ES2202796T3 - Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos. - Google Patents
Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que R{sup,1} y R{sup,2} son tal y como se han definido anteriormente, que se utiliza en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo constituido por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, escleritis, y otras enfermedades que se caracterizan por la actividad de la metaloproteinasa, sida, sepsis, shock séptico, y otras enfermedades que implican la producción de TNF. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en terapia combinada con fármacos no esteorídicos antiinflamatorios convencionales (NSAID''S) y analgésicos, y combinados con fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxol, taxotero y otros alcaloides, tales como vincristina, en el tratamiento del cáncer.
Description
Derivados de ácidos
arilsulfonilaminohidroxámicos.
La presente invención se refiere a derivados de
ácidos arilsulfonilaminohidroxámicos que son inhibidores de
metaloproteinasas matriciales o de la producción de factor de
necrosis tumoral (TNF) y, como tales, son útiles en el tratamiento
de una condición seleccionada del grupo formado por artritis,
cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermolisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades
caracterizadas por actividad de metaloproteinasas matriciales,
SIDA, sepsis, shock séptico y otras enfermedades que implican la
producción de TNF. Además, los compuestos de la presente invención
se pueden usar en terapia combinada con fármacos antiinflamatorios
no esteroideos (en lo sucesivo, denominados abreviadamente NSAID)
y analgésicos para el tratamiento de la artritis, y combinados con
fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina,
cis-platino, etopósido, taxol y taxotero y con
alcaloides, como vincristina, para el tratamiento del cáncer.
Esta invención se refiere también a un
procedimiento de uso de dichos compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de las enfermedades anteriores en
mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones
farmacéuticas útiles para ello.
Hay una serie de enzimas que realizan la rotura
de proteínas estructurales y que son metaloproteasas relacionadas
estructuralmente. Metaloproteinasas que degradan la matriz, como
la gelatinasa, estromelisina y colagenasa, están implicadas en la
degradación de la matriz de tejidos (por ejemplo, el colapso del
colágeno) y han sido implicadas en muchas condiciones patológicas
que implican tejido conjuntivo y metabolismo de la matriz de la
membrana basal anormales, como artritis (por ejemplo, osteoartritis
y artritis reumatoide), metástasis o invasión de tumores, así como
infección del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) [J. Leuk.
Biol., 52 (2), 244-248, 1992].
Está admitido que el factor de necrosis tumoral
está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W.
Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Además, se ha demostrado que
el TNF es el mediador principal de la respuesta inflamatoria vista
en sepsis y en shock séptico (C. E. Spooner et al., Clinical
Immunology and Immnunopathology, 1992, 62 S11).
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula
o a las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, en la
que
cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, trifluorometil(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})difluorometileno, (alquil
C_{1}-C_{3})difluorometilen(alquilo
C_{1}-C_{3}), arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}) o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), o R^{1} y R^{2} pueden unirse
para formar un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} condensado a un benceno o un grupo
de fórmula
en la que m y n son independientemente 1 ó 2, y X
es CF_{2}, S, O o NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril
C_{6}-C_{10})sulfonilo o acilo
y
Q es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})(ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})(heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})(ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (alcoxi
C_{1}-C_{6})(ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), en los que cada grupo arilo está
sustituido opcionalmente por fluoro, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo
C_{1}-C_{3}).
El término "alquil/alquilo", tal como se usa
aquí, salvo que se indique lo contrario representa radicales
monovalentes de hidrocarburos saturados que tienen restos
lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi", tal como se usa aquí,
representa grupos alquil-O, en los que
"alquil" es como se ha definido anteriormente.
El término "aril/arilo", tal como se usa
aquí, salvo que se indique lo contrario representa un radical
orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de
un hidrógeno, como fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente por 1
a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por fluoro,
cloro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6},
ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi,
difluorometoxi y alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "heteroaril/heteroarilo", tal
como se usa aquí, salvo que se indique lo contrario representa un
radical orgánico derivado de un compuesto aromático heterocíclico
por eliminación de un hidrógeno, como piridilo, furilo, pirrolilo,
tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo,
pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo,
purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
benzotiazolilo o benzoxazolilo, sustituido opcionalmente por 1 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo formado por fluoro, cloro,
trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi y
alquilo
C_{1}-C_{6}.
C_{1}-C_{6}.
El término "acil/acilo", tal como se usa
aquí, salvo que se indique lo contrario representa un radical de
fórmula general RCO, en la que R es alquilo, alcoxi, arilo,
arilalquilo o arilalquiloxi, siendo los términos "alquilo" y
"arilo" como se han definido anteriormente.
El término "aciloxi", tal como se usa aquí,
representa grupos acil-O, en los que "acil" es
como se ha definido anteriormente.
El compuesto de fórmula I puede tener centros
quirales y, por lo tanto, puede existir en diferentes formas
enantiómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros
ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y a mezclas
de los mismos.
Compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{1} y R^{2} se unen para formar un
anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6} o de
cicloalquilo C_{3}-C_{6} condensado a un
benceno o un grupo de fórmula
en la que m y n son independientemente 1 ó 2, y X
es CF_{2}, S, O o NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril
C_{6}-C_{10})sulfonilo o
acilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{1} y R^{2} se unen para formar un
anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6} o de
cicloalquilo C_{3}-C_{6} condensado a un
benceno.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que Q es arilo C_{6}-C_{10},
(aril C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}).
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que Q es (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}).
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que cada uno de R^{1} y R^{2} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{6}.
