JP6473133B2 - Krasg12cの共有結合性阻害剤 - Google Patents
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
Description
を有する式Iの化合物が提供される。
からなる群から選択される基を有する。
の構造を有する式IIの化合物を含む、組成物が提供される。
(項目1)
以下の構造(V)を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ(式中、
R 1 は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 30a およびR 30b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 30a とR 30b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 30a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 30b はR 31b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 31a およびR 31b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 31a とR 31b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 31a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 31b はR 30b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 32a およびR 32b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 32a とR 32b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 32a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 32b はR 33b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 33a およびR 33b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 33a とR 33b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 33a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 33b はR 32b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
L 1 は、カルボニル、−NHC(=O)−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり、
L 2 は、結合またはアルキレンであり、
G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 は、それぞれ独立して、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、シアノ、ハロまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、
n 1 、n 2 、n 3 およびn 4 は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
Eは、K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である)。
(項目2)
以下の構造(Va)を有する、項目1に記載の化合物
(式中、
L 1a は、結合、−NH−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである)。
(項目3)
以下の構造(Vb)を有する、項目2に記載の化合物
(式中、
Qは、−C(=O)−、−NR 34 C(=O)−、−S(=O) 2 −または−NR 34 S(=O) 2 −であり、
R 34 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
が二重結合である場合、R 35 およびR 36 は、それぞれ独立して、H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはR 35 とR 36 は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、
または
が三重結合である場合、R 35 は存在せず、かつR 36 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルである)。
(項目4)
以下の構造(Vc)、(Vd)、(Ve)または(Vf)の1つ
を有する、項目3に記載の化合物。
(項目5)
以下の構造(Vg)、(Vh)、(Vi)または(Vj)の1つ
を有する、項目3に記載の化合物。
(項目6)
以下の構造(Vk)、(Vl)、(Vm)、(Vn)、(Vo)または(Vp)の1つ
を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 がアリールである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
前記アリールが二環式である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
前記アリールが縮合二環式アリールである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記アリールがナフチルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記アリールが単環式である、項目7に記載の化合物。
(項目12)
前記アリールがフェニルである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
前記アリールが無置換である、項目7から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
前記アリールが1つまたは複数の置換基により置換されている、項目7から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
前記置換基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ヒドロキシルアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される、項目14に記載の化合物。
(項目16)
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、前記シクロプロピルおよびフェニルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、前記シクロプロピルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目16に記載の化合物。
(項目18)
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、前記シクロプロピルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 1 が以下の構造の1つ
を有する、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 1 がヘテロアリールである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
前記ヘテロアリールが二環式である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
前記ヘテロアリールが縮合二環式ヘテロアリールである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
前記ヘテロアリールが単環式である、項目20に記載の化合物。
(項目24)
前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む、項目20から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
前記ヘテロアリールが、ジヒドロキノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルである、項目20から24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
前記ヘテロアリールが無置換である、項目20から25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
前記ヘテロアリールが1つまたは複数の置換基により置換されている、項目20から25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
前記置換基が、C 1 〜C 6 アルキル、ハロおよびオキソから選択される、項目21に記載の化合物。
(項目29)
前記置換基が、エチルおよびクロロから選択される、項目22に記載の化合物。
(項目30)
R 1 が以下の構造の1つ
(式中、R 1a は、出現毎に独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはハロである)
を有する、項目16から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R 1 が以下の構造の1つ
を有する、項目30に記載の化合物。
(項目32)
以下の構造(VI)を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ(式中、
Aは、CR 37b 、NまたはNR 38a であり、
Bは、CR 37c 、N、NR 38b またはSであり、
Cは、CR 37d 、N、NR 38c またはSであり、
G 3 およびG 4 は、それぞれ独立して、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、シアノ、ハロまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、
L 1a は、結合、−NH−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L 2 は、結合またはアルキレンであり、
R 32a およびR 32b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 32a とR 32b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 32a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 32b はR 33b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 33a およびR 33b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 33a とR 33b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 33a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 33b はR 32b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 37a 、R 37b 、R 37c 、R 37d およびR 37e は、それぞれ独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ヒドロキシルアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
R 38a 、R 38b およびR 38c は、それぞれ独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはアリールであり、
n 3 およびn 4 は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり、
は、すべての原子価が満足されるような、単結合または二重結合であり、
Eは、K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である)。
(項目33)
以下の構造(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)または(VIg)の1つ
を有する、項目32に記載の化合物。
(項目34)
以下の構造(VIa‘)、(VIb’)、(VIc‘)、(VId’)、(VIe‘)、(VIf’)または(VIg‘)の1つ
(式中、
Qは、−C(=O)−、−NR 34 C(=O)−、−S(=O) 2 −または−NR 34 S(=O) 2 −であり、
R 34 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
が二重結合である場合、R 35 およびR 36 は、それぞれ独立して、H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはR 35 とR 36 は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、または
が三重結合である場合、R 35 は存在せず、かつR 36 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである)
を有する、項目32から33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
G 3 がNであり、G 4 がCRである、項目32から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
G 3 がCRであり、G 4 がNである、項目32から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
G 3 がNであり、G 4 がNである、項目32から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
n 3 が2であり、n 4 が2である、項目32から37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
n 3 が1であり、n 4 が1である、項目32から37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
n 3 が2であり、n 4 が1である、項目32から37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
R 37a 、R 37b 、R 37c 、R 37d およびR 37e が、それぞれ独立して、H、−OH、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールである、項目32から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R 37a 、R 37b 、R 37c 、R 37d およびR 37e が、それぞれ独立して、H、−OH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、メトキシ、ヘテロアリールまたはアリールである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 37a またはR 37e がアリールである、項目32から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
アリールがフェニルである、項目43に記載の化合物。
(項目45)
前記アリールが無置換である、項目43または44のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
前記アリールが置換されている、項目43または44のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
前記アリールが1つまたは複数のハロ置換基により置換されている、項目46に記載の化合物。
(項目48)
前記ハロ置換基が、フルオロおよびクロロから選択される、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R 37a がヘテロアリールである、項目32から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
前記ヘテロアリールが無置換である、項目49に記載の化合物。
(項目51)
前記ヘテロアリールが置換されている、項目49に記載の化合物。
(項目52)
前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む、項目49から51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
前記ヘテロアリールがチオフェニルである、項目49から52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
R 37a もしくはR 37e がハロであるか、または両方がハロである、項目32から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
ハロが、クロロ、ブロモまたはヨードである、項目54に記載の化合物。
(項目56)
R 37a またはR 37e が以下の構造の1つ
を有する、項目32から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R 38a 、R 38b およびR 38c がそれぞれ独立して、Hまたはアリールである、項目32から56のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R 38a 、R 38b およびR 38c がそれぞれ独立して、Hである、項目57に記載の化合物。
(項目59)
R 38c がアリールである、項目32から57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
前記アリールが1つまたは複数のハロ置換基により置換されている、項目59に記載の化合物。
(項目61)
ハロがクロロである、項目60に記載の化合物。
(項目62)
Qが−C(=O)−である、項目3から30または33から61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
Qが−S(=O) 2 −である、項目3から30または32から60のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
Qが−NR 34 C(=O)−である、項目3から30または33から61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
Qが−NR 34 S(=O) 2 −である、項目3から30または33から61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
R 34 がHである、項目64または65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
R 34 がヒドロキシルアルキルである、項目64または65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
ヒドロキシルアルキルが2−ヒドロキシルアルキルである、項目67に記載の化合物。
(項目69)
R 35 またはR 36 の少なくとも1つがHである、項目3から30または33〜68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
R 35 およびR 36 のそれぞれがHである、項目69に記載の化合物。
(項目71)
R 36 がアルキルアミノアルキルである、項目3から30または33から69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R 36 が以下の構造
を有する、項目71に記載の化合物。
(項目73)
R 36 がヒドロキシルアルキルである、項目3から30または33から69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
ヒドロキシルアルキルが2−ヒドロキシルアルキルである、項目73に記載の化合物。
(項目75)
R 35 およびR 36 が連結して、環を形成する、項目3から30または33から69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
前記環が、シクロペンテン、シクロヘキセンまたはフェニル環である、項目75に記載の化合物。
(項目77)
Eが以下の構造の1つ
を有する、項目1から76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
L 1 がヘテロアルキレンである、項目1に記載の化合物。
(項目79)
前記ヘテロアルキレンが無置換である、項目78に記載の化合物。
(項目80)
前記ヘテロアルキレンが置換されている、項目78に記載の化合物。
(項目81)
L 1 がアミノアルキレンである、項目78から80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目82)
L 1 が−CH 2 CH 2 NH−である、項目81に記載の化合物。
(項目83)
L 1 がヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである、項目1に記載の化合物。
(項目84)
前記ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンが無置換である、項目83に記載の化合物。
(項目85)
前記ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンが置換されている、項目83に記載の化合物。
(項目86)
L 1 が以下の構造の1つ
を有する、項目83に記載の化合物。
(項目87)
L 1a が結合である、項目2から77のいずれか一項に記載の化合物。
(項目88)
L 1a がアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである、項目2から82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目89)
L 1a が置換アルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
L 1a が無置換アルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目91)
L 1a が
である、項目90に記載の化合物。
(項目92)
L 1a が置換ヘテロアルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目93)
L 1a が無置換ヘテロアルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目94)
L 1a がアミノアルキレンまたはチオアルキレンである、項目92または93のいずれか一項に記載の化合物。
(項目95)
L 1a が以下の構造の1つ
を有する、項目94に記載の化合物。
(項目96)
L 1a が置換アルケニレンである、項目88に記載の化合物。
(項目97)
L 1a が無置換アルケニレンである、項目88に記載の化合物。
(項目98)
