ES2243228T3 - Derivados quinolin-2-ona sustituidos con heteroarilo utiles como agentes anticancerigenos. - Google Patents
Derivados quinolin-2-ona sustituidos con heteroarilo utiles como agentes anticancerigenos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la línea de puntos indica un segundo enlace opcional que une C-3 y C-4 del anillo quinolin-2-ona; R1 se selecciona de H, alquilo C1-C10, - (CR13R14)qC(O)R12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14)qOR12, - (CR13R14)qSO2R15, -(CR13R14)t(cicloalquilo C3-C10), - (CR13R14)t(arilo C6-C10) y -(CR13R14)t (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R1 cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos anteriores R1, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R6.
Description
Derivados
quinolin-2-ona sustituidos con
heteroarilo útiles como agentes anticancerígenos.
Esta invención se refiere a una serie de
derivados quinolin-2-ona sustituidos
con heteroarilo que son útiles en el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas, como el cáncer, en mamíferos. Esta invención
también se refiere a un procedimiento de uso de dichos compuestos en
el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos,
especialmente seres humanos y a las composiciones farmacéuticas que
contienen dichos compuestos.
Los oncogenes frecuentemente codifican
componentes proteicos de rutas de transducción de señales que
conducen a la estimulación del crecimiento celular y mitogénesis. La
expresión de los oncogenes en células cultivadas conduce a la
transformación celular, caracterizada por la capacidad de las
células para crecer en agar blando y por el crecimiento de células
como focos densos que carecen de la inhibición por contacto
presentada por las células no transformadas. La mutación y/o
sobreexpresión de determinados oncogenes está frecuentemente
asociada al cáncer humano.
Para adquirir potencial transformador, el
precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir una farnesilación del
residuo de cisteína localizado en un tetrapéptido carboxilo
terminal. Por tanto, se ha sugerido que los inhibidores de la enzima
que cataliza esta modificación, la farnesil transferasa, son
agentes que combaten tumores, en los cuales los Ras contribuye a la
transformación. Las formas oncogénicas mutadas de Ras se encuentran
frecuentemente en muchos cánceres humanos, más especialmente en más
del 50% de los carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl et
al. Science, Vol. 260, 1834 a 1837, 1993). Los
compuestos de la presente invención presentan actividad como
inhibidores de la enzima farnesil transferasa y, por tanto, se cree
que son útiles como agentes anticancerígenos y antitumorales.
Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden ser activos
contra cualquier tumor que prolifere a causa de la farnesil
transferasa.
Otros compuestos de los que se indica que tienen
actividad inhibidora de la farnesil transferasa se citan en la
Publicación Internacional Número WO 97/21701, titulada "Derivados
(imidazol-5-il)-metil-2-quinolinona
inhibidores de la farnesil transferasa", la cual tiene una Fecha
de Publicación Internacional de 19 de junio de 1997; la Publicación
Internacional número WO 97/16443, titulada "Derivados
2-quinolona inhibidores de la farnesil
transferasa", la cual tiene una Fecha de Publicación
Internacional de 9 de mayo, de 1997; el documento PCT/IB99/01393,
presentado el 5 de agosto de 1999, titulado "Derivados
2-quinolona útiles como agentes anticancerígenos"
y el documentoPCT/IB99/01398, presentado el 6 de agosto de 1999,
titulado "Derivados
quinolin-2-ona sustituidos con
alquinilo útiles como agentes anticancerígenos", todas las
cuales se incorporan en la presente memoria como referencia en su
totalidad.
La publicación anterior de Kohl et al.,
así como otras referencias descritas posteriormente en esta
solicitud, también se incorporan como referencia en la presente
memoria en su totalidad.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula 1
o sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en la
que
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolin-2-ona;
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15},
-(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-N=CR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos R^{8} heterocíclicos sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} o
-(CR^{13}R^{14})_{t} cada uno se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos en los que Z es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6}. Los compuestos
más preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que Z es un grupo
piridina o tiofeno sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6}.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que Z
es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros condensado con
un grupo benceno, sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6}.
Preferiblemente, Z comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
entre O, S y N.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son
aquellos en los que R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o ciclopropilmetilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son
aquellos en los que R^{8} es -NR^{12}R^{13},
-OR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros) sustituido con 1 a 4 grupos R^{6}, estando dicho grupo
heterocíclico de 4 a 10 miembros seleccionado de triazolilo,
imidazolilo, pirazolilo y piperidinilo. Más preferiblemente, dicho
grupo heterocíclico está sustituido con un grupo R^{6}.
Preferiblemente, R^{8} es hidroxi, amino o triazolilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son
aquellos en los que R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos heterocíclicos R^{8} sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6}.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son
aquellos en los que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se
seleccionan independientemente de H, halógeno y alcoxi
C_{1}-C_{6}.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(enantiómero A);
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(enantiómero B);
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-dicloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[benzo[b]tiofen-2-il-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1H-quinolin-2-ona;
(-)-6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
(+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
y
las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los compuestos anteriores.
La presente invención también se refiere a los
compuestos de fórmula 12
en la
que:
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolina;
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos R^{8} heterocíclicos sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} cada uno
se define independientemente para cada iteración de t superior a
1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
Los compuestos de fórmula 12 son útiles como
intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula 1. Los
compuestos de fórmula 12 también son profármacos de los compuestos
de fórmula 1 y la presente invención también incluye las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
12.
La presente invención también se refiere a los
compuestos de fórmula 6
en la
que:
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolina;
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos R^{8} heterocíclicos sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} cada uno
se define independientemente para cada iteración de t superior a
1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
Los compuestos de fórmula 6 son útiles como
intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula 1. Los
compuestos de fórmula 6 también son profármacos de los compuestos de
fórmula 1 y la presente invención también incluye las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
6.
La presente invención también se refiere a los
compuestos de fórmula 2
en la
que:
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolina;
R es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos R^{8} heterocíclicos sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} cada uno
se define independientemente para cada iteración de t superior a
1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
Los compuestos de fórmula 2 son útiles como
intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula 1. Los
compuestos de fórmula 2 también son profármacos de los compuestos de
fórmula 1 y la presente invención también incluye las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
2.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la inhibición del crecimiento anormal de células
en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la
administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de
fórmula 1, 2, 12 ó 6, como se ha definido anteriormente o de una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para
la inhibición de la farnesil transferasa.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento de inhibición del crecimiento anormal de células en un
mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración
a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2,
12, ó 6, como se ha definido anteriormente, o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la
inhibición del crecimiento anormal de células.
La invención también se refiere a un
procedimiento de inhibición del crecimiento anormal de células en un
mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, 2, 12
ó 6 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un agente quimioterapéutico. En una realización, el
agente quimioterapéutico se selecciona del grupo consistente en
inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos,
antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento,
inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la
topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica,
anti-hormonas y anti-andrógenos.
La invención se refiere además a un procedimiento
de inhibición del crecimiento anormal de células en un mamífero,
comprendiendo este procedimiento la administración al mamífero de
una cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6 o de una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable, en combinación con
radioterapia, siendo esta cantidad del compuesto, sal o solvato de
fórmula 1, 2, 12 ó 6 en combinación con la radioterapia eficaz para
inhibir el crecimiento anormal de células en el mamífero. Las
técnicas para la administración de la radioterapia son conocidas en
la técnica y estas técnicas se pueden usar en la terapia de
combinación descrita en la presente memoria. La administración del
compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede
determinar como se ha descrito en la presente memoria.
Se cree que los compuestos de fórmula 1, 2, 12 ó
6 pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al
tratamiento con radiación utilizado con el fin de destruir y/o
inhibir el crecimiento de dichas células. Según esto, esta
invención, también se refiere a un procedimiento para sensibilizar
las células anormales de un mamífero para un tratamiento con
radiación, que comprende la administración al mamífero de una
cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6, o de una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo esta cantidad
eficaz para sensibilizar las células anormales al tratamiento con la
radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este
procedimiento se puede determinar según los medios utilizados para
la determinación de las cantidades eficaces de los compuestos
descritos en la presente.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento anormal
de células en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende
una cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6, como se ha
definido anteriormente o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, que es eficaz para la inhibición de la farnesil
transferasa y de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento anormal
de células en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende
una cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2, 12, ó 6, como se ha
definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición del crecimiento
anormal de células y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para la inhibición del crecimiento anormal de células
en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6 o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente
quimioterapéutico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una
realización, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo
consistente en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes,
antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor
de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores
de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica,
anti-hormonas y anti-andrógenos.
La invención se refiere además a un procedimiento
y a una composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero
de una enfermedad o trastorno seleccionado de cáncer de pulmón,
NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos,
cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello,
melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino, cáncer de
ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de
falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma
de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin's,
cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas,
paratiroideas o suprarrenales), sarcomas de los tejidos blandos,
cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia
aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas
linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por
ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de
la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas
pituitarios), esófago de Barrett (síndrome premaligno), enfermedad
cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoidea, hipertrofia
prostática benigna, papilomavirus humano (HPV) y reesteonsis, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6 o de
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
que es eficaz para la inhibición del farnesil transferasa.
La invención también se refiere a un
procedimiento y a una composición farmacéutica para el tratamiento
en un mamífero de una enfermedad o trastorno seleccionado de cáncer
de pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer
de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y
el cuello, melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino,
cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer
de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de
falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma
de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin's,
cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas,
paratiroideas o suprarrenales), sarcomas de los tejidos blandos,
cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia
aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas
linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por
ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de
la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas
pituitarios), esófago de Barrett (síndrome premaligno), enfermedad
cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoidea, hipertrofia
prostática benigna, papilomavirus humano (HPV) y reesteonsis, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6 o de
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
que es eficaz para el tratamiento de dicha enfermedad.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento y a una composición farmacéutica para la inhibición
del crecimiento anormal de células en un mamífero, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6, o de una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de una
o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénicos,
inhibidores de la transducción de señales y agentes
antiproliferativos, siendo estas cantidades en su conjunto eficaces
para la inhibición del crecimiento anormal de células.
Los agentes antiangiogénicos, como los
inhibidores de la MMP-2 (metaloproteinasa de matriz
2), los inhibidores de la MMP-9 (metaloproteinasa de
matriz 9), los inhibidores de la COX-II
(ciclooxigenasa II), se pueden usar conjuntamente con un compuesto
de fórmula 1, 2, 12 ó 6, en los procedimientos y composiciones
farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores
útiles de la COX-II incluyen CELEBREX™ (alecoxib),
valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de la
metaloproteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO
96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583
(publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea
nº 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de
patente europea nº 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999),
documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO
98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado
el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de
1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566
(publicado el 16 de julio de 1998), la publicación de patente
europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicación
de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), los
documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO
99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889
(publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17
de junio de 1999), la solicitud internacional PCT nº PCT/IB98/01113
(presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea
nº 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de
patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio
de 1999), Solicitud Provisional de los EE.UU. nº 60/148.464
(presentada el 12 de agosto de 1999), la patente estadounidense
5.863.949 (concedida el 26 de enero de 1999), la patente
estadounidense 5.861.510 (concedida el 19 de enero de 1999) y la
publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de
1997), todas las cuales se incorporan en la presente como referencia
en su totalidad. Los inhibidores de la MMP-2 y
MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o
ninguna actividad de inhibición de la MMP-1. Son más
preferidos aquellos que inhiben selectivamente la
MMP-2 y/o MMP-9 en comparación con
las otras metaloproteinasas de matriz (es decir,
MMP-1, MMP-3, MMP-4,
MMP-5, MMP-6, MMP-7,
MMP-8, MMP-10,
MMP-11, MMP-12 y
MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de la
MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO
32-3555, RS 13-0830 y los compuestos
citados en la siguiente lista:
Ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico;
Hidroxamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
Hidroxamida del ácido (2R, 3R)
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
Hidroxamida del ácido
4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
Ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
Hidroxamida del ácido
4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
Hidroxamida del ácido (R)
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
Hidroxamida del ácido (2R, 3R)
1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
Ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
Ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico;
Hidroxamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
Hidroxamida del ácido
3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
y
Hidroxamida del ácido (R)
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
y las sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos.
También se pueden usar en la presente invención
otros agentes antiangiogénicos, incluyendo los inhibidores de la
COX-II y otros inhibidores de la MMP.
También se puede usar un compuesto de fórmula 1,
2, 12 ó 6 con inhibidores de la transducción de señales, como los
agentes que pueden inhibir las respuestas al EGFR (receptor del
factor del crecimiento epidérmico), como los anticuerpos EGFR, los
anticuerpos EGF y las moléculas inhibidoras del EGFR; los
inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y
los inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas o
anticuerpos orgánicos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo,
HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California
EEUU).
