MX2010014568A - Derivados de pirmidina como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados de pirmidina como inhibidores de cinasa.

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Wenshuo Lu
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Abstract

La invención proporciona novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) (Ver fórmula I) y composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos para utilizar estos compuestos. Por ejemplo, los derivados de pirimidina de la invención se pueden utilizar para tratar, mitigar, o prevenir una condición que responda a la inhibición del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-IR) o a la cinasa de linfoma anaplásico (ALK).

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE CINASA Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 61/075,583, presentada el 25 de junio de 2008, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
Campo Técnico La invención se refiere a inhibidores de cinasa de proteína, más particularmente, a novedosos derivados de pirimidina y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a su uso como productos farmacéuticos.
Técnica Antecedente La señalización del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) está altamente implicada en el cáncer, con el receptor de IGF-1 (IGF-1R) como el factor predominante. IGR-1R es importante para la transformación del tumor y la sobrevivencia de las células malignas, pero solamente está parcialmente involucrado en el crecimiento de las células normales. Se ha sugerido que la dirección hacia el IGF-1R es una opción prometedora para la terapia de cáncer. (Larsson y colaboradores, Br. J. Cáncer 92: 2097-2101 (2005)).
La cinasa de linfoma anaplásico (ALK), un miembro de la súper familia de receptores de insulina de las cinasas de tirosina receptoras, se ha implicado en la oncogénesis en los tumores hematopoiéticos y no hematopoiéticos. Se ha reportado la expresión aberrante de las proteínas del receptor ALK de longitud completa en los neuroblastomas y glioblastomas; y se han presentado proteínas de fusión de ALK en el linfoma macrocelular anaplásico. El estudio de las proteínas de fusión de ALK también ha presentado la posibilidad de nuevos tratamientos terapéuticos para los pacientes con malignidades positivas para ALK. (Pulford y colaboradores, Cell. Mol. Life Sci.61: 2939-2953 (2004)).
Debido a las funciones relacionadas con enfermedad que están surgiendo de IGF-1R y ALK, existe una necesidad continua de compuestos que puedan ser útiles para el tratamiento y la prevención de una enfermedad que responda a la inhibición de IGF-1 R y ALK.
Descripción de la Invención La invención se refiere a novedosos derivados de pirimidina y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a su uso como productos farmacéuticos.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (1 ): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde W es o W; W es piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftalenilo, cinolin-5-ilo o [3-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-azepin-7-ilo], cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R9; y el piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo y naftalenilo están cada uno sustituidos sobre un átomo de carbono del anillo con X es -C(R)=N-0-R7, C(0)NRR7, C(0)NR-(CR2)n-NRR7, -(CR2)P NRR, en donde dos grupos R, junto con N en NRR, forman un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 R9, o un carbociclo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, =N-OH o R9; o X es quinolinilo, (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-6-ilo) o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R9; R1 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cada R3 es H; R4 es halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, o C(O)O0-iR8; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de, carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno y/o hidroxilo; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)C,F2t+1 en donde t es de 1 a 3, (CR2)P-CN; (CR2)P-NR(R7), -(CR2)P-C(0)OR7, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, C(0)-(CR2)qOR8, -C(0)0-(CR2)p-NRR7, -C(0)-(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(0)R7, -L-C(0)-NRR7, -L-C(0)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O) NR(CR2)pOR7, -L-C(0)-(CR2)q-NR-C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)pSR7, -L-C(0)NR (CR2)pS(0)1.2R8, -L-S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)PNR(R7) o -L-S(0)2NR(CR2)POR7; de una manera alternativa, R6 es un radical seleccionado r de la fórmula (a), (b), (c) o (d): R10 es O, S, NR17 en donde R17 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SOzR8a o C02R8a; R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de H; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidroxilo; o R11 y R 2, R12 y R15, R15 y R16, R13 y R14, o R13 y R15 junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un anillo saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y de 1 a 3 grupos R9; L es (CR2)1.4 o un enlace; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R9; R7, R8 y R8a son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, NRR7a, hidroxilo o ciano; (CR2)qY o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 es H; R9 es R4, C(0)NRR7 o NRR7; R y R7a son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R y R7, junto con N en cada NRR7, y R y R7a, junto con N en NRR7a, pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y de 1 a 3 grupos R4; m es de 2 a 4; n y p son independientemente de 1 a 4; y q es de 0 a 4.
En la fórmula (1) anterior, R2 puede ser pirazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (2): en donde W es W; W es piridilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, isoquinolinilo, quinolinilo, naftalenilo, cinolin-5-ilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o [3-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-azepin-7-ilo]; y el piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo y naftalenilo están cada uno sustituidos sobre un átomo de carbono del anillo con R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 en donde t es 1 , -L-C(0)-NRR7 o -L-S(0)2R8; L es (CR2)1.4; R y R7 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R y R3 son como se definen en la fórmula (1).
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (3): en donde Z es NH u O; R4 es halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; O JR6 R5 es H o ¿ ; R6 es H; y R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1).
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (4): en donde uno de R , R y R es H, y los otros son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y X es como se define en la fórmula (1).
En la fórmula anterior (4), X puede ser -C(R) = N-0-R7, C(0)NRR7, C(0)NR-(CR2)n-NRR7 o -(CR2)PNRR, en donde dos grupos R, junto con N en NRR, forman morfolinilo; R7 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxilo o NRR7a; cada R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R y R7, junto con N en cada NRR7, y R y R7a, junto con N en NRR7a, pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; y n y p son independientemente de 1 a 4. De una manera alternativa, X puede ser quinolinilo, (1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo), o un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de pirazolilo, piridilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, o C(0)NRR7; R7 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (5): en donde uno de R4a, R4b y R4c es H, y los otros son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; el anillo E es un carbociclo de 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, =N-OH o R9; R9 es hidroxilo o NRR7; R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (CR2)qY, e Y es cicloalquilo de 3 átomos de carbono; de una manera alternativa, R y R7, junto con N en NRR7, forman morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-piperazinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo; y R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1).
En las fórmulas anteriores (4) y (5), R b puede ser H. En otros ejemplos, R4a y R40 son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
En las fórmulas (1) a (5) anteriores, R1 es cloro o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno. En otros ejemplos, R3 es H.
En otro aspecto, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4) o (5), y un excipiente fisiológicamente aceptable.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona métodos para inhibir IGF-1R en una célula, los cuales comprenden poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4) o (5), o una composición farmacéutica del mismo.
La invención también proporciona métodos para tratar, aminorar, o prevenir una condición que responda a la inhibición de IGF-1R o cinasa de linfoma anaplásico (ALK) en un mamífero que sufra de esta condición, los cuales comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4) o (5), o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico. De una manera alternativa, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4) o (5), y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por IGF-1R o ALK. Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, a un mamífero que sufra de una enfermedad autoinmune, una enfermedad por trasplante, una enfermedad infecciosa, o un trastorno proliferativo celular. En los ejemplos particulares, los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un trastorno proliferativo celular, incluyendo, pero no limitándose a, mieloma múltiple, neuroblastoma, sarcoma sinovial, hepatocelular, de Ewing, o un tumor sólido seleccionado a partir de un osteosarcoma, melanoma, y tumor de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovario, pancreático, de pulmón, uterino, o un tumor gastrointestinal.
Definiciones "Alquilo" se refiere a una fracción, y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxilo sustituidos por halógeno, y puede ser de cadena recta o ramificada. Un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, como se utiliza en la presente, puede estar opcionalmente halogenado (por ejemplo, CF3), o puede tener uno o más átomos de carbono sustituidos o reemplazados con un heteroátomo, tal como NR, O o S (por ejemplo, -OCH2CH2O-, tioalquilos, tioalcoxilo, alquil-aminas, etc.).
"Arilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene átomos de carbono. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. Por ejemplo, un grupo arilo puede ser fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido en la posición orto, meta, o para.
"Heteroarilo", como se utiliza en la presente, es como se define para arilo anteriormente, en donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, un sustituyente de heteroarilo para utilizarse en los compuestos de la invención puede ser un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. Los ejemplos de los heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, pirrolilo, isoquinolinilo, purinilo, tiazolilo, tetrazinilo, benzo-tiazolilo, oxadiazolilo, benzoxadiazolilo, etc.
Un "anillo carbocíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o pol icícl ico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con =0. Los ejemplos de los anillos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropileno, ciclohexanona, etc.
Un "anillo heterocíclico", como se utiliza en la presente, es como se define para un anillo carbocíclico anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo heterocíclico para utilizarse en los compuestos de la invención puede ser un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos séleccionados a partir de N, O, y S, o una combinación de los mismos, tal como -S(O) o -S(0)2-. Los ejemplos de los anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, etc. Los anillos heterocíclicos, como se utilizan en la presente, pueden abarcar a las aminas bicíclicas y a las diaminas bicíclicas.
Como se utiliza en la presente, un átomo de H en cualesquiera grupos sustituyentes (por ejemplo, CH2), abarca todas las variaciones isotópicas adecuadas, por ejemplo, H, 2H y3H.
El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, se refiere a un producto obtenido de la mezcla o combinación de los ingredientes activos, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los ingredientes activos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
"Mamífero" se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo seres humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, de deportes, o de mascota, tales como perros, gatos, reses, caballos, ovejas, cerdos, cabras, conejos, etc. En los ejemplos particulares, el mamífero es un ser humano.
El término "administración" o "administrar" al sujeto el compuesto, significa proporcionar un compuesto de la invención y pro-fármacos del mismo a un sujeto que necesite tratamiento. Administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente), y la administración consecutiva, en cualquier orden, y por cualquier vía de administración.
Una "cantidad efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para llevar a cabo un propósito específicamente mencionado. Una "cantidad efectiva" se puede determinar empíricamente y de una manera rutinaria, en relación con el propósito mencionado.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto (por ejemplo, un antagonista de IGF-1 R) efectiva para "tratar" un trastorno mediado por IGF-1R en un sujeto o en un mamífero. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células de cáncer; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, hacer más lenta hasta algún grado y de preferencia detener) la infiltración de las células de cáncer hacia dentro de los órganos periféricos; inhibir (es decir, hacer más lenta hasta algún grado y de preferencia detener) la metástasis tumoral; inhibir, hasta algún grado, el crecimiento tumoral; y/o aliviar hasta algún grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Véase la definición en la presente de "tratando". Hasta el grado en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o pueda aniquilar las células de cáncer existentes, éste puede ser citostático y/o citotóxico.
El término "cáncer" se refiere a la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento / proliferación celular no regulada. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a: carcinoma, linfoma, blastoma, y leucemia. Los ejemplos más particulares de cánceres incluyen, pero no se limitan a: leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer de pulmón, incluyendo cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC), de mama, de ovario, cervical, endometrial, de próstata, colo-rectal, carcinoide intestinal, de vejiga, gástrico, pancreático, hepático (hepatocelular), hepatoblastoma, esofágico, adenocarcinoma pulmonar, mesotelioma, sarcoma sinovial, osteosarcoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, angiofibromas nasofaríngeos juveniles, liposarcoma, tiroides, melanoma, carcinoma de células básales (BCC), meduloblastoma, y desmoideo.
