).
(c)10mlのテトラヒドロフラン中の3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(tert−ブチルジメチルシロキシ)−アミド(270mg、0.47ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、2滴の濃塩酸を加えた。30分後に、混合物を15mlのテトラヒドロフランによって希釈し、混合物を約5ml量になるまで真空濃縮した。この量をテトラヒドロフランによって約25mlに調節して、混合物を再び約5mlに濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返してから、混合物を最終的に蒸発乾固させた。得られた固体をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物中に懸濁させ、この混合物を16時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルによってすすぎ洗いし、乾燥させて、180mgの3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。MS:453(M−1).
1H NMR(400MHz,dmso-d δ )δ10.63(s,1H),8.80(bs,1H)7.59-7.61(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.09-7.12(m,2H),5.12(s,2H),3.99(s,1H),3.87-3.93(m,1H),3.69(d,1H,J=12.7Hz),2.78-2.86(m,1H),2.44-2.50(m,1H),1.35(s,3H),1.12(s,3H).
調製1
4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
23mlの1N水酸化ナトリウム中の4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩二水和物(5.13g、22.1ミリモル)の撹拌溶液に、20mlのエタノール中の4−フルオロベンジルブロミド(3.3ml、26.5ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を2日間還流加熱してから、周囲温度(22℃)に冷却すると、この時点で白色沈殿が形成された。薄片状白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルとジエチルエーテルとによってすすぎ洗いし、乾燥させて、4.95gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を得た。50mlの塩化チオニル中の4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(13.0g、42.7ミリモル)と2滴のジメチルホルムアミドとの撹拌溶液を穏やかに還流させながら8時間加熱した。この混合物を濃縮して、黄色固体を得て、これを酢酸エチル中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、11.2gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.98(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.08-7.12(m,4H),5.12(s,2H).
調製2
3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニルクロリド
50mlのトルエン中の4−フルオロフェノール(5.0g、44.6ミリモル)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、1.78g、44.6ミリモル)を周囲温度(22℃)において加えた。20分間後に、トルエン中1,3−プロパンスルホン(3.9ml、44.6ミリモル)の溶液を徐々に加え、混合物を16時間撹拌した。メタノールの添加によって反応を停止し、混合物を真空濃縮して、乳白色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に懸濁させ、濾過し、固体を回収して、乾燥させて、10.9gの3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホン酸ナトリウム塩を乳白色粉末として得た。10mlの塩化チオニル中の3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホン酸ナトリウム塩(2.0g、7.8ミリモル)と1滴のジメチルホルムアミドとの撹拌溶液を16時間還流加熱した。この混合物を次に0℃に冷却し、25mlのジエチルエーテルによって希釈し、水を徐々に加えて、反応を停止した。有機層を取り出し、水性層を25mlのジエチルエーテルによって抽出した。一緒にした有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過と濾液の濃縮とによって、1.75gの3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニルクロリドを黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-7.00(m,2H),6.80-6.84(m,2H),4.10(t,2H,J=5.5Hz),3.91(t,2H,J=7.5Hz)2.47-2.54(m,2H).
調製3
4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド
撹拌冷(0℃)4−フルオロビフェニル(10.2g、59ミリモル)にクロロスルホン酸(8.7ml、0.13モル)を滴加した。0℃における30分間後に、反応混合物を氷上に注入した。得られた白色沈殿を濾過によって回収し、クロロホルム中に溶解した。このクロロホルム溶液を水と、ブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た。目的の4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド(4.3g)が4’−フルオロビフェニルスルホン酸から、後者の酢酸エチルからの結晶化と残留物質のヘキサンからの結晶化によって分離された。
本発明は、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害剤又は腫瘍壊死因子(TNF)の阻害剤であるアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体に関する。このようなものは、関節炎、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及びTNF産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は関節炎の治療のために標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以下では、NSAID’S)及び鎮痛薬との複合療法に、並びに癌の治療には、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチニウム、エトポシド、タキソール、タキソーテル(taxotere)及びアルカロイド(例えばビンクリスチン)のような細胞傷害性薬物と組み合わせて用いることができる。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療へのこのような化合物の使用方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
構造タンパク質を破壊させ、ペタロプロテアーゼと構造的に関連した多くの酵素が存在する。例えばゲラチナーゼ、ストロメリシン及びコラゲナーゼのようなマトリックス分解メタロプロテアーゼは、組織マトリックスの分解(例えばコラーゲン崩壊)に関与し、異常な結合組織及び基底膜マトリックス代謝に関与する多くの病的状態、例えば、関節炎(例えば、変形性関節症と慢性間接リウマチ)、組織潰瘍化(例えば、角膜潰瘍、表皮潰瘍及び胃潰瘍)、創傷治癒異常、歯周疾患、骨疾患(例えば、ページェット病と骨粗鬆症)、腫瘍転移若しくは浸潤並びにHIV感染に関係づけられている(J.Leuk.Biol.,52(2):244−248,1992)。
腫瘍壊死因子は多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが認められている(W.Fiers,FEBS Letters,1991,285,199)。さらに、TNFが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要な仲介体であることが判明している(C.E.Spooner等,Clinical Imunology and Immunopathology,1992,62,S11)。
発明の概要
本発明は式
{式中、破線は存在することもできる二重結合を表し;
Xは炭素、酸素又は硫黄であり;
Yは炭素、酸素、硫黄、SO、SO2、又は窒素であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素、(C1〜C6)アルキル[(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールアミノ、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールオキシ、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ、(C5〜C9)ヘテロアリールチオ、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ又は((C1〜C6)アルキルアミノ)2から選択された1又は2個の基によって所望により置換されてもよい];(C2〜C6)アルケニル、(C6〜C10)アリール(C2〜C6)アルケニル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C6〜C10)アリール(C2〜C6)アルキニル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ、(C5〜C9)ヘテロアリールチオ、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(ヒドロキシメチレン)、ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルチオ、(C1〜C6)アシルオキシ、R10(C1〜C6)アルキル(式中、R10は、(C1〜C6)アシルピペラジノ、(C6〜C10)アリールピペラジノ、(C5〜C9)ヘテロアリールピペラジノ、(C1〜C6)アルキルピペラジノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルピペラジノ、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル、(C6〜C10)アリールピペリジル、(C5〜C9)ヘテロアリールピペリジル、(C1〜C6)アルキルピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールピペリジル(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールピペリジル(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アシルピペリジルである);又は式
[式中、nは0〜6であり;
yは0又は1であり;
Wは酸素又はNR24であり、このときR24は酸素又は(C1〜C6)アルキルであり;
ZはOR11又はNR24R11(式中R24は上記で定義した通りであり、R11は以下で定義する通りである);アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又は次式の基から成る群から選択される橋架けジアザビシクロアルキル環
《式中、rは1、2又は3であり;
mは1又は2であり;
pは0又は1であり;及び
各複素環基は、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C10)アシル、(C1〜C10)アシルオキシ、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルチオ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールチオ、(C6〜C10)アリールチオ(C1〜C6)アルキル、R12R13N、R12R13NSO2、R12R13NCO、R12R13NCO(C1〜C6)アルキル〔式中R12及びR13は各々独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル若しくは(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであるか、又はR12及びR13はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよい〕;R14SO2、R14SO2NH〔式中R14はトリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル又は(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである〕;R15CONR12〔式中、R12は上記した通りであり、R15は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アリール(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ又は(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである〕;R16OOC、R16OOC(C1〜C6)アルキル〔式中、R16は(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、5−インダニル、CHR17OCOR18(式中、R17は水素若しくは(C1〜C6)アルキルであり、R18は(C1〜C6)アルキルである)、(C1〜C6)アルコキシ又は(C6〜C10)アリールである〕;CH2CONR19R20〔式中R19とR20は各々独立に水素若しくは(C1〜C6)アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよい〕;又はR21O(C1〜C6)アルキル〔式中R21はH2N(CHR22)CO(式中R22は天然のD−又はL−アミノ酸の側鎖である)である〕から選択される1又は2個の基によって所望により置換されてもよい》であり;
R11は水素、(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、5−インダニル、CHR17OCOR18又はCH2CONR19R20(式中、R17、R18、R19及びR20は上記で定義した通りである)である]であり;
又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は一緒になって、カルボニルを形成してもよく;
又はR1とR2、若しくはR3とR4、若しくはR5とR6は、若しくはR7とR8は一緒になって(C3〜C6)シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニル若しくはテトラリニル環又は次式の基
