MX2015004801A - Inhibidores de la syk. - Google Patents

Inhibidores de la syk.

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MX2015004801A
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MX
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carboxamide
pyridazine
ylamino
compound
lower alkyl
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Application number
MX2015004801A
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Michael Soth
Fernando Padilla
Joshua Kennedy-Smith
Nam T Le
Matthew C Lucas
Niala Bhagirath
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos de la fórmula I: (ver Fórmula) en las que todos los sustituyentes variables tienen los significados aquí definidos, que son inhibidores de la SYK y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Description

INHIBIDORES DE LA SYK Las constituyen uno de los grupos más amplios de enzimas humanas que regulan muchos procesos de que consisten en insertar restos fosfato en las en las fosforilan proteínas sobre el resto alcohol de la El grupo de las incluyen componentes que controlan el la migración y la diferenciación Una actividad anómala de la quinasa puede provocar un gran número de enfermedades incluidos el las enferme dades autoinmunes e Dado que las quinasas son reguladores clave de la señalización constituyen un medio para modular la función celular con in hibidores de molécula pequeña de la actividad de las quinasas por se toman como dianas del diseño Además del tratamiento de procesos patológicos mediados por los inhibidores selectivos y eficaces de la activi dad de las quinasa son también útiles para investigar los procesos de señalización celular y para la identificación de otras dianas celulares de interés La quinasa SYK del es una sin receptor que es esencial para la activación de las células B mediante la señalización del La SYK se activa después de unirse a un BCR fosforilado de este mo inicia acontecimientos tempranos de señalización después de la activación por el Los ratones deficientes en SYK presentan un bloqueo temprano del desarrollo de las células Por lo se ha propuesto la inhibición de la activi dad enzimática de la SYK como tratamiento de la enfermedad a pesar de sus efectos en la producción de Además del rol de la SYK en la señalización del BCR y la activación de las células desempeña también un papel clave en la desgranulación de mastocitos mediada por el y en la activación de La SYK en los trastornos incluido el La SYK se une a las cadenas gamma fosforiladas del FcsRI a través de sus dominios SH2 y es esencial para la señalización en sentido descendente Los mastocitos deficientes en SYK manifiestan una desgranulación secreción de ácido araquidónico y Esto se ha puesto también de mani fiesto en agentes farmacológicos que inhiben la actividad de la SYK en los Por tratamiento con dos antisentido de la SYK se inhibe la infiltración inducida por antígeno de eosinófilos y neutrófilos en un modelo animal de Los eosinófilos deficientes en SYK presentan también una activación desequilibrada como respuesta a la estimula ción del Por los inhibidores de molécula pequeña de la SYK serán útiles para el tratamiento de enfer medades inflamatorias inducidas por incluido el En vista de los numerosos estados patológicos contem plados como beneficiarios del tratamiento que implica la mo dulación de los mecanismos de la resulta evidente ense guida que los nuevos que modulan los mecanismos de la SYK y los métodos de uso de estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a un gran número de Aquí se proporcionan nuevos compuestos para el uso en el tratamiento terapéutico de estados patoló en los que se atacan los mecanismos de la SYK o se inhiben la quinasa que son terapéuticamente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula La solicitud proporciona un método para tratar un esta do patológico inflamatorio o que consiste en ministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéu ticamente eficaz de un compuesto de la fórmula La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es Cl es alquilo inferior o alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más cada es con independencia aminoalquilo in alquilo o R2 es alquilo cianoalquilo hidroxialquilo amino o alcoxi R3 está ausente o es alcoxi alquilo inferior o R4 es H o alquilo X1 es CH o X2 es CR2 o X3 es CH o Y1 es CH o Y2 es CH o e Y3 es CH o o una sal farmacéuticamente aceptable del Esta solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula I mezclado por lo menos con un excipiente o diluyente farmacéutica mente Definiciones Los artículos o referidos a una entidad se emplean aquí para indicar una o más por un compuesto indica uno o más pero por lo menos un Por tanto los términos o y lo menos pueden utilizarse Tal como se emplean en esta ya sea en una frase ya sea en el cuerpo de la los términos y deberán interpre tarse como provistos de un significado Es los términos deberán interpretarse como sinónimos de las frases por lo o por lo Cuando se emplea en el contexto de un el término significa que el proceso incluye por lo menos los pasos men pero puede incluir otros pasos Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o el término significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes men pero puede incluir también otras características o componentes Tal como se emplea a menos que se indique explí citamente otra la conjunción se emplea en el senti do de y no en el sentido de uno o el El término se emplea aquí para in dicar que una variable se aplica en cualquier con inde pendencia de la presencia o la ausencia de otra variable que tenga el mismo significado o un significado distinto dentro del mismo Por lo en un en el que aparece dos veces y se define como independencia car bono o los dos pueden ser los dos pueden ser o un puede ser carbono y el otro Si cualquier variable aparece más de una vez en quier resto o fórmula que represente y describa a los com puestos empleados o reivindicados en la presente su definición en cada aparición es independiente de su defi nición en las demás las combinaciones de sustituyentes variables solamente son permisibles si ta les compuestos dan lugar a compuestos Los símbolos en el extremo de un enlace o trazado a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o otro resto químico al resto de la de la que forma Por Un enlace trazado hacia el interior de un sistema cí clico diferencia del conectado a un vértice dica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados de dicho Los términos u aquí em pleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede pero no de forma zosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no Por ejemplo indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidró geno o un La expresión indica que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye a los enlaces dobles y Si un sustituyente se define como un o que está entonces los átomos unidos a los sustituyentes estarán conectados directa mente entre El término aquí empleado indica en la región a grandes o bien en torno Cuando se emplea el término en combinación con un intervalo entonces modifica este intervalo exten diendo los límites superior e inferior del intervalo numérico En el término se plea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una variación del 20 Ciertos compuestos pueden presentar Los compuestos tautómeros pueden existir en dos o más especies Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace lente de un primer átomo a un Normalmente los tautó meros están en los intentos de aislar un ro individual producen por lo general una cuyas pro piedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de La posición de equilibrio depende de las pro piedades químicas de la Por en muchos al dehidos y cetonas como puedan ser el predomina la forma mientras que en los fenoles domina la forma Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros imídico y amidina Los dos últimos son es pecialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y cielilo y la presente invención abarca todas las formas tómeras de los Los términos téenicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente en tre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente a menos que se definan de otro Se hace refe rencia aquí a las diversas metodologías y que los expertos en la materia ya Entre los manuales de re ferencia que definen los principios generales de la farma cología cabe mencionar el Goodman y The gical Basis of 10a McGraw Hill Companies Nueva York Para llevar a la práctica la pre sente invención se pueden utilizar los materiales métodos que los expertos ya Sin se des criben los materiales y métodos Los reactivos y similares que se mencionan en la descripción que sigue y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores a menos que se indique otra Las definiciones aquí descritas pueden completarse para formar combinaciones químicamente por ejemplo y simi Cuando el término se emplea como sufijo des pués de otro por ejemplo en o esto se efectúa para indicar un resto ya definido que está sustituido por uno o dos tes elegidos entre el otro grupo que se nombra específicamen Así indica un resto alquilo que tie ne uno o dos sustituyentes fenilo e por al feniletilo y Un es un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes incluye al Por tal como se emplea el término define un subgrupo de restos teroalquilo que se definen a El término indica un alquilo sin sustituir o un resto El término o indica un resto arilo o un resto El término se emplea aquí para in dicar un grupo cicloalquilo por espi El término espiroheterocicloalquilo se emplea aquí para indicar un heterocicloalquilo por el Tal como se emplea el término indica un grupo de la fórmula en la que R es hidrógeno o al quilo aquí Tal como se emplea el término indica un grupo de la fórmula en la que R es alquilo aquí Tal como se emplea el término acilo indica un resto que tiene 6 átomos de Tal como se emplea el término indica un grupo de la fórmula en la que R es un resto tal como se emplea el término indica un resto en el que R es El término se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula en la que R significa alquilo inferior aquí El término se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo de cadena lineal o que contiene de 1 a 10 átomos de El tér mino indica un resto hidrocarburo de na lineal o que contiene de 1 a 6 átomos de car Tal como se emplea indica un resto alquilo formado por 1 10 Los ejemplos de restos alquilo pero no se limitan o heptilo y Cuando el término se emplea como sufijo des pués de otro por ejemplo en o esto indica que un resto ya definido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se menciona Así por ejemplo indica un resto en el que es un resto fenilo y es un resto que se define en esta dando por supuesto que el punto de unión del resto fenilalquilo se halla en el resto Los ejemplos de restos arilalquilo pero no se limitan Los términos o se interpretan de modo excepto que es un resto Los términos o se interpretan de modo excepto que es opcionalmente un resto arilo o un Los términos o in dican un resto alquilo de cadena lineal o que tiene de 1 a 6 átomos de en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por uno o más átomos de haló El término o se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono o un resto hidro carburo saturado divalente de 2 a 10 átomos de carbono o a menos que se indique otra Excepto en el caso del las va lencias abiertas de un resto alquileno no estarán unidas al mismo Los ejemplos de restos alquileno pero no se limitan Tal como se emplea el término indica un resto en el que alquilo tiene el significado de finido por ejemplo incluidos sus Tal como se emplea indica un resto en el que al quilo es ya definido Tal como se emplea indica un resto en el que alquilo es alquilo Los términos o indi can un resto alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un Tal como se emplea el término indica un resto ya definido en el que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se reemplazado por grupos Los términos y se em plean aquí para indicar un grupo de la fórmula en la que R es alquilo y respectivamente y alquilo y lo tienen los significados aquí El término se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula en la que R es aquí defini Los términos y se emplean aquí para indicar un grupo de la fórmula en la que R es alquilo y es hidrógeno o alquilo y alquilo y arilo tienen los significados aquí Tal como se emplea el término in dica un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 áto mos de el cicloheptilo o Tal como se emplea indica un cicloalquilo forma do por 3 carbonos en el anillo El término se emplea aquí para indi car un resto en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de El término o indica un resto El término o se emplea aquí para indicar un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el