CN109400610A - 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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CN109400610A CN201710713815.8A CN201710713815A CN109400610A CN 109400610 A CN109400610 A CN 109400610A CN 201710713815 A CN201710713815 A CN 201710713815A CN 109400610 A CN109400610 A CN 109400610A
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白骅
安泉林
曹琪
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Abstract

本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是c‑KIT抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
发明领域
本发明涉及一种新的吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-KIT抑制剂的用途。
发明背景
c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且与配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞***速率和可能的基因组不稳定性。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大部分胃肠间质瘤(GIST)、肥大细胞增多症和急性髓性白血病中。其在不同的外显子处有不同位置的突变，第一代的c-KIT突变和相关药物主要为伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼和PKC412。
c-KIT已在胃肠道间质瘤、急性髓样白血病、黑色素瘤、乳腺瘤、卵巢瘤等组织中被发现，其蛋白表达水平与肿瘤的发生发展有着密切的关系。其中胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，依照目前的GIST诊断标准，流行病学研究显示发病率0.66～2.20/10万。GIST对传统化学治疗极不敏感，化疗药物有效率不足5％，进展期中位生存率仅约18个月。即使完整切除肿瘤，GIST的5年生存率也仅有35％-65％，2年内复发转移率40％-50％，首诊时多达15％-50％的患者存在转移。研究发现干细胞因子表面的跨膜酪氨酸激酶受体c-KIT和血小板源性生长因子受体PDGFRα基因的功能活化突变是GIST发生发展的关键。血小板源性生长因子受体(PDGF-R)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGF-A和PDGF-B是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要调节因子。
随着第一代抑制剂伊马替尼(Imatinib)的临床应用，伊马替尼的获得性耐药问题逐渐成为该类抑制剂临床使用中面临的严重挑战。因此，迫切需要研究开发新的c-KIT抑制剂来满足市场需求。目前已经公开了一系列的c-KIT抑制剂专利，其中包括WO2014039714、WO2014100620和WO2015134536A1等，c-KIT抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的c-KIT抑制剂。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的吡咯并三嗪衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且可以通过调节c-KIT活性来治疗或预防诸如胃肠道间质瘤和***性肥大细胞增生等疾病：
其中：
E选自氢原子或
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选为芳基；更优选为苯基；
W和Q各自独立地选自C和N，但两者不同时为C；W和Q优选为N；
D选自化学键、-(亚烷基)-、-(亚烯基)-、-(亚炔基)-、-(亚环烷基)-、-(亚杂环基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR6-、-O-(亚烷基)-、-(亚烷基)-O-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-(亚烷基)-NR6-、-NR6-(亚烷基)-、-NR6-C(O)-(亚烷基)-、-C(O)-NR6-(亚烷基)-、-NR6-SO2-、-SO2-NR6-、-NR6-SO2-(亚烷基)-和-SO2-NR6-(亚烷基)-；其中所述的亚烷基、亚烯基、亚环烷基或亚杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R1和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、硝基、卤素或-NR6R7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R1和R3优选为氢原子；
R2和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、羟基、氰基、硝基、卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自1，2，3，4或5；
n选自1，2，3或4；且
p选自0，1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
D为-(亚烷基)-；优选为亚甲基；
其中所述的亚烷基进一步被烷基、羟基、卤素或-NR6R7的取代基所取代；且
R6和R7的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Ra选自氢原子或烷基；优选为C1-6烷基，更优选为甲基；
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；且
R1～R7、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；且
R1～R7、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；且
R1～R7、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；且
R1～R7、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2为氢原子。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4选自杂芳基，优选为吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，更优选为吡唑基，其中所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、4～6元杂环基或-C(O)R8的取代基所取代；且
R8为C1-6烷基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4为四氢吡啶基，其中所述的四氢吡啶基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、4～6元杂环基或-C(O)R8的取代基所取代；
R8为C1-6烷基；且
其中所述的四氢吡啶基优选为
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R5选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基；
所述的卤素优选为F和Cl；
所述的烷基优选为C1-6烷基；更优选为甲基；且
所述的烷氧基优选为C1-6烷氧基；更优选为甲氧基。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
Ra选自氢原子或烷基；优选为C1-6烷基，更优选为甲基；
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；
R1、R2和R3各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
R4选自杂芳基或杂环基，其中所述的杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、3～8元环烷基、4～6元杂环基、6元芳基、5～6元杂芳基、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R6和R7各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
R8为C1-6烷基；
m选自1，2，3，4或5；
n选自1，2，3或4；且
p选自0，1或2。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种根据通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIA)或其盐与R4取代的硼酸酯或硼酸反应，得到通式(II)化合物；
其中：
所述的R4取代的硼酸酯优选为：
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R5、Ra、Rb、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明提供一种根据通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIB)或其盐与格氏试剂反应，得到通式(II)化合物；
其中：
所述的格氏试剂优选为烷基溴化镁，更优选为甲基溴化镁；
Ra为烷基；
Rb为羟基；且
R1～R5、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明提供一种根据通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIC)在酸性条件下反应，得到通式(II)化合物；
其中：
Ra为烷基；
Rb为-NR6R7；
R6和R7选自氢原子；
Rf为-NH-S(O)Re；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R5、m和n的定义如通式(II)中所述。
进一步，本发明提供一种通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R3、R5、Ra、Rb、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IIIA)、(IVA)或(VA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R3、R5、Rb、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明通式(IIA)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(IIB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：R1～R5、m和n的定义如通式(II)中所述。
通式(IIB)的化合物的典型化合物包括但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(IIC)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra为烷基；
Rf为-NH-S(O)Re；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R5、m和n的定义如通式(II)中所述。
通式(IIC)的化合物的典型化合物包括但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(IIj)化合物或其盐与格氏试剂反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
所述的格氏试剂优选为烷基溴化镁，更优选为甲基溴化镁；
Ra为烷基；
Rb为羟基；
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R3、R5、m和n的定义如通式(IIA)中所述。
本发明提供一种通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIj)化合物与通式(IIt)化合物反应，其中通式(IIt)化合物优选的构型为(S)型或(R)型；更优选为(S)型；得到通式(IIk)化合物；通式(IIk)化合物与格氏试剂反应，得到通式(IIm)化合物；通式(IIm)化合物在酸性条件下反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
所述的格氏试剂优选为烷基溴化镁，更优选为甲基溴化镁；
X1为卤素，优选为Br；
Ra为烷基；
Rb为-NR6R7；R6和R7选自氢原子；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R3、R5、m和n的定义如通式(IIA)中所述。
本发明提供一种通式(IIB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
在碱性条件下，通式(IIp)化合物与通式(IIs)化合物反应，得到通式(IIB)化合物；
其中：
X2为卤素，优选为Cl或Br；且
R1～R5、m和n的定义如通式(IIB)中所述。
本发明提供一种通式(IIC)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIm)或其盐与R4取代的硼酸酯或硼酸反应，得到通式(IIC)化合物；
其中：
所述的R4取代的硼酸酯优选为：
X1为卤素，优选为Br；
Ra为烷基；
Rf为-NH-S(O)Re；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R5、m和n的定义如通式(IIC)中所述。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种抑制c-KIT的方法，其中包括将所述的c-KIT受体与通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由c-KIT或突变的c-KIT介导的疾病的药物中的用途，其中所述的c-KIT或突变的c-KIT介导的疾病选自胃肠道间质瘤、***性肥大细胞增生症和急性髓性白血病，优选为胃肠道间质瘤和***性肥大细胞增生症；其中所述的突变的c-KIT为外显子9、11、17和/或c-KIT在残基816处发生突变。