[式中R23は水素、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルキルスルホニルである]であり;
Qは(C1〜C10)アルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C10)アリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C6〜C10)アリール、(C1〜C6)アルコキシ(C5〜C9)ヘテロアリールオキシ(C6〜C10)アリール又は(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリールオキシ(C5〜C9)ヘテロアリール[フルオロ、クロロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1〜C3)アルキルによって所望により置換される]であり;
但し、Zはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、(C1〜C10)アシルピペラジニル、(C1〜C6)アルキルピペラジニル、(C6〜C10)アリールピペラジニル、(C5〜C9)ヘテロアリールピペラジニル又は橋架けジアザビシクロアルキル環として定義されるとき、置換されなければならず;
但し、R8が水素以外であるときのみ、R7は水素以外であり;
但し、R5が水素以外であるときのみ、R6は水素以外であり;
但し、R4が水素以外であるときのみ、R3は水素以外であり;
但し、R1が水素以外であるときのみ、R2は水素以外であり;
但し、R1、R2及びR9はへテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は2−又は6−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが窒素であるとき、R4は存在せず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、及びR1,R2,R5及びR6から成る群の1つ以上がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は4−又は6−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO、SO2又は窒素であり、R3,R4,R7及びR8から成る群の1つ以上が独立にヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は3−又は5−位置に直接結合することはできず;
但し、Xが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R3とR4は存在せず;
但し、yが1であり、WがNR24又は酸素であるとき、Zはヒドロキシではあり得ず;
但し、Yが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、R5とR6は存在せず;
但し、Yが窒素であるとき、R6は存在せず;
但し、破線が二重結合を表すとき、R4とR6は存在せず;
但し、R3とR5が独立にヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二重結合を表すとき、ヘテロ原子はXとYの位置に直接結合することができず;
但し、X又はYの位置のいずれかが酸素、硫黄、SO又はSO2であるとき、他方のX又はYは炭素であり;
但し、X又はYがヘテロ原子によって定義されるとき、破線は二重結合を表さず;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1つは式IIの基として定義されなければならない}の化合物とその医薬として受容される塩に関する。
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、O−アルキル基(“アルキル”は上記で定義した通りである)を包含する。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基を包含し、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜3個によって所望により置換されるフェニル又はナフチル等である。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、他に指定しない限り、1個の水素の除去によって芳香族複素環式炭化水素から誘導される有機基を包含し、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び(C1〜C6)アルキルから成る群から選択される置換基1〜2個によって所望により置換されるピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンゾキサゾリル等である。
本明細書で用いる“アシル”なる用語は、他に指定しない限り、一般式RCOの基を包含し、このときRはアルキル、アルコキシ(例えばメチルオキシカルボニル)、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、アルキル”又は“アルコキシ”なる用語は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる“アシルオキシ”なる用語は、O−アシル基(“アシル”は上記で定義した通りである)を包含する。
本明細書で用いる“D−又はL−アミノ酸”なる用語は、他に指定しない限り、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチジンを包含する。
式Iの環上の位置は、次のように定義される。
式Iの化合物の好ましい形態は、2−位置にアキシャル方向に配置されたヒドロキサム酸を包含する。
式Iの化合物はキラル中心を有することがあり、種々のエナンチオマー形で存在する。本発明は式Iの化合物のすべての光学異性体と立体異性体及びこれらの混合物に関する。
好ましい式Iの化合物はYが炭素であるような化合物である。
他の好ましい式Iの化合物は、Qが(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、又は(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルであり、これらにおいて各末端アリール基がフルオロによって任意に置換されるような化合物である。
他の好ましい式Iの化合物は、R2、R3、R6、R7及びR9が水素であるような化合物を包含する。
より好ましい式Iの化合物は、Yが炭素であり;Qが(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C10)アリール又は(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルである化合物を包含する。
特定な好ましい式Iの化合物は、次の化合物を包含する。
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}カルバミン酸イソプロピルエステル;
3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び
(2R,4R)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド。
本発明の化合物は、以下の他の化合物を包含する。
(3S)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−4−[4−(ベンゼンチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3S)−2,2−ジメチル−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−{1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−(1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(ベンチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
(2R,3S)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−2,2−ジメチル−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4R)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−2−ヒドロキシカルバモイル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(3R)−4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−3−メチル−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(チアゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−2−メチル−3−オキソ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ブチルアミノメチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−4−ブチルアミノメチル−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−4−ベンジルアミノ−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−4−ベンジルアミノ−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−オキソ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,5R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−5−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,4S)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4−ブトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[3−(フルオロ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−スルホニル]−3−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−(4−ブトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル)−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
1−[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−スルホニル)−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び
1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における、(a)標準的なNSAID’S及び鎮痛薬との組み合わせにおける、関節炎、癌、細胞傷害性抗癌剤との相乗作用、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療のため、並びに(b)マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のための、このような治療に有効な量の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩と医薬として受容されるキャリヤとを含む医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における(a)マトリックス・メタロプロテアーゼ又は(b)腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害方法であって、前記哺乳動物に有効量の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、標準的なNSAID’S及び鎮痛薬との組み合わせ、並びに細胞傷害性抗癌剤との組み合わせで式Iの化合物を用いてもよい、ヒトを含む哺乳動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子(TNF)産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式Iの化合物又はその医薬として受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
発明の詳細な説明
下記反応スキームは本発明の化合物の調製を説明する。他に指定しない限り、反応スキーム及び以下の考察におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n及びArは上記で定義した通りである。
調製1は式VIの中間体の調製に関する。式VIの化合物はスキーム1の方法によって式Iの化合物に転化される。式XVIの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。
調製1の反応1では、式XVIの化合物を、式VIの対応ヒドロキシエステル化合物に転換するが、最初にX式VIの化合物を、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等)の存在下、約20℃〜約30℃、好ましくは室温においてアリールスルホニルハライドと反応させることによる。このように形成された化合物をさらに、式
[式中、R25はカルボベンジルオキシ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリル又はtert−ブチルである]で示される化合物と、ヘキサメチルジシラザンとテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド溶媒混合物の存在下、約−20℃〜約20℃の温度、好ましくは約0℃において反応させて、式VIのヒドロキシエステル化合物を形成する。
調製2は式VIの化合物の代替え調製方法に関する。式XVIIIの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。調製2の反応1では、式XVIIIのアミン化合物[式中、R25は上記で定義した通である]を(1)XVIIIをアリールスルホニルハライドと、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等)の存在下、約20℃〜約30℃、好ましくは室温において反応させ、(2)このように形成された化合物をさらに、式:
で示される化合物と、ヘキサメチルジシラザンとテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド溶媒混合物の存在下、約−20℃〜約20℃の温度、好ましくは約0℃において反応させ、さらに(3)このように形成された化合物をオゾンと、塩化メチレン−メタノール溶液中で、約−90℃〜約−70℃、好ましくは約−78℃において反応させることによって、式XVIIの対応アリールスルホニルアミン化合物に転換する。このように形成された不安定なオゾニド化合物を次にトリフェニルホスフィンと反応させて、式XVIIのアリールスルホニルアミン化合物を形成する。調製2の反応2では、式XVIIのアリールスルホニルアミン化合物を、XVIIを式
