JP6985764B2 - アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、それぞれ独立して水素、重水素、またはハロゲンから選択され;
X、Y、Zは、それぞれ独立してCH3、CH2D、CHD2、CD3からなる群から選択される。
値の範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「C1−C6アルキル基」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1−C6、C1−C5、C1−C4、C1−C3、C1−C2、C2−C6、C2−C5、C2−C4、C2−C3、C3−C6、C3−C5、C3−C4、C4−C6、C4−C5、およびC5−C6のアルキル基を含む。
本発明は、式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、それぞれ独立して水素、重水素、またはハロゲンから選択され;
X、Y、Zは、それぞれ独立してCH3、CH2D、CHD2、CD3からなる群から選択され;
追加条件は、上述アミノピリミジン系化合物が少なくとも1つの重水素原子を含む。
以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製される代表的な医薬組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
以下、本発明の好ましい実施例をさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するためのものではないことを理解すべきである。実施例に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、従来の条件に従うか、メーカーによって推奨される条件に従う。特に断らない限り、部とパーセントは重量部と重量パーセントである。
マグネチックスターラーを備えた250mLの一つ口フラスコに、4−クロロ−2−メチルチオピリミジン(化合物1)(7.25mL,62.3mmol)および95%エタノール(100mL)を順次に加え、撹拌して溶解させ、0℃まで冷却し、モリブデン酸アンモニウム四水和物(2.18g,1.87mmol)の過酸化水素(30%,14.4mL,187mmol)溶液をゆっくり滴下し、その後、室温に昇温し、窒素ガス下で攪拌して一晩反応させた。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた100mL一つ口フラスコに、4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(化合物3)(9.3g,50mmol)および蟻酸(50mL)を順次に加え、混合物を加熱して還流させ、この温度を維持して撹拌し、2時間反応させた。
マグネチックスターラーを備えた100mLの一つ口フラスコに、化合物4(2.14g,10mmol)、DMF(25mL)、K2CO3(2.07g,15mmol)およびモルホリン(0.87g,10mmol)を順次に加え、窒素ガス下、室温で混合物を攪拌して一晩反応させた。
マグネチックスターラーを備えた100mLの三つ口フラスコに、化合物6(2.81g,10mmol)および乾燥DMF(15mL)を順次に加え、0℃まで冷却し、NaH(60%,480mg,12mmol)を添加した。
セミカルバジド塩酸塩(化合物9,2.04g,18.31mmol)および無水酢酸ナトリウム(2.05g,24.97mmol)を無水エタノール(20mL)に加え、45分間還流させ、熱いうちに濾過し、濾液にアセトフェノン(化合物8,2.0g,16.65mmol)を加え、還流させて1時間反応し、室温まで冷却し、大量の白色固体が析出した。濾過して、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させ、収率84.7%でこの白色固体2.5gを得た。LC−MS(APCI):m/z=178.1(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.36(s,1H),7.86−7.83(m,2H),7.38−7.36(m,3H),6.51(s,2H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL三つ口フラスコに、DMF−d7(5mL)を加え、真空にして、窒素ガスで保護し、0℃まで冷却し、塩化ホスホリル(4.98g,34.25mmol)を滴下した後、室温に昇温し、20分間攪拌し、再び0℃まで冷却し、化合物10(2.5g,14.11mmol)を加え、反応混合物80℃に昇温させ、この温度を維持して撹拌し、1.5時間反応した後、熱いうちに氷水(100g)に注ぎ、NaOH水溶液(30%,w/w)でpHを8〜9に調整し、30分間攪拌し、再び濃塩酸でpHを中性に調整し、1時間攪拌し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率44.8%で白色固体1.1gを得た。LC−MS(APCI):m/z=175.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.84−7.82(m,2H),7.50−7.48(m,3H).