"Tratando" o "tratamiento" o "alivio" se refiere al tratamiento tanto terapéutico como profiláctico, o medidas preventivas, en donde el objeto es prevenir o hacer más lenta (disminuir) la enfermedad o condición patológica o trastorno dirigido. Los que necesitan el tratamiento incluyen aquéllos que ya tienen el trastorno, así como aquéllos susceptibles a tener el trastorno, o aquéllos en quienes se deba prevenir el trastorno (profilaxis). Cuando el trastorno mediado por IGF-1R es cáncer, un sujeto o mamífero se "trata" con éxito o muestra una carga tumoral reducida si, después de recibir una cantidad terapéutica de un antagonista de IGF-1R de acuerdo con los métodos de la presente invención, el paciente muestra una reducción observable y/o mensurable en, o una ausencia de, uno o más de los siguientes: reducción en el número de células de cáncer o ausencia de las células de cáncer; reducción en el tamaño del tumor; inhibición (es decir, hacer más lenta hasta algún grado y de preferencia detener) de la infiltración de las células de cáncer hacia dentro de los órganos periféricos, incluyendo la extensión del cáncer hacia dentro del tejido blando y del hueso; inhibición (es decir, hacer más lenta hasta algún grado y de preferencia detener) de la metástasis tumoral; inhibición, hasta algún grado, del crecimiento tumoral; y/o alivio hasta algún grado, de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer específico; patología y mortalidad reducidas, y mejora en la calidad de vida. Hasta el grado en que el antagonista de IGF-1R pueda prevenir el crecimiento y/o aniquilar las células de cáncer existentes, éste puede ser citostático y/o citotóxico. La reducción de estos signos o síntomas también puede ser sentida por el paciente.
"Vehículos", como se utilizan en la presente, incluyen los vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes, o estabilizantes que no sean tóxicos para la célula o el mamífero que esté siendo expuesto a los mismos en las dosificaciones y concentraciones empleadas. Con frecuencia, el vehículo fisiológicamente aceptable es una solución acuosa reguladora del pH. Los ejemplos de los vehículos fisiológicamente aceptables incluyen reguladores, tales como fosfato, citrato, y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, incluyendo ácido ascórbico; polipéptido de bajo peso molecular (de menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tales como polivinil-pirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; alcoholes de azúcar, tales como manitol o sorbitol; contra-iones formadores de sales, tales como sodio; y/o tensoactivos no iónicos, tales como TWEEN®, polietilenglicol (PEG), y PLURONICS®.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo, tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metil-melaminas, incluyendo altretamina, trietilen-melamina, trietilen- fosforamida, trietilen-tiofosforamida y trimetilol-melamina; acetogeninas (en especial bulatacina y bulatacinona); delta-9-tetrahidro-canabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapacona; lapacol; colquicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético de topotecano (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecano, CAMPTOSAR®), acetil-camptotecina, escopolectina, y 9-amino-camptotecina) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposida; criptoficinas (en particular criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-T 1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno, tales como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitroso-ureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimustina; antibióticos, tales como los antibióticos de enodiina (por ejemplo, caliqueamicina, en especial caliqueamicina gammall y caliqueamicina omegall (véase, por ejemplo, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina; así como el cromóforo neocarzinostatina y los cromóforos antibióticos de enodiina de cromoproteína relacionados), aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® doxorrubicina (incluyendo morfolino-doxorrubicina, ciano-morfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos, tales como metotrexato y 5-fluoro-uracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercapto-purina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxi-uridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales, tales como amino-glutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido amino-levulínico; enil-uracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edetrexato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxi-urea; lentinano; lonidainina; maytansinoides, tales como maytansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etil-hidrazida; procarbazina; 2! complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-tricloro-trietil-amina; tricotecenos (en especial toxina T-2, verracurina A, roridina A, y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL® paclitaxel (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANEMR sin Cremophor, formulación de paclitaxel en nanopartículas diseñadas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III), y docetaxel TAXOTERE® (Rhóne-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucil; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercapto-purina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina (VELBAN®); platino; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatina; leucovorina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluoro-metil-ornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; capecitabina (XELODA®); sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los anteriores, tales como CHOP, una abreviatura para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para el régimen de tratamiento con oxaliplatina (ELOXATINMR) combinada con 5-FU y leucovorina.
Adicionalmente, un "agente quimioterapéutico" puede incluir agentes anti- ormonales que actúen para regular, reducir, bloquear, o inhibir los efectos de las hormonas que pueden promover el crecimiento de cáncer, y que con frecuencia están en la forma de un tratamiento sistémico o de todo el cuerpo. Pueden ser las hormonas mismas. Los ejemplos incluyen anti-estrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMs), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno NOLVADEX®), EVISTA® raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxi-tamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona, y toremifeno FARESTON®; anti-progesteronas; sub-reguladores de los receptores de estrógeno (ERDs); agentes que funcionan para suprimir o desactivar los ovarios, por ejemplo, agonistas de hormona liberadora de hormona leutinizante, tales como LUPRON® y ELIGARD®, acetato de leuprolida, acetato de goserelina, acetato de buserelina, y tripterelina; otros anti-andrógenos, tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida; e inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, la cual regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-¡midazoles, amino-glutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, AROMASIN® exemestano, formestano, fadrozol, RIVISOR® vorozol, FEMARA® letrozol, y ARIMIDEX® anastrozol. En adición, esta definición de los agentes quimioterapéuticos incluye bisfosfonatos, tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®), DIDROCAL® etidronato, NE-58095, ZOMETA® ácido zoledrónico / /zoledronato, FOSAMAX® alendronato, AREDIA® pamidronato, SKELID® tiludronato, o ACTONEL® risedronato; así como troxacitabina (un análogo de nucleósido citosina de 1 ,3-dioxolano); oligonucleótidos anti-sentido, en particular aquéllos que inhiben la expresión de los genes en las sendas de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras, y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas, tales como la vacuna THERATOPE®, y vacunas de terapia genética, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN®, y vacuna VAXID®; inhibidor de topoisomerasa I LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; ditosilato de lapatinib (un inhibidor de molécula pequeña de cinasa de tirosina doble de ErbB-2 y EGFR también conocido como GW572016); y las sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores.
Modos para llevar a cabo la Invención La invención proporciona novedosos derivados de pirimidina y composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos para utilizar estos compuestos.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (1 ): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; W es piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftalenilo, cinolin-5- ilo o [3-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo-[d]-azepin-7-ilo], cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R9; y el piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo y naftalenilo están cada uno sustituidos sobre un átomo de carbono del anillo con X es -C(R) = N-0-R7, C(0)NRR7, C(0)NR-(CR2)n-NRR7, -(CR2)P NRR, en donde dos grupos R, junto con N en NRR, forman un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 R9, o un carbociclo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, =N-OH o R9; o X es quinolinilo, (1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-6-ilo), o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R9; R1 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cada R3 es H; R4 es halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, o C(O)O0-iR8; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno y/o hidroxilo; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 en donde t es de 1 a 3, (CR2)P-CN; (CR2)P-NR(R7), -(CR2)p-C(0)OR7, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, C(0)-(CR2)pOR8, -C(0)0-(CR2)p-N RR7, -C(0)-(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(0)R7, -L-C(0)-NRR7, -L-C(0)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O) NR(CR2)pOR7, -L-C(0)-(CR2)q-NR-C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)pSR7, -L-C(0)NR (CR2)pS(0)1.2R8, -L-S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)p-NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pNR(R7) o -L-S(0)2NR(CR2)pOR7; de una manera alternativa, R6 es un radical seleccionado a partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): R10 es O, S, NR17 en donde R17 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R8a o C02R8a; R11, R12, R13, R14, R 5 y R16 se seleccionan independientemente a partir de H; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidroxilo; o R11 y R12, R12 y R15, R15 y R16, R13 y R14, o R13 y R15, junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un anillo saturado, insaturado, o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y de 1 a 3 grupos R9; L es (CR2)i.4 o un enlace; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R9; R7, R8 y R8a son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, NRR7a, hidroxilo o ciano; (CR2)qY o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 es H; R9 es R\ C(0)NRR7 o NRR7; R y R7a son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R y R7, junto con N en cada NRR7, y R y R7a, junto con N en NRR7a, pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y de 1 a 3 grupos R4; m es de 2 a 4; n y p son independientemente de 1 a 4; y q es de 0 a 4.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (2): en donde W es W; W es piridilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, isoquinolinilo, quinolinilo, naftalenilo, cinolin-5-ilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o [3-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-azepin-7-ilo]; y el piridilo, ¡soquinolinilo, quinolinilo y naftalenilo están cada uno sustituidos sobre un átomo de carbono del anillo con ; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; -(CR2)p-CH(OH)C,F2t+i en donde t es 1 , -L-C(0)-NRR7 o -L-S(0)2R8; R y R7 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1).
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (3): (3) en donde Z es NH u O; R4 es halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es H; y R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1).
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (4): en donde uno de R , R y R es H, y los otros son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y X es como se define en la fórmula (1).
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (5): (5) en donde uno de R , R y R es H, y los otros son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; el anillo E es un carbociclo de 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, =N-OH o R9; R9 es hidroxilo o NRR7; R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (CR2)qY, e Y es cicloalquilo de 3 átomos de carbono; de una manera alternativa, R y R7, junto con N en NRR7, forman morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-piperazinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo; y R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1).
En cada una de las fórmulas anteriores, cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, por ejemplo, como los enantiómeros o diaestereómeros puros. La invención abarca además los posibles tautomeros de los compuestos de la invención.
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 3C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l respectivamente.
La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde están presentes los isótopos radioactivos, tales como 3H, 3C, y 14C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con, por ejemplo, 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H ó 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En otros ejemplos, se puede utilizar un 18F o compuesto marcado para los estudios de PET o SPECT. Las variaciones isotópicas de los compuestos tienen el potencial para cambiar el destino metabólico de un compuesto y/o para crear pequeños cambios en las propiedades físicas, tales como la hidrofobicidad, y similares. Las variaciones isotópicas también tienen el potencial para mejorar la eficacia y la seguridad, para mejorar la bidisponibilidad y la vida media, para alterar el enlace de proteína, para cambiar la biodistribución, para aumentar la proporción de metabolitos activos, y/o para disminuir la formación de metabolitos reactivos o tóxicos. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los pro-fármacos de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.
En cada una de las fórmulas anteriores, cada fracción opcionalmente sustituida puede estar sustituida con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente halogenado, o puede tener opcionalmente un átomo de carbono que puede ser reemplazado o sustituido con N, S, O, o una combinación de los mismos (por ejemplo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); halógeno, amino, amidino, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo, metilendioxilo, carboxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbamoílo, sulfamoílo, ciano, oxo, nitro, o un anillo carbocíclico, anilló heterocíclico, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se describen anteriormente.
Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro en ensayos de cinasa sin células y en ensayos celulares, y, por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos.