L 1a が以下の構造
を有する、項目97に記載の化合物。
(項目99)
L 1a が置換ヘテロシクロアルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目100)
L 1a が無置換ヘテロシクロアルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目101)
L 1a が以下の構造
を有する、項目100に記載の化合物。
(項目102)
L 2 が結合である、項目1から101のいずれか一項に記載の化合物。
(項目103)
L 2 が置換アルキレンである、項目1から101のいずれか一項に記載の化合物。
(項目104)
L 2 が無置換アルキレンである、項目1から101のいずれか一項に記載の化合物。
(項目105)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがHである、項目1から31または62から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目106)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b のそれぞれがHである、項目1から31または62から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目107)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがヒドロキシルアルキルである、項目1から31または62から105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目108)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがシアノである、項目1から31または61から105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目109)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがアミノカルボニルである、項目1から31または62から105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目110)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがC 1 〜C 6 アルキルである、項目1から31または62から105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目111)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがHである、項目32から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目112)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b のそれぞれがHである、項目32から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目113)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがヒドロキシルアルキルである、項目32から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目114)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがシアノである、項目32から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目115)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがアミノカルボニルである、項目31から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目116)
以下の構造の1つ
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目117)
以下の構造の1つ
を有する、項目32に記載の化合物。
(項目118)
項目1から117のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目119)
経口投与用に製剤化されている、項目118に記載の医薬組成物。
(項目120)
注射用に製剤化されている、項目118に記載の医薬組成物。
(項目121)
追加の抗がん剤を含む、項目118から120のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目122)
がんを処置する方法であって、有効量の項目118から121のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
(項目123)
前記がんが、K−RasのG12C、H−RasのG12C、またはN−RasのG12C変異により媒介される、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記がんが、血液のがん、膵臓がん、MYH関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目122に記載の方法。
(項目125)
K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の活性を制御する方法であって、前記K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質を項目1から117のいずれか一項に記載されている化合物と反応させるステップを含む、方法。
(項目126)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、前記細胞集団を、項目1から105のいずれか一項に記載の化合物または項目118から121のいずれか一項に記載の医薬組成物に接触させるステップを含む、方法。
(項目127)
増殖の阻害が前記細胞集団の細胞生存率の低下として測定される、項目126に記載の方法。
(項目128)
K−RasのG12C、H−RasのG12C、またはN−RasのG12C変異により媒介される障害を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、
前記対象がK−Ras、H−Ras、またはN−RasのG12C変異を有するかどうかを決定するステップ、および
前記対象が前記K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異を有すると決定された場合、次に、前記対象に、治療有効量の項目118から121のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップ、
を含む、方法。
(項目129)
前記障害ががんである、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記がんが、血液のがん、膵臓がん、MYH関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目129に記載の方法。
(項目131)
標識化K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質を調製する方法であって、前記K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体を項目1から117のいずれか一項に記載の化合物と反応させて、標識化K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12Cタンパク質を生じさせるステップ、を含む、方法。
(項目132)
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目118から121のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
これらの態様、および本発明の他の態様は、以下の詳細説明を参照すると、明らかになろう。この目的のため、ある種の背景情報、手順、化合物および/または組成物をより詳細に記載する、様々な参照が本明細書において説明され、それらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
ある態様において、本発明は、G12C変異のK−Ras、H−RasまたはN−Rasタンパク質に選択的に結合および/または調節することができる化合物を提供する。一部の実施形態において、本化合物は、アミノ酸との反応による、G12C変異のK−Ras、H−RasまたはN−Rasタンパク質を調節する。一部の実施形態において、本発明の本化合物は、12位のシステインとの非可逆的共有結合を形成することにより、G12C変異のK−Ras、H−RasまたはN−Rasタンパク質と選択的に反応する。本発明の化合物は、システイン(Cystine)12に結合することにより、G12C変異のK−Ras、H−RasまたはN−RasのスイッチIIを封じ込めて不活性段階にすることができる。この不活性段階は、GTPおよびGDPが結合したK−Ras、H−RasまたはN−Rasについて観察されるものとは異なり得る。本発明の一部の化合物は、スイッチIの立体構造を撹乱することもできる。K−Ras、H−RasまたはN−Rasに結合するエフェクターは、スイッチIおよびIIの立体構造に非常に敏感であるので、これらの化合物の非可逆的な結合により、K−Ras、H−RasまたはN−Rasの下流のシグナル伝達が撹乱され得る。
から選択される。
R25は、アルキルであり、
R26は、シアノもしくはアルキルであるか、またはR26はR27と連結して、シクロアルケンを形成し、
R27はアルキルであるか、またはR27はR26と連結して、シクロアルケンを形成する)
を有する。
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R30aおよびR30bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR30aとR30bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR30aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R30bはR31bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R31aおよびR31bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR31aとR31bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR31aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R31bはR30bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR32aとR32bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R32bはR33bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR33aとR33bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R33bはR32bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
L1は、カルボニル、−NHC(=O)−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり、
L2は、結合またはアルキレンであり、
G1、G2、G3およびG4は、それぞれ独立して、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり、
n1、n2、n3およびn4は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
Eは、K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である)
を提供する。
L1aは、結合、−NH−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである)
を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR34C(=O)−、−S(=O)2−または−NR34S(=O)2−であり、
R34は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
または
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
R30aおよびR30bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
R31aおよびR31bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
Aは、CR37b、NまたはNR38aであり、
Bは、CR37c、N、NR38bまたはSであり、
Cは、CR37d、N、NR38cまたはSであり、
G3およびG4は、それぞれ独立して、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり、
L1aは、結合、−NH−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり、
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR32aとR32bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R32bはR33bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR33aとR33bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R33bはR32bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、それぞれ独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
R38a、R38bおよびR38cは、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールであり、
n3およびn4は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり、
Eは、K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である)
を提供する。
Qは、−C(=O)−、−NR34C(=O)−、−S(=O)2−または−NR34S(=O)2−であり、
R34は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
を有する。
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
他の実施形態は、医薬組成物を対象とする。本医薬組成物は、上記の化合物のいずれか1つ(または、複数)および薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態において、本医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。他の実施形態において、本医薬組成物は注射用に製剤化される。さらなる実施形態において、本医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物および追加の治療剤(例えば、抗がん剤)を含む。こうした治療剤の非限定例は、本明細書の以下に記載されている。
本明細書に記載されている治療的用途に使用するため、製造のキットおよび物品も提供される。一部の実施形態において、こうしたキットは、担体、包装、またはバイアル、管などの1つまたは複数の容器を収容するようにコンパートメント化されている、容器を含み、これらの容器の各々は、本明細書に記載されている方法で使用するための個別の要素の1つを含む。適した容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。この容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本発明は、細胞を有効量の本明細書において開示されている1つまたは複数の化合物に接触させるステップを含む、Ras媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。Ras媒介性シグナル伝達の阻害は、当分野で公知の幅広い範囲の方法により評価して実証することができる。非限定例には、(a)RasのGTPアーゼ活性の低下、(b)GTP結合親和力の低下またはGDP結合親和力の向上、(c)GTPのKオフの向上またはGDPのKオフの低下、(d)pMEKレベルの低下などの、Ras経路における下流のシグナル伝達分子のレベルの低下、および/または(e)Rafに限定されないが、これを含む、下流のシグナル伝達分子へのRas複合体の結合の低下を示すことが含まれる。上記の1つまたは複数を決定するために、キットおよび市販のアッセイ品を利用することができる。
5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド
5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド(300mg、1.2mmol)および2,4−ジメトキシベンジルアミン(167mg、1.2mmol)のMeOH/DCM(4:1、10mL)溶液を室温で5時間、撹拌した。この混合物にNaBH4(100mg、13mmol)を2回で加えた。この混合物を1時間撹拌し、次に、DCMと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DMF(5mL)中の、N−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(190mg、0.47mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(109mg、0.47mmol)、HATU(180mg、0.47mmol)およびEt3N(101mg、1mmol)からなる混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
粗製tert−ブチル4−((5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンジル)(2,4−ジメトキシベンジル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレートをDCM中の50%TFA(10mL)に溶解し、得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。
上記の工程から得られたN−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミドのDCM(10mL)溶液に、0℃でEt3N(0.2mL、1.43mmol)および塩化アクリロイル(36.2mg、0.4mmol)を逐次加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物をDCMと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をIsolera One(シリカカートリッジ、0〜3%MeOH/DCM)により精製すると、所望の生成物(13mg)が得られた。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ: 8.27 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.81 (dd, J=10.4, 18.8Hz, 1H), 6.08 (dd, J=2.4, 16.7Hz, 1H), 5.66 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.8Hz, 1H), 4.17 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.07 (d, J=13.1Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.07 (t, J=12.0Hz, 1H), 2.68 (t, J=12.7Hz, 1H), 2.48−2.50 (m, 1H), 1.75 (d, J=10.8Hz, 2H), 1.47−1.51 (m, 2H).ESI−MS m/z:417.05[M+H]+。
3−(5−ブロモ−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸
DMF(5mL)中の、3−(5−ブロモ−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(112mg、0.43mmol)、1−(ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(80mg、0.43mmol)、HATU(163mg、0.43mmol)およびEt3N(0.2mL、1.43mmol)からなる混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をIsolera One(シリカカートリッジ、0〜6%MeOH/DCM)により精製すると、所望の生成物(22.8mg、14収率)が得られた。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 7.73 (s, 1H), 6.55 (dd, J=10.5, 16.7Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (dd, J=1.8, 16.8Hz, 1H), 5.75 (dd, J=1.8, 10.5Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.4−3.6 (m, 8H), 2.86 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).ESI−MS m/z:382.05[M+H]+。
HCl/MeOH(20mL、2.86M)中のtert−ブチル5−(ビニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(150mg、0.50mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(110mg)が固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
3,4−ジクロロフェノール(30g、185mmol)のDCM(300mL)溶液に、−15℃で硫酸(24g、278mmol)を加えた。この混合物に、硝酸(19g、194mmol)を滴下して加え(20分間かけて)、温度を−15℃〜−5℃の間に制御した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄して、Na2SO4で脱水し、次に真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)により精製すると、所望の生成物(16g、42%収率)が固体として得られた。
