PT821671E - Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf - Google Patents

Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf Download PDF

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PT821671E
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Anthony D Piscopio
James P Rizzi
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Pfizer
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Description

- 1 - DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO ARILSULFONIL HIDROXÂMICO COMO INIBIDORES DE MMP E TNF"
Antecedentes da Invenção A presente invenção relaciona-se com derivados do ácido arilsulfonil hidroxâmico os quais são inibidores de metaloproteases da matriz ou da produção do factor de necrose tumoral (doravante referido também por TNF) sendo, como tal, proveitosos no tratamento de uma condição seleccíonada a partir do grupo consistindo de artrite, cancro, ulceração de tecido, restenose, doença parodontal, epidermólise bolhosa, esclerite e outras doenças que se caracterizam pela actividade de metaloproteases da matriz, assim como de SIDA, sepsia, choque séptico e outras doenças envolvendo a produção de TNF. A presente invenção relaciona-se também com um método de utilização de tais compostos no tratamento das doenças acima mencionadas em mamíferos, especialmente em seres humanos, e com as formulações farmacêuticas proveitosas para esse fim.
Existe um determinado número de enzimas que efectua a quebra de proteínas estruturais e que são metaloproteases estruturalmente relacionadas. As metaloproteases que degradam a matriz, tais como a gelatinase, estromelisina e colagenase, estão envolvidas na degradação da matriz do tecido (e.g. colapso do colagénio) e têm sido implicadas em muitos estados patológicos envolvendo tecido conjuntivo anormal e metabolismo da matriz da membrana basal, como é o -2-
h*.rfa
caso da artrite (e.g. osteoartrite e artrite reumatóide), ulceração de tecido (e.g. ulceração comeana, epidérmica e gástrica), cicatrização anormal de feridas, doença parodontal, doença óssea (e.g. doença de Paget e osteoporose), metástase ou invasão de tumores, bem como da infecção pelo HIV (J. Leuk. BioL 52 (2): 244-248, 1992). O factor de necrose tumoral está reconhecidamente envolvido em muitas infecções e doenças auto-imunes (W. Fries, FEBS Letters. 1991, 285. 199). Além disso, tem sido demonstrado que o TNF é o mediador primário da reacção inflamatória observada na sepsia e no choque séptico (C.E. Spooner et al.. Clinicai Immunology and Immunopathologv. 1992, 62 SI 1). A EP-A-0606046 divulga ácidos hidroxâmicos substituídos com grupos arilsulfonamido, os quais podem conter uma parte de piperidina, como inibidores das metaloproteases da matriz, proveitosos, por exemplo, no tratamento da artrite.
Sumário da Invenção $ A presente invenção relaciona-se com um composto da fórmula
Ay
-3-ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a linha a tracejado representa uma ligação dupla opcional; X é carbono, oxigénio ou enxofre; Y é carbono, oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto; R1, R2, RJ, R4, R5, Rú, R7, R8 e R9 são seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(C|-C6) opcionalmente substituído com alquil(CrC6)amino, alquil(CrC6)tio, alcoxilo(CrC6), trifluorometilo, arilo(Cô-Cio), heteroarilo, aril(C6-Ci0)amino, aril(C6-Cio)tio, ariloxilo(C6-Cio), hetero-arilamino, heteroariltio, heteroariloxilo, aril(C6-Cio)arilo(C6-Cio), cicloalqui-lo(C3-C6), hidroxialquilo(C]-C6), alquil(CrC6)(hidroximetileno), piperazinilo, aril(C6-Cio)alcoxilo(CrC6), heteroarilalcoxilo(Ci-C<3), acil(Ci-C6)amino, acil(Cr Cójtio, aciloxilo(Ci-C6), alquil(Ci-C6)sulfmilo, aril(C6-Cio)sulfinilo, alquil(Ci-Côjsulfonilo, aril(C6-Cio)sulfonilo, amino, alquil(Ci-C6)amino ou (alquil(Cr C6)amino)2; alcenilo(C2-C6), aril(C6-Cio)alcenilo(C2-C6), heteroarilalcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), aril(C6-Ci0)alcinilo(C2-C6), heteroarilalcinilo(C2-C6), alquil(Ci-C6)amino, alquil(CrC6)tio, alcoxilo(CrQ), trifluorometilo, alquil(Cr Ccjídifluorometileno), alquil(Ci-C3)(difluorometileno)-alquilo(C|-C3), arilo(C6* Cio), heteroarilo, aril(C6-Cio)amino, aril(C6-Ci0)tio, ariloxilo(C6-Cio), heteroarilamino, heteroariltio, heteroariloxilo, cicloalquilo(C3-C6), alquil(Ci-CôXhidroximetileno), piperidilo, alquil(Cj-C6)piperidilo, acil(Ci-C6)amino, acil(C|-C6)tio, aciloxilo(Ci-C6), Rbalquilo(Ci-C6) em que R13 é acil(Cr Côjpiperazino, aril(C6-Cio)piperazino, heteroarilpiperazino, alquil(Ci-C6)pi-perazino, aril(C6-Cio)alquil(CrC6)piperazino, heteroarilalquil(Ci-C6)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, alquil(C]-C6)pi-peridilo, aril(C6-Cio)piperidilo, heteroarilpiperidilo, alquil(Ci-C6)piperidilal-quilo(CrC6), aril(C6-Cio)piperidilalquilo(Ci-C6), heteroaril-piperidilalquilo(C|-C6) ou acil(C]-C6)piperidilo; ou um grupo da fórmula
-4-
em que n é 0 a 6; Z é hidroxilo, alcoxilo(Ci-Ce) ou NR14R15 em que R14 e R15 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(C)-C6) opcionalmente substituído com alquil(Cj-C6)pipe-ridilo, aril(C6-Cio)piperidilo, heteroarilpiperidilo, arilo(C6-Ci0), heteroarilo, aril(C6-C10)arilo(C6-C]o) ou cicloalquilo(C3-C6); piperidilo, alquil(Ci-C6)pi-peridilo, aril(C6-C10)piperidilo, heteroarilpiperidilo, acil(Ci-C6)piperidilo, ari_ lo(C6-Cjo), heteroarilo, aril(C6-Cio)arilo(C6-Cio), cicloalquilo(C3-C6), Rl6alqui-lo(C2-C6), alquil(CrC5)(CHR!6)alquilo(CrC6) em que R16 é hidroxilo, acilo-xilo(Ci-C6), alcoxilo(CrC6), piperazino, acil(CrC6)amino, alquil(Ci-C6)tio, aril-(C6-Cio)tio, alquil(CrC6)sulfinilo, aril(Có*C10)sulfinilo, alquil(Ci-C6)sulfoxilo, aril(C6-C|o)sulfoxilo, amino, alquil(Ci-C6)amino, (alquil(CrC6))2amino, acil(Cr C6)piperazino, alquil(C|-C6)piperazino, aril(C6-Cio)alquil(Ci-C6)piperazino, hete-roarilalquil(CrC6)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino ou pirrolidino; Rl7alquilo(Ci-C6), alquil(Ci-C5)(CHR17)alquilo(Ci-C6) em que R17 é piperidilo ou alquil(CrC6)piperidilo; e CH(R18)COR19 em que R18 é hidrogénio, alquilo(Cr C6), aril(C6-Cio)alquilo(CrC6), heteroarilalquilo(CrC6), alquil(CrC6)tioal-quilo(CrC6), aril(C6-Cio)tioalquilo(CrC6), alquil(CrC6)sulfínilalquilo(CrC6), aril(C6-Cio)sulfinilalquilo(Ci-C6), alquil(Ci-C6)sulfonilalquilo(Ci-C6), aril(C6-Cio)sulfonilalquilo(CrC6), hidroxialquilo(C,-C6), aminoalquilo(Ci-C6), alquil-(C i -C6)aminoalquilo(C i -C6), (alquil(C i -C6)amino)2alquilo(Ci-C6), R20R21NCO-alquilo(C]-C,5) ou R20OCOalquilo(CpC6) em que R20 e R21 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(CrC6), aril(C6-Ci0)alqin1n(Ci-C6) e heteroarilalquilo(Ci-Cô); e R19 é R O ou R R N em que R e R são, cada um deles, independentemente
-5- seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(Ci-C6), aril(C6-Cio)alquilo(Ci-C6) e heteroarilalquilo(CrC6); ou R14 e R15, ou R20 e R21, ou R22 e R23 podem ser tomados conjuntamente para formar um azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomor-folinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, acil(CrC6)piperazinilo, alquil(Ci-C6)piperazinilo, ari1(C6-Cio)piperazinilo, hete-roarilpiperazinilo ou um anel de diazabicicloalquilo com ponte seleccionado a partir do grupo consistindo de
e d em que ré 1, 2 ou 3; m é 1 ou 2; p é 0 ou 1; e Q é hidrogénio, alquil(CrC3), acil(C,-C6) ou alcoxi(Ci-C6) carbamoílo; -6-
ou R1 e R2, ou R3 e R4, ou RJ e R6 podem ser tomados conjuntamente para formar um carbonilo; ou R1 e R2, ou R' e R4, ou R3 e R6, ou R' e R8 podem ser tomados conjuntamente para formar um anel de cicloalquilo(C3-C6), oxaciclo-hexilo, tiociclo-hexilo, indanilo ou tetralinilo, ou um grupo da fórmula
em que R24 é hidrogénio, acilo(Ci-C6), alquilo(Ci-C6), aril(C6-Cio)alquilo(Ci-C6), heteroarilalquilo(Ci-C6) ou alquil(Ci-C6)sulfonilo; e
Ar é arilo(Co-Cio) ou heteroarilo, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com alquilo(Ci-C6), um ou dois alcoxilo(CpC6), ariloxilo(C6-C]o) ou heteroariloxilo; sob condição de que R7 é diferente de hidrogénio apenas quando R8 for diferente de hidrogénio; sob condição de que R6 é diferente de hidrogénio apenas quando Rs for diferente de hidrogénio; sob condição de que R3 é diferente de hidrogénio apenas quando R4 for diferente de hidrogénio; sob condição de que R2 é diferente de hidrogénio apenas quando R1 for diferente de hidrogénio; sob condição de que quando R1, R2 e R9 são substituintes compreendendo ura heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 2 ou 6; sob condição de que quando X é azoto, R4 não está presente; sob condição de que quando X é oxigénio, enxofre, sulfóxido, 1 2 5 6 sulfona ou azoto e quando um ou mais do grupo consistindo de R , R , R e R é írC Wh
