PT821671E - Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf - Google Patents
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Description
- 1 - DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO ARILSULFONIL HIDROXÂMICO COMO INIBIDORES DE MMP E TNF"
Antecedentes da Invenção A presente invenção relaciona-se com derivados do ácido arilsulfonil hidroxâmico os quais são inibidores de metaloproteases da matriz ou da produção do factor de necrose tumoral (doravante referido também por TNF) sendo, como tal, proveitosos no tratamento de uma condição seleccíonada a partir do grupo consistindo de artrite, cancro, ulceração de tecido, restenose, doença parodontal, epidermólise bolhosa, esclerite e outras doenças que se caracterizam pela actividade de metaloproteases da matriz, assim como de SIDA, sepsia, choque séptico e outras doenças envolvendo a produção de TNF. A presente invenção relaciona-se também com um método de utilização de tais compostos no tratamento das doenças acima mencionadas em mamíferos, especialmente em seres humanos, e com as formulações farmacêuticas proveitosas para esse fim.
Existe um determinado número de enzimas que efectua a quebra de proteínas estruturais e que são metaloproteases estruturalmente relacionadas. As metaloproteases que degradam a matriz, tais como a gelatinase, estromelisina e colagenase, estão envolvidas na degradação da matriz do tecido (e.g. colapso do colagénio) e têm sido implicadas em muitos estados patológicos envolvendo tecido conjuntivo anormal e metabolismo da matriz da membrana basal, como é o -2-
h*.rfa
caso da artrite (e.g. osteoartrite e artrite reumatóide), ulceração de tecido (e.g. ulceração comeana, epidérmica e gástrica), cicatrização anormal de feridas, doença parodontal, doença óssea (e.g. doença de Paget e osteoporose), metástase ou invasão de tumores, bem como da infecção pelo HIV (J. Leuk. BioL 52 (2): 244-248, 1992). O factor de necrose tumoral está reconhecidamente envolvido em muitas infecções e doenças auto-imunes (W. Fries, FEBS Letters. 1991, 285. 199). Além disso, tem sido demonstrado que o TNF é o mediador primário da reacção inflamatória observada na sepsia e no choque séptico (C.E. Spooner et al.. Clinicai Immunology and Immunopathologv. 1992, 62 SI 1). A EP-A-0606046 divulga ácidos hidroxâmicos substituídos com grupos arilsulfonamido, os quais podem conter uma parte de piperidina, como inibidores das metaloproteases da matriz, proveitosos, por exemplo, no tratamento da artrite.
Sumário da Invenção $ A presente invenção relaciona-se com um composto da fórmula
Ay
-3-ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a linha a tracejado representa uma ligação dupla opcional; X é carbono, oxigénio ou enxofre; Y é carbono, oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto; R1, R2, RJ, R4, R5, Rú, R7, R8 e R9 são seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(C|-C6) opcionalmente substituído com alquil(CrC6)amino, alquil(CrC6)tio, alcoxilo(CrC6), trifluorometilo, arilo(Cô-Cio), heteroarilo, aril(C6-Ci0)amino, aril(C6-Cio)tio, ariloxilo(C6-Cio), hetero-arilamino, heteroariltio, heteroariloxilo, aril(C6-Cio)arilo(C6-Cio), cicloalqui-lo(C3-C6), hidroxialquilo(C]-C6), alquil(CrC6)(hidroximetileno), piperazinilo, aril(C6-Cio)alcoxilo(CrC6), heteroarilalcoxilo(Ci-C<3), acil(Ci-C6)amino, acil(Cr Cójtio, aciloxilo(Ci-C6), alquil(Ci-C6)sulfmilo, aril(C6-Cio)sulfinilo, alquil(Ci-Côjsulfonilo, aril(C6-Cio)sulfonilo, amino, alquil(Ci-C6)amino ou (alquil(Cr C6)amino)2; alcenilo(C2-C6), aril(C6-Cio)alcenilo(C2-C6), heteroarilalcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), aril(C6-Ci0)alcinilo(C2-C6), heteroarilalcinilo(C2-C6), alquil(Ci-C6)amino, alquil(CrC6)tio, alcoxilo(CrQ), trifluorometilo, alquil(Cr Ccjídifluorometileno), alquil(Ci-C3)(difluorometileno)-alquilo(C|-C3), arilo(C6* Cio), heteroarilo, aril(C6-Cio)amino, aril(C6-Ci0)tio, ariloxilo(C6-Cio), heteroarilamino, heteroariltio, heteroariloxilo, cicloalquilo(C3-C6), alquil(Ci-CôXhidroximetileno), piperidilo, alquil(Cj-C6)piperidilo, acil(Ci-C6)amino, acil(C|-C6)tio, aciloxilo(Ci-C6), Rbalquilo(Ci-C6) em que R13 é acil(Cr Côjpiperazino, aril(C6-Cio)piperazino, heteroarilpiperazino, alquil(Ci-C6)pi-perazino, aril(C6-Cio)alquil(CrC6)piperazino, heteroarilalquil(Ci-C6)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, alquil(C]-C6)pi-peridilo, aril(C6-Cio)piperidilo, heteroarilpiperidilo, alquil(Ci-C6)piperidilal-quilo(CrC6), aril(C6-Cio)piperidilalquilo(Ci-C6), heteroaril-piperidilalquilo(C|-C6) ou acil(C]-C6)piperidilo; ou um grupo da fórmula
-4-
em que n é 0 a 6; Z é hidroxilo, alcoxilo(Ci-Ce) ou NR14R15 em que R14 e R15 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(C)-C6) opcionalmente substituído com alquil(Cj-C6)pipe-ridilo, aril(C6-Cio)piperidilo, heteroarilpiperidilo, arilo(C6-Ci0), heteroarilo, aril(C6-C10)arilo(C6-C]o) ou cicloalquilo(C3-C6); piperidilo, alquil(Ci-C6)pi-peridilo, aril(C6-C10)piperidilo, heteroarilpiperidilo, acil(Ci-C6)piperidilo, ari_ lo(C6-Cjo), heteroarilo, aril(C6-Cio)arilo(C6-Cio), cicloalquilo(C3-C6), Rl6alqui-lo(C2-C6), alquil(CrC5)(CHR!6)alquilo(CrC6) em que R16 é hidroxilo, acilo-xilo(Ci-C6), alcoxilo(CrC6), piperazino, acil(CrC6)amino, alquil(Ci-C6)tio, aril-(C6-Cio)tio, alquil(CrC6)sulfinilo, aril(Có*C10)sulfinilo, alquil(Ci-C6)sulfoxilo, aril(C6-C|o)sulfoxilo, amino, alquil(Ci-C6)amino, (alquil(CrC6))2amino, acil(Cr C6)piperazino, alquil(C|-C6)piperazino, aril(C6-Cio)alquil(Ci-C6)piperazino, hete-roarilalquil(CrC6)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino ou pirrolidino; Rl7alquilo(Ci-C6), alquil(Ci-C5)(CHR17)alquilo(Ci-C6) em que R17 é piperidilo ou alquil(CrC6)piperidilo; e CH(R18)COR19 em que R18 é hidrogénio, alquilo(Cr C6), aril(C6-Cio)alquilo(CrC6), heteroarilalquilo(CrC6), alquil(CrC6)tioal-quilo(CrC6), aril(C6-Cio)tioalquilo(CrC6), alquil(CrC6)sulfínilalquilo(CrC6), aril(C6-Cio)sulfinilalquilo(Ci-C6), alquil(Ci-C6)sulfonilalquilo(Ci-C6), aril(C6-Cio)sulfonilalquilo(CrC6), hidroxialquilo(C,-C6), aminoalquilo(Ci-C6), alquil-(C i -C6)aminoalquilo(C i -C6), (alquil(C i -C6)amino)2alquilo(Ci-C6), R20R21NCO-alquilo(C]-C,5) ou R20OCOalquilo(CpC6) em que R20 e R21 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(CrC6), aril(C6-Ci0)alqin1n(Ci-C6) e heteroarilalquilo(Ci-Cô); e R19 é R O ou R R N em que R e R são, cada um deles, independentemente
-5- seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(Ci-C6), aril(C6-Cio)alquilo(Ci-C6) e heteroarilalquilo(CrC6); ou R14 e R15, ou R20 e R21, ou R22 e R23 podem ser tomados conjuntamente para formar um azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomor-folinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, acil(CrC6)piperazinilo, alquil(Ci-C6)piperazinilo, ari1(C6-Cio)piperazinilo, hete-roarilpiperazinilo ou um anel de diazabicicloalquilo com ponte seleccionado a partir do grupo consistindo de
e d em que ré 1, 2 ou 3; m é 1 ou 2; p é 0 ou 1; e Q é hidrogénio, alquil(CrC3), acil(C,-C6) ou alcoxi(Ci-C6) carbamoílo; -6-
ou R1 e R2, ou R3 e R4, ou RJ e R6 podem ser tomados conjuntamente para formar um carbonilo; ou R1 e R2, ou R' e R4, ou R3 e R6, ou R' e R8 podem ser tomados conjuntamente para formar um anel de cicloalquilo(C3-C6), oxaciclo-hexilo, tiociclo-hexilo, indanilo ou tetralinilo, ou um grupo da fórmula
em que R24 é hidrogénio, acilo(Ci-C6), alquilo(Ci-C6), aril(C6-Cio)alquilo(Ci-C6), heteroarilalquilo(Ci-C6) ou alquil(Ci-C6)sulfonilo; e
Ar é arilo(Co-Cio) ou heteroarilo, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com alquilo(Ci-C6), um ou dois alcoxilo(CpC6), ariloxilo(C6-C]o) ou heteroariloxilo; sob condição de que R7 é diferente de hidrogénio apenas quando R8 for diferente de hidrogénio; sob condição de que R6 é diferente de hidrogénio apenas quando Rs for diferente de hidrogénio; sob condição de que R3 é diferente de hidrogénio apenas quando R4 for diferente de hidrogénio; sob condição de que R2 é diferente de hidrogénio apenas quando R1 for diferente de hidrogénio; sob condição de que quando R1, R2 e R9 são substituintes compreendendo ura heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 2 ou 6; sob condição de que quando X é azoto, R4 não está presente; sob condição de que quando X é oxigénio, enxofre, sulfóxido, 1 2 5 6 sulfona ou azoto e quando um ou mais do grupo consistindo de R , R , R e R é írC Wh