本发明提供一种权通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备c-KIT抑制剂中的用途。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由突变的或野生型PDFGRα介导的疾病的药物中的用途，其中所述的突变的PDFGRα为外显子18和/或D842V突变。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C1-C10亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“亚烯基”是指二价的烯基。例如，“亚乙烯基”表示基团-CH＝CH-。优选为C2-C10的亚烯基，更优选C2-C6亚烯基，最优选C2-C4亚烯基。亚炔基基团的实施例包括，但不限于亚乙烯基、亚2-丙烯基、亚1-、2-或3-丁烯基等。亚烯基可以是取代或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“亚炔基”是指二价的炔基，优选为C2-C10的亚炔基，更优选C2-C6亚炔基，最优选C2-C4亚炔基。亚炔基基团的实施例包括，但不限于亚乙炔基、亚1-丙炔基、亚2-丙炔基、亚1-、2-或3-丁炔基等。亚炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“亚环烷基”是二价环烷基。优选为C3-C12亚环烷基，更优选为C3-C8亚环烷基，最优选为C3-C6亚环烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基等。亚环烷基可以是取代或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“亚杂环基”是指二价杂环基。优选具有5至7元单环亚杂环基或7至10元双环杂环基或三环亚杂环基，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。亚杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，***基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“Boc”指叔丁氧基羰基。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)PNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
p选自0，1或2。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IIA)或其盐与R4取代的硼酸酯或硼酸反应，得到通式(II)化合物；
其中：
所述的R4取代的硼酸酯优选为：
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R5、Ra、Rb、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IIB)或其盐与格氏试剂反应，得到通式(II)化合物；
Ra为烷基；
Rb为羟基；且
R1～R5、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IIC)在酸性条件下反应，得到通式(II)化合物；
其中：
Ra为烷基；
Rb为氨基；
Rf为-NH-S(O)Re；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R5、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIa)化合物与通式(IIb)化合物进行Suzuki偶联反应，得到通式(IIc)化合物；通式(IIc)化合物水解后得到通式(IId)化合物；碱性条件下，通式(IId)化合物在缩合剂存在条件下进行缩合反应，得到通式(IIe)化合物；通式(IIe)化合物脱保护后得到通式(IIf)化合物；碱性条件下，通式(IIf)化合物与通式(IIg)化合物进行取代反应，得到通式(IIh)化合物；通式(IIh)化合物进一步与格氏试剂(IIi)反应，得到通式(IIj)化合物；通式(IIj)化合物与格氏试剂反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
X1为卤素，优选为Br；
X2～X3各自独立选自卤素，优选为Cl或Br；
Ra为烷基；
Rb为羟基；
Rc为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；
Rd为烷基，优选甲基或乙基；且
R1～R3、R5、m和n的定义如通式(IIA)中所述。
本发明通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIe)化合物与格氏试剂(IIi)反应，得到通式(IIq)化合物；通式(IIq)化合物脱保护后得到通式(IIr)化合物；碱性条件下，通式(IIr)化合物与通式(IIg)化合物进行取代反应，得到通式(IIj)化合物；通式(IIj)化合物与格氏试剂反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
X1为卤素，优选为Br；
X2为卤素，优选为Cl或Br；
Ra为烷基；
Rb为羟基；
Rc为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；且
R1～R3、R5、m和n的定义如通式(IIA)中所述。
本发明通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IIj)化合物与通式(IIt)化合物反应，其中通式(IIt)化合物优选的构型为(S)型或(R)型；更优选为(S)型；得到通式(IIk)化合物；通式(IIk)化合物与格氏试剂反应，得到通式(IIm)化合物；通式(IIm)化合物在酸性条件下反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
所述的格氏试剂优选为烷基溴化镁，更优选为甲基溴化镁；
X1为卤素，优选为Br；
Ra为烷基；
Rb为-NR6R7；
R6和R7选自氢原子；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R3、R5、m和n的定义如通式(IIA)中所述。
本发明通式(IIB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIe)化合物与格氏试剂(IIi)反应，得到通式(IIn)化合物；通式(IIn)化合物脱保护后得到通式(IIp)化合物；碱性条件下，通式(IIp)化合物与通式(IIs)化合物进行取代反应，得到通式(IIB)化合物；
其中：
X2为卤素，优选为Cl或Br；
Rc为氨基保护基，优选为叔丁氧基羰基；且
R1～R5、m和n的定义如通式(IIB)中所述。
本发明通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IIm)或其盐与R4取代的硼酸酯或硼酸反应，得到通式(IIC)化合物；将通式(IIC)在酸性条件下反应，得到通式(II)化合物；
其中：
所述的R4取代的硼酸酯优选为：
X1为卤素，优选为Br；
Ra为烷基；
Rf为-NH-S(O)Re；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R5、m和n的定义如(IIC)中所述。
进一步，通式(II)化合物，当Rb选自不同取代基时，基团之间可进行转换，具体的，由通式(II-1)化合物制备通式(II-2)化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(II-1)化合物与N,N-二乙基-1,1,1-三氟-λ4-磺胺反应，得到通式(II-2)化合物；
其中：
Rb1为羟基；
Rb2为F；且
R1～R5、Ra、m和n的定义如通式(II)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶，优选为二异丙基乙胺和三乙胺；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾，优选为碳酸铯和碳酸钾。
缩合试剂包括，但不限于：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
偶联试剂包括，但不限于：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基磷钯，优选为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
格氏试剂优选为烷基溴化镁，更优选为甲基溴化镁。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1a(4.8g,22.43mmol)溶于100mL三氯氧磷中，130℃下反应3小时。减压浓缩，向得到的残留物中加入100mL饱和冰碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(5.15g,棕色固体)，产率：98％。
第二步
2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
氩气保护下，将2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯1c(1.9g，10.00mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1d(3.4g，11.00mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.5g，1.20mmol)、碳酸铯(6.6g，20.00mmol)溶于66mL1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，60℃反应5小时。加入150mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(30mL×2)、饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸乙酯1e(1.5g,白色固体)，产率：54.2％。
第三步
2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸
将2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸乙酯1e(1.5g，5.42mmol)溶于15mL四氢呋喃中，滴加10mL 1M的氢氧化钠水溶液，室温下反应5小时。减压浓缩除去四氢呋喃，加入20mL水，以1M的盐酸水溶液调节pH约为2～3,白色固体产物大量析出，过滤，干燥，得到粗品2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸1f(1.21g，淡黄色固体)，产率：89.6％。
第四步
4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸1f(1.21g，4.86mmol)溶于50mL二氯甲烷中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(3.13g，24.3mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.79g,9.72mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐酸盐(711mg,7.29mmol),室温下反应6小时。加入150mL二氯甲烷稀释反应液，依次以水(20mL×2)、1M的盐酸水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(1.18g，白色固体)，产率：83.1％。
MS m/z(ESI)：292.9[M-55]
第五步
4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(1.18g,3.39mmol)溶于15mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加4-氟苯基溴化镁(13.6mL,1M/THF),室温下反应4小时。以饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(20mL×2)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1h(0.88g，白色固体)，产率：69.3％。
MS m/z(ESI)：327.9[M-55]
第六步
(4-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
将4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1h(880mg,2.36mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应2小时。减压浓缩，得到粗品(4-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮1i(667mg,褐色油状),直接用于下一步，产率：100％。
MS m/z(ESI)：283.9[M+1]
第七步
(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮
将(4-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮1i(667mg,2.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，滴加N,N-二异丙基乙胺(1.2g,9.44mmol),室温下搅拌5分钟后加入6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(657mg,2.83mmol),室温反应12小时。减压浓缩除去二氯甲烷，残留物中加入70mL乙酸乙酯稀释，依次以水(10mL)、1M的盐酸水溶液(10mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮1j(205mg,白色固体)，产率：17.7％。
MS m/z(ESI)：480.8[M+1]
第八步
1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮1j(200mg,0.42mmol)溶于10mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加甲基溴化镁(4.2mL,1M/THF)，反应液室温下反应3小时。0℃下，加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃，向残留物中加入50mL乙酸乙酯稀释反应液，分去水层，有机相依次以水(10mL×2)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(180mg,白色固体)，产率：87.1％。
MS m/z(ESI)：494.8[M+1]
第九步
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(180mg,0.36mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1l(151mg,0.73mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(51mg,0.07mmol)、碳酸钾(100mg,0.73mmol)溶于16.5mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，90℃反应4小时。加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(10mL×2)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇1(136.8mg,白色固体)，产率：92.4％。
MS m/z(ESI)：496.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),7.90(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.32(s,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,1H),4.76(s,2H),4.20(d,J＝4.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.96(s,2H),2.01(s,3H).