-7-um substiminte compreendendo um heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 4 ou 6; sob condição de que quando Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto e quando um ou mais do grupo consistindo de R3, R4, R7 e R8 são, independentemente, um substituinte compreendendo um heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 3 ou 5; sob condição de que quando X é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, R3 e R4 não estão presentes; sob condição de que quando Y é azoto, R4 não está presente; sob condição de que quando Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, R5 e R6 não estão presentes; sob condição de que quando Y é azoto, R6 não está presente; sob condição de que quando a linha a tracejado representa uma ligação, R4 e R6 não estão presentes; sob condição de que quando R3 e R5 são, independentemente, um substituinte compreendendo um heteroátomo quando a linha a tracejado representa uma ligação, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições X e Y; sob condição de que quando qualquer uma das posições X ou Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto, a outra de X ou Y é carbono; sob condição de que quando X ou Y é definido por um heteroátomo, a linha a tracejado não representa uma ligação; sob condição de que quando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são todos definidos por hidrogénio ou alquilo(Ci-C6), qualquer um de X ou Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto, ou a linha a tracejado representa uma ligação; e em que "heteroarilo" significa um piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, -8- benzotiazolilo ou benzoxazolilo, todos opcíonalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxilo(CrC6), ariloxilo(C6-C10), trifluorometoxilo, difluoro-metoxilo e alquilo(Ci-C6). O termo "alquil" ou "alquilo", tal como aqui utilizado, excepto quando for indicado em contrário, inclui radicais monovalentes de hidrocarbo-netos saturados possuindo partes lineares, ramificadas ou cíclicas, ou combinações destas. O termo "alcoxi" ou "alcoxilo", tal como aqui utilizado, inclui grupos O-alquilo em que "alquilo" é como definido acima. O termo "aril” ou "arilo", tal como aqui utilizado, excepto quando for indicado em contrário, inclui um radical orgânico obtido a partir de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogénio, tal como fenilo ou naftilo, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxilo(C]-C6), ariloxilo(C6-C|0), trifluorometoxilo, difluoro-metoxilo e alquilo(Ci-C6). O termo "heteroaril" ou "heteroarilo", tal como aqui utilizado, significa piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzo-furilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo ou benzoxazolilo, opcionalmente substituídos com 1 a 2 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi-lo(C,-C6), ariloxilo(C6-Cio), trifluorometoxilo, difluorometoxilo e alquilo(CrC6). -9- O termo "acil" ou "acilo", tal como aqui utilizado, excepto quando for indicado em contrário, inclui um radical da fórmula geral RCO em que R é alquilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo ou arilalquiloxilo e os termos "alquil" ou "aril" são como definidos acima. O termo "aciloxi" ou "aciloxilo", tal como aqui utilizado, inclui grupos O-acilo em que "acilo" é como definido acima.
As posições do anel de fórmula I, tal como aqui utilizado, são definidas como se segue: ,A, 1 A conformação preferida do composto de fórmula I contém o ácido hidroxâmico disposto axialmente na posição 2. O composto de fórmula I pode possuir centros quirais e, consequentemente, existir em diversas formas enantioméricas. Esta invenção relaciona-se com todos os isómeros ópticos e estereoisómeros dos compostos de fórmula I e com misturas destes.
Os compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é oxigénio, azoto ou enxofre.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo.
Oulrub compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles em que R8 é arilo(C6-Cio), heteroarilo, aril(C6-Ci0)alquilo(CrC6), heteroarilalquilo(Cr Q), ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6).
Outros compostos preferidos de fórmula 1 incluem aqueles em que R2, R3, R6, R7 e R9 são hidrogénio.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que
Q Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que g é t Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é aril(C6-Cio)alcini]o ou heteroarilalcinilo.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(CrC6).
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que g t Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(C[-C6).
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6). -11 -
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é alquil(CrC6)amino.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é alquil(C|-C6)amino.
Os compostos específicos de fórmula I preferidos incluem os seguintes: (2R,3 S)-N-hidroxi-3-etinil-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-piperidi- na-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(5-metoxitio- feno-2-il-etinil)-piperidina-2-carboxamida; (2R,3R)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(3-piridin-3-il-prop-2-inil)-piperidina-2-carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-2-piridin-3-il-morfolina-3-carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-4-(4-metoxibenzenossulfo-nil)-morfol i na-3 -carboxamida; (2R,3R)-N-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-4-(4-metoxibenzenossulfo- nil)-piperidina-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(4-fenilpiridin-2-il)-piperidina-2-carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-2-(4-fenilpiridin-2-il)-morfolina-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibenzenos-sulfoni l)-piperidina-2-carboxamida; e (2S,3R)-N-bi4roxi-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-l-(4-metoxibenzenos-sul fonil)-piperidina-3-carboxamida. A presente invenção relaciona-se também com uma formulação farmacêutica para (a) o tratamento de um estado seleccionado a partir do grupo consistindo de artrite, cancro, ulceração de tecido, restenose, doença parodontal, epidermólise bolhosa, esclerite e outras doenças que se caracterizam pela actividade de metaloproteases da matriz, SIDA, sepsia, choque séptico e outras doenças envolvendo a produção do factor de necrose tumoral (TNF) ou (b) a inibição de metaloproteases da matriz ou da produção do factor de necrose tumoral (TFN) num mamífero, incluindo num ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto da reivindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, que seja eficaz em tais tratamentos ou na inibição, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção relaciona-se também com os compostos que podem ser utilizados num método para a inibição de (a) metaloproteases da matriz ou (b) da produção do factor de necrose tumoral (TFN) num mamífero, incluindo num ser humano, compreendendo a administração ao citado mamífero de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste. A presente invenção relaciona-se também com a utilização de um composto para a produção de um medicamento utilizado para tratar um estado seleccionado a partir do grupo consistindo de artrite, cancro, ulceração de tecido, restenose, doença parodontal, epidermólise bolhosa, esclerite e outras doenças que se caracterizam pela actividade de metaloproteases da matriz, SIDA, sepsia, choque séptico e outras doenças envolvendo a produção do factor de necrose tumoral (TNF) num mamífero, incluindo num ser humano, compreendendo a administração ao citado mamífero de uma quantidade de um composto da reivindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, que seja eficaz no tratamento de tal estado.
Descrição Detalhada da InvencSo
Os Esquemas reaccionais que se seguem ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Excepto quando for indicado em contrário, R1, R2, RJ, R4, R3, R6, R7, R8, R9, n e Ar nos Esquemas reaccionais e na discussão que se lhes segue são definidos como acima.
VI - 14- Preparacão 2 R v /C0eR25 NH2
XVIII 1
XVII
VI - 15- Esquema 1
R5
4 R5
- 16- s ϊ
Esquema 2
H I
H I 0 SOgflr Ύ"Νχ0Κ27
VIII 2 R5 i
VII
- 17-
i ti «-A
Esquema 3
OR25 1
X ¢-,1 - 18- Esquema 4
XX
Esquema 4 continuação XX 3
4
XI 11
Esquema 5
XXVI 1
2
XXIV
Esquema 5 continuação
XXIV 3
XXIII 4
XIV
Na reacção 1 da Preparação J_, o composto de fórmula XVI é transformado no correspondente composto éster de hidroxilo da fórmula VI fazendo reagir, em primeiro lugar, XVI com um halogeneto de arilsulfonilo na presença de trietilamina e de um solvente aprótico, tal como diclorometano, tetra- hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, prefercncialmente à temperatura ambiente. O composto assim obtido é postcriormente feito reagir com um composto da fórmula r R9 C02R25
Br em que R25 é carbobenziloxilo, alquilo(CrC6), benzilo, alilo ou terc-butilo, na presença de hexametildissilazano de sódio e uma mistura solvente de tetra-hidrofurano-dimetilformamida a uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de 20°C, preferencialmente a cerca de 0°C, para produzir o composto éster de hidroxilo da fórmula VI.
Na reacçâo 1 da Preparação 2, o composto de amina da fórmula XVIII, em que R25 é como definido acima, é convertido ao correspondente composto de arilsulfonil amina da fórmula XVII (1) fazendo reagir XVIII com um halogeneto de arilsulfonilo na presença de trietilamina e de um solvente aprótico, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, preferencialmente à temperatura ambiente, (2) fazendo reagir o composto assim obtido com um composto de fórmula
na presença de hexametildissilazano de sódio e uma mistura solvente de tetra-hidrofurano-dimetilformamida a uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de 20°C, prefercncialmente a ccrca de 0°C, e (3) fazendo reagir, posteriormente, o composto assim obtido com ozono numa solução de diclorometano-metanol a uma temperatura entre cerca de -90°C e cerca de -70°C, preferencialmente a cerca de -78°C. O composto de ozonido instável assim obtido é em seguida feito reagir com trifenilfosfína para produzir o composto de arilsulfonil amina da fórmula XVII. Na Reacção 2 da Preparação 2, o composto de arilsulfonil amina da fórmula XVII é convertido ao correspondente composto éster de hidroxilo da fórmula VI fazendo reagir XVII com um composto da fórmula R®
U em que W é Iítio, magnésio, cobre ou crómio.
Na reacção 1 do Esquema i, o composto de fórmula VI, em que o grupo protector de R25 é carbobenziloxilo, alquilo(C]-C6), benzilo, alilo ou terc-butilo, é transformado no correspondente composto de morfolinona de fórmula V através de lactonização e subsequente rearranjo de Claisen do composto de fórmula VI. A reacção é facilitada quando a remoção do grupo de protecção R25 a partir do composto de fórmula VI é realizada sob condições apropriadas para o grupo de protecção, R25, específico que está a ser utilizado. Tais condições incluem: (a) tratamento com hidrogénio e um catalizador de hidrogenação, tal como 10% de paládio sobre carbono, quando R25 é carbobenziloxilo, (b) saponificação quando R25 é alquilo inferior, (c) hidrogenólise quando R25 é benzilo, (d) tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, quando R25 é terc-butilo, ou (e) tratamento com hidreto de tributilestanilo e ácido acético na presença de uma quantidade catalítica de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) quando R25 é alilo.
