KR20160062103A - 브루톤 티로신 키나제의 억제제 - Google Patents

브루톤 티로신 키나제의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20160062103A
KR20160062103A KR1020167010963A KR20167010963A KR20160062103A KR 20160062103 A KR20160062103 A KR 20160062103A KR 1020167010963 A KR1020167010963 A KR 1020167010963A KR 20167010963 A KR20167010963 A KR 20167010963A KR 20160062103 A KR20160062103 A KR 20160062103A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
formula
amino
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020167010963A
Other languages
English (en)
Inventor
룽청 왕
웨이 천
자오종 제이 지아
데이비드 제이 로리
Original Assignee
파마싸이클릭스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마싸이클릭스 엘엘씨 filed Critical 파마싸이클릭스 엘엘씨
Publication of KR20160062103A publication Critical patent/KR20160062103A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Abstract

본원에는 브루톤 티로신 키나제(Btk)와의 공유 결합을 형성하는 화합물이 개시되어 있다. 또한, 본원에는 Btk의 비가역적 억제제가 기재되어 있다. 게다가, Btk의 가역적 억제제가 기재되어 있다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 자가면역 질환 또는 병태, 이종면역 질환 또는 병태, 림프종을 비롯한 암 및, 염증성 질환 또는 병태의 치료를 위한, 단독으로 또는 기타 치료제의 병용된 Btk 억제제의 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

브루톤 티로신 키나제의 억제제{INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE}
교차 참조
본원은 2013년 9월 30일자로 출원된 미국 출원 제61/884,888호를 우선권 주장하며, 이 출원은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
발명의 분야
본원에는 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 약제 및, 티로신 키나제의 활성을 억제하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법이 기재되어 있다.
비수용체 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 한 구성원인 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, Btk)는 T 림프구 및 천연 킬러 세포를 제외한 모든 조혈 세포 유형에서 발현되는 핵심 신호 전달 효소이다. Btk는 세포 표면 B-세포 수용체(BCR) 자극을 하류 세포내 반응에 연결하는 B-세포 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다.
Btk는 B-세포 발생, 활성화, 신호 전달 및 생존의 핵심 조절자이다. 문헌[Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288]. 또한, Btk는 다수의 기타 조혈 세포 신호 전달 경로, 예를 들면 대식세포에서 톨형 수용체(TLR) 및 시토킨 수용체 매개된 TNF-α 생성, 비만 세포에서 IgE 수용체(FcepsilonRI) 신호 전달, B-계통 임파성 세포에서 Fas/APO-1 괴사 신호 전달 억제 및 콜라겐 자극 혈소판 응집에서 역할을 한다. 예를 들면 문헌[C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264]; [N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611]; [Iwaki et al., (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270]; [Vassilev et al., (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656]; 및 [Quek et al., (1998), Current Biology 8(20):1137-1140] 참조.
본원에는 브루톤 티로신 키나제(Btk)의 억제제가 기재되어 있다. 또한, 본원에는 Btk의 비가역적 억제제가 기재되어 있다. 또한, 본원에는 Btk의 가역적 억제제가 기재되어 있다. 추가로, 본원은 Btk에서 시스테인 잔기와의 공유 결합을 형성하는 Btk의 비가역적 억제제가 기재되어 있다. 추가로, 본원에는 기타의 티로신 키나제의 비가역적 억제제가 기재되어 있으며, 여기서 기타의 티로신 키나제는 비가역적 억제제와의 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)를 지녀서 Btk와 상동성을 공유하게 된다 (상기 티로신 키나제는 본원에서 "Btk 티로신 키나제 시스테인 동족체"로서 지칭된다).
또한, 본원에는 상기 가역적 또는 비가역적 억제제의 합성 방법, (Btk의 비가역적 억제가 질환을 갖는 환자에게 치료적 잇점을 제공하는 질환을 비롯한) 질환의 치료에서의 상기 가역적 또는 비가역적 억제제의 사용 방법이 기재되어 있다. 추가로, Btk의 가역적 또는 비가역적 억제제를 포함하는 약학적 제제가 기재되어 있다.
한 구체예에서, 본원은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 화학식에서,
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(R2)-인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 추가의 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 피리딜인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 티아졸릴 또는 옥사졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴 또는 옥사졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 티아졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 옥사졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 옥사졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R3이 CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R3이 CN, Me, Et, n-Pr, i-Pr, 시클로프로필 또는 CF3인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R3이 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 -CH3인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R5가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R5가 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n이 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n이 1인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 화학식에서,
고리 A는 C3-C12헤테로아릴이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서는 고리 A가 피리딜인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(R2)-인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 C6-C12아릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 피리딜인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 H인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 -CH3인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R5가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R5가 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n이 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n이 1인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 0인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 구체예에서는 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다. 한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여(buccal administration), 비강 투여(nasal administration), 국소 투여 및 직장 투여로부터 선택된 투여 경로를 위하여 제제화된다.
또 다른 구체예에서는 이종면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 이종면역 질환 또는 병태의 치료 방법이다. 한 실시양태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염 또는 루푸스로부터 선택된다. 추가의 구체예에서는 이종면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 이종면역 질환 또는 병태의 치료 방법이다. 또 다른 실시양태에서는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이다. 한 실시양태에서는 암은 B-세포 증식성 장애이다. 또 다른 실시양태에서는 B-세포 증식성 장애는 광범위 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종 또는 만성 림프구 백혈병이다.
추가의 구체예에서는 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 비만세포증의 치료 방법이다.
또 다른 구체예에서는 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료 방법이다.
추가의 구체예에서는 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 구조를 갖는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이 제공된다:
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 화학식에서,
고리 A는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며;
고리 B는 C3-C8시클로알킬이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R11)(R12), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R6은 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 취해져 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R12는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴이거나; 또는 R25 및 R26은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이 제공된다:
<화학식 IIIa>
Figure pct00004
상기 화학식에서,
고리 A는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며;
고리 B는 C3-C8시클로알킬이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R11)(R12), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R12는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 구조를 갖는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure pct00005
상기 화학식에서,
고리 A는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며;
X는 치환된 또는 비치환된 C2-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R11)(R12), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R6은 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 취해져 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R9는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R12는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴이거나; 또는 R25 및 R26은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 구조를 갖는 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이 제공된다:
<화학식 IVa>
Figure pct00006
상기 화학식에서,
고리 A는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며;
X는 치환된 또는 비치환된 C2-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R11)(R12), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R9는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R12는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이 제공된다:
<화학식 Va>
Figure pct00007
<화학식 Vb>
Figure pct00008
상기 화학식에서,
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다.
다양한 변수에 대하여 상기 기재된 기의 임의의 조합도 고려한다. 본원에 제공된 화합물에서의 치환기 및 치환 유형뿐 아니라, 본원에 명시된 것은 화학적으로 안정하며, 당업계에 공지된 기법에 의하여 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 당업자 중 하나에 의하여 선택될 수 있는 것으로 이해한다.
추가의 구체예에서는 본원의 임의의 화합물 또는 또는 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물 중 1종 이상의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 결합제를 더 포함한다.
티로신 키나제 활성에 의하여 조절되거나 또는 영향을 받거나 또는 티로신 키나제 활성이 관련되는 질환, 장애 또는 병태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는데 유효한 양을 전달하는, 유효한 농도의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체 중 하나 이상을 함유하며 적절한 경로 및 수단에 의하여 투여하기 위하여 제제화된 약학적 조성물이 제공된다. 유효한 양 및 농도는 본원에 개시된 임의의 질환, 장애 또는 병태 중 임의의 증상을 경감시키는데 효과적이다.
특정한 실시양태에서, i) 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제; 및 ii) 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물 중 하나 이상의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 Btk와 같은 티로신 키나제(들)의 활성을 억제하거나, Btk와 같은 티로신 키나제(들)의 억제로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성을 억제하거나 또는 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성의 억제로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구 투여된다.
기타 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 티로신 키나제 활성 억제를 위한 의약의 제제에 사용된다. 일부 기타의 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성 억제를 위한 의약의 제제에 사용된다.
포장 재료; 포장 재료내의 티로신 키나제(들), 예를 들면 Btk의 활성을 억제하는데 효과적인 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체; 및 화합물 또는 조성물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물이 티로신 키나제(들), 예를 들면 Btk의 활성을 억제하는데 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
또 다른 구체예에서는 억제제에 공유 결합된 브루톤 티로신 키나제, 그의 브루톤 티로신 키나제 동족체 또는 Btk 티로신 키나제 시스테인 동족체를 포함하는 억제된 티로신 키나제이다. 추가의 실시양태에서, 억제제는 티로신 키나제에서의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
또 다른 구체예에서는 억제제에 공유 결합된 브루톤 티로신 키나제, 그의 브루톤 티로신 키나제 동족체 또는 Btk 티로신 키나제 시스테인 동족체를 포함하는 억제된 티로신 키나제이다. 추가의 실시양태에서, 억제제는 티로신 키나제에서의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
추가의 구체예에서, 본원에는 브루톤 티로신 키나제의 억제를 필요로 하는 개체에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 개체에서의 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 개체는 자가면역 질환, 예를 들면 염증성 장 질환, 관절염, 루푸스, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 연소성 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후근, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 공피증 또는 외음통을 앓고 있다.
기타 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 개체는 이종면역성 병태 또는 질환, 예를 들면 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알러지, I형 과민증, 알러지성 결막염, 알러지성 비염 또는 아토피성 피부염을 앓고 있다.
특정한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 개체는 염증성 질환, 예를 들면 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염을 앓고 있다.
추가의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 개체는 암을 앓고 있다. 하나의 구체예에서, 암은 B-세포 증식성 장애, 예를 들면 광범위 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절이외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 종격(가슴샘) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증이다. 일부 구체예에서, 개체가 암을 앓고 있는 경우, 전술한 화합물 중 하나 이외에 항암제를 개체에게 투여한다. 하나의 구체예에서, 항암제는 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달 억제제, 예를 들면 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 월트만닌(wortmannin) 또는 LY294002이다.
추가의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 개체는 혈전색전성 장애, 예를 들면 심근경색, 협심증, 혈관성형술후 재폐색, 혈관성형술후 재협착증, 심장동맥 바이패스후 재폐색, 심장동맥 바이패스후 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심정맥 혈전증을 앓고 있다.
추가의 구체예에서, 본원에는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 자가면역 질환은 관절염이다. 다른 실시양태에서, 자가면역 질환은 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 연소성 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 공피증 또는 외음통이다.
추가의 구체예에서, 본원에는 이종면역성 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 이종면역성 병태 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 이종면역성 병태 또는 질환은 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알러지, I형 과민증, 알러지성 결막염, 알러지성 비염 또는 아토피성 피부염이다.
추가의 구체예에서, 본원에는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 천식, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암은 B-세포 증식성 장애, 예를 들면 광범위 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절이외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 종격(가슴샘) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증이다. 일부 실시양태에서, 개체가 암을 앓고 있는 경우, 전술한 화합물 중 하나 이외에 항암제가 개체에게 투여된다. 하나의 구체예에서, 항암제는 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달 억제제, 예를 들면 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 월트만닌 또는 LY294002이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 혈전색전성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 혈전색전성 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 혈전색전성 장애는 심근경색, 협심증, 혈관성형술후 재폐색, 혈관성형술후 재협착증, 심장동맥 바이패스후 재폐색, 심장동맥 바이패스후 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심정맥 혈전증이다.
추가의 구체예에서, 본원에는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 브루톤 티로신 키나제와의 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제에서의 시스테인 잔기와의 공유 결합을 형성한다.
추가의 구체예에서, 본원에는 이종면역성 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 이종면역성 병태 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와의 공유 결합을 형성한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와의 공유 결합을 형성한다.
추가의 구체예에서, 본원에는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 브루톤 티로신 키나제와의 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와의 공유 결합을 형성한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와의 공유 결합을 형성한다. 또 다른 구체예에서, 본원에는 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 브루톤 티로신 키나제와의 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와의 공유 결합을 형성한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와의 공유 결합을 형성한다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 혈전색전성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 브루톤 티로신 키나제와의 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하여 혈전색전성 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성화된 형태와의 공유 결합을 형성한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와의 공유 결합을 형성한다.
또 다른 구체예에서는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Btk 또는 기타의 티로신 키나제의 활성을 비가역적으로 억제하며, 기타 티로신 키나제는 포유동물에서 본원에 기재된 1종 이상의 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(Cys 481 잔기 포함)를 지녀서 Btk와 동족성을 공유하는 조정 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Btk의 활성을 가역적 또는 비가역적으로 억제하는 것을 포함하는 조정 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, Btk-의존성 또는 Btk 매개된 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는 염증의 치료 방법이 제공된다.
추가의 구체예는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 암의 유형은 췌장암 및 기타 고형 또는 혈액 종양을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환의 치료 방법이 제공된다. 이러한 구체예의 추가의 실시양태에서는, 호흡기 질환은 천식이다. 이러한 구체예의 추가의 실시양태에서는, 호흡기 질환은 성인 호흡 곤란 증후군 및 알러지성 (외인성) 천식, 비알러지성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상적 천식, 야간 천식, 알러겐-유발 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산가스성 과호흡 증후군, 어린이 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침성 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염 및 골관절염의 예방 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 1종 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 피부의 염증성 반응의 치료 방법이 제공된다. 상기 피부의 염증성 반응은 예를 들면 피부염, 접촉 피부염, 습진, 두드러기, 장미증 및 흉터형성을 들 수 있다. 또 다른 구체예에서는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 구조를 갖는 제1의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피부, 관절 또는 기타 조직 또는 기관에서의 건선 병변의 감소 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서는 기타의 티로신 키나제가 본원에 기재된 1종 이상의 비가역적 억제제와의 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기를 지녀서 (Cys 481 잔기 포함) Btk와 상동성을 공유하게 되는, Btk 또는 기타 티로신 키나제의 활성이 질환 또는 병태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는, 동물에서 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 용도가 제공된다. 이러한 구체예의 한 실시양태에서는, 티로신 키나제 단백질이 Btk이다. 이러한 구체예의 다른 또는 추가의 실시양태에서는, 염증성 질환 또는 병태는 호흡, 심혈관 또는 증식성 질환이다.
임의의 전술한 구체예에서, 투여는 소화관내, 비경구적 또는 둘 다이며, (a) 유효량의 화합물이 포유동물에 전신 투여되거나; (b) 유효량의 화합물이 포유동물에 경구 투여되거나; (c) 유효량의 화합물이 포유동물에 정맥내 투여되거나; (d) 유효량의 화합물이 흡입에 의하여 투여되거나; (e) 유효량의 화합물이 비강 투여에 의하여 투여되거나; (f) 유효량의 화합물이 포유동물에 주사에 의하여 투여되거나; (g) 유효량의 화합물이 포유동물에 국소적(피부)으로 투여되거나; (h) 유효량의 화합물이 안구 투여되거나; (i) 유효량의 화합물이 포유동물에 직장 투여되는 추가의 실시양태이다.
임의의 전술한 구체예에서, (i) 화합물은 1회 투여되거나; (ii) 화합물은 포유동물에 1일에 걸쳐 복수회 투여되거나; (iii) 계속적으로 투여되거나; (iv) 연속 투여되는 추가의 실시양태를 비롯한, 유효량의 화합물의 1회 투여를 포함하는 추가의 실시양태이다.
임의의 전술한 구체예에서, (i) 화합물이 단일 투여량으로 투여되고; (ii) 복수 투여 사이의 간격은 매 6 시간이며; (iii) 화합물은 포유동물에 8 시간마다 투여되는 추가의 실시양태를 비롯한 유효량의 화합물의 복수회 투여를 포함하는 추가의 실시양태가 제공된다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 방법은 화합물의 투여가 일시적으로 정지되거나 투여될 화합물의 투여량이 일시적으로 감소되며; 휴약기 마지막에 화합물의 투여가 재개되는 휴약기를 포함함다. 휴약기의 기간은 2 일 내지 1 년에서 변경될 수 있다.
암을 비롯한 증식성 장애의 치료를 포함한 임의의 전술한 구체예에서, 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제 (페길화되거나 또는 페길화되지 않음), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀™, 탁솔, 테모졸로마이드, 티오구아닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 약물 또는, 호르몬 (항에스트로겐, 항안드로겐 또는 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체, 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대 부술판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피니티닙 또는 이마티닙을 비롯한 약물의 부류 또는, 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함한 상기 요법에 의하여 유발된 징후 또는 증상을 치료하기 위한 제제를 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시양태를 제공한다.
Btk-의존성 또는 티로신 키나제 매개된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 포함한 임의의 전술한 구체예에서, 티로신 키나제 유전자 일배체형에 대하여 스크리닝하여 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가의 실시양태이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 티로신 키나제 유전자 일배체형은 티로신 키나제 경로 유전자인 한편, 또 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 티로신 키나제 유전자 일배체형은 Btk 일배체형이다.
추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 브루톤 티로신 키나제 (Btk)의 가역적 억제제인 한편, 또 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 상기 가역적 억제제는 Btk에 대하여 선택성이다. 더 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 상기 억제제는 효소 검정에서 10 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서, Btk 가역적 억제제는 1 μM 미만, 또 다른 실시양태에서 0.25 μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 Itk에 비하여 Btk에 대하여 선택적 가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 Lck에 비하여 Btk에 대하여 선택적 가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물ABL에 비하여 Btk에 대하여 선택적 가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 CMET에 비하여 Btk에 대하여 선택적 가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 EGFR에 비하여 Btk에 대하여 선택적 가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 Lyn에 비하여 Btk에 대하여 선택적 가역적 억제제이다.
추가의 또는 대안의 실시양태에서, 가역적 Btk 억제제는 또한 EGFR의 억제제이다.
추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 브루톤 티로신 키나제 (Btk)의 비가역적 억제제인 한편, 더 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 상기 비가역적 억제제는 Btk에 대하여 선택적이다. 또 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 상기 억제제는 효소 검정에서 10 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서, Btk 비가역적 억제제는 1 μM 미만, 또 다른 실시양태에서는 0.25 μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 Itk에 비하여 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 Lck에 비하여 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 ABL에 비하여 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 CMET에 비하여 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 EGFR에 비하여 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 Lyn에 비하여 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다.
추가의 또는 대안의 실시양태에서, 비가역적 Btk 억제제는 또한 EGFR의 억제제이다.
본원에 기재된 방법 및 조성물의 기타의 목적, 특징 및 잇점은 하기 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 그러나, 본 개시내용의 정신 및 범주내의 다양한 변경예 및 수정예는 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명하므로 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정 구체예를 나타내면서 단지 예시를 위하여 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 부문의 표제는 구조적 목적만을 위한 것이며, 기재된 보호받고자 하는 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 비롯한(이에 한정되지 않음) 본원에서 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 명백하게 임의의 목적을 위하여 그 전문이 참조로 포함된다.
특정의 용어
다른 의미로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 보호받고자 하는 사항이 속하는 분야의 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 해당 분야의 것이 우선한다. URL 또는 기타 그러한 식별자 또는 주소를 언급할 경우, 식별자는 변경될 수 있으며, 인터넷에서의 특정 정보는 존재하거나 없을 수 있지만, 해당 정보는 인터넷 검색에 의하여 찾을 수 있는 것으로 이해한다. 이에 대한 언급은 그러한 정보의 입수 가능성 및 대중 보급을 입증한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시 및 설명을 위한 것일 뿐 청구된 보호받고자 하는 사항을 한정하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 구체적으로 다른 의미로 명시되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 명백하게 다른 의미로 나타내지 않는 한, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 복수의 지시대상을 포함한다. 본원에서, "또는"의 사용은 다른 의미로 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는(including)"뿐 아니라 기타의 형태, 예를 들면 "포함하다" 및 "포함된다"의 사용은 한정되지 않는다.
본원에 사용된 부문의 표제는 단지 구조적 목적만을 위한 것이며, 기재된 보호받고자 하는 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 비롯한(이에 한정되지 않음) 본원에서 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 명백하게 임의의 목적을 위하여 그 전문이 참조로 포함된다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고 서적에서 찾을 수 있다. 다른 의미로 명시되지 않는 한, 해당 기술 분야내에서 통상적인 방법인 질량분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학이 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 개시된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약학적 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 그의 실험 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제제화 및 전달 및 환자의 치료에는 표준 기술을 사용할 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성 및 조직 배양 및 형질전환[예, 전기천공, 리포펙션(lipofection)]에 표준 기술을 사용할 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예를 들면 제조업자의 명세서의 키트를 사용하거나 또는 당업계에서 통상적으로 달성되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 기법 및 절차는 일반적으로 당업계에서 공지되며, 본 명세서를 통하여 인용 및 논의된 다양한 일반적이며, 더욱 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 통상의 방법을 수행할 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 본원에 개시된 특정의 방법, 프로토콜, 세포주, 작제물 및 시약으로 한정되지 않고 임의로 변경될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기술하기 위하여서이지, 청구범위에 의하여서만 한정될 본원에 기재된 방법 및 조성물의 범위를 한정하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해하여야 한다.
본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 예를 들면 본원에 기재된 방법, 조성물 및 화합물과 관련하여 사용될 수 있는, 문헌에 기재된 구성물 및 방법을 기재 및 개시할 목적으로 본원에 전문이 참조로 포함된다. 본원에서 논의된 공보는 본원의 출원일 이전에 그의 개시를 위하여서만 제공된다. 본원에서는 본원에 기재된 발명자들이 이전의 발명에 의하여 또는 임의의 기타 이유로 상기 개시내용보다 선행하는 것으로 부여되지 않는 것으로 해석하여서는 안된다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지며, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼(예를 들면 C1-C15알킬)을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면 C1-C13알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면 C1-C8 알킬). 기타 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면 C5-C15알킬). 기타 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면 C5-C8 알킬). 알킬은 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합되며, 예를 들면 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 알킬 기는 하기 치환기 중 1개 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬"일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지며, 1개 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 기타 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합되며, 예를 들면 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 알케닐 기는 하기 치환기 중 1개 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소만으로 이루어지며, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 기타 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합되며, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 알키닐 기는 하기 치환기 중 1개 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 이루어지며, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 결합시키는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통하여 분자의 나머지에 결합되며, 단일 결합을 통하여 라디칼 기에 결합된다. 알킬렌 쇄를 분자의 나머지 그리고 라디칼 기로의 결합 지점은 알킬렌 쇄에서의 1개의 탄소 또는 쇄에서의 임의의 2개의 탄소를 통하여 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 알킬렌 쇄는 하기 치환기 중 1개 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 이루어지며, 1개 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 결합시키는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들면 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 알케닐렌 쇄는 이중 결합 또는 단일 결합을 통하여 분자의 나머지에 그리고 이중 결합 또는 단일 결합을 통하여 라디칼 기에 결합된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기로의 알케닐렌 쇄의 결합점은 쇄내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통하여 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 알케닐렌 쇄는 하기 치환기 중 1개 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)이며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (1개 이상의 할로 기로 임의로 치환됨), 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 상기 치환기는 다른 의미로 나타내지 않는다면 비치환된다.
"아릴"은 수소 원자를 고리 탄소 원자로부터 제거하여 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계는 수소 및 6 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소만을 함유하며, 여기서 고리계에서의 고리 중 1개 이상은 완전 불포화되며, 즉 휘켈(Huckel) 이론에 따른 시클릭, 비편재된 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 아릴기의 예로는 페닐, 플루오레닐 및 나프틸 등의 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-"(예컨대 "아랄킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (1개 이상의 할로 기로 임의로 치환됨), 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 각각의 상기 치환기는 다른 의미로 나타내지 않는다면 비치환된다.
"아랄킬"은 화학식 -Rc-아릴(여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄임)의 라디칼을 지칭하며, 예를 들면 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아랄킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아랄케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아랄케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아랄키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아랄키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아랄키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며, 융합된 또는 가교된 고리계를 포함하며, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 안정한 비방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 카르보시클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 기타 실시양태에서, 카르보시클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합된다. 카르보시클릴은 임의로 포화(즉 단일의 C-C 결합만을 함유함) 또는 불포화(즉, 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함)이다. 완전 포화 카르보시클릴 라디칼은 또한 "시클로알킬"을 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 카르보시클릴은 또한 "시클로알케닐"로서 지칭한다. 모노시클릭 시클로알케닐의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 들 수 있다. 폴리시클릭 카르보시클릴 라디칼로는 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 들 수 있다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시하지 않는다면, 용어 "카르보시클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 치환기 1개 이상에 의하여 임의로 치환된 카르보시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 여기서 각각의 상기 치환기는 다른 의미로 나타내지 않는다면 비치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 1개 이상의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 특정한 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 기타 실시양태에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일하지 않다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 플루오로 라디칼에 의하여 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비방향족 헤테로사이클", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로알리시클릭"은 고리를 형성하는 1개 이상의 원자가 헤테로원자인 비방향족 고리를 지칭한다. "비방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴로 융합될 수 있다. 헤테로시클로알킬 고리는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의하여 형성될 수 있다. 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 비방향족 헤테로사이클은 1개 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 기, 예를 들면 옥소- 및 티오-함유 기를 함유한다. 헤테로시클로알킬의 예로는 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 티오이미드, 시클릭 카르바메이트, 테트라히드로티오피란, 4H-피란, 테트라히드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디히드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사히드로-1,3,5-트리아진, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 비방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 예로는
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
등을 들 수 있다. 용어 헤테로알리시클릭은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당을 비롯한(이에 한정되지 않음) 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 구조에 의존하여 헤테로시클로알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로시클로알킬렌 기)일 수 있다.
"헤테로아릴"은 탄소 원자 2 내지 17개 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 6개를 포함하는 3- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유래하는 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이며, 고리계에서의 고리 중 1개 이상은 완전 불포화되며, 즉 휘켈 이론에 따른 시클릭, 비편재된 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 1개 이상의 질소 원자가 존재할 경우 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리딜, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 다른 의미로 구체적으로 명시되지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 아랄케닐, 임의로 치환된 아랄키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의하여 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 각각의 상기 치환기는 다른 의미로 나타내지 않는다면 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 1개 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 분자의 나머지로의 헤테로아릴 라디칼의 결합점은 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 분자의 나머지로의 헤테로아릴 라디칼의 결합점은 헤테로아릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통해서이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"술파닐"은 -S- 라디칼을 지칭한다.