[式中、Wはリチウム、マグネシウム、銅又はクロムである]で示される化合物と反応させることによって、式VIの対応ヒドロキシエステル化合物に転換する。
スキーム1は、式IIの化合物の調製に関し、このとき式Iの化合物はXとYが炭素であり;R4,R5及びR6が水素であり;XとYとの間にダッシュ線が存在しない。スキーム1の反応1では、式VIの化合物[R26保護基はカルボベンジルオキシ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリル又はtert−ブチルである]を式Vの対応モルホリノン化合物に転換するが、式VIの化合物のラクトン化と、その後のClaisen転位による。この反応は、式VIの化合物からのR25保護基の除去によって促進され、用いられる特定のR25保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する:(a)R25がカルボベンジルオキシである場合には、水素と、10%パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、(b)R25が低級アルキルである場合には、ケン化、(c)R25がベンジルである場合には、水素化分解、(d)R25がt−ブチルである場合には、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸による処理、又は(e)R25がアリルである場合には、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下での水素化トリブチルスズと酢酸による処理。
スキーム1の反応2では、式Vのモルホリノン化合物を式IVのカルボン酸化合物に転換するが、Vとリチウムヘキサメチルジシラザンとをテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、約−90℃〜約−70℃、好ましくは約−78℃において反応させる。次に、トリメチルシリルクロリドを反応混合物に加え、溶媒、テトラヒドロフラン、を真空下で除去して、トルエンと置換する。得られる反応混合物を約100℃〜約120℃の温度、好ましくは約110℃に加熱し、塩酸によって処理して、式IVのカルボン酸化合物を形成する。
スキーム1の反応3では、式IVのカルボン酸化合物を式IIIの対応ヒドロキサム酸化合物に転換するが、IVをジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンズトリアゾールとによって処理し、次に約15分間〜約1時間の時間、好ましくは約30分間後に反応混合物にヒドロキシルアミンを添加することによる。ヒドロキシルアミンは塩型、ヒドロキシルアミン塩酸塩等から、N−メチルモルホリン等の塩基の存在下で現場で生成することが好ましい。或いは、ヒドロキシル基がtert−ブチル、ベンジル又はアリルエーテルとして保護されているヒドロキシルアミン又はその塩型の保護された誘導体を、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとN−メチルモルホリン等の塩基の存在下で用いてもよい。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基に対しては水素化分解、或いはtert−ブチル保護基に対してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸による処理によって除去してもよい。N,O−ビス(4−メトキシベンジル)ヒドロキシルアミンも保護されたヒドロキシルアミン誘導体として用いることができ、この場合には脱保護はメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸との混合物を用いて行われる。
スキーム1の反応4では、式IIIのヒドロキサム酸が式IIの対応ピペリジン化合物に転化されるが、必要な場合にはIIIを水素と、10%パラジウム−炭素等の水素化触媒とによって処理することによる。
スキーム2は、式VIIの化合物の調製に関し、このとき式Iの化合物はYが窒素であり;Xが炭素であり;R1、R2、R3、R4、R7及びR8が水素であり;R6が存在しない。式IXの出発物質は当業者に周知の方法によって調製することができる。スキーム2の反応1では、式IXのアリールスルホニルピペラジン化合物[R26はカルボベンジルオキシ、ベンジル又はカルボtert−ブチルオキシである]は式VIIIの化合物に転化されるが、IXを式
R27ONH2・HCl
[式中、R27はtert−ブチル、ベンジル又はアリルである]で示されるヒドロキシルアミンの保護された誘導体と、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリジン及び塩化メチレン等の非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによる。R26保護基は、R27保護基の存在下でR27保護基の損失なしに選択的に除去され得るように選択され、それ故、R26はR27と同じではない。式IXの化合物からのR26保護基の除去は、用いられる特定のR26保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する:(a)R26がカルボベンジルオキシである場合には、水素と、10%パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、(b)R26がベンジルである場合には、水素化分解、又は(c)R26がカルボt−ブチルオキシである場合には、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸による処理。
スキーム2の反応2では、式VIIIの化合物を式VII[R5が水素又は(C1〜C6)アルキルである]の対応ヒドロキサム酸に転換するが、必要であれば、R5が(C1〜C6)アルキルであるVIIIをアルキルハライドと反応させることによる。その後のR27の除去は、ベンジル保護基に対しては水素化分解、或いはtert−ブチル保護基に対してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸による処理によって除去してもよい。
スキーム3は、Yが窒素であり;Xが炭素であり;R2、R7、R8及びR9が水素であり;R3とR4は一緒になってカルボニルであり;R5が水素であり;R6が存在しない式Iの化合物である式Xの化合物の調製に関する。スキーム3の反応1では、式XIIのアリールスルホニルアミン化合物[R26は上記で定義したとおりである]を式XIの対応ピペラジン化合物に転換するが、XIIをカルボジイミド及びトリエチルアミン等の塩基と反応させることによる。スキーム1の反応3で上述した方法に従って、式XIの化合物をさらに反応させて式Xのヒドロキサム酸化合物を得る。
スキーム4は式XIIIの化合物の調製に関する。式XVIIIの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。式XIIIの化合物は、Xが炭素であり、XとYの間に点線が存在しない式Iの化合物である。スキーム4の反応1では、対応する式XXIイミン化合物を得るためのR28保護基の除去及びその後の式XXIIの化合物[Yが酸素、硫黄又は炭素である]の還元性アミノ化は、用いられる特定のR28保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は、上記で、スキーム2の反応1においてR26保護基の除去に用いた条件を包含する。
スキーム4の反応2では、式XXIのイミン化合物を対応する式XXピペリジン化合物に転換するが、XXIを式R2M[式中、Mはリチウム、ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化セシウムである]の求核剤と反応させることによる。この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、約−78℃〜約0℃の温度において、好ましくは約−70℃において行われる。
スキーム4の反応3では、式XIXの対応アリールスルホニルピペリジン化合物を得るために、式XXのピペリジン化合物のスルホン化が行われるが、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等)の存在下、約20℃〜約30℃、好ましくは室温において、XXをアリールスルホニルハライドと反応させることによる。
スキーム4の反応4では、上記でスキーム1の反応3で述べた方法に従って、式XIXのアリールスルホニルピペリジン化合物を式XIIIのヒドロキサム酸化合物に転換する。
スキーム5は、式XIVの化合物の調製に関するが、このとき式Iの化合物はYが窒素であり;Xが炭素であり;XとYとの間に点線が存在せず;R5が水素であり;R6が存在しない。スキーム5の反応1では、式XXVIの化合物[R29保護基とR31保護基が各々独立に、カルボベンジルオキシ、ベンジル及びカルボtert−ブチルオキシから成る群から選択され、R30がカルボベンジルオキシ、(C1〜C6)アルキル、ベンジル、アリル又はtert−ブチルである]を対応する式XXVのイミン化合物に転換するが、R29保護基の除去及びその後の式XXVIの化合物の還元性アミン化とによる。R29保護基は、R31保護基の存在下で、R31保護基を損失せずに選択的に除去されるように選択される。式XXVIの化合物からのR29保護基の除去は、用いられる特定のR29保護基に適当であって、R31保護基に影響を与えないような条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する:(a)R29がカルボベンジルオキシであり、R31がtert−ブチルである場合には、水素及び10%パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、(b)R29が(C1〜C6)アルキルであり、R31がt−ブチルである場合には、ケン化、(c)R29がベンジルであり、R31が(C1〜C6)アルキル若しくはt−ブチルである場合には、水素化分解、(d)R29がt−ブチルであり、R31が(C1〜C6)アルキル、ベンジル若しくはアリルである場合には、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸等の強酸による処理、又は(e)R29がアリルであり、R31が(C1〜C6)アルキル、ベンジル若しくはt−ブチルである場合には、触媒的ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下、水素化トリブチルスズ及び酢酸による処理。R30保護基は、R29保護基と同じ反応工程で除去されるように選択してもよい。
スキーム5の反応2では、式XXVのイミン化合物を対応する式XXIVの化合物に転換するが、XXVを式R2M[式中、Mはリチウム、ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化セシウムである]の求核剤と反応させることによる。この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、約−78℃〜約0℃の温度において、好ましくは約−70℃において行われる。
スキーム5の反応3では、スキーム4の反応3において上述した方法に従って、式IIIの対応アリールスルホニルピペリジン化合物を得るための式XXIVのピペリジン化合物のスルホン化が行われる。
スキーム5の反応4では、式XXIIIのアリールスルホニルピペリジン化合物を式XIVのヒドロキサム酸化合物に転換するが、(1)XXIIIから、R30、必要に応じ、R31の保護基を除去した後に、(2)スキーム1の反応3で述べた上記方法に従って、XXIIIを反応させることによる。式XXIIIの化合物からのR30とR31保護基の除去は、用いられる特定のR30とR31保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は、スキーム1の反応1においてR25保護基の除去のために上記で用いられた条件を包含する。
本発明の酸化合物の医薬として受容される塩は、塩基によって形成される塩、即ち、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩(ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩等)及びアンモニウム塩(アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及び(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウムの塩等)のようなカチオン塩である。
同様に、酸付加塩、例えば無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸(塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸等)も、塩基性基(ピリジル等)が構造の一部を構成する限り可能である。
式Iの化合物又はそれらの医薬として受容される塩(本発明の化合物)の、マトリックス・プロテナーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)の産生を阻害する能力、及び、それに基づき、マトリックス・プロテナーゼ又は腫瘍壊死因子産生を特徴とする疾患の治療のためにそれらの有効性を発揮する能力は、下記in vitro分析試験によって示される。
生物学的分析
ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、次の割合で用いたトリプシンにより活性化する:100μgのコラゲナーゼにつき10μgのトリプシン。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において10分間インキュベートして、次に5倍過剰(50μg/10μgトリプシン)の大豆トリプシン阻害剤を加える。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に作り、次のスキームを用いて希釈する:
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM。
次に、各濃度の25mlを96ウェルマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに3づつ加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質とを加えた後、1:4に希釈され得る。陽性対照(酵素。阻害剤なし)をウェルD1〜D6にセットし、ブランク(酵素なし。阻害剤なし)をウェルD7〜D12にセットする。
コラゲナーゼを400ng/mlにまで希釈し、次に、25μlをマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに加える。この分析におけるコラゲナーゼの最終濃度は100ng/mlである。
基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)をジメチルスルホキシド中5mMストックとして作り、分析緩衝液中で20μMに希釈する。10μMの最終濃度となるよう、マイクロ蛍光プレートウェル当たり50μl基質を添加することによって分析を開始する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、次に20分間隔で測定する。この分析は室温で、3時間の典型的な分析時間で行う。