マグネチックスターラーを備えた100mLの三つ口フラスコに、化合物11(100mg,571μmol)および乾燥DMF(2mL)を順次に加え、0℃まで冷却し、NaH(60%,30mg,742μmol)を添加し、窒素ガス下、室温で攪拌し、30分間反応させた後、0℃まで冷却し、乾燥した化合物7(188mg,514μmol)のDMF(3mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、反応液を室温に昇温し、さらに60℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、2時間反応した。
磁気攪拌下、0℃で化合物12(190mg,377μmol)のジクロロメタン/メタノール溶液(10mL,1/1)に、重水素化された水素化ホウ素ナトリウム(19mg,453μmol)を加え、0℃で攪拌し、10分間反応させた。
磁気攪拌下、0℃で化合物13(190mg,375μmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリエチルアミン(114mg,1.13mmol)を加え、メタンスルホニルクロリド(129mg,1.13mmol)をゆっくり滴下し、その後、窒素ガス下、室温で攪拌し、1時間反応した。
反応液をそのまま次の反応に用いた。LC−MS(APCI):m/z=585.2(M+1)+。
磁気攪拌下、0℃で化合物14のジクロロメタン溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(5.6mL,2M)を滴下し、その後、窒素ガス下で室温で攪拌して一晩反応させた。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、エタノール/水の混合液(15mL,2/1)および化合物15(200mg,375μmol)を加え、攪拌しながら、還元鉄粉(209mg,3.75mmol)および塩化アンモニウム(100mg,1.87mmol)を添加し、窒素ガス下で85℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、1時間反応した。
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン(10mL)および化合物16(175mg,347μmol)を加え、撹拌して溶解させ、−10℃に冷却し、トリエチルアミン(105mg,1.04mmol)を添加し、窒素ガス下で塩化アクリロイル(47mg,521μmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下し、その後、−10℃を維持して撹拌し、30分間反応した。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL三つ口フラスコに、ベンゼン−d6(化合物17,3.0g,35.65mmol)および二硫化炭素(15mL)を加え、均一に攪拌し、室温でAlCl3(10.46g,78.43mmol)を加え、窒素ガス下でわずかに沸騰するまでゆっくり加熱(47℃)し、無水酢酸(2.91g,28.52mmol)をゆっくり滴下し、この温度を維持して撹拌し、1時間反応した。
セミカルバジド塩酸塩(化合物9,2.04g,18.31mmol)および無水酢酸ナトリウム(2.05g,24.97mmol)を無水エタノール(20mL)に加え、45分間還流させ、熱いうちに濾過し、濾液に化合物18(2.0g,16.65mmol)を加え、還流させ、1時間反応し、室温まで冷却し、大量の白色固体が析出した。濾過して、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させ、収率84.7%でこの白色固体2.5gを得た。LC−MS(APCI):m/z=183.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.36(s,1H),7.86−7.83(m,2H)。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL三つ口フラスコに、DMF(5mL)を加え、真空にして、窒素ガスで保護し、0℃まで冷却し、塩化ホスホリル(4.98g,34.25mmol)をゆっくり滴下し、その後、室温に昇温し、この温度を維持して20分間撹拌し、再び0℃まで冷却し、化合物19(2.5g,14.11mmol)を加え、反応混合物を80℃に昇温させ、この温度を維持して撹拌し、1.5時間反応した後、熱いうちに氷水(100g)に注ぎ、NaOH水溶液(30%,w/w)でpHを8〜9に調整し、30分間攪拌し、再び濃塩酸でpHを中性に調整し、1時間攪拌し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率44.8%で白色固体1.1gを得た。LC−MS(APCI):m/z=178.2(M+1)+。
マグネチックスターラーを備えた100mLの三つ口フラスコに、化合物20(100mg,571μmol)および乾燥THF(2mL)を順次に加え、0℃まで冷却し、NaH(60%,30mg,742μmol)を添加し、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌し、30分間反応させた後、0℃まで冷却し、乾燥した化合物7(188mg,514μmol)のTHF(3mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、反応液を室温に昇温し、さらに60℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、2時間反応した。
磁気攪拌下、0℃で、化合物21(190mg,377μmol)のジクロロメタン/メタノール溶液(10mL,1/1)に、水素化ホウ素ナトリウム(19mg,453μmol)を加え、0℃で攪拌し、10分間反応させた。
磁気攪拌下、0℃で、化合物22(190mg,375μmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリエチルアミン(114mg,1.13mmol)を加え、メタンスルホニルクロリド(129mg,1.13mmol)をゆっくり滴下し、その後、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌し、1時間反応した。
反応液をそのまま次の反応に用いた。LC−MS(APCI):m/z=587.2(M+1)+。
