CN113412262A - 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂 - Google Patents

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CN113412262A CN202080013632.5A CN202080013632A CN113412262A CN 113412262 A CN113412262 A CN 113412262A CN 202080013632 A CN202080013632 A CN 202080013632A CN 113412262 A CN113412262 A CN 113412262A
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A·西迪奎-詹
P·弗莱恩
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Sumitomo Pharma Oncology Inc
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Abstract

提供了组合物，其包含聚乙二醇化的甘油酯和具有以下结构(I)的化合物：

Description

包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
相关申请
本申请要求2020年1月17日提交的美国临时申请号62/962,833、2019年10月23日提交的美国临时申请号62/925,153和2019年2月12日提交的美国临时申请号62/804,556的权益。以上申请的整个教导通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及包含化合物的组合物及其用于治疗Pim-激酶介导的疾病或障碍的用途。
背景
鼠中前病毒***(Pim)激酶(例如，Pim-1激酶、Pim-2激酶、Pim-3激酶)是致癌丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。在***和口腔上皮细胞中观察到表达。Pim-1激酶被认为参与导致恶性肿瘤的恶性转化的开始或进展，所述恶性肿瘤包括伯基特淋巴瘤、***癌、口癌和弥漫性大细胞淋巴瘤等。Pim激酶也在免疫调节中发挥作用。例如，已在多种炎症状态中观察到增强的Pim激酶表达。Pim-2激酶也与细胞因子诱导的T-细胞生长和存活有关。
发明内容
下面描述本发明的各种非限制性的方面和实施方案。
仍然需要用于鼠中前病毒***(Pim)-激酶相关的障碍或疾病的新治疗和疗法。本公开内容提供了满足该需要的晶型和药物组合物。本公开内容进一步提供了治疗障碍或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本公开内容的晶型和/或组合物。因此，本公开内容的某些实施方案提供了组合物，其包含：聚乙二醇化的甘油酯；和具有以下结构(I)的化合物：
Figure BDA0003205658070000021
或其药学上可接受的盐。某些实施方案提供了组合物，其包含结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型I和药学上可接受的载体。
某些实施方案提供了包含组合物的单位剂量形式，所述组合物包含：约560mg至约600mg的量的聚乙二醇化的甘油酯；和约115mg至约125mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
某些实施方案提供了包含组合物的胶囊剂，所述组合物包含：约589mg的量的
Figure BDA0003205658070000022
和约130mg的量的具有以下结构(I)的化合物的盐酸盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
某些实施方案提供了结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型。
某些实施方案提供了在广泛的治疗应用范围内具有效用的晶型和/或组合物，并且可以用于治疗至少部分地由蛋白激酶活性介导的疾病，诸如癌症、自身免疫性疾病和各种炎性疾病或障碍。因此，本公开内容的另外实施方案提供了用于治疗或预防癌症(例如，***癌、结直肠癌或骨髓纤维化)、蛋白激酶介导的疾病、骨髓增生性赘生物(myeloproliferative neoplasm)或纤维变性疾病(fibrotic disease)或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文中公开的组合物或单位剂量。
一些实施方案提供了用于在有此需要的受试者中治疗中度-2或高风险、原发性或继发性骨髓纤维化的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本文描述的晶型和/或组合物，其中所述受试者以前已经接受鲁索替尼(ruxolitinib)或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼(fedratinib)或其药学上可接受的盐；或不适合接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐。
还提供了用于治疗本文描述的障碍或疾病的晶型和/或组合物(例如，药物组合物)，其中所述晶型和/或组合物是如本文中所述。还提供了本文描述的晶型和/或组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗本文描述的障碍或疾病。
一个实施方案是用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
(i)使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000031
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000032
以得到具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003205658070000033
和
(ii)使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000034
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000035
一个实施方案是用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
在有钯催化剂、醇盐和溶剂存在下，使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000041
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000042
一个实施方案是用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
在有氟化钾存在下，使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000043
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000044
一个实施方案提供了用于纯化结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使包含所述化合物的组合物与金属清除试剂(metal scavenging reagent)接触。
一个实施方案提供了用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000045
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000051
一个实施方案提供了一种用于制备本文描述的晶型的方法，所述方法包括从包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的溶液或悬浮液中沉淀所述晶型。
附图说明
图1是晶型I的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图2是晶型I的DSC热分析图的图解表示。
图3是晶型I的TGA热分析图的图解表示。
图4是晶型I的偏振光显微术图像的图解表示。
图5是晶型II的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图6是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图7是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图8是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图9是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图10是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图11是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图12是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图13是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图14是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图15是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图16是在实施例11所描述的溶剂-热加热/冷却实验中得到的固体的图解表示。
图17是在实施例12所描述的缓慢蒸发实验中得到的固体的图解表示。
图18是在实施例12所描述的缓慢蒸发实验中得到的固体的图解表示。
图19A是在实施例14中得到的结构(I)的化合物的马来酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图19B是在实施例14中得到的结构(I)的化合物的马来酸盐的晶型的DSC热分析图的图解表示。
图19C是在实施例14中得到的结构(I)的化合物的马来酸盐的晶型的TGA热分析图的图解表示。
图20A是在实施例14中得到的结构(I)的化合物的甲磺酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图样的图解表示。
图20B是在实施例14中得到的结构(I)的化合物的甲磺酸盐的晶型的DSC热分析图的图解表示。
图20C是在实施例14中得到的结构(I)的化合物的甲磺酸盐的晶型的TGA热分析图的图解表示。
发明详述
本文描述了本公开内容的各种(列举的)实施方案。应当认识到，在每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供本公开内容的其它实施方案。
实施方案1.组合物，其包含：
聚乙二醇化的甘油酯；和
具有以下结构(I)的化合物：
Figure BDA0003205658070000071
或其药学上可接受的盐。
实施方案2.实施方案1的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约30℃至约50℃范围内的熔点。
实施方案3.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约37℃至约48℃范围内的熔点。
实施方案4.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有约44℃的熔点。
实施方案5.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约8至约18范围内的亲水/亲油平衡(HLB)值。
实施方案6.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约10至约16范围内的亲水/亲油平衡值。
实施方案7.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有约14的亲水/亲油平衡值。
实施方案8.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含调配剂(formulating agent)，所述调配剂包含聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯或它们的组合。
实施方案9.实施方案8的组合物，其中所述调配剂是聚山梨酯20。
实施方案10.实施方案8的组合物，其中所述调配剂是单辛酸甘油酯。
实施方案11.实施方案8-10中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯和调配剂以在2:1至1:1范围内的重量比存在。
实施方案12.实施方案1-7中的任一项的组合物，其中所述组合物基本上由所述化合物和所述聚乙二醇化的甘油酯组成。
实施方案13.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物是悬浮液。
实施方案14.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯是
Figure BDA0003205658070000081
实施方案15.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述结构(I)的化合物是盐酸盐。
实施方案16.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约300mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案17.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约150mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案18.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约115mg至约125mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案19.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约120mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案20.实施方案1-16中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约160mg至约200mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案21.实施方案20的组合物，其中所述组合物包含约175mg至约185mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案22.实施方案21的组合物，其中所述组合物包含约180mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案23.实施方案1-16中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约220mg至约260mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案24.实施方案23的组合物，其中所述组合物包含约230mg至约250mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案25.实施方案24的组合物，其中所述组合物包含约240mg的结构(I)的化合物，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案26.实施方案15的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约160mg的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案27.实施方案15的组合物，其中所述组合物包含约120mg至约140mg的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案28.实施方案15的组合物，其中所述组合物包含约130.44mg的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案29.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约10wt％至约40wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案30.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约14wt％至约22wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案31.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约18wt％至约19wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案32.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约18.12wt％的浓度的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案33.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约18.38wt％的浓度的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案34.实施方案1-25中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约15wt％至约35wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案35.实施方案34的组合物，其中所述组合物包含在约20wt％至约30wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案36.实施方案35的组合物，其中所述组合物包含约25wt％的浓度的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案37.实施方案1-25中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约23.3wt％至约43.3wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案38.实施方案37的组合物，其中所述组合物包含在约28.3wt％至约38.3wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案39.实施方案38的组合物，其中所述组合物包含约33.3wt％的浓度的化合物，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案40.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约500mg至约700mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案41.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约550mg至约650mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案42.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约560mg至约600mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案43.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约585mg至约590mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案44.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约587.7mg的量的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案45.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约589.56mg的量的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案46.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约50wt％至约90wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案47.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约75wt％至约90wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案48.实施方案47的组合物，其中所述组合物包含在约78wt％至约84wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案49.实施方案48的组合物，其中所述组合物包含在约81wt％至约82wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案50.实施方案49的组合物，其中所述组合物包含在约81.62wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案51.实施方案49的组合物，其中所述组合物包含在约81.88wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案52.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约65wt％至约85wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案53.实施方案52的组合物，其中所述组合物包含在约70wt％至约80wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案54.实施方案53的组合物，其中所述组合物包含在约75wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案55.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约56.7wt％至约76.7wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案56.实施方案55的组合物，其中所述组合物包含在约61.7wt％至约71.7wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案57.实施方案56的组合物，其中所述组合物包含在约66.7wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
实施方案58.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物呈用于口服施用的胶囊剂的形式。
实施方案59.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1至约1:10范围内的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案60.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:4至约1:6范围内的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案61.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:5的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案62.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:4.9的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案63.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:4至约1:6范围内的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案64.上述实施方案中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:4.5的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案65.实施方案1-59中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.6至约1:3.6范围内的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案66.实施方案65的组合物，其中所述组合物包含在约1:2.1至约1:3.1范围内的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案67.实施方案66的组合物，其中所述组合物包含在约1:2.6的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案68.实施方案1-59中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1至约1:2.5范围内的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案69.实施方案68的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.25至约1:2范围内的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案70.实施方案69的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.76的重量比的结构(I)的化合物和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案71.单位剂量形式，其包含治疗有效量的实施方案1-70中的任一项的组合物。
实施方案72.包含组合物的单位剂量形式，所述组合物包含：
约560mg至约600mg的量的聚乙二醇化的甘油酯；和
约115mg至约125mg的量的具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003205658070000131
如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案73.实施方案72的单位剂量形式，其为胶囊剂。
实施方案74.实施方案72或73的单位剂量形式，其中所述结构(I)的化合物作为盐酸盐存在。
实施方案75.实施方案72的单位剂量形式，其中所述聚乙二醇化的甘油酯是以约589.56mg的量存在的
Figure BDA0003205658070000132
实施方案76.实施方案72的单位剂量形式，其中所述结构(I)的化合物以约120mg的量存在，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案77.包含组合物的胶囊剂，所述组合物包含：
约589.56mg的量的
Figure BDA0003205658070000141
和
约130.44mg的量的具有以下结构(I)的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0003205658070000142
如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
实施方案78.用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000143
所述方法包括
使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000144
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000145
实施方案79.实施方案78的方法，其中所述方法进一步包括添加碱和催化剂。
实施方案80.实施方案78或79中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000146
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000151
实施方案81.实施方案78-80中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括使具有以下结构的第一化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000152
与碱和苄基卤试剂反应，由此将第一化合物转化成具有以下结构的第二化合物：
Figure BDA0003205658070000153
实施方案82.实施方案81的方法，其中所述碱是K2CO3。
实施方案83.用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000154
所述方法包括：
使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000155
与氟化钾和具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000156
实施方案84.用于纯化具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000161
所述方法包括：
使包含所述化合物的组合物与金属清除试剂接触。
实施方案85.实施方案84的方法，其中所述金属清除试剂是硫醇。
实施方案86.实施方案84的方法，其中所述金属清除试剂是硫醇官能化的二氧化硅(silica)。
实施方案87.用于治疗癌症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-70中的任一项的组合物或实施方案71-76中的任一项的单位剂量或实施方案77的胶囊剂。
实施方案88.实施方案87的方法，其中所述癌症是表达Pim激酶的癌症。
实施方案89.实施方案87或88中的任一项的方法，其中所述癌症是***癌。
实施方案90.实施方案87或88中的任一项的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
实施方案91.实施方案87或88中的任一项的方法，其中所述癌症是纤维变性癌(fibrotic cancer)。
实施方案92.实施方案87或88中的任一项的方法，其中所述癌症是骨髓纤维化。
实施方案93.实施方案87或88中的任一项的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
实施方案94.实施方案87或88中的任一项的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方案95.实施方案94的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓性白血病。
实施方案96.实施方案87-95中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的第二抗癌剂。
实施方案97.实施方案87-96中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的鲁索替尼。
实施方案98.用于治疗或预防纤维变性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-70中的任一项的组合物或实施方案71-76中的任一项的单位剂量或实施方案77的胶囊剂。
实施方案99.实施方案98的方法，其中所述纤维变性疾病或障碍是肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、胃肠纤维化、关节纤维化、Dupuytren氏挛缩、纵隔纤维化、佩伦涅病、腹膜后纤维化、***性硬化症或它们的组合。
实施方案100.用于治疗或预防纤维化的形成或沉积的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-70中的任一项的组合物或实施方案71-76中的任一项的单位剂量或实施方案77的胶囊剂。
实施方案101.用于抑制病毒感染或病毒复制的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-70中的任一项的组合物或实施方案71-76中的任一项的单位剂量或实施方案77的胶囊剂。
实施方案102.用于治疗或预防骨髓增生性赘生物的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-70中的任一项的组合物或实施方案中的任一项的单位剂量或实施方案77的胶囊剂。
实施方案103.实施方案102的方法，其中所述骨髓增生性赘生物是真性红细胞增多症、自发性血小板增多(essential thrombocythemia)或它们的组合。
实施方案104.用于治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-70中的任一项的组合物或实施方案中的任一项的单位剂量或实施方案77的胶囊剂。
实施方案105.实施方案104的方法，其中所述炎性疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、皮肤炎症、银屑病或它们的组合。
实施方案106.用于治疗或预防自身免疫性或炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-70中的任一项的组合物或实施方案中的任一项的单位剂量或实施方案77的胶囊剂。
实施方案107.实施方案106的方法，其中所述自身免疫性或炎性疾病或障碍是骨关节炎、类风湿性关节炎、疼痛、炎性肠病、呼吸障碍、皮肤障碍或它们的组合。
实施方案108.实施方案87-107中的任一项的方法，其中所述受试者是人。
实施方案109.实施方案87-108中的任一项的方法，其中给有此需要的受试者施用约360mg的结构(I)的化合物、或约480mg的结构(I)的化合物、或约720mg的结构(I)的化合物、或约1080mg的结构(I)的化合物、或约1440mg的结构(I)的化合物的剂量，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
实施方案110.实施方案109的方法，其中所述剂量是每日剂量。
实施方案111.用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000181
所述方法包括
使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000191
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000192
实施方案112.实施方案111的方法，其中所述方法进一步包括添加第一碱和催化剂。
实施方案113.实施方案111或112中的任一项的方法，其中所述第一碱是胺碱。
实施方案114.实施方案111-113中的任一项的方法，其中所述第一碱是二异丙基乙胺。
实施方案115.实施方案111-114中的任一项的方法，其中所述催化剂是氟化铯。
实施方案116.实施方案111-115中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000193
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000194
实施方案117.实施方案116的方法，其中所述方法进一步包括添加钯催化剂和第二碱。
实施方案118.实施方案117的方法，其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。
实施方案119.实施方案117或118中的任一项的方法，其中所述第二碱是NaHCO3。
实施方案120.化合物2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐的晶型。
实施方案121.实施方案120的晶型，所述晶型包含形式I。
实施方案122.实施方案120或实施方案121的晶型，所述晶型基本上由形式I组成。
实施方案123.实施方案121的晶型，其中形式I呈实质上纯的形式。
实施方案124.实施方案120-123中的任一项的晶型，所述晶型特征在于包含以2-θ的方式在21.5±0.2°、19.9±0.2°和17.8±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
实施方案125.实施方案124的晶型，所述晶型进一步特征在于包含以2-θ的方式在16.3±0.2°、19.3±0.2°和24.4±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
实施方案126.实施方案124或实施方案125的晶型，所述晶型进一步特征在于包含以2-θ的方式在10.1±0.2°、11.7±0.2°、14.4±0.2°和16.7±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
实施方案127.实施方案120-126中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上如在图1中所示的X-射线粉末衍射图样。
实施方案128.实施方案120-127中的任一项的晶型，所述晶型具有包含在226.9±3℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
实施方案129.实施方案120-128中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上如在图2中所示的差示扫描量热法热分析图。
实施方案130.实施方案120-129中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上如在图3中所示的热重量分析法示意图。
实施方案131.实施方案120的晶型，所述晶型包含形式II。
实施方案132.实施方案120或实施方案131的晶型，所述晶型特征在于包含以2-θ的方式在15.7±0.2°和17.0±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
实施方案133.实施方案131或实施方案132中的任一项的晶型，其具有实质上如在图5中所示的X-射线粉末衍射图样。
实施方案134.药物组合物，其包含实施方案120-133中的任一项的晶型和药学上可接受的载体。
实施方案135.药物组合物，其包含选自形式I或形式II的晶型。
实施方案136.实施方案134的药物组合物，其中所述晶型是形式I。
实施方案137.实施方案136的药物组合物，其中形式I是实质上纯的。
实施方案138.实施方案134-137中的任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包含调配剂，所述调配剂包含聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯或它们的组合。
实施方案139.用于治疗癌症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案120-133中的任一项的晶型。
实施方案140.实施方案139的方法，其中所述癌症是表达Pim激酶的癌症。