que tiene por lo menos un anillo aromá tico o parcialmente insaturado que contiene de cuatro a ocho que incorpora uno o más heteroátomos O o los demás átomos del anillo son dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo está situado en un anillo aromático o parcialmente Los expertos en la materia ya saben que los anillos heteroarilo tienen un carácter aromático menos acentuado que sus homólogos formados exclusivamente por átomos de Por lo para los fines de la un grupo heteroarilo necesita tener solamente un cierto grado de carácter Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen a los heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y de 1 a 3 que pero no se limitan tiadiazolilo y que pueden estar op cionalmente sustituidos por uno o con preferencia uno o dos elegidos entre haloalcoxi loalquilo haló laminoalquilo y alcoxicarbonilo y alquilcarbonilamino y Los ejem plos de restos bicíclicos pero no se limitan y Los restos bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en un cualquier pero el punto de unión se situará en el anillo que contiene un Tal como se emplea el término o indica un resto cí clico saturado que consta de uno o más con preferencia uno o dos incluidos los sistemas de anillos de tres a ocho átomos por que incorpora uno o más heteroátomos al anillo entre O y y puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o con preferencia uno o dos tuyentes elegidos entre alquilo infe alcoxi haloalcoxi haló haloalquilo arilcarbonilamino y las formas iónicas de los a menos que se indique otra Los ejemplos de restos heterocíclicos pero no se limi tan clidinilo e imidazolinilo y las formas iónicas de los Los ejemplos pueden ser a título el octano u Inhibidores de la SYK Esta solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R1 es Cl nR1 u es alquilo inferior o alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más cada es con independencia aminoalquilo alquilo o R2 es alquilo cianoalquilo hidroxialquilo amino o alcoxi R3 está ausente o es alcoxi alquilo inferior o R4 es H o alquilo X1 es CH o X2 es CR2 o X3 es CH O Y1 es CH o Y2 es CH o e Y3 es CH o n es el número o una sal farmacéuticamente aceptable del La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la es u es cicloalquilo o alquilo inferior op cionalmente sustituido por uno o más cada es con independencia alquilo cicloalquilo o R2 es alquilo hidroxialquilo amino o alcoxi R3 está ausente o es alcoxi alquilo inferior o R4 es H o alquilo X1 es CH o X2 es CR2 o X3 es CH o Y1 es CH O Y2 es CH o e Y3 es CH o o una sal farmacéuticamente aceptable del La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es opcionalmente sustituido por uno o más e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es alquilo opcionalmente sustituido por uno o más e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es alquilo opcionalmente sustituido por uno o más y es opcionalmente sustituido por uno o más R La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es alquilo opcionalmente sustituido por uno o más es opcionalmente sustituido por uno o más e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es inferior e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es inferior y R1 es opcio nalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es Y1 e Y2 son y es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es alquilo opcionalmente sustituido por uno o más es Y1 e Y2 son N y R1 es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es inferior e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es inferior y es opcio nalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es alquilo opcionalmente sustituido por uno o más y es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es alquilo opcionalmente sustituido por uno o más es Y1 e Y2 son R1 es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es inferior e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es es nalmente sustituido por uno o más R1 e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X1 es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X1 es es alquilo opcionalmente tituido por uno o más es Y1 e Y2 son y es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X1 es es Y1 e Y2 son y es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X1 es Y1 e Y2 son y es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X1 es Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X1 es N y es opcionalmente sustituido por uno o más R1 La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X2 es C y X3 es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X2 es C y X3 es CH e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X2 es C y X3 es CH y es opcionalmente sus tituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X2 es C y X3 es y X1 es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X2 es C y X3 es X1 es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X2 es C y X3 es y R1 es opcionalmente sus tituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que X2 es C y X3 es y R1 es opcionalmente sus tituido por uno o más y es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R4 es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R4 es H y X2 es C y X3 es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R4 es y es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R4 es y es La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R4 es X2 es X3 es R1 es opcionalmen te sustituido por uno o más y es infe La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R4 es X2 es X3 es es opcionalmen te sustituido por uno o más y es infe e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R2 es alquilo La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R2 es alquilo R4 es X2 es X3 es R1 es opcionalmente sustituido por uno o más y es e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R2 es alquilo X2 es X3 es R1 es opcionalmente sustituido por uno o más y es e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R2 es alquilo X3 es es opcio nalmente sustituido por uno o más y es e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R2 es alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más y es infe e Y1 e Y2 son La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R2 es alquilo y R1 es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R2 es alquilo y es in La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R3 es alcoxi inferior o alquilo La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que es opcionalmente sustituido por uno o más La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que R3 está La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula en la que n es el número La solicitud proporciona un compuesto elegido entre el grupo formado amida del ácido amida del ácido amida del ácido amida del ácido y Esta solicitud proporciona un método para tratar un es tado patológico inflamatorio o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad tera péuticamente eficaz del compuesto de la fórmula Esta solicitud proporciona el método que con siste en administrar además un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o un agente un agente inmunomodulador o un factor un agente para tra tar una enfermedad un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de Esta solicitud proporciona un método para tratar un es tado patológico que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula La solicitud proporciona un método para tratar la ar tritis que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del com puesto de la fórmula La solicitud proporciona un método para tratar el que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I La solicitud proporciona un método para tratar un tras torno incluidos el la esclerosis la artritis la la diabetes de tipo las complicaciones de trasplantes de trasplantes la el el la dermatitis los trastornos de la colitis la enfermedad de la enfermedad de Alzheimer y la leuce que consiste en administrar a un paciente que lo necesi te una cantidad terapéuticamente eficaz compuesto de la muía Esta solicitud proporciona un método para tratar un es tado patológico que consiste en coadministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de la fórmula Esta solicitud proporciona un método para tratar un trastorno que consiste en coadministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de la fórmula La solicitud proporciona una composición que contiene un compuesto de la fórmula mezclado por lo menos con un excipiente o diluyente farmacéutica mente La solicitud proporciona la anterior composición farma que contiene además un agente terapéutico adicional elegido entre los agentes quimioterapéuticos o los agentes los agentes ladores o los factores los agentes para tratar enfermedades los agen tes para tratar la diabetes y los agentes para tratar los trastornos de La solicitud proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos asociados con la La solicitud proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la artritis Un método o composición aquí En la siguiente tabla se recogen ejemplos de compuestos representativos contemplados por la presente invención y por el alcance de la Estos ejemplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una me jor comprensión y puesta en práctica de la presente No deberán considerarse como una limitación del alcance de la sino como meramente ilustrativos y represen tativos de la En en esta solicitud se emplea la nomenclatura basada en el programa un sistema terizado del Instituto Beilstein o el programa una aplicación de dgeSoft para la generación de la nomenclatura sistemática de la Si surgiera una discre pancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la entonces deberá darse prioridad a la estructura si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se con líneas de trazo continuo o entonces la estructura o por ción de la estructura deberá interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la En la tabla I se recogen ejemplos de compuestos zolopiridina de la fórmula genérica Tabla I Síntesis Esquemas generales En los esquemas generales Q puede ser CH o R2 y R3 pueden ser H o alquilo n puede ser el número 2 ó Y puede ser alquilo alcoxi H o Esquema general I Esquema general II Esquema general IV Composiciones farmacéuticas y administración Los compuestos de la presente invención pueden larse en una gran variedad de formas de dosificación oral y de La administración oral puede realizarse en formas del tipo tabletas cáp sulas de gelatina dura y ja rabes o Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras incluida la continua intra transdérmica incluye un agente mejorador de la admi nistración por inhalación y mediante entre otras vías de El modo preferido de administración es generalmente el utilizando un régimen conveniente de dosis que puede ajustarse a la severidad de la en fermedad y a la respuesta del paciente al ingrediente Un compuesto o compuestos de la presente así como sus sales utilizables junto con uno o varios vehículos o diluyentes pueden integrarse a una forma de composiciones farmacéuticas y dosis Las composiciones farmacéuticas y las for mas de dosificación unitarias pueden contener los ingre dientes convencionales en proporcionales con o sin compuestos o principios activos adicionales y las for mas de dosificación unitarias pueden contener cualquier can tidad eficaz idónea del ingrediente proporcionada al intervalo de dosis diarias que se pretende Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de só por ejemplo tabletas o cápsulas formulaciones de liberación prolongada o por ejemplo elixires o cápsulas rellenas para el uso o en la forma de suposi torios para la administración rectal o o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso Una preparación típica contiene del al de compuesto o compuestos activos El término o de puede incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y el experto en la materia sabrá apreciar que un ingrediente activo puede formar parte de diferentes preparaciones en función del órgano o tejido que son objeto del de la dosis deseada y de los parámetros El término empleado en esta descripción significa un compuesto que es útil para fabricar la compo sición es por lo general no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en otros sentidos e incluye tanto los excipientes aceptables para uso veterinario como los de uso farmacéutico Los compuestos de esta in vención pueden administrarse pero en general se admi nistrarán mezclados con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente que se elegirán te niendo en cuenta la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica significa que es útil pa ra la fabricación de una composición farmacéutica que es en general no no molesta en sentido biológico ni en ningún otro y que incluye que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico Una