En un aspecto, los compuestos de la invención pueden inhibir el receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-1R), y pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por el IGF-1R. Los ejemplos de las enfermedades mediadas por el IGF-1R incluyen, pero no se limitan a, enfermedades proliferativas, tales como tumores, por ejemplo de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovarios, de páncreas, neuronales, de pulmón, uterino, y tumores gastrointestinales, así como osteosarcomas y melanomas. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina del IGF-1R se puede demostrar utilizando un ELISA de captura celular. En este ensayo, se determina la actividad de los compuestos de la invención contra la auto-fosforilación inducida por (IGF-1) del IGF-1R.
En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de cinasa de tirosina de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK), y la proteína de fusión de NPM-ALK. Esta cinasa de proteína tirosina resulta a partir de una fusión genética de nucleofosmina (NP ) y ALK, que hace que la actividad de cinasa de proteína tirosina del ligando de ALK sea independiente. NPM-ALK tiene un papel clave en la transmisión de señales en un número de células hematopoiéticas y otras células humanas que conducen a enfermedades hematológicas y neoplásicas, por ejemplo en el linfoma macrocelular anaplásico (ALCL), y en los linfomas no de Hodgkin (NHL), específicamente en ALK+NHL o Alcomas, en los tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT), y en los neuroblastomas. (Duyster y colaboradores, 2001 Oncogene 20, 5623-5637). En adición a NPM-ALK, se han identificado otras fusiones genéticas en las enfermedades hematológicas y neoplásicas humanas; por ejemplo, TPM3-ALK (una fusión de tropomiosina no muscular con ALK).
La inhibición de la actividad de cinasa de tirosina de ALK se puede demostrar empleando los métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio de cinasa recombinante de ALK en analogía al ensayo de cinasa VEGF-R descrito en J. Wood y colaboradores, Cáncer Res. 60, 2178-2189 (2000). En general, se llevan a cabo ensayos enzimáticos in vitro utilizando cinasa de proteína tirosina GST-ALK, en placas de 96 pozos, como un ensayo de enlace de filtro en Tris HCI 20 mM, pH = 7.5, MgCI23 mM, MnCI2 10 mM, DTT 1 mM, 0.1 pCi/ensayo (= 30 microlitros) [?-33?]-???, ATP 2 µ?, 3 microgramos/mililitro de poli-(Glu, Tyr 4:1) Poli-EY (Sigma P-0275), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y 25 nanogramos de enzima ALK. Los ensayos se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan mediante la adición de 50 microlitros de EDTA 125 mM, y la mezcla de reacción se transfiere a una placa AIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EUA), previamente humedecida con metanol, y se rehidrata durante 5 minutos con H20. En seguida del lavado (H3P04 al 0.5 por ciento), las placas se cuentan en un contador de cintilación de líquidos. Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición.
Los compuestos de la invención pueden inhibir potentemente el crecimiento de las células BaF3 de murino que sobre-expresan la NP -ALK humana (DSMZ Deutsche Sammiung von ikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Alemania). La expresión de NPM-ALK se puede lograr mediante la transfeccion de la línea celular BaF3 con un vector de expresión pClneo R (Promega Corp., Madison Wl, EUA) que codifica para NPM-ALK, y la subsiguiente selección de las células resistentes a G418. Las células BaF3 no transfectadas dependen de la IL-3 para la sobrevivencia celular. En contraste, las células BaF3 que expresan NPM-ALK (denominadas como BaF3-NPM-ALK posteriormente en la presente) pueden proliferar en ausencia de IL-3, debido a que obtienen la señal proliferativa a través de la cinasa NPM-ALK. Por consiguiente, los inhibidores supuestos de la cinasa NPM-ALK eliminan la señal de crecimiento, y pueden dar como resultado una actividad anti-proliferativa. La actividad anti-proliferativa de los inhibidores supuestos de la cinasa NPM-ALK, sin embargo, se puede superar mediante la adición de IL-3, la cual proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente de NPM-ALK. También se ha descrito un sistema celular análogo que utiliza la cinasa FLT3 (véase, E Weisberg y colaboradores, Cáncer Cell; 1, 433-443 (2002)).
La actividad inhibidora de los compuestos de la invención se puede determinar como sigue. En general, las células BaF3-NPM-ALK (15,000/pozo de placa de microtitulación) se transfieren a placas de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de prueba disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO) se agregan en una serie de concentraciones (serie de dilución), de tal manera que la concentración final de sulfóxido de dimetilo no sea mayor del 1 por ciento (volumen/volumen). Después de la adición, las placas se incuban durante dos días, durante lo cual, los cultivos de control sin compuesto de prueba son capaces de sufrir dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio del teñido YOPROMR [T Idziorek y colaboradores, J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: A cada pozo se le agregan 25 microlitros de regulador de lisis que comprende citrato de sodio 20 mM, pH de 4.0, cloruro de sodio 26.8 mM, NP40 al 0.4 por ciento, y EDTA 20 mM a cada pozo. La lisis celular se completa dentro de 60 minutos a temperatura ambiente, y se determina la cantidad total de YOPROMR enlazado al ADN, mediante una medición que utiliza el lector de 96 pozos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con las siguientes posiciones: Excitación (nanómetros) 485/20 y Emisión (nanómetros) 530/25.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos, o enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes (tipos I y II) y los trastornos asociados con la misma, enfermedades respiratorias, tales como asma o lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades inflamatorias e híper-proliferativas de la piel (tales como soriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona: (1) un compuesto de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico; (2) un compuesto de la invención para utilizarse como un inhibidor de IGF-1R, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; (3) una composición farmacéutica, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones estipuladas anteriormente en la presente, la cual comprende un compuesto de la invención como ingrediente activo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables; (4) un método para el tratamiento de cualquier indicación particular estipulada anteriormente en la presente, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que lo comprenda; (5) el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición, en donde tiene un papel o está implicada la activación de IGF-1R; (6) el método como se define anteriormente bajo (4), el cual comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y una o más sustancias de fármaco adicionales, siendo esta sustancia de fármaco adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; (7) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y una o más sustancias de fármaco adicionales, siendo esta sustancia de fármaco adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; (8) el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa de linfoma anaplásico; (9) el uso de acuerdo con (8), en donde la enfermedad que se va a tratar se selecciona a partir de linfoma macroc.elular anaplásico, linfomas no de Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios, neuroblastomas, y enfermedades neoplásicas; (10) el uso de acuerdo con (8) o (9), en donde el compuesto es de la fórmula (1), (2), (3), (4), o (5), o de cualquiera de los ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; (11) un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa de linfoma anaplásico, en especial una enfermedad seleccionada de linfoma macrocelular anaplásico, linfomas no de Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios, neuroblastomas, y enfermedades neoplásicas, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya sea de una manera individual o bien en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunológico, la dosificación requerida también variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal, o en particular, de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, en los seres humanos, puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos, o más particularmente, de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para su administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional; por ejemplo, enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas; parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables; o tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se puede fabricar de una manera convencional mediante los procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, Las formas de dosificación unitaria para su administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de sustancia activa.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas son soluciones del ingrediente activo, incluyendo suspensiones o dispersiones, tales como soluciones acuosas isotónicas. En el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden al ingrediente activo solo o junto con un vehículo tal como manitol, las dispersiones o suspensiones se pueden formar antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico. Las soluciones o suspensiones pueden comprender agentes incrementadores de viscosidad, incluyendo, pero no limitándose a, carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, gelatinas, o solubilizantes, por ejemplo, Tween 80 (mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20)).
Las suspensiones en aceite pueden comprender, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Los ejemplos incluyen ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, o en algunas modalidades, de 12 a 22 átomos de carbono. Los ésteres de ácidos grasos líquidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, y ácido linoleico, y, si se desea, pueden contener antioxidantes, por ejemplo vitamina E, 3-caroteno, ó 3,5-diterbutil-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos puede tener seis átomos de carbono, y puede ser monovalente o polivalente, por ejemplo un alcohol mono-, di-, o tri-valente. Los componentes de alcohol adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol, o isómeros de los mismos; glicol y glicerol.
Otros ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, LABRAFIL® M 2375, (polioxietilen-glicerol) , LABRAFIL® M 1944 CS (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados mediante la alcohólisis del aceite de semilla de chabacano y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol), LABRASOLMR (glicéridos poliglicolizados saturados preparados mediante la alcohólisis de TCM, y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol; todos disponibles en Gatefossé, Francia), y/o MIGLYOL® 812 (triglicérido de ácidos grasos saturados de una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, de Hüls AG, Alemania), y aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, o aceite de cacahuate.
Las composiciones farmacéuticas para su administración oral se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinación del ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, y si se desea, se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla o los granulos mediante la inclusión de excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de tabletas.
Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales incluyen acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismos, tal como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los núcleos de tabletas pueden s^r provistas con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, entre otras cosas, soluciones concentradas de azúcar, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en los solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de los recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de tabletas, por ejemplo, para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. s Las composiciones farmacéuticas para su administración oral también pueden incluir cápsulas duras, las cuales comprenden gelatina, o cápsulas selladas blandas, las cuales comprenden gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo se puede disolver o suspender en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, o ésteres de ácidos grasos de etilen- o propilen-glicol, a los cuales también se les pueden agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo, del tipo de éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios, los cuales comprenden una combinación del ingrediente activo y una base para supositorios. Las bases para supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles, o alcanoles superiores.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración parenteral pueden comprender soluciones acuosas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias incrementadoras de viscosidad, por ejemplo carboxi-metil-celulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado, y se puede hacer en una solución antes de su administración parenteral mediante la adición de solventes adecuados. Las soluciones, tales como se utilizan, por ejemplo, para su administración parenteral, también se pueden emplear como soluciones para infusión. La fabricación de preparaciones inyectables usualmente se lleva a cabo bajo condiciones estériles, así como el llenado, por ejemplo, en ampolletas o frascos, y el sellado de los recipientes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como el único ingrediente activo, o junto con otros fármacos útiles contra las enfermedades neoplásicas o útiles en regímenes inmuno-moduladores. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden utilizar de acuerdo con la invención en combinación con composiciones farmacéuticas efectivas en diferentes enfermedades como se describe anteriormente, por ejemplo, con ciclofosfamida, 5-fluoro-uracilo, fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carboplatina, vincristina, vinblastina, etoposida, irinotecano, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorrubicina, gefitinib, o imatinib; o también con ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas o sus análogos inmuno-supresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus o everolimus, corticosteroides, por ejemplo, prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sales de oro, sulfasalazina, anti-malaria, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil, 15-desoxi-espergualina, anticuerpos mono-clónales inmuno-supresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA- , VLA-4 o sus ligandos, u otros compuestos inmuno-moduladores, por ejemplo, CTLA41g.
La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit, el cual comprende: a) un primer agente, el cual es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la Invención Los Procedimientos Generales para la preparación de los compuestos de la invención se describen en los Ejemplos que se encuentran más adelante. En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, ¡mino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, se pueden proteger para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).
Los compuestos de la invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos). Las sales usualmente se pueden convertir hasta los compuestos en forma libre, por ejemplo, mediante el tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, como sea apropiado.
Las sales de los compuestos de la invención con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (1), (2A), (2B), (3A), y (3B), por consiguiente, se pueden obtener mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden formar, por. ejemplo, como las sales de adición de ácido, con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula (1), (2A), (2B), (3A), y (3B) con un átomo de nitrógeno básico.
Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los ácidos carboxílicos, fosfóricos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4 metil-bencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulf úrico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. Para los propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas).
Los compuestos de la invención en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C.
Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, o mediante la utilización de complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cristalización fraccionaria, cromatografía, o mediante técnicas de separación / resolución, basándose en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de la invención se pueden hacer mediante un proceso como se describe en los Ejemplos; y (a) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (b) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma no de sal; (c) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (e) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (f) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (g) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos. La presente invención se ejemplifica además, pero no se limita, mediante los siguientes Ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Intermediario 1 2,5-dicloro-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina Una mezcla de 5-metil-1 H-pirazol-3-amina (3.00 gramos, 30.9 milimoles), 2,4,5-tricloro-pirimidina (5.67 gramos, 30.9 milimoles, 1 equivalente), y Na2C03 (3.60 gramos, 34.0 milimoles, 1.1 equivalentes) en EtOH (100 mililitros) se calentó a 40°C durante 24 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo resultante se dividió entre EtOAc (350 mililitros), y agua (100 mililitros). La capa de EtOAc se lavó con agua (3 veces), NaCI acuoso saturado (1 vez), y se secó sobre Na2S04. La solución de EtOAc resultante se concentró al vacío, proporcionando el producto de 2,5-dicloro-N-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina; ESMS m/z 244.0 (M + H+).
Intermediario 2 2-cloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina Una mezcla de 2,4-dicloro-5-(trifluoro-metil)-pirimidina (1.06 gramos, 4.86 milimoles), 5-metil-1 H-pirazol-3-amina (472.2 miligramos, 4.86 milimoles), y carbonato de sodio (2.06 gramos, 19.4 milimoles) en 100 mililitros de EtOH, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido crudo se dividió entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en sílice (EtOAc/ hexanos: 1/1), para proporcionar la 2-cloro-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pir¡midin-4-amina; ESMS m/z 278.0 (M + H+).
Intermediario 3 2,5-dimetil-4-(3-metil-isoxazol-5-il)-an¡lina Paso 1: 1 -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-etanona A una mezcla de 1 -bromo-2,5-dimetil-4-nitro-benceno (1 gramo, 4.34 milimoles), y tributil-(1 -etoxi-vinil)-estaño (1.88 gramos, 5.2 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (250 miligramos, 5 por ciento milimolar). El tubo de reacción se selló, la mezcla se purgó con N2 durante 3 minutos, y entonces se calentó a 90°C bajo N2 durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en HCI acuoso (1N, 100 mililitros). La mezcla se agitó durante 1 hora, y entonces se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20 por ciento en hexanos), para proporcionar la 1 -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-etanona como un sólido amarillo.
Paso 2: 1 -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-3-(dimetil-amino)-but-2-en-1 -ona Una mezcla de 1 -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-etanona (paso 1, 300 miligramos, 1.55 milimoles), y 1 ,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina (1 mililitro) se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 10 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 60 por ciento en hexanos), para proporcionar la 1 -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-3-(dimetil-amino)-but-2-en-1 -ona como un sólido amarillo.
Pasos 3 y 4: 2,5-dimetil-4-(3-metil-isoxazol-5-il)-anilina Una mezcla de -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-3-(dimetil-amino)-but-2-en-1 -ona (paso 2, 100 miligramos, 0.38 milimoles) e mono-clorhidrato de hidroxilamina (132 miligramos, 1.9 milimoles) en etanol (3 mililitros), se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 15 minutos. El 5-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-3-metil-isoxazol obtenido se disolvió en metanol (10 mililitros). A esta solución se le agregó Pd/C (al 10 por ciento). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y se agitó bajo H2 (1 atmósfera) durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró, para proporcionar la 2,5-dimetil-4-(3-metil-isoxazol-5-il)-anilina. ESMS m/z 203 (M+ H+).
Intermediario 4 2,5-dimetil-4-(oxazol-5-il)-anilina Paso 1 : A una mezcla de 2,5-dimetil-4-n¡tro-benzaldehído (75 miligramos, 0.42 milimoles), y isocianuro de toluen-sulfonil-metilo (TOSMIC) (98 miligramos, 0.5 milimoles) en metanol (2 mililitros), se le agregó metóxido de sodio (68 miligramos, 1.26 milimoles). La mezcla se selló y se calentó a 90°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El 5-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-oxazol obtenido se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2: El 5-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-oxazol obtenido en el último paso se disolvió en metanol (10 mililitros). A la solución se le agregó Pd/C (al 10 por ciento). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y entonces se agitó bajo 1 atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró, para proporcionar la 2,5-dimetil-4-(oxazol-5-il)-anilina como un sólido blanco. ESMS m/z 189 (M+ H+).
Intermediario 5 2,5-dimetil-4-(3-metil-1 H-pirazol-5-iD-aniltna Una mezcla de 1 -(2,5-d¡metil-4-nitro-fen¡l)-3-(d¡met¡l-amino)-but-2-en-1 -ona (100 miligramos, 0.38 milimoles), e hidrazina (60 microlitros, 1.9 milimoles) en etanol (3 mililitros), se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 15 minutos. El 5-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-3-metil-pirazol obtenido se disolvió en metanol (10 mililitros). A la solución se le agregó Pd/C (al 10 por ciento). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y se agitó bajo 1 atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró, para proporcionar la 2,5-dimetil-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-anilina. ESMS m/z 202 (M+ H+).
Intermediario 6 2,5-dimetil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-anilina Paso 1 : A una mezcla de 1 -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-etanona (300 miligramos, 1.55 milimoles) en HBr (48 por ciento) (5 mililitros)/ metanol (2.4 mililitros), se le agregó bromo (250 miligramos, 1.55 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10 por ciento en hexanos), para proporcionar la 2-bromo-1 -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)- etanona como un sólido blanco.
Paso 2: Una mezcla de 2-bromo-1 -(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-etanona (70 miligramos, 0.26 milimoles), y etan-tioamida (30 miligramos, 0.4 milimoles) en etanol (2 mililitros), se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 minutos. El 4-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-2-metil-tiazol obtenido se disolvió en metanol (10 mililitros). A la solución se le agregó Pd/C (al 10 por ciento). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y se agitó bajo 1 atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró, para proporcionar la 2,5-dimetil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-anilina. ESMS m/z 219 (M+ H+).
Intermediario 7 2, 5-dimetil-4-(1-met ¡1-1 H-imidazol-2-il) -anilina A una solución de 2-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-1 H-imidazol (50 miligramos, 0.23 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó NaH (11 miligramos, 0.46 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó por goteo yodo-metano (65 miligramos, 046 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo se disolvió en metanol (10 mililitros). A la solución se le agregó Pd/C (al 10 por ciento). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y se agitó bajo 1 atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró, para proporcionar la 2,5-dimetil-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-anllina. ESMS m/z 202 (M+ H + ).
Intermediario 8 2,5-dimetil-4-(piridin-3-il)-anilina Una suspensión de 4-bromo-2,5-dimetil-anilina (4.00 gramos, 20 milimoles), ácido piridin-3-il-borónico (2.70 gramos, 11 milimoles), Pd2(dba)3 (0.55 gramos, 0.6 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2' ,6'-dimetoxi-bifenilo (0.98 gramos, 1.2 milimoles), y Na2C03 (10.6 gramos, 100 milimoles) en n-BuOH (50 mililitros), se desgasificó mediante una corriente de gas de argón durante 15 minutos. El matraz de la reacción se selló y se colocó en un baño de aceite previamente calentado (115°C). Después de agitar durante la noche, la reacción se enfrió y se filtró. La torta del filtro se lavó con dicloro-metano, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (150 mililitros). El EtOAC se lavó en secuencia con agua (20 mililitros), salmuera (20 mililitros), se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice (gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar la 2,5-dimetil-4-(piridin-3-il)-anilina como un sólido amarillo; ESMS m/z 199.1 (M+H+).
Intermediario 9 8-(2,5-dimetil-4-n¡tro-fenil)-1,4-dioxaespiro-[4.5l-dec-7-eno Una mezcla de 4,4,4,4-tetrametil-2-(1.,4-dioxaespiro-[4.5]-dec-7-en-8-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (200 miligramos, 0.86 milimoles), 1-bromo-2,5-dimetil-4-nitro-benceno (228 miligramos, 0.86 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (98 miligramos, 0.09 milimoles), y fluoruro de cesio (392 miligramos, 2.58 milimoles) en una mezcla de 1 ,2-dimetoxi-etano (2 mililitros) y metanol (1 mililitro), se desgasificó durante 5 minutos, y entonces se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 15 minutos. La reacción se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en sílice (EtOAC/hexanos: 3/7), para proporcionar el 8-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-dec-7-eno; ESMS m/z 290.2 (M + H+).
Intermediario 10 2,5-dimetil-4-(1,4-dioxaespiro-r4.5l-decan-8-i0-anilina Una mezcla de 8-(2,5-d¡met¡l-4-nitro-fen¡l)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decano (130.2 miligramos, 0.45 milimoles), y Pd-C al 10 por ciento (13.0 miligramos) en metanol (20 mililitros), se desgasificó y entonces se hizo reaccionar bajo 1 atmósfera de H2. Después de completarse la reacción, el Pd-C se removió mediante filtración, y el filtrado se concentró al vacío, para proporcionar la 2,5-dimetil-4-(1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-il)-anilina; ESMS m/z 262.2 (M + H+).
Intermediario 11 2-fluoro-5-metil-4-(1 ,4-dioxaespiro-[4.51-dec-7-en-8-il)-anilina Una mezcla de 4,4,4,4-tetrametil-2-( 1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-dec-7-en-8-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (532.0 miligramos, 2.0 milimoles), 4-bromo-2-fluoro-5-metil-anilina (406.0 miligramos, 2.0 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (231.1 miligramos, 0.2 mili- moles), fluoruro de cesio (912.0 miligramos, 6.0 milimoles), 1,2-dimetoxi-etano (4 mililitros), y metanol (2 mililitros), se desgasificó durante 5 minutos, y entonces se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 15 minutos. La reacción se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en sílice (EtOAC / Hexanos: 3/7), para proporcionar la 2-fluoro-5-metil-4-(1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-dec-7-en-8-il)-anilina; ESMS m/z 264.1 (M + H+).
Intermediario 12 2-fluoro-5-dimetil-4-(1,4-dioxaespiro-r4.51-decan-8-il)-anilina Una mezcla de 2-fluoro-5-metil-4-(1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-dec-7-en-8-il)-anilina (130 miligramos, 0.50 milimoles), y Pd-C al 10 por ciento (13.0 miligramos) en metanol (20 mililitros) se desgasificó, y entonces se hizo reaccionar bajo 1 atmósfera de H2. Después de completarse la reacción, el Pd-C se removió mediante filtración, y el filtrado se concentró al vacío, para proporcionar la 2-fluoro-5-dimetil-4-(1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-il)-anilina; ESMS m/z 266.2 (M + H+).