实施方案141.实施方案139或140中的任一项的方法，其中所述癌症是***癌。
实施方案142.实施方案139或140中的任一项的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
实施方案143.实施方案139或140中的任一项的方法，其中所述癌症是纤维变性癌。
实施方案144.实施方案139或140中的任一项的方法，其中所述癌症是骨髓纤维化。
实施方案145.实施方案139或140中的任一项的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
实施方案146.实施方案139或140中的任一项的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方案147.实施方案146的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓性白血病。
实施方案148.实施方案139-147中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的第二抗癌剂。
实施方案149.实施方案139-148中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的鲁索替尼。
实施方案150.用于治疗或预防纤维变性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案120-133中的任一项的晶型。
实施方案151.实施方案150的方法，其中所述纤维变性疾病或障碍是肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、胃肠纤维化、关节纤维化、Dupuytren氏挛缩、纵隔纤维化、佩伦涅病、腹膜后纤维化、***性硬化症或它们的组合。
实施方案152.用于治疗或预防纤维化的形成或沉积的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案120-133中的任一项的晶型。
实施方案153.用于抑制病毒感染或病毒复制的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案120-133中的任一项的晶型。
实施方案154.用于治疗或预防骨髓增生性赘生物的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案120-133中的任一项的晶型。
实施方案155.实施方案154的方法，其中所述骨髓增生性赘生物是真性红细胞增多症、自发性血小板增多或它们的组合。
实施方案156.用于治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案120-133中的任一项的晶型。
实施方案157.实施方案156的方法，其中所述炎性疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、皮肤炎症、银屑病或它们的组合。
实施方案158.用于治疗或预防自身免疫性或炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方案120-133中的任一项的晶型。
实施方案159.实施方案158的方法，其中所述自身免疫性或炎性疾病或障碍是骨关节炎、类风湿性关节炎、疼痛、炎性肠病、呼吸障碍、皮肤障碍或它们的组合。
实施方案160.实施方案139-159中的任一项的方法，其中所述受试者是人受试者。
实施方案161.用于制备实施方案120-130中的任一项的晶型的方法，所述方法包括从包含化合物2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐、甲醇和乙酸乙酯的溶液中沉淀所述晶型。
实施方案162.实施方案161的方法，其中所述沉淀涉及将所述溶液摇动24小时以形成浆。
实施方案163.实施方案161或实施方案162的方法，所述方法进一步包括使所述溶液与所述晶型的晶种接触。
实施方案164.通过实施方案161-163中的任一项的方法制备的化合物2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐的晶型。
实施方案165.用于制备实施方案131-133中的任一项的晶型的方法，包括从包含化合物2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和水的溶液中沉淀所述晶型。
实施方案166.实施方案165的方法，所述方法进一步包括将所述溶液摇动24小时以形成浆。
实施方案167.通过实施方案165或实施方案166的方法制备的化合物2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐的晶型。
具体实施方式
本文中公开了本发明的详细实施方案；但是，应当理解，所公开的实施方案仅仅是可以以各种形式体现的本发明的示例。此外，结合本发明的各种实施方案给出的每个实施例意图是示例性的，且非限制性的。因此，本文中公开的具体结构和功能细节不应解释为限制性的，而仅作为教导本领域技术人员以各种方式应用本发明的代表性基础。
定义
为了解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且只要合适，以单数形式使用的术语也将包括复数。除非上下文另外清楚地指出，否则在本说明书中使用的术语具有以下含义。
可以以任意合适的次序执行本文描述的所有方法，除非在本文中另外指出或以其它方式与上下文明显矛盾。在本文中提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅意图更好地阐明本公开内容，并且不对本公开内容另外要求保护的范围构成限制。
在本公开内容的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一(a)”、“一(an)”、“所述”和类似术语应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另外指出或上下文明显矛盾。
“聚乙二醇化的甘油酯”表示甘油的单酯、二酯和三酯与平均相对分子质量在约200至6000之间的聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。通过甘油三酯与聚乙二醇的部分酯交换或通过甘油和聚乙二醇与脂肪酸的酯化，可以获得聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述脂肪酸组分含有8-22个碳原子，例如，10-18个碳原子。可以从其衍生出聚乙二醇化的甘油酯的天然植物油的例子包括棕榈仁油和棕榈油。合适的多元醇化合物通常具有在约200至约6000g/mol范围内的分子量，并且优选地含有聚乙二醇，尽管可以使用其它多元醇，诸如聚甘油或山梨醇。聚乙二醇化的甘油酯可在市场上在商业名称
Figure BDA0003205658070000251
下获得。在不同的实施方案中有用的聚乙二醇化的甘油酯的例子包括WL 2514CS、LABRASOL、LABRAFIL、
Figure BDA0003205658070000252
(月桂酰基聚氧-32甘油酯)、
Figure BDA0003205658070000253
Figure BDA0003205658070000254
Figure BDA0003205658070000255
及其混合物。
Figure BDA0003205658070000256
或“GELUCIRE 44/14”是由Gattefosse Corporation,Westwood,N.J.制备的基于脂质的赋形剂，其包含聚乙二醇化的脂肪酸酯和甘油酯的混合物。数字44表示化合物的熔点，并且数字14指示亲水/亲油平衡(HLB)值。其它
Figure BDA0003205658070000257
赋形剂类似地指示熔点值和HLB值。例如，
Figure BDA0003205658070000258
Figure BDA0003205658070000259
和
Figure BDA00032056580700002510
可以通过Griffin的方法确定亲水/亲油平衡(HLB)值。根据下述方程式确定HLB值：
HLB＝20×(Mh/M)
其中，Mh是分子的亲水部分的分子质量，并且M是整个分子的分子质量。因此，HLB的值是在0-20的范围内，其中0的值对应于亲脂(即，疏水)分子，并且20的值对应于亲水(即，疏脂)分子。
短语“药学上可接受的”指示，该物质或组合物必须在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的受试者(例如，哺乳动物)相容。
取决于工艺条件，本公开内容的终产物以游离(碱)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐均在本公开内容的范围内。如果需要，可以将化合物的一种形式转化为另一种形式。游离碱可以转化为盐；盐可以转化为游离形式或另一种盐。
药学上可接受的盐是优选的。但是，其它盐可能是有用的，例如，在制备过程可能采用的分离或纯化步骤中，并且因此被涵盖在本公开内容的范围内。
本文中使用的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的酸或碱加成盐。例如，药学上可接受的盐包括、但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐/羟基丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以从其衍生出盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以从其衍生出盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以从其衍生出盐的无机碱包括，例如，铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以从其衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
通过常规化学方法可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本公开内容的药学上可接受的盐。通常，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应，可以制备这样的盐；通常，非水性介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可在以下文献中找到：Allen,L.V.,Jr.,编,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，其有关的公开内容特此通过引用整体并入。
本文给出的任何式意图表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，但是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本公开内容的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本公开内容包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如，在其中存在放射性同位素(诸如3H和14C)的那些化合物，或在其中存在非放射性同位素(诸如2H和13C)的那些化合物。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(诸如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影术(SPECT))，包括药物或底物组织分布测定，或用于受试者的放射性治疗。具体地，18F-标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别合乎需要的。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即，2H或D)取代可能提供某些由更大代谢稳定性引起的治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解，氘在该背景下被认为是本公开内容的化合物的取代基。这样的更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。
本文中使用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本公开内容的化合物中的取代基表示为氘，则这样的化合物对于每个指定的氘原子具有至少3500(在每个指定的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过以下描述的方案、实施例和制备中公开的方法(或通过与本文所述的那些类似的方法)，通过用适当的或容易得到的同位素标记的试剂替换在其它情况下使用的非同位素标记的试剂，通常可以制备本公开内容的被同位素标记的化合物。这样的化合物具有多种潜在用途，例如，在确定潜在药物化合物的结合靶蛋白或受体的能力时作为标准品和试剂，或用于在体内或在体外对结合至生物受体的本公开内容的化合物的成像。
术语“恶性肿瘤”，也称为“癌症”，表示其中异常细胞不受控制地***并可以侵入附近组织的疾病。恶性细胞还可以通过血液和淋巴***扩散到身体的其它部位。有几种主要类型的恶性肿瘤。上皮癌(carcinoma)是起源于皮肤或组织(其衬或覆盖内部器官)的恶性肿瘤。肉瘤是源于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它***或支持组织的恶性肿瘤。白血病是起源于造血组织(诸如骨髓)并导致大量异常血细胞产生并进入血液的恶性肿瘤。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是起源于免疫***细胞的恶性肿瘤。中枢神经***癌症是起源于脑和脊髓的组织的恶性肿瘤。
术语“实体瘤”表示由通常不含有囊肿或液体区域的异常组织块形成的恶性肿瘤/癌症。根据起源的组织/细胞来命名/分类实体瘤。例子包括、但不限于肉瘤和上皮癌。
术语“白血病”表示起源于造血组织(诸如骨髓)的血液学或血细胞恶性肿瘤/癌症。例子包括、但不限于急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
术语“淋巴瘤”表示起源于免疫***的细胞的淋巴细胞恶性肿瘤/癌症。例子包括、但不限于非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
本文中使用的术语”受试者”表示动物。通常，动物是哺乳动物。受试者也表示，例如，灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、禽类等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在其它实施方案中，受试者是人。示例性的受试者包括具有癌症风险因素的任何年龄的人。
如本文中使用的，如果受试者将在生物学、医学或生活质量方面受益于治疗，则这样的受试者(优选地，人)“需要”这样的治疗。
本文中使用的术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”表示给定的病症、症状或障碍或疾病的减轻或抑制，或生物活性或过程的基线活性的显著降低。
本文中使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病/障碍表示受试者(例如，哺乳动物)、特别是人类中的疾病/障碍的治疗，并且包括：(a)抑制疾病/障碍(例如，减缓或阻止或减轻疾病/障碍或其至少一种临床症状的发展)；(b)缓解疾病/障碍(例如，造成疾病/障碍或其至少一种临床症状的消退)，无论是物理学上(例如，可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如，物理参数的稳定)还是两者)；(c)减轻或改善至少一种物理参数，包括受试者可能无法辨别的参数；和/或(d)预防或延迟疾病或障碍在受试者(例如，哺乳动物)中的发生或发展或进展，特别是当这样的受试者(例如，哺乳动物)易患所述疾病或障碍但尚未被诊断为患有它时。
术语“治疗有效量”(例如，本公开内容的组合物的治疗有效量)表示，当施用给受试者(诸如人)时，足以实现治疗的量(例如，本公开内容的组合物的量)。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”表示，当施用给受试者时，有效地实现以下效果的量(例如，本公开内容的组合物的量)：(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善由Pim-激酶介导的病症或障碍或疾病；或(2)减轻或抑制Pim-激酶的活性。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”表示当施用给细胞、或组织、或非细胞生物材料或培养基时，有效地至少部分地减轻或抑制Pim-激酶的活性、或至少部分地减轻或抑制Pim-激酶的表达的量(例如，本公开内容的组合物的量)。
治疗有效量可以根据如受试者的大小和体重、疾病的类型或本公开内容的特定组合物这样的因素而变化。本领域普通技术人员将能够研究本文中包含的因素并无需过多实验即可做出关于治疗有效量(例如，本公开内容的组合物的治疗有效量)的决定。
施用方案可以影响治疗有效量的构成。可以在Pim-激酶介导的疾病、障碍或病症的发作之前或之后将本公开内容的晶型或组合物施用给受试者。此外，可以每天或依次施用几个分开的剂量、以及交错的剂量，或者可以连续输注剂量，或者可以是快速推注。此外，可以根据治疗或预防情况的紧迫性的指示按比例增加或减少本公开内容的晶型和/或组合物的剂量。
“辐射疗法”是指使用从业人员已知的常规方法和组合物将受试者暴露于辐射发射体诸如发射α-颗粒的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)辐射发射体(即，β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐射，包括、但不限于x-射线、γ射线和中子。
“前药”意在指示可在生理条件下或通过溶剂分解被转化为在本文所述组合物中使用的生物活性化合物(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的化合物。因而，术语“前药”表示药学上可接受的生物活性化合物的前体。在某些方面，前药在施用给受试者时是无活性的，但在体内被转化为在本文所述的实施方案(例如，组合物的实施方案)中使用的活性化合物，例如通过水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9、21-24页(Elsevier,阿姆斯特丹))。在Higuchi,T.,等人,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷,和Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987(这两篇文献通过引用全文并入本文)中，提供了前药的讨论。术语“前药”还意图包括任何共价键合的载体，当将这样的前药施用给哺乳动物受试者时，其在体内释放活性化合物。如本文中所述，活性化合物的前药(例如，组合物的前药)通常通过以特定方式修饰存在于活性化合物(例如组合物的活性化合物)中的官能团来制备，在所述方式中，在常规操作中或在体内将所述修饰裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的化合物，当将活性化合物的前药施用给哺乳动物受试者时，其裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的例子包括、但不限于在活性化合物中的羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物，或在活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
术语“体内”表示在受试者的体内发生的事件。
“任选的”或“任选地”是指，随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况确实发生的情形和其中所述事件不发生的情形。例如，“任选地取代的芳基”是指，芳基残基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括被取代的芳基残基和没有取代的芳基残基。
本文中使用的“结晶”表示由在组成部分之间具有固定距离的原子、离子或分子的重复三维模式形成的均质固体。晶胞是这种模式中最简单的重复单元。尽管理想晶体具有同质性，但极少存在完美晶体(如果有的话)。本文中使用的“结晶”涵盖包括结晶缺陷的晶型，例如，通常通过操纵(例如，制备、纯化)本文描述的晶型而形成的结晶缺陷。尽管存在这样的缺陷，本领域技术人员能够确定化合物的样品是否是结晶。
术语“多晶型物”表示具有相同化学组成但具有形成晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型。多晶型物可以通过分析方法诸如x-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和热重量分析法(TGA)来表征，例如，如本文中所述。
本文中使用的“溶剂化物”表示分子、原子和/或离子的晶型，其进一步包含掺入结晶性晶格结构中的一种或多种溶剂的分子。在溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂分子。例如，具有非化学计量的量的溶剂分子的溶剂化物可能源自溶剂化物中溶剂的部分损失。溶剂化物可以作为在结晶性晶格结构内包含超过一个分子或化合物的二聚体或寡聚体出现。在某些实施方案中，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以是溶剂化物(例如，水合物)。
本文中使用的“无定形”表示非结晶性的分子、原子和/或离子的固体形式。无定形固体不显示明确的X-射线衍射图样。
本文中使用的术语“基本上纯的”，当用于指结构(I)的化合物的晶型时，是指这样的晶型：基于化合物的重量，具有大于约90重量％的纯度，包括按重量计大于约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％和约99％，并且还包括按重量计等于约100％。剩余的物质包含化合物的其它形式，和/或由其制备产生的反应杂质和/或加工杂质。例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型可以被认为是实质上纯的，因为它具有大于90重量％的纯度，如通过在此时已知的和本领域普遍接受的方式所测量的，其中剩余的小于10重量％的物质包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的其它形式，和/或反应杂质和/或加工杂质。使用本领域已知的技术，例如使用本文描述的HPLC测定，可以评估纯度。
“实质上符合”本文中分别显示XRPD图样或衍射图或DSC热分析图或TGA谱的一个或多个附图的XRPD图样、DSC热分析图或TGA谱是本领域技术人员认为代表与提供本文所提供的一个或多个附图的图样或衍射图或热分析图或谱的化合物样品相同的化合物的单一晶型的那种。因此，实质上符合的XRPD图样或DSC热分析图或TGA谱可能与附图中的一幅相同，或者更可能与一个或多个附图略有不同。例如，与一个或多个附图略有不同的XRPD图样可能不一定显示在本文中呈现的衍射图样的每条线，和/或可能显示线的外观或强度的轻微变化或线的位置的转移。这些差异通常源自获取数据所涉及的条件的差异或用于获取数据的样品的纯度的差异。本领域技术人员能够通过对比样品的XRPD图样或DSC热分析图或TGA谱和本文中公开的对应的XRPD图样或DSC热分析图或TGA谱来确定结晶化合物的样品是与本文公开的形式相同的形式还是不同的形式。
为此目的，本领域技术人员能够确定本文描述的XRPD图样何时“实质上缺乏”在特定2-θ角处的峰。因此，尽管图样可能显示在特定2-θ角处的峰，但图样可能仍然“实质上缺乏”在那个角度的峰，因为例如，这样的峰可能是样品中的杂质的结果，或可能是不显著的，例如，其强度低于检测限度和/或在背景信号内的峰。在某些实施方案中，如果在鉴定的2-θ角处的峰的相对强度小于或等于20％，例如，小于或等于15％、小于或等于10％、小于或等于9％、小于或等于8％、小于或等于7％、小于或等于6％、小于或等于5％、小于或等于4％、小于或等于3％、小于或等于2％或小于或等于1％，则XRPD图样实质上缺乏在鉴定的2-θ角处的峰。
应当理解，除非另有说明，否则在本文中指定的任何XRPD峰，除了表1或2、附图或实施例中的XRPD峰外，均指指定的值±0.2或更少。例如，除非另有说明，否则当实施方案或权利要求以2-θ的方式指示在20.0处的峰时，这应理解为是指20.0°±0.2°或更少，即从19.8°至20.2°的2-θ角。在优选的实施方案中，2-θ角是指定的值±0.1°或更少，在更优选的实施方案中，是±0.05°或更少。
也可以基于差示扫描量热法(DSC)和/或热重量分析法(TGA)来鉴定本文提供的晶型。DSC是热分析技术，其中测量使样品温度升高所需的热量的差异作为温度的函数。DSC可以用于检测样品的物理转化，诸如相变。例如，DSC可以用于检测样品发生结晶、熔化或玻璃化转变的温度。应当理解，除了附图或实施例中的DSC温度之外，与本文指定的DSC相关的任何温度是指指定的值±5℃或更少。例如，当实施方案或权利要求指定在264℃处的吸热峰时，这应理解为是指264℃±5℃或更少，即从259℃至269℃的温度。在优选的实施方案中，DSC是指定的值±3℃或更少，在更优选的实施方案中，是±2℃或更少。
本文使用的化学命名方案和结构示意图是I.U.P.A.C.命名法***的修改形式，使用ACD/Name 9.07版软件程序和/或ChemDraw Ultra 11.0.1版软件命名程序(CambridgeSoft)。对于本文使用的复杂化学名称，取代基通常命名在它所连接的基团之前。例如，“环丙基乙基”包含具有环丙基取代基的乙基主链。所有键都在本文的化学结构示意图中标出，除了在一些碳原子上的所有键，假定它们与足够的氢原子键合以完成化合价。
结构(I)的化合物的制备
考虑到本文提供的新颖的方法、反应方案和实施例，可以制备本公开内容的化合物和组合物。使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员所理解的对它的变化，可以合成本公开内容的化合物。在适合于所用试剂和材料且适合于受影响的转化的溶剂或溶剂混合物中进行反应。有机合成领域的技术人员将理解，在分子上存在的官能度(functionality)应与所提出的转化一致。这有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定工艺方案而不是另一种工艺方案以获得本公开内容的所需化合物。
起始原料通常可从商业来源获得，诸如Sigma Aldrich或其它商业供应商，或如本公开内容中所述进行制备，或者使用本领域技术人员众所周知的方法容易地制备(例如，通过在以下文献中一般地描述的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents forOrganicSynthesis,第1-19版,Wiley,New York(1967-1999版),Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,第2版,Wiley-VCH Weinheim,Germany(1999),或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编.Springer-Verlag,Berlin，包括附录(也可经由Beilstein在线数据库得到))
在结构(I)的化合物或它的药学上可接受的盐的制备中，可能需要保护中间体的远程官能度。对这样的保护的需要将随远程官能度的性质和制备方法的条件而异。本领域技术人员容易确定对这样的保护的需要。关于保护基及其用途的一般描述，参见Greene,T.W.,等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley(2007)。可以在本公开内容的化合物的制备中掺入保护基，诸如苄基保护基。
如本文实施例所示，已经发现，根据新方法可以制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了用于制备具有以下结构的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0003205658070000351
所述方法包括使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000352
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000353
该实施方案的一个方面进一步包括添加碱和催化剂。在某些更具体的实施方案中，所述催化剂是钯催化剂(例如，Pd(OAc)2)。在某些实施方案中，所述碱是K2CO3。在某些实施方案中，所述方法进一步包括添加膦试剂(例如，三环己基膦)。
一个实施方案提供了用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000354
所述方法包括
(i)使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000355
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000356
(例如，在有碱例如无机碱(诸如K2CO3)和催化剂例如钯催化剂(诸如Pd(OAc)2)存在下)以得到具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003205658070000361
和
(ii)使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000362
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000363
在某些实施方案中，所述方法进一步包括使具有以下结构的第一化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000364
与第二碱(例如，K2CO3)和苄基卤试剂(例如，苄基溴)反应，由此将第一化合物转化成具有以下结构的第二化合物：
Figure BDA0003205658070000365
一个实施方案提供了用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000366
所述方法包括：
在有氟化钾存在下使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000371
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000372
在更具体的实施方案中，所述方法进一步包括添加碱。在某些实施方案中，所述碱是胺碱(例如，二异丙基乙胺)。
另一个实施方案提供了用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000373
所述方法包括：
在有钯催化剂、醇盐和溶剂存在下使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000374
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000375
在某些实施方案中，所述钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯。在某些实施方案中，所述醇盐是叔丁醇盐(例如，叔丁醇钠)。在某些实施方案中，所述溶剂是甲苯。在某些实施方案中，在膦配体(例如，2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-二萘基)(BINAP)，诸如(R)-BINAP)的进一步存在下进行所述反应。
另一个实施方案提供了用于纯化具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000381
所述方法包括使包含所述化合物或其药学上可接受的盐的组合物与金属清除试剂接触。在某些更具体的实施方案中，所述金属清除试剂是钯清除试剂(例如，二氧化硅硫醇(silica thiol))。在某些实施方案中，所述方法进一步包括添加溶剂(例如，极性的非质子溶剂诸如醚或四氢呋喃)。在某些实施方案中，所述方法进一步包括加热所述组合物。在某些实施方案中，所述方法进一步包括分离所述化合物。在某些实施方案中，所述方法进一步包括重复所述接触步骤(例如，共2-5次)。
另一个实施方案提供了用于制备具有以下结构的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0003205658070000382
所述方法包括：
使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000383
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000384
在某些实施方案中，所述方法进一步包括添加第一碱和催化剂。在某些实施方案中，所述第一碱是胺碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)。在某些更具体的实施方案中，所述催化剂包含氟化物(例如，氟化铯)。
另一个实施方案提供了用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003205658070000391
所述方法包括：
使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000392
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000393
(例如，在有钯催化剂诸如Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4和第一碱诸如NaHCO3或Na2CO3存在下)。在某些实施方案中，所述方法进一步包括添加钯催化剂(例如，Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4)和第一碱(例如，NaHCO3或Na2CO3)。在某些实施方案中，所述方法进一步包括形成结构(I)的化合物的盐酸盐。在更具体的实施方案中，所述方法进一步包括使结构(I)的化合物与盐酸接触。在某些实施方案中，所述方法进一步包括使结构(I)的化合物与晶种(例如，结构(I)的化合物的HCl盐的晶种)接触。在某些实施方案中，所述方法进一步包括使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0003205658070000394
与具有以下结构的化合物反应：
Figure BDA0003205658070000401
(例如，在有第二碱例如胺碱(诸如二异丙基乙胺)和催化剂(诸如氟化铯)存在下)。
本文中公开的用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的任何方法和/或工艺可以进一步包括用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型的工艺，诸如本文描述的用于制备本文描述的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型的工艺。
组合物、组合和剂量形式
“药学上可接受的载体(稀释剂或赋形剂)”表示本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，包括本领域技术人员已知的公认为安全的(GRAS)溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、缓冲剂(例如，马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和它们的组合(参见，例如，Allen,L.V.,Jr.等人,Remington:The Science and Practice ofPharmacy(第2卷),第22版,Pharmaceutical Press(2012)。
本公开内容的实施方案部分地基于包含Pim激酶抑制剂的某些制剂出乎意料地优于其它制剂的事实。具体地，与其中除聚乙二醇化的甘油酯之外或代替聚乙二醇化的甘油酯使用其它制剂的组合物相比，包含聚乙二醇化的甘油酯和Pim激酶抑制剂的组合物的实施方案提供更高的总体暴露。
因此，实施方案通常涉及包含聚乙二醇化的甘油酯和Pim激酶抑制剂的组合物(例如，药物组合物)。某些实施方案提供了组合物，其包含聚乙二醇化的甘油酯和具有以下结构(I)的化合物：
Figure BDA0003205658070000402
Figure BDA0003205658070000411
或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物的盐酸盐、结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型，诸如结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I)。
关于组合物的期望应用和递送，可以选择聚乙二醇化的甘油酯的熔点，从而优化组合物的治疗有效性。因此，在某些实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约30至约50℃范围内的熔点。在有关的实施方案中，聚乙二醇化的甘油酯具有在约31至约49℃、约32至约48℃、约33至约48℃、约34至约48℃、约35至约48℃、约36至约48℃、约37至约48℃、约38至约47℃、约39至约46℃、约40至约45℃、约41至约45℃、约42至约45℃、或约43至约45℃范围内的熔点。在某些具体实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯具有约44℃的熔点。
相关地，还可以选择聚乙二醇化的甘油酯的亲水/亲油平衡以优化组合物的实施方案。因而，在某些实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约8至约18、约9至约17、约9至约16、约10至约16、约11至约15、约11至约15、约12至约15、或约13至约15范围内的亲水/亲油平衡(HLB)值。在某些具体实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯具有约14的亲水/亲油平衡值。
本文还提供了组合物(例如，药物组合物)，其包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型(例如，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I)和药学上可接受的载体。
本公开内容的药物组合物可以被配制成用于特定的施用途径，诸如口服施用。此外，本公开内容的药物组合物可以被制成固体形式(包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)。可以对药物组合物进行常规的药物操作诸如灭菌，和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。在一些方面，药物组合物是包含活性成分以及以下一种或多种的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或它的钠盐或泡腾剂混合物；和
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
根据本领域已知的方法，片剂可以具有薄膜包衣或肠溶衣。
适合口服施用的组合物包括片剂、锭剂、混悬剂(例如，水性或油性混悬剂)、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂的形式。根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备意图用于口服使用的组合物，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上美观且可口的制剂。片剂可以含有与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂(例如，除了聚乙二醇化的甘油酯之外)混合的活性成分。这些额外的赋形剂是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供在较长时间中的持续作用。例如，可以采用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以呈现为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液状石蜡或橄榄油)混合。