forma de farmacéuticamente de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad deseable en el ingrediente que está ausente de la forma no sal y puede afectar de modo positivo la farmacodinámica del ingrediente activo en lo que respecta a su actividad terapéutica en el La frase farmacéuticamente de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto Tales sales las sales de adición de ácido formadas con ácidos por ejemplo el ácido ácido ácido ácido ácido fos fórico y o las formadas con ácidos por ejemplo el ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido mucónico y o las sales forma das cuando un protón presente en el compuesto ori se reemplaza por un ion un ion de metal un ion de metal alcalinotérreo o un ion de o se coordina con una base orgánica como la glucamina y Las preparaciones sólidas incluyen los table sellos supositorios y gránulos Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como agentes de sus agentes desintegrantes de tabletas o un material de En los el excipiente es en general un sólido finamente mez clado con el principio activo finamente En las ta el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan carbonato estearato traga una cera de bajo punto de manteca de cacao y Además del principio las preparaciones sólidas pueden conte ner edul corantes artificiales y solubilizantes y Las formulaciones líquidas son también idóneas para la administración oral e incluyen preparaciones en forma líqui entre las que se cuentan las elixi soluciones acuosas y suspensiones Se incluyen también las preparaciones en forma sólida que están des tinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida diatamente antes del Las emulsiones pueden prepararse en por en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes por ejemplo monooleato de sorbita o Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los estabilizantes y espesantes Las suspensiones acuosas pueden prepa rarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material por ejemplo gomas naturales o carboximetilcelulosa só dica y otros agentes de suspensión ya Los compuestos de la presente invención pueden formu larse para la administración parenteral por por ejemplo inyección de bolo o infusión y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en jeringuillas recipientes de infusión de pe queño volumen o recipientes que contienen además un Las composiciones pueden adoptar también la forma de soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o por ejemplo soluciones en glicol Los ejemplos de excipientes aceitosos o no disolventes o vehículos incluyen el pro el los aceites vegetales aceite de y ásteres orgánicos inyectables oleato de y pueden contener agentes de formula por ejemplo agentes emulsio nantes o de estabilizantes Como el principio activo puede presentarse en forma obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la recons titución antes del uso en un vehículo agua es libre de Los compuestos de la presente invención pueden formu larse también para la administración tópica sobre la epi dermis en forma de cremas o lociones o en forma de emplasto Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes gelificantes Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes estabi agentes de espesantes o Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base normalmente sucrosa y acacia o las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base por pío gelatina y glicerina o sucrosa y y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido Los compuestos de la presente invención pueden larse para la administración en forma de En primer lugar se funde una cera de bajo punto de por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio por ejemplo por A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen se deja enfriar y Los compuestos de la presente invención pueden formu larse para la administración Se conocen como ade cuados en la téenica los espumas o pulverizadores además del principio contienen excipientes que en la técnica se conocen como Los compuestos de la presente invención pueden formu larse para la administración Las soluciones o siones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios con un una pipeta o un Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o En el último caso de un tagotas o el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o En el caso del el uso puede realizarse mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad Los compuestos de la presente invención pueden formu larse para la administración de tipo en especial para el tracto incluida la administración En el compuesto deberá tener un tamaño de partícula del orden de cinco mieras o me Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la por ejemplo por Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado por el el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas De modo el aerosol puede contener además un por ejemplo la La dosis de fármaco puede controlarse mediante una la Como los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo una mezcla pulve rulenta que contiene el compuesto en una base polvo por ejemplo derivados de por pío hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad na La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis en cápsulas o cartuchos de tina o en envases tipo a partir de los que se admi nistrará el polvo mediante un Si se las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio Por los compuestos de la presente invención pueden for mularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de la azona Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o Los implantes subdérmicos en capsulan el compuesto en una membrana soluble en V caucho de silicona o un polímero ácido Las formulaciones idóneas junto con los luyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el ma nual The Science and Practice of coordinado por Mack Publishing 19a edi Un científico experto en formula ciones podrá modificar las formulaciones dentro de las ense ñanzas de la especificación para obtener numerosas formu laciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente in vención ni comprometer su actividad La modificación de los compuestos presentes para hacer los más solubles en agua o en otro por puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modifi caciones menores de que son bien conocidas de los expertos en la Los expertos en la materia saben además modificar la vía de admi nistración y el régimen de dosificación de un compuesto con creto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los El término terapéuticamente empleado en la descripción significa la cantidad requerida para redu cir los síntomas de la enfermedad en un La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso Tal dosis puede variar dentro de amplios en función de numerosos como son la severidad de la enfermedad a la edad y el estado general de salud del otros medicamentos que el paciente esté la vía y la forma de administración y las preferencias y la ex periencia del facultativo que atiende al Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de a 1000 de peso corporal al día en régimen de terapia de terapia de Una dosis diaria pre ferida se sitúa entre y 500 de peso espe cialmente entre y 100 de peso corporal y muy espe cialmente preferida entre y 10 de peso corporal al Por lo para la administración a una persona de 70 la dosis podría situarse entre 7 mg y g al La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al En el tratamiento se inicia con dosis inferiores a la dosis óptima del A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán sin reali zar experimentaciones innecesarias y en base a sus conoci mientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente Las preparaciones farmacéuticas se presentan con prefe rencia en forma de dosificación En dicha la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiades del componente La forma de do sificación unitaria puede ser una preparación el envase contiene cantidades discretas de la por ejemplo cápsulas envasadas y polvos en La forma de dosificación unitaria puede ser también una una un sello o incluso una o puede ser el número apropiado de una cualquiera de estas en forma envasa Formulaciones Las composiciones farmacéuticas para la administración por diversas vías se fórmula del modo descrito en las tablas o cipio empleado en las tablas indica uno o varios puestos de la fórmula Composición para la administración oral Ingrediente en ingrediente activo lactosa estearato magnésico Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen 100 mg cada una cápsula puede equivaler aproximadamente a la dosis diaria Composición para la administración oral Ingrediente en ingrediente activo estearato magnésico croscarmelosa sódica lactosa PVP Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un por ejemplo el Después se seca la formu lación y se prensa en forma de tabletas una de ellas contiene 20 mg de compuesto en una máquina apropiada de fabricación de Composición para la administración oral Ingrediente cantidad compuesto activo g ácido fumárico g cloruro sódico g g g azúcar granulado g sorbita al 70 g Veegum K g aromas mi colorantes mg agua destilada cantidad hasta 100 mi Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión para la administración Formulación parenteral Ingrediente cantidad ingrediente activo g cloruro sódico cantidad para isotónico agua para inyectables completar 100 mi Se disuelve el ingrediente activo en una porción de agua para Se le añade una cantidad suficiente de cloruro sódico y se agita para obtener una solución Se completa la solución con el resto del agua para se filtra a través de una membrana de mieras y se envasa en condiciones Formulación de supositorio Ingrediente en peso ingrediente activo polietilenglicol 1000 polietilenglicol 4000 Se funden todos los ingredientes juntos en un baño de vapor y se vierten en moldes que tienen capacidad para g de Formulación tópica Ingrediente gramos compuesto activo Span 60 2 Tween 60 2 aceite mineral 5 vaselina 10 BHA cantidad suficiente para completar 100 Se mezclan todos los excepto el y se calientan a con Entonces se añade una cantidad suficiente de agua a con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y finalmente se añade la cantidad suficiente de agua para completar los 100 Formulaciones de pulverizador nasal Se preparan diversas suspensiones acuosas que contienen de a por ciento de compuesto activo para las formulaciones de nebulizadores Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes por ejemplo celulosa carboximetilcelulosa trosa y Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el Las formulaciones de nebulizadores nasales pueden aplicarse con una bomba dosificadora que entregue microlitros de formulación por cada Un régimen típico de dosificación consiste en nebulizaciones cada Indicaciones y métodos de tratamiento Los compuestos aquí descritos son inhibidores de en particular inhibidores de la Estos inhibidores pueden ser útiles para tratar una o más enfermedades que pondan a la inhibición de la incluidas las enferme dades que responden a la inhibición de la SYK a la inhi bición de la proliferación de células B en los Sin asumir ninguna teoría se cree que la interacción de los compuestos de la invención con la SYK se traduce en la inhibición de la actividad de la SYK y por consiguiente en la utilidad farmacéutica de estos La invención in un método de tratamiento de un por ejemplo un ser que tenga una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la SYK a la inhibición de la proliferación de las células que consiste en admi nistrar al mamífero que padece semejante enfermedad una can tidad eficaz por lo menos de un compuestos químico nado por esta La concentración eficaz puede deter minarse por ejemplo ensayando la concen tración del compuesto en la o calculan do la Otras que pueden resultar afectadas además de la SYK pero no se limitan a otras y Las quinasas desempeñan papeles notables en los meca nismos de señalización que controlan procesos celulares fun por ejemplo la diferentiación y la muerte Una actividad anómala de las quinasas interviene en un amplio abanico de incluidos múltiples tipos de enfermedades autoinmunes in flamatorias y reacciones inflamatorias El rol versá til de las quinasas en los mecanismos clave de señalización celular proporciona una oportunidad significativa para iden tificar nuevos fármacos dirigidos contra las quinasa y los mecanismos de Esta solicitud proporciona un método para tratar un tado patológico inflamatorio o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad tera péuticamente eficaz del compuesto de la fórmula Esta solicitud proporciona proporciona el método ante que consiste en administrar además un agente co adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o un agente un agente nomodulador o un factor un agente para traratr una enfermedad