酢酸(150mL)および水(450mL)中の4,5−ジクロロ−2−ニトロフェノール(15g、72mmol)の撹拌溶液に、鉄粉(16g、285mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過してろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。このろ液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物(10g、78%)が得られた。
2−アミノ−4,5−ジクロロフェノール(2.0g、11.3mmol)およびエチル−2−オキソアセテート(2.26g、12.42mmol)のDCM(50mL)溶液に、室温でAcOH(1mL)を加え、得られた混合物を1時間、撹拌した。この混合物にNaBH(OAc)3(7.2g、33.9mmol)を加え、次に16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、この残留物をDCMに懸濁した。この混合物をセライトパッドによりろ過し、ろ液をブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物(2.4g、81%収率)が固体として得られた。
テトラヒドロフランと水との4:1混合物(30mL)中の、2−((4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸エチル(2g、7.6mmol)の溶液に、室温でLiOH.H2O(3.2g、76mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌し、次に、水性HCl(1N)により酸性にして、pH3〜5に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した(40mL×3)。合わせた有機層をブラインにより洗浄(40mL×3)して無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物(2g)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
2−((4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(90mg、0.385mmol)の撹拌したDMF(15mL)溶液に、室温で2−(ビニルスルホニル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(110mg、0.46mmol)、次いでHOBt(78.05mg、0.58mmol)、EDCI.HCl(110.7mg、0.46mmol)およびEt3N(116.7mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜50%酢酸エチル/ジクロロエタン)により精製すると、所望の生成物(20mg、10%収率)が固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 6.91 (dd, J=10.0, 16.4Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.17−6.10 (m, 2H), 5.25 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.85−3.82 (m, 2H), 3.71−3.66 (m, 1H), 3.61−3.56 (m, 1H), 3.45−3.39 (m, 3H), 3.29−3.25 (m, 1H), 3.09 −3.00 (m, 3H), 2.92−2.89 (m, 1H).ESI−MS m/z:420.1[M+H]+。
5−クロロ−2−ニトロフェノール(40g、0.23mol)のDMF(200mL)溶液に、K2CO3(47.6g、0.345mol)およびヨードメタン(49g、0.345mol)を加え、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(30g、70%収率)が得られた。
H2SO4(600mL、90%)の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.3g、0.04mol)およびNIS(49.68g、0.22mol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物に4−クロロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(69g、0.368mol)を素早く加えた。この混合物を1時間、撹拌し、次に、この混合物にNIS(33.12g、0.148mol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に、氷水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過により採集し、水、NaSO3およびNaHCO3の水溶液により洗浄し、次に真空で乾燥すると、所望の生成物(113g、98%収率)が得られた。
酢酸(1L)および水(50mL)中の、1−クロロ−2−ヨード−5−メトキシ−4−ニトロベンゼン(113g、0.361mol)の溶液に、50℃でFe(50.5g、0.903mol)を加え、得られた混合物を50℃で2時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、氷水に注ぎ入れた。この沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄した。この粗生成物を酢酸エチル(1L)に溶解し、ろ過した。このろ液を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(87g、85%収率)。
4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシベンゼンアミン(6g、21.2mmol)のMeOH(50mL)溶液に、室温でAcOH(3滴)およびグリオキシル酸エチル(5.6g、27.5mmol、トルエン中50%)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.32g、84.8mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた(8.6g)。
THF(50mL)および水(50mL)中の2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸エチル(8.6g、22.9mmol)の溶液に、LiOH.H2O(1.96g、45.9mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルにより洗浄した。水層を水性HCl(1M)により酸性にしてPH3〜4に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をMgSO4で脱水してろ過し、真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(5g、64%収率)。
2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸(280mg、0.83mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(185mg、0.99mmol)のDMF(10mL)溶液に、室温でBOP(550mg、1.25mmol)およびDIEA(321mg、2.49mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)により精製すると、所望の生成物(350mg、68.7%収率)が得られた。ESI−MS m/z:510.3[M+1]+。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert−ブチル4−(2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.4mmol)および2−クロロフェニルボロン酸(69mg、0.44mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)およびNa2CO3(212mg、2mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製すると、所望の生成物(150mg、76%収率)が得られた。
tert−ブチル−4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(150mg、0.304mmol)のDCM(2mL)溶液に、HClのMeOH(10mL、29mmol)溶液を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に、真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
粗製2−(5−(2−クロロフェニル)−4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(0.304mmol)およびEt3NのDCM(5mL)溶液に、0℃で塩化アクリロイル(27.5mg、0.304mmol)をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた(80mg、58.7%収率、2工程)。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.55−7.52 (m, 1H), 7.45−7.39 (m, 2H), 7.32−7.29 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (dd, J=10.4, 16.4Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.12 (dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.70 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 5.35 (bs., 1H), 3.93 (d, J=4.0Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.55−3.49 (m, 8H).ESI−MS m/z:448.2[M+H]+。
4,5−ジクロロ−2−エチルベンゼンアミン(600mg、3.15mmol)の撹拌したDMF溶液に、0℃でNaH(150mg、3.78mmol)を少しずつ加えた。30分間、撹拌した後、この混合物に2−ブロモ酢酸エチル(789mg、4.74mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製すると、所望の生成物(380mg、44.7%収率)が黄色固体として得られた。
THF(8mL)および水(2mL)中の、2−(4,5−ジクロロ−2−エチルフェニルアミノ)酢酸エチル(390mg、1.41mmol)およびLiOH.H2O(592mg、14.1mmol)の混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、この残留物をH2Oに溶解して酢酸エチルにより希釈した。混合物を水性HCl(10%)により酸性にしてpH3〜4に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として得られた(300mg、85.75%収率)。ESI−MS m/z:246.2[M−H]−。
DCM(3mL)中の2−(4,5−ジクロロ−2−エチルフェニルアミノ)酢酸(100mg、0.403mmol)、Et3N(122mg、1.21mmol)の撹拌混合物に、0℃でEDCI.HCl(123mg、0.604mmol)およびHOBt(82mg、0.604mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間、撹拌し、次に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(90mg、0.483mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製すると、所望の生成物(120mg、71.5%収率)がオフホワイト固体として得られた。ESI−MS m/z:414.3[M−H]−。
HCl/MeOH(2.86M、10mL)中のtert−ブチル4−(2−(4,5−ジクロロ−2−エチルフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(120mg、0.288mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(82mg)が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DCM(3mL)中の、上記の粗製2−(4,5−ジクロロ−2−エチルフェニルアミノ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(82mg)およびEt3N(69mg、0.686mmol)の混合物に、0℃で塩化アクリロイル(23mg、0.251mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌し、次に、飽和NaHCO3溶液によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルにより希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄して、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(20mg、18.76%収率、2工程)がオフホワイト固体として得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.11 (s, 1H), 6.58 (dd, J=10.4, 16.4Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.36 (dd, J=1.6, 16.4Hz, 1H), 5.79 (dd, J=1.6, 10.4Hz, 1H), 5.08 (bs., 1H), 3.89−3.52 (m, 10H), 2.52 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.29−1.26 (t, J=7.6Hz, 3H).ESI−MS m/z:370.2[M+H]+。
濃HCl(5mL)およびH2O(15mL)中の、2−(4−クロロピリジン−2−イルオキシ)−4,5−ジクロロベンゼンアミン(1.0g、3.47mmol)の混合物を−10℃〜0℃に冷却し、NaNO2(0.359g、5.21mmol)を加え、得られた混合物をこの温度で50分間、撹拌した。この混合物を、H2O(40mL)中のKI(10g、60.2mmol)、CuI(330mg、1.73mmol)の混合物に滴下して加え、次に室温で15時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(900mg、65%収率)が得られた。ESI−MS m/z:399.9[M+H]+。
アセトン(6mL)中の2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェノキシ)−4−クロロピリジン(0.45g、1.128mmol)、エタン−1,2−ジオール(4mL、71.89mmol)、K2CO3(0.45mg、3.26mmol)からなる混合物を、120℃で5時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜4:1)により精製すると、所望の生成物(160mg、33%収率)が得られた。ESI−MS m/z:426.0[M+H]+。
THF(5mL)中の2−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェノキシ)ピリジン−4−イルオキシ)エタノール(130mg、0.31mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(54mg、0.37mmol)、PPh3(160mg、0.61mmol)の混合物に、0℃でDIAD(123mg、0.61mmol)を加えた。得られた混合物を室温まで温め、15時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜5:1)により精製すると、所望の生成物(120mg、71%収率)が得られた。ESI−MS m/z:555.0[M+H]+。
2−(2−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェノキシ)ピリジン−4−イルオキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(120mg、0.22mmol)、N2H4.H2O(106mg、1.80mmol)およびEtOH(5mL)からなる混合物を1時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。この残留物をDCM(5mL)およびMeOH(1mL)中でスラリーにした。この沈殿物をろ過により除去し、このろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)により精製すると、所望の生成物(35mg、38%収率)が得られた。
DCM(5mL)中の2−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェノキシ)ピリジン−4−イルオキシ)エタンアミン(30mg、0.07mmol)、Et3N(35.7mg、0.35mmol)の混合物に、塩化2−クロロエタンスルホニル(11.5mg、0.07mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残留物をTHF(2mL)およびH2O(2mL)にとり、次に、K2CO3(100mg)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物をDCMと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/酢酸エチル=5:1)により精製すると、所望の生成物(56mg、56%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.98 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.61−6.57 (m, 2H), 6.47 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.32 (d, J=16.4Hz, 1H), 6.00 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.51−3.47 (m, 2H).ESI−MS m/z:515.0[M+H]+。
HCl−MeOH(20mL、57mmol)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(150mg、0.33mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(130mg)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DCM(10mL)中のEt3N(0.2mL、1.44mmol)の混合物に、2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)−1−(4−(アゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(120mg、0.30mmol)を加え、次いで、DMF(1滴)を加えた。この混合物を5分間、撹拌し、次に塩化アクリロイル(27mg、0.30mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、次にMeOH/DCMにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3.H2O=50:1:0.1〜20:1:0.2)により精製すると、所望の生成物(30mg、24%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.30 (dd, J=10.4, 17.2Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.0, 17.2Hz, 1H), 5.67 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 5.32 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.26−4.22 (m, 1H), 4.11−4.04 (m, 1H), 3.93−3.91 (m, 3H), 3.79−3.75 (m, 3H), 3.52−3.51 (m, 4H), 3.19−3.16 (m, 1H), 2.36−2.30 (m, 4H).ESI−MS m/z:411.2[M−H]−。
N−(1−(アゼチジン−3−イル)アゼチジン−3−イル)アクリルアミド塩酸塩
DMF(20mL)中の、2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(120mg、0.51mmol)、EDCI.HCl(147mg、0.77mmol)、HOBt(83mg、0.61mmol)、Et3N(154mg、1.53mmol)からなる混合物を室温で5分間、撹拌し、次に、N−(1−(アゼチジン−3−イル)アゼチジン−3−イル)アクリルアミド塩酸塩(150mg、0.69mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3.H2O=100:10:1.5)により精製すると、所望の生成物(6mg、3%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.19 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.20 (dd, J=10.0, 16.8Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.62 (dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H), 5.20 (t, J=4.0Hz, 1H), 4.40−4.35 (m, 1H), 4.19−4.15 (m, 1H), 3.96−3.88 (m, 2H), 3.73−3.69 (m, 3H), 3.53−3.45 (m, 3H), 3.00−2.96 (m, 2H).ESI−MS m/z:399.2[M+H]+。
HCl/MeOH(10mL、29mmol)中の、2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタン−6−アクリロイル−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.19mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(40mg)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DMF(10mL)中の2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(47mg、0.2mmol)、1−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)プロパ−2−エン−1−オン(40mg、0.2mmol)、EDCI.HCl(46mg、0.24mmol)、HOBt(32mg、0.24mmol)およびEt3N(0.61mg、0.6mmol)からなる混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(13mg、17%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60−6.50 (m, 2H), 6.13 (dt, J=2.4, 16.4Hz, 1H), 5.67 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 5.19 (dd, J=5.2, 10.0Hz, 1H), 4.16−4.07 (m, 2H), 3.90−3.83 (m, 2H), 3.75−3.72 (m, 3H), 3.61−3.52 (m, 2H), 3.42−3.39 (m, 1H), 2.16−2.13 (m, 1H), 2.06−2.03 (m, 1H).ESI−MS m/z:382.3[M−H]−。