在某些实施方案中，所述组合物进一步包含调配剂，例如，包含聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯或它们的组合的调配剂。在一个具体实施方案中，所述调配剂是聚山梨酯20。在另一个具体实施方案中，所述调配剂是单辛酸甘油酯。
可以优化聚乙二醇化的甘油酯与配制剂的比例(例如，重量比)以确保组合物的有效性。因而，在某些实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯和调配剂以在2:1至1:1范围内的重量比存在。
在某些实施方案中，所述组合物由结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯(例如，
Figure BDA0003205658070000431
)组成。在某些实施方案中，所述组合物基本上由结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯(例如，
Figure BDA0003205658070000432
)组成。在某些实施方案中，所述组合物不包含除了聚乙二醇化的甘油酯以外的其它调配剂。例如，在某些实施方案中，所述组合物不包含除了聚乙二醇化的甘油酯以外的其它调配剂，且包括其它组分(例如，密封剂，诸如HPMC、水、乙醇等)。
在某些实施方案中，所述组合物包含在约1:1至约1:10范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量(即，419.92的分子量)所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含在约1:1.25至约1:10、约1:1.5至约1:10、约1:1.75至约1:10、约1:2至约1:10、约1:2至约1:9、约1:2.5至约1:8、约1:3至约1:7、约1:4至约1:6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物包含在约1:5的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物包含在约1:4.9的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物包含在约1:2.6的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含在约1:3、1:4、1:4.5、1:4.9、1:5.5或1:6的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含在约1:1.6至约1:3.6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含在约1:2.1至约1:3.1范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含在约1:2.6的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含在约1:1至约1:2.5范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含在约1:1.25至约1:2范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含在约1:1.76的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含在约1:1至约1:10范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量(即，454.92的分子量)所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含在约1:1.25至约1:10、约1:1.5至约1:10、约1:1.75至约1:10、约1:2至约1:10、约1:2至约1:9、约1:2.5至约1:8、约1:3至约1:7、约1:4至约1:6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物包含在约1:4.5的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含在约1:3、1:4、1:4.5、1:5.5或1:6的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的。
另外，可以改变药学上可接受的载体(例如，聚乙二醇化的甘油酯)的浓度以适应不同应用。在某些实施方案中，按v/v、w/w、v/w或w/v计，所述药学上可接受的载体(例如，聚乙二醇化的甘油酯)占组合物的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。在某些具体实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯占组合物的20％(v/v、w/w、v/w或w/v)。
一个特定实施方案提供了单位剂量形式，其包含根据本文公开的实施方案中的任一项的组合物(例如，治疗有效量的根据本文公开的实施方案中的任一项的组合物)。在一个特定实施方案中，所述单位剂量形式是胶囊剂。
一个特定实施方案提供了包含组合物的单位剂量形式，所述组合物包含：
约560mg至约600mg(例如，约589mg)的量的聚乙二醇化的甘油酯(例如，
Figure BDA0003205658070000451
)；和
约115mg至约125mg(例如，约120mg)的量的具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的：
Figure BDA0003205658070000461
在一个实施方案中，上述的单位剂量形式是胶囊剂。在一个实施方案中，上述的单位剂量形式包含作为盐酸盐的结构(I)的化合物(例如，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I)。在上述单位剂量形式的一个实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯是以约589.56mg的量存在的
Figure BDA0003205658070000462
在一个实施方案中，上述的单位剂量形式包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
一个特定实施方案提供了包含组合物的胶囊剂，所述组合物包含：
约589mg的量的
Figure BDA0003205658070000463
和
约130mg的量的具有以下结构(I)的化合物的盐酸盐(例如，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I)，如使用作为盐酸盐的化合物的分子量所确定的：
Figure BDA0003205658070000464
基于组合物的期望特征和应用，可以选择聚乙二醇化的甘油酯。这样，在某些实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯包含WL 2514CS、LABRASOL、LABRAFIL、
Figure BDA0003205658070000465
Figure BDA0003205658070000466
Figure BDA0003205658070000467
及其混合物。在有关的实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯包含
Figure BDA0003205658070000468
Figure BDA0003205658070000469
或其混合物。在某些具体实施方案中，所述聚乙二醇化的甘油酯是
Figure BDA0003205658070000471
在某些实施方案中，将所述组合物配制用于口服施用。
在另外的实施方案中，本文所述的组合物进一步包含另外的治疗剂(例如，抗癌剂)。在下文中描述了这样的治疗剂的非限制性例子。
在一个特定实施方案中，本公开内容描述了给有此需要的受试者施用包含组合物的单位剂量形式，所述组合物包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在一个实施方案中，这样的单位剂量形式是包含组合物的胶囊剂，所述组合物包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，组合物包含化学组分的混合物，所述化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂。
在一个实施方案中，在水溶液中配制所述组合物。在具体实施方案中，所述水溶液选自，仅作为示例，生理上相容的缓冲液，诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在其它实施方案中，将所述组合物配制用于透粘膜施用。在具体实施方案中，配制用于透粘膜施用的组合物包括适合要渗透的屏障的渗透剂。在其中将本文描述的组合物配制用于其它胃肠外注射方法的其它实施方案中，适当的制剂包括水性或非水性溶液。在具体实施方案中，这样的组合物包括生理上相容的缓冲液和/或赋形剂。
在另一个实施方案中，将本文描述的组合物配制用于口服施用。在不同的实施方案中，将本文描述的组合物配制成口服剂型，所述口服剂型包括，仅作为示例，片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、酏剂、浆、混悬剂等。
在一个实施方案中，给剂型(诸如糖衣丸核心和片剂)提供一种或多种合适的包衣剂。在具体实施方案中，将浓缩的糖溶液用于涂布剂型。糖溶液任选地包含另外的组分，诸如，仅作为示例，***树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料和/或颜料也任选地被添加到涂层中以用于识别目的。此外，染料和/或颜料任选地被用于表征活性组合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的本文所述的组合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入-配合式胶囊剂(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊剂。在具体实施方案中，推入-配合式胶囊剂含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。填充剂包括，仅作为示例，乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在其它实施方案中，软胶囊剂含有一种或多种被溶解或悬浮在合适液体中的组合物。合适的液体包括，仅作为示例，一种或多种脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。
在一个实施方案中，以用于口服施用的胶囊剂的形式配制所述组合物。在更具体的实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)将结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体(例如，聚乙二醇化的甘油酯)配制成胶囊剂。在某些具体实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)以1:5的重量比(如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所计算的)将所述化合物和聚乙二醇化的甘油酯配制成胶囊剂。
根据本领域已知的方法可以密封胶囊剂。例如，可以将羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶解在乙醇中并作为密封剂来应用。在某些实施方案中，所述胶囊剂包含密封剂(例如，HPMC)。在某些更具体的实施方案中，所述胶囊剂包含约5.0±0.5wt％的密封剂。在某些实施方案中，所述胶囊剂包含约5.0±0.5mg的密封剂。
还可以将所述组合物配制用于口服以外的施用途径。其它合适的施用途径包括静脉内、直肠、气雾剂、胃肠外、眼部、肺、透粘膜、透皮、***、耳部、鼻部和局部施用。另外，仅作为示例，胃肠外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中，以局部而非全身方式施用本文所述的组合物，例如经由将组合物直接注射到器官中，通常在贮库制剂或持续释放制剂中。在具体实施方案中，通过植入(例如，皮下地或肌肉内地)或通过肌肉内注射来施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，以靶向药物递送***的形式递送组合物，例如，用器官特异性抗体包被的脂质体。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性地吸收。在其它实施方案中，以快速释放制剂的形式、延长释放制剂的形式或中间释放制剂的形式提供组合物。在其它实施方案中，局部地施用组合物。
在其它实施方案中，将所述组合物配制用于透粘膜施用。在具体实施方案中，透粘膜制剂包括适合要渗透的屏障的渗透剂。在其它实施方案中，其中将所述组合物配制用于其它胃肠外注射；适当的制剂包括水性或非水性溶液。在具体实施方案中，这样的溶液包括生理上相容的缓冲液和/或赋形剂。
在其它实施方案中，将本文描述的组合物配制用于含服或舌下施用。适合含服或舌下施用的制剂包括，仅作为示例，片剂、锭剂或凝胶。
在其它实施方案中，将本文所述的组合物配制用于胃肠外注射，包括快速推注或连续输注。在具体实施方案中，注射用制剂存在于单位剂量形式(例如，安瓿)或多次剂量容器中。防腐剂任选地被添加到注射制剂中。在其它实施方案中，将组合物配制成适合胃肠外注射的形式，作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。胃肠外注射制剂任选地含有配制剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在另外的实施方案中，将悬浮液制备为合适的油性注射悬浮液。用于本文所述的药物组合物的合适的亲脂溶剂或媒介物包括，仅作为示例，脂肪油诸如芝麻油或合成的脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或增加活性物质的溶解度以允许制备高浓缩溶液的试剂。可替换地，在其它实施方案中，活性成分为粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌的无热原的水)配制。
在某些实施方案中，有用的水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括水溶性的聚合物诸如纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素)和不溶于水的聚合物诸如交联的含羧基的聚合物。本文所述的某些组合物包含粘膜粘着聚合物，例如，选自羧甲纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
有用的组合物还任选地包括增溶剂以帮助结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶解。术语“增溶剂”通常包括导致化合物的胶束溶液或真溶液的形成的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂，例如，聚山梨酯80，可用作增溶剂，眼科可接受的二醇类、聚二醇类(例如，聚乙二醇400)和二醇醚类也可以。
另外，在某些实施方案中，所述组合物任选地包括使组合物的同渗浓度(osmolality)达到可接受范围所需的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
组合物的其它实施方案包括一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯昔醇(octoxynol)10、辛苯昔醇40。
在某些实施方案中，本文描述的组合物包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含巯基的化合物和/或其它通用稳定剂。这样的稳定剂的例子包括、但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)葡聚糖硫酸酯，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子诸如镁和锌；或(n)它们的组合。
在某些实施方案中，所述组合物中结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，所述组合物中结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，所述组合物中结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度是在大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v的范围内。
在某些具体实施方案中，所述组合物中结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度范围为约10wt％至约40wt％，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物中结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度范围为约10wt％至约25wt％，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含在约14wt％至约22wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含在约18wt％至约19wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含约18.38wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约18.38±0.2wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约18.38±0.4wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约18.38±0.8wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约18.12wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约18.12±0.2wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约18.12±0.4wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约18.12±0.8wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含在约50wt％至约90wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约75wt％至约90wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约78wt％至约84wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约81wt％至约82wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含在约81.62wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约81.62±0.5wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约81.62±1wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约81.62±2wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含在约81.88wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约81.88±0.5wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约81.88±1wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约81.88±2wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
在某些具体实施方案中，所述组合物中结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度范围为约15wt％至约35wt％，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含在约20wt％至约30wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含约25wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约25±0.2wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约25±0.4wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约25±0.8wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含在约65wt％至约85wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约70wt％至约80wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含在约75wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约75±0.5wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约75±1wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约75±2wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
在某些具体实施方案中，所述组合物中结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度范围为约23.3wt％至约43.3wt％，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含在约28.3wt％至约38.3wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些其它实施方案中，所述组合物包含约33.3wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约33.3±0.2wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约33.3±0.4wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含约33.3±0.8wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含在约56.7wt％至约76.7wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约61.7wt％至约71.7wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些更具体的实施方案中，所述组合物包含在约66.7wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约66.7±0.5wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约66.7±1wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含在约66.7±2wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
在某些实施方案中，所述组合物包含约100mg至约300mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用结构(I)的化合物的盐酸盐的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约100mg至约160mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用结构(I)的化合物的盐酸盐的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约120mg至约140mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用结构(I)的化合物的盐酸盐的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物包含约130.44mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用结构(I)的化合物的盐酸盐的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约130.44±0.5mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用结构(I)的化合物的盐酸盐的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约130.44±1mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用结构(I)的化合物的盐酸盐的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约130.44±3mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用结构(I)的化合物的盐酸盐的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含约100mg至约300mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约100mg至约150mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约115mg至约125mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物包含约120mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约120±0.5mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约120±1mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约120±3mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含约500mg至约700mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约550mg至约650mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约560mg至约600mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约585mg至约590mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约587.7mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约587.7±1mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约587.7±2mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约587.7±5mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约589.56mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约589.56±1mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约589.56±2mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约589.56±5mg的聚乙二醇化的甘油酯。
在某些实施方案中，所述组合物包含约160mg至约200mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约175mg至约185mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物包含约180mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约180±0.5mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约180±1mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约180±3mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含约520mg至约560mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约535mg至约545mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约540mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约540±1mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约540±2mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约540±5mg的聚乙二醇化的甘油酯。
在某些实施方案中，所述组合物包含约220mg至约260mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约235mg至约245mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些具体实施方案中，所述组合物包含约240mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约240±0.5mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约240±1mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，所述组合物包含约240±3mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在某些实施方案中，所述组合物包含约440mg至约500mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约475mg至约485mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约480mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约480±1mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约480±2mg的聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物包含约480±5mg的聚乙二醇化的甘油酯。
在本文描述的组合物中使用的结构(I)的化合物可以呈游离碱形式，或呈药学上可接受的盐形式，或呈晶体形式，或它们的任意组合。在某些实施方案中，结构(I)的化合物作为游离碱存在。在某些实施方案中，结构(I)的化合物作为盐存在。在某些实施方案中，结构(I)的化合物作为盐酸盐存在。在某些实施方案中，结构(I)的化合物作为结晶性盐形式存在。在某些实施方案中，结构(I)的化合物作为结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I存在。
晶型
已经发现了结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐(包括结构(I)的化合物的盐酸盐)的不同晶型。因此，本文提供了结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，其盐酸盐)的晶型。
虽然结晶通常在有机化合物上进行，但无法预先预测哪些条件将提供合适的条件以导致特定晶型的形成。此外，无法预测哪种特定晶型将提供必要的物理性质的混合物以在配制后产生合乎需要的药物剂型。
结构(I)的化合物的盐酸盐在选定溶剂和选定条件下的结晶导致具有不同物理行为的晶型I和II的发现。
实验仪器和条件：
用Rigaku D/MAS 2200X-射线粉末衍射仪进行X-射线粉末衍射。标准测量条件是：X-射线发生器:Cu,kα,
Figure BDA0003205658070000591
管电压:40kV,管电流:20mA；DivSlit:1度；DivH.L.Slit:10mm；SctSlit:1度；RecSlit:0.15mm；固定单色器(fixed monocromator)；扫描范围:4-40度；扫描步进:10度/分钟。因此，当本文描述的晶型以其X-射线粉末衍射图样来表征(例如，通过列出选定的峰)时，在某些实施方案中，使用
Figure BDA0003205658070000592
的x-射线波长通过X-射线粉末衍射测量所述图样和/或峰。
在配备5兆像素CCD以及10X目镜和20X物镜的Nikon LV100偏振光显微镜上进行偏振光显微术。
使用TA Q2000 DSC在30℃至300℃的范围内以10℃/分钟的加热速率进行差示扫描量热法(DSC)。因此，当本文描述的晶型通过DSC热分析图来表征(例如，通过列出与各种事件相关的温度)时，在某些实施方案中，通过DSC在30℃至300℃的范围内使用10℃/分钟的加热速率测量温度和/或热分析图。
在30℃至300℃的范围内以10℃/分钟的加热速率，使用TA Q5000 IR TGA进行热重量分析法(TGA)。因此，当本文描述的晶型通过TGA谱来表征时，在某些实施方案中，通过TGA在30℃至300℃的范围内使用10℃/分钟的加热速率测量所述谱。
无定形形式：
例如，使用在实施例12中描述的缓慢蒸发方法，通过使结构(I)的化合物的盐酸盐在甲醇中的溶液缓慢地蒸发，得到结构(I)的化合物的盐酸盐的无定形固体形式。如此获得的产物具有无峰的X-射线粉末衍射图样(图18)，由此揭示反应产物为无定形形式。因此，在某些实施方案中，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)为无定形形式。结构(I)的化合物在本文中也被称作2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇。
晶型I：
在本发明的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型包含形式I、由形式I组成或基本上由形式I组成。在某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型是形式I。形式I通常可以如下制备：将结构(I)的化合物的盐酸盐悬浮在乙酸乙酯和甲醇的溶液中，并任选地搅拌得到的混合物。
晶型I包含如在图1中所示的X-射线粉末衍射图样。在表1中列出了与晶型I的衍射图样对应的峰分配和它们的相对强度。
表1.晶型I的XRPD图样的峰分配和强度。
Figure BDA0003205658070000601
Figure BDA0003205658070000611
在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在21.5±0.2°、19.9±0.2°和17.8±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来表征晶型I。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在16.3±0.2°、19.3±0.2°和24.4±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射来进一步表征晶型I。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在10.1±0.2°、11.7±0.2°、14.4±0.2°和16.7±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来进一步表征晶型I。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在19.3±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来表征晶型I。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在24.4±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来表征晶型I。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在16.3±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来表征晶型I。
在某些实施方案中，通过包含在选自24.4±0.2°、21.5±0.2°、19.9±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°和16.3±0.2°的2-θ角的至少3个峰(例如，3个峰、至少4个峰、4个峰、至少5个峰、5个峰、6个峰)的X-射线粉末衍射图样来表征晶型I。
在本文描述的晶型I的任何实施方案中，通过实质上缺乏以2-θ的方式在15.7±0.2°处的峰的X-射线衍射图样来进一步表征晶型I。在本文描述的晶型I的任何实施方案中,通过实质上缺乏以2-θ的方式在17.0±0.2°处的峰的X-射线衍射图样来进一步表征晶型I。在本文描述的晶型I的任何实施方案中,通过实质上缺乏以2-θ的方式在19.0±0.2°处的峰的X-射线衍射图样来进一步表征晶型I。
在某些实施方案中，通过实质上根据图1所示图样的X-射线粉末衍射图样来表征晶型I。
在图2中显示了晶型I的差示扫描量热法的图，其中以10℃/分钟的速率进行并从30℃加热至300℃。在约226.9℃处看到峰，并且与吸热事件相关。在226.2℃看到峰开始，并且与晶型I的熔化温度相关。因此，在某些实施方案中，通过包含在226.9±3℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图来表征晶型I。在某些实施方案中，晶型I具有226±3℃(例如，226.2±3℃)的熔化温度，例如，通过差示扫描量热法测量的。在某些实施方案中，晶型I具有实质上根据图2所示图的DSC热分析图。
在图3中显示了形式I的热重量分析图。观察到在30℃和118℃之间的约0.4％的质量损失。在某些实施方案中，晶型I具有实质上根据图3所示图的TGA简图。
在图4中显示了晶型I的偏振光显微术(PLM)图像。
形式I通过XRPD显示出好结晶度和通过PLM显示出双折射。