Compuestos más preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{1} y R^{2} se unen para formar un
anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6} o de
cicloalquilo C_{3}-C_{6} condensado a un
benceno o un grupo de fórmula
en la que m y n son independientemente 1 ó 2, y X
es CF_{2}, S, O o NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril
C_{6}-C_{10})sulfonilo o acilo; y Q es
arilo C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}).
Compuestos más preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{1} y R^{2} se unen para formar un
anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6} o de
cicloalquilo C_{3}-C_{6} condensado a un
benceno; y Q es arilo C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}).
Compuestos más preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que cada uno de R^{1} y R^{2} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{6} y Q es
arilo C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}).
Compuestos más preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que cada uno de R^{1} y R^{2} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{6} y Q es
(ariloxi C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}).
Compuestos preferidos específicos de fórmula I
incluyen los siguientes:
hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]azetinida-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]piperidina-4-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclopropano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclopropano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclobutano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclobutano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclopentano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclohexano-1-carboxílico,
2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-metilpropionamida,
2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-metilpropionamida,
N-hidroxi-2-metil-2-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)propionamida,
hidroxiamida del ácido
1-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sul-
fonilamino)ciclopentano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-(4'-fluorobifenil-4-sulfonilamino)ciclopropano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-(4'-fluorobifenil-4-sulfonilamino)ciclobutano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-(4'-fluorobifenil-4-sulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
2-(4-metoxibencenosulfonilamino)indan-2-carboxílico
e
hidroxiamida del ácido
2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]indan-2-carboxílico.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para (a) el tratamiento de una condición
seleccionada del grupo formado por artritis, cáncer, sinergia con
agentes anticancerosos citotóxicos, ulceración de tejidos,
degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermolisis ampollosa y escleritis, combinada con NSAID y
analgésicos estándar, y de otras enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, shock
séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor
de necrosis tumoral (TNF) o (b) la inhibición de metaloproteinasas
matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF)
en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad de
un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, eficaz en dichos tratamientos, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas
matriciales o (b) la producción de factor de necrosis tumoral (TNF)
en un mamífero, incluido el hombre, que comprende administrar al
citado mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar una condición seleccionada del grupo
formado por artritis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración
macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis
ampollosa y escleritis, pudiéndose usar los compuestos de fórmula I
combinados con NSAID y analgésicos estándar y combinados con agentes
anticancerosos citotóxicos, y otras enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, shock
séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor
de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluido el hombre, que
comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un
compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, eficaz para tratar dicha condición.
El siguiente esquema de reacciones ilustra la
preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo que se
indique lo contrario, en los esquemas de reacciones y en la
discusión que sigue R^{1}, R^{2} y Q son como se han definido
anteriormente.
Preparación
A
Esquema
1
En la reacción 1 de la preparación A, se trata un
aminoácido de fórmula III con alcohol bencílico y un ácido de
fórmula HX, en la que X es preferiblemente
4-toluenosulfonato, en un disolvente inerte, como
benceno o tolueno (se prefiere tolueno), obteniéndose la sal ácida
del éster bencílico de fórmula V. La reacción se realiza
normalmente durante un período de tiempo entre aproximadamente 1
hora y aproximadamente 24 horas, a la temperatura de ebullición del
disolvente usado. El agua formada durante el transcurso de la
reacción se recoge normalmente en un separador
Dean-Stark.
En la reacción 2 de la preparación A, se
convierte el compuesto de fórmula V en el correspondiente compuesto
de fórmula VI haciendo reaccionar V con un derivado funcional
reactivo de un ácido sulfónico (QSO_{2}OH), como el cloruro de
sulfonilo (QSO_{2}Cl), en presencia de una base, como hidróxido
sódico o trietilamina, y un disolvente, como cloruro de metileno,
tetrahidrofurano, dioxano, agua o acetonitrilo, preferiblemente una
mezcla de dioxano y agua. La mezcla de la reacción se agita a una
temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 60ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo
entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 2 días,
preferiblemente durante aproximadamente 60 minutos.
En la reacción 3 de la preparación A, se
hidrogenoliza el compuesto intermedio de fórmula VI,
proporcionándose el intermedido de fórmula II. La reacción se
realiza en un disolvente, como etanol, bajo una atmósfera de
hidrógeno (preferiblemente a 3 atmósferas de presión) usando un
catalizador, como 10% de paladio sobre carbono activo. Normalmente
se agita la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante un
período de tiempo entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente
24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1,5 horas.
En la reacción 1 del esquema 1, se convierte el
aminoácido de fórmula III en el correspondiente compuesto de fórmula
II haciendo reaccionar III con un derivado funcional reactivo de un
ácido sulfónico de fórmula QSO_{2}OH, en la que Q es como se ha
definido anteriormente, como el cloruro de sulfonilo (QSO_{2}Cl),
en presencia de una base, como hidróxido sodio o trietilamina, y un
disolvente polar, como tetrahidrofurano, dioxano, agua o
acetonitrilo, preferiblemente una mezcla de dioxano y agua. Se
agita la mezcla de la reacción a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente, durante un período de tiempo entre 10 minutos
y aproximadamente 2 días, preferiblemente durante aproximadamente 60
minutos.
En la reacción 2 del esquema 1, se convierte el
ácido carboxílico de fórmula II en el ácido hidroxámico de fórmula I
tratando II con
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 1-hidroxibenzotriazol en un disolvente polar,
como N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de
hidroxilamina a la mezcla de la reacción después de un período de
tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora,
preferiblemente después de aproximadamente 30 minutos.
