CN102083828B

CN102083828B - 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物

Info

Publication number: CN102083828B
Application number: CN2009801139589A
Authority: CN
Inventors: 李小林; 刘晓东; J·洛伦; V·莫尔泰尼; J·纳巴卡; V·叶; D·基亚内利
Original assignee: IRM LLC
Current assignee: IRM LLC
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2013-11-13
Anticipated expiration: 2029-02-20
Also published as: EP2252612A1; EP2252612B1; CA2714700A1; AU2009217356B2; CA2714700C; AU2009217356A1; KR20100115379A; CN102083828A; MX2010009207A; WO2009105712A1; EA201001331A1; TW200940538A; JP2011513231A; CL2009000400A1; AR070469A1; EA018551B1; US20110183997A1; ES2383331T3; PE20091492A1; US8278452B2

Abstract

本发明提供一类新的式(I)化合物、包含此类化合物的药物组合物，其用于治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或病症，特别是与c-kit、PDGFRα和PDGFRβ激酶的异常活化相关的疾病或病症。

Description

作为C-KIT和PDGFR激酶抑制剂的杂环化合物和组合物

相关申请的交叉参考

本申请要求于2008年2月22日提交的临时申请号为61/030,912的美国专利申请的优先权。将该申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供一类新的化合物、包含此类化合物的药物组合物和使用此类化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或病症、特别是与c-kit、PDGFRα和PDGFRβ激酶的异常活化相关的疾病或病症的方法。

背景

蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种细胞过程和保持对细胞功能的控制中扮演重要角色。这些激酶的部分非限制性列表包括：受体酪氨酸激酶例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3、B-RAF；非受体酪氨酸激酶如Abl、融合激酶BCR-Abl、Lck、Bmx和c-src；和丝氨酸/苏氨酸激酶如c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)及SAPK2α和SAPK2β。在许多疾病状态中观察到了异常的激酶活性，所述疾病状态包括良性和恶性的增殖性病症以及由免疫和神经***不合适的激活所导致的疾病。

本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，并因此被预期可用于治疗激酶相关的疾病。

发明概述

一方面，本发明提供式I化合物：

其中：

R₁选自卤素、C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中所述的R₁的C_1-6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、＝N(OH)、C_1-4烷氧基和苯氧基(benzoxy)；其中所述的R₁的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、羟基-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、-X₁NR_3aR_3b、-X₁C(O)R_3a、-X₁C(O)OR_3a、-X₁OR_3a、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中X₁选自键和C_1-4亚烷基；其中R_3a和R_3b独立地选自氢和C_1-6烷基；

R₂选自甲基和乙基；

A是含有2或3个选自＝N-、-NR₄-、-O-和-S(O)_0-2-的杂原子或基团的不饱和5元环；其中R₄选自氢、C_1-4烷基和C_3-8环烷基；其中所述的R₄的C_1-4烷基或C_3-8环烷基可以具有被选自O、S(O)_0-2和NR₃₀的杂原子替换的亚甲基；其中R₃₀选自氢和C_1-4烷基；其中A可以任选被C_1-2烷基取代；和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的(individual)异构体及异构体混合物；和这些化合物的药学上可接受的盐及溶剂合物(例如水合物)。

在第二个方面，本发明提供药物组合物，其包含：式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体及异构体混合物；或其药学上可接受的盐，以及一种或多种适当的赋形剂。

在第三个方面，本发明提供治疗动物疾病(其中激酶活性特别是c-kit、PDGFRα和/或PDGFRβ活性的抑制可预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状(symptomology))的方法，该方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体及异构体混合物或其药学上可接受的盐。

在第四个方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗其中激酶活性特别是c-kit、PDGFRα和/或PDGFRβ活性促成疾病的病理学和/或症状的动物疾病的药物中的用途。

在第五个方面，本发明提供制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单独的异构体及异构体混合物和其药学上可接受的盐的方法。

发明详述

定义

“烷基”，作为基团以及作为其它基团例如卤素-取代的-烷基和烷氧基的结构元件，可以是直链或支链的。C_1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。

“芳基”意指总共含有6-10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环。例如，本申请中所用的C_6-10芳基包括但不限于苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”意指衍生自芳基基团的二价基团。

“杂芳基”是含有1-3个独立地选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-(其中R是氢、C_1-4烷基或氮保护基团)的杂原子的5-15元不饱和环***。例如，本申请中所用的C_1-10杂芳基(“C_1-10”意指环***中存在1-10个碳原子)包括但不限于吡唑基、吡啶基、吲哚基、噻唑基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-6-基、呋喃基、苯并[b]呋喃基、吡咯基、1H-吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、

唑基、苯并[d]噻唑-6-基、1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基、喹啉基、1H-吲哚基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基和2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-7-基等。

“环烷基”意指总共含有标明数目的环原子的饱和的或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的(bridged)多环。例如，C_3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“杂环烷基”意指3-8元的、饱和的或部分不饱和的环***，其含有1-3个独立地选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-(其中R是氢、C_1-4烷基或氮保护基团)的杂原子。例如，用于描述本发明化合物的本申请中使用的C_3-8杂环烷基包括但不限于吗啉代、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、哌啶基、异喹啉基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。

“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但还可以是溴或碘。

“激酶小组(Panel)”是包括下列激酶的一组激酶：Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/cyclinB、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBα、cSrc、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/cyclinA、MINK、SRPK1、CDK3/cyclinE、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/cyclinD3、MLCK、TrkA、CDK7/cyclinH/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1Bα、EphA1、PDGFRβ、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBβ、EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3Kγ、PI3Kδ和PI3-Kβ。采用激酶小组(野生型和/或其突变)来筛选本发明化合物，本发明化合物抑制所述小组成员中的至少一个成员的活性。

“BCR-Abl的突变型”是指野生型序列的单个或多个氨基酸变化。BCR-ABL中的突变破坏蛋白质和抑制剂(例如，格列卫(Gleevec)等)之间的关键接触点，更通常诱导从无活性状态转变为活性状态，即转变为BCR-ABL和格列卫不能够结合的构象。根据临床样品分析，发现的与耐药(resistant)显型相关的突变的目录表(repertoire)随时间推移缓慢但无情地增长。突变似乎簇集在四个主要的区域。一组突变(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括形成ATP的磷酸结合环(也被称为P-环)的氨基酸。第二组突变(V289A、F311L、T315I、F317L)可以发现于格列卫结合位点并与抑制剂通过氢键或范德华作用而直接相互作用。第三组突变(M351T、E355G)聚集在催化结构域附近。第四组突变(H396R/P)位于活化环中，活化环的构象是控制激酶活化/失活的分子开关。在CML和ALL患者中检测到的与格列卫耐药相关的BCR-ABL点突变包括：M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(由单个字母代码标明的氨基酸位是GenBank序列的那些，登录号AAB60394，并相应于ABL 1a型；Martinelli等人，Haematologica/The Hematology Journal，2005年4月；90-4)。除非本发明另有说明，否则Bcr-Abl是指该酶的野生型和突变型。

“治疗”意指减轻或消除疾病和/或其伴随的症状的方法。

优选的实施方案的描述

c-kit基因编码受体酪氨酸激酶，并且c-kit受体的配体称为干细胞因子(SCF)，SCF是肥大细胞的主要生长因子。在正常细胞中，c-kit受体蛋白酪氨酸激酶的活性是受调节的，c-kit基因产物的正常功能活性对于维持正常的血生成(hematopoeisis)、黑素生成、配子发生(genetogenesis)及肥大细胞的生长和分化是至关重要的。引起缺乏SCF结合的c-kit激酶活性的组成性活化的突变与从哮喘到恶性人癌症的各种疾病相关。

就式I化合物而言，在一个实施方案中，其为式Ia化合物：

其中：

R₁选自卤素、C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中所述的R₁的C_1-6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、＝N(OH)、C_1-4烷氧基和苯氧基；其中所述的R₁的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、羟基-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、-X₁NR_3aR_3b、-X₁C(O)R_3a、-X₁C(O)OR_3a、-X₁OR_3a、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中X₁选自键和C_1-4亚烷基；其中R_3a和R_3b独立地选自氢和C_1-6烷基；R₂选自甲基和乙基；Y₁选自O、S和NR₄；其中R₄选自氢和C_1-4烷基；且Y₂选自N和CR₄；其中R₄选自氢和C_1-4烷基。

在另一个实施方案中，R₁选自卤素、C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中所述的R₁的C_1-6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：羟基、卤素、C_1-6烷氧基、苯氧基和＝N(OH)；其中所述的R₁的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、羟基-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、-X₁NR_3aR_3b、-OR_3a、-C(O)R_3a和C_3-10杂芳基；其中X₁选自键和C_1-4亚烷基；其中R_3a和R_3b独立地选自氢和C_1-6烷基；且R₂选自甲基和乙基。

在另一个实施方案中，R₁选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1-二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、1H-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；其中所述吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、1H-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基或环己基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：氯、氟、溴、羟基、羟基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、氨基-甲基、甲基-羰基、三氟甲基、二氟乙基和三氟甲氧基。

在另一实施方案中，为选自下列的化合物：1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；3-(5-{[5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环丙基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-乙基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氯苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环丁基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-氯苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环戊基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环己基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-氟苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[(2S)-丁-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-丙基-1，2，4-二唑-3-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(丁-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-叔丁基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(戊-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-羟基丙-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(烷-4-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-羟基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；4-(3-{[3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，4-

二唑-5-基)苄腈；2-(3-{[3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，4-

二唑-5-基)苄腈；3-(5-{[5-(3-羟基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(3-{[3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，4-二唑-5-基)苄腈；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(6-羟基吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[4-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，5-二甲基-1，3-

唑-4-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-4-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-羟基丙基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1-羟基环丙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(烷-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-

二唑-5-基)-3-氟苄腈；3-(5-{[5-(1-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(氧杂环丁-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1-羟基丙-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基丙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1，2，4-二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡嗪-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-氧代环丁基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基环戊基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(乙氧基甲基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2R)-氧杂环戊-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1，2，4-二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2S)-氧杂环戊-2-基]-1，2，4-二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氯-4-氟苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基环丁基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(

烷-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)氨基]苯基}-6-氧化(oxido)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-6-

；3-(5-{[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[6-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[4-(氨基甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-乙酰基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-乙酰基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-苯氧基乙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2R)-2-甲基氧杂环戊-2-基]-1，2，4-二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2R)-

烷-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2S)-

烷-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；和1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮。

在另一个实施方案中，为式Ib化合物：

其中：R₁选自卤素、C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中所述的R₁的C_1-6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基和苯氧基；其中所述的R₁的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、羟基-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、-X₁NR_3aR_3b、-X₁C(O)R_3a、-X₁C(O)OR_3a、-X₁OR_3a、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中X₁选自键和C_1-4亚烷基；其中R_3a和R_3b独立地选自氢和C_1-6烷基；R₂选自甲基和乙基；且Y₃选自O、S和NR₄，其中R₄选自氢和C_1-4烷基。

在另一个实施方案中，为选自以下的化合物：1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-

二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-

二唑-2-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-氯苯基)-1，3，4-

二唑-2-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，3，4-

二唑-2-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，3，4-

二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-叔丁基-1，3，4-

二唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环己基-1，3，4-二唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环戊基-4H-1，2，4-***-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-氯苯基)-4H-1，2，4-***-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环己基-4H-1，2，4-***-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-4H-1，2，4-***-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，2-二甲基丙基)-4H-1，2，4-***-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-4H-1，2，4-***-3-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-氯苯基)-4H-1，2，4-***-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环丁基-4H-1，2，4-***-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；和1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮。

在另一个实施方案中，为式Ic化合物：

其中：R₁选自卤素、C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中所述的R₁的C_1-6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基和苯氧基；其中所述的R₁的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、羟基-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、-X₁NR_3aR_3b、-X₁C(O)R_3a、-X₁C(O)OR_3a、-X₁OR_3a、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_3-10杂芳基；其中X₁选自键和C_1-4亚烷基；其中R_3a和R_3b独立地选自氢和C_1-6烷基；R₂选自甲基和乙基；且Y₄选自CR₄和NR₄，其中R₄选自氢和C_1-4烷基。

在另一个实施方案中，为选自以下的化合物：1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(3-苯基-1，2，4-

二唑-5-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[3-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-5-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[3-(丙-2-基)-1，2，4-

二唑-5-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；和1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-唑-5-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮。

在另一个实施方案中，为下文中实施例和表格中叙述的化合物。

本发明还包括本发明化合物或其药学上可接受的盐的所有适当的同位素变体(variations)。本发明化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常可见的原子质量不同的原子替换的化合物。可以引入到本发明化合物和其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²³I。本发明化合物和其药学上可接受的盐的某些同位素变体，例如其中引入了放射性同位素例如³H或¹⁴C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。在特定实例中，由于它们容易制备以及它们的可检测性，可以使用³H和¹⁴C同位素。在其它实例中，用同位素例如²H取代可以提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗益处，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。本发明化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体通常可以通过常规方法采用适当试剂的合适同位素变体来制备。

在一个实施方案中，本发明提供治疗受c-kit和PDGFRα/β激酶受体调节的疾病或疾患(condition)的方法，该方法包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