晶型I可以根据包括以下步骤的方法来制备：从包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的溶液或悬浮液中沉淀所述晶型。在某些实施方案中，所述非水性介质包含甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、1-丁醇、乙腈(ACN)、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、庚烷、四氢呋喃(THF)或丙酮、或它们的组合。在某些实施方案中，所述非水性介质是MeOH和EtOAc的混合物。
用于制备晶型I的方法的一些实施方案包括：从包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的溶液(例如，包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐、甲醇和乙酸乙酯的溶液)中沉淀所述晶型。一些实施方案包括从包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的悬浮液中沉淀所述晶型。一些实施方案进一步包括将所述溶液或悬浮液冷却至约4℃。一些实施方案进一步包括将所述溶液或悬浮液加热，例如，至约50℃至约75℃(例如，在冷却所述溶液或悬浮液之前)。一些实施方案进一步包括使所述溶液或悬浮液与所述晶型的晶种接触。一些实施方案进一步包括使包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的游离碱和非水性介质的溶液或悬浮液与盐酸接触以产生包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的溶液或悬浮液。
晶型II：
在本发明的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型包含形式II、由形式II组成或基本上由形式II组成。在某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型是形式II。形式II通常可以如下制备：将结构(I)的化合物的盐酸盐与溶剂诸如水组合，并任选地搅拌得到的混合物。
晶型II包含如在图5中所示的X-射线粉末衍射图样。在表2中列出了与晶型II的衍射图样对应的峰分配和它们的相对强度。
表2.晶型II的XRPD图样的峰分配和强度。
Figure BDA0003205658070000631
Figure BDA0003205658070000641
在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在21.5±0.2°、19.9±0.2°和17.7±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来表征晶型II。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在15.7±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来进一步表征晶型II。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在17.0±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来进一步表征晶型II。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在19.0±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来进一步表征晶型II。在某些实施方案中，通过包含以2-θ的方式在24.3±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样来进一步表征晶型II。
在某些实施方案中，通过包含在选自24.3±0.2°、21.5±0.2°、19.9±0.2°、19.0±0.2°、17.7±0.2°、17.0±0.2°和15.7±0.2°的2-θ角的至少3个峰(例如，3个峰、至少4个峰、4个峰、至少5个峰、5个峰、6个峰)的X-射线粉末衍射图样来表征晶型II。
在某些实施方案中，通过实质上根据图5所示图样的X-射线粉末衍射图样来表征晶型II。
晶型II可以根据包括以下步骤的方法来制备：从包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和水的悬浮液中沉淀所述晶型。在某些实施方案中，在室温进行沉淀。一些实施方案进一步包括使所述悬浮液与所述晶型的晶种接触。一些实施方案进一步包括使包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的游离碱的溶液或悬浮液与盐酸接触以产生2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐。
以上方法可以用于制备晶型I和II和无定形形式。虽然已经使用特定的溶剂***和结晶条件举例说明了晶型I和II以及无定形形式中的每一种的制备，但预见到，通过使用不同的溶剂或溶剂的组合和/或不同的结晶条件可以获得每种形式。此外，可以将晶型I和II中的任一种的晶体加入到无定形形式的溶液或浆中以接种该特定形式的结晶。因此，以上描述并不意味着以任何方式限制本发明。
此外，可以处理晶型I和II中的任一种以再生无定形形式。在本发明的某些实施方案中，虽然可能需要使用形式I和II的更高纯度水平，还合乎需要的是，在其配制中使用无定形形式以递送治疗有效量的结构(I)的化合物的盐酸盐。
有用的溶剂的部分列表包括，例如，甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、1-丁醇、乙腈(ACN)、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK),乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、庚烷、四氢呋喃(THF)、丙酮和水、和它们的组合。
在某些实施方案中，本文描述的晶型是实质上纯的(例如，如通过高压液相色谱法所测量的)。
在本发明的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的无定形形式的纯度(例如，如通过高压液相色谱法所测量的)大于约90％、约90.5％、约91.0％、约91.5％、约92.0％、约92.5％、约93.0％、约93.5％、约94.0％、约94.5％、约95.0％、约95.5％、约96.0％、约96.5％、约97.0％、约97.5％、约98.0％、约98.5％、约99.0％、约99.5％或约99.9％(例如，在约220nm观察到的总曲线下面积)。在本发明的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的无定形形式是约100.0纯的(例如，如作为在约220nm观察到的曲线下面积通过高压液相色谱法所测量的)。
在本发明的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型I的纯度(例如，如通过高压液相色谱法所测量的)大于约90％、约90.5％、约91.0％、约91.5％、约92.0％、约92.5％、约93.0％、约93.5％、约94.0％、约94.5％、约95.0％、约95.5％、约96.0％、约96.5％、约97.0％、约97.5％、约98.0％、约98.5％、约99.0％、约99.5％或约99.9％(例如，在约220nm观察到的总曲线下面积)。在本发明的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型I是约100.0纯的(例如，如作为在约220nm观察到的曲线下面积通过高压液相色谱法所测量的)。
在本发明的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型II的纯度(例如，如通过高压液相色谱法所测量的)大于约90％、约90.5％、约91.0％、约91.5％、约92.0％、约92.5％、约93.0％、约93.5％、约94.0％、约94.5％、约95.0％、约95.5％、约96.0％、约96.5％、约97.0％、约97.5％、约98.0％、约98.5％、约99.0％、约99.5％或约99.9％在约220nm观察到的曲线下总面积。在本发明的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型II是约100.0纯的(例如，如作为在约220nm观察到的曲线下面积通过高压液相色谱法所测量的)。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的无定形形式的手性纯度(例如，如通过手性色谱法所测量的，例如，在220nm和/或260nm)大于约75.0％、约75.5％、约76.0％、约76.5％、约77.0％、约77.5％、约78.0％、约78.5％、约79.0％、约79.5％、约80.0％、约80.5％、约81.0％、约81.5％、约82.0％、约82.5％、约83.0％、约83.5％、约84.0％、约84.5％、约85.0％、约85.5％、约86.0％、约86.5％、约87.0％、约87.5％、约88.0％、约88.5％、约89.0％、约89.5％、约90.0％、约90.5％、约91.0％、约91.5％、约92.0％、约92.5％、约93.0％、约93.5％、约94.0％、约94.5％、约95.0％、约95.5％、约96.0％、约96.5％、约97.0％、约97.5％、约98.0％、约98.5％、约99.0％、约99.5％或约99.9％手性纯度。在某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的无定形形式的手性纯度(例如，如在220nm和/或260nm所测量的)是约100％。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I的手性纯度(例如，如在220nm和/或260nm通过手性色谱法所测量的)大于约75.0％、约75.5％、约76.0％、约76.5％、约77.0％、约77.5％、约78.0％、约78.5％、约79.0％、约79.5％、约80.0％、约80.5％、约81.0％、约81.5％、约82.0％、约82.5％、约83.0％、约83.5％、约84.0％、约84.5％、约85.0％、约85.5％、约86.0％、约86.5％、约87.0％、约87.5％、约88.0％、约88.5％、约89.0％、约89.5％、约90.0％、约90.5％、约91.0％、约91.5％、约92.0％、约92.5％、约93.0％、约93.5％、约94.0％、约94.5％、约95.0％、约95.5％、约96.0％、约96.5％、约97.0％、约97.5％、约98.0％、约98.5％、约99.0％、约99.5％或约99.9％手性纯度。在某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I的手性纯度(例如，如在220nm和/或260nm所测量的)是约100％。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式II的手性纯度(例如，如在220nm和/或260nm通过手性色谱法所测量的)大于约75.0％、约75.5％、约76.0％、约76.5％、约77.0％、约77.5％、约78.0％、约78.5％、约79.0％、约79.5％、约80.0％、约80.5％、约81.0％、约81.5％、约82.0％、约82.5％、约83.0％、约83.5％、约84.0％、约84.5％、约85.0％、约85.5％、约86.0％、约86.5％、约87.0％、约87.5％、约88.0％、约88.5％、约89.0％、约89.5％、约90.0％、约90.5％、约91.0％、约91.5％、约92.0％、约92.5％、约93.0％、约93.5％、约94.0％、约94.5％、约95.0％、约95.5％、约96.0％、约96.5％、约97.0％、约97.5％、约98.0％、约98.5％、约99.0％、约99.5％或约99.9％手性纯度。在某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式II的手性纯度(例如，如在220nm和/或260nm所测量的)是约100％。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的无定形形式具有小于约2.0％、约1.9％、约1.8％、约1.7％、约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％、约1.0％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％或约0.009％的由于化学合成而引入、得到或产生的任一种杂质(例如，如在约220nm通过色谱法所测得的)。在某些实施方案中，所述杂质是合成的副产物。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I具有小于约2.0％、约1.9％、约1.8％、约1.7％、约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％、约1.0％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％或约0.009％的由于化学合成而引入、得到或产生的任一种杂质(例如，如在约220nm通过色谱法所测得的)。在某些实施方案中，所述杂质是合成的副产物。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式II具有小于约2.0％、约1.9％、约1.8％、约1.7％、约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％、约1.0％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％或约0.009％的由于化学合成而引入、得到或产生的任一种杂质(例如，如在约220nm通过色谱法所测得的)。在某些实施方案中，所述杂质是合成的副产物。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的无定形形式具有小于约3.0％、约2.9％、约2.8％、约2.7％、约2.6％、约2.5％、约2.4％、约2.3％、约2.2％、约2.1％、约2.0％、约1.9％、约1.8％、约1.7％、约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％、约1.0％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％的由于化学合成而引入、得到或产生的总杂质(例如，如在约220nm通过色谱法所测得的)。在某些实施方案中，所述杂质是合成的副产物。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I具有小于约3.0％、约2.9％、约2.8％、约2.7％、约2.6％、约2.5％、约2.4％、约2.3％、约2.2％、约2.1％、约2.0％、约1.9％、约1.8％、约1.7％、约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％、约1.0％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％的由于化学合成而引入、得到或产生的总杂质(例如，如在约220nm通过色谱法所测得的)。在某些实施方案中，所述杂质是合成的副产物。
在本发明的制备方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式II具有小于约3.0％、约2.9％、约2.8％、约2.7％、约2.6％、约2.5％、约2.4％、约2.3％、约2.2％、约2.1％、约2.0％、约1.9％、约1.8％、约1.7％、约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％、约1.0％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％的由于化学合成而引入、得到或产生的总杂质(例如，如在约220nm通过色谱法所测得的)。在某些实施方案中，所述杂质是合成的副产物。
药理学和效用
在某些实施方案中，提供了用于治疗癌症的方法。所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型，或包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物或单位剂量形式，诸如本文中公开的晶型或组合物或单位剂量)。
在某些实施方案中，提供了用于治疗本文描述的疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文中公开的晶型或组合物或单位剂量。
在某些实施方案中，所述癌症是膀胱癌、***癌、结直肠癌、血液恶性肿瘤或急性髓性白血病。在某些实施方案中，所述癌症是Pim激酶介导的癌症。在某些实施方案中，所述癌症是膀胱癌。在某些实施方案中，所述癌症是***癌。在某些实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在某些实施方案中，所述癌症是血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症是急性髓性白血病。在某些实施方案中，所述癌症是纤维变性癌(例如，骨髓纤维化)。
本文中使用的“纤维变性癌”是与纤维化有关的癌症。纤维变性癌的例子包括、但不限于骨髓纤维化、胰腺癌(例如，胰腺导管腺上皮癌(adenocarcinoma))、肾癌、肝癌、肺癌(例如，大细胞肺癌，诸如鳞状细胞上皮癌)、乳腺癌(例如，炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如，高级别严重卵巢上皮癌)、子宫内膜癌、子宫癌、子宫肉瘤(例如，子宫平滑肌肉瘤)、肾细胞癌、肉瘤(例如，软组织肉瘤)、恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤(例如，隆凸性皮肤纤维肉瘤)和肝细胞上皮癌。
在某些实施方案中，治疗的癌症是血液学癌症。根据本文所述的方法可以治疗的血液学癌症包括白血病和淋巴瘤(例如，B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤)。在某些实施方案中，所述血液学癌症选自急性髓性白血病(AML)、滤泡性淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(例如，AML、滤泡性淋巴瘤、ALL、CLL和非霍奇金淋巴瘤)。在更具体的实施方案中，所述血液学癌症是AML。在其它更具体的实施方案中，所述血液学癌症是CLL。在更具体的实施方案中，所述血液学癌症是MM。在其它具体实施方案中，所述血液学癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。
在其它实施方案中，所述癌症包含实体瘤。因此，在某些实施方案中，所述癌症是实体瘤癌症。在不同的实施方案中，所述实体瘤癌症是乳腺癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、***癌或黑素瘤。在某些实施方案中，所述癌症是膀胱癌。在某些实施方案中，所述癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在其它实施方案中，所述癌症是肝癌。在某些实施方案中，所述癌症是肉瘤、膀胱癌或肾癌。在某些实施方案中，所述癌症是***癌(例如，去势抵抗性***癌、去势敏感性***癌)。在其它实施方案中，所述癌症是膀胱癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌、非小细胞肺上皮癌、***癌、肉瘤、皮肤癌、甲状腺癌、睾丸癌或外阴癌。在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、胰腺癌、睾丸癌、肾癌、黑素瘤、结直肠癌、甲状腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、肉瘤、***癌、肺癌或***癌。在某些实施方案中，所述癌症是肉瘤。在某些实施方案中，所述癌症是肾细胞上皮癌。
根据本文所述的方法可治疗的癌症的其它例子包括、但不限于：肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌(oat-cell cancer)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、隆凸性皮肤纤维肉瘤、头和颈的癌症、皮肤的或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、***区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科学肿瘤(例如，子宫肉瘤、输卵管上皮癌、子宫内膜上皮癌、子宫颈上皮癌、***上皮癌或外阴上皮癌)、霍奇金病、肝细胞癌、食管癌、小肠癌、内分泌***的癌症(例如，甲状腺、胰腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌(例如，去势抵抗性***癌)、慢性或急性白血病、儿童期的实体瘤、嗜伊红细胞增多症、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症(例如，肾细胞上皮癌、肾盂上皮癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经***的赘生物(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤(spinal axis tumor)、髓母细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、巴雷特食管(例如，恶化前综合征)和蕈样肉芽肿病。
根据本文所述的方法可治疗的癌症的再其它例子包括、但不限于：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；肾上腺皮质上皮癌；儿童期肾上腺皮质上皮癌；AIDS相关的癌症(例如，卡波西肉瘤、AIDS相关的淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤)；***癌；阑尾癌；儿童期星形细胞瘤；儿童期中枢神经***非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤；皮肤的基底细胞上皮癌；胆管癌；膀胱癌；儿童期膀胱癌；骨癌(包括尤因肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)；脑肿瘤/癌症；乳腺癌；伯基特淋巴瘤；类癌肿瘤(胃肠的)；儿童期类癌肿瘤；儿童期心脏(心)肿瘤；儿童期胚胎瘤；儿童期生殖细胞肿瘤；原发性CNS淋巴瘤；***；儿童期***；胆管上皮癌；儿童期脊索瘤；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性髓细胞性白血病(CML)；慢性骨髓增生性赘生物；结直肠癌；儿童期结直肠癌；儿童期颅咽管瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤(例如，蕈样肉芽肿病和塞扎里综合征)；原位导管上皮癌(DCIS)；儿童期中枢神经***胚胎瘤；子宫内膜癌(子宫癌)；儿童期室管膜瘤；食管癌；儿童期食管癌；成感觉神经细胞瘤；尤因肉瘤；儿童期颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；眼癌；儿童期眼内黑素瘤；眼内黑素瘤；视网膜母细胞瘤；输卵管癌；骨恶性纤维组织细胞瘤，和骨肉瘤；胆囊癌；胃癌；儿童期胃癌；胃肠道类癌肿瘤；胃肠道间质瘤(GIST)；儿童期胃肠道间质瘤；生殖细胞肿瘤；儿童期中枢神经***生殖细胞肿瘤(例如，儿童期颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌)；妊娠滋养细胞疾病；毛细胞白血病；头颈癌；儿童期心脏肿瘤；肝细胞(肝)癌；朗格汉斯细胞组织细胞增多症；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；眼内黑素瘤；儿童期眼内黑素瘤；胰岛细胞肿瘤，胰腺神经内分泌肿瘤；卡波西肉瘤；肾(肾细胞)癌；朗格汉斯细胞组织细胞增多症；喉癌；白血病；唇与口腔癌；肝癌；肺癌(非小细胞和小细胞)；儿童期肺癌；淋巴瘤；男性乳腺癌；骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤；黑素瘤；儿童期黑素瘤；眼内(眼)黑素瘤；儿童期眼内黑素瘤；梅克尔细胞上皮癌；恶性间皮瘤；儿童期间皮瘤；转移性癌症；隐性原发性转移性鳞状颈癌；具有NUT基因变化的中线道上皮癌；口腔癌；多发性内分泌肿瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物；蕈样肉芽肿病；骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性赘生物；慢性髓性白血病(CML)；急性髓样白血病(AML)；慢性骨髓增生性赘生物；鼻腔与鼻旁窦癌；鼻咽癌；神经母细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；非小细胞性肺癌；口癌、唇和口腔癌和口咽癌；骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；儿童期卵巢癌；胰腺癌；儿童期胰腺癌；胰腺神经内分泌肿瘤；***状瘤病(儿童期喉)；副神经节瘤；儿童期副神经节瘤；鼻旁窦与鼻腔癌；甲状旁腺癌；***癌；咽癌；嗜铬细胞瘤；儿童期嗜铬细胞瘤；垂体瘤；浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤；原发性腹膜癌；***癌；直肠癌；复发性癌症；肾细胞(肾)癌；视网膜母细胞瘤；儿童期横纹肌肉瘤；唾液腺癌；肉瘤(例如，儿童期横纹肌肉瘤、儿童期血管肿瘤、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤(骨癌)、软组织肉瘤、子宫肉瘤)；塞扎里综合征；皮肤癌；儿童期皮肤癌；小细胞性肺癌；小肠癌；软组织肉瘤；皮肤的鳞状细胞上皮癌；隐性原发性转移性鳞状颈癌；胃癌；儿童期胃癌；皮肤的T-细胞淋巴瘤(例如，蕈样肉芽肿病和塞扎里综合征)；睾丸癌；儿童期睾丸癌；喉癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)；胸腺瘤与胸腺上皮癌；甲状腺癌；肾盂与输尿管的过渡型细胞癌；输尿管与肾盂过渡型细胞癌；尿道癌；子宫内膜癌；子宫肉瘤；***癌；儿童期***癌；血管肿瘤；外阴癌；和肾母细胞瘤和其它儿童期肾肿瘤。
根据本文所述的方法还可以治疗上述癌症的转移灶。
骨髓增生性赘生物也适合本文公开的治疗方法。骨髓增生性赘生物(MPN)表示一组其中骨髓干细胞异常生长和再生的障碍。MPN异常干细胞会产生过多数目的一种或多种类型的血细胞(例如，红细胞、白细胞和/或血小板)。如在本文中公开的，骨髓增生性赘生物包括、但不限于真性红细胞增多症(PV)、原发性或自发性血小板增多(ET)、原发性或特发性骨髓纤维化(MF)、继发性骨髓纤维化(例如，继发于真性红细胞增多症或自发性血小板增多的骨髓纤维化)、慢性髓细胞性(髓细胞)白血病(CML)、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞性白血病(CNL)、幼年髓单核细胞性白血病(JML)、***性肥大细胞增多症和慢性嗜酸性粒细胞性白血病(CEL)/嗜酸细胞过多综合征(HES)。
在某些具体实施方案中，根据本文描述的实施方案治疗骨髓增生性赘生物的哺乳动物的骨髓增生性赘生物包含JAK2突变、血小板生成素受体(MPL)突变或钙网织蛋白(CALR)突变。在某些实施方案中，JAK2突变包含JAK2 V617突变。JAK2 V617F表示相对于人野生型JAK2(UniProt.060674)具有在位置617处的V→F氨基酸置换的突变JAK2。在某些实施方案中，MPL突变包含MPL W515L突变。MPL W515L表示相对于人野生型MPL(UniProt.P40238)具有在位置515处的W→L置换的突变血小板生成素受体(MPL)。在某些实施方案中，在CALR中的突变包含CALR外显子9***或缺失(indel)。
国际预后评分***(IPSS)评分是将骨髓纤维化患者分级的主要方式。使用IPSS的风险因素包括年龄、全身症状(例如，重量减轻、发热或出汗过多)、白细胞计数、血红蛋白、外周母细胞(peripheral blasts)、复杂或异常核型、输血依赖性和血小板计数。具有低风险骨髓纤维化的患者具有0的IPSS评分。0的IPSS评分通常与约180个月的生存中位数相关。在某些实施方案中，骨髓纤维化是低风险骨髓纤维化。
具有中度风险骨髓纤维化的患者具有1、2或3的IPSS评分。1的IPSS评分也被称作中度-1风险，且通常与约80个月的生存中位数相关。2或3的IPSS评分也被称作中度-2风险，且通常与约35个月的生存中位数相关。在某些实施方案中，所述骨髓纤维化是中度风险骨髓纤维化(例如，中度-1风险骨髓纤维化、中度-2风险骨髓纤维化)。
具有高风险骨髓纤维化的患者具有4或更高的IPSS评分。4或更高的IPSS评分通常与约16个月的生存中位数相关。在某些实施方案中，所述骨髓纤维化是高风险骨髓纤维化。
在某些实施方案中，根据本文中公开的治疗方法治疗的疾病或障碍(例如，癌症、MPN)是骨髓纤维化。在某些实施方案中，所述骨髓纤维化是中度-2或高风险、原发性或继发性MF。
在某些实施方案中，所述MPN是JAK抑制剂抗性的MPN(例如，鲁索替尼抗性的和/或菲卓替尼抗性的MPN，诸如鲁索替尼抗性的骨髓纤维化、菲卓替尼抗性的骨髓纤维化)。在某些实施方案中，所述MPN(例如，骨髓纤维化)以前已经用JAK抑制剂(例如，鲁索替尼和/或菲卓替尼)治疗，例如，在没有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐存在下。在某些实施方案中，所述受试者以前已经用JAK抑制剂(例如，鲁索替尼(ruxolitib)和/或菲卓替尼)治疗，且是对JAK抑制剂不耐受的、抗性的、难治的或丧失对它的应答。
在某些实施方案中，所述受试者不适合接受JAK抑制剂(例如，鲁索替尼和/或菲卓替尼)。
在某些实施方案中，所述受试者以前已经用JAK抑制剂(例如，鲁索替尼(ruxolitib)和/或菲卓替尼)治疗，或不适合接受JAK抑制剂(例如，鲁索替尼和/或菲卓替尼)。在某些方面，以前已经用JAK抑制剂治疗的受试者是对JAK抑制剂不耐受的、抗性的、难治的或丧失对它的应答。
一些实施方案提供了在有此需要的受试者中治疗中度-2或高风险、原发性或继发性骨髓纤维化的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型，或包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物或单位剂量形式，诸如本文中公开的晶型或组合物或单位剂量)，其中所述受试者以前已经接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐；或不适合接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给有此需要的受试者施用鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，治疗本文描述的MPN或癌症导致受试者中的完全减轻。当用于表示具有MPN(诸如骨髓纤维化)的受试者时，“完全减轻”是指受试者满足以下标准≥12周：
(i)骨髓显示了年龄调整的正常细胞构成，<5％母细胞和根据欧洲分类≤1等级骨髓纤维化；和
(ii)在外周血中的血红蛋白≥100g/L且<UNL、和嗜中性粒细胞计数≥1×109/L且<UNL；和
(iii)血小板计数≥100×109/L且<UNL，和<2％未成熟的髓样细胞，但在脾切除的患者中，允许<5％未成熟的髓样细胞；和
(iv)疾病症状的消退，无可触知的脾和肝，并且没有EMH的迹象。
在某些实施方案中，治疗本文描述的MPN或癌症导致哺乳动物为可测量的残留疾病(MRD)-阴性的。
在骨髓增生性赘生物(诸如MF)的背景下，可测量的残留疾病、最小残留疾病和MRD表示具有在患有骨髓增生性赘生物(诸如MF)的受试者的JAK2、CALR和MPL基因内的获得性突变的细胞存在。JAK2中的常见突变包括V617F突变和外显子12的突变(例如，置换、缺失、***、重复)。CALR中的常见突变包括外显子9突变。MPL中的常见突变包括外显子10突变(例如，W515L和W515K)。MRD在骨髓增生性赘生物的背景下诊断性地使用，但也可以定量地用于指示对治疗干预的应答的深度。通常使用等位基因特异性的定量PCR(qPCR)、数字PCR或下一代测序进行骨髓增生性赘生物(诸如MF)的MRD试验。在Haslam,K.和Langabeer,S.E.,“Monitoring Residual Disease in the Myeloproliferative Neoplasms:CurrentApplications and Emerging Approaches,”Biomed.Res.Intl.2016:7241591(它们的有关教导通过引用整体并入本文)中对上述方法进行了综述。
在某些实施方案中，具有MPN诸如MF的受试者是可测量的残留疾病阴性的，例如，在施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐之后。当具有骨髓增生性赘生物(诸如MF)的受试者在本文中被描述为“可测量的残留疾病阴性的”、“最小残留疾病阴性的”、“MRD-阴性的”或“MRD-”时，所述受试者缺乏或在可测量的程度上缺乏具有以下突变的细胞：在JAK2、CALR或MPL中的至少一种中与骨髓增生性赘生物相关的获得性突变(例如，JAK2V617F突变、JAK2外显子12的突变、CALR外显子9突变、MPL W515K/L突变)。例如，在某些实施方案中，MRD-阴性的受试者缺乏或在可测量的程度上缺乏具有JAK2 V617F突变的细胞。在某些实施方案中，MRD-阴性的受试者缺乏或在可测量的程度上缺乏具有CALR外显子9突变的细胞。在某些实施方案中，MRD-阴性的受试者缺乏或在可测量的程度上缺乏具有MPL外显子10突变的细胞。与骨髓增生性赘生物有关的获得性突变是本领域已知的，且描述在Haslam,K.和Langabeer,S.E.,“Monitoring Residual Disease in theMyeloproliferative Neoplasms:Current Applications and Emerging Approaches,”Biomed.Res.Intl.2016:7241591，它们的有关教导通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，所述癌症是骨髓纤维化。在某些更具体的实施方案中，所述方法进一步包括施用第二治疗剂(例如，鲁索替尼)。在某些实施方案中，所述癌症是骨髓纤维化，且所述方法进一步包括施用鲁索替尼。
通常，对于具有大于200X 109/L的血小板计数的患者，鲁索替尼的开始剂量是每天2次口服给予的20mg，且对于具有100X 109/L和200X 109/L之间的血小板计数的患者为每天2次15mg。鲁索替尼的剂量可以基于患者应答而增加，直到每天2次25mg的最大值。如果在这些条件下接受鲁索替尼6个月的患者没有脾脏减小或症状改善，通常会中断鲁索替尼治疗。
在涉及鲁索替尼或其药学上可接受的盐的实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐的剂量范围为每天约1mg至约100mg、每天约2.5mg至约60mg、每天约5mg至约60mg、或每天约10mg至约50mg。在某些实施方案中，以每天约5mg至约100mg或每天约10mg至约50mg的剂量施用鲁索替尼或其药学上可接受的盐。例如，通常作为每天两次的口服制剂以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的单个剂量给予鲁索替尼。
在某些实施方案中，本发明的方法特别适用于治疗这样的具有骨髓纤维化的患者：其先前用JAK抑制剂(例如，鲁索替尼或菲卓替尼)治疗，并且变成对JAK抑制剂不耐受、抗性、难治或不适合，和/或本发明的方法特别适用于治疗骨髓纤维化伴血小板减少(即，当血小板计数<50K且不可使用鲁索替尼时)。合适的患者还可能表现出以下特征中的一项或多项：中度-2或高风险的动态国际预后评分***(DIPSS)评分；≥2的骨髓纤维化等级；≥1x109/L的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)(没有粒细胞生长因子)；＞50x109/L的血小板计数(没有生长因子或血小板输注)；≥8g/dL的血红蛋白；<10％的外周血母细胞计数；使用MFSAF(v 4.0)表现出至少2种可测量的(评分≥1)症状；和/或脾肿大，如通过≥5cm的脾长度、通过心悸或≥450cm3的脾体积(通过MRI或CT扫描)所证实的。
具有骨髓纤维化的患者的个体化治疗可以包括使用当前临床评分***评估预后和估计疾病负担。用于骨髓纤维化治疗的有用生物标志物评估总结如下：
Figure BDA0003205658070000781
Figure BDA0003205658070000791
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是纤维变性疾病或障碍。在某些更具体的实施方案中，所述疾病或障碍是肺纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF)、IPF的急性恶化和家族性肺纤维化)、肝纤维化(例如，肝硬化和胆汁性肝硬化)、心脏纤维化、血管纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、胃肠纤维化、关节纤维化、Dupuytren氏挛缩、纵隔纤维化、佩伦涅病、腹膜后纤维化、***性硬化症或它们的组合。
一个实施方案提供了用于治疗或预防组织中或周围的纤维化的形成或沉积(即，组织纤维化)的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型，或包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物或单位剂量形式，诸如本文中公开的晶型或组合物或单位剂量)。
另一个实施方案提供了用于抑制病毒感染或病毒复制的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型，或包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物或单位剂量形式，诸如本文中公开的晶型或组合物或单位剂量)。
另一个实施方案提供了用于治疗骨髓增生性赘生物(例如，真性红细胞增多症、自发性血小板增多或它们的组合)的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型，或包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物或单位剂量形式，诸如本文中公开的晶型或组合物或单位剂量)。在某些实施方案中，所述骨髓增生性赘生物是真性红细胞增多症。在某些实施方案中，所述骨髓增生性赘生物是自发性血小板增多。
一些实施方案提供了用于治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型，或包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物或单位剂量形式，诸如本文中公开的晶型或组合物或单位剂量)。在某些实施方案中，所述炎性疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、皮肤炎症、银屑病或它们的组合。
某些实施方案提供了用于治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型，或包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物或单位剂量形式，诸如本文中公开的晶型或组合物或单位剂量)。在某些更具体的实施方案中，所述自身免疫性和/或炎性疾病或障碍至少部分地由蛋白激酶活性(例如，Pim激酶活性)介导。在某些实施方案中，所述自身免疫性和/或炎性疾病或障碍包括骨关节炎、类风湿性关节炎、疼痛、炎性肠病、呼吸障碍、皮肤障碍或它们的组合。
“治疗有效量”是指足以实现治疗的组合物的量(例如，有效地预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的量)。治疗有效量的确定充分在本领域技术人员的能力之内，特别是根据本文中提供的详细公开内容。