Na reacção 2 do Esquema J., o composto de morfolinona de -24-
Ρ 1 »«ι·Ί·ι fr» | fórmula V é convertido ao composto de ácido carboxílico de fórmula IV fazendo reagir V com hexametildissilazano de lítio num solvente aprótico, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre cerca de —90°C e cerca de -70°C, preferencialmente a cerca de —78°C. Seguidamente é adicionado cloreto de trimetilsililo à mistura reaccional e o solvente, tetra-hidrofurano, é removido sob vácuo e substituído por tolueno. A mistura reaccional resultante é aquecida a uma temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 120°C, preferencialmente a cerca de 110°C, e tratada com ácido clorídrico para produzir o composto de ácido carboxílico da fórmula VI,
Na reacção 3 do Esquema I, o composto de ácido carboxílico de fórmula VI é transformado no correspondente composto de ácido hidroxâmico de fórmula III tratando IV com l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazolo num solvente polar, tal como dimetilformamida, seguida da adição de hidroxilamina à mistura reaccional após um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 1 hora, preferencialmente de cerca de 30 minutos. A hidroxilamina é preferencialmente produzida in situ a partir de uma forma de sal, tal como cloridrato de hidroxilamina, na presença de uma base, tal como N-metilmorfolina. Altemativamente, um derivado protegido da hidroxilamina ou o seu sal, em que o grupo hidroxilo é protegido como éter ter-butílico, benzílico ou alílico, pode ser utilizado na presença de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfónio e de uma base, tal como N-metilmorfolina. A remoção do grupo de protecção da hidroxilamina é levada a cabo por hidrogenólise no caso do grupo de protecção ser o benzilo ou por tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético, no caso do grupo de protecção ser o terc-butilo. O grupo de protecção alilo pode ser removido por tratamento com hidreto de tributilestanilo e ácido acético na presença de uma quantidade catalítica dc cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (II). A N,0-bis(4-metoxiben-zil)hidroxilamina pode ser também utilizada como o derivado protegido de -25- -25-
«-1 \f hidroxilamina. Neste caso a desprotecção é conseguida utilizando uma mistura dos ácidos metanossulfónico e trifluoroacético.
Na reacção 4 do Esquema !, o composto de ácido hidroxâmico de fórmula III é convertido, se desejado, ao correspondente composto de piperidina de fórmula II, tratando III com hidrogénio e um catalizador de hidrogenação, tal como 10% dc paládio sobre carbono.
Na reacção 1 do Esquema 2, o composto de arilsulfonilpiperazina de fórmula IX, em que R26 é carbobenziloxilo, benzilo ou carboterc-butiloxilo, é transformado no composto de fórmula VIII, fazendo reagir IX com um derivado protegido da hidroxilamina de fórmula R270NH2«HC1 em que R27 é terc-butilo, benzilo ou alilo, na presença de diciclo-hexilcarbodi-imida, dimetilaminopiridina e um solvente aprótico, tal como diclorometano. O grupo de protecção R26 é escolhido de tal forma que este pode ser selectivamente removido na presença de e sem que ocorra a perda do grupo de protecção R27, pelo que R26 não pode ser igual a R27. A remoção do grupo de protecção R26 a partir do composto de fórmula IX é levada a cabo sob condições apropriadas para o grupo de protecção R26 específico que está a ser utilizado. Tais condições incluem: (a) tratamento com hidrogénio e um catalizador de hidrogenação, tal como 10% de paládio sobre carbono, quando R é carbobenziloxilo, (b) hidrogenólise quando R26 é benzilo, (c) tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, quando R26 é carboterc-butiloxilo.
Na reacção 2 do Esquema 2, o composto de fórmula Vlll é convertido ao correspondente composto de ácido hidroxâmico de fórmula VII, em que
2 I *»1 -26- R5 é hidrogénio ou alquilo(C|-Có), fazendo reagir, se desejado, ΥΠΙ com um halogeneto de alquilo quando R5 é alquilo(Cj-C6). A remoção subsequente do grupo de protecção da hidroxilamina, R27, é levada a cabo por hidrogenólise para o grupo de protecção benzilo ou por tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético, para o grupo de protecção terc-butilo. O grupo de protecção alilo pode ser removido por tratamento com hidreto de tributilestanilo e ácido acético na presença de uma quantidade catalítica de cloreto de bis(trifenil-fosfmajpaládio (II).
Na reacção 1 do Esquema 3, o composto de arilsulfonilamina da fórmula XII, em que R25 é como definido acima, é convertido ao correspondente composto de piperazina de fórmula XI, fazendo reagir ΧΠ com uma carbodiimida e uma base, tal como trietilamina. O composto de fórmula XI é posteriormente feito reagir para produzir o composto de ácido hidroxâmico de fórmula X segundo o procedimento descrito acima na reacção 3 do Esquema I. €
Na reacção 1 do Esquema 4, a remoção do grupo de protecção R28 e a aminação redutiva subsequente do composto de fórmula XXII, em que Y é oxigénio, enxofre ou carbono, para produzir o correspondente composto de imina de fórmula XXI é levada a cabo sob condições apropriadas para o grupo de protecção R específico que está a ser utilizado. Tais condições incluem as utilizadas acima para a remoção do grupo de protecção R26 na reacção 1 do Esquema 2.
Na reacção 2 do Esquema 4» o composto de imina de fórmula XXI é transformado no correspondente composto de piperidina de fórmula XX fazendo reagir XXI com um nucleófilo da fórmula R2M em que M é lítio, haleto de magnésio ou haleto de cério. A reacção é realizada em solventes etéreos, tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre cerca de —78°C e cerca de 0°C, preferencialmente a cerca de -70°C.
Na reacção 3 do Esquema 4, a sulfonação do composto de piperidina de fórmula XX para produzir o correspondente composto de arilsulfonilpiperidina de fórmula XIX é levada a cabo fazendo reagir XX com um halogeneto de arilsulfonilo na presença de trietilamina e de um solvente aprótico, tal como cloreto de meterona, tetra-hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, preferencialmente à temperatura ambiente.
Na reacção 4 do Esquema 4, o composto de arilsulfonilpiperidina de fórmula XIX é convertido ao composto de ácido hidroxâmico de fórmula XIX segundo o procedimento descrito acima na reacção 3 do Esquema i-
Na reacção 1 do Esquema 5, o composto de fórmula XXVI, em que os grupos de protecção R29 e R31 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de carbobenziloxilo, benzilo e carboterc-butiloxilo e RJ é carbobenziloxilo, alquilo(Ci-C6), benzilo, alilo ou terc-butilo, é convertido ao correspondente composto de imina de fórmula XXV através da remoção do grupo de protecção R29 e subsequente aminação redutiva do composto de fórmula XXVI. O grupo de protecção R~ é escolhido de forma a que possa ser selectivamente removido na presença de e sem que ocorra a perda do grupo de protecção Rjl. A remoção do grupo de protecção R29 a partir do composto de fórmula XXVI é levada a cabo sob condições apropriadas para o grupo de protecção R29 específico que está a ser utilizado, as quais não afectarão o grupo de protecção R31. Tais condições incluem: (a) tratamento com hidrogénio e um catalizador de hidrogenação, tal como 10% de paládio sobre carbono, quando R29 é carbobenziloxilo e R31 é terc-butilo, (b) saponifícação quando R29 é alquilo(Ci-C6) e R31 é terc-butilo, (c) hidrogénólise quando R29 é benzilo e R31 é alquilo(C,-Có) ou terc-butilo, (d) tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, quando R29 é terc-butilo e R31 é alquilo(Ci- C6), benzilo ou alilo, ou (e) tratamento com hidreto de tributilestanilo e ácido acético na presença de uma quantidade catalítica de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) quando R29 é alilo e R31 é alquilo(CrC6), benzilo ou terc-butilo. O grupo de protecção R30 pode ser seleccionado de forma a ser removido na mesma etapa de reacção que o grupo de protecção R29.
Na reacção 2 do Esquema 5, o composto de imina de fórmula XXV é convertido ao correspondente composto de fórmula XXIV fazendo reagir XXV com um nucleófilo de fórmula R2M, em que M é lítio, haleto de magnésio ou haleto de cálcio. A reacção é realizada em solventes etéreos, tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre cerca de -78°C e cerca de 0°C, preferencialmente a cerca de —70°C.
Na reacção 3 do Esquema 5, a sulfonação do composto de piperidina de fórmula XXIV para produzir o correspondente composto de arilsulfonilpiperidina de fórmula III é realizada segundo o procedimento descrito acima na reacção 3 do Esquema 4.
Na reacção 4 do Esquema 5, o composto de arilsulfonilpiperidina de fórmula XXIII é convertido ao composto de ácido hidroxâmico de fórmula XIV através (1) da remoção dos grupos de protecção R30, se necessário, e R31 de XXIII seguida (2) da reacção de XXIII segundo o procedimento descrito acima na reacção 3 do Esquema E A remoção dos grupos de protecção R30 e R31 do composto de fórmula XXIII é levada a cabo sob condições apropriadas para os grupos de protecção R30 e R31 específicos que estão a ser utilizados. Tais 25 condições incluem as acima utilizadas para a remoção do grupo de protecção R na reacção 1 do Esquema χ.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ácidos da invenção são os sais produzidos com bases, nomeadamente sais catiónicos tais como os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bem como os sais de amónio, tais como os sais de amónio, trimetilamónio, dietilamónio e tris(hidroximetil)metilamónio.
Analogamente, os sais de adição de ácido, tais como de ácidos minerais, organocarboxílicos e organossulfónicos, e.g. ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido maleico, são também possíveis desde que esteja presente na estrutura um grupo básico, tal como piridilo. A capacidade dos compostos de fórmula I ou dos seus sais farma-ceuticamente aceitáveis (doravante referidos também como os compostos da presente invenção) para inibir as metaloproteases da matriz ou a produção do factor de necrose tumoral (TNF) e, consequentemente, a sua eficácia para tratar doenças caracterizadas pelas metaloproteases da matriz ou pela produção do factor de necrose tumoral é demonstrada pelos seguintes métodos de ensaio jn vitro.