磁気攪拌下、0℃で、化合物23のジクロロメタン溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(5.6mL,2M)を滴下し、その後、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌して一晩反応させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率99%で白色固体200mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=536.5(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.92(s,1H),8.61−8.58(m,3H),7.37(d,J=3.9Hz,1H),6.88(s,1H),4.02(s,3H),3.77(t,J=3.3Hz,4H),3.09(t,J=3.3Hz,4H),2.25(s,6H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、エタノール/水の混合液(15mL,2/1)および化合物24(200mg,375μmol)を加え、攪拌しながら、還元鉄粉(209mg,3.75mmol)および塩化アンモニウム(100mg,1.87mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、85℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、1時間反応した。
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン(10mL)および化合物25(175mg,347μmol)を加え、撹拌して溶解させ、−10℃に冷却し、トリエチルアミン(105mg,1.04mmol)を添加し、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル(47mg,521μmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、−10℃を維持して撹拌し、30分間反応した。
マグネチックスターラーを備えた100mL一つ口フラスコに、アセトニトリル(30mL)および2−ヒドロキシ−4−フルオロニトロベンゼン(化合物26)(3.1g,20mmol)を加え、完全に溶解するまで撹拌し、TsOMe−d3(4.0g,21.2mmol)を加え、窒素ガス下、室温で一晩攪拌した。不溶性固体を濾別し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率92.0%で白色固体3.2gを得た。LC−MS(APCI):m/z=175.1(M+1)+。
マグネチックスターラーを備えた100mL一つ口フラスコに、エタノール(30mL)および化合物27(3.2g,18.4mmol)を加え、完全に溶解するまで撹拌し、Pd/C(320mg,10%)を加え、真空にして、水素ガスで3回置換し、水素ガスバルーン下、室温で一晩攪拌した。不溶性のPd/Cを濾別し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を濃縮し、収率94.3%で白色固体2.5gを得た。LC−MS(APCI):m/z=145.1(M+1)+。
氷水浴下、マグネチックスターラーを備えた100mL一つ口フラスコに、濃硫酸(30mL)および化合物28(2.16g,15mmol)を加え、完全に溶解するまで撹拌し、数回に分けて硝酸カリウム(1.66g,16.5mmol)を添加し、その後、ゆっくり室温に昇温し、この温度を維持して一晩撹拌した。氷水(150g)に注ぎ、アンモニア水でpH=9を調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率44.1%で黄色固体1.25gを得た。LC−MS(APCI):m/z=190.1(M+1)+。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた100mL一つ口フラスコに、化合物29(1.25g,6.61mmol)および蟻酸(10mL)を順次に加え、混合物を加熱して還流させ、この温度を維持して撹拌し、2時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で未反応の蟻酸を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率83.1%で白色固体1.1gを得た。LC−MS(APCI):m/z=218.1(M+1)+。
マグネチックスターラーを備えた100mLの一つ口フラスコに、化合物30(1.1g,5.07mmol)、DMF(8mL)、K2CO3(1.1g,8mmol)およびモルホリン(0.52g,6mmol)を順次に加え、窒素ガス雰囲気下、室温で混合物を攪拌して一晩反応させた。酢酸エチル(80mL)を添加し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率69.6%で黄色固体1.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=285.1(M+1)+。
マグネチックスターラーを備えた100mLの三つ口フラスコに、化合物31(1.0g,3.52mmol)および乾燥DMF(8mL)を順次に加え、0℃に冷却し、NaH(60%,200mg,5mmol)を添加し、窒素ガス下、室温で攪拌し、30分間反応させた後、0℃まで冷却し、乾燥した化合物2(0.77g,4mmol)のDMF(2mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、室温で攪拌し、3時間反応させた。水(25mL)を添加して反応をクエンチし、2時間攪拌し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率71.4%で黄色固体0.92gを得た。LC−MS(APCI):m/z=369.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.19(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),7.70(s,1H),6.82(d,J=5.2Hz,1H),6.61(s,1H),3.89(t,J=4.8Hz,4H),3.08(t,J=4.8Hz,4H).