次に、ブランク及びコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする(3つの測定からのデータを平均する)。良好なシグナル(ブランク)を与え、かつカーブの直線部分上にある時間点(通常は、約120分)を選択して、IC50値を決定する。各濃度における各化合物のためのブランクとしてゼロ時間を行い、これらの値を120分のデータから控除する。データを阻害剤濃度対%対照(阻害剤蛍光値÷コラゲナーゼのみ蛍光値×100)としてプロットする。対照の50%であるシグナルを与える阻害剤濃度から、IC50を決定する。
IC50が<0.03μMであると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.03μM及び0.003μMの濃度において分析する。
ゲラチナーゼ(MMP−2)の阻害
ゲラチナーゼ活性の阻害を、Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2基質(10μM)を用いて、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害剤と同じ条件下で分析する。
72kDゲラチナーゼを1mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)で15時間4℃で活性化し、希釈して、100mg/mlの分析の最終濃度を得る。阻害剤をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に希釈して、30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMの分析の最終濃度を得る。各濃度を3づつ処理する。
蛍光読取り値(360nM励起、460nm発光)を0時点において測定し、次に20分間隔で4時間測定する。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に測定する。IC50が0.03μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.003μM及び0.003μMの最終濃度において分析する。
ストロメリシン活性(MMP−3)の阻害
ストロメリシン活性の阻害はWeingartenとFederが述べている改変分光測光分析法に基づく(Weingarten,H.とFeder,J.,Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase、Anal.Biochem.147,437〜440(1985))。チオペプトリド基質[Ac−Pro−Leu−Gly−SCH[CH2CH(CH3)2]CO−Leu−Gly−OC2H5]の加水分解は、メルカプタンフラグメントを生じ、これはEllman試薬の存在下でモニターすることができる。
ヒト組換えプロストロメリシンを、26μgのストロメリシンにつき1μlの10mg/mlトリプシンストックの割合で、トリプシンによって活性化する。トリプシンとストロメリシンとを37℃において15分間インキュベートして、次いで、10μlの10mg/ml大豆トリプシン阻害剤を加えて、37℃において10分間インキュベートし、トリプシン活性を停止する。
96ウェルマイクロリッタープレートで、トータル量250μlの分析緩衝液(200mM塩化ナトリウム、50mM MES及び10mM塩化カルシウム、pH6.0)で分析を行う。活性化ストロメリシンを分析緩衝液中で25μg/mlにまで希釈する。Ellman試薬(3−カルボキシ−4−ニトロフェニルジスルフィド)をジメチルホルムアミド中1Mストックとして調製し、分析緩衝液で5mMに希釈し、ウェル当たり50μlで1mM最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製して、分析緩衝液中で順次希釈して、適当なウェルへの50μlの添加が3μM、0.3μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度を生じるようにする。すべての条件を3づつ完備する。
ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシド・ストック溶液を分析緩衝液で15mMに希釈し、各ウェルへ50μl添加して分析を開始する。最終濃度3mM基質を与える。ブランクはペプチド基質とEllman試薬とから成り、酵素を含まない。生成物の形成をMolecular Devices UVmaxプレートリーターで405nmにおいてモニターする。
IC50値をコラゲナーゼに関すると同様に決定した。
MMP−13の阻害
ヒト組換えMMP−13を2mM APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀)によって37℃、15時間で活性化し、分析緩衝液(50mM Tris、pH7.5、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、20μM塩化亜鉛、0.02%brij)中で400mg/mlに希釈する。96ウェルマイクロ蛍光プレートのウェル当たりに25μlの希釈酵素を加える。酵素を次に、阻害剤と基質との添加によって分析中に1:4比率に希釈して、100mg/mlの分析最終濃度を得る。
阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に構成して、次に、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のための阻害剤希釈スキームに従って分析緩衝液中で希釈する。各濃度の25μlをマイクロ蛍光プレートに3づつ加える。分析の最終濃度は30μM、3μM、0.3μM及び0.03μMである。
基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害のためと同様に調製して、50μlを各ウェルに加えて、10μMの最終分析濃度を得る。蛍光読取り値(360nM励起;450発光)を0時間と、5分間毎に1時間測定する。
陽性対照は、酵素と基質とから成り、阻害剤を含まず、ブランクは基質のみから成る。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に決定する。IC50が0.003μM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.003μM及び0.0003μMの最終濃度において分析する。
TNF産生の阻害
化合物又はその医薬として受容することのできる塩がTNF産生を阻害し、その結果として、TNF産生に関与する疾患の治療に対するそれらの有効性を実証しうることを、以下のin vitro分析によって示す:
抗凝固剤添加ヒト血液から、1段階Ficoll−hypaque分離技術を用いて、ヒト単核細胞を単離した。(2)単核細胞を二価カチオンを含むHanks平衡塩類溶液(HBSS)中で3回洗浄して、1%BSA含有HBSS中に2×106/mlの密度に再懸濁させた。Abbott Cell Dyn3500アナライザーを用いて測定したディファレンシャルカウントは、単球がこれらの標本(preparation)中の総細胞の17〜24%の範囲であることを示した。
180μの細胞懸濁液を平底96ウェルプレート(Costar)中に等分した。化合物とLPS(100mg/mlの最終濃度)とを添加して、200μlの最終量にした。すべての条件は3づつ完備した。加湿CO2インキュベーター中で37℃において4時間インキュベートした後に、プレートを取り出し、遠心分離して(約250×gにおいて10分間)、上澄み液を取り出し、TNFαに関してR&D ELISAキットを用いて分析した。
マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のため、ヒトを含めた哺乳動物への投与に関して、経口的、非経口的及び局所的を含めた多様な従来の経路を用いることができる。一般に、本発明の化合物は、経口的に又は非経口的に、1日当たり約0.1〜25mg/kg(治療されるべき対象の体重)の投与量で,好ましくは約0.3〜5mg/kgで投与されるであろう。しかし、治療される対象の状態に依存して、投与量のいくらかの変動が必然的に生ずると考えられる。いずれにせよ、投与に責任をもつ者が、個々の対象に適当な投与量を決定するであろう。
本発明の化合物は非常に多様な種類の投与形で投与することができ、一般的には、本発明の治療上有効な化合物は、このような投与形中に約5.0重量%〜約70重量%の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与のためには、微細結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤が使用される。ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の造粒結合剤と共に、澱粉(好ましくは、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉)、アルギニン酸、及びある種の複雑なシリケート類の種々の崩壊剤を加えて用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物がゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能であり、これに関連して、好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤又は色素を、必要な場合には、乳化剤及び/又は懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせの等の希釈剤と共に混入することができる。動物の場合には、これらを動物の飼料又は飲料水中に5〜5000ppm,好ましくは25〜500ppmの濃度で含めることが有利である。
非経口投与(筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用)のためには、有効成分の無菌注射溶液が通常調製される。ゴマ油若しくは落花生油中又はプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物溶液が使用可能である。水溶液は、必要に応じて、適切に調節し緩衝化し、好ましくは8より大きいpHとし、液体希釈剤は最初に等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらのすべての溶液の調製は当業者に周知の標準的な調剤方法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を約0.1〜50mg/kg/日、有利には0.2〜10mg/kg/日の投与量レベルで、筋肉内又は皮下に投与することができる。1回量として又は3回までの分割量として与えることができる。
本発明を下記実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されるものではない。
実施例1
(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩
(a)30mlのテトラヒドロフラン中の、J.Org.Chem.,55,1711−1721(1990)及びJ.Med.Chem.,39,73−85(1996)に記載されたように調製された(2R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸(pentanedioic acid)1−tert−ブチルエステル5−メチルエステル(5.6g、15.9ミリモル)の撹拌冷(−78℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(40ml、テトラヒドロフラン中1M、39.8ミリモル)を加えた。得られた混合物を−45℃において1時間撹拌し、次に−78℃に再冷却した。次に臭化アリル(5.2ml、63.7ミリモル)を加えた。2時間後に、反応を、−78℃において1M塩化水素水溶液を加えることによって停止した。次に混合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル性抽出物をブラインによって洗浄し、混合物を硫化マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:5酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製し、(2R,4R)−4−アリル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸1−tert−ブチルエステル5−メチルエステルを得た。
(b)オゾンガスを、100mlの10:1メタノール/塩化メチレン及び0.73mlの酢酸中の(2R,4R)−4−アリル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタンニ酸1−tert−ブチルエステル5−メチルエステル(5.0g、12.8ミリモル)の撹拌冷(−78℃)溶液に通して、青色が持続するまでバブルさせた。次に、窒素ガスを青色が消えるまで、溶液に通してバブルさせた。混合物を周囲温度まで加温し、硫化ジメチル(2.8ml、3.83ミリモル)を加えた。混合物を48時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、混合物を硫化ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び濾液の濃縮によって、(2R,4S)−6−メトキシ−ピペリジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルを透明油状物として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(c)100mlのエタノール中の(2R,4S)−6−メトキシ−ピペリジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(4.85g、11.9ミリモル)及び10%パラジウム−炭素(500mg)を、45psi気圧の水素ガス下で1.5時間振とうさせた。混合物をナイロンに通すことによって濾過し、濾液を濃縮して、(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルを淡黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(d)30mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(2.7g、11.1ミリモル)及びトリエチルアミン(4.6ml、33.3ミリモル)の攪拌冷(0℃)溶液に、4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(2.3g、11.1ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度まで加温し、4時間攪拌した。反応を、塩化アンモニウム水溶液を加えることによって停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、有機混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮した後、生じた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:8酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製し、(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルを得た。