实施例2和实施例3
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇2
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇3
第一步
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇2
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇3
将1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇1(136.8mg,0.27mmol)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm；60mL/min；流动相A for CO2 and B for methanol(0.1％NH3.H2O))进行拆分，得到(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇2(44.3mg,白色固体)；(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇3(60.75mg,白色固体)。
2
MS m/z(ESI)：496.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),7.90(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.32(s,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,1H),4.76(s,2H),4.20(d,J＝4.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.96(s,2H),2.01(s,3H).
3
MS m/z(ESI)：497.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),7.90(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.32(s,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,1H),4.76(s,2H),4.20(d,J＝4.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.96(s,2H),2.01(s,3H).
实施例4
1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
第一步
1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(200mg,0.40mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮4a(201mg,0.80mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(59mg,0.08mmol)和碳酸钾(110mg,0.80mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,90℃反应4小时。加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(20mL×2)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮4(123.8mg,白色固体)，产率：57.5％。
MS m/z(ESI)：539.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,2H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.34(s,1H),7.19(t,J＝4.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.05-5.98(m,1H),5.23(s,2H),4.18-4.08(m,4H),3.77(s,1H),3.61(s,1H),2.88(s,2H),2.51-2.46(m,2H),2.08(d,J＝4.4Hz,3H),1.93(s,3H).
实施例5和实施例6
(S)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮5
(R)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮6
第一步
(S)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮5
(R)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮6
将1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮4(123mg,0.23mmol)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm；60mL/min；流动相A forCO2and B for methanol(0.1％NH3.H2O))进行拆分，得到(S)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮5(47.77mg,白色固体)；(R)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮6(55.06mg,白色固体)。
5
MS m/z(ESI)：539.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,2H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.34(s,1H),7.19(t,J＝4.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.05-5.98(m,1H),5.23(s,2H),4.18-4.08(m,4H),3.77(s,1H),3.61(s,1H),2.88(s,2H),2.51-2.46(m,2H),2.08(d,J＝4.4Hz,3H),1.93(s,3H).
6
MS m/z(ESI)：539.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,2H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.34(s,1H),7.19(t,J＝4.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.05-5.98(m,1H),5.23(s,2H),4.18-4.08(m,4H),3.77(s,1H),3.61(s,1H),2.88(s,2H),2.51-2.46(m,2H),2.08(d,J＝4.4Hz,3H),1.93(s,3H).
实施例7
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇
第一步
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(494mg,0.30mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(135mg,0.60mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.06mmol)和碳酸钾(83mg,0.60mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，90℃反应4小时。加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(20mL×2)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇7(46mg,白色固体)，产率：9.3％。
MS m/z(ESI)：510.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,2H),7.91(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.35(q,J＝4.0Hz,2H),7.24(s,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,2H),6.80(s,1H),4.69(s,2H),4.17-4.12(m,4H),2.90(s,2H),1.93(s,3H),1.47(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例8
1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
N-甲氧基-N-甲基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺
将4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(14.0g,40.0mmol)溶于140mL的二氯甲烷中，加入36mL三氟乙酸，室温反应1h。减压浓缩，得到粗品N-甲氧基-N-甲基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺8a(9.94g,棕色油状)，直接用于下一步反应，产率：100％。
第二步
2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺
将N-甲氧基-N-甲基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺8a(9.94g,40.1mmol)溶于100mL二氯甲烷中，滴加N,N-二异丙基乙胺(31.03g,240.5mmol)，室温下搅拌5min后加入6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(9.72g,42.1mmol)，室温反应3小时。减压蒸除二氯甲烷，加入100mL异丙醇，放置过夜。产物析出，过滤，滤饼依次以异丙醇(50mL×2)、石油醚(50mL×2)洗涤，抽干，得到2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺8b(10.97g,乳白色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：443.1[M+1]
第三步
(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氯苯基)甲酮
氩气保护下，将2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺8b(1.8g,4.06mmol)溶于50mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加4-氯苯基溴化镁(20.2mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。以50mL水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，残留物中加入30mL水，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氯苯基)甲酮8c(1.5g,淡黄色固体)，产率：75％。
第四步
1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氯苯基)甲酮8c(1.5g,3.02mmol)溶于10mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加甲基溴化镁(24.2mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。0℃下，加入50mL冰水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，残留物以乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，以50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇8d(1.2g,白色固体)，产率：76.8％。
第五步
1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇8d(600mg,1.17mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1l(366mg,1.76mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(171.3mg,0.23mmol)、碳酸钾(323mg,2.34mmol)溶于12mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,90℃反应5小时。加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(30mL×2)、饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇8(256mg,白色固体)，产率：42.7％。
MS m/z(ESI)：512.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,2H),7.88(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.45-7.28(m,5H),6.84(s,1H),4.74(s,2H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),3.94(s,3H),2.95(s,2H),2.00(s,3H).
实施例9
1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇8d(200mg,0.39mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(174mg,0.78mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(57.1mg,0.078mmol)和碳酸钾(108mg,0.78mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,90℃反应5小时。加入70mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(25mL×2)、饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇9(52mg,白色固体)，产率：25.4％。
MS m/z(ESI)：526.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.39-7.26(m,5H),6.85(s,1H),4.75(s,2H),4.25-4.20(m,4H),2.96(s,2H),2.00(s,3H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例10
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇
第一步
(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(对甲苯基)甲酮
氩气保护下，将2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺8b(800mg,1.8mmol)溶于10mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加4-甲基苯基溴化镁(7.2mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。以5mL饱和氯化铵水溶液水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，残留物中加入30mL水，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以30mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(对甲苯基)甲酮10a(680mg,黄色固体)，产率：79％。
第二步
1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(对甲苯基)甲酮10a(680mg,1.43mmol)溶于15mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加甲基溴化镁(14.4mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。0℃下，加入5mL饱和氯化铵淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，残留物中加入60mL水，以乙酸乙酯加(40mL×3)萃取，合并有机相，以30mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇10b(401mg,黄色固体)，产率：56.9％。
第三步
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇
氩气保护下，1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇10b(150mg,0.31mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1l(127.3mg,0.62mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(45.4mg,0.06mmol)和碳酸钾(85.6mg,0.62mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,90℃反应5小时。加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(40mL×2)、饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇10(18mg,白色固体)，产率：11.8％。
MS m/z(ESI)：493.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(s,2H),7.94(s,1H),7.72(s,2H),7.56(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(s,1H),4.78(s,2H),4.24(s,2H),3.96(s,3H),3.00(s,2H),2.35(s,3H),2.00(s,3H).