Ensaio Biológico
Inibição da Colagenase humana ΓΜΜΡ-1) A colagenase recombinante humana é activada com tripsina utilizando a seguinte proporção: 10 pg de tripsina por 100 pg de colagenase. A tripsina e a colagenase são incubadas à temperatura ambiente durante 10 minutos, após o que é adicionado um inibidor de soja da tripsina num excesso de cinco vezes (50pg/10pg de tripsina). São preparadas soluções mãe dos inibidores a 10 mM em dimetil-sulfóxido, as quais são subsequentemente diluídas segundo o seguinte Esquema: 10 mM-----> 120μΜ-----> 12 μΜ-----> 1,2 μΜ-----> 0,12 μΜ
Alíquotas de vinte e cinco microlitros de cada uma das concentrações são em seguida transferidas em triplicado para cavidades apropriadas de uma placa microfluor de 96 cavidades. A concentração final do inibidor corresponderá a uma diluição de 1:4 após a adição do enzima e do substrato. Controlos positivos (enzima, sem inibidor) são colocados nas cavidades D1-D6 e brancos (sem enzima, sem inibidor) são colocados nas cavidades D7-D12. A colagenase é diluída para 400 ng/ml e em seguida são adicionadas alíquotas de 25 μΐ às cavidades apropriados da placa microfluor. A concentração final de colagenase no ensaio é de 100 ng/ml. O substrato (Dnp-Pro-Cha-Gli-Cis(Me)-His-Ala-Lis(NMA)-NH2) é preparado como uma solução mãe a 5 mM em dimetilsulfóxido e em seguida diluído para 20 μΜ no tampão de ensaio. O ensaio é iniciado através da adição de 50 μΐ de substrato por cavidade da placa microfluor para originar uma concentração final de 10 μΜ. São efectuadas leituras da fluorescência (excitação a 360 nm, emissão a 460 nm) ao tempo 0 e em intervalos de tempo de 20 minutos. O ensaio é realizado à temperatura ambiente durante um período de ensaio típico de 3 horas.
Seguidamente são representadas graficamente a fluorescência vs tempo para o branco e para as amostras contendo a colagenase (é determinada a média dos valores das determinações em triplicado). R seleccionado um ponto que forneça um bom sinal (o branco) e que se situe na parte linear da curva -31 - r. (geralmente cerca dos 120 minutos) para determinar os valores de IC50· O tempo zero é utilizado como o branco para cada composto a cada concentração e estes valores são subtraídos dos dados a 120 minutos. Os dados são representados graficamente como a concentração de inibidor vs % de controlo (fluorescência do inibidor dividida pela fluorescência da colagenase isolada x 100). Os valores de IC50 são determinados a partir da concentração de inibidor que origine um sinal que é 50% o sinal do controlo.
Se os valores de IC50 são <0,03 μΜ então os inibidores são ensaiados às concentrações de 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ e 0,003 μΜ.
Inibição da Gelatinase ΓΜΜΡ-2) A inibição da actividade da gelatinase é analisada utilizando o substrato Dnp-Pro-Cha-Gli-Cis(Me)-His-Ala-Lis(NMA)-NH2 (10 μΜ) sob as mesmas condições que as utilizadas na inibição da colagenase humana (MMP-1). A gelatinase de 72kD é activada com ΑΡΜΑ (acetato de p-aminofenilo mercúrico) 1 mM durante 15 horas a 4°C, após o que é diluída para originar uma concentração final no ensaio de 100 mg/ml. Os inibidores são diluídos como para a inibição da colagenase humana (MMP-1) para originar concentrações finais no ensaio de 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ e 0,03 μΜ. Cada concentração é preparada em triplicado. São efectuadas leituras da fluorescência (excitação a 360 nm, emissão a 460 nm) ao tempo zero e em seguida a intervalos de 20 minutos durante 4 horas.
Os valores de IC50 são determinados como para a inibição da -32-
colagenase humana (MMP-1). Se os valores de IC50 são <0,03 μΜ então os inibidores são ensaiados às concentrações finais de 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ e 0,003 μΜ.
Inibição da Actividade da Estromelisina (MMP-3) A inibição da actividade da estromelisina baseia-se num ensaio espectrofotométrico modificado descrito por Weingarten e Feder (Weingarten, H. e Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437-440 (1985)). A hidrólise do substrato tiopeptólido [Ac-Pro-Leu-Gli-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gli-OC2H5] produz um fragmento de mercaptano que pode ser analisado na presença do reagente de Ellman. A prostromelisina recombinante humana é activada com tripsina utilizando uma proporção de 1 μΐ de uma solução mãe de tripsina a 10 mg/ml por 26 pg de estromelisina. A tripsina e a estromelisina são incubadas a 37°C durante 15 minutos após o que a mistura é incubada com 10 μΐ de inibidor de soja da tripsina durante 10 minutos a 37°C para extinguir a actividade da tripsina.
Os ensaios são realizados num volume total de 250 μΐ de tampão de ensaio (200 mM de cloreto de sódio, 50 mM de MES e 10 mM de cloreto de cálcio, pH 6,0) em placas "microlitro" de 96 cavidades. A estromelisina activada é diluída no tampão de ensaio para 25 pg/ml. O reagente de Ellman (dissulfureto de 3-carboxi-4-nitrofenilo) é preparado como uma solução mãe a 1 M em dimetilformamida e diluído a 5 mM em tampão de ensaio, de onde são adicionados 50 μΐ a cada cavidade produzindo uma concentração final de 1 mM.
As soluções mãe a 10 mM dos inibidores são preparadas em dimetilsulfóxido e diluídas em série no tampão de ensaio de forma a que a adição -33- -33-
Λ a ι .i~ /<v * de 50 μΐ às cavidades apropriadas origina concentrações tinais de 3 μΜ, 0,3 μΜ, 0,003 μΜ e 0,0003 μΜ. Todas as condições são concluídas em triplicado.
Uma solução mãe do substrato peptídico a 300 mM em dimetilsulfóxido é diluída a 15 mM no tampão de ensaio e o ensaio é iniciado através da adição de 50 μΐ a cada cavidade para originar uma concentração final de 3 mM de substrato. Os brancos são constituídos pelo substrato peptídico e pelo reagente de Ellman, sem a enzima. A formação do produto foi seguida a 405 nm utilizando um leitor de placas Molecular Devices UVmax.
Os valores de IC50 foram determinados do mesmo modo que para a colagenase.
Inibição da MMP-13 A MMP-13 recombinante humana é activada com ΑΡΜΑ (acetato de p-aminofenilo mercúrico) durante 1,5 horas, a 37°C, após o que é diluída a 400 mg/ml no tampão de ensaio (50 mM de Tris, pH 7,5,200 mM de cloreto de sódio, 5 mM de cloreto de cálcio, 20 μΜ de cloreto de zinco, 0,02% Brij). Uma alíquota de vinte e cinco microlitros de enzima diluída é adicionada a cada cavidade da placa microfluor de 96 cavidades. A enzima é em seguida diluída na proporção de 1:4 durante o ensaio em consequência da adição do inibidor e do substrato, dando origem a uma concentração final no ensaio de 100 mg/ml.
Soluções mãe dos inibidores a 10 mM são preparadas em dimetilsulfóxido e em seguida diluídas no tampão de ensaio de acordo com o esquema de diluição do inibidor definido para a inibição da colagenase humana (MMP-1): vinte e cinco microlitros de cada concentração são transferidos em triplicado para a placa microfluor. As concentrações finais no ensaio são de 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ e 0,03 μΜ. O substrato (Dnp-Pro-Cha-Gli-Cis(Me)-His-Ala-Lis(NMA)-NH2) é preparado do mesmo modo que para a inibição da colagenase humana (MMP-1) de onde é adicionado 50 μΐ a cada cavidade para produzir uma concentração final no ensaio de 10 μΜ. São efectuadas leituras da fluorescência (excitação a 360 nm, emissão a 450 nm) ao tempo 0 e a cada 5 minutos durante 1 hora.
Os controlos positivos são constituídos pela enzima e pelo substrato, sem a adição de inibidor, e os brancos são constituídos apenas pelo substrato.
Os valores de IC50 são determinados como para a inibição da colagenase humana (MMP-1). Se os valores de IC5o são <0,03 μΜ, os inibidores são subsequentemente ensaiados às concentrações finais de 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ e 0,0003 μΜ.
Inibição da Produção de TNF A capacidade dos compostos ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para inibir a produção de TNF e, consequentemente, a sua eficácia para tratar doenças envolvendo a produção de TNF é demonstrada pelo seguinte ensaio in vitro: Células humanas mononucleares foram isoladas a partir de sangue humano anti-coagulado utilizando a técnica de separação de uma etapa de Ficoll-hypaque. (2) As células mononucleares foram lavadas três vezes numa solução salina equilibrada de Hanks (HBSS) contendo catiões bivalentes e ressuspensas em HBSS contendo 1% BSA até uma densidade de 2 x 106/ml. A contagem diferencial determinada utilizando o analisador Abbott Cell Dyn 3500 indicou que 17 a 24% do total de células presentes nestas preparações são monócitos. -35-
Alíquotas de 180 μΐ da suspensão de células foram transferidas para placas de 96 cavidades de fundo plano (Costar). A adição dos compostos e da LPS (concentração final de 100 ng/ml) produziu um volume final de 200 μΐ. Todos os ensaios foram realizados em triplicado. Após um período de incubação de quatro horas a 37°C numa incubadora a CO2 humidificada, as placas foram retiradas e centrifugadas (10 minutos a aproximadamente 250 x g) e os sobrenadantes removidos e analisados para TNFa utilizando o estojo ELISA R&D.