-7-um substiminte compreendendo um heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 4 ou 6; sob condição de que quando Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto e quando um ou mais do grupo consistindo de R3, R4, R7 e R8 são, independentemente, um substituinte compreendendo um heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 3 ou 5; sob condição de que quando X é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, R3 e R4 não estão presentes; sob condição de que quando Y é azoto, R4 não está presente; sob condição de que quando Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, R5 e R6 não estão presentes; sob condição de que quando Y é azoto, R6 não está presente; sob condição de que quando a linha a tracejado representa uma ligação, R4 e R6 não estão presentes; sob condição de que quando R3 e R5 são, independentemente, um substituinte compreendendo um heteroátomo quando a linha a tracejado representa uma ligação, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições X e Y; sob condição de que quando qualquer uma das posições X ou Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto, a outra de X ou Y é carbono; sob condição de que quando X ou Y é definido por um heteroátomo, a linha a tracejado não representa uma ligação; sob condição de que quando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são todos definidos por hidrogénio ou alquilo(Ci-C6), qualquer um de X ou Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto, ou a linha a tracejado representa uma ligação; e em que "heteroarilo" significa um piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, -8- benzotiazolilo ou benzoxazolilo, todos opcíonalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxilo(CrC6), ariloxilo(C6-C10), trifluorometoxilo, difluoro-metoxilo e alquilo(Ci-C6). O termo "alquil" ou "alquilo", tal como aqui utilizado, excepto quando for indicado em contrário, inclui radicais monovalentes de hidrocarbo-netos saturados possuindo partes lineares, ramificadas ou cíclicas, ou combinações destas. O termo "alcoxi" ou "alcoxilo", tal como aqui utilizado, inclui grupos O-alquilo em que "alquilo" é como definido acima. O termo "aril” ou "arilo", tal como aqui utilizado, excepto quando for indicado em contrário, inclui um radical orgânico obtido a partir de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogénio, tal como fenilo ou naftilo, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxilo(C]-C6), ariloxilo(C6-C|0), trifluorometoxilo, difluoro-metoxilo e alquilo(Ci-C6). O termo "heteroaril" ou "heteroarilo", tal como aqui utilizado, significa piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzo-furilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo ou benzoxazolilo, opcionalmente substituídos com 1 a 2 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi-lo(C,-C6), ariloxilo(C6-Cio), trifluorometoxilo, difluorometoxilo e alquilo(CrC6). -9- O termo "acil" ou "acilo", tal como aqui utilizado, excepto quando for indicado em contrário, inclui um radical da fórmula geral RCO em que R é alquilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo ou arilalquiloxilo e os termos "alquil" ou "aril" são como definidos acima. O termo "aciloxi" ou "aciloxilo", tal como aqui utilizado, inclui grupos O-acilo em que "acilo" é como definido acima.
As posições do anel de fórmula I, tal como aqui utilizado, são definidas como se segue: ,A, 1 A conformação preferida do composto de fórmula I contém o ácido hidroxâmico disposto axialmente na posição 2. O composto de fórmula I pode possuir centros quirais e, consequentemente, existir em diversas formas enantioméricas. Esta invenção relaciona-se com todos os isómeros ópticos e estereoisómeros dos compostos de fórmula I e com misturas destes.
Os compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é oxigénio, azoto ou enxofre.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo.
Oulrub compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles em que R8 é arilo(C6-Cio), heteroarilo, aril(C6-Ci0)alquilo(CrC6), heteroarilalquilo(Cr Q), ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6).
Outros compostos preferidos de fórmula 1 incluem aqueles em que R2, R3, R6, R7 e R9 são hidrogénio.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que
Q Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que g é t Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é aril(C6-Cio)alcini]o ou heteroarilalcinilo.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(CrC6).
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que g t Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(C[-C6).
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6). -11 -
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é alquil(CrC6)amino.
Os compostos mais preferidos de fórmula I incluem aqueles em que Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é alquil(C|-C6)amino.
Os compostos específicos de fórmula I preferidos incluem os seguintes: (2R,3 S)-N-hidroxi-3-etinil-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-piperidi- na-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(5-metoxitio- feno-2-il-etinil)-piperidina-2-carboxamida; (2R,3R)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(3-piridin-3-il-prop-2-inil)-piperidina-2-carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-2-piridin-3-il-morfolina-3-carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-4-(4-metoxibenzenossulfo-nil)-morfol i na-3 -carboxamida; (2R,3R)-N-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-4-(4-metoxibenzenossulfo- nil)-piperidina-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(4-fenilpiridin-2-il)-piperidina-2-carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-2-(4-fenilpiridin-2-il)-morfolina-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibenzenos-sulfoni l)-piperidina-2-carboxamida; e (2S,3R)-N-bi4roxi-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-l-(4-metoxibenzenos-sul fonil)-piperidina-3-carboxamida. A presente invenção relaciona-se também com uma formulação farmacêutica para (a) o tratamento de um estado seleccionado a partir do grupo consistindo de artrite, cancro, ulceração de tecido, restenose, doença parodontal, epidermólise bolhosa, esclerite e outras doenças que se caracterizam pela actividade de metaloproteases da matriz, SIDA, sepsia, choque séptico e outras doenças envolvendo a produção do factor de necrose tumoral (TNF) ou (b) a inibição de metaloproteases da matriz ou da produção do factor de necrose tumoral (TFN) num mamífero, incluindo num ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto da reivindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, que seja eficaz em tais tratamentos ou na inibição, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção relaciona-se também com os compostos que podem ser utilizados num método para a inibição de (a) metaloproteases da matriz ou (b) da produção do factor de necrose tumoral (TFN) num mamífero, incluindo num ser humano, compreendendo a administração ao citado mamífero de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste. A presente invenção relaciona-se também com a utilização de um composto para a produção de um medicamento utilizado para tratar um estado seleccionado a partir do grupo consistindo de artrite, cancro, ulceração de tecido, restenose, doença parodontal, epidermólise bolhosa, esclerite e outras doenças que se caracterizam pela actividade de metaloproteases da matriz, SIDA, sepsia, choque séptico e outras doenças envolvendo a produção do factor de necrose tumoral (TNF) num mamífero, incluindo num ser humano, compreendendo a administração ao citado mamífero de uma quantidade de um composto da reivindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, que seja eficaz no tratamento de tal estado.
Descrição Detalhada da InvencSo
Os Esquemas reaccionais que se seguem ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Excepto quando for indicado em contrário, R1, R2, RJ, R4, R3, R6, R7, R8, R9, n e Ar nos Esquemas reaccionais e na discussão que se lhes segue são definidos como acima.
VI - 14- Preparacão 2 R v /C0eR25 NH2
XVIII 1
XVII
VI - 15- Esquema 1
R5
4 R5
- 16- s ϊ
Esquema 2
H I
H I 0 SOgflr Ύ"Νχ0Κ27
VIII 2 R5 i
VII
- 17-
i ti «-A
Esquema 3
OR25 1
X ¢-,1 - 18- Esquema 4
XX
Esquema 4 continuação XX 3
4
XI 11
Esquema 5
XXVI 1
2
XXIV
Esquema 5 continuação
XXIV 3
XXIII 4
XIV
Na reacção 1 da Preparação J_, o composto de fórmula XVI é transformado no correspondente composto éster de hidroxilo da fórmula VI fazendo reagir, em primeiro lugar, XVI com um halogeneto de arilsulfonilo na presença de trietilamina e de um solvente aprótico, tal como diclorometano, tetra- hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, prefercncialmente à temperatura ambiente. O composto assim obtido é postcriormente feito reagir com um composto da fórmula r R9 C02R25
Br em que R25 é carbobenziloxilo, alquilo(CrC6), benzilo, alilo ou terc-butilo, na presença de hexametildissilazano de sódio e uma mistura solvente de tetra-hidrofurano-dimetilformamida a uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de 20°C, preferencialmente a cerca de 0°C, para produzir o composto éster de hidroxilo da fórmula VI.