实施例11
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇
第一步
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇
氩气保护下，1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇10b(150mg,0.31mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(137.6mg,0.62mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(45.4mg,0.06mmol)和碳酸钾(85.6mg,0.62mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,90℃反应5小时。加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(40mL×2)和饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(对甲苯基)乙-1-醇11(26mg,白色固体)，产率：16.5％。
MS m/z(ESI)：507.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(s,2H),7.92(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(s,1H),4.76(s,2H),4.25-4.19(m,4H),2.98(s,2H),2.35(s,3H),1.99(s,3H),1.54(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例12
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(150mg,0.30mmol)、1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑12a(151mg,0.60mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.06mmol)和碳酸铯(195.6mg,0.60mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，90℃反应4小时。加入50mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(20mL×2)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇12(30mg,白色固体)，产率：19.1％。
MS m/z(ESI)：525.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,2H),7.76(s,1H),7.56(s,2H),7.50(s,1H),7.35-7.32(m,2H),7.20(s,1H),6.95(t,J＝8.4Hz,2H),6.75(s,1H),4.63(s,2H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),4.00(t,J＝6.8Hz,2H),2.85(s,2H),1.90(s,3H),1.83(q,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例13
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(150mg,0.30mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶13a(135mg,0.60mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.06mmol)和碳酸铯(195.6mg,0.60mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,90℃反应4小时。加入50mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(20mL×2)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇13(25mg,灰色固体)，产率：16.3％。
MS m/z(ESI)：512.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,2H),7.83(d,J＝16.0Hz,2H),7.53-7.49(m,2H),7.26(s,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,3H),6.23(s,1H),6.18(s,1H),4.72(s,2H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.01(s,2H),2.79(s,2H),2.57-2.56(m,2H),2.50-2.48(m,2H),2.28(s,3H),1.90(s,3H).
实施例14
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
(氧杂环丁烷-3-基)对甲基苯磺酸酯
将氧杂环丁-3-醇14a(2.0g,27.0mmol)、三乙胺(10.9g,108.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(330mg,2.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酸(10.3g,54.0mmol),室温下反应12小时。减压浓缩，加入25mL水，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次以水(25mL×3)、饱和氯化钠水溶液(25mL×1)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(氧杂环丁烷-3-基)对甲基苯磺酸酯14b(3.2g,白色固体)，产率：51.9％。
第二步
1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
将(氧杂环丁烷-3-基)对甲基苯磺酸酯14b(1.4g,6.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑14c(1.0g,5.2mmol)和碳酸铯(5.0g,15.5mmol)溶于20mL乙腈中，室温反应3小时。减压浓缩，加入30mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次以水(30mL×3)和饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑14d(482mg,白色固体),产率：37.4％。
第三步
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(150mg,0.30mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑14d(150mg,0.60mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.06mmol)和碳酸铯(195.6mg,0.60mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,100℃反应4.5小时。加入50mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(10mL×2)、饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇14(10mg,白色固体)，产率：6.2％。
MS m/z(ESI)：538.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,2H),8.34(s,1H),8.01(d,J＝11.2Hz,2H),7.88(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),6.19(s,1H),5.58(t,J＝6.8Hz,1H),4.98-4.89(m,4H),4.74(s,2H),4.16(s,2H),2.82(s,2H),1.90(s,3H).
实施例15
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-(3H)-酮
氩气保护下，将6-溴吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮1a(8.00g,37.38mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1l(15.56g,74.76mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.74g,3.74mmol)和碳酸铯(36.54g,112.14mmol)溶于150mL1,4-二氧六环/乙醇/水(V/V/V＝10/4/1)中,120℃反应6小时。减压浓缩，加入50mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次以水(100mL×3)、饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-(3H)-酮15a(3.23g,黄色固体)，产率：40.2％。
第二步
4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-(3H)-酮15a(3.23g,15.02mmol)溶于100mL三氯氧磷中,130℃下反应3小时。减压浓缩，得到的残留物中加入100mL冰水淬灭反应，以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪15b(1.52g,黄色固体)，产率：43.2％。
第三步
(4-甲氧基苯基)溴化镁
氩气保护下，将镁屑(294mg,12.1mmol)和1粒碘溶于10mL四氢呋喃中，将1-溴-4-甲氧基苯15c(4.5g,24.2mmol)溶于2mL四氢呋喃中，取0.2mL滴加到上述反应液中，并且以电吹风吹反应瓶瓶底，引发反应，然后将剩余的1-溴-4-甲氧基苯溶液缓慢滴加到反应液中，并保持反应微微回流，加毕，室温下反应1小时。反应结束后，得到(4-甲氧基苯基)溴化镁15d(12mL,灰色溶液，1M/THF),直接用于下一步,产率：100％。
第四步
4-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(500mg,1.4mmol)溶于10mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加(4-甲氧基苯基)溴化镁15d(8.6mL,1M/THF),室温下反应1小时。0℃下，以50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯15e(228mg,白色固体)，产率：40％。
第五步
(4-甲氧基苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
将4-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯15e(169mg,0.43mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温下反应0.5小时。减压浓缩，得到(4-甲氧基苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮15f(126mg,棕色油状),产率：100％，直接用于下一步。
第六步
(4-甲氧基苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-12,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
将(4-甲氧基苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮15f(126mg,0.43mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪15b(100mg,0.43mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(332mg,2.57mmol),室温下反应12小时。减压浓缩，加入15mL异丙醇搅拌10分钟，析出固体产物，过滤，滤饼以异丙醇(5mL×2)洗涤，抽干，得到(4-甲氧基苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-12,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮15g(180mg,白色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：492.9[M+1]
第七步
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将(4-甲氧基苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-12,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮15g(180mg,0.34mmol),溶于8mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加甲基溴化镁(2.9mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。0℃下，加入50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇15(31.9mg,淡黄色固体)，产率：18.7％。
MS m/z(ESI)：509.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),7.91(s,1H),7.70(d,J＝6.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(s,1H),6.89(s,1H),6.87(s,2H),4.76(s,2H),4.21(t,J＝1.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),2.97(s,2H),1.99(s,3H).