例如，对于本文所述的任何组合物，最初可以从细胞培养测定中估计治疗有效量或剂量。然后，可以配制用于动物模型的剂量，以达到包括在细胞培养中确定的IC50(即，实现蛋白激酶活性的半数最大抑制的试验组合物的浓度)的循环浓度范围。然后可以使用这样的信息更准确地确定在人类中有用的剂量。
本文描述的组合物的毒性和治疗效果可以通过标准药物规程在细胞培养物或实验动物中确定，例如，通过确定IC50和LD50。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于制定用于人类的剂量范围。所述剂量可以随采用的剂型和利用的施用途径而变化。确切的制剂、施用途径和剂量可以由单个医师考虑到受试者的疾病或障碍来选择(参见，例如，GOODMAN&GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,第3章,第9版,Hardman,J.,和Limbard,L.编,McGraw-Hill,New York City,1996,第46页)。
可以个体化地调整剂量量和间隔以提供足以维持激酶调节作用的活性物质的血浆水平。这些血浆水平被称作最低有效浓度(MEC)。每种组合物的MEC会有所不同，但可以从体外数据估计，例如，实现50-90％的激酶抑制所需的浓度。达到MEC所需要的剂量将取决于个体特性和施用途径。可以用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
也可以使用MEC值确定剂量间隔。应当使用在约10-90％的时间、优选约30-90％的时间和最优选约50-90％的时间维持血浆水平高于MEC的方案来施用组合物。
当然，施用的组合物的量将取决于例如被治疗的受试者、痛苦的严重程度、施用方式、处方医师的判断等。
在某些实施方案中，以多剂量施用晶型和/或组合物和/或单位剂量。在某些实施方案中，给药是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。在其它实施方案中，给药是约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，将进一步包含另一种药剂的组合物施用每天约一次至每天约6次。在另一个实施方案中，进一步包含另一种药剂的组合物的施用持续少于约7天。在另一个实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在某些情况下，只要需要就可以实现并维持连续给药。
只要需要，晶型和/或组合物和/或单位剂量(例如，组合物)的施用可以持续。在某些实施方案中，施用晶型和/或组合物和/或单位剂量(例如，组合物)超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在某些实施方案中，施用晶型和/或组合物(例如，组合物)小于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在某些实施方案中，在进行的基础上长期施用晶型和/或组合物和/或单位剂量(例如，组合物)，例如用于治疗慢性作用。
在某些实施方案中，以剂量施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在某些实施方案中，以约250mg至约2.5g、约300mg至约1.5g、约350mg至约2.5g、或约450mg至约1.5g的剂量(例如，每日剂量)施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。在某些实施方案中，给有此需要的受试者施用约360mg、或约480mg、或约720mg、或约1,080mg、或约1,440mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量(例如，每日剂量)，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用约360mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量(例如，每日剂量)，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用约480mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量(例如，每日剂量)，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用约720mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量(例如，每日剂量)，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用约1,080mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量(例如，每日剂量)，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用约1,440mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量(例如，每日剂量)，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用2个胶囊剂、或3个胶囊剂、或4个胶囊剂、或5个胶囊剂、或6个胶囊剂、或7个胶囊剂、或8个胶囊剂、或9个胶囊剂、或10个胶囊剂、或11个胶囊剂、或12个胶囊剂、或13个胶囊剂、或14个胶囊剂的剂量，每个胶囊剂包含组合物，所述组合物包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用3个胶囊剂的剂量，每个胶囊剂包含组合物，所述组合物包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用4个胶囊剂的剂量，每个胶囊剂包含组合物，所述组合物包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用6个胶囊剂的剂量，每个胶囊剂包含组合物，所述组合物包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用9个胶囊剂的剂量，每个胶囊剂包含组合物，所述组合物包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，给有此需要的受试者施用12个胶囊剂的剂量，每个胶囊剂包含组合物，所述组合物包含约120mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
在一个实施方案中，晶型和/或组合物和/或单位剂量(例如，单位剂量)的施用是每天施用(例如，每天1次施用)。在一个实施方案中，胶囊剂的施用是每天施用(例如，每天1次施用)。在该背景下，应当理解，例如，通过胶囊剂施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的受试者可能一次施用超过一个胶囊剂，其中每个可以相当大(例如，尺寸00)。因此，给药可以延长一段时间(例如，1小时的时间段)。应当理解，需要例如1小时才能完成、每天施用一次的剂量是每天1次给药，而不管胶囊剂的数量或延长的给药时间段。
本领域中已知，由于关于药代动力学的受试者间可变性，给药方案的个体化对于最佳疗法而言是必要的。考虑到本公开内容，通过常规的实验可以发现组合物的剂量(dosing)。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分样器装置中，诸如FDA批准的试剂盒，其可以含有一个或多个含有活性成分(例如，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的单位剂量形式。所述包装可以例如包含金属或塑料箔，诸如泡罩包。所述包装或分样器装置可以伴有施用说明书。所述包装或分样器也可以伴有与容器相关的公告(notice)，所述公告采用管理药物的制备、使用或销售的政府机构规定的形式，所述公告反映了所述机构对组合物形式或人类或兽医施用的批准。例如，这样的公告可以是由美国食品和药品管理局批准的关于处方药的标签或经批准的产品插页。在某些实施方案中，任选地在相容的药物载体中配制的组合物也可以制备、放置在合适的容器中，并标记用于治疗指定的疾病、障碍或病症。在标签上指示的合适的疾病、障碍或病症可以包括本文描述的那些(例如，癌症、骨髓增生性赘生物、纤维变性疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍等)。
在某些情况下，可能有利的是，将本公开内容的晶型和/或组合物(例如，组合物)与一种或多种治疗活性剂联合施用，所述治疗活性剂独立地选自抗癌剂(例如，化学治疗剂)、抗-***反应剂、止吐药、疼痛缓解药、免疫调节剂和细胞保护剂。因此，在某些实施方案中，治疗方法进一步包括给所述受试者施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂(例如，抗癌剂，诸如化学治疗剂、抗-***反应剂、止吐药、疼痛缓解药、免疫调节剂和/或细胞保护剂)。
术语“联合疗法”表示施用两种或更多种治疗剂以治疗在本公开内容中描述的治疗性疾病、障碍或病症。这样的施用涵盖以实质上同时的方式共同施用治疗剂，诸如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊剂中。可替换地，这样的施用涵盖每种活性成分在多个或在不同的容器(例如，胶囊剂、粉剂和液体)中的共同施用。本公开内容的晶型或组合物和另外的治疗剂可以经由相同的施用途径或经由不同的施用途径来施用。粉剂和/或液体可以在施用前被重构或稀释至所需剂量。此外，这样的施用也涵盖在不同的组合物中以顺序方式使用每种类型的治疗剂，无论在大约同时还是在不同时间。
考虑用于联合治疗的一般化疗剂包括卡培他滨
Figure BDA0003205658070000851
N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂
Figure BDA0003205658070000852
顺铂
Figure BDA0003205658070000853
克拉屈滨
Figure BDA0003205658070000854
环磷酰胺(
Figure BDA0003205658070000855
或
Figure BDA0003205658070000856
)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖胞苷
Figure BDA0003205658070000857
阿糖胞苷脂质体注射剂
Figure BDA0003205658070000858
达卡巴嗪
Figure BDA0003205658070000859
盐酸多柔比星
Figure BDA00032056580700008510
磷酸氟达拉滨
Figure BDA00032056580700008511
5-氟尿嘧啶
Figure BDA00032056580700008512
吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、伊立替康
Figure BDA00032056580700008513
L-天门冬酰胺酶
Figure BDA00032056580700008514
6-巯基嘌呤
Figure BDA00032056580700008515
甲氨蝶呤
Figure BDA00032056580700008516
喷司他丁、6-硫代鸟嘌呤、塞替派和注射用盐酸托泊替康
Figure BDA00032056580700008517
与本公开内容的组合物组合的特别感兴趣的抗癌剂包括：
嘌呤抗代谢药和/或从头嘌呤合成的抑制剂：培美曲塞
Figure BDA00032056580700008518
吉西他滨
Figure BDA00032056580700008519
5-氟尿嘧啶(
Figure BDA00032056580700008520
和
Figure BDA00032056580700008521
)、甲氨蝶呤
Figure BDA00032056580700008522
卡培他滨
Figure BDA00032056580700008523
氟尿苷
Figure BDA00032056580700008524
地西他滨
Figure BDA00032056580700008525
阿扎胞苷(
Figure BDA00032056580700008526
和
Figure BDA00032056580700008527
)、6-巯基嘌呤
Figure BDA00032056580700008528
克拉屈滨(
Figure BDA00032056580700008529
和
Figure BDA00032056580700008530
)、氟达拉滨
Figure BDA00032056580700008531
喷司他丁
Figure BDA00032056580700008532
奈拉滨
Figure BDA00032056580700008533
氯法拉滨(
Figure BDA00032056580700008534
和
Figure BDA00032056580700008535
)和阿糖胞苷
Figure BDA00032056580700008536
MTAP抑制剂：(3R,4S)-1-((4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-((甲硫基)甲基)吡咯烷-3-醇(MT-DADMe-immucillin-A,CAS653592-04-2)。
甲硫基腺苷:((2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((甲硫基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇,CAS 2457-80-9)。
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：盐酸厄洛替尼
Figure BDA0003205658070000861
和吉非替尼
Figure BDA0003205658070000862
EGFR抗体:西妥昔单抗
Figure BDA0003205658070000863
MET抑制剂:卡马替尼(Capmatinib)(INC280,CAS 1029712-80-8)。
血小板-衍生的生长因子(PDGF)受体抑制剂：伊马替尼
Figure BDA0003205658070000864
Figure BDA0003205658070000865
利尼伐尼(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲,也被称作ABT 869，可得自Genentech)；苹果酸舒尼替尼
Figure BDA0003205658070000866
奎扎替尼(AC220,CAS 950769-58-1)；帕唑帕尼
Figure BDA0003205658070000867
阿昔替尼
Figure BDA0003205658070000868
索拉非尼
Figure BDA0003205658070000869
Vargatef(BIBF1120,CAS928326-83-4)；替拉替尼(BAY57-9352,CAS 332012-40-5)；二盐酸伐拉尼布(Vatalanib)(PTK787,CAS 212141-51-0)；和二磷酸莫替沙尼(AMG706,CAS 857876-30-3,N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述在PCT公开号WO 02/066470中)。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也被称作GDC 0941并描述在PCT公开号WO09/036082和WO 09/055730中)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也被称作BKM120或NVP-BKM120,并描述在PCT公开号WO2007/084786中)；阿培利司(BYL719):(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(GSK1059615,CAS 958852-01-2)；5-[8-甲基-9-(1-甲基乙基)-2-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-6-基]-2-嘧啶胺(VS-5584,CAS 1246560-33-7)和依维莫司
Figure BDA00032056580700008610
细胞周期蛋白依赖性的激酶(CDK)抑制剂:瑞博西尼(LEE011,CAS 1211441-98-3)；Aloisine A；阿伏西地(也被称作夫拉平度(flavopiridol)或HMR-1275,2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-苯并吡喃酮，并描述在美国专利号5,621,002中)；克唑替尼(PF-02341066,CAS 877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟基甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮,盐酸盐(P276-00,CAS 920113-03-7)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS 927880-90-8)；Indisulam(E7070)；Roscovitine(CYC202)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮,盐酸盐(PD0332991)；Dinaciclib(SCH727965)；N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(BMS 387032,CAS 345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054,CAS 869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322,CAS 837364-57-5)；4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸N-(哌啶-4-基)酰胺(AT7519,CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438,CAS602306-29-6)；帕博西尼(PD-0332991)；和(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基亚氨磺酰基]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)。
p53-MDM2抑制剂:(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮,(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮,[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-基]-[4-(3-甲基磺酰基丙基)哌嗪-1-基]甲酮(RG7112),4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸(RG7388),SAR299155,2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(AMG232),{(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(2S,3S)-2-羟基-3-戊烷基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基}乙酸(AM-8553)、(±)-4-[4,5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮(Nutlin-3),2-甲基-7-[苯基(苯基氨基)甲基]-8-喹啉醇(NSC66811),1-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-N-吡啶-4-基苯-1,4-二胺(JNJ-26854165),4-[4,5-双(3,4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧基]-哌嗪-2-酮(Caylin-1),4-[4,5-双(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧基]-哌嗪-2-酮(Caylin-2),5-[[3-二甲基氨基)丙基]氨基]-3,10-二甲基嘧啶并[4,5-b]喹啉-2,4(3H,10H)-二酮二盐酸盐(HLI373)和反式-4-碘-4′-硼烷基-查耳酮(SC204072)。
丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂:XL-518(也被称作GDC-0973,Cas号1029872-29-4，可得自ACC Corp.)；司美替尼(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺,也被称作AZD6244或ARRY 142886，描述在PCT公开号WO2003077914中)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也被称作CI-1040或PD184352并描述在PCT公开号WO2000035436中)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也被称作PD0325901并描述在PCT公开号WO2002006213中)；2,3-二[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁烷二腈(也被称作U0126并描述在美国专利号2,779,780中)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟丙基]-环丙烷磺胺(也被称作RDEA119或BAY869766并描述在PCT公开号WO2007014011中)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂cyclotetradecine-1,7(8H)-二酮](也被称作E6201并描述在PCT公开号WO2003076424中)；2’-氨基-3’-甲氧基黄酮(也被称作PD98059，可得自Biaffin GmbH&Co.,KG,德国)；(R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733,CAS 1035555-63-5)；Pimasertib(AS-703026,CAS 1204531-26-9)；曲美替尼二甲亚砜(GSK-1120212,CAS1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD 8330)；3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro 4987655)；和5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(MEK162)。
B-RAF抑制剂:瑞戈非尼(BAY73-4506,CAS 755037-03-7)；Tuvizanib(AV951,CAS475108-18-0)；威罗菲尼(Vemurafenib)(
Figure BDA0003205658070000891
PLX-4032,CAS 918504-65-1)；康奈菲尼(Encorafenib)(也被称作LGX818)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS 927880-90-8)；5-[1-(2-羟基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢茚-1-酮肟(GDC-0879,CAS905281-76-7)；5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885)；(±)-(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(也被称作XL-281和BMS908662),达拉菲尼
Figure BDA0003205658070000893
和N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(也被称作PLX4720)。
ALK抑制剂:克唑替尼
Figure BDA0003205658070000892
BRD抑制剂:JQ-1(Nature 2010年12月23日；468(7327):1067-73),BI2536(ACSChem.Biol.2014年5月16日；9(5):1160-71；Boehringer Ingelheim),TG101209(ACSChem.Biol.2014年5月16日；9(5):1160-71),OTX015(Mol.Cancer Ther.November 201312；C244；Oncoethix),IBET762(J Med Chem.2013年10月10日；56(19):7498-500；GlaxoSmithKline),IBET151(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012年4月15日；22(8):2968-72；GlaxoSmithKline),PFI-1(J.Med.Chem.2012年11月26日；55(22):9831-7；CancerRes.2013年6月1日；73(11):3336-46；Structural Genomics Consortium)或CPI-0610(Constellation Pharmaceuticals)。在其它实施方案中，所述BRD抑制剂是IBET 762(GSK525762),TEN-010(Tensha Therapeutics),CPI-203(Leukemia.28(10):2049-59,2014),RVX-208(Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America.110(49):19754-9,2013),LY294002(ACS Chemical Biology.9(2):495-502,2014),AZD5153(Journal of Medicinal Chemistry.59(17):7801-17,2016),MT-1(Nature Chemical Biology.12(12):1089-1096 2016)或MS645(Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America.115(31):7949-7954,2018)。
组蛋白甲基转移酶抑制剂：DOT1-样组蛋白甲基转移酶(DOT1L)抑制剂。DOT1L是一种组蛋白甲基转移酶，其靶向组蛋白H3的球状结构域中的赖氨酸79进行单甲基化、二甲基化或三甲基化。在这些实施方案的一些中，另外的治疗剂是EPZ004777,EPZ-5676(Blood.2013年8月8日；122(6):1017-25)或SGC0946(Nat.Commun.2012；3:1288)，例如，EPZ-5676。
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。HDAC蛋白可以基于与酵母HDAC蛋白的同源性分为几类，其中I类由HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC 8组成；IIa类由HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9组成；IIb类由HDAC6和HDAC10组成；和IV类由HDAC11组成。在这些实施方案的一些中，另外的治疗剂是曲古抑菌素A、伏立诺他(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998年3月17日；95(6):3003-7)、吉维司他(givinostat)、艾贝司他(Mol.Cancer Ther.2006年5月；5(5):1309-17)、贝利司他(Mol.Cancer Ther.2003年8月；2(8):721-8)、帕比司他(Clin.CancerRes.2006年8月1日；12(15):4628-35)、瑞米司他(resminostat)(Clin.Cancer Res.2013年10月1日；19(19):5494-504)、quisinostat(Clin.Cancer Res.2013年8月1日；19(15):4262-72)、缩肽(Blood.2001年11月1日；98(9):2865-8)、恩替诺特(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999年4月13日；96(8):4592-7)、莫西司他(mocetinostat)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008年2月1日；18(3):1067-71)或丙戊酸(EMBO J.2001年12月17日；20(24):6969-78)。例如，在某些实施方案中，另外的治疗剂是帕比司他。在其它实施方案中，另外的治疗剂是帕比司他或SAHA。
组蛋白脱甲基酶抑制剂。在特定实施方案中，所述组蛋白脱甲基酶抑制剂是赖氨酸-特异性的脱甲基酶1A(Lsd1)抑制剂。在这些实施方案的一些中，另外的治疗剂是HCI-2509(BMC Cancer.2014年10月9日；14:752)、反苯环丙胺或ORY-1001(J.Clin.Oncol 31,2013(增刊；摘要e13543)。在其它实施方案中，另外的治疗剂是HCI-2509。
MLL-menin抑制剂:MI-453、M-525和MI-503。
免疫调节剂：阿托珠单抗(可得自
Figure BDA0003205658070000911
)；培非格司亭(pegfilgrastim)
Figure BDA0003205658070000912
来那度胺(CC-5013,
Figure BDA0003205658070000913
)；沙利度胺
Figure BDA0003205658070000914
actimid(CC4047)；和IRX-2(包括白介素1、白介素2和干扰素γ的人细胞因子的混合物，CAS 951209-71-5，可得自IRX Therapeutics)。
嵌合抗原受体T-细胞(CAR-T)疗法:tisagenlecleucel(Novartis)、axicabtageneciloleucel(Kite)和托珠单抗(tocilizumab)和atlizumab(Roche)。
免疫检查点抑制剂。在所有实施方案的某些方面中，另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂(例如，PD-1抑制剂，诸如帕博利珠单抗(pembrolizumab)或纳武单抗；PD-L1抑制剂，诸如阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或德瓦鲁单抗(durvalumab)；CTLA-4抑制剂；LAG-3抑制剂；或Tim-3抑制剂)。与本公开内容的化合物联合使用的感兴趣的其它免疫检查点抑制剂包括：PD-1抑制剂，诸如帕博利珠单抗
Figure BDA0003205658070000915
纳武单抗
Figure BDA0003205658070000916
西米普利单抗
Figure BDA0003205658070000917
spartalizumab(PDR001)、皮地利珠单抗(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、西米普利单抗(REGN2810)、dostarlimab(TSR-042)、PF-06801591(Pfizer)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、卡瑞利珠单抗(INCSHR1210、SHR-1210)和AMP-224(Amplimmune)；PD-L1抑制剂，诸如阿替利珠单抗
Figure BDA0003205658070000918
阿维鲁单抗
Figure BDA0003205658070000919
德瓦鲁单抗
Figure BDA00032056580700009110
FAZ053(Novartis)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)；和靶向CTLA-4的药物，诸如伊匹单抗(ipilimumab)
Figure BDA0003205658070000921
在不同的实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在具体实施方案中，所述PD-1抑制剂是帕博利珠单抗、纳武单抗或它们的组合。在特定实施方案中，所述PD-1抑制剂是帕博利珠单抗(也被称作lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475或
Figure BDA0003205658070000922
)。帕博利珠单抗和其它抗-PD-1抗体公开在Hamid,O.,等人(2013)NewEngland Journal of Medicine 369(2):134-44,US 8,354,509,和WO 2009/114335，通过引用整体并入。在特定实施方案中，所述PD-1抑制剂是纳武单抗(也被称作MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或
Figure BDA0003205658070000923
)。纳武单抗(克隆5C4)和其它抗-PD-1抗体公开在US 8,008,449和WO 2006/121168，通过引用整体并入。在某些其它实施方案中，所述PD-1抑制剂是AMP-224(Amplimmune),CBT-501(CBT Pharmaceuticals),CBT-502(CBTPharmaceuticals),JS001(Junshi Biosciences),IBI308(Innovent Biologics),INCSHR1210(Incyte),也被称作SHR-1210(Hengrui Medicine),BGBA317(Beigene),BGB-108(Beigene),BAT-I306(Bio-Thera Solutions),GLS-010(Gloria Pharmaceuticals；WuXi Biologics),AK103,AK104,AK105(Akesio Biopharma；Hangzhou Hansi Biologics；Hanzhong Biologics),LZM009(Livzon),HLX-10(Henlius Biotech),MEDI0680(Medimmune),PDF001(Novartis),PF-06801591(Pfizer),皮地利珠单抗(CureTech),REGN2810(Regeneron),TSR-042(Tesaro),也被称作ANB011,或CS1003(CStonePharmaceuticals)。MEDI0680(Medimmune)也被称作AMP-514。MEDI0680和其它抗-PD-1抗体公开在US 9,205,148和WO 2012/145493，通过引用整体并入。皮地利珠单抗也被称作CT-011。皮地利珠单抗和其它抗-PD-1抗体公开在Rosenblatt,J.,等人(2011)JImmunotherapy 34(5):409-18,US 7,695,715,US 7,332,582,和US 8,686,119，通过引用整体并入。
在一个实施方案中，所述抗-PD-1抗体分子是西米普利单抗。在一个实施方案中，所述抗-PD-1抗体分子是信迪利单抗。在一个实施方案中，所述抗-PD-1抗体分子是特瑞普利单抗。在一个实施方案中，所述抗-PD-1抗体分子是卡瑞利珠单抗。
其它已知的抗-PD-1抗体分子包括描述于例如WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731和US 9,102,727(通过引用整体并入)中的那些。
在一个实施方案中，所述PD-1抑制剂是如US 2015/0210769中所述的抗-PD-1抗体分子。在一个实施方案中，所述抗-PD-1抗体分子包含在US 2015/0210769中公开的BAP049-Clone-E或BAP049-Clone-B的CDR、可变区、重链和/或轻链。通过在US 2015/0210769中描述的载体、宿主细胞和方法可以制备本文所述的抗体分子，该文献通过引用整体并入。
在一个实施方案中，所述PD-1抑制剂是抑制PD-1信号传递途径的肽，例如，如在US8,907,053(通过引用整体并入)中所述。在一个实施方案中，所述PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素。在一个实施方案中，所述PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)，例如，公开在WO 2010/027827和WO 2011/066342中，通过引用整体并入)。
在某些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在某些这样的实施方案中，所述PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或它们的组合。在特定实施方案中，所述PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗，也被称作MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70或TECENTRIQTM。阿替利珠单抗和其它抗-PD-L1抗体公开在US 8,217,149，通过引用整体并入。在特定实施方案中，所述PD-L1抑制剂是阿维鲁单抗，也被称作MSB0010718C。阿维鲁单抗和其它抗-PD-L1抗体公开在WO 2013/079174，通过引用整体并入。在特定实施方案中，所述PD-L1抑制剂是德瓦鲁单抗，也被称作MEDI4736。德瓦鲁单抗和其它抗-PD-L1抗体公开在US 8,779,108，通过引用整体并入。在某些实施方案中，所述PD-L1抑制剂是KN035(Alphamab；3DMed),BMS 936559(Bristol-Myers Squibb),CS1001(CStone Pharmaceuticals),FAZ053(Novartis),SHR-1316(Hengrui Medicine),TQB2450(Chiatai Tianqing),STI-A1014(Zhaoke Pharm；Lee's Pharm),BGB-A333(Beigene),MSB2311(Mabspace Biosciences),或HLX-20(Henlius Biotech)。在一个实施方案中，所述抗-PD-L1抗体分子是BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)，也被称作MDX-1105或12A4。BMS-936559和其它抗-PD-L1抗体公开在US7,943,743和WO 2015/081158，通过引用整体并入。在某些实施方案中，所述PD-L1抑制剂是单克隆抗体(例如，由Hisun Pharm制造并申请临床试验)。
在一个实施方案中，所述PD-L1抑制剂是抗-PD-L1抗体分子。在一个实施方案中，所述PD-L1抑制剂是在US 2016/0108123(通过引用整体并入)中公开的抗-PD-L1抗体分子。在一个实施方案中，所述抗-PD-L1抗体分子包含在US 2016/0108123中公开的BAP058-Clone O或BAP058-Clone N的CDR、可变区、重链和/或轻链。
其它已知的抗-PD-L1抗体包括描述于例如WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927和US 9,175,082(通过引用整体并入)中的那些。
在某些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在某些实施方案中，所述CTLA-4抑制剂是伊匹单抗。在其它实施方案中，所述CTLA4抑制剂是曲美木单抗。