Para administração a seres humanos para inibir metal oproteases da matriz ou a produção do factor de necrose tumoral (TNF), pode ser utilizada uma variedade de vias convencionais incluindo a via oral, parentética e tópica. Em geral, o composto activo será administrado oralmente ou parentericamente em dosagens entre cerca de 0,1 e 25 mg/kg de peso corporal do paciente a ser tratado por dia, preferencialmente de cerca de 0,3 a 5 mg/kg. Contudo, haverá necessariamente alguma variação na dosagem dependendo do estado do paciente a ser tratado. A pessoa responsável pela administração determinará, em qualquer caso, a dose apropriada para um paciente particular.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa grande variedade de diferentes formas de dosagem, estando os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção geralmente presentes em tais formas de dosagem a níveis de concentração na gama de cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso.
Para administração oral, podem ser utilizados comprimidos contendo vários excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina, juntamente com vários desintegrantes, tais como amido (e preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e determinados silicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicional mente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são frequentemente muito úteis para o propósito da produção de comprimidos. Formulações sólidas de um tipo semelhante podem ser também utilizadas para o enchimento de cápsulas de gelatina; os materiais preferidos para este fim incluem ainda a lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando são pretendidas suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários edulcorantes ou aromatizantes, matérias corantes ou corantes e, se assim for desejado, com emulsionantes e/ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações semelhantes destes.
Para administração parentérica (utilização intramuscular, intraperi-toneal, subcutânea e intravenosa) é geralmente preparada uma solução injectável estéril do ingrediente activo, podendo ser empregues soluções do composto terapêutico da presente invenção em óleo de sésamo ou amendoim, ou em propileno glicol aquoso. Se for necessário, as soluções aquosas devem ser adequadamente ajustadas e tamponadas, preferencialmente a um pH superior a 8, e o diluente líquido tomado primeiramente isotónico. Estas soluções aquosas são apropriadas para o propósito de injecção intravenosa. As soluções oleosas são apropriadas para o propósito de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é facilmente conseguida utilizando técnicas farmacêuticas padronizadas bem conhecidas dos peritos na arte.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser -37- administrados topicamente, e.g., no tratamento de estados inflamatórios da pele, através da utilização de cremes, geleias, geles, pastas e pomadas, de acordo com a prática farmacêutica padronizada. A presente invenção está ilustrada pelos exemplos que se seguem, não estando contudo limitada aos detalhes ali descritos. EXEMPLO 1 (+)-(2R*,3R*)-(N-hidroxi)-l-f4-metoxi-benzenossulfonil)-3- metil-l,2,3.6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida (a) A uma solução de (E)-l-amino-3-pentent-2-ol (2,0 gramas, 10.0 mmole) em diclorometano (50 ml) adiciona-se trietilamina (160 μΐ, 11.0 mmole) seguida de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo (2,07 gramas, 10.0 mmole). A mistura é mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 12 horas e diluída com acetato de etilo. A mistura é lavada primeiro com água e depois com ácido cítrico a 10%, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1) para proporcionar a N-(2-hidroxi-pent-3-enil)-4-metoxibenzenossul fonamida.
(b) A uma solução de (±)-(E)-N-(2-hidroxi-pent-3-enil)-4-meto-xibenzenossulfonamida (1,2 gramas, 4,42 mmole) em tetra-hidrofurano-dimetilformamida (10 ml, ca. 3:1) a 0°C adiciona-se bis(trimetilsilil)amida de sódio (4,9 ml, solução 1,0 M em tetra-hidrofurano). Após 10 minutos, junta-se t-butilbromoacetato (786 ml, 4,83 mmole). A mistura é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante uma hora e extinta com uma solução saturada dc cloreto de amónio. A mistura é extraída com acetato de etilo e os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 1:1) para proporcionar o éster terc-butílico do ácido [(2-hidroxi-pent-3-enil)-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-acético. (c) A uma solução do éster terc-butílico do ácido (±)-(E)-N-(2-hidroxi-pent-3-enil)-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino-acético (900 mg, 2,43 mmole) em benzeno (10 ml) adiciona-se ácido trifluoroacético (56 μΐ, 0,73 mmole). A solução é aquecida a 80°C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar a (±)-(E)-4-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-propenilmorfolin-2-ona, a qual é utilizada sem qualquer purificação adicional. (d) A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (2,67 mmole, 1,0 M em tetra-hidrofurano) em tetra-hidrofurano (5,0 ml) a -78°C adiciona-se uma solução da (±)-(E)-4-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-propenilmor-folin-2-ona bruta obtida na etapa anterior. Após 15 minutos, junta-se cloreto de trimetilsililo (1,53 ml, 12,15 mmole) e aquece-se a mistura até à temperatura ambiente. O solvente é eliminado (sob vácuo) e substituído por tolueno (10 ml). A mistura resultante é aquecida a 110°C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com uma solução de ácido clorídrico IN. Após ser mantida sob agitação durante 10 minutos, a mistura é extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar o ácido (±)-(2R*,3R*)-l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxíIico. (e) A um sódio do ácido (±)-(2R*,3R*)-1 -(4-metoxi-benze-nossulfonil)-3-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico (100 mg, 0,36 mmole) em dimetilformamida (5 ml) adiciona-se hidroxibentriazolo (53 mg, 0,39 mmole) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (75 mg, 0,39 mmole). Após 1 hora, junta-se cloridrato de hidroxilamina (75 mg, 1,08 mmole) seguido de trietilamina (150 μΐ, 1,08 mmole). Após ser mantida uma noite sob agitação, a mistura é diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografía sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar a (±)-(2R*,3R*)-(N-hidroxi)-1 -(4-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida como um sólido branco. Ponto de fusão 173°C (dec.). Espectro de massa (termopulverização): m/z 326 (m-C(0)N(H)OH, 100%), (m, 7%), (m+H, 30%), (m+NH4, 10%). RMN ‘H (CDC13, 250 MHz, ppm): δ 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,66 (dq, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 5,45 (dd, 13,0, 1,9 Hz), 4,37 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,06-3,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 1H), 2,62-2,31 (m, 1H), 0,97 (d, 7,5 Hz, 3H). EXEMPLO 2 N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonill-3-fenil-l,2.3.6-tetra- hidropiridina-2-carboxamida (a) A uma solução do éster t-butílico da glicina (5,0 gramas, 29,82 mmole) em diclorometano (50 ml) adiciona-se trietilamina (6,65 ml, 62,63 mmole) seguida de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo (29,82 mmole, 6,2 gramas). A solução é mantida sob agitação durante 24 horas, diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografía sobre gel de sílica (eluindo com hexano-acetato de etilo 6:1) para proporcionar o éster t-butílico do ácido (4-metoxibenzenossulfonilamino)acético. (b) A uma solução do éster t-butílico do ácido (4-metoxibenze-nossulfonilamino)acético (3,0 gramas, 10 mmole) em tetra-hidrofurano-dimetil-formamida (ml, ca. 3:1) a 0°C adiciona-se bis(trimetilsilil)-amida de sódio (10,0 ml, solução 1,0 M em tetra-hidrofurano). Após 10 minutos, junta-se 4-bromo-2-metil-2-buteno (1,27 μΐ, 11,0 mmole). A mistura é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e extinta com uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é extraída com acetato de etilo e os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 1:1) para proporcionar o éster terc-butílico do ácido [(4-metoxibenzenossulfonil)-(3-metil-but-2-enil)-amino]-acético. (c) Passa-se ozono através de uma solução do éster terc-butílico do ácido [(4-metoxibenzenossulfonil)-(3-metil-but-2-enil)-amino]-acético (2,0 gramas, 5,4 mmole) em diclorometano-metanol (50 ml, ca. 1:1) a -78°C até persistir uma cor azul. Junta-se trifenilfosfína (4,24 gramas, 16,2 mmole) e agita-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. A concentração proporciona o produto bruto que é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 1:1) para proporcionar o éster terc-butílico do ácido [(4-metoxibenzenossulfonil)-(2-oxo-etil)-amino]-acético. (d) A uma mistura lamacenta de cloreto de crómio (II) (1,3 gramas, 10,49 mmole) em dimetilformamida (20 ml) adiciona-se uma suspensão de cloreto de níquel (II) (0,026 mmole, 1 mg) em dimetilformamida (1 ml) seguida de uma mistura de (trans)-P-iodoestireno (1,20 gramas, 5,24 mmole) e do éster terc-butílico do ácido [(4-metoxibenzenossulfonil)-(2-oxo-etil)-amino]-acético (900 mg, 2,62 mmole) em dimetilformamida (5 ml). A solução resultante é mantida sob agitação durante três horas, diluída com água e -41 - extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos são lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluin-do com hexano-acetato de etilo 3:2) para proporcionar o éster terc-butílico do ácido (±)-(E)-[(2-hidroxi-4-fenil-but-3-eml)-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-acético. (e) O éster terc-butílico do ácido (±)-(E)-[(2-hidroxi-4-fenil-but-3-enil)-(4-metoxibenzenossulfonil)- amino]-acético é sujeito às condições descritas no Exemplo lc. O produto bruto é recristalizado de clorofórmio para proporcionar a (±)-(E)-4-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-estiril-morfolin-2-ona. (f) A (±)-(E)-4-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-estiril-morfolin-2-ona é sujeita às condições descritas no Exemplo ld. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com hexano-acetato de etilo 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar o ácido (±)-(2R*,3R*)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico. m (g) O ácido (±)-(2R*,3R*)-l-(4-metoxibenzenossulfoniI)-3-fe-nil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico é sujeito às condições descritas no Exemplo le. 0 produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com hexano-acetato de etilo 1:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar a N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-fenil-1,2,3,6-tetra-hi-dropiridina-2-carboxamida como um sólido branco. Espectro de massa [PBMS w/C.I. (NH3)]: m/z 388 (m+NH4, 100%). RMN ]H (CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38-7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,89 (s, H20), 4,57 (d, 6,8 Hz, 1H), 4,07 (ABq, JAB = 18,0 Hz, AvAB = 39,1 Hz, 2H), 3,85 (ο, 3H), 3,39 (sa, CD3OD). -42- •·*Λ