un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los nos de Esta solicitud proporciona un método para tratar un es tado patológico que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula La solicitud proporciona un método para tratar la ar tritis que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del com puesto de la fórmula La solicitud proporciona un método para tratar el que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula La solicitud proporciona un método para tratar un tras torno incluidos el la esclerosis la artritis la la diabetes de tipo las complicaciones de trasplantes de trasplantes la el el la dermatitis los trastornos autoinmunes de la colitis la enfermedad de la enfermedad de Alzheimer y la leuce que consiste en administrar a un paciente que lo necesi te una cantidad terapéuticamente eficaz compuesto de la fór mula Esta solicitud proporciona un método para tratar un es tado patológico que consiste en coadministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de la fórmula Esta solicitud proporciona un método para tratar un trastorno que consiste en coadministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de la fórmula Ejemplos Abreviaturas Las abreviaturas empleadas habitualmente tilo atmósferas o pirocarbonato de o anhídrido boc bencilo butilo número de registro del Chemical Abstracts benciloxicarbonilo o 1 trifluoruro de lidenoacetona carbodiimida diclorometano carboxilato de dietilo azodicarboxilato de isopropilo hidruro de o acetamida dimetilformamida sulfóxido de dimetilo ferroceno clorhidrato de la 2 hidroquinolina etilo acetato de etilo etanol de etilo éter de dietilo éter de etilo e isopropilo hexafluorfosfato de ácido acético hidroxibenzotriazol cromatografía de líquidos de alta eficacia isopropanol cloruro de magnesio cromatogra fía de líquidos espectrometría de masa disilazano de litio ácido metanol punto de fusión o metilo acetonitrilo ácido benzoico espectro de masas éter de metilo y butilo metiltetrahidrofurano succinimida metilpirrolidona clorocromato de piridinio di acetato de paladio dicromato de piridinio fenilo propilo isopropilo libras por pulgada cuadrada piridina temperatura ambiente o o ro de trietilamina o triflato o ácido trifluoracético tetrafluorborato de grafía de capa fina tetrahidrofurano sililo o Me3Si ácido monohidratado o o tosilo carboxianhídrido La nomenclatura que incluye los prefijos normal iso secundario terciario y neo tiene sus significados habituales cuando se aplica a un resto alquilo y menclature en Organic Pergamon Condiciones generales A menos que se establezca de otro todas las tem incluidos los puntos de fusión se indican en grados centígrados Se podrá apreciar que la que produce el producto indicado no necesariamente es el resultado directo de la combinación de dos que se introducen es pue de haber uno o varios compuestos que se generan en la mezcla reaccionante y que en último término dan lugar a la formación del producto indicado Las abrevia turas anteriores pueden utilizarse en las obtenciones y en los Todos los nombres se han generado empleando el programa Autonom o el Las obtenciones y ejemplos siguientes se facilitan para permitir a los expertos en química orgánica una mejor prensión y puesta en práctica de la presente invención No deberán tomarse como limitadores de la sino como meramente ilustrativos y representativos de la Ejemplos de obtención Ejemplo 1 carboxamida En un tubo de presión con varilla agitadora se introdu cen la carboxamida el fenol 6 y el hidróxido potásico Se calienta la mezcla sólida a formándose una solución que se agita a durante 22 Después de en friar a temperatura se reparte el sólido resultante de color anaranjado oscuro entre 10 mi de una solución acuosa de hidróxido sódico al 10 y 10 mi de Se lava la fase orgánica con 10 mi de una solución acuosa de hidróxi do sódico al 10 se seca con se filtra y se concen formándose un sólido aceitoso Por purificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al en hexanos a acetato de etilo al en se ob tiene la carboxamida 40 en forma de sólido d ppm 3 J 2 3 J 2 1 1 1 1 1 EM Ejemplo 2 En un tubo de presión con varilla agitadora se cen el 1 mi de tetrahidrofurano e hidruro sódico al 60 en aceite mine ral Se agita la solución burbujeante in colora durante 5 Se añade la se sella el se agita la mezcla amarilla a durante una noche y después se deja El análisis por indica que la reacción ha progresado Se elimina el disolvente pasando una corriente de nitrógeno a través de la después se añade 1 mi de Se sella el tubo de se agita la solución amarilla a durante 3 después a durante 3 Se trasvasa la solución a un enjuagando con éter de dietilo y se formándose un sólido blanco Por purificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y después con acetato de etilo al en se obtiene la 52 en forma de sólido d ppm 3 2 4 1 1 2 1 EM Ejemplo 3 Paso 1 En un tubo de presión con varilla agitadora se cen la 7 mi de la y el tetraetoxititanio Se agita la solución de color amarillo pálido a durante 3 después se deja Se añade lentamente metanol y con agitación rápida se añaden 7 mi de una solución acuosa saturada de cloruro Se separa el pre cipitado por filtración a través de Celite enjuagando con 20 mi de acetato de Se lava el líquido filtrado con 10 mi de una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrae la fase acuosa con 10 mi de acetato de Se reúnen las fases se secan con se filtran y se formándose un aceite Por purifica ción mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y después con acetato de etilo al en se obtiene la 38 en forma de aceite viscoso d ppm 9 3 2 1 8 Paso 2 Se trata a una mezcla de la 4 mi de y una solución M de tilaluminio en heptano con una solución M de bromuro de metilmagnesio en éter de dietilo durante 30 Se forma un precipitado Se agita la mezcla durante 16 dejando que se caliente a temperatura A la solución amarilla pálida te se le añaden lentamente 10 mi de una solución acuosa satu rada de bicarbonato sódico burbujeo y formación de un precipitado y se agita la mezcla durante 5 Se separan los sólidos por enjuagando con 15 mi de Se separan las fases del líquido filtrado y se concentra la fase orgánica del de color amarillo páli do en un formándose 344 mg de aceite amarillo mezcla do con un sólido Se instala una varilla agitadora en el matraz y se introducen en él 10 mi de metanol y 1 mi de una solución M de ácido clorhídrico en Se agita la solución amarilla durante se concentra formándose una película que se reparte entre 10 mi de metano y 10 de una solución acuosa de hidróxido sódico al 10 Se extrae la fase acuosa con 10 mi de dicloro Se reúnen las fases se secan con se filtran y se formándose un aceite amarillo Por pu rificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con acetato de etilo y después con metanol al en acetato de se obtiene la ligeramente en forma de aceite amarillo muy que se emplea sin más d ppm 6 2 2 1 8 Paso 3 En un matraz equipado con varilla tubo de conexión al se introducen el hidrógeno de un Pd al sobre C 2 mi de tetrahidrofurano y la mg en a total de 3 mi de Se somete el matraz a se rellena con hidrógeno y se agita la suspensión ne gra durante 18 h con una atmósfera de Se filtra la suspensión a través de Celite enjuagando bien con éter de dietilo y se concentra el líquido formándose el en bruto en forma de sólido que se emplea para el paso siguiente sin d ppm 6 1 2 1 EM Paso 4 Se disuelve el en bruto obtenido previamente en 1 mi de dimetilformamida y se enfría la solución de color anaranjado pálido a A esta solución se le añade el hidruro sódico al 60 en aceite mineral después más cantidad del mmo Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 Se añade la y se agita la mezcla amarilla a durante 3 Se concentra la solu ción amarilla formándose un residuo Por purificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con acetato de etilo y pués con metanol al en acetato de se obtiene la en forma de sólido blanco d ppm 6 3 J 2 J 1 3 J 1 1 1 1 1 EM Ej emplo 4 Se trata una solución del en 1 mi de con hidruro sódico al 60 en aceite mineral Se agita la solu ción amarilla durante 5 se trata con la y se agita la solución amarilla a durante 2 Se concentra la formándose un sólido Por purificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y después con acetato de etilo al en se obtiene la carboxamida en forma de sólido d ppm 3 J 2 2 J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 Ejemplo 5 Se trata a una solución de la en 1 mi de con hidruro sódico al 60 en aceite minera1 y se agita la mezcla incolora a durante 30 Se trata la solución de color amarillo con la carboxamida y se agita la solución amarilla brillante a durante 17 Se concentra la so lución formándose un residuo Por pu rificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y después con aceta to de etilo al en se obtiene la carboxamida en forma de sólido blanco que tiene una pureza del según análisis por d ppm 3 J 2 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 2 1 EM Ejemplo 6 Se trata a una solución del en 1 mi de con hidruro sódico al 60 en aceite mineral y se agita la mezcla a durante 25 Se trata la mezcla con la y se agita la mezcla amarilla a durante 15 después a durante 48 Se concentra la solución formándose un sólido blanco mate con manchas Por purificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y después con acetato de etilo al en se obtiene la en forma de sólido d 3 J 2 2 1 1 1 1 1 1 1 EM Ejemplo 7 Se trata a una solución de en 1 mi de con hidruro só dico al 60 en aceite mineral y se ta la mezcla a durante 10 Se trata la solución amarilla con y se agita la solución amarilla a durante 23 durante este tiem po la solución se formándose un residuo Por purificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y después con acetato de etilo al en se obtiene la carboxamida en forma de sólido blanco Miz d pp J 3 3 J 2 1 2 1 J 1 1 1 1 1 En el espectro un plete presumiblemente correspondiente al grupo grupo queda oculto debajo del pico del disolvente EM Ejemplo 8 Se trata a una solución del en 1 mi de con hidruro só dico al 60 en aceite mineral y se agi ta la mezcla a durante 35 Se trata la mezcla ama rilla con la y se agita a durante 18 Se concentra la solución formándose un residuo Por purificación mediante cromatogra fía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y después con acetato de etilo al en se obtiene la en forma de sólido blanco d ppm 3 3 J 2 4 J 1 1 1 1 1 EM Ejemplo 9 Se trata a una solución del benzonitrilo en 1 mi de formamida con hidruro sódico al 60 en aceite mineral y se agita la solución incolora a du rante 30 Se trata la solución amarilla resultante con la y se agita la mezcla amarilla a durante 3 Se concentra la solución formándose un sólido amarillo Por purificación mediante cromatogra fía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y después con acetato de etilo al 50 en y posterior trituración del producto con metanol se ob tiene la en forma de sólido amarillo de pureza según análisis por d ppm 3 J 2 2 J 1 1 J 1 1 1 1 E Ejemplo 10 Se trata a una solución del en 1 de con hidruro sódico al 60 en aceite mineral y se agita la solución amarilla pálida a durante 45 Se trata la solución con la y se agita la mezcla amarilla a durante 22 Se concen tra la solución formándose un residuo amarillo Por purificación mediante cromatografía de 12 g de gel de sílice de eluyendo con hexanos y des pués con acetato de etilo al 50 en se obtiene la en forma de sólido blanco d ppm 2 2 1 3 J 2 1 3 J 1 1 8 55 s 1 8 68 s 1 11 80 11 86 1 EM 362 0 Ejemplo 11 amida del ácido Paso 1 carboxilato de etilo Se introducen en un tubo de presión el de etilo la y nitrilo y se calientan a durante 20 Después de enfriar a temperatura se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía g de gel de 50 acetona del 0 al 10 en 20 obteniéndose el de lo 34 en forma de sólido d ppm 1 1 J 1 J 1 J 1 3 1 4 319 Paso 2 carboxamida En un tubo sellado se calientan a durante 21 h el carboxilato de etilo 439 y amoníaco en 12 Después de enfriar a temperatura por concentración con vacío se obtiene la carboxamida 88 en forma de sólido d ppm 1 1 1 J 1 1 J 1 1 1 4 290 Se emplea el producto en bruto di rectamente para el paso siguiente sin más Paso 3 amida del ácido En un vial de microondas se introducen la 173 ácido acético acetato sódico 259 y agua y se calientan en un reactor de microondas a durante 2 Se diluye la mezcla en bruto con metano y se absorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía g de gel de sílice tipo saflash de eluyendo con una solución de diclorometno del 10 al 60 en obteniéndose la amida del ácido 64 en forma de sólido d ppm 1 1 1 1 1 J 1 J 1 J 1 1 1 5 Ejemplo 12 Paso 1 carboxilato de metilo Se disuelve una mezcla del carboxilato de metilo y la en acetonitrilo y se calienta a durante 14 Se enfría la mez cla de color marrón se concentra en gel de sílice y se purifica por