Intermediario 13 4-(5-fluoro-2-metil-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro- metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-ciclohexanona Una mezcla de 2-fluoro-5-metil-4-(1 ,4-d¡oxaespiro-[4.5]-decan-8-¡l)-an¡Mna (318.6 miligramos, 1.2 milimoles), 2-cloro-N-(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina (333.0 miligramos, 1.2 milimoles), y HCI (4 N en agua, 0.3 mililitros, 1.2 milimoles) en 1- PrOH (4.0 mililitros), se calentó a 125°C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla cruda resultante se disolvió en tetrahidrofurano (4 mililitros), metanol (2 mililitros), y HCI (4N en agua, 0.3 mililitros, 1.2 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en sílice (gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar la 4-(5-fluoro-2-metil-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin- 2- il-amino)-fenil)-ciclohexanona; ESMS m/z 463.2 (M + H+).
Intermediario 14 N-(2.5-dicloro-pirimidin-4-il)-5-metil-isoxazol-3-amina La mezcla de 5-metil-¡soxazol-3-am¡na (98 miligramos, 1.0 milimoles), 2,4,5-tricloro-pirimidina. (344 microlitros, 3.0 milimoles), y carbonato de sodio (106 miligramos, 1.0 milimoles) en 3 mililitros de EtOH, se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y entonces se dividió entre EtOAc y salmuera. Los extractos orgánicos recolectados se secaron (Na2S04), se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM: 1/9), para proporcionar la N-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-5-metil-isoxazol-3-amina; ESMS m/z 245.0 (M + H+).
Intermediario 15 2,5-dicloro-N-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-iQ-pirimidin-4-amina Una mezcla de 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (246 miligramos, 2.00 milimoles), 2,4,5-tricloro-pirimidina (367 miligramos, 2.00 milimoles, 1 equivalente), y Na2C03 (233 miligramos, 2.20 milimoles, 1.1 equivalentes) en EtOH (10 mililitros), se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc, y se lavó en secuencia con: agua (3 veces), y NaCI acuoso saturado (1 vez). La capa de EtOAc resultante se secó sobre Na2S04, y entonces se concentró al vacío, proporcionando la 2,5-dicloro-N-(5-cicloprop¡l-1 H-pirazol-3-il)-pir¡midin-4-amina; ESMS m/z 270.0 (M + ?-G).
Intermediario 16 4-(6-amino-5-fluoro-1-oxo-iso-indolin-2-il)-piperidin-1 -carbo ilato de terbutilo Paso 1: 4-(2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzamido)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo Bajo N2, a la solución de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoico (1.0 gramos, 4.56 milimoles) en 40 mililitros de dicloro-metano a 0°C, se le agregaron cloruro de tionilo (1.0 mililitros, 13.68 milimoles), y 0.1 mililitros de dimetil-formamida en secuencia. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para proporcionar el cloruro de 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoílo. El producto crudo se disolvió en 40 mililitros de DCM, y se agregaron a la solución 1 -boc-4-amino-piperidina (910 miligramos, 4.56 milimoles), y trietil-amina (1.29 mililitros, 9.12 milimoles), en secuencia. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con 20 mililitros de agua. El extracto orgánico se secó (Na2S04), seguido por concentración al vacío, para proporcionar el 4-(2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzamido)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo; ESMS m/z 402.1 (M + H+).
Paso 2: 4-(4-fluoro-5-nitro-2-vinil-benzamido)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo.
Bajo nitrógeno, la mezcla de 4-(2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzamido)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (paso 1, 1.52 gramos, 3.88 milimoles), dibutil-éster del ácido vinil-borónico (0.86 mililitros, 3.88 milimoles), dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paladio(ll) (136 mili-gramos, 0.2 milimoles), y carbonato de sodio (2.9 gramos, 27.2 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) y agua (10 mililitros), se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos: 1/4), para proporcionar el 4-(4-fluoro-5-nitro-2-vinil-benzamido)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo; ESMS m/z 394.2 (M + H+).
Paso 3: 4-(5-fluoro-6-nitro-1-oxo-iso-indolin-2-il)-piperidin-1-carboxilato de terbutilo El 4-(4-fluoro-5-nitro-2-vinil-benzamido)-piperidin-1 - carboxilato de terbutilo (paso 2, 1.1 gramos, 2.77 milimoles) en 50 mililitros de dicloro-metano se enfrió hasta -78°C. Se pasó ozono a través de la solución hasta que se consumió el material de partida, y entonces se pasó nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Se agregó resina de trif en i l-fosf i na (2.77 gramos) en 10 mililitros de dicloro-metano, y se agitó durante otras 1.5 horas. La resina se filtró, y la solución se concentró al vacío. El producto crudo resultante se disolvió en dicloro-metano (15 mililitros), y á esta solución se le agregaron ácido trifluoro-acético (15 mililitros), y trietil-silano (1.0 mililitros, 5.9 milimoles), en secuencia. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración, el producto crudo de la reacción se vertió en 10 mililitros de agua, se neutralizó a un pH de 8 con NaHC03 acuoso saturado, seguido por la adición de (Boc)20 (603 miligramos, 2.77 milimoles) en 10 mililitros de dicloro-metano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y entonces se extrajo con dicloro-metano. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos: 1/4), para dar el 4-(5-fluoro-6-nitro-1 -oxo-iso-indolin-2-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo; ESMS m/z 380.2 (M + H+).
Paso 4: 4-(6-amino-5-fluoro-1 -oxo-iso-indolin-2-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo La mezcla de 4-(5-fluoro-6-nitro-1 -oxo-iso-indolin-2-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (paso 3, 240 miligramos, 0.72 milimoles), Pd (10 por ciento en peso sobre carbón activado, 24 miligramos), y metanol (20 mililitros) se evacuó para remover el aire, y entonces la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno hasta que se consumió el material de partida. El Pd/C se filtró, y la solución se concentró al vacío, para proporcionar el 4-(6-amino-5-fluoro-1 -oxo- ¡so-indol¡n-2-il)-p¡per¡din-1 -carboxilato de terbutilo; ESMS m/z 350.2 (M + H+).
Intermediario 17 4-(4-amino-naftalen-1 -il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo Boc Paso 1: 4-(4-amino-naftalen-1 -il)-5.6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo Una mezcla de 4-bromo-naftalen-1 -amina (1.0 gramos, 4.5 mil i moles), 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo (1.7 gramos, 5.4 milimoles), Pd(PPh3)4 (26.01 miligramos, 0.02 milimoles), y Na2C03 (3.34 gramos, 31.5 milimoles) en 10 mililitros de dimetil-formamida y 5 mililitros de agua, se desgasificó y se purgó con nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM : 5/95), para proporcionar el 4-(4-amino-naftalen-1 - il)-5,6-dihidro-piridin-1 (2 H) -carboxilato de terbutilo.
Paso 2: 4-(4-amino-naftalen-1 -ih-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo A una solución de 4-(4-amino-naftalen-1 -il)-5,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo en 50 mililitros de metanol, se le agregó Pd-C al 10 por ciento en peso (100 miligramos). La reacción se desgasificó para remover el aire, y se agitó bajo 1 atmósfera de H2 hasta que se consumió el material de partida. El Pd-C se removió mediante filtración, y la solución resultante se concentró al vacío, para proporcionar el 4-(4-amino-naftalen-1 -il)-piper¡din- 1 -carboxilato de terbutilo.
Intermediario 18 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo-rdl-azepin-7-amina La 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-azepin-7-amina se sintetizó mediante el método descrito en la referencia de la literatura: Pecherer, B. y colaboradores, J. Heterocyclic Chem 1971, 8(5), 779-783, en conjunto con la metodología sintética convencional.
Ejemplo 1 ?-2-hidroxi-etil-oxima de 1 -(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il- amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-etanona (28) Paso 1 : A una solución de N2-(4-bromo-2,5-dimetil-fen¡l)-5-cloro-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (280 miligramos, 0.69 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se le agregaron p-TSA (119 miligramos, 0.69 milimoles), y 3,4-dihidro-2H-pirano (348 miligramos, 2.86 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y entonces se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mililitros). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces), y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar la N2-(4-bromo-2,5-dimetil-fenil)-5-cloro-N4-(5-metil-1 -(tetra idro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco; ESMS m/z 491.1 (M + H+).
Paso 2: Una mezcla de la N2-(4-bromo-2,5-dimetil-fenil)-5-cloro-N4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (166 miligramos, 0.34 milimoles), tributil-(1 -etoxi-vinil)-estanano (146 miligramos, 0.41 milimoles), y Pd(PPh3)4 (39 miligramos, 0.034 milimoles) en tolueno (2 mililitros), se desgasificó y se calentó a 100°C bajo N2 durante 14 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo resultante se volvió a disolver en acetonitrilo (2 mililitros), y se trató con HCI 1N (2 mililitros) durante 14 horas. Después de la extracción con EtOAc (15 mililitros, 3 veces), las capas orgánicas combinadas se trataron con KF acuoso saturado (10 mililitros). La capa orgánica resultante se recolectó y se trató con salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de remover el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar la 1-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 -/-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-etanona como un sólido blanco; ESMS m/z 371.1 (M + H+).
Paso 3: A una solución de la 1 -(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-etanona (60 miligramos, 0.16 milimoles) en metanol (1 mililitro), se le agregó AcOH (15 miligramos, 0.25 milimoles), seguido por la adición de 2-(amino-oxi)-etanol (20 miligramos, 0.26 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 14 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla entonces se purificó directamente mediante RP-HPLC de preparación, para proporcionar la ?-2-hidroxi-etil-oxima de 1-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-etanona; ESMS m/z 430.2 (M + H+).
Ejemplo 2 4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-p¡razol-3-¡l-amino)-pirimidin-2-il-amino)-N-(2- (dimetil-amino)-et¡l)-2,5-dimet¡l-benzamida (31 ) A una solución de ácido 4-(5-cloro-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil- benzoico (35.0 miligramos, 0.077 milimoles) en N.N-dimetil- formamida (0.5 mililitros), se le agregaron HATU (29.1 miligramos, 0.077 milimoles), DIEA (26.7 microlitros, 0.153 milimoles), y N'.N1- dimetil-etan-1 ,2-diamina (25.2 microlitros, 0.230 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se agregó una solución acuosa de HCI 1N (0.5 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1.5 horas para remover el grupo protector de tetrahidro-2H-piran-2-ilo. La mezcla se purificó mediante RP-HPLC de preparación para proporcionar la 4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- 2-il-amino)-N-(2-(dimetil-amino)-etil)-2,5-dimetil-benzamida; ESMS m/z 443.2 (M + H + ).
Ejemplo 3 Oxima de 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2- il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-ciclohe anona (33) A una solución de 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il- amino)-pir¡midin-2^il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-ciclohexanona (15 miligramos, 0.033 milimoles) en metanol (0.5 mililitros), se le agregaron NaOAc (6 miligramos, 0.073 milimoles), y NH2OH-HCI (5 miligramos, 0.073 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 2 horas, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó directamente mediante RP-HPLC de preparación para proporcionar la oxima de 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-a m ino)-p¡ ri m idi ?-2-il-am i no)-2,5-d i metil-fen i I) -ciclón exanona; ESMS m/z 440.2 (M + H+).