Na reacçâo 1 da Preparação 2, o composto de amina da fórmula XVIII, em que R25 é como definido acima, é convertido ao correspondente composto de arilsulfonil amina da fórmula XVII (1) fazendo reagir XVIII com um halogeneto de arilsulfonilo na presença de trietilamina e de um solvente aprótico, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, preferencialmente à temperatura ambiente, (2) fazendo reagir o composto assim obtido com um composto de fórmula
na presença de hexametildissilazano de sódio e uma mistura solvente de tetra-hidrofurano-dimetilformamida a uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de 20°C, prefercncialmente a ccrca de 0°C, e (3) fazendo reagir, posteriormente, o composto assim obtido com ozono numa solução de diclorometano-metanol a uma temperatura entre cerca de -90°C e cerca de -70°C, preferencialmente a cerca de -78°C. O composto de ozonido instável assim obtido é em seguida feito reagir com trifenilfosfína para produzir o composto de arilsulfonil amina da fórmula XVII. Na Reacção 2 da Preparação 2, o composto de arilsulfonil amina da fórmula XVII é convertido ao correspondente composto éster de hidroxilo da fórmula VI fazendo reagir XVII com um composto da fórmula R®
U em que W é Iítio, magnésio, cobre ou crómio.
Na reacção 1 do Esquema i, o composto de fórmula VI, em que o grupo protector de R25 é carbobenziloxilo, alquilo(C]-C6), benzilo, alilo ou terc-butilo, é transformado no correspondente composto de morfolinona de fórmula V através de lactonização e subsequente rearranjo de Claisen do composto de fórmula VI. A reacção é facilitada quando a remoção do grupo de protecção R25 a partir do composto de fórmula VI é realizada sob condições apropriadas para o grupo de protecção, R25, específico que está a ser utilizado. Tais condições incluem: (a) tratamento com hidrogénio e um catalizador de hidrogenação, tal como 10% de paládio sobre carbono, quando R25 é carbobenziloxilo, (b) saponificação quando R25 é alquilo inferior, (c) hidrogenólise quando R25 é benzilo, (d) tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, quando R25 é terc-butilo, ou (e) tratamento com hidreto de tributilestanilo e ácido acético na presença de uma quantidade catalítica de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) quando R25 é alilo.
Na reacção 2 do Esquema J., o composto de morfolinona de -24-
Ρ 1 »«ι·Ί·ι fr» | fórmula V é convertido ao composto de ácido carboxílico de fórmula IV fazendo reagir V com hexametildissilazano de lítio num solvente aprótico, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre cerca de —90°C e cerca de -70°C, preferencialmente a cerca de —78°C. Seguidamente é adicionado cloreto de trimetilsililo à mistura reaccional e o solvente, tetra-hidrofurano, é removido sob vácuo e substituído por tolueno. A mistura reaccional resultante é aquecida a uma temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 120°C, preferencialmente a cerca de 110°C, e tratada com ácido clorídrico para produzir o composto de ácido carboxílico da fórmula VI,
Na reacção 3 do Esquema I, o composto de ácido carboxílico de fórmula VI é transformado no correspondente composto de ácido hidroxâmico de fórmula III tratando IV com l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazolo num solvente polar, tal como dimetilformamida, seguida da adição de hidroxilamina à mistura reaccional após um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 1 hora, preferencialmente de cerca de 30 minutos. A hidroxilamina é preferencialmente produzida in situ a partir de uma forma de sal, tal como cloridrato de hidroxilamina, na presença de uma base, tal como N-metilmorfolina. Altemativamente, um derivado protegido da hidroxilamina ou o seu sal, em que o grupo hidroxilo é protegido como éter ter-butílico, benzílico ou alílico, pode ser utilizado na presença de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfónio e de uma base, tal como N-metilmorfolina. A remoção do grupo de protecção da hidroxilamina é levada a cabo por hidrogenólise no caso do grupo de protecção ser o benzilo ou por tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético, no caso do grupo de protecção ser o terc-butilo. O grupo de protecção alilo pode ser removido por tratamento com hidreto de tributilestanilo e ácido acético na presença de uma quantidade catalítica dc cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (II). A N,0-bis(4-metoxiben-zil)hidroxilamina pode ser também utilizada como o derivado protegido de -25- -25-
«-1 \f hidroxilamina. Neste caso a desprotecção é conseguida utilizando uma mistura dos ácidos metanossulfónico e trifluoroacético.
Na reacção 4 do Esquema !, o composto de ácido hidroxâmico de fórmula III é convertido, se desejado, ao correspondente composto de piperidina de fórmula II, tratando III com hidrogénio e um catalizador de hidrogenação, tal como 10% dc paládio sobre carbono.
Na reacção 1 do Esquema 2, o composto de arilsulfonilpiperazina de fórmula IX, em que R26 é carbobenziloxilo, benzilo ou carboterc-butiloxilo, é transformado no composto de fórmula VIII, fazendo reagir IX com um derivado protegido da hidroxilamina de fórmula R270NH2«HC1 em que R27 é terc-butilo, benzilo ou alilo, na presença de diciclo-hexilcarbodi-imida, dimetilaminopiridina e um solvente aprótico, tal como diclorometano. O grupo de protecção R26 é escolhido de tal forma que este pode ser selectivamente removido na presença de e sem que ocorra a perda do grupo de protecção R27, pelo que R26 não pode ser igual a R27. A remoção do grupo de protecção R26 a partir do composto de fórmula IX é levada a cabo sob condições apropriadas para o grupo de protecção R26 específico que está a ser utilizado. Tais condições incluem: (a) tratamento com hidrogénio e um catalizador de hidrogenação, tal como 10% de paládio sobre carbono, quando R é carbobenziloxilo, (b) hidrogenólise quando R26 é benzilo, (c) tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, quando R26 é carboterc-butiloxilo.
Na reacção 2 do Esquema 2, o composto de fórmula Vlll é convertido ao correspondente composto de ácido hidroxâmico de fórmula VII, em que
2 I *»1 -26- R5 é hidrogénio ou alquilo(C|-Có), fazendo reagir, se desejado, ΥΠΙ com um halogeneto de alquilo quando R5 é alquilo(Cj-C6). A remoção subsequente do grupo de protecção da hidroxilamina, R27, é levada a cabo por hidrogenólise para o grupo de protecção benzilo ou por tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético, para o grupo de protecção terc-butilo. O grupo de protecção alilo pode ser removido por tratamento com hidreto de tributilestanilo e ácido acético na presença de uma quantidade catalítica de cloreto de bis(trifenil-fosfmajpaládio (II).
Na reacção 1 do Esquema 3, o composto de arilsulfonilamina da fórmula XII, em que R25 é como definido acima, é convertido ao correspondente composto de piperazina de fórmula XI, fazendo reagir ΧΠ com uma carbodiimida e uma base, tal como trietilamina. O composto de fórmula XI é posteriormente feito reagir para produzir o composto de ácido hidroxâmico de fórmula X segundo o procedimento descrito acima na reacção 3 do Esquema I. €
Na reacção 1 do Esquema 4, a remoção do grupo de protecção R28 e a aminação redutiva subsequente do composto de fórmula XXII, em que Y é oxigénio, enxofre ou carbono, para produzir o correspondente composto de imina de fórmula XXI é levada a cabo sob condições apropriadas para o grupo de protecção R específico que está a ser utilizado. Tais condições incluem as utilizadas acima para a remoção do grupo de protecção R26 na reacção 1 do Esquema 2.
Na reacção 2 do Esquema 4» o composto de imina de fórmula XXI é transformado no correspondente composto de piperidina de fórmula XX fazendo reagir XXI com um nucleófilo da fórmula R2M em que M é lítio, haleto de magnésio ou haleto de cério. A reacção é realizada em solventes etéreos, tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre cerca de —78°C e cerca de 0°C, preferencialmente a cerca de -70°C.
Na reacção 3 do Esquema 4, a sulfonação do composto de piperidina de fórmula XX para produzir o correspondente composto de arilsulfonilpiperidina de fórmula XIX é levada a cabo fazendo reagir XX com um halogeneto de arilsulfonilo na presença de trietilamina e de um solvente aprótico, tal como cloreto de meterona, tetra-hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, preferencialmente à temperatura ambiente.