cromatografía g de gel de acetona del 0 al 20 en 40 obteniéndose el carboxilato de metilo 35 en forma de sólido Paso 2 carboxamida Se suspende el de metilo en amónico 7N en metanol y se agita a temperatura ambiente durante 16 Se concentra la mezcla con obteniéndose la 92 en forma de polvo EM Este material se emplea directamente para el paso siguiente sin más Paso 3 de Se calienta a durante 8 h una solución agitada de la carboxamida 360 y el carbamato de 720 en pirrolidinona después a durante 72 Se aña de más cantidad del de butilo 720 y se calienta la mezcla a durante 6 Se añade una porción final del pentilcarbamato de 720 y se agi ta la mezcla a durante 14 h Se concentra la solu ción resultante de color marrón pálido con formándose un aceite anaranjado y se purifica por cromatografía g de gel de sílice acetona del 5 al 30 en 30 obteniéndose el carbamato de 231 64 en forma de goma amarilla Se emplea este material directamente para el paso siguiente sin más Paso 4 Se disuelve el de butilo 227 en diclorometano y se le añade el TFA 873 Se agita la solu ción de color amarillo a temperatura ambiente durante 14 Se concentran la solución amarilla con formándose un residuo y después se purifica por cromatografía g de gel de sílice eluyendo con una solución de del 0 al 10 en 20 formándose un polvo que se disuelve en etanol caliente se concentra de nuevo con tres para eliminar cualquier diclorometano y finalmente se seca con obteniéndose la 114 50 en forma de polvo d J J J J J J J EM Ejemplo 13 Paso 1 carboxilato de etilo l En un tubo de presión se introducen el de etilo la y el nitrilo Se calienta la mezcla con agitación en un baño de aceite a durante 18 Después de enfriar a temperatura se evapora el se suspende el residuo en se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía flash de 80 g de gel de 50 de acetona del 0 al 10 en di 20 obteniéndose el de etilo 59 en forma de sólido d 1 1 J 1 J 1 J 2 3 3 J 3 307 Paso 2 carboxamida En un tubo de presión se introducen el de etilo y amoníaco en MeOH 60 420 inmo Se calienta esta mezcla con agitación a durante 18 Después de enfriar a temperatura se filtra la mezcla una suspensión y se seca el residuo blanco resultante con alto obteniéndose la carboxamida 96 que se emplea para el paso si guiente sin más d ppm 1 1 1 J 1 J 1 1 3 3 EM 278 Paso 3 En un vial de microondas se introducen la 666 el AcOH el acetato sódico y agua Se agita la mezcla reaccionante a durante 2 h en un Después de enfriar a ra se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo en bruto por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de Su eluyendo con una solución de diclorometano y después con una solución de durante 40 obteniéndose la carboxamida 26 en forma de sólido d ppm 1 1 1 1 1 J 1 J 1 3 3 EM 260 Paso 4 A una solución agitada de la 135 en DMF se le añade el hidruro sódico 270 y se agita la mezcla reaccionante a tempera tura ambiente durante 30 Se añade la 202 y se agita la mezcla suspensión a temperatura ambiente du rante 16 Se trata la mezcla reaccionante con agua y éter de dietilo Se recoge el precipitado por fil tración y se extraen los líquidos filtrados con Se reú nen los extractos orgánicos con el sólido recogido y se puri fican por cromatografía g de gel de sílice esférico de tipo Versaflash de MeOH del 0 al en obteniéndose la 84 en forma de sólido d ppm 1 1 4 2 1 1 2 2 3 3 EM 433 Paso 5 En un tubo de presión se introducen la y el EtOH A esta solución se le añade la hidrazina se agita la mezcla reaccionante a tempera tura ambiente durante 3 h y se calienta a Pasadas 2 h se añade una segunda porción de hidrazina y se agita la mezcla reaccionante a durante una Se enfría la mezcla y se concentra con formán dose un sólido Por purificación mediante cromatogra fía g de gel de sílice esférico de tipo Versaflash de eluyendo con una solución de diclorometano y después una solución de durante 40 se obtiene la carboxamida 10 en forma de sólido d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 J 2 J 2 3 3 303 Ejemplo 14 carboxamida Paso 1 carboxilato de etilo A una solución agitada del carboxilato de etilo en acetonitrilo se le añade el de etilo y en un vial sellado se calienta la mezcla a durante 48 Se enfría la se con centra con vacío y se purifica el residuo resultante por cro matografía de acetona del 0 al 30 en obteniéndose el de etilo 340 11 en forma de sólido ligeramente d ppm 1 1 1 2 J 2 6 J 3 EM Paso 2 carboxamida A una solución del de etilo 340 en metanol se le añade amoníaco 7N en metanol y se agita la mezcla a durante 16 Se concen tra la mezcla reaccionante con obteniéndose la 325 96 en forma de sólido d 1 1 1 1 2 1 1 6 EM Ejemplo 15 Paso 1 6 de etilo En un tubo de paredes gruesas se introducen el de etilo y la A esta mezcla se le añade el acetonitrilo y se calienta la solución amarilla con agitación a durante 20 formándose una solución Después de en friar a temperatura ambiente se elimina el acetonitrilo con formándose un sólido marrón que se disuelve en se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de acetona del 0 al 20 en diclo obteniéndose el de etilo 57 en forma de cristales d ppm 1 1 J 1 J 1 J 2 J 1 3 J 3 J 6 EM 335 Paso 2 l En un tubo de presión se introducen el de etilo y una solución de amoníaco en metanol 20 140 Se agita la suspensión lige ramente amarilla a durante h u se concentra con va obteniéndose la 89 en forma de sólido d ppm 1 1 1 J 1 J 1 1 J 1 3 1 J 2 EM 306 Paso 3 En un tubo de presión se introducen la 752 y el de y NMP Se agita la mezcla reaccionante a durante Se concentra la mezcla empleando un refrigerante de bolas con alto formándose un sólido que se purifica por cromatogra fía g de gel de sílice esférico de tipo Versaflash de eluyendo con diclorometano al 100 y después con una solución de 40 formándose un sólido ligeramente marrón que se disuelve en diclorometano y TFA 500 Se agita la mezcla a temperatura ambiente du rante 18 h y se concentra con formándose un que se purifica por cromatografía flash g de gel de síli ce esférico de tipo Versaflash de eluyendo con clorometano 100 y después con una solución de 40 obteniéndose la 23 en forma de sólido blanco d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 J 1 1 2 1 3 J 1 1 1 J 6 J 6 EM 386 Ejemplo 16 Paso 1 carboxilato de etilo Se disuelve una mezcla del carboxilato de etilo y la producto cial de en acetonitrilo y se ca lienta a Pasadas 20 h se enfría la mezcla de color marrón se concentra con vacío y se purifica por cro matografía g de gel de sílice tipo Versaflash de acetona del 0 al 20 en 20 obteniéndose el de etilo 49 en forma de residuo ligeramente d J J J J J EM Paso 2 carboxamida Se suspende el de etilo en amoníaco en Se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se agi ta a durante 18 Se concentra la mezcla con vacío y se seca con alto obteniéndose la 100 en forma de sólido blanco d J J J Paso 3 3 En un tubo de presión se introducen la mg 327 y la A esta solución se le añade la etilenodiamina 221 y se calienta la mezcla reaccionante con agitación a durante Se concentra la mezcla a empleando un refrigerante de bo las con alto formándose un sólido ligeramente Este se purifica por cromatografía g de gel de Thomson una solución de del 0 al 10 en formándose un residuo que se disuelve en EtOH caliente y se Se suspende el sólido resultante en se somete a se separa el sólido por fil tración y se seca con alto obteniéndose finalmente la 25 en forma de sólido blanco d J J Hz J Hz EM Ejemplo 17 Paso 1 Se disuelven la y el benzaldehido en seco y se les añade el triacetoxiborhidruro sódico mmo Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 12 Se añade una segunda porción de benzaldehído y de triacetoxiborhidruro sódico Pasadas 24 h se añade una solución saturada de clo ruro amónico y se separan las Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y pués con se seca se filtra y se concentra con formándose un aceite Por purificación mediante g de gel de acetona del 0 al 5 en 30 se obtiene la 72 en forma de aceite EM Este contiene un 32 de alcohol bencílico y se hace reac cionar directamente en el paso siguiente sin más purifica Paso 2 Se disuelve la en THF y en atmósfera de nitró geno se le añade por goteo el M en Se agita la mezcla a temperatura ambiente du rante 18 Se añade el LiAlH4 M en mmo y se calienta la mezcla a Pasadas 2 h se enfría la solución turbia de color rojo y se trata con sulfato sódico decahidratado El color desaparece y la solución se vuelve Se agita la mezcla durante 1 se fil tra y se concentra con formándose un aceite amarillo transparente Se purifica el material en bruto por cromatografía g de gel de una solución de del 0 al 10 en obteniéndose la inmo 49 en forma de aceite EM Paso 3 Se disuelve la diamina en THF A esta solu ción se le añade el Boc20 y la 537 Se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra la mezcla con obteniéndose el de en forma de aceite viscoso que se emplea para el paso siguiente sin más Paso 4 Se añade una suspensión de Pd al 10 sobre C en MeOH a una solución del de en MeOH En un aparato Parr se agita la mezcla reaccionante durante con presión de hidrógeno Se añade más cantidad de Pd al 10 sobre C y se continúa la reacción en el aparato Parr durante 3 h Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se formándose g de aceite Por purificación mediante cromatografía g de gel de síli tipo Versaflash de eluyendo con una solución que contiene 2400 mi de 240 mi de MeOH y 40 mi de NH4OH del 0 al 60 en se obtiene el metilpentilcarbamato de 28 en forma de aceite EM Paso 5 En un tubo de presión se introducen la 327 el de 654 y la NMP Se agita la mezcla reaccionante a durante 22 se enfría y se con centra empleando un refrigerante de bolas con alto vacío y a formándose un sólido ligeramente Por purifica ción mediante cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de eluyendo con tano al y después con una solución de durante 40 se obtiene el de en forma de só lido blanco 55 Se disuelve este producto en clorometano y TFA 500 Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante se centra con vacío y se purifica por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de eluyendo con diclorometano al y después con una solución de durante 40 obte niéndose la 18 en forma de sólido d ppm 1 1 1 3 J 1 1 J 1 2 4 9 J 6 EM 386 Ejemplo 18 Se introducen en un matraz la 327 obtenida del modo descrito en el ejemplo y DIVISO A esta solución se le añade la etilenodiamina 221 y se calienta la mezcla reaccionante con agitación a durante Se evaporan los disol ventes con alto vacío y se purifica el residuo por grafía g de gel de sílice tipo saflash de eluyendo con una solución de del 0 al 10 en 20 obtenién dose la 65 en forma de sólido blanco d J J J J EM Ejemplo 19 Paso 1 de En un tubo de presión se introducen la 327 y la NMP A esta solución se le añade el de 327 y se calienta la mezcla reaccionante con agi tación a durante 18 Se añaden en pequeñas porciones más cantidad del ciclopropilcarbamato de butilo 327 durante un período de 8 des pués se añade en una porción otro equivalente del de 327 V y se continúa el calentamiento durante 72 Se en fría la mezcla reaccionante y se concentra empleando un frigerante de bolas con alto vacío y a formándose un sólido ligeramente Se disuelve este sólido en rometano y se purifica por cromatografía g de gel de sí lice de 50 una solución de del 0 al 5 en 20 obteniéndose el de 72 en forma de espuma d cha J J J J J EM Paso 2 A una solución del carbamato de 235 en se le añade el TFA y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de una solución de NH4OH del 0 al 5 en 20 obteniéndose el producto que se recristaliza en etanol obteniéndose la 37 en forma de sólido d J J EM Ejemplo 20 Paso 1 En un vial de microondas se introduce una mezcla de la el el 644 el fosfato potásico tribásico la DMA y agua Se sella el vial y se calienta en el microondas a durante 20 se enfría y se diluye con acetato de etilo y Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de acetato de etilo del 5 al 35 en obtenién dose la 66 en forma de sólido EM Paso 2 O 0 A una solución de la en etanol se le añade paladio al sobre carbón 424 Se somete la mezcla reaccionante a vacío y se rellena con hidró Se repite esta operación dos veces Se agita la mezcla reaccionante con una presión de hidrógeno de 1 atm durante 16 Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica por cromatografía de acetato de eti lo del 10 al 60 en obteniéndose la 80 en forma de sólido d ppm J 1 J 1 2 3 1 J 6 EM Paso 3 A una solución del de etilo en acetonitrilo se le añade la y se calienta a durante 20 Se enfría la mezcla y se concentra con Por purificación mediante cromatografía de acetato de etilo del 10 al 50 en se obtiene el de etilo 37 en forma de sólido d ppm 1 1 J 1 J 1 J 2 3 1 J 3 J 6 Paso 4 de etilo Se calienta a durante 16 mezcla del carboxilato de etilo amoníaco en nol y metanol Se concen tra la mezcla con obteniéndose el de etilo 100 