(e)30mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(4.4g、10.6ミリモル)の攪拌冷(0℃)溶液に、10mlのトリフルオロ酢酸を滴加した。混合物を0℃において1時間、周囲温度において8時間攪拌した。濃縮して、(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルを得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(f)(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル(4.4g、12.3ミリモル)、O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩(2.15g、13.5ミリモル)、及びトリエチルアミン(5.15ml、36.9ミリモル)の攪拌溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(6.0g、12.3ミリモル)を周囲温度において加えた。生じた混合物を24時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩化水素水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインによって洗浄した。有機混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中5%メタノールで溶離)によって精製して、(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを無色固体として得た。
(g)10mlの9:1メタノール/水中の(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(4.0g、8.6ミリモル)の攪拌冷(0℃)溶液に、水酸化リチウム−水和物(1.8g、43ミリモル)を加えた。混合物を2時間攪拌した後に、アンバーライトIR−120樹脂(96g)を加えた。15分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸を得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(h)(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(500mg、1.11ミリモル)、tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン(226mg、1.21ミリモル)及びトリエチルアミン(0.47ml、3.33ミリモル)の攪拌溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(535mg、1.21ミリモル)を周囲温度において加えた。得られた混合物を24時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩化水素水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインによって洗浄した。有機混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中2%メタノールで溶離)によって精製して、(2R,4R)−4−[2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色固体として得た。
(i)10mlのメタノール中の(2R,4R)−4−[2−ベンジルオキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼン−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、0.81ミリモル)及び5%パラジウム−硫酸バリウム(250mg)の混合物を、40psiの水素ガス雰囲気下で1.5時間振とうさせた。ナイロンに通すことによって濾過し、濾液を濃縮して、(2R,4R)−4−[2−ヒドロキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色固体として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
(j)塩化水素ガスを、(2R,4R)−4−[2−ヒドロキシカルバモイル−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(420mg、0.8ミリモル)の***液(0℃)に通して10分間バブルさせた。さらに20分間後に、混合物を濃縮して、(2R,4R)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩を無色固体として得た:質量スペクトル(大気圧化学イオン化;塩基性モード)m/z(M+H)427,366;1H NMR(ジメチルスルホキシド−dδ,400MHz,ppm)
δ10.70(bd,1H,J=2.7Hz),9.06(bs,2H),8.84(bs,1H),7.70(dd,2H,J=8.9,2.9Hz),7.06(dd,2H,J=8.9,2.9Hz),4.42(bs,1H),3.80(s,3H),3.80-3.20(m,6H),3.04(m,4H),2.76(m,1H),1.79(bd,1H,J=13.5Hz),1.52(bd,1H,J=12.6Hz),1.32(m,1H),1.14(m 1H).
実施例2
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
(a)10mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル 4−メチルエステル(920mg、3.78ミリモル)とトリエチルアミン(1.58ml、11.3ミリモル)との撹拌溶液に、2mlの塩化メチレン中の3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニルクロリド(1.05g、4.16ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を周囲温度(22℃)において16時間撹拌してから、20mlの1N塩酸と20mlの塩化メチレンとによって希釈した。有機層を取り出し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と、濾液の濃縮によって、2.8gの黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル溶離)によって精製して、1.15gの(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルを黄色油状物として得た。
(b)10mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル(1.15g、2.5ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、10mlのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を周囲温度(22℃)へ、16時間にわたって温度上昇させた。混合物を真空下で濃縮して、970mgの粗(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルを橙色固体として得た。
(c)5mlの塩化メチレン中の(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル(970mg、2.4ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.0ml、7.2ミリモル)と、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(410mg、2.64ミリモル)とを周囲温度(22℃)において加えた。得られた溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.17g、2.64ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を25mlの1N塩酸と、25mlの酢酸エチルとによって希釈した。有機層を取り出し、水性層を酢酸エチル(2x)によって抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(1x)とブライン(1x)によって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濾液を真空濃縮した、粘ちょうな黄色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/ヘキサンによって溶離)による精製は810mgの(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを透明油状物として生成した。
(d)15mlのメタノール中の(2R,4R)−2−ベンジルオキシカルバモイル−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(800mg、1.57ミリモル)と200mgの5%パラジウム−硫酸バリウムとの混合物をParr装置において40psi水素ガス雰囲気下で2時間振とうした。混合物を0.45μmナイロンフィルターに通して触媒を除去し、濾液を濃縮して、650mgの(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを白色泡状物として得た:MS(大気圧化学イオン化)酸性モード、417(M−1):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.97(m,2H),6.80-6.83(m,2H),4.56(s,1H),4.03(t,2H,J=5.3Hz),3.83(d,1H,J =12.9Hz),3.68(s,3H),3.15-3.28(m,3H),2.76(t.1H),J =11.5Hz),2.54(d,1H,J=13.5Hz),2.26(d,2H,J=5.9Hz),2.02(m,1H,J=13.0Hz),1.73-1.78(m,1H),1.56-1.62(m,1H).
実施例3
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸
5mlのメタン/水混合物(10:1)中の(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(400mg、0.96ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、水酸化リチウム一水和物(120mg、2.88ミリモル)を加えた。0℃における3時間後に、予めすすぎ洗いした(メタノール)アンバーライト樹脂(4.1g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、370mgの(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホニル]−2−不ドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸を白色泡状物として得た;MS(大気圧化学イオン化)酸性モード、403(M−1).
実施例4
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド.MS:465(M−1).
実施例2に述べた方法と同様な方法によって、試薬を用いて実施例4の標題化合物を調製した。
実施例5
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸.
MS:451(M−1)
実施例3に述べた方法と同様な方法によって、1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルから出発して、実施例5の標題化合物を調製した。
実施例6
2R,3S−{1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステル
(a)100mlのテトラヒドロフラン中の、既知(Agami,C;Hamon,L;Kadouri−Puchot,C;Le Guen,V,J.Org.Chem.,1996,61,5736−5742)[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−カルボン酸メチルエステル(8.28g、2.86ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、2.39mlの濃塩酸を加えた。5分間後に、混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中に懸濁させ、混合物を1時間撹拌した。固体を濾過によって回収して、酢酸エチルによってすすぎ洗いし、乾燥させて、9.04gの白色固体を得た。
この白色固体2gを26mlの6N塩酸中に溶解し、6時間還流加熱した。この混合物を0℃に冷却し、3N水酸化ナトリウムによって中和し、真空濃縮した。得られた固体をクロロホルム中に懸濁させ、45μmナイロンフィルターに通した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチル1%酢酸含有によって溶離)によって精製して、802mgの[4S−4α,9α,9aα]1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−カルボン酸を白色固体として得た。
(b)15mlのベンゼン中の[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−カルボン酸(568mg、2.06ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.28ml、2.06ミリモル)と、ジフェニルホスホリルアジド(0.44ml、2.06ミリモル)とを窒素雰囲気下、22℃において加えた。この混合物を22℃において45分間撹拌し、50分間還流させてから、2−プロパノール(3.2ml,41.2ミリモル)を加えた。さらに20時間還流させてから、混合物を22℃に冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル中にいれ、得られた溶液を5%クエン酸と、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して、濾液を真空濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸エチルによって溶離)によって精製して、402mgの[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−イル)カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た。
(c)77mlのエタノール/水(10:1)中の[4S−4α,9α,9aα]−1−オキソ−4−フェニル−オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−イル)カルバミン酸イソプロピルエステル(900mg、2.71ミリモル)と、20%水酸化パラジウム−炭素(920mg)の混合物を、Parr装置内で45psiの水素ガス雰囲気下で72時間振とうさせた。混合物を0.45μmナイロンフィルターに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、610mgの2R,3S−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸を白色固体として得た。MS:229(M−1).