DMF(5mL)中の3−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェニル)フェノール(0.3g、0.82mmol)、2−ブロモエタノール(0.20g、1.65mmol)、K2CO3(0.57g、4.12mmol)からなる混合物を、窒素下、100℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製すると、所望の生成物(150mg、45%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例28において記載されている手順に従い、2−[3−(4,5−ジクロロ−2−ヨード)フェノキシ]エタノールから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.01 (s, 1H), 7.37−7.33 (m, 2H), 6.94−6.91 (m, 2H), 6.81−6.80 (m, 1H), 6.57 (dd, J=10.0, 16.8Hz, 1H), 6.30 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.97 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.77 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.14 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.49−3.45 (m, 2H).ESI−MS m/z:496.0[M−H]−。
アルゴン下、トルエン(25mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードベンゼンアミン(2.5g、7.51mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(2.4g、7.51mmol)、Pd(PPh3)4(867mg、0.75mmol)からなる混合物を、16時間、還流して撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、KF水溶液によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製すると、所望の生成物(1.0g、57.4%収率)が得られた。ESI−MS m/z:232.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中の、5−ブロモ−4−クロロ−2−ビニルベンゼンアミン(600mg、2.6mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(1.25g、12.9mmol)、Pd(PPh3)4(300mg、0.26mmol)、Na2CO3(1.4g、13.0mmol)からなる混合物を、アルゴン下で16時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(500mg、73.1%収率)が得られた。ESI−MS m/z:263.1[M+H]+。
MeOH(10mL)中の、2’,6−ジクロロ−4−ビニル−[1,1’−ビフェニル]−3−アミン(500mg、1.9mmol)、CuCl(225mg、2.28mmol)からなる混合物に、0℃でNaBH4(722mg、19mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で20分間、撹拌した。この反応を水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(300mg、59.4%収率)が得られた。ESI−MS m/z:266.0[M+H]+。
2−アミノ−5−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(4g、16.3mmol)の水溶液(20mL)に、0℃で濃HCl(7.5mL、90mmol)およびTHF(20mL)を加えた。この混合物を30分間、撹拌し、次にNaNO2(3.16g、45.8mmol)を加えた。得られた混合物を2時間、撹拌し、次に、この反応に次亜リン酸(5.1g、76mmol、H2O中50%)を加えた。この混合物を室温で16時間、撹拌した。沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄して真空で乾燥すると、所望の生成物(3.2g、85%収率)が得られた。ESI−MS m/z:229.2[M−H]−。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(1g、4.06mmol)および2−クロロフェニルボロン酸(1.27g、8.13mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(468mg、0.40mmol)およびNa2CO3(2.15g、20.3mmol)を加え、得られた混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水性HCl(1.0M)により酸性にして、pH3〜4に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物(800mg、75%収率)がさらに精製することなく得られた。ESI−MS m/z:361.2[M−H]−。
tert−ブチル4−アクリロイルピペラジン−1−カルボキシレート(260mg、1.07mmol)のDCM(2mL)溶液に、HClのMeOH(10mL、28.6mmol)溶液を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を、3−(2−クロロフェニル)−5−メトキシ安息香酸(280mg、1.07mmol)、HOBt(290mg、2.17mmol)、EDCI.HCl(410mg、2.17mmol)およびEt3N(324mg、3.21mmol)のDMF(10mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で16時間、撹拌し、DCMと飽和NaHCO3溶液との間に分配した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(200mg、52%収率)が得られた。ESI−MS m/z:385.2[M+H]+。
1−(4−(2’−クロロ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(100mg、0.26mmol)のDCM(15mL)溶液に、−78℃でBBr3(650mg、2.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液により塩基性にしてpH7〜8に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(25mg、26%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.96 (s, 1H), 7.58−7.56 (m, 1H), 7.42−7.40 (m, 3H), 6.89−6.75 (m, 4H), 6.14 (dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.71 (dd, J=2.0, 10.0Hz, 1H), 3.68−3.44 (m, 8H).ESI−MS m/z:371.2[M+H]+。
HCl/MeOH(60mL、2.86M)中のtert−ブチル4−(2−アクリルアミドエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、2.13mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(550mg)が固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
2−((4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(200mg、0.85mmol)の撹拌したDMF(30mL)溶液に、室温でN−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)アクリルアミド(222.8mg、1.02mmol)、次いでHOBt(172.9mg、1.28mmol)、EDCI.HCl(244.7mg、1.28mmol)およびEt3N(257.9mg、2.55mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜3%メタノール/ジクロロエタン)により精製すると、所望の生成物(120mg、29%収率)が固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.15 (s, 1H), 8.07 (t, J=5.2Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.18 (dd, J=10.0, 17.2Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.56 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 5.34 (t, J=4.0Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.94−3.87 (m, 3H), 3.20−3.15 (m, 2H), 2.98−2.92 (m, 1H), 2.63−2.57 (m, 1H), 1.74−1.69 (m, 2H), 1.57−1.52 (m, 1H), 1.41−1.35 (m, 2H), 1.12−0.95 (m, 2H).ESI−MS m/z:400.4[M+H]+。
濃HCl(10mL)および水(10mL)中の2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−アミン(1.0g、3.3mmol)の混合物に、0℃でNaNO2(350mg、5mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を−5〜0℃で30分間、撹拌した。この混合物に、KI(2.2g、13.2mmol)のH2O(10mL)溶液およびCuI(630mg、3.3mmol)をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温で45分間撹拌し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製すると、所望の生成物(1.17g、87%収率)が暗色油状物として得られた。
アルゴン下、トルエン(30mL)中の2,2’,5’−トリクロロ−5−ヨード−4−メトキシ−1,1’−ビフェニル(1.17g、2.9mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(1.1g、3.5mmol)、Pd(PPh3)4(670mg、0.6mmol)からなる混合物を、6時間、還流して撹拌した。この反応混合物をKF水溶液によりクエンチし、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM=100:1)により精製すると、所望の生成物(310mg、35%収率)が白色固体として得られた。
窒素下、2,2’,5’−トリクロロ−4−メトキシ−5−ビニル−1,1’−ビフェニル(310mg、1mmol)の撹拌したTHF(15mL)溶液に、室温でBH3(2mL、1N)を加えた。8時間、撹拌した後、水(3mL)中のNaOH(160mg、4mmol)とH2O2(H2O中30%、0.3g、4mmol)との混合物を加え、得られた混合物を6時間、撹拌した。この反応をNaHCO3水溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製すると、所望の生成物(180mg、54%収率)が無色油状物として得られた。
2−(2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エタノール(180mg、0.54mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、0℃でH5IO5\CrO3(3.7mL、1.63mmol、水中0.44M)を加え、得られた混合物を0℃で1時間、撹拌した。この反応をNa2HPO4によりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮すると、生成物(110mg、59%収率)が無色油状物として得られた。ESI−MS m/z:343.1[M−H]−。
2−(2’,5’,6Tトリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸(110mg、0.318mmol)、Et3N(96mg、0.954mmol)のDMF(3mL)溶液に、0℃でEDCI.HCl(92mg、0.477mmol)およびHOBt(65mg、0.477mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。この混合物に、1−(ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(67mg、0.382mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(37mg、24.97%収率)がオフホワイト固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.61 (d, J=8.4Hz,1H), 7.52 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (dd, J=10.8, 15.2Hz, 1H), 6.13 (dd, J=2.4, 16.8Hz, 1H), 5.71 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.54−3.41 (m, 8H).ESI−MS m/z:467.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(100mL)および水(20mL)中の2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸メチル(5.0g、14.08mmol)、2,5−ジクロロフェニルボロン酸(4.03g、21.12mmol)、Pd(PPh3)4(1.626g、1.04mmol)、Na2CO3(4.477g、42.24mmol)からなる混合物を、アルゴン下、6時間、還流して撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して水によりクエンチし、HCl(水中の10%)により酸性にしてpH3〜4に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%石油エーテル/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物(3g、59%収率)がオフホワイト固体として得られた。ESI−MS m/z:360.2[M−H]−。
ピペラジン−2−カルボン酸(21.2g、0.16mol)の1,4−ジオキサン溶液に、0℃でNaOH(80mL、400mmol)をゆっくり(15分かけて)と加え、次いで(Boc)2O(71g、33mol)を加えて、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を水(100mL)に溶解し、濃HClにより0℃で酸性にしてpH2〜3に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮すると、生成物(44.2g、83.7%収率)がオフホワイト固体として得られた。
THF(50mL)およびEt3N(20mL)に溶解した1,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(8.21g、24.85mmol)の溶液に、0℃でクロロギ酸エチル(2.8g、26.1mmol)を滴下して加えた。−5〜0℃で1時間、撹拌した後、NH4OH(20mL)を加え、得られた溶液を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を1N NaOHおよびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮すると生成物(7.5g、91.7%収率)がオフホワイト固体として得られた。
HCl/MeOH(75mL、2.86N)中のジ−tert−ブチル2−カルバモイルピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(7.5g、22.79mmol)の混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、生成物(4.58g、100%収率)が黄色固体として得られた。
ピペラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩(2.02g、10mmol)およびEt3N(3.03g、30mmol)のDCM(40mL)溶液に、0℃で(Boc)2O(2.18g、10mmol)を滴下して加えた(1時間かけて)。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(1.1g、48.0%収率)が得られた。
tert−ブチル3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(300mg、1.31mmol)およびEt3N(396mg、3.93mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃でDCM(1mL)中の塩化アクリロイル(130mg、1.44mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(200mg、53.9%収率)がオフホワイト固体として得られた。
HCl/MeOH(20mL、2.86N)中のtert−ブチル4−アクリロイル−3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.706mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(160mg)が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DMF(3mL)中の2−((2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アミノ)酢酸(231mg、0.641mmol)およびEt3N(592mg、2.564mmol)に、0℃でEDCI.HCl(184mg、0.961mmol)およびHOBt(134mg、0.961mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。この混合物に、上記の1−アクリロイルピペラジン−2−カルボキサミド塩酸塩(160mg)を加え、室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(10mg、2.97%収率)がオフホワイト固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.60−7.38 (m, 3H), 6.70−6.99 (m, 1H), 6.86−6.78 (m, 1H), 6.54−6.49 (m, 1H), 6.16−6.10 (m, 1H), 5.76−5.69 (m, 1H), 5.32−5.31 (m, 1H), 4.93−4.84 (m, 1H), 4.93−4.84 (m, 1H), 4.70−4.62 (m, 1H), 4.35−4.32 (m, 1H), 4.04−3.96 (m, 2H), 3.89−3.63 (m, 1H), 2.90−2.86 (m, 1H).ESI−MS m/z:525.2[M+H]+。
1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(200mg、0.48mmol)のDCM(15mL)溶液に、−60℃でBBr3(0.6g、2.4mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3溶液により塩基性にしてpHを8〜9に調整し、DCMにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製すると、所望の生成物(10mg、5%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.6 (s, 1H), 7.57−7.33 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.15−6.11 (dd, J=2, 16.8Hz, 1H), 5.72−5.70 (m, 1H), 3.6 (m, 8H).ESI−MS m/z:405.3[M+H]+。
DMF(100mL)中の4,5−ジクロロ−2−メトキシ安息香酸(8.2g、37mmol)およびK2CO3(11.8g、111mmol)の混合物に、CH3I(6.3g、44mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物が得られた。
アルゴン下、THF(40mL)中のLiAlH4(2.42g、64mmol)の混合物に、−40℃で4,5−ジクロロ−2−メトキシ安息香酸メチル(6g、26mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−5℃〜5℃で1時間撹拌した。この混合物を−20℃に冷却し、次に水(2mL)およびNaOH(15%)(水性)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌した。固体をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。合わせたろ液をNa2SO4で脱水して真空で濃縮すると、粗生成物(4.6g)が得られた。
THF(100mL)中の4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(4.5g、22mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(9.6g、65mmol)およびPPh3(17g、65mmol)からなる混合物に、DIAD(13g、65mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。この有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物が得られた。
2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.8g、5mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(1.34g、27mmol)を加え、得られた混合物を1時間、還流して撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製すると、所望の生成物(0.8g、78%収率)が得られた。