en forma de sólido blanco d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 3 1 J 6 EM Paso 5 A una solución de la 528 en NMP se le añade la 142 y se calienta la mezcla a du rante 16 Se enfría la mezcla se concentra con vacío y se diluye con Se recoge el precipitado formado por filtración y se obteniéndose la 235 44 en forma de sólido d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 J 1 3 1 J 2 J 6 EM Ejemplo 21 Paso 1 Se introduce en un matraz una solución de butironitrilo en tolueno se enfría la solución a y se le añade lentamente el KHMDS en 100 Una vez lizada la se calienta la mezcla reaccionante a tem peratura ambiente durante 1 Se vierte la mezcla resultante sobre una solución de 119 mmo producto comercial de en tolueno Du rante la la solución ligeramente amarilla vira al rojo Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 Se diluye la mezcla en bruto con éter y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y Se seca la fase orgánica con sul fato se filtra y se concentra con Se pende el residuo semisólido en una pequeña cantidad de se filtra y se descarta el material de partida recupe Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifi ca por cromatografía g de gel de sílice de 50 flash diclorometano del 0 al 50 en 20 obteniéndose el 28 en forma de aceite lige ramente que solidifica en reposo formando un sólido d EM Paso 2 En atmósfera de en un tubo resellable de paredes gruesas se introducen el óxido de cobre el el hidróxido amónico al 444 el la dimetiletilenodiamina 244 y el lenglicol Se agita la mezcla reaccionante a durante 6 Se enfría la mezcla se extrae con diclorometano x 25 se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato Se concentra la mezcla con vacío y se purifica por cromatografía g de gel de sílice 50 una solución de del 0 al 5 en 20 obteniéndose el metilpropanonitrilo 89 en forma de sólido d J J Paso 3 de etilo Se disuelve una mezcla del carboxilato de etilo y el en acetonitrilo y se calienta a durante 18 Se enfría la se se adsorbe el residuo sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía g de gel de sílice de 45 acetona del 0 al en 20 Se recogen las fracciones que contienen el producto se concentran y se recristaliza el residuo resultante en se filtra y se obteniéndo se el de etilo 36 en forma de sólido blanco R d J J J J J EM Paso 4 Se suspende el de etilo en amoníaco en se sella el matraz y se agita a durante 18 Se recoge por filtración el sólido formado durante la se enjuaga la torta del filtro con metanol y se seca con alto obteniéndose la 80 en forma de sólido blanco d J J J EM Paso 5 Se introducen en un matraz la 316 y la N P A esta solución se le añade la etilenodiamina 213 y se calienta la mezcla reaccionante con agitación a durante 1 Se concentra la mezcla empleando un refrigerante de bolas con alto vacío y a formándose un sólido ligeramente Se purifica este sólido por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de una solución de del 0 al 10 en 20 obteniéndose el producto Este se disuelve en EtOH caliente y se después se suspende de nuevo en EtOH se somete a ultrasonidos y se recoge el sólido decantando las aguas Se seca el residuo sólido con alto obteniéndose la 63 en forma de sólido blanco d J J J EM Ejemplo 22 amida del ácido Paso 1 A una suspensión agitada de la ftalimida potásica en DMSO se le añade el butironitrilo Pasadas 72 se añade el acetato de etilo y se lava la mezcla con agua x 500 y salmuera Se seca la fase orgánica y se concentra con formándose una masa en que se purifica por cromatografía de acetato de etilo del 0 al 30 en obteniéndose el puro 58 en forma de sólido EM Paso 2 clorhidrato del de etilo Se hace burbujear a durante 45 min el cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución del en una mezcla de etanol y cloroformo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 Se centra la mezcla reaccionante a presión a esta masa pegajosa en bruto se le añade el éter de dietilo y se concentra la mezcla a presión obteniéndose el clor hidrato del carboximidato de etilo en forma de sólido Este se emplea directamente para el paso siguiente sin más Paso 3 de etilo A una suspensión agitada del clorhidrato del de etilo material obtenido en el paso en etanol se le añade el acetato amónico y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y al residuo resultan te se le añade etanol Se añaden el NaOMe y de dietilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente du rante 17 Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se acidifica el residuo con acuoso hasta alcanzar pH Se extrae la mezcla con acetato de etilo x 50 se reúnen los extractos se lavan con agua y después con salmuera se se filtran y se concentran a presión Se purifica el material resul tante en bruto por cromatografía de acetato de etilo y obteniéndose el de etilo 13 en dos en forma de sólido EM Paso 4 de etilo A una mezcla del de etilo y el se le añade la dietilanilina y se agita la mezcla a durante 1 Se enfría la mezcla y se vierte sobre Se extrae con x 30 se reúnen los extractos se lavan con agua y después con salmuera se secan con sulfato sódico anhidro y se Se emplea el líquido filtrado directamente para el paso siguien se considera que el rendimiento es Paso 5 de etilo Al líquido filtrado que contiene el de etilo se le añade la y se concentra la mez cla con vacío a durante 20 Se purifica el material en bruto por cromatografía de acetato de etilo del 15 al 30 en obteniéndose el de etilo 61 en forma de sólido pegajoso EM Paso 6 ácido Se añade una solución acuosa de NaOH a una solución del de etilo en etanol y THF Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente duran te 4 se acidifica con 1M hasta alcanzar pH 1 y se ex trae con acetato de etilo x 25 Se reúnen los extrac tos se lavan con agua y salmuera se secan y se concentran con obteniéndose el ácido 98 en forma de só lido blanco EM Paso 7 amida del ácido Se añaden el EDCI y el HOBT a una solución del ácido en DMF y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 Se añade una solución acuosa de NH4OH y se agita la mez cla reaccionante durante 16 Se diluye la mezcla reaccio nante con acetato de etilo se lava con agua 20 y salmuera Se seca la fase se concen tra a presión reducida y se purifica por cromatografía de obteniéndose la amida del ácido 17 en forma de sólido pegajoso E Paso 8 amida del ácido A una solución agitada de la amida del ácido en metanol se le añade la hidrazina monohidratada y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo en bruto por HPLC preparativa Xterra RP fase NH4OH en en obteniéndose la amida del ácido carboxílico 18 en forma de sólido d ppm 1 J 1 1 J 1 J 1 J 2 J 2 3 J 2 Ejemplo 23 Paso 1 En un matraz seco de fondo redondo de 250 equipado con varilla agitadora y se introducen el en hexano se enfría el matraz a en un baño de se le añade THF y después con una una solución de en THF rante 15 Se agita la solución de color oscuro durante 30 minutos en el baño de hielo seco y se le añade la 6 Se agita la solución de color verde intenso en el baño de hielo seco durante 15 minutos y se calienta a temperatura ambiente rante 1 Se añade cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con diclorometano x 200 Se reúnen los extractos orgá se secan con sulfato se concentran con va cío y se purifican por cromatografía g de gel de sílice de 50 eluyendo con diclorometano del 0 al en obteniéndose el ol 94 en forma de líquido transparente de color ligeramente d EM Paso 2 En atmósfera de en un tubo sellable de paredes gruesas se introducen el óxido de cobre 370 el una solución de hidróxido amónico al 148 el la dimetiletilenodiamina 81 740 y el glicol Se agita la mezcla reaccionante a rante 6 se enfría a temperatura ambiente y se extrae con diclorometano Se reúnen los extractos se secan con sulfato se concentran con vacío y se purifican por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de eluyendo con una ción de hidróxido del 0 al 5 en 20 obteniéndose el 56 en forma de líquido ligeramente d J J J EM Paso 3 de etilo Se disuelve una mezcla del carboxilato de etilo y el en lo y se calienta a durante 18 Se enfría la se se adsorbe el residuo sobre gel de lice y se purifica por cromatografía g de gel de sílice de 45 eluyendo con acetato de etilo del 0 al en 40 obteniéndose el de etilo 59 d J J J J J EM 337 0 339 0 Paso 4 Se suspende el de etilo en amoníaco en se sella el matraz y se agita a durante 5 Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el resi duo resultante por cromatografía g de gel de sílice rico de Versaflash una solución de del 0 al en 20 obteniéndose la 33 en forma de sólido blanco d J J J EM Paso 5 A una solución agitada de la 413 en se le añade la etilenodiamina 279 y se calienta la mezcla reac cionante a durante Se concentra la mezcla em pleando un refrigerante de bolas con alto vacío a for mándose un sólido ligeramente Se purifica el sólido en bruto por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de una solución de del 0 al 10 en 20 obteniéndose el compuesto que se disuelve en EtOH caliente y se Se suspende el sólido residual en EtOH se somete a se separa el sólido por decantación de las aguas madres y se seca con alto obteniéndose la 42 en forma de lido blanco d J J J J EM Ejemplo 24 Paso 1 carboxilato de etilo En un matraz de microondas se introducen la el de etilo y el acetonitrilo Se calienta la mezcla por irradiación de microondas a durante 3 Se enfría la se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cro matografía g de gel de sílice de 45 eluyendo con una solución de del 0 al 10 en 20 obteniéndose el de etilo en forma de espuma que tiene una pureza del y se emplea directamente en la reacción siguiente sin más Paso 2 carboxamida En un matraz se introducen el de etilo 276 y amoníaco 7M en metanol Se sella el matraz y se agita a temperatura ambiente durante 5 Se recoge el sólido amarillo por se enjuaga con metanol y se obteniéndose la 5 en dos en forma de sólido d Paso 3 En un matraz se introducen la y el DMSO A esta solución se le añade la lenodiamina 718 y se calienta la mezcla reaccionante con agitación a durante 45 Se elimina el disolvente con alto vacío y se purifica el mate rial resultante en bruto por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de yendo con una solución de del 0 al 10 en 20 obteniéndose la 36 51 en forma de sólido ligeramente d J EM Ejemplo 25 Paso 1 de etilo Se disuelve una mezcla del carboxilato de etilo y la producto comer cial de en acetonitrilo y se calienta a durante 24 Se enfría la se se adsorbe el residuo sobre gel de sílice y se purifica por cromatogra fía g de gel de sílice de 45 eluyendo con acetona del 0 al en diclorometano durante 20 niéndose el de etilo deseado 19 d J J J J J EM Paso 2 Se suspende el de etilo 335 pino en amoníaco en inmo se sella el matraz y se agita la mezcla a duran te 6 Se concentra la mezcla con vacío y se dose la 100 en forma de sólido blanco d J J J EM Paso 3 Se introducen en un matraz la 334 y el DIVISO a esta solución se le añade la etilenodiamina 225 y se calienta la mezcla reaccionante con agitación a durante Se eliminan los disolventes empleando un refrigerante de bo las con alto vacío a formándose un sólido ligeramente Se purifica este sólido en bruto por cromatografía g de gel de sílice de 50 eluyendo con una solución de del 0 al 10 en 15 obteniéndose el compuesto Se disuelve en EtOH caliente y se concentra a Se suspende el sólido en EtOH se somete a se separa decantando las aguas madres y finalmente se seca con alto obteniéndo se la 58 en forma de só lido blanco d J J E Ejemplo 26 Paso 1 Se mezclan las el fluoruro de cesio y el el y THF y se calientan a durante 20 Se enfría la mezcla y se diluye con agua y ace tato de Se separan las se lava la fase orgánica con agua y se concentra con vacío y se purifi ca por cromatografía de acetato de etilo del 10 al 50 en obteniéndose la piridina 75 en forma de sólido EM Paso 2 A una solución de la en etanol se le añade paladio al 10 sobre carbón Se somete la mezcla reaccionante a vacío y se rellena con Esta opera ción se repite dos veces Se agita la mezcla reaccionante con una presión de hidrógeno de 1 atm durante 16 se filtra a través de un lecho de Celite y se lava a fondo la torta del filtro con acetato de Se concentran los líquidos trados con vacío y se purifican por cromatografía de acetato de etilo del 25 al 90 en obte niéndose la 82 en forma de sólido blanco d ppm J 1 J 1 2 3 J 2 2 J 3 Paso 3 de etilo A una solución del de etilo en acetonitrilo 7 se le añade la y se calienta la mezcla a durante 72 Se concen tra la mezcla con vacío y se purifica por cromatografía de acetato de etilo del 10 al en obte niéndose el de etilo 41 en forma de sólido d ppm 1 1 J 1 J 1 J 2 3 J 2 2 J 3 J 3 EM Paso 4 A una mezcla del de etilo inmo en metanol se le añade amoníaco 7 N en metanol 30 210 y en un tubo sellado se agita la mezcla a durante 16 Se concentra la mezcla con obteniéndose