实施例16
1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
(3,4-二氟苯基)溴化镁
氩气保护下，将镁屑(294mg,12.1mmol)和1粒碘溶于10mL四氢呋喃中，将4-溴-1,2-二氟苯16a(3.9g,20.4mmol)溶于2mL四氢呋喃中，取0.2mL滴加到上述反应液中，并且以电吹风吹反应瓶瓶底，引发反应，然后将剩余的4-溴-1,2-二氟苯溶液缓慢滴加到反应液中，并保持反应微微回流，加毕，室温下反应1小时。反应结束后，得到(3,4-二氟苯基)溴化镁16b(12mL,灰色溶液，1M/THF)，直接用于下一步，产率：100％。
第二步
4-(5-(3,4-二氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(800mg,2.30mmol)溶于15mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加(3,4-二氟苯基)溴化镁16b(6.8mL,1M/THF),室温下反应1小时。0℃下，以50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(5-(3,4-二氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯16c(670mg,白色固体)，产率：72.8％。
MS m/z(ESI)：345.9[M-55]
第三步
(3,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
将4-(5-(3,4-二氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯16c(570mg,1.43mmol)溶于12mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温下反应0.5小时。减压浓缩，得到(3,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮16d(492mg,黄色油状),产率：100％，直接用于下一步。
第四步
(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(3,4-二氟苯基)甲酮
将(3,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮16d(508mg,1.89mmol)和6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪甲酸甲酯1b(414mg,1.77mmol)溶于25mL二氯甲烷中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.31mg,10.12mmol),室温下反应4小时。减压浓缩，加入25mL异丙醇搅拌10分钟，析出固体产物，过滤，滤饼依次以异丙醇(10mL×2)和石油醚(10mL×2)洗涤，抽干，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(3,4-二氟苯基)甲酮16e(666mg,棕色固体)，产率：79.4％。
MS m/z(ESI)：496.7[M+1]
第五步
(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(3,4-二氟苯基)甲酮16e(666mg,1.34mmol)溶于25mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加甲基溴化镁(10.7mL,1M/THF)，室温下反应0.5小时。0℃下，加入50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-醇16f(580mg,白色固体)，产率：85％。
第六步
1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-醇16f(150mg,0.29mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1l(122mg,0.59mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(43mg,0.06mmol)和碳酸钾(121mg,0.88mmol)溶于6.6mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,100℃反应4小时。加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(10mL×2)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇16(64.1mg,白色固体)，产率：42.5％。
MS m/z(ESI)：514.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,2H),7.90(s,1H),7.70(s,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.16-7.13(m,2H),6.87(s,1H),4.76(s,2H),4.21(t,J＝1.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.96(s,2H),2.00(s,3H).
实施例17
1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-醇16f(150mg,0.29mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(130mg,0.59mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(43mg,0.06mmol)和碳酸钾(121mg,0.88mmol)溶于6.6mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中,100℃反应4小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇17(12.0mg,淡黄色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：529.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.66(s,2H),7.84(s,1H),7.63(d,J＝3.6Hz,2H),7.55(s,1H),7.26-7.24(m,2H),7.09-7.06(m,2H),6.81(m,1H),4.70(s,2H),4.18-4.12(m,\4H),2.90(s,2H),1.93(s,3H),1.47(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例18
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
(2,4-二氟苯基)溴化镁
氩气保护下，将镁屑(374mg,15.6mmol)、一粒碘溶于10mL的干燥四氢呋喃中。将1-溴-2,4-二氟苯18a(2.3g,12.0mmol)溶于2mL的干燥四氢呋喃中，然后取0.4mL滴加到上述反应液中，并以吹风机加热反应瓶底，引发反应。缓慢加入剩余1-溴-2,4-二氟苯的四氢呋喃溶液，保持反应液微沸。滴毕，室温反应1小时。反应结束后，直接得到(2,4-二氟苯基)溴化镁18b(12mL,1M/THF,淡黄色液体)，产率：100％。
第二步
4-(5-(2,4-二氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(1.0g,2.87mmol)溶于10mL干燥四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，缓慢滴加(2,4-二氟苯基)溴化镁18b(11.5mL,1M/THF)，30℃反应2小时。以50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(5-(2,4-二氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯18c(612mg,淡黄色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：345.9[M-55]
第三步
(2,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
将4-(5-(2,4-二氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯18c(612mg,1.5mmol)溶于16mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温下反应0.5小时。减压浓缩，得到(2,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮18d(461mg,黄色液体)，产率：100％。
第四步
(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮
将(2,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮18d(461mg,1.53mmol)和6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(390mg,1.9mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.2g,9.2mmol)，室温下反应12小时。减压浓缩，加入20mL异丙醇，室温下搅拌10分钟，析出固体产物，过滤，滤饼依次以异丙醇(10mL×2)、石油醚(10mL×2)洗涤，抽干，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮18e(687mg,黄色固体)，产率：90.5％。
MS m/z(ESI)：496.8[M+1]
第五步
1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮18e(320mg,0.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁(5.2mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。以50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇18f(310mg,白色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：512.8[M+1]
第六步
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇18f(110mg,0.22mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑1l(89.4mg,0.43mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(32mg,0.043mmol)和碳酸铯(232mg,0.66mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，100℃下反应5小时。减压浓缩，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇18(22.1mg,白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：514.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,2H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.87(d,J＝5.4Hz,1H),7.86-7.75(m,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.20-7.09(m,2H),6.33(s,1H),4.75(s,2H),4.16(t,J＝5.3Hz,2H),3.86(s,3H),2.83(s,2H),1.92(s,3H).
实施例19
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇18f(110mg,0.22mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑7a(95mg,0.43mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(32mg,0.043mmol)和碳酸铯(210mg,0.65mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，100℃下反应5小时。减压浓缩，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇19(16.7mg,白色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：529.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,2H),7.84(s,1H),7.64-7.58(m,3H),7.55(s,1H),7.25(s,1H),6.91-6.86(m,1H),6.82-6.6.79(m,1H),6.74-6.69(m,1H),4.70(s,2H),4.18-4.14(m,4H),2.90(s,2H),1.95(s,3H),1.47(t,J＝4.0Hz,3H).
实施例20
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇18f(110mg,0.22mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑14d(108mg,0.43mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(32mg,0.043mmol)和碳酸铯(210mg,0.65mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，100℃下反应5小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇20(9.2mg,白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：556.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.32(s,1H),6.96(t,J＝6.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.78(t,J＝4.8Hz,1H),5.48-5.52(m,1H),5.11(s,2H),5.10(s,2H),4.75(s,2H),4.21(s,2H),2.96(s,2H),2.02(s,3H).
实施例21
1-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
第一步
(4-氯-3-氟苯基)溴化镁
氩气保护下，将镁屑(374mg,15.6mmol)、一粒碘溶于10mL干燥四氢呋喃中。将4-溴-1-氯-2-氟苯21a(2.5g,12.0mmol)溶于2mL的四氢呋喃中，然后取0.4mL滴加到上述反应液中，并以吹风机吹反应瓶底，加热引发反应。缓慢加入剩余4-溴-1-氯-2-氟苯的四氢呋喃溶液，保持反应液微沸。滴毕，室温反应1小时。反应结束后，直接得到(4-氯-3-氟苯基)溴化镁21b(12mL,1M/THF,褐色色液体)，产率：100％。
第二步
4-(5-(4-氯-3-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氩气保护下，将4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(1.0g,2.87mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，缓慢滴加(4-氯-3-氟苯基)溴化镁21b(10.0mL,1M/THF)，室温反应0.5小时。以50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(5-(4-氯-3-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯21c(878mg,淡黄色固体)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：361.9[M-55]
第三步
(4-氯-3-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
将4-(5-(4-氯-3-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯21c(878mg,2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温下反应3小时。减压浓缩，得到(4-氯-3-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮21d(487mg,褐色液体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：317.9[M+1]
第四步
(4-氯-3-氟苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
将(4-氯-3-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮21d(487mg,0.77mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪15b(98mg,0.43mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.9g,30.2mmol),室温下反应12小时。减压浓缩，加入40mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(4-氯-3-氟苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮21e(128mg,褐色固体)，产率：57％。
第五步
1-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氩气保护下，将(4-氯-3-氟苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮21e(128mg,0.24mmol)溶于10mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁(2.0mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。以50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，残留物以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇21(7mg,白色固体)，产率：6％。
MS m/z(ESI)：530.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,2H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,2H),6.36(s,1H),4.74(s,2H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.81(s,2H),1.92(s,3H).