,/<vL EXEMPLO 3 f+t-(2R*.3R*)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfoniD-3-fenil- piDeridÍna-2-carboxamida (a) A uma solução do ácido (±)-(2R*,3R*)-l-(4-metoxibenze-nossulfonil)-3-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico (65 mg, 0,17 mmole) (do Exemplo 20) adiciona-se cloridrato de benzil-hidroxilamina (32 mg, 0,20 mmole), diciclo-hexilcarbodiimida (41 mg, 0,20 mmole) e dimetilamino-piridina (27 mg, 0,22 mmole). A mistura resultante é agitada durante a noite, diluída com acetato de etilo e filtrada através de Celite™, e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia utilizando como eluente uma mistura de hexano-acetato de etilo 1:1 para proporcionar a (±)-(2R*,3R*)-N-benziloxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida. (b) A uma solução de (±)-(2R*,3R*)-N-benziloxi-l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-3-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida (35 mg, 0,073 mmole) em etanol (5 ml) adiciona-se 10% de paládio sobre carbono (10 mg, 5 mole). O balão é evacuado e reenchido com hidrogénio (repetido duas vezes). A mistura reaccional é em seguida agitada durante 1 hora, altura em que é filtrada através de Celite™ e concentrada. O produto (±)-(2R*,3R*)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-fenilpiperidina-2-carboxamida foi recolhido como um sólido branco. Ponto de fusão 163°C (dec). Espectro de massa [PBMS w/C.I. (NH3)]: m/z 390 (m+H2), (m+NR). RMN 'H (CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H), 7,04 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,89 (s, H20), 4,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,31 (sa, CD3OD), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H). EXEMPLO 4
Cloridrato de (+)-N-hidroxi-l-(4-metoxlbenzenossulfoniO-2-piperazinacarboxamida (a) A uma solução do ácido (±)-4-benziloxicarboml-2-pipera-zinacarboxílico (1,90 gramas, 7,2 mmole) em dioxano-água (10 ml, ca. 1:1) adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio IN (15 ml, 15 mmole) seguida de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo. A solução é mantida sob agitação durante 1 hora, acidificada com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar o ácido (±)-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-4-benziloxicarbonil-2-piperazinacarbo-xílico. (b) A uma solução do ácido (±)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-4-benziloxicarbonil-2-piperazinacarboxílico (100 mg, 0,23 mmole) em diclo-rometano (5 ml) adiciona-se cloridrato de O-t-butil-hidroxilamina (35 mg, 0,28 mmole), dimetilaminopiridina (37 mg, 0,30 mmole) e diciclo-hexilcarbodiimida (57 mg, 0,28 mmole). Após ser mantida sob agitação durante a noite, a reacção é diluída com hexanos e o sólido que precipita removido por filtração. A solução é concentrada e o produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar a (±)-N-(t-butiloxi)-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-4-benziloxicar-bonil-2-piperazinacarboxamida. (c) A uma solução de (±)-N-(t-butiloxi)-l-(4-metoxibenze-nossulfonil)-4-benziloxicarbonil-2-piperazinacarboxamida (68 mg, 0,134 mmole) em metanol (6 ml) adiciona-se 10% de paládio sobre carbono (7 mg). O balão é evacuado e reenchido com hidrogénio (repetido duas vezes). A mistura reaccional -44-
i •Ι έ em seguida agitada durante 1 hora, altura em que é filtrada através de Celite™ c concentrada. O produto (±)-N-(t-butiloxi)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-piperazinacarboxamida é utilizado sem qualquer purificação adicional. (d) A uma solução de (±)-N-(t-butiloxi)-l-(4-metoxiben-zenossulfonil)-2-piperazinacarboxamida (30 mg) em diclorometano adiciona-se etanol (1 gota). A solução é arrefecida a -10°C e faz-se borbulhar através desta cloreto de hidrogénio gasoso durante 5 minutos. A mistura reaccional é em seguida selada e mantida sob agitação durante 24 horas, altura em que o volume é reduzido para 1/3 por evaporação e os sólidos são filtrados e secos (sob vácuo) para proporcionar o cloridrato de (±)-N-(hidroxi)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-piperazinacarboxamida como um sólido branco. Ponto de fusão 167°C (dec). Espectro de massa (termopulverização): m/z 343 (m+1 100%). RMN !H (CD3OD, 250 MHz, ppm): δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (sa, H20), 4,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (da, J = 6,2 Hz, 1H), 3,42 (da, J = 6,1 Hz, 1H), 3,30 (sa, CD3OD), 3,16 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,87 (da, J = 13,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,3, 3,0 Hz, 1H), 2,51 (dt, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H). EXEMPLO 5 N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfoniD-5-oxo-piperazina-2- carboxamida (a) A uma solução do ácido (±)-4-benziloxicarbonilamino-2-t-butoxicarbonilaminopropionato (2,8 gramas, 7,9 mmole) em diclorometano (25 ml) a 0°C adiciona-se uma solução de ácido clorídrico (g) dissolvido em dioxano (25 ml). A solução é mantida sob agitação a 0°C durante 4 horas e em seguida concentrada. O produto bruto, o cloridrato do éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-2-amino-propiónico, é utilizado sem qualquer purificação adicional. (b) O cloridralu do éster metílieo do ácido 3-benziloxicar-bonilamino-2-amino-propiónico é sujeito às condições descritas no Exemplo la. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com hexano-acetato de etilo 1:1) para proporcionar o éster metílieo do ácido (±)-3-benziloxicarbonilamino-2-(4-metoxibenzenossulfonilamino)-propiónico. (c) O éster metílieo do ácido (+)-3-benziloxicarbonilamino-2-(4-metoxibcnzcnossulfonilamino)-propiónico é sujeito às condições descritas no Exemplo 1. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexano 3:2) para proporcionar o éster metílieo do ácido (±)-3-benziloxicarbonilamino-2-[t-butoxicarbonilmetil-(4-metoxibenzenos-sulfonil)-amino]-propiónico. (d) O éster metílieo do ácido (±)-3-benziloxicarbonilamino-2-[t-butoxicarbonilmetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico é sujeito às condições descritas no Exemplo 4c. O produto, éster metílieo do ácido 3-amino-2-[t-butoxicarbonilmetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico, é usado sem qualquer purificação adicional. (e) A uma solução do éster metílieo do ácido 3-amino-2-[t-butoxicarbonilmetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico (2,46 gramas, 6,1 mmole) em diclorometano (20 ml) a 0°C adiciona-se ácido trifluoroacético (5 ml). A solução é mantida sob agitação a 0°C durante 12 horas, após o que é concentrada. O produto bruto, o sal de ácido trifluoroacético do éster metílieo do ácido 3-amino-2-[carboximetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico, é usado sem qualquer purificação adicional. (f) A uma solução do sal de ácido trifluoroacético do éster metílieo do ácido 3-amino-2-[carboximetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico (2,11 gramas, 6,1 mmole) em diclorometano (5 ml) adiciona-se cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,76 gramas, 9,2 mmole) e trietilamina (3,4 ml, 24,4 mmole). A mistura resultante é mantida sob agitação durante a noite, diluída com acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico IN. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. 0 produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo) para proporcionar o éster metílico do ácido l-(4-metoxiben-zenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxílico. (g) A uma solução do éster metílico do ácido l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxílico (200 mg, 0,61 mmole) em metanol-tetra-hidrofurano-água (5 ml, ca. 6:2:1) adiciona-se hidróxido de lítio (64 mg, 1,53 mmole). A mistura resultante é mantida sob agitação durante 30 minutos, acidificada com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto, o ácido l-(4-metoxibenzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxílico é utilizado sem qualquer purificação adicional. (h) A uma solução do ácido l-(4-metoxibenzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxílico (166 mg, 0,53 mmole) em diclorometano (5 ml) adiciona-se cloridrato de O-benzil-hidroxilamina (255 mg, 1,6 mmole), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (153 mg, 0,8 mmole) e trietilamina (370 μΐ, 2,65 mmole). A mistura resultante é mantida sob agitação durante a noite, diluída com acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico IN. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com 5% de metanol em diclorometano) para proporcionar a N-(benziloxi)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxamida. (i) A N-(benziloxi)-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxamida é sujeita às condições descritas no Exemplo 4c para proporcionar a m > -47- N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfoml)-5-oxo-piperazina-2-carboxarriida como um sólido branco. Espectro de massa (termopulverização): m/z 343 (m+H, 60%), (m+NH4, 17%). RMN 'H (CD3OD, 250 MHz, ppm): Ô 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,90 (sa, H20), 4,47 (dd, J = 5,0,3,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,30 (sa, CD3OD). EXEMPLO 6 N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-morfolin-2-carboxa- mida (a) O ácido morfolin-2-carboxílico é sujeito às condições descritas no Exemplo 4a para proporcionar o ácido l-(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carboxílico. (b) O ácido l-(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carbo-xílico é sujeito às condições descritas no Exemplo 5h para proporcionar a N-benziloxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carboxamida. (c) A N-benziloxi-l-(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carboxamida é sujeito às condições descritas no Exemplo 4c para proporcionar a N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carboxamida como um sólido branco. Espectro de massa (termopulverização): m/z 343 (m+H, 100%). [ot]D: + 57° (c = 0,60, CHC13). RMN 'H (CDC13, 250 MHz, ppm): δ 7,78 (da, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (sa, 1H), 7,01 (da, J = 8,0 Hz, 2H), 4,34 (sa, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,30 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H).