可以用本发明化合物和组合物调节的c-kit和/或PDGFR介导的疾病或疾患的实例包括但不限于肿瘤性病症、过敏性病症、炎性病症、自身免疫性病症、移植物抗宿主疾病、疟原虫相关的疾病、肥大细胞相关的疾病、代谢综合征、CNS相关病症、神经变性病症、疼痛情况、物质滥用障碍、朊病毒病、癌症、心脏病、纤维变性疾病、肺动脉高压(PAH)或原发性肺动脉高压(PPH)。

可以用本发明化合物和组合物治疗的肥大细胞相关的疾病的实例包括但不限于痤疮和痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、进行性骨化性纤维发育不良(FOP)、由于接触化学或生物武器(如炭疽和硫芥子气)引起的炎症和组织破坏、囊性纤维化病；肾病、炎性肌肉病症、HIV、II型糖尿病、脑局部缺血、肥大细胞增多症、药物依赖和戒断症状、CNS病症、预防和最小化脱发、细菌感染、间质性膀胱炎、炎症性肠综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、肿瘤血管生成、自身免疫性疾病、炎性疾病、多发性硬化(MS)、过敏性病症(包括哮喘)和骨损失。

可以用本发明化合物和组合物治疗的肿瘤性病症的实例包括但不限于肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、脊髓发育不良综合征、慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、胃癌、睾丸癌、成胶质细胞瘤或星形细胞瘤和黑色素瘤。

可以用本发明化合物和组合物治疗的过敏性病症的实例包括但不限于哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎、过敏性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、皮肤病(dermatosis)、结节性红斑、多形性红斑、皮肤坏死性静脉炎(cutaneous necrotizing venulitis)、昆虫叮咬皮肤炎症或吸血性寄生虫侵袭。

可以用本发明化合物和组合物治疗的炎性病症的实例包括但不限于类风湿性关节炎、IBS、IBD、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎或痛风性关节炎。

可以用本发明化合物和组合物治疗的自身免疫性病症的实例包括但不限于多发性硬化、银屑病、肠的炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩(Crohn’s)病、类风湿性关节炎、多关节炎、局部或***性硬皮病、***性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、斯耶格伦氏(Sjogren’s)综合征、结节性全动脉炎、自身免疫性肠病或增生性肾小球肾炎。

可以用本发明化合物和组合物治疗的移植物抗宿主疾病的实例包括但不限于器官移植如肾移植、胰腺移植、肝移植、心脏移植、肺移植或骨髓移植的移植物排斥。

可以用本发明化合物和组合物治疗的代谢综合征的实例包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖。

可以用本发明化合物和组合物治疗的CNS相关病症的实例包括但不限于抑郁、心境恶劣障碍、循环型情感性障碍、厌食症、易饿病(bulimia)、月经前期综合征、绝经后综合征、精神迟缓(mental slowing)、集中力缺失、悲观烦恼、精神激动、自嘲和***降低、焦虑症、精神病学病症(psychiatricdisorder)或精神***症。

可以用本发明化合物和组合物治疗的抑郁疾患的实例包括但不限于双相性抑郁、严重的或忧郁性抑郁、非典型的抑郁、难治性抑郁或季节性抑郁。可以用本发明化合物和组合物治疗的焦虑症的实例包括但不限于与换气过度和心律失常有关的焦虑、恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍和泛化性焦虑症。可以用本发明化合物和组合物治疗的精神病学病症的实例包括但不限于恐慌发作，包括精神病，妄想性障碍、转换障碍、恐惧症、躁狂症、谵妄、分离性发作(dissociative episode)包括分离性遗忘症、分离性漫游和分离性***行为、自我忽视、剧烈的或攻击性行为、创伤、边缘型人格和急性精神病如精神***症，包括偏执型精神***症、错乱型精神***症、紧张型精神***症和未分化型精神***症。

可以用本发明化合物和组合物治疗的神经变性病症的实例包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、朊病毒病、运动神经元病(MND)或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。

可以用本发明化合物和组合物治疗的疼痛情况的实例包括但不限于急性痛、术后痛、慢性痛、伤害性疼痛、癌症痛、神经性疼痛或心理性疼痛综合征。

可以用本发明化合物和组合物治疗的物质使用障碍的实例包括但不限于药物成瘾、药物滥用、药物习惯性、药物依赖性、戒断综合征或超剂量用药。

可以用本发明化合物和组合物治疗的癌症的实例包括但不限于黑色素瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、小细胞肺癌或其它实体肿瘤。

可以用本发明化合物和组合物治疗的纤维变性疾病的实例包括但不限于丙型肝炎(HCV)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肺纤维化或骨髓纤维化。

在另一个实施方案中，本发明提供提供治疗受c-kit激酶受体调节的疾病或疾患的方法，该方法包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

药理和用途

本发明化合物调节激酶的活性，并且例如可用于治疗其中激酶与疾病的病理和/或症状有关的疾病或病症。被本文所述的化合物和组合物抑制的并且本文所述的方法所针对的激酶的示例包括但不限于c-kit、Abl、Lyn、MAPK14(p38δ)、PDGFRα、PDGFRβ、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、LCK、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶。

肥大细胞(MC)是衍生自一特殊亚类的造血干细胞的组织元件，其产生大量的介质(mediators)，这些介质大部分具有强的促炎活性。由于MC分布在几乎所有的身体部位，活化的元件造成的介质分泌过多可能导致多器官衰竭。因此，肥大细胞是与许多疾病有关的关键参预者。本发明涉及治疗肥大细胞相关的疾病的方法，该方法包括施用能够减少肥大细胞的化合物或抑制肥大细胞脱粒的化合物至需要此种治疗的人。所述化合物可以选自c-kit抑制剂并且更特别是无毒性的、选择性和有效的c-kit抑制剂。优选地，所述抑制剂不能够加速在IL-3存在下培养的IL-3依赖细胞的死亡。

肥大细胞相关的疾病包括但不限于：痤疮和痤疮丙酸杆菌(痤疮包括所有形式的皮肤慢性炎症，包括由痤疮丙酸杆菌诱导的那些)；称为进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的极其罕见并致残的***遗传病；由于接触化学或生物武器(如炭疽、硫芥子气等)引起的炎症和组织破坏的有害作用；囊性纤维化病(肺、消化***和生殖***遗传病)；肾病例如急性肾综合征、肾小球肾炎、肾淀粉样变性、肾间质纤维化(在各种肾病变中导致末期肾病的最终常见途径)；炎性肌肉病症，包括肌炎和肌营养不良；HIV(例如，减少HIV感染的肥大细胞可能是治疗HIV感染和相关疾病的一个新途径)；治疗II型糖尿病、肥胖和相关的病症(肥大细胞调节许多促进动脉粥样硬化的发展的过程，包括高血糖症、高胆固醇血症、高血压、内皮功能障碍、胰岛素抵抗和血管重构；脑局部缺血；肥大细胞增多症(以不同组织中、主要是皮肤和骨髓中但还有脾、肝、***和胃肠道中的肥大细胞异常蓄积为特征的一组极庞杂的病症)；药物依赖和戒断症状(特别是药物成瘾、药物滥用、药物习惯性、药物依赖性、戒断综合征和超剂量用药)；CNS相关病症(特别是抑郁、精神***症、焦虑症、偏头痛、记忆丧失、疼痛和神经变性疾病)；促进头发生长(包括预防和最小化脱发)；细菌感染(特别是由FimH表达细菌引起的感染)；间质性膀胱炎(特别是在膀胱内层的细胞之间的间隙处的导致组织损伤的膀胱壁的慢性炎症)；炎性肠病(通常适用于四种肠疾症，即克罗恩病、溃疡性结肠炎、不确定的结肠炎和感染性结肠炎)；肿瘤血管生成；自身免疫性疾病(特别是多发性硬化、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎和多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、皮肌炎、天疱疮、多发性肌炎、脉管炎和移植物抗宿主疾病)；炎性病症例如类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；过敏性病症(特别是过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎、过敏性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、皮肤坏死性静脉炎和昆虫叮咬皮肤炎症、支气管哮喘)；和骨损失。

Abelson酪氨酸激酶(即Abl，c-Abl)参与细胞周期的调节、对遗传毒性应激的细胞响应和通过整联蛋白信号传导来传递关于细胞环境的信息。总之，Abl蛋白似乎起作为细胞模块的复杂作用，该细胞模块整合来自各种细胞外和细胞内来源的信号并影响关于细胞周期和细胞凋亡的决定。Abelson酪氨酸激酶包括一些亚型衍生物如具有失调的酪氨酸激酶活性的嵌合体融合(癌蛋白)BCR-Abl或v-Abl。BCR-Abl在95％的慢性髓细胞性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞性白血病的发病机制中是十分关键的。STI-571(格列卫)是致癌的BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，并且用于治疗慢性髓样白血病(CML)。然而，由于BCR-Abl激酶的突变，一些处于CML的急性期(blast crisis stage)的患者对STI-571耐药。讫今已经报道了超过22个突变，最常见的为G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。

一些本发明化合物抑制abl激酶，尤其是v-abl激酶。一些本发明化合物还抑制野生型BCR-Abl激酶和BCR-Abl激酶的突变型，并且因此适用于治疗Bcr-abl-阳性的癌症和肿瘤疾病，如白血病(尤其是慢性髓样白血病和急性成淋巴细胞性白血病，其中尤其是发现了作用的细胞凋亡机理)，还显示对白血病干细胞亚类有作用，并且在将所述细胞(例如骨髓细胞)取出后，可将本发明化合物用于这些细胞的体外纯化并且一旦清除了这些细胞中的癌细胞，可用于这些细胞的再植入(例如，纯化的骨髓细胞的再植入)。

Ras-Raf-MEK-ERK信号传导途径介导了对生长信号的细胞响应。在约15％的人类癌症中，Ras突变成致癌形式。Raf族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶并且包括三个成员——A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。对于为药物靶点的Raf的关注集中在Raf作为Ras的下游效应器的关系上。但是，最近的数据显示，B-Raf在不需要活化的Ras等位基因的某些肿瘤的形成中有重要作用(Nature 417：949-954(2002年1月1日))。特别是，在很大百分比的恶性黑色素瘤中已经探测到B-Raf突变。

用于黑色素瘤的现有医药治疗受限于它们的效力，特别对于晚期黑色素瘤更是如此。本发明化合物还抑制涉及b-Raf激酶的细胞过程，从而提供了治疗人类癌症，尤其是黑色素瘤的新治疗机遇。

本发明化合物还抑制涉及c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf被ras癌基因激活，ras癌基因在许多人癌症中突变。因此，抑制c-Raf的激酶活性可以提供一种阻止ras介导的肿瘤生长的方法[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。

PDGF(血小板衍生生长因子)是极其通常存在的生长因子，其在正常生长和病理性细胞增殖中起重要作用，其例如可见于癌发生和血管的平滑肌细胞的疾病中，例如可见于动脉粥样硬化和血栓形成中。本发明化合物可以抑制PDGF受体(PDGFR)活性，并因此适于治疗：肿瘤疾病，例如神经胶质瘤、肉瘤、***肿瘤，以及结肠、乳腺和卵巢的肿瘤；嗜伊红细胞增多症；纤维化；肺高血压；和心血管疾病。

本发明化合物不仅可用作抑制肿瘤的物质(例如用于小细胞肺癌)，而且还可用作治疗非恶性增殖性病症，如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维化的活性剂，还可用于保护干细胞，例如对抗化疗剂如5-氟尿嘧啶的血毒素作用；并且还可用于治疗哮喘。本发明化合物尤其是可用于治疗对PDGF受体激酶的抑制有响应的疾病。

本发明化合物在由移植例如同种异体移植导致的病症的治疗中表现出有用的作用，所述病症尤其是组织排斥，如尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异体肺移植物的慢性排斥。与未患OB的患者相反，那些患有OB的患者常常表现出支气管肺泡灌洗液中的PDGF浓度升高。

本发明化合物还对与血管平滑肌细胞迁移和增殖有关的疾病(在这些疾病中，PDGF和PDGFR也常常起作用)例如再狭窄和动脉粥样硬化有效。可以通过施用本发明化合物在体外和体内证实对于血管平滑肌细胞增殖或迁移的这些作用及其后果，并且还可以通过研究其对体内机械损伤后血管内膜增厚的作用来证明这一点。

神经营养因子受体的trk族(trkA、trkB、trkC)促进神经元或非神经元组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白在小肠和结肠的神经内分泌型细胞、胰腺的α细胞、***和脾的单核细胞和巨噬细胞、以及表皮的颗粒细胞层中表达(Shibayama和Koizumi，1996)。已将TrkB蛋白的表达与Wilms瘤和成神经细胞瘤的恶化相联系。此外，TkrB在癌***细胞而不在正常细胞中表达。trk受体的信号发送途径下游涉及通过Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因的MAPK活化的级联(cascade)以及PLC-gammal转导途径(Sugimoto等人，2001)。

激酶c-Src传递许多受体的致癌信号。例如，EGFR或HER2/neu在肿瘤中的过表达导致了c-src的组成活化，其是恶性细胞的特征，正常细胞并不具有该特征。另一方面，c-src表达不足的小鼠表现出一种骨硬化表型，表明c-src在破骨细胞功能中起关键作用并且可能在相关病症中被涉及。

Tec族激酶，Bmx，一种非-受体蛋白-酪氨酸激酶，控制***上皮样癌细胞的增殖。

已证实成纤维细胞生长因子受体3对骨生长发挥负调节作用并对软骨细胞增殖发挥抑制作用。致死性骨发育不全是由成纤维细胞生长因子受体3的不同突变造成的，并且一种突变——TDII FGFR3具有活化转录因子Stat1的组成性酪氨酸激酶活性，从而导致了细胞周期抑制剂的表达、生长抑制和骨发育异常(Su等人，Nature 1997，386：288-292)。FGFR3也常常在多发性骨髓瘤型癌症中表达。FGFR3活性的抑制剂可用于治疗T-细胞介导的炎性或自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原II型关节炎、多发性硬化(MS)、***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、斯耶格伦氏病、甲状腺病、肉瘤样病、自身免疫性葡萄膜炎、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、乳糜泻和重症肌无力。

血清和糖皮质激素调节的激酶(SGK)的活性与扰乱的离子通道活性、特别是钠和/或钾通道的活性相关，因此本发明化合物可用于治疗高血压。

Lin等人(1997)J.Clin.Invest.100，8：2072-2078和P.Lin(1998)PNAS 95，8829-8834已经显示在腺病毒感染期间或在乳腺肿瘤和黑色素瘤异种移植模型中注射Tie-2(Tek)的胞外域期间肿瘤生长和血管形成抑制，并且肺转移减少。Tie2抑制剂可以用于其中新生血管形成不适当地发生的情况(即用于糖尿病视网膜病变、慢性炎症、银屑病、卡波西(Kaposi′s)肉瘤、由于黄斑变性引起的慢性新生血管形成、类风湿性关节炎、初期血管瘤和癌症)。

Lck在T细胞信号发送中起重要作用。缺乏Lck基因的小鼠有很差的形成胸腺细胞的能力。Lck作为T细胞信号发送的正性活化剂的功能表明Lck抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎。

JNKs以及其它MAPKs已表明在调节对癌症、凝血酶-诱导的血小板聚集、免疫缺陷性病症、自身免疫性疾病、细胞死亡、过敏反应、骨质疏松症和心脏疾病的细胞响应中发挥作用。与JNK途径的活化相关的治疗靶标包括慢性髓细胞性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经变性疾病。因为与肝疾病或肝局部缺血的发作相关的JNK活化的重要性，本发明化合物还可用于治疗各种肝病症。已经报道了JNK在心血管疾病例如心肌梗塞或充血性心力衰竭中的作用，从而已经表明JNK介导了对各种形式的心区不适(cardiac stress)的肥大反应。已经证明JNK级联还在T细胞活化包括IL-2启动子的活化中起作用。因此，JNK抑制剂在改变病理性免疫应答中具有治疗价值。已经确定JNK活化在各种癌症中的作用，表明JNK抑制剂在癌症中的潜在用途。例如组成性活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤形成有关[Oncogene 13：135-42(1996)]。JNK可能在卡波西肉瘤(KS)中起作用。与KS增殖有关的其它细胞因子例如血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6和TNFα的其它增殖作用也可以被JNK调节。此外，在p210BCR-ABL转变的细胞中的c-jun基因的调节与JNK活性相应，表明JNK抑制剂在治疗慢性髓细胞性白血病(CML)中的作用[Blood 92：2450-60(1998)]。

某些异常的增殖性疾患被认为与raf表达相关，并且因此被认为对raf表达的抑制有反应。raf蛋白的异常高水平表达还与转化和异常细胞增殖相关。据相信这些异常增殖性疾患还对raf表达的抑制有反应。例如，据认为c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起作用，因为已经报道所有肺癌细胞系的60％表达显著高水平的c-raf mRNA和蛋白质。此外，异常增殖性疾患的其它实例是过增殖性病症例如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管中的平滑肌细胞增殖，例如狭窄和血管成形术后的再狭窄。也已将raf为其一部分的细胞信号发送途径与特征为T细胞增殖(T细胞活化和生长)为特征的炎性病症例如组织移植物排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎相关联。

应激活化蛋白激酶(SAPKs)是代表导致c-jun转录因子活化和c-jun调控的基因表达的信号转导途径中的倒数第二步的一族蛋白激酶。具体来讲，c-jun与基因转录相关，所述基因为编码与DNA(由于遗传毒性创伤损伤的)的修复有关的蛋白质的基因。因此，抑制细胞中SAPK活性的物质阻止DNA修复并使细胞对诱导DNA损伤或抑制DNA合成的物质敏感，并诱导细胞凋亡或抑制细胞增殖。

细胞***素-活化蛋白激酶(MAPK)是活化转录因子、翻译因子和对许多细胞外信号发生响应的其它目标分子的保守信号传导途径的成员。MAPK通过细胞***素-活化蛋白激酶激酶(MKK)在具有Thr-X-Tyr序列的双重磷酸化基序上磷酸化而被活化。在高等真核生物中，已经将MAPK信号传导的生理学作用与一些细胞事件如增殖、肿瘤生成、发展和分化联系起来。因此，调节通过这些途径(特别是通过MKK4和MKK6)的信号传导的能力使得可以开发出用于与MAPK信号传导有关的人类疾病如炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症的治疗和预防性疗法。

人核蛋白体S6蛋白激酶家族由至少8个成员(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)组成。核蛋白体蛋白S6蛋白激酶发挥重要的多效性功能，其中，一种关键作用是在蛋白生物合成期间调节mRNA翻译(Eur.J.Biochem 2000年11月，267(21)：6321-30；ExpCell Res.1999年11月25日，253(1)：100-9；Mol Cell Endocrinol.1999年5月25日，151(1-2)：65-77)。已经表明在细胞活力的调节(Immunol.Cell Biol.2000年8月，78(4)：447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2000，65：101-27)中涉及p70S6对S6核蛋白体蛋白的磷酸化，因此，其在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它一些疾病情况中可能很重要。

SAPK′s(也被称为“jun N-末端激酶”或“JNK′s”)是代表了导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达的信号转导途径中的倒数第二步骤的一族蛋白激酶。具体地讲，c-jun参与基因的转录，所述基因编码因遗传毒性损伤而被损害的DNA的修复中所涉及的蛋白。抑制细胞中SAPK活性的物质阻止了DNA修复并使细胞对那些通过诱导DNA损害来起作用的癌症治疗疗法敏感。

BTK在自身免疫性和/或炎性疾病例如***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发血管炎病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力和哮喘中起作用。由于BTK在B细胞活化中的作用，BTK抑制剂可用作B细胞介导的致病活性例如自身抗体产生的抑制剂，并可用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。

CHK2是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的关卡(checkpoint)激酶家族的成员，并参与用于监视DNA损伤例如由环境诱变剂和内源活性氧种类(species)引起的损伤的机制。因此，它涉及作为肿瘤抑制基因和癌症治疗的靶点。

CSK影响癌症细胞特别是结肠癌的转移能力。

Fes是参与多种细胞因子信号转导途径以及骨髓细胞分化的非受体蛋白酪氨酸激酶。Fes还是粒细胞分化机构的关键成分。

Flt3受体酪氨酸激酶活性与白血病和骨髓增生异常综合征有关。在大约25％的AML中，白血病细胞在细胞表面表达组成性活化形式的自磷酸化的(p)FLT3酪氨酸激酶。p-FLT3的活性赋予白血病细胞生长和存活优势。患有急性白血病的患者(其白血病细胞表达p-FLT3激酶活性)具有差的总体临床结果。p-FLT3激酶活性的抑制诱导白血病细胞的凋亡(程序性细胞死亡)。

IKKα和IKKβ(1&2)抑制剂是疾病的治疗剂，所述疾病包括类风湿性关节炎、移植排斥、炎性肠病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化、银屑病、多发性硬化、中风、***性红斑狼疮、阿尔茨海默病、脑局部缺血、创伤性脑损伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、蛛网膜下腔出血、或与脑和中枢神经***炎性介质的过量产生相关的其它疾病或病症。

Met与大多数类型的成人的癌症有关，并且其表达通常与预后不良和转移相联系。Met抑制剂是疾病的治疗剂，所述疾病包括癌症例如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部和颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌或外阴癌)、霍奇金(Hodgkin′s)病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、儿童的实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经***的肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、血液的癌症例如急性髓样白血病、慢性髓样白血病等、Barrett′s食管(恶化前综合征)瘤形成皮肤疾病、银屑病、蕈样肉芽肿病和良性***肥大、糖尿病相关的疾病例如糖尿病视网膜病变、视网膜局部缺血和视网膜新生血管形成、肝硬化、心血管疾病例如动脉粥样硬化、免疫疾病例如自身免疫性疾病和肾疾病。优选地，所述疾病是癌症例如急性髓样白血病和结直肠癌。

Nima-相关的激酶2(Nek2)是定位于中心体的在有丝***的开始时具有最大活性的细胞周期调节蛋白激酶。功能研究揭示Nek2参与调节中心体分离和纺锤体形成。Nek2蛋白在得自多种人肿瘤包括宫颈、卵巢、***和特别是乳腺肿瘤的细胞系中升高2至5倍。

p70S6K-介导的疾病或疾患包括但不限于增殖性病症例如癌症和结节性硬化症。

根据前述，本发明还提供在需要此类治疗的个体中预防或治疗上述任何疾病或病症的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的(参见下面的“施用和药物组合物”)式I化合物或其药学上可接受的盐。对于任何上述用途，需要的剂量将根据施用模式、待治疗的具体疾患和所需要的效果而变化。

施用和药物组合物

本发明化合物通常通过本领域已知的任何常规和可接受的方式、单独地或与一种或多种治疗药物组合以治疗有效量进行施用。治疗有效量可随疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而在宽范围内变化。表明以每千克体重约0.03至2.5mg的日剂量***性给药通常可获得满意结果。对于大型哺乳动物例如人而言，每日推荐剂量为约0.5mg至约1000mg，例如方便地以每日最多4次的分次剂量或以缓释剂型进行施用。口服施用的适宜单位剂型包含大约1至50mg活性成分。

本发明化合物可通过任何常规途径以药物组合物的形式施用，特别是可以被经肠施用，例如，口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式进行施用；或胃肠外施用，例如，以可注射的溶液或混悬液的形式进行施用；局部施用，例如，以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式进行施用；或以鼻腔制剂、吸入形式或栓剂的形式进行施用。包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方式，通过混合、制粒或包衣方法来进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其含有活性成分和a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂来说还可以含有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可以含有d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液或混悬液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或混悬液来进行制备。组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。适宜的经皮应用的制剂包含有效量本发明化合物和载体。载体可以包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，经皮装置是一种绷带形式，其包含背衬膜、含有所述化合物并任选含有载体的贮药库、使所述化合物在较长的一段时间内以受控和预定速度递送到宿主皮肤的控速屏障、以及确保所述装置附着在皮肤上的部件。也可以使用基质经皮制剂。合适的局部应用的制剂例如应用至皮肤和眼睛的制剂优选为本领域众所周知的水溶液、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。所述制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。适当的药物赋形剂可以见于本领域中(参见药物赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，第5版-Raymond Rowe，Paul Sheskey和Sian Owen编辑)。

本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂一起施用(药物组合产品)。例如，可以与其它哮喘治疗例如甾类和白三烯拮抗剂产生协同作用。

例如，可以与其它免疫调节或抗炎物质产生协同作用，例如，当与下列物质联用时：环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸莫酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制剂抗体，尤其是白细胞受体的单克隆抗体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其它免疫调节化合物，如CTLA41g。本发明化合物可以与以下物质联用：抗纤维化物质例如吡非尼酮和他克莫司；用于治疗PAH的物质例如内皮缩血管肽(endothelin)拮抗剂(例如波生坦)和PDE5抑制剂(例如西地那非)；用于治疗哮喘的药物，例如支气管扩张剂例如β2-激动剂、黄嘌呤类(例如甲基黄嘌呤)和抗胆碱能药(anticholinerigcs)；和抗炎剂。当本发明化合物与其它治疗剂一同施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据一起使用的药物类型、所使用的特定药物、被治疗的疾患等来进行调节。

本发明还提供了一种药物组合产品，例如药盒(kit)，其包含a)游离形式或药学上可接受的盐形式的第一种药物，它是本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种共活性剂(co-agent)。该药盒可包含用于指导施用的使用说明。

本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括向单个患者施用所选择的治疗物质，并且意指包括其中这些物质不必通过相同施用途径或同时被施用的治疗方案。

本文所用的术语“药物组合产品”是指通过将一种或多种活性成分混合或组合获得的产品，并且既包括活性成分的固定组合，又包括活性成分的非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如式I的化合物和共活性剂以单一实体或剂量的形式被同时施用至患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如式I的化合物和共活性剂以各独立的实体被同时、并行或在没有特定时间限制的情况下相继施用至患者，其中该类施用在患者体内提供了2种化合物的治疗有效水平。后一种情况也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。

制备本发明化合物的方法

本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述反应中，可能有必要保护在终产物中需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基(thio)或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可按照标准操作使用常规的保护基团，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley and Sons，1991。

式Ia化合物可以通过下面反应流程I中所述的方法制备：

反应流程I

其中R₁和Y如发明概述中所述。式Ia化合物可以通过使式2化合物与适当的中间体(例如，NH₂OH等)在适当的溶剂(例如，乙醇等)存在下反应来制备。反应在约50℃至约180℃的温度下进行，并可能花费高达24小时来完成反应。

反应流程II

其中R₁和Y如发明概述中所述。式Ib化合物可以通过使式3化合物与适当的试剂(例如，POCl₃等)在适当的溶剂(例如，THF等)存在下反应来制备。反应在约50℃至约180℃的温度下进行，并可能花费高达24小时来完成反应。

式I化合物的合成的详细实例可见于下面的实施例。

制备本发明化合物的其它方法

可通过将游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应来将本发明化合物制备为药学上可接受的酸加成盐。或者，可通过将游离酸形式的化合物与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。或者，盐形式的本发明化合物可利用起始材料或中间体的盐来进行制备。

游离酸或游离碱形式的本发明化合物可分别从相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如可通过用合适的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)进行处理来将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。可通过用合适的酸(例如，盐酸等)进行处理来将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。

非氧化形式的本发明化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二

烷水溶液等)中，于0至80℃下，用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理本发明化合物的N-氧化物而制备。

本发明化合物的前药衍生物可用本领域普通技术人员已知的方法(例如，详情见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)来进行制备。例如，合适的前药可通过将未衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。

本发明化合物的被保护衍生物可用本领域普通技术人员已知的方法进行制备。用于产生保护基团和除去保护基团的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(Protecting Groups in OrganicChemistry)”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。

在本发明化合物的制备过程中，本发明化合物可方便地被制备为或形成溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可通过采用有机溶剂如二

英、四氢呋喃或甲醇，在水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。

本发明化合物可通过将化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体来制备其单独的立体异构体。而对映异构体的拆分可利用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物来进行，易于离解的(dissociable)复合物是优选的(例如，结晶的非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选地，可以通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的操作方法回收光学纯的对映异构体与拆分剂。用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，AndreCollet，Samuel H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。

总之，式I化合物可通过下述方法制备，所述方法包括：

(a)反应流程I和II的方法；和

(b)任选地将本发明化合物转化为药学上可接受的盐；

(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；

(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为药学上可接受的N-氧化物；

(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；

(f)任选地从异构体混合物拆分本发明化合物的单独的异构体；

(g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和

(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。

只要没有对起始原料的制备进行特别描述，则该化合物是已知的或者可以用与本领域已知方法或下文实施例中所公开方法类似的方法来进行制备。

本领域技术人员将意识到，上面的转化仅仅是本发明化合物制备方法的代表，也可以类似地使用其它众所周知的方法。

实施例

用于阐明本发明的式I化合物的制备的下面的实施例进一步举例说明本发明，但不用于限制本发明。

中间体的合成

3-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(8)的合成

将1，3-丙酮二甲酸二乙酯1(160g，0.79mol)、原甲酸三乙酯(129g，0.87mol)和乙酸酐(161g，1.58mol)置于2L烧瓶中。将得到的混合物加热至120℃反应1.5h。将混合物冷却至rt(即室温)，并通过在90-100℃下真空蒸馏(150-200mm Hg)除去挥发物。将浅黄色油状物收集在冷凝器中。然后将留在烧瓶中的残留物在冰浴中冷却，并与30％氨(65mL)混合。将反应置于冰浴中1h，然后用2N HCl酸化至pH＜5。在真空中浓缩混合物，并用快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化粗产物。分离得到产物2，为无色油状物。

将4，6-二羟基烟酸乙酯2(5g，0.3mol)与POCl₃(500mL)在2L烧瓶中混合，并加热至110℃反应3h。冷却至室温后，在真空中除去大部分POCl₃。将深色的粗产物倒入少量的冰水混合物中，用饱和的碳酸钠水溶液中和。将产物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用Na₂SO₄干燥。用快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)纯化，得到产物4，6-二氯烟酸乙酯3，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.85(s，1H)，7.47(s，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).

将4，6-二氯烟酸乙酯3(43g，195mmol)溶解在乙腈(600mL)中，冷却至0℃，缓慢加入甲胺(125mL 40％水溶液，977mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟，并升至室温再搅拌3h。在真空中除去溶剂，并将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化。分离得到产物4，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.66(s，1H)，8.12(bs，1H)，6.53(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.92(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).

将6-氯-4-甲基氨基烟酸乙酯4(33g，156mmol)溶解在无水THF(500mL)中并冷却至-78℃。向溶液中缓慢加入LAH(12.5g，329mmol)的THF(500mL)溶液。加入完成后，将反应在-78℃下保持1h。将混合物升温至rt，缓慢加入少量的MeOH/乙酸乙酯(1/1)以破坏过量的LAH。将粗产物通过硅藻土塞过滤，并用乙酸乙酯洗涤两次。真空中除去溶剂后，将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化。获得产物5，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.36(s，1H)，6.48(s，1H)，5.55(bs，1H)，4.63(s，2H)，2.89(d，J＝5.1Hz，3H).

将化合物5(20g，116mmol)溶解在DCM(250mL)中，加入MnO₂(100g，1.16mol)。将反应物在rt搅拌过夜，然后通过硅藻土塞过滤，并用乙酸乙酯洗涤。在真空中除去溶剂后，获得6，其没有进一步纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.85(s，1H)，8.59(bs，1H)，8.31(s，1H)，6.59(s，1H)，2.96(d，J＝5.1Hz，3H).

将6-氯-4-甲基氨基-吡啶-3-甲醛6(19.8g，116mmol)与2-(5-氨基-2-甲基-苯基)乙酸甲酯7(27g，151mmol)和碳酸钾(48.1g，348mmol)在DMF(1L)中混合。将混合物加热至100℃反应16h。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化。获得标题化合物8，为苍白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.56(s，1H)，7.63(s，1H)，7.27(s，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.10(s，3H).

2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(7)的合成

将2-甲基-5-硝基苯甲酸9(125g，690mmol)溶解在无水THF(1.25L)中。加入硼烷(517mL，2M的THF溶液，1.04mol)后，将反应物在rt搅拌18h。使用碳酸钾水溶液(112.5g在2.5L中)猝灭反应。在真空中除去THF后，将水溶液用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并在真空中除去溶剂后，获得产物10，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.29(d，J＝3Hz，1H)，8.50(m，1H)，7.29(m，1H)，4.78(s，2H)，2.41(s，3H).

将(2-甲基-5-硝基苯基)甲醇10(96g，574mmol)溶解在无水DCM(2.5L)中，冷却至0℃，用甲磺酰氯(72g，632mmol)和二异丙基乙胺(89g，689mmol)处理30分钟。将反应升温至rt并再搅拌30分钟。加入水(600mL)将其猝灭。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去溶剂后，分离得到为黄色油状物的产物11，其没有进一步纯化即用于下一步骤中。

向粗制的11(141g，0.575mol)的乙腈(4L)溶液中加入***(84.4g，1.7mol)，将得到的混合物加热回流8h。将反应物冷却至rt并在真空中除去溶剂。将粗产物溶解在DCM中并过滤。将滤液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂后，将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化。获得产物12，为黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.48(s，3H).

将2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙腈12(87g，494mmol)溶解在甲醇∶水＝1∶1(1.2L)中。加入氢氧化钾(277g，4.94mol)的水(1L)溶液，并将反应物加热回流14h。冷却至室温并在真空中除去甲醇后，将水层用DCM和***洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。在真空中除去溶剂后，获得产物13，为橙色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.07(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.43(s，3H).

将2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸13(30g，154mmo1)溶解在甲醇(700mL)中，加入HCl(79mL 4M的1，4-二氧六环溶液，316mmol)。将反应物加热回流14h。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，将粗产物溶解在水(500mL)中，并采用2N氢氧化钠碱化至pH＞12。将溶液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去溶剂后，获得产物14，为深黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.06(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.72(s，2H)，2.41(s，3H).

将2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯14(32g，153mmol)溶解在乙醇(750mL)中。向溶液中加入10％钯碳(3.2g)。将混合物脱气后，装配上填充氢气的气球。将反应物在rt搅拌16h。通过硅藻土塞过滤除去催化剂并在真空中除去溶剂后，将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)纯化。分离得到产物7，为黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.9(d，J＝7.8Hz)，6.59(m，1H)，6.56(m，1H)，3.69(s，3H).

3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(15)的合成

向3-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2-酮8(0.53mmol)的二氧六环(3mL)溶液中加入三苯基膦(0.08mmol)、Pd₂(dba)₃(16umol)和三甲基铝(0.8mL 2.0M的甲苯溶液)。将混合物脱气10分钟。将反应瓶密封，并经微波在150℃加热10分钟。将反应物冷却至rt，倒入1M HCl(30mL中，用EtOAc洗涤。将水层用3M NaOH碱化至碱性，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将粗制的黄色油状物通过硅胶快速色谱法采用含有3-5％MeOH的DCM作为洗脱剂进行纯化，得到黄色玻璃状固体15。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.67(s，1H)，7.63(s，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.70(s，3H)，2.11(s，3H).MSm/z(M+1)⁺：280.1.

3-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-乙基-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(15a)的合成

以8(1.0mmol)为原料，制备3-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-乙基-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(15a)，并用与(15)相同的方式纯化，得到黄色固体。MS m/z(M+1)⁺：294.1.

(E)-1-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-羟基胍(17)的合成

向溴化氰(0.08g，0.7mmol，1.0eq.(当量))的无水甲醇(3mL)溶液中加入乙酸钾(0.21g，2.1mmol，3.0eq.)并冷却至0℃。随后加入苯胺15(0.2g，0.7mmol，1.0eq.)的无水甲醇(2mL)溶液。加完后，将反应物升温至rt并再搅拌3h。通过LC/MS监测苯胺15完全消耗，此时将反应物用DCM(30mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。粗制的氰胺16无需进一步纯化直接用于下一步骤中。

向粗制的氰胺16(0.22g，0.7mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中加入羟胺(0.07mL，1.5eq的50％水溶液)。将反应物在rt搅拌12h。将溶剂蒸发至干，并将粗制的残留物溶解在DCM(10-15mL)中并冷却至0℃。将得到的沉淀物过滤，用冷的DCM洗涤并干燥，得到17，为黄色沉淀物。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)(s，1H)，8.31(s，1H)，7.87(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41(s，2H)，7.28(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.64(s，3H)，2.61(s，3H)，2.01(s，3H).MS m/z338.3(M+1).

(E)-1-(3-(7-乙基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-羟基胍(17a)的合成

中间体17a用与化合物17相同的方法由15a为原料以0.3mmol的规模进行制备。

N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(18)的合成

向3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮15(22mg，0.08mmol)的ACN(0.5mL)溶液中加入CDI(16mg，0.09mmol)。在rt搅拌2h后，除去溶剂，粗制的N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺18无需进一步纯化直接使用。MS m/z 374.3(M+1).

3-(5-异硫氰酸基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(19)的合成

在rt下，向3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮15(280mg，1mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入1，1′-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(233mg，1mmol)。1h后在真空中除去溶剂。3-(5-异硫氰酸基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮19的粗制白色固体没有进一步纯化直接使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.64(s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.66(s，3H)，2.64(s，3H)，2.16(s，3H).MS m/z 322.2(M+1).

本发明化合物的合成

方法1

实施例A5

3-(5-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

将丙酸酐(46uL，0.35mmol)加入至羟基胍17(0.1g，0.30mmol)的干燥二氧六环(3mL)溶液中。将得到的混合物在100℃搅拌3h。冷却并过滤后，将混合物用制备LC/MS纯化，得到3-(5-(5-乙基-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A5)。将该白色固体混悬在无水DCM中，用2M HCl溶液处理，以定量收率得到相应的HCl盐。¹HNMR(400MHz，d₄-CH₃OH)δ9.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34(dd，J＝8.0和4.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.85(s，3H)，2.85(q，J＝8.0Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.35(t，J＝8.0Hz，3H).MS m/z(M+1)⁺：376.1.

方法2

实施例A7

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

在rt下，向3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮15(280mg，1mmol)的DCM(5mL)溶液中加入苯甲酰基异氰酸酯(180mg，1.1mmol)。10分钟后在真空中除去溶剂。将残留物用EtOH洗涤，得到所需的产物N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基硫代氨甲酰基(carbamothioyl))苯甲酰胺20，为白色固体。MS m/z 443.1(M+1).

向N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基硫代氨甲酰基)苯甲酰胺20(22mg，0.05mmol)的DCM(0.5mL)溶液中，加入NaOH固体粉末(20mg，0.5mmol)和MeI(7mg，0.05mmol)。将混合物在rt搅拌1h，除去DCM后，得到(Z)-甲基N′-苯甲酰基-N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)甲脒硫酯(carbamimidothioate)21。粗制的21无需进一步纯化直接使用。MS m/z457.2(M+1).

将盐酸羟胺(35mg，0.5mmol)和EtOH(1mL)加至粗制的21(0.05mmol)。将混合物在80℃加热2h。过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮A7。¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ9.03(s，1H)，8.12(s，1H)，8.1(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(d，J＝6.2Hz，1H)，7.59(d，J＝6.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.5(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.83(s，3H)，2.18(s，3H).MS m/z 424.1(M+1).

实施例A6

3-(5-(5-异丙基-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

将异丁酰氯(160mg，1.5mmol)和异硫氰酸铵(114.2mg，1.5mmol)的丙酮(2.0mL)混合物在40℃加热3h。向上述反应混合物中，在rt下加入3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(15)(419mg，1.5mmol)，并搅拌30min。在真空下除去溶剂，得到N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基硫代氨甲酰基)异丁酰胺22，其无需纯化直接使用。MS m/z 409.2(M+1).

向上面获得的粗制的N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基硫代氨甲酰基)异丁酰胺22的EtOH(2.0mL)混合物中，加入NaOH(180mg，4.5mmol)和MeI(213mg，1.5mmol)，并将得到的混合物在rt搅拌1h。然后加入盐酸羟胺(313mg，4.5mmol)，并将反应混合物在80℃加热30min。用HPLC和Prep-TLC纯化，得到3-(5-(5-异丙基-1，2，4-二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A6)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(s，1H)，7.62(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.02(s，1H)，3.66(s，3H)，3.05(s，3H)，2.12(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H).MS m/z 390.1(M+1).

方法3

实施例A7

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

在rt下并在无水Na₂SO₄(7g，50mmol)存在下，向苯甲酸(0.67g，5.5mmol)、HATU(2.09g，11mmol)和DIPEA(1.05mL，6mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中缓慢加入17(1.69g，5mmol)。通过LC/MS监测17消耗完全。再加入无水DMF(40mL)，并将混合物在100℃加热1h。过滤掉固体，并在真空下除去大部分的DMF。将残留物在水(150mL)、Na₂CO₃水溶液(2M，10mL)、EtOAc(200mL)和MeOH(20mL)的混合物之间分配。将有机相进一步用水洗涤(2×50mL)。干燥并除去EtOAc后，将固体残留物混悬在ACN(40mL)中并搅拌16h。过滤并用数倍量的ACN洗涤，得到为固体的A7。¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ9.03(s，1H)，8.12(s，1H)，8.1(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(d，J＝6.2Hz，1H)，7.59(d，J＝6.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.5(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.83(s，3H)，2.18(s，3H).MS m/z 424.1(M+1).

实施例A32

3-(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

将2-羟基-2-甲基丙酸(16.1mg，0.15mmol)、HATU(59mg，0.15mmol)和DIPEA(0.027mL，0.15mmol)在干燥的DMF(3mL)中搅拌1h，然后在rt下加入17(50mg，0.14mmol)。继续搅拌1h，然后将其在100℃加热5h。冷却并过滤后，将混合物用制备LC/MS纯化，得到为固体的3-(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A32)。¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ8.90(s，1H)，7.94(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62(dd，J＝8，4Hz 1H)，7.52(d，J＝8，4Hz，1H)，7.35(d，J＝4Hz，1H)，7.26(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.75(s，3H)，2.06(s，3H)，1.35(m，6H).MS m/z 406.2(M+1).

实施例A34

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向1-甲基环丙烷甲酸(6mg，0.06mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(31μL，0.18mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)。在rt搅拌15min后，加入17(20mg，0.06mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应物在rt搅拌，直到通过LC/MS确定17完全消耗，然后在100℃加热1h。随后将反应物冷却至rt，过滤并通过制备LC/MS纯化，得到1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A34)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.87(s，1H)，9.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.37(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.75(s，3H)，2.07(s，3H)，1.47(s，3H)，1.27(m，2H)，1.08(m，2H).MS m/z 402.4(M+1).

实施例A35

3-(5-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向3-羟基-2，2-二甲基丙酸(88mg，0.7mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.26mL，1.5mmol)和HATU(0.21g，0.7mmol)。在rt搅拌15min后，加入17(0.25g，0.7mmol)的DMF(2mL)溶液。将反应物在rt搅拌直到通过LC/MS确定17完全消耗，然后在100℃加热1h。随后将反应物冷却至rt，用EtOAc(30mL)和5％NaHCO₃水溶液(20mL)进行分配。将水层用新鲜的EtOAc洗涤(2×20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并缩减至干燥。将粗制的物质通过快速硅胶柱色谱法用DCM/4％MeOH作为洗脱剂进行纯化，得到3-(5-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A35)，为澄清的玻璃状固体。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)(s，1H)，8.81(s，1H)，7.93(s，1H)，7.43(s，1H)，7.37(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，2H)，5.10(t，J＝5.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.55，(d，J＝5.5Hz，1H)2.61(s，3H)，2.07(s，3H)，1.31(s，6H).MS m/z 420.4(M+1).

实施例A51

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

将6-甲基烟酸(0.67g，4.89mmol)、HATU(1.86g，4.89mmol)和DIPEA(0.85mL，4.89mmol)在干燥DMF(20mL)中搅拌1h，然后在rt下加入17(1.5g，4.44mmol)。继续搅拌1h，然后将其在100℃加热5h。冷却并过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到为固体的1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A51)。¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)

(d，J＝2.0Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.73(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.87(s，3H)，2.79(s，3H)，2.19(s，3H).MS m/z 439.2(M+1).

实施例A52

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

在rt、无水Na₂SO₄(7g，50mmol)存在下，向2-吡啶甲酸(1.35g，11mmol)、HATU(4.18g，11mmol)和DIPEA(2.09mL，12mmol)的干燥DMF(50mL)溶液中缓慢加入17(3.37g，10mmol)。通过LC/MS确定17消耗完全。再加入无水DMF(50mL)，并将混合物在100℃加热16h。过滤掉固体并在真空下除去大部分DMF。将残留物在水(200mL)、Na₂CO₃水溶液(2M，20mL)、EtOAc(300mL)和MeOH(30mL)的混合物之间分配。将有机相进一步用水洗涤(2×50mL)。干燥并除去EtOAc后，将残留物用DCM/MeOH混合物(30mL/3mL)处理，并用DCM洗涤，得到A52，为固体沉淀(1.4g)。将母液用硅胶色谱法(8％MeOH的DCM溶液)纯化，除去大部分杂质。合并含有产物的大部分流份(fractions)，以获得固体产物，将其在ACN(60mL)中进一步研磨(trituated)，并用ACN洗涤数次，得到0.9g产物A52。将含有一些产物但含有较多杂质的流份合并，以得到粗残留物，将其用制备HPLC纯化再回收0.3g A52。三个批次的所有1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A52)具有相同的NMR和LC/MS。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.83(m，2H)，8.18(dt，J＝8.8，1Hz，1H)，8.1(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.71(ddd，J＝7.6，4.8，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.34(s，3H)，2.01(s，3H).MS m/z 425.1(M+1).

实施例A54

3-(5-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

在rt、无水Na₂SO₄(71mg，0.5mmol)存在下，向2，2-二氟丙酸(11mg，0.1mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)和DIPEA(15mg，0.12mmol)的干燥DMF(0.5mL)溶液中缓慢加入17(33.7mg，0.10mmol)。通过LC/MS确定17消耗完全。将混合物在100℃加热2h。过滤出固体，并将残留物用制备HPLC纯化，得到3-(5-(5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A54)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.27(s，1H)，9.00(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，2.70(s，3H)，2.51(s，3H)，2.16(t，J＝19.6Hz，3H)，2.10(s，3H).MS m/z 412.2(M+1).

实施例A56

3-(5-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向3-羟基-3-甲基丁酸(6mg，0.06mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(31μL，0.18mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)。在rt搅拌15min后，加入17(20mg，0.06mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应物在rt搅拌，直到通过LC/MS确定17消耗完全，然后在100℃加热1h。随后将反应物冷却至rt，过滤并通过制备LC/MS纯化，得到3-(5-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A56)。MS m/z 420.4(M+1).

实施例A57

3-(5-(5-(1-羟基环丙基)-1，2，4-

向1-羟基环丙烷甲酸(6mg，0.06mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(31μL，0.18mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)。在rt搅拌15min后，加入17(20mg，0.06mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应物在rt搅拌直到通过LC/MS确定17消耗完全，然后在100℃加热1h。随后将反应物冷却至rt，过滤并通过制备LC/MS纯化，得到3-(5-(5-(1-羟基环丙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A57)。MS m/z 404.4(M+1).

实施例A58

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(9mg，0.06mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(31μL，0.18mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)。在rt搅拌15min后，加入17(20mg，0.06mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应物在rt搅拌，直到通过LC/MS确定17消耗完全，然后在100℃加热1h。随后将反应物冷却至rt，过滤并通过制备LC/MS纯化，得到1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A58)。MS m/z456.6(M+1).

实施例A64

3-(5-(5-(1-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-

向2-羟基-3-甲基丁酸(70mg，0.6mmol)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(0.125mL，0.7mmol)和HATU(0.23g，0.6mmol)。在rt搅拌15min后，加入17(0.2g，0.6mmol)的DMF(2mL)溶液。将反应物在rt搅拌，直到通过LC/MS确定17消耗完全，然后在100℃加热1h。将反应物冷却至rt，通过制备LCMS纯化，得到粗物质，将其通过快速硅胶柱色谱法用DCM/2％MeOH作为洗脱剂进一步纯化，得到3-(5-(5-(1-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A64)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₄OD)δ8.76(s，1H)，7.93(s，1H)，7.47(s，1H)，7.39(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，4.51(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.69(s，3H)，2.16(m，1H)，2.14(s，3H)，1.02(d，J＝6Hz，3H)，0.94(d，J＝6Hz，3H).MS m/z 420.4(M+1).

实施例A67

3-(5-(5-(1-羟基丙-2-基)-1，2，4-

将2-甲基-3-(三异丙基甲硅烷基氧基)丙酸(34mg，0.12mmol)、HATU(50mg，0.12mmol)和DIPEA(0.023mL，0.12mmol)在干燥DMF(3mL)中搅拌1h，然后在rt下加入17(40mg，0.118mmol)。继续搅拌1h，然后将其在100℃加热5h。冷却后，在rt加入TBAF(1ml，1M的THF溶液)并搅拌5h。过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到为固体的3-(5-(5-(1-羟基丙-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A67)。¹H NMR(400MHz，d6- (s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.35(s，3H)，3.18(m，1H)，2.86(s，3H)，2.16(s，3H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H).MS m/z 406.2(M+1).

实施例A68

3-(5-(5-异丁基-1，2，4-

将3-甲基丁酸(13mg，0.12mmol)、HATU(50mg，0.12mmol)和DIPEA(0.023mL，0.12mmol)在干燥DMF(3mL)中搅拌1h，然后在rt下加入17(40mg，0.118mmol)。继续搅拌1h，然后将其在100℃加热5h。冷却并过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到为固体的3-(5-(5-异丁基-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A68)。¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ8.92(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(s，1H)，7.33(d，J＝1Hz，1H)，7.24(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.14(d，J＝4Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.72(s，3H)，2.60(d，J＝8Hz，2H)，2.10-2.01(m，1H)，2.06(s，3H)，0.92(d，J＝8Hz，6H).MS m/z 403.4，404.5(M+1).

实施例A69

3-(5-(5-(1-(羟基甲基)环丙基)-1，2，4-

在rt、无水Na₂SO₄(284mg，2.0mmol)存在下，向1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸(56mg，0.39mmol)、HATU(180mg，0.47mmol)和DIPEA(0.082mL，0.47mmol)的干燥DMF(2mL)溶液中缓慢加入17(130mg，0.39mmol)。通过LC/MS确定17消耗完全。将混合物在100℃加热2h。过滤出固体，并将残留物溶解在EtOAc(50mL)中。将有机层用水洗涤两次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到残留物，将其通过快速硅胶色谱法用3-5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂进行纯化，得到1-(3-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基氨基)-1，2，4-

二唑-5-基)环丙烷甲酸甲酯23。MS m/z 446.2(M+1).

向1-(3-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基氨基)-1，2，4-

二唑-5-基)环丙烷甲酸酯23(100mg，0.22mmol)的MeOH(10mL)溶液中，在30分钟内加入三批NaBH₄(66.5mg，1.76mmol)。通过LC/MS确定反应完成后，加入氯化铵溶液猝灭反应。将得到的混合物用DCM(50mL)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到残留物，将其用制备HPLC纯化，得到3-(5-(5-(1-(羟基甲基)环丙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A69)。¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(s，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.83(s，3H)，2.86(s，3H)，2.16(s，3H)，1.35(m，2H)，1.21(m，2H).MSm/z 418.2(M+1).

实施例A73

3-(5-(5-(3-羟基环戊基)-1，2，4-

将3-氧代环戊烷甲酸(16.6mg，0.12mmol)、HATU(50mg，0.12mmol)和DIPEA(0.023mL，0.12mmol)在干燥的DMF(3mL)中搅拌1h，然后在rt下加入17(40mg，0.118mmol)。继续搅拌1h，然后将其在100℃加热5h。冷却后，加入NaBH₄(20mg)，并在rt搅拌5h。过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到为固体的3-(5-(5-(3-羟基环戊基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A73)。MS m/z 431.5，432.6(M+1).

实施例A76

(S)-3-(5-(5-(1-甲氧基乙基)-1，2，4-

向(S)-2-甲氧基丙酸(40mg，0.4mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(65μL，0.4mmol)和HATU(0.14g，0.4mmol)。在rt搅拌15min后，加入17(0.13g，0.4mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应物在rt搅拌，直到通过LC/MS确定17消耗完全，然后在100℃加热3h。随后，将反应物冷却至rt，用EtOAc(30mL)和5％NaHCO₃水溶液(20mL)进行分配。将水层用新鲜的EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将粗制的物质通过快速硅胶柱色谱法用DCM/2％MeOH作为洗脱剂进行纯化，得到(S)-3-(5-(5-(1-甲氧基乙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A76)，为澄清的白色玻璃状固体。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.94(s，1H)，8.81(s，1H)，7.94(s，1H)，7.43(s，1H)，7.40(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，4.68(d，J＝6Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.45(s，3H)，2.61(s，3H)，2.07(s，3H)，1.49(d，J＝6Hz，3H).MS m/z 406.4(M+1).

实施例A77

(S)-1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

将(S)-四氢呋喃-2-甲酸(75.7mg，0.65mmol)、HATU(247mg，0.65mmol)和DIPEA(0.11mL，0.65mmol)在干燥的DMF(6mL)中搅拌1h，然后在rt加入17(200mg，0.59mmol)。继续搅拌1h，然后将其在100℃加热5h。冷却并过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到为固体的(S)-1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A77)。¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ9.07(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)，7.36(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.25(d，J＝4Hz，1H)，5.10(dd，J＝8，4Hz，1H)，4.03(dd，J＝12，8Hz，1H)，3.96(dd，J＝12，8Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.85(s，3H)，2.41-2.34(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.12-2.03(m，2H).MS m/z 417.5，418.5(M+1).

实施例A92

(R)-3-(5-(5-(1-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-

向(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(83mg，0.35mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(52μL，0.3mmol)和HATU(0.11g，0.3mmol)。在rt搅拌15min后，加入17(0.10g，0.3mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应物在rt搅拌，直到通过LC/MS确定17消耗完全，然后在100℃加热1h。随后，将反应冷却至rt，用EtOAc(30mL)和5％NaHCO₃水溶液(20mL)进行分配。将水层用新鲜的EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将粗制的物质溶解在THF中，加入TBAF(2.7mL 1.0M的THF溶液)。将混合物在rt搅拌2h。随后，将反应物用EtOAc(20mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将粗产物通过制备LCMS纯化，得到(R)-3-(5-(5-(1-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A92)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.87(s，1H)，8.81(s，1H)，7.94(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，6.02(d，J＝6Hz，1H)，4.48(bt，J＝6Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.61(s，3H)，2.07(s，3H)0.94(d，J＝6Hz，3H)，0.87(d，J＝6Hz，3H).MS m/z420.4(M+1).

实施例A104

7-乙基-3-(5-(5-异丙基-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向异丁酸(8μL，0.09mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(16μL，0.09mmol)和HATU(33mg，0.09mmol)。在rt搅拌15min后，加入17a(30mg，0.09mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应物在rt搅拌，直到通过LC/MS确定17a消耗完全，然后在100℃加热1h。随后将反应物冷却至rt，过滤并通过制备LC/MS纯化，得到7-乙基-3-(5-(5-异丙基-1，2，4-

二唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A104)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.91(s，1H)，9.10(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.33(d，J＝2Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.19(m，1H)，3.01(q，J＝7.6Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1.31，(d，J＝6.8Hz，6H).MS m/z 404.1(M+1).

实施例A105

7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向2-吡啶甲酸(10mg，0.09mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(16μL，0.09mmol)和HATU(33mg，0.09mmol)。在rt搅拌15min后，加入17a(30mg，0.09mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应物在rt搅拌直到通过LC/MS确定17a消耗完全，然后在100℃加热1h。随后将反应物冷却至rt，过滤并通过制备LC/MS纯化，得到7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A105)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.13(s，1H)，9.09(s，1H)，8.81(s，1H)，8.18(d.J＝8Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.75(s，1H)，7.71(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.01(q，J＝7.6Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H).MS m/z 439.3(M+1).

方法4

实施例A9

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(噻唑-2-基)-1，2，4-二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向17(0.1mmol)的THF(1mL)溶液中加入噻唑-2-羰基氯(0.1mmol)。将反应混合物在rt搅拌30min。然后加入乙醇(1mL)，加热回流3h。过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到3-(5-(5-(噻唑-2-基)-1，2，4-二

唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(A9)。MS m/z 431.1(M+1).

方法5

实施例A3

3-(5-(5-环丙基-1，2，4-

将1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(1.18g，10.3mmol)、环丙烷甲酸(1.01ml，10mmol)、EDC(2.01g，10.5mmol)和Et₃N(2.8mmol，20mmol)的DCM溶液在rt搅拌5h，然后将其用饱和的NH₄Cl溶液进行分配。将有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后，分离得到环丙烷甲酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯24，其无需进一步纯化直接使用。

将环丙烷甲酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯24(0.62g，3.38mmol)和羟基胍17(1.0g，2.96mmol)的干燥二氧六环(10mL)混合物在100℃搅拌4h。冷却并过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到为固体的A3。MS m/z388.4(M+1).

方法6

实施例B4

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，3，4-

二唑-2-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

将粗制的18(0.08mmol)溶解在THF(0.5mL)中，在rt下加入苯甲酰肼(14mg，0.1mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h，得到粗制的2-苯甲酰基-N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)肼甲酰胺25，其在除去THF后无需纯化直接使用。MS m/z 442.2(M+1).

将粗制的25(0.08mmol)在POCl3(0.1mL)中在回流下加热2h。蒸发后，将残留物通过制备LCMS纯化，得到为TFA盐的标题化合物B4。¹HNMR(400MHz，d₄-MeOH)δ9.07(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(m，2H)，7.89(s，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(m，3H)，7.43(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.85(s，3H)，2.2(s，3H).MS m/z424.3(M+1).

实施例B5

3-(5-(5-异丁基-1，3，4-

二唑-2-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

将粗制的18(0.08mmol)溶解在THF(0.5mL)中，并在rt下加入3-甲基丁酰肼(12mg，0.1mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h，得到粗制的N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(3-甲基丁酰基)肼甲酰胺26，其在除去THF后无需纯化直接使用。MS m/z 422.2(M+1).

将上述粗制的N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(3-甲基丁酰基)肼甲酰胺26(0.08mmol)在POCl₃(0.1mL)中加热回流2h。蒸发后，将残留物通过制备LCMS纯化，得到为TFA盐的标题化合物B5。MS m/z 404.2(M+1).

方法7

实施例C1

3-(5-(5-环戊基-4H-1，2，4-***-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

将环戊烷羰基氯(13mg，0.1mmol)和异硫氰酸铵(7.6mg，0.1mmol)的丙酮(1.0mL)混合物在40℃加热3h。向上述反应混合物中，在rt下加入3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(15)(27.5mg，0.1mmol)并搅拌30min。在真空下除去溶剂，得到N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基硫代氨甲酰基)环戊烷甲酰胺27，其无需纯化直接使用。MS m/z 435.2(M+1).

向上面获得的粗制的N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基硫代氨甲酰基)环戊烷甲酰胺27的EtOH(1.0mL)混合物中，加入肼(4mg，0.12mmol)，并将得到的混合物在80℃加热2h。将残留物通过制备LC/MS纯化，得到C1。MS m/z 415.2(M+1).

实施例C6

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-4H-1，2，4-***-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向20(44mg，0.1mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入肼(16μL，0.5mmol)。将混合物加热回流2h。在真空中除去溶剂，并将粗产物用制备LC/MS纯化，得到C6。¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ9.04(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(m，1H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.47(m，5H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.84(s，3H)，2.17(s，3H).MS m/z 423.2(M+1).

方法8

实施例D1

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基异

唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

在rt下，向苯乙酮(24.0mg，0.2mmol)和NaH(16.0mg，0.4mmol，60％在矿物油中)的DMF(1mL)溶液中加入3-(5-异硫氰酸基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮19(64.5mg，0.2mmol)。1小时后，用水猝灭反应。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗制的3-(5-异硫氰酸基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮28，其无需纯化直接使用。MS m/z 442.2(M+1).

向3-(5-异硫氰酸基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮28(22mg，0.05mmol)的EtOH(0.5mL)溶液中加入固体NaOH(20mg，0.5mmol)和MeI(7mg，0.05mmol)。将混合物在rt搅拌1h，得到3-(5-((Z)-1-(甲硫基)-3-氧代-3-苯基丙-1-烯基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮29。将盐酸羟胺(35mg，0.5mmol)加入到上述反应混合物中，并将反应在80℃加热1h。过滤后，将混合物通过制备LC/MS纯化，得到3-(5-(5-苯基异

唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮D1。MSm/z 423.1(M+1).

方法9

实施例D9

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(噻唑-2-基)异

唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

在rt下向1-(噻唑-2-基)乙酮(24.0mg，0.2mmol)和NaH(16.0mg，0.4mmol，60％在矿物油中)的DMF(1mL)溶液中加入3-(5-异硫氰酸基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮19(64.5mg，0.2mmol)。将反应物在rt下搅拌1h。然后加入MeI(29mg，0.20mmol)。10分钟后，用水猝灭反应，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗制的(Z)-1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(1-(甲硫基)-3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮32，其无需纯化直接使用。MS m/z463.1(M+1).

将(Z)-1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(1-(甲硫基)-3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮32(462mg，1.0mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(293mg，2.5mmol)和K₂CO₃(415mg，3.0mmol)的1，4-二氧六环(5mL)混合物在密封瓶中在150℃加热30h。将混合物通过制备LC/MS纯化，得到1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(噻唑-2-基)异唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(D9)。¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.73(s，1H)，9.19(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，7.74(d，J＝3.2Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.53(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.78(s，3H)，2.10(s，3H).MS m/z430.2(M+1).

方法10

实施例D4

3-(5-(5-环丙基异

唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

在rt下向NaH(240mg，6.0mmol，60％在矿物油中)和1-环丙基乙酮(168.2mg，2.0mmol)的DMF(1mL)混合物中加入三硫代碳酸二甲酯(dimethyl carbonotrithioate)(304.3mg，2.2mmol)。3小时后，用水猝灭反应，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗制的1-环丙基-3，3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮30，将其通过硅胶快速色谱法用15％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.14(s，1H)，2.41(s，3H)，2.40(s，3H)，1.81(m，1H)，1.00(m，2H)，0.77(m，2H).MS m/z 189.0(M+1).

将3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮15(165mg，0.589mmol)和1-环丙基-3，3-双(甲硫基)丙-2-烯-1-酮30(111mg，0.589mmol)的1，4-二氧六环(2mL)混合物在密封瓶中在150℃加热过夜。除去溶剂，得到粗制的(Z)-3-(5-(3-环丙基-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮31，其无需进一步纯化直接使用。MS m/z 420.1(M+1).

向上述的(Z)-3-(5-(3-环丙基-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮31的粗制混合物加入盐酸羟胺(174mg，2.4mmol)和DMF(2mL)。将得到的混合物在100℃加热30min。将混合物通过制备LC/MS纯化，得到3-(5-(5-环丙基异

唑-3-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(D4)。¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.21(s，1H)，9.13(s，1H)，8.10(s，1H)，7.96(s，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(s，1H)，3.72(s，3H)，2.79(s，3H)，2.07(s，3H)，2.05(m，1H)，1.01(m，2H)，0.84(m，2H).MSm/z 387.2(M+1).

方法11

实施例E2

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(3-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-5-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向15(40mg，0.14mmol)的DCM(2mL)溶液中加入DIPEA(75μL)和三光气(14mg，0.05mmol)，并在rt搅拌30min。然后加入2-吡啶甲脒(23mg，014mmol)，并在rt搅拌4h。随后将反应物用水进行分配，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。粗制的中间体33没有纯化直接用于下一反应中。

向33(60mg，0.14mmol)的MeOH/水(1∶1，2mL)溶液中加入HCl(0.14mL，1M溶液)和NaOCl(95μL，10-13％水溶液)。将反应物在rt搅拌均匀，然后加入Na₂CO₃(15mg，0.14mmol)，将反应物加热至65℃反应12h。随后将反应物用DMF(～1mL)稀释，并用制备LC/MS纯化，得到1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(3-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-5-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮E2。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.17(s，1H)，9.05(s，1H)，8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(m，2H)，7.75(s，1H)，7.66(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.44(d，J＝2Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.72(s，3H)，2.13(s，1H).MS m/z 425.3(M+1).

实施例E3

3-(5-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向15(40mg，0.14mmol)的DCM(2mL)溶液中加入DIPEA(75μL)和三光气(14mg，0.05mmol)，并在rt搅拌30min。然后加入异丁脒(18mg，014mmol)并在rt搅拌4h。随后将反应物用水进行分配，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。粗制的中间体34没有纯化即用于下一反应。

向中间体34(55mg，0.14mmol)的MeOH∶水＝1∶1(2mL)溶液中加入HCl(0.14mL，1M溶液)和NaOCl(95μL，10-13％水溶液)。将反应物在rt搅拌均匀，然后加入Na₂CO₃(15mg，0.14mmol)，并将反应物加热至65℃反应12h。随后将反应物用DMF(～1mL)稀释，过滤并用制备LC/MS纯化，得到3-(5-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基氨基)-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(E3)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.84(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(s，1H)，7.77(s，1H)，7.55(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.33(d，J＝2Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.91(m，1H)，2.72(s，3H)，2.11(s，1H)，1.23，(d，J＝6.8Hz，6H).MS m/z 390.4(M+1).

方法12

实施例F1

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(3-(噻唑-2-基)异

唑-5-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成

向盐酸羟胺(42mg，0.6mmol)和KOH(34mg，0.6mmol)的EtOH(2mL)混合物中加入粗制的(Z)-1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(1-(甲硫基)-3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮32。将得到的混合物在80℃加热30min。然后加入NaOEt(40.8mg，0.6mmol)，将反应混合物回流1h。将混合物通过制备LC/MS纯化，得到1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(3-(噻唑-2-基)异

唑-5-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(F1)。¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.50(s，1H)，9.13(s，1H)，7.95-8.10(m，3H)，7.88(s，1H)，7.38(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，3.65(s，1H)，2.72(s，3H)，2.03(s，3H).MS m/z 430.1(M+1).

方法13

实施例G1

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(3-(噻唑-2-基)异

唑-5-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(G1)的合成

将3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮15(30mg，0.107mmol)、3-氯-5-苯基-1，2，4-噻二唑(41mg，0.21mmol)和TsOH(10mg)在二氧六环(2ml)中在100℃加热。10h后，冷却溶液并过滤。将混合物通过制备LC/MS纯化，得到1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(G1)。MS m/z 440.5(M+1).

方法14

实施例H1

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(H1)的合成

向19(50mg，0.16mmol)的EtOH(1.0mL)溶液中，加入苯甲酰肼(26mg，0.19mmol)，在rt搅拌2h。在真空下除去溶剂，得到粗制的2-苯甲酰基-N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)肼硫代甲酰胺(carbothioamide)，其无需纯化直接使用。MS m/z 458.2(M+1).

将粗制的2-苯甲酰基-N-(3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)肼硫代甲酰胺35和甲磺酸(2滴)的甲苯(1mL)混合物在密封瓶中在130℃加热过夜。将反应物蒸发至干，并将粗制的残留物通过制备LC/MS纯化，得到1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(H1)。MS m/z 440.1(M+1).

通过重复上面实施例(中间体和最终化合物)中所述的方法，采用适当的起始原料，获得以下的式I化合物，如表1中所示。

表1

试验

对本发明化合物进行测定以测量其选择性抑制野生型Ba/F3细胞和用Tel c-kit激酶和Tel PDGFR融合的酪氨酸激酶转化的Ba/F3细胞增殖的能力。另外本发明化合物可以选择性抑制Mo7e细胞的SCF依赖性增殖。此外，对化合物进行试验以测定它们抑制Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶的能力。

增殖试验：BaF3Library-Bright glo读数方案

对化合物抑制野生型Ba/F3细胞和用Tel融合的酪氨酸激酶转化的Ba/F3细胞增殖的能力进行分析。将未被转化的Ba/F3细胞维持在包含重组IL3的培养基中。将细胞以每孔50μL培养基中5,000个细胞的密度涂到384-孔TC板中，并以0.06nM至10μM的浓度向其中加入测试化合物。然后，将这些细胞在37℃、5％CO₂下孵育48小时。在对细胞进行孵育后，按照制造商的指导向各孔中加入25μL BRIGHT

(Promega)，并用Analyst GT-Luminescence mode-50000积分时间在RLU中对这些板进行读数。由剂量响应曲线确定IC₅₀值。

Mo7e试验

用内源性表达c-kit的Mo7e细胞在96-孔板中对本文所述化合物抑制SCF依赖性增殖的作用进行试验。对两倍系列稀释的测试化合物(Cmax＝10μM)对用人重组SCF刺激的Mo7e细胞的抗增殖活性进行评估。将其在37℃下孵育48小时后，用得自Promega的MTT比色测定法测量细胞活力。本发明化合物的IC₅₀值引用在上面的表1中。

c-kit HTRF方案

将在激酶缓冲液(20mM Tris pH 7.5、10mM MgCl₂、0.01％BSA、0.1％Brij35、1mM DTT、5％甘油、0.05mM Na₃VO₄)中的2x浓度的c-kit酶混合物25ng c-kit(5ng/μL)和2μMBiotin-EEEPQYEEIPIYLELLP-NH₂肽的等分试样(5μL)加至384孔Proxiplate(Packard)的每一孔中。该Proxiplate的最后一排的每一孔含有5μL不含有c-kit的c-kit酶混合物，以确定本底水平。将本发明化合物加至每一孔中，将板在室温孵育30分钟。将在激酶缓冲液(5μL)中的2x ATP(40μM)加至每孔中，并将板在室温孵育3小时。将检测混合物(50％KF、40％激酶缓冲液、10％EDTA、1∶100稀释的Mab PT66-K(目录#61T66KLB)和1∶100稀释的Streptavidin-XL(目录#611SAXLB)(10μL)加至每孔中，将板在室温再孵育1-2小时。然后在检测器上读取HTRF信号。

人TG/HA-VSMC增殖试验

将人TG/HA-VSMC细胞(ATCC)以60,000细胞/mL再悬浮在补加有1％FBS和30ng/mL重组人PDGF-BB的DMEM中。将细胞以50μL/孔等分到384孔板中，并在37℃下在潮湿的孵育器中在5％二氧化碳存在下孵育4小时。将0.5μL稀释在DMSO中的测试化合物加至每孔中。将板放回到孵育器中再保持68小时。将25μL CellTiter-Glo(Promega)加入至每孔中，并将板在工作台上孵育15分钟。然后使用CLIPR CCD相机(Molecular Devices)对发光进行读数。

游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物展现出有价值的药理学性质。本发明化合物对于c-kit和PDGFR具有1×10^-5至1×10^-10M、优选小于500nM、更优选小于250nM和100nM的IC₅₀。本发明化合物中的一些对c-kit具有增加的选择性(相对于PDGFR而言)，例如如下表中所示：

大鼠A10增殖试验

将大鼠A10细胞(ATCC)以20,000细胞/mL重悬浮在补加有1％FBS和10ng/mL重组大鼠PDGF-BB的DMEM中。将细胞以50μL/孔等分到384孔板中，并在37℃下在潮湿的孵育器中在5％二氧化碳存在下孵育4小时。将0.5μL稀释在DMSO中的测试化合物加至每孔中。将板放回到孵育器中再孵育68小时。将25μL CellTiter-Glo(Promega)加入至每孔中，并将板在工作台(bench)上孵育15分钟。然后使用CLIPR CCD相机(Molecular Devices)对发光进行读数。

PDGFRα/β Lance试验方案

将2x浓度的PDGFRβ肽和ATP混合物(在试验缓冲液(20mM Hepes、54mM MgCl₂、0.01％BSA、0.05％吐温20、1mM DTT、10％甘油、50μM Na₃VO₄)中的4μM生物素-βA-βA-βA-AEEEEYVFIEAKKK肽、20μM ATP))的等分试样(2.5μL)加至384孔Proxiplate(Packard)的每一孔中。将板离心，并通过针排式(pintool)分配器将本发明化合物(50nL)加至每孔中。向每孔中加入(2.5μL)2x浓度的酶混合物(在试验缓冲液中的4.5ng/μL PDGFRα(目录#PV4117)或1.5ng/μL PDGFRβ(目录#PV3591))或不含PDGFRα/β酶的试验缓冲液自身。将板在室温下孵育1.5小时。将检测混合物(5μL；50％1M KF、40％激酶缓冲液、10％EDTA、1∶100稀释的Mab PT66-K(目录#61T66KLB)和1∶100稀释的Streptavidin-XL(目录#611SAXLB)加至每孔中，将Proxiplate在室温再孵育1小时，然后在检测器上读取HTRF信号。

Ba/F3FL FLT3增殖试验

所用鼠科动物细胞系是过表达全长FLT3构建体的Ba/F3鼠科动物pro-B细胞系。将这些细胞维持在补加了青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷酰胺200mM的RPMI 1640/10％胎牛血清(RPMI/FBS)中，同时加入鼠科动物重组IL3。Ba/F3全长FLT3细胞经历16小时的IL3饥饿，然后以每孔25μL培养基中5,000个细胞的密度将其涂到384-孔TC板中；并以0.06nM至10μM的浓度向其中加入测试化合物。在加入化合物后，以适宜的浓度向各孔25μL的培养基中加入FLT3配体或用于细胞毒性控制的IL3。然后，将这些细胞在37℃、5％CO₂下孵育48小时。在对细胞进行孵育后，按照制造商的指导向各孔中加入25μL BRIGHT(Promega)并用Analyst GT-Luminescence mode-50000积分时间在RLU中对这些板进行读数。

对细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制(高通量方法)

所用的鼠细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。将这些细胞保持在补充有青霉素(50μg/mL)、链霉素(50μg/mL)和L-谷酰胺(200mM)的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。将未转化的32D细胞保持在类似条件下并添加15％WEHI条件培养基作为IL3源。

将50μL 32D或32D-p210细胞混悬液以每孔5000个细胞的密度接种于Greiner 384孔微孔板(黑色)中。向各孔中加入50nL测试化合物(1mM，在DMSO储备液中)(用STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO₂下将细胞培养72小时。向各孔中加入10μL 60％的Alamar Blue溶液(Tek诊断试剂)并将细胞再孵育24小时。使用Acquest^TM***(Molecular Devices)测定荧光强度(530nm激发，580nm发射)。

对细胞BCR-Abl依赖性增殖的抑制

将32D-p210细胞以每孔15,000个细胞的密度接种于96孔TC板中。向各孔中加入50μL测试化合物的两倍系列稀释液(C_max为40μM)(包含STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO₂下孵育48小时后，向各孔中加入15μL MTT(Promega)并将细胞再孵育5小时。通过分光光度法定量测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定IC₅₀值。

对细胞周期分布的影响

将32D和32D-p210细胞以每孔5mL培养基中2.5x10⁶个细胞的数量接种于6孔TC板中并加入1或10μM的测试化合物(包含STI571作为对照)。然后，将细胞在37℃、5％CO₂下孵育24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞混悬液，在70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙啶(Cf＝10μg/ml)并用流式细胞仪在FACScalibur^TM***(BD Biosciences)上测定荧光强度。本发明的测试化合物显示对32D-p210细胞具有细胞凋亡作用但不在32D母本细胞中诱导细胞凋亡。

对细胞BCR-Abl自身磷酸化的影响

使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体通过捕获ELISA测定BCR-Abl的自身磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔50μL培养基中2x10⁵个细胞的数量加至96孔TC板中。每孔加入50μL测试化合物的两倍系列稀释液(C_max为10μM)(包含STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO₂下孵育细胞90分钟。然后，将细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶胞产物加到96孔光学板中，该板预先用抗-abl特异性抗体涂覆和封闭。在4℃下孵育该板4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL结合有碱性磷酸酶的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下孵育过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用Acquest^TM体系(Molecular Devices)定量测定发光情况。本发明的测试化合物抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖，以剂量依赖方式抑制细胞BCR-Abl自磷酸化。

对表达突变型Bcr-abl的细胞增殖的影响

测试本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3细胞的抗增殖作用，所述突变型BCR-Abl可以引起对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度如上所述(培养基中不含IL3)测试这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞缺乏毒性的化合物的IC₅₀值。

FGFR3(酶试验)

在终体积为10μL的含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲液(30mM Tris-HClpH7.5、15mM MgCl₂、4.5mM MnCl₂、15μM Na₃VO₄和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-聚-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)中，使用纯化的FGFR3(Upstate)进行激酶活性试验。制备两种溶液：首先将含有位于激酶缓冲液中的FGFR3酶的5μL的第一种溶液分配到384-型

(Perkin-Elmer)中，随后加入50nL的溶于DMSO中的化合物。然后，向各孔中加入含有位于激酶缓冲液中的底物(聚-EY)和ATP的5μl第二种溶液。将该反应物在室温下孵育1小时，通过加入10μL HTRF检测混合物来终止该反应，所述HTRF检测混合物含有30mM Tris-HClpH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴合物(cryptate)结合的抗磷酸酪氨酸抗体(CIS-US，Inc.)。于室温下孵育1小时使链霉抗生物素-生物素相互作用后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读取随时间改变的荧光信号。根据每一化合物在12个浓度下(从50μM到0.28nM的1∶3稀释液)的抑制百分比的线性回归分析计算IC₅₀值。在该试验中，本发明化合物具有10nM至2μM的IC₅₀。

FGFR3(细胞试验)

测试本发明化合物抑制转化的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖(其依赖于FGFR3细胞激酶的活性)的能力。将Ba/F3-TEL-FGFR3在混悬液中培养至多达800,000细胞/mL，用补充有10％胎牛血清的RPMI1640作为培养基。将细胞以每孔5000个细胞分配于384-孔板中的50μL培养基中。将本发明化合物在二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释。用DMSO制备12个1∶3的系列稀释液以产生范围通常在10mM到0.05μM的浓度梯度。将50nL的稀释化合物加到细胞中，在细胞培养箱中培养48小时。向细胞中加入Alamar