DMF(20mL)中の、(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)メタンアミン(0.8g、3.90mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.88g、3.84mmol)、BOP(2g、1.16mmol)およびDIEA(1.6g、2.91mmol)からなる混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:1)により精製すると、所望の生成物(0.987g、62%収率)が得られた。ESI−MS m/z:415.4[M−H]−。
HCl/MeOH(20mL、57.2mmol)中の4−((4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(987mg、2.37mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。次に、溶媒を真空で蒸発させて、この残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解した。この混合物に、NaH(85mg、3.55mmol)を加えた。次に、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物(800mg)が得られた。
N−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド(750mg、2.37mmol)、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(607mg、3.55mmol)、AcOH(1mL)およびMeOH(5mL)からなる混合物を2時間、還流して撹拌した。この混合物に、NaBH3(CN)(0.74g、11.85mmol)を加え、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NH4Cl水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(220mg、18%収率)が得られた。ESI−MS m/z:472.3[M+H]+。
HCl/MeOH(10mL、2.86M)中のtert−ブチル3−(4−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(210mg、0.44mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。この残留物をDCM(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL)および塩化アクリロイル(40mg、0.43mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、DCMと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(150mg、82%収率)が得られた。
1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−N−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド(150mg、0.35mmol)のDCM(15mL)溶液に、−60℃でBBr3(0.6g、2.4mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、1時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3溶液により塩基性にしてpHを8〜9に調整し、次に、DCMにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製すると、所望の生成物(34mg、24%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.2−8.25 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.33−6.27 (m, 1H), 6.12−6.07 (dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 5.68−5.65 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.24−4.20 (m, 1H), 4.17−4.14 (m, 2H), 4.14−3.99 (m, 1H), 3.94−3.90 (m, 1H), 3.73−3.70 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.84−2.80 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.73−1.71(m, 2H), 1.63−1.57 (m, 2H).ESI−MS m/z:412.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(50mL)および水(5mL)中の、4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチル(1.8g、5.51mmol)、(2,5−ジクロロフェニル)ボロン酸(2.1g、11.03mmol)、Pd(PPh3)4(403mg、0.55mmol)、Na2CO3(1.75g、16.54mmol)からなる混合物を、アルゴン下、16時間、還流して撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製すると、所望の生成物(1.6g、85%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例20において記載されている手順に従い、2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸メチルから3工程で調製した。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert−ブチル4−(4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(350mg、0.98mmol)、(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(280mg、1.47mmol)、Pd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)、Na2CO3(312mg、2.94mmol)からなる混合物を、アルゴン下、16時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(273mg、59%収率)が得られた。
HCl/MeOH(20mL、57.2mmol)中のtert−ブチル4−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(270mg、0.64mmol)の混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をDMF(5mL)に溶解した。この混合物に、アクリル酸(50mg、0.7mmol)、BOP(437mg、0.72mmol)およびDIEA(248mg、1.92mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=60:1)により精製すると、所望の生成物(40mg、27%収率)が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 11.88 (s, 1H), 7.66−7.63 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.85−6.78(m, 1H), 6.18−6.13 (dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 5.74−5.71 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.68−3.63(m, 4H).ESI−MS m/z:377.3[M−H]−。
2,2’,5’−トリクロロ−5−ヨード−4−メトキシビフェニル(3.4g、8.3mmol)の撹拌したトルエン(100mL)溶液に、室温でトリブチル(ビニル)スズ(3.1g、9.9mmol)、次いでPd(PPh3)4(2g、1.7mmol)を加えた。この反応混合物を脱気し、窒素により逆充填(数サイクル)し、次に16時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、KF(1.72g、29.7mmol)のH2O(10mL)溶液を加え、次に1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜2%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(2.4g、92%収率)が白色固体として得られた。
無水DMF(10mL)中の2,2’,5’−トリクロロ−4−メトキシ−5−ビニルビフェニル(1.0g、3.2mmol)の混合物に、PdCl2(1.14g、6.4mmol)を加え、窒素下、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物に、水(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温でさらに6時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水により洗浄し、無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜3%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(300mg、29%収率)が白色固体として得られた。
2−(2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシビフェニル−3−イル)アセトアルデヒド(300mg、0.92mmol)の撹拌したDCM(20mL)溶液に、室温でtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(205mg、1.1mmol)、次いでAcOHを数滴加えた。この反応混合物を室温で1時間、撹拌し、次にNaBH(OAc)3(1.95g、9.2mmol)を加えた。得られた混合物を16時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水により希釈してDCMにより抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜33%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(350mg、77%収率)が白色固体として得られた。
表題化合物は、実施例18において記載されている手順に従い、tert−ブチル4−(2−(2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシビフェニル−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.96 (bs., 1H), 7.54−7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.47−7.50 (m, 1H), 7.39−7.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77−6.84 (m, 1H), 6.09 (dd, J=2.1, 17.0Hz, 1H), 5.65 (dd, J=2.6, 10.7Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.72−2.76 (m, 2H), 2.54−2.57 (m, 2H), 2.47−2.50 (m, 4H).ESI−MS m/z:439.1[M+H]+。
(実施例22)
HCl/MeOH(20mL、57.2mmol)中のtert−ブチル4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(550mg、1.18mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗製残留物をDMF(10mL)に溶解し、4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(215mg、0.47mmol)、BOP(627mg、1.42mmol)およびDIEA(610mg、4.73mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(450mg、80%収率、2工程)が得られた。ESI−MS m/z:476.4[M+H]+。
(E)−1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(270mg、0.57mmol)のDCM(5mL)溶液に、−78℃でBBr3(1.43g、5.7mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、水性NaHCO3によりpHを向上させてpH7に調整し、次に、DCM(3×20mL)により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(150mg、57%収率)が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 13.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.81(m, 1H), 6.13 (dd, J=2.8, 16.8Hz, 1H), 5.71 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.50−3.60 (m, 8H).ESI−MS m/z:462.4[M+H]+。
DMF(50mL)中の1,2−ジクロロ−4−メチル−5−ニトロベンゼン(2g、9.71mmol)とDMF−DMA(3g、25.2mmol)との混合物を、140℃で14時間、撹拌した。この暗色溶液を0℃に冷却し、次に、0℃でNaIO4(10.8g、50.5mmol)のDMF/水(1:4、25mL)溶液に加えた。この混合物を室温で8時間撹拌した後、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。このろ液を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)により精製すると、所望の生成物(480mg、23%収率、2工程)が得られた。
ギ酸(3mL)中の4,5−ジクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(1.1g、5.00mmol)とマロン酸(676mg、6.5mmol)との撹拌した混合物に、40℃でギ酸アンモニウム(768mg、12.5mmol)を加えた。得られた混合物を65℃で1時間、次に95℃で4時間、撹拌した。この混合物に、濃HCl(2.5mL)を加え、次に95℃で1時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(5mL)によりクエンチして、イソブチルケトンにより抽出した。この水層をKOH(50%)によりpH4に調整し、ろ過すると、粗製固体(500mg)が得られた。この固体をNaOH水溶液(8mL、5%)とN2H4.H2O(90mg、1.79mmol)との混合物に溶解し、85℃に加熱した。この混合物に、ラネーNiを加え、得られた混合物を85℃で30分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。水層を水性HCl(6M)により酸性にし、pH2に調整した。沈殿物をろ過により採集し真空で乾燥すると、所望の生成物(250mg、22%収率、2工程)が得られた。
表題化合物は、実施例40において記載されている手順に従い、2−(5,6−ジクロロ−1H−インダゾール−3−イル)酢酸から3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.56 (m, 1H), 7.33−7.45 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.60 (m, 8H), 3.10 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).ESI−MS m/z:367.2[M+H]+。
4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシアニリン(968mg、3.42mmol)の撹拌した無水THF(20mL)溶液に、0℃でNaH(鉱物油中の60%、205.2mg、5.13mmol)を加え、得られた混合物を窒素下、1時間、還流して撹拌した。この混合物に、tert−ブチル4−(2−ブロモエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(500mg、1.71mmol)を加え、得られた混合物を室温で15時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(180mg、21%収率)が固体として得られた。
1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中のtert−ブチル4−(2−((4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(180mg、0.36mmol)、(2,5−ジクロロフェニル)ボロン酸(138.9mg、0.72mmol)、Na2CO3(114.5mg、1.08mmol)、Pd(PPh3)4(42mg、0.036mmol)からなる混合物を、アルゴン下、90℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製すると、所望の生成物(135mg、73%収率)が固体として得られた。ESI−MS m/z:514.3[M+H]+。
表題化合物は、実施例18において記載されている手順に従い、tert−ブチル4−(2−((2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.04 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48−7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.79 (dd, J=10.4,16.8Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (dd, J=2.4, 16.4Hz, 1H), 5.67(dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.88 (bs.,1H), 3.54−3.51 (m, 4H), 3.11(d, J=4.8Hz, 2H), 2.55 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.39−2.38 (m, 4H).ESI−MS m/z:454.1[M+H]+。
tert−ブチル5−(3,4−ジクロロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(上記工程からの粗生成物)をDCM中の50%TFA(10mL)に溶解し、得られた混合物を室温で3時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液により洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
(3,4−ジクロロフェニル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン(100mg、0.35mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃でEt3N(106mg、1mmol)、次いで塩化スルホニル(60mg、0.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をDCMと水との間に分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をIsolera One(シリカゲルカートリッジ、10〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物(14mg、11%)が得られた。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 7.60 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 6.50 (dd, J=9.9, 16.5Hz, 1H), 6.30 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.09 (d, J=9.9Hz, 1H), 2.90−4.10 (m, 10H).ESI−MS m/z:375.0[M+H]+。
THF(15mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(697mg、1.24mmol)、臭化シクロブチル亜鉛(4.46mL、2.23mmol、THF中0.5M)、Pd(OAc)2(56mg、0.248mmol)およびS−Phos(102mg、0.248mmol)からなる混合物を、アルゴン下、65℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NH4Cl水溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1:30)により精製すると、所望の生成物(596mg、98%収率)が茶色油状物として得られた。ESI−MS m/z:493.5[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロブチル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (dd, J=10.2, 16.9Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.8Hz, 1H), 5.68 (dd, J=2.1, 10.2Hz, 1H), 5.16 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.27−4.23 (m, 1H), 4.08−4.04 (m, 1H), 3.97−3.93 (m, 3H), 3.80−3.76 (m, 1H), 3.65−3.59 (m, 1H), 3.56−3.54 (m, 4H), 3.20−3.14 (m, 1H), 2.40−2.25 (m, 4H), 2.20−2.15 (m, 2H), 2.09−2.05 (m, 2H), 1.97−1.90 (m, 1H), 1.80−1.74 (m, 1H).ESI−MS m/z:433.4[M+H]+。
テトラヒドロフラン(20mL)と水(10mL)との混合物中の2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸メチル(1.12g、3.04mmol)の溶液に、室温でLiOH.H2O(0.51g、12.16mmol)を加え、得られた混合物を1時間、撹拌した。水相をTBMEにより洗浄し、次に水性HCl(1N)により酸性にし、pH5に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄して無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物(760mg)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ESI−MS m/z:356.1[M+H]+。