(d)5mlの塩化メチレン中の2R,3S−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸(320mg、1.39ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.58ml、4.17ミリモル)を加え、次に4−(4−フルオロフェニルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(460mg、1.53ミリモル)を加えた。22℃における16時間後に、混合物を1N塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を取り出し、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して、480mgの組2R,3S−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸を淡黄色固体として得た。
(e)6mlの塩化メチレン中の粗2R,3S−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸(380mg、0.77ミリモル)の攪拌冷(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.32ml、2.31ミリモル)を加え、次に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(510mg、1.15ミリモル)を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、0℃において2分間撹拌してから、O−(トリメチルシリルエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(195mg、1.15ミリモル)を加えた。混合物を徐々に14時間かけて22℃へ温度上昇させた。この混合物を真空濃縮して、残渣を水で希釈し、酢酸エチル/ジエチルエーテル(1:1、3x)によって抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸塩水溶液(2x)と、水(2x)と、ブライン(1x)とによって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して、濾液を真空濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(65:35ヘキサン/酢酸エチルによって溶離)によって精製して、300mgの2R,3S−[1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルバモイル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色泡状物として得た。MS:610(M+1).
(f)4mlの塩化メチレン中の2R,3S−[1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルバモイル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(265mg、0.44ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、3mlのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた無色溶液を2時間にわたって23℃へ温度上昇させ、さらに28時間攪拌した。混合物を真空濃縮して、固体/泡状物を得て、これを酢酸エチル/ヘキサン(1:6)中に懸濁させて、10時間撹拌した。白色固体を濾過によって回収し、ヘキサンによってすすぎ洗いし、フラッシュクロマトグラフィー(7:3酢酸エチル/ヘキサン1%酢酸含有によって溶離)によってさらに精製して、130mgの2R,3S−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体/泡状物として得た。MS:510(M+1).
実施例7
3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(a)6mlの塩化メチレン中の既知(PCT公開WO97/20824)3−(S)−ジメチルテキシルシリル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−カルボキシレート(1.17g、3.70ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.02ml、7.40ミリモル)を加え、次に4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド(1.0g、3.70ミリモル)を加えた。得られた溶液を23℃において56時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンによって希釈し、水によって洗浄した。有機層を真空濃縮し;残渣をメタノール中に溶解し、混合物を6時間還流加熱した。混合物を23℃に冷却し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:7酢酸エチル/ヘキサン0.1%酢酸含有によって溶離)によって精製して、670mgの3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸を白色泡状物/固体として得た。MS:427(M+NH4).
(b)5mlの塩化メチレン中の3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(605mg、1.48ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.62ml、4.43ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(980mg、2.22ミリモル)を加え、得られた溶液を5分間撹拌してから、O−(トリメチルシリルエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(376mg、2.22ミリモル)を加えた。氷浴を除去して、混合物を23℃において20時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液によって希釈し、1:1酢酸エチル/ジエチルエーテル(3x)によって抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2x)と、水(1x)と、ブライン(1x)とによって洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して、濾液を真空濃縮した。残留する黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(3:7酢酸エチル/ヘキサンによって溶離)によって精製して、650mgの3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−アミドを白色泡状物として得た。MS:623(M−1).
(c)8mlのトリフルオロ酢酸中の3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−アミド(650mg、1.24ミリモル)の溶液を22℃において16時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣に塩化メチレンとジエチルエーテルを加えて摩砕した。溶媒を除去して、55mgの黄褐色固体を得た。この固体を1:1ジエチルエーテル/ヘキサン中に懸濁させ、穏やかに20時間撹拌した。固体を濾過によって回収し(1:1ジエチルエーテル/ヘキサンすすぎ洗い)、乾燥させて、3−(S)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニル)−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。MS:423(M−1).
実施例8
3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(a)10mlの1:1水/ジオキサン中の既知(ベルギー特許公報BE893025)2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(600mg、3.42ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、6N水酸化ナトリウム(1.2ml、7.1ミリモル)を加えた。得られた溶液に、4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(1.08g、3.77ミリモル)を加えた。30分後と60分後に、追加の1gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドと1.2mlの6N水酸化ナトリウムとを加えた。この混合物(pH約12)を水で希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した(1x)。エーテル性層を濃塩酸を用いてpH3に酸性化して、酸性混合物を酢酸エチルによって抽出した(3x)。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過して、濾液を真空濃縮して、820mgの3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸を白色固体として得た。MS:438(M−1).
(b)5mlの塩化メチレン中の3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(820mg、1.87ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.52ml、3.74ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.24g、2.81ミリモル)を加え、得られた溶液を5分間撹拌してから、O−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(550mg、3.74ミリモル)を加えた。氷浴を除去して、混合物を23℃において16時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した(3x)。一緒にした有機抽出物を水と、ブラインとによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して、濾液を濃縮し、粘ちょうな黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル/ヘキサンによって溶離)によって精製して、270mgの3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(tert−ブチルジメチルシロキシ)−アミドを白色泡状物として得た。MS:569(M+1).
(c)10mlのテトラヒドロフラン中の3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸(tert−ブチルジメチルシロキシ)−アミド(270mg、0.47ミリモル)の撹拌冷(0℃)溶液に、2滴の濃塩酸を加えた。30分後に、混合物を15mlのテトラヒドロフランによって希釈し、混合物を約5ml量になるまで真空濃縮した。この量をテトラヒドロフランによって約25mlに調節して、混合物を再び約5mlに濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返してから、混合物を最終的に蒸発乾固させた。得られた固体をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物中に懸濁させ、この混合物を16時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルによってすすぎ洗いし、乾燥させて、180mgの3−(S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−2,2−ジメチル−チオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。MS:453(M−1).
1H NMR(400MHz,dmso-d δ )δ10.63(s,1H),8.80(bs,1H)7.59-7.61(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.09-7.12(m,2H),5.12(s,2H),3.99(s,1H),3.87-3.93(m,1H),3.69(d,1H,J=12.7Hz),2.78-2.86(m,1H),2.44-2.50(m,1H),1.35(s,3H),1.12(s,3H).
調製1
4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
23mlの1N水酸化ナトリウム中の4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩二水和物(5.13g、22.1ミリモル)の撹拌溶液に、20mlのエタノール中の4−フルオロベンジルブロミド(3.3ml、26.5ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を2日間還流加熱してから、周囲温度(22℃)に冷却すると、この時点で白色沈殿が形成された。薄片状白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルとジエチルエーテルとによってすすぎ洗いし、乾燥させて、4.95gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を得た。50mlの塩化チオニル中の4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(13.0g、42.7ミリモル)と2滴のジメチルホルムアミドとの撹拌溶液を穏やかに還流させながら8時間加熱した。この混合物を濃縮して、黄色固体を得て、これを酢酸エチル中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、11.2gの4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.98(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.08-7.12(m,4H),5.12(s,2H).
調製2
3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニルクロリド
50mlのトルエン中の4−フルオロフェノール(5.0g、44.6ミリモル)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、1.78g、44.6ミリモル)を周囲温度(22℃)において加えた。20分間後に、トルエン中1,3−プロパンスルホン(3.9ml、44.6ミリモル)の溶液を徐々に加え、混合物を16時間撹拌した。メタノールの添加によって反応を停止し、混合物を真空濃縮して、乳白色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に懸濁させ、濾過し、固体を回収して、乾燥させて、10.9gの3−(4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−スルホン酸ナトリウム塩を乳白色粉末として得た。10mlの塩化チオニル中の3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホン酸ナトリウム塩(2.0g、7.8ミリモル)と1滴のジメチルホルムアミドとの撹拌溶液を16時間還流加熱した。この混合物を次に0℃に冷却し、25mlのジエチルエーテルによって希釈し、水を徐々に加えて、反応を停止した。有機層を取り出し、水性層を25mlのジエチルエーテルによって抽出した。一緒にした有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過と濾液の濃縮とによって、1.75gの3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニルクロリドを黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-7.00(m,2H),6.80-6.84(m,2H),4.10(t,2H,J=5.5Hz),3.91(t,2H,J=7.5Hz)2.47-2.54(m,2H).