"술피닐"은 -S(=O)- 라디칼을 지칭한다.
"술포닐"은 -S(=O)2- 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴옥시" 기는 (아릴)O- 기를 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"시클로알킬알킬"은 시클로알킬 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬알킬 기의 비제한적인 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬" "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 1개 이상의 골격 쇄 원자가 헤테로원자, 예를 들면 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 그의 조합인 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 헤테로원자(들))는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 헤테로알킬 기가 분자의 나머지에 결합된 위치에 배치될 수 있다. 그의 예로는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 게다가, 2개 이하의 헤테로원자는 연속일 수 있으며, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3 및 -CH-O-Si(CH3)3를 들 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소를 제외한 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 통상적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택되나, 이들 원자에 한정되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 모두 서로 동일할 수 있거나 또는 2개 이상의 헤테로원자의 일부 또는 전부가 각각 서로 상이할 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의하여 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부가 되는 것으로 간주할 때 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학적 결합을 지칭한다.
"이소시아나토" 기는 -NCO 기를 지칭한다.
"이소티오시아나토" 기는 -NCS 기를 지칭한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 매립되거나 또는 덧붙여진 화학적 실체로 인지된다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오" 기는 -S-알킬 기를 지칭한다.
"알킬티오알킬" 기는 -S-알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "O-카르복시" 또는 "아실옥시"는 화학식 RC(=O)O-의 기를 지칭한다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아세틸"은 화학식 -C(=O)CH3의 기를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)R을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "트리할로메탄술포닐"은 화학식 X3CS(=O)2-의 기를 지칭하며, 여기서 X는 할로겐이다.
"시아노알킬"은 1개 이상의 시아노 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "N-술폰아미도" 또는 "술포닐아미노"는 화학식 RS(=O)2NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "O-카르바밀"은 화학식 -OC(=O)NR2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "N-카르바밀"은 화학식 ROC(=O)NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "O-티오카르바밀"은 화학식 -OC(=S)NR2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-티오카르바밀"은 화학식 ROC(=S)NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C-아미도"는 화학식 -C(=O)NR2의 기를 지칭한다.
"아미노카르보닐"은 -CONH2 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "N-아미도"는 화학식 RC(=O)NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 숫자 지정 없이 단독으로 나타난 치환기 "R"은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통하여 결합됨) 및 비방향족 헤테로사이클 (고리 탄소를 통하여 결합됨)로부터 선택된 치환기를 지칭한다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 히드록시알킬의 비제한적인 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"알케닐옥시" 기는 (알케닐)O- 기를 지칭하며, 여기서 알케닐은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬 기는 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 시클릭 고리계를 임의로 형성할 수 있다.
"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬아민으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"아미드"는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R을 갖는 화학적 모이어티이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통하여 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통하여 결합됨)으로부터 선택된다. 아미드 모이어티는 아미노산 또는 펩티드 분자 및 본원에 기재된 화합물 사이의 결합을 형성하여 전구약물을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물에서의 임의의 아민 또는 카르복실 측쇄는 아미드화될 수 있다. 상기 아미드를 생성하기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 공지되어 있으며, 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]과 같은 문헌에서 쉽게 찾아볼 수 있다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR을 갖는 화학적 모이어티를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통하여 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통하여 결합됨)으로부터 선택된다. 본원에 기재된 화합물에서의 임의의 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 상기 에스테르를 생성하기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 공지되어 있으며, 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]과 같은 문헌에서 쉽게 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고리"는 임의의 공유적으로 폐쇄된 구조를 의미한다. 고리로는 예를 들면 탄소환(예, 아릴 및 시클로알킬), 헤테로사이클(예, 헤테로아릴 및 비방향족 헤테로사이클), 방향족(예, 아릴 및 헤테로아릴) 및 비방향족(예, 시클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클)이 포함된다. 고리는 임의로 치환될 수 있다. 고리는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고리계"는 하나 또는 하나 이상의 고리를 지칭한다.
용어 "원(membered) 고리"는 임의의 시클릭 구조를 포함할 수 있다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들면 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
용어 "융합된"은 2 개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로, 아실, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 일- 및 이-치환된 아미노기를 포함한 아미노 및 그의 보호된 유도체 중에서 개별적 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적인 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예로서, 임의의 치환기는 LsRs일 수 있고, 여기서 Ls는 각각 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬) 또는 -(치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐)로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Rs는 H, (치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬), (치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬), 헤테로아릴 및 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 상기 문헌[Greene and Wuts]과 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다.
용어 "친핵체" 또는 "친핵성"은 전자가 풍부한 화합물 또는 그의 모이어티를 지칭한다. 친핵체의 예로는 분자의 시스테인 잔기, 예를 들면 Btk의 Cys 481을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "친전자체" 또는 "친전자성"은 전자가 빈약하거나 또는 전자가 결여된 분자 또는 그의 모이어티를 지칭한다. 친전자체의 예로는 마이클(Michael) 수용체 모이어티를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여, 용어 "허용되는" 또는 "약학적으로 허용되는"은 치료되는 개체의 신체 건강에 지속적인 유해한 영향을 미치지 않거나 또는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 방해하지 않으며, 비교적 무독성인 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "작용제"는 그의 존재가 예를 들면 Btk와 같은 단백질에 대한 자연발생적 리간드의 존재로 인하여 생성되는 생물학적 활성과 동일한 단백질의 생물학적 활성을 생성하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분 작용제"는 그의 존재가 단백질에 대한 자연발생적 리간드의 존재에 의하여 생성되는 것과 동일한 형태이지만 정도가 미약한 단백질의 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 그의 존재가 단백질의 생물학적 활성의 정도를 감소시키는 화합물을 의미한다. 특정 구체예에서, 길항제의 존재는 예를 들면 Btk와 같은 단백질의 생물학적 활성을 완전히 억제한다. 특정 구체예에서, 길항제는 억제제이다.
본원에 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학적 조성물의 투여에 의하여 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 "경감"은 중증도를 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 진행을 느리게 하거나, 영구적이든 일시적이든 간에 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 지속적 또는 일시적 기간을 단축시키는 것을 의미한다.
"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 대순환으로 전달되는, 투여된 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물의 중량 비율을 지칭한다. 정맥내 투여시 약물의 총 노출[AUC(0-∞)]은 통상적으로 100% 생체이용률(F%)로서 정의된다. "경구 생체이용률"은 약학적 조성물을 정맥내 주사에 비하여 경구 섭취할 경우 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물이 대순환으로 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈장 농도"는 개체의 혈액 중 혈장 성분 중 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 농도를 지칭한다. 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 혈장 농도는 개체마다 상당히 가변적일 수 있는데, 이는 대사작용 및/또는 기타 치료제와의 가능한 상호작용과 관련된 변동성 때문인 것으로 이해된다. 본원에 개시된 하나의 실시양태에 따라서, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 혈장 농도는 개체마다 다를 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax) 또는 혈장 농도 시간 곡선하 총면적[AUC(0-∞)]과 같은 값은 개체마다 다를 수 있다. 이러한 변동성에 기인하여, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 "치료적 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 개체마다 다를 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "브루톤 티로신 키나제"는 예를 들면 미국 특허 제6,326,469호(GenBank Accession No. NP_000052)에 개시된 바와 같이 호모 사피엔스로부터의 브루톤 티로신 키나제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "브루톤 티로신 키나제 동족체"는 브루톤 티로신 키나제의 오르토로그(ortholog), 예를 들면 마우스(GenBank Acession No. AAB47246), 개(GenBank Acession No. XP_549139), 래트(GenBank Acession No. NP_001007799), 닭(GenBank Acession No. NP_989564) 또는 제브라 피쉬(GenBank Acession No. XP_698117)로부터의 오르토로그 및, 브루톤 티로신 키나제의 하나 이상의 기질에 대한 키나제 활성을 나타내는 임의의 상기의 융합 단백질(예, 아미노산 서열 "AVLESEEELYSSARQ"를 갖는 펩티드 기질)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동시-투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미하며, 약제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의하여 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하고자 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료할 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는, 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감 또는 생물계의 임의의 기타 원하는 변경일 수 있다. 예를 들면 치료적 사용을 위한 "유효량"은 과도한 부작용 없이 질환 증상에서의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개개의 경우에 적절한 "유효량"은 기술, 예를 들면 투여량 점증 연구를 사용하여 측정할 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 예를 들면 예방적 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 부작용 없이 목적하는 약리 효과 또는 치료적 개선을 달성하는데 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 대사작용에서의 변경, 개체의 연령, 체중, 전신 상태, 치료할 병태, 치료할 병태의 중증도 및 주치의의 판단에 기인하여 개체마다 다를 수 있다. 단지 예로서, 치료적 유효량은 투여량 점증 임상 시험을 비롯한(이에 한정되지 않음) 통상의 실험에 의하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 목적하는 효과를 잠재적 또는 지속적으로 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들면 치료제의 효과를 "향상시키는"이란 질환, 장애 또는 병태의 치료시 치료제의 효과를 잠재적 또는 지속적으로 증가시키거나 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "향상시키는 유효량"이란, 질환, 장애 또는 병태의 치료시 치료제의 효과를 향상시키는데 적당한 양을 의미한다. 환자에게 사용되는 경우, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 치료이력, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 주치의 판단에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "동족체 시스테인"은 본원에 정의된 바와 같이 브루톤 티로신 키나제의 시스테인 481과 동족체인 서열 위치에서 발견되는 시스테인 잔기를 의미한다. 예를 들면 시스테인 482는 브루톤 티로신 키나제의 래트 오르토로그의 동족성 시스테인이고; 시스테인 479는 닭 오르토로그의 동족성 시스테인이고; 시스테인 481은 제브라 피쉬 오르토로그의 동족성 시스테인이다. 기타의 예에서, 브루톤 티로신과 관련된 Tec 키나제군의 일원인 TXK의 동족성 시스테인은 Cys 350이다. 동족체 시스테인의 기타 예는 하기 표 1에 제시한다.
<표 1>
Figure pct00012
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동일한"이란 동일한 2 이상의 서열 또는 하위서열들을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 동일한"이란 비교 알고리즘을 사용하거나 또는 매뉴얼 정렬 및 육안 관찰법에 의하여 측정시 비교 윈도우 또는 지정 영역에서 최대 일치도(correspondence)에 대하여 비교 및 정렬하였을 때 동일한 서열 단위의 비율을 갖는 2 이상의 서열들을 지칭한다. 예를 들면 서열 단위들이 특정 영역에서 약 60% 동일, 약 65% 동일, 약 70% 동일, 약 75% 동일, 약 80% 동일, 약 85% 동일, 약 90% 동일 또는 약 95% 동일하면, 2 이상의 서열들은 "실질적으로 동일하다". 그러한 비율은 2 이상의 서열들의 "비율 동일성"을 설명한다. 서열의 동일성은 길이가 적어도 약 75-100의 서열 단위의 영역에 걸쳐, 길이가 적어도 약 50의 서열 단위의 영역에 걸쳐 또는 특정되지 않은 경우 전체 서열에 걸쳐서 존재한다. 이러한 정의는 또한 테스트 서열의 상보체(complement)를 지칭한다. 예를 들면 아미노산 잔기들이 동일할 때 2 이상의 폴리펩티드 서열이 동일하며, 아미노산 잔기들이 특정 영역에서 약 60% 동일, 약 65% 동일, 약 70% 동일, 약 75% 동일, 약 80% 동일, 약 85% 동일, 약 90% 동일, 약 95% 동일하다면 2 이상의 폴리펩티드 서열이 "실질적으로 동일하다". 동일성은 길이가 적어도 약 75-100 개 아미노산인 영역에 걸쳐, 길이가 적어도 약 50 개 아미노산인 영역에 걸쳐 또는 특정되지 않은 경우 폴리펩티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 또한, 예를 들면 핵산 잔기들이 동일할 때 2 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 동일하며, 핵산 잔기들이 특정 영역에서 약 60% 동일, 약 65% 동일, 약 70% 동일, 약 75% 동일, 약 80% 동일, 약 85% 동일, 약 90% 동일 또는 약 95% 동일하다면 2 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 "실질적으로 동일하다". 동일성은 길이가 적어도 약 75-100 개 핵산인 들 영역에 걸쳐, 길이가 적어도 약 50 개 핵산인 영역에 걸쳐 또는 특정되지 않은 경우 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 키나제를 "억제하다", "억제하는" 또는 키나제의 "억제제"는 효소 포스포트랜스퍼라제 활성의 억제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비가역적 억제제"는 표적 단백질(예, 키나제)과 접촉시 단백질과 또는 단백질내에서 새로운 공유 결합을 형성하게 되어 표적 단백질의 생물학적 활성(예, 포스포트랜스퍼라제 활성) 중 하나 이상이 비가역적 억제제의 차후의 존재 또는 부재에도 불구하고 감소되거나 또는 없어지는 것을 의미한다. 대조적으로, 가역적 억제제 화합물은 표적 단백질과 접촉시 단백질과 또는 단백질내에서 새로운 공유 결합의 형성을 야기하지 않아서 표적 단백질로부터 결합 및 해리될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비가역적 Btk 억제제"는 Btk의 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 Btk의 억제제를 의미한다. 하나의 실시양태에서, Btk의 비가역적 억제제는 Btk의 Cys 잔기와의 공유 결합을 형성하며; 특정한 실시양태에서 비가역적 억제제는 또 다른 티로신 키나제의 동종 해당 위치에서 Btk의 Cys 481 잔기(또는 그의 동족체) 또는 시스테인 잔기와의 공유 결합을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "분리된"이란 관심의 대상이 되는 성분을 관심의 대상이 아닌 성분들로부터 분리하고 제거하는 것을 의미한다. 분리된 물질은 건조 또는 반건조 상태이거나 또는 비제한적으로는 수용액을 비롯한 용액 상태일 수 있다. 분리된 성분은 균질 상태일 수 있으며, 분리된 성분은 추가적인 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 일부일 수 있다. 단지 예로서, 이러한 핵산 또는 단백질이 자연 상태에서 결합되어 있는 세포 성분의 적어도 일부가 없는 경우 또는 핵산 또는 단백질이 그의 생체내 또는 시험관내 생성 농도보다 높은 수준으로 농축된 경우 핵산 또는 단백질은 "분리된다". 또한, 단지 예로서, 유전자를 플랭크(flank)하여 관심의 대상이 되는 유전자가 아닌 단백질을 암호화하는 해독틀(open reading frame)로부터 분리된 경우, 유전자는 분리된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대사되는"은 특정한 물질이 유기체에 의하여 변화되는 과정 (가수분해 반응 및 효소에 의한 촉매화된 반응, 예컨대 산화 반응) 전체를 지칭한다. 그래서, 효소는 화합물로의 구체적인 구조적 변화를 생성할 수 있다. 예를 들면 시토크롬 P450은 각종 산화 및 환원 반응을 촉매화하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 전달을 촉매화한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 숙주로의 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의하여 또는 간 세포와 함께 화합물의 시험관내 배양 및 생성된 화합물의 분석에 의하여 확인될 수 있다. 두가지 방법 모두 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 대사산물은 산화 과정에 의하여 형성되며, 해당 히드록시-함유 화합물에 해당한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약리적 활성인 대사산물로 대사된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조정한다"는 단지 예로서 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 연장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변경시키도록 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조정제"는 분자의 활성을 변경시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들면 조정제는 조정제의 부재하의 활성도에 비하여 분자의 특정 활성도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 조정제는 분자의 하나 이상의 활성도를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 억제한다. 특정 실시양태에서, 조정제는 분자의 하나 이상의 활성도를 증가시키는 활성화제이다. 특정 실시양태에서, 조정제가 존재하면 조정제의 부재하에서는 일어나지 않는 활성을 생성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방적 유효량"은 치료될 질환, 병태 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도로 경감시키게 되는, 환자에게 적용되는 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 예방적 적용에서, 이러한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존할 수 있다. 예방적 유효량은 투여량 점증 임상 시험을 비롯한(이에 한정되지 않음) 통상의 실험에 의하여 결정하는 것은 당업자의 기술 범위내에 있는 것으로 간주한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 결합 화합물"은 하나 이상의 표적 단백질 중 임의의 부분에 선택적으로 결합하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 결합되는"은 비표적 단백질에 결합되는 것보다 더 큰 친화력으로, 예를 들면 Btk와 같은 표적 단백질에 결합하는 선택적 결합 화합물의 능력을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 특정 결합은 비표적에 대한 친화력보다 적어도 10 배, 50 배, 100 배, 250 배, 500 배, 1,000 배 또는 그 이상의 친화력으로 표적에 결합되는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 조정제"는 비표적 활성에 비하여 표적 활성을 선택적으로 조정하는 화합물을 의미한다. 특정 구체예에서, 특정 조정제는 비표적 활성보다 적어도 10, 50, 100, 250, 500, 1,000 배 또는 그 이상의 표적 활성을 조정하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 정제된"이란 통상적으로 정제 이전에는 관심의 대상이 되는 성분과 함께 동반되거나 그와 상호작용하는 기타 성분을 실질적으로 또는 본질적으로 없을 수 있는 관심의 대상이 되는 성분을 지칭한다. 단지 예로서, 관심의 대상이 되는 성분의 제제가 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만(건조 중량 기준)의 오염 성분을 함유하는 경우, 관심의 대상이 되는 성분은 "실질적으로 정제될" 수 있다. 따라서, "실질적으로 정제된" 관심의 대상이 되는 성분은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상의 순도를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. 단지 예로서 개체는 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유동물일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "표적 활성"은 선택적 조정제에 의하여 조정될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 특정의 예시적 표적 활성으로는 결합 친화력, 신호 전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증-관련 과정 및, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 경감이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "표적 단백질"은 선택적 결합 화합물에 의하여 결합될 수 있는 분자 또는 단백질의 일부를 지칭한다. 특정 구체예에서, 표적 단백질은 Btk이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 증상을 경감, 감소 또는 개선시키거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 근본적인 대사 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제하거나(예를 들면 질환 또는 병태의 발생을 저지하거나), 질환 또는 병태를 완화시키거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 병태에 의하여 야기되는 병태를 완화시키거나, 질환 또는 병태의 증상을 정지시키는 것을 포함한다. 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, IC50은 그러한 반응을 측정하는 분석법에서 Btk의 억제와 같은 최대 반응의 50% 억제율을 달성하는 특정의 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, EC50은 특정의 시험 화합물에 의하여 유도되거나 야기되거나 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존성 반응을 유도하는 특정의 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 의미한다.
발명의 상세한 설명
본원에 기재된 방법은 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물 1종 이상의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 이론에 의하여 한정하지는 않지만, 다양한 조혈 세포 작용, 예를 들면 B-세포 수용체 활성화에서 Btk 신호화에 의하여 다양한 역할을 하며, 이는 소분자 Btk 억제제가 예를 들면 자가면역 질환, 이종면역 병태 또는 질환, 염증성 질환, 암(예를 들면 B-세포 증식성 장애) 및 혈전색전성 장애를 비롯한 조혈 직계성의 다수의 세포 타입에 의하여 영향을 받거나 또는 이에 영향을 미치는 각종 질환의 위험성을 감소시키거나 또는 이를 치료하는데 유용하다. 추가로, 본원에 기재된 비가역적 Btk 억제제 화합물은 비가역적 억제제와의 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(Cys 481 잔기 포함)를 지녀서 Btk와 상동성을 공유하는 기타 티로신 키나제의 작은 서브세트를 억제하는데 사용될 수 있다. 그래서, Btk를 제외한 티로신 키나제의 서브세트는 또한 다수의 건강 상태에서 치료적 표적으로서 유용할 것으로 예상된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 연소성 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브병 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 공피증 및 외음통을 비롯한(이에 한정되지 않음) 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 이식편 대 숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알러지(예, 식물의 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충독, 동물털, 동물 비듬, 집먼지 진드기 또는 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알러지), I형 과민성, 알러지성 결막염, 알러지성 비염 및 아토피 피부염을 비롯한(이에 한정되지 않음) 이종면역 병태 또는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 천식, 염증성 장 질환, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염을 비롯한(이에 한정되지 않음) 염증성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
기타 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 예를 들면 광범위 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절이외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 종격(가슴샘) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증을 비롯한(이에 한정되지 않음) B-세포 증식성 장애와 같은 암의 치료에 사용될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 심근 경색, 협심증(불안정 협심증 포함), 혈관성형술후 또는 심장동맥 바이패스후 재폐색 또는 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심정맥 혈전증을 비롯한(이에 한정되지 않음) 혈전색전성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
전술한 병태 각각에 대한 증상, 진단 시험 및 예후 시험은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine ⓒ," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al., (2006), Cytojournal 3(24)] 및 ["Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system]을 참조한다(예를 들면 미국의 국립 암 연구소가 관리하는 웹사이트 참조).
다수의 동물 모델은 임의의 상기 질환을 치료하기 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물의 다양한 치료적 유효량을 설정하는데 유용하다.
예를 들면 자가면역 질환을 치료하기 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물의 투여는 류마티스성 관절염의 마우스 모델에서 평가될 수 있다. 이 모델에서, 관절염은 항콜라겐 항체 및 리포다당류를 투여하여 Balb/c 마우스에서 유도된다. 문헌[Nandakumar et al., (2003), Am. J. Pathol 163: 1827-1837]을 참조한다.
또 다른 예에서, B-세포 증식성 장애를 치료하기 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제의 투여는 예를 들면 인간 B-세포 림프종 세포(예, 라모스 세포)가 예를 들면 문헌[Pagel et al., (2005), Clin Cancer Res II(13): 4857-4866]에 기재된 바와 같은 면역결핍 마우스(예, "누드" 마우스)에 이식된 인간-대-마우스 이종이식편 모델에서 시험될 수 있다.
혈전색전증 장애 치료용 동물 모델이 또한 공지되어 있다.
상기 질환 중 하나에 대한 화합물의 치료적 효능은 치료 과정 중에 최적화될 수 있다. 예를 들면 치료할 개체를 진단 평가하여 질환 증상 또는 병리학의 경감을 소정 투여량의 비가역적 Btk 억제제를 투여하여 달성된 생체내 Btk 활성의 억제에 연관시킬 수 있다. 비가역적 Btk 억제제의 존재 및 부재하에 Btk의 생체내 활성을 측정하는데 당업계에 공지된 세포 분석법이 사용될 수 있다. 예를 들면 활성화된 Btk는 티로신 223(Y223) 및 티로신 551(Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551-양성 세포의 인-특이적 면역세포화학 염색을 사용하여 세포 모집단에서 Btk의 활성화를 검출 또는 정량화할 수 있다(예, 염색 세포 대 비염색 세포의 FACS 분석에 의함). 예를 들면 문헌[Nisitani et al., (1999), Proc . Natl . Acad . Sci, USA 96:2221-2226]을 참조할 수 있다. 따라서, 개체에게 투여되는 Btk 억제제 화합물의 양은 개체의 질환 상태를 치료하기에 최적인 Btk 억제 수준을 유지하도록 필요에 따라 증가 또는 감소될 수 있다.
화합물
본원에 기재된 방법에 사용하기에 적절한 가역적 또는 비가역적 Btk 화합물의 하기 기재에서, 표준 화학 용어의 정의는 (다른 의미로 본원에서 정의되지 않는다면) 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고 서적에서 찾을 수 있다. 다른 의미로 명시되지 않는 한, 당업계의 기술내에서 질량분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 게다가, Btk(예, 인간 Btk)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 예를 들면 미국 특허 제6,326,469호에 개시된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약학적 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 그의 실험 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제제화 및 전달 및 환자의 치료에는 표준 기술을 사용할 수 있다.
본원에 기재된 Btk 억제제 화합물은 Btk에서 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 상동성을 갖는 티로신 키나제의 아미노산 서열 위치에서 시스테인 잔기를 갖는 Btk 및 키나제에 대하여 선택적이다. 본원에 기재된 억제제 화합물은 마이클 수용체 모이어티를 포함한다.
일반적으로, 본원에 개시된 방법에 사용되는 Btk의 가역적 또는 비가역적 억제제 화합물은 시험관내 검정, 예를 들면 비세포 생화학적 검정 또는 세포 기능적 검정으로 확인 또는 특징화된다. 이러한 검정은 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물에 대한 시험관내 IC50을 측정하는데 유용하다.
예를 들면, 비세포 키나제 검정은 후보 비가역적 Btk 억제제 화합물의 농도 범위의 부재 또는 존재하에 키나제를 배양한 후 Btk 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 후보 화합물이 실제로 비가역적 Btk 억제제인 경우, Btk 키나제 활성은 무-억제제 배지로 반복 세척하더라도 복구되지 않는다. 예를 들면 문헌[J. B. Smaill, et al., (1999), J. Med . Chem, 42(10): 1803-1815]을 참조한다. 추가로, Btk 및 후보 비가역적 Btk 억제제 사이의 공유 복합체 형성은 Btk의 비가역적 억제에 대한 유용한 지표가 되며, 이것은 다수의 방법(예, 질량분석법)에 의하여 쉽게 측정될 수 있다. 예를 들면, 일부 비가역적 Btk-억제제 화합물은 (예, 마이클 반응을 통해) Btk의 Cys 481과 공유 결합을 형성할 수 있다.
Btk 억제에 대한 세포성 작용 검정은 다양한 농도의 후보 비가역적 Btk 억제제 화합물의 부재 또는 존재하에서 세포주에서의 Btk-매개된 경로(예를 들면 라모스(Ramos) 세포에서의 BCR 활성화)를 자극하는데 반응하는 1개 이상의 세포성 종말점을 측정하는 것을 포함한다. BCR 활성화에 대한 반응을 측정하기에 유용한 종말점은 예를 들면 Btk의 자가인산화, Btk 표적 단백질(예를 들면 PLC-γ)의 인산화 및 세포질 칼슘 유동을 포함한다.