2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(760mg、2.13mmol)、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(669mg、2.78mmol)、EDCI.HCl(818mg、4.26mmol)、HOBt(575mg、4.26mmol)のDMF(8mL)溶液に、0℃でEt3N(861mg、8.52mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製すると、所望の生成物(673mg、55%収率)が白色固体として得られた。ESI−MS m/z:579.4[M+H]+。
THF(10mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(673mg、1.162mmol)、臭化シクロブチル亜鉛(5.11mL、2.556mmol、THF中の0.5M)、Pd(Oac)2(52mg、0.23mmol)、S−Phos(95mg、0.23mmol)からなる混合物を、アルゴン下、65℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NH4Cl水溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製すると、所望の生成物(565mg、96%収率)が薄黄色固体として得られた。ESI−MS m/z:507.6[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従いtert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−シクロブチル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.63 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.30 (dd, J=10.1, 16.8Hz, 1H), 6.10 (d, J=18.7Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.86 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.69−4.63 (m, 1H), 4.27−4.23 (m, 1H), 4.07−4.03 (m, 1H), 3.97−3.62 (m, 1H), 3.82−3.76 (m, 2H), 3.64−3.55 (m, 3H), 3.77−3.11 (m, 1H), 2.44−2.15 (m, 6H), 2.08−1.90 (m, 4H), 1.80−1.72 (m, 2H), 1.97−1.90 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H).ESI−MS m/z:447.4[M+H]+。
CH3CN(200mL)中のメタンスルホン酸1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル(26.53g、83.68mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(18.68g、100.41mmol)およびK2CO3(23.09g、163.36mmol)からなる混合物を80℃で16時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(25.5g、80%収率)が得られた。
MeOH(100mL)中のtert−ブチル4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(10.0g、24.57mmol)および10%Pd\C(2.5g)を、H2雰囲気下、50℃で48時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を希釈して真空で濃縮すると、所望の粗生成物(6.7g)が無色油状物として得られた。
DCM(100mL)中のtert−ブチル4−(アゼチジ−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(6.7g、27.80mmol)およびEt3N(8.43g、83.40mmol)からなる混合物に、0℃で塩化アクリロイル(3.77g、41.7mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を室温で1時間、撹拌した。この反応混合物をDCMにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(3.6g、49.66%収率、2工程)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 6.30 (dd, J=10.4, 16.8Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.67 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.22 (t, J=8, 1H), 4.03−4.00 (m, 1H), 3.94−3.90 (m, 1H), 3.75−3.70 (m, 1H), 3.32 (t, J=8.8Hz, 4H), 3.10−3.18 (m, 1H), 2.22−2.30 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
ジクロロメタン(10mL)中の4’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(309mg、1.04mmol)、EDCI(272mg、1.43mmol)、HOBt(195mg、1.43mmol)、Et3N(288mg、2.85mmol)からなる0℃の混合物に、0℃でピペラジン−2−カルボニトリルを加え、得られた混合物を室温で8時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(225mg、61%収率)が得られた。ESI−MS m/z:444.3[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、4−(4’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−2−カルボニトリルから2工程で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 9.24 (s, 1H), 7.44−7.33 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.57−6.45 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.94−5.91 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.62−4.61 (m, 1H), 4.50−4.46(m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.36−3.33 (m, 1H), 3.16−3.10(m, 1H).ESI−MS m/z:428.4[M+H]+。
6N HCl(60mL、360mmol)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシアニリン(3g、12.7mmol)の混合物に、内部温度を約0℃に維持しながら、0℃でNaNO2(963mg、13.9mmol)の水溶液(20mL)を滴下して加えた。KI(10.5g、63.4mmol)およびCuI(4.8g、25.4mmol)を水(20mL)に溶解し、上記の撹拌した反応混合物に加えた。この反応物を5℃で2時間、維持した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水、Na2SO3(10%水性)およびブラインでにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:100)により精製すると、所望の生成物(3.2g、73%収率)が得られた。
アルゴン下、DMF(50mL)中の1−ブロモ−2−クロロ−5−ヨード−4−メトキシベンゼン(3.2g、9.2mmol)、プロパ−2−エン−1−オール(1.3g、23.0mmol)、Pd(OAc)2(206mg、0.9mmol)、TBAC(2.56g、9.2mmol)、NaHCO3(2.3g、27.6mmol)からなる混合物を、60℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)により精製すると、所望の生成物(860mg、34%収率)が得られた。
Jones試薬(3mL、5.4mmol、2.8M)の撹拌したアセトン(20mL)溶液に、3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパナール(860mg、3.1mmol)を加えた。この反応物を室温で12時間撹拌し、イソ−プロピルアルコールによりクエンチし、次に10分間、撹拌した。得られた混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製すると、所望の生成物(358mg、38%収率)が得られた。ESI−MS m/z:291.1[M+H]−。
3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパン酸(350mg、1.2mmol)の撹拌したDMF(30mL)溶液に、室温でtert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(317mg、1.3mmol)、BOP(731mg、1.4mmol)およびDIEA(461mg、3.6mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(285mg、46%収率)が得られた。
トルエン(10mL)および水(1mL)中のtert−ブチル3−(4−(3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(280mg、0.54mmol)、シクロプロピルボロン酸(185mg、2.2mmol)、K3PO4.3H2O(444mg、1.9mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(30mg、0.1mmol)、Pd(OAc)2(24mg、0.11mmol)からなる混合物を、アルゴン下、16時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=60:1)により精製すると、所望の生成物(194mg、75%収率)が得られた。ESI−MS m/z:477.3[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.68 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.33−6.26 (m, 1H), 6.12−6.07 (dd, J=1.9, 17.2Hz, 1H), 5.68−5.65 (dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 4.24−4.20 (m, 1H), 4.05−4.01 (m, 1H), 3.94−3.90 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 1H), 3.45−3.42 (m, 4H), 3.13−3.11(m, 1H), 2.69−2.65 (m, 2H), 2.53−2.51 (m, 2H), 2.25−2.23 (bs, 4H), 1.97−1.93 (m, 1H), 0.90−0.86 (m, 1H), 0.60−0.55 (m, 1H).ESI−MS m/z:418.4[M+H]+。
アルゴン下、5−アセトアミド−2−クロロ−4−メトキシ安息香酸メチル(2.7g、11.1mmol)のTHF(40mL)溶液に、内部温度を−40℃に維持しながら、−40℃で臭化メチルマグネシウム(21mL、21mmol、エーテル中1M)を滴下して加えた。次に、この混合物を室温まで温め、2時間、撹拌した。この反応混合物を氷冷したNH4Cl(10%)溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(2.3g、80%収率)。
N−(4−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシフェニル)アセトアミド(3.2g、12.4mmol)のDCM(20mL)溶液に、−5℃でSOCl2(3.7g、37.25mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温まで温め、次に2時間還流して撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)により精製すると、所望の生成物(1.9g、64%収率)が得られた。
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)アセトアミド(1.0g、4.17mmol)のトルエン(20mL)溶液に、0℃でCH2I2(5.6g、20.86mmol)およびEt2Zn(41.7mL、41.7mmol、ヘキサン中1.0M)を加えた。この混合物を30分間、0℃に維持し、次に室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、15分間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮してトルエンを除去し、得られた混合物をジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して濃縮すると、所望の生成物(820mg、77%収率)が得られた。
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アセトアミド(820mg、3.23mmol)、KOH(1.8g、32.3mmol)、エタノール(40mL)および水(20mL)からなる混合物を12時間、還流して撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水してろ過した。このろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=20:1)により精製すると、所望の生成物(460mg、67%収率)が得られた。ESI−MS m/z:212.4[M+H]+。
4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)アニリン(450mg、2.13mmol)のMeOH(20mL)溶液に、室温でAcOH(3滴)およびグリオキシル酸エチル(326mg、3.19mmol、トルエン中50%)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(403mg、6.39mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた(636mg)。ESI−MS m/z:298.2[M+H]+。
THF(15mL)および水(5mL)中の2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)酢酸エチル(630mg、2.12mmol)の溶液に、LiOH.H2O(889mg、21.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルにより洗浄した。水層を水性HCl(1N)により酸性にしてpH3〜4に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(200mg、33%収率)。
2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)酢酸(110mg、0.41mmol)およびtert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(118mg、0.49mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温でBOP(217mg、0.49mmol)およびDIEA(159mg、1.23mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(192mg、95%収率)。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.70 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35−6.28 (m, 1H), 6.13−6.08 (dd, J =1.9, 17.9Hz, 1H), 5.69−5.66 (dd, J=2.1, 10.1Hz, 1H), 5.13−5.11 (m, 1H), 4.25−4.23 (m, 1H), 4.08−4.05 (m, 1H), 3.95−3.91 (m, 3H), 3.80−3.76 (m, 1H), 3.53 (bs, 4H), 3.18−3.16 (m, 1H), 2.38−2.31 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.72−0.64 (m, 4H).ESI−MS m/z:434.4[M+H]+。
5−クロロ−4−ヨード−2−メトキシ安息香酸(1.55g、4.9mmol)の撹拌したDMF(30mL)溶液に、室温でtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.02g、5.5mmol)、BOP(2.63g、25.9mmol)およびDIEA(1.92g、14.9mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(1.96g、76%収率)が得られた。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中のtert−ブチル4−(5−クロロ−4−ヨード−2−メトキシベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(300mg、0.56mmol)、フェニルボロン酸(82mg、0.67mmol)、Pd(PPh3)4(129mg、0.1mmol)、Na2CO3(180mg、1.68mmol)からなる混合物を、アルゴン下、16時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(219mg、80%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル−4−(2−クロロ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.40 (s, 1H), 7.50−7.41 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.17−6.13 (d, 1H), 5.73−5.71 (m, 1H), 3.63 (s, 6H), 3.30 (s, 2H).ESI−MS m/z:371.2[M+H]+。
H2(1atm)雰囲気下、MeOH(5mL)中の4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンアミン(160mg、0.81mmol)、ラネーNi(20mg)からなる混合物を室温で8時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮すると、所望の生成物(150mg、93%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例42において記載されている手順に従い、4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシベンゼンアミンから3工程で調製した。
HCl/MeOH(2.86M、5mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(102mg、0.212mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、この粗製物を室温でDMF(5mL)に溶解し、アクリル酸(17mg、0.233mmol)、BOP(113mg、0.254mmol)およびDIEA(82mg、0.636mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(77mg、85%収率、2工程)が得られた。ESI−MS m/z:435.4[M+H]+。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(77mg、0.18mmol)のDCM(15mL)溶液に、−60℃でBBr3(443mg、1.8mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を−60℃に冷却し、MeOHを滴下して加え、次に、Et3Nにより塩基性にして、pH8〜9に調整した。この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。この有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(25mg、33%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.50 (bs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.470 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.10 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.68 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.21 (m, 6H).ESI−MS m/z:421.4[M+H]+。
2−アミノ−5−クロロ−4−シクロプロピルフェノール(200mg、1.01mmol)のMeOH(20mL)溶液に、室温でAcOH(3滴)およびグリオキシル酸エチル(416mg、2.02mmol、トルエン中50%)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(190mg、3.03mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で15時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜20%メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望の生成物(290mg、100%収率)が固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.63 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.07 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (d, J=6.4Hz, 2H), 1.92−1.97 (m, 1H), 1.20 (t, J=6.8Hz, 2H), 0.84−0.87 (m, 2H), 0.51−0.55 (m, 2H).