Preferiblemente la hidroxilamina se genera in situ a partir
de una sal, como hidrocloruro de hidroxilamina, en presencia de una
base, como trietilamina. Como alternativa, en lugar de
hidroxilamina o de una sal de hidroxilamina se puede usar un
derivado protegido de hidroxilamina o de una de sus sales, en el que
el grupo hidroxilo está protegido un terc-butil,
bencil, alil o 2-trimetilsililetil éter. La
separación del grupo protector de hidroxilo se realiza por
hidrogenolisis para un grupo protector bencilo (5% de paladio sobre
sulfato bárico es el catalizador preferido) o por tratamiento con
un ácido fuerte, como ácido trifluoroacético, para un grupo
protector terc-butilo. El grupo protector de alilo
puede ser separado por tratamiento con hidruro de tributilestaño y
ácido acético en presencia de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) como
catalizador. El 2-trimetilsililetil éter puede ser
separado por reacción con un ácido fuerte, como ácido
trifluoroacético, o por reacción con una fuente de fluoruro, como
eterato de trifluoruro de boro. La reacción de II con
hidroxilamina, con una sal de hidroxilamina, con un derivado
protegido de hidroxilamina o con una sal de un derivado protegido
de hidroxilamina se puede realizar también en presencia de
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
y una base, como trietilamina, en un disolvente inerte, como
cloruro de metileno. La mezcla de la reacción se agita a una
temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo
entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 días,
preferiblemente durante aproximadamente 1 día. El procedimiento
preferido para convertir el compuesto II en el compuesto I es hacer
reaccionar II con hidrocloruro de
O-bencilhidroxilamina en presencia de
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
y trietilamina usando cloruro de metileno como disolvente. Después,
la separación posterior del grupo protector
O-bencilo para dar un compuesto de fórmula I se
realiza por hidrogenolisis bajo hidrógeno a 3 atmósferas, a
temperatura ambiente, usando 5% de paladio sobre sulfato bárico
como catalizador. El disolvente preferido es metanol. El tiempo de
la reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente
5 horas (se prefiere 3,5 horas).
En ciertos casos se prefiere obtener el compuesto
de fórmula I por reacción de hidroxilamina, una sal de
hidroxilamina, un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de
un derivado protegido de hidroxialmina con un éster activado de
fórmula IV, como se muestra en la reacción 3 del esquema 1. La
reacción se realiza en un disolvente inerte, como
N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC,
preferiblemente a aproximadamente 50ºC, durante un período de
tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 días. Si se usa
un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de un derivado
protegido de hidroxilamina, la separación del grupo protector se
realiza como se ha descrito anteriormente. El derivado éster
activado de fórmula IV se obtiene por tratamiento del compuesto de
fórmula II con hexafluoruro de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
y una base, como trietilamina, en un disolvente inerte, como
cloruro de metileno (reacción 4 del esquema 1). La mezcla de la
reacción se agita a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente,
durante un período de tiempo entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 3 días, preferiblemente durante aproximadamente 1
día.
Con bases se forman sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de carácter ácido de la invención, a
saber, sales catiónicas, como sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos, como sodio, litio, potasio, calcio y magnesio, así
como sales amónicas, como sales de amonio, trimetilamonio,
dietilamonio y tris(hidroximetil)metilamonio.
De modo similar, también son posibles sales por
adición de ácidos, como ácidos minerales, orgánicos carboxílicos y
orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
metanosulfónico y ácido maleico, con la condición de que un grupo
básico, como piridilo, constituya parte de la estructura.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de
sus sales farmacéuticamente aceptables (denominados aquí en lo
sucesivo los compuestos de la presente invención) de inhibir
metaloproteinasas matriciales o la producción de factor de necrosis
tumoral (TNF) y, en consecuencia, de demostrar su eficacia para
tratar enfermedades caracterizadas por actividad de
metaloproteinasas matriciales o por la producción de factor de
necrosis tumoral se demuestra por los siguientes ensayos in
vitro.
Se activa colagenasa recombinante humana con
tripsina usando la siguiente relación: 10 \mug de tripsina por 100
\mug de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a
temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade después un exceso
de 10 veces (50 \mug/10 \mug de tripsina) de inhibidor de
tripsina de soja.
Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores
en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el siguiente
esquema:
10 mM \rightarrow 120 \mu M
\rightarrow 12 \mu M \rightarrow 1,2 \mu M \rightarrow 0,12 \mu
M
Después se añaden, en triplicado, veinticinco
microlitros de cada concentración a pocillos apropiados de una placa
Microflúor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor será
una dilución 1:4 después de la adición de enzima y sustrato. Se
preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los
pocillos D1-D6 y ensayos en blanco (sin enzima y
sin inhibidores) en los pocillos D7-D12.
Se diluye colagenasa a 400 ng/ml y se añade
después a pocillos apropiados de la placa Microflúor. La
concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml.
Se prepara sustrato
[DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}]
como solución 5 mM en dimetil sulfóxido y se diluye después a 20
\muM en tampón del ensayo. El ensayo se inicia por la adición de
50 \mul de sustrato por pocillo de la placa Microflúor para dar
una concentración final de 10 \muM.
Se hicieron lecturas de la fluorescencia (360 nm
de excitación y 460 nm de emisión) en el tiempo 0 y después a
intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura
ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas.