Lisboa, 18 de Janeiro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CÓRDON, 14
λοπλ i ícartA

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula
    ou um sal farmaccuticamente aceitável deste, em que a linha a tracejado representa uma ligação opcional; X é carbono, oxigénio ou enxofre; Y é carbono, oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto; R1, R2, R'\ R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(CrC6) opcionalmente substituído com alquil(Ci-C6)amino, alquil(CrC6)tio, alcoxilo(CrC6), trifluorometilo, arilo(C6-Cio), heteroarilo, aril(C6-Cio)amino, aril(C6-Ci0)tio, ariloxilo(C6-C10), hetero-arilamino, heteroaiillio, heteroariloxilo, aril(C(j'C|o)arilo(Có-C10), cicloalquilo-(Cs-Cô), hidroxialquilo(CrC6), alquil(CrC6)(hidroximetileno), piperazinilo, aril(C6-Cio)alcoxilo(Ci-C6), heteroarilalcoxilo(CrC6), acil(Ci-C6)amino, acil(Cr Cójtio, aciloxilo(CrC6), alquil(C]-C6)sulfinilo, aril(C6-C]0)sulfinilo, alquil(Cp C6)sulfonilo, aril(C6-Cio)sulfonilo, amino, alquil(Ci-C6)amino ou (alquil(Cr -2-
    C6)amino)2; alcenilo(C2-C6), aril(C6-Ci0)alcenilo(C2-C6), heteroarilalcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), aril(C6-C10)alcinilo(C2-C6), heteroarilalcinilo(C2-C6), alquil(CrC6)amino, alquil(Ci-C6)tio, alcoxilo(Ci-C6), trifluorometilo, alquil(Cp C6)(difliiorometileno), alquil(Ci-Ci)(difluorometileno)-alquilo(Ci-C3), arilo(C6-Cio), heteroarilo, aril(C6-Ci0)amino, aril(C6-Ci0)tio, ariloxilo(C6-Cio), hetero-arilamino, heteroariltio, heteroariloxilo, cicloalquilo(C3-C6), alquil(CrC6)(hidro-ximetileno), piperidilo, alquil(C|-C6)piperidilo, acil(CrC6)aminos acil(Ci-C6)tio, acíIoxiIo(Ci-C6), R13alquilo(CrC6) em que R13 é adl(Ci-C6)piperazino, aril(C6-Cio)piperazino, heteroarilpiperazino, alquil(Ci-C6)piperazino, aril(C6-Cio)alquiI-(Ci-C6)piperazino, heteroarilalquil(CrC6)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, alquil(Cj-C6)piperidilo, aril(C6-Cio)piperidilo, heteroarilpiperidilo, alquil(C i -C6)piperidilalquilo(C i -C6), aril(C6-C i o)piperidilal-quilo(Ci-C6), heteroaril-piperidilalquilo(Ci-C6) ou acil(Ci-Cô)piperidilo; ou um grupo da fórmula
    em que n é 0 a 6; Z é hidroxilo, alcoxilo(Ci-Q) ou NR14R15 em que R14 e Rl5 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(CrC6) opcionalmente substituído com alquil(C|-C6)pipe-ridilo, aril(C6-Cio)piperidilo, heteroarilpiperidilo, arilo(C6-C10), heteroarilo, aril(C6-Cio)arilo(C6-C10) ou cicloalquilo(C3-C6); piperidilo, alquil(Ci-C6)piperi-dilo, aril(C6-Cio)pipeiidi]o, heteroarilpiperidilo, acil(C i -Có)piperidilo, arilo(C6- -3 β-j Cio), heteroarilo, aril(Có-Cio)ari]o(Có-Cio), cicloalquilo(C3-C6), R16alquilo(C2-C6), alquil(Ci-C5)(CHRl6)alquilo(C]-C6) em que R16 é hidroxilo, aciloxilo(Cp C0), alcoxilo(CrC6), piperazino, acil(CpC6)amino, alquil(CpC6)tio, aril(C6-c10)tio, alquil(Ci-C6)snlfinilo, aril(C6-Cio)sulfinilo, alquil(CpC<5)sulfoxilo, aril. (C6-Cio)sulfoxilo, amino, alquil(CpQ)amino, (alquil(Ci-C6))2amino, acil(Cp C6)piperazino, alquil(CpC6)piperazino, aríl(C6-C1o)aIquil(Ci-C6)piperazino, hete-roarilalquil(C|-Co)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino ou pirrolidino; R,7alquilo(CrC6), alquil(Ci-C5)(CHR17)alquilo(Ci-C6) em que R,? é piperidilo ou alquil(Ci-C(,)piperidilo; e CH(R18)COR19 em que R18 é hidrogénio, alquilo(Cj-Cô), aril(C6-C|o)alquilo(C|-C6), heteroarilalquilo(CrC6), alquil(Ci-C6)tioalquilo-(CrC6), aril(C6-C]0)tioalquilo(Ci-C6), alquil(CrC6)sulfinilalquilo(CrC6), aril-(C6-C10)sulfinilalquilo(Ci-C6), alquil(CrC6)sulfomlalquilo(Ci-C6), aril(Q-Cio)-sulfonilalquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-Cô), aminoalquilo(CrC6), alquil(C]-C6)aminoalquilo(Ci-C6), (alquil(Ci-C6)amino)2alquilo(Ci-C6), R20R2,NCOalqui-lo(CrCô) ou R^OCOalquiloíCi-Q) em que R20 e R21 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(Ci-Có), aril(Co-Ci0)alquilo(C]-C6) e heteroarilalquiloíCi-Cg); e R19 é R220 ou R22R23N em que R22 e R23 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(Ci*C6), aril(C6-Cio)alquilo(CrC6) e heteroarilalquilo(Ci-C6); ou R14 e R15, ou R20 e R21, ou R22 e R23 podem ser tomados conjuntamente para formar um azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomor-folinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, acil(Ci-C6)piperazinilo, alquil(Ci-C6)piperazinilo, aril(C6-Cio)piperazinilo, hete-roarilpiperazinilo ou um anel de diazabicicloalquilo com ponte seleccionado a partir do grupo consistindo de
    em que r é 1,2 ou 3; £ m é 1 ou 2; p é 0 ou 1; e Q é hidrogénio, alquil(C]-C3), acil(CpC6) ou alcoxi(Ci-C6) carbamoílo; ou R1 e R2, ou R3 e R4, ou R5 e R6 podem ser tomados conjuntamente para formar um carbonilo; ou R1 e R2, ou R3 e R4, ou Rs e R6, ou R7 e R8 podem scr tomados conjuntamente para formar um anel de cicloalquilo^-Cô), oxaciclo-hexilo, tiociclo-hexilo, indanilo ou tetralinilo, ou um grupo da fórmula 5- 0 em que R24 é hidrogénio, acilo(CrC6), alquilo(CrC6), aril(C6-C10)alquilo(CrC6), heteroarilalquilo(Ci-C6) ou alquil(Ci-C6)sulfonilo; e Ar é arilo(C6-Cio) ou heteroarilo, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com alquilo(Ci-C6), um ou dois alcoxilo(Ci-C6), ariloxilo(C6-C|o) ou heteroariloxilo; sob condição de que R é diferente de hidrogénio apenas quando R for diferente de hidrogénio; sob condição de que R6 é diferente de hidrogénio apenas quando R5 for diferente de hidrogénio; sob condição de que R3 é diferente de hidrogénio apenas quando R4 for diferente de hidrogénio; sob condição de que R2 é diferente de hidrogénio apenas quando R1 for diferente de hidrogénio; sob condição de que quando R1, R2 e R9 são um substituinte compreendendo um heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 2 ou 6; sob condição de que quando X é azoto, R4 não está presente; sob condição de que quando X é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto e quando um ou mais do grupo consistindo de R1, R2, R3 e R6 é um substituinte compreendendo um heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 4 ou 6; sob condição de que quando Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto e quando um ou mais do grupo consistindo de R3, R4, R7 e R8 são, independentemente, um substituinte compreendendo um heteroátomo, o -6-
    heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 3 ou 5; sob condição de que quando X é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, R3 e R4 não estão presentes; sob condição de que quando Y é azoto, R4 não está presente; sob condição de que quando Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, R5 e R6 não estão presentes; sob condição de que quando Y é azoto, R6 não está presente; sob condição de que quando a linha a tracejado representa uma ligação, R4 e R6 não estão presentes; sob condição de que quando R3 e R5 são, independentemente, um substituinte compreendendo um heteroátomo quando a linha a tracejado representa uma ligação, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições X e Y; sob condição de que quando qualquer uma das posições X ou Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto, a outra de X ou Y é carbono; sob condição de que quando X ou Y é definido por um heteroátomo, a linha a tracejado não representa uma ligação; sob condição de que quando R1, R2, R3, R4, R\ R6, R7, R8 e R9 são todos definidos por hidrogénio ou alquilofCi-Cô), qualquer um de X ou Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto, ou a linha a tracejado representa uma ligação; e em que "heteroaril" significa um piridilo, fiirilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, qui-nolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo ou benzoxazolilo, todos opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxilo(Ci-Cé), ariloxilofCô-Cio), trifluorometoxilo, difluorometoxilo e alqui-lo(CrC6). -1- 4, |
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é oxigénio, azoto ou enxofre.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R8 é arilo(C6-C10), heteroarilo, aril(C6-Cio)alquilo(Ci-C6), heteroarilalqui1o(CrC6), ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6)·
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2, R3, R6, R7 e R1 são hidrogénio.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6). 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Cj-Có).
  9. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
  10. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6).
  11. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é alquil(Cj-C6)amino.
  12. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é o oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é alquil(CrC6)amino.
  13. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o citado composto é seleccionado a partir de: (2R,3S)-N-hidroxi-3-etinil-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-piperidi- na-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(5-metoxitio- feno-2-il-etinil)-piperidina-2-carboxamida; (2R,3R)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(3-piridin-3-il- prop-2-inil)-piperidina-2-carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-piridin-3-il-morfolina-3 -carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-4-(4-metoxibenzenossul- fonil)-morfolina-3-carboxamida; (2R-,3R)-N-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-4-(4-metoxibenzenossulfo- nil)-piperidina-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(4-fenilpiridin- 2-il)-piperidina-2-carboxamida; -9- (2S,3R)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-2-(4-fenilpiridin-2-il)-morfolina-2-carboxamida; (2R,3 S)-N-hidroxi-3 -(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibenzenos-sulfonil)-piperidina-2-carboxamida; e (2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-l-(4-metoxibenzenos- sulfonil)-piperidina-3-carboxamida.
  14. 15. Uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  15. 16. Um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para ser utilizado como um medicamento.
  16. 17. A utilização de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, na produção de um medicamento para tratar artrite, cancro, ulceração de tecido, restenose. doença parodontal, epidermólise bolhosa, esclerite e outras doenças que se caracterizam pela actividade de metaloproteases da matriz, SIDA, sepsia, choque séptico e outras doenças envolvendo a produção do factor de necrose tumoral (TNF). Lisboa, 18 de Janeiro de 2001
    ALBERTO CANELAS Agente Oficia) da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 ono usboa
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Families Citing this family (339)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1368A (en) * 1995-12-08 2005-04-21 Agouron Pharma Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositisions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparations.