テトラヒドロフランと水(30mL)との4:1混合物中の2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸エチル(290mg、0.89mmol)の溶液に、室温でLiOH.H2O(226mg、5.34mmol)を加え、得られた混合物を60℃で2時間、撹拌した。この混合物を水性HCl(1N)により酸性にしてpH3〜5に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、生成物が得られた(100mg、47%収率)。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.64 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.89−1.96 (m, 1H), 0.84−0.87 (m, 2H), 0.54−0.56 (m, 2H).
CH3CN(40mL)中のメタンスルホン酸1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル(2.69g、8.5mmol)、K2CO3(1.76g、12.8mmol)、tert−ブチル3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(1.95g、8.5mmol)からなる混合物を16時間、還流して撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(2.08g、54%収率)が得られた。
H2(1atm)雰囲気下、MeOH(25mL)中の4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンアミン(1g、2.22mmol)、Pd/C(300mg)からなる混合物を、50℃で12時間、撹拌した。この混合物を冷却し、ろ過した。このろ液を真空で濃縮すると、所望の生成物(640mg、100%収率)が得られた。
tert−ブチル4−(アゼチジン−3−イル)−3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(640mg、2.22mmol)およびEt3N(463mg、4.58mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃で塩化アクリロイル(248mg、2.74mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間に分配した。有機層を飽和ブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(350mg、47%収率)が得られた。
HCl/MeOH(2.86M、10mL)中のtert−ブチル4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(120mg、0.35mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。これを0℃でDMF(5mL)に溶解し、2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(31mg、0.427mmol)、BOP(206mg、0.466mmol)およびK2CO3(150mg、1.164mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製すると、所望の生成物(126mg、75%収率、2工程)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.63 (bs, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26−6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.34−6.27 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 5.68 (d, J=10.4, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.93 (m, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).ESI−MS m/z:462.5[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、4−(2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−2−カルボニトリルから2工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.3 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.87(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.28 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.88 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.91 (m, 1H).ESI−MS m/z:383.2[M+H]+。
アルゴン下、THF(40mL)中のLiAlH4(500mg、13.5mmol)の混合物に、−40℃で1−tert−ブチル3−メチル4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1,3−ジカルボキシレート(1.8g、3.87mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−5℃〜5℃で1時間、撹拌し、−20℃に冷却した。次に、水(2mL)およびNaOH(15%)(水性)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌した。この固体をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。合わせたろ液をNa2SO4で脱水して真空で濃縮すると、生成物(1.6g、94%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例44において記載されている手順に従い、4−(2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−2−カルボニトリルから4工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.68 (bs, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.35−6.27 (m, 1H), 6.12−6.05 (m, 2H), 5.67 (dd, J=1.6, 10.4Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.82−4.63 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.77−3.67 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.76−2.60 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).ESI−MS m/z:449.4[M+H]+。
THF(3mL)およびH2O(1mL)中の2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル(120mg、0.44mmol)、LiOH(90mg、2.20mmol)からなる混合物を室温で16時間、撹拌した。この溶液を水に注ぎ入れ、1N HClによりpH3〜4に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物(90mg、84.5%収率)が黄色固体として得られた。
DMF(3mL)中の2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸(90mg、0.372mmol)、1−(3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(87mg、0.446mmol)、EDCI.HCl(107mg、0.558mmol)、HOBt(75mg、0.558mmol)からなる混合物に、0℃でEt3N(112mg、1.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30:1)により精製すると、所望の生成物(12mg、7.66%収率)がオフホワイト固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ:11.19 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.28 (dd, J=9.6, 16.8Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.66 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.21−4.18 (m, 1H), 4.02−3.98 (m, 1H), 3.93−3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.74−3.70 (m, 1H), 3.53−3.47 (m, 4H), 3.10−3.07 (m, 1H), 2.25−2.19 (m, 4H).ESI−MS m/z:423.3[M+1]+。
DMF(10mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(100mg、0.193mmol)、Pd(dppf)2Cl2(29mg、0.04mmol)およびK2CO3(55mg、0.386mmol)からなる混合物に、室温でEt2Zn(0.8mL、0.8mmol、ヘキサン中1.0M)を加えた。得られた混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、粗生成物が得られた(100mg)。ESI−MS m/z:467.5[M+1]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−(5−クロロ−4−エチル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.6 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.3 (dd, J=10.4, 17.2Hz, 1H), 6.1 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.7 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 5.1 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.2 (t, J=8Hz, 1H), 4.1 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H), 3.95 (dd, J=7.2, 10.0Hz, 1H), 3.9 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.8 (dd, J=4.8, 10.4Hz, 1H), 3.6−3.5 (m, 4H), 3.2−3.1 (m, 1H), 3.1−3.0 (m, 1H), 2.5−2.3 (m, 4H), 1.1 (t, J=7.2Hz, 3H);ESI−MS m/z:407.4[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−エチル−2−メトキシフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ:9.67 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.30 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.69 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.88 (d, J=4.4, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.14 (m, 3H).ESI−MS m/z:407.3[M+H]+。
(2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロフェニル)メタノール(5.0g、23mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、0℃で三臭化リン(3.08g、11.5mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物(3.5g、54.2%収率)が得られた。
アルゴン下、NMP(20mL)中の(2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロフェニル)メタノール(3.5g、12.5mmol)、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(4.8g、25mmol)、ヨウ化銅(617mg、3.25mmol)を80℃で24時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルに溶解し、ブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)により精製すると、所望の生成物(1.2g、36.4%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (dd, J=1.7, 11.2Hz, 2H).
EtOH(20mL)中の1−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼン(1.2g、4.51mmol)、無水塩化スズ(II)(5.0g、22.5mmol)からなる混合物を2時間、還流して撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和NaHCO3溶液に加えてpH7〜8に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物(900mg、85%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.99(dd, J=1.7, 11.2Hz, 2H).
表題化合物は、実施例41において記載されている手順に従い、4−クロロ−2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリンから6工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.08 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.34 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.69 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.88 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.37 (m, 4H).ESI−MS m/z:461.2[M+H]+。
4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシアニリン(2.2g、11.05mmol)、濃HCl(12mL)および水(12mL)かなる混合物に、0℃で硝酸ナトリウム(762.8mg、11.05mmol)の水溶液(2.5mL)を滴下して加えた。0℃で15分間、撹拌した後、KI(1.83g、11.05mmol)の水溶液(5mL)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で4時間、撹拌し、水(20mL)に注ぎ入れて、次にジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(680mg、20%収率)が固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.37 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 1H).