Se construye después una gráfica de la
fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras que
contienen colagenasa como para las del ensayo en blanco (en las
determinaciones por triplicado, se toma el valor medio). Para
determinar valores de la IC_{50} se elige un tiempo que
proporcione una señal buena (ensayo en blanco) y que este en la
parte lineal de la curva (usualmente alrededor de 120 minutos). Los
valores correspondientes al tiempo cero se usan como referencia para
cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de
los datos correspondientes a 120 minutos. Los datos se representan
gráficamente como concentración de inhibidor frente a porcentaje de
control (fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia de
colagenasa sola y multiplicado por 100). Se determinan las
IC_{50} a partir de la concentración de inhibidor que da una
señal que es 50% de la del control.
Si las IC_{50} son inferiores a 0,03 \muM,
entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0,3
\muM, 0,03 \muM y 0,003 \muM.
Se ensaya la inhibición de la actividad de la
gelatinasa usando el sustrato
[DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Ne)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}]
(10 \muM) en las mismas condiciones que en el ensayo de
inhibición de colagenasa humana
(MMP-1).
(MMP-1).
Se activa gelatinasa de 72 kD con acetato
p-aminofenilmercúrico (APMA) 1 mM durante 15 horas a
4ºC y se diluye para dar una concentración final en el ensayo de
100 mg/ml. Los inhibidores se diluyeron como en el ensayo de
inhibición de colagenasa humana (MMP-1) para dar
concentraciones finales en el ensayo de 30 \muM, 3 \muM, 0,3
\muM y 0,03 \muM. Cada concentración se hizo por triplicado.
Se hicieron lecturas de la fluorescencia (360 nm
de excitación y 460 nm de emisión) en el tiempo cero y después a
intervalos de 20 minutos durante 4 horas.
Se determinaron las IC_{50} como en el ensayo
de inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las
IC_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces se ensayan los
inhibidores a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM y
0,003 \muM.
La inhibición de la actividad de la estromelisina
se basa en un ensayo espectrofotométrico modificado descrito por
Weingarten y Feder (H. Weingarten y J. Feder, Spectrophotometric
Assay for Vertebrate Collagenase, Anal.
\hbox{Biochem.,}
147, 437-440, 1985). La hidrólisis del sustrato
tiopeptólido
[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH_{2}CH(CH_{3})_{2}]CO-Leu-Gly-OC_{2}H_{5}]
da un fragmento de mercaptano que puede ser seguido en presencia de
reactivo de Ellman.
Se activa proestromelisina recombinante humana
con tripsina usando una relación de 1 \mul de una solución de
tripsina de 10 mg/ml por 26 \mug de estromelisina. La tripsina y
la estromelisina se incuban a 37ºC durante 15 minutos, seguido de
10 \mul de inhibidor de tripsina de soja de 10 mg/ml durante 10
minutos a 37ºC para suprimir la actividad de la tripsina.
Los ensayos se realizan en un volumen total de
250 \mul de tampón del ensayo (cloruro sódico 200 mM, MES 50 mM y
cloruro cálcico 10 mM; pH 6,0) en placas de microvaloración de 96
pocillos. La estromelisina activada se diluye en tampón del ensayo
a 25 \mug/ml. Se prepara reactivo de Ellman (disulfuro de
3-carboxi-4-nitrofenilo)
como solución madre 1M en dimetilformamida y se diluye a 5 mM en
tampón del ensayo con 50 \mul por pocillo, dando una concentración
final de 1 mM.
Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores
en dimetil sulfóxido y se diluyen en serie en tampón del ensayo de
modo que la adición de 50 \mul a los pocillos apropiados da
concentraciones finales de 3 \muM, 0,3 \muM, 0,003 \muM y
0,0003 \muM. Todas las condiciones se realizan por triplicado.
Una solución madre 300 mM del sustrato peptídico
en dimetil sulfóxido se diluye a 15 mM en tampón del ensayo y se
inicia el ensayo por la adición de 50 \mul a cada pocillo para
dar una concentración final de sustrato de 3 mM. Los ensayos en
blanco consisten en el sustrato peptídico y el reactivo de Ellman,
sin la enzima. La formación de los productos se siguió a 405 nm con
un lector de placa Molecular Devices UV max.
Los valores de la IC_{50} se determinaron de la
misma manera que para la colagenasa.
Se activa MMP-13 recombinante
humana con acetato p-aminofenilmercúrico (APMA) 2 mM
durante 1,5 horas a 37ºC y se diluye a 400 mg/ml en tampón del
ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5
mM, cloruro de zinc 20 \muM y brij al 0,02%). En una placa
Microflúor de 96 pocillos se añaden veinticinco microlitros de
enzima diluida. La enzima se diluye después a una relación 1:4 en
el ensayo por adición de inhibidor y sustrato para dar una
concentración final en el ensayo de 100 mg/ml.
Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores
en dimetil sulfóxido y se diluyen después en tampón del ensayo como
en el esquema de dilución de inhibidores del ensayo de inhibición
de colagenasa humana (MMP-1). En la placa Microflúor
se añaden, por triplicado, veinticinco microlitros de cada
concentración. Las concentraciones finales en el ensayo son 30
\muM, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM.
Se prepara sustrato
[DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}]
como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana
(MMP-1) y se añaden 50 \mul a cada pocillo para
dar una concentración final en el ensayo de 10 \muM. Se hacen
lecturas de la fluorescencia (360 nm de excitación y 450 nm de
emisión) en el tiempo 0 y a intervalos de 5 minutos durante 1
hora.
Los controles positivos consisten en enzima y
sustrato, sin inhibidor, y los ensayos en blanco consisten sólo en
sustrato.
Se determinan las IC_{50} como en el ensayo de
inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las
IC_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces los inhibidores se
ensayan a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003
\muM y 0,0003 \muM.