Los inhibidores del EGFR se describen, por
ejemplo, en el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de
1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434
(publicado el 22 de enero de 1998) y la patente estadounidense
5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998) y dichas sustancias se
pueden usar en la presente invención, tal y como se describe en la
presente. Los agentes inhibidores del EGFR incluyen, pero sin quedar
limitados a los mismos, anticuerpos monoclonales C225 y
anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporate of New
York, New York, EEUU), los compuestos ZD-1839
(AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim),
MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey,
EEUU) y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse
Station, New Jersey, EEUU), VRCTC-310 (Ventech
Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. of Hopkinton,
Massachusettes). En la presente invención se pueden usar estos y
otros agentes inhibidores del EGFR.
Los inhibidores del VEGF, por ejemplo
SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. of
South San Francisco, California, EEUU) también se pueden combinar
con un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6. Los inhibidores del VEGF
se describen, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el
20 de mayo de 1999), la Solicitud Internacional PCT PCT IB99/00797
(presentada el 3 de mayo de 1999), el documento WO 95/21613
(publicado el 17 de agosto de 1995), el documento WO 99/61422
(publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente estadounidense
5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356
(publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente estadounidense
5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente
estadounidense 5.886.020 (concedida el 23 de marzo de 1999), la
patente estadounidense 5.792.783 (concedida el 11 de agosto de
1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856
(publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el
26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de
1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755
(publicado el 8 de abril de 1999) y el WO 98/02437 (publicado el 22
de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en la presente
como referencia en su totalidad. Otros ejemplos de algunos
inhibidores específicos del VEGF útiles en la presente invención son
IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, EEUU); anticuerpos
monoclonales anti-VEGF de Genentech, Inc. of South
San Francisco, California y angiozima, una ribozima sintética de
Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Se
pueden usar estos y otros inhibidores del VEGF en la presente
invención, como se describe en la presente.
Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como
GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) y los anticuerpos
monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of
The Woodlands, Texas, EEUU) y 2B-1 (Chiron) se
pueden combinar con un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6, por
ejemplo aquellos indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado
el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de
1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02347
(publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de
abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la
patente estadounidense 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de
1996) y la patente estadounidense 5.877.305 (expedida el 2 de marzo
de 1999), los cuales se incorporan en la presente como referencia en
su totalidad. Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la
presente invención también se describen en la Solicitud Provisional
de los Estados Unidos nº 60/117.341, presentada el 27 de enero de
1999 y en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos nº
60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se
incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los
compuestos inhibidores del receptor erbB2 y la sustancia descrita en
las solicitudes PCT, patentes estadounidenses y solicitudes
estadounidenses provisionales anteriormente citadas, así como otros
compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, se pueden
usar con un compuesto de fórmula 1, 2, 12 ó 6, según la presente
invención.
También se puede usar un compuesto de fórmula 1,
2, 12 ó 6 con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento
anormal de células o cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
agentes capaces de estimular respuestas inmunológicas antitumorales,
como los anticuerpos CTLA4 (antígeno de linfocitos citotóxicos 4) y
otros agentes capaces de bloquear los CTLA4 y agentes
antiproliferativos, tales como otros inhibidores de la farnesil
transferasa, por ejemplo, los inhibidores de la farnesil transferasa
descritos en las referencias citadas en la sección anterior
"Antecedentes". Los anticuerpos CTLA4 específicos que se pueden
usar en la presente invención incluyen aquellos descritos en la
Solicitud Provisional Estadounidense 60/113.647 (presentada el 23 de
diciembre de 1998), la cual también se incorpora como referencia en
su totalidad, aunque también se pueden usar otros anticuerpos CTLA4
en la presente invención.
La invención también se refiere a los compuestos
de fórmula 13
en la
que:
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolin-2-ona;
W se selecciona de flúor, cloro, bromo y
yodo;
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15},
-(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} o
-(CR^{13}R^{14})_{t} cada uno se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
Los compuestos de fórmula 13 son intermedios
útiles para la preparación de los compuestos de fórmula 1.
La invención también se refiere a los compuestos
de fórmula 29
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} cada uno
se define independientemente para cada iteración de t superior a
1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H. Los compuestos de fórmula 29 son útiles
como intermedios para la preparación de compuestos de fórmula
1.
La invención también se refiere a los compuestos
de fórmula 30
en la
que:
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15},
-(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de losgrupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} o
-(CR^{13}R^{14})_{t} cada uno se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H. Los compuestos de fórmula 30 son útiles
como intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula
1.
La invención también se refiere a los compuestos
de fórmula 26
en la
que:
R^{24} se selecciona de -SR^{20}
y -SiR^{21}R^{22}R^{23}, en la que R^{20} se
selecciona de H y fenilo; y R^{21}, R^{22} y R^{23} se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6} y fenilo;
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15},
-(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional citado más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional citado más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} o
-(CR^{13}R^{14})_{t} cada uno se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H. Los compuestos de fórmula 26 son útiles
como intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula
1.
La invención también se refiere a un
procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula
en la
que
R^{6} se selecciona independientemente de H,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} cada uno
se define independientemente para cada iteración de t superior a
1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H;
procedimiento que comprende hacer reaccionar en
un disolvente apropiado en presencia de una base adecuada un
compuesto de fórmula
en la que Z es como se define
anteriormente;
con un compuesto de fórmula
en la que R^{6} es como se define
anteriormente,
y
cada uno de R^{21}, R^{22} y R^{23} se
selecciona independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6} y fenilo; obteniendo de este modo un
compuesto de fórmula
y hacer reaccionar el compuesto de
fórmula 32 así obtenido en un disolvente apropiado con ácido acético
o con un reactivo fluorado. Dicho procedimiento puede usarse en la
preparación de compuestos de fórmula
1.
La invención también se refiere a un
procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula
en la
que
R^{6} se selecciona independientemente de H,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un númeroentero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} cada uno
se define independientemente para cada iteración de t superior a
1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H;
procedimiento que comprende hacer reaccionar en
un disolvente apropiado en presencia de una base adecuada un
compuesto de fórmula
en la que Z es como se define
anteriormente;
con un compuesto de fórmula
en la que R^{6} es como se define
anteriormente, y R^{20} se selecciona de H y
fenilo;
obteniendo de este modo un compuesto de
fórmula
y retirar del compuesto de fórmula
31 así obtenido el grupo -SR^{20},
bien:
a) de una forma reductora, con un catalizador de
níquel; o
b) de una forma oxidativa, con ácido nítrico o
con peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético. Dicho
procedimiento puede usarse en la preparación de compuestos de
fórmula 1.
La invención también se refiere a un
procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula
en la
que
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} cada uno
se define independientemente para cada iteración de t superior a
1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H;
procedimiento que comprende hacer reaccionar, a
una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta
aproximadamente 0ºC, en presencia de una base adecuada y en un
disolvente apropiado un compuesto de fórmula
en la que W es un grupo saliente
apropiado y R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define
anteriormente, con un compuesto de
fórmula
siendo R^{6} y R^{7} como se
definen anteriormente. Dicho procedimiento puede usarse en la
preparación de compuestos de fórmula 1. En una realización
preferida del procedimiento anteriormente descrito para la síntesis
de un compuesto de fórmula 23, el disolvente en el que el compuesto
de fórmula 34 y el compuesto de fórmula 35 se hacen reaccionar es
éter
etílico.
La invención también se refiere a un
procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula
en la que R^{6} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
procedimiento que comprende
a) hacer reaccionar con un cianuro metálico, en
presencia de un catalizador de paladio y en un disolvente
apropiado, a una temperatura desde aproximadamente 25ºC hasta
aproximadamente 100ºC, un compuesto de fórmula
en la que Tf es
-SO_{2}-CF_{3} y R^{6} es como se define
anteriormente;
obteniendo de este modo un compuesto de fórmula
37. Este procedimiento es útil en la preparación de compuestos de
fórmula 1.
En una realización del procedimiento descrito en
el párrafo inmediatamente precedente, se sintetiza adicionalmente,
un compuesto de fórmula
en la
que
R^{6} se selecciona independientemente de H,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} son -(CR^{13}R^{14})_{q} cada uno
se define independientemente para cada iteración de t superior a
1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sutituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H;
procedimiento que comprende
a) hacer reaccionar con un cianuro metálico, en
presencia de un catalizador de paladio y en un disolvente apropiado,
a una temperatura desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente
100ºC, un compuesto de fórmula
en la que Tf es
-SO_{2}-CF_{3} y R^{6} es como se define
anteriormente;
obteniendo de este modo un compuesto de
fórmula
b) tratar el compuesto de fórmula
37 así obtenido con una base adecuada o un ácido adecuado en
condiciones de
hidrólisis;
obteniendo de este modo un compuesto de
fórmula
en el que Y es
OH;
c) convertir el compuesto de fórmula 38 así
obtenido en un compuesto de fórmula
en la que Y es -Cl o
N1-imidazol;
y
d) tratar el compuesto de fórmula 38 obtenido en
(c) con N,O-dimetilhidroxilamina, en presencia de
una base adecuada en un disolvente apropiado, a una temperatura
desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 40ºC. Dicha
realización puede también usarse en la preparación de compuestos de
fórmula 1.
"Crecimiento anormal de células", como se
usa en la presente, se refiere al crecimiento celular que es
independiente de los mecanismos regulatorios normales (por ejemplo,
pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye, pero sin quedar
limitado al mismo, al crecimiento anormal de: (1) células tumorales
(tumores), tanto benignas como malignas, que expresan y activan el
oncogen Ras; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en
las que la proteína Ras se activa como resultado un una mutación
oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras
enfermedades proliferativas en la que ocurre la activación del Ras
aberrante.
Los ejemplos de tales enfermedades proliferativas
benignas son psoriasis, hipertrofia prostática benigna, virus del
papiloma humano (HPV) y reesteonsis. "Crecimiento anormal de
células" también se refiere e incluye el crecimiento anormal de
células, tanto benignas y malignas, resultantes de la actividad de
la farnesil transferasa.
El término "tratar", como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a
revertir, aliviar, inhibir el progreso del trastorno o afección a
los que se aplican tales términos, o de uno o más síntomas de tal
trastorno o afección, o prevenirlos. El término "tratamiento",
como se usa en la presente, se refiere al acto de tratar, como se
define "tratar" inmediatamente antes.
El término "halo", como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, significa fluoro,
cloro, bromo o yodo. Los grupos halógenos preferidos son fluoro,
cloro y bromo.
El término "alquilo" como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere radicales
hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales o
ramificados. Ejemplos de grupos alquilo, incluyen pero sin quedar
limitado a los mismos, metilo, etilo, propilo, isopropilo y
t-butilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a restos
alquilo cíclicos siendo alquilo como se define anteriormente. Los
grupos multicíclicos, tales como bicíclicos y tricíclicos, se
incluyen en esta definición.
El término "alquenilo", como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a restos
alquilo, que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono, siendo alquilo como se define
anteriormente.
El término "alquinilo", como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a restos
alquilo que tienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, siendo alquilo como se ha definido
anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin
quedar limitado a los mismos, etinilo y
2-propinilo.
El término "alcoxi", como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a grupos
O-alquilo siendo alquilo como se define
anteriormente.
El término "arilo", como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por
eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo", como se usa en la
presente, a menos que se indique lo contrario, significa grupos
heterocíclicos aromáticos y no aromáticos (que incluyen grupos
heterocíclicos saturados). Los grupos heterocíclicos de esta
invención pueden también incluir sistemas de anillo sustituidos con
uno o más restos oxo. Grupos heterocíclicos no aromáticos se
refieren a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino,
tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo,
dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
3H-indolilo o quinolizinilo. Grupos heterocíclicos
aromáticos se refieren a piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo,
pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo,
benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo o furopiridinilo. Los grupos anteriores, cuando
derivan de los grupos que se enumeran anteriormente, pueden estar
unidos por C o unidos por N cuando ello sea posible. Por ejemplo, un
grupo derivado del pirrol, puede ser
pirrol-1-ilo (unido por N) o
pirrol-3-ilo (unido por C).
Cuando R^{13} y R^{14} sean del tipo
(CR^{13}R^{14})_{q} o
(CR^{13}R^{14})_{t}, cada R^{13} y R^{14} se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1. Esto
significa, por ejemplo, que cuando q o t es 2 se incluyen restos
alquileno del tipo -CH_{2}CH(CH_{3})-
y otros grupos ramificados asimétricamente.