la 100 en forma de sólido d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 3 J 2 2 J 3 E Paso 5 A una solución de la 622 en NMP se le añade la 167 y se calienta la mezcla a durante 16 Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el dúo por cromatografía en fase inversa gradiente de agua del 10 al 100 en y posterior HPLC gradiente de agua del 10 al 100 en metanol con modificador Se recristaliza el sólido resultante en agua y se obteniéndose la 232 37 en forma de sólido ligeramente d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 J 1 3 J 2 J 2 2 J 3 Ejemplo 27 Paso 1 En un vial de microondas se introduce una mezcla de la produc to comercial de Ark y la dimetilamina 40 en Se calienta la mezcla a en un microondas durante 5 Se enfría la se concentra con se purifica por cromatografía g de gel de sílice de Teledyne eluyendo con acetona del 0 al 20 en durante 20 obteniéndose la 48 d J J EM Paso 2 de etilo Se disuelve una mezcla del carboxilato de etilo y la en nitrilo y se calienta a durante 72 Se enfría la se concentra y se purifica el residuo resultante por cromatografía g de gel de sílice esférico de Versaflash acetona de 0 al 20 en 20 obteniéndose el de etilo 76 en forma de líquido amarillo d J J J J EM Paso 3 Se suspende el de etilo en amoníaco en se sella el matraz y se agita a durante 18 Se separa por filtración el sólido abundante formado durante la se enjuaga la torta del filtro con nol y se seca con alto obteniéndose la carboxamida 91 en forma de sólido ligeramente d J J EM Paso 4 6 2 Se introducen en un matraz la 505 y el DMSO A esta solución se le añade la etilenodiamina 341 y se calienta la mezcla reaccionante con agitación a durante Se concentra la mezcla empleando un refrigerante de bolas con alto vacío y a formándose un sólido ligeramente ma Se purifica el sólido en bruto por cromatografía g de gel de sílice esférico de Versaflash solución de del 0 al 10 en obtenién dose el compuesto que se disuelve en EtOH ca liente y se concentra a Se recristaliza el sólido en EtOH se se enjuaga la torta del filtro con EtOH fresco y finalmente se seca con alto obte niéndose la 75 en forma de sólido d J J J EM Ejemplo 28 Paso 1 de etilo En un matraz de microondas se introducen la producto comer cial de el carboxilato de etilo y después el tonitrilo y se calienta en un microondas a durante 3 Después de enfriar la mezcla a temperatura am biente se concentra y se purifica por cromatografía g de gel de sílice de 45 eluyendo con acetona del 0 al en 20 obteniéndose el de etilo 4 d J J J J EM Paso 2 Se suspende el de etilo en amoníaco en se sella el matraz y se agita a durante 5 Se concentra la mezcla reaccionante con obteniéndose la 99 en forma de sólido blanco d J J E Paso 3 Se introducen en un matraz la y el DMSO A esta solución se le añade la lenodiamina 913 y se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite con agitación a durante Se enfría la mezcla y se concentra em pleando un refrigerante de bolas con alto vacío a for mándose un sólido ligeramente Se purifica el sólido por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de solución de del 0 al 10 en 20 Se disuelve el producto resultante en EtOH caliente y se concentra a después se re cristaliza en etanol y Se separa el sólido blanco mate decantando las aguas madres y secando con alto obteniéndose la 73 en forma de sólido d cha J EM Ejemplo 29 Paso 1 En un matraz equipado con varilla agitadora y se introducen el el Mel y THF Se añade en porciones durante 10 min el NaH en aceite 922 y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una Se añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con diclorometano x 75 Se reúnen los extractos se secan con sulfato se concentran con vacío y se purifican por cromatografía g de gel de sílice de 50 eluyendo con di obteniéndose la 81 en forma de líquido d J 6 6 2 1 Hz 3 19 s 1 54 EM 230 0 232 0 Paso 2 En atmósfera de en un tubo sellable de paredes gruesas se introducen el óxido de cobre 310 la hidróxido amónico al 124 el la etilenodiamina 620 y etilenglicol Se agita la mezcla reaccionante a durante 6 Se extrae mezcla reaccionante con diclorometano x 25 se reúnen los extractos se secan con sulfato se concentran con vacío y se purifican por croma tografía g de gel de sílice de 50 solución de hidróxido del 0 al 5 en diclorome 20 obteniéndose la 73 en forma de sólido d J J J EM Paso 3 de etilo Se disuelve una mezcla del carboxilato de etilo y la en acetonitrilo y se calienta a durante 72 Se enfría la se concentra y se purifica por fía g de gel de sílice de 45 acetona del 0 al en 20 obteniéndose el carboxilato de etilo 46 en forma de sólido blanco d J J J J Paso 4 Se suspende el de etilo en amoníaco en se sella el matraz y se agita a durante 2 Se concentra la mezcla con vacío y se seca con alto va obteniéndose la 97 en forma de sólido blanco d J J J EM Paso 5 Se disuelve la 578 pino en DMSO A esta solución se le añade la lenodiamina 390 y se calienta la mezcla reaccionante a durante Se enfría la mez cla y se concentra por destilación con alto vacío a con refrigerante de formándose un sólido ligeramente ma Se purifica el sólido en bruto por cromatografía g de gel de sílice tipo Versaflash de una solución de del 0 al 10 de en 20 Se disuelve el producto en EtOH caliente y se concentra a Se recristaliza el sólido en se separa decantando las aguas madres y se obteniéndose la 68 en forma de sólido blanco d J J J J J EM Ejemplo 30 Paso 1 Se disuelve el la y el en dioxano se desga sifica la mezcla reaccionante con nitrógeno se purga a través de la solución durante 5 En atmósfera de geno se añaden el Pd2dba3 y el Xantphos y se calienta la mezcla a durante 4 Se enfría la mezcla se filtra y se lava la torta del filtro con EtOAc Se reúnen los líquidos filtrados y se concentran a presión obteniéndose un residuo en que se purifica por cromatografía de EtOAc del en hexanos al 15 en obte niéndose el nitrilo 41 en forma de sólido EM Paso 2 de Se disuelven el benzonitrilo el de y el metoxitrimetilsilano en NMP y en tubo sellado se calientan a durante 72 Se concen tra la mezcla reaccionante por destilación con alto Se purifica el residuo resultante por HPLC preparativa trilo con una pequeña cantidad de NH40Ac 5 obteniéndose el de 9 en forma de sólido EM Paso 3 de Se disuelve el de en DIVISO y se le añade el Se enfría la mezcla a y se le de lentamente Pasada 1 h se diluye la mez cla reaccionante con agua y se extrae con EtOAc x 10 Se reúnen los se lavan con agua x 15 se se filtran y se Se purifica el residuo en bruto por CCF preparativa al en obteniéndose el de butilo 65 en forma de sólido Paso 4 Se disuelve el de butilo en DCM y se enfría a Se añade el TFA y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 Se concentra la mezcla con vacío y se tritura el residuo resultante con obtenién dose la como sal trifluoracetato 93 en forma de sólido E Ejemplo 31 Paso 1 A una solución de la en dimetilacetamida se le aña den el borolano el 847 y el fosfato potásico tribásico en agua 424 Se sella el vial de microondas que contiene la mezcla y se calienta a en un reactor de microondas durante 15 Se enfría la se diluye con EtOAc y se lava con agua y se se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía del 10 al 40 en obteniéndose la contaminada con impurezas derivadas del ca talizador que se emplea para el paso siguiente sin más d ppm J 1 J 1 1 1 2 3 3 Paso 2 A una solución de la ilamina en bruto del paso en nol se le añade a temperatura ambiente paladio al sobre carbón Se conecta un balón de hidrógeno y se agita la mezcla durante una Pasadas 18 se filtra la mezcla a través de se se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatogra fía de etilo del 10 al 40 en dose la 53 en dos d ppm J 1 J 1 2 3 1 J 6 Paso 3 de etilo A una solución del de etilo en acetonitrilo se le añade la y en un tubo sellado se calienta la mezcla a durante 18 Una vez finalizada la se concentra la se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cro matografía de acetato de etilo del al en obteniéndose el de etilo EM Paso 4 A una solución del de etilo se le añade amoníaco 7N en MeOH 143 Se agita la mezcla a durante 18 después se elimina el obteniéndose la amida del ácido 98 en forma de sólido blanco d ppm 1 1 1 J 1 J 1 1 3 1 J 6 Paso 5 A una solución de la 653 en NMP se le añade la 175 y se calienta la mezcla a du rante 24 Se concentra la mezcla con vacío y se purifica por HPLC gradiente de agua del 10 al en trilo que contiene como modificador el ácido Se neutraliza el producto resultante con una solución de obteniéndose la 23 4 en forma de sólido d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 J 1 3 2 1 J 2 J 6 EM Ejemplo 32 Paso 1 de A una solución del ácido en el y la mina se le añade la DPPA Se agita la suspensión a temperatura ambiente hasta que se hayan disuelto todos los sólidos después se calienta a durante 2 Se enfría la se se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía de EtOAc del al 30 en obteniéndose el de 59 d ppm J 1 J 1 9 Paso 2 A una solución del carbamato de en DCM se le añade el TFA 5 Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 des pués se concentra con vacío y se disuelve de nuevo en Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de y después con agua y Se concentra la fase orgánica se adsorbe sobre gel de sílice y se pu lo rifica por cromatografía del 10 al 40 en obteniéndose la 91 d ppm J 1 J 1 2 15 Paso 3 5 A una solución de la en dimetilacetamida se le añaden el borolano el 445 el fosfato potásico tribásico y agua Se sella el vial de microondas que contiene la mezcla y se calienta a en un reactor de microondas durante 15 Se enfría la se diluye con se lava con agua y se se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía del 20 al 100 en obte niéndose la contami nada con impurezas derivadas del catalizador que se emplea directamente para el paso siguiente sin más Paso 4 A una solución de la ilamina en bruto del último en metanol se le añade a temperatura ambiente paladio al 10 sobre carbón Se conecta un balón de hidró geno y se agita la mezcla durante una Pasadas 18 h se filtra la mezcla a través de se se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía del 10 al 40 en obteniéndose la 69 en dos d ppm J 1 J 1 2 1 J 6 Paso 5 de etilo A una solución del de etilo en acetonitrilo se le añade la y en un tubo sellado se calienta a durante 18 Una vez finalizada la se concentra la se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía de EtOAc del al en obteniéndo se el de etilo 22 d ppm 1 1 J 1 J 1 2 1 3 J 6 Paso 6 A una solución del de etilo 856 se le añade amoníaco 7N en MeOH Se agita la mezcla a durante 18 después se elimina el obteniéndose la 94 en forma de sólido blanco d ppm 1 1 1 J 1 J 1 1 1 J 6 Paso 7 A una solución de la 468 en la NMP se le añade la 125 y se calienta la mezcla a du rante 24 Se enfría la se concentra con se purifica por HPLC gradiente de agua del 10 al en acetonitrilo que como modificador contiene ácido Se neutraliza el producto resultante con NH40H y se seca con obteniéndose la 63 14 en forma de sólido d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 J 1 2 J 2 J 6 EM Ejemplo 33 pirid Paso 1 carboxilato de etilo A una solución del de etilo en acetonitrilo se le añade la y en un tubo sellado se calienta la mezcla a durante 60 Una vez finalizada la reacción se concentra la se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía del al en obteniéndose el de etilo 13 EM Paso 2 carboxamida A una solución del de etilo mmo se le añade amoníaco 7N en MeOH 118 Se agita la mezcla a durante 18 después se elimina el obteniéndose la 97 en forma de sólido blanco R d ppm 1 1 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J 6 Paso 3 A una solución de la 650 en NMP se le añade la 174 y se calienta la mezcla a durante 16 Se concentra la mezcla con vacío y se purifica por HPLC gradiente de agua del 10 al en acetonitrilo que como modificador contiene el ácido Se neutraliza el ducto resultante con NH4OH y se seca con obteniéndose la 130 20 en forma de sólido d ppm 1 1 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 2 J 2 J 6 EM Ejemplo 34 En un tubo de presión se introducen la 540 obtenida del modo descrito en el ejemplo y la N P A esta solución se le añade la etilenodiamina 365 y se agita la mezcla te a durante Después de enfriar a temperatura se eliminan por destilación con refrigerante de bolas la NMP y la etilenodiamina con alto vacío y a formándose un sólido ligeramente que se purifica por cromatografía g de gel de sílice esférico de Versaflash de de una solución de a una solución de diclorometano durante 40 obteniéndose la carboxamida en forma de sólido amarillo d 1 1 1 1 J 1 1 J 1 J 2 J 2 3 3 EM 302 Ejemplos biológicos Información sobre el ensayo SYK Determinación de la IC50 de la inhibición de la de bazo Spleen Tyrosine El ensayo de la quinasa SYK es un ensayo estándar tado al formato de placa de 96 Este ensayo se realiza en un