マグネチックスターラーを備えた100mLの三つ口フラスコに、化合物33(100mg,571μmol)および乾燥DMF(2mL)を順次に加え、0℃まで冷却し、NaH(60%,30mg,742μmol)を添加し、窒素ガス下、室温で攪拌し、30分間反応させた後、0℃まで冷却し、化合物32(188mg,514μmol)の乾燥DMF(3mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、反応液を室温に昇温し、さらに60℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、2時間反応した。
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、化合物34(190mg,0.377mmol)およびメタノール(6mL)を順次に加え、攪拌して溶解させ、ジメチルアミンメタノール溶液(2M,0.75mmol,0.38mL)および氷酢酸(2滴)を添加し、室温で30分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.75mmol,46mg)を加え、窒素ガス下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率74.6%で白色固体150mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=534.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.91(s,1H),8.60(s,1H),8.57(d,J=3.9Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.51−7.43(m,3H),7.35(d,J=4.2Hz,1H),6.87(s,1H),3.75(t,J=3.3Hz,4H),3.50(s,2H),3.08(t,J=3.3Hz,4H),2.23(s,6H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、エタノール/水の混合液(10mL,2/1)および化合物35(150mg,280μmol)を加え、攪拌しながら、還元鉄粉(209mg,3.75mmol)および塩化アンモニウム(100mg,1.87mmol)を加え、窒素ガス下、85℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、1時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(15mL×3)で残留物を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率85.2%で茶色固体120mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=504.2(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン(10mL)および化合物36(120mg,241umol)を加え、撹拌して溶解させ、−10℃に冷却し、トリエチルアミン(105mg,1.04mmol)を添加し、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル(23mg,260μmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、−10℃を維持して撹拌し、30分間反応した。
マグネチックスターラーを備えた100mLの三つ口フラスコに、化合物33(100mg,571μmol)および乾燥DMF(2mL)を順次に加え、0℃まで冷却し、NaH(60%,30mg,742μmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌し、30分間反応させた後、0℃まで冷却し、乾燥した化合物7(188mg,514μmol)のDMF(3mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、反応液を室温に昇温し、さらに60℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、2時間反応した。水(25mL)を添加して反応をクエンチし、2時間攪拌し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率66.1%で黄色固体190mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=502.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.05(s,1H),9.29(s,1H),8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.67(d,J=3.9Hz,1H),7.98−7.96(m,2H),7.54−7.52(m,3H),7.42(d,J=3.9Hz,1H),6.87(s,1H),3.99(s,3H),3.76(t,J=3.3Hz,4H),3.09(t,J=3.3Hz,4H).
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、ジメチルアミン−d6塩酸塩(0.75mmol,65mg)およびメタノール(5mL)を順次に加え、攪拌して溶解させ、粒状NaOH(0.75mmol,30mg)を加え、室温で30分間攪拌し、その後、化合物37(190mg,0.377mmol)および氷酢酸(2滴)を添加し、室温でさらに攪拌して30分間反応した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.75mmol,46mg)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率74.6%で白色固体150mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=537.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.91(s,1H),8.60(s,1H),8.57(d,J=3.9Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.51−7.43(m,3H),7.35(d,J=4.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.00(s,3H),3.75(t,J=3.3Hz,4H),3.50(s,2H),3.08(t,J=3.3Hz,4H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、エタノール/水の混合液(10mL,2/1)および化合物38(150mg,280μmol)を加え、攪拌しながら、還元鉄粉(209mg,3.75mmol)および塩化アンモニウム(100mg,1.87mmol)を加え、窒素ガス下、85℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、1時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率85.2%で茶色固体120mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=507.2(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン(10mL)および化合物39(120mg,241μmol)を加え、撹拌して溶解させ、−10℃に冷却し、トリエチルアミン(105mg,1.04mmol)を添加し、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル(23mg,260μmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、−10℃を維持して撹拌し、30分間反応した。飽和Na2CO3水液(5mL)を添加して反応をクエンチし、10分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率44.9%で白色固体60mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=561.2(M+1)+. 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.72(s,1H),9.54(br s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J=3.9Hz,1H),7.97−7.92(m,3H),7.51−7.41(m,4H),6.82(s,1H),6.52(d,J=12.6Hz,1H),6.38−6.32(m,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.91(t,J=3.3Hz,4H),2.91(t,J=3.3Hz,4H).