在某些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。在某些实施方案中，所述LAG-3抑制剂选自LAG525(Novartis)、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)或TSR-033(Tesaro)。在一个实施方案中，所述LAG-3抑制剂是抗-LAG-3抗体分子。在一个实施方案中，所述LAG-3抑制剂是在US 2015/0259420(通过引用整体并入)中公开的抗-LAG-3抗体分子。在一个实施方案中，所述抗-LAG-3抗体分子包含在US 2015/0259420中公开的BAP050-Clone I或BAP050-Clone J的CDR、可变区、重链和/或轻链。
在一个实施方案中，所述抗-LAG-3抗体分子是BMS-986016(Bristol-MyersSquibb)，也被称作BMS986016。BMS-986016和其它抗-LAG-3抗体公开在WO 2015/116539和US 9,505,839，通过引用整体并入。在一个实施方案中，所述抗-LAG-3抗体分子是TSR-033(Tesaro)。在一个实施方案中，所述抗-LAG-3抗体分子是IMP731或GSK2831781(GSK和PrimaBioMed)。IMP731和其它抗-LAG-3抗体公开在WO 2008/132601和US 9,244,059，通过引用整体并入。在一个实施方案中，所述抗-LAG-3抗体分子是IMP761(Prima BioMed)。
其它已知的抗-LAG-3抗体包括描述于例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839(通过引用整体并入)中的那些。
在一个实施方案中，所述抗-LAG-3抑制剂是可溶性的LAG-3蛋白，例如，IMP321(Prima BioMed)，例如，公开在WO 2009/044273，通过引用整体并入。
在某些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。在某些实施方案中，所述TIM-3抑制剂是MGB453(Novartis)或TSR-022(Tesaro)。
在一个实施方案中，所述TIM-3抑制剂是抗-TIM-3抗体分子。在一个实施方案中，所述TIM-3抑制剂是在US 2015/0218274(通过引用整体并入)中公开的抗-TIM-3抗体分子。在一个实施方案中，所述抗-TIM-3抗体分子包含在US 2015/0218274中公开的ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03的CDR、可变区、重链和/或轻链。
在一个实施方案中，所述抗-TIM-3抗体分子是TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)。在一个实施方案中，所述抗-TIM-3抗体分子包含APE5137或APE5121的CDR序列(或共同地所有的CDR序列)、重链或轻链可变区序列或重链或轻链序列中的一个或多个。APE5137、APE5121和其它抗-TIM-3抗体公开在WO 2016/161270，通过引用整体并入。在一个实施方案中，所述抗-TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。
其它已知的抗-TIM-3抗体包括描述于例如WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418和US 9,163,087(通过引用整体并入)中的那些。
一些受试者可能在施用期间或之后经历对本公开内容的组合物和/或其它抗癌剂的***反应；因此，经常施用抗-***反应剂以使***反应的风险最小化。合适的抗-***反应剂包括皮质类固醇(Knutson,S.,等人,PLoS One,DOI:10.1371/journal.pone.0111840(2014))，诸如***(例如，
Figure BDA0003205658070000961
)、倍氯米松(例如，
Figure BDA0003205658070000962
)、氢化可的松(也被称作可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并在商业名称
Figure BDA0003205658070000963
磷酸氢化可的松、
Figure BDA0003205658070000964
Hydrocort
Figure BDA0003205658070000965
和
Figure BDA0003205658070000966
下销售)，***龙(在商业名称
Figure BDA0003205658070000967
Figure BDA0003205658070000968
和
Figure BDA0003205658070000969
下销售),***(在商业名称
Figure BDA00032056580700009610
Liquid
Figure BDA00032056580700009611
和
Figure BDA00032056580700009612
下销售),甲泼尼龙(也被称作6-甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠，在商业名称
Figure BDA00032056580700009613
和
Figure BDA00032056580700009614
下销售)；抗组胺药，诸如苯海拉明(例如，
Figure BDA00032056580700009615
)、羟嗪和赛庚啶；和支气管扩张剂，诸如β-肾上腺素能受体激动剂、沙丁胺醇(例如，
Figure BDA00032056580700009616
)和特布他林
Figure BDA00032056580700009617
一些受试者在施用本公开内容的组合物和/或其它抗癌剂期间和之后可能经历恶心；因此，止吐药用于预防恶心(上胃)和呕吐。合适的止吐药包括阿瑞匹坦
Figure BDA00032056580700009618
昂丹司琼
Figure BDA00032056580700009619
盐酸格拉司琼
Figure BDA0003205658070000971
劳拉西泮
Figure BDA0003205658070000972
***
Figure BDA0003205658070000973
丙氯拉嗪
Figure BDA0003205658070000974
卡索匹坦(
Figure BDA0003205658070000975
和
Figure BDA0003205658070000976
)和它们的组合。
经常开出用于减轻在治疗期间所经历的疼痛的药物以使受试者更舒适。经常使用常见的柜台有售的镇痛药，诸如
Figure BDA0003205658070000977
但是，阿片类镇痛药物诸如氢可酮/扑热息痛或氢可酮/对乙酰氨基酚(例如，
Figure BDA0003205658070000978
)、***(例如，
Figure BDA0003205658070000979
或
Figure BDA00032056580700009710
)、羟考酮(例如，
Figure BDA00032056580700009711
或
Figure BDA00032056580700009712
)、盐酸氧***酮
Figure BDA00032056580700009713
和芬太尼(例如，
Figure BDA00032056580700009714
)也可用于中度或重度疼痛。
与本公开内容的组合物组合的特别感兴趣的免疫调节剂包括：Afutuzumab(可得自
Figure BDA00032056580700009715
)；培非格司亭
Figure BDA00032056580700009716
来那度胺(CC-5013，
Figure BDA00032056580700009717
)；沙利度胺
Figure BDA00032056580700009718
Actimid(CC4047)；和IRX-2(包括白介素1、白介素2和干扰素γ的人细胞因子的混合物，CAS 951209-71-5，可得自IRX THERAPEUTICS)。
在保护正常细胞免于治疗毒性和限制器官毒性的努力中，细胞保护剂(诸如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环类抗生素外渗中和剂、营养物等)可以用作与本公开内容的化合物组合的辅助疗法。合适的细胞保护剂包括氨磷汀
Figure BDA00032056580700009719
谷氨酰胺、地美司钠
Figure BDA00032056580700009720
美司钠
Figure BDA00032056580700009721
右雷佐生(
Figure BDA00032056580700009722
或
Figure BDA00032056580700009723
)、扎利罗登
Figure BDA00032056580700009724
和甲酰四氢叶酸(也被称作甲酰四氢叶酸钙、噬橙菌因子和亚叶酸)。
一些患者可能在施用期间或之后经历对本公开内容的化合物和/或其它治疗剂(例如，抗癌剂)的***反应。因此，抗-***反应剂可以与本公开内容的化合物和/或其它治疗剂(例如，抗癌剂)组合施用以使***反应的风险最小化。合适的抗-***反应剂包括皮质类固醇(Knutson,S.,等人,PLoS One,DOI:10.1371/journal.pone.0111840(2014))，诸如***(例如，
Figure BDA00032056580700009725
),倍氯米松(例如，
Figure BDA00032056580700009726
),氢化可的松(也被称作可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，在商业名称
Figure BDA00032056580700009727
磷酸氢化可的松、
Figure BDA00032056580700009728
HYDROCORT
Figure BDA00032056580700009729
和
Figure BDA00032056580700009730
下销售),***龙(在商业名称
Figure BDA0003205658070000981
Figure BDA0003205658070000982
和
Figure BDA0003205658070000983
下销售),***(在商业名称
Figure BDA0003205658070000984
LIQUID
Figure BDA0003205658070000985
和
Figure BDA0003205658070000986
下销售),甲泼尼龙(也被称作6-甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠，在商业名称
Figure BDA0003205658070000987
Figure BDA0003205658070000988
和
Figure BDA0003205658070000989
下销售)；抗组胺药，诸如苯海拉明(例如，
Figure BDA00032056580700009810
)、羟嗪和赛庚啶；和支气管扩张剂，诸如β-肾上腺素能受体激动剂、沙丁胺醇(例如，
Figure BDA00032056580700009811
)和特布他林
Figure BDA00032056580700009812
一些受试者在施用本文所述化合物和/或其它治疗剂(例如，抗癌剂)期间和之后可能经历恶心。因此，止吐药可以与本公开内容的化合物和/或其它治疗剂(例如，抗癌剂)组合使用以防止恶心(上胃)和呕吐。合适的止吐药包括阿瑞匹坦
Figure BDA00032056580700009813
昂丹司琼
Figure BDA00032056580700009814
盐酸格拉司琼
Figure BDA00032056580700009815
劳拉西泮(
Figure BDA00032056580700009816
***
Figure BDA00032056580700009817
丙氯拉嗪
Figure BDA00032056580700009818
卡索匹坦(
Figure BDA00032056580700009819
和
Figure BDA00032056580700009820
)和它们的组合。
经常开出用于减轻在治疗过程中的疼痛的药物以使患者更舒适。常见的柜台有售的镇痛药，诸如
Figure BDA00032056580700009821
也可以与本公开内容的化合物和/或其它治疗剂(例如，抗癌剂)组合使用。阿片类镇痛药，诸如氢可酮/扑热息痛或氢可酮/对乙酰氨基酚(例如，
Figure BDA00032056580700009822
)、***(例如，
Figure BDA00032056580700009823
或
Figure BDA00032056580700009824
)、羟考酮(例如，
Figure BDA00032056580700009825
或
Figure BDA00032056580700009826
)、盐酸氧***酮
Figure BDA00032056580700009827
和芬太尼(例如，
Figure BDA00032056580700009828
)，可以用于中度或重度疼痛，并且可以与本公开内容的化合物和/或其它治疗剂(例如，抗癌剂)组合使用。
由代号、通用名或商品名标识的活性组合物的结构可以取自标准纲要“The MerckIndex”的实际版本或数据库，例如Patents International(例如，IMS WorldPublications)。
在一个实施方案中，本公开内容提供了单独或与其它抗癌剂一起的药物组合物。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂诸如CAMPTOSAR(伊立替康)、生物应答调节剂、抗激素剂、抗血管生成剂诸如MMP-2、MMP-9和COX-2抑制剂、抗雄激素、铂配位络合物(顺铂等)、被取代的脲诸如羟基脲；甲基肼衍生物，例如，丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂，例如，米托坦、氨鲁米特、激素和激素拮抗剂诸如肾上腺皮质激素(例如，***)、***(例如，己酸羟孕酮)、***(例如，二乙基己烯雌酚(diethylstilbesterol))、抗***剂诸如他莫昔芬、雄激素例如丙酸睾酮和芳香酶抑制剂诸如阿那曲唑和AROMASIN(依西美坦)。
另外，本文所述的组合物和施用方法可以与一种或多种JAK抑制剂组合使用。在某些其它实施方案中，JAK抑制剂是鲁索替尼、托法替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、gandotinib、来妥替尼、momelotinib、帕瑞替尼、PF-04965842、updacitinib、perficitinib、菲卓替尼、葫芦素I、CHZ868、decernotinib、CEP-33779、R348、fibotinib或ABT-494，所述化合物是本领域已知的。在某些实施方案中，所述JAK抑制剂是BMS-911543、ASN002、itacitinib、NS-018、AZD1480、gandotinib和它们的组合。
在某些实施方案中，所述JAK抑制剂是JAK1、JAK2抑制剂或二者。例如，在某些实施方案中，所述JAK抑制剂选自鲁索替尼、gandotinib、来妥替尼、momelotinib、帕瑞替尼和菲卓替尼。在更具体的实施方案中，所述JAK抑制剂是鲁索替尼。在这些实施方案的一些中，所述JAK抑制剂可以任选地与Pim激酶抑制剂和另外的治疗剂联合施用。也就是说，在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂包括羟基脲、干扰素α、克拉屈滨、沙利度胺(包括其衍生物，例如，泊马度胺、来那度胺(lenolidamide))、皮质类固醇(例如，***)、依维莫司、雄激素(例如，睾酮)和它们的组合。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂是Pim激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的Pim激酶抑制剂是PIM447或INCB053914。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是CTLA-4、PD-1或PD-L1。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用CTLA-4抑制剂。在某些实施方案中，所述CTLA-4抑制剂是伊匹单抗。在其它实施方案中，所述CTLA-4抑制剂是曲美木单抗。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用PD-1抑制剂。示例性的PD-1抑制剂包括、但不限于帕博利珠单抗、纳武单抗、CBT-501(CBT Pharmaceuticals)、CBT-502(CBTPharmaceuticals)、JS001(Junshi Biosciences)、IBI308(Innovent Biologics)、SHR-1210(Hengrui Medicine)、BGB-A317(Beigene)、BAT-I306(Bio-Thera Solutions)、GLS-010(Gloria Pharmaceuticals；WuXi Biologics)、AK103、AK104、AK105(AkesioBiopharma；Hangzhou Hansi Biologics；Hanzhong Biologics)、LZM009(Livzon)、HLX-10(Henlius Biotech)、CS1003(CStone Pharmaceuticals)或它们的组合。
在某些实施方案中，所述PD-1抑制剂是单克隆抗体(例如，由Genor Biopharma制造，且截止本申请提交时处于临床试验的I期；如由神州共诚(Shenzhou Gongcheng)制造并截止本申请提交时申请临床试验；如由鲁南希望药业(Lunan Hope Pharmaceuticals)制造并截止本申请提交时申请临床试验)。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用PD-L1抑制剂。示例性的PD-L1抑制剂包括、但不限于阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或它们的组合。在某些实施方案中，所述PD-L1抑制剂是KN035(Alphamab；3DMed)、CS1001(CStone Pharmaceuticals)、SHR-1316(Hengrui Medicine)、TQB2450(Chiatai Tianqing)、STI-A1014(Zhaoke Pharm；Lee'sPharm)、BGB-A333(Beigene)、MSB2311(Mabspace Biosciences)、HLX-20(HenliusBiotech)或它们的组合。在某些实施方案中，所述PD-L1抑制剂是单克隆抗体(例如，由Hisun Pharm制造并截止本申请提交时申请临床试验)。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用FLT3抑制剂、胱天蛋白酶3活化剂、BET抑制剂、LSD1抑制剂、PI3K抑制剂、PLK抑制剂、环AMP磷酸二酯酶、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、mTOR抑制剂、铁螯合剂、SYK抑制剂、SMO拮抗剂或抑制剂、hedgehog信号传递途径抑制剂、BCR-ABL/Kit抑制剂、BCR-ABL抑制剂、DNA甲基化抑制剂、SMAC模拟物、ACVR2a融合蛋白、血小板生成素受体激动剂、PI3Kδ抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、重组淀粉样蛋白P/穿透素2蛋白、CDK4/6抑制剂、端粒酶抑制剂、TGF-β超家族抑制剂、LOXL2抑制剂(例如，抗体)、BCL-2抑制剂、WNT信号抑制剂、PD-L1抗体、PD-1抗体、VEGF1/2抑制剂、微管蛋白聚合抑制剂、极光激酶抑制剂、PNP抑制剂、AKT抑制剂或它们的组合。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用溴-异磷酰胺芥(Br-IPM)的低氧活化前药。在更具体的实施方案中，所述方法进一步包括施用阿伏西地、普利肽新、INCB054329、INCB057643、INCB053914、INCB059872、rigosertib、阿那格雷、吉维司他、地磷莫司(ridaforolimus)、地拉罗司、ASN002、LDE225/索尼德吉、格列卫、达沙替尼、RAD001、氮胞苷、pracinostat、CPI-0610、LCL-161、索特西普、艾曲泊帕、INCB050465、维莫德吉、来妥替尼(和其它星形孢菌素类似物)、PRM-151、PIM447、瑞博西尼、伊美司他、罗特西普、saridegib、simtuzumab、奥巴克拉、navitoclax、buparlisib、艾代拉里斯、帕比司他、IMG-7289、luitpold azacitidine、CWP232291、德瓦鲁单抗、伐拉尼布、MKC-1、TAK-901、evofosfamide、TXA127、格拉吉布、AC220、呋咯地辛(和有关的嘌呤类似物)、曲西立滨或它们的组合。
另外，以上方法可以与辐射疗法联合进行，其中与辐射疗法联合的组合物的量可有效地治疗上述疾病。施用辐射疗法的技术是本领域已知的，并且这些技术可以用于本文所述的联合疗法。
在某些实施方案中，按治疗周期(例如，28-天治疗周期)施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I)。在某些实施方案中，施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I)的一个或多个治疗周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等个周期)。在某些实施方案中，以28-天周期每天施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I)一次或两次(例如，每天一次)持续28天。
将通过具体实施例的方式更详细地描述本发明。下述实施例为了例证目的而提供，且无意以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易地认识到可以改变或修改以产生基本上相同的结果的多种非关键参数。
实施例
在某些实施例中使用以下溶剂，例如，在下述多晶型物合成和筛选实验中：
乙腈，HPLC级，Merck,批号1L1IF61732；
乙醇，HPLC级，Sigma,批号11085CH；
甲醇，HPLC级，Merck,批号SF1SF61609；
异丙醇,AR,SCRC,批号T20110623；
1-丁醇,AR,Jiangsu Enox Reagent Company,批号20110318；
乙酸异丙酯,AR,SCRC,批号T20110217；
丙酮,AR,Jiangsu Enox Reagent Company,批号20110315；
MIBK,AR,Jiangsu Enox Reagent Company,批号20110216；
MEK,AR,SCRC,批号T20090724；
二氯甲烷,AR,Shanghai Lingfeng Reagent Company,批号20111020；
四氢呋喃,AR,Shanghai Lingfeng Reagent Company,批号20110901；
2-MeTHF,AR,Shanghai Jiachen Chemical Reagent Co.Ltd,批号100411；
N-甲基吡咯烷酮,AR,上海润捷试剂公司,批号20120116；
MTBE，HPLC级，Scharlau,批号12670903；
1,4-二氧杂环己烷,AR,Jiangsu Enox Reagent Company,批号20110701；
DMSO，HPLC级，Merck,批号SBOS600084；
DMF,AR,Jiangsu Enox Reagent Company,批号20110801；
甲苯,AR,SCRC,批号T20100303；
庚烷，HPLC级，Sigma-Aldrich,批号05442LH；和
乙酸乙酯,AR,Jiangsu Qiangsheng Reagent Company,批号20120201。
实施例1
药代动力学研究1
使用四(4)种不同的制剂媒介物(PO1、PO2、PO3和PO4)试验了禁食雄性Sprague-Dawley大鼠。每种制剂的含量总结在下表3a中。
表3a.示例性制剂
Figure BDA0003205658070001031
每种制剂包括21.7mg/kg的结构(I)的化合物的标称剂量。每种不同制剂的药代动力学特性的概况总结在下表3b中：
表3b.来自PK研究1的参数
Figure BDA0003205658070001032
Figure BDA0003205658070001041
ND＝未确定
数据显示了单独的
Figure BDA0003205658070001042
的组合物的生物利用度是不含
Figure BDA0003205658070001043
的组合物或含有
Figure BDA0003205658070001044
与其它制剂试剂组合的组合物的约1.5至3.7倍。
实施例2
药代动力学研究2
使用四(4)种不同的制剂媒介物(PO5、PO6、PO7和PO8)试验了禁食雄性Sprague-Dawley大鼠。每种制剂的含量总结在下表4中：
表4.示例性制剂
Figure BDA0003205658070001045
对于每种制剂类型(即，
Figure BDA0003205658070001046
悬浮液或
Figure BDA0003205658070001047
组合)，试验了200或400mg/kg剂量的结构(I)的化合物。每种制剂的药代动力学特性的概况给出在下面表5中：
表5.来自PK研究2的参数
Figure BDA0003205658070001048
Figure BDA0003205658070001051
ND＝未确定
如数据所示，与1:1比例的
Figure BDA0003205658070001052
与Capmul MCM C8的制剂组合物(即，PO7和PO8)相比，含有单独的
Figure BDA0003205658070001053
的制剂组合物(即，PO5和PO6)显示出好得多的生物利用度。在200mg/kg的剂量，PO5显示出是PO7的1.5倍的生物利用度。另外，在400mg/kg的剂量，PO6显示出与PO8相比大于25％的生物利用度增加。
实施例3
药代动力学研究3
使用四(4)种不同的制剂媒介物(PO9、PO10、PO11和PO12)试验了禁食雄性Sprague-Dawley大鼠。每种制剂的含量总结在下面表6中：
表6.示例性制剂
Figure BDA0003205658070001054
Figure BDA0003205658070001061
以21.7mg/kg的剂量用结构(I)的化合物配制每种组合物。不同制剂的药代动力学特性的概况在下面表7中：
表7.来自PK研究3的参数
PK参数 PO9 PO10 PO11 PO12
标称剂量(mg/Kg) 21.7 21.7 21.7 21.7
C<sub>max</sub>(ng/mL) 261.00 633.67 44.80 36.50
T<sub>max</sub>(h) 2.00 2.00 8.00 8.00
T<sub>1/2</sub>(h) 1.22 2.50 ND 5.83
T<sub>最后</sub>(h) ND ND 24.00 ND
AUC<sub>0-最后</sub>(ng·h/mL) 773.24 1823.11 431.93 359.40
AUC<sub>0-无穷大</sub>(ng.h/mL) 777.11 1846.85 ND 397.07
MRT<sub>0-最后</sub>(h) 2.78 2.81 10.02 8.81
MRT<sub>0-无穷大</sub>(h) 2.82 3.18 ND 12.36
AUC<sub>额外</sub>(％) 0.47 1.46 ND 10.19
AUMC<sub>额外</sub>(％) 1.97 9.05 ND 24.98
生物利用度(％) 19.23 42.83 11.28 9.69
ND＝未确定
如表7的数据所示，含有单独
Figure BDA0003205658070001062
的制剂在所有测试的组合物中具有最佳生物利用度。具体地，含有单独
Figure BDA0003205658070001063
的制剂显示出是不含
Figure BDA0003205658070001064
或含有
Figure BDA0003205658070001065
与其它制剂试剂(例如，吐温20或Capmul)组合的组合物的2.2至4.4倍的生物利用度。
实施例4
生物利用度研究
在下面表8中制剂研究表明，当结构(I)的化合物单独施用时(指示为“干粉(胶囊剂)”)，结构(I)的化合物具有差生物利用度。
表8.具有不同赋形剂的结构(I)的化合物在大鼠中的口服生物利用度
赋形剂 口服生物利用度(％F)
HPβCD 11％
10％EtOH/40％PG 2％
10％PS-20 39％
10％PS-20/50％PEG400 15％
10％EtOH/10％PEG300/20％HS15 38％
玉米油 0％
干粉(胶囊剂) 0％
因此，研究了制剂以改进结构(I)的化合物的生物利用度。首先，进行溶解度研究以确定哪些潜在赋形剂会改进生物利用度。在这些研究中，将结构(I)的化合物(HCl盐)添加到各种脂质成分、溶剂和共溶剂中，并积极搅拌24小时。向所有溶液中加入额外的药物，直到在所有制备物中都残留未溶解的药物。多组分和单组分赋形剂筛选表明，使用
Figure BDA0003205658070001071
改善了饱和溶解度，如下表9所示。
表9.具有单组分赋形剂筛选的溶解度数据
Figure BDA0003205658070001072
20mg/kg结构(I)的化合物(HCl盐)在
Figure BDA0003205658070001073
中的制剂的大鼠药代动力学(PK)表明对生物利用度的显著改善(％F)，如在表10中所示。
表10:使用不同制剂的大鼠PK结果
Figure BDA0003205658070001091
基于此数据，
Figure BDA0003205658070001092
在用作主要和唯一赋形剂时表现出最佳性能。
实施例5
药代动力学研究4
关于它们在大鼠中的药代动力学特性试验了结构(I)的化合物在不同的制剂媒介物(PO13至PO20)中的各种制剂。每种制剂的含量总结在下表中：
表11.示例性制剂
Figure BDA0003205658070001093
Figure BDA0003205658070001101
以21.7mg/kg的剂量用结构(I)的化合物配制每种组合物。不同制剂的药代动力学特性的概况总结在下表12中：
表12.来自PK研究4的参数
制剂 AUC Cmax ％F 归一化的AUC
PO13 404 227 12.2 20.2
PO14 256 195 7.2 12.8
PO15 490 124 14.8 24.5
PO16 308 69.2 12.2 15.4
PO17 803 264 21.6 40.15
PO18 738 231 19.9 36.9
PO19 773 261 19.2 38.65
PO20 1823 634 42.8 91.15
PO21 1107 161 28.8 55.35
PO22 456 98.5 11.5 22.8
如表12的数据所示，含有单独
Figure BDA0003205658070001102
的制剂(PO20)优于所有测试的组合物。具体而言，与所有其它测试的制剂相比，含有单独
Figure BDA0003205658070001103
的制剂(PO20)显示出优异的AUC、归一化的AUC、最高Cmax和生物利用度(％F)。
实施例6
结构(I)的化合物的合成
Figure BDA0003205658070001111
根据上述反应步骤和在上述反应条件下合成2-((1R,4R)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇。根据在国际公开号WO 2013/013188(其整个内容通过引用并入本文)中描述的规程，也可以合成2-((1R,4R)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇。
平行地，将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪、碳酸钾(K2CO3)、1-溴-3-(三氟甲基)苯和甲苯装入反应器中并用氮气脱气。然后将乙酸钯(Pd(OAc)2)和三环己基膦也装入反应器。将混合物用氮气脱气并加热。反应结束以后，将混合物冷却，并将二氧化硅硫醇装入反应器。将混合物搅拌，过滤，并将滤饼用甲苯洗涤。
将滤液转移回反应器，并将有机相用水洗涤并浓缩。在搅拌下将正庚烷滴加到混合物中，然后将其冷却并过滤。将滤饼用正庚烷冲洗并在减压下干燥。该步骤的代表性产率为65.6％，HPLC纯度为91.4％(测定76.8％)。
将6-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和2-((1R,4R)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇装入含有氟化钾(KF)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和二甲基亚砜(DMSO)的反应器并用氮气脱气。加热混合物，在此期间加入另外的2-((1R,4R)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇、KF和DIPEA以完成反应。将混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将滤饼用DMSO洗涤。
然后将包括期望产物的滤液转移到新的反应器中，并逐滴加入水。将混合物搅拌，并然后过滤，并将滤饼用水洗涤。向该湿滤饼加入二氧化硅硫醇和四氢呋喃(THF)，并将混合物加热和搅拌，冷却，过滤，并将滤饼用THF洗涤。将该二氧化硅硫醇处理重复两次，共三次处理。
将滤液浓缩，并然后逐滴加入正庚烷并搅拌。将所得浆过滤，并将滤饼用正庚烷洗涤。
在新反应器中，加入滤液和滤饼并装入甲醇。然后加热并搅拌。然后将混合物冷却并过滤。将滤饼用甲醇洗涤并在减压下干燥。该步骤的代表性产率为60.8％，HPLC纯度为99.3％(测定96.4％)。
将2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇、二氧化硅硫醇和THF装入反应器并在搅拌下加热。然后将混合物冷却并过滤，并将滤饼用THF洗涤。将此重复两次，共三个循环。
将溶剂从THF转换为MeOH，重复浓缩并加入乙酸乙酯。将盐酸的乙酸乙酯溶液逐滴加入混合物中。加入结构(I)的化合物的HCl盐的晶种，并将所得浆搅拌，然后过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，然后在真空下干燥，得到2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇盐酸盐的形式I(即，结构(I)的化合物HCl盐的形式I)。该步骤的代表性产率为82.6％，HPLC纯度为99.9％。
也根据上述实施例6中描述的反应步骤和反应条件合成结构(I)的化合物，但是将涉及用KF、DIPEA和DMSO处理的步骤替换为涉及用t-BuONa、(R)-BINAP、Pd2(dba)3和甲苯处理的步骤。在该规程中，将6-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和2-((1R,4R)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇装入含有t-BuONa、(R)-BINAP、Pd2(dba)3和甲苯的反应器。然后进行反应，并在反应完成后过滤所得浆。将过滤的固体装入反应器并加入DMSO。然后加入水以得到浆，将其过滤、洗涤并在真空下干燥。该步骤的代表性产率为71.5％，HPLC纯度为97.9％。
实施例7
结构(I)的化合物的替代合成
Figure BDA0003205658070001141
根据上述的反应方案和条件合成2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇。
将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪和2-((1R,4R)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇装入含有氟化铯(CsF)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和二甲亚砜(DMSO)的反应器。将混合物在140℃加热。反应结束以后，将混合物过滤，然后将水加入以沉淀期望的产物。将浆过滤并干燥以得到2-((1R,4R)-4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇。该步骤的代表性产率为66.3-69.8％，HPLC纯度为96.2-96.8％。
加入2-((1R,4R)-4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇、3-三氟甲基硼酸、碳酸氢钠、Pd(PPh3)2Cl2和溶剂混合物(甲苯-甲醇-水)，并将混合物回流。反应完成后，加水并冷却以形成沉淀，并将形成的固体过滤，在真空下干燥以得到2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇。将上述分离的产物用四氢呋喃(THF)溶解并用二氧化硅硫醇处理以除去残留的钯。该步骤的代表性产率为89.7％，HPLC纯度为97.9％。
使用在2-丙醇中的浓盐酸将游离碱转化为HCl盐。将2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇在加热下悬浮于2-丙醇中，并加入浓盐酸。然后将形成的浆过滤并在减压下干燥以得到2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇盐酸盐。该步骤的代表性产率为92％，HPLC纯度为98.9％。
实施例8
结构(I)的化合物的盐酸盐(形式I和形式II)的制备
在该实施例中，根据下述反应方案制备结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型(形式I)：
Figure BDA0003205658070001151
通过X-射线粉末衍射(XRPD)(图1)、差示扫描量热法(图2)、热重量分析法(图3)和偏振光显微术(图4)来表征形式I。形式I通过XRPD显示出良好的结晶度，通过偏振光显微术显示出双折射。盐酸盐的熔点为226.2℃，并通过TGA从30℃至118℃检测到0.43％重量减轻。
基于结构(I)的化合物的游离碱和盐酸盐的溶解度，进行一系列反应以筛选各种结晶溶剂。如下面详述的，将甲醇(MeOH)/乙酸乙酯(EA)的溶剂***鉴定为形成形式I的特别优选的溶剂***。
如表13中详述的，以2.0g规模进行一个反应以评价该过程。得到1.8g结构(I)的化合物的盐酸盐，HPLC纯度为98.75％。
表13.使用THF合成形式I。
Figure BDA0003205658070001152
Figure BDA0003205658070001161
为了减少结晶***的体积，在60～65℃加入4N的HCl/EA的同时，进行两个反应以制备结构(I)的化合物的盐酸盐(表14)。XRPD数据显示，结晶条件是可接受的。
表14.THF体积筛选。
Figure BDA0003205658070001162
在30.0g规模进行一个反应，以制备盐酸盐的标准样品。获得31g盐酸盐作为浅黄色产物，HPLC纯度为98.74％(表15)。但是，TGA数据表明，即使在120℃也无法完全除去残留的THF(1.05％)。
表15.在THF中按比例放大形式I。
Figure BDA0003205658070001163
如在表16中所示，进行5次反应以筛选反应溶剂。分析数据表明，通过干燥不能很好地除去Me-THF和EA。但是，残留的MeOH是可接受的；结构(I)的化合物的盐酸盐在MeOH中的溶解度为50-100mg/mL。
表16.结晶溶剂筛选。
Figure BDA0003205658070001171
Figure BDA0003205658070001181
进行两个反应，每个反应在4.0g规模，以使用EtOH作为溶剂筛选温度。如下所示，在20-30℃的HCl/EA溶液的条件(表17)是特别有利的。
表17.使用EtOH的温度筛选。
Figure BDA0003205658070001182
尽管发现EtOH是用于合成的有利溶剂，但初步研究指示，残留的EtOH不容易除去。例如，如表18所示，进行了两个后处理(workup)规程，每个规程是在1.0g规模，以尝试通过水中的浆除去残留的EtOH。在这些条件下不能很好地除去残留的EtOH，并且该方法产生了形式I和形式II的混合物。
表18.ETOH后处理筛选。
Figure BDA0003205658070001191
如表19所示，进行五个反应以筛选结晶溶剂。如下所示，发现MeOH作为结晶溶剂是可接受的。
表19.结晶溶剂筛选.