Na reacção 4 do Esquema 4, o composto de arilsulfonilpiperidina de fórmula XIX é convertido ao composto de ácido hidroxâmico de fórmula XIX segundo o procedimento descrito acima na reacção 3 do Esquema i-
Na reacção 1 do Esquema 5, o composto de fórmula XXVI, em que os grupos de protecção R29 e R31 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de carbobenziloxilo, benzilo e carboterc-butiloxilo e RJ é carbobenziloxilo, alquilo(Ci-C6), benzilo, alilo ou terc-butilo, é convertido ao correspondente composto de imina de fórmula XXV através da remoção do grupo de protecção R29 e subsequente aminação redutiva do composto de fórmula XXVI. O grupo de protecção R~ é escolhido de forma a que possa ser selectivamente removido na presença de e sem que ocorra a perda do grupo de protecção Rjl. A remoção do grupo de protecção R29 a partir do composto de fórmula XXVI é levada a cabo sob condições apropriadas para o grupo de protecção R29 específico que está a ser utilizado, as quais não afectarão o grupo de protecção R31. Tais condições incluem: (a) tratamento com hidrogénio e um catalizador de hidrogenação, tal como 10% de paládio sobre carbono, quando R29 é carbobenziloxilo e R31 é terc-butilo, (b) saponifícação quando R29 é alquilo(Ci-C6) e R31 é terc-butilo, (c) hidrogénólise quando R29 é benzilo e R31 é alquilo(C,-Có) ou terc-butilo, (d) tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, quando R29 é terc-butilo e R31 é alquilo(Ci- C6), benzilo ou alilo, ou (e) tratamento com hidreto de tributilestanilo e ácido acético na presença de uma quantidade catalítica de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) quando R29 é alilo e R31 é alquilo(CrC6), benzilo ou terc-butilo. O grupo de protecção R30 pode ser seleccionado de forma a ser removido na mesma etapa de reacção que o grupo de protecção R29.
Na reacção 2 do Esquema 5, o composto de imina de fórmula XXV é convertido ao correspondente composto de fórmula XXIV fazendo reagir XXV com um nucleófilo de fórmula R2M, em que M é lítio, haleto de magnésio ou haleto de cálcio. A reacção é realizada em solventes etéreos, tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre cerca de -78°C e cerca de 0°C, preferencialmente a cerca de —70°C.
Na reacção 3 do Esquema 5, a sulfonação do composto de piperidina de fórmula XXIV para produzir o correspondente composto de arilsulfonilpiperidina de fórmula III é realizada segundo o procedimento descrito acima na reacção 3 do Esquema 4.
Na reacção 4 do Esquema 5, o composto de arilsulfonilpiperidina de fórmula XXIII é convertido ao composto de ácido hidroxâmico de fórmula XIV através (1) da remoção dos grupos de protecção R30, se necessário, e R31 de XXIII seguida (2) da reacção de XXIII segundo o procedimento descrito acima na reacção 3 do Esquema E A remoção dos grupos de protecção R30 e R31 do composto de fórmula XXIII é levada a cabo sob condições apropriadas para os grupos de protecção R30 e R31 específicos que estão a ser utilizados. Tais 25 condições incluem as acima utilizadas para a remoção do grupo de protecção R na reacção 1 do Esquema χ.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ácidos da invenção são os sais produzidos com bases, nomeadamente sais catiónicos tais como os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bem como os sais de amónio, tais como os sais de amónio, trimetilamónio, dietilamónio e tris(hidroximetil)metilamónio.
Analogamente, os sais de adição de ácido, tais como de ácidos minerais, organocarboxílicos e organossulfónicos, e.g. ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido maleico, são também possíveis desde que esteja presente na estrutura um grupo básico, tal como piridilo. A capacidade dos compostos de fórmula I ou dos seus sais farma-ceuticamente aceitáveis (doravante referidos também como os compostos da presente invenção) para inibir as metaloproteases da matriz ou a produção do factor de necrose tumoral (TNF) e, consequentemente, a sua eficácia para tratar doenças caracterizadas pelas metaloproteases da matriz ou pela produção do factor de necrose tumoral é demonstrada pelos seguintes métodos de ensaio jn vitro.
Ensaio Biológico
Inibição da Colagenase humana ΓΜΜΡ-1) A colagenase recombinante humana é activada com tripsina utilizando a seguinte proporção: 10 pg de tripsina por 100 pg de colagenase. A tripsina e a colagenase são incubadas à temperatura ambiente durante 10 minutos, após o que é adicionado um inibidor de soja da tripsina num excesso de cinco vezes (50pg/10pg de tripsina). São preparadas soluções mãe dos inibidores a 10 mM em dimetil-sulfóxido, as quais são subsequentemente diluídas segundo o seguinte Esquema: 10 mM-----> 120μΜ-----> 12 μΜ-----> 1,2 μΜ-----> 0,12 μΜ
Alíquotas de vinte e cinco microlitros de cada uma das concentrações são em seguida transferidas em triplicado para cavidades apropriadas de uma placa microfluor de 96 cavidades. A concentração final do inibidor corresponderá a uma diluição de 1:4 após a adição do enzima e do substrato. Controlos positivos (enzima, sem inibidor) são colocados nas cavidades D1-D6 e brancos (sem enzima, sem inibidor) são colocados nas cavidades D7-D12. A colagenase é diluída para 400 ng/ml e em seguida são adicionadas alíquotas de 25 μΐ às cavidades apropriados da placa microfluor. A concentração final de colagenase no ensaio é de 100 ng/ml. O substrato (Dnp-Pro-Cha-Gli-Cis(Me)-His-Ala-Lis(NMA)-NH2) é preparado como uma solução mãe a 5 mM em dimetilsulfóxido e em seguida diluído para 20 μΜ no tampão de ensaio. O ensaio é iniciado através da adição de 50 μΐ de substrato por cavidade da placa microfluor para originar uma concentração final de 10 μΜ. São efectuadas leituras da fluorescência (excitação a 360 nm, emissão a 460 nm) ao tempo 0 e em intervalos de tempo de 20 minutos. O ensaio é realizado à temperatura ambiente durante um período de ensaio típico de 3 horas.
Seguidamente são representadas graficamente a fluorescência vs tempo para o branco e para as amostras contendo a colagenase (é determinada a média dos valores das determinações em triplicado). R seleccionado um ponto que forneça um bom sinal (o branco) e que se situe na parte linear da curva -31 - r. (geralmente cerca dos 120 minutos) para determinar os valores de IC50· O tempo zero é utilizado como o branco para cada composto a cada concentração e estes valores são subtraídos dos dados a 120 minutos. Os dados são representados graficamente como a concentração de inibidor vs % de controlo (fluorescência do inibidor dividida pela fluorescência da colagenase isolada x 100). Os valores de IC50 são determinados a partir da concentração de inibidor que origine um sinal que é 50% o sinal do controlo.
Se os valores de IC50 são <0,03 μΜ então os inibidores são ensaiados às concentrações de 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ e 0,003 μΜ.
Inibição da Gelatinase ΓΜΜΡ-2) A inibição da actividade da gelatinase é analisada utilizando o substrato Dnp-Pro-Cha-Gli-Cis(Me)-His-Ala-Lis(NMA)-NH2 (10 μΜ) sob as mesmas condições que as utilizadas na inibição da colagenase humana (MMP-1). A gelatinase de 72kD é activada com ΑΡΜΑ (acetato de p-aminofenilo mercúrico) 1 mM durante 15 horas a 4°C, após o que é diluída para originar uma concentração final no ensaio de 100 mg/ml. Os inibidores são diluídos como para a inibição da colagenase humana (MMP-1) para originar concentrações finais no ensaio de 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ e 0,03 μΜ. Cada concentração é preparada em triplicado. São efectuadas leituras da fluorescência (excitação a 360 nm, emissão a 460 nm) ao tempo zero e em seguida a intervalos de 20 minutos durante 4 horas.
Os valores de IC50 são determinados como para a inibição da -32-
colagenase humana (MMP-1). Se os valores de IC50 são <0,03 μΜ então os inibidores são ensaiados às concentrações finais de 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ e 0,003 μΜ.
Inibição da Actividade da Estromelisina (MMP-3) A inibição da actividade da estromelisina baseia-se num ensaio espectrofotométrico modificado descrito por Weingarten e Feder (Weingarten, H. e Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437-440 (1985)). A hidrólise do substrato tiopeptólido [Ac-Pro-Leu-Gli-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gli-OC2H5] produz um fragmento de mercaptano que pode ser analisado na presença do reagente de Ellman. A prostromelisina recombinante humana é activada com tripsina utilizando uma proporção de 1 μΐ de uma solução mãe de tripsina a 10 mg/ml por 26 pg de estromelisina. A tripsina e a estromelisina são incubadas a 37°C durante 15 minutos após o que a mistura é incubada com 10 μΐ de inibidor de soja da tripsina durante 10 minutos a 37°C para extinguir a actividade da tripsina.
Os ensaios são realizados num volume total de 250 μΐ de tampão de ensaio (200 mM de cloreto de sódio, 50 mM de MES e 10 mM de cloreto de cálcio, pH 6,0) em placas "microlitro" de 96 cavidades. A estromelisina activada é diluída no tampão de ensaio para 25 pg/ml. O reagente de Ellman (dissulfureto de 3-carboxi-4-nitrofenilo) é preparado como uma solução mãe a 1 M em dimetilformamida e diluído a 5 mM em tampão de ensaio, de onde são adicionados 50 μΐ a cada cavidade produzindo uma concentração final de 1 mM.