Ejemplos 4 y 5 5-cloro-N2-(2.5-dimetil-4-(4-frans-morfolino-c¡clohexil)-fenil)-N -(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (37) 5-cloro-N2-(2.5-dimetil-4-(4-cis-morfolino-ciclohexil)-fenin-N4-(5- metil-1 --pirazol-3-il)-pirimidin-2.4-diam¡na (38) Paso 1 : Una mezcla de 1 -bromo-2,5-dimetil-4-nitro-benceno (100 miligramos, 0.43 milimoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-dec-7-en-8-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (112 miligramos, 0.43 mili-moles), Pd(PPh3)4 (49 miligramos, 0.043 milimoles), y CsF (196 miligramos, 1.29 milimoles) en una mezcla de dimetil-etilenglicol y agua (2:1, 1.5 mililitros), se desgasificó y se calentó bajo N2 a 130°C en un reactor de microondas durante 15 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de NH4CI (5 mililitros), y se extrajo con EtOAc (4 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 por ciento al 30 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar el 8-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-dec-7-eno como un sólido blanco; ESMS m/z 290.1 (M + H+).
Paso 2: Una mezcla del 8-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-dec-7-eno (105 miligramos, 0.36 milimoles), y Pd/C (10 miligramos) en EtOH, se desgasificó y se agitó bajo 1 atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 14 horas. El Pd/C se removió mediante filtración, y el filtrado se concentró para proporcionar la 2,5-dimetil-4-(1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-il)-anilina, la cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación; ESMS m/z 262.2 (M + H+).
Paso 3: Una mezcla de 2,5-dimetil-4-(1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-i l)-ani lina (86 miligramos, 0.33 milimoles), y.2,5-dicloro-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina (104 miligramos, 0.43 milimoles) en 'PrOH (3 mililitros), se trató con HCI (82 microlitros, 4N en dioxano, 0.33 milimoles), y se calentó a 125°C en un tubo sellado durante 14 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se trató con acetona (2 mililitros) y HCI (330 microlitros, 4N en dioxano) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla entonces se trató con una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mililitros), y se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 por ciento al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar la 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-ciclohexanona como un sólido blanco; ESMS m/z 425.2 (M + H+).
Paso 4: A una solución de la 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-ciclohexanona (30 miligramos, 0.071 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (1 mililitro), se le agregó morfolina (9 miligramos, 0.11 milimoles), seguida por AcOH (6.5 miligramos, 0.11 milimoles), y tamices moleculares de 4Á. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de triacetoxi-borohidruro de sodio (22.5 miligramos, 0.11 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, en cuyo punto, se agregaron morfolina (5 miligramos, 0.058 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (10 miligramos, 0.047 milimoles) adicionales, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales. La mezcla de reacción entonces se trató con una solución acuosa saturada de NH CI (3 mililitros), y se extrajo con EtOAc (4 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de capa delgada en sílice de preparación (7 por ciento de MeOH/CH2CI2 con NH3 al 0.2 por ciento), para proporcionar la 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4- (4-cis-morfolino-ciclo- exil)-fenil)-N -(5-metil-1 /--pi razol -3-i I) -pirimidin-2,4-diamina como el isómero menos polar; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.01 (br, 1H), 8.49 (br, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.13 (br, 1H), 3.64 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 9H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 4H); ESMS m/z 496.3 (M + H+), y 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(4-rrans-morfolino-ciclohexil)-fenil)-N -(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina como el isómero más polar; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.01 (br, 1H), 8.47 (br, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.13 (br, 1H), 3.57 (br, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (br, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (b, 2H), 1.79 (b, 2H), 1.30-1.55 (m, 4H); ESMS m/z 496.3 (M + H+).
Ejemplo 6 5-cloro-/\/2-(2,5-dimetil-4-(morfolino-metil)-fenil)-A/4-(5-metil - 1 H- pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-d¡amina (39) Paso 1 : Una mezcla de 2,5-dicloro-/V-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina (732 miligramos, 3 milimoles), 4-bromo-2,5-dimetil-anilina (554 miligramos, 2 milimoles), y HCI acuoso concentrado (1.5 mililitros) en /so-propanol (15 mililitros) se calentó en un reactor de microondas durante 40 minutos a 130°C. La LCMS mostró que la reacción no estaba completa, y se agregó 2,5-d¡cloro-/V-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina adicional (732 miligramos, 3 mili- moles) a la reacción. La reacción se calentó nuevamente en un reactor de microondas durante 60 minutos adicionales a 130°C. La mezcla de reacción cruda entonces se diluyó con EtOAc (100 mililitros), se lavó en secuencia con NaHC03 acuoso saturado (20 mililitros, 2 veces), y salmuera (10 mililitros), se secó sobre Na2C03 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice (gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol en EtOAc con aditivo de NH3 al 1 por ciento), para dar la ?/2-(4-bromo-2,5-dimetil-fenil)-5-cloro-/V4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina como un sólido grisáceo; ESMS m/z 407.2 (M+H+).
Paso 2: Una mezcla de la /V2-(4-bromo-2,5-dimetil-fenil)-5-cloro-/V4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (41 miligramos, 0.1 milimoles), 1 -trifluoroborato de potasio / metil-morfolina (43 miligramos, 0.2 milimoles), Pd(OAc)2 (3 miligramos, 0.013 milimoles), Xantphos (12 miligramos, 0.025 milimoles), y Cs2C03 (98 miligramos, 0.3 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro)/H20 (0.1 mililitros), se desgasificó mediante una corriente de gas de argón. El frasco se selló y se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 160°C. Se agregaron -trifluoroborato de potasio / metil-morfolina (69 miligramos), Xantphos (18 miligramos), y Cs2C03 (98 miligramos) adicionales. La reacción se calentó nuevamente en el reactor de microondas durante 30 minutos adicionales a 160°C. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC para dar la 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(morfolino-metil)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina como un polvo blanco; ESMS m/z 428.2 (M + H+).
Ejemplo 7 4-(2,5-dimetil-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-arrtino)-5-(trifluoro-metil)- pirimidin-2-il-amino)-fenil)-ciclohexanona (40) Una mezcla de 2,5-dimetil-4-(1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-il)-anilina (111.3 miligramos, 0.43 milimoles), 2-cloro-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina (119.6 miligramos, 0.43 milimoles), HCI (4 N en agua, 0.11 mililitros, 0.43 milimoles) en ¡-PrOH (4.0 mililitros), se calentó a 125°C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mililitros), metanol (1 mililitro), y HCI (4N en agua, 0.11 mililitros, 0.43 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, seguido por purificación mediante cromatografía en sílice (gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar la 4-(2,5-dimetil-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)- ¦ ciclohexanona; ESMS m/z 459.2 (M + H+).
Ejemplo' 8 frans-4-(2,5-dimetil-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro- metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-ciclohexanol (41) A una solución de la 4-(2,5-dimet¡l-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-am¡no)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-pirimidin-2-¡l-amino)-fenil)-c¡clohexanona (100 miligramos, 0.22 milimoles) en metanol (15 mililitros), se le agregó NaBH4 (33.2 miligramos, 0.87 milimoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en sílice (MeOH / DC : 8:92), para proporcionar el trans-4-(2,5-dimetil-4-(4-(5-met¡l-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-ciclohexanol; Rf: 0.35 (sílice; metanol/dicloro-metano, 8:92); ESMS m/z 461.2 (M + ?-G).
Ejemplo 9 c/s-4-(2,5-dimetil-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro- metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-ciclohexanol (42) A una solución de la 4-(2,5-dimetil-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il- )-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-cicloh exanona (100 miligramos, 0.22 milimoles) en metanol (15 mililitros), se le agregó NaBH4 (33.2 miligramos, 0.87 milimoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en sílice (MeOH / DCM: 8:92), para proporcionar el c/'s-4-(2,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-ciclohexanol; R¡: 0.45 (sílice; metanol/dicloro-metano, 8:92); ESMS m/z 461.2 (M + H+).
Ejemplo 10 N2-(2-fluoro-5-metil-4-(c/s-4-(piperidin-1 -il)-ciclohexil)-fenil)-N4-(5- metil-1 H-pirazol-3-il )-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2.4-d iamina (62) Una mezcla de la 4-(5-fluoro-2-metil-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-ciclohexanona (30 miligramos, 0.065 milimoles), piperidina (30 microlitros, 0.174 milimoles), y ácido acético (75 microlitros, 0.13 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (27.4 miligramos, 0.13 milimoles) a la reacción, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice (MeOH/ DCM, 8:92), para proporcionar la N2-(2-fluoro-5-metil-4-(c/'s-4- (pi eridin-1 - il)-ciclohexil)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2,4-diamina; Rf: 0.41 (Sílice; metanol/ dicloro-metano, 8:92); ESMS m/z 532.3 (M + H+).
Ejemplo 11 N2-(2-fluoro-5-metil-4-(trans-4-( iperidin-1 -il)-ciclohexil)-fenil)-N4-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2,4-diamina (63) Una mezcla de la 4-(5-fluoro-2-metil-4-(4-(5-metil-1 H-p¡razol-3-¡l-amino)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-ciclohexanona (30 miligramos, 0.065 milimoles), piperidina (30 microlitros, 0.174 milimoles), y ácido acético (75 microlitros, 0.13 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (27.4 miligramos, 0.13 milimoles) a la reacción, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice (MeOH/ DCM, 8:92), para proporcionar la N2-(2-fluoro-5-metil-4-(trans-4-( piperidin-1 -il)-ciclohexil)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2,4-diamina; Rf: 0.32 (Sílice; metanol/ dicloro-metano 8:92); ESMS m/z 532.3 (M + H+).
Ejemplo 12 N2-(2,5-dimetil-4-(cs-4-morfolino-ciclohexil)-fenil)-N4-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2,4-diamina (66) Una mezcla de la 4-(2,5-dimet¡l-4-(4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amlno)-5-(trlfluoro-metil)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)-cicloh exanona (40 miligramos, 0.087 milimoles), morfolina (15 microlitros, 0.174 milimoles), y ácido acético (75 microlitros, 0.13 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó ciano-borohidruro de sodio (8.2 miligramos, 0.13 milimoles) a la reacción, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice ( eOH/DCM, 8:92), para proporcionar la N2-(2,5-dimetil-4-(c/s-4-morfolino-ciclohexil)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2,4-diamina; R, 0.50 (Sílice; metanol/dicloro-metano, 8:92); ESMS m/z 530.3 (M + H+).
Ejemplo 13 N2-(2,5-dimetil-4-(trans-4-morfol¡no-ciclohexil)-fenil)-N -(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2,4-diamina (67) Una mezcla de la 4-(2,5-dimetil-4-(4-(5-met¡l-1 H-pirazol-3-il-amino)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-p¡rimid¡n-2-M-amino)-fen¡l)-cicloh exanona (40 miligramos, 0.087 milimoles), morfolina (15 microlitros, 0.174 milimoles), y ácido acético (75 microlitros, 0.13 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó ciano-borohidruro de sodio (8.2 miligramos, 0.13 milimoles) a la reacción, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice ( eOH/DCM, 8:92), para proporcionar la N2-(2,5-dimetil-4-(trans-4-morfolino-ciclohexil)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metil)-pirimidin-2,4-diamina; R, 0.38 (Sílice; metanol/dicloro-metano, 8:92); ESMS m/z 530.3 (M + H+).