磁気攪拌下、0℃で、化合物37(190mg,377μmol)のジクロロメタン/メタノール溶液(10mL,1/1)に、水素化ホウ素ナトリウム(19mg,453μmol)を加え、0℃で攪拌し、10分間反応させた。水(10mL)を添加して反応をクエンチし、10分間攪拌し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、固体が析出した。濾過して、少量の水で洗浄し、乾燥して、収率99%で白色固体190mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=504.2(M+1)+.
磁気攪拌下、0℃で、化合物40(190mg,375μmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に、トリエチルアミン(114mg,1.13mmol)を加え、メタンスルホニルクロリド(129mg,1.13mmol)をゆっくり滴下し、その後、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌し、1時間反応した。反応液をそのまま次の反応に用いた。LC−MS(APCI):m/z=582.2(M+1)+.
磁気攪拌下、0℃で、化合物41のジクロロメタン溶液に、アセトニトリル(5mL)を加え、アンモニア水(3mL)を滴下し、その後、窒素ガス下、室温で攪拌して一晩反応させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率99%で白色固体200mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=503.2(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、化合物42(200mg,0.4mmol)およびメタノール−d(5mL)を順次に加え、攪拌して溶解させ、酢酸−d(1滴)および重水素化ホルムアルデヒドの重水溶液(20%w/w,1.0mmol,0.16g)を滴下し、室温でさらに攪拌して、30分間反応した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.75mmol,46mg)を添加し、窒素ガス下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率74.6%で白色固体150mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=535.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.91(s,1H),8.60(s,1H),8.57(d,J=3.9Hz,1H),7.98(d,J=5.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.51−7.43(m,3H),7.35(d,J=4.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.00(s,3H),3.75(t,J=3.3Hz,4H),3.50(s,2H),3.08(t,J=3.3Hz,4H),2.23(s,2H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、エタノール/水の混合液(10mL,2/1)および化合物43(150mg,280μmol)を加え、攪拌しながら、還元鉄粉(209mg,3.75mmol)および塩化アンモニウム(100mg,1.87mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、85℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、1時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率85.2%で茶色固体120mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=505.2(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン(10mL)および化合物44(120mg,241μmol)を加え、撹拌して溶解させ、−10℃に冷却し、トリエチルアミン(105mg,1.04mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル(23mg,260μmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、−10℃を維持して撹拌し、30分間反応した。飽和Na2CO3水溶液(5mL)を添加して反応をクエンチし、10分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率44.9%で白色固体60mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=561.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.72(s,1H),9.54(br s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J=3.9Hz,1H),7.97−7.92(m,3H),7.51−7.41(m,4H),6.82(s,1H),6.52(d,J=12.6Hz,1H),6.38−6.32(m,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.91(t,J=3.3Hz,4H),2.91(t,J=3.3Hz,4H),2.38(s,2H).