다수의 비세포 생화학적 검정(예, 키나제 검정) 및 세포 기능적 검정(예, 칼슘 유동)에 대한 고 처리량 검정은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 고 처리량 스크리닝 시스템은 시판되고 있다(예를 들면 미국 매사츄세츠주 홉킨턴 소재 자이마크 코포레이션(Zymark Corp.); 미국 오하이오주 멘토 소재 에어 테크니컬 인더스트리즈(Air Technical Industries); 미국 캘리포니아주 풀러턴 소재 벡크만 인스트루먼츠, 인코포레이티드(Beckman Instruments, Inc.); 미국 매사추세츠주 나틱 소재 프리시즌 시스템즈, 인코포레이티드(Precision Systems, Inc.) 등 참조]. 이들 시스템은 통상적으로 모든 시료 및 시약 피펫팅, 액체 분배, 일정시각 배양 및 검정에 적절한 검출기(들) 중 마이크로평판의 최종 판독을 비롯한 모든 절차를 자동화한다. 이로써, 자동화 시스템은 다수의 가역적 또는 비가역적 Btk 화합물의 확인 및 특징화를 과도한 노력 없이도 가능하게 한다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 임의의 상기 병태(예를 들면 자가면역 질환, 염증성 질환, 알러지 장애, B-세포 증식성 장애 또는 혈전색전성 장애)를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 Btk 또는 Btk 동족체 키나제 활성을 약 10 μM 미만(예를 들면 약 1 μM 미만, 약 0.5 μM 미만, 약 0.4 μM 미만, 약 0.3 μM 미만, 약 0.1 μM 미만, 약 0.08 μM 미만, 약 0.06 μM 미만, 약 0.05 μM 미만, 약 0.04 μM 미만, 약 0.03 μM 미만, 약 0.02 μM 미만, 약 0.01 μM 미만, 약 0.008 μM 미만, 약 0.006 μM 미만, 약 0.005 μM 미만, 약 0.004 μM 미만, 약 0.003 μM 미만, 약 0.002 μM 미만, 약 0.001 μM 미만, 약 0.00099 μM 미만, 약 0.00098 μM 미만, 약 0.00097 μM 미만, 약 0.00096 μM 미만, 약 0.00095 μM 미만, 약 0.00094 μM 미만, 약 0.00093 μM 미만, 약 0.00092 μM 미만 또는 약 0.00090 μM 미만)의 시험관내 IC50으로 억제시킨다.
하나의 실시양태에서, 비가역적 Btk 억제제 화합물은 그의 표적 티로신 키나제의 활성화된 형태(예를 들면 티로신 키나제의 인산화된 형태)를 선택적으로 그리고 비가역적으로 억제한다. 예를 들면 활성화된 Btk는 티로신 551에서 트랜스인산화된다. 그래서, 이러한 실시양태에서, 비가역적 Btk 억제제는 일단 표적 키나제가 신호전달 사건에 의하여 활성화되면 세포에서 표적 키나제를 억제한다.
본원에는 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물이 기재되어 있다. 또한, 본원에는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적 활성 대사산물 및 약학적으로 허용되는 전구약물이 기재되어 있다. 1종 이상의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적 활성 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 산화성 질소 원자를 함유할 경우, 질소 원자는 당업계에 공지된 방법에 의하여 N-옥시드로 전환될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa에 의하여 나타낸 구조를 갖는 화합물의 이성질체 및 화학적 보호된 형태도 또한 제공된다.
또 다른 실시양태에서는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
<화학식 I>
Figure pct00013
상기 화학식에서,
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서는 L1은 -N(R2)C(O)-인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -N(H)C(O)-인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -N(CH3)C(O)-인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(R2)-인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(CH3)-인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 C6-C12아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1, 2, 3 또는 4개의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 페닐이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 페닐이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1, 2 또는 3개의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 피리딜이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 피리딜이며, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 피리딜이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 티아졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 H인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 CH3인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R5가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 H이며, R5는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 CH3이며, R5는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 시클로프로필이며, R5는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 m이 1인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n이 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n이 1인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 메톡시인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 0이며, p는 1인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 0이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 1이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 0이며, p는 1인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 0이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 1이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 I의 화합물이다.
특정한 실시양태에서, L1은 -C(O)-N(H)-이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 비치환된 피리딜이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 피리딜이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 피리딜이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 비치환된 2-티아졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 2-티아졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 2-티아졸릴이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 비치환된 2-옥사졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 2-옥사졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 2-옥사졸릴이다.
하나의 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 0이다.
하나의 특정한 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R4는 Me, Et, i-Pr 또는 n-Pr이다. 보다 특정한 실시양태에서, R4는 Me이다.
하나의 특정한 실시양태에서, R5는 C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 보다 특정한 실시양태에서, R5는 시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
<화학식 II>
Figure pct00014
상기 화학식에서,
고리 A는 C3-C12헤테로아릴이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서는 고리 A가 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 고리 A가 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피롤릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 고리 A가 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피리딜인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1이 -N(R2)C(O)-인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -N(H)C(O)-인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -N(CH3)C(O)-인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(R2)-인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(CH3)-인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 페닐이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 페닐이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 피리딜인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 피리딜이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 피리딜이며, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 피리딜이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 비치환된 티아졸릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개 이상의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1이 2개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 H인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 CH3인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R5가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하는 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 H이며, R5는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 CH3이며, R5는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 시클로프로필이며, R5는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 m이 1인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n이 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n이 1인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 할로겐인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 C1-C6알콕시인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p가 1이며, R10은 메톡시인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 0이며, p는 1인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 0이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 1이며, n은 1이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 0이며, p는 1인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 0이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2이며, n은 1이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1이 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 II의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
<화학식 III>
Figure pct00015
상기 화학식에서,
고리 A는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며;
고리 B는 C3-C8시클로알킬이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R11)(R12), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R6은 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 취해져 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R12는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴이거나; 또는 R25 및 R26은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
<화학식 IIIa>
Figure pct00016
상기 화학식에서,
고리 A는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며;
고리 B는 C3-C8시클로알킬이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R11)(R12), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R12는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
<화학식 IV>
Figure pct00017
상기 화학식에서,
고리 A는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며;
X는 치환된 또는 비치환된 C2-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R11)(R12), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R6은 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 취해져 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R9는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R12는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴이거나; 또는 R25 및 R26은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IVa의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
<화학식 IVa>
Figure pct00018
상기 화학식에서,
고리 A는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며;
X는 치환된 또는 비치환된 C2-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C12아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C12헤테로아릴이며;
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R11)(R12), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R9는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R12는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa에 관하여, L1은 -C(O)-N(H)-이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa에 관하여, R1은 비치환된 피리딜이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 피리딜이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 피리딜이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa에 관하여, R1은 비치환된 2-티아졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 2-티아졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 2-티아졸릴이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa에 관하여, R1은 비치환된 2-옥사졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 2-옥사졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 2-옥사졸릴이다.
하나의 특정한 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa에 관하여, m은 1이며, n은 1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 0이다.
특정한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 제공한다:
<화학식 Va>
Figure pct00019
<화학식 Vb>
Figure pct00020
상기 화학식에서,
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Va 또는 화학식 Vb에 관하여, R1은 CN, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 CF3이다. 특정한 실시양태에서, R1은 CN, Me, Et, n-Pr, i-Pr 또는 CF3이다.
하나의 특정한 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 IIIa, 화학식 IVa, 화학식 Va 또는 화학식 Vb에 관하여, R4는 H이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R4는 Me, Et, i-Pr 또는 n-Pr이다. 보다 특정한 실시양태에서, R4는 Me이다.
하나의 특정한 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 IIIa, 화학식 IVa, 화학식 Va 또는 화학식 Vb에 관하여, R5는 C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R5는 시클로프로필이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIIa, 화학식 IVa, 화학식 Va 또는 화학식 Vb에 관하여, R4는 Me이며; R5는 시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
<화학식 VI>
Figure pct00021
상기 화학식에서,
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R11은 H, 할로겐, -CN 또는 L-J-W이며;
R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, -CN 또는 L-J-W이며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 C3-C12 헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR4R5이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서는 L1은 -N(R2)C(O)-인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -N(H)C(O)-인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -N(CH3)C(O)-인 화학식 VI의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(R2)-인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(CH3)-인 화학식 VI의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 C6-C12아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1, 2, 3 또는 4개의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 페닐인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 치환된 페닐인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 페닐이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 페닐인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 페닐이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VI의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1, 2 또는 3개의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 피리딜인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 피리딜이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 피리딜이며, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 피리딜이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 티아졸릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VI의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 VIa의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
<화학식 VIa>
Figure pct00022
상기 화학식에서,
L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서는 L1은 -N(R2)C(O)-인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -N(H)C(O)-인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -N(CH3)C(O)-인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(R2)-인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(CH3)-인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 C6-C12아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1, 2, 3 또는 4개의 R3으로 임의로 치환된 C6-C12아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 페닐인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 치환된 페닐인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 페닐이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 페닐인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 페닐이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1, 2 또는 3개의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 피리딜인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 피리딜이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 피리딜이며, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 피리딜인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 피리딜이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 비치환된 티아졸릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개 이상의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, R3은 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 1개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 티아졸릴인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R1은 2개의 R3으로 치환된 티아졸릴이며, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 H인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 CH3인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성한 것인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 H이며, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 CH3이며, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 시클로프로필이며, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, R5는 시클로프로필인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 m이 1인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m이 2인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n은 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 n은 1인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p는 1인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p는 1이며, R10은 할로겐인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p는 1이며, R10은 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p는 1이며, R10은 C1-C6알콕시인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 p는 1이며, R10은 메톡시인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 1이며, n은 0이며, p는 1인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 1이며, n은 0이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 1이며, n은 1이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 2이며, n은 0이며, p는 1인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 2이며, n은 0이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 m은 2이며, n은 1이며, p는 1이며, R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 페닐이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 1이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 0이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 피리딜이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 L1은 -C(O)N(H)-이며; R1은 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R3은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며; R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며; R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬이며; m은 2이며, n은 1이며, p는 0인 화학식 VIa의 화합물이다.
특정한 실시양태에서, L1은 -C(O)-N(H)-이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 비치환된 피리딜이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 피리딜이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 피리딜이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 비치환된 2-티아졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 2-티아졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 2-티아졸릴이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 비치환된 2-옥사졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 2-옥사졸릴이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 CF3, Me, Et, i-Pr, n-Pr 또는 시클로프로필로 치환된 2-옥사졸릴이다.
하나의 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 0이다.
하나의 특정한 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R4는 Me, Et, i-Pr 또는 n-Pr이다. 보다 특정한 실시양태에서, R4는 Me이다.
하나의 특정한 실시양태에서, R5는 C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 보다 특정한 실시양태에서, R5는 시클로프로필이다.
또 다른 구체예에서는 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여, 비강 투여, 국소 투여 및 직장 투여로부터 선택된 투여 경로를 위하여 제제화된다.
또 다른 구체예에서는 자가면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환 또는 병태의 치료 방법이다. 한 실시양태에서는 자가면역 질환은 류마티스성 관절염 또는 루푸스로부터 선택된다. 추가의 구체예에서는 이종면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 이종면역 질환 또는 병태의 치료 방법이다. 또 다른 실시양태에서는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이다. 한 실시양태에서는 암은 B-세포 증식성 장애이다. 또 다른 실시양태에서는 B-세포 증식성 장애는 광범위 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종 또는 만성 림프구 백혈병이다.
추가의 구체예에서는 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 비만세포증의 치료 방법이다.
또 다른 구체예에서는 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료 방법이다.
추가의 구체예에서는 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법이다.
각종 변수에 대하여 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본원에 제공된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 당업자에 의하여 선택되어 화학적으로 안정하며, 당업계에 공지된 기법뿐 아니라, 본원에 명시된 것에 의하여 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다.
또 다른 구체예에서는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:
Figure pct00023
Figure pct00024
.
또 다른 구체예에서는
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-시클로프로필티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-이소프로필티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-프로필티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(옥사졸-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-((1,4 트랜스)-4-부트-2-인아미도시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-((1,4 트랜스)-4-((E)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(1-((1,4 트랜스)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-((1,4 트랜스)-4-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4- d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-((1,4 트랜스)-4-((E)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드; 또는
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다.
본 명세서를 통하여, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의하여 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 Btk를 가역적으로 억제하며, 기타 실시양태에서는 암, 자가면역 및 기타 염증성 질환을 비롯한(이에 한정되지 않음) 브루톤 티로신 키나제-의존성 또는 브루톤 티로신 키나제 매개된 병태 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 Btk를 비가역적으로 억제하며, 기타 실시양태에서는 암, 자가면역 및 기타 염증성 질환을 비롯한(이에 한정되지 않음) 브루톤 티로신 키나제-의존성 또는 브루톤 티로신 키나제 매개 병태 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다.
화합물의 제조
임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 반응을 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 반응은 선형 시퀀스로 사용되어 화합물을 제공할 수 있거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 차후에 연결되는 분절을 합성하는데 사용될 수 있다.
Btk와 같은 티로신 키나제(들)의 활성을 억제하는 화합물 및 그의 제조 방법이 본원에 개시된다. 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적 활성 대사산물 및 약학적으로 허용되는 전구약물이 또한 본원에 개시된다. 하나 이상의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적 활성 대사산물 및 약학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성할 수 있거나 또는 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토렌스 소재) 또는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)(미국 미주리주 세인트루이스 소재)와 같은(이에 한정되지 않음) 상업적인 공급처로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및 상이한 치환기를 가진 기타 관련 화합물은 예를 들면 문헌[March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)]; [Green and Wuts, PROTECTIVE Groups IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)]; [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5] 및 추가 [Elsevier Science Publishers, 1989]; [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 임의로 합성될 수 있다 (이들 모두 본원에 참조로 그 전문이 포함된다). 본원에 개시된 화합물의 합성을 위한 기타의 방법은 국제 특허 출원 공개 WO 01/01982901, 문헌[Arnold et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170]; [Burchat et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 당분야에 공지된 반응으로부터 유래할 수 있으며, 반응은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입에 대하여 당업자가 인지하는 바와 같이, 적절한 시약 및 조건의 사용에 의하여 변형될 수 있다.
반응의 생성물은 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한(이에 한정되지 않음) 통상의 기술을 사용하여 임의로 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한(이에 한정되지 않음) 통상의 수단을 사용하여 임의로 특징화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 단일 이성질체 또는 이성질체의 혼합물로서 제조될 수 있다.
화합물의 추가의 형태
본원에 개시된 화합물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 구조를 갖는다. 본원에 기재된 화합물에 대하여 지칭하는 경우, 다른 의미로 언급하지 않는 한 이러한 포괄적인 범위내에 포함되는 특정의 모든 화합물뿐 아니라 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 포함할 수 있고, 각 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는 경우에 따라 예를 들면 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의하여 얻을 수 있다.
부분입체이성질체 혼합물은 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의하여 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 거울상이성질체는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의하여 분리될 수 있다. 기타의 실시양태에서, 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예, 알콜)과의 반응에 의하여 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 이 부분입체이성질체를 분리하고, 각각의 부분입체이성질체를 해당 순수한 거울상이성질체로 전환시켜(예, 가수분해) 분리될 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 상기 모든 이성질체들은 본원에 기재된 조성물의 일부로 간주한다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 본원에 기재된 화합물의 N-옥시드, 결정성 형태(다형태로도 공지됨) 또는 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 동일한 활성 유형을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 경우에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물 범위내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 개시된 것으로 간주한다.
산화되지 않은 형태의 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물은 0℃ 내지 80℃에서 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등과 같은(이에 한정되지 않음) 적절한 불활성 유기 용매 중에서 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨, 인 삼염화물, 삼브롬화물 등과 같은(이에 한정되지 않음) 환원제로 처리하여 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로서 생성된다. "전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 약물을 지칭한다. 전구약물은 종종 일부 경우에서 모 약물보다 더 쉽게 투여될 수 있으므로 유용하다. 이들은 예를 들면 경구 투여에 의하여 생체이용 가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물보다 약학적 조성물 중에서의 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 비제한적인 예로는 수용해도가 이동도에 대하여 해로운 세포막을 통한 전달을 돕기 위하여 에스테르 ("전구약물")로서 투여되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포 내부에 있으면 활성 실체인 카르복실산으로 대사 가수분해되는 본원에 기재된 화합물이 있다. 전구약물의 추가의 예는 펩티드가 대사되어 활성 모이어티가 되는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)가 될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 생체내 투여시, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적 전환된다. 특정한 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의하여 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 효소 대사된다. 전구약물을 생성하기 위하여, 활성 화합물이 생체내 투여시 재생되도록 약학적 활성 화합물은 변형된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변경시키고, 부작용 또는 독성을 차폐시키고, 약물의 향미를 개선시키거나 또는 약물의 기타 특징 또는 성질을 변경시키기 위하여 설계될 수 있다. 생체내 약력학적 과정 및 약물 대사의 지식에 의하여, 약학적 활성 화합물이 공지되면, 당업자는 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다. (예를 들면 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]; [Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401], [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참조한다).
전구약물이 생체내 대사되어 본원에 명시된 바와 같은 유도체를 생성하는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 청구범위의 범주내에 포함시킨다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물의 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물이 될 수 있다.
전구약물은 종종 일부 경우에서 모 약물보다 더 용이하게 투여될 수 있으므로 유용하다. 이들은 예를 들면 경구 투여에 의하여 생체이용 가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비하여 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 부위-특이성 조직으로의 약물 수송을 향상시키기 위한 조절제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로서 설계될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구약물의 설계는 효과적인 수용해도를 증가시킨다. 예를 들면 문헌[Fedorak et al., Am. J. Physiol ., 269:G210-218 (1995)]; [McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed . Chrom ., 6:283-286 (1992)]; [J. Larsen and H. Bundgaard, Int . J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)]; [J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)]; [Sinkula et al., J. Pharm . Sci ., 64:181-210 (1975)]; [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; 및 [Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참조하며, 이들 문헌은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물의 방향족 고리 부분에서의 부위는 다양한 대사 반응에 대하여 민감할 수 있으므로, 방향족 고리 구조에서의 적절한 치환기, 예컨대 (단지 예로서) 할로겐의 투입은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 배제시킬 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이들은 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에 언급된 것들과 동일하나, 주로 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자들로 대체된 것이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl 각각을 들 수 있다. 본원에 기재된 특정의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되어 있는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 동위원소로 치환되면 예를 들면 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성으로부터 특정의 치료적 잇점을 제공할 수 있다.
부가의 또는 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 대사산물을 생성하는 것을 필요로 하는 유기체에게 투여시 대사된 후, 원하는 치료적 효과를 비롯한 원하는 효과를 생성하는데 사용된다.
본원에 개시된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 형성되거나 및/또는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 유형으로는 (1) 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용되는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 반응시켜 형성될 수 있는 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온(예, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온(예, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 암모늄 이온으로 대체되거나; 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 포함된다.
약학적으로 허용되는 염의 해당 반대이온은 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도 결합 플라즈마, 원자 흡광 분광법, 질량 분광법 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 방법을 사용하여 분석 및 확인될 수 있다.
염은 여과, 비용매를 사용한 침전후 여과, 용매의 증발 또는 수용액인 경우 동결건조 중 하나 이상을 사용하여 회수된다.
약학적으로 허용되는 염에 관한 언급은 용매 부가형 또는 그의 결정형, 특히 용매화물 또는 다형태가 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 용매량을 함유할 수 있고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매를 사용한 결정화 과정중에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되고, 용매가 알콜이면 알콜화물이 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 중에 간편하게 생성되거나 또는 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법을 위하여 비용매화 형태와 동등하게 간주한다.
염에 관한 언급은 용매 부가형 또는 그의 결정형, 특히 용매화물 또는 다형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 결정화되는 동안 형성된다. 용매가 물이면 수화물이 형성되고, 용매가 알콜이면 알콜화물이 형성된다. 다형태는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형태는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도 등과 같은 다양한 요인은 단일의 결정 형태가 우세하게 될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 무정형, 분쇄형 및 나노입자형을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물로는 다형태로도 알려진 결정형을 포함한다. 다형태는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형태는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도 등과 같은 다양한 요인은 단일의 결정 형태가 우세하게 될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염, 다형태 및/또는 용매화물의 선별 및 특징화는 열 분석, x-선 회절, 분광, 증기수착 및 현미경을 비롯한(이에 한정되지 않은) 다양한 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 열 분석법은 다형태 전이를 비롯한(이에 한정되지 않은) 열적 화학적 분해 또는 열적 물리적 과정을 설명하는 것이고, 이러한 방법은 다형태들 사이의 관계를 분석하거나, 중량 손실을 측정하거나, 유리 전이 온도를 측정하거나 또는 부형제의 적합성 연구에 사용된다. 이러한 방법으로는 시차 주사 열량계(DSC), 변조 시차 주사 열량계(MDSC), 열중량 분석기(TGA) 및 열중량 및 적외선 분석기(TG/IR)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. X-선 회절 방법은 단결정 및 분말 회절계 및 싱크로트론 공급원을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 사용되는 다양한 분광학적 기술로는 라만, FTIR, UVIS 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 현미경 기술로는 편광 현미경, 에너지 분산형 X-선 분석기(EDX)가 구비된 주사 전자 현미경(SEM), EDX가 구비된 환경 주사 현미경(기체 또는 수증기 대기하에), IR 현미경 및 라만 현미경이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서를 통하여 기 및 기의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의하여 선택될 수 있다.
약학적 조성물/제제
약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 처리 공정을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화할 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 공지된 기법, 담체 및 부형제는 당업계에서 적절한 바와 같이 및 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물에 대한 개요는 예를 들면 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins l999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이 약학적 조성물은 기타 화학 성분, 예를 들면 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진한다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 사용 방법을 실행하여 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량은 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 병태를 가진 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 포유동물은 인간인 것이 바람직하다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 의존하여 광범위하에 변경될 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 또한 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯한 1종 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함할 수 있다. 상기 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위내로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
기타 실시양태에서, 조성물은 또한 조성물의 삼투압이 허용되는 범위내가 되도록 하는데 필요한 양으로 1종 이상의 염을 포함할 수 있다. 상기 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 것을 포함하며; 적절한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약학적 조합"은 1개 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예를 들면 본원에 기재된 화합물 및 공-약물이 단일 실체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 활성 성분, 예를 들면 본원에 기재된 화합물 및 공-약물이 별개의 실체로서 환자에게 특정한 개재되는 시간 한계 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 유효 레벨의 2종의 화합물을 환자의 체내에 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들면 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 기재된 약학적 제제는 경구, 비경구(예, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 구강, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 비롯한(이에 한정되지 않음) 다수의 투여 경로로 개체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 약학적 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화성 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투여 제형, 분말, 속방성 제제, 조절 방출성 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 맥동성 방출 제제, 복수미립자 제제 및 혼합 속방성 및 조절 방출성 제제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 방식, 예를 들면 단지 예로서 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의하여 임의로 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물, 예를 들면 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 활성 성분으로서 유리-산 또는 유리-염기 형태로 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 포함할 것이다. 게다가, 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물은 N-옥시드, 결정질 형태 (또한 다형태로 공지됨)뿐 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 동일한 경우에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범주내에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 개시되는 것으로 간주한다.
"소포제"는 수성 분산액의 응고 중에 최종 막 중의 기포를 초래할 수 있거나 또는 일반적으로 처리를 손상시킬 수 있는 발포를 감소시킨다. 예시의 소포제로서는 실리콘 에멀젼 또는 소르비탄 세스쿠올레에이트를 들 수 있다.
"산화방지제"로는 예를 들면 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산나트륨, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨 및 토코페롤을 들 수 있다. 특정한 실시양태에서, 산화방지제는 필요할 경우 화학적 안정성을 향상시킨다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하기 위하여 1종 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 적절한 방부제는 수은-함유 물질, 예컨대 메르펜 및 티오메살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄 및 염화세틸피리디늄을 들 수 있다.
본원에 기재된 제제는 산화방지제, 금속 킬레이트화제, 티올 함유 화합물 및 기타 일반적인 안정화제로부터 이득을 얻을 수 있다. 상기 안정화제의 예로는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 기타 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"결합제"는 응집 성질을 부여하며, 예를 들면 알긴산 및 그의 염; 셀룰로스 유도체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들면 메토셀(Methocel)®), 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(예를 들면 클루셀(Klucel)®), 에틸셀룰로스(예를 들면 에토셀(Ethocel)®) 및 미세결정성 셀룰로스(예를 들면 아비셀(Avicel)®); 미세결정성 덱스트로스; 아밀로스; 규산마그네슘알루미늄; 폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분, 예비젤라틴화 전분; 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예를 들면 수크로스(예를 들면 디팩(Dipac)®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨(예를 들면 크실리탭(Xylitab)®), 락토스; 천연 또는 합성 껌, 예를 들면 아카시아, 트라가칸트, 가티 껌, 이사폴 피의 점액, 폴리비닐피롤리돈(예를 들면 폴리비돈(Polyvidone)® CL, 콜리돈(Kollidon)® CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone)® XL-10), 낙엽송 아라비노 갈락탄, 비검(Veegum)®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다.
"담체" 또는 "담체 물질"은 약학에서 임의의 통상적으로 사용되는 부형제를 포함하며, 본원에 개시된 화합물, 예컨대 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물과의 상용성 및 원하는 투여 제형의 방출 프로파일 성질에 기초하여 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질로는 예를 들면 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등이 포함된다. "약학적 상용성 담체 물질"로는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 카제인산나트륨, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로스 및 셀룰로스 콘쥬게이트, 당 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 예비젤라틴화 전분 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]을 참조한다.