La capacidad de los compuestos o de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos de inhibir la producción
de TNF y, en consecuencia, de demostrar su eficacia para tratar
enfermedades que implican la producción de TNF se muestra por el
siguiente ensayo in vitro:
Se aislaron leucocitos mononucleares de sangre
humana anticoagulada, usando una técnica de separación de
ficoll-hypaque de una etapa. Los leucocitos
mononucleados se lavaron tres veces en solución salina equilibrada
de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender
a una densidad de 2x10^{6}/ml en HBSS que contenía 1% de BSA. Los
recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott
Cell Dyn 3500 indicaron que, en estas preparaciones, los monocitos
suponían de 17 a 24% de los leucocitos totales.
Se colocaron partes alícuotas de 180 \mul de la
suspensión de leucocitos en placas de 96 pocillos de fondo plano
(Costar). Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de
100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 \mul. Todas las
condiciones se realizaron en triplicado. Después de incubar durante
cuatro horas a 37ºC en un incubador con CO_{2} humidificado, se
separaron las placas y se centrifugaron (10 minutos a
aproximadamente 250 g), se separaron los líquidos sobrenadantes y
se ensayó en ellos el TFA-\alpha usando el estuche
R&D ELISA.
Para administración a mamíferos, incluidos seres
humanos, para la inhibición de metaloproteinasas matriciales o de la
producción de factor de necrosis tumoral (TNF), se puede usar una
variedad de vías convencionales, incluidas administración oral,
parenteral y tópica. En general, el compuesto activo puede ser
administrado por vía oral o parenteral a dosis diarias entre
aproximadamente 0,1 y 25 mg/kg de peso corporal del paciente a
tratar, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Sin
embargo, se puede producir necesariamente alguna variación de la
dosificación, dependiendo de la condición del paciente a tratar. En
cualquier caso, la persona responsable de la administración debe
determinar la dosis apropiada para el paciente individual.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados en una gran variedad de diferentes formas de
dosificación. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces
de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a
niveles de concentración que varían de aproximadamente 5,0% a
aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, se pueden emplear
comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
bicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes, como almidón
(y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de
granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Adicionalmente, para la formación de los comprimidos son
útiles a menudo agentes lubricantes, como estearato magnésico,
laurilsulfato sódico y talco. También se pueden emplear, como
cargas en cápsulas de gelatina, composiciones sólidas de un tipo
similar; materiales preferidos a este respecto incluyen también
lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de peso
molecular elevado. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o
elixires para administración oral, se puede combinar el ingrediente
activo con diversos agentes edulcorantes o saboreantes, materias
colorantes y también, si se desea, agentes emulsionantes y/o de
suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol,
glicerol y diversas combinaciones de los mismos. En el caso de
animales, los ingredientes activos pueden estar contenidos
ventajosamente en un pienso animal o en agua de beber a una
concentración de 5-5.000 ppm, preferiblmente de 25
a 500 ppm. Para administración parenteral (uso intramuscular,
intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), usualmente se prepara
una solución estéril inyectable del ingrediente activo. Se pueden
emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente
invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en un propilenglicol
acuoso. Si fuera necesario, las soluciones acuosas deben ser
ajustadas y tamponadas adecuadamente, preferiblemente a un pH
superior a 8, y primero se debe hacer isotónico el liquido
diluyente. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones
intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones
intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de
todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza
fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas
por los expertos en la materia. En el caso de animales, los
compuestos pueden ser administrados por vía intramuscular o
subcutánea a niveles de dosis de aproximadamente 0,1 a 50
mg/kg\cdotdía, ventajosamente de 0,2 a 10 mg/kg\cdotdía, dados
en una única dosis o divididos hasta en 3 dosis.
La presente invención se ilustra por los
siguientes ejemplos, aunque no está limitada a los detalles de los
mismos.
Preparación
A
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (26
ml, 0,392 moles) a 4-fluorofenoxibenceno (36,9 g,
0,196 moles) enfriado por hielo, agitando mecánicamente. Cuando se
hubo completado la adición, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió después en agua
helada. El producto, cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (18,6 g,
33%), se recogió por filtración y se secó al aire.
Preparación
B
Una solución de ácido
4-hidroxibencenosulfónico (10,0 g, 43,1 milimoles) e
hidróxido sódico (3,3 g, 83 milimoles) en agua (40 ml) se mezcló con
una solución de
1-yodo-3-metilbutano
(11,3 ml, 86,4 milimoles) en isopropanol (60 ml) y la mezcla
resultante se mantuvo a reflujo durante 2 días. El isopropanol se
separó por evaporación en vacío. El compuesto del título (10,0 g,
87%) se recogió por filtración, lavando con isopropanol.
Preparación
C
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 4-(3-metilbutoxi)bencenosulfonato sódico
(2,5 g, 9,4 milimoles), cloruro de tionilo (10 ml) y 5 gotas de
N,N-dimetilformamida. Después de enfriar, el
cloruro de tionilo en exceso se evaporó y el residuo se recogió en
acetato de etilo. La solución se enfrió en un baño de hielo y se
añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y
salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, se evaporó el
disolvente dando el compuesto del título en forma de un aceite
(2,34 g, 95%).
Preparación
D
Una solución de ácido
4-hidroxibencenosulfónico (6,5 g, 28,2 milimoles) e
hidróxido sódico (2,2 g, 55 milimoles) en agua (15 ml) se mezcló con
una solución de 2-(bromoetil)ciclopentano (15,0 g, 84,7
milimoles) en isopropanol (40 ml) y la mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 2 días. El isopropanol se separó por evaporación
en vacío. El compuesto del título (4,7 g, 57%) se recogió por
filtración, lavando con isopropanol.