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、ジメチルアミン−d6塩酸塩(0.75mmol,65mg)およびメタノール(5mL)を順次に加え、攪拌して溶解させ、粒状NaOH(0.75mmol,30mg)を加え、室温で30分間攪拌した後、化合物21(190mg,0.377mmol)および氷酢酸(2滴)を加え、室温でさらに攪拌して30分間反応した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.75mmol,46mg)を加え、窒素ガス下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率74.6%で白色固体150mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=542.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.92(s,1H),8.61−8.58(m,3H),7.37(d,J=3.9Hz,1H),6.88(s,1H),4.02(s,3H),3.77(t,J=3.3Hz,4H),3.09(t,J=3.3Hz,4H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、エタノール/水の混合液(10mL,2/1)および化合物45(150mg,280μmol)を加え、攪拌しながら、還元鉄粉(209mg,3.75mmol)および塩化アンモニウム(100mg,1.87mmol)を加え、窒素ガス、85℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、1時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率85.2%で茶色固体120mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=512.2(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mL三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン(10mL)および化合物46(120mg,241μmol)を加え、撹拌して溶解させ、−10℃に冷却し、トリエチルアミン(105mg,1.04mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル(23mg,260μmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくり滴下し、その後、−10℃を維持して撹拌し、30分間反応した。飽和Na2CO3水溶液(5mL)を添加して反応をクエンチし、10分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率44.9%で白色固体60mgを得た。LC−MS(APCI): m/z=566.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.72(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J=3.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.47(d,J=4.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.52(d,J=12.6Hz,1H),6.35(dd,J1=12.9Hz,J2=7.8Hz,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(t,J=3.3Hz,4H),2.91(t,J=3.3Hz,4H).
上記の実施例で得られた化合物に対して、生物学的評価を行い、それらの生物学的活性を判定した。さらに、これらの化合物の抗増殖活性は、ヒトA431皮膚癌細胞、ならびにヒトNCI−H1975およびHCC827肺癌細胞株でスクリーニングされ、その活性は10nM未満の範囲であることが実証された。目的の腫瘍細胞に対する前記化合物の細胞毒性または増殖阻害効果を評価した。
実施例1〜6の化合物は、目的の様々なプロテインキナーゼを阻害する能力を測定することにより、それらの生物活性を判定した。これにより、これらの化合物がEGFRキナーゼに対して強力な阻害活性を示すことを分かった。具体的な方法は次のとおりである。
WT EGFR(Carna,カタログ番号08−115)、EGFR[L858R](Carna,カタログ番号08−502)、EGFR[L858R/T790M](Carna,カタログ番号08−510)、ATP(Sigma,カタログ番号A7699−1G)、DMSO(Sigma,カタログ番号D2650)、96ウェルプレート(Corning,カタログ番号3365)、384ウェルプレート(Greiner,カタログ番号784076)、HTRFKinaseTKキット(Cisbio,カタログ番号62TK0PEJ)、エルロチニブ(Selleckchem,カタログ番号S7787)、EGFR[d746−750](LifeTechnologies,カタログ番号PV6178)、5xキナーゼ緩衝液A(LifeTechnologies,カタログ番号PV3186)、キナーゼトレーサー199(LifeTechnologies,カタログ番号PV5830)、LanthaScreen(登録商標)Eu−anti−GST抗体(LifeTechnologies,カタログ番号PV5594)。
化合物の調製:試験化合物をDMSOに溶解して20mMの母液とする。その後、DMSOにおいて、等勾配で3倍希釈を10回行った。薬物を加える際、さらに緩衝液で10倍希釈する。
MTS法を用いて、本発明の化合物のインビトロで培養された2つの腫瘍細胞株に対するインビトロ抗増殖活性を調べた。実験の結果は、本発明の化合物がインビトロで培養された癌細胞のインビトロ増殖に対して阻害効果を有することを示し、その中でも、肺癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用は、皮膚癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用より強かった。
皮膚癌細胞A431(米国タイプカルチャーコレクション(ATCC)から購入);肺癌細胞NCI−H1975(米国タイプカルチャーコレクション(ATCC)から購入)、およびHCC827(米国タイプカルチャーコレクション(ATCC)から購入);両方とも、10%ウシ胎児血清、100U/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地で培養した。
RPMI−1640(GIBCO,カタログ番号A10491−01);ウシ胎児血清(GIBCO,カタログ番号10099141);0.25%トリプシン−EDTA(GIBCO,カタログ番号25200);ペニシリン−ストレプトマイシン;液体(GIBCO,カタログ番号15140−122);DMSO(Sigma,カタログ番号D2650);MTS試験キット(Promega,カタログ番号G3581)、96ウェルプレート(Corning,カタログ番号3365)。
化合物の調製:試験化合物をDMSOに溶解して20mMの母液とし、−20℃で保存した。DMSOなどにより、等勾配で3倍希釈を行い、10倍に希釈した。薬物を加えた際、さらに培地で4倍希釈した。
ミクロソーム実験:ヒト肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;ラット肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;マウス肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;補酵素(NADPH/NADH):1mM,Sigma Life Science;塩化マグネシウム:5mM,100mMリン酸塩緩衝剤(pH7.4)。