As soluções mãe a 10 mM dos inibidores são preparadas em dimetilsulfóxido e diluídas em série no tampão de ensaio de forma a que a adição -33- -33-
Λ a ι .i~ /<v * de 50 μΐ às cavidades apropriadas origina concentrações tinais de 3 μΜ, 0,3 μΜ, 0,003 μΜ e 0,0003 μΜ. Todas as condições são concluídas em triplicado.
Uma solução mãe do substrato peptídico a 300 mM em dimetilsulfóxido é diluída a 15 mM no tampão de ensaio e o ensaio é iniciado através da adição de 50 μΐ a cada cavidade para originar uma concentração final de 3 mM de substrato. Os brancos são constituídos pelo substrato peptídico e pelo reagente de Ellman, sem a enzima. A formação do produto foi seguida a 405 nm utilizando um leitor de placas Molecular Devices UVmax.
Os valores de IC50 foram determinados do mesmo modo que para a colagenase.
Inibição da MMP-13 A MMP-13 recombinante humana é activada com ΑΡΜΑ (acetato de p-aminofenilo mercúrico) durante 1,5 horas, a 37°C, após o que é diluída a 400 mg/ml no tampão de ensaio (50 mM de Tris, pH 7,5,200 mM de cloreto de sódio, 5 mM de cloreto de cálcio, 20 μΜ de cloreto de zinco, 0,02% Brij). Uma alíquota de vinte e cinco microlitros de enzima diluída é adicionada a cada cavidade da placa microfluor de 96 cavidades. A enzima é em seguida diluída na proporção de 1:4 durante o ensaio em consequência da adição do inibidor e do substrato, dando origem a uma concentração final no ensaio de 100 mg/ml.
Soluções mãe dos inibidores a 10 mM são preparadas em dimetilsulfóxido e em seguida diluídas no tampão de ensaio de acordo com o esquema de diluição do inibidor definido para a inibição da colagenase humana (MMP-1): vinte e cinco microlitros de cada concentração são transferidos em triplicado para a placa microfluor. As concentrações finais no ensaio são de 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ e 0,03 μΜ. O substrato (Dnp-Pro-Cha-Gli-Cis(Me)-His-Ala-Lis(NMA)-NH2) é preparado do mesmo modo que para a inibição da colagenase humana (MMP-1) de onde é adicionado 50 μΐ a cada cavidade para produzir uma concentração final no ensaio de 10 μΜ. São efectuadas leituras da fluorescência (excitação a 360 nm, emissão a 450 nm) ao tempo 0 e a cada 5 minutos durante 1 hora.
Os controlos positivos são constituídos pela enzima e pelo substrato, sem a adição de inibidor, e os brancos são constituídos apenas pelo substrato.
Os valores de IC50 são determinados como para a inibição da colagenase humana (MMP-1). Se os valores de IC5o são <0,03 μΜ, os inibidores são subsequentemente ensaiados às concentrações finais de 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ e 0,0003 μΜ.
Inibição da Produção de TNF A capacidade dos compostos ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para inibir a produção de TNF e, consequentemente, a sua eficácia para tratar doenças envolvendo a produção de TNF é demonstrada pelo seguinte ensaio in vitro: Células humanas mononucleares foram isoladas a partir de sangue humano anti-coagulado utilizando a técnica de separação de uma etapa de Ficoll-hypaque. (2) As células mononucleares foram lavadas três vezes numa solução salina equilibrada de Hanks (HBSS) contendo catiões bivalentes e ressuspensas em HBSS contendo 1% BSA até uma densidade de 2 x 106/ml. A contagem diferencial determinada utilizando o analisador Abbott Cell Dyn 3500 indicou que 17 a 24% do total de células presentes nestas preparações são monócitos. -35-
Alíquotas de 180 μΐ da suspensão de células foram transferidas para placas de 96 cavidades de fundo plano (Costar). A adição dos compostos e da LPS (concentração final de 100 ng/ml) produziu um volume final de 200 μΐ. Todos os ensaios foram realizados em triplicado. Após um período de incubação de quatro horas a 37°C numa incubadora a CO2 humidificada, as placas foram retiradas e centrifugadas (10 minutos a aproximadamente 250 x g) e os sobrenadantes removidos e analisados para TNFa utilizando o estojo ELISA R&D.
Para administração a seres humanos para inibir metal oproteases da matriz ou a produção do factor de necrose tumoral (TNF), pode ser utilizada uma variedade de vias convencionais incluindo a via oral, parentética e tópica. Em geral, o composto activo será administrado oralmente ou parentericamente em dosagens entre cerca de 0,1 e 25 mg/kg de peso corporal do paciente a ser tratado por dia, preferencialmente de cerca de 0,3 a 5 mg/kg. Contudo, haverá necessariamente alguma variação na dosagem dependendo do estado do paciente a ser tratado. A pessoa responsável pela administração determinará, em qualquer caso, a dose apropriada para um paciente particular.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa grande variedade de diferentes formas de dosagem, estando os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção geralmente presentes em tais formas de dosagem a níveis de concentração na gama de cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso.
Para administração oral, podem ser utilizados comprimidos contendo vários excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina, juntamente com vários desintegrantes, tais como amido (e preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e determinados silicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicional mente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são frequentemente muito úteis para o propósito da produção de comprimidos. Formulações sólidas de um tipo semelhante podem ser também utilizadas para o enchimento de cápsulas de gelatina; os materiais preferidos para este fim incluem ainda a lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando são pretendidas suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários edulcorantes ou aromatizantes, matérias corantes ou corantes e, se assim for desejado, com emulsionantes e/ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações semelhantes destes.
Para administração parentérica (utilização intramuscular, intraperi-toneal, subcutânea e intravenosa) é geralmente preparada uma solução injectável estéril do ingrediente activo, podendo ser empregues soluções do composto terapêutico da presente invenção em óleo de sésamo ou amendoim, ou em propileno glicol aquoso. Se for necessário, as soluções aquosas devem ser adequadamente ajustadas e tamponadas, preferencialmente a um pH superior a 8, e o diluente líquido tomado primeiramente isotónico. Estas soluções aquosas são apropriadas para o propósito de injecção intravenosa. As soluções oleosas são apropriadas para o propósito de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é facilmente conseguida utilizando técnicas farmacêuticas padronizadas bem conhecidas dos peritos na arte.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser -37- administrados topicamente, e.g., no tratamento de estados inflamatórios da pele, através da utilização de cremes, geleias, geles, pastas e pomadas, de acordo com a prática farmacêutica padronizada. A presente invenção está ilustrada pelos exemplos que se seguem, não estando contudo limitada aos detalhes ali descritos. EXEMPLO 1 (+)-(2R*,3R*)-(N-hidroxi)-l-f4-metoxi-benzenossulfonil)-3- metil-l,2,3.6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida (a) A uma solução de (E)-l-amino-3-pentent-2-ol (2,0 gramas, 10.0 mmole) em diclorometano (50 ml) adiciona-se trietilamina (160 μΐ, 11.0 mmole) seguida de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo (2,07 gramas, 10.0 mmole). A mistura é mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 12 horas e diluída com acetato de etilo. A mistura é lavada primeiro com água e depois com ácido cítrico a 10%, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1) para proporcionar a N-(2-hidroxi-pent-3-enil)-4-metoxibenzenossul fonamida.