formato de 96 hoyos para la determinación de la IC50 con 8 muestras que representan 10 diluciones y un volu men de reacción de 40 Este ensayo mide la incorporación de radiomarcado a un sustrato peptídico biotinilado en el extremo derivado de la secuencia de consenso de foaceptor de origen natural Los produc tos fosforilados se detectan después de terminar las nes con EDTA y añadir las esterillas recubiertas con Los resultados representativos se recogen en la anterior tabla placas de placas filtro MultiScreen de 96 hoyos no de esferillas recubiertas con Streptavidin Sepharose suspensión en 50 con PBS de 10 mM en sulfóxido de dimetilo final del mM en DMSO SYK purificada por constructo truncado de de bazo aa solución patrón 1 final péptido péptido biotinilado derivado de una secuen cia de consenso aceptor de fósforo de origen natural número de producto especial de solu ción patrón 20 final 20 de concentración final 20 mM ácido sulfónico de concentración final 50 mM de pH albúmina de suero fracción sin ácidos grasos Diagnostics de diluida hasta una concentración final de solución patrón de EDTA 500 de concentración final Diagnostics de final 1 MgCl2 X de concentra ción final 10 mM tampón de dilución de ensayo 50 mM M M vanadato mM 10 mM 1 mM pH tampón de lavado de las 10 PBS ción salina tamponada con con NaCl 2M de ácido experimental En un volumen de 40 se mezclan 26 de la 635 humana diluida con ADB con 4 m? de 10X concentraciones de los compuestos a entre 100 mM y en DMSO y se incuba la mezcla a durante 10 Se inicia la reacción de la quinasa por adición de 10 de 4x cóctel de sustrato que contiene el sustrato dico DYE ó 5 ATP y Des pués de la incubación a durante 15 se termina la reacción transfiriendo 25 de la mezcla reaccionante a una MADVNOB de Millipore de de 96 hoyos que contiene 200 m? de 5mM EDTA y esterillas recubiertas con estreptavidina al en Los radionucleótidos no fijados se eliminan por lavado con vacío con 3 x 250 m? de NaCl 2 x 250 m? de NaCl 2M de ácido 1 x 250 m? de Después del último lavado las se transfieren a una placa se secan por calor a durante 15 se añaden 50 m? de un cóctel de centelleo a cada hoyo y pasadas 4 h se mide la cantidad de radiactividad en un contador del tipo Se calcula el porcentaje de inhibición en base a la proporción de enzima no inhibición 100 Se calcula la empleando un ajuste de curva no li neal con el programa informático XLfit Business Solution Ensayo de regulación en sentido creciente de células B en sangre total humana Se recoge sangre humana de voluntarios sanos en conte nedores de tipo San que contienen heparina Se suspende el compuesto de ensayo en DMSO y se realizan nueve diluciones en serie La concentración del compuesto para el ensayo es del Se preincuban 100 de sangre total con el com puesto durante 30 min y después se estimulan con IgM de cabra Southern durante 20 Al final de las 20 horas de se incuban las muestras con anticuerpos conjugados con CD20 de ratón PE y CD69 de ratón APC durante 30 Después se lisan las mues tras con una solución de lisis y se lavan con PBS que contiene un de suero fetal bovino Se capturan las señales fluorescentes en un citómetro de flujo LSR II y se analizan los datos con un programa Flow Se determina el porcentaje de linfocitos de células B activadas empleando células no estimuladas y estimuladas como pautas de Se calcula la inhibición porcentual y se traza una curva de la empleando el programa informático GraphPad Prism con ajuste de curva La presente invención se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y de para facilitar la claridad y la Para los expertos en la materia es obvio que se pueden introducir cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones Por lo se da por supuesto que la anterior descripción tiene una finalidad ilustrativa y no El alcance de la invención no se determinará por tanto con referencia a la descripción sino que se determinará con referencia a las rei vindicaciones anexas junto con el pleno alcance de equivalentes a los que dichas reivindicaciones se refie Todas las solicitudes y publicaciones de tente citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencias en su totalidad para todos los fines en la misma extensión que cada solicitud o publicación de paten te individual que se indican en este sentido a título indivi insufficientOCRQuality

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en la que : R1 es Cl , -0R1' , -NR1' , (CHzJ nR1' u 0X0; R1’ es fenilo, piridilo, cicloalquilo, aminocicloalquil-alquilo inferior o alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más R1’; cada R1" es con independencia ciano, amino, aminoalquilo in-ferior, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, o amino-cicloalquil-alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, cicloalquilo, cianoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, dialquil-amino o alcoxi inferior; R3 está ausente o es H, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno; R4 es H o alquilo inferior; X1 es CH o N; X2 es CH, CR2 O N; X3 es CH O N; Y1 es CH o N; Y2 es CH o N; e Y3 es CH o N; n es el número 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que: R1 es -0R1', -NR1', (CHslnR1' u OXO; R1 es fenilo, piridilo, cicloalquilo o alquilo inferior op cionalmente sustituido por uno o más R1"; cada R1” es con independencia ciano, amino, amino-alquilo inferior, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o aminoci-cloalquil-alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, dial quil-amino o alcoxi inferior; R3 está ausente, o es H, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno; R4 es H o alquilo inferior; X1 es CH o N; X2 es CH, CR2 O N; X3 es CH o N; Y1 es CH o N; e Y2 es CH o N; Y3 es CH o N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y1 e Y2 son N.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 3, en el que R1 es -NR1’, opcionalmente susti tuido por uno o más R1"’.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 4, en el que R1' es alquilo inferior, opcional mente sustituido por uno o más R1”.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 5, en el que R1” es amino-alquilo inferior.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 6, en el que X1 es N.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 7, en el que X2 es CR2 y X3 es CH.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 8, en el que R4 es H.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones de 1 a 9, en el que R2 es alquilo inferior.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones de 1 a 10, en el que R3 es alcoxi inferior o alquilo inferior.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindi-caciones de 1 a 10, en el que R3 está ausente.
13. El compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones de 1 a 12, en el que n es el número 0.
14. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es -OR1', opcionalmente sustituido por uno o más R1'.
15. Un compuesto elegido entre el grupo formado por: 4- (6-metilpiridin-2-ilamino)-6-fenoxipiridazina-3- carboxamida; 6-(3-cianofenoxi)-4-(6-metilpiridin-2-ilamino)- piridazina-3-carboxamida; 6-(3-(2-aminopropan-2-il)fenoxi)-4-(6-metilpiridin-2- ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6-(3-fluorfenoxi)-4-(6-metilpiridin-2-ilamino)- piridazina-3-carboxamida; 4-(6-metilpiridin-2-ilamino)-6-(piridin-3-iloxi)- piridazina-3-carboxamida; 6-(2-cianofenoxi)-4-(6-metilpiridin-2-ilamino)- piridazina-3-carboxamida 6-(2-etilfenoxi)-4-(6-metilpiridin-2-ilamino)piridazina 3-carboxamida; 4-(6-metilpiridin-2-ilamino)-6-(o-toliloxi)piridazina-3 carboxamida; 6-(4-cloro-2-cianofenoxi)-4-(6-metilpiridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxamida; 6-(2-ciclopropilfenoxi)-4-(6-metilpiridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxamida; amida del ácido 4-(6-ciclopropil-piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-carboxílico; 6-(l-amino-4-metilpentan-2-ilamino)-4-(6-tert-butil-piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetoxi)-4-(5,6-dimetilpiridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxamida; 6-cloro-4-(3,5-dimetilfenilamino)piridazina-3-carboxamida; amida del ácido 6-(l-aminometil-3-metil-butilamino)-4-(6-isopropil-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxílico; 6 - (2-aminoetilamino) -A - (6-tert-butilpiridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxamida; amida del ácido 6-((R)-1-aminometil-3-metil-butilamino) 4-(6-tert-butil-piridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxilico; 6-(2-aminoetilamino)-4-(6-isopropil-5-metilpiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6-((1-aminociclopropil)metilamino)-4-(6-tert-butil-piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(6-isopropil-5-metoxipiridin-2- 11amino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(6-(2-cianopropan-2-il)iridin-2 ilamino)piridazina-3-carboxamida; amida del ácido 2-(3-amino-propil)-4-m-tolilamino-pirimidina-5-carboxílico; 6-(2-aminoetilamino)-4-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin 2-ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(4,6-dimetilpirimidin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(6-(trifluormetil)piridin-2-il-amino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(5-metoxi-6-propilpiridin-2-il-amino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(6-(dimetilamino)-5-metilpiridin 2-ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(2-tert-butilpirimidin-4-il- amino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(6-(2-metoxipropan-2-il)piridin- 2-ilamino)piridazina-3-carboxamida; 4-((IR,2S)-2-amino-ciclohexilamino)-2-(6-metil-piridin- 2-ilamino)-benzamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(5-isopropil-6-metoxipiridin-2- ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(5-fluor-6-isopropilpiridin-2- ilatnino)piridazina-3-carboxamida; 6-(2-aminoetilamino)-4-(6-isopropoxipiridin-2-ilamino)- piridazina-3-carboxamida; y 6-(2-aminoetilamino)-4-(5,6-dimetilpiridin-2-ilamino)- piridazina-3-carboxamida.
16. Un método para tratar un estado patológico inflama torio o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del com puesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
17. El método de la reivindicación 16, que consiste además en administrar un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmuno-supresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar en- fermedades cardiovasculares, un agente para tratar la diabe tes o un agente para tratar los trastornos de inmunodeficien cia.
18. Un método para tratar un estado patológico inflama torio, que consiste en administrar a un paciente que lo nece site una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
19. Un método para tratar la artritis reumatoide, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cual quiera de las reivindicaciones 1-15.
20. Un método para tratar el asma, que consiste en ad ministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéu ticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
21. Un método para tratar un trastorno inmune, inclui dos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, los trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia, que con siste en administrar a un paciente que lo necesite una canti- dad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
22. Un método para tratar un estado patológico inflama torio, que consiste en coadministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de una cual quiera de las reivindicaciones 1-15.
23. Un método para tratar un trastorno inmune, que con siste en coadministrar a un paciente que lo necesite una can tidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
24. Una composición farmacéutica que contiene el com puesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, mez clado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, que contiene además un agente terapéutico adicional ele gido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmu-nosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar la dia- betes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficien- cia.
26. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivin dicaciones de 1 a 15 para la fabricación de un medicamento 5 útil para el tratamiento de trastornos asociados con la SYK.
27. Compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 15 para el uso en el tratamiento de trastornos asociados con la SYK.
28. Compuesto según una cualquiera de las reivindíca lo ciones de 1 a 15 para el uso en el tratamiento de un tras torno inmune, incluidos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, los trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópi- 15 ca, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulce rosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia.
29. La invención tal como se ha descrito.
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