Preparación
E
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 4-(2-ciclopentiletoxi)bencenosulfonato
sódico (2,5 g, 8,6 milimoles), cloruro de tionilo (15 ml) y unas
pocas gotas de N,N-dimetilformamida. Después de
enfriar, el cloruro de tionilo en exceso se evaporó y el residuo se
recogió en acetato de etilo. La solución se enfrió en un baño de
hielo y se añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con
agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, se evaporó
el disolvente dando el compuesto del título en forma de un aceite
(2,24 g, 90%).
Preparación
F
En un baño de hielo se añadió gota a gota,
agitando, ácido clorosulfónico (8,7 ml, 0,13 moles) a
4-fluorobifenilo (10,2 g, 59 milimoles). Se continuó
la agitación enfriando con hielo durante 0,5 horas y la mezcla de
la reacción se vertió después en hielo. El precipitado blanco
resultante se recogió por filtración y se disolvió en cloroformo.
La solución clorofórmica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró dando un sólido blanco. El producto
deseado, cloruro de 4'-fluorobifenilsulfonilo (4,3
g, 27%) se separó de ácido
4'-fluorobifenilsulfónico (un subproducto no
deseado) por cristalización de este último y cristalizando en
hexano el material resultante.
Preparación
G
Se añadió una solución de bromuro de
4-fluorobencilo (3,3 ml, 26,5 milimoles) en etanol
(20 ml) a una solución de ácido
4-hidroxibencenosulfónico (5,13 g, 22,1 milimoles)
en solución acuosa de hidróxido sódico 1N (23 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriar y
dejar en reposo, precipitó un sólido blanco. El producto
precipitado,
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonato sódico
(4,95 g, 74%), se recogió por filtración, lavando con acetato de
etilo y éter dietílico.
Preparación
H
Se añadió pentacloruro de fósforo (275 mg, 1,31
milimoles) a una suspensión de
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonato sódico
(0,5 g, 1,64 milimoles) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar
en un baño de hielo y de cortar la reacción con agua (15 ml), la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando
cloruro de
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonilo en
forma de un sólido blanco (130 mg, 26%).
Preparación
I
Se añadió a temperatura ambiente, agitando, ácido
clorosulfónico (9,7 ml, 0,147 moles) a
4-clorofenoxibenceno (12,6 ml, 73,4 milimoles).
Cuando se hubo completado la adición, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió después en agua
helada. El sólido se recogió por filtración, se secó al aire y se
recristalizó en éter de petróleo y acetato de etilo dando cloruro
de 4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo (7,43 g,
33%).
\newpage
(A) Se añadió cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo (10,6 g, 51,3 milimoles) a
una solución de ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
(6,0 g, 46,5 milimoles) y trietilamina (14 ml, 100 milimoles) en
dioxano (90 ml) y agua (90 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas, se acidificó con solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo dos veces con acetato de
etilo. Los extractos en acetato de etilo combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron dando
un sólido de color marrón que se trituró con cloroformo dando ácido
1-(4-metoxibencenosulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico
en forma de un sólido blanco (5,42 g, 39%).
(B) Se añadió hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-il-oxi)tris(dimetilamino)fosfonio
(7,4 g, 16,3 milimoles) a una solución de ácido
1-(4-metoxibencenosulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico
(4,65 g, 15,2 milimoles) y trietilamina (2,5 ml, 17,9 milimoles) en
cloruro de metileno (120 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 días. El disolvente se evaporó y
el residuo se recogió en acetato de etilo. La solución se lavó
sucesivamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5N, agua y
salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, se evaporó el
disolvente dando éster benzotriazol-1-ílico del
ácido
1-(4-metoxibencenosulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico
en forma de un sólido amarillo. Este se disolvió en
N,N-dimetilformamida (120 ml) y a la solución
resultante se añadió diisopropiletilamina (5,3 ml, 30 milimoles) e
hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (3,2 g, 20
milimoles). La mezcla se calentó durante 20 horas en un baño de
aceite a 50ºC. Se evaporó el disolvente y se añadió acetato de
etilo. La mezcla se filtró recogiéndose un sólido blanco. El
filtrado se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido
clorhídrico 0,5N, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
salmuera. Después de evaporar el disolvente, se obtuvo un sólido
que se combinó con el que se había aislado por filtración y se
trituró con acetato de etilo dando benciloxiamida del ácido
1-(4-metoxibencenosulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico
en forma de un sólido blanco (2,92 g, 47%).
(C) Una solución de benciloxiamida del ácido
1-(4-metoxibencenosulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico
(1,50 g, 3,71 milimoles) en metanol (200 ml) se trató con paladio
al 5% sobre sulfato bárico (0,75 g) y se hidrogenó a 3 atmósferas
de presión durante 3,5 horas en un agitador Parr. El catalizador se
separó pasando a través de un filtro de náilon de 0,45 \muM y el
filtrado se concentró dando hidroxiamida del ácido
1-(4-metoxibencenosulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico
en forma de un sólido de color blanco (1,13 g, 97%). MS: 313
(M-1).
Los compuestos de los ejemplos
2-8 se prepararon por un procedimiento análogo al
descrito en el ejemplo 1 usando los reactivos indicados en cada
ejemplo.
Ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo. MS: 327
(M-1).
Ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
y cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo. MS: 393
(M-1). Análisis calculado para
C_{18}H_{19}FN_{2}O_{5}S\cdot0,25H_{2}O: C 54,19; H
4,93; N 7,02. Encontrado: C 54,20; H 5,13; N 7,08.
Ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
y cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo. Se
recristalizó en cloroformo. P.f. 174ºC. MS: 407
(M-1).
Ácido
1-aminociclopropano-1-carboxílico
y cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo. P.f.
184ºC. MS: 365 (M-1). Análisis calculado para
C_{16}H_{15}FN_{2}O_{5}S: C 52,45; H 4,13; N 7,65.
Encontrado: C 52,20; H 4,34; N 7,44.
Ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
y cloruro de 4'-fluorobifenilsulfonilo. Se
recristalizó en cloroformo. P.f. 159ºC. MS: 377
(M-1).
Ácido
1-aminociclobutano-1-carboxílico
y cloruro de 4-(fluorofenoxi)bencenosulfonilo. MS: 379
(M-1).
Ácido
1-aminociclopropano-1-carboxílico
y cloruro de
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonilo. MS:
379 (M-1).
(A) Se enfrió en un baño de hielo una solución de
hidrocloruro del éster bencílico del ácido
2-amino-2-metilpropiónico
(12,0 g, 52,2 milimoles) y cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo (11,9 g, 57,6 milimoles) en
dioxano (100 ml) y agua (100 ml). Se añadió después trietilamina
(18,2 ml, 0,13 moles). Se separó el baño de hielo y se agitó la
mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se
separaron en vacío los disolventes y se recogió el residuo en
acetato de etilo y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo dos
veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N y salmuera. Después de secar sobre
sulfato sódico, se evaporó el disolvente dando un aceite amarillo
(19,3 g), una porción del cual fue cromatografiada sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 3:7 dando, después de
recristalizar en acetato de etilo/hexano, éster bencílico del ácido
2-(4-metoxibencenosulfonilamino)-2-metilpropiónico
en forma de un sólido blanco (6,59 g, 67%).
(B) Una solución de éster bencílico del ácido
2-(4-metoxibencenosulfonilamino)-2-metilpropiónico
(1,5 g, 4,13 milimoles) en etanol (80 ml) se trató con paladio al
10% sobre carbono (0,17 g) y se hidrogenó a 3 atmósferas de presión
durante 1,5 horas en un agitador Parr. El catalizador se separó
pasando a través de un filtro de náilon de 0,45 \muM y el
filtrado se concentró dando ácido
2-(4-metoxibencenosulfonilamino)-2-metilpropiónico
en forma de un sólido blanco (1,09 g, 96%).
(C) Se enfrió en un baño de hielo una solución de
ácido
2-(4-metoxibencenosulfonilamino)-2-metilpropiónico
(1,08 g, 3,95 milimoles) en cloruro de metileno (120 ml).
Posteriormente se añadió trietilamina (2,2 ml, 15,8 milimoles),
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
(2,6 g, 5,88 milimoles) e hidrocloruro de
O-bencilhidroxilamina (0,96 g, 5,95 milimoles). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se evaporó el disolvente y se recogió el residuo en acetato de
etilo. La solución se lavó sucesivamente con solución acuosa de
ácido clorhídrico 1N, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, se evaporó el
disolvente dando un aceite del que se obtuvo el producto deseado,
N-benciloxi-2-(4-metoxibencenosulfonilamino)-2-metilpropionamida
(1,41 g, 95%), un sólido blanco, por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:2.
(D) Una solución de
N-benciloxi-2-(4-metoxibencenosulfonilamino)-2-metilpropionamida
(1,40 g, 3,70 milimoles) en metanol (80 ml) se trató con paladio al
5% sobre sulfato bárico (0,75 g) y se hidrogenó a 3 atmósferas de
presión durante 1,5 horas en un agitador Parr. El catalizador se
separó pasando a través de un filtro de náilon de 0,45 \muM y el
filtrado se concentró dando
N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonilamino)-2-metilpropionamida
en forma de un sólido blanco (1,06 g, 100%). P.f.
122-125ºC. MS: 289 (M+1). Análisis calculado para
C_{11}H_{16}N_{2}O_{5}S: C 45,82; H 5,59; N 9,72.
Encontrado: C 45,88; H 5,60; N 9,69.
Se prepararon los compuestos de los ejemplos
10-12 por un procedimiento análogo al descrito en el
ejemplo 9 usando los reactivos indicados en cada ejemplo.
Hidrocloruro del éster bencílico del ácido
2-amino-2-metilpropiónico
y cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo. P.f.
133-134ºC. MS: 369 (M+1). Análisis calculado para
C_{16}H_{17}FN_{2}O_{5}S: C 52,17; H 4,65; N 7,60.
Encontrado: C 52,21; H 4,83; N 7,80.
Hidrocloruro del éster bencílico del ácido
2-amino-2-metilpropiónico
y cloruro de
4-(3-metilbutoxi)bencenosulfonilo. Se
recristalizó en acetato de etilo/hexano. P.f.
126,5-128ºC. MS: 343 (M-1). Análisis
calculado para C_{15}H_{24}N_{2}O_{5}S: C 52,31; H 7,02; N
8,13. Encontrado: C 52,30; H 7,07; N 8,16.
Hidrocloruro del éster bencílico del ácido
2-amino-2-metilpropiónico
y cloruro de
4-(2-ciclopentiletoxi)bencenosulfonilo. Se
recristalizó en acetato de etilo/hexano. P.f.
126-127ºC. MS: 369 (M-1). Análisis
calculado para C_{17}H_{26}N_{2}
O_{5}S: C 55,12; H 7,07; N 7,56. Encontrado: C 55,46; H 7,09; N 7,38.