"분산제" 및/또는 "점도 조정제"는 액체 매체 또는 과립화 방법 또는 블렌드 방법을 통한 약물의 확산 및 균질성을 조절하는 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 물질은 또한 코팅 또는 침식 매트릭스의 효율성을 촉진한다. 예시의 확산 촉진제/분산제는 예를 들면 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween)® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 통상적으로 플라스돈®으로 공지됨) 및 탄수화물계 분산제, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로스(예, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(예, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 비결정성 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜(PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로 공지됨), 폴록사머(예를 들면 플루로닉스(Pluronics) F68®, F88® 및 F108®; 이는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체임); 및 폴록사민(예를 들면 테트로닉(Tetronic)® 908, 폴록사민(Poloxamine)® 908로 공지되며, 이는 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 에틸렌디아민으로의 순차 부가로부터 유도되는 4작용성 블록 공중합체임)(미국 뉴저지주 파시파니 소재의 바스프 코포레이션)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S-630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 약 300 내지 약 6,000 또는 약 3,350 내지 약 4,000 또는 약 7,000 내지 약 5,400의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 껌, 예를 들면 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아, 구아 껌, 크산탄껌을 비롯한 크산탄, 당, 셀를로스, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카르보머, 폴리비닐 알콜 (PVA), 알기네이트, 키토산 및 그의 조합을 포함한다. 가소제, 예컨대 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스도 또한 분산제로서 사용될 수 있다. 리포좀 분산액 및 자가유화 분산액에서 특히 유용한 분산제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 달걀로부터의 천연 포스파티딜 콜린, 달걀로부터의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트이다.
1종 이상의 침식 촉진제와 1종 이상의 확산 촉진제의 조합도 또한 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
용어 "희석제"는 관심 화합물을 전달 전 희석하는데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 보다 안정한 환경을 제공할 수 있으므로 화합물을 안정화시키는데 사용될 수 있다. (또한 pH 조절 또는 유지를 제공할 수 있는) 완충액 중에 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 사용되며, 그의 비제한적인 예로는 인산염 완충 염수액을 들 수 있다. 특정한 실시양태에서, 희석제는 조성물의 벌크를 증가시켜 압축을 촉진하거나 또는 캡슐 충전을 위하여 균질한 블렌드에 충분한 벌크를 생성한다. 그러한 화합물로는 예를 들면 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀®; 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 이수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토스, 분무-건조된 락토스; 예비젤라틴화된 전분, 압축성 당, 예컨대 디-팩(Di-Pac)® (암스타(Amstar)); 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스계 희석제, 가루 설탕; 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 락트산칼슘 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡류 고체, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 들 수 있다.
용어 "붕해"는 위장관액과 접촉시 투여 제형의 용해 및 분산 모두를 포함한다. "붕해제"는 물질의 분해 또는 붕해를 촉진한다. 붕해제의 예로는 전분, 예를 들면 천연 전분, 예를 들면 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 예를 들면 내셔널(National) 1551 또는 아미젤(Amijel)® 또는 글리콜산나트륨 전분, 예를 들면 프로모겔(Promogel)® 또는 엑스플로탭(Explotab)®, 셀룰로스, 예를 들면 우드 제품, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들면 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마(Elcema)® P100, 엠코셀(Emcocel)®, 비바셀(Vivacel)®, 밍 티아(Ming Tia)® 및 솔카-플록(Solka-Floc)® 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들면 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol)®, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들면 글리콜산나트륨 전분, 가교결합된 중합체, 예를 들면 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들면 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들면 알긴산나트륨, 점토, 예를 들면 비검® HV(규산마그네슘알루미늄), 껌, 예를 들면 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트, 글리콜산나트륨 전분, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예를 들면 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 황산나트륨 라우릴, 전분과 조합된 황산나트륨 라우릴 등을 들 수 있다.
"약물 흡수" 또는 "흡수"는 통상적으로 약물의 투여 부위로부터 장벽을 가로질러 혈관 또는 작용 부위로 약물의 전달, 예를 들면 위장관으로부터 문맥 또는 림프계로의 약물의 이동 과정을 지칭한다.
"장용 피복"은 위에서는 실질적으로 무상해 상태로 있지만, 소장 또는 결장에서 용해되어 약물을 방출하는 물질이다. 일반적으로, 장용 피복은 위장의 낮은 pH 환경에서의 방출을 방지하지만, 더 높은 pH, 통상적으로 6 내지 7의 pH에서 이온화되어 소장 또는 결장에서 충분히 용해되어 여기서 활성 물질을 방출하는 중합체 물질을 포함한다.
"침식 촉진제"는 위장관에서 특정 물질의 침식을 조절하는 물질을 포함한다. 침식 촉진제는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 예시의 침식 촉진제로는 예를 들면 친수성 중합체, 전해질, 단백질, 펩티드 및 아미노산을 들 수 있다.
"충전제"로는 화합물, 예컨대 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다.
본원에 기재된 제제에 유용한 "향미제" 및/또는 "감미제"로는 예를 들면 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙 커런트, 버터스카치, 시트르산칼슘, 캄포어, 카라멜, 체리, 체리 크림, 쵸콜렛, 시나몬, 버블 껌, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 사이클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프룩토스, 프루츠 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초(감초) 시럽, 그레이프, 그레이프프루츠, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리시리지네이트[마그나스위트(MagnaSweet)®], 말톨, 만니톨, 메이플, 마시멜로, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트(Prosweet)® 분말, 라즈베리, 사르사뿌리, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 스트로베리, 스트로베리 크림, 스티비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탠저린, 타우마틴, 튜티 후루티, 바닐라, 월넛, 수박, 와일드체리, 윈터그린, 크실리톨 또는 이들 향미 성분의 임의의 조합, 예를 들면 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 쵸콜렛-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 그의 혼합물을 들 수 있다.
"윤활제" 및 "활택제"는 물질의 접착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시의 윤활제로는 예를 들면 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일 또는 수소화된 식물성유, 예컨대 수소화된 대두유 (스테로텍스(Sterotex)®), 고급 지방산 및 그의 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 글리세롤, 탈크, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면 PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 카르보왁스(Carbowax)™, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 술페이트, 콜로이드성 실리카, 예컨대 실로이드(Syloid)™, 카브-오-실(b-O-Sil)®, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 들 수 있다.
"측정 가능한 혈청 농도" 또는 "측정 가능한 혈장 농도"는 통상적으로 투여후 혈류에 흡수된 혈액 혈청 ㎖, ㎗ 또는 ℓ당 치료제의 ㎎, ㎍ 또는 ng로 측정된 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 농도를 기재한다. 본원에 사용된 바와 같이, 측정 가능한 혈장 농도는 통상적으로 ng/㎖ 또는 ㎍/㎖로 측정된다.
"약역학"은 작용 부위에서의 약물의 농도와 비교하여 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 지칭한다.
"약물동태학"은 작용 부위에서 적절한 약물 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자를 지칭한다.
"가소제"는 마이크로캡슐화 물질 또는 필름 코팅을 연화시켜 덜 취성이 되도록 하는데 사용되는 화합물이다. 적절한 가소제로는 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로스 및 트리아세틴을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 가소제는 또한 분산제 또는 습윤제로서 작용할 수 있다.
"가용화제"는 화합물, 예컨대 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도큐세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알콜, 콜레스테롤, 담즙 염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드 등을 포함한다.
"안정화제"는 화합물, 예컨대 임의의 산화방지제, 완충제, 산, 방부제 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "정상(steady) 상태"는 투여되는 약물의 양이 하나의 투여 간격내에서 제거된 약물의 양에 해당하여 안정기 또는 일정한 혈장 약물 노출을 초래하는 것이다.
"현탁제"는 화합물, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 약 300 내지 약 6,000 또는 약 3,350 내지 약 4,000 또는 약 7,000 내지 약 5,400의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 껌, 예를 들면 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아, 구아 껌, 크산탄 껌을 비롯한 크산탄, 당, 섬유소, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다.
"계면활성제"는 화합물, 예컨대 황산나트륨 라우릴, 나트륨 도큐세이트, 트윈 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예를 들면 플루로닉(Pluronic)®(바스프) 등을 포함한다. 일부 기타 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성유, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화된 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 향상시키기 위하여 또는 기타 목적을 위하여 포함될 수 있다.
"점도 향상제"는 예를 들면 메틸 셀룰로스, 크산탄 껌, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합을 포함한다.
"습윤제"는 화합물, 예컨대 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 도큐세이트, 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 트윈 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등을 포함한다.
투여 제형
본원에 기재된 조성물은 경구, 비경구(예를 들면 정맥내, 피하 또는 근육내), 구강, 비강내, 직장 또는 경피 투여 경로를 비롯한 임의의 통상의 수단에 의하여 개체에게 투여하기 위하여 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "개체"는 동물, 바람직하게는 인간 및 비인간을 비롯한 포유동물을 의미하는데 사용된다. 용어 환자 및 개체는 번갈아 사용될 수 있다.
또한, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물은 치료될 환자가 경구 섭취하기 위한 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등, 고체 경구 투여 제형, 에어로졸, 조절 방출 제제, 신속 용융 제제, 비등성 제제, 냉동건조된 제제, 정제, 산제, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 맥동성 방출 제제, 다수미립자 제제 및 혼합 속방형 및 조절 방출 제제를 비롯한(이에 한정되지 않음) 적절한 투여 제형으로 제제화될 수 있다.
경구용 약학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제의 예로는 충전제, 예를 들면 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 껌 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들면 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들면 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 피복물이 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액을 사용할 수 있고, 이는 임의로 껌 아라비아, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 확인을 위하여 또는 활성 화합물 투여의 각종 조합을 특성화하기 위하여 정제 또는 당의정 피복물에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들면 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀폐된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예를 들면 락토스, 결합제, 예를 들면 전분 및/또는 윤활제, 예를 들면 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들면 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적절한 용량으로 존재해야 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투여 제형은 정제(현탁 정제, 신속 용융 정제, 묾(bite)-붕해성 정제, 신속 붕해성 정제, 비등성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 산제(멸균 포장 산제, 분산성 산제 또는 비등성 산제 포함), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐, 예를 들면 동물 유래 젤라틴 또는 식물 유래 HPMC 또는 "살포 캡슐" 포함), 고체 분산액, 고체 용액, 생침식성 투여 제형, 조절 방출 제형, 맥동성 방출 투여 제형, 복수미립자 투여 제형, 펠릿, 과립 또는 에어로졸 형태로 존재할 수 있다. 기타 실시양태에서, 약학적 제제는 분말 형태이다. 기타 실시양태에서, 약학적 제제는 신속 용융 정제를 비롯한(이에 한정되지 않음) 정제 형태로 존재한다. 추가로, 본원에 기재된 약학적 제제는 단일 캡슐로서 또는 다수의 캡슐 투여 제형로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 제제는 2개, 3개 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 제형, 예를 들면 정제, 비등성 정제 및 캡슐은 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 입자와 하나 이상의 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성하여 생성된다. 이들 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로 지칭할 때, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 입자가 조성물 전반에 균일하게 분산되어 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여 제형, 예를 들면 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 개별적 단위 용량은 또한 필름 피복물을 포함할 수 있고, 이는 경구 소화시 또는 희석제와 접촉시 붕해된다. 이들 제형은 통상적인 약리학적 기술에 의하여 제조될 수 있다.
통상적인 약리학적 기술은 예를 들면 하기 방법 중 하나 또는 그의 조합을 포함한다: (1) 무수 혼합, (2) 직접 압축, (3) 제분, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화 또는 (6) 용해. 문헌[Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]. 기타 방법으로는 분무 건조, 팬 피복, 용융 과립화, 과립화, 유동상 분무 건조 또는 피복(예를 들면 우르스터 피복(wurster coating), 정접 피복, 탑 분무, 정제화, 압출 등을 들 수 있다.
본원에 기재된 약학적 고체 투여 제형은 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 방부제 또는 그의 하나 이상의 조합을 포함할 수 있다. 기타 구체예에서, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 방법과 같은 표준 피복 절차를 사용하여 필름 피복물을 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물의 제제 주위에 제공한다. 하나의 실시양태에서, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물 입자의 일부 또는 전부가 피복된다. 또 다른 실시양태에서, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물 입자의 일부 또는 전부가 마이크로캡슐화된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물의 입자는 마이크로캡슐화되지 않고 피복되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 나트륨 카제이네이트, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 셀룰로즈 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
고체 투여 제형 매트릭스로부터 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 가능한 한 효율적으로 방출시키기 위하여서, 특히 투여 제형을 결합제로 압축시킬 경우, 붕해제가 종종 제제에 사용된다. 붕해제는 수분이 투여 제형에 흡수될 때 팽윤시키거나 모세관 작용에 의하여 투여 제형 매트릭스를 파열시키는 것을 돕는다. 본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 붕해제는 천연 전분, 예를 들면 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 예를 들면 내셔널 1551 또는 아미젤® 또는 글리콜산나트륨 전분, 예를 들면 프로모겔® 또는 엑스플로탭®, 셀룰로스, 예를 들면 우드 제품, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들면 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마® P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍 티아® 및 솔카-플록® 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들면 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol)®, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들면 글리콜산나트륨 전분, 가교결합된 중합체, 예를 들면 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들면 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들면 알긴산나트륨, 점토, 예를 들면 비검® HV(규산마그네슘알루미늄), 껌, 예를 들면 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트, 글리콜산나트륨 전분, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예를 들면 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 황산나트륨 라우릴, 전분과 조합된 황산나트륨 라우릴 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
결합제는 고체 경구 투여 제형 제제에 응집성을 부여하고, 분말 충전된 캡슐 제제의 경우, 이는 연질 또는 경질 쉘 캡슐에 충전될 수 있는 플러그 형성을 돕고, 정제 제형의 경우, 이는 정제가 압축후 무상해 상태로 잔류하도록 하고, 압축 또는 충전 단계 이전에 블렌드 균일성을 보장하는데 도움을 준다. 본원에 기재된 고체 투여 제형에 결합제로서 사용하기에 적절한 물질은 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들면 메토셀®), 히드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들면 히드로멜로스 USP 파마코트(Pharmacoat)-603), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(아코에이트(Aqoate) HS-LF 및 HS), 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(예를 들면 클루셀®), 에틸셀룰로스(예를 들면 에토셀®) 및 미세결정성 셀룰로스(예를 들면 아비셀®), 미세결정성 덱스트로스, 아밀로스, 규산마그네슘알루미늄, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 예비젤라틴화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예를 들면 수크로스(예를 들면 디팩®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨(예를 들면 크실리탭®), 락토스, 천연 또는 합성 껌, 예를 들면 아카시아, 트라가칸트, 가티 껌, 이사폴 피의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈(예를 들면 폴비돈® CL, 콜리돈® CL, 폴리플라스돈® XL-10 및 포비돈(Povidone)® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄, 비검®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일반적으로, 20-70%의 결합제 수준이 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제제에 사용된다. 정제 제제 중의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압착 또는 기타 부형제, 예를 들면 자체가 완만한 결합제로서 작용할 수 있는 충전제의 사용에 따라 변경된다. 당분야의 숙련된 제제업자는 제제를 위한 결합제 수준을 측정할 수 있으나, 정제 제제 중의 70% 이하의 결합제 사용 수준이 통상적이다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, 스테아로웨트®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 카르보왁스™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 술페이트 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 희석제는 당(락토스, 수크로스 및 덱스트로스 포함), 폴리사카라이드(덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올(만니톨, 크실리톨 및 소르비톨 포함), 시클로덱스트린 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "비수용해성 희석제"는 약제 제제화에 통상적으로 사용되는 화합물, 예를 들면 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변형된 전분 및 미세결정성 셀룰로스 및 마이크로셀룰로스(예를 들면 약 0.45 g/㎤의 밀도를 갖는 것, 예를 들면 아비셀, 분말화 셀룰로스) 및 탈크를 나타낸다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 습윤제는, 예를 들면 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4차 암모늄 화합물(예를 들면 폴리쿼트(Polyquat) 10®), 올레산나트륨, 황산나트륨 라우릴, 스테아르산마그네슘, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 계면활성제는, 예를 들면 황산나트륨 라우릴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예를 들면 플루로닉®(바스프) 등을 들 수 있다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 현탁제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 약 300 내지 약 6,000 또는 약 3,350 내지 약 4,000 또는 약 7,000 내지 약 5,400의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 껌, 예를 들면 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아, 구아 껌, 크산탄 껌을 비롯한 크산탄, 당, 섬유소, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용하기에 적절한 산화방지제는, 예를 들면 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨 및 토코페롤을 들 수 있다.
본원에 기재된 고체 투여 제형에 사용되는 첨가제 사이에는 상당한 중복이 존재하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 상기 제시된 첨가제는 본원에 기재된 고체 투여 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형의 예로서만 간주하여야 하며, 이를 한정하는 것으로 간주하여서는 안된다. 이러한 첨가제의 양은 목적하는 특정 성질에 따라 당분야의 숙련가에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
기타 실시양태에서, 약학적 제제의 하나 이상의 층이 가소화된다. 예로서, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적절한 가소제로는 피복 조성물의 약 0.01 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가할 수 있다. 가소제로는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
압축 정제는 상기 기재된 제제의 벌크 블렌드를 압축시킴으로써 제조되는 고체 투여 제형이다. 각종 실시양태에서, 입에서 용해되도록 설계된 압축 정제는 하나 이상의 향미제를 포함한다. 기타 실시양태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 피복물은 제제로부터 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 지연 방출을 제공할 수 있다. 기타 실시양태에서, 필름 피복물은 환자 순응성을 돕는다(예를 들면 오파드리(Opadry)® 피복물 또는 당 피복물). 오파드리®를 포함하는 필름 피복물은 통상적으로 정제 중량의 약 1 내지 약 3% 범위이다. 기타 실시양태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예를 들면 상기 기재된 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 제제의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 넣어 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제(비수성 현탁액 및 용액)를 연질 젤라틴 캡슐에 넣는다. 기타 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예를 들면 HPMC를 포함하는 캡슐에 넣는다. 기타 실시양태에서, 제제는 살포 캡슐에 넣고, 여기서 캡슐은 전부를 삼킬 수 있거나, 먹기 직전에 캡슐을 열어 내용물을 음식물에 살포할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료적 투여량은 다수(예를 들면 2, 3 또는 4개)의 캡슐로 분할할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제의 전체 투여량은 캡슐 형태로 전달된다.
각종 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 입자 및 하나 이상의 부형제를 건식 블렌딩하고, 괴상, 예를 들면 경구 투여 후 약 30 분 미만, 약 35 분 미만, 약 40 분 미만, 약 45 분 미만, 약 50 분 미만, 약 55 분 미만 또는 약 60 분 미만 이내에 실질적으로 붕해되어 제제를 위액에 방출시키는 약학적 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 정제로 압축된다.
또 다른 구체예에서, 투여 제형은 마이크로캡슐화 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 기타 상용성인 물질은 마이크로캡슐화 물질로 존재한다. 예시의 물질의 예로는 pH 변형제, 침식 촉진제, 소포제, 산화방지제, 향미제 및 담체 물질, 예를 들면 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 마이크로캡슐화에 유용한 물질은 기타 비상용성 부형제로부터 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 충분히 분리한 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물과 상용성인 물질을 포함한다. 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물과 상용성인 물질은 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 생체내 방출을 지연시키는 것들이다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적 마이크로캡슐화 물질은 히드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC), 예를 들면 클루셀® 또는 니소(Nisso) HPC, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC), 예를 들면 셉피필름(Seppifilm)-LC, 파마코트®, 메톨로스(Metolose) SR, 메토셀(Methocel)®-E, 오파드리 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예를 들면 메토셀®-A, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아쿼트(Aqoat)(HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스(EC) 및 그의 혼합물, 예를 들면 E461, 에토셀®, 아쿠알론(Aqualon)®-EC, 수렐리스(Surelease)®, 폴리비닐 알콜(PVA), 예를 들면 오파드리 AMB, 히드록시에틸셀룰로스, 예를 들면 나트로솔(Natrosol)®, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예를 들면 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예를 들면 콜리코트(Kollicoat) IR®, 모노글리세라이드[마이베롤(Myverol)], 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 식품 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예를 들면 유드라지트(Eudragit)® EPO, 유드라지트® L30D-55, 유드라지트® FS 3OD, 유드라지트® L100-55, 유드라지트® L100, 유드라지트® S100, 유드라지트® RD100, 유드라지트® E100, 유드라지트® L12.5, 유드라지트® S12.5, 유드라지트® NE30D 및 유드라지트® NE 4OD, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예를 들면 HPMC 및 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린 및 이들 물질의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
기타 실시양태에서, 가소제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산 및 트리아세틴이 마이크로캡슐화 물질에 투입된다. 기타 실시양태에서, 약학적 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 마이크로캡슐화 물질은 USP 또는 국가 처방집(NF)에 기재되어 있다. 기타 실시양태에서, 마이크로캡슐화 물질은 클루셀이다. 기타 실시양태에서, 마이크로캡슐화 물질은 메토셀이다.
임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 마이크로캡슐화 화합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제제화될 수 있다. 이러한 공지된 방법의 예로는 분무 건조 공정, 스피닝 디스크-용매 공정, 핫 멜트(hot melt) 공정, 분무 냉각법, 유동상, 정전기 침착, 원심분리 압출, 회전 현탁 분리, 액체-기체 또는 고체-기체 계면에서의 중합, 가압 압출 또는 분무 용매 압출 배쓰를 들 수 있다. 이들 이외에, 다수의 화학적 기술, 예를 들면 복합 코아세르베이션(complex coacervation), 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질 중의 계면 중합, 동일반응계 중합, 인(in)-액체 건조 및 액체 매질 중의 탈용매화가 또한 사용될 수 있다. 또한, 기타 방법, 예를 들면 롤러 압착, 압출/구형화, 코아세르베이션 또는 나노입자 피복도 또한 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 입자는 상기 제형 중의 하나로 제제화되기 이전에 마이크로캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 일부 또는 대부분의 입자를 추가로 제제화하기 이전에, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 방법과 같은 표준 피복 절차를 사용하여 피복시킨다.
기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 고체 투여 제제는 하나 이상의 층으로 가소화된다(피복된다). 예시적으로, 가소화제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적절한 가소제로는 피복 조성물의 약 0.01 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 갖는 제제를 포함하는 산제는 하나 이상의 약학적 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화될 수 있다. 그러한 산제는, 예를 들면 제제 및 임의의 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가의 실시양태는 또한 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이 벌크 블렌드는 단일 투여 포장 또는 다수 투여 포장 단위로 균일하게 분배된다.
기타 실시양태에서, 비등성 산제가 또한 본 개시내용에 따라 제조된다. 비등성 염은 경구 투여용 물에 의약을 분산시키는데 사용되어 왔다. 비등성 염은 일반적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 이루어진 무수 혼합물 중에 의약 제제를 함유하는 과립 또는 거친 산제이다. 본원에 기재된 조성물의 염이 물에 첨가될 경우, 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 기체를 유리시킴으로써 "비등성"을 야기한다. 비등성 염의 예로는 하기 성분을 들 수 있다: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산의 혼합물. 성분이 약학적 사용에 적합하고, 약 6.0 이상의 pH가 생성된다면 이산화탄소를 방출시키는 산-염기 조합을 중탄산나트륨과 시트르산 및 타르타르산의 조합 대신 사용할 수 있다.
기타 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제제는 고체 분산액이다. 이러한 고체 분산액의 제조 방법은 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제4,343,789호, 제5,340,591호, 제5,456,923호, 제5,700,485호, 제5,723,269호 및 미국 출원 공보 제2004/0013734호를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 이들 문헌 각각의 개시내용은 구체적으로 참고로 본원에 포함된다. 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 고체 용액이다. 고체 용액은 활성제 및 기타 부형제와 함께 물질을 도입하여 혼합물의 가열에 의하여 약물을 용해시킨 후, 생성되는 조성물을 냉각시켜 고체 블렌드를 제공하고, 이를 추가로 제제화시키거나 또는 캡슐에 직접 첨가하거나 또는 정제로 압축시킬 수 있다. 이러한 고체 용액의 제조 방법은 당분야에 공지되었고, 예를 들면 미국 특허 제4,151,273호, 제5,281,420호 및 제6,083,518호를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 이들 문헌의 개시내용은 본원에 구체적으로 참고로 포함된다.
임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제제를 포함하는 약학적 고체 경구 투여 제형은 추가로 제제화되어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 조절 방출을 제공할 수 있다. 조절 방출은 연장된 시간 동안 목적하는 프로파일에 따라 도입되는 투여 제형으로부터 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 방출시키는 것을 지칭한다. 조절 방출 프로파일로는 서방 방출, 연장 방출, 맥동성 방출 및 지연 방출 프로파일을 들 수 있다. 즉시 방출 조성물과 대조적으로, 조절 방출 조성물은 소정의 프로파일에 따라 연장된 시간 동안 개체에게 제제를 전달하게 한다. 이러한 방출 속도는 연장된 시간 동안 치료적 유효 수준의 제제를 제공하여 통상의 신속 방출 투여 제형에 비해 부작용을 최소화하면서 약리학적 반응 기간을 더 길게 할 수 있다. 이러한 보다 긴 반응 기간은 상응하는 짧은 작용성 즉시 방출 제제로 달성되지 않는 다수의 고유 잇점을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 투여 제형은 장용피 지연 방출 경구 투여 제형로서, 즉 장용피를 사용하여 위장관의 소장에서의 방출에 영향을 미치는 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 경구 투여 제형으로서 제제화될 수 있다. 장용피 투여 제형은 자체로 피복되거나 피복되지 않는 활성 성분 및/또는 기타 조성 성분의 과립, 산제, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는 압축 또는 성형 또는 압출된 (피복되거나 또는 피복되지 않은) 정제/몰드일 수 있다. 장용피 경구 투여 제형은 또한 자체로 피복되거나 피복되지 않은 고체 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 (피복되거나 또는 피복되지 않은) 캡슐일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지연 방출"은 지연 방출 변경이 없을 경우 달성되었던 것보다 먼 장관에서 방출이 일부 일반적으로 예기된 위치에서 달성되도록 하는 전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 지연 방출 방법은 피복이다. 임의의 피복물은, 전체 피복물이 약 5 미만의 pH에서는 위장관 유체에서 용해되지 않지만, 약 5 이상의 pH에서는 용해되도록 하기에 충분한 두께로 도포해야 한다. pH 의존성 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체를 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 장용피로서 사용하여 하부 위장관으로의 전달을 달성할 수 있을 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 중합체는 음이온성 카르복실 중합체이다. 기타 실시양태에서, 중합체 및 그의 상용성 혼합물 및 이들 성질 중의 일부는 하기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
곤충의 수지상 분비물로부터 얻은 정제된 제품인 정제 락(purified lac)으로도 지칭되는 셸락. 이 피복물은 pH >7의 매질에 용해된다.