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
EP0876343B1 (en) * 1995-12-22 2002-03-13 Warner-Lambert Company Aromatic keto-acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB9612884D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
KR20000035920A (ko) * 1996-08-28 2000-06-26 데이비드 엠 모이어 헤테로고리성 메탈로프로테아제 저해제
PL331802A1 (en) 1996-08-28 1999-08-02 Procter & Gamble Substituted cyclic amines as metaloprotease inhibitors
HUP0000591A3 (en) * 1996-08-28 2001-07-30 Procter & Gamble Piperazine, morpholine and thiomorpholine derivatives as metalloprotease inhibitors and use of them for producing pharmaceutical compositions
US5962481A (en) 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
BR9714350A (pt) * 1996-10-16 2000-04-11 American Cyanamid Co Preparação e uso de ácidos orto-sulfonamido heteroaril hidroxâmicos com inibidores de metaloproteinases de matriz e da tace
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JP2001503400A (ja) * 1996-10-22 2001-03-13 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのα―アミノスルホニルヒドロキサム酸類
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
KR20000057595A (ko) 1996-12-17 2000-09-25 후지야마 아키라 Mmp 또는 tnf의 억제제로서 피페라진 화합물
EA002546B1 (ru) 1997-02-11 2002-06-27 Пфайзер Инк. Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DK0877019T3 (da) * 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
JP2001513484A (ja) 1997-07-31 2001-09-04 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 非環式メタロプロテアーゼ阻害剤
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
AU3982599A (en) * 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
WO1999065867A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
AU6228499A (en) * 1998-10-22 2000-05-08 Akzo Nobel N.V. Tetrahydropyridopyridine derivatives and intermediates for producing the same
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6225311B1 (en) * 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
CA2364878A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US6387901B1 (en) * 1999-07-06 2002-05-14 Pfizer Inc Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
KR100372757B1 (ko) * 2000-04-07 2003-02-17 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP2241328A1 (en) * 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
NZ569856A (en) 2001-01-05 2010-03-26 Pfizer Antibodies to insulin-like growth factor 1 receptor
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
EP1389204A4 (en) * 2001-04-26 2005-03-23 Kolon Inc NEW SULPHONAMIDE DERIVATIVES, THEIR INTERMEDIATES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE COMPOUNDS
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
MY143582A (en) 2001-06-26 2011-05-31 Amgent Fremont Inc Antibodies to opgl
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003074529A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Pfizer Inc. iNDOLYL-UREA DERIVATIVES OF THIENOPYRIDINES USEFUL AS ANTI-ANGIOGENIC AGENTS
DK3000810T3 (en) 2002-03-13 2017-10-16 Array Biopharma Inc N3-ALKYLED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AS MEK INHIBITOR
GB0208176D0 (en) 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
ES2425013T3 (es) * 2002-06-12 2013-10-10 Symphony Evolution, Inc. Inhibidores de ADAM-10 humana
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
EP1585743B1 (en) * 2002-12-19 2007-05-23 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
BR0317715A (pt) * 2002-12-27 2005-11-22 Angiotech Int Ag Composições e processos de uso de collajolie
EP1594459B1 (en) 2002-12-30 2010-02-17 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2004076412A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
BRPI0409230A (pt) * 2003-04-03 2006-03-28 Pfizer formas de dosagem compreendendo ag013736
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
DK1656391T3 (da) 2003-08-13 2011-01-03 Pfizer Prod Inc Modificerede humane IGF-1R antistoffer
WO2005021553A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
CA2560889A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Sanjay D. Khare Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd 134l)
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7680596B2 (en) * 2004-04-06 2010-03-16 Honda Motor Co., Ltd. Route calculation method for a vehicle navigation system
EP2322217A3 (en) 2004-07-16 2011-09-28 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody
EA013678B1 (ru) 2004-08-26 2010-06-30 Пфайзер Инк. Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы
PT1784396E (pt) * 2004-08-26 2011-01-27 Pfizer Compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole como inibidores de proteína quinases
EP1786777A1 (en) * 2004-08-26 2007-05-23 Pfizer, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CA2608201C (en) 2005-05-18 2013-12-31 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CN101454004B (zh) * 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
EA200900959A1 (ru) * 2007-01-19 2010-02-26 Арди Байосайенсиз, Инк. Ингибиторы мек
CA2684447C (en) 2007-04-18 2012-01-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
KR101660050B1 (ko) 2008-01-04 2016-09-26 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
AU2009262199B2 (en) 2008-06-27 2012-08-09 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
NZ590258A (en) 2008-07-08 2013-10-25 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
NZ594177A (en) 2009-02-05 2014-02-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8673919B2 (en) 2009-03-27 2014-03-18 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー mTOR阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
IN2012DN01961A (pt) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
CA2772194A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
AU2010306830C1 (en) 2009-10-13 2015-05-28 Allomek Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR101821768B1 (ko) 2009-11-05 2018-01-24 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
CA2789629A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
DK2534153T3 (en) 2010-02-12 2017-01-09 Pfizer Salts and polymorphs of 8-fluoro-2- {4 - [(methylamino} methyl] phenyl} -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-cd] indole-6-one
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN107674073B (zh) 2010-05-17 2021-09-10 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的3,5-二取代-3h-咪唑(或[1,2,3]***)并[4,5-b] 吡啶化合物
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
AU2011268356B2 (en) 2010-06-16 2013-09-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
GB201018602D0 (en) 2010-11-04 2010-12-22 Vib Vzw MMP8 inactivating antigen binding proteins
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
MX347708B (es) 2011-01-10 2017-05-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Proceso para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas.
WO2012106556A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
AU2012231640B2 (en) 2011-02-15 2015-07-09 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US9775841B2 (en) 2011-05-04 2017-10-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compounds as modulators of protein kinases
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
SG11201400310WA (en) 2011-08-29 2014-06-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141228A1 (es) 2011-09-22 2014-10-01 Pfizer Derivados de pirrolopirimidina y purina
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013050725A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CA2865719C (en) 2012-03-30 2020-09-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
BR112015004022B1 (pt) 2012-08-31 2023-04-25 Sutro Biopharma, Inc Aminoácidos modificados compreendendo um grupo azido
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
JP6584952B2 (ja) 2012-11-01 2019-10-02 インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Pi3キナーゼアイソフォームモジュレーターを用いる癌の治療
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
MX2015012062A (es) 2013-03-14 2016-05-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
MX2015016277A (es) 2013-05-30 2016-08-11 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres utilizando moduladores de la isoforma pi3 cinasa.
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
JP6427197B2 (ja) 2013-10-03 2018-11-21 クラ オンコロジー, インコーポレイテッド Erkの阻害剤および使用方法
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
TN2016000459A1 (en) 2014-04-30 2018-04-04 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives.
HUE042390T2 (hu) 2014-06-19 2019-06-28 Ariad Pharma Inc Heteroaril vegyületek kinázgátlásra
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Epha4に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Kras g12c変異体タンパク質のインヒビター
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
JP2018513853A (ja) 2015-04-10 2018-05-31 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換キナゾリン化合物およびその使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
US10588907B2 (en) 2015-06-04 2020-03-17 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
CN108601752A (zh) 2015-12-03 2018-09-28 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
EP3429585B1 (en) 2016-03-16 2021-11-24 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
AU2017263574B2 (en) 2016-05-12 2022-11-17 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JP2020505395A (ja) 2017-01-26 2020-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合n−複素環式化合物およびその使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド Mcl-1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl-2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
CA3082077A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l degraders and methods of treatment therewith
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのkras g12c阻害剤
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド 異常なacvr1発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのacvr1阻害剤
CA3107168A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
MX2021004624A (es) 2018-10-24 2021-05-27 Araxes Pharma Llc Derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(1h-in dazol-4-il)-benzonitrilo y compuestos relacionados como inhibidores de la proteina kras mutante g12c para inhibir metastasis de tumor.
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP2022514268A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド Kif18a阻害剤
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置
JP2022519923A (ja) 2019-03-22 2022-03-25 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド Pkm2モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為menin抑制劑之六氫吡啶化合物
AU2020369569A1 (en) 2019-10-24 2022-04-14 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4051266A1 (en) 2019-10-31 2022-09-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CR20220243A (es) 2019-11-04 2022-08-04 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20220200A (es) 2019-11-08 2022-07-28 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos
TW202132296A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成
US20230192682A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
AU2021308045A1 (en) 2020-07-15 2023-02-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ras阻害剤としてのインドール誘導体
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Alk﹘5抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
CN1118460C (zh) * 1995-10-02 2003-08-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5HTzc-受体拮抗剂的嘧啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
NO961585L (no) 1996-10-21
IL117868A0 (en) 1996-08-04
DK0821671T3 (da) 2001-04-23
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PL184847B1 (pl) 2002-12-31
US5861510A (en) 1999-01-19
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IL117868A (en) 2001-06-14
BR9602001A (pt) 1998-04-07
NO961585D0 (no) 1996-04-19
ES2153031T3 (es) 2001-02-16
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MX9708026A (es) 1997-11-29
TR199600322A2 (tr) 1996-11-21
CN1304930A (zh) 2001-07-25
ES2153031T4 (es) 2001-05-16
CZ113096A3 (en) 1996-11-13
NO306253B1 (no) 1999-10-11
DE69519751T2 (de) 2001-04-19
ATE198326T1 (de) 2001-01-15
DE69519751D1 (de) 2001-02-01
RU2146671C1 (ru) 2000-03-20
WO1996033172A1 (en) 1996-10-24
CN1123566C (zh) 2003-10-08
JPH10507466A (ja) 1998-07-21
AU694635B2 (en) 1998-07-23
AU5080296A (en) 1996-10-31
AR020861A2 (es) 2002-05-29
SG43350A1 (en) 1997-10-17
CZ287551B6 (en) 2000-12-13
CA2218503A1 (en) 1996-10-24
ZA963130B (en) 1997-10-20
EP0821671B1 (en) 2000-12-27
GR3035347T3 (en) 2001-05-31
CN1140165A (zh) 1997-01-15
JP3053222B2 (ja) 2000-06-19
FI973974A0 (fi) 1997-10-16

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