Los siguientes compuestos de la Tabla 1 se obtienen repitiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores, y utilizando los materiales de partida apropiados.
Tabla 1 I V Ejemplo 14 6-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-5- fluoro-2-(piperidin-4-il)-iso-indolin-1-ona (79) A la solución del 4-(6-amino-5-fluoro-1 -oxo-iso-indolin-2-il) p¡per¡din-1 -carboxilato de terbutilo (Intermediario 20, 18 miligramos 0.05 milimoles), y 2,5-dicloro-4-(5-metil-1 H-p¡razol-3-il)-p¡rimidina (12 miligramos, 0.05 milimoles) en 1 mililitro de i-PrOH, se le agregaron 5 gotas de HCI acuoso concentrado. La mezcla de reacción se calentó a 150°C en un reactor de microondas durante 20 minutos, seguido por concentración y purificación con RP-HPLC de preparación, para proporcionar la 6-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-¡l-am¡no)-5-fluoro-2-(piperidin-4-il)-iso-indolin-1-ona; ESMS m/z 457.2 (M + H+).
Ejemplo 15 6-(5-cloro-4-(5-metM-isoxazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-5- fluoro-2-(piperidin-4-ih-iso-indolin-1-ona (80) A la solución del 4-(6-amino-5-fluoro-1 -oxo-iso-indolin-2-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (35 miligramos, 0.1 milimoles), y 5-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-il)-pirimidin-2-amina (25 miligramos, 0.1 milimoles) en 1 mililitro de i-PrOH, se le agregaron 5 gotas de HCI acuoso concentrado. La mezcla de reacción se calentó a 50°C en un reactor de microondas durante 20 minutos, seguido por concentración y purificación con RP-HPLC de preparación, para proporcionar la 6-(5-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2-(piperidin-4-il)-iso-¡ndol¡n-1-ona; ESMS m/z 458.1 (M + H+).
Ejemplo 16 2-(4-(6-(5-cloro-4-(5-metíl-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirirnidin-2-il- amino)-4-metil-piridin-3-il)-piperidin-1-il)-acetamida (84) Paso 1 : A una mezcla de la 5-bromo-4-met¡l-piridin-2-amina (200 miligramos, 1.07 milimoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo (370 miligramos, 1.2 milimoles), y carbonato de sodio (400 miligramos, 1.28 milimoles) en N,N-dimetil-formamida/H20 (8/2 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (62 miligramos, 5 por ciento milimolar). El tubo de reacción se selló, la mezcla se purgó con N2 durante 3 minutos, y entonces se calentó a 100°C bajo N2 durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción cruda se extrajo con acetato dé etilo (15 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 80 por ciento en hexanos), para proporcionar el 4-(6-amino-4-metil-pir¡din-3-il)-5,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo como un aceite color amarillo. El aceite obtenido se disolvió en metanol (20 mililitros). A la solución se le agregó Pd/C (al 10 por ciento en peso/peso). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y entonces se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró, para proporcionar el 4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo como un sólido amarillo; ESMS m/z 236 (M -56+ H+).
Paso 2: A una mezcla de la 2,5-dicloro-N-(5-met¡l-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina (150 miligramos, 0.45 milimoles), 4-(6-amino-4-metil-piridin-3-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (120 miligramos, 0.41 milimoles), Xantphos (24 miligramos, 0.04 milimoles), y carbonato de cesio (270 miligramos, 0.82 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agregó acetato de paladio (5 miligramos, 0.02 milimoles). La mezcla se purgó con nitrógeno y el tubo se selló. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 5 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice (acetato de etilo al 70 por ciento en hexanos), para proporcionar el 4-(6-(5-cloro-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-4-metil-piridin-3-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo como un sólido amarillo; ESMS m/z 583 (M + H+).
Paso 3: A una solución del 4-(6-(5-cloro-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-4-metil-piridin-3-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo en dicloro-metano (1* mililitro), se le agregó ácido trifluoro-acético (1 mililitro). La mezcla se agitó durante 1 hora, y se concentró, para proporcionar la 5-cloro-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-N2-(4-metil-5-(piperidin-4-il)-piridin-2-il)-pirimidin-2,4-diamina como un aceite castaño. El producto se utilizó directamente para las siguientes reacciones sin mayor purificación. Paso 4: A una mezcla de la 5-cloro-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-N2-(4-metil-5-(piperidin-4-il)-piridin-2-il)-pirimidin-2,4-diamina (50 miligramos, 0.12 milimoles) y trietil-amina (50 microlitros, 0.36 milimoles) en ,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros), se le agregó 2-bromo-acetamida (25 miligramos, 0.18 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró, y el filtrado se purificó mediante RP-HPLC, para proporcionar la 2-(4-(6-(5-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-4-metil-piridin-3-il)-piperidin-1 -il)-acetamida como un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) d 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.20 -2.16 (m, 2'H); ESMS m/z 456.2 (M + H+).
Ejemplo 17 5-cloro-N4-(5-metil-1 H-p¡razol-3-¡l)-N2-(4-(piperidin-4-il)-naftalen-1 - iQ-pirimidin-2,4- diamina (85) Una mezcla de la 2,5-dicloro-N-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina (202.7 miligramos, 0.62 mili-moles), 4-(4-amino-naftalen-1 -il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (202.0 miligramos, 0.62 milimoles), Xantophos (35.9 miligramos, 0.062 milimoles), acetato de paladio (II) (7.0 miligramos, 0.031 milimoles), y carbonato de cesio (40.3 miligramos, 0.12 milimoles) en 5.0 mililitros de tetrahidrofurano, se calentó a 150°C en un reactor de microondas durante 25 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en 5 mililitros de dicloro-metano y 4 mililitros del ácido trifluoro-acético. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por concentración al vacío. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC, para proporcionar la 5-cloro-N -(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-N2-(4-(piperidin-4-il)-naftalen-1 -il)-pirimidin-2,4-diamina; ESMS m/z 434.2 (M + H+) Ejemplo 18 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-naftalen-1 - il)-piperidin-1 -il)-acetamida (86) Una mezcla de la 5-cloro-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-N2-(4- (piperidin-4-il)-naftalen-1 -il)-pirimidin-2,4-diamina (30.8 miligramos, 0.07 milimoles), 2-bromo-acetamida (19.6 miligramos, 0.14 mili-moles), y trietil-amina (30.0 microlitros, 0.21 milimoles) en 2 mililitros de dimetil-formamida, se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC, para proporcionar la 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-naftalen-1 - il)-piperidin-1-il)-acetamida; ESMS m/z 491.2 (M + H+).
Ejemplo 19 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-naftalen-1 - il)-piperidin-1-il)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (88) Una mezcla de la 5-cloro-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-N2-(4-(piperidin-4-il)-naftalen-1 - il)-pirimidin-2,4-diamina (30.8 miligramos, 0.07 milimoles), y 2-(trifluoro-metil)-oxirano (39.2 miligramos, 0.35 milimoles) en 1 mililitro de dimetil-formamida, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC, para dar el 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-am¡no)-naftalen-1 - il)-piperidin-1-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-propan-2-ol; ESMS m/z 546.2 (M + H+). s siguientes compuestos de la Tabla 2 se obtienen repitiendo edimientos descritos en los Ejemplos anteriores, y utilizando riales de partida apropiados.
Tabla 2 Ensayos La IC50 de un fármaco se puede determinar construyendo una curva de respuesta a la dosis, y examinando el efecto de diferentes concentraciones del antagonista sobre la reversión de la actividad del agonista. Se pueden calcular los valores IC50 para un antagonista dado mediante la determinación de la concentración necesaria para inhibir la mitad de la máxima respuesta biológica del agonista. Para calcular los valores IC50, se genera una serie de datos de respuesta a la dosis (por ejemplo, concentraciones de fármaco x1, x2 xn, e inhibiciones del crecimiento y1 , y2, yn, en donde los valores de y están en el intervalo de 0 a 1). Los valores IC50 se pueden determinar mediante un sistema auxiliado por computadora, utilizando la fórmula: y = D+((A-D)/(1+10(X IO9(IC50)B) en donde A es la proporción de inhibición del crecimiento entre la concentración más baja de fármaco y el control; B es la inclinación de la curva sigmoidal; y D es la proporción de inhibición del crecimiento entre la concentración más alta de fármaco y el control.
El valor IC so se da como la concentración del compuesto de prueba que da como resultado una inhibición del crecimiento que es el 50 por ciento más baja que la obtenida utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable pueden exhibir valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. En general, los compuestos de la invención tienen valores IC50 desde 1nM hasta 10µ?. En algunos ejemplos, los compuestos de la invención tienen valores IC50 desde 0.01 µ? hasta 5 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la invención tienen valores IC50 desde 0.01 µ? hasta 1 µ , o más en particular desde 1 nM hasta 1 µ?. En todavía otros ejemplos, los compuestos de la invención tienen valores IC50 de menos de 1 nM o más de 10 µ?. Los compuestos de la invención pueden exhibir un porcentaje de inhibición mayor del 50 por ciento, o en otras modalidades, pueden exhibir un porcentaje de inhibición mayor de aproximadamente el 70 por ciento, contra IGF-1R a 10 µ?.
Panel de la línea celular Ba/F3 y reactivos Ba/F3 es una línea celular de linfoma pro-B dependiente de IL-3 de murino. Se utilizan las células Ba/F3 progenitoras para generar un panel de sub-líneas cuya proliferación y sobrevivencia se hace independiente de IL-3 mediante la transducción estable con cinasas de tirosina individuales activadas mediante la fusión con la porción amino-terminal de TEL (aminoácidos 1-375) o BCR. Con el objeto de generar las líneas celulares Ba/F3 transformadas por las fusiones de Tel-Cinasa de Tirosina (TK), las células Ba/F3 progenitoras se infectan con a retrovirus que aloja cada cinasa de fusión de TEL, y se someten a selección con puromicina y retiro de IL-3, para obtener las células Ba/F3 transformadas, independientes de IL-3.
Cada una de las células Ba/F3 transformadas se cultiva en un medio RPMI-1640 (Gibco Cat #11875093, Carlsbad, CA) complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento (Hyclone Cat #SV30014.03, Logan, UT), 4.5 gramos/litro de glucosa (Sigma #G5400, St. Louis, MO), 1.5 gramos/litro de bicarbonato de sodio (Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD), y penicilina/ estreptavidina (Pen/Strep) (Gibco #10378-016, Carlsbad, CA). Las células se dividen dos veces por semana.