아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 성능(주로 생물학적 유체에서의 이들의 용해도)은 치환 정도 및 형태에 따라 변할 수 있다. 적절한 아크릴 중합체의 예로는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 들 수 있다. 유드라지트 계열 E, L, S, RL, RS 및 NE[롬 파마(Rohm Pharma)]는 유기 용매, 수성 분산액 또는 무수 분말에 가용화되어 사용 가능하다. 유드라지트 계열 RL, NE 및 RS는 위장관에는 불용성이지만, 침투성이고 주로 결장 표적화에 사용된다. 유드라지트 계열 E는 위에서 용해된다. 유드라지트 계열 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고, 장에서 용해된다.
셀룰로스 유도체. 적절한 셀룰로스 유도체의 예는 에틸 셀룰로스; 셀룰로스의 부분 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이다. 성능은 치환 정도 및 형태에 따라 변경될 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH >6에서 용해된다. 아쿠아테릭(Aquateric; FMC)은 수성계 시스템이고, 입자가 <1 ㎛인 분무 건조된 CAP 슈도라텍스이다. 아쿠아테릭 중의 기타 성분은 플루로닉, 트윈 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 기타 적절한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트[이스트만(Eastman)]; 메틸셀룰로스(파마코트, 메토셀); 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 히드록시프로필메틸 셀룰로스 숙시네이트(HPMCS) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(예를 들면 AQOAT[신 에츠(Shin Etsu)])를 포함한다. 성능은 치환 정도 및 형태에 따라 변경될 수 있다. 예를 들면 HPMCP, 예를 들면 HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적절하다. 성능은 치환 정도 및 형태에 따라 변경될 수 있다. 예를 들면 적절한 등급의 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 pH 5에서 용해되는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF) 및 더 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF)를 포함한다. 이들 중합체는 과립으로서 또는 수성 분산액용 미세 분말로서 제공된다.
폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP). PVAP는 pH >5에서 용해되고, 이는 수증기 및 위액에 훨씬 덜 투과성이다.
일부 실시양태에서, 피복물은 일반적으로 가소제 및 당분야에 공지된 기타 피복 부형제, 예를 들면 착색제, 탈크 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있다. 적절한 가소제는 트리에틸 시트레이트(시트로플렉스 2), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(시트로플렉 A2), 카르보왁스 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카르복실 아크릴 중합체는 일반적으로 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 10 내지 25 중량% 함유한다. 통상의 피복 기술, 예를 들면 분무 또는 팬 피복을 사용하여 피복물을 도포한다. 피복 두께는 경구 투여 제형이 장관 내의 국소 전달의 목적하는 위치에 도달될 때까지 무상해 상태로 유지되는 것을 보장하기에 충분해야 한다.
착색제, 탈점착 부여제, 계면활성제, 소포제, 윤활제(예를 들면 카나우바 왁스 또는 PEG)를 가소제 이외에 피복물에 첨가하여 피복 물질을 가용화 또는 분산시키고, 피복물 성능 및 피복된 제품을 개선시킬 수 있다.
기타 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제제는 맥동성 투여 제형을 사용하여 전달된다. 맥동성 투여 제형은 조절된 지체 시간 후의 소정의 시간에서 또는 특정 부위에서 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제제를 포함하는 맥동성 투여 제형은 당분야에 공지된 각종 맥동성 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들면 이러한 제제는 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호 및 제5,840,329호에 기술된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 이들 문헌의 개시내용은 본원에 구체적으로 참고로 포함된다. 본 제제를 사용하기에 적절한 기타 맥동성 방출 투여 제제는 예를 들면 미국 특허 제4,871,549호, 제5,260,068호, 제5,260,069호, 제5,508,040호, 제5,567,441호 및 제5,837,284호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 이들 문헌의 개시내용은 본원에 구체적으로 참고로 포함된다. 하나의 실시양태에서, 조절 방출 투여 제형은 각각이 본원에 기재된 제제를 함유하는 입자의 2개의 군(즉, 다수미립자)을 포함하는 맥동성 방출 고체 경구 투여 제형이다. 입자의 제1군은 포유동물에 의하여 소화시 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 실질적인 즉시 투여를 제공한다. 입자의 제1군은 피복되지 않을 수 있거나 또는 피복물 및/또는 밀봉제를 포함할 수 있다. 입자의 제2군은 피복된 입자를 포함하고, 이는 하나 이상의 결합제와의 혼합물 중에 상기 제제 중의 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 총 투여량의 약 2 내지 약 75%, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 70%를 포함한다. 피복물은 제2 투여량을 방출하기 전에 소화 후 약 2 내지 약 7 시간의 지체를 제공하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 성분을 포함한다. 적절한 피복물은 하나 이상의 차별적으로 분해가능한 피복물, 예를 들면 단지 예로서 pH 민감성 피복물(장용피), 예를 들면 단독으로 또는 셀룰로스 유도체, 예를 들면 에틸셀룰로스와 블렌딩된 아크릴 수지(예를 들면 유드라지트® EPO, 유드라지트® L30D-55, 유드라지트® FS 30D, 유드라지트® L100-55, 유드라지트® L100, 유드라지트® S100, 유드라지트® RD100, 유드라지트® E100, 유드라지트® L12.5, 유드라지트® S12.5, 유드라지트® NE30D 및 유드라지트® NE 40D)® 또는, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 제제를 차별적으로 방출시키기 위한 가변적 두께를 갖는 비장용피를 포함한다.
조절 방출 시스템의 다수의 기타 형태가 당분야의 숙련가들에게 공지되었고, 본원에 기재된 제제와 함께 사용하기에 적절하다. 이러한 전달 시스템의 예로는 중합체계 시스템, 예를 들면 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 다가무수물 및 폴리카프로락톤; 스테롤, 예를 들면 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산을 포함하는 지질 또는 중성 지방, 예를 들면 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드인 다공성 매트릭스 비중합체계 시스템; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드계 시스템; 통상의 결합제를 사용하는 왁스 피복물, 생침식성 투여 제형, 압축 정제 등을 들 수 있다. 문헌[Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)]; [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)]; 미국 특허 제4,327,725호, 제4,624,848호, 제4,968,509호, 제5,461,140호, 제5,456,923호, 제5,516,527호, 제5,622,721호, 제5,686,105호, 제5,700,410호, 제5,977,175호, 제6,465,014호 및 제6,932,983호를 참조하며, 상기 문헌은 본원에 구체적으로 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 경구 투여하기 위한 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 입자 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는, 약학적 제제가 제공된다. 제제는 현탁용 과립 및/또는 분말일 수 있고, 물과 혼합시 실질적으로 균일한 현탁액을 얻었다.
경구 투여용 액체 제제 투여 제형은 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 비롯한(이에 한정되지 않음) 군으로부터 선택되는 수성 현탁액일 수 있다. 문헌[Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 입자 이외에, 액체 투여 제형은 첨가제, 예를 들면 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 하나 이상의 방부제, (e) 점도 향상제, (f) 하나 이상의 감미제 및 (g) 하나 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 분산액은 결정성 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액은 문헌[The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905)]에서 정의된 바와 같이 4 시간 이상 동안 균질한 상태를 유지할 수 있다. 균질성은 전체 조성물의 균질성의 측정에 관하여 샘플링 방법에 의하여 측정되어야 한다. 하나의 실시양태에서, 수성 현탁액은 1분 미만 동안 지속하는 물리적 진탕에 의하여 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁액은 45 초 미만 동안 지속하는 물리적 진탕에 의하여 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁액은 30 초 미만 동안 지속하는 물리적 진탕에 의하여 균질한 현탁액으로 재현탁시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산액을 유지시키기 위하여 어떠한 진탕도 필요하지 않다.
수성 현탁액 및 분산액에 사용하기 위한 붕해제의 예로는 전분, 예를 들면 천연 전분, 예를 들면 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 예를 들면 내셔널 1551 또는 아미젤® 또는 글리콜산나트륨 전분, 예를 들면 프로모겔® 또는 엑스플로탭®; 셀룰로스, 예를 들면 우드 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들면 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마® P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍 티아® 및 솔카-플록®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들면 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol)®, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스 또는 가교결합된 크로스카멜로스; 가교결합된 전분, 예를 들면 글리콜산나트륨 전분; 가교결합된 중합체, 예를 들면 크로스포비돈; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예를 들면 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들면 알긴산나트륨; 점토, 예를 들면 비검® HV (규산마그네슘알루미늄); 껌, 예를 들면 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트; 글리콜산나트륨 전분; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예를 들면 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 황산나트륨 라우릴; 전분과 조합된 황산나트륨 라우릴 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적절한 분산제는 당분야에 공지되어 있고, 예를 들면 친수성 중합체, 전해질, 트윈® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 통상적으로 플라스돈®으로 공지됨) 및 탄수화물계 분산제, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 에테르(예를 들면 HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르(예를 들면 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(플라스톤®(Plasdone)), 예를 들면 S-630), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로 공지됨), 폴록사머[예: 플루로닉스 F68®, F88® 및 F108®; 이는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체임]; 폴록사민[예: 테트로닉® 908, 폴록사민® 908로 공지되며, 이는 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 에틸렌디아민으로의 순차 부가로부터 유도되는 4작용성 블록 공중합체임)(미국 뉴저지주 파시파니 소재의 바스프 코포레이션)]을 들 수 있다. 기타 실시양태에서, 분산제는 친수성 중합체; 전해질; 트윈® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 에테르(예를 들면 HPC, HPC-SL 및 HPC-L); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르[예: HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M 및 파마코트® USP 2910(신 에츠)]; 카르복시메틸셀룰로스 나트륨; 메틸셀룰로스; 히드록시에틸셀룰로스; 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비결정성 셀룰로스; 규산마그네슘알루미늄; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알콜(PVA); 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머(예를 들면 플루로닉 F68®, F88® 및 F108®; 이는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체임); 폴록사민(예를 들면 테트로닉® 908, 폴록사민® 908로서 공지됨) 중의 하나를 포함하지 않는 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적절한 습윤제는 당분야에 공지되어 있고, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르[예: 시판 중인 트윈®, 예를 들면 트윈® 20 및 트윈® 80(아이씨아이 스페셜티 케미칼스(ICI Specialty Chemicals))] 및 폴리에틸렌 글리콜[예: 카르보왁스® 3350 및 1450® 및 카르보폴(Carbopol) 934®(유니온 카바이드(Union Carbide))], 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산나트륨, 황산나트륨 라우릴, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 나트륨 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스포티딜콜린 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적절한 방부제로는 예를 들면 칼륨 소르베이트, 파라벤(예를 들면 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 그의 염, 파라히드록시벤조산의 기타 에스테르, 예를 들면 부틸파라벤, 알콜, 예를 들면 에틸 알콜 또는 벤질 알콜, 페놀계 화합물, 예를 들면 페놀 또는 4급 화합물, 예를 들면 염화벤잘코늄을 들 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 방부제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도에서 투여 제형에 혼입된다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적절한 점도 향상제는 메틸 셀룰로스, 크산탄 껌, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 플라스돈® S-630, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 점도 향상제의 농도는 선택된 제제 및 목적하는 점도에 좌우된다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적절한 감미제의 예로는 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙 커런트, 버터스카치, 시트르산칼슘, 캄포어, 카라멜, 체리, 체리 크림, 쵸콜렛, 시나몬, 버블 껌, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 사이클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프룩토스, 프루츠 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초(감초) 시럽, 그레이프, 그레이프프루츠, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리시리지네이트[마그나스위트®], 말톨, 만니톨, 메이플, 마시멜로, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트® 분말, 라즈베리, 사르사뿌리, 럼주, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 스트로베리, 스트로베리 크림, 스티비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탠저린, 타우마틴, 튜티 후루티, 바닐라, 월넛, 수박, 와일드체리, 윈터그린, 크실리톨 또는 이들 향미 성분의 임의의 조합, 예를 들면 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 쵸콜렛-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 그의 혼합물을 들 수 있다. 하나의 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 약 0.001 내지 약 1.0 부피% 범위의 농도로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 약 0.005 내지 약 0.5 부피% 범위의 농도로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 약 0.01 내지 약 1.0 부피% 범위의 농도로 포함할 수 있다.
상기 제시된 첨가제 이외에, 액체 제제는 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제를 들 수 있다. 예시적 유화제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 황산나트륨 라우릴, 나트륨 도큐세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일, 예를 들면 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 제제는 자체 유화성 약물 전달 시스템(SEDDS)일 수 있다. 에멀젼은 일반적으로 액적 형태의 하나의 서로 비상용성인 상의 분산액이다. 일반적으로, 에멀젼은 격렬한 기계적 분산에 의하여 생성된다. 에멀젼 또는 미세에멀젼과 대조적으로, SEDDS는 임의의 외부 기계적 분산 또는 교반 없이 과량의 물에 첨가할 경우 자발적으로 에멀젼을 형성한다. SEDDS의 잇점은 온화한 혼합만이 용액 전반에 걸쳐 액적을 분포시키는데 필요하다는 것이다. 추가로, 물 또는 수성 상을 투여 직전에 첨가할 수 있고, 이는 불안정하거나 또는 소수성인 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달에 효과적인 전달 시스템을 제공한다. SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용율의 개선을 제공할 수 있다. 자체 유화성 투여 제형의 제조 방법은 당분야에 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호 및 제6,960,563호를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 이들 문헌은 각각 그 개시내용이 본원에 구체적응로 참고로 포함된다.
본원에 기재된 수성 분산액 또는 현탁액에 사용되는 상기 제시된 첨가제 사이에는 중복이 존재하는데, 이는 소정의 첨가제가 당분야에서 각종 개업의에 의하여 종종 상이하게 분류되거나 또는 임의의 수개의 상이한 기능에 대하여 통상적으로 사용되기 때문인 것으로 이해한다. 따라서, 상기 제시된 첨가제는 단지 본원에 기재된 제제에 포함될 수 있는 첨가제의 유형의 예로서 간주되어야 하며, 이로써 한정되지 않아야 한다. 이러한 첨가제의 양은 목적하는 특정 성질에 따라서 당분야의 숙련가에 의하여 쉽게 결정될 수 있다.
비강내 제제
비강내 제제는 당분야에 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 각각 그 개시내용이 본원에 구체적으로 참고로 포함된다. 당분야에 공지된 기술 및 기타 기술에 따라 제조되는, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 제제는 벤질 알콜 또는 기타 적절한 방부제, 플루오로카본 및/또는 당분야에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조된다. 문헌[Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]. 바람직하게는, 이들 조성물 및 제형은 적절한 비독성의 약학적으로 허용되는 성분으로 제조된다. 이들 성분은 비강내 투여 제형의 제조에서 숙련가들에게 공지되어 있고, 이들 중 일부는 당분야의 표준 참조 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005]에서 찾을 수 있다. 적절한 담체의 선택은 목적하는 비강내 투여 제형, 예를 들면 용액, 현탁액, 연고 또는 겔의 정확한 성질에 크게 좌우된다. 비강 투여 제형은 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 기타 성분, 예를 들면 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 방부제, 계면활성제, 겔화제 또는 완충제 및 기타 안정화제 및 가용화제의 최소량이 또한 존재할 수 있다. 비강 투여 제형은 비강 분비물과 등장성이어야 한다.
흡입 투여의 경우, 본원에 기재된 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 에어로졸, 연무 또는 분말 형태일 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 적절한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제시 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공하여 측정될 수 있다. 예를 들면 단지 예로서 본원에 기재된 화합물의 분말 믹스 및 적절한 분말 베이스, 예를 들면 락토스 또는 전분을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제제화할 수 있다.
구강 제제
임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 구강 제제는 당분야에 공지된 각종 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들면 이러한 제제는 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호 및 제5,739,136호에 기재된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 이들 문헌의 개시내용은 본원에 구체적으로 참고로 포함된다. 또한, 본원에 기재된 구강 투여 제형은 구강 점막에 투여 제형을 부착시키는 작용을 하기도 하는 생침식성(가수분해가능한) 중합체성 담체를 더 포함할 수 있다. 구강 투여 제형은 소정의 시간 동안 점진적으로 침식되도록 제조되고, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물은 본질적으로 전체에 전달된다. 당분야의 숙련가에 의하여 이해되는 바와 같이, 구강 약물 전달은 경구 약물 투여시 경험하는 단점, 예를 들면 느린 흡수, 위장관에 존재하는 유체에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서의 제1의 통과 불활성화를 방지한다. 생침식성(가수분해가능한) 중합체성 담체와 관련하여, 목적하는 약물 방출 프로파일이 손상되지 않는 한, 실질적으로 임의의 상기 담체를 사용할 수 있고, 담체는 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 및 구강 투여 단위에 존재할 수 있는 기타 성분과 상용성을 갖는 것으로 이해한다. 일반적으로, 중합체성 담체는 구강 점막의 젖은 표면에 부착되는 친수성(수-용해성 및 수-팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체성 담체의 예로는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들면 "카르보머"로서 공지된 것을 들 수 있다(비.에프. 굿리치로부터 입수할 수 있는 카르보폴®이 이러한 중합체의 일례임). 본원에 기재된 구강 투여 제형에 혼입될 수도 있는 기타 성분은 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 방부제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구강 또는 설하 투여의 경우 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔 형태를 취할 수 있다.
경피 제형
본원에 기재된 경피 제형은 당분야에 기술된 각종 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들면 이러한 장치는, 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 이들 문헌의 개시내용은 본원에 구체적으로 참고로 포함된다.
본원에 기재된 경피 투여 제형은 당분야에 통상적인 특정의 약학적으로 허용되는 부형제를 혼입할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제형은 3개 이상의 성분을 포함한다: (1) 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물의 제제; (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 아주번트. 또한, 경피 제제는 추가의 성분, 예를 들면 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 추가로 흡수를 향상시키고 피부로부터 경피 제형의 제거를 방지하는 직조 또는 부직 백킹 물질을 포함할 수 있다. 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 포화되거나 과포화된 상태를 유지시켜 피부로의 확산을 촉진시킬 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 경피 투여용으로 적절한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용할 수 있고, 친지성 에멀젼 또는, 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 완충 수용액일 수 있다. 이러한 패치는 약학적 제제의 연속, 맥동성 또는 주문형 전달용으로 제조될 수 있다. 추가의 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의하여 달성될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물을 조절 전달할 수 있다. 흡수율은 속도 조절 막을 사용하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔내에 화합물을 포획시킴으로써 늦출 수 있다. 반대로, 흡수 향상제는 흡수를 증가시키는데 사용될 수 있다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 돕는 흡수 가능한 약학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들면 경피 장치는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 조절된 소정의 속도에서 연장된 시간 동안 전달하기 위한 속도 조절 차단체 및 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
주사 제제
근육내, 피하 또는 정맥내 주사용으로 적절한, 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 포함하는 제제는 생리적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균성 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비이클은 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포어 등), 그의 적절한 혼합물, 식물성 오일(예를 들면 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면 피복물, 예를 들면 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시킴으로써, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 피하 주사에 적절한 제제는 또한 첨가제, 예를 들면 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 성장 억제는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의하여 보장될 수 있다. 등장성 제제, 예를 들면 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 제형의 연장된 흡수는 흡수 지연 제제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 야기될 있다.
정맥내 주사의 경우, 본원에 기재된 화합물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충제, 예를 들면 행크 용액, 링거액 또는 생리적 염수 완충제로 제제화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 침투되는 차단체에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당분야에 일반적으로 공지되어 있다. 기타 비경구 주사의 경우, 적절한 제제는 수용액 또는 비수성 용액을, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충제 또는 부형제와 함께 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 일반적으로 당분야에 공지되어 있다.
비경구 주사액은 식괴 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 제형으로, 예를 들면 앰플 또는 복수-투여 용기로, 첨가된 방부제와 함께 제시될 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 유성 또는 수성 비이클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사용으로 적절한 형태로 존재할 수 있으며, 제제화제, 예를 들면 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 비경구 투여에 적절한 약학적 제제는 활성 화합물 수용액을 수용성 형태로 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비이클은 지방 오일, 예를 들면 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀을 들 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 매우 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전 적절한 비이클, 예를 들면 멸균성 무-발열원 물로 구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
기타 제제
특정 실시양태에서, 약학적 화합물용 전달 시스템, 예를 들면 리포좀 및 에멀젼을 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점액접착성 중합체를 또한 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여될 수 있고, 각종 국소 투여 가능한 조성물, 예를 들면 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물첨가 스틱, 밤(balm), 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다. 이러한 약학적 화합물은 가용화제, 안정화제, 강장성 향상제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 통상의 좌제 베이스, 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드 뿐만 아니라 합성 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예를 들면 관장제, 직장 겔, 직장 폼, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 체류 관장제로 제제화될 수 있다. 조성물의 좌제 제형에서, 저 융점 왁스, 예를 들면 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세라이드의 혼합물이 먼저 용융된다.
투여 방법 및 치료 섭생의 예
본원에 기재된 화합물은 Btk 또는 그의 동족체의 억제를 위한 또는 Btk 또는 그의 동족체의 억제로부터 적어도 부분적으로 이로울 수 있는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본원에 기재된 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 N-옥시드, 약학적 활성인 대사산물, 약학적으로 허용되는 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적/치료적 치료용으로 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 질환 또는 병태의 증상을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 치료, 환자의 건강 상태, 체중, 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 따라 좌우된다. 상기 치료적 유효량은 (투여량 점증 임상 시험을 비롯한(이에 한정되지 않음)) 통상의 실험에 의하여 결정될 수 있다는 것은 당업계의 기술에 포함되는 것으로 간주한다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 민감하거나 또는 이들의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 상기 예방적 유효량은 (투여량 점증 임상 시험을 비롯한(이에 한정되지 않음)) 통상의 실험에 의하여 결정될 수 있다는 것은 당업계의 기술에 포함되는 것으로 간주한다. 환자에게 사용시, 이러한 사용에 유효한 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 치료법, 환자의 건강 상태, 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 좌우된다.
환자의 상태가 호전되지 않을 경우, 의사의 판단하에, 즉 환자의 질환 또는 병태의 증상을 경감시키거나, 대안으로 조절 또는 제한하기 위하여서 환자의 생명 지속 기간 전반을 포함한 연장된 시간 동안 화합물을 만성적으로 투여할 수 있다.
환자의 상태가 호전될 경우, 의사의 판단하에, 화합물을 연속적으로 투여할 수 있거나; 대안으로 투여되는 약물의 양을 일시적으로 감소시키거나 또는 특정 시간 동안 일시적으로 중지시킬 수 있다(즉, "휴약기"). 휴약기 기간은 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일을 비롯한 2일 내지 1년 사이에서 변경될 수 있다. 휴약기 동안 투여량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 비롯한 10-100%일 수 있다.
일단 환자의 상태가 호전되면, 필요할 경우, 지속 투여량이 투여된다. 그후, 용량 또는 투여 빈도 또는 둘 다는 증상의 함수로서 호전된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 상응하는 소정의 제제의 양은 예를 들면 특정 화합물, 질환 또는 병태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 개체 또는 숙주의 정체(예를 들면 체중)와 같은 요인에 좌우되지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들면 투여될 특정 제제, 투여 경로, 치료될 상태 및 치료할 개체 또는 숙주를 비롯한 경우를 둘러싼 특정 상황에 따라서 결정될 수 있다. 목적하는 투여량은 편리하게는 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적당한 간격으로, 예를 들면 1일 2회, 3회, 4회 이상 하위-투여량으로 제공될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적절한 단위 투여 제형일 수 있다. 단위 투여 제형에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 용량은 제제의 개별적 양을 함유하는 포장 형태일 수 있다. 비제한적 예는 포장 정제 또는 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일 투여 비재밀폐성 용기로 포장할 수 있다. 또는, 다수 투여량 재밀폐성 용기가 사용될 수 있고, 이 경우 조성물에 방부제를 포함시키는 것이 통상적이다. 단지 예로서 비경구 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께 앰플을 비롯한(이에 한정되지 않음) 단위 투여 제형 또는 다수 투여량 용기로 제공될 수 있다.
상기 범위는 개별적 치료 섭생과 관련하여 변수의 수가 다량이고, 이들 권장된 값으로부터 상당한 일탈이 통상적이므로, 단지 예시일 뿐이다. 이러한 용량은 이에 제한되지 않지만, 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 병태, 투여 방식, 개개 개체의 요건, 치료될 질환 또는 병태의 중증도 및 개업의의 판단을 포함하는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료적 섭생의 독성 및 치료적 효능은 LD50(모집단의 50%에 치사인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 유효한 투여량)의 측정을 비롯한(이에 한정되지 않음) 세포 배양물 또는 실험 동물중의 표준 약학적 절차에 의하여 측정될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투여량 비는 치료적 지수이고, 이는 LD50 및 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터를 인간에 사용하기 위한 용량 범위를 제제화하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 최소의 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내에 포함된다. 용량은 사용된 투여 제형 및 사용된 투여 경로에 따라 이러한 범위내에서 변경될 수 있다.