实施例22
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
第一步
(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮1j(300mg,0.63mmol)、(S)-叔丁基亚磺酰胺22a(213mg,1.76mmol)和四乙氧基钛(317mg,1.39mmol)溶于10mL干燥四氢呋喃中，80℃下反应16小时。冷却至室温，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺22b(133mg,黄色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：581.8[M+1]
第二步
N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氩气保护下，将(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺22b(133mg,0.23mmol)溶于5mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁(1.6mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。以50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-((S)1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺22c(100mg,黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：597.8[M+1]
第三步
(S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐
将N-((S)1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺22c(100mg,0.17mmol)溶于1.5mL甲醇中，滴加盐酸甲醇溶液(1.5mL,4M)，室温下反应1小时。减压浓缩，得到(S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐粗产物22d(95mg,棕色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：493.8[M+1]
第四步
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
氩气保护下，将(S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐22d(95mg,0.17mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑1l(69mg,0.33mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25mg,0.033mmol)和碳酸铯(272mg,0.84mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，100℃下反应5小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺22(28.6mg,土黄色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：596.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,2H),8.80(s,2H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.37-7.29(m,4H),4.77(s,2H),4.18(t,J＝4.0Hz,2H),3.86(s,3H),2.84(s,2H),2.51(s,3H).
实施例23
4-(4-(5-(1-氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
第一步
4-(4-(5-(1-氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
氩气保护下，将1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇1(1.0g,2.0mmol)溶于20mL的四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入N,N-二乙基-1,1,1-三氟-λ4-磺胺23a(487.5mg,3.0mmol)，缓慢升温至0℃,0℃下反应2小时。-78℃下，加入50mL饱和氯化铵水溶液，将反应淬灭。加入100mL的二氯甲烷稀释反应，依次以水(30mL×3)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，收集有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-(4-(5-(1-氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪23(201mg,白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：499.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(s,2H),8.05(s,1H),7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(s,1H),7.51(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.30-7.20(m,3H),4.76(s,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.83(s,2H),2.14(d,J＝23.7Hz,3H).
实施例24
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇
第一步
(2,6-二氟苯基)溴化镁
氩气保护下，将镁屑(520mg,22.0mmol)和1粒碘溶于15mL四氢呋喃中，加入1mL2-溴-1,3-二氟苯24a(3.86g,20.0mmol)溶于5mL四氢呋喃的溶液，加热引发反应，然后缓慢加入剩余的2-溴-1,3-二氟苯24a(2.0mL,16.89mmol)的四氢呋喃溶液，并保持反应微微回流，加毕，室温下反应1小时。反应结束后，得到(2,6-二氟苯基)溴化镁24b(20mL,浅棕色溶液,1.0M/THF),直接用于下一步,产率：100％。
第二步
(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,6-二氟苯基)甲酮
氩气保护下，将2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺8b(1.0g,2.26mmol)溶于20mL四氢呋喃中，滴加(2,6-二氟苯基)溴化镁24b(9.05mL,1.0M/THF),室温下反应3小时。用5mL冰水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，向残留物中加入40mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，用30mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,6-二氟苯基)甲酮24c(168mg,黄色固体)，产率：15.6％。
MS m/z(ESI)：496.8[M+1]
第三步
1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,6-二氟苯基)甲酮24c(180mg,0.36mmol)溶于5mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加甲基溴化镁(0.72mL,1M/THF),室温下反应1小时。用5mL冰水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，向残留物中加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用15mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇24d(60mg,类白色固体)，产率：32.3％。
MS m/z(ESI)：512.8[M+1]
第四步
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇24d(60mg,0.116mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1l(48mg,0.232mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.49mg,0.0012mmol)和碳酸铯(75.6mg,0.232mmol)溶于5.5mL1,4-二氧六环中和水的混合溶剂(V/V＝10/1)中,加热至100℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇24(12.0mg,白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：514.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,2H),8.05(s,1H),7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.40(t,J＝7.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.06-7.00(m,2H),6.39(s,1H),4.74(s,2H),4.17(t,J＝5.3Hz,2H),3.86(s,3H),2.83(s,2H),1.96(s,3H).
实施例25
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
第一步
(2,4,6-三氟苯基)溴化镁
氩气保护下，将镁屑(541mg,22.54mmol)和1粒碘溶于20mL四氢呋喃中，向上述溶液中加入2-溴-1,3,5-三氟苯25a(0.67mL,5.65mmol)，并且以电吹风吹反应瓶瓶底，引发反应，然后缓慢加入2-溴-1,3,5-三氟苯25a(2.0mL,16.89mmol)，并保持反应微微回流，加毕，室温下反应1小时。反应结束后，得到(2,4,6-三氟苯基)溴化镁25b(22.6mL,淡黄色溶液,1.0M/THF),直接用于下一步,产率：100％。
第二步
(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4,6-三氟苯基)甲酮
氩气保护下，将2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺8b(1.8g,4.06mmol)溶于50mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加(2,4,6-三氟苯基)溴化镁25b(16.2mL,1.0M/THF),室温下反应0.5小时。以50mL水淬灭反应，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，以50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4,6-三氟苯基)甲酮25c(708mg,淡黄色固体)，产率：35％。
第三步
1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4,6-三氟苯基)甲酮25c(350mg,0.68mmol)溶于30mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，滴加甲基溴化镁(7.0mL,1M/THF),室温下反应0.5小时。0℃下，加入40mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，以50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇25d(708mg,淡黄色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：530.9[M+1]
第四步
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇25d(90mg,0.169mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1l(212.2mg,1.02mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg,0.041mmol)和碳酸铯(300mg,0.921mmol)溶于20mL1,4-二氧六环中(加0.1mL水),100℃反应6小时。加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(30mL×2)和饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇25(15.8mg,白色固体)，产率：17.2％。
MS m/z(ESI)：532.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(s,2H),8.06(s,1H),7.98(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝17.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(t,J＝9.6Hz,2H),6.44(s,1H),4.75(s,2H),4.17(t,J＝5.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.83(s,2H),1.94(s,3H).