El término "sal, o sales, farmacéuticamente
aceptable", como se usa en la presente, a menos que se indique lo
contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden
presentarse en los compuestos de fórmula 1. Por ejemplo, las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen sales sódicas, cálcicas y
potásicas de grupos ácidos carboxílicos y sales clorhidrato de
grupos amino. Otras sales farmacéuticamente aceptables de grupos
amino son sales bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato,
fosfato ácido, fosfato diácido, acetato, succinato, citrato,
tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y
p-toluenosulfonato (tosilato). La preparación de
tales sales se describe a continuación.
Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener
centros asimétricos y por tanto pueden existir en formas
enantiómeras diferentes. Todos los isómeros ópticos y esteroisómeros
de los compuestos de fórmula 1 y las mezclas de los mismos, se
considera que están dentro del alcance de la invención. Con respecto
a los compuestos de fórmula 1, la invención incluye el uso de un
racemato, de una o más formas enantiómeras, de una o más formas
diastereoisómeras, o de mezclas de las mismas. Los compuestos de
fórmula 1 pueden también existir como tautómeros. Esta invención se
refiere al uso de todos esos tautómeros y las mezclas de los
mismos.
La presente invención también incluye profármacos
de los compuestos de fórmula 1, profármacos que son derivados de los
compuestos de fórmula 1, compuestos que comprenden grupos amino
libre, comprendiendo dichos derivados amida, carbamida, o
derivaciones peptídicas de dichos grupos amino. Tales profármacos
pueden comprender un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica
de dos o más, tales como hasta cuatro, residuos aminoácidos, que
están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos. Los
residuos aminoácidos son útiles en la preparación de profármacos de
la invención que incluyen los 20 aminoácidos de origen natural
designados por símbolos de tres letras,
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los residuos aminoácidos
preferidos son aque-
llos con un grupo no polar, tales como Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe o un grupo polar básico tal como Lys.
llos con un grupo no polar, tales como Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe o un grupo polar básico tal como Lys.
La presente invención también incluye profármacos
de compuestos de fórmula 1, profármacos que son los compuestos de
fórmula 2, fórmula 12 y los compuestos de fórmula 6 descritos en la
presente.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos en la
fórmula 1, excepto por el hecho de que uno o más átomos se
reeemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número
másico diferentes de la masa atómica o del número másico encontrado
normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fosforo, flúor y cloro, tal
como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O,
^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl,
respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los
profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los
isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos dentro
del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados
isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los
que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en ensayos de distribución del fármaco y/o en
tejidos sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritio,
es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C,
por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la
sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir,
^{2}H, pueden dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su
estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, una semivida in
vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos y,
por tanto, pueden preferirse en algunas circustancias. Los
compuestos isotópicamente marcados de fórmula 1 de esta invención y
los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente
llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en
los Ejemplos a continuación, por sustitución de un reactivo no
marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente.
Los pacientes que pueden tratarse con un
compuesto de fórmula 1, 2, 6, ó 12, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente, de acuerdo con los procedimientos de esta
invención, incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les ha
diagnosticado un cáncer de pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de
células no pequeñas), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer
de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanomas cutáneos o
intraoculares, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal,
cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon,
cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas
uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del
endometrio, carcinoma del cervix, carcinoma de la vagina, o
carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin's, cáncer de esófago,
cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por
ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas, paratiroideas o
suprarrenales), sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la
uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o
crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos,
cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por ejemplo,
carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal),
enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso
central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula
espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas pituitarios),
enfermedades cutáneas neoplásicas (por ejemplo psoriasis, micosis
fungoidea), o esófago de Barrett (síndrome premaligno).
Los compuestos de fórmula 1, 2, 12 y 6 y sus
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden usarse cada
uno de ellos independientemente y también usarse adicionalmente en
una terapia neoadyuvante/adyuvante paliativa para aliviar los
síntomas asociados con las enfermedades citadas en los párrafos
precedentes, así como los síntomas asociados con crecimientos
celulares anormales. Tales terapias pueden ser una monoterapia, o
pueden estar en combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia.
Los pacientes que pueden tratarse de acuerdo con
los procedimientos de esta invención también incluyen los pacientes
que sufren de un crecimiento anormal de células, como se define
anteriormente.
En los siguientes Esquemas y Ejemplos, "Et"
representa un radical etilo y "Me" representa un radical
metilo. Por tanto, por ejemplo, "OEt" significa etanol.
Además, "THF" significa tetrahidrofurano y "DMF" significa
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse
como se describe más adelante.
Haciendo referencia al Esquema 1 mostrado más
adelante, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse hidrolizando
un éter intermedio de fórmula 2, en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6}, de acuerdo con procedimientos
familiares para los expertos en la técnica, tal como mediante la
agitación del intermedio de fórmula 2 en una solución ácida acuosa.
Es un ácido apropiado, por ejemplo, el ácido clorhídrico. La
quinolinona resultante de fórmula 1 en la que R^{1} es hidrógeno
puede transformarse en una quinolinona en la que R_{1} tiene el
significado definido anteriormente, excepto hidrógeno, por
procedimientos de N-alquilación familiares para los
expertos en la técnica.
Esquema
1
En lo que se refiere al Esquema 2, mostrado a
continuación, el intermedio de fórmula 2, mencionado anteriormente,
puede prepararse mediante reacción de un intermedio de fórmula 10,
en la que W es un grupo saliente apropiado, tal como halo, con una
cetona intermedia de fórmula 11. Esta reacción se realiza
convirtiendo el intermedio de fórmula 10 en un compuesto
organometálico, agitándolo con una base fuerte tal como butil litio
y, posteriormente, añadiendo la cetona intermedia de fórmula 11.
Aunque esta reacción proporciona en primer lugar un derivado
hidroxilado (R^{8} es hidroxi), dicho derivado hidroxilado puede
convertirse en otros intermedios en los que R^{8} tiene otra
definición realizando transformaciones de grupos funcionales
familiares para los expertos en la técnica.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se refiere al Esquema 3, mostrado a
continuación, los compuestos de fórmula 36, que son compuestos de
fórmula 1 en la que la línea de trazos es un enlace y R^{1} es
hidrógeno, pueden prepararse mediante la apertura del anillo del
resto isoxazol del intermedio de fórmula 22 por agitación con un
ácido, tal como TiCl_{3}, en presencia de agua. Posteriormente, el
tratamiento del intermedio resultante de fórmula 23 con un reactivo
adecuado, tal como R^{2}CH_{2}COCl o
R^{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, siendo R como se ha definido
anteriormente, produce directamente un compuesto de fórmula 36 o un
intermedio que puede convertirse en un compuesto de fórmula 36
mediante tratamiento con una base, tal como
terc-butóxido potásico. El intermedio de
fórmula 36 puede convertirse en el intermedio de fórmula 10
mediante agitación con un reactivo de o-alquilación,
tal como tetrafluoroborato de trimetiloxonio (BF_{4}OMe_{3})
durante un período de tiempo, típicamente de 4 a 15 horas y
posteriormente mediante adición de una base fuerte tal como
hidróxido sódico en solución acuosa.
Esquema
3
En lo que se refiere al Esquema 4, mostrado a
continuación, los compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es un
radical de fórmula -NR^{12}R^{13}, siendo R^{12}
y R^{13} como se han descrito anteriormente (dichos compuestos se
representan más adelante por la fórmula 1(g)), pueden
prepararse mediante reacción de un intermedio de fórmula 13, en la
que W es un grupo saliente apropiado, tal como halo, con un reactivo
de fórmula 14. Dicha reacción puede realizarse agitando los
reactivos en un disolvente apropiado, tal como THF.
Esquema
4
Los compuestos de fórmula 1(g), u otras
realizaciones de fórmula 1, en la que la línea de trazos representa
un enlace, pueden convertirse en compuestos en los que la línea de
trazos no representa un enlace por procedimientos de hidrogenación
familiares para los expertos en la técnica. Los compuestos en los
que la línea de trazos no representa un enlace pueden convertirse en
compuestos en los que la línea de trazos representa un enlace por
procedimientos de oxidación familiares para los expertos en la
técnica.
En lo que se refiere al Esquema 5, mostrado a
continuación, los compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es
hidroxi (estando representados dichos compuestos por la fórmula
1(b)) pueden convertirse en compuestos de fórmula 1(c)
en la que R^{12} tiene el significado descrito anteriormente,
salvo porque no es hidrógeno, por procedimientos conocidos para los
expertos en la técnica, incluyendo reacciones de
O-alquilación u O-acilación; tales
como mediante la reacción del compuesto de fórmula 1(b) con
un reactivo alquilante tal como R^{12}-W, siendo
R^{12} como se ha descrito anteriormente, en condiciones
apropiadas, tales como en un disolvente aprótico dipolar, tal como
DMF, en presencia de una base, tal como hidruro sódico. W es un
grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo o un grupo
sulfonilo.
Esquema
5
Como alternativa al procedimiento de reacción
anterior, los compuestos de fórmula 1(c) también pueden
prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula 1(b)
con un reactivo de fórmula R^{12}-OH, en la que
R^{12} es como se ha descrito anteriormente, en medio ácido.
Los compuestos de fórmula 1(b) también
pueden convertirse en compuestos de fórmula 1(g) en la que
R^{12} es hidrógeno y R^{13} se reemplaza por alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, mediante reacción de los compuestos
de fórmula 1(b) en medio ácido, tal como ácido sulfúrico,
por alquil C_{1}-C_{6}-CN en una
reacción de tipo Ritter. Además, los compuestos de fórmula
1(b) también pueden convertirse en compuestos de fórmula
1(g) en la que R^{12} y R^{13} son hidrógenos, mediante
la reacción de un compuesto de fórmula 1(b) con acetato
amónico y el tratamiento posterior con NH_{3} (ac.).
En lo que se refiere al Esquema 6 mostrado más
adelante, los compuestos de fórmula 1(b), mencionados
anteriormente, también pueden convertirse en compuestos de fórmula
1(d) en la que R^{8} es hidrógeno, sometiendo un compuesto
de fórmula 1(b) a condiciones de reducción apropiadas tales
como agitación en ácido trifluoroacético en presencia de un agente
reductor apropiado, tal como borohidruro sódico o, como alternativa,
agitando el compuesto de fórmula 1(b) en ácido acético en
presencia de formamida. Además, el compuesto de fórmula 1(d)
en la que R^{8} es hidrógeno puede convertirse en un compuesto de
fórmula 1(e) en la que R^{12} es alquilo
C_{1}-C_{10} mediante reacción del compuesto de
fórmula 1(d) con un reactivo de fórmula 5, en la que W es un
grupo saliente apropiado, en un disolvente adecuado, tal como
diglime, en presencia de una base, tal como
terc-butóxido potásico.
Esquema
6
En lo que se refiere al Esquema 7, mostrado a
continuación, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse mediante
reacción de una nitrona de fórmula 6 con el anhídrido de un ácido
carboxílico, tal como el anhídrido acético, formando de esta forma
el éster correspondiente en la posición 2 del radical quinolina.
Dicho éster de quinolina puede hidrolizarse in situ
produciendo la correspondiente quinolinona mediante el uso de una
base tal como carbonato potásico.
Esquema
7
Como alternativa, los compuestos de fórmula 1
pueden prepararse mediante reacción de una nitrona de fórmula 6 con
un reactivo electrófilo que contiene sulfonilo, tal como cloruro de
p-toluenosulfonilo, en presencia de una
base, tal como carbonato potásico acuoso. La reacción inicialmente
implica la formación de un derivado de
2-hidroxi-quinolina que
posteriormente se tautomeriza formando el derivado de quinolinona
deseado. La aplicación de condiciones de catálisis de transferencia
de fase, que son familiares para los expertos en la técnica, puede
aumentar la velocidad de reacción.
Los compuestos de fórmula 1 también pueden
prepararse por una transposición fotoquímica intramolecular de
compuestos de fórmula 6, mencionados anteriormente. Dicha
transposición puede realizarse disolviendo los reactivos en un
disolvente inerte a la reacción e irradiando a una longitud de onda
de 366 nm. Es ventajoso usar soluciones desgasificadas y realizar la
reacción en una atmósfera inerte, tal como gas argón o nitrógeno sin
oxígeno, para minimizar las reacciones secundarias indeseadas o para
reducir el rendimiento cuantitativo.
Los sustituyentes de los compuestos de fórmula 1
pueden convertirse en otros sustituyentes que están dentro del
alcance de la fórmula 1 por medio de reacciones o transformaciones
de grupos funcionales familiares para los expertos en la técnica. Ya
se han descrito anteriormente varias de tales transformaciones. Son
otros ejemplos la hidrólisis de ésteres carboxílicos al
correspondiente ácido carboxílico o alcohol; la hidrólisis de
amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; la
hidrólisis de nitrilos a las correspondientes amidas; el reemplazo
de grupos amino presentes en restos imidazol o fenilo por hidrógeno,
mediante reacciones de diazotación familiares para los expertos en
la técnica y posteriormente el reemplazo del grupo diazo por
hidrógeno; la conversión de alcoholes en ésteres y éteres; la
conversión de aminas primarias en aminas secundarias o terciarias; y
la hidrogenación de dobles enlaces a los correspondientes enlaces
sencillos.