(b) A uma solução de (±)-(E)-N-(2-hidroxi-pent-3-enil)-4-meto-xibenzenossulfonamida (1,2 gramas, 4,42 mmole) em tetra-hidrofurano-dimetilformamida (10 ml, ca. 3:1) a 0°C adiciona-se bis(trimetilsilil)amida de sódio (4,9 ml, solução 1,0 M em tetra-hidrofurano). Após 10 minutos, junta-se t-butilbromoacetato (786 ml, 4,83 mmole). A mistura é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante uma hora e extinta com uma solução saturada dc cloreto de amónio. A mistura é extraída com acetato de etilo e os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 1:1) para proporcionar o éster terc-butílico do ácido [(2-hidroxi-pent-3-enil)-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-acético. (c) A uma solução do éster terc-butílico do ácido (±)-(E)-N-(2-hidroxi-pent-3-enil)-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino-acético (900 mg, 2,43 mmole) em benzeno (10 ml) adiciona-se ácido trifluoroacético (56 μΐ, 0,73 mmole). A solução é aquecida a 80°C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar a (±)-(E)-4-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-propenilmorfolin-2-ona, a qual é utilizada sem qualquer purificação adicional. (d) A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (2,67 mmole, 1,0 M em tetra-hidrofurano) em tetra-hidrofurano (5,0 ml) a -78°C adiciona-se uma solução da (±)-(E)-4-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-propenilmor-folin-2-ona bruta obtida na etapa anterior. Após 15 minutos, junta-se cloreto de trimetilsililo (1,53 ml, 12,15 mmole) e aquece-se a mistura até à temperatura ambiente. O solvente é eliminado (sob vácuo) e substituído por tolueno (10 ml). A mistura resultante é aquecida a 110°C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com uma solução de ácido clorídrico IN. Após ser mantida sob agitação durante 10 minutos, a mistura é extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar o ácido (±)-(2R*,3R*)-l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxíIico. (e) A um sódio do ácido (±)-(2R*,3R*)-1 -(4-metoxi-benze-nossulfonil)-3-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico (100 mg, 0,36 mmole) em dimetilformamida (5 ml) adiciona-se hidroxibentriazolo (53 mg, 0,39 mmole) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (75 mg, 0,39 mmole). Após 1 hora, junta-se cloridrato de hidroxilamina (75 mg, 1,08 mmole) seguido de trietilamina (150 μΐ, 1,08 mmole). Após ser mantida uma noite sob agitação, a mistura é diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografía sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar a (±)-(2R*,3R*)-(N-hidroxi)-1 -(4-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida como um sólido branco. Ponto de fusão 173°C (dec.). Espectro de massa (termopulverização): m/z 326 (m-C(0)N(H)OH, 100%), (m, 7%), (m+H, 30%), (m+NH4, 10%). RMN ‘H (CDC13, 250 MHz, ppm): δ 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,66 (dq, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 5,45 (dd, 13,0, 1,9 Hz), 4,37 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,06-3,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 1H), 2,62-2,31 (m, 1H), 0,97 (d, 7,5 Hz, 3H). EXEMPLO 2 N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonill-3-fenil-l,2.3.6-tetra- hidropiridina-2-carboxamida (a) A uma solução do éster t-butílico da glicina (5,0 gramas, 29,82 mmole) em diclorometano (50 ml) adiciona-se trietilamina (6,65 ml, 62,63 mmole) seguida de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo (29,82 mmole, 6,2 gramas). A solução é mantida sob agitação durante 24 horas, diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografía sobre gel de sílica (eluindo com hexano-acetato de etilo 6:1) para proporcionar o éster t-butílico do ácido (4-metoxibenzenossulfonilamino)acético. (b) A uma solução do éster t-butílico do ácido (4-metoxibenze-nossulfonilamino)acético (3,0 gramas, 10 mmole) em tetra-hidrofurano-dimetil-formamida (ml, ca. 3:1) a 0°C adiciona-se bis(trimetilsilil)-amida de sódio (10,0 ml, solução 1,0 M em tetra-hidrofurano). Após 10 minutos, junta-se 4-bromo-2-metil-2-buteno (1,27 μΐ, 11,0 mmole). A mistura é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e extinta com uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é extraída com acetato de etilo e os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 1:1) para proporcionar o éster terc-butílico do ácido [(4-metoxibenzenossulfonil)-(3-metil-but-2-enil)-amino]-acético. (c) Passa-se ozono através de uma solução do éster terc-butílico do ácido [(4-metoxibenzenossulfonil)-(3-metil-but-2-enil)-amino]-acético (2,0 gramas, 5,4 mmole) em diclorometano-metanol (50 ml, ca. 1:1) a -78°C até persistir uma cor azul. Junta-se trifenilfosfína (4,24 gramas, 16,2 mmole) e agita-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. A concentração proporciona o produto bruto que é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 1:1) para proporcionar o éster terc-butílico do ácido [(4-metoxibenzenossulfonil)-(2-oxo-etil)-amino]-acético. (d) A uma mistura lamacenta de cloreto de crómio (II) (1,3 gramas, 10,49 mmole) em dimetilformamida (20 ml) adiciona-se uma suspensão de cloreto de níquel (II) (0,026 mmole, 1 mg) em dimetilformamida (1 ml) seguida de uma mistura de (trans)-P-iodoestireno (1,20 gramas, 5,24 mmole) e do éster terc-butílico do ácido [(4-metoxibenzenossulfonil)-(2-oxo-etil)-amino]-acético (900 mg, 2,62 mmole) em dimetilformamida (5 ml). A solução resultante é mantida sob agitação durante três horas, diluída com água e -41 - extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos são lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluin-do com hexano-acetato de etilo 3:2) para proporcionar o éster terc-butílico do ácido (±)-(E)-[(2-hidroxi-4-fenil-but-3-eml)-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-acético. (e) O éster terc-butílico do ácido (±)-(E)-[(2-hidroxi-4-fenil-but-3-enil)-(4-metoxibenzenossulfonil)- amino]-acético é sujeito às condições descritas no Exemplo lc. O produto bruto é recristalizado de clorofórmio para proporcionar a (±)-(E)-4-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-estiril-morfolin-2-ona. (f) A (±)-(E)-4-(4-metoxibenzenossulfonil)-6-estiril-morfolin-2-ona é sujeita às condições descritas no Exemplo ld. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com hexano-acetato de etilo 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar o ácido (±)-(2R*,3R*)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico. m (g) O ácido (±)-(2R*,3R*)-l-(4-metoxibenzenossulfoniI)-3-fe-nil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico é sujeito às condições descritas no Exemplo le. 0 produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com hexano-acetato de etilo 1:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar a N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-fenil-1,2,3,6-tetra-hi-dropiridina-2-carboxamida como um sólido branco. Espectro de massa [PBMS w/C.I. (NH3)]: m/z 388 (m+NH4, 100%). RMN ]H (CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38-7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,89 (s, H20), 4,57 (d, 6,8 Hz, 1H), 4,07 (ABq, JAB = 18,0 Hz, AvAB = 39,1 Hz, 2H), 3,85 (ο, 3H), 3,39 (sa, CD3OD). -42- •·*Λ
,/<vL EXEMPLO 3 f+t-(2R*.3R*)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfoniD-3-fenil- piDeridÍna-2-carboxamida (a) A uma solução do ácido (±)-(2R*,3R*)-l-(4-metoxibenze-nossulfonil)-3-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico (65 mg, 0,17 mmole) (do Exemplo 20) adiciona-se cloridrato de benzil-hidroxilamina (32 mg, 0,20 mmole), diciclo-hexilcarbodiimida (41 mg, 0,20 mmole) e dimetilamino-piridina (27 mg, 0,22 mmole). A mistura resultante é agitada durante a noite, diluída com acetato de etilo e filtrada através de Celite™, e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia utilizando como eluente uma mistura de hexano-acetato de etilo 1:1 para proporcionar a (±)-(2R*,3R*)-N-benziloxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida. (b) A uma solução de (±)-(2R*,3R*)-N-benziloxi-l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-3-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida (35 mg, 0,073 mmole) em etanol (5 ml) adiciona-se 10% de paládio sobre carbono (10 mg, 5 mole). O balão é evacuado e reenchido com hidrogénio (repetido duas vezes). A mistura reaccional é em seguida agitada durante 1 hora, altura em que é filtrada através de Celite™ e concentrada. O produto (±)-(2R*,3R*)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-3-fenilpiperidina-2-carboxamida foi recolhido como um sólido branco. Ponto de fusão 163°C (dec). Espectro de massa [PBMS w/C.I. (NH3)]: m/z 390 (m+H2), (m+NR). RMN 'H (CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H), 7,04 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,89 (s, H20), 4,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,31 (sa, CD3OD), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H). EXEMPLO 4