实施例26
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
第一步
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
氩气保护下，将1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇25d(90mg,0.175mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(250mg,1.13mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg,0.041mmol)和碳酸铯(300mg,0.921mmol)溶于15.0mL 1,4-二氧六环中(加入0.5mL水),100℃反应6小时。加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，依次以水(30mL×2)和饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇26(13.5mg,白色固体)，产率：15.2％。
MS m/z(ESI)：546.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(s,2H),8.12(s,1H),7.99(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.28(d,J＝6.8Hz,2H),7.13(t,J＝9.6Hz,2H),6.44(s,1H),4.75(s,2H),4.24-4.09(m,4H),2.84(s,2H),1.93(s,3H),1.41(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例27
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
第一步
(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮18e(500mg,1.05mmol)、(S)-叔丁基亚磺酰胺22a(380mg,3.14mmol)和四乙氧基钛(0.55mL,2.63mmol,4.8M/THF)溶于15mL四氢呋喃中，80℃下反应16小时。冷却至室温，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺27a(492mg,黄色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：600.7[M+1]
第二步
N-((R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氩气保护下，将(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺27a(492mg,0.82mmol)溶于15mL四氢呋喃中，以冰水浴将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁(4.1mL,1M/THF)，室温下反应40分钟。以50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-((R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺27b(389mg,黄色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：616.8[M+1]
第三步
(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐
将N-((R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺27b(389mg,0.63mmol)溶于6mL甲醇中，滴加盐酸甲醇溶液(6mL,4M)，室温下反应1小时。减压浓缩，得到(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐27c(369mg,棕色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：511.8[M+1]
第四步
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
氩气保护下，将(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐27c(150mg,0.17mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑1l(122mg,0.586mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(43mg,0.0586mmol)和碳酸铯(477mg,1.465mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，100℃下反应5小时。减压浓缩，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺27(17.8mg,白色固体)，产率：12％。
MS m/z(ESI)：513.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,2H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.91-7.77(m,3H),7.27(s,2H),7.13(dd,J＝23.8,9.0Hz,2H),4.74(s,2H),4.16(s,2H),3.86(s,3H),2.82(s,4H),1.79(s,3H).
实施例28
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
第一步
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
氩气保护下，将(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐27c(120mg,0.235mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑7a(105mg,0.47mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.047mmol)和碳酸铯(383mg,1.17mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，100℃下反应5小时。减压浓缩，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺28(9.8mg,淡黄色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,2H),8.11(s,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.86-7.76(m,2H),7.27(s,2H),7.14(dt,J＝18.5,8.9Hz,2H),4.74(s,2H),4.26-4.03(m,4H),2.82(s,2H),2.67(s,2H),1.79(s,3H),1.41(dd,J＝9.9,4.7Hz,3H).
实施例29
(R)-1-(2-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺
第一步
(R)-1-(2-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺
氩气保护下，将(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐27c(140mg,0.274mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑29a(137mg,0.548mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(40mg,0.0548mmol)和碳酸铯(446mg,1.37mmol)溶于11mL 1,4-二氧六环/水(V/V＝10/1)中，100℃下反应5小时。减压浓缩，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(R)-1-(2-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺29(20mg,白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：500.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),8.71(s,2H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.95-7.77(m,3H),7.28(d,J＝9.8Hz,2H),7.13(dd,J＝24.1,8.9Hz,2H),4.75(s,2H),4.17(s,2H),2.82(s,2H),2.71(s,2H),1.79(s,3H).
实施例30和实施例31
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇30
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇31
第一步
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇30
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇31
将1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇18(3.55g,6.8mmol)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱ChiralPak IC,300×50mm I.D.,1μm；200mL/min；流动相A for CO2 and B for EtOH(0.1％NH3.H2O)进行拆分，得到(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇30(1.53g,黄色固体)；(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇31(1.50g,黄色固体)。
30
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,2H),8.06(s,1H),7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝5.1Hz,2H),7.27(d,J＝7.1Hz,2H),7.18-7.10(m,2H),6.33(s,1H),4.74(s,2H),4.16(t,J＝5.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.82(s,2H),1.91(s,3H).
31
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,2H),8.05(s,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,2H),7.31-7.25(m,2H),7.19-7.09(m,2H),6.33(s,1H),4.74(s,2H),4.16(t,J＝5.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.82(s,2H),1.91(s,3H).
实施例32
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
第一步
(R)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氩气保护下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮18e(8g,16mmol)、(R)-叔丁基亚磺酰胺32a(4.5g,32mmol)和四乙氧基钛(9.2mL,43.8mmol,4.8M/THF)溶于60mL四氢呋喃中，80℃下反应10小时。冷却至室温，加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相以100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺32b(4.7g,类白色固体)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：599.7[M+1]
第二步
N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氩气保护下，将(R)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺32b(4.7g,8.1mmol)溶于15mL四氢呋喃中，将反应液降温至-40℃～-50℃，缓慢滴加甲基溴化镁(24.3mL,1M/THF)，加毕，反应液保持-40±5℃反应1.5小时。以200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺32c(3.33g,泡沫状固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：615.7[M+1]
第三步
N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺32c(1.23g,2.0mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑1l(832mg,4mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(146mg,0.2mmol)和碳酸铯(1.95g,6mmol)溶于13.2mL 1,4-二氧六环和水(V:V＝10:1)中，100℃下反应2.5小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺32d(1g,黄色油状)，产率：81.3％。
MS m/z(ESI)：618.0[M+1]
第四步
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
将N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺32d(1g,1.62mmol)溶于20mL甲醇中，0℃下滴加浓盐酸(845mg,8.1mmol)，室温下反应2小时。以2N氢氧化钠溶液调节pH＝7，减压浓缩，再加入30mL水，调节pH＝10，以乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺32(528mg,黄色固体)，产率：63.5％。
MS m/z(ESI)：513.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,2H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.90-7.80(m,3H),
7.27(s,2H),7.20-7.07(m,2H),4.74(s,2H),4.16(t,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,3H),2.82(s,2H),1.79(s,3H).
实施例33
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
第一步
N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺32c(1.23g,2.0mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑7a(890mg,4mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(146mg,0.2mmol)和碳酸铯(1.95g,6mmol)溶于13.2mL 1,4-二氧六环和水(V:V＝10:1)中，100℃下反应2.5小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺33a(0.8g,黄色油状)，产率：63.5％。
MS m/z(ESI)：632.0[M+1]
第二步
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