En lo que se refiere al Esquema 8, mostrado a
continuación, los intermedios de fórmula 29, en la que R es como se
ha definido anteriormente, alquilo C_{1}-C_{6},
pueden prepararse mediante reacción de un intermedio de fórmula 10
con un intermedio de fórmula 28 o un derivado funcional del mismo,
en condiciones apropiadas. Esta reacción se realiza convirtiendo el
intermedio de fórmula 10 en un compuesto organometálico, agitándolo
con una base fuerte tal como butil litio y posteriormente añadiendo
la amida intermedia de fórmula 28.
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se refiere al Esquema 9, mostrado a
continuación, las nitronas intermedias de fórmula 6 pueden
prepararse mediante N-oxidación de un
derivado de quinolina de fórmula 12 con un agente oxidante
apropiado, tal como ácido
m-cloro-peroxibenzoico o
H_{2}O_{2}, en un disolvente apropiado tal como
diclorometano.
Dicha N-oxidación también
puede realizarse sobre un precursor de una quinolina de fórmula
12.
El intermedio de fórmula 12 puede metabolizarse
in vivo produciendo compuestos de fórmula 1 a través de
intermedios de fórmula 6. Por tanto, los intermedios de fórmula 12 y
6 pueden actuar como profármacos de los compuestos de fórmula 1.
Además, los intermedios de fórmula 2 pueden metabolizarse in
vivo produciendo compuestos de fórmula 1. Por tanto, los
compuestos de fórmula 2 se consideran "profármacos" para los
fines de la presente invención. Tales profármacos están dentro del
alcance de la presente invención.
Esquema
9
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\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se refiere al Esquema 10, mostrado a
continuación, el compuesto de fórmula 30 puede prepararse
hidrolizando un intermedio de fórmula 29, en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6}, de acuerdo con procedimientos
familiares para los expertos en la técnica, tales como agitación
del intermedio de fórmula 29 en una solución ácida acuosa o en un
disolvente orgánico con la presencia de un ácido de Lewis. Es un
ácido apropiado, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Son un ácido de
Lewis apropiado y el disolvente apropiado, por ejemplo,
yodotrimetilsilano y diclorometano. La quinolina resultante de
fórmula 30 en la que R^{1} es hidrógeno puede transformarse en
una quinolinona en la que R^{1} tiene el significado definido
anteriormente excepto hidrógeno por procedimientos de
N-alquilación familiares para los expertos
en la técnica.
\newpage
Esquema
10
En lo que se refiere al Esquema 11, mostrado a
continuación, el compuesto de fórmula 26 puede prepararse mediante
reacción de un compuesto de fórmula 30 con un intermedio de fórmula
27, en la que R^{24} es SR^{20} o SiR^{21}R^{22}R^{23},
siendo R^{20} H o fenilo y estando seleccionados R^{21},
R^{22} y R^{23} independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6} y fenilo. Esta reacción requiere la
presencia de una base adecuada, tal como
terc-butil litio (en el que R^{24} es
SR^{20} y R^{20} = H),
2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (en la que
R^{24} es SR^{20} y R^{20} = fenilo) o
n-butil litio (en el que R^{24} es
SiR^{21}R^{22}R^{23}), en un disolvente apropiado tal como
THF. El grupo -SR^{20} puede retirarse del compuesto
de fórmula 26 de forma reductora con un catalizador de níquel tal
como níquel RANEY^{TM} o de forma exidante con ácido nítrico o
peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético. Cuando R^{24} es
SiR^{21}R^{22}R^{23}, entonces R^{24} puede retirarse del
compuesto de fórmula 26 mediante reacción con ácido acético o con
un reactivo de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)
en un disolvente tal como tetrahidrofurano. De esta forma puede
sintetizarse un compuesto de fórmula 1.
Esquema
11
En lo que se refiere al Esquema 12, los
intermedios de fórmula 11a, que son compuestos de fórmula 11 en la
que R^{9} es imidazol sustituido con R^{6}, siendo R^{6} como
se ha definido anteriormente, pueden prepararse mediante reacción
del intermedio de fórmula 28 con un intermedio de fórmula 27 en la
que R^{21}, R^{22} y R^{23} son alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo, para generar un intermedio
de fórmula 32. Esta reacción requiere la presencia de una base
adecuada, tal como n-butil litio, en un
disolvente apropiado tal como THF. El intermedio de fórmula 32 se
hace reaccionar con ácido acético o con un reactivo de fluoruro tal
como TBAF, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, obteniéndose
el compuesto de fórmula 11a. Como alternativa, el compuesto de
fórmula 11a puede prepararse mediante reacción de un compuesto de
fórmula 28 con un intermedio de fórmula 27 en la que R^{20} es H o
fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada,
tal como terc-butil litio (en el que R^{20}
= H) o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (en la
que R^{20} = fenilo), en un disolvente apropiado, tal como THF. El
grupo -SR^{20} puede retirarse del compuesto de
fórmula 31 de forma reductora con un catalizador de níquel tal como
níquel RANEY^{TM} o de forma exidante con ácido nítrico o peróxido
de hidrógeno acuoso en ácido acético.
\newpage
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se refiere al Esquema 13, los
intermedios de fórmula 23 también pueden sintetizarse haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula 34, en la que W es un grupo
saliente apropiado, tal como halo, con una amida intermedia de
fórmula 35. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada
tal como n-butil litio, en un disolvente
apropiado tal como éter dietílico, a una temperatura de
aproximadamente -78 a aproximadamente cero grados C.
Esquema
13
En lo que se refiere al Esquema 14, los
intermedios de fórmula 28a, que son compuestos de fórmula 28 en la
que Z es una piridina sustituida con R^{6}, pueden prepararse
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 36 con un cianuro
metálico, tal como Zn(CN)_{2} o NaCN, en presencia
de un catalizador de paladio tal como
tetraquis(trifenilfosfina) paladio, en un disolvente
apropiado tal como THF o DMF, a una temperatura de aproximadamente
25 a aproximadamente 100 grados C. El tratamiento posterior del
intermedio resultante de fórmula 37 con una base o un ácido en
condiciones de hidrólisis familiares para los expertos en la
técnica, produce un compuesto de fórmula 38a, que son compuestos de
fórmula 38 en la que Y es -OH. El intermedio de fórmula
38 puede convertirse en su forma activada, intermedio 38b, que son
compuestos de fórmula 38 en la que Y es -Cl o
N1-imidazol, usando procedimientos familiares para
los expertos en la técnica. La posterior conversión en 28a se
realiza con N,O-dimetilhidroxiamina en presencia de
una base, tal como trietilamina, piridina o
4-dimetilaminopiridina, en un disolvente apropiado
tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente cero a
aproximadamente 40 grados C. En el Esquema 14, "Tf" representa
trifluorometanosulfonilo, es decir,
-SO_{2}-CF_{3}.
\newpage
Esquema
14
Los compuestos de fórmula 1 y algunos de los
intermedios descritos anteriormente pueden tener uno o más centros
estereogénicos en su estructura. Tales centros estereogénicos pueden
estar presentes en una configuración R o S. Los radicales de oxima,
tales como cuando R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es
-CH=NOR^{12}, pueden existir en configuraciones E o
Z.
Los compuestos de fórmula 1 preparados en los
procedimientos anteriores generalmente son mezclas racémicas de
enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos
de resolución familiares para los expertos en la técnica. Los
compuestos racémicos de fórmula 1 pueden convertirse en las
correspondientes formas de sal diastereomérica mediante reacción con
un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se
separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización
selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan mediante
tratamiento con álcali. Una forma alternativa de separar las formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula 1 implica una
cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas
formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivar
de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras
de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se
realice estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
procedimientos de preparación estereoespecíficos. Estos
procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida
enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza
básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales
diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales
sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para su
administración a animales, a menudo es deseable en la práctica
aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable, después
simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto de base
libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente
convertir esta última base libre en una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los
compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante
el tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente
equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio
disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como
metanol o etanol. Tras la evaporación del disolvente, la sal sólida
deseada se obtiene fácilmente. La sal de adición de ácidos deseada
también puede precipitarse en una solución de la base libre en un
disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido
mineral u orgánico apropiado. Las sales catiónicas de los compuestos
de fórmula 1 se preparan de forma similar, excepto por la reacción
de un grupo carboxílico con el reactivo de sal catiónica apropiado,
tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio,
N,N'-dibenciletilidenodiamina,
N-metilglucamina (meglumina), etanolamina,
trometamina o dietanolamina.
Los compuestos de fórmula 1, 12 y 6 y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo
colectivamente "los compuestos terapéuticos") pueden
administrarse por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el
uso de un parche), parenteral o tópica. Se prefiere la
administración oral. En general, los compuestos de fórmula 1, 12 y 6
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se administran
más deseablemente en dosificaciones que varían de aproximadamente
1,0 mg hasta aproximadamente 500 mg al día, preferiblemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg al día, en una sola dosis
o en dosis divididas (es decir, múltiples). Los compuestos
terapéuticos se administrarán habitualmente en dosis diarias que
varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kg de
peso corporal y por día, en una sola dosis o en dosis divididas.
Pueden producirse variaciones dependiendo del peso y afección de la
persona a tratar y de la vía de administración particular elegida.
En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de
dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado
anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis
aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre
que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas
para su administración a lo largo del día.
Los compuestos terapéuticos pueden administrarse
solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables por cualquiera de las dos vías mencionadas anteriormente
y tal administración puede realizarse en dosis individuales o
múltiples. Más particularmente, los nuevos compuestos terapéuticos
de esta invención pueden administrarse en una amplia diversidad de
formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con
diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de
comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros,
polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas,
geles, pastas, lociones, pomadas, elixires, jarabes y similares.
Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios
acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc.
Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse
y/o aromatizarse convenientemente.
Para administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como
almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con adyuvantes de
granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para fabricar
comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio,
laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones
sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los
materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o
azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con
diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes
y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión,
junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, pueden emplearse
soluciones de un compuesto terapéutico en aceite de sésamo o de
cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben
tamponarse convenientemente si es necesario y el diluyente líquido
primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son
adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son
adecuadas para la inyección intraarticular, intramuscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones
estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas
convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica.
Además, también es posible administrar los
compuestos terapéuticos por vía tópica y esto puede conseguirse
preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas
y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional.
Los compuestos terapéuticos también pueden
administrarse a un mamífero que no sea un ser humano. La dosis a
administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y de la
enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos terapéuticos pueden
administrarse a animales en forma de una cápsula, bolo, comprimido o
pócima líquida. Los compuestos terapéuticos también pueden
administrarse a los animales mediante inyección o como un implante.
Tales formulaciones se preparan de una forma convencional de acuerdo
con la práctica veterinaria convencional. Como alternativa, los
compuestos terapéuticos pueden administrarse con el alimento del
animal y, para este objeto, puede prepararse un aditivo concentrado
para el alimento o premezcla con la que se mezclará el alimento
normal del animal.
Para las terapias de combinación y las
composiciones farmacéuticas descritas en este documento, las
cantidades eficaces del compuesto de la invención y del agente
quimioterapéutico u otro agente útil para inhibir el crecimiento
anormal de las células (por ejemplo, otro agente antiproliferativo,
antiangiogénico, inhibidor de la transducción de señales o
potenciador del sistema inmune) puede ser determinada por los
especialistas habituales en la técnica, basándose en las cantidades
eficaces para los compuestos descritas en este documento y las
conocidas o descritas para el agente quimioterapéutico u otro
agente. Las formulaciones y vías de administración para tales
terapias y composiciones pueden basarse en la información descrita
en este documento para composiciones y terapias que comprenden el
compuesto de la invención como único agente activo y en la
información proporcionada para el agente quimioterapéutico u otro
agente en combinación con el mismo.
Los compuestos de fórmula 1 presentan actividad
como inhibidores de la farnesilación de Ras y son útiles en el
tratamiento del cáncer y en la inhibición del crecimiento anormal
de las células en mamíferos, incluyendo los seres humanos. La
actividad de los compuestos de fórmula 1 como inhibidores de la
farnesilación de Ras puede determinarse por su capacidad, con
respecto a un control, de inhibir la Ras farnesil transferasa in
vitro. A continuación se describe un ejemplo de tal
procedimiento.
Se usa una preparación en bruto de farnesil
transferasa (FTasa) humana que comprende la fracción citosólica de
tejido cerebral homogeneizado para seleccionar compuestos en un
formato de ensayo de 96 pocillos.
La fracción citosólica se prepara homogeneizando
aproximadamente 40 gramos de tejido fresco en 100 ml de tampón de
sacarosa/MgCl_{2}/EDTA (usando un homogeneizador Dounce;
10-15 golpes), centrifugando los homogeneizados a
1000 g durante 10 minutos a 4ºC, centrifugando otra vez el
sobrenadante a 17.000 g durante 15 minutos a 4ºC y después
recogiendo el sobrenadante resultante. Este sobrenadante se diluye
hasta que contiene una concentración final de Tris HCl 50 mM (pH
7,5), DTT 5 mM, KCl 0,2 M, ZnCl_{2} 20 \muM, PMSF 1 mM y se
centrifuga de nuevo a 178.000 g durante 90 minutos a 4ºC. El
sobrenadante, denominado "FTasa bruta" se ensaya con respecto a
la concentración de proteína, se divide en alícuotas y se almacena a
-70ºC.
El ensayo usado para medir la inhibición in
vitro de la FTasa humana es una modificación del procedimiento
descrito por Amersham LifeScience para el uso de su equipo de Ensayo
de Proximidad de Centelleo (SPA) de Farnesil transferasa (3H) (TRKQ
7010). La actividad de la enzima FTasa se determina en un volumen de
100 \mul que contiene ácido N-(2-hidroxi
etil)piperazina-N-(2-etanosulfónico)
(HEPES) 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 mM,
Na_{2}HPO_{4} 25 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, Tritón
X-100 al 0,01%, dimetilsulfóxido (DMSO) al 5%, 20 mg
de FTasa bruta, pirofosfato de [3H]-farnesilo 0,12
mM ([3H]-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham LifeScience)
y una concentración 0,2 \muM de péptido Ras KTKCVIS biotinilado
(Bt-KTKCVIS), que está biotinilado en su extremo
N-terminal en su grupo alfa amino y que se sintetizó
y purificó localmente por HPLC. La reacción se inicia mediante la
adición de la enzima y se termina mediante la adición de EDTA
(suministrado como reactivo de detención en el equipo TRKQ 7010)
después de una incubación de 45 minutos a 37ºC. El
Bt-KTKCVIS prenilado y no prenilado se captura
añadiendo 150 \mul de perlas de SPA recubiertas con
estreptavidina (TRKQ 7010) por pocillo e incubando la mezcla de
reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cantidad de
radiactividad unida a las perlas de SPA se determina usando un
contador de placas MicroBeta 1450. En estas condiciones de ensayo,
la actividad enzimática es lineal con respecto a las concentraciones
del aceptor del grupo prenilo, Bt-KTKCVIS y FTasa
bruta y puede detectarse la inhibición de la interacción de
Bt-KTKCVIS con FTasa. La actividad enzimática es
saturante con respecto al donador de prenilo, FPP. El tiempo de
reacción del ensayo también está en el intervalo lineal.
Los compuestos de ensayo se disuelven
rutinariamente en DMSO al 100%. La inhibición de la actividad
farnesil transferasa se determina calculando el porcentaje de
incorporación del farnesil tritiado en presencia del compuesto de
ensayo frente a su incorporación en pocillos de control (sin
inhibidor). Los valores de CI_{50}, es decir, la concentración
necesaria para producir la mitad de la farnesilación máxima de
Bt-KTKCVIS, se determina a partir de las
dosis-respuestas obtenidas.
Todos los compuestos del título de fórmula 1 de
los siguientes Ejemplos se ensayaron con respecto a su capacidad de
inhibir la actividad de la farnesil transferasa in vitro
usando el ensayo descrito anteriormente y se descubrió que tenían
valores de CI_{50} para inhibir la farnesilación del péptido
KTKCVIS biotinilado inferiores o iguales a aproximadamente 500
nM.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar aspectos del objeto de la invención. No pretenden, o no
debe interpretarse así, limitar la invención, tal como se describe
más ampliamente en la presente memoria y se establecen en las
reivindicaciones.
A una disolución de hidróxido sódico (19,8 g, 495
mmol) en metanol (36 ml) se añadió
3-cloroacetonitrilo (17,5 ml, 149 mmol) a 0ºC en
atmósfera de N^{2} seco. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos, se añadió
1-bromo-4-nitrobenzeno
(20 g, 99 mmol) como un sólido a la misma temperatura. La disolución
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se calentó
a reflujo durante una. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el MeOH se eliminó a vacío. El aceite rojo resultante se
repartió entre acetato de etilo (EtOAc) y agua. La capa orgánica se
lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío
dando un sólido tostado. El sólido se suspendió en MeOH y el
compuesto del título 1A se precipitó como un sólido amarillo (17,3
g, 55,9 mmol, 56,7% de rendimiento) que se usó sin purificación
adicional.
A una disolución del compuesto del título del
ejemplo 1A (22,14 g, 78,1 mmol) en THF (300 ml) se añadió 276 ml de
cloruro de titanio (III) (disolución al 10% en peso en ácido
hidroclorhídrico al 20-30% en peso (HCl)). La mezcla
de reacción se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
vertió entonces en agua helada. El THF se eliminó a partir de la
disolución heterogénea resultante. La mezcla acuosa se extrajo con
diclorometano (DCM). La capa de DCM se lavó sucesivamente con
NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. La capa de DCM se secó sobre
MgSO_{4}, se filtro y se concentró a vacío dando el compuesto del
título 1B como un sólido amarillo brillante (21,86 g, 70,4 mmol,
rendimiento del 98%). El sólido se usó sin purificación
adicional.
El compuesto del título del ejemplo 1B (21,86 g,
70,4 mmol) se suspendió en tolueno anhidro (140 ml) en atmósfera de
N_{2}, seco. A esta disolución se le añadieron secuencialmente
26,7 ml (282 mmol) de anhídrido acético (Ac_{2}O), 80 ml (56,3
mmol) de trietilamina (NEt_{3}) y 8,60 g (70,4 mmol) de
4-dimetilaminopiridina (DMAP). La mezcla de reacción
se calentó entonces a reflujo y se agitó a esta temperatura durante
20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
el precipitado se recogió mediante filtración por succión. El
sólido se lavó con éter etílico (Et_{2}O) y se secó a vacío dando
el compuesto del título del ejemplo 1C (21,57 g). El filtrado se
evaporó y el residuo se suspendió en EtOAc frío para formar un
precipitado, proporcionando 4,64 g adicionales del compuesto del
título. Se obtuvo un total de 20,21 g (60,4 mmol, 85,8% de
rendimiento) del compuesto del título del ejemplo 1C, que se usó sin
purificación adicional.
El compuesto del título del ejemplo 1C (6,45 g,
19,4 mmol) se suspendió en DCM (30 ml) en atmósfera de N_{2} seco.
A esta suspensión se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio
(BF_{4}Ome_{3}, 2,99 g, 20,2 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Entonces se enfrió a
0ºC y se añadió una disolución acuosa de NaOH al 10% (40 ml). La
mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó
durante 6 horas, después se repartió entre DCM y agua. La capa de
DCM se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío dando 6,11 g del producto bruto. Se purificó a través de
cromatografía con DCM como eluyente dando el compuesto del ejemplo
1D como un sólido amarillo, 5,23 g (15 mmol, 78% de
rendimiento).
EM-CI (ionización química): m/z
348/350.
A una disolución del compuesto del título del
ejemplo 1D (1,47 g, 348,6 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota
n-butil litio (2,5 M en hexano, 1,58 ml) a
-78ºC en atmósfera de N_{2} seco. Después de agitar a
-78ºC durante 30 minutos, se añadió una disolución de
(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(582,7 mg, 2,64 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Se
añadió a la mezcla una disolución acuosa saturada de cloruro de
amoníaco a 0ºC. El THF se eliminó de la disolución heterogénea
resultante. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (CHCl_{3}).
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró a vacío dando el producto en bruto. Se cromatografió
sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,2 hasta 5: 95: 0,5) como eluyentes dando el compuesto del título
del ejemplo 1E como un sólido amarillo (943 mg, 1,92 mmol, 73% de
rendimiento).
EM-CI: m/z 491,1, 493,1
[M+1].
A una disolución del compuesto del título del
ejemplo 1E (4,67 g, 9,53 mmol) en THF (340 ml) se añadió gota a gota
cloruro de hidrógeno concentrado (HCl, 14 ml). La mezcla se calentó
a 60ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
se eliminó el THF. La disolución acuosa se ajustó a pH = aprox. 9
con NaOH acuoso al 40% y se extrajo con CHCl_{3} varias veces. La
capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el compuesto del título del
ejemplo 1 como un sólido blanquecino (2,46 g, 5,17 mmol, 54% de
rendimiento).
EM-CI: m/z 476,8.
A una disolución de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
(351 mg, 0,737 mmol) en THF (15 ml) se añadió NaOH acuoso al 40% (2
ml) cloruro de benciltrietilamonio (84 mg, 0,369 mmol) y una
disolución de yoduro de metilo (0,078 ml, 1,25 mmol) en THF (4 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas después de lo cual se repartió entre CHCl_{3} y agua. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre
gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,2 hasta 5: 95: 0,5) como eluyentes dando el compuesto del título
como un sólido blanco (200,3 mg, 0,408 mmol, 55% de
rendimiento).
EM-CI: m/z 491,1.
Se disolvió
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(2 g, 4,08 mmol) en 25 ml de cloruro de tionilo (SOCl_{2}) y se
agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} seco durante
2 horas. El cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida. El
cloruro bruto se recogió en tolueno y se concentró a vacío. El
sólido resultante se disolvió en THF (20 ml) y a través de esta
disolución se burbujeó gas amoníaco (NH_{3}) durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera
de NH_{3} durante 15 horas. Después de la eliminación del THF, la
mezcla de productos se repartió entre CHCl_{3} y agua. La capa
orgánica se lavó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío
dando un sólido marrón. Se cromatografió sobre gel de sílice con
CHCl_{3} y después con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (1: 99:
0,1) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido
blanco (1,065 g, 2,02 mmol, 50% de rendimiento).
EM-CI: m/z 490,2, 492,2
[M+1].
Ejemplo 4 y Ejemplo
5
El compuesto del título del Ejemplo 3,
6-[amino-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etinil-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(159 mg) se separó en sus enantiómeros y se purificó por
cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRALCEL^{TM} OD
(fabricado por Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japón) (2,2
cm x 25 cm, 10 \mum; eluyente: hexano/etanol/metanol/dietilamina
80/10/10/0,02; 25ºC). En estas condiciones se obtuvieron 28 mg del
enantiómero A que eluye más rápido (Ejemplo 4) y 3 mg del
enantiómero B que eluye mas despacio (Ejemplo 5). Ambos enantiómeros
tenían una pureza óptica >97%.
A una disolución del compuesto del título del
ejemplo 1,
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
(100 mg, 0,210 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron NaCl (8 mg),
carbonato de cesio (CS_{2}CO_{3}, 103 mg, 0,315 mmol) y el
(bromometil)ciclopropano (0,041 ml, 0,420 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se
añadieron 0,041 ml de (bromometil)ciclopropano y 100 mg de
CS_{2}CO_{3} adicionales. La mezcla de reacción se calentó a
60ºC durante 1 hora, tiempo después de lo cual se repartió entre
CHCl_{3} y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se
cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (3: 97:
0) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido
blanco (25 mg, 22% de rendimiento).
EM-CI: m/z 531,1, 533,1
[M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
3, salvo porque el
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropimetil-1H-quinolin-2-ona
(400 mg, 0,75 mmol) se usó en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco, 137 mg (0,26
mmol, 34% de rendimiento).
C.I. m/z 530,1, 532,1 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el Ejemplo 6, se usó
1-bromo-2-metilpropano
(0,041 ml, 0,42 mmol) en lugar de (bromometil)ciclopropano.
La alquilación de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropimetil-1H-quinolin-2-ona
(99,8 mg, 0,21 mmol dio el compuesto del título como un sólido
blanco, 20 mg (0,038 mmol, 18% de rendimiento).
C.I. m/z 533,1, 535,1 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(2,89 g, 8,31 mmol) y
(5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(1,47 g, 6,65 mmol) generaron 4,05 g de
[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
bruto.
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, el
[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
obtenido se trató con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título, 1,02 g, (2,14 mmol, 26% de rendimiento).
C.I. m/z 477,1, 479,1 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que se describe en
el ejemplo 2, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
(230 mg, 0,485 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona,
dando el compuesto del título como un sólido blanco, 195 mg (0,40
mmol, 81% de rendimiento).
Se usó el mismo procedimiento que se describe en
el ejemplo 3, se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(170 mg, 0,35 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona,
dando el compuesto del título como un sólido blanco, 69 mg (0,14
mmol, 40% de rendimiento).
C.I. m/z 490,0 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que se describe en
el ejemplo 6, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
(550 mg, 1,16 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona,
dando el compuesto del título, 57 mg, (0,11 mmol, 9% de
rendimiento).
C.I. m/z 531,1 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que se describe en
el ejemplo 3, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(258 mg, 0,486 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona,
dando el compuesto del título como un sólido blanco, 112 mg (0,21
mmol, 43% de rendimiento).
C.I. m/z 530,0 [M+1].
Para la formación del cloruro correspondiente, se
usó el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2, salvo
porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(55 mg, 0,112 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona.
El cloruro obtenido se disolvió en DMF (8 ml). A esta disolución se
añadieron carbonato potásico (K_{2}CO_{3}) y ciclopropilamina
(0,049 ml, 0,786 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas después de lo cual se repartió
entre CHCl_{3} y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el producto en
bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,2 hasta 5: 95: 0,5) como eluyentes dando el compuesto del título
como un sólido blanco (19 mg, 0,036 mmol, 32% de rendimiento).
CI: m/z 529,9 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
14, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(52 mg, 0,098 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona,
dando el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 0,042
mmol, 43% de rendimiento).
C.I. m/z 569,9 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
1C, salvo porque se usó
(2-amino-5-bromo-fenil)-(3,5-dicloro-fenil)-metanona
(1,50 g, 4,35 mmol) en lugar de
(2-amino-5-bromo-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona
dando el compuesto del título 16A como un sólido blanco, 1,61 g
(100% de rendimiento).
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
1D, salvo porque se usó
6-bromo-4-(3,5-dicloro-fenil)-1H-quinolin-2-ona
(6,42 g, 17,4 mmol) en lugar de
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título 16B como un sólido blanco, 3,47 g
(52% de rendimiento).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3,5-dicloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(1,88 g, 4,91 mmol) y
(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(0,94 g, 4,27 mmol) generaron el compuesto del título 16C como un
sólido amarillo, (0,885 g, 39,5% de rendimiento).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F,
[4-(3,5-dicloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(886 mg, 1,68 mmol) se trató con HCl en THF acuoso dando el
compuesto del título 16D. Se usó directamente para la siguiente
reacción sin purificación adicional.
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
2, salvo porque se usó
4-(3,5-dicloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
(1,68 mmol aprox.) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título 16E como un sólido blanco, 388,6 mg
(44% de rendimiento para 16D y 16E).
C.I. m/z 525,0, 527,0 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
3, salvo porque se usó
6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-dicloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(298,6 mg, 0,567 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona,
dando el compuesto del título como un sólido blanco, 40 mg (0,076
mmol, 13% de rendimiento).
C.I. m/z 523,9, 526,0 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(1,0 g, 1,87 mmol) y
(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(170 mg, 3,44 mmol) generaron el compuesto del título 18A como un
sólido amarillo (919 mg, 65% de rendimiento).
C.I. m/z 507,1 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, se trató
[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(740 mg, 1,49 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título 18B como un sólido amarillo, 469,2 mg (0,97 mmol, 65% de
rendimiento).
C.I. m/z 483,9 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
2, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
(76 mg, 0,157 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco, 49 mg (0,10
mmol, 63% de rendimiento).
C.I. m/z 497,9 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
3, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(69 mg, 0,139 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco, 14 mg (0,028
mmol, 20% de rendimiento).
C.I. m/z 523,9, 526,0 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
6, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(75 mg, 0,155 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título (15 mg, 20% de rendimiento).
C.I. m/z 536,2, 538,2 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(300 mg, 0,859 mmol) y
(3-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(230 mg, 1,032 mmol) generaron el compuesto del título de 21A como
un sólido amarillo (218,5 mg, 51% de rendimiento).
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
1F, se trató
[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(208 mg, 0,42 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título del 21B como un sólido amarillo (164,7 mg, 81% de
rendimiento).
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
2, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(3-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
(164,7 mg, 0,342 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 41% de
rendimiento).
C.I. m/z [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
3, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(3-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(65 mg, 0,13 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (4,7 mg, 7% de
rendimiento).
C.I. m/z 459,0 [M+1].
A una suspensión de
6-bromo-4-(3-etoxi-fenil)-1H-quinolin-2-ona
(7,4 g, 21,5 mmol) en 60 ml de dicloroetano se añadió
tetrafluoroborato de trimetiloxonio (BF_{4}OMe_{3}, 3,66 g,
24,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche. Después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a
gota 60 ml de una disolución acuosa de NaOH al 10%. La mezcla de
reacción se agitó durante otras 6 horas a temperatura ambiente. Se
repartió entonces entre diclorometano y agua. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío dando un sólido blanquecino. El sólido se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano dando
el compuesto del título 23A como un sólido blanco. (4,48 g, 58% de
rendimiento).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina
(800 mg, 2,23 mmol) y
(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(610 mg, 2,68 mmol) generaron el compuesto del título 23B (810 mg,
72% de rendimiento).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, se trató
(5-cloro-tiofen-2-il)-[4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(810 mg, 1,60 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título (578 mg, 74% de rendimiento).
C.I. m/z 492,1 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
2, salvo porque se usó
6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1H-quinolin-2-ona
(578,4 mg, 1,18 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (241 mg, 40,4%
de rendimiento).
C.I. m/z 506,2 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
3, salvo porque se usó
6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(240 mg, 0,47 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (196 mg, 82% de
rendimiento).
C.I. m/z 505,1, 507,2 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina
(2 mg, 5,59 mmol) y
(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(1,48 g, 6,70 mmol) generaron el compuesto del título 26A (1,458 g,
52% de rendimiento).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, se trató
(6-cloro-piridin-3-il)-[4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il])-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(1,458 g, 2,92 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título (1,21 g, 85% de rendimiento).
C.I. m/z 487,2 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
2, salvo porque se usó
6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1H-quinolin-2-ona
(80,6 mg, 0,166 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (43 mg, 52% de
rendimiento).
C.I. m/z 501,2, [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
3, salvo porque se usó
6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(20 mg, 0,04 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (4,5 mg, 22,5%
de rendimiento).
C.I. m/z 501,2, [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
8,
6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1H-quinolin-2-ona
(50 mg, 0,103 mmol) y
1-bromo-2-metilpropano
(0,022 ml, 0,206 mmol) generaron el compuesto del título como un
sólido blanco (24 mg, 40% de rendimiento).
C.I. m/z 543,3 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
8,
6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1H-quinolin-2-ona
(50 mg, 0,103 mmol) y (bromometil)ciclopropano (0,020 ml,
0,206 mmol) generaron el compuesto del título como un sólido blanco
(4 mg, 7% de rendimiento).
C.I. m/z 541,3 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que se describe en
el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina
(1 g, 2,91 mmol) y
(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metanona
(0,78 g, 3,49 mmol) generaron el compuesto del título de 31A (1,147
g, 80,2% de rendimiento).
C.I. m/z 492,1 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F se trató
(5-cloro-tiofen-2-il)-[4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(1,14 g, 2,34 mmol) con HCl en THF acuoso, rindiendo el compuesto
del título 31B (1,12 g, 100% de rendimiento).
C.I. m/z 478,1 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
2, salvo porque se usó
6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoxi-fenil)-1H-quinolin-2-ona
(1,12 g, 2,34 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando dos compuestos después de purificación por cromatografía. La
fracción con un valor más alto de Rf dio el compuesto del título del
ejemplo 31 como un sólido blanco (422 mg, 36,7% de rendimiento).
C.I. m/z 492,1 [M+1].
A partir de la reacción del ejemplo 31C, la
fracción con un valor de Rf más bajo dio el compuesto del título del
ejemplo 32 como un sólido blanco (50 mg, 4,2% de rendimiento).
C.I. m/z 506,2 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
3, salvo porque se usó
6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(43 mg, 0,087 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 42% de
rendimiento).
C.I. m/z 493,1, [M+1].
A una disolución de
6-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina
(1,31 g, 3,81 mmol) en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}, 30 ml) se
añadió una didisolución de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (1M, 11,4
ml, 1,14 mmol) a 0ºC. La mezcla de la reacción se dejó templar a
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se vertió en agua.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró dando el compuesto del ejemplo 34A (640 mg, 41% de
rendimiento).
A una disolución del compuesto del título del
ejemplo 34A (460 mg, 1,39 mmol) en DMF (10 ml) se añadieron
carbonato de cesio (Cs_{2}CO_{3}, 906 mg, 2,78 mmol) y bromuro
de isopropilo (0,458 ml, 4,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron 0,041 ml de
(bromometil)ciclopropano y 100 mg más de Cs_{2}CO_{3}. La
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora, después de lo
cual se repartió entre éter etílico y agua. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando
el compuesto del título del ejemplo 34B (458 mg, 89% de
rendimiento).
EM-CI: m/z 372,1, 374,1
[M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-ixopropoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina
(238,4 mg, 0,640 mmol) y
(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(156 mg, 0,705 mmol) generaron el compuesto del título de 34C (80
mg, 24% de rendimiento).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, se trató
6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[4-(3-isopropoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(75 mg, 0,14 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título (20 mg, 27% de rendimiento).
C.I. m/z 581,0 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el Ejemplo 34A, el compuesto del título del ejemplo 31 (100 mg,
0,203 mmol) se trató con BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (1M, 1,02
ml, 1,02 mmol) dando el compuesto del título (64 mg, 67% de
rendimiento).
C.I. m/z 478,1 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina
(400 mg, 1,15 mmol) y
di-piridin-3-il-metanona
(232 mg, 1,26 mmol) generaron el compuesto del título 36A (303 mg,
58% de rendimiento).
C.I. m/z 454,0, 456,0 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, se trató
[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-di-piridin-3-il-metanol
(300 mg, 0,66 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título (290 mg, 100% de rendimiento).
C.I. m/z 581,0 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
2, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-(hidroxi-di-piridin-3-il-metil)-1H-quinolin-2-ona
(78 mg, 0,178 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título del ejemplo 36C como un sólido blanco
(23 mg, 29% de rendimiento).
C.I. m/z 454,2 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina
(400 mg, 1,11 mmol) y
di-piridin-3-il-metanona
(225 mg, 1,22 mmol) generaron el compuesto del título de 37A (212
mg, 41,2% de rendimiento).
C.I. m/z 464,1, [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, se trató
[4-(3-etoxi-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-di-piridin-3-il-metanol
(212 mg, 0,457 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título (91 mg, 44,3% de rendimiento).
C.I. m/z 450,1 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo
2, salvo porque se usó
4-(3-etoxi-fenil)-6-(hidroxi-di-piridin-3-il-metil)-1H-quinolin-2-ona
(91 mg, 0,202 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título del ejemplo 37C como un sólido blanco
(12 mg, 13% de rendimiento).
C.I. m/z 464,1 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-2-metoxi-quinolina
(233 mg, 0,668 mmol) y
(quinolin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(232 mg, 1,26 mmol) generaron el compuesto del título de 38A (81
mg, 24% de rendimiento).
C.I. m/z 507,1, [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, el compuesto del título de 38A (81 mg, 0,16 mmol)
se trató con HCl en THF acuoso dando el compuesto del título del
ejemplo 38B (56,4 mg, 71% de rendimiento).
C.I. m/z 493,0, 495,0 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 2, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-quinolin-3-il-metil]-1H-quinolin-2-ona
(56,4 mg, 0,115 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título del ejemplo 38C como un sólido blanco
(31 mg, 53% de rendimiento).
C.I. m/z 507,2 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 3, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-quinolin-3-il-metil]-1-metil--1H-quinolin-2-ona
(26 mg, 0,0514 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (8,3 mg, 32% de
rendimiento).
C.I. m/z 506,2 [M+1].
A una disolución de
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(500 mg, 1,43 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota
n-butil litio (2,5M en hexano, 0,63 ml, 1,58 mmol)
a -78ºC en atmósfera de N_{2} seco. Después de agitar
a -78ºC durante 30 minutos, se añadió una disolución de
metoxi-metil-amida del ácido
5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(440 mg, 2,15 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó
templar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. A la
mezcla se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro
amónico a 0ºC. El THF se eliminó de la disolución heterogénea
resultante. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (CHCl_{3}).