調製3
4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド
撹拌冷(0℃)4−フルオロビフェニル(10.2g、59ミリモル)にクロロスルホン酸(8.7ml、0.13モル)を滴加した。0℃における30分間後に、反応混合物を氷上に注入した。得られた白色沈殿を濾過によって回収し、クロロホルム中に溶解した。このクロロホルム溶液を水と、ブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た。目的の4’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド(4.3g)が4’−フルオロビフェニルスルホン酸から、後者の酢酸エチルからの結晶化と残留物質のヘキサンからの結晶化によって分離された。
Claims (1)
- 以下からなる群から選択される、化合物:
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2R,4R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−プロパン−1−スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル;
(2R,3S)−{1−[4−(4−フロオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−3−イル}カルバミン酸イソプロピルエステル。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3760097P | 1997-02-11 | 1997-02-11 | |
US60/037,600 | 1997-02-11 | ||
PCT/IB1998/000064 WO1998034918A1 (en) | 1997-02-11 | 1998-01-16 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000510162A JP2000510162A (ja) | 2000-08-08 |
JP3710489B2 true JP3710489B2 (ja) | 2005-10-26 |
Family
ID=21895216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53404098A Expired - Fee Related JP3710489B2 (ja) | 1997-02-11 | 1998-01-16 | アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6599890B1 (ja) |
EP (1) | EP0960098A1 (ja) |
JP (1) | JP3710489B2 (ja) |
KR (1) | KR20000070923A (ja) |
CN (1) | CN1247531A (ja) |
AP (1) | AP958A (ja) |
AR (1) | AR011123A1 (ja) |
AU (1) | AU722784B2 (ja) |
BG (1) | BG63430B1 (ja) |
BR (1) | BR9807678A (ja) |
CA (1) | CA2280151C (ja) |
CO (1) | CO4950619A1 (ja) |
DZ (1) | DZ2416A1 (ja) |
EA (1) | EA002546B1 (ja) |
GT (1) | GT199800026A (ja) |
HN (1) | HN1998000020A (ja) |
HR (1) | HRP980070B1 (ja) |
HU (1) | HUP0000657A3 (ja) |
ID (1) | ID22809A (ja) |
IL (1) | IL131123A0 (ja) |
IS (1) | IS5130A (ja) |
MA (1) | MA24469A1 (ja) |
NO (1) | NO993836L (ja) |
NZ (1) | NZ336836A (ja) |
OA (1) | OA11142A (ja) |
PA (1) | PA8446101A1 (ja) |
PE (1) | PE58699A1 (ja) |
PL (1) | PL334997A1 (ja) |
SA (1) | SA98180856A (ja) |
SK (1) | SK101399A3 (ja) |
TN (1) | TNSN98025A1 (ja) |
TR (1) | TR199901926T2 (ja) |
TW (1) | TW502020B (ja) |
UY (1) | UY24880A1 (ja) |
WO (1) | WO1998034918A1 (ja) |
YU (1) | YU37499A (ja) |
ZA (1) | ZA981061B (ja) |
Families Citing this family (279)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3710489B2 (ja) * | 1997-02-11 | 2005-10-26 | ファイザー・インク | アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 |
WO1999058531A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
ES2242402T3 (es) * | 1998-08-12 | 2005-11-01 | Pfizer Products Inc. | Inhibidores de tace. |
UA59453C2 (uk) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
AU6228499A (en) * | 1998-10-22 | 2000-05-08 | Akzo Nobel N.V. | Tetrahydropyridopyridine derivatives and intermediates for producing the same |
US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6358980B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-03-19 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
EP1081137A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US6462063B1 (en) | 2000-02-04 | 2002-10-08 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors |
US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP2001322977A (ja) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 |
AU2002231368C1 (en) | 2001-01-05 | 2018-08-16 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor I receptor |
MXPA01013171A (es) | 2001-02-14 | 2004-05-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
MXPA01013172A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
MXPA01013326A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
AUPR726201A0 (en) * | 2001-08-24 | 2001-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of a cyclic compound |
CA2464727A1 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Wyeth Holdings Corporation | Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
JP2005527511A (ja) | 2002-03-01 | 2005-09-15 | ファイザー インコーポレイテッド | 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法 |
AR038971A1 (es) | 2002-03-13 | 2005-02-02 | Array Biopharma Inc | Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek |
WO2003106381A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Exelixis, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
PT1585743E (pt) | 2002-12-19 | 2007-07-12 | Pfizer | Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas. |
US7199155B2 (en) | 2002-12-23 | 2007-04-03 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors |
PT1603570E (pt) | 2003-02-26 | 2013-03-26 | Sugen Inc | Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase |
EP1660504B1 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-29 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
CA2546353A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
GT200500139A (es) * | 2004-06-08 | 2005-07-25 | Metodo para la preparacion de acidos hidroxamicos | |
BRPI0513915A (pt) | 2004-08-26 | 2008-05-20 | Pfizer | compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
ES2333182T3 (es) | 2005-05-18 | 2010-02-17 | Array Biopharma, Inc. | Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
ES2374450T3 (es) | 2005-09-20 | 2012-02-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina. |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
US7842836B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-30 | Ardea Biosciences | N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors |
CA2649122C (en) | 2006-04-18 | 2015-06-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors |
EP2121626A1 (en) | 2006-12-15 | 2009-11-25 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives |
KR20090111847A (ko) | 2007-01-19 | 2009-10-27 | 아디아 바이오사이언스즈 인크. | Mek 억제제 |
UA97834C2 (ru) | 2007-04-18 | 2012-03-26 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные сульфониламида для лечения анормального роста клеток |
US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
CA2924436A1 (en) | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use |
EP2222675B1 (en) | 2007-12-19 | 2013-09-11 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
KR101897881B1 (ko) | 2008-01-04 | 2018-09-12 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
EP2252293B1 (en) | 2008-03-14 | 2018-06-27 | Intellikine, LLC | Kinase inhibitors and methods of use |
ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
US8895546B2 (en) | 2009-03-27 | 2014-11-25 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
EP3009436B1 (en) | 2008-07-08 | 2019-06-05 | Intellikine, LLC | Kinase inhibitors and methods of use |
CA2737597C (en) | 2008-10-16 | 2017-03-14 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
CA3014224C (en) | 2009-02-05 | 2022-05-24 | Immunogen, Inc. | Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives |
WO2010090764A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 併用抗癌治療 |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401613A2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US20100222381A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Hariprasad Vankayalapati | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
US8642834B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-02-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP5844727B2 (ja) | 2009-03-27 | 2016-01-20 | アルデア バイオサイエンシズ,インコーポレイティド | Mek阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド |
CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2459191A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
EP2488507B1 (en) | 2009-10-13 | 2014-12-17 | Allostem Therapeutics LLC | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
PL2496567T3 (pl) | 2009-11-05 | 2018-01-31 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Nowe benzopiranowe modulatory kinazy |
CA2789629A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
EP3150610B1 (en) | 2010-02-12 | 2019-07-31 | Pfizer Inc | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
EP2519826A2 (en) | 2010-03-03 | 2012-11-07 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CA2783665A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CN107674073B (zh) | 2010-05-17 | 2021-09-10 | 印蔻真治疗公司 | 作为蛋白激酶调节剂的3,5-二取代-3h-咪唑(或[1,2,3]***)并[4,5-b] 吡啶化合物 |
CN103002738A (zh) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
CN104689314B (zh) | 2010-06-16 | 2018-02-02 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
EP2630134B9 (en) | 2010-10-20 | 2018-04-18 | Pfizer Inc | Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators |
WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115767C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-12-26 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів |
JP2014510265A (ja) | 2011-02-02 | 2014-04-24 | アムジェン インコーポレイテッド | Igf−1rの阻害に関する方法および組成物 |
SG191955A1 (en) | 2011-02-15 | 2013-08-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2012142164A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii |
CA3019531A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Pfizer Inc. | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
AU2012284091B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9416132B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-08-16 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors |
WO2013032591A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2013042006A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
JP2014528963A (ja) * | 2011-10-04 | 2014-10-30 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル)Inserm(Institut National Dela Sante Etde La Recherche Medicale) | 新規のアポトーシス誘導化合物 |
CN104271599A (zh) | 2011-11-08 | 2015-01-07 | 辉瑞公司 | 使用抗m-csf抗体治疗炎性疾病的方法 |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
WO2013126617A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
SG11201406185WA (en) | 2012-03-30 | 2014-11-27 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2875989A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
DK2863955T3 (en) | 2012-06-26 | 2017-01-23 | Sutro Biopharma Inc | MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
HUE045227T2 (hu) | 2012-08-31 | 2019-12-30 | Sutro Biopharma Inc | Azido csoportot tartalmazó módosított aminosavak |
US9394257B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-07-19 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 modulators and methods for their use |
CN105102000B (zh) | 2012-11-01 | 2021-10-22 | 无限药品公司 | 使用pi3激酶亚型调节剂的癌症疗法 |
JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
WO2014134486A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
CN108997225A (zh) | 2013-03-14 | 2018-12-14 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
JP6473133B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasg12cの共有結合性阻害剤 |
WO2014151386A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
RU2705204C2 (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-06 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ piз-киназы |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
EP3052096B8 (en) | 2013-10-03 | 2018-03-07 | Kura Oncology, Inc. | Inhibitors of erk and methods of use |
TWI657085B (zh) | 2013-10-04 | 2019-04-21 | 英菲尼提製藥股份有限公司 | 雜環化合物及其用途 |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20160076519A (ko) | 2013-10-10 | 2016-06-30 | 아락세스 파마 엘엘씨 | Kras g12c 억제제 |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
EA033919B1 (ru) | 2014-04-30 | 2019-12-10 | Пфайзер Инк. | Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные |
CR20170011A (es) | 2014-06-19 | 2017-04-04 | Ariad Pharma Inc | Compuestos de heteroarilo para la inhibición de cinasa |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
JP6811706B2 (ja) | 2014-07-31 | 2021-01-13 | ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー | Epha4に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用 |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
BR112017021869A2 (pt) | 2015-04-10 | 2018-12-11 | Araxes Pharma Llc | compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos |
MX2017013275A (es) | 2015-04-15 | 2018-01-26 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos. |
EP3611506B1 (en) | 2015-04-20 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