병용 치료
본원에 기재된 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 조성물은 또한 치료할 병태에 대한 이들의 치료적 가치로 선택되는 기타 널리 공지된 치료제와 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물 및 병용 요법이 사용되는 실시양태에서 기타 제제는 동일한 약학적 조성물로 투여될 필요는 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특징 때문에 상이한 경로로 투여되어야 한다. 가능한 경우 동일한 약학적 조성물 중에서 투여의 방식 및 투여의 타당함은 숙련의의 지식내에 포함된다. 예를 들면 초기 투여는 확립된 프로토콜에 따라 실시된 후, 관찰된 효과, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간에 기초하여 숙련된 임상의에 의하여 조절할 수 있다.
특정의 경우에서, 본원에 기재된 하나 이상의 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 또 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로서 본원에 기재된 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 오심일 경우, 항오심제를 초기 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절하다. 또는, 단지 예로서 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 효능은 아주번트를 투여함으로써 향상될 수 있다(즉, 아주번트는 자체로 최소의 치료적 잇점을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 병용시 환자에 대한 전반적인 치료적 잇점이 향상된다). 또는, 단지 예로서 환자가 경험하는 잇점은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료적 잇점을 갖는 기타 치료제(이는 또한 치료 계획을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 임의의 경우에, 치료될 질환, 장애 또는 병태와 무관하게, 환자가 경험하는 전반전인 잇점은 두 치료제가 단순히 상가적일 수 있거나 또는 환자는 상승적 잇점을 경험할 수 있다.
화합물의 특정의 선택은 주치의의 진단 및 환자 상태에 대한 이들의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 성질, 환자의 상태 및 사용되는 화합물의 실제의 선택에 따라 동시에(예, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 순서 및 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 반복 투여 횟수의 결정은 치료될 질환 및 환자 상태의 평가 후 숙련된 주치의의 지식 범위에 속한다.
약물이 치료 병용에 사용될 경우, 치료적으로 유효한 투여량은 변경될 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 병용 치료 요법으로 사용하기 위한 약물 및 기타 제제의 치료적으로 유효한 투여량을 실험으로 결정하는 방법은 문헌에 개시되어 있다. 예를 들면 독성 부작용을 최소화하기 위하여 메트로놈 투여의 사용, 즉 더 빈번하고 더 적은 투여량을 제공하는 것은 문헌에 집중적으로 개시되어 있다. 병용 치료는 환자의 임상적 관리를 도울 수 있도록 다양한 시간에 개시 및 중지하는 주기적 치료를 포함한다.
본원에 개시된 병용 치료의 경우, 동시 투여되는 화합물의 용량은 물론 동시 사용되는 약물의 형태, 사용되는 특정 약물, 치료될 질환 또는 병태 등에 따라 달라질 것이다. 또한, 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 동시 투여될 경우, 본원에 제공된 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 경우, 주치의는 생물학적 활성제(들)와 함께 단백질을 투여하는 적당한 순서를 결정할 것이다.
임의의 경우에, 다수의 치료제(이중 하나는 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV 또는 화학식 IVa의 화합물임)가 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여될 경우, 다수의 치료제는 단일의 통합 형태 또는 다중 형태로(단지 예로서 단일 환제 또는 2개의 별도의 환제로서) 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다중 투여로 제공될 수 있거나 또는 둘다 다중 투여로 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않을 경우, 다중 투여 사이의 타이밍은 0 주 이상에서 4 주 미만까지 가변적일 수 있다. 또한, 병용 방법, 조성물 및 제제는 단지 두 제제의 사용에 한정되지 않으며; 다수의 치료적 병용의 사용도 예상된다.
경감시키고자 하는 병태(들)를 치료, 예방 또는 완화시키는 투여 요법은 다수의 요인에 따라 조절될 수 있는 것으로 이해한다. 이들 요인으로는 개체가 앓고 있는 장애 뿐만 아니라 개체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태가 포함된다. 따라서, 실제 사용되는 투여 요법은 크게 달라질 수 있고, 따라서 본원에 제시된 투여 요법에서 벗어날 수 있다.
본원에 개시된 병용 요법을 구성하는 약학적 제제는 합한 투여 제형 또는 실질적으로 동시 투여용으로 의도된 개별 투여 제형일 수 있다. 병용 요법을 구성하는 약학적 제제는 또한 2 단계 투여로 불리는 요법에 의하여 투여되는 치료적 화합물과 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 2 단계 투여 계획은 활성제의 순차적 투여 또는 개별 활성제의 이격된 투여로 불릴 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 시간 간격은 각각의 약학적 제제의 성질, 예를 들면 약학적 제제의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동력학적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간의 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 일주기 변동(circadian variation)이 또한 최적의 투여 간격을 결정할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 또한 환자에게 부가적 또는 상승적 잇점을 제공할 수 있는 절차와 병용하여 사용될 수 있다. 단지 예로서 환자는 본원에 기재된 방법에서 치료적 및/또는 예방적 잇점을 발견할 것을 예상되며, 여기서 본원에 개시된 화합물의 약학적 조성물 및/또는 기타 치료제와의 병용은, 개체가 특정 질환 또는 병태가 서로 상관관계에 있는 것으로 공지된 돌연변이 유전자의 캐리어인 지를 결정하는 유전 시험과 병용된다.
본원에 기재된 화합물 및 병용 요법은 질환 또는 병태의 발병전, 발병중 또는 발병후에 투여될 수 있고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시간은 변경될 수 있다. 따라서, 예를 들면 화합물은 예방적 제제로서 사용될 수 있고, 질환 또는 병태의 발병을 예방하기 위하여 병태 또는 질환을 발생시키는 경향이 있는 개체에게 연속적으로 투여할 수 있다. 화합물 및 조성물은 증상의 발병중 또는 발병후 가능한 한 빨리 개체에게 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 증상의 발병 개시 48 시간 이내, 증상의 발병 개시 6 시간 이내, 증상의 발병 개시 3 시간 이내에 개시될 수 있다. 초기 투여는 임의의 실제 경로, 예를 들면 정맥내 주사, 볼루스 주사, 5 분 내지 약 5 시간에 걸친 주입을 통해, 환제, 캡슐제, 경피 패취, 구강 전달 등 또는 그의 조합일 수 있다. 화합물은 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 또는 의심된 후에 가능한 빨리 질환의 치료에 필요한 시간동안, 예를 들면 약 1 개월 내지 약 3 개월동안 투여되어야 한다. 치료 기간은 개체마다 달라질 수 있고, 기간은 공지된 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2 주, 약 1 개월 내지 약 5 년 또는 약 1 개월 내지 약 3 년 동안 투여될 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용을 위한 예시의 치료제
개체가 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 알러지 질환을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 경우, 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 임의의 조합으로 하기 치료제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: 면역억제제(예, 타크로리무스, 시클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토푸린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비스테로이드성 항염증 약물(예, 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브 또는 술폰아닐리드), 콕스-2-특이성 억제제(예, 발데콕시브, 셀레콕시브 또는 로페콕시브), 레플루노미드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말레이트, 오로핀, 설파살라진, 히드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, TNF-α 결합 단백질(예, 인플릭시맙, 에타네르셉트 또는 아달리무맙), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터류킨-2, 알러지 백신, 항히스타민제, 항류코트리엔제, 베타-길항제, 테오필린, 항콜린제.
개체가 B-세포 증식성 장애(예, 혈장 세포 골수종)를 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 경우, 개체가 하나 이상의 기타 항암제와의 임의의 조합으로 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물로 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항암제 중 하나 이상은 전구세포사멸제이다. 항암제의 예로는 하기를 임의의 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레틴산(ATRA), 브르요스타틴, 종양괴사 인자-관련 아포프토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레틴산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 겜시타빈, 이마티니브(글리벡(Gleevec)®), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 미소관 형성을 향상 및 안정화시켜 작용하는 항암 약물인 "파클리탁셀"로 언급되기도 하는 탁솔(Taxol)™ 및 탁솔 동족체, 예를 들면 탁소테레(Taxotere)™. 공통의 구조 특징으로서 염기성 탁산 골격을 가진 화합물은 또한 안정화된 미소관에 기인하여 G2-M 상에 세포를 정지시키는 능력을 가지는 것으로 나타났으며, 본원에 기재된 화합물과 병용하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용하여 사용하기 위한 항암제의 추가의 예로서 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호 전달 억제제, 예를 들면 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, LY294002; Sky 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예, 리툭산)가 포함된다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 기타 항암제로는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라스틴, 악시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비스안트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 염산염; 카젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로르에타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스톨 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토크산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다조이에; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피로크산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔로크산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염을 들 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 기타 항암제로는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미놀레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항배화 골혈성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아포프토시스 유전자 조절제; 아포프토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부토티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캠프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카펙시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로르린스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 동족체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포 용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우로루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니드아민; 로소크산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 세포 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치(mismatched) 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 동족체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미토크산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미코박테륨 세포벽 sk; 모피다몰; 다수의 약물 내성 유전자 억제제; 다수의 종양 억제제 1-계 치료법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타족신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 산화방지제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스페이트 억제제; 피시바닐; 필로카핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-계 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리에 공액체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄 Re186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사물; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 변환 억제제; 신호 변환 조절제; 단쇄 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로켑테이트; 나트륨 페닐락테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관작용 소장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사제; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 우로제니탈 공동 유도 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 들 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타의 항암제로는 알킬화제, 항대사산물, 천연 생성물 또는 호르몬, 예를 들면 니트로겐 머스타드(예, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 술포네이트(예, 부설판), 니트로소우레아(예, 카르무스틴, 로무시틴 등) 또는 트리아젠(예, 데카바진 등)을 들 수 있다. 항대사산물의 예로는 엽산 유사제(예, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사제(예, 시타라빈), 푸린 유사제(예, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과의 조합에 유용한 천연 생성물의 예로는 빈카 알칼로이드(예, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예, 에토포사이드), 항생제(예, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예, L-아스파라기나제) 또는 생물학적 반응 조절제(예, 인터페론 알파)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 알킬화제의 예로는 질소 머스타드(예, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예, 부술판), 니트로소우레아(예, 카르무스틴, 로무시틴, 세무스틴, 스트렙토족신 등) 또는 트리아젠(데카바진 등)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 항대사산물의 예로는 엽산 유사제(예, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사제(예, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 푸린 유사제(예, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과의 조합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드(예, 프레드니손), 프로게스틴(예, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예, 타목시펜), 안드로겐(예, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예, 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사제(예, 류프롤리드)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 기타 제제로는 백금 배위 착물(예, 시스플라틴, 카보블라틴), 안트라센디온(예, 미토크산트론), 치환된 우레아(예, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체(예, 프로카바진), 부신피질 억제제(예, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
안정화된 미소관에 기인하여 G2-M 단계에서 세포를 정지시켜 작용하고, 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과의 병용에 사용될 수 있는 항암제의 예로는 시판 약물 및 개발중인 약물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: 에르불로졸(Erbulozole) (또한 R-55104로 공지됨), 돌라스타틴(Dolastatin) 10 (또한 DLS-10 및 NSC-376128로 공지됨), 미보불린(Mivobulin) 이세티오네이트 (또한 CI-980로 공지됨), 빈크리스틴(Vincristine), NSC-639829, 디스코데르몰리드(Discodermolide) (또한 NVP-XX-A-296로 공지됨), ABT-751 (애보트(Abbott), 또한 E-7010로 공지됨), 알토리르틴(Altorhyrtins)(예컨대 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰기스타틴(Spongistatins)(예컨대 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴(Cemadotin) 염산염 (또한 LU-103793 및 NSC-D-669356로 공지됨), 에포틸론(Epothilones)(예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (또한 데옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로 공지됨), 에포(예컨대 (또한 KOS-862, dEpoB 및 데속시에포틸론 B로 지칭함), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (또한 BMS-310705로 공지됨), 21-히드록시에포틸론 D (또한 데속시에포틸론 F 및 dEpoF로 공지됨), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴(Auristatin) PE (또한 NSC-654663로 공지됨), 소블리도틴(Soblidotin)(또한 TZT-1027로 공지됨), LS-4559-P (파마시아(Pharmacia), 또한 LS-4577로 공지됨), LS-4578 (파마시아, 또한 LS-477-P로 공지됨), LS-4477 (파마시아), LS-4559 (파마시아), RPR-112378 (아벤티스(Aventis)), 빈크리스틴 술페이트, DZ-3358 (다이이치(Daiichi)), FR-182877 (후지사와(Fujisawa), 또한 WS-9885B로 공지됨), GS-164 (다케다(Takeda)), GS-198 (다케다), KAR-2 (헝가리 과학 대학(Hungarian Academy of Sciences)), BSF-223651 (BASF, 또한 ILX-651 및 LU-223651로 공지됨), SAH-49960 (릴리/노바티스(Lilly/Novartis)), SDZ-268970 (릴리/노바티스), AM-97 (아르마드(Armad)/교와 하코(Kyowa Hakko)), AM-132 (아르마드), AM-138 (아르마드/교와 하코), IDN-5005 (인데나(Indena)), 크립토피신(Cryptophycin) 52 (또한 LY-355703로 공지됨), AC-7739 (아지노모토(Ajinomoto), 또한 AVE-8063A 및 CS-39.HCI로 공지됨), AC-7700 (아지노모토, 또한 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI 및 RPR-258062A로 공지됨), 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 투불리신(Tubulysin) A, 카나덴솔(Canadensol), 센타우레이딘(Centaureidin) (또한 NSC-106969로 공지됨), T-138067 (툴라릭(Tularik), 또한 T-67, TL-138067 및 TI-138067로 공지됨), COBRA-1 (파커 휴 인스티튜트(Parker Hughes Institute), 또한 DDE-261 및 WHI-261로 공지됨), H10 (캔자스 주립 대학), H16 (캔자스 주립 대학), 온코시딘(Oncocidin) A1 (또한 BTO-956 및 DIME로 공지됨), DDE-313 (파커 휴 인스티튜트), 피지아놀리드(Fijianolide) B, 라우리말리드(Laulimalide), SPA-2 (파커 휴 인스티튜트), SPA-1 (파커 휴 인스티튜트, 또한 SPIKET-P로 공지됨), 3-IAABU (시토스켈리톤(Cytoskeleton)/마운트 시나이 스쿨 오브 메디신(Mt. Sinai School of Medicine), 또한 MF-569로 공지됨), 나르코신(Narcosine) (또한 NSC-5366로 공지됨), 나스카핀(Nascapine), D-24851 (아스타 메디카(Asta Medica)), A-105972 (애보트), 헤미아스털린(Hemiasterlin), 3-BAABU (시토스켈리톤/마운트 시나이 스쿨 오브 메디신, 또한 MF-191로 공지됨), TMPN (아리조나 주립 대학), 바나도센(Vanadocene) 아세틸아세토네이트, T-138026 (툴라릭), 몬사트롤(Monsatrol), 이나노신(Inanocine) (또한 NSC-698666로 공지됨), 3-1AABE (시토스켈리톤/마운트 시나이 스쿨 오브 메디신), A-204197 (애보트), T-607 (툴라릭, 또한 T-900607로 공지됨), RPR-115781 (아벤티스), 엘류테로빈(Eleutherobins)(예컨대 데스메틸엘류테로빈(Desmethyleleutherobin), 데사에틸엘류테로빈(Desaetyleleutherobin)(예컨대 류테로빈(lsoeleutherobin) A 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오시드(Caribaeoside), 카리바에올린(Caribaeolin), 할리콘드린(Halichondrin) B, D-64131 (아스타 메디카), D-68144 (아스타 메디카), 디아조나미드(Diazonamide) A, A-293620 (애보트), NPI-2350 (네레우스(Nereus)), 타칼로놀리드(Taccalonolide) A, TUB-245 (아벤티스), A-259754 (애보트), 디오조스타틴(Diozostatin), (-)-페닐아히스틴 (또한 NSCL-96F037로 공지됨), D-68838 (아스타 메디카), D-68836 (아스타 메디카), 미오세베린(Myoseverin) B, D-43411 (젠타리스(Zentaris), 또한 D-81862로 공지됨), A-289099 (애보트), A-318315 (애보트), HTI-286 (또한 SPA-110로 공지됨, 트리플루오로아세테이트 염) (와이어쓰(Wyeth)), D-82317 (젠타리스), D-82318 (젠타리스), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴(Resverastatin) 인산나트륨, BPR-OY-007 (내셔날 헬쓰 리서치 인스티튜트(National Health Research Institutes)) 및 SSR-250411 (사노피(Sanofi)).
개체가 혈전색전증 장애(예, 뇌졸증)를 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 경우, 개체가 하나 이상의 기타 항혈전색전증제와의 임의의 병용으로 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물로 치료될 수 있다. 항혈전색전증제의 예로는 하기 중 임의의 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: 혈전용해제(예, 알테플라제 아니스트렙플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 워파린, 다비가트란(예, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 크시멜라가트란 또는 BIBR 1048.
키트 /제조 물품
본원에 기재된 치료적 적용에 사용하기 위하여, 키트 및 제조 물품도 또한 본원에 개시된다. 이러한 키트는 캐리어, 포장 또는 구획되어 하나 이상의 용기, 예를 들면 바이알, 튜브 등을 수용하는 용기를 포함할 수 있고, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되는 개별 요소 중 하나를 포함한다. 적절한 용기의 예로는 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 들 수 있다. 용기는 다수의 소재, 예를 들면 유리 또는 플라스틱으로부터 성형될 수 있다.
본원에 제공된 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약학적 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 들 수 있다. 약학적 포장 재료의 예로는 블리스터(blister) 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 보틀 및, 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적절한 임의의 포장 재료를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 제제의 광범위한 배열은 Btk의 억제에 의하여 이로울 수 있거나 또는 Btk가 증상 또는 원인에 대한 매개자 또는 기여자가 되는 임의의 질환, 장애 또는 병태에 대한 다양한 치료로서 예상된다.
예를 들면 용기(들)는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 임의로 조성물로 또는 본원에 개시된 또 다른 제제와 병용하여 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균성 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들면 용기는 정맥내 용액 백 또는, 피하 주사 침상에 의하여 관통가능한 마개를 가진 바이알일 수 있다). 이러한 키트는 본원에 기재된 방법으로 이것의 사용에 관한 확인 설명서 또는 라벨 또는 지침서를 화합물과 함께 임의로 포함한다.
키트는 각각이 본원에 기재된 화합물의 사용에 대한 상업적인 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 하나 이상의 다양한 재료(예, 임의로 농축된 형태의 시약 및/또는 장치)를 가진 하나 이상의 부가적인 용기가 포함될 수 있다. 이러한 재료의 예로는 완충제, 희석제, 여과제, 침상, 주사기, 캐리어, 포장, 용기, 바이알 및/또는, 내용물을 열거하는 튜브 표지 및/또는 사용지침서 및 사용지침서를 포함하는 포장 삽입물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 한 세트의 지침서가 또한 통상적으로 포함된다.
라벨은 용기 위에 존재하거나 또는 용기와 결합된다. 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 부호가 용기 자체에 부착되거나, 성형되거나 또는 에칭될 때 용기 위에 존재할 수 있고, 라벨은 예를 들면 패키지 삽입물로서 용기를 수용하는 그릇 또는 캐리어내에 존재할 때 용기와 결합될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정의 치료적 용도로 사용되어야 함을 나타내기 위하여 사용될 수 있다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낼 수 있다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 제형을 수용할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제시될 수 있다. 블리스터 팩과 같은 팩은 예를 들면 금속 또는 플라스틱 호일(foil)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투약 설명서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 행정 기관에 의하여 규정된 형태의 용기와 연관된 통지서가 첨부될 수 있으며, 이 통지서는 인간 또는 가축 투여를 위한 약물의 제형에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지서는 예를 들면 처방약에 대한 미국 식품의약청의 승인 라벨이거나 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 또한, 상용성 약학적 담체중에 제제화되는 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 제조하고, 적절한 용기에 배치하고, 표시된 병태의 치료를 위하여 라벨을 부착할 수 있다.
실시예
하기 구체적인 및 비제한적인 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 한정하는 것으로 간주하지 않는다. 추가의 설명 없이도, 당업자는 본원의 기재에 기초하여 본 개시내용을 그의 최대 정도로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 그리하여 본원에 인용된 모든 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. URL 또는 기타 식별자 또는 주소를 언급할 경우, 식별자는 변경될 수 있으며, 인터넷에서의 특정 정보는 존재하거나 없을 수 있지만, 해당 정보는 인터넷 검색에 의하여 찾을 수 있는 것으로 이해한다. 이에 대한 언급은 그러한 정보의 입수 가능성 및 대중 보급을 입증한다.
실시예 1
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤 리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (5)의 합성
Figure pct00025
4-브로모-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (1) (720 ㎎, 미정제)는 4-브로모벤조산 (600 ㎎, 2.98 mmol) 및 4-메틸피리딘-2-아민 (320 ㎎, 2.98 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 291.1/293.1.
N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (2) (460 ㎎, 55%)는 4-브로모-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (1) (720 ㎎, 미정제)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 339.2.
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3) (228 ㎎, 54%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 기재된 절차를 수행하여 N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (2) (338 ㎎, 0.01 mol) 및 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (360 ㎎, 0.83 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 515.2.
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3) (228 ㎎, 0.44 mmol)를 HCl/디옥산 (4N, 2 ㎖)으로 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (4) (quant.)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 415.2.
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (5) (41%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 1)에 기재된 절차를 수행하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (4) 및 (E)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노산 염산염으로부터 백색 고체로서 얻었다. 예를 들면 DMA (5 ㎖) 중의 (E)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노산 염산염 (6 mmol) 및 HBTU (8 mmol)의 용액을 25℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 DMA (5 ㎖) 중의 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (4) (4 mmol) 및 DIPEA (8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, LC-MS에 의하여 모니터하였다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 물에 붓고, EA로 3회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5를 미정제 생성물로서 얻었다.
Figure pct00026
실시예 2
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 ( 10)의 합성
Figure pct00027
4-브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (6) (680 ㎎, 79%)는 4-브로모벤조산 (500 g, 25 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (400 ㎎, 25 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 345.1/347.1.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (7) (600 ㎎, 88%)는 4-브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (6) (680 ㎎, 1.97 mmol)로부터 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 393.1.
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8) (180 ㎎, 42%)는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (7) (390 ㎎, 0.99 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (356 ㎎, 0.827 mmol)로부터 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 569.2.
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8) (180 ㎎, 0.317 mmol)를 HCl/디옥산 (4N, 2 ㎖)으로 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (9) (quant.)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 469.2.
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (10) (103 ㎎, 54%)는 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (9) (0.317 mmol) 및 (E)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노산 염산염 (73 ㎎, 0.38 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 606.3.
Figure pct00028
실시예 3
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (13)의 합성
Figure pct00029
4-브로모-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (11) (150 ㎎, 36%)는 4-프로필피리딘-2-아민 (180 ㎎, 1.32 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 (292 ㎎, 1.32 mmol)로부터 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 319.1/321.1.
N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (12) (130 ㎎, 49%)는 4-브로모-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (11) (150 ㎎, 0.47 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 367.1.
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (13) (30 ㎎, 11%)는 N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (12) (130 ㎎, 0.36 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (200 ㎎, 0.43 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 580.2.
Figure pct00030
실시예 4
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (18)의 합성
Figure pct00031
4-비닐피리딘-2-아민 (14) (300 ㎎, 64%)은 4-클로로피리딘-2-아민 (500 ㎎, 3.89 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (3 g, 19.4 mmol)으로부터 담황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 121.1.
4-비닐피리딘-2-아민 (14) (300 ㎎, 2.5 mmol)을 Pd/C로 H2 대기 하에서 수소화시켜 4-에틸피리딘-2-아민 (15) (quant.)을 담황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 123.1.
4-브로모-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (16) (450 ㎎, 59%)는 4-에틸피리딘-2-아민 (15) (300 ㎎, 2.5 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 (548 ㎎, 2.5 mmol)로부터 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 305.2/307.2.
N-(4-에틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (17) (340 ㎎, 84%)는 4-브로모-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (16) (350 ㎎, 1.15 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 353.2.
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (18) (28 ㎎, 12%)는 N-(4-에틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (17) (170 ㎎, 0.48 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (200 ㎎, 0.43 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 566.2.
Figure pct00032
실시예 5
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (21)의 합성
Figure pct00033
4-브로모-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (19) (450 ㎎, 35%)는 4-브로모-2-메톡시벤조일 클로라이드 (500 ㎎, 2 mmol) 및 4-메틸피리딘-2-아민 (216 ㎎, 2 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 321.2/323.2.
메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (20) (335 ㎎, 82%)는 4-브로모-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (19) (450 ㎎, 1.4 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 293.1.
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (21) (55 ㎎, 22%)는 N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (20) (152 ㎎, 0.52 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (200 ㎎, 0.43 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 582.3.
Figure pct00034
실시예 6
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드 (24)의 합성
Figure pct00035
4-브로모-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드 (22) (320 ㎎, 47%)는 5-메틸티아졸-2-아민 (260 ㎎, 2.3 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 (504 ㎎, 2.3 mmol)로부터 백색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 297.2/299.2.
4-(5-메틸티아졸-2-일카르바모일)페닐보론산 (23) (150 ㎎, 34%)은 4-브로모-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드 (22) (500 ㎎, 1.68 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 261.1.
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드 (24) (40 ㎎, 11%)는 4-(5-메틸티아졸-2-일카르바모일)페닐보론산 (23) (150 ㎎, 0.65 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (394 ㎎, 0.84 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 558.2.
Figure pct00036
실시예 7
( R,E )-4-(4- 아미노-1 -(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-시클로프로필티아졸-2-일)벤즈아미드 (27)의 합성
Figure pct00037
(R,E)-메틸 4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조에이트 (25) (620 ㎎, 61%)는 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (1 g, 2.14 mmol) 및 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (673 ㎎, 2.56 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 476.2.
(R,E)-메틸 4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조에이트 (25) (620 ㎎, 1.31 mmol)를 THF/H2O (5 ㎖/1 ㎖) 중의 NaOH (60 ㎎, 1.5 mmol)로 처리하여 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26) (quant.)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 462.2.