O_{5}S: C 55,12; H 7,07; N 7,56. Encontrado: C 55,46; H 7,09; N 7,38.
(A) Se añadió cloruro de
5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilo
(8,41 g, 32,4 milimoles) a una solución de ácido
2-amino-2-metilpropiónico
(2,0 g, 19,4 milimoles) en hidróxido sódico acuoso 1N (45 ml) y
dioxano (45 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió solución adicional de
hidróxido sódico 1N (45 ml) a la mezcla de la reacción, que se
extrajo después con éter dietílico. Los extractos orgánicos se
desecharon. La capa acuosa se acidificó con solución de ácido
clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones de
acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron dando ácido
2-metil-2-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)propiónico
en forma de un sólido blanco (2,18 g, 34%).
(B) A una solución de ácido
2-metil-2-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)propiónico
(1,60 g, 4,91 milimoles) en cloruro de metileno (160 ml) se añadió
trietilamina (2,3 ml, 16,5 milimoles), hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-il-oxi)tris(dimetilamino)fosfonio
(2,4 g, 5,41 milimoles) e hidrocloruro de
O-(2-trimetilsililetil)hidroxilamina (0,92 g,
5,41 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se
recogió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secar
sobre sulfato magnésico, se evaporó el disolvente dando una espuma
blanca de la que se aisló el producto deseado,
2-metil-2-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)
-N-(2-trimetilsilaniletoxi)propionamida (220
mg, 10%), un sólido blanco, por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo:hexanos 3:2.
(C) Se disolvió
2-metil-2-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)
-N-(2-trimetilsilaniletoxi)propionamida (80
mg, 0,18 milimoles) en ácido trifluoroacético y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El
ácido trifluoroacético se evaporó en vacío, adicionando metanol,
dando
N-hidroxi-2-metil-2-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)propionamida,
un aceite amarillo (60 mg, 97%), que se cristalizó en etanol. P.f.
165-166ºC. MS: 342 (M+1).
Se prepararon los compuestos de los ejemplos
14-15 por un procedimiento análogo al descrito en el
ejemplo 13 usando los reactivos indicados en cada ejemplo.
Ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
y cloruro de
5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilo.
MS: 368 (M+1).
Ácido
1-aminociclopropano-1-carboxílico
y cloruro de
4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo. MS: 381
(M-1).
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula
o la sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, en la
que
cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, trifluorometil(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})difluorometileno, (alquil
C_{1}-C_{3})difluorometilen(alquilo
C_{1}-C_{3}), arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}) o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), o R^{1} y R^{2} se unen para
formar un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6} o
de cicloalquilo C_{3}-C_{6} condensado a un
benceno o un grupo de fórmula
en la que m y n son independientemente 1 ó 2, y X
es CF_{2}, S, O o NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril
C_{6}-C_{10})sulfonilo o acilo;
y
Q es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})(ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})(heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})(ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (alcoxi
C_{1}-C_{6})(ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), en los que cada grupo arilo está
sustituido opcionalmente por fluoro, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo
C_{1}-C_{3}).; y en el que acilo significa un
radical de fórmula general RCO, en la que R es alquilo, alcoxi,
arilo, arilalquilo o arilalquiloxi, siendo arilo como se ha
definido anteriormente.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de
cicloalquilo C_{3}-C_{6} o de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} condensado a un benceno o un grupo
de fórmula
en la que m y n son independientemente 1 ó 2, y X
es CF_{2}, S, O o NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{6}-C_{10}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{6}-C_{10}), (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril
C_{6}-C_{10})sulfonilo o
acilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de
cicloalquilo C_{3}-C_{6} o de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} condensado a un benceno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q es arilo C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de
cicloalquilo C_{3}-C_{6} o de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} condensado a un benceno o un grupo
de fórmula
en la que m y n son independientemente 1 ó 2, y X
es CF_{2}, S, O o NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril
C_{6}-C_{10})sulfonilo o acilo; y Q es
arilo C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que Q es (ariloxi C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}).
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{3} se unen para formar un anillo de
cicloalquilo C_{3}-C_{6} o de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} condensado a un benceno; y Q es
arilo C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}).
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{6} y Q es arilo
C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}).
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{6} y Q es (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}).
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el citado compuesto se selecciona del grupo formado
por:
hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]azetidina-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]piperidina-4-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclopropano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclopropano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclobutano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclobutano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclopentano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclohexano-1-carboxílico,
2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-metilpropionamida,
2-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-N-hidroxi-2-metilpropionamida,
N-hidroxi-2-metil-2-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)propionamida,
hidroxiamida del ácido
1-(5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-(4'-fluorobifenil-4-sulfonilamino)ciclopropano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-(4'-fluorobifenil-4-sulfonilamino)ciclobutano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-(4'-fluorobifenil-4-sulfonilamino)ciclopentano-1-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
2-(4-metoxibencenosulfonil)indan-2-carboxílico
e
hidroxiamida del ácido
2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]indan-2-carboxílico.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación
de un medicamento para (a) el tratamiento de una condición
seleccionada del grupo formado por artritis, cáncer, ulceración de
tejidos, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermolisis ampollosa y escleritis, combinada con NSAID y
analgésicos estándar y combinada con agentes anticancerosos
citotóxicos, y de otras enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasas matriciales, SIDA, sepsis, shock
séptico y otras enfermedades que implican la producción de factor de
necrosis tumoral (TNF), o (b) la inhibición de metaloproteinasas
matriciales o de la producción de factor de necrosis tumoral
(TNF).
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