Figure BDA0003205658070001192
Figure BDA0003205658070001201
Figure BDA0003205658070001211
如表20所示，以5.0g规模进行两个反应以优化结晶条件。数据表明，当加入3V的EA进行后处理时，产率从～70％增加到～90％。
表20.结晶条件优化。
Figure BDA0003205658070001212
Figure BDA0003205658070001221
如表21所示，进行了两个反应，每个反应在1.0g规模，以除去残留的Pd。分析数据表明，残留的Pd可以从200ppm降低到17ppm。
表21.除去残留的钯.
Figure BDA0003205658070001222
Figure BDA0003205658070001231
如表22所示，以60.0g规模进行一个反应以制备形式I的晶种。以90.99％收率获得59.35g形式I，其HPLC纯度为99.95％。
表22.晶种制备。
Figure BDA0003205658070001232
总之，可以制备结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型I，例如通过用二氧化硅硫醇处理游离碱的THF溶液、过滤溶液并将所得溶液浓缩至2-3X。可以将溶液转移到MeOH中至3-4X。可以在20-30℃逐滴加入HCl/EA。可以加入晶种并将混合物在20-30℃搅拌4-6小时。然后可以将混合物冷却至0-5℃并在0-5℃搅拌10-15小时。可以在0-5℃逐滴加入EA，并可以将所得混合物搅拌4-6小时。然后可以将混合物过滤并在在55-65℃干燥15-20小时，得到形式I。
实施例9
结构(I)的化合物的盐酸盐：溶解度
在该实施例中，通过人工稀释结合目视观察，在室温在不同的溶剂中试验结构(I)的化合物的盐酸盐的溶解度。溶剂包括：甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、1-丁醇、乙腈(ACN)、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、庚烷、四氢呋喃(THF)、丙酮和水。结果列于下表23中。
表23.溶解度筛选。
Figure BDA0003205658070001241
Figure BDA0003205658070001251
实施例10
结构(I)的化合物的盐酸盐：多晶型物筛选(浆方法)
在该实验中，制备结构(I)的化合物的盐酸盐(形式I)在不同的溶剂或溶剂混合物(表24)中的悬浮液，并在室温保持振荡24小时。通过XRPD表征残留物。结果显示在下面图6-15和表24中。通过本实施例中描述的浆法在水中分离形式II。
表24.在浆方法中使用的溶剂的列表。
Figure BDA0003205658070001252
Figure BDA0003205658070001261
Figure BDA0003205658070001271
实施例11
结构(I)的化合物的盐酸盐：溶剂-热加热/冷却筛选
在该实验中，在70℃制备结构(I)的化合物的盐酸盐在不同的溶剂或溶剂混合物(表25)中的饱和溶液，并然后在-20℃冷却以沉淀。通过XRPD表征沉淀物。结果显示在表25和图16中。
表25.溶剂-热加热/冷却筛选。
Figure BDA0003205658070001272
Figure BDA0003205658070001281
实施例12
结构(I)的化合物的盐酸盐：缓慢蒸发筛选
在室温制备结构(I)的化合物的盐酸盐在不同的溶剂或溶剂混合物(表26)中的溶液，然后在室温自发地蒸发溶液(即，通过缓慢蒸发，其中药用物质溶液暴露在空气中)。通过XRPD表征获得的固体。结果显示在图17、图18和表26中。通过从溶液中缓慢蒸发在MeOH中发现无定形形式。
表26.溶剂-热加热/冷却筛选。
Figure BDA0003205658070001282
实施例13
药用物质的制备
根据下述规程制备结构(I)的化合物的盐酸盐的形式1。向反应器中加入6.00kg结构(I)的化合物的游离碱和157kg THF。将所得混合物加热至大约55-65℃以溶解游离碱并获得均匀混合物，随后将其过滤。将滤液在减压下浓缩，并将溶剂切换为甲醇，以得到大约12L体积。将27kg乙酸乙酯加入甲醇混合物中，并将所得混合物加热以获得均匀溶液。向均匀溶液中加入8.15kg的5mol/L盐酸在乙酸乙酯中的溶液和0.520kg晶种(结构(I)的化合物的盐酸盐的形式1)，随后加入24kg乙酸乙酯，并将得到的反应混合物冷却至4℃和过滤。将过滤的固体用乙酸乙酯洗涤，然后在大约60℃干燥以得到5.56kg结构(I)的化合物的盐酸盐的形式1。
实施例14
盐筛选
该盐筛选研究的目的是评价形成结构(I)的化合物的游离碱的结晶盐的可行性。
XRPD方法。X-射线发生器:Cu,kα
Figure BDA0003205658070001291
管电压:40kV；管电流:40mA；DivSlit:1度；DivH.L.Slit:10mm；SctSlit:1度；RecSlit:0.15mm；单色仪：固定；扫描范围4-40度；扫描步进:10度/分钟。
偏振光显微镜方法。Nikon LV100 POL，其配备5-兆像素CCD；目镜:10X；物镜:10X或20X。
DSC和TGA方法。以10℃/分钟从30℃加热至300℃。
HPLC方法。在下面总结了HPLC的色谱条件。在这些条件下结构(I)的化合物的典型保留时间是4.08分钟。
表27a。
Figure BDA0003205658070001301
分别在11个玻璃样品瓶中称重结构(I)的化合物的游离碱(25mg)。用1.0mL THF溶解样品。将适当量的盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、谷氨酸、琥珀酸、苹果酸或富马酸按照与结构(I)的化合物的游离碱1:1摩尔比分别加入瓶中，并搅拌24小时。分离沉淀的固体。对于没有沉淀的瓶，通过N2流除去溶剂。通过XRPD表征获得的固体。
基于XRPD结果，九种固体显示出来自结构(I)的化合物的游离碱的不同XRPD图样。其它两个样品(从琥珀酸和苹果酸获得的固体)没有形成盐，正如它们的XRPD图样所证明的那样，它们与游离碱的XRPD图样相同。四个样品(从盐酸、甲磺酸、马来酸和谷氨酸获得的固体)产生了新的晶型，且另外五个样品(从硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸获得的固体)产生了无定形固体或趋于无定形的固体。
为了确认形成的盐是真盐而不是沉淀的固体酸或游离碱的不同多晶型物，将形成的固体通过XRPD与固体酸进行对比，并且还将结构(I)的化合物的游离碱在THF中制浆24小时或通过N2吹扫蒸发作为对比。因为只有谷氨酸和马来酸是固体酸(其它九种酸是液体酸)，将谷氨酸和马来酸通过XRPD表征并与从谷氨酸和马来酸处理获得的固体进行对比。
从得自谷氨酸的固体得到的XRPD图样与谷氨酸的XRPD图样相同。这表明从谷氨酸获得的固体没有形成盐，而是谷氨酸和结构(I)的化合物的游离碱的物理混合物。
从得自马来酸的固体获得的XRPD图样不同于马来酸的XRPD图样，表明从马来酸获得的固体是结构(I)的化合物的结晶性马来酸盐。
基于XRPD图样，三种盐(从盐酸、甲磺酸、马来酸获得的固体)显示出比游离碱相对更好的结晶度，且因此被选择用于进一步表征。三种盐的特征在于近似的溶解度和PLM。溶解度试验的结果显示在表27b中。根据近似溶解度的结果，三种盐(从盐酸盐、甲磺酸盐和马来酸得到的固体)在水中表现出相似的溶解度。
表27b.三种盐在水中的近似溶解度的结果
Figure BDA0003205658070001311
将盐酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐按比例放大并通过XRPD、DSC、TGA、PLM和DVS表征。图19A-19C分别显示了从结构(I)的化合物的马来酸盐的XRPD、DSC和TGA获得的波谱。图20A-20C分别显示了从结构(I)的化合物的甲磺酸盐的XRPD、DSC和TGA获得的波谱。
制备马来酸盐(0.08mg/ml)和甲磺酸盐(0.04mg/ml)的DMSO溶液。将马来酸盐和甲磺酸盐的溶液分别注入HPLC，并测定纯度。使用HPLC方法作为用于溶解度试验的适合目的方法。报告了基于适合目的方法的参考观察纯度。马来酸盐的HPLC纯度为99.35％。甲磺酸盐的HPLC纯度为99.28％。
将约10mg结构(I)的化合物的游离碱、盐酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐的固体样品分别加入1.5ml试验介质(SGF、FaSSIF、FeSSIF)中，并在37℃摇动0.5小时、2小时和24小时。然后将样品离心并过滤。将饱和溶液用MeOH:H2O＝1:2(v:v)稀释，并通过HPLC确定浓度。测试饱和溶液的最终pH。溶解度结果列于表28。
表28.选定盐在相关介质中的溶解度结果
Figure BDA0003205658070001321
*没有控制颗粒尺寸。
通过1H NMR确定结构(I)的化合物的游离碱与盐中的马来酸或甲磺酸的摩尔比为1:1。
结构(I)的化合物的游离碱、盐酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐的对比列于表29中。根据DSC的结果，与游离碱和其它两种盐(马来酸盐和甲磺酸盐)相比，盐酸盐显示出最高的熔点。这表明更好的热稳定性。根据DVS的结果，与甲磺酸盐相比，盐酸盐、游离碱和马来酸盐表现出低得多的吸湿性。总的来说，盐酸盐显示出比游离碱和其它两种盐(马来酸盐和甲磺酸盐)更好的固态性能。
表29。
Figure BDA0003205658070001331
根据溶解度试验的结果，甲磺酸盐在三种测试介质(SGF、FaSSIF和FeSSIF)中显示出比游离碱和其它两种盐相对更好的溶解度。马来酸盐在SGF中显示出比盐酸盐相对更好的溶解度。在FaSSIF和FeSSIF中在马来酸盐和盐酸盐之间没有观察到溶解度的显著差异。
在该盐筛选研究中评价了11种酸。基于1H-NMR，两种盐(马来酸盐、甲磺酸盐)形成与游离碱的摩尔比为1:1的真盐。将盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐按比例放大并通过XRPD、PLM、DSC、TGA、DVS表征。进一步通过1H-NMR表征马来酸盐和甲磺酸盐。基于三种盐的表征，盐酸盐具有比游离碱和其它两种盐(马来酸盐和甲磺酸盐)更好的物理性能诸如热稳定性、结晶度和吸湿性。尽管体外溶解度研究结果表明甲磺酸盐在生物相关介质中的溶解度高于盐酸和马来酸盐，但其吸湿性更强。
实施例15
用于临床试验的药物产品的制备
以120-mg结构(I)的化合物的游离碱剂量将结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I配制成00尺寸羟丙基甲基纤维素(HPMC)白色不透明胶囊剂。将胶囊剂包装在120cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶子中，每瓶50粒胶囊剂。
该制剂由1:5比例的结构(I)的化合物的游离碱和月桂酰基聚氧-32甘油酯
Figure BDA0003205658070001341
组成。
Figure BDA0003205658070001342
是在制剂中使用的唯一赋形剂。将溶解在乙醇水溶液中的METHOCELTM E5 Premium HPMC用作胶囊剂密封剂。
将
Figure BDA0003205658070001343
在与结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I掺合之前进行加工：将它加热并剧烈混合，同时仍在散装容器中。然后将所需量的
Figure BDA0003205658070001344
装入加热的制备容器中并溶解。在顶部搅拌下，将预先称重的量的结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I通过35目筛网装入含有
Figure BDA0003205658070001345
的制备容器中。在开始胶囊剂填充过程之前搅拌该药用物质掺合物。
然后将药用物质掺合物用于填充白色的、不透明的、00尺寸HPMC胶囊剂。将填充的胶囊剂收集在LDPE袋中，然后用纱布擦拭垫手动抛光，并用自动SADE SP440片剂/胶囊剂重量分选仪进行重量分选。
然后使胶囊剂通过BD3000胶囊剂密封机。在这个过程中，将HPMC材料溶解在乙醇中，并以“带”的形式喷洒在填充的胶囊剂上，将它们密封。然后将密封的胶囊剂通过PHARMATRON 5.1A 68/18金属检测器。然后将胶囊剂提交进行美观试验(elegancetesting)。
将完成的药物产品手工包装到具有38mm HDPE盖的120cc HDPE瓶子中。每瓶装满50粒胶囊剂。
在表30中提供了120-mg剂量强度的胶囊剂组成。用于包封的胶囊剂封条溶液(binding solution)的组成如表31所示。
表30.用于GMP临床批次的120-mg胶囊剂的组成
Figure BDA0003205658070001346
Figure BDA0003205658070001351
表31.胶囊剂封条溶液的组成，120mg胶囊剂
物质描述 百分比(％)
羟丙基甲基纤维素 5
乙醇 q.s.
纯化水 q.s.
实施例16
口服结构(I)的化合物的盐酸盐(形式1)在具有中度-2或高风险原发性或继发性MF的患者中的1期、开放标签(OPEN-LABEL)、剂量递增、
安全性、药代动力学和药效学研究
该研究是1期、多中心、剂量递增、开放标签试验以评估结构(I)的化合物在具有中度-2或高风险MF的患者中的安全性、耐受性、初步活性、药代动力学和药效学。根据研究人员的判断，该研究将招募大约21-50位患者。主要目的是评价安全性和耐受性，并确定结构(I)的化合物的推荐2期剂量(RP2D)。
患者将接受用结构(I)的化合物作为单一药剂的治疗，其在连续4-周治疗周期中以每天480mg每天1次(qd)的开始剂量口服施用，在周期之间不中断。将使用双参数贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)进行剂量递增。由于BLRM方法的动态特征，无法提前确定患者的确切数目。
招募进研究的患者将继续治疗长达1年(52周)，除非治疗因疾病进展或不可接受的毒性、撤回同意或任何其它原因而终止。对于通过治疗获得临床益处的患者，将考虑超过1年的治疗。
已完成治疗或永久中断治疗的患者将被随访30天以评价安全性和AE参数。将在30-天安全性随访期结束时进行“30-天随访”访视，并在施用结构(I)的化合物的最后剂量以后最多7天(即，30+<7)天的额外窗口内。
将基于双参数BLRM执行剂量递增。BLRM方法将与控制过量用药递增(escalationwith overdose control)(EWOC)原则一起应用，以控制患者暴露于毒性剂量的风险。一旦所有招募进新递增同期组群(cohort)中的患者都完成了剂量限制毒性(DLT)评价期，将更新BLRM模型。基于此原则，如果过度毒性的概率小于或等于25％(即DLT率的概率大于33％)，则剂量水平将被认为是安全的。在完成给定剂量同期组群后，将基于使用BLRM方法的风险评估做出调整剂量(降低剂量、增加剂量)或在下一个待测试同期组群中保持相同剂量的决策。使用BLRM方法推荐的剂量将作为指导，并将与毒性信息的临床评估和其它可用数据的审查相结合以确定实际的治疗剂量。
初始剂量递增计划包括用结构(I)的化合物以480mg的开始剂量(qd，28-天周期)进行治疗。如果初始施用的开始剂量与意外的或不可接受的毒性有关，则推荐将开始剂量减少至360mg结构(I)的化合物(qd，28-天周期)。递增剂量包括720mg、1080mg和1440mg结构(I)的化合物(qd，28-天周期)。如果有临床指征，可以研究高于1440mg/天的剂量水平。将审查每个剂量同期组群在4-周治疗周期结束时的所有可用数据。进行下一个剂量水平的决定将取决于在先前剂量水平观察到的结果。
由于BLRM的动态特征，无法提前指定剂量递增设计的确切样品大小。预见到，该研究将招募大约21-50名患者。将在剂量递增评估中由每个同期组群1-6名DLT可评价患者的同期组群测试结构(I)的化合物的五个剂量水平。如果在特定同期组群中观察到DLT，则特定同期组群中可进行DLT评价的患者的数量必须至少为3。在对第二名患者开始治疗之前，在每个同期组群中的前两名患者之间将有强制性的1周延迟。患者2和3以及每个同期组群的后续患者可以同时招募和治疗。治疗的前4周将是DLT评价期。在确定MTD时只会考虑在该期间发生的DLT。一旦根据BLRM测试某个剂量是安全的，就可以招募该剂量的其它富集同期组群以进一步评估在该剂量的安全性、PK和抗肿瘤活性。富集同期组群可能具有每个同期组群大约10名患者。富集同期组群不需要1-周等待期。
以下安全事件将触发患者招募进研究治疗的暂时中止：在任何时间，>33％(最少3名患者)的所有结构(I)的化合物治疗的患者经历DLT。基于安全审查，主办者(Sponsor)将决定研究是否可以继续(有或没有方案修订)或是否必须终止。将提供便携的真12-导联ECG记录装置(例如，霍尔特监护仪)来研究那些接受结构(I)的化合物单一疗法的患者。这些装置将捕获并以数字方式记录连续ECG。记录在第1天第一次药物施用和第29天药物施用之前大约1小时开始。记录将在这两次药物施用后持续24小时。在每次PK抽血之前，患者将在指定的ECG捕获窗口之前休息10分钟和之后休息10分钟。如果在4-周评估期中在先前同期组群中没有证据表明响应于多次给药的药物蓄积(即，在D1和D29的暴露是相同的)，则在第29天可能不需要这些强化ECG。如果做出此决定，主办者将与研究人员进行正式沟通。连续的数字ECG数据将以电子方式存储并由研究站点上传到ECG核心实验室。ECG核心实验室将从PK抽血前的5-分钟时间窗口从数字记录中提取多达10个ECG。研究人员还将评价12-导联ECG，包括QTc(优选QTcF)，以进行接近实时的患者安全性监测。
此外，探索在晚期实体瘤患者中递增剂量水平的结构(I)的化合物(以实施例15的药物产品的形式提供)的1期、首次人体研究(first-in-human study)正在进行中。该研究基于结构(I)的化合物的游离碱的分子量，建立了一系列要测试的剂量水平，开始剂量为480mg qd。来自前两个同期组群即480mg qd(同期组群1中的3名患者)和720mg qd(同期组群2中的3名患者)在第一个治疗周期内的初步数据显示血液学参数没有显著变化，所述血液学参数包括血小板、WBC计数和血红蛋白。在这有限数量的患者中，无论因果关系如何，发生频率等于或大于2的副作用是腹泻、恶心和呕吐。这些事件的严重程度通常是轻微的(除了一个事件是2等级以外，所有事件都是1等级)。该研究目前正在招募剂量水平为1080mgqd的同期组群3。
这项研究是在具有中度-2或高风险原发性或继发性MF的患者中进行的，所述患者要么已经被预先治疗且失败(对JAK抑制剂不耐受、有抗性、难治或失去应答的患者)，要么根据研究人员的判断不适合接受鲁索替尼或菲卓替尼。
患者必须符合以下所有纳入标准才有资格：
1.成人(年龄≥18岁)
2.根据WHO诊断标准，证实为原发性骨髓纤维化(PMF)或后-PV-MF/后-ET-MF的病理诊断，以及基于动态国际预后评分***(DIPSS)的中度-2或高风险原发性或继发性MF
3.以前接受过JAKi治疗并且对JAKi不耐受、有抗性、难治或失去应答，或者根据研究人员的判断不适合接受鲁索替尼或菲卓替尼治疗
4.等级≥2MF23，在筛选前12周内通过骨髓活组织检查证实
5.满足以下实验室参数：
a.血小板计数>50X 109/L，无需生长因子或血小板输注的辅助
b.绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1x 109/L，无需粒细胞生长因子的辅助
c.血红蛋白≥8g/dL
6.外周血母细胞计数<10％
7.东部肿瘤合作组织(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)性能状态≤2
8.预期寿命≥3个月
9.足够的肾功能，通过临床实验室试验确定(血清肌酸酐<1.5x正常上限(ULN)，且计算的肌酸酐清除率≥60mL/min)(Cockcroft-Gault)
10.适当的肝功能(ALT/AST<2.5x ULN，胆红素<1.5x ULN)，和凝固([PT和PTT]<1.5x ULN)
11.同意在研究期间提供3次骨髓活组织检查：在基线或在招募前12周内，以及在治疗后每6个月。
12.能够提供签署的知情同意，其包括遵守在知情同意书(ICF)和该协议中列出的要求和限制
13.未孕或同意在研究期间和研究后6个月内使用适当的避孕方法，并且妊娠试验呈阴性(如果是有生育潜力的女性)且目前未在哺乳；男性同意在研究期间和研究后3个月内使用适当的避孕方法
14.筛查期间脾肿大，表现为通过触诊≥5cm的脾长度或通过磁共振成像(MRI)或计算机化断层摄影(CT)扫描≥450cm3的脾体积
15.使用MFSAF v4.0.显示出至少2种可测量的症状(评分≥1)
16.能够服用口服施用的药物
符合这些排除标准中的任一项的患者将被禁止参与本研究：
1.在研究治疗的第一剂之前，在14天或5个半衰期(以较短者为准)内接受过先前的全身抗肿瘤疗法(包括未缀合的治疗性抗体、毒素免疫缀合物和α-干扰素)或任何实验性疗法。
2.在任一研究药物的第一剂之前2周内进行过大手术。
3.在筛选前6个月内进行过脾辐照或先前有过脾切除术。
4.AML、MDS或外周母细胞≥10％。
5.在任何时间的先前自体或同种异体干细胞移植。
6.适合同种异体骨髓或干细胞移植。
7.目前正在接受不能在治疗开始前至少一周停止的禁用药物治疗。
8.正在经历≥2的NCI CTCAE等级21的电解质异常(例如，血清钾、镁和钙)，除非它们可以在筛选期间得到纠正并且被研究人员认为没有临床意义。
9.在周期1/第1天之前的过去6个月内有充血性心力衰竭、心肌梗死的病史；在周期1/第1天之前的14天内左心室射血分数<45％(通过超声心动图或MUGA)、不稳定的心律失常或在心电图(ECG)上的缺血证据。
10.男性>450毫秒和女性>470毫秒的校正QT间期(使用Fridericia的校正公式)。
11.中枢神经***(CNS)癌症或转移灶、脑膜癌扩散、恶性癫痫发作或导致或威胁神经学损害的疾病(例如，不稳定的椎骨转移灶)。
12.在过去3年内的其它侵袭性恶性肿瘤，非黑素瘤皮肤癌和局部治愈的***和***除外。
13.经历过门静脉高压或其并发症中的任一种。
14.需要全身治疗的活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染。
15.已知的出血素质或不受控制的活动性出血的迹象(血尿、GI出血)，但良性病因学的自限性原因除外，所述原因已由研究人员酌情进行了充分调查。
16.需要每天服用>81mg的阿司匹林、未分级肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素(LMWH)、直接抗-凝血酶抑制剂或维生素K拮抗剂(例如，华法林)进行抗凝。
17.伴有低氧血症的严重慢性阻塞性肺疾病(定义为<90％呼吸室内空气的静息O2饱和度)。
18.不愿意或不能遵守本协议中要求的规程
19.已知感染人免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎。有慢性肝炎病史但目前不活跃的患者符合资格。
20.研究人员和/或主办者认为可能会损害方案目标的严重非恶性疾病(例如，肾积水、肝衰竭或其它病症)。
21.目前正在接受任何其它研究药剂。
22.对类似结构化合物、生物药剂或制剂表现出***反应。
23.医学病症或已经接受过对胃肠道的重大手术，其可能损害吸收或可能导致伴有吸收不良引起的腹泻的短肠综合征。
在连续4-周治疗周期的每一个中，在禁食状态下，给招募进研究的患者每天一次口服施用在实施例15中描述的药物产品，在周期之间没有中断。施用的剂量将根据剂量递增方案和患者招募进的同期组群而变化。基于结构(I)的化合物的游离碱的分子量，口服结构(I)的化合物的开始剂量将为480mg qd，并且剂量将根据BLRM递增；如果认为合适，可以基于来自每个同期组群的数据的审查来研究结构(I)的化合物的中间剂量。
将给药计划为每天一次。但是，结构(I)的化合物胶囊剂是非常大的(尺寸00)，并且患者可能难以一次服用所有胶囊剂。因此，在剂量水平2以后，如果为了患者舒适度和耐受性需要，将允许在1-小时时段内给药(每15分钟服用相等数目的胶囊剂)。
研究药物将在过夜禁食(至少6小时)后的早晨用水服用，并且在摄入任何食物或其它药物前至少1小时服用。如果患者在服药后30分钟内呕吐，他/她不应尝试重新服用该剂量，而应在其给药日志中将该剂量记录为错过，并在第二天继续常规给药。
如果BLRM方法推荐较低剂量并经SRC确认，则可能开始招募进下一个较低剂量水平，并且可能开放额外的同期组群以将患者招募进先前测试的安全剂量水平，以促进剂量毒性关系的评价。剂量递增将持续到确定MTD或推荐的2期剂量(RP2D)的合适剂量。这将发生在满足以下条件时：(1)至少6名患者已在该剂量进行治疗；(2)该剂量满足下列条件之一：
(a)在该剂量的靶向毒性的后概率超过50％，且是潜在剂量中最高的，或
(b)至少21名患者已经在该试验的剂量递增部分中进行治疗；和
(3)它是根据模型或通过在SRC会议中审查所有可用临床数据为患者推荐的剂量。
为了进一步评估安全性、PK和抗癌活性，大约10名患者可能被招募进富集同期组群。
如果根据研究人员的专家意见，已经观察到的改善不够充分(即脾缩小不充分、症状改善不充分)，则因疗效不足而进行患者内剂量递增是任选的。在前三个治疗周期内的任何时间都不允许患者内剂量递增。在第三个周期完成后，可以考虑以高于最初分配给他们的剂量的结构(I)的化合物的剂量对各个患者进行治疗。为了在结构(I)的化合物的较高剂量治疗患者，患者必须已经耐受较低剂量(即，他或她必须在最初分配的较低剂量没有经历≥2的任何结构(I)的化合物相关的毒性CTCAE等级)至少2个治疗周期。此外，要用于治疗患者的新的较高剂量必须是已完成评价且未超过MTD的剂量。对患者增加其结构(I)的化合物的剂量的次数没有限制。对于初始患者内剂量递增后的任何进一步增加，适用以下规则：患者必须在较低剂量的至少最后两个治疗周期中没有经历过≥2的结构(I)的化合物相关的毒性CTCAE等级，并且正在考虑的较高剂量必须经过充分评价并证实不超过MTD。在发生任何患者内剂量递增之前，必须与主办者协商并达成协议。患者内剂量递增必须记录在剂量施用记录(DAR)电子病例报告表(eCRF)上。在新剂量水平的第一个治疗周期的数据将不会正式纳入描述剂量与DLT发生之间的关系的BLRM模型中。但是，该数据将被整合进剂量递增电话会议中的临床安全性评估中。
RP2D通常是具有可接受毒性的最高剂量，通常定义为产生大约16％至33％的DLT率的剂量水平。RP2D的确定将包括通过剂量和暴露分析评价功效和安全性，通过汇集可用的非临床、药代动力学、药效学、功效和安全性数据进行综合剂量-响应和暴露-应答分析。
所有剂量修改都需要经过医学监察员讨论并批准。允许将剂量减少到下一个较低的测试剂量水平。如果在新的降低的剂量水平在一个或多个周期内发生进一步毒性，则不允许进一步降低，且患者应停止研究。
基于在施用第一剂结构(I)的化合物以后的最初4周评价阶段(周期1)期间的DLT评估，具有≥1周的延迟治疗的患者将需要在周期2及以后减少剂量，因为缺乏任何血液学或非血液学毒性的恢复。考虑到个体患者的潜在益处/风险，研究人员和医学监察员将讨论在≥2-周延迟后不能治疗的患者或经历4级血小板减少症并最终康复的患者的后续再治疗。此外，如果经过研究人员和医学监察员的讨论，确定继续在先前剂量水平接受结构(I)的化合物符合患者的最佳利益，那么对于具有不符合DLT标准的毒性的患者，可以允许减少剂量。表32是基于治疗紧急不良事件(AE)的严重程度(例如等级)调整剂量的指南。
表32.剂量调整指南
Figure BDA0003205658070001431
a.排除在次优管理下的短暂(<72小时)等级3呕吐或腹泻
b.对于经历等级4AE的所有患者将停止治疗，不论与TP-3654的关系
缩写:AE＝不良事件
c.对于不满足DLT标准且最终恢复至≤等级2的经历等级4血小板减少症或中性粒细胞减少症的患者，考虑到个体患者的潜在益处/风险，研究人员和医学监察员将讨论在剂量减少下的继续治疗。但是，如果这些患者经历等级4毒性的复发，将不允许后续治疗，即使在毒性消退以后。
研究人员和医学监察员确定，在减少剂量的情况下并仅在毒性恢复至基线或≤等级1以后继续符合患者的最佳利益。根据2009年FDA关于药物诱发的肝损伤的指南(FDAGuidance on Drug-induced Liver Injury 2009)，经历提示可能的药物诱发的肝损伤(即，符合Hy的法定标准的肝功能检查异常)的DLT的患者必须永久停止研究。
***
由于可以在不脱离本发明的范围和精神的情况下对上述主题进行各种改变，因此在上述描述中含有的或在所附权利要求中定义的所有主题都应被解释为本发明的描述和示例。考虑到以上教导，本发明的许多修改和变化是可能的。因此，本说明书意图包括落入所附权利要求的范围内的所有这样的替代、修改和变化。
在本文中引用的所有专利、申请、出版物、试验方法、文献和其它材料特此通过引用整体并入，就好像物理存在于本说明书中一样。

Claims (168)

1.具有以下结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型：
Figure FDA0003205658060000011
2.权利要求1的晶型，所述晶型包含形式I。
3.权利要求1的晶型，所述晶型基本上由形式I组成。
4.权利要求1-3中的任一项的晶型，所述晶型特征在于包含以2-θ的方式在21.5±0.2°、19.9±0.2°和17.8±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
5.权利要求4的晶型，所述晶型进一步特征在于包含以2-θ的方式在19.3±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
6.权利要求4或5的晶型，所述晶型进一步特征在于包含以2-θ的方式在24.4±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
7.权利要求4-6中的任一项的晶型，所述晶型进一步特征在于包含以2-θ的方式在16.3±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
8.权利要求1-3中的任一项的晶型，所述晶型特征在于包含至少3个在选自以下的2-θ角处的峰的X-射线粉末衍射图样：24.4±0.2°、21.5±0.2°、19.9±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°和16.3±0.2°。
9.权利要求4-8中的任一项的晶型，所述晶型进一步特征在于实质上缺乏以2-θ的方式在15.7±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
10.权利要求4-9中的任一项的晶型，所述晶型进一步特征在于实质上缺乏以2-θ的方式在17.0±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
11.权利要求4-10中的任一项的晶型，所述晶型进一步特征在于缺乏以2-θ的方式在19.0±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图样。
12.权利要求1-11中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上根据图1所示图样的X-射线粉末衍射图样。
13.权利要求1-12中的任一项的晶型，所述晶型具有包含在226.9±3℃处的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
14.权利要求1-13中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上根据图2所示热分析图的差示扫描量热法热分析图。
15.权利要求1-14中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上根据图3所示示意图的热重量分析法示意图。
16.权利要求1-15中的任一项的晶型，所述晶型具有226±3℃的熔化温度。
17.权利要求1-16中的任一项的晶型，其中所述晶型是实质上纯的。
18.组合物，其包含权利要求1-17中的任一项的晶型和药学上可接受的载体。
19.组合物，其包含：
聚乙二醇化的甘油酯；和
具有以下结构(I)的化合物：
Figure FDA0003205658060000031
或其药学上可接受的盐。
20.权利要求19的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约30℃至约50℃范围内的熔点。
21.权利要求20的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约37℃至约48℃范围内的熔点。
22.权利要求21的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有约44℃的熔点。
23.权利要求19-22中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约8至约18范围内的亲水/亲油平衡(HLB)值。