Cloridrato de (+)-N-hidroxi-l-(4-metoxlbenzenossulfoniO-2-piperazinacarboxamida (a) A uma solução do ácido (±)-4-benziloxicarboml-2-pipera-zinacarboxílico (1,90 gramas, 7,2 mmole) em dioxano-água (10 ml, ca. 1:1) adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio IN (15 ml, 15 mmole) seguida de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo. A solução é mantida sob agitação durante 1 hora, acidificada com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar o ácido (±)-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-4-benziloxicarbonil-2-piperazinacarbo-xílico. (b) A uma solução do ácido (±)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-4-benziloxicarbonil-2-piperazinacarboxílico (100 mg, 0,23 mmole) em diclo-rometano (5 ml) adiciona-se cloridrato de O-t-butil-hidroxilamina (35 mg, 0,28 mmole), dimetilaminopiridina (37 mg, 0,30 mmole) e diciclo-hexilcarbodiimida (57 mg, 0,28 mmole). Após ser mantida sob agitação durante a noite, a reacção é diluída com hexanos e o sólido que precipita removido por filtração. A solução é concentrada e o produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexanos 2:1 contendo 1% de ácido acético) para proporcionar a (±)-N-(t-butiloxi)-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-4-benziloxicar-bonil-2-piperazinacarboxamida. (c) A uma solução de (±)-N-(t-butiloxi)-l-(4-metoxibenze-nossulfonil)-4-benziloxicarbonil-2-piperazinacarboxamida (68 mg, 0,134 mmole) em metanol (6 ml) adiciona-se 10% de paládio sobre carbono (7 mg). O balão é evacuado e reenchido com hidrogénio (repetido duas vezes). A mistura reaccional -44-
i •Ι έ em seguida agitada durante 1 hora, altura em que é filtrada através de Celite™ c concentrada. O produto (±)-N-(t-butiloxi)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-piperazinacarboxamida é utilizado sem qualquer purificação adicional. (d) A uma solução de (±)-N-(t-butiloxi)-l-(4-metoxiben-zenossulfonil)-2-piperazinacarboxamida (30 mg) em diclorometano adiciona-se etanol (1 gota). A solução é arrefecida a -10°C e faz-se borbulhar através desta cloreto de hidrogénio gasoso durante 5 minutos. A mistura reaccional é em seguida selada e mantida sob agitação durante 24 horas, altura em que o volume é reduzido para 1/3 por evaporação e os sólidos são filtrados e secos (sob vácuo) para proporcionar o cloridrato de (±)-N-(hidroxi)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-piperazinacarboxamida como um sólido branco. Ponto de fusão 167°C (dec). Espectro de massa (termopulverização): m/z 343 (m+1 100%). RMN !H (CD3OD, 250 MHz, ppm): δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (sa, H20), 4,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (da, J = 6,2 Hz, 1H), 3,42 (da, J = 6,1 Hz, 1H), 3,30 (sa, CD3OD), 3,16 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,87 (da, J = 13,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,3, 3,0 Hz, 1H), 2,51 (dt, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H). EXEMPLO 5 N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfoniD-5-oxo-piperazina-2- carboxamida (a) A uma solução do ácido (±)-4-benziloxicarbonilamino-2-t-butoxicarbonilaminopropionato (2,8 gramas, 7,9 mmole) em diclorometano (25 ml) a 0°C adiciona-se uma solução de ácido clorídrico (g) dissolvido em dioxano (25 ml). A solução é mantida sob agitação a 0°C durante 4 horas e em seguida concentrada. O produto bruto, o cloridrato do éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-2-amino-propiónico, é utilizado sem qualquer purificação adicional. (b) O cloridralu do éster metílieo do ácido 3-benziloxicar-bonilamino-2-amino-propiónico é sujeito às condições descritas no Exemplo la. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com hexano-acetato de etilo 1:1) para proporcionar o éster metílieo do ácido (±)-3-benziloxicarbonilamino-2-(4-metoxibenzenossulfonilamino)-propiónico. (c) O éster metílieo do ácido (+)-3-benziloxicarbonilamino-2-(4-metoxibcnzcnossulfonilamino)-propiónico é sujeito às condições descritas no Exemplo 1. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo-hexano 3:2) para proporcionar o éster metílieo do ácido (±)-3-benziloxicarbonilamino-2-[t-butoxicarbonilmetil-(4-metoxibenzenos-sulfonil)-amino]-propiónico. (d) O éster metílieo do ácido (±)-3-benziloxicarbonilamino-2-[t-butoxicarbonilmetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico é sujeito às condições descritas no Exemplo 4c. O produto, éster metílieo do ácido 3-amino-2-[t-butoxicarbonilmetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico, é usado sem qualquer purificação adicional. (e) A uma solução do éster metílieo do ácido 3-amino-2-[t-butoxicarbonilmetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico (2,46 gramas, 6,1 mmole) em diclorometano (20 ml) a 0°C adiciona-se ácido trifluoroacético (5 ml). A solução é mantida sob agitação a 0°C durante 12 horas, após o que é concentrada. O produto bruto, o sal de ácido trifluoroacético do éster metílieo do ácido 3-amino-2-[carboximetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico, é usado sem qualquer purificação adicional. (f) A uma solução do sal de ácido trifluoroacético do éster metílieo do ácido 3-amino-2-[carboximetil-(4-metoxibenzenossulfonil)-amino]-propiónico (2,11 gramas, 6,1 mmole) em diclorometano (5 ml) adiciona-se cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,76 gramas, 9,2 mmole) e trietilamina (3,4 ml, 24,4 mmole). A mistura resultante é mantida sob agitação durante a noite, diluída com acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico IN. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. 0 produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etilo) para proporcionar o éster metílico do ácido l-(4-metoxiben-zenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxílico. (g) A uma solução do éster metílico do ácido l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxílico (200 mg, 0,61 mmole) em metanol-tetra-hidrofurano-água (5 ml, ca. 6:2:1) adiciona-se hidróxido de lítio (64 mg, 1,53 mmole). A mistura resultante é mantida sob agitação durante 30 minutos, acidificada com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados. O produto bruto, o ácido l-(4-metoxibenzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxílico é utilizado sem qualquer purificação adicional. (h) A uma solução do ácido l-(4-metoxibenzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxílico (166 mg, 0,53 mmole) em diclorometano (5 ml) adiciona-se cloridrato de O-benzil-hidroxilamina (255 mg, 1,6 mmole), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (153 mg, 0,8 mmole) e trietilamina (370 μΐ, 2,65 mmole). A mistura resultante é mantida sob agitação durante a noite, diluída com acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico IN. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com 5% de metanol em diclorometano) para proporcionar a N-(benziloxi)-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxamida. (i) A N-(benziloxi)-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-5-oxo-piperazina-2-carboxamida é sujeita às condições descritas no Exemplo 4c para proporcionar a m > -47- N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfoml)-5-oxo-piperazina-2-carboxarriida como um sólido branco. Espectro de massa (termopulverização): m/z 343 (m+H, 60%), (m+NH4, 17%). RMN 'H (CD3OD, 250 MHz, ppm): Ô 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,90 (sa, H20), 4,47 (dd, J = 5,0,3,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,30 (sa, CD3OD). EXEMPLO 6 N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-morfolin-2-carboxa- mida (a) O ácido morfolin-2-carboxílico é sujeito às condições descritas no Exemplo 4a para proporcionar o ácido l-(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carboxílico. (b) O ácido l-(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carbo-xílico é sujeito às condições descritas no Exemplo 5h para proporcionar a N-benziloxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carboxamida. (c) A N-benziloxi-l-(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carboxamida é sujeito às condições descritas no Exemplo 4c para proporcionar a N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonilo)-morfolin-2-carboxamida como um sólido branco. Espectro de massa (termopulverização): m/z 343 (m+H, 100%). [ot]D: + 57° (c = 0,60, CHC13). RMN 'H (CDC13, 250 MHz, ppm): δ 7,78 (da, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (sa, 1H), 7,01 (da, J = 8,0 Hz, 2H), 4,34 (sa, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,30 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H).