6匹のSprague−Dawleyラット(オス、7−8週齢、体重約210g)を2グループに分け、各グループ3匹ずつ、それぞれに、経静脈(静脈0.5mg/kg)または経口(経口10mg/kg)で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
[請求項1]
式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物であって、
[化1]
但し、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 和R 23 は、それぞれ独立して水素、重水素、またはハロゲンから選択され;
X、Y、Zは、それぞれ独立してCH 3 、CH 2 D、CHD 2 、CD 3 からなる群から選択され;
追加条件は、前記のアミノピリミジン系化合物が少なくとも1つの重水素原子を含む。
[請求項2]
R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 およびR 15 は水素であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
[請求項3]
R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 およびR 23 は水素であることを特徴とする、請求項2に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
[請求項4]
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は水素であることを特徴とする、請求項3に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
[請求項5]
R 6 、R 7 およびR 8 は水素であることを特徴とする、請求項3または4に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
[請求項6]
XおよびYはCH 3 であることを特徴とする、請求項3〜5のいずれか一項に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
[請求項7]
ZはCD 3 であることを特徴とする、請求項3〜6のいずれか一項に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
[請求項8]
前記の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物は、以下の構造式で表れる化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物
[化2]
[化3]
[化4]
[請求項9]
薬学的に許容される賦形剤と、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物と、
を含む、医薬組成物。
[請求項10]
少なくとも1つのEGFR変異の疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物、或いは請求項9に記載の医薬組成物の使用。
[請求項11]
前記の少なくとも1つのEGFR変異は、del19、L858RまたはT790Mであることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
[請求項12]
前記の少なくとも1つのEGFR変異は、del19/T790MまたはL858R/T790Mから選択される少なくとも1種の二重変異であることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
Claims (13)
- R1、R2、R3、R4およびR5は水素であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- R6、R7およびR8は水素であることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- XおよびYはCH3であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- ZはCD3であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- XおよびYは、それぞれ独立してCH2D、CHD2、CD3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1または5に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- R1、R2、R3、R4及びR5は、重水素であることを特徴とする、請求項1、5、および6のいずれか一項に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- R6、R7およびR8は、重水素であることを特徴とする、請求項1および請求項5〜7のいずれか一項に記載の式(I)で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- 薬学的に許容される賦形剤と、
請求項1〜9のいずれか一項に記載のアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物と、
を含む、医薬組成物。 - 癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患から選択される一種の疾患を治療するための医薬の調製における、請求項1〜9のいずれか一項に記載のアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物または溶媒和物の使用。
- 該癌が、非小細胞肺癌、肺癌、頭頸部癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、鼻咽頭癌、子宮癌、膵臓癌、リンパ腫、血液癌、骨肉腫、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌または結腸直腸癌から選択され、前記の免疫疾患または炎症は、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症から選択され、前記の細胞増殖性疾患は、肺癌、頭頸部癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、鼻咽頭癌、子宮癌、膵臓癌、リンパ腫、血液癌、骨肉腫、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌または結腸直腸癌から選択される、請求項11の使用。
- 関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、その他の関節炎性疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、蕁麻疹、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫から選択される疾患を治療するための医薬の調製における、請求項1〜9のいずれか一項に記載のアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物または溶媒和物の使用。
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