24.权利要求23的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约10至约16范围内的亲水/亲油平衡值。
25.权利要求24的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有约14的亲水/亲油平衡值。
26.权利要求19-25中的任一项的组合物，所述组合物进一步包含调配剂，所述调配剂包含聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯或它们的组合。
27.权利要求26的组合物，其中所述调配剂是聚山梨酯20。
28.权利要求26的组合物，其中所述调配剂是单辛酸甘油酯。
29.权利要求26-28中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯和调配剂以在2:1至1:1范围内的重量比存在。
30.权利要求19-25中的任一项的组合物，其中所述组合物基本上由所述化合物和所述聚乙二醇化的甘油酯组成。
31.权利要求19-30中的任一项的组合物，其中所述组合物是悬浮液。
32.权利要求19-31中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯是
Figure FDA0003205658060000041
44/14。
33.权利要求19-32中的任一项的组合物，所述组合物包含结构(I)的化合物的盐酸盐。
34.权利要求19-33中的任一项的组合物，所述组合物包含结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I。
35.权利要求19-34中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约300mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
36.权利要求35的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约150mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
37.权利要求36的组合物，其中所述组合物包含约115mg至约125mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
38.权利要求37的组合物，其中所述组合物包含约120mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
39.权利要求19-34中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约160mg至约200mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
40.权利要求39的组合物，其中所述组合物包含约175mg至约185mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
41.权利要求40的组合物，其中所述组合物包含约180mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
42.权利要求19-34中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约220mg至约260mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
43.权利要求42的组合物，其中所述组合物包含约230mg至约250mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
44.权利要求43的组合物，其中所述组合物包含约240mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
45.权利要求19-34中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约160mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
46.权利要求45的组合物，其中所述组合物包含约120mg至约140mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
47.权利要求46的组合物，其中所述组合物包含约130.44mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
48.权利要求19-47中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约10重量百分比(wt％)至约40wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
49.权利要求48的组合物，其中所述组合物包含在约14wt％至约22wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
50.权利要求49的组合物，其中所述组合物包含在约18wt％至约19wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
51.权利要求50的组合物，其中所述组合物包含在约18.12wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
52.权利要求50的组合物，其中所述组合物包含在约18.38wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
53.权利要求19-48中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约15wt％至约35wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
54.权利要求53的组合物，其中所述组合物包含在约20wt％至约30wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
55.权利要求54的组合物，其中所述组合物包含在约25wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
56.权利要求19-47中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约23.3wt％至约43.3wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
57.权利要求56的组合物，其中所述组合物包含在约28.3wt％至约38.3wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
58.权利要求57的组合物，其中所述组合物包含在约33.3wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
59.权利要求19-58中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约500mg至约700mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。
60.权利要求59的组合物，其中所述组合物包含在约550mg至约650mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。
61.权利要求60的组合物，其中所述组合物包含在约560mg至约600mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。
62.权利要求61的组合物，其中所述组合物包含在约585mg至约590mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。
63.权利要求62的组合物，其中所述组合物包含约587.7mg的量的聚乙二醇化的甘油酯。
64.权利要求62的组合物，其中所述组合物包含约589.56mg的量的聚乙二醇化的甘油酯。
65.权利要求19-64中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约50wt％至约90wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
66.权利要求65的组合物，其中所述组合物包含在约75wt％至约90wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
67.权利要求66的组合物，其中所述组合物包含在约78wt％至约84wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
68.权利要求67的组合物，其中所述组合物包含在约81wt％至约82wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
69.权利要求68的组合物，其中所述组合物包含在约81.62wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
70.权利要求68的组合物，其中所述组合物包含在约81.88wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
71.权利要求19-66中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约65wt％至约85wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
72.权利要求71的组合物，其中所述组合物包含在约70wt％至约80wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
73.权利要求72的组合物，其中所述组合物包含在约75wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
74.前述权利要求19-65中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约56.7wt％至约76.7wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
75.权利要求74的组合物，其中所述组合物包含在约61.7wt％至约71.7wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
76.权利要求75的组合物，其中所述组合物包含在约66.7wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
77.权利要求19-76中的任一项的组合物，其中所述组合物呈用于口服施用的胶囊剂的形式。
78.权利要求19-77中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1至约1:10范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
79.权利要求78的组合物，其中所述组合物包含在约1:4至约1:6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
80.权利要求79的组合物，其中所述组合物包含在约1:5的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
81.权利要求79的组合物，其中所述组合物包含在约1:4.9的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
82.权利要求19-77中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:4至约1:6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
83.权利要求82的组合物，其中所述组合物包含在约1:4.5的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
84.权利要求19-78中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.6至约1:3.6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
85.权利要求84的组合物，其中所述组合物包含在约1:2.1至约1:3.1范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
86.权利要求85的组合物，其中所述组合物包含在约1:2.6的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
87.权利要求19-78中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1至约1:2.5范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
88.权利要求87的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.25至约1:2范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
89.权利要求88的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.76的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
90.单位剂量形式，其包含治疗有效量的权利要求19-89中的任一项的组合物。
91.包含组合物的单位剂量形式，所述组合物包含：
约560mg至约600mg的量的聚乙二醇化的甘油酯；和
约115mg至约125mg的量的具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003205658060000121
如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
92.权利要求90或91的单位剂量形式，所述单位剂量形式包含结构(I)的化合物的盐酸盐。
93.权利要求90-92中的任一项的单位剂量形式，其包含结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I。
94.权利要求90-93中的任一项的单位剂量形式，其中所述聚乙二醇化的甘油酯是
Figure FDA0003205658060000122
44/14。
95.权利要求94的单位剂量形式，其中所述
Figure FDA0003205658060000123
44/14以约589mg的量存在。
96.权利要求90-95中的任一项的单位剂量形式，其中所述结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约120mg的量存在，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
97.包含组合物的胶囊剂，所述组合物包含：
约589mg的量的
Figure FDA0003205658060000131
44/14，和
约130mg的量的具有以下结构(I)的化合物的盐酸盐：
Figure FDA0003205658060000132
如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
98.权利要求97的胶囊剂，其包含具有结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I。
99.用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA0003205658060000133
所述方法包括：
(i)使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000134
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000135
以得到具有以下结构的化合物：
Figure FDA0003205658060000141
和
(ii)使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000142
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000143
100.权利要求99的方法，其中(i)包括在有碱和催化剂存在下使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000144
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000145
101.权利要求100的方法，其中所述碱是无机碱，且所述催化剂是钯催化剂。
102.用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA0003205658060000146
Figure FDA0003205658060000151
所述方法包括：
在有钯催化剂、醇盐和溶剂存在下使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000152
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000153
103.权利要求102的方法，其中所述钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯，所述醇盐是叔丁醇盐，且所述溶剂是甲苯。
104.用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA0003205658060000154
所述方法包括：
在有氟化钾存在下使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000155
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000161
105.用于纯化具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA0003205658060000162
所述方法包括：
使包含所述化合物或其药学上可接受的盐的组合物与金属清除试剂接触。
106.权利要求105的方法，其中所述金属清除试剂是硫醇。
107.权利要求106的方法，其中所述金属清除试剂是硫醇官能化的二氧化硅。
108.用于治疗癌症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-17中的任一项的晶型或权利要求18-89中的任一项的组合物或权利要求90-96中的任一项的单位剂量或权利要求97或98的胶囊剂。
109.权利要求108的方法，其中所述癌症是表达Pim激酶的癌症。
110.权利要求108或109的方法，其中所述癌症是***癌。
111.权利要求108或109的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
112.权利要求108或109的方法，其中所述癌症是纤维变性癌。
113.权利要求108或109的方法，其中所述癌症是骨髓纤维化。
114.权利要求113的方法，其中所述骨髓纤维化是中度-2或高风险原发性或继发性骨髓纤维化。
115.权利要求108或109的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
116.权利要求108或109的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
117.权利要求116的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓性白血病。
118.权利要求108-117中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的第二抗癌剂。
119.权利要求108-117中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的鲁索替尼。
120.用于治疗或预防纤维变性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-17中的任一项的晶型或权利要求18-89中的任一项的组合物或权利要求90-96中的任一项的单位剂量或权利要求97或98的胶囊剂。
121.权利要求120的方法，其中所述纤维变性疾病或障碍是肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、胃肠纤维化、关节纤维化、Dupuytren氏挛缩、纵隔纤维化、佩伦涅病、腹膜后纤维化、***性硬化症或它们的组合。
122.用于治疗或预防纤维化的形成或沉积的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-17中的任一项的晶型或权利要求18-89中的任一项的组合物或权利要求90-96中的任一项的单位剂量或权利要求97或98的胶囊剂。
123.用于抑制病毒感染或病毒复制的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-17中的任一项的晶型或权利要求18-89中的任一项的组合物或权利要求90-96中的任一项的单位剂量或权利要求97或98的胶囊剂。
124.用于治疗或预防骨髓增生性赘生物的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-17中的任一项的晶型或权利要求18-89中的任一项的组合物或权利要求90-96中的任一项的单位剂量或权利要求97或98的胶囊剂。
125.权利要求124的方法，其中所述骨髓增生性赘生物是真性红细胞增多症、自发性血小板增多或它们的组合。
126.用于治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-17中的任一项的晶型或权利要求18-89中的任一项的组合物或权利要求90-96中的任一项的单位剂量或权利要求97或98的胶囊剂。
127.权利要求126的方法，其中所述炎性疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、皮肤炎症、银屑病或它们的组合。
128.用于治疗或预防自身免疫性或炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-17中的任一项的晶型或权利要求18-89中的任一项的组合物或权利要求90-96中的任一项的单位剂量或权利要求97或98的胶囊剂。
129.权利要求128的方法，其中所述自身免疫性或炎性疾病或障碍是骨关节炎、类风湿性关节炎、疼痛、炎性肠病、呼吸障碍、皮肤障碍或它们的组合。
130.权利要求108-129中的任一项的方法，其中所述受试者是人。
131.权利要求108-130中的任一项的方法，其中每天给有此需要的受试者施用所述晶型、组合物、单位剂量或胶囊剂。
132.权利要求131的方法，其中每天1次给有此需要的受试者施用所述晶型、组合物、单位剂量或胶囊剂。
133.权利要求108-132中的任一项的方法，其中以28-天治疗周期施用所述晶型、组合物、单位剂量或胶囊剂。
134.权利要求108-133中的任一项的方法，其中以约350mg至约1.5g的每日剂量给所述受试者施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
135.权利要求108-134中的任一项的方法，其中给有此需要的受试者施用约360mg的结构(I)的化合物、或约480mg的结构(I)的化合物、或约720mg的结构(I)的化合物、或约1080mg的结构(I)的化合物、或约1440mg的结构(I)的化合物的剂量，如使用作为游离碱的化合物的分子量所确定的。
136.权利要求135的方法，其中所述剂量是每日剂量。
137.权利要求108-136中的任一项的方法，其中所述受试者以前已经接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐。
138.权利要求137的方法，其中所述受试者是对鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐不耐受的、抗性的、难治的或丧失应答。
139.权利要求108-138中的任一项的方法，其中所述受试者不适合接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐。
140.用于在有此需要的受试者中治疗中度-2或高风险、原发性或继发性骨髓纤维化的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-17中的任一项的晶型或权利要求18-89中的任一项的组合物或权利要求90-96中的任一项的单位剂量或权利要求97或98的胶囊剂，其中：
所述受试者以前已经接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐；或
不适合接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐。
141.权利要求140的方法，其中以约350mg至约1.5g的每日剂量给所述受试者施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
142.权利要求140或141的方法，所述方法进一步包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
143.用于制备具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA0003205658060000211
所述方法包括
使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000212
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000213
144.权利要求143的方法，所述方法包括在有钯催化剂和第一碱存在下使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000214
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000215
145.权利要求144的方法，其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。
146.权利要求144或145的方法，其中所述第一碱是NaHCO3。
147.权利要求143-146中的任一项的方法，其中所述方法进一步包括使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000221
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000222
148.权利要求147的方法，所述方法包括在有第二碱和催化剂存在下使具有以下结构的化合物或其盐：
Figure FDA0003205658060000223
与具有以下结构的化合物反应：
Figure FDA0003205658060000224
149.权利要求148的方法，其中所述第二碱是胺碱。
150.权利要求149的方法，其中所述第二碱是二异丙基乙胺。
151.权利要求148-150中的任一项的方法，其中所述催化剂是氟化铯。
152.用于制备权利要求1-17中的任一项的晶型的方法，所述方法包括从包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的溶液或悬浮液中沉淀所述晶型。
153.权利要求152的方法，其中所述非水性介质包含甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、1-丁醇、乙腈(ACN)、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、庚烷、四氢呋喃(THF)或丙酮、或它们的组合。
154.权利要求153的方法，其中所述非水性介质是MeOH和EtOAc的混合物。
155.权利要求152-154中的任一项的方法，所述方法包括从包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的溶液中沉淀所述晶型。
156.权利要求155的方法，其中所述溶液包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐、甲醇和乙酸乙酯。
157.权利要求152-154中的任一项的方法，所述方法包括从包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的悬浮液中沉淀所述晶型。
158.权利要求152-157中的任一项的方法，所述方法进一步包括将所述溶液或悬浮液冷却至约4℃。
159.权利要求152-158中的任一项的方法，所述方法进一步包括使所述溶液或悬浮液与所述晶型的晶种接触。
160.权利要求152-159中的任一项的方法，所述方法进一步包括使包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的游离碱和非水性介质的溶液或悬浮液与盐酸接触以产生包含2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐和非水性介质的溶液或悬浮液。
161.通过权利要求152-160中的任一项的方法制备的2-((1R,4R)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙烷-2-醇的盐酸盐的晶型。
162.组合，其包含权利要求1-17和161中的任一项的晶型和另外的治疗剂。
163.权利要求108的方法，其中所述癌症是实体瘤。
164.权利要求163的方法，其中所述实体瘤是肺癌、皮肤癌、头或颈癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、肾癌、输尿管癌、膀胱癌、尿道癌、乳腺癌、***癌、***癌、肝细胞癌、内分泌***癌或中枢神经***的赘生物。
165.权利要求163的方法，其中所述实体癌症是非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮肤黑素瘤、赘生性皮肤疾病、眼内黑素瘤、子宫肉瘤、子宫内膜上皮癌、***上皮癌、子宫颈上皮癌、外阴上皮癌、输卵管上皮癌、结肠癌、***区域癌、巴雷特食管、肾细胞上皮癌、肾盂上皮癌、良性***肥大、甲状旁腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、垂体腺瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱轴肿瘤或髓母细胞瘤。
166.权利要求163的方法，其中所述实体瘤是软组织肉瘤或骨癌。
167.权利要求108的方法，其中所述癌症是肺癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、隆凸性皮肤纤维肉瘤、头或颈癌、皮肤黑素瘤、眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、***区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤、霍奇金病、肝细胞癌、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性白血病、急性白血病、儿科实体瘤、嗜伊红细胞增多症、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、儿科恶性肿瘤或中枢神经***的赘生物。
168.权利要求108的方法，其中所述癌症是子宫肉瘤、输卵管上皮癌、子宫内膜上皮癌、子宫颈上皮癌、***上皮癌、外阴上皮癌、甲状腺癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、肾细胞上皮癌、肾盂上皮癌、原发性中枢神经***淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、髓母细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
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