Lisboa, 18 de Janeiro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CÓRDON, 14
λοπλ i ícartA
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmulaou um sal farmaccuticamente aceitável deste, em que a linha a tracejado representa uma ligação opcional; X é carbono, oxigénio ou enxofre; Y é carbono, oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto; R1, R2, R'\ R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(CrC6) opcionalmente substituído com alquil(Ci-C6)amino, alquil(CrC6)tio, alcoxilo(CrC6), trifluorometilo, arilo(C6-Cio), heteroarilo, aril(C6-Cio)amino, aril(C6-Ci0)tio, ariloxilo(C6-C10), hetero-arilamino, heteroaiillio, heteroariloxilo, aril(C(j'C|o)arilo(Có-C10), cicloalquilo-(Cs-Cô), hidroxialquilo(CrC6), alquil(CrC6)(hidroximetileno), piperazinilo, aril(C6-Cio)alcoxilo(Ci-C6), heteroarilalcoxilo(CrC6), acil(Ci-C6)amino, acil(Cr Cójtio, aciloxilo(CrC6), alquil(C]-C6)sulfinilo, aril(C6-C]0)sulfinilo, alquil(Cp C6)sulfonilo, aril(C6-Cio)sulfonilo, amino, alquil(Ci-C6)amino ou (alquil(Cr -2-C6)amino)2; alcenilo(C2-C6), aril(C6-Ci0)alcenilo(C2-C6), heteroarilalcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), aril(C6-C10)alcinilo(C2-C6), heteroarilalcinilo(C2-C6), alquil(CrC6)amino, alquil(Ci-C6)tio, alcoxilo(Ci-C6), trifluorometilo, alquil(Cp C6)(difliiorometileno), alquil(Ci-Ci)(difluorometileno)-alquilo(Ci-C3), arilo(C6-Cio), heteroarilo, aril(C6-Ci0)amino, aril(C6-Ci0)tio, ariloxilo(C6-Cio), hetero-arilamino, heteroariltio, heteroariloxilo, cicloalquilo(C3-C6), alquil(CrC6)(hidro-ximetileno), piperidilo, alquil(C|-C6)piperidilo, acil(CrC6)aminos acil(Ci-C6)tio, acíIoxiIo(Ci-C6), R13alquilo(CrC6) em que R13 é adl(Ci-C6)piperazino, aril(C6-Cio)piperazino, heteroarilpiperazino, alquil(Ci-C6)piperazino, aril(C6-Cio)alquiI-(Ci-C6)piperazino, heteroarilalquil(CrC6)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, alquil(Cj-C6)piperidilo, aril(C6-Cio)piperidilo, heteroarilpiperidilo, alquil(C i -C6)piperidilalquilo(C i -C6), aril(C6-C i o)piperidilal-quilo(Ci-C6), heteroaril-piperidilalquilo(Ci-C6) ou acil(Ci-Cô)piperidilo; ou um grupo da fórmulaem que n é 0 a 6; Z é hidroxilo, alcoxilo(Ci-Q) ou NR14R15 em que R14 e Rl5 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(CrC6) opcionalmente substituído com alquil(C|-C6)pipe-ridilo, aril(C6-Cio)piperidilo, heteroarilpiperidilo, arilo(C6-C10), heteroarilo, aril(C6-Cio)arilo(C6-C10) ou cicloalquilo(C3-C6); piperidilo, alquil(Ci-C6)piperi-dilo, aril(C6-Cio)pipeiidi]o, heteroarilpiperidilo, acil(C i -Có)piperidilo, arilo(C6- -3 β-j Cio), heteroarilo, aril(Có-Cio)ari]o(Có-Cio), cicloalquilo(C3-C6), R16alquilo(C2-C6), alquil(Ci-C5)(CHRl6)alquilo(C]-C6) em que R16 é hidroxilo, aciloxilo(Cp C0), alcoxilo(CrC6), piperazino, acil(CpC6)amino, alquil(CpC6)tio, aril(C6-c10)tio, alquil(Ci-C6)snlfinilo, aril(C6-Cio)sulfinilo, alquil(CpC<5)sulfoxilo, aril. (C6-Cio)sulfoxilo, amino, alquil(CpQ)amino, (alquil(Ci-C6))2amino, acil(Cp C6)piperazino, alquil(CpC6)piperazino, aríl(C6-C1o)aIquil(Ci-C6)piperazino, hete-roarilalquil(C|-Co)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino ou pirrolidino; R,7alquilo(CrC6), alquil(Ci-C5)(CHR17)alquilo(Ci-C6) em que R,? é piperidilo ou alquil(Ci-C(,)piperidilo; e CH(R18)COR19 em que R18 é hidrogénio, alquilo(Cj-Cô), aril(C6-C|o)alquilo(C|-C6), heteroarilalquilo(CrC6), alquil(Ci-C6)tioalquilo-(CrC6), aril(C6-C]0)tioalquilo(Ci-C6), alquil(CrC6)sulfinilalquilo(CrC6), aril-(C6-C10)sulfinilalquilo(Ci-C6), alquil(CrC6)sulfomlalquilo(Ci-C6), aril(Q-Cio)-sulfonilalquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-Cô), aminoalquilo(CrC6), alquil(C]-C6)aminoalquilo(Ci-C6), (alquil(Ci-C6)amino)2alquilo(Ci-C6), R20R2,NCOalqui-lo(CrCô) ou R^OCOalquiloíCi-Q) em que R20 e R21 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(Ci-Có), aril(Co-Ci0)alquilo(C]-C6) e heteroarilalquiloíCi-Cg); e R19 é R220 ou R22R23N em que R22 e R23 são, cada um deles, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(Ci*C6), aril(C6-Cio)alquilo(CrC6) e heteroarilalquilo(Ci-C6); ou R14 e R15, ou R20 e R21, ou R22 e R23 podem ser tomados conjuntamente para formar um azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomor-folinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, acil(Ci-C6)piperazinilo, alquil(Ci-C6)piperazinilo, aril(C6-Cio)piperazinilo, hete-roarilpiperazinilo ou um anel de diazabicicloalquilo com ponte seleccionado a partir do grupo consistindo deem que r é 1,2 ou 3; £ m é 1 ou 2; p é 0 ou 1; e Q é hidrogénio, alquil(C]-C3), acil(CpC6) ou alcoxi(Ci-C6) carbamoílo; ou R1 e R2, ou R3 e R4, ou R5 e R6 podem ser tomados conjuntamente para formar um carbonilo; ou R1 e R2, ou R3 e R4, ou Rs e R6, ou R7 e R8 podem scr tomados conjuntamente para formar um anel de cicloalquilo^-Cô), oxaciclo-hexilo, tiociclo-hexilo, indanilo ou tetralinilo, ou um grupo da fórmula 5- 0 em que R24 é hidrogénio, acilo(CrC6), alquilo(CrC6), aril(C6-C10)alquilo(CrC6), heteroarilalquilo(Ci-C6) ou alquil(Ci-C6)sulfonilo; e Ar é arilo(C6-Cio) ou heteroarilo, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com alquilo(Ci-C6), um ou dois alcoxilo(Ci-C6), ariloxilo(C6-C|o) ou heteroariloxilo; sob condição de que R é diferente de hidrogénio apenas quando R for diferente de hidrogénio; sob condição de que R6 é diferente de hidrogénio apenas quando R5 for diferente de hidrogénio; sob condição de que R3 é diferente de hidrogénio apenas quando R4 for diferente de hidrogénio; sob condição de que R2 é diferente de hidrogénio apenas quando R1 for diferente de hidrogénio; sob condição de que quando R1, R2 e R9 são um substituinte compreendendo um heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 2 ou 6; sob condição de que quando X é azoto, R4 não está presente; sob condição de que quando X é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto e quando um ou mais do grupo consistindo de R1, R2, R3 e R6 é um substituinte compreendendo um heteroátomo, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 4 ou 6; sob condição de que quando Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto e quando um ou mais do grupo consistindo de R3, R4, R7 e R8 são, independentemente, um substituinte compreendendo um heteroátomo, o -6-heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições 3 ou 5; sob condição de que quando X é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, R3 e R4 não estão presentes; sob condição de que quando Y é azoto, R4 não está presente; sob condição de que quando Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido ou sulfona, R5 e R6 não estão presentes; sob condição de que quando Y é azoto, R6 não está presente; sob condição de que quando a linha a tracejado representa uma ligação, R4 e R6 não estão presentes; sob condição de que quando R3 e R5 são, independentemente, um substituinte compreendendo um heteroátomo quando a linha a tracejado representa uma ligação, o heteroátomo não pode estar directamente ligado às posições X e Y; sob condição de que quando qualquer uma das posições X ou Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto, a outra de X ou Y é carbono; sob condição de que quando X ou Y é definido por um heteroátomo, a linha a tracejado não representa uma ligação; sob condição de que quando R1, R2, R3, R4, R\ R6, R7, R8 e R9 são todos definidos por hidrogénio ou alquilofCi-Cô), qualquer um de X ou Y é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona ou azoto, ou a linha a tracejado representa uma ligação; e em que "heteroaril" significa um piridilo, fiirilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, qui-nolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo ou benzoxazolilo, todos opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxilo(Ci-Cé), ariloxilofCô-Cio), trifluorometoxilo, difluorometoxilo e alqui-lo(CrC6). -1- 4, |
- 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é oxigénio, azoto ou enxofre.
- 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo.
- 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R8 é arilo(C6-C10), heteroarilo, aril(C6-Cio)alquilo(Ci-C6), heteroarilalqui1o(CrC6), ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6)·
- 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2, R3, R6, R7 e R1 são hidrogénio.
- 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
- 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
- 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6). 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R8 é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Cj-Có).
- 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é aril(C6-Cio)alcinilo ou heteroarilalcinilo.
- 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é ácido carboxílico ou carboxilato de alquilo(Ci-C6).
- 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é carbono, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R5 é alquil(Cj-C6)amino.
- 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é o oxigénio, Ar é 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo e R é alquil(CrC6)amino.
- 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o citado composto é seleccionado a partir de: (2R,3S)-N-hidroxi-3-etinil-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-piperidi- na-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(5-metoxitio- feno-2-il-etinil)-piperidina-2-carboxamida; (2R,3R)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(3-piridin-3-il- prop-2-inil)-piperidina-2-carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-2-piridin-3-il-morfolina-3 -carboxamida; (2S,3R)-N-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-4-(4-metoxibenzenossul- fonil)-morfolina-3-carboxamida; (2R-,3R)-N-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-4-(4-metoxibenzenossulfo- nil)-piperidina-2-carboxamida; (2R,3S)-N-hidroxi-l-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-(4-fenilpiridin- 2-il)-piperidina-2-carboxamida; -9- (2S,3R)-N-hidroxi-1 -(4-metoxibenzenossulfonil)-2-(4-fenilpiridin-2-il)-morfolina-2-carboxamida; (2R,3 S)-N-hidroxi-3 -(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibenzenos-sulfonil)-piperidina-2-carboxamida; e (2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-l-(4-metoxibenzenos- sulfonil)-piperidina-3-carboxamida.
- 15. Uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
- 16. Um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para ser utilizado como um medicamento.
- 17. A utilização de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, na produção de um medicamento para tratar artrite, cancro, ulceração de tecido, restenose. doença parodontal, epidermólise bolhosa, esclerite e outras doenças que se caracterizam pela actividade de metaloproteases da matriz, SIDA, sepsia, choque séptico e outras doenças envolvendo a produção do factor de necrose tumoral (TNF). Lisboa, 18 de Janeiro de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficia) da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 ono usboa
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