EP3288957A4 (en) | 2015-05-01 | 2019-01-23 | Cocrystal Pharma, Inc. | NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER |
JP6510075B2 (ja) | 2015-05-18 | 2019-05-08 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ |
AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
EP3331510A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-04-03 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058807A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10689356B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-06-23 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
JP2018533939A (ja) | 2015-10-19 | 2018-11-22 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Rasの阻害剤をスクリーニングするための方法 |
KR20180081596A (ko) | 2015-11-16 | 2018-07-16 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법 |
MX2018006781A (es) | 2015-12-03 | 2018-11-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap. |
US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
US11708413B2 (en) | 2016-01-27 | 2023-07-25 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates |
MA43823A (fr) | 2016-03-16 | 2018-11-28 | Kura Oncology Inc | Inhibiteurs bicycliques pontés de ménine-mll et méthodes d'utilisation |
SI3429591T1 (sl) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology, Inc. | Substituirani tieno(2,3-d)pirimidinski derivati kot inhibitorji menin-MLL in postopki uporabe |
US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
CA3024556A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith |
US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
WO2018045379A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
AU2017379847B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-05-26 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
DK3558955T3 (da) | 2016-12-22 | 2021-10-25 | Amgen Inc | Benzisothiazol-, isothiazolo[3,4-b]pyridin-, quinazolin-, phthalazin-, pyrido[2,3-d]pyridazin- og pyrido[2,3-d]pyrimidinderivater som kras-g12c-inhibitorer til behandling af lunge-, pankreas- eller kolorektalcancer |
EP3573954A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
WO2018137705A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. | Cd47 antigen binding unit and uses thereof |
EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
EP3573967A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
JP2020505395A (ja) | 2017-01-26 | 2020-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合n−複素環式化合物およびその使用方法 |
WO2018140599A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
WO2018140514A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
WO2018175746A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
WO2018218069A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
WO2018218070A2 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras |
CN110869357A (zh) | 2017-05-25 | 2020-03-06 | 亚瑞克西斯制药公司 | 化合物及其用于治疗癌症的使用方法 |
US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
CN116003405A (zh) | 2017-09-08 | 2023-04-25 | 美国安进公司 | Kras g12c的抑制剂及其使用方法 |
JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Mcl-1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl-2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
SG11202002310UA (en) | 2017-09-18 | 2020-04-29 | Sutro Biopharma Inc | Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
US10632209B2 (en) | 2017-11-10 | 2020-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
WO2019113469A1 (en) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith |
US11013741B1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-25 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
AU2019262589B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-07-07 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
EP4155293A1 (en) | 2018-06-07 | 2023-03-29 | The Regents of The University of Michigan | Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith |
US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CA3100390A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
WO2020023910A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
EP3829580A1 (en) | 2018-08-01 | 2021-06-09 | Araxes Pharma LLC | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
JP2022500454A (ja) | 2018-09-17 | 2022-01-04 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法 |
US20210380595A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-12-09 | Araxes Pharma Llc | 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CA3120383A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
AU2019391097A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-05-20 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
IL283639B1 (en) | 2018-12-20 | 2024-02-01 | Amgen Inc | KIF18A inhibitors |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
JP2022513971A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
JP2022513967A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
CN113412262A (zh) | 2019-02-12 | 2021-09-17 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂 |
KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
WO2020180770A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
JP2022519923A (ja) | 2019-03-22 | 2022-03-25 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Pkm2モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法 |
US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
MX2021014126A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas en estado solido. |
CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
CA3147451A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114302880A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-08 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
EP4007638A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as kif18a inhibitors |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
AU2020369569A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-04-14 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer |
MX2022005053A (es) | 2019-10-28 | 2022-05-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras. |
US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
WO2021091967A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
BR112022008565A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras |
WO2021092115A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
EP4058432A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
KR20220124768A (ko) | 2020-01-07 | 2022-09-14 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법 |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
TW202204334A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
AU2021293228A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-09 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
JP2023533982A (ja) | 2020-07-10 | 2023-08-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Gas41阻害剤及びその使用方法 |
KR20230031926A (ko) | 2020-07-15 | 2023-03-07 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 종양의 치료에 사용되는 피리미딘 화합물을 포함하는 조합 |
KR20230081726A (ko) | 2020-09-03 | 2023-06-07 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도 |
MX2023003060A (es) | 2020-09-15 | 2023-04-05 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer. |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
AR124449A1 (es) | 2020-12-22 | 2023-03-29 | Qilu Regor Therapeutics Inc | Inhibidores de sos1 y usos de los mismos |
AU2022257621A1 (en) | 2021-04-13 | 2023-11-23 | Nuvalent, Inc. | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
US11931420B2 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-19 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI) |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AR125782A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
US20220396589A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-12-15 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
PT821671E (pt) * | 1995-04-20 | 2001-04-30 | Pfizer | Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf |
US5753653A (en) | 1995-12-08 | 1998-05-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
IL128666A (en) | 1996-08-28 | 2005-09-25 | Procter & Gamble | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
AU4073997A (en) | 1996-08-28 | 1998-03-19 | Procter & Gamble Company, The | 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors |
JP3710489B2 (ja) * | 1997-02-11 | 2005-10-26 | ファイザー・インク | アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 |
JPH11199512A (ja) * | 1997-10-24 | 1999-07-27 | Pfizer Prod Inc | 変形性関節症および他のmmp媒介疾患の治療のためのmmp−13選択的阻害剤の使用 |
-
1998
- 1998-01-16 JP JP53404098A patent/JP3710489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 ID IDW990847A patent/ID22809A/id unknown
- 1998-01-16 AU AU53366/98A patent/AU722784B2/en not_active Ceased
- 1998-01-16 BR BR9807678-7A patent/BR9807678A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 CN CN98802460A patent/CN1247531A/zh active Pending
- 1998-01-16 SK SK1013-99A patent/SK101399A3/sk unknown
- 1998-01-16 PL PL98334997A patent/PL334997A1/xx unknown
- 1998-01-16 TR TR1999/01926T patent/TR199901926T2/xx unknown
- 1998-01-16 WO PCT/IB1998/000064 patent/WO1998034918A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 IL IL13112398A patent/IL131123A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 CA CA002280151A patent/CA2280151C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 HU HU0000657A patent/HUP0000657A3/hu unknown
- 1998-01-16 EP EP98900124A patent/EP0960098A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-16 KR KR1019997007188A patent/KR20000070923A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 EA EA199900641A patent/EA002546B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 YU YU37499A patent/YU37499A/sh unknown
- 1998-01-16 NZ NZ336836A patent/NZ336836A/en unknown
- 1998-01-26 HN HN1998000020A patent/HN1998000020A/es unknown
- 1998-02-02 GT GT199800026A patent/GT199800026A/es unknown
- 1998-02-05 AP APAP/P/1998/001179A patent/AP958A/en active
- 1998-02-06 UY UY24880A patent/UY24880A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 PE PE1998000087A patent/PE58699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-09 TW TW087101709A patent/TW502020B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 DZ DZ980026A patent/DZ2416A1/xx active
- 1998-02-10 ZA ZA9801061A patent/ZA981061B/xx unknown
- 1998-02-10 MA MA24960A patent/MA24469A1/fr unknown
- 1998-02-10 AR ARP980100582A patent/AR011123A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-10 TN TNTNSN98025A patent/TNSN98025A1/fr unknown
- 1998-02-11 CO CO98007136A patent/CO4950619A1/es unknown
- 1998-02-12 HR HR980070A patent/HRP980070B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-15 SA SA98180856A patent/SA98180856A/ar unknown
- 1998-02-18 PA PA19988446101A patent/PA8446101A1/es unknown
-
1999
- 1999-07-23 IS IS5130A patent/IS5130A/is unknown
- 1999-08-05 BG BG103641A patent/BG63430B1/bg active Active
- 1999-08-06 OA OA9900174A patent/OA11142A/en unknown
- 1999-08-10 NO NO993836A patent/NO993836L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,328 patent/US6599890B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3710489B2 (ja) | アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 | |
RU2146671C1 (ru) | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты | |
US6153609A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
KR100317146B1 (ko) | 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체 | |
CZ278297A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
US20020006920A1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
US6509337B1 (en) | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors | |
KR100194258B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
CZ9902833A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
MXPA99007385A (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives | |
MXPA99001808A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
CZ58999A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
MXPA99007143A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050621 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050810 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |