TW201534597A - 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物 - Google Patents

作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW201534597A
TW201534597A TW103121276A TW103121276A TW201534597A TW 201534597 A TW201534597 A TW 201534597A TW 103121276 A TW103121276 A TW 103121276A TW 103121276 A TW103121276 A TW 103121276A TW 201534597 A TW201534597 A TW 201534597A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
benzimidazol
methyl
amine
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
TW103121276A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Moussy
Abdellah Benjahad
Claire Schalon
Didier Pez
Emmanuel Chevenier
Franck Sandrinelli
Jason Martin
Willy Picoul
Original Assignee
Ab Science
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ab Science filed Critical Ab Science
Publication of TW201534597A publication Critical patent/TW201534597A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本發明係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽： □其中n、R1、R2、R3、R4、R5、A、Q及X係如說明書中所定義。 該等化合物選擇性地調節、調控及/或抑制某些天然及/或突變蛋白質激酶介導之信號轉導，該等激酶涉及各種人類及動物疾病，諸如細胞增殖、代謝、過敏及退化病症。更特別地，該等化合物係強效及選擇性天然及/或突變c-kit抑制劑。

Description

作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
本發明係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，該等物質選擇性地調節、調控及/或抑制由某些天然及/或突變蛋白質激酶介導之信號轉導，該等天然及/或突變蛋白質激酶與各種人類及動物疾病(例如細胞增殖、代謝、過敏及退化病症)有關。更特定而言，該等化合物係強效及選擇性天然及/或突變c-kit抑制劑。
蛋白質激酶係受體型或非受體型蛋白質，其將ATP之末端磷酸酯轉移至蛋白質之胺基酸殘基(例如酪胺酸、蘇胺酸、絲胺酸殘基)，藉此使信號轉導路徑活化或去活化。已知該等蛋白質參與許多細胞機制，該等細胞機制在受到破壞之情況下會導致諸如異常細胞增殖及遷移以及發炎等病症。
到目前為止，有超過500種已知蛋白質激酶。包括熟知之Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、Axl、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、Cdk4、Cdk5、Cdk6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、Fes、Fer、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-3、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mer、MNK1、MLK1、 mTOR、p38、PDGFRα、PDGFRβ、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、RON、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Tyk2、VEGFR1/Flt-1、VEGFR2/Kdr、VEGFR3/Flt-4、Yes及Zap70。
由蛋白質激酶介導之事件觸發之異常細胞反應產生各種疾病。該等疾病包括自體免疫疾病、發炎性疾病、神經學及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏及哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及激素相關性疾病。
酪胺酸激酶係受體型或非受體型蛋白質，其將ATP之末端磷酸酯轉移至蛋白質之酪胺酸殘基，藉此使信號轉導路徑活化或去活化。已知該等蛋白質參與許多細胞機制，該等細胞機制在受到破壞之情況下會導致諸如異常細胞增殖及遷移以及發炎等病症。
到目前為止，有約58種已知受體酪胺酸激酶。包括熟知之VEGF受體(Kim等人，Nature 362，第841-844頁，1993)、PDGF受體、c-kit、Flt-3及FLK家族。該等受體可將信號傳輸至其他酪胺酸激酶(包括Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等)。
特別關注酪胺酸激酶受體c-kit。實際上，c-kit係活化肥大細胞之關鍵受體，已證明其與申請者申請WO 03/004007、WO 03/004006、WO 03/003006、WO 03/003004、WO 03/002114、WO 03/002109、WO 03/002108、WO 03/002107、WO 03/002106、WO 03/002105、WO 03/039550、WO 03/035050、WO 03/035049、US 60/359,652、US 60/359651及US 60/449861、WO 04/080462、WO 05/039586、WO 06/135721、WO 07/089069、WO 07/124369、WO 08/137794、WO 08/063888、WO 08/011080、WO 09/109071、WO 10/096395、WO 13/014170之諸多病理直接或間接有關。
發現存在於患者組織中之肥大細胞與諸如以下疾病之發生有關或促成該等疾病發生：自體免疫疾病(類風濕性關節炎、發炎性腸病(IBD))、過敏性疾病、骨質流失、癌症(例如實體瘤、白血病及GIST)、腫瘤血管生成、發炎性疾病、間質性膀胱炎、肥大細胞增多症、移植物抗宿主疾病、感染疾病、代謝病症、纖維化、糖尿病及CNS疾病。在該等疾病中，已顯示肥大細胞藉由釋放不同蛋白酶與介質(例如組胺、中性蛋白酶、脂質衍生之介質(***素、凝血脂素及白三烯)及各種細胞介素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、MIP-2及IFN-γ))之混合劑來參與組織之破壞。
亦可藉由導致異常細胞增殖且發生疾病(例如肥大細胞增多症(D816V突變)及諸如GIST(c-kit△27，近膜缺失)等各種癌症)之突變使c-kit受體組成型活化。
60%至70%之AML患者具有表現c-kit(其係幹細胞介素(SCF)之受體)胚細胞(Broudy,1997)。SCF促進造血祖細胞之生長，並用作AML胚細胞之存活因子。在AML之一些情況(1%至2%)下，已闡述引起c-kit組成型活化之激酶結構域之保守殘基中之突變(Kit816)(Beghini等人，2000；Longley等人，2001)。已在肥大細胞白血病細胞系及源自肥大細胞增多症患者之試樣中鑑別出此獲得性功能突變(Asp取代為Val/Tyr)(Longley等人，1996)。初步結果顯示，此突變在大部分全身性肥大細胞增多症情況下表現([約60%]，P Dubreuil，AFIRMM，在約300患者之進展研究中)。
本發明之目標
因此，本發明下之主要目標係發現能夠抑制野生型及/或突變蛋白質激酶、特定而言野生型及/或突變酪胺酸激酶且更特定而言野生型及/或突變c-kit之強效及選擇性化合物。
本發明旨在發現一類作為良好候選物之化合物，其用作藥劑中之活性成份、更特定而言用於治療自體免疫疾病、發炎性疾病、神經性疾病及與野生型及/或突變c-Kit過活化有關之疾病。
結合本發明，吾人發現式I化合物係某些蛋白質激酶(例如野生型及/或突變c-kit)之強效及選擇性抑制劑。該等化合物係用於治療諸如以下等疾病之良好候選物：自體免疫疾病、發炎性疾病、神經性疾病、癌症及與野生型及/或突變c-Kit過活化有關之病況。
針對抑制蛋白質激酶且特定而言酪胺酸激酶且更特定而言c-Kit及/或突變c-Kit之能力來篩選本發明化合物。
在第一實施例中，本發明係關於式I化合物，該式I化合物可代表游離鹼形式之物質或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：
其中A係芳基或雜芳基；n係1、2、3、4或5；每一R1獨立地為氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中該等烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵 烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R2、R3及R4各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；R5係氫、C1-C6烷基或增溶基團；X係-(C=O)-、-O-、-S-、-NR6-或-(CH2)n-，其中n係0、1或2且R6代表氫、C1-C6烷基或增溶基團；Q係烷基或芳基或雜芳基或雜環烷基，其中該等烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、SO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
本發明涵蓋本發明化合物之前藥。
「前藥」意指以非活性形式或活性顯著低於其生物活化後之形式投與之任何化合物。在投與後，前藥在活體內於一或多個步驟中代謝成治療活性化合物(藥物)。前藥通常本身並非治療活性化合物且通常在生物活化後不會誘發相應治療活性化合物之活體外生物反應。
除非另外指明，否則本文所使用之下列術語定義如下。
如本文中所使用，術語「烷基」意指具有1至10個碳原子、較佳 地1至6個碳原子、更佳地1至4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈非環狀烴。代表性飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基；而飽和具支鏈烷基包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基及諸如此類。本發明化合物中所包括之烷基可視情況經一或多個取代基取代。本發明化合物中所包括之烷基可視情況經增溶基團取代。
如本文中所使用，術語「芳基」意指包含碳及氫原子之單環或多環芳族基團。適宜芳基之實例包括但不限於苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、甘菊藍基及萘基以及苯并稠合碳環部分(例如5,6,7,8-四氫萘基)。芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。本發明化合物中所包括之芳基可視情況經增溶基團取代。
如本文中所使用，術語「烷氧基」係指由氧原子連接至另一部分之如上文所定義之烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、異丙氧基、乙氧基、第三丁氧基及諸如此類。烷氧基可視情況經一或多個取代基取代。本發明化合物中所包括之烷氧基可視情況經增溶基團取代。
如本文中所使用，術語「硫烷基」係指由硫原子連接至另一部分之如上文所定義之烷基。硫烷基可視情況經一或多個取代基取代。 本發明化合物中所包括之硫烷基可視情況經增溶基團取代。
如本文中所使用，術語「雜環烷基」意指具有至少一個選自O、N或S之雜原子且具有2至11個碳原子之單環或多環基團，其可為飽和或不飽和，但非芳族。雜環烷基之實例包括但不限於：六氫吡啶基、六氫吡嗪基、N-甲基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫硫吡喃基、四氫硫吡喃基亞碸、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷、四氫呋喃基、二氫呋喃基-2-酮、四氫噻吩基及四氫-1,1-二側氧基噻吩基。通常，單環雜環烷基具有3至7個成員。較佳3至7員單環雜環烷基係彼等具有5或6個環原子者。雜原子可經彼等熟習此項技術者已知之保護基團取代，例如，氮上之氫可經第三丁氧基羰基取代。另外，雜環烷基可視情況經一或多個取代基取代。此外，雜環與另一基團之連接點可在雜環之碳原子或雜原子處。此定義僅涵蓋該等經取代雜環基團之穩定異構物。
如本文中所使用，術語「雜芳基」或類似術語意指包括碳原子環成員及一或多個雜原子環成員(例如，氧、硫或氮)之單環或多環雜芳族環。通常，雜芳基具有1至約5個雜原子環成員及1至約14個碳原子環成員。代表性雜芳基包括吡啶基、1-側氧基-吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、苯并[1,4]二氧雜環己烯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、***基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤 基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及苯并(b)噻吩基。雜原子可經彼等熟習此項技術者已知之保護基團取代，例如，氮上之氫可經第三丁氧基羰基取代。雜芳基可視情況經一或多個取代基取代。此外，氮或硫雜原子環成員可經氧化。在一個實施例中，雜芳族環係選自5-8員單環雜芳基環。雜芳族或雜芳基環與另一基團之連接點可在雜芳族或雜芳基環之碳原子或雜原子處。本發明化合物中所包括之雜芳基可視情況經增溶基團取代。
如本文中所使用，術語「鹵烷基」意指一或多個(包括所有)氫基團由鹵基代替之如上文所定義之烷基，其中每一鹵基皆獨立地選自-F、-Cl、-Br及-I。術語「鹵甲基」意指一至三個氫基團由鹵基代替之甲基。代表性鹵烷基包括三氟甲基、二氟甲基、溴甲基、1,2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基及諸如此類。鹵烷基可視情況經一或多個取代基取代。本發明化合物中所包括之鹵烷基可視情況經增溶基團取代。
如本文中所使用，術語「鹵烷氧基」意指一或多個(包括所有)氫基團由鹵基代替之如上文所定義之烷氧基，其中每一鹵基皆獨立地選自-F、-Cl、-Br及-I。代表性鹵烷氧包括三氟甲氧基、溴甲氧基、1,2-二氯乙氧基、4-碘丁氧基、2-氟戊氧基及諸如此類。鹵烷氧基可視情況經一或多個取代基取代。本發明化合物中所包括之鹵烷氧基可視情況經增溶基團取代。
如本文中所使用，術語「取代基」或「經取代」意指化合物或基團(group或radical)或部分上之氫基團經其未保護形式或在使用保護基團保護時對於反應條件實質上穩定之任一期望基團代替。較佳取代基之實例係彼等在本文所揭示之實例性化合物及實施例中發現者，以及鹵素、如上文所定義之烷基或芳基或雜芳基、羥基、如上文所定義之烷氧基、硝基、硫醇基、如上文所定義之硫烷基、氰基、如上文所 定義之鹵烷基、如上文所定義之鹵烷氧基、環烷基(其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基))或增溶基團，以及-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫、如上文所定義之烷基或芳基或雜芳基。
如本文中所使用，術語「增溶」基團意指具有足以改良或增加包含其之化合物之水溶性(與並不包含該基團之類似化合物相比)之親水性特徵的基團。可藉由任一方式達成親水性特徵，例如藉由納入在用於形成帶電部分之條件下離子化之官能基(例如，羧酸、磺酸、磷酸、胺等)、包括永久電荷之基團(例如，四級銨基團)及/或雜原子或雜原子基團(例如，O、S、N、NH、N-(CH2)zR、N-(CH2)z-C(O)R、N-(CH2)z-C(O)OR、N-(CH2)z-S(O)2R、N-(CH2)z-S(O)2OR、N-(CH2)z-C(O)NRR’，其中z係0至6之間之整數，R及R’各自獨立地選自氫、含有1至10個碳原子且視情況經一或多個雜原子(例如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮)取代之烷基以及含有1至10個碳原子之烷氧基以及芳基及雜芳基)。
在一些實施例中，增溶基團係視情況包括1至5個可本身為增溶基團之取代基之雜環烷基。
在一具體實施例中，增溶基團具有下式：
其中L係選自由CH及N組成之群，M係選自由以下組成之群：- CH(R)-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、-N(-(CH2)z-R)-、-N(-(CH2)z-C(O)R)-、-N(-(CH2)z-C(O)OR)-、-N(-(CH2)z-S(O)2R)-、-N(-(CH2)z-S(O)2OR)-及-N(-(CH2)z-C(O)NRR’)-，其中z係0至6之間之整數，R及R’各自獨立地選自氫、含有1至10個碳原子且視情況經一或多個雜原子(例如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮)取代之烷基；以及含有1至10個碳原子之烷氧基、NRR'基團(其中R及R'各自獨立地選自氫、如上文所定義之烷基，該烷基視情況經至少一個雜原子(尤其係氧或氮)取代，視情況經含有1至10個視情況經取代之碳之烷基取代)以及芳基及雜芳基，前提係L及M並不同時分別為CH及CH2。
在另一具體實施例中，增溶基團係選自由以下組成之群：嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶基、N-(C1-C6)烷基六氫吡啶基(特定而言係N-甲基六氫吡啶基及N-乙基六氫吡啶基)、N-(4-六氫吡啶基)六氫吡啶基、4-(1-六氫吡啶基)六氫吡啶基、1-吡咯啶基六氫吡啶基、4-嗎啉基六氫吡啶基、4-(N-甲基-1-六氫吡嗪基)六氫吡啶基、六氫吡嗪基、N-(C1-C6)烷基六氫吡嗪基(特定而言係N-甲基六氫吡嗪基及N-乙基六氫吡嗪基)、N-(C3-C6)環烷基六氫吡嗪基(特定而言係N-環己基六氫吡嗪基)、吡咯啶基、N-(C1-C6)烷基吡咯啶基(特定而言係N-甲基吡咯啶基及N-乙基吡咯啶基)、二氮呯基、N-(C1-C6)烷基氮呯基(特定而言係N-甲基氮呯基及N-乙基氮呯基)、高六氫吡嗪基、N-甲基高六氫吡嗪基、N-乙基高六氫吡嗪基、咪唑基及諸如此類。
一個較佳實施例係其中A為噻唑之式(I)化合物。
在其中環A為噻唑之式I化合物中，本發明係關於下式II化合物：
其中：R1a係氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中該等烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R’各自獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R1b係氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中該等烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R’各自獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R2、R3及R4獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；R5、X及Q係如上文所定義。
較佳式I化合物係彼等其中A為經一個R1取代之噻唑者，該R1代表視情況經一或多個取代基取代之芳基或雜芳基。
根據一特定實施例，本發明係關於式II化合物，其中R1a係氫且R1b係視情況經一或多個取代基取代之芳基或雜芳基。
在式I及II之化合物中，本發明係關於以下化合物，其中X係-(CH2)n，n係0，且Q係視情況經一或多個取代基取代之芳基，例如苯基。
在其中環A為噻唑且R1如上文所繪示之式I化合物中，本發明係關於下式III化合物：
其中：R2係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；R3係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；R4係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；Z係N或CR7，其中R7係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、雜環烷基、-NRR'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；Y係N或CR8，其中R8係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、雜環烷基、-NRR'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd及Re各自獨立地選自氫、鹵素、鹵甲基、直鏈 或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、SO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3；根據一個實施例，R2係C1-C6烷基，例如甲基，R3及R4係氫。
在其中環A為噻唑之式I化合物中，本發明係關於下式IV化合物：
其中：R1a係氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中該等烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R1b係氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中該等烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫 烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R2、R3及R4獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；R5、X及Q係如上文所定義。
根據一特定實施例，本發明係關於式IV化合物，其中R1a係氫且R1b係視情況經一或多個取代基取代之芳基或雜芳基。
在式I及IV之化合物中，本發明係關於以下化合物，其中X係-(CH2)n，n係0，且Q係視情況經一或多個取代基取代之芳基，例如苯基。
在式I及IV之化合物中，本發明係關於以下化合物，其中R5係C1-C6烷基，例如甲基、乙基、異丙基，更特定而言為甲基。
在其中環A為噻唑且R1如上文所繪示之式I化合物中，本發明係關於下式V化合物：
其中：R2係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨 立地選自氫或C1-C6烷基；R3係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；R4係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；R5係氫、C1-C6烷基或增溶基團；Z係N或CR7，其中R7係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、雜環烷基、-NRR'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；Y係N或CR8，其中R8係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、雜環烷基、-NRR'、-CONRR’基團，其中R及R'各自獨立地選自氫或C1-C6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd及Re各自獨立地選自氫、鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
根據一個實施例，本發明係關於式V化合物，其中R2係C1-C6烷基，例如甲基，R3及R4係氫，且R5係C1-C6烷基，例如甲基、乙基、異丙基，更特別是甲基。
根據一個特定實施例，本發明係關於式III及V之化合物，其中Ra及Re係氫，且Rb、Rc及Rd各獨立地選自氫、鹵素、鹵甲基、直鏈或 具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
根據一個特定實施例，本發明係關於式III及V之化合物，其中Ra及Re係氫，Rb、Rc及Rd中之一者係氫，Rb、Rc及Rd中之兩者各獨立地選自氫、鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
根據一個特定實施例，本發明係關於式III及V之化合物，其中Ra及Re係氫，Rb、Rc及Rd中之兩者係氫，Rb、Rc及Rd中之一者各獨立地選自鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、SO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
根據一具體實施例，本發明係關於式I化合物，其中A-(R1)n代表以下基團中之一者：4-吡啶-3-基-噻唑-2-基、4-吡啶-4-基-噻唑-2- 基、4-嘧啶-5-基-噻唑-2-基、5-吡啶-3-基-噁唑-2-基、5-吡啶-4-基-噁唑-2-基、4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基、4-苄腈-4-基-噻唑-2-基、4-苄醯胺-4-基-噻唑-2-基、4-(2-氯-吡啶-4-基)-噻唑-2-基-。
較佳上式化合物之實例繪示於下表1中：
可使用如下一般方案製備本發明化合物。
通用合成程序
本發明化合物可藉由若干方法(包括方案1-5中所概述之方法)來製備，其中除非進一步說明，否則取代基係如上文式(I)中所定義。下文所述之合成方法僅係實例性的，且本發明化合物可藉由熟習此項技術者所瞭解之替代途徑合成。
因此，胺基雜芳基(VI)可在鹼存在下經由銅或鈀偶合反應與式 (VII)化合物反應，其中L1可為I、Br或Cl。化合物(VIII)中之第三丁基酯可在酸性條件下解離，得到化合物(IX)。化合物(IX)中之硝基在標準條件下進行還原，提供預期二苯胺(X)。最後，式(Iα)化合物可藉由在具有諸如DMF等適宜溶劑之鹼性條件下在亞硫酸氫鈉存在下二苯胺(X)與醛(XI)之間之反應來製備，如以下方案1中所示。
或者，式(Iα)化合物可根據以下方案2中所概述之方案藉由使二苯胺(X)與化合物(XII)反應來製備，其中L2係烷氧基或鹵素或羥基。其中L2係烷氧基，使用三甲基鋁作為活化劑在諸如二氯甲烷或甲苯等非質子溶劑中使酯(XII)與(X)偶合。其中L2係鹵素，例如氯化物，在使用較佳三乙胺之鹼性條件下在諸如二氯甲烷等非質子溶劑中使醯基氯(XII)與(X)偶合。其中L2係羥基，使用活化劑(例如Mukaiyama試劑或HOBt/EDCI)於非質子溶劑、較佳DMF中使羧酸(XII)與(X)偶合。在無溶劑(neat)情況下或藉由在諸如甲苯或二噁烷等適宜溶劑存在下進行加熱，在酸性條件下藉由使用諸如乙酸或對甲苯磺酸等適宜酸使化合物(XIII)及(XIV)之混合物反應，得到式(Iα)化合物，如以下方案2中所示。
熟習此項技術者能夠認識到式(Iα)化合物或者可根據以下方案3中所概述之方案來製備。因此，胺基雜芳基(VI)可在鹼存在下經由銅或鈀偶合反應與式(XV)化合物(其中L1可為I、Br或Cl)反應，得到式(I)化合物。
其中A係噻唑環，相應式(I)化合物可藉由方案4中所概述之方法來製備。在較佳20℃與80℃之間之溫度下在諸如K2CO3等鹼存在下且在諸如甲醇等溶劑中經適當保護之硫脲(XVI)與醯基溴反應，獲得化合物(XVII)。在60℃與100℃之間之溫度下用氫氧化銨處理化合物(XVII)，獲得苯胺(XVIII)。最後且根據方案1及方案2中所述之方法，獲得其中A為噻唑環之式(I)化合物(XIX)。
其中A係噁唑環，相應式(I)化合物可藉由方案5中所概述之方法來製備。在諸如水等溶劑中用疊氮化鈉處理適當醯基溴，得到醯基疊氮(XX)。在諸如三苯基膦等膦存在下在諸如二噁烷等溶劑中且在較佳20℃與100℃之間之溫度下經取代之異硫氰酸酯(XXI)與醯基疊氮(XX)反應，獲得化合物(XXII)。在60℃與100℃之間之溫度下用氫氧化銨處理化合物(XX)獲得苯胺(XXIII)。最後且根據方案1及方案2中所述之方法，獲得其中A為噁唑環之式(I)化合物(XXIV)。
化合物合成之實例
藉由參照下列製備實例來更全面地理解本發明，但該等製備實例不應理解為限制本發明範圍。
一般條件：所使用之所有化學試劑皆係商業試劑級產品。溶劑係無水商業級且未經進一步純化即使用。藉由使用預塗覆矽膠60F 254、Merck TLC板(其在UV光下可視化)之薄層層析來監測反應之進展。將1H NMR光譜中之多重性指定為單峰(s)、寬單峰(br s)、雙重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)及多重峰(m)且在Bruker Avance 300、360或400MHz光譜儀上實施NMR光譜。LCMS係在與TQD質譜儀偶合之超高效液相層析(UPLC)ACQUITY Waters儀器上運行。所用流速係6mL/min，且溶析劑係水+0.1%甲酸(溶析劑A)及乙腈+0.1%甲酸(溶析劑B)。梯度係：於t=0.0min以溶析劑A/B：95/5開始直至t=0.5min；然後自t=0.5min至t=5.0min線性梯度達到溶析劑A/B：0/100；然後自t=5.0min保持在此狀態直至t=7.0min。所用管柱係Waters HSS C18 1.7μm,2.1×50mm。所用檢測儀器係使用ESI正模式及負模式之三相四極質譜儀(TQD)。
縮寫
AcCl 乙醯氯
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
Boc 第三丁氧基羰基
Br2 溴
nBuLi 正丁基鋰
C2Cl6 六氯乙烷
CDCl3 氘代氯仿
DCM 二氯甲烷
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
DMEDA N,N'-二甲基-1,2-乙二胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO-d6 六氘代二甲基亞碸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺
ESI 電噴射電離
Et2O 二***
EtOH 乙醇
h 小時
HCl 氯化氫
HBr 氫溴化氫
HOBT N-羥基苯并***
HNO3 硝酸
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸鉀
LCMS 液相層析-質譜
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸鎂
min 分鐘
NaCl 氯化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaOH 氫氧化鈉
NaN3 疊氮化鈉
NH4SCN 硫氰酸銨
NH4OH 氫氧化銨
NMR 核磁共振
Pd/C 碳載鈀
PPh3 三苯基膦
SiO2 矽膠
SnCl2.2H2O 二水合氯化錫(II)
TosMIC 對甲苯磺醯基甲基異氰化物
THF 四氫呋喃
TFA 三氟乙酸
TEA 三乙胺
WT 野生型
實驗程序： 實例025 實例025之合成方法
2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮HBr鹽I-a之製備
在70℃下在劇烈攪拌下將於4mL 45% HBr中之溴(24g,150mmol)逐滴添加至3-乙醯基-吡啶(18g,148mmol)於含有45% HBr之乙酸(165mL)中之溶液。使劇烈攪拌之混合物在70℃下保持3h。將混合 物冷卻且藉由過濾收集沈澱並利用石油醚/甲醇(1/1,100mL)洗滌，得到35.8g白色晶體(85%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.77(br s,1H),9.29(m,1H),8.79-8.99(m,1H),8.42-8.70(m,1H),7.78-7.96(m,1H),5.09(s,2H)。
4-吡啶-3-基-噻唑-2-基胺I-b之製備
向2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮氫溴酸鹽I-a(10g,35.58mmol)於乙醇(100mL)中之溶液中添加硫脲(2.98g,39.21mmol)、K2CO3(9.83g,71.16mmol)且使反應混合物回流5h。在冷卻至室溫且蒸發溶劑後，添加150mL NaHCO3飽和溶液且將反應混合物攪拌1h。藉由過濾收集沈澱，藉由水洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物I-b(6.2g,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.45(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.12(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.19(s,2H)。
6-溴-4-硝基-3-[雙-(第三丁氧基羰基)胺基]-甲苯I-c之製備
將NBS(2.87g,16.12mmol)逐份添加至5-甲基-2-硝基苯胺(2.5g,16.45mmol)於乙酸(100mL)中之攪拌溶液中。在回流下將反應混合物加熱1h 30min。在冷卻後，用1.2L水稀釋反應混合物。濾出沈澱，用水洗且在真空下乾燥，得到4-溴-5-甲基-2-硝基-苯基胺(3.52g,94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.08(s,1H),7.46(s,2H),6.97(s,1H),2.27(s,3H)。
向4-溴-5-甲基-2-硝基-苯基胺(3.3g,14.29mmol)及DMAP(180mg)於DCM(70mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(6.30g,28.87mmol)。在室溫攪拌24h後，添加水(40mL)，且用DCM萃取粗製產物，且有機層經MgSO4乾燥並濃縮。最終產物藉由矽膠層析使用於環己烷中之30% EtOAc作為溶析劑純化，得到呈黃色固體之化合物I-c(5.2g，92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(s,1H),7.67 (s,1H),2.45(s,3H),1.35(s,18H)。
[5-甲基-2-硝基-4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基胺基)-苯基]-胺基甲酸第三丁基酯I-d之製備
在密封管中裝填I-b(344mg,2mmol)、I-c(794mg,2mmol)、K2CO3(552mg,4mmol)、CuI(100mg,0.52mmol)及N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(118μL,1.04mmol)於無水二噁烷(10mL)中。在100℃攪拌16h後，使反應混合物分配於NaCl飽和溶液(40mL)、NH4OH(8mL)及EtOAc(60mL)之間。有機層經MgSO4乾燥並濃縮。所得棕色固體藉由矽膠層析使用於DCM中之5% EtOH作為溶析劑純化，得到呈橙色固體之化合物I-d(616mg,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.75(s,1H),9.42(s,1H),9.31(s,1H),9.16(s,1H),8.52(d,J=4.6Hz,1H),8.26(d,J=8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.48(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),2.40(s,3H),1.46(s,9H)。
2-甲基-5-硝基-N 1 -(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯-1,4-二胺I-e之製備
將TFA(4mL)逐滴添加至I-d(600mg,1.40mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液中且在室溫下將所得反應混合物攪拌2h。然後，添加NaOH溶液(5N)直至pH=9且蒸發DCM。濾出所得沈澱，得到呈紅色固體之I-e(320mg,66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.40(s,1H),9.13(s,1H),8.82(s,1H),8.50(d,J=4.5Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),7.31(s,2H),6.90(s,1H),2.28(s,3H)。
5-甲基-N 4 -(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯-1,2,4-三胺1-f之製備
向I-e(164mg,0.5mmol)存於EtOH(8mL)中之溶液中依次添加10% Pd/C(20mg)及一水合肼(0.125mL,2.5mmol)(逐滴)。在80℃下將反應混合物攪拌16h。然後，經由矽藻土墊過濾熱混合物且用EtOH洗滌。在減低壓力下濃縮濾液，得到呈淺褐色固體之I-f(102mg, 69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.06-9.02(m,1H),9.01(s,1H),8.47(d,J=4.7Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.41(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.59(s,1H),6.41(s,1H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),2.02(s,3H)。
[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺025之製備
向二苯胺I-f(30mg,0.10mmol)及3-二氟甲基-苯甲醛(17mg,0.11mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加亞硫酸氫鈉(30mg,0.29mmol)且在100℃下將反應混合物加熱2h。在冷卻後，添加NaHCO3飽和溶液(3mL)及AcOEt(5mL)且用水洗滌有機層，然後用NaCl飽和溶液洗滌有機層，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析使用於DCM中之5% EtOH作為溶析劑來純化粗製產物，得到呈淺褐色固體之化合物025(30mg,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.96(br s,1H),9.46(s,1H),9.14(br s,1H),8.51(d,J=3.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.32(d,J=7.2Hz,1H),8.28-7.95(m,2H),7.80-7.61(m,2H),7.61-7.34(m,3H),7.17(t,J=55.8Hz,1H),2.42(s,3H)。LCMS：(ESI-)m/z 432(M-H)-滯留時間=2.08min。
實例034 根據上述合成方法來製備化合物034。
2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮HBr鹽II-a之製備
如針對中間體I-a所述使用於93mL 45% HBr水溶液中之溴(65g, 410mmol)及於11ml 45% HBr水溶液中之4-乙醯基-吡啶(50g,410mmol)來製備標題化合物，得到呈白色結晶固體之II-a(77g,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.16(s,2H),9.01(dd,J=5.0,1.5Hz,3H),8.16(dd,J=5.1,1.3Hz,3H),5.06(s,3H)。
4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺II-b之製備
如針對中間體I-b所述使用於100mL EtOH中之化合物II-a(10g,35.58mmol)及硫脲(2.98g,39.21mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(dd,J=4.6,1.6Hz,2H),7.73(dd,J=4.6,1.6Hz,2H),7.39(s,1H),7.21(s,2H)。
[5-甲基-2-硝基-4-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺基)-苯基]-胺基甲酸第三丁基酯II-d之製備
如針對中間體I-d所述使用於無水二噁烷(25mL)中之化合物II-b(885mg,5mmol)、I-c(1.99g,5mmol)、K2CO3(1,38g,10mmol)、CuI(250mg,1.30mmol)及N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(295μL,2.60mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.75(s,1H),9.40(s,1H),9.28(s,1H),8.62(d,J=4.9Hz,2H),7.88-7.82(m,2H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),2.39(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-5-硝基-N 1 -(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-苯-1,4-二胺II-e之製備
如針對中間體I-e所述使用於DCM(70mL)中之化合物II-d(1g,2.34mmol)及TFA(10mL)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.44(s,1H),8.82(s,1H),8.60(d,J=6.0Hz,2H),7.83(d,J=6.1Hz,2H),7.66(s,1H),7.33(s,2H),6.90(s,1H),2.27(s,3H)。
5-甲基-N 4 -(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-苯-1,2,4-三胺II-f之製備
如針對中間體I-f所述使用於EtOH(20mL)中之化合物II-e(415mg,1.27mmol)、10% Pd/C(50mg)及一水合肼(0.316mL,6.33mmol) 來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(s,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,2H),7.76(dd,J=4.5,1.6Hz,2H),7.41(d,J=0.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.41(s,1H),4.45(s,2H),4.42(s,2H),2.01(s,3H)。
(6-甲基-2-間-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺034之製備
如針對化合物025所述使用於DMF(1.5mL)中之化合物II-f(40mg,0.135mmol)、3-甲基-苯甲醛(18mg,0.15mmol)及亞硫酸氫鈉(40mg,0.39mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.79(br s,1H),9.47(br s,1H),8.60(dd,J=4.6,1.5Hz,2H),8.05(br s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.82(dd,J=4.6,1.5Hz,2H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),2.42(s,3H),2.40(s,3H)。LCMS：(ESI-)m/z396(M-H)-，滯留時間=1.79min。
實例038 實例038之合成方法
根據上述合成方法使用4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺III-b來製備化合物038。
2-氯-4-吡啶-3-基-嘧啶III-a之製備
在氬下在-78℃下向正丁基鋰(2.5莫耳於己烷中，13.5mL,34mmol)於無水二***(50mL)中之溶液中添加3-溴吡啶(3mL,31mmol)。將混合物攪拌1h，然後經10min逐份添加2-氯嘧啶(3.6g,31mmol)於無水二***(30mL)中之懸浮液。在-30℃下將所得混合物攪拌30min，且然後升溫至0℃並保持1h，此時依次藉由添加於THF(10mL)中之水(1mL)及於THF(25mL)中之DDQ(7.6g,34mmol)使反應驟冷。在室溫下將所得褐色懸浮液攪拌15min，然後冷卻至0℃，且用己烷(25mL)及NaOH水溶液(3N,25mL)處理。在0℃下將混合物攪拌5min，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併之有機層，在MgSO4上乾燥且濃縮成最小體積，過濾後得到呈淡褐色固體之III-a(3.14g,53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.35(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.90(d,J=5.3Hz,1H),8.79(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.54(ddd,J=8.0,2.3,1.7Hz,1H),8.26(d,J=5.3Hz,1H),7.62(ddd,J=8.0,4.8,0.8Hz,1H)。
4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺III-b之製備
在密封管中，在80℃下將III-a(1.18g,6.16mmol)於30% NH4OH(12mL)中之溶液加熱16h。在冷卻後，藉由過濾分離沈澱，用水沈澱且在真空下乾燥，得到呈淺褐色固體之標題化合物III-b(925mg,87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.23(d,J=2.1Hz,1H),8.69(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.43-8.38(m,1H),8.36(d,J=5.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.21(d,J=5.1Hz,1H),6.76(s,2H)。
[5-甲基-2-硝基-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-胺基甲酸第三丁基酯III-d之製備
如針對中間體I-d所述使用於無水二噁烷(6.5mL)中之化合物III-b(250mg,1.45mmol)、I-c(570mg,1.32mmol)、K2CO3(365mg,2.64mmol)、CuI(63mg,0.33mmol)及N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(36μL, 0.33mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.43(s,1H),9.31(br s,1H),9.15(s,1H),8.72(d,J=4.7Hz,1H),8.59(d,J=5.1Hz,1H),8.53-8.39(m,2H),7.62(s,1H),7.60-7.48(m,2H),2.37(s,3H),1.47(s,9H)。
2-甲基-5-硝基-N 1-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯-1,4-二胺III-e之製備
如針對中間體I-e所述使用於DCM(15mL)中之化合物III-d(380mg,0.90mmol)及TFA(5mL)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.25(br s,1H),8.88(br s,1H),8.70(d,J=4.4Hz,1H),8.50(d,J=5.0Hz,1H),8.42(d,J=7.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.60-7.49(m,1H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.31(br s,2H),6.90(s,1H),2.21(s,3H)。
5-甲基-N 4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯-1,2,4-三胺III-f之製備
如針對中間體I-f所述使用於EtOH(15mL)中之化合物III-e(242mg,0.75mmol)、10% Pd/C(30mg)及一水合肼(1.5mL)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.20(br s,J=1.7Hz,1H),8.67(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.45-8.30(m,2H),7.52(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.25(d,J=5.1Hz,1H),6.54(s,1H),6.38(s,1H),4.28(br s,4H),1.97(s,J=6.7Hz,3H)。
[2-(3-甲烷磺醯基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺038之製備
如針對化合物038所述使用於DMF(1.5mL)中之化合物III-f(32mg,0.11mmol)、3-甲烷磺醯基-苯甲醛(22mg,0.12mmol)及亞硫酸氫鈉(32mg)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.05(br s,1H),9.26(s,1H),8.95(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,2H),8.49(d,J=7.1Hz,2H),8.41(d,J=7.4Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.84(t, J=7.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.62-7.31(m,3H),3.26(s,3H),2.38(s,3H)。LCMS：(ESI-)m/z 455(M-H)-，滯留時間=1.87min。
實例055 實例055之合成方法
1-氟-4-異硫氰基-5-甲基-2-硝基-苯IV-a之製備
將於濃硫酸(10mL)中之發煙硝酸(3.35mL,84mmol)逐滴添加至4-氟-2-甲基-苯基胺(10.5g,84mmol)於90mL濃硫酸中之-5℃冷卻溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌2h且添加冷水(300mL)。然後，緩慢添加NaOH(10N)之***液直至pH=10且濾出所得沈澱，得到呈黃色固體之中間體IV-e(12.7g,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.30(d,J=6.8Hz,1H),7.17(d,J=12.3Hz,1H),5.39(s,2H),2.14(s,3H)。
向IV-e(600mg,3.53mmol)於DCM(40mL)中之溶液中添加1,1'- 硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(232mg,3.88mmol)且將反應混合物攪拌4h。在蒸發溶劑後，藉由矽膠層析使用於環己烷中之25% AcOEt作為溶析劑來純化所得粗製產物，得到呈黃色糊漿之1-氟-4-異硫氰基-5-甲基-2-硝基-苯IV-a(740mg,99%)。
(4-氟-2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺IV-b之製備
向4-溴乙醯基吡啶氫溴酸鹽II-a(1.2g,4.27mmol)於20mL水中之攪拌溶液中逐份添加疊氮化鈉(305mg,4.69mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h且用飽和NaHCO3水溶液處理直至pH=7。用DCM萃取所得混合物且在真空下在室溫下濃縮合併之有機層，得到呈褐色糊漿之4-疊氮基乙醯基吡啶，其不進一步純化即使用。向4-疊氮基乙醯基吡啶於二噁烷35mL中之溶液中添加1-氟-4-異硫氰基-5-甲基-2-硝基-苯IV-a(760mg,3.55mmol)及三苯基膦(931mg,3.55mmol)。將反應混合物加熱至100℃並保持45min。在冷卻後，藉由過濾分離沈澱且用AcOEt洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物IV-b(552mg,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1H),8.87(d,J=7.0Hz,1H),8.71-8.53(m,2H),7.87-7.82(m,1H),7.58-7.47(m,3H),2.43(s,3H)。
2-甲基-5-硝基-N 1-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1,4-二胺IV-c之製備
在密封管中，在80℃下將IV-b(500mg,1.59mmol)及30% NH4OH(10mL)於THF(10mL)中之溶液加熱16h。在真空下冷卻並蒸發THF後，藉由過濾分離沈澱且用水洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物IV-c(420mg,88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.51(br s,1H),8.56(d,J=6.2Hz,2H),8.41(s,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J=6.1Hz,2H),7.31(s,2H),6.89(s,1H),2.26(s,3H)。
5-甲基-N 4-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1,2,4-三胺IV-d之製備
在回流下將化合物IV-c(400mg,1.29mmol)及二水合氯化錫(II)(1.46g,6.45mmol)於乙醇(30mL)中之混合物加熱16h。反應混合物冷卻至室溫，濃縮且逐滴添加飽和NaHCO3水溶液直至pH=8。用熱AcOEt萃取所得懸浮液且用水、飽和NaCl溶液洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析使用DCM/EtOH/NH4OH：90/9/1作為溶析劑來純化粗製產物，得到呈黃色固體之標題化合物IV-d(220mg,61%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(s,1H),8.50(dd,J=4.7,1.4Hz,2H),7.64(s,1H),7.38(dd,J=4.7,1.5Hz,2H),6.65(s,1H),6.36(s,1H),4.36(s,4H),2.01(s,3H)。
(6-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺055之製備
在室溫下將二苯胺IV-d(40mg,0.14mmol)、嗎啉-4-基-乙酸鹽酸鹽(28mg,0.15mmol)、1-羥基苯并***水合物(21mg,0.16mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30mg,0.16mmol)及三乙胺(40μL,0.32mmol)於DMF(2mL)中之混合物攪拌過夜。然後蒸發反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。將殘餘物溶解於AcOH(1mL)中且在130℃下加熱15min。在冷卻後，添加NaHCO3飽和溶液(10mL)及AcOEt(10mL)且用水洗滌有機層，然後用NaCl飽和溶液洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析使用於DCM中之5% EtOH作為溶析劑來純化粗製產物，得到呈黃色固體之化合物055(17mg,31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.25(br s,1H),9.48(s,1H),8.55(d,J=6.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),7.46(d,J=6.1Hz,2H),7.36(s,1H),3.72(s,2H),3.67-3.52(m,4H),2.50-2.43(m,4H),2.36(s,3H)。LCMS：(ESI-)m/z 389(M-H)-，滯留時間=1.17min。
實例076 實例076之合成方法
1-乙醯基-3-(4-氟-2-甲基-5-硝基-苯基)-硫脲V-a之製備
向於丙酮(15mL)中之硫氰酸銨(805mg,10.6mmol)之溶液中逐滴添加AcCl(0.76mL,10.6mmol)。在60℃下將反應混合物加熱1h。在冷卻後，添加化合物IV-e(1.5g,8.82mmol)於丙酮(5mL)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌2h。添加水(60mL)且將混合物攪拌1h。將沈澱過濾，用水洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物V-a(2.05g,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.20(s,1H),11.67(s,1H),8.48(d,J=7.4Hz,1H),7.59(d,J=12.2Hz,1H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。
4-[2-(4-氟-2-甲基-5-硝基-苯基胺基)-噻唑-4-基]-苄腈V-b之製備
在室溫下將化合物V-a(1g,3.7mmol)及碳酸鉀(1.03g,7.4mmol)於甲醇(15mL)中之溶液攪拌1h。然後添加4-(2-溴-乙醯基)-苄腈(911mg,4.07mmol)且將反應混合物攪拌3h。添加水(100mL)且將過濾沈 澱，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物V-b(1.11g,85%)。
4-[2-(4-胺基-2-甲基-5-硝基-苯基胺基)-噻唑-4-基]-苄腈V-c之製備
如針對化合物IV-c所述使用化合物V-b(1g,2.82mmol)、30% NH4OH(20mL)及THF(20mL)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.42(s,1H),8.77(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.33(s,2H),6.90(s,1H),2.27(s,3H)。
4-[2-(4,5-二胺基-2-甲基-苯基胺基)-噻唑-4-基]-苄腈V-d之製備
如針對化合物IV-d所述使用於乙醇(80mL)中之化合物V-c(700mg,2.18mmol)、二水合氯化錫(II)(2.46g,10.9mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,2H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.34(s,1H),6.58(s,1H),6.40(s,1H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),2.00(s,3H)。
4-{2-[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈076之製備
如針對化合物025所述使用於DMF(2,5mL)中之化合物V-d(80mg,0.25mmol)、4-三氟甲基-苯甲醛(49mg,0.28mmol)及亞硫酸氫鈉(70mg,0.67mmol)來製備標題化合物。LCMS：(ESI-)m/z=474(M-H)-，滯留時間=3.25min。
實例117 實例117之合成方法
N-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙醯胺VI-e之製備
向5-氟-2-甲基-苯基胺(12.5g,0.1mmol)於DCM(600mL)中之溶液中依次添加TEA(30.5mL,0.22mmol)及0℃下之AcCl(14.3mL,0.2mmol)(逐滴)。在室溫下攪拌24h後，添加水(400mL)且經MgSO4乾燥有機層並濃縮。將所得粗製固體與環己烷一起研磨，獲得14.5g(86%)呈黃色晶體之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.31(s,1H),7.43(dd,J=11.0,1.9Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),6.88(dt,J=8.3,2.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.09(s,3H)。
N-(5-氟-2-甲基-4-硝基-苯基)-乙醯胺VI-f之製備
在0℃下向N-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙醯胺VI-e(13.1g,79.4mmol)於硫酸(75mL)中之溶液中逐滴添加70%硝酸溶液(7.17g,d=1.42)。在 0℃下攪拌1h後，將反應混合物逐滴傾倒至1l冰水中。將過濾沈澱，用水洗滌且溶解於EtOAc(750mL)中。依次用NaHCO3及NaCl之飽和溶液洗滌有機溶液，經MgSO4乾燥且濃縮，獲得呈黃色固體之化合物VI-f(12.6g,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.57(br s,1H),8.23-7.94(m,2H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。
5-氟-2-甲基-4-硝基-苯基胺VI-g之製備
將於5N HCl(150mL)中之N-(5-氟-2-甲基-4-硝基-苯基)-乙醯胺VI-f(12.6g)在回流下加熱1h 30min。將反應混合物冷卻且逐滴添加32% NaOH水溶液直至pH=8-9。用EtOAc(2次)萃取粗製產物且用水洗滌有機層，然後用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之VI-g(9.1g,94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(d,J=8.7Hz,1H),6.72(br s,2H),6.45(d,J=14.5Hz,1H),2.07(s,3H)。
1-乙醯基-3-(4-氟-2-甲基-5-硝基-苯基)-硫脲VI-a之製備
如針對中間體V-a所述使用化合物VI-g(3g,17.64mmol)、硫氰酸銨(1.61g,21.15mmol)、AcCl(1.52mL,21.15mmol)及丙酮(50mL)來製備標題化合物。
(5-氟-2-甲基-4-硝基-苯基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺VI-b之製備
如針對中間體V-b所述使用化合物VI-a(3.3g,12.92mmol)、碳酸鉀(1.03g,51.68mmol)、2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮HBr鹽I-a(4g,14.21mmol)及MeOH(50mL)來製備標題化合物。
N1-甲基-4-甲基-6-硝基-N3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯-1,3-二胺 VI-c之製備
如針對化合物IV-c所述使用化合物VI-b(1g,3.03mmol)、MeNH2(2M於THF中，10mL)及THF(10mL)來製備標題化合物VI-c。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),9.18(d,J=1.7Hz,1H),8.64-8.46(m,1H),8.42(s,1H),8.36-8.13(m,2H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.48(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),3.06(d,J=4.9Hz,3H),2.28(s,3H)。
(5-氟-2-甲基-4-硝基-苯基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺VI-d之製備
如針對化合物I-f所述使用化合物VI-c(490mg,1.44mmol)、10% Pd/C(65mg)、一水合肼(0.358mL)及EtOH(25mL)來製備標題化合物VI-d。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.13(s,1H),9.05(s,1H),8.47(d,J=4.1Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.32(m,1H),7.23(s,1H),6.50(s,1H),6.43(s,1H),4.63-4.54(m,1H),4.49(s,2H),2.68(d,J=4.5Hz,3H),2.05(s,3H)。
[3,6-二甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺117之製備
如針對化合物025所述使用於DMF(1.5mL)中之化合物VI-d(50mg,0.161mmol)、3-三氟甲氧基-苯甲醛(34mg,0.177mmol)及亞硫酸氫鈉(48mg,0.47mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.58(s,1H),9.12(s,1H),8.50(d,J=3.6Hz,1H),8.35-8.08(m,2H),7.92(d,J=7.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),3.90(s,3H),2.42(s,3H)。LCMS：(ESI-)m/z=480(M-H)-，滯留時間=2.53min。
實例114
根據上文針對化合物076所述之合成方法來製備化合物114。
4-[2-(2-甲基-4-甲基胺基-5-硝基-苯基胺基)-噻唑-4-基]-苄腈VII-a之製備
如針對化合物IV-c所述使用化合物V-b(2.60g,7.33mmol)、MeNH2(2M於THF中，20mL)及THF(20mL)來製備標題化合物VII-a。
4-[2-(5-胺基-2-甲基-4-甲基胺基-苯基胺基)-噻唑-4-基]-苄腈VII-b之製備
如針對化合物IV-d所述使用於乙醇(100mL)中之化合物VII-a(1.23g,3.37mmol)、二水合氯化錫(II)(7.60g,33.7mmol)來製備標題化合物VII-b。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.35(s,1H),6.61(s,1H),6.27(s,1H),4.60(d,J=5.0Hz,1H),4.43(s,2H),2.73(d,J=4.9Hz,3H),2.09(s,3H)。
4-{2-[1,6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈114之製備
如針對化合物025所述使用於DMF(5mL)中之化合物VII-b(66mg,0.2mmol)、3-三氟甲基-苯甲醛(38mg,0.22mmol)及亞硫酸氫鈉(62mg,0.6mmol)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.49(s,1H),8.18(d,J=7.2Hz,2H),8.08(s,1H),8.04(d,J=8.2Hz,2H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.90-7.78(m,3H),7.57(s,1H), 7.51(s,1H),3.91(s,3H),2.45(s,3H)。LCMS：(ESI-)m/z=488(M-H)-，滯留時間=3.39min。
根據上述最適當之合成方法利用適當反應物產生所提及之具體化合物來製備其他化合物。
在一個態樣中，本發明係關於包含至少一種如上文所描繪之化合物之組合物，特定而言醫藥組合物。
此一醫藥組合物可適於經口投與，且可使用業內熟知之醫藥上可接受之載劑以適宜劑量進行調配。該等載劑使得能夠將醫藥組合物調配成錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及諸如此類以用於由患者攝入。除活性成份外，該等醫藥組合物亦可含有有利於將活性化合物處理成可在醫藥上使用之製劑之適宜醫藥上可接受之載劑(包含賦形劑及佐劑)。關於調配及投與之技術之其他細節可參見Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing公司，Easton,Pa.)之最新版本。
本發明組合物亦可呈現用於局部投與之醫藥或化妝品組合物之形式。
該等組合物可呈現以下形式：凝膠、膏、軟膏、乳霜、洗劑、液體水性懸浮液、水性-醇性或油性溶液或洗劑或血清型之分散液或無水或親脂性凝膠或液體或半固體稠度之牛奶類型之乳液(藉由將脂肪相分散於水相中獲得或反之亦然)或軟半固體稠度之乳霜或凝膠類型之懸浮液或乳液或(另一選擇為)微乳液、微膠囊、微粒或離子及/或非離子型之囊泡分散液。根據標準方法製備該等組合物。
本發明組合物包含常用於皮膚學及化妝品中之任一成份。其可包含至少一種選自以下之成份：親水性或親脂性膠凝劑、親水性或親脂性活性劑、防腐劑、潤膚劑、黏度增強聚合物、保濕劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑及填充劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填 充劑、遮蔽劑、殺菌劑、去味劑及著色物質。
對於可用於本發明中之油而言，可提及礦物油(液體石蠟)、植物油(牛油樹油脂之液體部分、向日葵油)、動物油、合成油、聚矽氧油(環甲基聚矽氧)及氟化油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)及蠟(石蠟、卡瑙巴、蜂蠟)亦可用作脂肪物質。
對於乳化劑而言，在本發明中可使用甘油、聚山梨醇酯、甘油酯及PEG。
對於親水性膠凝劑而言，可提及羧基乙烯基聚合物(卡波姆(carbomer))、丙烯酸共聚物(例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物)、聚丙烯醯胺、多糖(例如羥丙基纖維素)、黏土及天然樹膠，且對於親脂性膠凝劑而言，可提及改良黏土(例如膨潤土)、脂肪酸金屬鹽(例如硬脂酸鋁)及疏水性二氧化矽或另一選擇為乙基纖維素及聚乙烯。
對於親水性活性劑而言，可使用蛋白質或蛋白質水解物、胺基酸、多元醇、尿素、尿囊素、糖及糖衍生物、維生素、澱粉及植物提取物(特定而言係蘆薈之彼等提取物)。
對於親脂性活性劑而言，可使用視黃醇(維生素A)及其衍生物、生育酚(維生素E)及其衍生物、必需脂肪酸、神經醯胺及精油。該等試劑在利用時會增加額外之潤濕或皮膚軟化特徵。
此外，表面活性劑可包括於組合物中以使得能夠空乏肥大細胞之化合物(例如酪胺酸激酶抑制劑，較佳係c-kit抑制劑)滲透地更深。
在所涵蓋成份中，本發明涵蓋滲透增強劑，其選自例如由以下組成之群：礦物油、水、乙醇、甘油三乙酸酯、甘油及丙二醇；凝聚劑，其選自(例如)由聚異丁烯、聚乙酸乙烯基酯及聚乙烯醇組成之群；及增稠劑。
增強藥物之局部吸收之一般方法在業內已眾所周知。例如，具有滲透增強性質之化合物包含月桂基硫酸鈉(Dugard,P.H.及 Sheuplein,R.J.,「Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis：An Electrometric Study」，J.Ivest.Dermatol.，第60卷，第263-69頁，1973)、月桂基氧化胺(Johnson等人，US 4,411,893)、氮酮(Rajadhyaksha，US 4,405,616及3,989,816)及癸基甲基亞碸(Sekura,D.L.及Scala,J.,「The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides」，Pharmacology of the Skin,Advances In Biolocy of Skin,(Appleton-Century Craft)第12卷，第257-69頁，1972)。已觀察到，增加兩性分子中之首基之極性會增加其滲透增強性質，但代價係增加其皮膚刺激性質(Cooper,E.R.及Berner,B.,「Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues：Physiochemical Aspects」，Surfactant Science Series，第16卷，Reiger,M.M.編輯(Marcel Dekker公司)第195-210頁，1987)。
第二類化學增強劑通常稱為共溶劑。該等材料相對容易地經局部吸收，且藉由各種機制達成一些藥物之滲透增強。乙醇(Gale等人之US 4,615,699及Campbell等人之US 4,460,372及US 4,379,454)、二甲基亞碸(US 3,740,420及3,743,727及US 4,575,515)及甘油衍生物(US 4,322,433)係已顯示增強各種化合物之吸收之能力之幾個化合物實例。
本發明涵蓋包含本發明組合物之醫學裝置。
本發明之醫藥組合物亦可意欲以氣溶膠化調配物形式投與患者呼吸道之目標區域。
用於遞送藥物調配物之氣溶膠化突發劑(burst)之裝置及方法揭示於US 5,906,202中。調配物較佳係溶液(例如水溶液、乙醇溶液、水/乙醇溶液、鹽水溶液)、膠態懸浮液及微晶懸浮液。例如，氣溶膠化顆粒包含上文所提及之活性成份及載劑(例如，醫藥活性呼吸道藥物及載劑)，其係在迫使調配物穿過噴嘴(該噴嘴較佳地呈撓性多孔膜之 形式)時形成。顆粒之大小足夠小，從而在形成顆粒時其保持懸浮於空氣中足量時間從而患者可將顆粒吸入患者之肺中。
本發明涵蓋US 5,556,611中所闡述之系統：- 液-氣系統(將液化氣體用作壓力容器中之推進劑氣體(例如低沸點FCHC或丙烷、丁烷))，- 懸浮液氣溶膠(將活性物質顆粒以固體形式懸浮於液體推進劑相中)，- 增壓氣體系統(使用壓縮氣體，例如氮、二氧化碳、一氧化二氮、空氣)。
因此，根據本發明，製備醫藥製劑，其中將活性物質溶解或分散於適宜無毒介質中且將該溶液或分散液霧化成氣溶膠，亦即極精細地分佈於載氣中。此在技術上可能例如呈以下形式：氣溶膠推進劑氣體包裝、幫浦氣溶膠或本身已知用於液體造霧及固體霧化且特定而言允許確切個別劑量之其他裝置。
因此，本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及此一調配物且較佳地具有計量劑量閥之氣溶膠裝置。
本發明醫藥組合物亦可意欲鼻內投與。
就此而言，熟習此項技術者將容易瞭解用於將化合物投與鼻黏膜表面之醫藥上可接受之載劑。該等載劑闡述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」(第16版，1980，Arthur Osol編輯)中，其揭示內容以引用方式併入本文中。
適當載劑之選擇取決於預計之特定投與類型。為經由上呼吸道進行投與，可將組合物調配成溶液(例如，緩衝或未緩衝水或等滲鹽水)或懸浮液以用於以液滴或噴霧形式進行鼻內投與。較佳地，該等溶液或懸浮液相對於鼻分泌物等滲且具有例如約pH 4.0至約pH 7.4或pH 6.0至pH 7.0之間之大致相同pH。緩衝劑應在生理上相容且包括(僅 舉例而言)磷酸鹽緩衝劑。例如，將代表性鼻去充血劑闡述為緩衝至約6.2之pH(Remington's，同上所述，第1445頁)。當然，熟習此項技術者可容易確定關於用於經鼻及/或上呼吸道投與之無害水載劑之適宜鹽水含量及pH。
常見鼻內載劑包含黏度為例如約10cp至約3000cp或約2500cp至6500cp或更大之鼻凝膠、乳霜、膏或軟膏，其亦可用於提供與鼻黏膜表面之更持久接觸。該等載劑黏性調配物可基於(僅舉例而言)業內熟知之高黏度烷基纖維素及/或其他生物相容載劑(例如參見上文所引用之Remington's)。較佳烷基纖維素係例如濃度在約5mg/100ml載劑至約1000mg或更高/100ml載劑之間之甲基纖維素。甲基纖維素之更佳濃度係(僅舉例而言)約25mg/100ml載劑至約150mg/100ml載劑。
亦可包括其他成份(例如業內已知之防腐劑、著色劑、潤滑或黏性礦物油或植物油、香料、天然或合成植物提取物(例如芳族油)及保濕劑及黏度增強劑(例如，甘油))以提供用於調配物之額外黏度、保濕性及舒適質地及氣味。為經鼻投與本發明之溶液或懸浮液，在業內可利用各種裝置生成液滴、微滴及噴霧。
製備含有一或多個劑量之擬投與藥物之預量測單位劑量分配器(包括含有用於以液滴或噴霧遞送之溶液或懸浮液之滴管或裝置裝置)且係本發明之另一目標。本發明亦包括套組，其含有化合物之一或多個單位脫水劑量以及任一所需鹽及/或緩衝劑、防腐劑、著色劑及諸如此類以準備用於藉由添加適宜量水來製備溶液或懸浮液。
本發明之另一態樣係關於至少一種本發明化合物用於製造藥劑之用途。本發明亦係關於用作藥劑或用於本發明治療方法中之本發明化合物。換言之，本發明涵蓋治療與未調控c-kit轉導有關之疾病之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之如上文所定義之至 少一種化合物。
更特定而言，本發明旨在治療選自以下之疾病之方法：自體免疫疾病、過敏性疾病、骨質流失、癌症(例如白血病及GIST)、腫瘤血管生成、發炎性疾病、發炎性腸病(IBD)、間質性膀胱炎、肥大細胞增多症、感染疾病、代謝病症、纖維化、糖尿病及CNS病症，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之上文所描繪之至少一種化合物。
上述化合物可用以製造用於治療與未調控c-kit轉導有關之疾病之藥劑，該等疾病包括但不限於：
- 腫瘤疾病，例如肥大細胞增多症、犬肥大細胞瘤、實體瘤、人類胃腸道間質瘤(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、結直腸癌、胃癌、胃腸道間質瘤、睪丸癌、膠質母細胞瘤、實體瘤及星狀細胞瘤。
- 腫瘤血管生成。
- 代謝疾病，例如糖尿病及其慢性併發症、肥胖症、II型糖尿病、高脂血症及脂質代謝障礙、動脈粥樣硬化、高血壓及心血管疾病。
- 過敏性疾病，例如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎、過敏症候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性靜脈炎及昆蟲咬傷皮膚發炎及吸血寄生蟲感染。
- 間質性膀胱炎。
- 骨質流失(骨質疏鬆)。
- 發炎性疾病，例如類風濕性關節炎、結膜炎、類風濕性脊柱炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況。
- 自體免疫疾病，例如多發性硬化、乾癬、腸發炎性疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎及多關節炎、局部及全身性硬皮病、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、結節性全身動脈炎、自體免疫腸病以及增殖性腎小球腎炎。
- 任一器官移植(包含腎、胰腺、肝、心、肺及骨髓)中之移植物抗宿主疾病或移植物排斥。
- 本發明所涵蓋之其他自體免疫疾病：慢性活動性肝炎及慢性疲勞症候群。
- 表皮下起泡病症，例如天皰瘡。
- 血管炎。
- 與黑素細胞功能障礙有關之疾病，例如自黑素細胞功能障礙引起之黑素增多病且包含著色斑、日光性及老年性著色斑、杜百威黑變病(Dubreuilh melanosis)、痣以及惡性黑素瘤。就此而言，本發明涵蓋如上文所定義之化合物在製造用於使人類皮膚增白之藥劑或化妝品組合物中之用途。
- CNS病症，例如精神病症、偏頭痛、疼痛、記憶力喪失及神經細胞退化。更特定而言，本發明方法可用於治療下列病症：抑鬱症，包括情緒惡劣性病症、循環性情感病症、雙相性抑鬱症、嚴重或「憂鬱型」抑鬱症、典型型抑鬱症、難治性抑鬱症、季節性抑鬱症、厭食症、貪食症、經前症候群、絕經後症候群、其他症候群(例如智力下降及注意力喪失)、悲觀煩惱、精神激動、自我貶低、性慾降低；疼痛，包括急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、傷害性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、精神性疼痛症候群；焦慮病症，包括與換氣過度及心律失常有關之焦慮、恐懼症、強迫症、創傷後應激病症、急性應急病症、廣泛性焦慮病症；精神病急症，例如恐慌發作，包括精神病、妄 想病症、轉換病症、恐怖症、狂躁、譫妄症；分離性事件，包括分離性遺忘症、分離性漫遊及分離性認同病症；人格解體、緊張症、癲癇發作；嚴重精神病急症，包括自殺行為、自我忽略、強烈或攻擊性行為、創傷、邊緣性人格及急性精神病；精神***症，包括偏執型精神***症、錯亂型精神***症、緊張型精神***症及未分化型精神***症，
- 神經退化性疾病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、朊病毒病、運動神經元疾病(MND)及肌萎縮側索硬化(ALS)。
- 如本文所提及之物質使用病症，包括但不限於藥物成癮、藥物濫用、藥物習慣、藥物依賴、戒斷症候群及超劑量。
- 大腦缺血。
- 纖維化。
- 杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)。
對於肥大細胞增多症而言，本發明涵蓋如上文所定義之化合物在治療可如下分類之不同種類中之用途：種類I係由兩個子類(IA及IB)構成。種類IA係肥大細胞滲入嚴格侷限於皮膚中之疾病。此種類代表最常見形式之疾病且包括：i)色素性蕁麻疹，最常見形式之皮膚肥大細胞增多症，尤其係在兒童中所遇到者；ii)瀰漫性皮膚肥大細胞增多症：iii)孤立性肥大細胞瘤；及iv)一些稀有子型，例如大皰性肥大細胞增多症、紅皮性肥大細胞增多症及毛細管擴張性肥大細胞增多症。該等形式之特徵在於其具有極佳預後，且在兒童中具有自發性復原並在成人中具有極惰性過程。此疾病形式之長期存活通常與正常群體相當，且很少轉變成另一形式之肥大細胞增多症。種類IB係由涉及皮膚或並不涉及皮膚之惰性全身性疾病(SM)代表。與兒童相比，該等形式更常見於成人中。該疾病之過程通 常係惰性的，但有時可發生攻擊性或惡性肥大細胞增多症之體徵，從而引起進行性受損器官功能。
種類II包括具有相關血液學病症(例如骨髓增殖性或骨髓發育不良症候群或急性白血病)之肥大細胞增多症。該等惡性肥大細胞增多症通常並不涉及皮膚。該疾病之進展通常取決於決定預後之相關血液學病症之類型。
種類III係由攻擊性全身性肥大細胞增多症代表，其中通常藉由異常肥大細胞引起多器官巨大滲入。在患有此類攻擊性臨床過程之患者中，指示骨髓增殖性病症之周邊血特徵較為明顯。類似於急性白血病，該疾病之進展可極其迅速，或一些患者可顯示較長存活時間。
最後，肥大細胞增多症之種類IV包括肥大細胞白血病，其特徵在於存在代表10%以上之白血細胞之循環肥大細胞及肥大細胞祖細胞。此實體可能代表最稀有類型之人類白血病，且類似於惡性肥大細胞增多症之快速進展變體具有極差預後。肥大細胞白血病可重新發生或在色素性蕁麻疹或全身性肥大細胞增多症之末期發生。
本發明亦涵蓋所述用於治療復發性細菌感染、無症狀時段之後之複生性感染(例如細菌膀胱炎)之方法。更特定而言，可實踐本發明以用於治療表現FimH之細菌感染，例如格蘭氏陰性腸細菌(Gram-negative enterobacteria)，包含大腸桿菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、黏質沙雷菌(Serratia marcescens)、弗氏檸檬酸菌(Citrobactor freudii)及鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)。
在治療細菌感染之此方法中，較為關注單獨、依序或同時投與至少一種選自以下之抗生素：桿菌肽(bacitracin)、頭孢菌素(cephalosporin)、青黴素(penicillin)、胺基糖苷、四環素(tetracycline)、鏈黴素(streptomycin)及大環內酯抗生素(例如紅黴素 (erythromycin))、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、放線菌素(actinomycin)、磺醯胺及甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)。
在一個較佳實施例中，本發明係關於治療例如以下腫瘤疾病之方法：肥大細胞增多症、犬肥大細胞瘤、實體瘤、人類胃腸道間質瘤(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、結直腸癌、胃癌、胃腸道間質瘤、睪丸癌、膠質母細胞瘤及星狀細胞瘤，其包含向需要該治療之人類或哺乳動物(尤其係狗及貓)投與如本文所定義之化合物。
在一個其他較佳實施例中，本發明係關於治療例如以下過敏性疾病之方法：哮喘、過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎、過敏症候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性靜脈炎及昆蟲咬傷皮膚發炎及吸血寄生蟲感染，其包括向需要該治療之人類或哺乳動物(尤其係狗及貓)投與如本文所定義之化合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於治療例如以下發炎性疾病之方法：類風濕性關節炎、結膜炎、類風濕性脊柱炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況，其包含向需要該治療之人類投與如本文所定義之化合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於治療諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、運動神經元疾病(MND)及肌萎縮側索硬化(ALS)等神經退化性疾病之方法。
在另一較佳實施例中，本發明係關於治療諸如以下自體免疫疾病之方法：多發性硬化、乾癬、腸發炎性疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、類風濕性關節炎及多關節炎、局部及全身性硬皮病、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、修格連氏 症候群、結節性全身動脈炎、自體免疫腸病以及增殖性腎小球腎炎，其包含向需要該治療之人類投與如本文所定義之化合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於治療任一器官移植(包含腎、胰腺、肝、心、肺及骨髓)中之移植物抗宿主疾病或移植物排斥之方法，其包含向需要該治療之人類投與如本文所定義之化合物。
在另一實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種其他活性醫藥藥劑以足以提供治療效應之量組合投與。在一個實施方案中，同時共投與本發明化合物及其他藥劑。在另一實施方案中，依序共投與本發明化合物及其他藥劑。
活體外TK抑制分析之實例 C-Kit WT抑制分析程序： - 增殖分析
對BaF3 Kit WT細胞系實施比色定量細胞增殖及活力分析(購自Promega之試劑CellTiter-Blue，目錄編號為G8081)。
在96孔板之每個孔中接種總共2.104個細胞/50μl。藉由添加0至10μM範圍內之½連續稀釋物之2×藥物溶液來開始處理。在37℃下培育48小時之後，向每一孔中添加10μl CellTiter-Blue試劑之½稀釋物且將板放回培育器中再保持4小時。CellTiter-Blue試劑之螢光強度與活細胞數量成正比，且使用POLARstar OMEGA微量板讀數儀(BMG LabteckSarl)記錄數據(544Ex/590Em)。使用沒有細胞之背景對照作為空白對照。分析之陽性對照對應於在不存在藥物處理下獲得之細胞增殖(100%增殖)。一式三份對每一試樣進行實驗。結果表示為在不存在處理下獲得之增殖百分比。
所有藥物皆製成存於DMSO中之20mM儲備溶液並儲存於-80℃下。在每一實驗之前於介質中新製藥物稀釋物。在每一實驗中包括DMSO對照。
- 細胞
表現Human Kit WT之細胞系源自鼠類IL3-依賴性Ba/F3 proB類淋巴細胞。將Ba/F3 Kit WT細胞維持在含有10% FCS且補充有250ng/ml重組鼠類SCF之RPMI培養基中。
實驗結果：
使用上述方案之本發明各種化合物之實驗結果陳述於表2中：
發明者觀察到本發明之式(I)化合物類別對蛋白質激酶且更特定而言天然c-kit之極有效抑制。表2中所列示之化合物充分代表了式(I)化合物之類別。

Claims (26)

  1. 一種式I化合物， 其中A係芳基或雜芳基；n係1、2、3、4或5；各R1獨立地為氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R2、R3及R4各獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；R5係氫、C1-C6烷基或增溶基團；X係-(C=O)-、-O-、-S-、-NR6-或-(CH2)n-，其中n係0、1或2且R6代表氫、C1-C6烷基或增溶基團；Q係烷基或芳基或雜芳基或雜環烷基，其中烷基、芳基、雜 芳基及雜環烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、SO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式II： 其中：R1a係氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R1b係氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環 烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R2、R3及R4各獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；R5係氫、C1-C6烷基或增溶基團；X係-(C=O)-、-O-、-S-、-NR6-或-(CH2)n-，其中n係0、1或2且R6代表氫、C1-C6烷基或增溶基團；Q係烷基或芳基或雜芳基或雜環烷基，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、SO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式III： 其中：R2、R3及R4各獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；Z係N或CR7，其中R7係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、雜環烷基、-NRR'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；Y係N或CR8，其中R8係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、雜環烷基、-NRR'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自氫、鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式VI： 其中：R1a係氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其 中烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R1b係氫、鹵素、NH2、OH、CN、烷基或芳基或雜芳基，其中烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基；R2、R3及R4獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；R5係氫、C1-C6烷基或增溶基團；X係-(C=O)-、-O-、-S-、-NR6-或-(CH2)n-，其中n係0、1或2且R6代表氫、C1-C6烷基或增溶基團；Q係烷基或芳基或雜芳基或雜環烷基，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、SO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O-(CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O- (CH2)q-R”基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
  5. 如請求項1之化合物，其具有式V： 其中：R2、R3及R4各獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；R5係氫、C1-C6烷基或增溶基團；Z係N或CR7，其中R7係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、雜環烷基、-NRR'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；Y係N或CR8，其中R8係氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、雜環烷基、-NRR'、-CONRR’基團，其中R及R'各獨立地選自氫或C1-C6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自氫、鹵素、鹵甲基、直鏈或具支鏈C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、硫烷基、氰基、鹵烷氧基、-C≡C-R、增溶基團、-NRR'、-NR-CO-R'、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-(CH2)p-NRR'、-O- (CH2)q-NRR’、-(CH2)p-R”、-O-(CH2)q-R”基團，其中R及R'各獨立地選自氫、烷基或芳基或雜芳基，R”係雜芳基或雜環烷基，p係1或2且q係2或3。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其選自：(6-甲基-2-鄰-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺{6-甲基-2-[4-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺(6-甲基-2-對-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺{6-甲基-2-[4-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺{6-甲基-2-[4-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺3-[5-甲基-6-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苄腈(6-甲基-2-間-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺 (6-甲基-2-間-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺3-[5-甲基-6-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苄腈(6-甲基-2-吡啶-3-基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺{6-甲基-2-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺{2-[3-(2-二甲基胺基-乙氧基)-苯基]-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺(6-甲基-2-喹啉-3-基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[2-(3-氟-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-嗎啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺(2-苄基-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-吡咯啶-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-六氫吡啶-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基- 噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-嗎啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-吡咯啶-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[2-(3-氯-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[2-(3-氯-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(6-甲基-2-間-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-六氫吡啶-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺{2-[5-第三丁基-2-(2-二甲基胺基-乙氧基)-苯基]-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[2-(3-甲烷磺醯基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3- 基-嘧啶-2-基)-胺{6-甲基-2-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-噁唑-5-基-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺{6-甲基-2-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[6-甲基-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺[6-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺{6-甲基-2-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺{6-甲基-2-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺{6-甲基-2-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺{6-甲基-2-[4-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(5-吡啶-4-基- 噁唑-2-基)-胺[2-(3-氟-苄基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺(6-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-嘧啶-5-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-嘧啶-5-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-嘧啶-5-基-噻唑-2-基)-胺(6-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-噻 唑-2-基)-胺{6-甲基-2-[4-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-(4-嘧啶-5-基-噻唑-2-基)-胺(6-甲基-2-間-甲苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-(4-嘧啶-5-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-嘧啶-5-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-氯-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-嘧啶-5-基-噻唑-2-基)-胺4-{2-[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈4-{2-[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈4-{2-[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄醯胺4-{2-[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄醯胺4-{2-[6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄醯胺4-[2-(6-甲基-2-間-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-基胺基)-噻唑-4-基]-苄腈4-{2-[6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈4-{2-[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈[6-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶- 3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[6-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[1,6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[1,6-二甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[1,6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[1,6-二甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-胺(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基- 噻唑-2-基)-胺[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[1-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(4-二氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(4-二氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺{1,6-二甲基-2-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺{1,6-二甲基-2-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(4-二氟甲基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺{1,6-二甲基-2-[4-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺{1,6-二甲基-2-[4-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-1-異丙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[1-異丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(1-異丙基-6-甲基-2-間-甲苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-1-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡 啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(1-乙基-6-甲基-2-間-甲苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[1-乙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[4-(2-氯-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-胺[4-(2-氯-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-2-間-甲苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺[4-(2-氯-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-胺[2-(3-二氟甲基-苯基)-1-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[1-乙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺4-{2-[2-(3-二氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈4-[2-(1,6-二甲基-2-間-甲苯基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-噻唑-4-基]-苄腈[2-(3-二氟甲基-苯基)-3,6-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺4-{2-[1,6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈[1-乙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[3,6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶- 3-基-噻唑-2-基)-胺[3,6-二甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺(3,6-二甲基-2-間-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[4-(2-氯-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-[2-(3-二氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-胺[2-(3-甲烷磺醯基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-甲烷磺醯基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺乙烯磺酸{3-[1,6-二甲基-5-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-三氟甲基-苯基}-醯胺[2-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-氟-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-甲氧基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺3-{2-[2-(3-二氟甲基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈4-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈3-[2-(6-甲基-2-間-甲苯基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-噻唑-4-基]- 苄腈3-{2-[6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈4-{2-[2-(3-甲烷磺醯基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈[2-(3-二甲基胺基-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-二甲基胺基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺乙烷磺酸{3-[1,6-二甲基-5-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-醯胺乙烯磺酸{3-[1,6-二甲基-5-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-醯胺[2-(3-異丙基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-第三丁基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺4-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈[2-(3-乙炔基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-異丙基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺4-{2-[2-(3-乙炔基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈4-{2-[2-(3-異丙基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]- 噻唑-4-基}-苄腈4-{2-[2-(3-異丙基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈4-{2-[2-(3-第三丁基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈[2-(3-第三丁基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-乙炔基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-異丙基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-異丙基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-第三丁基-苯基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺[2-(3-第三丁基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺4-{2-[2-(3-第三丁基-苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基]-噻唑-4-基}-苄腈。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其 醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種用於局部投與之化妝品組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療肥大細胞增多症。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療血液惡性病、骨髓增殖性病症、其他增殖性病症、自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病或神經疾病。
  12. 如請求項11之供使用化合物，其中該血液惡性病係急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)或嗜伊紅白血球增多症候群(HES)。
  13. 如請求項11之供使用化合物，其中該增殖性病症係癌症。
  14. 如請求項11之供使用化合物，其中該自體免疫病症係多發性硬化、乾癬、腸發炎性疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎及多關節炎、局部及全身性硬皮病、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、結節性全身動脈炎、自體免疫腸病、異位性皮炎或增殖性腎小球腎炎。
  15. 如請求項11之供使用化合物，其中該過敏性疾病係哮喘、過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎、過敏症候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性靜脈炎及昆蟲咬傷皮膚發炎或吸血寄生蟲感染。
  16. 如請求項11之供使用化合物，其中該神經疾病係亨廷頓氏病 (Huntington’s disease)、精神***症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
  17. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作蛋白質激酶之抑制劑。
  18. 如請求項17之化合物，其中該蛋白質激酶係天然及/或突變c-kit。
  19. 如請求項7之醫藥組合物，其進一步包含另一活性藥劑。
  20. 如請求項10至16中任一項之化合物，其與另一活性藥劑組合使用。
  21. 一種治療或預防個體之蛋白質激酶相關疾病或病症之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項21之方法，其中該蛋白質激酶係酪胺酸激酶。
  23. 如請求項22之方法，其中該酪胺酸激酶係c-kit。
  24. 一種治療血液惡性病、骨髓增殖性病症、另一增殖性病症、自體免疫病症或皮膚病症之方法，其包含向有需要之人類或動物個體投與有效量之如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之方法，其進一步包含向該個體同時或依序投與有效量之至少一種其他活性藥劑。
  26. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造欲用於治療下列疾病或病症之一之藥劑：肥大細胞增多症、血液惡性病、骨髓增殖性病症、另一增殖性病症、自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病或神經疾病。
TW103121276A 2013-06-20 2014-06-19 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物 TW201534597A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13305837 2013-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201534597A true TW201534597A (zh) 2015-09-16

Family

ID=48741004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103121276A TW201534597A (zh) 2013-06-20 2014-06-19 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10202370B2 (zh)
EP (1) EP3010906B1 (zh)
AR (1) AR096654A1 (zh)
HK (1) HK1222396A1 (zh)
TW (1) TW201534597A (zh)
WO (1) WO2014202763A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
US11834441B2 (en) 2019-12-06 2023-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021242790A1 (en) * 2020-05-26 2021-12-02 Baylor College Of Medicine Novel soluble epoxide hydrolase inhibitors and method of use thereof
TW202202499A (zh) * 2020-07-09 2022-01-16 大陸商蘇州愛科百發生物醫藥技術有限公司 一種atx抑制劑及其製備方法和應用
CN114380817A (zh) * 2020-10-21 2022-04-22 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑并2-氨基-1,3,4-噻二唑化合物及其制法和药物用途
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
AU2022306297A1 (en) 2021-07-09 2024-02-08 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2024017381A1 (zh) * 2022-07-22 2024-01-25 深圳众格生物科技有限公司 一种抑制irak4活性的化合物及其应用
CN115850258A (zh) * 2022-12-27 2023-03-28 东北林业大学 一种马赛替尼的合成方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SK6652000A3 (en) * 1997-11-11 2002-05-09 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
CN101481359A (zh) * 1999-04-15 2009-07-15 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
BRPI0313165B8 (pt) 2002-08-02 2021-05-25 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis e sua utilização como inibidores de c-kit
ATE396731T1 (de) * 2003-03-25 2008-06-15 Vertex Pharma Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen
CA2536151A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors
KR20070118068A (ko) * 2004-11-23 2007-12-13 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 신규의 이원 헤테로고리 화합물, 그 제조방법 및 이들을포함하는 조성물
DE602006003733D1 (de) * 2005-02-10 2009-01-02 Smithkline Beecham Corp Pyridopyrazolopyrimidinderivate und ihre anwendung gegen krebs und diabetes
WO2007081630A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
US7989461B2 (en) * 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
EP1878733A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives as ALK-5 inhibitors
EP2078010B1 (en) * 2006-12-29 2014-01-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
WO2009063240A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Arrow Therapeutics Limited 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of aurora kinase
WO2009084695A1 (ja) * 2007-12-28 2009-07-09 Carna Biosciences Inc. ２－アミノキナゾリン誘導体
US8759345B2 (en) * 2008-04-28 2014-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazoles as prolyl hydroxylase inhibitors
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基***并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
JP5599815B2 (ja) * 2008-12-19 2014-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
MX2011009807A (es) 2009-03-19 2011-09-29 Medical Res Council Technology Compuestos.
MX2011012632A (es) * 2009-05-27 2012-03-06 Abbott Lab Inhibidores de actividad de cinasa tipo pirimidina.
JP5607241B2 (ja) * 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
KR20130141500A (ko) * 2010-09-29 2013-12-26 크리스탈지노믹스(주) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
JP5959537B2 (ja) 2011-01-28 2016-08-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
MX2013010898A (es) 2011-03-24 2013-12-06 Chemilia Ab Novedoso derivados de la pirimidina.
WO2012143144A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3010906A1 (en) 2016-04-27
WO2014202763A1 (en) 2014-12-24
US10202370B2 (en) 2019-02-12
HK1222396A1 (zh) 2017-06-30
EP3010906B1 (en) 2019-06-12
AR096654A1 (es) 2016-01-27
US20160152608A1 (en) 2016-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201534597A (zh) 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
TWI523852B (zh) 經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途
JP4726486B2 (ja) ２−（３−アミノアリール）アミノ−４−アリール−チアゾールおよびそれらのｃ−ｋｉｔ阻害薬としての使用法
CN103717591B (zh) 作为选择性蛋白激酶(c-kit)抑制剂的噁唑和噻唑衍生物
JP5204643B2 (ja) 置換オキサゾール誘導体、およびチロシンキナーゼ阻害薬としてのそれらの使用
JP2007519711A (ja) チロシンキナーゼ阻害薬としての２−（３−置換−アリール）アミノ−４−アリール−チアゾール
EP3350176B1 (en) Novel oxazole derivatives that inhibit syk
EP3122744B1 (en) Diazaspiroalkaneone-substituted oxazole derivatives as spleen tyrosine kinase inhibitors