DMF(7mL)中の1−クロロ−2−シクロプロピル−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(300mg、0.974mmol)、tert−ブチル3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(431mg、1.46mmol)、Pd(OAc)2(54.6mg、0.243mmol)、酢酸ナトリウム(239mg、2.92mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(539mg、1.95mmol)からなる混合物を、100℃で24時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮し、シリカゲルにより精製(ジクロロメタン/メタノール=40:1)すると、所望の生成物が得られた(350mg、84%収率)。ESI−MS m/z:476.2[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、(E)−1−(4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オンから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.3 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.34 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.66 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).ESI−MS m/z:416[M+H]+。
表題化合物は、実施例40において記載されている手順に従い、2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)チオ)酢酸メチルから4工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.31 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.11 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.68 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (s, 2H) 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 2.36−2.25 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).ESI−MS m/z:450[M+H]+。
アルゴン下、DMF(10mL)中の1−ブロモ−2−クロロ−5−ヨード−4−メトキシベンゼン(3g、8.64mmol)、(S)−2−アミノプロパン酸(769mg、8.64mmol)、CuI(164mg、0.864mmol)、2−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン(366mg、1.73mmol)、K3PO4.3H2O(4.6g、17.28mmol)からなる混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、この溶液にH2OおよびEt2Oを加えた。得られた溶液を2相に分配し、水相を分離して、有機層を5%NaOHにより抽出した。合わせた水相を20%HClにより酸性にしてpH4にし、次に、Et2Oにより抽出した。得られた有機層をMgSO4で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物(1.7g、64%収率)が得られた。ESI−MS m/z:306.1[M+H]−。
(S)−2−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(1.6g、5.21mmol)、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.88g、7.82mmol)、EDCI.HCl(2.0g、10.42mmol)、HOBt(1.41g、10.42mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でEt3N(1.58g、15.63mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間、撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロエタン=1:50)により精製すると、所望の生成物(2.1g、76%収率)が得られた。ESI−MS m/z:531.3[M+H]+。
DMF(10mL)およびH2O(0.5mL)中の(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(700mg、1.32mmol)、シクロプロピルボロン酸(114mg、1.32mmol)、Pd(OAc)2(15mg、0.066mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(37mg、0.132mmol)、K3PO4.3H2O(974mg、4.62mmol)からなる混合物を、アルゴン下、80℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロエタン=1:100)により精製すると、所望の生成物(400mg、62%)が得られた。ESI−MS m/z:493.2[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.69 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.68 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 2.43−2.17 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.63 (m, 2H).ESI−MS m/z:433.3[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−エチル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.61 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.29 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.68 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.72−3.53 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.43−2.17 (m, 4H), 1.21 (dd, 3H), 1.15 (m, 3H).ESI−MS m/z:406.2[M+H]+。
1−(3−(2−メチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン塩酸塩
乾燥THF(30mL)中の2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(30mg、0.124mmol)およびNMM(50mg、0.496mmol)からなる混合物に、−10℃でクロロギ酸エチル(15mg、0.136mmol)を加え、得られた混合物を−10℃で45分間、撹拌した。次に、これを、1−(3−(2−メチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン塩酸塩(37mg、0.149mmol)、Et3N(50mg、0.496mmol)およびジクロロメタン(3mL)からなる混合物に加えた。得られた混合物を室温で30分間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40:1)により精製すると、所望の生成物(10mg、18.6%収率)が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.65 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.34−6.27 (m, 1H), 6.10−6.07 (m, 2H), 5.68−5.65 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.29−4.19 (m, 1H), 4.12−4.10 (m, 1H), 4.08−3.81 (m, 4H), 3.78 (s, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.96−0.87 (m, 5H), 0.63 (m, 2H).ESI−MS m/z:433.5[M+H]+。
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロベンズアミド
表題化合物は、実施例41において記載されている手順に従い、2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロベンズアミドから3工程で調製した。ESI−MS m/z:532.5[M+H]+。
トルエン(10mL)および水(2mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−((5−ブロモ−2−カルバモイル−4−クロロフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(350mg、0.66mmol)およびシクロプロピルボロン酸(226mg、2.64mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(15mg、0.07mmol)、PCy3(37mg、0.132mmol)およびK3PO4(487mg、2.31mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5%メタノール/ジクロロエタン)により精製すると、所望の生成物(150mg、46%収率)が固体として得られた。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−((2−カルバモイル−4−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから2工程で調製した。ESI−MS m/z:446.4[M+H]+。
DCM(10mL)中の2−((2−(4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)−5−クロロ−4−シクロプロピルベンズアミド(30mg、0.067mmol)およびEt3N(41mg、0.404mmol)からなる混合物に、室温でトリフルオロ酢酸無水物(56mg、0.268mmol)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、次に、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜4%メタノール/ジクロロエタン)により精製すると、所望の生成物(20mg、72%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.60 (s, 1H), 6.34−6.30 (m,1H), 6.27 (s, 1H), 6.12−6.07 (m,1H), 6.01−5.99 (t, J=4Hz, 1H), 5.69−5.65 (m, 1H), 4.26−4.22 (m, 1H), 4.07−4.04 (m, 3H), 3.96−3.92 (m, 1H), 3.80−3.76 (m, 1H), 3.53−3.51 (m, 4H), 3.19−3.13 (m, 1H), 2.45−2.30 (m, 4H), 2.16−2.09 (m, 1H), 1.08−1.03 (m, 2H), 0.87−0.80 (m, 2H).ESI−MS m/z:428.4[M+H]+。
2−クロロ−4−メトキシ−1−ビニルベンゼン(290mg、1.72mmol)の乾燥THF(4mL)溶液を脱気し、次に、TMS−CF3およびNaIを加えた。この混合物を80℃で一晩、撹拌した。TLC(100%ヘキサン)は、反応が完結したことを示した。この混合物をヘキサン(20mL)により希釈した。無機塩をろ過により、除去した。このろ液を真空で濃縮した。残留物をIsolera One(ヘキサン=100%)により精製した。
2−クロロ−1−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メトキシベンゼン(328mg、1.5mmol)のAc2O(2mL)溶液に、0℃でHNO3(10滴)を加えた。この混合物を0℃から室温まで、撹拌した。Ac2Oを真空で除去した。この残留物をDCMにより希釈し、水により洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水した。溶媒を真空で除去した。この残留物をIsolera One(EtOAc/ヘキサン=0〜15%)により精製すると、所望の生成物が得られた。1H NMR (CDCl3, δ): 7.77 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.78−2.90 (m, 1H), 1.90−1.98 (m, 1H), 1.60−1.68 (m, 1H).ESI−MS m/z:264.1[M+H]+。
上で得られた1−クロロ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−5−メトキシ−4−ニトロベンゼンをAcOH/i−PrOH(1:5)の共溶媒10mLに溶解した。この混合物にZn末を加えた。この混合物を60℃で30分間、撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をDCMにより希釈し、無機塩をろ過により除去した。このろ液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
表題化合物は、実施例41において記載されている手順に従い、4−クロロ−5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−メトキシアニリンから6工程で調製した。
化合物の生化学アッセイ
試験化合物は、DMSO(Fisherカタログ番号BP−231−100)中の10mM保存溶液として調製した。GDPが搭載されているG12CのKRAS 1−169のhisタグ付きタンパク質を緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)中で、2μmに希釈した。化合物は以下の通り、活性を試験した。
・ 最終化合物濃度100μMの場合、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物保存液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
・ 最終化合物濃度30μMの場合、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物保存液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
・ 最終化合物濃度10μMの場合、化合物を500μM(2μlの10mM化合物保存液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
Ras媒介性細胞成長を阻害する対象化合物の能力は、以下の通り評価して実証する。野生型または変異体のRasを発現する細胞を、白色のクリアボトム96ウェルプレートに、ウェルあたり5,000個の細胞密度でプレート培養する。プレート培養後約2時間、細胞を付着させた後、本明細書において開示されている化合物を添加する。ある時間(例えば、細胞成長の24時間、48時間、または72時間)の後、Cell Titer Glo試薬(Promega)を使用して、製造業者の指示書に従い、ATPの全含有量を測定することにより、細胞増殖を求める。増殖EC50は、100μMから3.2分の1の間隔で低下させた8点の化合物用量応答を分析することにより求める。
Ras媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り評価して実証する。野生型または変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし(対照細胞)で処理する。1つまたは複数の対象化合物によるRasシグナル伝達の阻害は、対照細胞と比較した、1つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、リン酸化MEKおよび/またはRaf結合の定常状態レベルの低下により実証される。
Ras媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り、評価して実証する。野生型または変異体Ras(G12C、G12VまたはG12Aなど)を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし(対照細胞)で処理する。1つまたは複数の対象化合物によるRasシグナル伝達の阻害は、対照細胞と比較した、1つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、G12C変異したRasタンパク質への化合物の結合比率により実証される。
Ras媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り、評価して実証する。野生型または変異体Ras(G12C、G12VまたはG12Aなど)を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし(対照細胞)で処理する。1つまたは複数の対象化合物によるRasシグナル伝達の阻害は、対照細胞と比較した、1つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、下流のシグナル伝達分子(例えば、Raf)へのRas複合体の結合の低下により実証される。
化合物I−189による細胞増殖の阻害のアッセイ
化合物I−189、I−92およびI−94による細胞増殖阻害の比較
化合物I−92およびI−95による細胞増殖阻害の比較
化合物I−66、I−45およびI−91による細胞増殖阻害の比較
化合物I−47、I−42およびI−60による細胞増殖阻害の比較
Claims (44)
- 以下の構造(Vk)、(Vl)、(Vm)(Vn)、(Vo)または(Vp)の1つを有する化合物
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、もしくは立体異性体(式中、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R30aおよびR30bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR30aとR30bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR30aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R30bはR31bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R31aおよびR31bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR31aとR31bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR31aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R31bはR30bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR32aとR32bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R32bはR33bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR33aとR33bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R33bはR32bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
L1a は、結合、−NH−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり、
Qは、−C(=O)−、−NR 34 C(=O)−、−S(=O) 2 −または−NR 34 S(=O) 2 −であり、
R 34 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、そして
が二重結合である場合、R 35 およびR 36 は、それぞれ独立して、H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはR 35 とR 36 は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、または
が三重結合である場合、R 35 は存在せず、かつR 36 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、それぞれのアルキルは、独立して、飽和または不飽和の、炭素原子および水素原子だけからなる線状または分岐状の炭化水素鎖ラジカルであり、そしてそれぞれのアルキレンは、独立して、飽和または不飽和の、炭素および水素だけからなる、線状または分岐状の二価の炭化水素鎖であって、分子の残部をラジカル基に連結する、炭化水素鎖である)。 - R1がアリールである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記アリールが二環式である、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記アリールが縮合二環式アリールである、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記アリールがナフチルである、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記アリールが単環式である、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記アリールがフェニルである、請求項6に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記アリールが無置換である、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記アリールが1つまたは複数の置換基により置換されている、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記置換基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、前記シクロプロピルおよびフェニルは、C1〜C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、前記シクロプロピルは、C1〜C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、前記シクロプロピルは、C1〜C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、請求項12に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R1が以下の構造の1つ
を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - R1がヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記ヘテロアリールが二環式である、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記ヘテロアリールが縮合二環式ヘテロアリールである、請求項16に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記ヘテロアリールが単環式である、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む、請求項15から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記ヘテロアリールが、ジヒドロキノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルである、請求項15から19のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記ヘテロアリールが無置換である、請求項15から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記ヘテロアリールが1つまたは複数の置換基により置換されている、請求項15から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記置換基が、C1〜C6アルキル、ハロおよびオキソから選択される、請求項22に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 前記置換基が、エチルおよびクロロから選択される、請求項23に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R1が以下の構造の1つ
(式中、R1aは、出現毎に独立して、H、C1〜C6アルキルまたはハロである)
を有する、請求項15から24のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - R1が以下の構造の1つ
を有する、請求項25に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - Qが−C(=O)−である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R35またはR36の少なくとも1つがHである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R35およびR36のそれぞれがHである、請求項28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
-
が以下の構造の1つ
を有する、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - L1aが結合である、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- L1aがアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- L2が結合である、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがHである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bのそれぞれがHである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがヒドロキシルアルキルである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがシアノである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがアミノカルボニルである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがC1〜C6アルキルである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 以下の構造の1つ
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- がんを処置するための、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、K−RasのG12C、H−RasのG12C、またはN−RasのG12C変異により媒介される、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、血液のがん、膵臓がん、MYH関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項42に記載の医薬組成物。
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