(TREK Diagnostic Systems)(其可用于监测由增殖细胞产生的还原性环境)，终浓度达到10％。在37℃的细胞培养器中再培养4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量测定来自被还原的Alamar

的荧光信号(于530nm激发，于580nm发射)。根据每个化合物在12个浓度下的抑制百分比的线性回归分析来计算IC₅₀值。

b-Raf-酶试验

测试本发明化合物抑制b-Raf活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行测定。将底物IκBα在DPBS中稀释(1∶750)并向各孔中加入15μL。将这些板在4℃下孵育过夜并用EMBLA板清洗器以TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温下用Superblock(15μL/孔)封闭板子3小时，用TBST洗涤3次并轻拍干燥。将含有20μM ATP的测试缓冲液(10μL)加入各孔，然后加入100nL或500nL化合物。将B-Raf在测试缓冲液中稀释(1μL稀释至25μl中)并将10μl被稀释的B-Raf加入各孔(0.4μg/孔)。将这些板在室温下孵育2.5小时。用TBST将板洗涤6次以终止激酶反应。以Superblock稀释Phosph-IκBα(Ser32/36)抗体(1∶10,000)并将15μL加入各孔。将这些板在4℃下孵育过夜并用TBST洗涤6次。用Superblock稀释AP结合的山羊-抗-小鼠IgG(1∶1,500)并将15μL加到各孔中。将这些板在室温下孵育1小时并用TBST洗涤6次。在各孔中加入15μL荧光Attophos AP底物(Promega)并将这些板在室温下孵育15分钟。在Acquest或Analyst GT上使用FluorescenceIntensity Program(于455nm激发，于580nm发射)对这些板进行读数。

b-Raf-细胞试验

在A375细胞中测试本发明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375细胞系(ATCC)得自人类黑色素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突变。由于B-Raf突变使得磷酸化的MEK水平上升。在无血清培养基中，在37℃下将接近汇合至汇合的A375细胞与化合物一起孵育2小时。然后用冷PBS洗涤细胞一次并用含有1％TritonX100的裂解缓冲液裂解细胞。离心后，上清液进行SDS-PAGE，接着将其转移到硝酸纤维素膜上。然后将膜用抗-磷酸MEK抗体(ser217/221)(细胞信号传导)进行蛋白质印迹分析。通过磷酸化MEK在硝酸纤维素膜上的条带密度监测磷酸化MEK的量。

Upstate KinaseProfiler ^TM -放射-酶促滤纸结合试验

对本发明化合物抑制所述激酶小组各成员的能力进行评价。按照该一般方法一式两份地测定终浓度为10μM的化合物。在置于冰上的微量离心管中混合激酶缓冲液(2.5μL，10x，需要时可含有MnCl₂)、活化的激酶(0.001-0.01个单位；2.5μL)、在激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)和激酶缓冲液(50μM；5μL)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl₂、450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-³²p]-ATP(3000Ci/mmol))并在约30℃下将反应孵育约10分钟。将反应混合物(20μl)点在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，并用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁小瓶中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器定量掺入肽底物中的³²p(cpm)。计算每个反应的抑制百分比。

游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物展示出有价值的药理学性质，例如如本申请中所述的体外测试所示。

应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文所引用的所有公开出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考并用于所有目的。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R₁选自C_1-6烷基；C_3-12环烷基；含有1-3个独立地选自-O-、-N＝或-NR-的杂原子的C_3-8杂环烷基，其中R是氢或C_1-4烷基；C_6-10芳基；和含有1-3个独立地选自-O-、-N＝、-NR-或-S-的杂原子的C_3-10杂芳基，其中R是氢或C_1-4烷基；

其中所述的R₁的C_1-6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、＝N(OH)、C_1-4烷氧基和苯氧基；

其中所述的R₁的环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：羟基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基和羟基-取代的-C_1-6烷基；

其中所述的R₁的杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基；

其中所述的R₁的芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、羟基-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、-X₁NR_3aR_3b和-X₁C(O)R_3a；其中X₁选自键和C_1-4亚烷基；其中R_3a和R_3b独立地选自氢和C_1-6烷基；

其中所述的R₁的杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、羟基-取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和吡啶基；

R₂选自甲基和乙基；且

A是含有2或3个选自＝N-、-NR₄-、-O-和-S-的杂原子或基团的不饱和5元环；其中R₄选自氢和C_1-4烷基；其中A可以任选被C_1-2烷基取代。

2.权利要求1的式I化合物，其中所述式I化合物是式Ia化合物：

其中

R₂选自甲基和乙基；

Y₁选自O和S；且

Y₂选自N和CR₄；其中R₄选自氢和C_1-4烷基。

3.权利要求2的式I化合物，其中R₁选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1-二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、吡啶基、呋喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、1H-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；

其中所述吡啶基、呋喃基、噻唑基或1H-吲哚-2-基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：氯、氟、溴、羟基、吡啶基、甲基、甲氧基、三氟甲基和二氟乙基；

其中所述苯基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：氯、氟、羟基、羟基-甲基、氰基、甲基、甲氧基、氨基-甲基、甲基-羰基、二氟乙基和三氟甲氧基；

其中所述环丁基、环丙基、环戊基或环己基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：羟基、羟基-甲基、甲基和三氟甲基；

其中所述氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基或四氢呋喃基任选被1-3个独立选自甲基的基团取代。

4.权利要求1的式I化合物，其选自：1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；

3-(5-{[5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-1，2，4-

3-{5-[(5-环丙基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7_-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-{5-[(5-乙基-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2-氯苯基)-1，2，4-

二唑-3-基1氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-{5-[(5-环丁基-1，2，4-二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(4-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-

3-{5-[(5-环戊基-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-{5-[(5-环己基-1，2，4-二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(4-氟苯基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-丙基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(丁-2-基)-1，2，4-

3-{5-[(5-叔丁基-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(戊-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2-羟基丙-2-基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(

烷-4-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(4-羟基苯基)-1，2，4-

4-(3-{[3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，4-二唑-5-基)苄腈；

2-(3-{[3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，4-

二唑-5-基)苄腈；

3-(5-{[5-(3-羟基苯基)-1，2，4-

3-(3-{[3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，4-

二唑-5-基)苄腈；

1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(6-羟基吡啶-2-基)-1，2，4-

3-[5-({5-[4-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2，5-二甲基-1，3-唑-4-基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-4-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2-羟基丙基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(1-羟基环丙基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(

烷-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-

4-(3-{[3-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，4-

二唑-5-基)-3-氟苄腈；

3-(5-{[5-(1-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(氧杂环丁-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(1-羟基丙-2-基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基丙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-[5-({5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡嗪-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(3-羟基环戊基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(乙氧基甲基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2R)-氧杂环戊-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-[5-({5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1，2，4-

1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2S)-氧杂环戊-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(2-氯-4-氟苯基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(3-羟基环丁基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(

烷-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-

二唑-3-基)氨基]苯基}-6-氧化-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-6-

；

3-(5-{[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-

3-[5-({5-[6-(1，1-二氟乙基)吡啶-3-基]-1，2，4-

3-[5-({5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-1，2，4-

3-[5-({5-[4-(氨基甲基)苯基]-1，2，4-

3-(5-{[5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-

3-[5-({5-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙基]-1，2，4-

3-[5-({5-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙基]-1，2，4-

3-(5-{[5-(2-乙酰基苯基)-1，2，4-

3-(5-{[5-(4-乙酰基苯基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-苯氧基乙基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2R)-2-甲基氧杂环戊-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2R)-

烷-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[(2S)-

烷-2-基]-1，2，4-

二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1，2，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-

7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

7-乙基-1-甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；和

1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮。

5.权利要求1的式I化合物，其中所述式I化合物是式Ib化合物：

其中

其中所述的R₁的C_1-6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、羟基、C_1-4烷氧基和苯氧基；

R₂选自甲基和乙基；且

Y₃选自O、S和NR₄；其中R₄是氢。

6.权利要求5的式I化合物，其中R₁选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1-二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、吡啶基、呋喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、1H-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；

7.权利要求1的式I化合物，其选自：1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-

二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-

二唑-2-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(4-氯苯基)-1，3，4-

1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，3，4-

二唑-2-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基丙基)-1，3，4-

二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(4-氟苯基)-1，3，4-

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，3，4-

二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-{5-[(5-叔丁基-1，3，4-二唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-{5-[(5-环丙基-1，3，4-

二唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-{5-[(5-环己基-1，3，4-

3-{5-[(5-环戊基-4H-1，2，4-***-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(4-氯苯基)-4H-1，2，4-***-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-{5-[(5-环己基-4H-1，2，4-***-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-4H-1，2，4-***-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(2，2-二甲基丙基)-4H-1，2，4-***-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-4H-1，2，4-***-3-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-(5-{[5-(3-氯苯基)-4H-1，2，4-***-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

3-{5-[(5-环丁基-4H-1，2，4-***-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；和

1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮。

8.权利要求1的式I化合物，其中所述式I化合物是式Ic化合物：

其中

R₁选自C_1-6烷基；C_3-12环烷基；含有1-3个独立地选自-O-、-N＝或-NR-的杂原子的C_3-8杂环烷基，其中R是氢或C_1-4烷基C_6-10芳基；和含有1-3个独立地选自-O-、-N＝、-NR-或-S-的杂原子的C_3-10杂芳基，其中R是氢或C_1-4烷基；

R₂选自甲基和乙基；

Y₄选自CR₄和N；其中R₄是氢。

9.权利要求8的式I化合物，其中R₁选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1-二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、吡啶基、呋喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、1H-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；

10.权利要求1的式I化合物，其选自：

1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(3-苯基-1，2，4-

二唑-5-基)氨基]苯基}-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[3-(吡啶-2-基)-1，2，4-

二唑-5-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[3-(丙-2-基)-1，2，4-

二唑-5-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；和

1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[3-(1，3-噻唑-2-基)-1，2-

唑-5-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮。

11.1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-氧代环丁基)-1，2，4-

二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮。

12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。

13.权利要求12的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂适于胃肠外施用。

14.权利要求13的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂适于口服施用。

15.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐和任选的第二种活性剂在制备治疗疾病或疾患的药物中的用途，所述疾病或疾患中激酶活性的调节可预防、抑制或改善疾病或疾患的病理学和/或症状。

16.权利要求12的药物组合物和任选的第二种活性剂在制备治疗疾病或疾患的药物中的用途，所述疾病或疾患中激酶活性的调节可预防、抑制或改善疾病或疾患的病理学和/或症状。

17.权利要求15或16的用途，其中所述激酶选自c-kit、PDGFRα和PADGRβ激酶受体。

18.权利要求15或16的用途，其中第二种活性剂是支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯拮抗剂或IgE阻滞剂。

19.权利要求15的用途，其中权利要求1的化合物在第二种活性剂之前、之后或与第二种活性剂同时施用。

20.权利要求15或16的用途，其中所述疾病或疾患选自肿瘤性病症、过敏性病症、炎性病症、自身免疫性病症、疟原虫相关的疾病、肥大细胞相关的疾病、移植物抗宿主疾病、代谢综合征、CNS相关病症、神经变性病症、疼痛情况、物质滥用障碍、朊病毒病、心脏病、纤维变性疾病和肺动脉高压。

21.权利要求20的用途，其中肿瘤性病症选自肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、脊髓发育不良综合征、慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、胃癌、睾丸癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和星形细胞瘤。

22.权利要求20的用途，其中过敏性病症选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎、过敏性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、皮肤坏死性静脉炎、昆虫叮咬皮肤炎症和吸血性寄生虫侵袭。

23.权利要求20的用途，其中炎性病症选自IBS、IBD、类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和痛风性关节炎。

24.权利要求20的用途，其中自身免疫性病症选自多发性硬化、银屑病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多关节炎、局部或***性硬皮病、***性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、斯耶格伦氏综合征、结节性全动脉炎、自身免疫性肠病和增生性肾小球肾炎。

25.权利要求20的用途，其中移植物抗宿主疾病是器官移植的移植物排斥。

26.权利要求20的用途，其中器官移植选自肾移植、胰腺移植、肝移植、心脏移植、肺移植和骨髓移植。

27.权利要求20的用途，其中代谢综合征选自I型糖尿病、II型糖尿病和肥胖。

28.权利要求20的用途，其中CNS相关病症选自抑郁、心境恶劣障碍、循环型情感性障碍、厌食症、易饿病、月经前期综合征、绝经后综合征、精神迟缓、集中力缺失、悲观烦恼、精神激动、自嘲和***降低、焦虑症、精神病学病症和精神***症。

29.权利要求20的用途，其中神经变性病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、朊病毒病、运动神经元病和肌萎缩性侧索硬化。

30.权利要求20的用途，其中疼痛情况选自急性痛、术后痛、慢性痛、伤害性疼痛、癌症痛、神经性疼痛和心理性疼痛综合征。

31.权利要求20的用途，其中纤维变性疾病选自丙型肝炎、肝纤维化、心脏纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肺纤维化、肾纤维化和骨髓纤维化。

32.权利要求15或16的用途，其中所述疾病或疾患选自癌症和原发性肺动脉高压。

33.权利要求32的用途，其中癌症选自黑色素瘤、胃肠道间质瘤、结直肠癌、小细胞肺癌和其它实体肿瘤。