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-시클로프로필티아졸-2-일)벤즈아미드 (27) (42 ㎎, 17%)는 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26) (200 ㎎, 0.43 mmol) 및 5-시클로프로필티아졸-2-아민 (미국 특허 제6,784,198호에 따라 수행하여 얻음) (73 ㎎, 0.52 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 584.2.
Figure pct00038
실시예 8
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-이소프로필티아졸-2-일)벤즈아미드 (28)의 합성
Figure pct00039
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-이소프로필티아졸-2-일)벤즈아미드 (28) (20 ㎎, 16%)는 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26) (100 ㎎, 0.22 mmol) 및 5-이소프로필티아졸-2-아민 (문헌[J. Med . Chem ., 54(12), 2011, 4119-4132]에 따라 수행하여 생성됨) (37 ㎎, 0.26 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 586.2.
Figure pct00040
실시예 9
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드 (29)의 합성
Figure pct00041
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드 (29) (20 ㎎, 16%)는 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26) (100 ㎎, 0.22 mmol) 및 5-에틸티아졸-2-아민 (33 ㎎, 0.26 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 572.2.
Figure pct00042
실시예 10
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-프로필티아졸-2-일)벤즈아미드 (30)의 합성
Figure pct00043
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-프로필티아졸-2-일)벤즈아미드 (30) (18 ㎎, 14%)는 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26) (100 ㎎, 0.22 mmol) 및 5-프로필티아졸-2-아민 (문헌[J. Med . Chem., 54(12), 2011, 4119-4132]에 따라 수행하여 생성됨) (37 ㎎, 0.26 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 586.2.
Figure pct00044
실시예 11
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤 리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)벤즈아미드 (31)의 합성
Figure pct00045
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)벤즈아미드 (31) (18 ㎎, 7%)는 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26) (200 ㎎, 0.43 mmol) 및 5-프로필티아졸-2-아민 (문헌[Journal of Fluorine Chemistry, 133, 2012, 115-119]에 따라 수행하여 생성됨) (87 ㎎, 0.52 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 612.1.
Figure pct00046
실시예 12
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)벤즈아미드 (32)의 합성
Figure pct00047
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)벤즈아미드 (32) (15 ㎎, 6%)는 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26) (200 ㎎, 0.43 mmol) 및 2-아미노티아졸-5-카르보니트릴 (65 ㎎, 0.52 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 569.2.
Figure pct00048
실시예 13
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤 리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드 ( 33)의 합성
Figure pct00049
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드 (33) (28 ㎎, 12%)는 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26) (200 ㎎, 0.43 mmol) 및 2-아미노티아졸-5-카르보니트릴 (52 ㎎, 0.52 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 544.2.
Figure pct00050
실시예 14
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤 리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(옥사졸-2-일)벤즈아미드 ( 34)의 합성
Figure pct00051
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(옥사졸-2-일)벤즈아미드 (34)는 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조산 (26)으로부터 얻었다.
실시예 15
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤 리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (36)
Figure pct00052
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드) (28 ㎎, 15%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차에 따라 수행하여 N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (35) (140 ㎎, 0.43 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (167 ㎎, 0.36 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 538.2.
Figure pct00053
실시예 16
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤 리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (40)
a. 4- 브로모 -N-(4- 시아노피리딘 -2-일)벤즈아미드 ( 38)의 제조
Figure pct00054
0℃에서 피리딘 (1 ㎖) 중의 2-아미노이소니코티노니트릴 (37) (300 ㎎, 2.5 mmol)의 용액에 DCM (5 ㎖) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드 (실온에서 DCM 중의 해당 산 및 옥살릴 클로라이드로부터 생성함) (553 ㎎, 2.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응을 물로 켄칭시키고, DCM (3 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중의 0 내지 50% EA)에 의하여 정제하여 4-브로모-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (38) (430 ㎎, 57%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 302.1/304.1.
b. N-(4- 시아노피리딘 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈아미드 ( 39)의 제조
Figure pct00055
디옥산 (5 ㎖) 중의 4-브로모-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (38) (430 ㎎, 1.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (533 ㎎, 2.1 mmol), K2CO3 (387 ㎎, 2.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (114 ㎎, 0.14 mmol)의 반응 혼합물을 90℃로 10 시간 동안 N2 대기 하에서 가열하였다. 수성 워크업 후, 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-(4-시아노피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (39) (240 ㎎, 49%)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 350.1.
c. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (40)의 제조
Figure pct00056
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (40) (23 ㎎, 11%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차에 따라 수행한 후 N-(4-시아노피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (39) (150 ㎎, 0.43 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (167 ㎎, 0.36 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 563.2.
Figure pct00057
실시예 17
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤 리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (44)
a. 4- 브로모 -N-(4- 시클로프로필피리딘 -2-일)벤즈아미드 ( 42)의 제조
Figure pct00058
4-브로모-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (42) (200 ㎎, 39%)는 4-시클로프로필피리딘-2-아민 (41) (220 ㎎, 1.6 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 (351 ㎎, 1.6 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 317.1/319.1.
b. N-(4- 시클로프로필피리딘 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤 란-2-일)벤즈아미드 (557-3)의 제조
Figure pct00059
N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (43) (110 ㎎, 47%)는 실시예 16에 상술된 유사한 절차에 따라 수행한 후 4-브로모-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (42) (200 ㎎, 0.64 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 365.2.
c. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (44)의 제조
Figure pct00060
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (44) (35 ㎎, 22%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (43) (110 ㎎, 0.32 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (125 ㎎, 0.27 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 578.2.
Figure pct00061
실시예 18
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (48)
a. 4- 브로모 -N-(4- 이소프로필피리딘 -2-일)벤즈아미드 ( 46)의 제조
Figure pct00062
4-브로모-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (46) (400 ㎎, 54%)는 4-이소프로필피리딘-2-아민 (45) (330 ㎎, 2.35 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 (516 ㎎, 2.35 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 317.1/319.1.
b. N-(4- 이소프로필피리딘 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈아미드 (47)의 제조
Figure pct00063
N-(4-이소프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (47) (300 ㎎, 66%)는 실시예 16에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 4-브로모-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (46) (400 ㎎, 1.24 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 367.2.
c. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (48)의 제조
Figure pct00064
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (48) (40 ㎎, 10%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 N-(4-이소프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (47) (300 ㎎, 0.82 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (319 ㎎, 0.68 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 580.2.
Figure pct00065
실시예 19
4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4- 부트 -2- 인아미도시클로헥실 )-1H- 피라졸로[3, 4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (56)
a. tert -부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3- 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 --일)시클로헥실-카르바메이트 (53)의 제조
Figure pct00066
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (12 g, 46 mmol) 및 tert-부틸 (1s,4s)-4-히드록시시클로헥실카르바메이트 (12.93 g, 60.1 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (7.53 g, 28.75 mmol)을 실온에서 첨가한 후, DEAD (15.95 g, 69 mmol)를 -5℃에서 N2 대기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 추가로 6 시간 동안 실온에서 교반하면서 실온으로 자동 승온되도록 하였다. 에틸 아세테이트 및 염수으로 분배시키고, 유기층을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 tert-부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실 카르바메이트 (53) (11 g, 52%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 459.1.
b. tert -부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (54)의 제조
Figure pct00067
tert-부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (54) (1 g, 64%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 tert-부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (53) (1.2 g, 2.62 mmol) 및 N-(4-(4-트리플루오로피리딘)-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.23 g, 3.14 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 597.2.
c. 4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4- 아미노시클로헥실 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피 리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00068
tert-부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (54) (0.9 g, 1.51 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4N, 20 ㎖)로 실온에서 처리하여 4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4-아미노시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (55) (quant.)을 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 497.2.
Figure pct00069
d. 4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4- 부트 -2- 인아미도시클로헥실 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 ( 56)의 제조
Figure pct00070
DMF 중의 4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4-아미노시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (55) (60.6 ㎎, 0.1 mmol) 및 부트-2-이노산 (12.61 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 Pybop (104 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가한 후, DIPEA를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수성 워크업 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의하여 정제하여 4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4-부트-2-인아미도시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (56) (31.9 ㎎, 53% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M++1) 563.2; (M+-1) 561.2.
실시예 20
4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4-((E)-4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00071
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다. LC-MS (ESI): m/z (M++1) 634.2; (M+-1) 632.3.
실시예 21
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (61)
a. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일카르 바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 ( 58)의 제조
Figure pct00072
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (58) (1.5 g, 58%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (57) (2 g, 4.6 mmol) 및 N-(4-(4-트리플루오로피리딘)-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (2.18 g, 5.5 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 569.2.
b. (R)-4-(4-아미노-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 ( 59)의 제조
Figure pct00073
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (58) (1 g, 1.76 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4N, 20 ㎖)로 실온에서 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (59) (quant.)을 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 469.2.
Figure pct00074
c. ( R,E )- tert -부틸 4-(3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에닐(메틸)카르바메이트 (60)의 제조
Figure pct00075
(R,E)-tert-부틸 4-(3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에닐(메틸)카르바메이트 (60)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 1)에 기재된 바와 유사한 방식으로 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 삼염산염 (59) 및 (E)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)부트-2-에노산으로부터 생성하였다.
d. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00076
MeOH (1.0 ㎖) 중의 (R,E)-tert-부틸 4-(3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에닐(메틸)카르바메이트 (60) (49.3 ㎎, 0.074 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl (0.2 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의하여 정제하여 (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (61) (32 ㎎, 98% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (Mt 1) 564.3.
실시예 22
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (64)
Figure pct00077
a. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4- 메틸피리딘 -2-일카르 바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 ( 62)의 제조
Figure pct00078
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (62) (900 ㎎, 50%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (57) (1.5 g, 3.5 mmol) 및 N-(4-(4-메틸피리딘)-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.42 g, 4.2 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 515.2.
b. (R)-4-(4-아미노-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (63)의 제조
Figure pct00079
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (62) (1 g, 1.95 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4N, 20 ㎖)로 실온에서 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (63) (quant.)을 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 415.2.
Figure pct00080
c. ( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 ( 64)의 제조
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (64)는 실시예 21에 기재된 바와 유사한 방식으로 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (63) 및 (E)-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)부트-2-에노산으로부터 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 512.2; (M+-1) 510.3.
실시예 23
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00082
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다. LC-MS (ESI): m/z (M++1) 538.2; (M+-1) 536.3.
실시예 24
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00083
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다. LC-MS (ESI): m/z (M++1) 592.1; (M+-1) 590.3.
실시예 25
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00084
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다. LC-MS (ESI): m/z (M++1) 526.2; (M+-1) 524.3.
실시예 26
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00085
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다. LC-MS (ESI): m/z (M+-1) 580.2; (M+-1) 578.3.
실시예 27
4-(1-((1,4-트랜스)-4- 아크릴아미도시클로헥실 )-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4- d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (67)
a. tert -부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-(4-(4- 메틸피리딘 -2- 일카르바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 ( 65)의 제조
Figure pct00086
tert-부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-(4-(4-메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (65) (0.9 g, 66%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 tert-부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실-카르바메이트 (53) (1.5 g, 2.6 mmol) 및 N-(4-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.33 g, 3.93 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 543.2.
b. 4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4- 아미노시클로헥실 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피 리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (66)의 제조
Figure pct00087
tert-부틸 (1,4-트랜스)-4-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (65) (0.9 g, 1.7 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4N, 20 ㎖)로 실온에서 처리하여 4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4-아미노시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (66) (quant.)을 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 443.2.
Figure pct00088
c. 4-(1-((1,4-트랜스)-4- 아크릴아미도시클로헥실 )-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 ( 67)의 제조
Figure pct00089
THF 중의 4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4-아미노시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (66) (55.2 ㎎, 0.1 mmol)의 현탁액에 DIPEA (77.5 ㎎, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, -20℃로 냉각시킨 후, 아크릴로일 클로라이드 (11.0 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 EA 및 염수로 분배시켰다. 수성층을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의하여 정제하여 4-(1-((1,4-트랜스)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (67)의 생성물 (30.6 ㎎, 57.4% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M++1) 497.2; (M+-1) 495.2.
실시예 28
4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4-((E)-4-(디메틸아미노) 부트 -2- 엔아미도 ) 시클로헥실 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00090
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 554.3; (M+-1) 552.4.
실시예 29
4-(4-아미노-1-((1,4-트랜스)-4-((E)-4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00091
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 580.2; (M+-1) 578.3.
실시예 30
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
a. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2- 일카르바모일 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리딘 -1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00092
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (68) (1 g, 57%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (57) (1.5 g, 3.5 mmol) 및 N-(4-피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.35 g, 4.2 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 501.2.
b. (R)-4-(4-아미노-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (69)의 제조
Figure pct00093
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (68) (1 g, 2 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4N, 20 ㎖)로 실온에서 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (69) (quant.)을 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 401.2.
Figure pct00094
c. ( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00095
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 512.2; (M+-1) 510.3.
실시예 31
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
a. 4- 이소프로필피리딘 -2- 아민 (611- 2)의 제조
Figure pct00096
4-이소프로필피리딘-2-아민 (611-2) (16.2 g, 94%)은 문헌[Tetrahedron, 20(9), 2007-23; 1964]에 상술된 유사한 절차에 의하여 수행한 후 4-클로로피리딘-2-아민 (16.3 g, 127 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (42.6 g, 253 mmol)으로부터 2 단계로 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 137.2.
b. 4- 브로모 -N-(4- 이소프로필피리딘 -2-일)벤즈아미드 (611- 3)의 제조
Figure pct00097
4-브로모-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (611-3) (8.27 g, 44%)는 4-이소프로필피리딘-2-아민 (611-2) (6.1 g, 44.8 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 (9.0 g, 44.8 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 319.1/321.1.
c. N-(4- 이소프로필피리딘 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈아미드 (611- 4)의 제조
Figure pct00098
N-(4-이소프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (611-4) (8.4 g, quant. 수율)는 실시예 16에 상술된 유사한 절차에 따라 수행한 후 4-브로모-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (611-3) (6.6 g, 20.1 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 366.2.
d. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4- 이소프로필피리딘 -2- 일카르바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (611-5)의 제조
Figure pct00099
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-이소프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (611-5) (700 ㎎, 60%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (923 ㎎, 2.14 mmol) 및 N-(4-이소프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (611-4) (938 ㎎, 2.57 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 543.2.
e. (R)-4-(4-아미노-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 HCl 염 (611-6)의 제조
Figure pct00100
(R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 HCl 염 (611-6) (793 ㎎, quant. 수율)은 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-이소프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (611-5) (700 ㎎)를 4N HCl/디옥산 (10 ㎖)으로 처리하여 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 443.3.
Figure pct00101
f. ( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00102
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 554.2; (M+-1) 552.4.
실시예 32
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
a. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4- 시아노피리딘 -2-일카르 바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (627-1)의 제조
Figure pct00103
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-시아노피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (627-1) (900 ㎎, 50%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (57) (1.5 g, 3.5 mmol) 및 N-(4-(4-시아노피리딘)-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.46 g, 4.2 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 526.2.
b. (R)-4-(4-아미노-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (627-2)의 제조
Figure pct00104
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-시아노피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (627-1) (750 ㎎, 1.43 mmol)를 TFA/DCM (1 ㎖/4 ㎖)으로 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 TFA 염 (627-2) (quant.)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 426.2.
Figure pct00105
Figure pct00106
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 537.1; (M+-1) 535.2.
실시예 33
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
a. 4- 프로필피리딘 1- 옥시드 (612- 1)의 제조
Figure pct00107
AcOH (65 ㎖) 중의 4-프로필피리딘 (11.0 g, 90.77 mmol)의 교반된 용액에 H2O2 (13.6 ㎖, 144 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Na2SO3로 켄칭시키고, IPA/DCM (100 ㎖×3, 85%)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0~10% MeOH)에 의하여 정제하여 4-프로필피리딘 1-옥시드 (612-1) (11.2 g, 90%)를 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 138.4.
b. 4- 프로필피콜리노니트릴 (612- 2)의 제조
Figure pct00108
DCM (150 ㎖) 중의 4-프로필피리딘 1-옥시드 (612-1) (15.5 g, 113 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN (16.1 g, 163 mmol) 및 Me2NCOCl (17.3 g, 162 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시켰다. 층이 분리되었으며, 수성층을 DCM (100 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0~10% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 4-프로필피콜리노니트릴 (612-2) (10.8 g, 65%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 147.3.
c. 4- 프로필피콜린아미드 (612- 3)의 제조
Figure pct00109
아세톤/H2O (200 ㎖/200 ㎖) 중의 4-프로필피콜리노니트릴 (612-2) (10.68 g, 73 mmol)의 교반된 용액에 NaOH (5.84 g, 146 mmol) 및 H2O2 (146 ㎖, 30%)를 첨가하였다. 50℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1/3 부피로 농축시켰다. 백색 침전물을 여과에 의하여 수집하여 4-프로필피콜린아미드 (612-3) (6.7 g, 56%)를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 165.2.
d. 4- 프로필피리딘 -2- 아민 (612- 4)의 제조
Figure pct00110
H2O (20 ㎖) 중의 4-프로필피콜린아미드 (612-3) (3.94 g, 24 mmol)의 교반된 용액에 NaOH (1.92 g, 48 mmol) 및 NaClO (28.8 ㎖, 28.8 mmol, 5.2%)를 첨가하였다. 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중의 0~10% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 4-프로필피리딘-2-아민 (612-4) (2.78 g, 85%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 137.3.
e. 4- 브로모 -N-(4- 프로필피리딘 -2-일)벤즈아미드 (612- 5)의 제조
Figure pct00111
4-브로모-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (612-5) (1.17 g, 59%)는 4-프로필피리딘-2-아민 (612-4) (860 ㎎, 6.3 mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드 (1.27 g, 6.3 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 319.1/321.1.
f. N-(4- 프로필피리딘 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈아미드 (612-6)의 제조
Figure pct00112
N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (612-6) (1.4 g, quant. 수율)는 실시예 16에 상술된 유사한 절차에 따라 수행한 후 4-브로모-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (612-5) (1.17 g, 3.67 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 367.2.
g. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4- 프로필피리딘 -2- 일카르바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (612- 7)의 제조
Figure pct00113
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (612-7) (790 ㎎, 53%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (57) (1.17 g, 2.73 mmol) 및 N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (612-6) (1.0 g, 2.73 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 543.3.
h. (R)-4-(4-아미노-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 HCl 염의 제조
Figure pct00114
(R)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 HCl 염 (612-8) (810 ㎎, 84%)은 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (612-7) (790 ㎎, 1.75 mmol)를 HCl/디옥산 (10 ㎖, 4N)으로 처리하여 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 443.3.
Figure pct00115
i. ( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00116
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 554.3.
실시예 34
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
a. 4- 브로모 -N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (623- 1)의 제조
Figure pct00117
4-브로모-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (623-1) (9 g, 65%)는 4-브로모벤조산 (10 g, 49.75 mmol) 및 피리딘-2-아민 (5.6 g, 59.7 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 277.1/279.1.
b. N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈아미드 (623-2)의 제조
Figure pct00118
N-(4-피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (623-2) (8.35 g, 80%)는 실시예 16에 상술된 유사한 절차에 따라 수행한 후4-브로모-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (623-1) (9 g, 32.5 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 325.2.
c. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3- 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (코어-A)의 제조
Figure pct00119
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (코어-A) (8 g, 24%)는 실시예 19에 상술된 유사한 절차에 따라 수행한 후 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (20 g, 76.6 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (30.8 g, 153.3 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 445.1.
d. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2- 일카르바모일 )페닐)-1H- 피라 졸로[3,4-d]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (623-3)의 제조
Figure pct00120
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (623-3) (1 g, 72%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (코어-A) (1.2 g, 2.7 mmol) 및 N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (623-2) (1.13 g, 3.5 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 515.2.
e. (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00121
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (623-3) (1 g, 1.9 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4 N, 20 ㎖)로 실온에서 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (623-4) (quant.)을 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 415.2.
Figure pct00122
f. ( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00123
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 552.3.
실시예 35
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필메틸 )아미노) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
a. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4- 메틸피리딘 -2-일카르 바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (624-1)의 제조
Figure pct00124
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (624-1) (850 ㎎, 47%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (코어-A) (1.5 g, 3.4 mmol) 및 N-(4-(4-메틸피리딘)-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (623-2) (2 g, 5.9 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 529.3.
b. (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (624-2)의 제조
Figure pct00125
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (624-1) (860 ㎎, 1.6 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4N, 20 ㎖)로 실온에서 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (624-2) (quant.)을 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 429.2.
Figure pct00126
c. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00127
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다. LC-MS (ESI): m/z (M++1) 566.2.
실시예 36
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
a. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일카르바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (625-1)의 제조
Figure pct00128
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (625-1) (1 g, 64%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (코어-A) (1.2 g, 2.7 mmol) 및 N-(4-(4-트리플루오로메틸피리딘)-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.38 g, 3.5 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 583.3.
b. (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (625-2)의 제조
Figure pct00129
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (625-1) (1 g, 1.72 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4N, 20 ㎖)로 실온에서 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염 (625-2) (quant.)을 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 429.2.
Figure pct00130
c. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00131
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 620.2; (M+-1) 618.3.
실시예 37
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
a. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4- 프로필피리딘 -2- 일카르바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (614-1)의 제조
Figure pct00132
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (614-1) (1.26 g, 83%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (코어-A) (1.21 g, 2.73 mmol) 및 N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (612-6) (1.0 g, 2.73 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 557.3.
b. (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 HCl 염 (614-2)의 제조
Figure pct00133
(R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 HCl 염 (614-2) (900 ㎎, 87%)은 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (614-1) (1.26 g, 2.27 mmol)를 4N HCl/디옥산 (10 ㎖)으로 처리하여 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 457.2.
Figure pct00134
c. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00135
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 594.2; (M+-1) 592.4.
실시예 38
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
a. 4- 브로모 -N-(4- 시아노피리딘 -2-일)벤즈아미드 (626- 1)의 제조
Figure pct00136
4-브로모-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (626-1) (11.5 g, 77%)는 4-브로모벤조산 (10 g, 49.75 mmol) 및 4-시아노피리딘-2-아민 (5.9 g, 49.75 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 302.1/304.1.
b. N-(4- 시아노피리딘 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈아미드 (626- 2)의 제조
Figure pct00137
N-(4-시아노피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (626-2) (8.5 g, 64%)는 실시예 16에 상술된 유사한 절차에 따라 수행한 후 4-브로모-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (626-1) (11.5 g, 38 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 350.2.
c. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4- 시아노피리딘 -2- 일카르바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (626- 3)의 제조
Figure pct00138
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-시아노피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (626-3) (830 ㎎, 46%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (코어-A) (1.5 g, 3.37 mmol) 및 N-(4-(4-시아노피리딘)-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.41 g, 4.05 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 540.2.
d. (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (626-4)의 제조
Figure pct00139
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-시아노피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (626-3) (750 ㎎, 1.3 mmol)를 TFA/DCM (1 ㎖/4 ㎖)으로 처리하여 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 TFA 염 (626-4) (quant.)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 440.2.
Figure pct00140
e. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00141
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 577.2; (M+-1) 575.3.
실시예 39
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
a. (R)- tert -부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4- 이소프로필피리딘 -2- 일카르바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (613-1)의 제조
Figure pct00142
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-이소프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (613-1) (1.04 g, 69%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (코어-A) (1.2 g, 2.7 mmol) 및 N-(4-이소프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (611-4) (1.18 g, 3.24 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 557.2.
b. (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 HCl 염 (613-2)의 제조
Figure pct00143
(R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 HCl 염 (613-2) (924 ㎎, 87%)은 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-이소프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (613-1) (1.04 g)를 4N HCl/디옥산 (10 ㎖)으로 처리하여 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 457.2.
Figure pct00144
c. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00145
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 594.2; (M+-1) 592.3.
실시예 40
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00146
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 526.1; (M+-1) 524.4.
실시예 41
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00147
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 540.2; (M+-1) 538.3.
실시예 42
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 디메틸아미노 )부트-2-에노일)피페리딘-3- 일 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00148
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 594.2; (M+-1) 592.3.
실시예 43
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00149
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 568.2; (M+-1) 566.4.
실시예 44
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00150
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 568.2; (M+-1) 566.4.
실시예 45
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00151
화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성되었다.
LC-MS (ESI): m/z (M++1) 551.2; (M+-1) 549.3.
실시예 46
( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
a. 4- 브로모 -N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (551- 2)의 제조
Figure pct00152
피리딘 (3 ㎖) 중의 4-브로모벤조산 (551-1) (500 ㎎, 2.49 mmol) 및 피리딘-2-아민 (468 ㎎, 4.98 mmol)의 용액에 POCl3 (1.14 g, 7.47 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층이 분리되고, 수성층을 EA (5 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중의 0 내지 50% EA)에 의하여 정제하여 4-브로모-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (551-2) (250 ㎎, 36%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 277.2/279.2.
b. N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈아미드 (551-3)의 제조
Figure pct00153
N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (551-3) (150 ㎎, 51%)는 실시예 15에 상술된 유사한 절차에 따라 수행한 후 4-브로모-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (551-2) (250 ㎎, 0.9 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 325.1.
c. ( R,E )-4-(4-아미노-1-(1-(4-( 시클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피 롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 ( 551) 의 제조
Figure pct00154
(R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (551) (28 ㎎, 15%)는 미국 특허 제8,377,946호 (실시예 2)에 상술된 유사한 절차를 수행한 후 N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (551-3) (140 ㎎, 0.43 mmol) 및 (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (167 ㎎, 0.36 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): (M+1) 538.2.
Figure pct00155
실시예 47a
Btk 시험관내 억제 활성 (방법 A)
본원에 개시된 화합물의 Btk IC50은 하기에 기재된 바와 같은 세포 키나제 검정 및 BCR-유발된 칼슘 흐름의 세포 작용성 검정으로 측정한다.