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró a vacío reuniendo el producto bruto. Se cromatografió
sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,2 hasta 5: 95: 0,5) como eluyentes dando el compuesto del título
del ejemplo 40A (273,5 mg, 46% de rendimiento).
EM-CI: m/z 414,0 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1F, se trató
[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(5-cloro-tiofen-2-il)-metanona
(273 mg, 0,66 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
ejemplo 40B como un sólido blanco (145 mg, 53% de rendimiento).
C.I. m/z 413,0, 415,0 [M+1].
\newpage
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 2, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-1-1H-quinolin-2-ona
(56 mg, 0,14 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título del ejemplo 40C como un sólido blanco
(58 mg, 100% de rendimiento).
C.I. m/z 413,9 [M+1].
A una suspensión de
4-(3-cloro-fenil)-6-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(58 mg, 0,154 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió borohidruro sódico en
forma sólida (NaBH_{4}, 7 mg, 0,185 mmol) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, después de lo cual se
repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando un
sólido de color blanquecino (49 mg, 78,5% de rendimiento).
A una disolución de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(49 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se añadió cloruro de
tionilo gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. El cloruro de tionilo se eliminó a presión
reducida. El cloruro bruto se recogió en tolueno y se concentró a
vacío dando un sólido de color amarillo que se usó sin purificación
adicional.
El producto bruto del ejemplo 40E se disolvió en
acetonitrilo (CH_{3}CN, 1 ml). A esta disolución se añadieron
imidazol (29 mg, 0,42 mmol) y K_{2}CO_{3} (58 mg, 0,42 mmol).
La mezcla se mantuvo a reflujo durante 15 horas después de lo cual
se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el
producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,2) como eluyentes dando el compuesto del título (17 mg, 30% de
rendimiento para las dos etapas).
EM-CI: m/z 398,0, 400,0 [M
- C_{3}H_{3}N_{2} (imidazol)].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1E,
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(273 mg, 0,784 mmol) y
benzo[b]tiofen-2-il-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(247 mg, 1,01 mmol) generaron el compuesto de título 41A (248 mg,
62% de rendimiento).
C.I. m/z 507,1 [M+1].
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 1F, se trató
6-[benzo[b]tiofen-2-il-[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol
(147,2 mg, 0,287 mmol) con HCl en THF acuoso dando el compuesto del
título 41B como un sólido amarillo (40 mg, 28% de rendimiento).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 2, salvo porque se usó
6-[benzo[b]tiofen-2-il-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1H-quinolin-2-ona
(40 mg, 0,08 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título como un sólido blanco (5,3 mg, 13% de
rendimiento).
C.I. m/z 512,1 [M+1].
A
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(20,95 g, 42,76 mmol) en tolueno (150 ml) en atmósfera de N_{2}
seco se añadió cloruro de tionilo (31,19 ml, 427 mmol) gota a gota.
La mezcla de la reacción se calentó a 85ºC durante 15 horas. El
disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron a presión
reducida. El cloruro bruto se recogió en tolueno y se concentró a
vacío. El sólido resultante se disolvió en THF (10 ml) y a través
de esta disolución a -78ºC se burbujeó gas amoníaco
(NH_{3}) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} seco durante 1,5 horas
adicionales. Después de la eliminación del THF, la mezcla de
productos se repartió entre CHCl_{3} y agua. La capa orgánica se
lavó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el
producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con CHCl_{3}
y después con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,1 hasta 7: 93: 0,1) como eluyentes dando el compuesto del título
(17,89 g, 88% de rendimiento).
EM-CI: m/z 473,8 [M+1].
A una disolución del compuesto del título de
ejemplo 42 (11,89 g, 25,03 mmol) en ácido acético (75 ml) se añadió
gota a gota p-anisaldehído (6,09 ml, 50,06
mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas tiempo después del cual se enfrío a 0ºC. Se
añadieron 10 ml de hidróxido amónico seguidos por la adición de
acetato de etilo. Después de la separación, la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando
el producto en bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con
CHCl_{3} después
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (1: 99:
0,1 hasta 5: 95: 0,1) como eluyentes dando el compuesto del título
del Ejemplo 43A como un sólido blanco (11,58 g, 78% de
rendimiento).
EM-CI: m/z 594,1, 596,1
[M+1].
A una disolución del compuesto del título de
ejemplo 43A (10,78 g, 18,14 mmol) en THF (2,5 ml) se añadió
(bromometil)ciclopropano (2,42 ml, 24,96 mmol), cloruro de
benciltrietilamonio acuoso (2,59 ml, 11,34 mmol), yoduro sódico
(0,85 g, 5,67 mmol) y una disolución al 40% de NaOH acuosa (30 ml).
La mezcla de la reacción se calentó a 65ºC durante 4 horas, después
de lo cual se eliminó el THF. La mezcla de productos bruto se
repartió entre (CHCl_{3}) y agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el
producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (1,5:
98,5: 0,1) como eluyentes dando el compuesto del título como un
sólido blanco (8,49 g, 13,10 mmol, 72% de rendimiento).
EM-CI: m/z 648,1 [M+1].
Ejemplo 44 y Ejemplo
45
El compuesto del título del ejemplo 43 (1,322 g)
se separó en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución sobre CHIRALCEL^{TM} OD (fabricado por
Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japón) (2,2 cm x 25 cm, 10
\mum; eluyente: Hexano/etanol/metanol/dietilamina 80/10/10/0,1;
25ºC). En estas condiciones se obtuvieron 0,595 g del enantiómero A
que eluye más rápido (Ejemplo 44):
(+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[(4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
y 0,511 g del enantiómero B que eluye más lentamente (Ejemplo 45):
(-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[(4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona.
Ambos enantiomeros tenían una pureza óptica de más del 99%.
A
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(1,08 g, 2,21 mmol) en tolueno (8,5 ml) en atmósfera de N_{2}
seco se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,61 ml, 22,06
mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 85ºC durante 15 horas.
El disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron a
presión reducida. El cloruro en bruto se recogió en tolueno y se
concentró a vacío. El sólido resultante se disolvió en THF (10 ml) y
a esta disolución a -78ºC se añadió
p-metoxibencilamina (1,44 ml, 11,03 mmol) en
THF (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC
durante 3 horas en atmósfera de N_{2}durante 3 horas. Después de
la eliminación del THF, la mezcla de productos se repartió entre
CHCl_{3} y agua. La capa orgánica se lavó, se seco sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se
cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,1) como eluyentes dando el compuesto del título del ejemplo 46A
(0,482 g, 52% de rendimiento).
CI: m/z 596,1 [M+1].
Se usó el mismo procedimiento que se describe en
el ejemplo 43B, salvo porque se usó
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
(0,682 g, 1,14 mmol) en lugar de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-quinolin-2-ona
dando el compuesto del título (0,315 g, 0,485 mmol, 43% de
rendimiento).
CI: m/z 650,1 [M+1].
Ejemplo 47 y Ejemplo
48
El compuesto del título del ejemplo 46,
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(3,05 g) se separó en sus enantiómeros y se purificó por
cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRALPARK^{TM} AD
(fabricado por Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japón) (2,2
cm x 25 cm, 10 \mum; eluyente: Hexano/etanol/metanol/dietilamina
80/10/10/0,1; 25ºC). En estas condiciones se obtuvieron 1,56 g del
enantiómero A que eluye más rápido (Ejemplo 47):
(+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
y 1,07 g del enantiómero B que seeluye más lentamente (Ejemplo 48):
(-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona.
Ambos enantiómeros tenían una pureza óptica >99%.
Procedimiento 1, conversión del
Ejemplo
45
A una disolución del compuesto del título del
Ejemplo 45, el enantiómero que eluía más lentamente de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[(4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(1,41 g, 1,74 mmol) en THF (200 ml) se añadió lentamente ácido
clorhídrico 2N (20 ml). La mezcla de la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas después de lo cual se enfrió
a 0ºC. Una disolución acuosa de carbonato potásico se añadió seguido
por la adición de acetato de etilo. Después de la separación, la
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a vacío dando el producto bruto. Se cromatografió sobre
gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (1: 99:
0,1 hasta 2: 98: 0,1) como eluyentes dando el compuesto del título
como un sólido blanco (0,844 g, 1,59 mmol, 90% de rendimiento). El
enantiómero que eluye más rápido de
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
con una pureza óptica >99%.
CI: m/z 530,1, 532,1 [M+1].
Procedimiento 2, conversión del
Ejemplo
48
A una disolución del compuesto del título del
Ejemplo 48 (el enantiómero que eluía mas lentamente)
(-)4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[4-metoxi-bencil-amino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(1,07 g, 1,64 mmol) en diclorometano (6,5 ml) se le añadió
lentamente ácido trifluoroacético (TFA, 6,5 ml) a 0ºC. La mezcla de
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos
después de lo cual se diluyó con DCM (10 ml) y se vertió en una
disolución acuosa helada de carbonato potásico. Después de la
separación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se
cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (1,5:
98,5: 0,15) como eluyentes dando el compuesto del título como un
sólido blanco (0,588 g, 1,11 mmol, 68% de rendimiento). Es el
enantiómero que eluye más rápido de
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
con una pureza óptica >99%.
CI: m/z 530,1, 532,1 [M+1].
Procedimiento 1, conversión del
Ejemplo
44
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el Ejemplo 49 para la conversión del Ejemplo 45, el compuesto del
título del Ejemplo 44, el enantiómero que eluye más rápidamente de
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[(4-metoxi-benciliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(1,98 g, 3,05 mmol) dio el compuesto del título como un sólido
blanco (1,51 g, 2,85 mmol, 93% de rendimiento). Es el enatiómero que
se mueve más lentamente de
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
con una pureza óptica >99%.
CI: m/z 530,1, 532,1 [M+1].
Procedimiento 2, conversión del
Ejemplo
47
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el Ejemplo 49 para la conversión del Ejemplo 48, el compuesto del
título del Ejemplo 47, (el enantiómero que eluye más rápido,
(+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-[(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(0,249 g, 0,384 mmol) dio el compuesto del título como un sólido
blanco (0,137 g, 0,252 mmol, 66% de rendimiento). Es el enantiómero
que eluye más lentamente de
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
con una pureza óptica >98%.
CI: m/z 530,1, 532,1 [M+1].
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1E,
6-bromo-4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolina
(0,200 g, 0,574 mmol) y
(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona
(0,105 g, 0,522 mmol) generaron 0,118 g (48% de rendimiento) de
[4-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-quinolin-6-il]-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol.
C.I. m/z 470,9 [M+1].
Al compuesto del título del Ejemplo 51A (0,118
mg, 0,251 mmol) en tolueno (5 ml) en atmósfera de N_{2} seco se
añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,18 ml, 2,51 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 15 horas. El disolvente
y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron a presión reducida.
El cloruro bruto se recogió en tolueno y se concentró a vacío. El
sólido resultante se disolvió en THF (10 ml) y a través de esta
disolución a -78ºC se burbujeó gas amoníaco (NH_{3})
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} durante 1,5 horas adicionales.
Después de eliminar el THF, la mezcla de productos se repartió entre
CHCl_{3} y agua. La capa orgánica se lavó, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío dando un sólido marrón. Este se
cromatografió sobre gel de sílice con CHCl_{3} y después con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (5: 95:
0,1 hasta 10: 89: 1) como eluyentes dando el compuesto del título
del ejemplo 51B como un sólido blanco (53 mg, 0,116 mmol, 46,4% de
rendimiento).
CI: m/z 456,3 [M+1].
A una disolución del compuesto del título de
ejemplo 51B (26 mg, 0,057 mmol) en THF (2,5 ml) se añadió una
disolución acuosa de NaOH al 40% (0,1 ml), cloruro de
benciltrietilamonio (6,5 mg, 0,074 mmol) y yoduro metilo (0,0046 ml,
0,0743 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas después de lo cual se eliminó el THF. La
mezcla de productos brutos se repartió entre (CHCl_{3}) y agua. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre MgSO_{4} y se
concentró a vacío dando el producto bruto. Se purificó por
cromatografía en capa fina con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (5: 95:
0,1) como fase móvil dando el compuesto del título como un sólido
blanco (14,4 mg, 0,031 mmol, 54% de rendimiento).
EM-CI: m/z 470,0 [M+1].
A una disolución del compuesto del título de
ejemplo 51B (26 mg, 0,057 mmol) en THF (2,5 ml) se añadió
(bromometil)ciclopropano (0,0075 ml, 0,080 mmol), cloruro de
benciltrietilamonio (6,5 mg, 0,0286 mmol), yoduro sódico (2,57 mg,
0,0171 mmol) y una disolución acuosa de NaOH al 40% (0,57 ml). La
mezcla de la reacción se calentó a 65ºC durante 3 horas, después de
lo cual se eliminó el THF. La mezcla de productos en bruto se
repartió entre (CHCl_{3}) y agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el
producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,1 hasta 5: 0,1) como eluyentes dando el compuesto del título como
un sólido blanco (11 mg, 0,022 mmol, 38% de rendimiento).
EM-CI: m/z 510,3 [M+1].
A una disolución del compuesto del título del
ejemplo 7,
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(0,408 g, 0,77 mmol) en piridina (0,77 ml) se añadió cloroformiato
de tricloroetilo (0,159 ml, 1,15 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción
se templó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó toda la
noche. Después de la eliminación de la piridina, la mezcla de
productos se recogió en diclorometano y agua. Después de la
separación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se
cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (1: 99:
0,1) como eluyentes dando carbamato de tricloroetilo como un sólido
blanco (0,451 g, 0,64 mmol, 83% de rendimiento).
EM-CI: m/z 705,8, 708,0
[M+1].
A una disolución del carbamato de tricloroetilo
(34 mg, 0,048 mmol) en ácido fórmico (0,96 ml) se añadió polvo de
zinc (87 mg). La mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente
durante 15 minutos. Después de la adición de metanol, la mezcla se
filtró a través de Celite, seguido por una disolución saturada de
carbonato potásico. El filtrado se evaporó y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el producto bruto. Se
cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,) como eluyentes dando el compuesto del título como un sólido
blanco (25 mg, 100% de rendimiento).
EM-CI: m/z 496,1 [M+1].
Ejemplo 54 y Ejemplo
55
A una disolución del compuesto de título del
Ejemplo 43 (4,31 g, 6,64 mmol) en THF (30 ml) se añadió 38 ml de
ácido sulfúrico 1N. Después de que la mezcla se enfriara a 0ºC, se
añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (NaNO_{2},
1,45 g, 20,99 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 7 horas después de lo cual se añadió
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato potásico
saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío
dando el producto bruto. Se cromatografió sobre gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (2: 98:
0,1) como eluyentes dando el compuesto del título del Ejemplo 6,
(4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
como un sólido blanco (3,32 g, 94% de rendimiento).
EM-CI: m/z 530,9 [M+1].
Se separó
(+/-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(3,002 g) en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución sobre CHIRALCEL^{TM} OD (fabricado por
Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japón) (2,2 cm x 25 cm, 10
\mum; eluyente: Hexano/etanol/metanol/ 80/7,5/7,5; 25ºC). En
estas condiciones se obtuvieron 1,14 g del enantiómero A que eluye
más rápido (Ejemplo 54):
(-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
y 0,7 g del enantiómero B que eluye más lentamente (Ejemplo 55):
(+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona.
Ambos enantiómeros tenían una pureza óptica
>98%.
A una disolución de
(+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(0,844 g, 1,59 mmol) en DCM (10 ml) se añadió una disolución de HCl
en éter etílico (1M, 4,77 ml, 4,77 mmol). La suspensión se agitó
durante dos horas. Después de la filtración, el compuesto del título
del ejemplo 56 se obtuvo como un sólido blanco (0,78 g, 1,29 mmol,
81,4% de rendimiento).
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe
en el ejemplo 56,
(-)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(0,252 g, 0,474 mmol) generaron la sal diclorhidrato como un sólido
blanco (0,167 g, 0,28 mmol, 58% de rendimiento).
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolin-2-ona;
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15},
-(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-N=CR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos R^{8} heterocíclicos sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} están en la forma
-(CR^{13}R^{14})_{q} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H,
significando "cicloalquilo" restos alquilo
cíclicos que incluyen grupos bicíclicos y tricíclicos,
significando "arilo" fenilo o naftilo, y
significando "heterociclo" pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino,
tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo,
dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
3H-indolilo, quinolizinilo, piridinilo,
imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo,
tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo,
benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo,
indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo,
purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo o furopiridinilo, incluyendo el grupo
heterociclo sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos
oxo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o
ciclopropilmetilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{8} es -NR^{12}R^{13}, -OR^{12}
o -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo
de 4 a 10 miembros) sustituido con 1 a 4 grupos R^{6}, estando
dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros seleccionado de
triazolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperidinilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4 a 10 miembros), estando dichos grupos heterocíclicos R^{8}
sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6}.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{8} es hidroxi, amino o triazolilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de H, halógeno y alcoxi
C_{1}-C_{6}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado de el grupo consistente en:
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(enantiómero A);
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
(enantiómero B);
4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
4-(3-cloro-fenil)-6-[(5-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(5-cloro-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-dicloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[(5-cloro-tiofen-2-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
amino-(5-cloro-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[benzo[b]tiofen-2-il-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1H-quinolin-2-ona;
(-)-6-[amino-(6-cloro-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
6-[amino-(piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
(+)-4-(3-cloro-fenil)-6-[(6-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona;
y
las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos.
8. Un compuesto de fórmula
en la
que:
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolina;
R es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos R^{8} heterocíclicos sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} están en la forma
-(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno se define
independientemente para cada iteración de t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
9. Un compuesto de fórmula
en la
que:
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolin-2-ona;
W se selecciona de fluoro, cloro, bromo y
yodo;
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15},
-(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} están en la forma
-(CR^{13}R^{14})_{q} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
10. Un compuesto de fórmula
en la
que
R es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterocíclico de 4-10 miembros);
(heterocíclico de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} están en la forma
-(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno se define
independientemente para cada iteración de t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
11. Un compuesto de fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolina;
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos R^{8} heterocíclicos sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y heterocíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} están en la forma
-(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno se define
independientemente para cada iteración de t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
\newpage
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
12. Un compuesto de fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
la línea de puntos indica un segundo enlace
opcional que une C-3 y C-4 del
anillo quinolina;
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
R^{8} es H, -OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{12}C(O)R^{13}, ciano,
-C(O)OR^{13}, -SR^{12} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), estando dichos grupos R^{8} heterocíclicos sustituidos
con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo),
estando dicho resto imidazolilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2
sustituyentes R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o a un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} están en la forma
-(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno se define
independientemente para cada iteración de t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
13. Un compuesto de fórmula
en la
que:
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15},
-(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional de los citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} están en la forma
-(CR^{13}R^{14})_{q} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H.
14. Un compuesto de fórmula
en la
que:
R^{24} se selecciona de -SR^{20}
y -SiR^{21}R^{22}R^{23}, seleccionándose R^{20}
de H y fenilo; y R^{21}, R^{22} y R^{23} se seleccionan
independientemente de alquilo C_{1}-C_{6} y
fenilo;
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)R^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}C(O)OR^{15},
-(CR^{13}R^{14})_{q}OR^{12},
-(CR^{13}R^{14})_{q}
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{1}-C_{6}, un grupo cíclico saturado C_{3}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
SO_{2}R^{15}, -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), estando dichos grupos R^{1} cicloalquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente condensados con un grupo arilo C_{1}-C_{6}, un grupo cíclico saturado C_{3}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros y estando los grupos anteriores R^{1}, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional citados más arriba, sustituidos con 1 a 4 grupos R^{6};
R^{2} es halógeno, ciano,
-C(O)OR^{15}, o un grupo seleccionado de los
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}SO_{2}R^{15},
-SO_{2}NR^{12}R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -CH=NOR^{12},
-S(O)_{j}R^{12} siendo j un número entero de 0 a
2, -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{16}; y estando los
restos cicloalquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}R^{15}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)OR^{15},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-NR^{12}R^{13}, -OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}
(heterociclo de 4-10 miembros);
(heterociclo de 4-10 miembros);
Z es un grupo heterocíclico aromático de
4-10 miembros, sustituido con 1 a 4 sustituyentes
R^{6};
cada R^{12} se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros); estando dichos grupos cicloalquilo,
arilo y hetero cíclico R^{12} opcionalmente condensados con un
grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico
saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico
de 4 a 10 miembros; y estando los anteriores sustituyentes
R^{12}, salvo H pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13},
-NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}
y alcoxi C_{1}-C_{6};
cada t es independientemente un número entero de
0 a 5 y cada q es independientemente un número entero de 1 a 5;
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y
R^{14} están en la forma
-(CR^{13}R^{14})_{q} o
-(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno se define
independientemente para cada iteración de q o t superior a 1;
R^{15} se selecciona de los sustituyentes
proporcionados en la definición de R^{12} salvo porque R^{15} no
es H;
R^{16} se selecciona de la lista de
sustituyentes proporcionados en la definición de R^{12} y
-SiR^{17}R^{18}R^{19}; y,
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada
uno independientemente de los sustituyentes proporcionados en la
definición de R^{12} salvo porque al menos uno de R^{17},
R^{18} y R^{19} no es H, siendo "cicloalquilo",
"arilo" y "heteroarilo" como se definen en la
reivindicación 1.
15. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, reivindicación 8, reivindicación 11 o
reivindicación 12, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento para inhibir el
crecimiento anormal de células en un mamífero.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, reivindicación 8, reivindicación 11 o
reivindicación 12, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables, en combinación con un agente quimioterapéutico, en la
fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento anormal de
células en un mamífero.
17. Una composición farmacéutica para la
inhibición del crecimiento anormal de células en un mamífero que
comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1,
reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz para la
inhibición de la farnesil proteína transferasa y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica para la
inhibición del crecimiento anormal de células en un mamífero que
comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1,
reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz para la
inhibición del crecimiento anormal de células y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica para la
inhibición del crecimiento anormal de células en un mamífero que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1, reivindicación 8, reivindicación 11 o
reivindicación 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo en combinación con un agente quimioterapéutico.
20. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, reivindicación 8, reivindicación 11 o
reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento para tratar
una enfermedad o trastorno seleccionado de cáncer de pulmón, NSCLC
(cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos, cáncer
pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello,
melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino, cáncer de
ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de
falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma
de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin's,
cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas,
paratiroideas o suprarrenales), sarcomas de los tejidos blandos,
cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia
aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas
linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por
ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de
la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas
pituitarios), esófago de Barrett (síndrome premaligno), enfermedad
cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoidea, hipertrofia
prostática benigna, papiloma provocado por el virus del papiloma
humano (HPV) y reesteonsis en un mamífero.
21. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de cáncer de
pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de
huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el
cuello, melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino, cáncer
de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de
falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma
de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin's,
cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas,
paratiroideas o suprarrenales), sarcomas de los tejidos blandos,
cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia
aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas
linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por
ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de
la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas
pituitarios), esófago de Barrett (síndrome premaligno), enfermedad
cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoidea, hipertrofia
prostática benigna, papiloma provocado por el virus del papiloma
humano (HPV) y reesteonsis en un mamífero, que comprende una
cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, reivindicación 8,
reivindicación 11 o reivindicación 12, que es eficaz para tratar
dicha enfermedad y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de cáncer de
pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de
huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el
cuello, melanomas cutáneos o intraoculares, cáncer uterino, cáncer
de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de
falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma
de la vagina, o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin's,
cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas,
paratiroideas o suprarrenales), sarcomas de los tejidos blandos,
cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia
aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas
linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por
ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
renal), enfermedad maligna pediátrica, neoplasmas del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de
la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas
pituitarios), esófago de Barrett (síndrome premaligno), enfermedad
cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoidea, hipertrofia
prostática benigna, papiloma provocado por el virus del papiloma
humano (HPV) y reesteonsis en un mamífero, que comprende una
cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, reivindicación 8,
reivindicación 11 o reivindicación 12, que es eficaz para tratar
dicha enfermedad y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12 y una o
más sustancias seleccionadas de inhibidores de
MMP-2, inhibidores de MMP-9,
inhibidores de la transducción de señales, agentes
antiproliferativos y agentes que pueden bloquear CTLA4 en la
fabricación de un medicamento para tratar crecimiento anormal de
células.
24. Una composición farmacéutica para tratar
crecimiento anormal de células en un mamífero, composición que
comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1,
reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12 y una
cantidad de una o más sustancias seleccionadas de inhibidores de
MMP-2, inhibidores de MMP-9,
inhibidores de la transducción de señales, agentes
antiproliferativos y agentes que pueden bloquear CTLA4, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo las cantidades del
compuesto y de la sustancia o sustancias juntas eficaces para tratar
el crecimiento anormal de células.
25. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12 en la
fabricación de un medicamento que se va a usar en combinación con
terapia de radiación para inhibir el crecimiento anormal de células
en un mamífero.
26. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, reivindicación 8, reivindicación 11 o reivindicación 12 en la
fabricación de un medicamento para sensibilizar células anormales en
un mamífero para el tratamiento con terapia de radiación.
27. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 8, 11 ó 12 para usar en medicina.
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