将N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺33a(0.8g,1.27mmol)溶于16mL甲醇中，0℃下滴加浓盐酸(662mg,6.35mmol)，室温下反应2小时。以2N氢氧化钠溶液调节pH＝7，减压浓缩，再加入30mL水，调节pH＝10，以乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺33(525mg,黄色固体)，产率：78.6％。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,2H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.88-7.82(m,3H),7.27(s,2H),7.20-7.07(m,2H),4.74(s,2H),4.19-4.10(m,4H),2.82(s,2H),1.79(s,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对c-KIT[WT]、c-KIT[D816V]、PDGFRα[D842V]激酶活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对重组人源c-KIT[WT](野生型)、c-KIT[D816V](D816V突变)和PDGFRα[D842V](D842V突变)的激酶活性的抑制程度。
本方法使用Cisbio公司的 KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定蛋白介导的生物素化的多肽底物的磷酸化程度来反应化合物对蛋白激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源c-KIT[WT]、c-KIT[D816V]和PDGFRα[D842V]蛋白激酶购于Carna bioscience(日本，货号分别为c-KIT[WT]#08-156，c-KIT[D816V]#08-505，PDFGRα[D842V]#08-506)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10μM～0.1nM。测试所用的ATP溶液(生工生物工程(上海)股份有限公司，#A600311)的浓度为预先测定的对应每个激酶的ATP Km值浓度，其中c-KIT[WT]、c-KIT[D816V]和PDGFRα[D842V]对应的ATPKm值浓度分别为100μM、30μM和30μM。反应在384孔微孔板中进行，首先向空孔中加入待测化合物和0.66ng受试蛋白，并在室温下孵育5分钟，然后向反应液中加入ATP溶液和生物素化的多肽底物溶液，并在室温下振荡孵育50分钟后，向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链酶亲和素，并在室温下继续振荡孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式测定各孔在激发波长为304nm，发射波长为620nM和665nM的荧光强度值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物的IC50值，见表1。
表1 本发明优选化合物对c-KIT[D816V]抑制的IC50值
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)/c-KIT D816V
伊马替尼 >5,000
4 9
7 10
9 11
18 9
22 12
25 6
结论：本发明的优选化合物对c-KIT D816V具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对小鼠肥大细胞瘤P815活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物对肿瘤细胞增殖的影响通过采用CellCounting Kit-8试剂盒(Dojindo，东仁化学科技)来进行测定。针对c-KIT[D816V]，采用小鼠肥大细胞瘤P815(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)进行培养。
实验方法简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30μM～0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以1000个/孔的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞48小时。培养结束后，向每孔加入10μL的CCK-8检测液，并在37℃下孵育1～2小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组(0.3％DMSO)的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表2。
表2 本发明优选化合物对小鼠肥大细胞瘤活性抑制的IC50值
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)/P815
伊马替尼 3252
18 28
结论：本发明的优选化合物对小鼠肥大细胞瘤P815的增殖具有显著抑制作用。

Claims (30)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
E选自氢原子或
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选为芳基；更优选为苯基；
W和Q各自独立地选自C和N，但两者不同时为C；W和Q优选为N；
D选自化学键、-(亚烷基)-、-(亚烯基)-、-(亚炔基)-、-(亚环烷基)-、-(亚杂环基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR6-、-O-(亚烷基)-、-(亚烷基)-O-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-(亚烷基)-NR6-、-NR6-(亚烷基)-、-NR6-C(O)-(亚烷基)-、-C(O)-NR6-(亚烷基)-、-NR6-SO2-、-SO2-NR6-、-NR6-SO2-(亚烷基)-和-SO2-NR6-(亚烷基)-；其中所述的亚烷基、亚烯基、亚环烷基或亚杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R1和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、硝基、卤素或-NR6R7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R1和R3优选为氢原子；
R2和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、羟基、氰基、硝基、卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自1，2，3，4或5；
n选自1，2，3或4；且
p选自0，1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
D为-(亚烷基)-；优选为亚甲基；
其中所述的亚烷基进一步被烷基、羟基、卤素或-NR6R7的取代基所取代；且
R6和R7的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Ra选自氢原子或烷基；优选为C1-6烷基，更优选为甲基；
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；且
R1～R7、m和n的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；且
R1～R7、m和n的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；且
R1～R7、m和n的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；且
R1～R7、m和n的定义如权利要求1中所述。
7.如权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2为氢原子。
8.如权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4为杂芳基，优选为吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，更优选为吡唑基，其中所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、4～6元杂环基或-C(O)R8的取代基所取代；且
R8为C1-6烷基。
9.如权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4为四氢吡啶基，其中所述的四氢吡啶基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、4～6元杂环基或-C(O)R8的取代基所取代；
R8为C1-6烷基；且
其中所述的四氢吡啶基优选为
10.如权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R5选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基；
所述的卤素优选为F和Cl；
所述的烷基优选为C1-6烷基；更优选为甲基；且
所述的烷氧基优选为C1-6烷氧基；更优选为甲氧基。
11.如权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
Ra选自氢原子或烷基；优选为C1-6烷基，更优选为甲基；
Rb选自羟基、卤素或-NR6R7；
R1、R2和R3各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
R4选自杂芳基或杂环基，其中所述的杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、3～8元环烷基、4～6元杂环基、6元芳基、5～6元杂芳基、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R6和R7各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
R8选自C1-6烷基；
m选自1，2，3，4或5；
n选自1，2，3或4；且
p选自0，1或2。
12.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
13.一种根据权利要求3所述的通式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIA)或其盐与R4取代的硼酸酯或硼酸反应，得到通式(II)化合物；
其中：
所述的R4取代的硼酸酯优选为：
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R5、Ra、Rb、m和n的定义如权利要求3中所述。
14.一种根据权利要求3所述的通式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIB)或其盐与格氏试剂反应，得到通式(II)化合物；
其中：
所述的格氏试剂优选为烷基溴化镁，更优选为甲基溴化镁；
Ra为烷基；
Rb为羟基；且
R1～R5、m和n的定义如权利要求3中所述。
15.一种根据权利要求3所述的通式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIC)在酸性条件下反应，得到通式(II)化合物；
其中：
Ra为烷基；
Rb为-NR6R7；
R6和R7选自氢原子；
Rf为-NH-S(O)Re；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R5、m和n的定义如权利要求3中所述。
16.一种通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R3、R5、Ra、Rb、m和n的定义如权利要求3中所述。
17.根据权利要求16所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IIIA)、(IVA)或(VA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R3、R5、Rb、m和n的定义如权利要求3中所述。
18.根据权利要求16所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
19.一种通式(IIB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：R1～R5、m和n的定义如权利要求3中所述。
20.根据权利要求19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
21.一种通式(IIC)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra为烷基；
Rf为-NH-S(O)Re；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R5、m和n的定义如权利要求3中所述。
22.根据权利要求21所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
23.一种根据权利要求16所述的通式(IIA)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(IIj)化合物或其盐与格氏试剂反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
所述的格氏试剂优选为烷基溴化镁，更优选为甲基溴化镁；
Ra为烷基；
Rb为羟基；
X1为卤素，优选为Br；且
R1～R3、R5、m和n的定义如权利要求15中所述。
24.一种根据权利要求15所述的通式(IIA)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIj)化合物与通式(IIt)化合物反应，其中通式(IIt)化合物优选的构型为(S)型或(R)型；更优选为(S)型；得到通式(IIk)化合物；通式(IIk)化合物与格氏试剂反应，得到通式(IIm)化合物；通式(IIm)化合物在酸性条件下反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
所述的格氏试剂优选为烷基溴化镁，更优选为甲基溴化镁；
X1为卤素，优选为Br；
Ra为烷基；
Rb为-NR6R7；
R6和R7选自氢原子；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R3、R5、m和n的定义如权利要求15中所述。
25.一种根据权利要求19所述的通式(IIB)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
在碱性条件下，通式(IIp)化合物与通式(IIs)化合物反应，得到通式(IIB)化合物；
其中：
X2为卤素，优选为Cl或Br；且
R1～R5、m和n的定义的如权利要求19中所述。
26.一种根据权利要求21所述的通式(IIC)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIm)或其盐与R4取代的硼酸酯或硼酸反应，得到通式(IIC)化合物；
其中：
所述的R4取代的硼酸酯优选为：
X1为卤素，优选为Br；
Ra为烷基；
Rf为-NH-S(O)Re；
Re为烷基，优选为叔丁基；且
R1～R5、m和n的定义如权利要求21中所述。
27.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
28.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据根据权利要求27所述的药物组合物在制备治疗由c-KIT或突变的c-KIT介导的疾病的药物中的用途，其中所述的c-KIT或突变的c-KIT介导的疾病选自胃肠道间质瘤、***性肥大细胞增生症和急性髓性白血病，优选为胃肠道间质瘤和***性肥大细胞增生症；其中所述的突变的c-KIT为外显子9、11、17和/或c-KIT在残基816处发生突变。
29.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求27所述的药物组合物在制备c-KIT抑制剂中的用途。
30.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据根据权利要求27所述的药物组合物在制备治疗由突变的或野生型PDFGRα介导的疾病的药物中的用途，其中所述的突变的PDFGRα为外显子18中和/或D842V突变。
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