Ensayo de inhibición de viabilidad de células Ba/F3 Se determina la potencia de los compuestos de prueba contra diferentes líneas Ba/F3 transformadas por Tel-TK como sigue. Las células BaF3 Tel-TK que crecen exponencialmente se diluyen en el medio fresco hasta 75,000 células/mililitro, y se siembran en placas de 384 pozos (3,750 células/pozo) a 50 microlitros/pozo, utilizando un dosificador de líquidos pFill (BioTek, Winooski, VT, EUA). Se ejecutan placas duplicadas por cada línea celular. Los compuestos de prueba y de control se diluyen en serie con sulfóxido de dimetilo, y se arreglan en una placa de polipropileno de 384 pozos. Se transfieren 50 nanolitros del compuesto a las placas de ensayo utilizando un dispositivo de transferencia de picos, y las placas se incuban a 37°C (con C02. al 5 por ciento) durante 48 horas. Se agregan 25 microlitros de Britelite (Perkin Elmer), y se cuantifica la luminiscencia utilizando el Analyst GT (Molecular Devices). Se utiliza el software de ajuste de la curva de costumbre para producir un ajuste logístico del porcentaje de viabilidad celular como una función del logaritmo de la concentración del inhibidor. La IC5o se interpola como la concentración del compuesto necesaria para reducir la viabilidad celular hasta el 50 por ciento de un control de sulfóxido de dimetilo. Las células Ba/F3 progenitoras que se mantienen y se cultivan en la presencia de IL-3 (1 nanogramo/mililitro al final) se diluyen en el medio fresco que contiene IL-3 (1 nanogramo/mililitro al final) hasta 75,000 células/ mililitro siguiendo el mismo procedimiento como se describe anteriormente.
Ensayo Enzimático HTRF IGF-1R e INSR (receptor de insulina) se adquieren en Upstate. Los siguientes reactivos se preparan internamente; regulador de cinasa 10 x (KB) (Tris 200 mM (pH de 7.0), MgCI2 100 mM, MnCI2 30 mM, NaV04 50 nM), ATP 10 mM, 100 miligramos/mililitro de albúmina de suero bovino, EDTA 0.5 ?·, KF 4 M. Se utiliza una Proxiplate-384 de Perkin-Elmer para el establecimiento del ensayo. Todos los reactivos HTRF, incluyendo el sustrato (Biotina-poli-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K, (61T66KLB), Estreptavidina-XLent (611SAXLB)) se adquieren en CIS-US, Inc.
La mezcla de sustrato/ATP se prepara mediante la adición de ATP (concentración final de 3 µ?), y poli-GT biotinilada (concentración final de 10 nanogramos/microlitro) en KB 1x, y se dosifica en la Proxiplate-384 a 5 microlitros/pozo, utilizando µ? R i 11 (Bio-TEK). Los compuestos diluidos en serie (en sulfóxido de dimetilo) se transfieren a la placa utilizando una cabeza de picos de 50 nanolitros. Se agregan 5 microlitros de la mezcla enzimática preparada (enzima (concentración final de 5 nanogramos/microlitro), mezclada con albúmina de suero bovino y DTT en KB 1x), para iniciar la reacción de cinasa, utilizando Fill (Bio-TEK). La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de detección se prepara mediante la adición de tanto el Mab PT66-K como Estreptavidiná-XLent en una solución de KB 0.5x que contiene KF (concentración final de 125 mM), EDTA (concentración final de 50 mM), y albúmina de suero bovino (concentración final de 100 microgramos/mililitro). Al final de la reacción, se agregan 10 microlitros de mezcla de detección, y se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la medición. La señal HTRF se detecta utilizando el Analyst-GT (Molecular Devices).
Ensayo de inhibición de proliferación de células de cáncer Para luciferizar la línea celular de cáncer, cada línea celular se transduce mediante retrovirus anfolíticos portadores tanto del gen de luciferasa como del gen resistente a la puromicina cuya expresión es impulsada por LTR. Dicho de una manera breve, el vector retroviral pMSCV-Puro-Luc se transfecta en la línea celular Phoenix utilizando Fugene6 (Roche) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Dos días después de la transfección, Se cosecha el sobrenadante que contiene al virus, y se filtra con un filtro de 0.2 mieras. El virus cosechado se utiliza inmediatamente o bien se almacena a -80°C. Para la infección, las células de cáncer cultivadas se cosechan y se aplican (5x105 células/pozo en 1 mililitro del medio) a una placa de cultivo de tejido de 6 pozos. Para cada pozo, se agregan 3 mililitros de sobrenadante de virus, junto con 400 microlitros de suero bovino fetal, 40 microlitros de HEPES 1 M (pH de 8.0), y 4 microlitros de Polibrene (10 microgramos/mililitro, Specialty Media). La placa se centrifuga durante 90 minutos a 2,500 revoluciones por minuto para la infección centrífuga, y se transfiere a una incubadora para la infección durante la noche. Al día siguiente, la línea celular infectada se transfiere a un matraz T-75 qué contiene el medio fresco, y se incuba durante un día. Dos días después de la infección, se agrega puromicina en una concentración final de 1 microgramo/mililitro, para iniciar la selección. Dentro de 1 a dos semana, se establece la línea celular resistente a la puromicina después de cuando menos dos divisiones subsiguientes, y se conserva como el suministro luciferizado.
Cada línea celular se cosecha mientras está en crecimiento en fase log mediante tripsinización, y se diluye en el medio respectivo hasta la densidad apropiada antes de la aplicación a la placa. Las células se dosifican utilizando pFill (BioTeK) a 50 microlitros/pozo, en placas de fondo transparente y de paredes blancas (Greiner - a la medida para GNF). Las células se colocan entonces en la incubadora a 37°C, suministrando C02 al 5 por ciento durante la noche. Los compuestos se transfieren utilizando 50 nanolitros/pozo de tecnología Pintool por medio de Platemate (Matrix). Luego las placas de ensayo se colocan de regreso en la incubadora durante 3 días. Al tercer día en seguida de la transferencia de los compuestos, se agrega BRITELITE® (Perkin Elmer, diluido de acuerdo con la sugerencia del fabricante) a las placas de ensayo, y se leen en el Analyst GT (Molecular Devices) o Envision (Perkin Elmer). Los datos brutos se generan en RLU.
* * * * * Se entiende que los Ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que serán sugeridas diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos, para las personas expertas en la técnica, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente por referencia para todos los propósitos.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (1): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde W es o W; W es piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftalenilo, cinolin-5-ilo o [3-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-azepin-7-¡lo], cada uno de los cuales está opcionaimente sustituido con 1 a 3 R9; y el piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo y naftalenilo están cada uno sustituidos sobre un átomo de carbono del anillo con X es -C(R) = N-0-R7, C(0)NRR7, C(0)NR-(CR2)n-NRR7, -(CR2)PNRR, en donde dos grupos R, junto con N en NRR, forman un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de. 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionaimente sustituido con 1 a 3 R9, o un carbociclo de 5 a 7 átomos de carbono opcionaimente sustituido con oxo, =N-OH o R ; o X es quinolinilo, (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo), o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R9; R1 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cada R3 es H; R4 es halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, o C(O)O0-iR8; O JR6 R5 es H o c ; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno y/o hidroxilo; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2,+1 en donde t es de 1 a 3, (CR2)P-CN; (CR2)P-NR(R7), -(CR2)p-C(0)OR7, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, C(0)-(CR2)qOR8, -C(0)0-(CR2)p-NRR7, -C(0)-(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(0)R7, -L-C(0)-NRR7, -L-C(0)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(0)NR(CR2)pOR7, -L-C(0)-(CR2)q-NR-C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)DSR7, -L-C(0)NR(CR2)pS(0)1.2R8, -L-S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)p NR(R7) o -L-S(0)2NR(CR2)pOR7; de una manera alternativa, R6 es un radical seleccionado a partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): R10 es O, S, N R17 en donde R17 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R8a o C02R8a; R 1, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de H; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidroxilo; o R11 y R12, R12 y R15, R 5 y R16, R13 y R14, o R13 y R 5, junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un anillo sáturado, insaturado, o parcialmente ¡nsaturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y de 1 a 3 grupos R9; ; L es (CR2)1.4 o un enlace; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R9; R7, R8 y R8a son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, NRR7a, hidroxilo o ciano; (CR2)qY o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 es H; R9 es R4, C(0)NRR7 o NRR7; R y R7a son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R y R7, junto con N en cada NRR7, y R y R7a, junto con N en NRR7a, pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y de 1 a 3 grupos R4; m es de 2 a 4; n y p son independientemente de 1 a 4; y q es de 0 a 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es pirazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es de la fórmula (2): en donde W es W; W es piridilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, isoquinolinilo, quinolinilo, naftalenilo, cinolin-5-ilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o [3-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-azepin-7-ilo]; y el piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo y naftalenilo están cada uno sustituidos sobre un átomo de carbono del anillo con R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; -(CR2)p-'CH(OH)C|F2i+i en donde t es 1 , -L-C(0)-NRR7 o -L-S(0)2R8; L es (CRZ),.4; R y R7 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R1 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
'4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es de la fórmula (3): en donde Z es NH u O; R4 es halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es H; y R1 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es de la fórmula (4): en donde uno de R , R y R es H, y los otros son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y X es como se define en la reivindicación 1.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde X es -C(R) = N-0-R7, C(0)NRR7, C(0)NR-(CR2)n-NRR7 o -(CR2)PNRR, en donde dos grupos R, junto con N en NRR, forman morfolinilo; R7 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxilo o NRR7a; cada R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R y R7, junto con N en cada NRR7, y R y R7a, junto con N en NRR7a, pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; y n y p son como se definen en la reivindicación 1.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde X es quinolinilo, (1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo), o un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de pirazolilo, piridilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, o C(0)NRR7; R7 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es de la fórmula (5): en donde uno de R , R ° y R c es H, y los otros son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; el anillo E es un carbociclo de 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, =N-OH o R9; R9 es hidroxilo o NRR7; R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (CR2)qY e Y es cicloalquilo de 3 átomos de carbono; de una manera alternativa, R y R7, junto con N en NRR7, forman morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-piperazinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo; y R1 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde R4 es H.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde R4a y R4c son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 es cloro o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde cada R3 es H.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el puesto mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste (4-morfolino-ciclohexil)-fenil)-N4- metí 1-1 ,2,3,4-tetrahidro- (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin- ¡soqu¡nolin-6-il)-fenil)-N4-(5- 2,4-diamina metil-1 H-pirazol-3-¡l)-pirimidin- 2,4-diamina Cis-5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(4- morfolino-ciclohexil)-fenil)-N4-(5- metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin- 2,4-diamina
14. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
15. Un método para inhibir IGF-1R en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o con una composición farmacéutica del mismo.
16. Un método para el tratamiento de una condición mediada por IGF-1R en un mamífero que sufra de la misma, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico; en donde esta condición es una enfermedad autoinmune, una enfermedad por trasplante, una enfermedad infecciosa, o un trastorno proliferativo celular.
17. El método de la reivindicación 16, en donde esta condición es un trastorno proliferativo celular.
18. El método de la reivindicación 17, en donde el trastorno proliferativo celular mencionado es mieloma múltiple, neuroblastoma, sarcoma sinovial, hepatocelular, de Ewing, o un tumor sólido seleccionado a partir de un osteosarcoma, melanoma, y tumor de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovario, pancreático, de pulmón, uterino, o un tumor gastrointestinal.
19. El método de la reivindicación 16, en donde el segundo agente terapéutico es un agente quimioterapéutico.
20. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o de una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por IGF-1R o por cinasa de linfoma anaplásico, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde esta condición es una enfermedad autoinmune, una enfermedad por trasplante, una enfermedad infecciosa, o un trastorno proliferativo celular.
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