Btk 키나제 활성은 시간차 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 방법을 사용하여 측정하였다. 측정은 50 ㎕의 반응 부피로 96-웰 검정 평판을 사용하여 실시하였다. 키나제 효소, 억제제, ATP(키나제의 경우 Km에서) 및 1 μM 펩티드 기질(비오틴-AVLESEEELYSSARQ-NH2)을 20 mM 트리스, 50 mM NaCl, MgCl2(키나제에 따라 5-25 mM), MnCl2(0-10 mM), 1 mM DTT, 0.1 mM EDTA, 0.01% 소 혈청 알부민, 0.005% 트윈-20 및 10% DMSO로 이루어진 반응 완충액 중에서 pH 7.4에서 1 시간 동안 배양하였다. 반응은 25 ㎕의 1×랜스(Lance) 완충액[퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)] 중의 1.2 당량의 EDTA(2가 양이온에 대하여)를 첨가하여 종결시켰다. 1×랜스 완충액중의 스트렙타비딘-APC(퍼킨-엘머) 및 Eu-표지된 p-Tyr100 항체(퍼킨-엘머)를 25 ㎕ 부피로 첨가하여 각각 100 nM 및 2.5 nM의 최종 농도를 얻고, 혼합물이 1 시간 동안 배양되도록 하였다. TR-FRET 신호는 다중모드 평판 판독기상에서 330 ㎚의 여기 파장(λEx) 및 615 및 665 ㎚의 검출 파장(λEm)으로 측정하였다. 활성은 665 ㎚에서의 형광 대 615 ㎚에서의 형광의 비에 의하여 결정하였다. 각각의 화합물의 경우, 효소 활성은 화합물의 다양한 농도에서 측정하였다. 음성 대조군 반응은 억제제의 부재하에서 6회 반복으로 실시하고, 2가지의 비효소 대조군을 사용하여 기준선 형광 레벨을 측정하였다. 억제 상수, Ki(app)는 프로그램 BatchKi를 사용하여 얻었다. 문헌[Kuzmic et al., (2000), Anal. Biochem. 286:45-50]. IC50은 하기 수학식에 의하여 얻었다:
IC50={Ki(app)/(1+[ATP]/Km ATP)}+[E]total/2
모든 키나제의 경우, [ATP]=Km ATP, [Btk]total=0.5 nM 및 [Lck]total=6 nM이다.
실시예 47b
Btk 시험관내 억제 활성 (방법 B)
키나제 활성은 전기영동 이동도 이동 검정을 사용하여 시험관내에서 측정한다. 키나제 반응은 384 웰 평판 내에서 25 ㎕의 총 부피로 어셈블리하였다. 반응은 100 mM HEPES, pH7.5, 5 mM MgCl2 1 mM DTT, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.01% 트리톤(Triton) X-100 및 1% DMSO로 이루어진 반응 완충액 중의 BTK 효소 (1 nM, 바쿨로바이러스 Sf21 곤충 세포계로부터 정제한 N-말단 His6-태그된 재조합 전장 인간 BTK), 억제제, ATP (16 μM, 키나제의 경우 겉보기 Km), 형광 표지된 펩티드 기질(1 μM, FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)을 포함한다. 반응을 1 시간 동안 배양하고, 45 ㎕의 종결 완충액 (100 mM HEPES, pH7.5, 0.01% 트리톤 X-100, 30 mM EDTA)을 첨가하여 켄칭시킨다. 종결된 반응은 12 채널 랩칩(LabChip)® 3000 미소유체 검출 기기 (캘리퍼 라이프 사이언시즈(Caliper Life Sciences))를 사용하여 분석하였다. 펩티드의 효소 인산화는 알짜 하전에서의 변화를 초래하여 기질 펩티드로부터 생성물의 전기영동 분리가 가능하다. 기질 및 생성물 펩티드가 분리됨에 따라 형광의 2개의 피크가 관찰된다. 기질 및 생성물 피크의 상대적 형광 강도의 변화는 측정된 파라미터가 되며, 이는 효소 활성을 반영한다. 억제제의 존재하에서, 생성물 및 기질 사이의 비는 변경되어 생성물의 신호는 감소되는 한편, 기질의 신호는 증가된다.
각각의 샘플에서의 활성은 생성물 대 합의 비(PSR)로서 나타내며: P/(S+P), 여기서 P는 생성물 펩티드의 피크 높이이며, S는 기질 펩티드의 피크 높이다. 각각의 화합물의 경우, 효소 활성은 다양한 농도 (3배 희석 간격에 의하여 이격된 화합물의 12종의 농도)에서 측정한다. 음성 대조 샘플 (억제제의 부재하에서 0%-억제율) 및 양성 대조 샘플 (20 mM EDTA의 존재하에서 100%-억제율)은 4회 반복으로 어셈블리하고, 각각의 농도에서 각각의 억제제에 대한 %-억제율 값을 계산하는데 사용한다. 억제율(%) (Pinh)은 하기 수학식을 사용하여 구한다:
Pinh=(PSR0%-PSRinh)/(PSR0%-PSR100%)*100
상기 수학식에서, PSRinh는 억제제의 존재하에서의 생성물 합 비이며, PSR0%는 억제제의 부재하에서의 평균 생성물 합 비이며, PSR100%는 100%-억제 대조 샘플에서의 평균 생성물 합 비이다.
억제제의 IC50 값은 XLfit 4 소프트웨어를 사용한 억제 곡선(Pinh 대 억제제 농도)의 4 파라미터 S자형 투여량-반응 모델 핏팅에 의하여 구한다.
실시예 47c
Btk 시험관내 억제 활성 (방법 C)
인간 Btk 키나제 (GenBank Accession # NP_000052)는 N-말단 6X-His 태그를 함유하는 전장 작제물로서 곤충 세포로부터 정제하였다. Btk 키나제 활성은 방사선 측정 여과 결합 검정을 사용하여 측정하였다. 측정은 낮은 ㎕ 반응 부피 384-웰 검정 평판에서 수행한다. BTK 효소 (반응에서 8 nM 최종), 억제제 (요구되는 투여량에서) 및 0.2 ㎎/㎖ 펩티드 기질 (Poly-Glu-Tyr, 4:1 비)을 20 mM 헤페스(Hepes) (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 ㎎/㎖ BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO로 이루어진 반응 완충액 중에서 15 분 동안 배양한 후, 1 μM ATP를 첨가하여 검정을 개시하였다. 키나제 반응은 120 분 동안 실온에서 실시하였다. P81 양이온 교환 페이퍼 (왓맨(Whatman))에서 반응 샘플을 스포팅하여 반응을 중지시켰다. 필터를 0.75% 인산 중에서 강력 세정하여 미결합 인산염을 제거하였다. (포화 EDTA의 첨가에 의하여) 불활성 효소를 함유하는 대조 반응으로부터 유래된 배경을 뺀 후, 테스트한 화합물의 각각의 투여량에 대한 키나제 활성 데이타는 비히클 (디메틸 술폭시드) 반응에 비하여 테스트 샘플에서의 잔존하는 키나제 활성의 비율(%)로서 나타냈다. IC50 값 및 곡선 핏팅은 프리즘(Prism) (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))을 사용하여 얻었다.
Btk 억제의 정도는 실시예 47a, 47b 및 47c에서 상술한 방법 중 하나를 사용하여 측정하였다.
Figure pct00156
Figure pct00157
실시예 48
약학적 조성물
하기 기재된 조성물은 예시를 위하여 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물과 함께 제시한다.
실시예 48a
비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 수용성 염을 DMSO에 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 멸균 염수와 혼합하였다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 투약 단위 제형으로 투입하였다.
실시예 48b
경구 조성물
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 750 ㎎의 전분과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투약 단위, 예컨대 경구 투여에 적절한 경질 젤라틴 캡슐에 투입하였다.
실시예 48c
설하(경질 로젠지) 조성물
구강 전달을 위한 약학적 조성물, 예를 들면 경질 로젠지를 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 420 ㎎의 분말 당, 1.6 ㎖의 라이트 옥수수 시럽, 2.4 ㎖ 증류수 및 0.42 ㎖ 민트 추출물과 혼합하였다. 혼합물을 가볍게 블렌딩하고, 몰드에 부어 구강 투여에 적절한 로젠지를 형성하였다.
실시예 48d
흡입 조성물
흡입 전달을 위한 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 20 ㎎의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 50 ㎎의 무수 시트르산 및 100 ㎖의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 혼합물을 흡입 전달 단위, 예컨대 흡입 투여에 적절한 분무기에 혼입하였다.
실시예 48e
직장 겔 조성물
직장 전달을 위한 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 2.5 g의 메틸셀룰로스(1,500 mPa), 100 ㎎의 메틸파라벤, 5 g의 글리세린 및 100 ㎖의 정제수와 혼합하였다. 그후, 생성된 겔 혼합물을 직장 전달 단위, 예컨대 직장 투여에 적절한 주사기에 혼입하였다.
실시예 48f
국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제된 알콜 USP와 혼합하였다. 생성된 겔 혼합물을 용기, 예컨대 국소 투여에 적절한 튜브에 혼입하였다.
실시예 48g
안과용 액제 조성물
약학적 안과용 액제 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물을 100 ㎖의 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과하였다. 그후, 생성된 등장성 용액을 안과용 전달 단위, 예컨대 안과용 투여에 적절한 점안액 용기에 혼입하였다.
실시예 49
류마티스성 관절염 환자에서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa , 화학식 Va, 화학식 Vb , 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 안전성 및 효능의 임상 실험
본 실험의 목적은 류마티스성 관절염 환자에서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 안전성 및 효능을 측정하기 위한 것이다.
포함 조건
·성인 남성/여성 18-80세.
·류마티스성 관절염의 치료를 위하여 NSAID를 복용중인 환자.
·ACR 진단 기준 1, 2, 3에 속하는 환자.
제외 조건
·ACR 진단 기준 4에 속하는 환자.
·임상 시험약 또는 부형제에 대하여 과민성인 환자.
·뇌혈관 출혈, 출혈 장애의 경험을 갖는 환자.
실험 설계
·할당: 무작위, 플라시보-조절됨.
·인터벤션 모델: 단일군 과제.
·차폐: 이중 맹검 (개체, 간병인).
·주요 목적: 지지 요법
1차 결과 측정
·기준선 [시간 프레임: -14, 0, 14, 28, 42 일]으로부터 '100 mm 통증 VAS' 값에서의 변화 [안전성 문제로서 지정: 아님].
·경구 투여된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물의 PK를 측정함.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 관한 다양한 변형예 및 변경예는 당업자에게 시사될 것이며, 본원의 정신 및 범주 및 첨부한 청구범위내에 포함되는 것으로 이해한다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 그 전문이 참조로 포함된다.
본 출원에 제시 및 명시된 본원에 개시된 화합물의 화학명의 적어도 일부는 통상적으로 입수 가능한 화합물 명명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의한 자동화된 기준으로 생성될 수 있으며, 독립적으로 입증되지 않을 수 있다. 이러한 기능을 수행하는 대표적인 프로그램으로는 켐드로우(ChemDraw)®를 들 수 있다. 나타낸 화합물 명칭 및 제시한 구조가 상이한 경우, 본원에 기재된 구조가 우선할 것이다.
본원에 제시된 화합물 구조는 켐드로우®를 사용하여 생성하였다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자에 나타난 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 키랄 중심이 구조에는 존재하나, 구체적인 입체화학이 키랄 중심에 대하여 제시되지 않은 경우, 키랄 구조와 관련된 거울상이성질체도 그러한 구조에 의하여 포함된다.

Claims (51)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물:
    <화학식 I>
    Figure pct00158

    상기 화학식에서,
    L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
    R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
    R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
    R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
    R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
    R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
    R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
    R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
    R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
    m은 1 또는 2이며;
    n은 0 또는 1이며;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, L1이 -C(O)N(R2)-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, L1이 -C(O)N(H)-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 1개의 R3으로 치환된 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 피리딜인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1이 티아졸릴 또는 옥사졸릴인 화합물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화합물.
  9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CN, Me, Et, n-Pr, i-Pr, 시클로프로필 또는 CF3인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R5가 시클로프로필인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  20. 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물:
    <화학식 II>
    Figure pct00159

    상기 화학식에서,
    고리 A는 C3-C12헤테로아릴이고;
    L1은 -N(R2)C(O)- 또는 -C(O)N(R2)-이고;
    R1은 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이며, 여기서 C6-C12아릴 및 C3-C12헤테로아릴은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되며;
    R2는 H 또는 C1-C4알킬이며;
    R3은 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OR6, -N(R6)(R7), 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
    R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며;
    R5는 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C2-C9헤테로시클로알킬을 형성하며;
    R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
    R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이며;
    R10은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시이며;
    m은 1 또는 2이며;
    n은 0 또는 1이며;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  21. 제20항에 있어서, 고리 A가 피리딜인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, L1이 -C(O)N(R2)-인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, L1이 -C(O)N(H)-인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1이 C6-C12아릴인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, R1이 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1이 피리딜인 화합물.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  29. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R5가 시클로프로필인 화합물.
  33. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  34. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
  35. 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  36. 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  37. 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  38. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물:
    Figure pct00160

    Figure pct00161
    .
  39. 실시예 1 내지 실시예 45로부터 선택된 임의의 하나의 화합물.
  40. (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-시클로프로필티아졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-이소프로필티아졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-프로필티아졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(옥사졸-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-(4-아미노-1-((1,4 트랜스)-4-부트-2-인아미도시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-(4-아미노-1-((1,4 트랜스)-4-((E)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-(1-((1,4 트랜스)-4-아크릴아미도시클로헥실)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-(4-아미노-1-((1,4 트랜스)-4-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-(4-아미노-1-((1,4 트랜스)-4-((E)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드; 및
    (R,E)-4-(4-아미노-1-(1-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
    로부터 선택된 임의의 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여, 비강 투여, 국소 투여 및 직장 투여로부터 선택된 투여 경로를 위하여 제제화되는 약학적 조성물.
  43. 자가면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 자가면역 질환 또는 병태의 치료 방법.
  44. 제43항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염 또는 루푸스로부터 선택되는 방법.
  45. 이종면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 이종면역 질환 또는 병태의 치료 방법.
  46. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  47. 제43항에 있어서, 암이 B-세포 증식성 장애인 방법.
  48. 제47항에 있어서, B-세포 증식성 장애가 광범위 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종 또는 만성 림프구 백혈병인 방법.
  49. 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 비만세포증의 치료 방법.
  50. 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료 방법.
  51. 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법.
KR1020167010963A 2013-09-30 2014-09-29 브루톤 티로신 키나제의 억제제 KR20160062103A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361884888P 2013-09-30 2013-09-30
US61/884,888 2013-09-30
PCT/US2014/058132 WO2015048689A1 (en) 2013-09-30 2014-09-29 Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160062103A true KR20160062103A (ko) 2016-06-01

Family

ID=52740746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167010963A KR20160062103A (ko) 2013-09-30 2014-09-29 브루톤 티로신 키나제의 억제제

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9624224B2 (ko)
EP (1) EP3052486A1 (ko)
JP (1) JP2016531941A (ko)
KR (1) KR20160062103A (ko)
CN (1) CN105764896A (ko)
AR (1) AR097862A1 (ko)
AU (1) AU2014324532A1 (ko)
BR (1) BR112016006978A2 (ko)
CA (1) CA2925124A1 (ko)
CR (1) CR20160203A (ko)
DO (1) DOP2016000071A (ko)
EA (1) EA201690618A1 (ko)
IL (1) IL244492A0 (ko)
MA (1) MA38961A1 (ko)
PE (1) PE20160560A1 (ko)
PH (1) PH12016500575A1 (ko)
SG (1) SG11201602421VA (ko)
TN (1) TN2016000094A1 (ko)
TW (1) TW201546061A (ko)
WO (1) WO2015048689A1 (ko)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180094194A (ko) 2017-02-14 2018-08-23 한국화학연구원 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20180124737A (ko) 2017-05-12 2018-11-21 한국화학연구원 피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20180137057A (ko) 2017-06-15 2018-12-27 한국화학연구원 접합 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022270994A1 (ko) 2021-06-25 2022-12-29 한국화학연구원 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도
KR20230000983A (ko) 2021-06-25 2023-01-03 한국화학연구원 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020004501A (es) 2010-06-03 2021-11-09 Pharmacyclics Llc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
BR112015001690A2 (pt) 2012-07-24 2017-11-07 Pharmacyclics Inc mutações associadas com a resistência a inibidores da tirosina quinase de bruton (btk)
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
JP6458018B2 (ja) 2013-07-02 2019-01-23 ファーマサイクリックス エルエルシー キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
CN107021963A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
WO2017133630A1 (zh) * 2016-02-05 2017-08-10 北京盛诺基医药科技有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EP3548046A2 (en) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic t cells in combination with kinase inhibitors
EP3585789A1 (en) 2017-02-24 2020-01-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN110312720A (zh) 2017-02-24 2019-10-08 吉利德科学公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂
CN108570036A (zh) * 2017-03-09 2018-09-25 北京赛林泰医药技术有限公司 一种btk抑制剂的多晶型物及其制备方法
WO2018208132A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrazolopyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer, autoimmune disease and brain disease containing the same as an active ingredient
EP3706740A4 (en) * 2017-11-06 2021-07-28 Suzhou Pengxu Pharmatech Co., Ltd. METHOD FOR MANUFACTURING ACALABRUTINIB
CN109748929A (zh) * 2017-11-06 2019-05-14 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的制备方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
EP3773560A4 (en) 2018-04-13 2022-01-19 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. PIM KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS AND CANCER-ASSOCIATED FIBROSIS
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
CN110964016B (zh) * 2018-09-29 2021-05-28 南京药捷安康生物科技有限公司 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2020252397A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Baylor College Of Medicine Small molecule proteolysis-targeting chimeras and methods of use thereof
CN111018865B (zh) * 2019-10-17 2021-01-15 山东大学 1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN112961159B (zh) * 2020-03-05 2022-07-01 四川大学华西医院 氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2023050007A1 (en) * 2021-09-29 2023-04-06 Repare Therapeutics Inc. N-(5-substituted-[(1,3,4-thiadiazolyl) or (thiazolyl)])(substituted)carboxamide compounds and use thereof for inhibiting human polymerase theta
CN113968860B (zh) * 2021-11-05 2023-06-06 杭州医学院 一种可逆btk抑制剂及其合成方法和应用
CN114213416B (zh) * 2021-11-05 2023-06-06 杭州医学院 一种恶唑并[4,5-b]吡啶结构的不可逆BTK抑制剂及其应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01167840A (ja) 1987-12-24 1989-07-03 Konica Corp 新規な写真用シアンカプラー
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US6326469B1 (en) 1994-04-22 2001-12-04 Sugen, Inc. Megakaryocytic protein tyrosine kinases
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
AU748884B2 (en) 1997-03-19 2002-06-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolo(2,3d)pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
AU3653099A (en) 1998-04-17 1999-11-08 Parker Hughes Institute Btk inhibitors and methods for their identification and use
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6998233B2 (en) 1998-06-26 2006-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for ligand discovery
US20050287596A9 (en) 1998-06-26 2005-12-29 Braisted Andrew C Novel ligands and libraries of ligands
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
KR20010085824A (ko) 1998-09-18 2001-09-07 스타르크, 카르크 단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로피리미딘
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
US6306897B1 (en) 1999-03-19 2001-10-23 Parker Hughes Institute Calanolides for inhibiting BTK
SK3812002A3 (en) 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CA2384378C (en) 1999-10-06 2011-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
JP2003516351A (ja) 1999-11-30 2003-05-13 パーカー ヒューズ インスティテュート コラーゲン誘導血小板凝集阻害剤
WO2001044258A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocycles
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
AU2000240570A1 (en) 2000-03-29 2001-10-08 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US20030040461A1 (en) 2000-10-23 2003-02-27 Mcatee C. Patrick Modulators of Bruton'sTyrosine Kinase and Bruton's Tyrosine Kinase intermediates and methods for their identification and use in the treatment and prevention of osteoporosis and related diseases states
JP2004514732A (ja) 2000-12-06 2004-05-20 ファルマシア・コーポレーション 迅速に分散する医薬組成物
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US8306897B2 (en) 2001-05-04 2012-11-06 Stockshield, Inc. Method and system for insuring against investment loss
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
EP2258371A1 (en) 2001-08-10 2010-12-08 Novartis AG Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia
WO2003016338A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Parker Hughes Institute Crystal structure of the btk kinase domain
JP4391237B2 (ja) 2001-11-21 2009-12-24 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リガンド発見のための方法
US20050084905A1 (en) 2002-03-21 2005-04-21 Prescott John C. Identification of kinase inhibitors
GB2388594A (en) 2002-05-16 2003-11-19 Bayer Ag Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors
WO2004014905A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
TW200530238A (en) 2003-10-15 2005-09-16 Osi Pharm Inc Imidazopyrazine tyrosine kinase inhibitors
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
BRPI0418031A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
JP2007519742A (ja) 2004-01-26 2007-07-19 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物
JP2007520559A (ja) 2004-02-03 2007-07-26 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
ITMI20041314A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Nuvera Fuel Cells Europ Srl Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana
MY139689A (en) 2004-07-20 2009-10-30 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US20060079494A1 (en) 2004-09-27 2006-04-13 Santi Daniel V Specific kinase inhibitors
AU2005290028A1 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted dipiperdine CCR2 antagonists
BRPI0517619A (pt) 2004-11-10 2008-10-14 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas de imidazo[1,2-a] pirazin-8-ilaminas, suas composições farmacêuticas, uso dos referidos compostos na preparação de medicamento, processo de preparação de medicamento e métodos de utilização dos referidos compostos
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
TW200716551A (en) 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
ES2358344T3 (es) 2005-05-13 2011-05-09 Irm, Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína quinasa.
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
EP1957491A2 (en) 2005-11-12 2008-08-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo (2,3-b) pyridine derivatives useful as tec kinase inhibitors
US7625880B2 (en) 2006-01-13 2009-12-01 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof
MX2008014450A (es) 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
WO2008121742A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2585902T3 (es) 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
NL2000640C2 (nl) 2007-03-05 2008-09-08 Stichting Wetsus Ct Of Excelle Werkwijze en systeem voor het zuiveren van een vloeistof.
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8426441B2 (en) 2007-12-14 2013-04-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20150152115A1 (en) 2007-12-27 2015-06-04 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
RU2542963C2 (ru) 2008-09-05 2015-02-27 Селджен Авиломикс Рисерч,Инк., Способ определения ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
JP5699149B2 (ja) 2009-09-04 2015-04-08 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬
SG179085A1 (en) 2009-09-09 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
HUE030720T2 (en) 2010-05-31 2017-06-28 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative as btk kinase inhibitor
MX2020004501A (es) 2010-06-03 2021-11-09 Pharmacyclics Llc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
AU2011269989B2 (en) 2010-06-23 2014-12-11 Hanmi Science Co., Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
EA025496B1 (ru) 2011-05-17 2016-12-30 Принсипиа Биофарма Инк. Ингибиторы тирозинкиназы
WO2012158795A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DK2710007T3 (da) 2011-05-17 2020-01-27 Principia Biopharma Inc Kinasehæmmere
CA2840413A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for inhibition of bone resorption
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
CA3218491A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
DK2861599T3 (da) 2012-06-18 2020-03-02 Principia Biopharma Inc Reversible kovalente pyrrolo- eller pyrazolopyrimidiner, der er nyttige til behandling af cancer og autoimmunsygdomme
JP6327713B2 (ja) 2012-07-27 2018-05-23 国立研究開発法人理化学研究所 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
BR112015011171A2 (pt) 2012-11-15 2017-07-11 Pharmacyclics Inc compostos de pirrolopirimidina como inibidores da quinase
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2015017812A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of solid tumors
KR20160066554A (ko) 2013-10-25 2016-06-10 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나제 억제제 및 면역요법을 이용한 치료
CN106008514A (zh) 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法
WO2015127261A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Pharmacyclics, Inc. Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with ibrutinib
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180094194A (ko) 2017-02-14 2018-08-23 한국화학연구원 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20180124737A (ko) 2017-05-12 2018-11-21 한국화학연구원 피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11084824B2 (en) 2017-05-12 2021-08-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrazolopyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer, autoimmune disease and brain disease containing the same as an active ingredient
KR20180137057A (ko) 2017-06-15 2018-12-27 한국화학연구원 접합 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022270994A1 (ko) 2021-06-25 2022-12-29 한국화학연구원 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도
KR20230000983A (ko) 2021-06-25 2023-01-03 한국화학연구원 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP3052486A1 (en) 2016-08-10
TN2016000094A1 (en) 2017-07-05
SG11201602421VA (en) 2016-04-28
CN105764896A (zh) 2016-07-13
IL244492A0 (en) 2016-04-21
US20150094319A1 (en) 2015-04-02
JP2016531941A (ja) 2016-10-13
CA2925124A1 (en) 2015-04-02
US9624224B2 (en) 2017-04-18
WO2015048689A8 (en) 2015-05-07
DOP2016000071A (es) 2016-09-15
PH12016500575A1 (en) 2016-07-25
TW201546061A (zh) 2015-12-16
PE20160560A1 (es) 2016-06-09
US20170050970A1 (en) 2017-02-23
MA38961A1 (fr) 2018-05-31
EA201690618A1 (ru) 2016-09-30
BR112016006978A2 (pt) 2017-08-01
AR097862A1 (es) 2016-04-20
CR20160203A (es) 2016-08-31
AU2014324532A1 (en) 2016-04-21
WO2015048689A1 (en) 2015-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6689314B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP6458018B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
US9624224B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
RU2655388C2 (ru) Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ
KR101479913B1 (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제
US9533991B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
US9708326B2 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
KR20150084923A (ko) 키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물
WO2017205762A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2016004305A2 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
WO2017205769A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid