KR20070108881A - Ｉｇｆ－１ｒ 저해제 - Google Patents

Ｉｇｆ－１ｒ 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070108881A
KR20070108881A KR1020077019440A KR20077019440A KR20070108881A KR 20070108881 A KR20070108881 A KR 20070108881A KR 1020077019440 A KR1020077019440 A KR 1020077019440A KR 20077019440 A KR20077019440 A KR 20077019440A KR 20070108881 A KR20070108881 A KR 20070108881A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
substituted
compound
vinyl
indazol
Prior art date
Application number
KR1020077019440A
Other languages
English (en)
Inventor
유따까 간다
히로미 안도
게이꼬 가와시마
다까마사 스기따
마사요 스즈끼
히사시 다가야
도모유끼 나까자또
요시노리 야마시따
다께시 다까하시
신지 나라
히로아끼 나까무라
Original Assignee
교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 filed Critical 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Publication of KR20070108881A publication Critical patent/KR20070108881A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은, 화학식 I로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R) 저해제 등을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007061636137-PCT00550
식 중, R1은 -NR4R5[식 중, R4는 수소 원자 등을 나타내고, R5는 치환 또는 비치환된 저급 알킬, -C(=O)R6(식 중, R6은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 등을 나타냄) 등을 나타냄] 등을 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시 등을 나타낸다.
IGF-1R 저해제, 인다졸 유도체

Description

ＩＧＦ－１Ｒ 저해제{IGF-1R INHIBITOR}
본 발명은, 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(type I insulin-like growth factor receptor, 이하 IGF-1R) 저해제 등에 관한 것이다.
IGF-1R은, 인슐린 수용체와 구조가 매우 유사한 수용체형 티로신 키나제이고, 2개의 세포 이외에 α 서브 유닛과 2개의 세포막 관통형 β 서브 유닛을 포함하는 헤테로 4량체이다[EMBO Journal, 5권, 2503페이지(1986년); Annual Review of Biochemistry, 69권, 373페이지(2000년)]. 그 배위자인 I형 또는 II형의 인슐린 유사 증식 인자(insulin-like growth factor-1, 2)가 그 α 서브 유닛에 결합함으로써, 키나제 도메인을 갖는 β 서브 유닛이 활성화되고, 그 결과 IGF-1R이 활성화된다. 활성화된 IGF-1R은, I형 및 II형 인슐린 수용체 기질(insulin receptor substrate-1, -2) 등, 많은 중요한 근접 기질을 인산화하여, 포스파티딜이노시톨-3-키나제(phosphatidylinositol-3 kinase)를 경유하여, 세린ㆍ트레오닌 키나제인 Akt를 활성화, 또는 마이토겐 활성화 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinase, MAPK)를 활성화한다[Endocrinology, 142권, 1073페이지(2001년)]. Akt 및 MAPK 시그널 경로는, 세포의 형질 전환, 증식, 생존, 침윤 및 전이에 중요한 기능 을 담당한다고 알려져 있다[Current Cancer Drug Targets, 4권, 235페이지(2004년); Molecular Pathology, 54권, 149페이지(2001년)]. 또한, IGF-1R로부터 흐르는 이들 시그널은, 화학 요법 및 방사선 요법에 의한 살세포 효과로부터, 암 세포를 보호하는 기능이 있다고 알려져 있으며, 약제 내성의 중요한 요인이라고 생각되고 있다[Breast Cancer Research and Treatment, 56권, 1페이지(1999년); Cancer Research, 57권, 3079페이지(1997년)]. 따라서, 이들 시그널 경로의 차단은, 암 치료의 유효한 수단이 될 수 있다고 생각된다.
많은 암 조직(예를 들면, 폐암, 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 흑색종, 뇌종양, 다발성 골수종, 백혈병 등)에서, IGF-1R의 발현의 상승 또는 활성화가 나타난다고 알려져 있다[Endocrine Reviews, 21권, 215페이지(2000년); Nature Reviews Cancer, 4권, 505페이지(2004년)]. 또한, 드물지만 IGF-1R이 존재하는 염색체의 증폭도 유방암 및 흑색종으로 알려져 있다[Genes Chromosomes Cancer, 11권, 63페이지(1994년)].
따라서, IGF-1R은 암 치료의 유효한 표적이라고 생각되며, IGF-1R 저해제는 다양한 암의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
종래, 키나제 저해제로서는 스타우로스포린이 널리 알려져 있다[Biochemical & Biophysical Research Communications, 135권, 397페이지(1986년)]. 그러나 스타우로스포린은 매우 많은 키나제를 비선택적으로 저해하기 때문에, 마우스 등의 동물에게 투여한 경우, 죽는다고 알려져 있다. 한편, 선택적인 키나제 저해제로서 연구 개발된 이마티니브는 Abl(Ableson) 키나제를 선택적으로 저해함으로써 만성 백혈병 환자에 대하여 독성이 낮고, 높은 임상 효과를 나타낸다고 보고되어 있다[New England Journal of Medicine, 345권, 645페이지(2002년)].
IGF-1R 저해제로서는, 피리미딘 유도체(WO03/018021, WO03/018022, WO04/080980), 피롤로피리미딘 유도체(WO04/043962, WO02/92599), 환상 우레아 유도체(WO04/070050), 1-페닐테트라히드로나프탈렌 유도체(WO04/065996) 등이 알려져 있다. 또한 인다졸 유도체로서는, 다양한 화합물이 알려져 있다.
특허 문헌 1에는, 화학식 IA로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007061636137-PCT00001
식 중, R1A는 수소 원자, 니트로, NR1A1R1A2[식 중, R1A1 및 R1A2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 저급 알카노일(상기 저급 알카노일의 탄소수는 1 내지 6임) 등을 나타냄] 등을 나타내고, R2A는 수소 원자 등을 나타내고, ArA는 피리딜, 치환 또는 비치환된 2-옥소크로메닐(2-옥소크로메닐은 그 벤젠환 상에서 에테닐(-CH=CH-)과 결합하고, 2-옥소크로메닐 상의 치환기는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시임), 페닐 또는 치환 페닐[상기 치환 페닐 상의 치환기 Q1A, Q2A 및 Q3A는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 니트로, 니트로소, 카르복시, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시카르보닐, NR3A1R3A2(식 중, R3A1 및 R3A2는 각각 상기 R1A1 및 R1A2와 동일한 의미임) 또는 O(CH2)nANR3A3R3A4(식 중, nA는 1 내지 6의 정수를 나타내고, R3A3 및 R3A4는 각각 상기 R1A1 및 R1A2와 동일한 의미임)를 나타내거나, Q1A, Q2A 및 Q3A 중 임의의 2개가 함께 -O(CR3A5R3A6) O-(식 중, 말단의 2개의 산소 원자는, 각각 페닐기 상의 인접하는 탄소 원자 상에서 페닐기에 결합하고, R3A5 및 R3A6은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타내거나, R3A5와 R3A6이 함께 탄소수 4 또는 5의 알킬렌을 형성함)를 나타낸다. 단, 상기 치환 페닐 상의 치환기 Q1A, Q2A 및 Q3A는 동시에 수소 원자가 아님]을 나타낸다.
특허 문헌 2에는, 세포 분화 억제 작용을 갖는 화학식 IB로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007061636137-PCT00002
식 중, R4B는 CH=CH-R4B1(식 중, R4B1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 등을 나타냄)을 나타내고, R1B는 알킬, 아릴, CH=CH-R1B1(식 중, R1B1은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 등을 나타냄) 등을 나타낸다.
특허 문헌 3 및 4에는, c-jun N-말단 키나제(JNK) 저해 활성을 갖는 화학식 IC로 표시되는 화합물이 개시되어 있다. 또한, 특허 문헌 3 및 4에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 석면에 관련된 질환의 치료제가 알려져 있다(WO2005/046594).
Figure 112007061636137-PCT00003
식 중, R4C는 CH=CH-R4C1(식 중, R4C1은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 등을 나타냄)을 나타내고, R1C는 할로겐, 히드록시, 아미노 등을 나타낸다.
특허 문헌 5에서는, JNK 저해 활성을 갖는 화학식 ID로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007061636137-PCT00004
식 중, R1D는 수소 원자, NR1D1R1D2(식 중, R1D1 및 R1D2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 등을 나타냄) 등을 나타내고, R5D는 치환 또는 비치환된 아릴 등을 나타낸다.
또한, 특허 문헌 6에도 JNK 저해 활성을 갖는 인다졸 유도체가 개시되어 있다.
비특허 문헌 1에는, 화학식 IE로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007061636137-PCT00005
식 중, R6E는 메톡시 또는 니트로를 나타낸다.
특허 문헌 7에는, 키나제 저해 활성을 갖는 화학식 IF로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007061636137-PCT00006
식 중, WF는 결합 등을 나타내고, XF는 단결합, C=O 등을 나타내고, YF는 단결합, C=O 등을 나타내고, R7F는 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬 등을 나타내고, R8F는 수소 원자 등을 나타내고, R1F1, R1F2, R1F3은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 등을 나타내고, R11F1, R11F2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬 등을 나타낸다.
특허 문헌 8에는, 항종양제으로서 유용한 화학식 IG로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007061636137-PCT00007
식 중, R6G1은 CONR10G1R10G2(식 중, R10G1 및 R10G2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 등을 나타냄) 등을 나타내고, R6G2는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 등을 나타낸다.
특허 문헌 9에는, 단백질 키나제 저해 활성을 갖는 화학식 IH로 표시되는 화합물 등이 개시되어 있다.
Figure 112007061636137-PCT00008
식 중, R6H1, R6H2 및 R6H3은 동일하거나 상이하고, OR11H(식 중, R11H는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 등을 나타냄) 등을 나타낸다,
특허 문헌 10에는, 화학식 IJ로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 Fms 유사 티로신 키나제 3(Flt-3)저해제가 개시되어 있다.
Figure 112007061636137-PCT00009
식 중, XJ는 (CH2)nJ1CH=CH(CH2)nJ2(식 중, nJ1 및 nJ2는 동일하거나 상이하고, 0 내지 4의 정수를 나타냄) 등을 나타내고, R7J는 치환 또는 비치환된 아릴 등을 나타내고, R1J1, R1J2, R1J3 및 R1J4는 동일하거나 상이하고, NR12J1R12J2(식 중, R12J1 및 R12J2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 등을 나타냄) 등을 나타낸다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (평)2-32059호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제01/53268호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제02/10137호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제2004/094388호 공보
특허 문헌 5: 국제 공개 제2004/050088호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제03/101968호 공보
특허 문헌 7: 국제 공개 제2005/0137171호 공보
특허 문헌 8: 국제 공개 제2005/012257호 공보
특허 문헌 9: 국제 공개 제2005/012258호 공보
특허 문헌 10: 국제 공개 제2005/094823호 공보
비특허 문헌 1: 「Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii」, 제7권, 1978년, p. 957-959
본 발명의 목적은, 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IGF-1R 저해제 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1) 내지 (58)에 관한 것이다.
(1) 화학식 I로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IGF-1R 저해제.
Figure 112007061636137-PCT00010
식 중, R1은 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬티오, -NR4R5{식 중, R4는 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 복소환기, -C(=S)NH2, -C(=O)R6[식 중, R6은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -NR7aR7b(식 중, R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내거나, 또는 R7a 및 R7b가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환 기를 형성함)을 나타냄] 또는 -S(O)2R8(식 중, R8은 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴을 나타냄)을 나타내거나, 또는 R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께 니트로, 치환 또는 비치환된 복소환기, -N=CH-R18(식 중, R18은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타냄) 또는 -N=CH-NR9aR9b(식 중, R9a 및 R9b는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄)를 형성함} 또는 -C(=O)NR10aR10b(식 중, R10a 및 R10b는 각각 상기 R7a 및 R7b와 동일한 의미임)를 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 복소환기, 모노 또는 디(치환 또는 비치환된 저급 알킬)아미노 또는 -CX1X2-NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 각각 상기 R7a 및 R7b와 동일한 의미이고, X1 및 X2는 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 X1 및 X2가 함께 산소 원자를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R2 및 R3이 인접하는 탄소 원자 상에 위치하는 경우, R2 및 R3이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 인접하는 탄소 원자 상에 위치하는 경우, R1 및 R2가 함께
Figure 112007061636137-PCT00011
(식 중, R19는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타냄)를 형성할 수 있다.
(2) 화학식 Ia로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IGF-1R 저해제.
Figure 112007061636137-PCT00012
식 중, R1a는 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬티오, -NR4aR5a{식 중, R4a는 상기 R4와 동일한 의미이고, R5a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, -C(=O)R6a[식 중, R6a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -NR7cR7d(식 중, R7c 및 R7d는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내거나, 또는 R7c 및 R7d가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기를 형성함)를 나타냄] 또는 -S(O)2R8a(식 중, R8a는 상기 R8과 동일한 의미임)를 나타내거나, 또는 R4a 및 R5a가 인접하는 질소 원자와 함께 니트로, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -N=CH-NR9cR9d(식 중, R9c 및 R9d는 각각 상기 R9a 및 R9b와 동일한 의미임)를 형성함} 또는 -C(=O)NR10cR10d(식 중, R10c 및 R10d는 각각 상기 R10a 및 R10b와 동일한 의미임)를 나타내고,
R2a 및 R3a는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 모노 또는 디(치환 또는 비치환된 저급 알킬)아미노 또는 -C(=O)NR11cR11d(식 중, R11c 및 R11d는 각각 상기 R11a 및 R11b와 동일한 의미임)를 나타내거나, 또는 R2a 및 R3a가 인접하는 탄소 원자 상에 위치하는 경우, R2a 및 R3a가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
(3) 화학식 Ib로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IGF-1R 저해제.
Figure 112007061636137-PCT00013
식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미이다.
(4) 화학식 Ic로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IGF-1R 저해제.
Figure 112007061636137-PCT00014
식 중, R1a, R2a 및 R3a는 각각 상기와 동일한 의미이다.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, IGF-1R의 저해 방법.
(6) IGF-1R 저해제의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(7) 화학식 II로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00015
식 중, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이다.
(8) 화학식 IIa로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00016
식 중, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이다.
(9) 상기 (8)에 있어서, R4가 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(10) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, R5가 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(11) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, R5가 벤질인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(12) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, R5가 -C(=O)R6(식 중, R6은 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(13) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, R5가 -C(=O)R6b(식 중, R6b는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타냄)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(14) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, R5가 -C(=O)R6c(식 중, R6c는 치환 또는 비치환된 아릴을 나타냄)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(15) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, R5가 -C(=O)R6d(식 중, R6d는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타냄)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(16) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, R5가 -S(O)2R8(식 중, R8은 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(17) 상기 (8)에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(18) 화학식 III으로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00017
식 중, X1, X2, R4, R5, R11a 및 R11b는 각각 상기와 동일한 의미이다.
(19) 화학식 IIIa로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00018
식 중, R4, R5, R11a 및 R11b는 각각 상기와 동일한 의미이다.
(20) 화학식 IIIb로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00019
식 중, R4, R5, R11a 및 R11b는 각각 상기와 동일한 의미이다.
(21) 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, R11a 및 R11b가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기를 형성하는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(22) 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, R11a 및 R11b가 동일하거나 상이하고, 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(23) 상기 (18) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소 원자이고, R5가 -C(=O)R6d(식 중, R6d는 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(24) 상기 (18) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께 니트로를 형성하는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(25) 상기 (18) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(26) 화학식 IV로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00020
식 중, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이고,
R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐 또는 모노 또는 디(치환 또는 비치환된 저급 알킬)아미노를 나타내거나, 또는 R12 및 R13이 인접하는 탄소 원자 상에 위치하는 경우, R12 및 R13이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하지만, R12 및 R13이 동시에 수소 원자를 나타내는 경우는 없다.
(27) 상기 (26)에 있어서, R12가 메톡시이고, R13이 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(28) 상기 (26)에 있어서, R12 및 R13이 메톡시인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(29) 상기 (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(30) 상기 (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소 원자이고, R5가 -C(=O)R6c(식 중, R6c는 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(31) 화학식 V로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00021
식 중, R14는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타내고,
R15 및 R16은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시를 나타내거나, 또는 R15 및 R16이 인접하는 탄소 원자 상에 존재하는 경우, R15 및 R16이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
(32) 상기 (31)에 있어서, R15 및 R16이 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(33) 화학식 VI으로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00022
식 중, R17은 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알킬티오 또는 -C(=O)NR10aR10b(식 중, R10a 및 R10b는 각각 상기와 동일한 의미임)를 나타낸다.
(34) 상기 (33)에 있어서, R17이 -C(=O)NR10aR10b(식 중, R10a 및 R10b는 각각 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(35) 상기 (33)에 있어서, R17이 -C(=O)NR10eR10f(식 중, R10e는 수소 원자를 나타내고, R10f는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타냄)인 인다졸 유도체 또는 그 의 약리학적으로 허용되는 염.
(36) 화학식 VII로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112007061636137-PCT00023
식 중, R19는 상기와 동일한 의미이다.
(37) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IGF-1R 저해제.
(38) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
(39) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
(40) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 치료제.
(41) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형암 치료제.
(42) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종 치료제.
(43) 상기 (41)에 있어서, 고형암이 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암, 또는 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암인 고형암 치료제.
(44) 상기 (41)에 있어서, 고형암이 대장암 또는 췌장암인 고형암 치료제.
(45) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, IGF-1R의 저해 방법.
(46) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양의 치료 방법.
(47) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 조혈기 종양의 치료 방법.
(48) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고형암의 치료 방법.
(49) 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법.
(50) 상기 (48)에 있어서, 고형암이 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암, 또는 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암인 고형암의 치료 방법.
(51) 상기 (48)에 있어서, 고형암이 대장암 또는 췌장암인 고형암의 치료 방법.
(52) IGF-1R 저해제의 제조를 위한 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(53) 항종양제의 제조를 위한 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(54) 조혈기 종양 치료제의 제조를 위한 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(55) 고형암 치료제의 제조를 위한 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(56) 다발성 골수종 치료제의 제조를 위한 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(57) 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암, 또는 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암의 치료제의 제조를 위한 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(58) 대장암 또는 췌장암의 치료제의 제조를 위한 상기 (7) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
<발명의 효과>
본 발명에 의해, 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IGF-1R 저해제 등이 제공된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, III, IIIa, IIIb, IV, V, VI 및 VII로 표시되는 화합물을 각각 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII)이라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 마찬가지이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, III, IIIa, IIIb, IV, V, VI 및 VII의 각 기의 정의에서,
(i) 할로겐으로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다.
(ii) 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬티오 및 모노 또는 디(저급 알킬)아미노의 저급 알킬 부분으로서는, 예를 들면 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄상, 분지쇄상, 환상 또는 이들의 조합을 포함하는 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로,
(ii-a) 직쇄상 또는 분지쇄상의 저급 알킬로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있고,
(ii-b) 환상의 저급 알킬로서는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 노르아다만틸, 아다만틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.0]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐 등을 들 수 있고,
(ii-c) 직쇄상 또는 분지쇄상과 환상의 조합을 포함하는 저급 알킬로서는, 예를 들면 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로옥틸에틸 등을 들 수 있다.
또한, 디저급 알킬아미노의 2개의 저급 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
(iii) 아릴로서는, 예를 들면 단환성 또는 2개 이상의 환이 축합된 축환성의 아릴, 보다 구체적으로는 환 구성 탄소 원자수가 6 내지 14인 아릴, 예를 들면 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
(iv) 복소환기로서는, 예를 들면 방향족 복소환기, 지환식 복소환기 등을 들 수 있다.
(iv-a) 방향족 복소환기로서는, 예를 들면 단환성 또는 2개 이상의 환이 축합된 축환성의 방향족 복소환기 등을 들 수 있으며, 방향족 복소환기에 포함되는 헤테로 원자의 종류 및 수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 또는 2개 이상 포함할 수 있고, 보다 구체적으로는, 환 구성 원자수 5 내지 14의 방향족 복소환기, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 푸리닐, 쿠마리닐, 티에노티에닐, 티아디아졸릴 등을 들 수 있다.
(iv-b) 지환식 복소환기로서는, 예를 들면 단환성 또는 2개 이상의 환이 축합된 축환성의 지환식 복소환기 등을 들 수 있으며, 지환식 복소환기에 포함되는 헤테로 원자의 종류 및 수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 또는 2개 이상 포함할 수 있고, 보다 구체적으로는 환 구성 원자수 3 내지 14의 지환식 복소환기, 예를 들면 피롤리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리딜, 1,2-디히드로피리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴녹살리닐, 옥타히드로퀴놀릴, 디히드로인돌릴, 1,3-디옥소이소인돌리닐, 디히드로티아졸릴 등을 들 수 있다.
(v) 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 복소환기로서는, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(상기 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수 있음), 3 내지 8원의 환이 축합된 2환 또는 3환성이고, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소환기(상기 축환성 북소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수 있음) 등을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 이소인돌리닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피롤릴, 피리딘디카르복사미드, 나프탈렌디카르복사미드, 3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드, 1,2-시클로펜텐디카르복시이미드, 티에노피롤리디닐 등을 들 수 있다.
(vi) 치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 저급 알킬티오 및 모노 또는 디(치환 저급 알킬)아미노에서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고, 예를 들면 치환수 1 내지 3의
(vi-a) 할로겐,
(vi-b) 히드록시,
(vi-c) 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시 등임),
(vi-d) 옥소,
(vi-e) 카르복시,
(vi-f) 저급 알콕시카르보닐,
(vi-g) 헤테로아로일,
(vi-h) 아릴술포닐,
(vi-i) 치환 또는 비치환된 아릴(상기 치환 아릴에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 니트로, 카르복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보 닐 등임),
(vi-j) 치환 또는 비치환된 복소환기(상기 치환 복소환기에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 니트로, 카르복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 등임),
(vi-k) CONR20aR20b{식 중, R20a 및 R20b는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임]을 나타내거나, 또는 R20a 및 R20b가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기[상기 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 치환 복소환기에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임]를 형성함},
(vi-l) NR21aR21b(식 중, R21a 및 R21b는 각각 상기 R20a 및 R20b와 동일한 의미임),
(vi-m) 저급 알카노일아미노,
(vi-n) N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노,
(vi-o) 저급 알카노일,
(vi-p) 시아노,
(vi-q) 저급 알킬술포닐 등을 들 수 있다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 저급 알킬티오 및 모노 또는 디(치환 저급 알킬)아미노에서의 치환기의 정의 (vi)에서, 할로겐은 상기 (i)과 동일한 의미이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 및 N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노의 저급 알킬 부분은 상기 (ii)와 동일한 의미이고, 아릴, 아랄킬, 아로일 및 아릴술포닐에서의 아릴 부분은 상기 (iii)과 동일한 의미이고, 복소환기는 상기 (iv)와 동일한 의미이고, 헤테로아로일의 헤테로아릴 부분은 상기 (iv-a)와 동일한 의미이고, 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 복소환기는 상기 (v)와 동일한 의미이다.
(vii) 저급 알카노일, 저급 알카노일아미노 및 N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노의 저급 알카노일 부분으로서는, 예를 들면 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄상, 분지쇄상, 환상 또는 이들의 조합을 포함하는 알카노일을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로프로필메틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 1-메틸시클로프로필카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 등을 들 수 있다.
(viii) 아랄킬의 알킬렌 부분은, 상기 직쇄상 또는 분지쇄상의 저급 알킬 (ii-a)로부터 수소 원자를 1개 제거한 것과 동일한 의미이다.
(ix) 치환 아릴, 치환 복소환기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 치환 복소환기에서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고, 예를 들면 치환수 1 내지 3의
(ix-a) 할로겐,
(ix-b) 니트로,
(ix-c) 니트로소,
(ix-d) 카르복시,
(ix-e) 시아노,
(ix-f) 저급 알킬티오,
(ix-g) 저급 알킬술포닐,
(ix-h) 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는 상기 (vi)과 동일한 의미임],
(ix-i) 치환 또는 비치환된 저급 알케닐[상기 치환 저급 알케닐에서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에서의 치환기 (vi)과 동일한 의미임],
(ix-j) 치환 또는 비치환된 저급 알키닐[상기 치환 저급 알키닐에서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에서의 치환기 (vi)과 동일한 의미임],
(ix-k) 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐[상기 치환 저급 알콕시카르보닐에서의 치환기는 상기 (vi)과 동일한 의미임],
(ix-l) 치환 또는 비치환된 저급 알카노일[상기 치환 저급 알카노일에서의 치환기는 상기 (vi)과 동일한 의미임],
(ix-m) 치환 또는 비치환된 아릴[상기 치환 아릴에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임],
(ix-n) NR22aR22b{식 중, R22a 및 R22b는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는 상기 (vi)과 동일한 의미임], 치환 또는 비치환된 저급 알케닐[상기 치환 저급 알케닐에서의 치환기는 상기 (ix-i)와 동일한 의미임], 치환 또는 비치환된 저급 알키닐[상기 치환 저급 알키닐에서의 치환기는 상기 (ix-j)와 동일한 의미임], 치환 또는 비치환된 저급 알콕시[상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는 상기 (vi)과 동일한 의미임], 치환 또는 비치환된 저급 알카노일[상기 치환 저급 알카노일에서의 치환기는 상기 (ix-l)과 동일한 의미임], 치환 또는 비치환된 아릴[상기 치환 아릴에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환 수 1 내지 3의 히드록시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임], 치환 또는 비치환된 아로일[상기 치환 아로일에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임], 치환 또는 비치환된 헤테로아로일[상기 치환 헤테로아로일에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임] 또는 치환 또는 비치환된 복소환기[상기 치환 복소환기에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임]를 나타내거나, 또는 R22a 및 R22b가 인접하 는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기[상기 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 치환 복소환기에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 옥소, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 헤테로아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시, 저급 알콕시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시, 저급 알콕시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알카노일(상기 치환 저급 알카노일에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일아미노, N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노 등임), 치환 또는 비치환된 지환식 복소환 카르보닐(상기 치환지환식 복소환 카르보닐에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등임) 등임]를 형성함},
(ix-o) CONR23aR23b(식 중, R23a 및 R23b는 각각 상기 R22a 및 R22b와 동일한 의미임),
(ix-p) OR24{식 중, R24는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는 상기 (vi)과 동일한 의미임], 치환 또는 비치환된 아릴[상기 치환 아릴에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임] 또는 치환 또는 비치환된 복소환기[상기 치환 복소환기에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬, 아로일, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임), 치환 또는 비치환된 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 히드록시 등임) 등임] 등을 나타냄},
(ix-q) 치환 또는 비치환된 헤테로아로일(상기 치환 헤테로아로일에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등임),
(ix-r) 치환 또는 비치환된 지환식 복소환 카르보닐(상기 치환 지환식 복소환 카르보닐에서의 치환기는, 예를 들면 치환수 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등임) 등을 들 수 있다.
치환 복소환기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 치환 복소환기에서의 치환기는, 상기 (ix-a) 내지 (ix-r) 뿐만 아니라, 후술하는 (ix-s) 또는 (ix-t)일 수 있다.
(ix-s) 옥소
(ix-t) -O(CR25aR25b)nO-(식 중, R25a 및 R25b는 동일하거나 상이하고, 수소 원 자 또는 저급 알킬을 나타내고, n은 2 또는 3을 나타내고, 말단의 2개의 산소 원자는, 치환 복소환기 또는 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 치환 복소환기에서의 복소환기 상의 동일한 탄소 원자에 결합됨)
치환 아릴, 치환 복소환기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 치환 복소환기에서의 치환기의 정의 (ix)에서, 할로겐은 상기 (i)과 동일한 의미이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐 및 N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노의 저급 알킬 부분은 상기 (ii)와 동일한 의미이고, 아릴, 아로일 및 아랄킬의 아릴 부분은 상기 (iii)과 동일한 의미이고, 복소환기는 상기 (iv)와 동일한 의미이고, 헤테로아로일의 헤테로아릴 부분은 상기 (iv-a)와 동일한 의미이고, 지환식 복소환 카르보닐에서의 지환식 복소환기 부분은 상기 (iv-b)와 동일한 의미이고, 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 복소환기는 상기 (v)와 동일한 의미이고, 저급 알카노일, 저급 알카노일아미노 및 N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노의 저급 알카노일 부분은 상기 (vii)과 동일한 의미이고, 아랄킬의 알킬렌 부분은 상기 (viii)과 동일한 의미이다.
(x) 저급 알케닐로서는, 예를 들면 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐, 2-데세닐, 9-데세닐 등을 들 수 있다.
(xi) 저급 알키닐로서는, 예를 들면 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티 닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐, 9-데시닐 등을 들 수 있다.
화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 들 수 있다. 산 부가염으로서는 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 락트산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 금속염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 암모늄염으로서는 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 유기 아민 부가염으로서는 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 아미노산 부가염으로서는 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
조혈기 종양은, 예를 들면 혈구 세포 등에서의 종양을 나타내며, 이들에 기초하는 병태로서는 구체적으로 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 백혈병, 다발성 골수종 등의 골수종, 림프종 등을 들 수 있다.
고형암으로서는, 예를 들면 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암, 또는 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암 등을 들 수 있다.
이어서 화합물 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 제조법에 대하여 설명한다.
제조법 1
화합물 (II)는 공지된 방법, 예를 들면 [J. Org. Chem., 52권, 19페이지(1987년); Can. J. Chem., 51권, 792페이지(1973년)]에 준하여 얻어지는 화합물 (A)로부터, 하기의 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007061636137-PCT00024
식 중, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이고, Ph는 페닐을 나타내고, X는 염소, 브롬 또는 요오드의 각 원자를 나타낸다,
공정 1
화합물 (A)를 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 용매 중 또는 이들의 혼합 용매 중, 염기 존재하에 화합물 (B)와 반응시킴으로써, 화합물 (II)를 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등이 사용된다. 화합물 (A)에 대하여, 화합물 (B) 및 염기는 각각 1 내지 10 당량 사용된다. 반응은 통상적으로 0 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 1 내지 72 시간에 종료한다.
또한, 상기 공정 1에서 화합물 (B) 대신에, 대응하는 벤즈알데히드 유도체를 사용함으로써 화합물 (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII)을 합성할 수 있다.
제조법 2
화합물 (II)는 이하의 제조법 2에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112007061636137-PCT00025
식 중, R5b는 -C(=O)R6(식 중, R6은 상기와 동일한 의미임)을 나타낸다.
공정 2
화합물 (C)를 물, 에탄올 등의 용매 중 또는 이들의 혼합 용매 중 또는 무용매로, 진한 염산, 아세트산 등의 산 존재하에 주석, 철 등의 환원제로 처리하거나, 또는 물, 메탄올, 에탄올, THF, DMF 등의 용매 중 또는 이들의 혼합 용매 중, 팔라듐탄소, 이산화백금, 라니-니켈 등의 촉매 존재하에, 수소 분위기하 또는 히드라진 수화물 또는 포름산암모늄 등의 수소 공여체 존재하에, 환원 반응에 첨가함으로써 화합물 (IIb)를 얻을 수 있다.
화합물 (C)에 대하여, 주석, 철 등의 환원제는 1 내지 20 당량, 촉매는 0.5 내지 100 중량％, 수소 공여체는 1 내지 100 당량 사용된다. 반응은 통상적으로 0 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 1 내지 72 시간에 종료한다.
공정 3
화합물 (IIb)를 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, DMF, N-메틸피페리돈 등의 용매 중 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 폴리비닐피리딘, 4-모르폴리노메틸폴리스티렌, 4-피페리디노폴리스티렌 등의 염기 존재하에, R6COCl(식 중, R6은 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 화합물 (D) 또는 (R6CO)2O(식 중, R6은 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 화합물 (E)와 반응시키거나, 또는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC), 중합체-결합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등의 축합제 및 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신산이미드 등의 활성화제 존재하에, R6CO2H(식 중, R6은 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 화합물 (F)와 반응시킴으로써, 화합물 (IIc)를 얻을 수 있다.
화합물 (IIb)에 대하여, 염기, 화합물 (D) 또는 화합물 (E), 축합제, 활성화제 및 화합물 (F)는 각각 1 내지 20 당량 사용된다. 반응은 통상적으로 -20 내지 80 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 30분 내지 24 시간에 종료한다.
제조법 3
화합물 (VIa)는 이하의 제조법 3에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007061636137-PCT00026
식 중, R10e 및 R10f는 각각 상기와 동일한 의미이고, R26은 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타낸다,
공정 4
화합물 (G)를 수중, 또는 물과 메탄올, 에탄올, THF 등의 혼합 용매 중, 수산화나트륨 등의 염기 또는 염산 등의 산 존재하에, 가수분해에 첨가함으로써 화합물 (H)를 얻을 수 있다.
화합물 (G)에 대하여, 산 또는 염기는 0.1 내지 10 당량 사용된다. 반응은 통상적으로 20 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 1 내지 24 시간에 종료한다.
공정 5
화합물 (H)를 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, DMF, N-메틸피페리돈 등의 용매 중 또는 이들의 혼합 용매 중, DCC, EDC, 중합체-결합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 트리페닐포스핀옥시드ㆍ트리플루오로메탄술폰산 무수물 등의 축합제, 및 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신산이미드 등의 활성화제 존재하에, HNR10eR10f(식 중, R10e 및 R10f는 각각 상기와 동일한 의미임)로 표시되는 화합물 (J)와 반응시킴으로써, 화합물 (VIa)를 얻을 수 있다.
화합물 (H)에 대하여, 축합제, 활성화제 및 화합물 (J)는 각각 1 내지 20 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 -20 내지 80 ℃ 사이의 온도에서 행해지며, 30분 내지 24 시간에 종료한다. 또한, 화합물 (J)의 종류에 따라, 미리 활성화제와 혼합함으로써 염을 제조한 후 반응에 사용할 수 있다.
화합물 (II) 및 원료 화합물에서의 관능기의 변환은, 상기 공정 이외에도 공지된 다른 방법, 예를 들면 [Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock저, (1989년)]에 의해서도 행할 수 있다.
상기한 방법을 적절하게 조합하여 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 관능기를 갖는 화합물 (II)를 얻을 수 있다.
화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII)은, 상기한 화합물 (II)의 제조 방법 또는 공지된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
상기 제조법에서의 생성물의 단리, 정제는, 통상적인 유기 합성에서 사용되는 방법, 예를 들면 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절하게 조합하여 행할 수 있다. 또한, 중간체에서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하는 것도 가능하다.
화합물 (I), (Ia), (Ib) 및 (Ic)에는, 위치 이성체, 기하 이성체 또는 광학 이성체 등의 이성체가 존재할 수 있지만, 가능한 이성체 및 상기 이성체의 어떠한 비율에서의 혼합물도 본 발명에 사용할 수 있다.
화합물 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII)에는, 위치 이성체, 기하 이성체 또는 광학 이성체 등의 이성체가 존재할 수 있지만, 가능한 이성체 및 상기 이성체의 어떠한 비율에서의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 염을 얻고자 하는 경우, 상기 화합물이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제할 수 있고, 유리된 형태로 얻어질 때에는 적당한 용매에 상기 화합물을 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기 등을 첨가하여 염을 형성시킬 수 있 다.
화합물 (I), (Ia), (Ib) 및 (Ic)에는, 위치 이성체, 기하 이성체 또는 광학 이성체 등의 이성체가 존재할 수 있지만, 가능한 이성체 및 상기 이성체의 어떠한 비율에서의 혼합물도 본 발명에 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 것도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.
화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 구체예로서는, 예를 들면 화합물 1 내지 345를 들 수 있다(표 1 내지 표 8).
표 1 내지 표 8에서, Me, Et 및 Ts는 각각 메틸, 에틸 및 p-톨루엔술포닐을 나타낸다.
Figure 112007061636137-PCT00027
Figure 112007061636137-PCT00028
Figure 112007061636137-PCT00029
Figure 112007061636137-PCT00030
Figure 112007061636137-PCT00031
Figure 112007061636137-PCT00032
Figure 112007061636137-PCT00033
Figure 112007061636137-PCT00034
Figure 112007061636137-PCT00035
Figure 112007061636137-PCT00036
Figure 112007061636137-PCT00037
Figure 112007061636137-PCT00038
Figure 112007061636137-PCT00039
Figure 112007061636137-PCT00040
Figure 112007061636137-PCT00041
Figure 112007061636137-PCT00042
Figure 112007061636137-PCT00043
Figure 112007061636137-PCT00044
Figure 112007061636137-PCT00045
Figure 112007061636137-PCT00046
Figure 112007061636137-PCT00047
Figure 112007061636137-PCT00048
Figure 112007061636137-PCT00049
Figure 112007061636137-PCT00050
Figure 112007061636137-PCT00051
Figure 112007061636137-PCT00052
Figure 112007061636137-PCT00053
Figure 112007061636137-PCT00054
Figure 112007061636137-PCT00055
Figure 112007061636137-PCT00056
Figure 112007061636137-PCT00057
Figure 112007061636137-PCT00058
Figure 112007061636137-PCT00059
Figure 112007061636137-PCT00060
Figure 112007061636137-PCT00061
Figure 112007061636137-PCT00062
이어서, 대표적인 화합물의 약리 작용에 대하여 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1: IGF 의존성이 보고되어 있는 혈액암 세포주, 및 고형암 세포주에 대한 증식 억제 활성
인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, KMS-11에 대한 시험 화합물의 세포 증식 억제율의 측정을 이하의 방법으로 실시하였다.
NCI-H929 세포의 배양에는, 15 ％ 소태아 혈청(기브코사, 카탈로그 번호 10099-141), 1 mmol/L 피루브산나트륨(기브코사, 카탈로그 번호 11360-070), 10 mmol/L HEPES(기브코사, 카탈로그 번호 15630-80), 4.5 g/L 글루코오스(시그마사, 카탈로그 번호 G8769), 0.05 mmol/L 2-머캅토에탄올(나카라이테스크사, 카탈로그 번호 21418-42), 및 페니실린/스트렙토마이신(1:1)(기브코사, 카탈로그 번호 15140-122)을 포함하는 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 배지 (Roswell Park Memorial Institute Medium; RPMI) 1640 배지(기브코사, 카탈로그 번호 11875-093)를 사용하였다. KMS-11 세포의 배양에는, 10 ％ 소태아 혈청, 및 페니실린/스트렙토마이신(1:1)을 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하였다. 1×105 개/mL로 제조한 NCI-H929 세포(KMS-11 세포에서는 7.5×104 개/mL)를 TC MICROWELL 96U 플레이트(Nalge Nunc사, 카탈로그 번호 163320)에 80 μL씩 파종하고, 37 ℃에서 24 시간, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 배양하였다. 최종 농도가 1 μmol/L 또는 10 μmol/L가 되도록 제조한 시험 화합물의 디메틸술폭시드(DMSO) 용액을 20 μL씩 첨가하였다. 대조군 웰과 블랭크 플레이트에는 최종 농도가 0.1 ％로 되도록 DMSO를 20 μL씩 첨가하였다. 블랭크 플레이트 이외에는, 시험 화합물 첨가 후 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 72 시간 동안 배양하였다. RPMI 배지로 50 ％로 희석한 WST-1 시약{4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠 디술포네이트 나트륨염}(로슈ㆍ다이아그노스틱사, 카탈로그 번호 1644807)을 20 μL 첨가하고, 37 ℃에서 2 시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트 분광 광도계 SPECTRA max 340PC(몰레큘러 디바이스사)를 사용하여, 450 ㎚(대조 파장 690 ㎚)의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물을 첨가하지 않고 DMSO만을 첨가하여 72 시간 동안 배양한 웰(대조군)의 값을 100 ％, 약제 첨가시의 웰(블랭크)의 값을 0 ％로서, 시험 화합물을 첨가하여 72 시간 동안 배양한 웰의 상대 증식률(％)을 산출하고, 그 값을 100으로부터 뺀 값을 시험 화합물의 세포 증식 억제율(％)로 하였다. 그 값이 클수록, 세포에 대한 증식 억제 활성이 강한 것을 나타내고 있다.
인간 췌장암 세포주 AsPC-1, 인간 대장암 세포주 Colo205에 대한 시험 화합물의 세포 증식 억제율의 측정을 이하의 방법으로 실시하였다.
AsPC-1 세포의 배양에는 20 ％ 소태아 혈청, 1 mmol/L 피루브산나트륨, 10 mmol/L HEPES, 4.5 g/L 글루코오스, 및 페니실린/스트렙토마이신(1:1)을 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하였다. Colo205 세포의 배양에는 10 ％ 소태아 혈청, 1 mmol/L 피루브산나트륨, 10 mmol/L HEPES, 4.5 g/L 글루코오스, 및 페니실린/스트렙토마이신(1:1)을 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하였다. 5×104 개/mL로 제조한 AsPC-1 세포(Colo205 세포에서는 5×104 개/mL)를 TC MICROWELL 96F 플레이트(Nalge Nunc사, 카탈로그 번호 167008)에 80 μL씩 파종하고, 37 ℃에서 24 시간 동안 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 배양하였다. 최종 농도가 1 μmol/L 또는 10 μmol/L가 되도록 제조한 시험 화합물의 DMSO 용액을 20 μL씩 첨가하였다. 대조군 웰과 블랭크 플레이트에는 최종 농도가 0.1 ％로 되도록 DMSO를 20 μL씩 첨가하였다. 블랭크 플레이트 이외에는 시험 화합물 첨가한 후, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 72 시간 동안 배양하였다. RPMI 배지로 50 ％로 희석한 WST-1 시약을 20 μL 첨가하고, 37 ℃에서 2 시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트 분광 광도계 SPECTRA max 340PC를 사용하여, 450 ㎚(대조 파장 690 ㎚)의 흡광도를 측정하였다. 이하, 상기한 다발성 골수종 세포주와 동일한 방법으로 세포 증식 억제율(％)을 구하였다.
시험예 1의 결과를 표 9-1 내지 9-8에 나타낸다.
<세포 증식 억제율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00063
<세포 증식 억제율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00064
<세포 증식 억제율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00065
<세포 증식 억제율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00066
<세포 증식 억제율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00067
<세포 증식 억제율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00068
<세포 증식 억제율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00069
<세포 증식 억제율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00070
시험예 2: IGF-1R 저해 활성
IGF-1R 저해 활성의 측정을 이하의 방법으로 실시하였다.
IGF-1R은, 업스테이트사에서 구입한 활성형 재조합 효소(카탈로그 번호 14-465)를 사용하였다. 뉴트로아비딘(NeutroAvidin; pierce사, 카탈로그 번호 31000)을 코팅한 96웰 플레이트(FIA-PLATE BLACK 96 웰 FALT-BOTTOM HIGH BINDING, 그레이너사, 카탈로그 번호 655077)에 기질로서 비오틴화 폴리글루탐산ㆍ티로신펩티드(닛본 셰링사, 카탈로그 번호 61 GT0BAA)를 고상화한 후, 0.25 ％의 젤라틴으로 블록킹하여, 키나제 반응 측정용 플레이트로서 사용하였다. 최종 농도가 IGF-1R(200 μg/L), TrisㆍHCl(pH 7.5)(20 mmol/L), Na3VO4(0.1 mmol/L), MgCl2(1 mmol/L), MnCl2(10 mmol/L), ATP(10 μmol/L), 2-머캅토에탄올(0.04 ％), BSA(소 혈청 알부민)(0.1 ％), DMSO(0.1 ％), 시험 화합물(10 μmol/L)이 되도록 제조한 용액을 50 μL의 용량으로 키나제 반응 측정용 플레이트의 웰에 첨가하고, 효소 반응을 24 ℃에서 30분간 행하였다. 플레이트를 TBS-T[10 mmol/L TrisㆍCl(pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 0.05 ％ Tween 20(바이오래드사, 카탈로그 번호 170-6531)]로 4회 세정한 후, 유로퓸 표지 항포스포티로신 항체와 반응시키고, TBS-T로 4회 세정하여, 시간 분해 형광(여기 파장 340 ㎚, 측정 파장 615 ㎚)을 측정하였다. 시험 화합물이 미첨가된 웰에서의 값을 100 ％, 효소 및 시험 화합물이 미첨가된 웰에서의 값을 0 ％로서, 효소 및 시험 화합물을 첨가한 웰에서의 상대 활성(％)을 산출하고, 그 값을 100으로부터 뺀 값을 시험 화합물의 IGF-1R 저해 활성(％)으로 하였다.
시험예 2의 결과를 표 10-1 내지 10-5에 나타낸다.
<10 μmol/L에서의 저해율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00071
<10 μmol/L에서의 저해율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00072
<10 μmol/L에서의 저해율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00073
<10 μmol/L에서의 저해율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00074
<10 μmol/L에서의 저해율(％)>
Figure 112007061636137-PCT00075
화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상적으로 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 및 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성 성분을 약리학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로는 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들면 정맥 내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예를 들면 시럽제와 같은 액체 제조물은, 물, 수크로오스, 소르비톨, 과당 등의 당류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 글리콜류, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 오일류, p-히드록시벤조산에스테르류 등의 방부제, 딸기향, 페퍼민트 등의 향미류 등을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 정제, 산제 및 과립제 등은, 젖당, 포도당, 수크로오스, 만니톨 등의 부형제, 전분, 알긴산 소다 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴 등의 결합제, 지방산 에스테르 등의 계면활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제제는, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 화합물을 포함하는 멸균 수성제를 포함한다. 예를 들면, 주사제의 경우에는 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 담체 등을 사용하여 주사용의 용액을 제조한다.
또한, 이들 비경구제에서도 경구제에서 예시한 희석제, 방부제, 향미류, 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 계면활성제, 가소제 등으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 보조 성분을 첨가할 수 있다.
화합물 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI) 및 (VII) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 하는 증상의 성질 또는 중독도에 따라 상이하지만, 통상적인 경구의 경우 성인 1인당 0.01 ㎎ 내지 1 g, 바람직하게는 0.05 내지 50 ㎎을 하루 1회 내지 수회 투여한다. 정맥 내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 1인당 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎을 하루 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수는 상술한 다양한 조건에 따라 변동한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되지 않는다.
[실시예 1]
(E)-3-[2-(2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(화합물 1)
요오드(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(3.12 g, 6.00 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해하고, o-니트로벤즈알데히드(1.00 g, 6.60 mmol) 및 탄산칼륨(2.82 g, 20.40 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 건조시켰다. 얻어진 고체를 메탄올로 분쇄(Trituration)함으로써, 화합물 1(1.05 g, 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00076
[실시예 2]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(화합물 2)
실시예 1에서 얻어진 (E)-3-[2-(2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(4 g, 15.08 mmol)을 에탄올(68 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(3.85 g, 32.40 mmol) 및 진한 염산(34 mL, 400 mmol)을 첨가하여, 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, 화합물 2(2.98 g, 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00077
[실시예 3]
(E)-4-플루오로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 3)
실시예 2에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol)을 THF(1.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 p-플루오로벤조일클로라이드(45 μL, 0.38 mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 또한 반응 혼합물에 탄산칼륨을 첨가하여 잠시 교반하며, 물을 첨가함으로써 석출된 고체를 여과 취출하고, 고체를 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 3(57 ㎎, 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00078
[실시예 4]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-메톡시벤즈아미드(화합물 4)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 p-메톡시벤조일클로라이드(65 ㎎, 0.38 mmol)로부터 화합물 4(66 ㎎, 70 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00079
[실시예 5]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-메틸벤즈아미드(화합물 5)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(119 ㎎, 0.51 mmol), 트리에틸아민(141 μL, 1.01 mmol) 및 p-톨루오일클로라이드(141 μL, 1.01 mmol)로부터 화합물 5(66.3 ㎎, 37 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00080
[실시예 6]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}니코틴아미드(화합물 6)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(70 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민(125 μL, 0.89 mmol) 및 니코틴산클로라이드ㆍ염산염(80 ㎎, 0.45 mmol)으로부터 화합물 6(80 ㎎, 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00081
[실시예 7]
(E)-3-플루오로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 7)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 3-플루오로벤조일클로라이드(47 μL, 0.38 mmol)로부터 화합물 7(72 ㎎, 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00082
[실시예 8]
(E)-2-플루오로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 8)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 2-플루오로벤조일클로라이드(45.4 μL, 0.38 mmol)로부터 화합물 8(72 ㎎, 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00083
[실시예 9]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}아세트아미드(화합물 9)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 염화아세틸(54 μL, 0.76 mmol)로부터 화합물 9(10 ㎎, 14 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00084
[실시예 10]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소니코틴아미드(화합물 10)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 이소니코틴산클로라이드(68 ㎎, 0.38 mmol)로부터 화합물 10(42 ㎎, 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00085
[실시예 11]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}푸란-2-카르복사미드(화합물 11)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 2-푸란카르보닐클로라이드(37 μL, 0.38 mmol)로부터 화합물 11(63 ㎎, 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00086
[실시예 12]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피리딘-2-카르복사미드(화합물 12)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 피콜린산클로라이드(91 ㎎, 0.51 mmol)로부터 화합물 12(68 ㎎, 79 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00087
[실시예 13]
(E)-3-[2-(2-벤질옥시페닐)비닐]-1H-인다졸(화합물 13)
브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(150 ㎎, 0.32 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하고, o-벤질옥시벤즈알데히드(55 μL, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨(88 ㎎, 0.63 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산 혼합 용매(2/1)로 분쇄함으로써, 화합물 13(39.3 ㎎, 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00088
[실시예 14]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(화합물 14)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 2-티오펜카르보닐클로라이드(41 μL, 0.38 mmol)로부터 화합물 14(58 ㎎, 66 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00089
[실시예 15]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-페닐아세트아미드(화합물 15)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 페닐아세틸클로라이드(51 μL, 0.38 mmol)로부터 화합물 15(54 ㎎, 60 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00090
[실시예 16]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤젠술폰아미드(화합물 16)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 벤젠술포닐클로라이드(49 μL, 0.38 mmol)로부터 화합물 16(32 ㎎, 33 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00091
[실시예 17]
(E)-4-디메틸아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 17)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 4-디메틸아미노벤조일클로라이드(94 ㎎, 0.51 mmol)로부터 화합물 17(86 ㎎, 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00092
[실시예 18]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소부틸아미드(화합물 18)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 이소부티릴클로라이드(54 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 18(56 ㎎, 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00093
[실시예 19]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메톡시벤즈아미드(화합물 19)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 3-메톡시벤조일클로라이드(72 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 19(69 ㎎, 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00094
[실시예 20]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-메톡시벤즈아미드(화합물 20)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol), 2-메톡시벤조일클로라이드(76 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 20(25 ㎎, 26 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00095
[실시예 21]
(E)-1-에틸-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}우레아(화합물 21)
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol)의 THF(1.5 mL) 용액에 트리에틸아민(11 μL, 0.08 mmol) 및 에틸이소시아네이트(40.3 μL, 0.51 mmol)를 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 또한, 반응 혼합물에 탄산칼륨을 첨가하며, 30분간 교반하여 물을 첨가함으로써 석출된 고체를 여과 취출하고, 고체를 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 21(53 ㎎, 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00096
[실시예 22]
(E)-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-페닐우레아(화합물 22)
실시예 21에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(11 μL, 0.077 mmol) 및 페닐이소시아네이트(34 μL, 0.31 mmol)로부터 화합물 22(79 ㎎, 88 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00097
[실시예 23]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}시클로헥산카르복사미드(화합물 23)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 시클로헥산카르보닐클로라이드(68 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 23(71 ㎎, 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00098
[실시예 24]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}시클로펜탄카르복사미드(화합물 24)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol), 시클로펜탄카르보닐클로라이드(62 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 24(61 ㎎, 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00099
[실시예 25]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-(티오펜-2-일)아세트아미드(화합물 25)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol), 티오펜-2-일아세틸클로라이드(63 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 25(57 ㎎, 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00100
[실시예 26]
(E)-N-벤질-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}아민(화합물 26)
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol)을 디클로로에탄에 용해하고, 벤즈알데히드(28 μL, 0.28 mmol), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(81 ㎎, 0.38 mmol) 및 아세트산(15 mL, 0.25 mmol)을 실온에서 첨가하여 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피[아세트 산에틸/헥산=1/8 내지 1/1]로 정제하고, 아세트산에틸로부터 결정화함으로써, 화합물 26(31.1 ㎎, 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00101
[실시예 27]
(E)-3-디메틸아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 27)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 3-디메틸아미노벤조일클로라이드(113 ㎎, 0.51 mmol)로부터 화합물 27(52 ㎎, 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00102
[실시예 28]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피라진-2-카르복사미드(화합물 28)
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, 2-피라진카르복실산(38 ㎎, 0.31 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(51 ㎎, 0.33 mmol), 4-메틸모르폴린(47 μL, 0.51 mmol) 및 EDC(68 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하여, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써, 화합물 28(25 ㎎, 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00103
[실시예 29]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 29)
1-메틸-2-피롤카르복실산(1.49 g, 11.9 mmol)을 염화메틸렌(12 mL)에 용해하고, 0 ℃에서 염화티오닐(1.3 mL, 17.85 mmol) 및 DMF(276 μL, 3.57 mmol)를 첨가하여, 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 이것을 THF에 용해하고, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(700 ㎎, 2.98 mmol) 및 트리에틸아민(1.25 mL, 8.93 mmol)의 THF(10 mL) 용액에 실온에서 첨가하여 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 탄산칼륨 및 메탄올(10 mL)을 첨가하여 잠시 교반한 후, 물을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 에탄올로 재슬러리화함으로써 화합물 29(703 ㎎, 69 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00104
[실시예 30]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-메틸벤즈아미드(화합물 30)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol) 및 2-메틸벤조일클로라이드(120 μL, 0.77 mmol)로부터 화합물 30(76 ㎎, 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00105
[실시예 31]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-3-카르복사미드(화합물 31)
실시예 28에 준하여, 3-티오펜카르복실산(79 ㎎, 0.61 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(102 ㎎, 0.66 mmol), EDC(138 ㎎, 0.71 mmol) 및 4-메틸모르폴린(94 μL, 1.02 mmol)으로부터 화합물 31(13 ㎎, 15 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00106
[실시예 32]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 32)
실시예 29에 준하여, 테트라히드로푸란-2-카르복실산(74 μL, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 32(63 ㎎, 74 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00107
[실시예 33]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}시클로프로판카르복사미드(화합물 33)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 시클로프로판카르보닐클로라이드(46 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 33(64 ㎎, 83 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00108
[실시예 34]
(E)-5-브로모-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(화합물 34)
실시예 29에 준하여, 5-브로모-2-티오펜카르복실산(158 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐 아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 34(17 ㎎, 16 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00109
[실시예 35]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}모르폴린-4-카르복사미드(화합물 35)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 4-모르폴린카르보닐클로라이드(60 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 35(26 ㎎, 30 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00110
[실시예 36]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티아졸-4-카르복사미드(화합물 36)
실시예 29에 준하여, 4-티아졸카르복실산(158 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 36(52 ㎎, 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00111
[실시예 37]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소옥사졸-5-카르복사미드(화합물 37)
실시예 28에 준하여, 5-이소옥사졸카르복실산(69 ㎎, 0.61 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(102 ㎎, 0.66 mmol), EDC(138 ㎎, 0.71 mmol) 및 4-메틸모르폴린(94 μL, 1.02 mmol)으로부터 화합물 37(20 ㎎, 24 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00112
[실시예 38]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-N-메틸벤즈아미드(화합물 38)
공정 1
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(100 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민(574 μL, 2.01 mmol), 벤조일클로라이드(238 μL, 2.01 mmol)로부터, (E)-N-{2-[2-(1-벤조일-1-1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(128 ㎎, 98 ％)를 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1-벤조일-1-1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈 아미드(50 ㎎, 0.11 mmol)를 THF(3.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(24.5 ㎎, 0.17 mmol) 및 요오드화메틸(66 μL, 1.02 mmol)을 실온에서 첨가하여 14 시간 동안 반응한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 헥산/아세트산에틸 혼합 용매(1/1)로 분쇄함으로써, 화합물 38(10 ㎎, 19 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00113
[실시예 39]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-(티오펜-2-일)프로피온아미드(화합물 39)
실시예 28에 준하여, 3-(티오펜-2-일)프로피온산(96 ㎎, 0.61 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(102 ㎎, 0.66 mmol), EDC(138 ㎎, 0.71 mmol) 및 4-메틸모르폴린(94 μL, 1.02 mmol)으로부터 화합물 39(49 ㎎, 52 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00114
[실시예 40]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 40)
실시예 28에 준하여, 5-메틸-2-티오펜카르복실산(87 ㎎, 0.61 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(102 ㎎, 0.66 mmol), EDC(138 ㎎, 0.71 mmol) 및 4-메틸모르폴린(94 μL, 1.02 mmol)으로부터 화합물 40(26 ㎎, 28 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00115
[실시예 41]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 41)
실시예 29에 준하여, 3-메틸-2-티오펜카르복실산(109 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 41(74 ㎎, 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00116
[실시예 42]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 42)
실시예 29에 준하여, 2-피롤카르복실산(85 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 42(53 ㎎, 64 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00117
[실시예 43]
(E)-5-아세틸-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(화합물 43)
실시예 28에 준하여, 5-아세틸-2-티오펜카르복실산(105 ㎎, 0.61 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(102 ㎎, 0.66 mmol), EDC(138 ㎎, 0.71 mmol) 및 4-메틸모르폴린(94 μL, 1.02 mmol)으로부터 화합물 43(45 ㎎, 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00118
[실시예 44]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}시클로부탄카르복사미드(화합물 44)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 시클로부탄카르보닐클로라이드(59 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 44(56 ㎎, 69 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00119
[실시예 45]
(E)-2-에틸-2-히드록시-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}부틸아미드(화합물 45)
실시예 28에 준하여, 2-에틸-2-히드록시부탄산(81 ㎎, 0.61 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(102 ㎎, 0.66 mmol), EDC(138 ㎎, 0.71 mmol) 및 4-메틸모르폴린(94 μL, 1.02 mmol)으로부터 화합물 45(15 ㎎, 17 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00120
[실시예 46]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤조[b]티오펜-2-카르복사미드(화합물 46)
실시예 29에 준하여, 벤조[b]티오펜-2-카르복실산(136 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 46(97 ㎎, 97 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00121
[실시예 47]
(E)-N-페닐-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤즈아미드(화합물 47)
공정 1
브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(2.5 g, 5.30 mmol)을 메탄올(40 mL)에 용해하고, 2-포르밀벤조산메틸(954 ㎎, 5.80 mmol) 및 탄산칼륨(2.20 g, 15.8 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 고체를 THF(50 mL) 중, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(75 mL)을 첨가하여 가열 환류하였다. 아세트산에틸을 사용하여 추출하고, 수층을 6 mol/L 염산으로 중화한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 건조함으로써, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(500 ㎎, 36 ％)을 얻었다.
공정 2
실시예 28에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(100 ㎎, 0.38 mmol), 아닐린(41 μL, 0.45 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(75.1 ㎎, 0.49 mmol), EDC(102 ㎎, 0.53 mmol) 및 4-메틸모르폴린(84 μL, 0.76 mmol)으로부터 화합물 47(87 ㎎, 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00122
[실시예 48]
(E)-3-아미노-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조일}피라졸(화합물 48)
실시예 28에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(100 ㎎, 0.38 mmol), 3-아미노피라졸(37.4 ㎎, 0.45 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(75.1 ㎎, 0.49 mmol), EDC(102 ㎎, 0.53 mmol) 및 4-메틸모르폴린(84 μL, 0.76 mmol)으로부터 화합물 48(53 ㎎, 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00123
[실시예 49]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤조푸란-2-카르복사미드(화합물 49)
실시예 29에 준하여, 2-벤조푸란카르복실산(124 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 49(78 ㎎, 81 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00124
[실시예 50]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1H-인돌-2-카르복사미드(화합물 50)
실시예 29에 준하여, 2-인돌카르복실산(123 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 50(72 ㎎, 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00125
[실시예 51]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-니트로티오펜-2-카르복사미드(화합물 51)
실시예 29에 준하여, 5-니트로-2-티오펜카르복실산(397 ㎎, 2.30 mmol), 염화티오닐(250 μL, 3.45 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(180 ㎎, 0.77 mmol) 및 트리에틸아민(321 μL, 2.30 mmol)으로부터 화합물 51(256 ㎎, 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00126
[실시예 52]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 52)
실시예 29에 준하여, 1-메틸-4-니트로-2-피롤카르복실산(130 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 52(60 ㎎, 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00127
[실시예 53]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-메톡시티오펜-3-카르복사미드(화합물 53)
실시예 29에 준하여, 4-메톡시-3-티오펜카르복실산(121 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 53(34 ㎎, 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00128
[실시예 54]
(E)-3-클로로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(화합물 54)
실시예 29에 준하여, 3-클로로-2-티오펜카르복실산(124 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 54(69 ㎎, 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00129
[실시예 55]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드(화합물 55)
실시예 29에 준하여, 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(134 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 55(56 ㎎, 57 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00130
[실시예 56]
(E)-5-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(화합물 56)
화합물 51(1.5 g, 3.84 mmol), 철 분말(4.3 g, 76.8 mmol) 및 염화암모늄(616 ㎎, 11.52 mmol)을 실온에서 에탄올(10.0 mL) 및 물(10.0 mL)에 첨가하고, 50 ℃에서 7 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름/아세트산에틸 혼합 용매로 분쇄함으로써, 화합물 56(724 ㎎, 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00131
[실시예 57]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복사미드(화합물 57)
실시예 29에 준하여, 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복실산(141 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 57(66 ㎎, 65 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00132
[실시예 58]
(E)-5-클로로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복사미드(화합물 58)
실시예 29에 준하여, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산(173 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 58(90 ㎎, 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00133
[실시예 59]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-카르복사미드(화합물 59)
실시예 29에 준하여, 5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-카르복실산(148 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 59(31 ㎎, 30 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00134
[실시예 60]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-술폰산아미드(화합물 60)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol), 2-티오펜술포닐클로라이드(140 ㎎, 0.77 mmol)로부터 화합물 60(17 ㎎, 18 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00135
[실시예 61]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복사미드(화합물 61)
실시예 3에 준하여, 화합물 56(60 ㎎, 0.17 mmol), 트리에틸아민(46 μL, 0.33 mmol) 및 2-티오펜카르보닐클로라이드(108 μL, 0.33 mmol)로부터 화합물 61(27 ㎎, 45 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00136
[실시예 62]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-이소부티릴아미노티오펜-2-카르복사미드(화합물 62)
실시예 3에 준하여, (E)-5-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(60 ㎎, 0.17 mmol), 트리에틸아민(46 μL, 0.33 mmol) 및 이소부티릴클로라이드(108 μL, 0.33 mmol)로부터 화합물 62(60 ㎎, 85 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00137
[실시예 63]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-니트로푸란-2-카르복사미드(화합물 63)
실시예 29에 준하여, 5-니트로-2-푸란카르복실산(240 ㎎, 1.53 mmol), 염화티오닐(112 μL, 1.53 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(120 ㎎, 0.51 mmol) 및 트리에틸아민(321 μL, 2.3 mmol)으로부터 화합물 63(139 ㎎, 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00138
[실시예 64]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-니트로벤즈아미드(화합물 64)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 3-니트로벤조일클로라이드(95 ㎎, 0.51 mmol)로부터 화합물 64(87 ㎎, 89 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00139
[실시예 65]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로벤즈아미드(화합물 65)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 4-니트로벤조일클로라이드(95 ㎎, 0.51 mmol)로부터 화합물 65(87 ㎎, 89 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00140
[실시예 66]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸-5-니트로티오펜-2-카르복사미드(화합물 66)
실시예 29에 준하여, 3-메틸-5-니트로-2-티오펜카르복실산(176 ㎎, 0.94 mmol), 염화티오닐(83 μL, 1.31 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(100 ㎎, 0.377 mmol) 및 트리에틸아민(158 μL, 1.13 mmol)으로부터 화합물 66(122 ㎎, 80 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00141
[실시예 67]
(E)-5-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 67)
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸-5-니트로티오펜-2-카르복사미드(90 ㎎, 0.22 mmol), 철 분말(621 ㎎, 11.13 mmol) 및 염화암모늄(59 ㎎, 1.10 mmol)을 실온에서 에탄올(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, 화합물 67(26 ㎎, 32 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00142
[실시예 68]
(E)-5-아세틸아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(화합물 68)
실시예 3에 준하여, 화합물 56(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol) 및 아세틸클로라이드(37 μL, 0.51 mmol)로부터 화합물 68(20 ㎎, 19 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00143
[실시예 69]
(E)-3-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 69)
화합물 64(60 ㎎, 0.13 mmol), 철 분말(364 ㎎, 6.50 mmol) 및 염화암모늄(35 ㎎, 0.65 mmol)을 실온에서 에탄올(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써, 화합물 69(11 ㎎, 22 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00144
[실시예 70]
(E)-4-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 70)
화합물 65(60 ㎎, 0.13 mmol), 철 분말(436 ㎎, 7.80 mmol) 및 염화암모늄(42 ㎎, 0.78 mmol)을 실온에서 에탄올(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써, 화합물 70(15 ㎎, 28 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00145
[실시예 71]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복사미드(화합물 71)
실시예 29에 준하여, 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실산(110 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 71(54 ㎎, 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00146
[실시예 72]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-메틸이소옥사졸-4-카르복사미드(화합물 72)
실시예 29에 준하여, 5-메틸-4-이소옥사졸카르복실산(97 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 72(14 ㎎, 16 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00147
[실시예 73]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세트아미드(화합물 73)
실시예 28에 준하여, (1-메틸피롤-2-일)아세트산(106 ㎎, 0.77 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 EDC(146 ㎎, 0.77 mmol)로부터 화합물 73(47 ㎎, 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00148
[실시예 74]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-니트로벤즈아미드(화합물 74)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol) 및 2-니트로벤조일클로라이드(101 μL, 0.77 mmol)로부터 화합물 74(75 ㎎, 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00149
[실시예 75]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-N,N-디메틸포름아미딘(화합물 75)
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 EDC(146 ㎎, 0.77 mmol)를 DMF(5.0 mL) 중에서 4 시간 정도 가열한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 75(36 ㎎, 38 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00150
[실시예 76]
(E)-4-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드트리플루오로아세트산염(화합물 76)
공정 1
실시예 28에 준하여, 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산(184 ㎎, 0.77 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), EDC(147 ㎎, 0.77 mmol) 및 THF(10 mL)로부터, (E)-(5-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐카르바모일}-1-메틸-1H-피롤-3-일)카르밤산 tert-부틸에스테르(39 ㎎, 33 ％)를 얻었다.
공정 2
(E)-(5-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐카르바모일}-1-메틸-1H-피롤-3-일) 카르밤산 tert-부틸에스테르(15 ㎎, 0.033 mmol)를 염화메틸렌(1.0 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(100 μL)을 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 농축, 건조시킴으로써 화합물 76(11.3 ㎎, 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00151
[실시예 77]
(E)-4-히드록시-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 77)
실시예 28에 준하여, 4-히드록시벤조산(106 ㎎, 0.77 mmol), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(117 ㎎, 0.77 mmol) 및 EDC(146 ㎎, 0.77 mmol)로부터 화합물 78(15 ㎎, 17 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00152
[실시예 78]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드(화합물 78)
실시예 29에 준하여, 4-(2-메톡시에톡시)벤조산(150 ㎎, 0.77 mmol), 염화티오닐(84 μL, 1.15 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 78(49 ㎎, 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00153
[실시예 79]
(E)-4-히드록시메틸-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 79)
공정 1
실시예 29에 준하여, 4-포르밀벤조산(556 ㎎, 3.70 mmol), 염화티오닐(402 μL, 5.53 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(290 ㎎, 1.23 mmol) 및 트리에틸아민(516 μL, 3.70 mmol)으로부터 (E)-4-포르밀-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(180 ㎎, 62 ％)를 얻었다.
공정 2
(E)-4-포르밀-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(100 ㎎, 0.27 mmol)를 메탄올(1.1 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(120 ㎎, 2.72 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하며, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 79(10 ㎎, 10 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00154
[실시예 80]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-(모르폴린-4-일메틸)벤즈아미드(화합물 80)
(E)-4-포르밀-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(60 ㎎, 0.16 mmol)를 디클로로에탄(1.5 mL) 및 아세트산(10 μL)에 용해하고, 모르폴린(22 μL) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(104 ㎎, 0.49 mmol)을 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 80(21 ㎎, 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00155
[실시예 81]
(E)-2-클로로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로벤즈아미드(화합물 81)
실시예 29에 준하여, 2-클로로-4-니트로벤조산(321 ㎎, 1.59 mmol), 염화티오닐(139 μL, 1.91 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(150 ㎎, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민(266 μL, 1.91 mmol)으로부터 화합물 81(258 ㎎, 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00156
[실시예 82]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-메틸술파닐벤즈아미드(화합물 82)
실시예 29에 준하여, 4-(메틸티오)벤조산(107 ㎎, 0.64 mmol), 염화티오닐(56 μL, 0.77 mmol), DMF(수 방울), (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 82(68 ㎎, 71 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00157
[실시예 83]
(E)-4-시아노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 83)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(60 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민(107 μL, 0.77 mmol) 및 4-시아노벤조일클로라이드(106 ㎎, 0.64 mmol)로부터 화합물 83(72 ㎎, 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00158
[실시예 84]
(E)-4-아미노-2-클로로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 84)
(E)-2-클로로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로벤즈아미드(60 ㎎, 0.14 mmol)를 아세트산(1.0 mL) 및 염산(0.5 mL)에 용해하고, 이염화주석(114 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하여 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 84(21 ㎎, 38 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00159
[실시예 85]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 85)
실시예 3에 준하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(500 ㎎, 2.12 mmol), 트리에틸아민(594 μL, 4.24 mmol) 및 벤조일클로라이드(369 μL, 3.19 mmol)로부터 화합물 85(557 ㎎, 78 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00160
[실시예 86]
(E)-N-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}-4-아세틸피페라진-1-카르복사미드(화합물 86)
브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(2 g, 4.23 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해하고, 4-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)-2-니트로벤즈알데히드(1.42 g, 4.65 mmol) 및 탄산칼륨(1.17 g, 8.46 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 건조하였다. 고체를 메탄올로 분쇄함으로써, 화합물 86(1.13 g, 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00161
[실시예 87]
(E)-N-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-아세틸피페라진-1-카르복사미드(화합물 87)
화합물 86(150 ㎎, 0.36 mmol)을 에탄올(2 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(92 ㎎, 0.77 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/메탄올(4/1)로 분쇄함으로써, 화합물 87(110 ㎎, 79 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00162
[실시예 88]
(E)-N-{5-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 88)
실시예 29에 준하여, 3-메틸-2-티오펜카르복실산(1.1 g, 7.70 mmol), 염화티오닐(840 μL, 11.57 mmol), DMF(수 방울), 화합물 87(1.0 g, 2.57 mmol) 및 트리에틸아민(1.08 mL, 7.7 mmol)으로부터 화합물 88(632 ㎎, 31 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00163
[실시예 89]
(E)-N-{5-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-(티오펜-2-일)아세트아미드(화합물 89)
실시예 3에 준하여, 화합물 87(80 ㎎, 0.21 mmol), 트리에틸아민(57 μL, 0.41 mmol) 및 2-티오펜아세틸클로라이드(50 μL, 0.41 mmol)로부터 화합물 89(31 ㎎, 30 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00164
[실시예 90]
(E)-N-{5-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤조[b]티오펜-2-카르복사미드(화합물 90)
실시예 29에 준하여, 벤조[b]티오펜-2-카르복실산(110 ㎎, 0.61 mmol), 염화티오닐(67 μL, 0.92 mmol), DMF(수 방울), 화합물 87(80 ㎎, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민(86 μL, 0.61 mmol)으로부터 화합물 90(78 ㎎, 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00165
[실시예 91]
(E)-N-{5-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 91)
실시예 29에 준하여, 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산(154 ㎎, 1.23 mmol), 염화티오닐(119 μL, 1.64 mmol), DMF(수 방울), 화합물 87(80 ㎎, 0.20 mmol) 및 트 리에틸아민(171 μL, 1.23 mmol)으로부터 화합물 91(7.6 ㎎, 28 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00166
[실시예 92]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4,5-디메톡시페닐아민(화합물 92)
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(200 ㎎, 0.42 mmol), 메탄올(1.50 mL), 4,5-디메톡시-2-니트로벤즈알데히드(102 ㎎, 0.51 mmol) 및 탄산칼륨(117 ㎎, 0.84 mmol)으로부터 (E)-3-[2-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸을 얻었다.
이어서, 상기에서 얻어진 (E)-3-[2-(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(132 ㎎, 0.38 mmol), 에탄올(2.40 mL), 주석(135 ㎎, 1.44 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)으로부터 실시예 2에 준하여 화합물 92(110 ㎎, 89 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00167
[실시예 93]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-6-메톡시페닐아민(화합물 93)
실시예 1 및 실시예 2에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(200 ㎎, 0.42 mmol), 3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(84.0 ㎎, 0.51 mmol) 및 탄산칼륨(117 ㎎, 0.84 mmol), 주석(96.0 ㎎, 0.81 mmol) 및 진한 염산(1.00 mL)으로부터 화합물 93(71.0 ㎎, 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00168
[실시예 94]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-6-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 94)
실시예 29에 준하여, 3-메틸-2-티오펜카르복실산(110 ㎎, 0.69 mmol), 염화티오닐(0.08 ml, 1.04 mmol), DMF(0.02 ml), 화합물 93(60.0 ㎎, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(0.09 mL, 0.69 mmol)으로부터 화합물 94(59.2 ㎎, 67 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00169
[실시예 95]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4,5-디메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 95)
실시예 29에 준하여, 3-메틸-2-티오펜카르복실산(82.0 ㎎, 0.51 mmol), 염화티오닐(0.06 ml, 0.78 mmol), DMF(0.02 ml), 화합물 92(50.0 ㎎, 0.17 mmol) 및 트 리에틸아민(0.07 mL, 0.51 mmol)으로부터, 화합물 95(25.4 ㎎, 36 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00170
[실시예 96]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4,5-디메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 96)
실시예 29에 준하여, 1-메틸-2-피롤카르복실산(82.0 ㎎, 0.51 mmol), 염화티오닐(0.05 ml, 0.77 mmol), DMF(0.02 ml), 화합물 92(50.0 ㎎, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(0.07 mL, 0.51 mmol)으로부터, 화합물 96(44.0 ㎎, 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00171
[실시예 97]
(E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(3-메틸티오펜-2-일카르보닐)아미노]벤조산메틸에스테르(화합물 97)
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(4.10 g, 8.66 mmol)을 메탄올(60.0 mL)에 용해하고, 4-포르밀-3-니트로벤조산메틸(2.44 g, 9.53 mmol) 및 탄산칼륨(2.93 g, 17.3 mmol)으로부터 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]- 3-니트로벤조산메틸에스테르를 얻었다. 이 조 생성물(0.50 g, 1.55 mmol)을 에탄올(10.0 mL)에 용해시키고, 주석(0.55 g, 4.65 mmol) 및 진한 염산(1.3 mL)과 실온에서 반응시켜 3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산메틸에스테르를 얻었다.
실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜카르복실산(0.87 g, 6.15 mmol), 염화티오닐 (0.67 ml, 9.22 mmol), DMF(0.10 ml), 3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산메틸에스테르(0.60 g, 2.05 mmol) 및 트리에틸아민(0.86 ml, 6.15 mmol)으로부터 화합물 97(0.84 g, 98 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00172
[실시예 98]
(E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(3-메틸티오펜-2-일카르보닐)아미노]벤조산(화합물 98)
화합물 97(740 ㎎, 1.77 mmol)을 메탄올(5.00 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(5.00 mL)을 첨가하여, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(6 mol/L)으로 산성으로 만들고, 석출된 결정을 여과 취출하여 화합물 98(603 ㎎, 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00173
[실시예 99]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(피페라진-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 99)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(35.0 ㎎, 0.09 mmol), N-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)피페라진(25.0 ㎎, 0.14 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(16.0 ㎎, 0.12 mmol), EDC(25.0 ㎎, 0.13 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.02 mL, 0.18 mmol)으로부터 (E)-N-{5-(4-(N-1,1-디메틸에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드의 조 생성물을 얻었다. 이것을 메탄올(0.50 mL)에 용해하고, 4 moL/L 염화수소-메탄올 용액(0.50 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 포화탄산칼륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸로 결정화하여, 화합물 99(33.0 ㎎, 78 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00174
[실시예 100]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 100)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(50.0 ㎎, 0.12 mmol), 모르폴린(0.02 mL, 0.18 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(22.0 ㎎, 0.15 mmol), EDC(34.0 ㎎, 0.17 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.03 mL, 0.24 mmol)으로부터 얻어진 조 생성물을, 아세트산에틸/헥산 혼합 용매(1/1)로 결정화함으로써 화합물 100(45.0 ㎎, 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00175
[실시예 101]
(E)-N-{5-(N,N-디에틸카르바모일)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 101)
화합물 98(50.0 ㎎, 0.12 mmol), 디에틸아민(0.02 mL, 0.18 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(22.0 ㎎, 0.15 mmol), EDC(34.0 ㎎, 0.17 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.03 mL, 0.24 mmol)으로부터 얻어진 생성물을, 아세트산에틸/헥산 혼합 용매(1/1)로 결정화함으로써 화합물 101(45.0 ㎎, 77 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00176
[실시예 102]
(E)-(R)-N-{5-(3-아미노피롤리딘-1-일카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 102)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(200 ㎎, 0.50 mmol), (R)-(피롤리딘-3-일) 카르밤산 tert-부틸에스테르(0.14 ㎎, 0.75 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(88.0 ㎎, 0.65 mmol), EDC(134 ㎎, 0.70 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.1 mL, 1.00 mmol)으로부터 얻어진 생성물을 메탄올(2.00 mL)에 용해시키고, 4 moL/L 염화수소-메탄올 용액(0.40 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸로 결정화함으로써 화합물 102(153 ㎎, 65 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00177
[실시예 103]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐}-3-메틸티오펜-2- 카르복사미드(화합물 103)
공정 1
5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드(1.00 g, 5.98 mmol)를 DMF(15.0 mL)에 용해하고, 모르폴리노에틸클로라이드염산염(1.11 g, 5.98 mmol) 및 탄산칼륨(1.65 g, 12.0 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 40분간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(2.00 mL)에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.00 mL)을 첨가하여 0 ℃에서 교반하고, 석출된 결정을 여과 취출함으로써 5-(2-모르폴리노에톡시)-2-니트로벤즈알데히드염산염(1.80 g, 95 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00178
공정 2
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(1.00 g, 2.11 mmol), 공정 1에서 얻어진 5-(2-모르폴리노에톡시)-2-니트로벤즈알데히드염산염(560 ㎎, 1.76 mmol), 및 탄산칼륨(580 ㎎, 4.22 mmol)으로부터 3-[2-(5-(2-모르폴리노에톡시)-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(460 ㎎, 66 ％)을 얻었다.
실시예 2에 준하여, 3-[2-(5-(2-모르폴리노에톡시)-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(460 ㎎, 1.17 mmol), 주석(420 ㎎, 3.51 mmol) 및 진한 염산(9.10 mL)으로부터 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐아민(423 ㎎, 99 ％) 을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00179
공정 3
실시예 29에 준하여, 3-메틸-2-티오펜카르복실산(60.0 ㎎, 0.42 mmol), 염화티오닐(0.05 ml, 0.63 mmol), DMF(0.02 mL), 공정 2에서 얻어진 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐아민(50.0 ㎎, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(0.06 ml, 0.42 mmol)으로부터 화합물 103(48.9 ㎎, 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00180
[실시예 104]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐}-1-메틸피롤-2-카르복사미드(화합물 104)
실시예 28에 준하여, 1-메틸-2-피롤카르복실산(52.0 ㎎, 0.42 mmol), 염화티오닐(0.05 ml, 0.63 mmol), DMF(0.02 mL), 실시예 103의 공정 2에서 얻어진 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐아민(50.0 ㎎, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(0.06 ml, 0.42 mmol)으로부터 화합물 104(46.3 ㎎, 72 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00181
[실시예 105]
(E)-N-{5-디메틸아미노-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 105)
공정 1
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(1.00 g, 2.11 mmol), 4-디메틸아미노-2-니트로벤즈알데히드(450 ㎎, 2.32 mmol) 및 탄산칼륨(580 ㎎, 4.22 mmol)으로부터 {4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}디메틸아민의 조 생성물(436 ㎎)을 얻었다. 이것을 에탄올(15.0 mL)에 용해하고, 실시예 2에 준하여 주석(751 ㎎, 6.33 mmol) 및 진한 염산(12.0 mL)과 반응시켜, {3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}디메틸아민(500 ㎎, 90 ％)을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 265[M+H]+
공정 2
실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(162 ㎎, 1.14 mmol), 염화티오닐(0.12 ml, 1.71 mmol), DMF(0.02 mL), 공정 1에서 얻어진 {3-아미노-4-[2- (1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}디메틸아민(100 ㎎, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민(0.16 ml, 1.14 mmol)으로부터 화합물 105(48.2 ㎎, 32 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00182
[실시예 106]
(E)-5-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐}티오펜-2-카르복사미드(화합물 106)
실시예 29에 준하여, 5-니트로-2-티오펜카르복실산(143 ㎎, 0.81 mmol), 염화티오닐(0.09 ml, 1.21 mmol), DMF(0.02 mL), 실시예 103의 공정 2에서 얻어진 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐아민(100 ㎎, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 ml, 0.81 mmol)으로부터 5-니트로티오펜-2-카르복실산{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐}아미드의 조 생성물(143 ㎎, 0.28 mmol)을 얻었다. 이것을 에탄올(2.00 mL) 및 물(2.00 mL)에 용해시키고, 철 분말(310 ㎎, 5.54 mmol) 및 염화암모늄(74.0 ㎎, 1.35 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 106(15.3 ㎎, 11 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00183
[실시예 107]
(E)-N-{5-디메틸아미노-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 107)
실시예 29에 준하여, 1-메틸-2-피롤카르복실산(210 ㎎, 1.71 mmol), 염화티오닐(0.19 ml, 2.67 mmol), DMF(0.4 mL), 실시예 105의 공정 1에서 얻어진 {3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}디메틸아민(150.0 ㎎, 0.57 mmol) 및 트리에틸아민(0.24 ml, 1.71 mmol)으로부터 화합물 107(50.0 ㎎, 23 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00184
[실시예 108]
(E)-N-{5-히드록시메틸-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 108)
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(4.10 g, 8.66 mmol)을 메탄올(60.0 mL)에 용해하고, 4-포르밀-3-니트로벤조산메틸(2.44 g, 9.53 mmol) 및 탄산칼륨(2.93 g, 17.3 mmol)으로부터 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로벤조산메틸에스테르의 조 생성물(0.20 g, 0.62 mmol)을 얻었다. 이것을 톨루엔에 현탁시키고, -78 ℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(0.95 mol/L, 2.60 mL, 2.48 mmol)을 적하하여 0 ℃까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 황산나트륨으로 처리하여, {4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}메탄올을 얻었다. 실시예 2에 준하여, {4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}메탄올(100 ㎎, 0.34 mmol), 주석(121 ㎎, 1.02 mmol) 및 진한 염산(0.30 mL)으로부터 {3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}메탄올(86 ㎎, 100 ％)을 얻었다.
실시예 29에 준하여, 3-메틸-2-티오펜카르복실산(50.0 ㎎, 0.68 mmol), 염화티오닐(0.08 ml, 1.02 mmol), DMF(0.02 mL), {3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}메탄올(86.0 ㎎, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민(0.01 mL, 0.68 mmol)으로부터 화합물 108(67.0 ㎎, 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00185
[실시예 109]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-6-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 109)
실시예 29에 준하여, 1-메틸-2-피롤카르복실산(71.0 ㎎, 0.57 mmol), 염화티 오닐(0.06 ml, 0.86 mmol), DMF(0.02 ml), 화합물 93(50.0 ㎎, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민(0.08 mL, 0.57 mmol)으로부터 화합물 109(25.0 ㎎, 35 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00186
[실시예 110]
(E)-N-{4-히드록시-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 110)
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(500 ㎎, 1.06 mmol), 5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드(177 ㎎, 1.06 mmol) 및 탄산칼륨(440 ㎎, 3.18 mmol)으로부터 3-[2-(5-히드록시-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸을 얻었다.
실시예 2에 준하여, 3-[2-(5-히드록시-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(220 ㎎, 0.78 mmol), 주석(280 ㎎, 2.34 mmol) 및 진한 염산(0.70 mL)으로부터 {4-히드록시-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}아민을 얻었다.
실시예 29에 준하여, 3-메틸-2-티오펜카르복실산(0.33 ㎎, 2.34 mmol), 염화티오닐(0.26 ml, 3.51 mmol), DMF(0.01 mL), {4-히드록시-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}아민(196 ㎎, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민(0.33 ml, 2.34 mmol)으로부터 화합물 110(35.3 ㎎, 8.9 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00187
[실시예 111]
(E)-N-{5-(4-아미노피페리딘-1-일카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 111)
실시예 99에 준하여, 화합물 98(100 ㎎, 0.25 mmol), 피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸에스테르(75.0 ㎎, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(45.0 ㎎, 0.33 mmol), EDC(70.0 ㎎, 0.35 mmol), 메탄올(2.00 mL) 및 4 moL/L 염화수소-메탄올 용액(0.50 mL)으로부터 화합물 111(92.0 ㎎, 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00188
[실시예 112]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(N-프로필카르바모일)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 112)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(100 ㎎, 0.25 mmol), n-프로필아민(0.03 mL, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44.0 ㎎, 0.33 mmol), EDC(67.0 ㎎, 0.35 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.03 mL, 0.50 mmol)으로부터 화합물 112(110 ㎎, 99 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00189
[실시예 113]
(E)-N-{5-(N-에틸-N-메틸카르바모일)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 113)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(100 ㎎, 0.25 mmol), N-메틸에틸아민(0.03 mL, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44.0 ㎎, 0.33 mmol), EDC(67.0 ㎎, 0.35 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.03 mL, 0.50 mmol)으로부터 화합물 113(96.9 ㎎, 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00190
[실시예 114]
(E)-N-{5-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 114)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(85.0 ㎎, 0.21 mmol), 에탄올아민(0.02 mL, 0.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(57.0 ㎎, 0.27 mmol) 및 EDC(57.0 ㎎, 0.29 mmol)로부터 화합물 114(79.0 ㎎, 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00191
[실시예 115]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드 염산염(화합물 115; 화합물 100의 염산염)
화합물 100(400 ㎎, 0.84 mmol)을 메탄올(10.0 mL)에 용해하고, 4 moL/L 염화수소-메탄올 용액(2.00 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 아세톤 및 에탄올로부터 결정화하여, 화합물 115(240 ㎎, 56 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00192
[실시예 116]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 116)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(100 ㎎, 0.25 mmol), 피롤리딘(0.03 mL, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44.0 ㎎, 0.33 mmol) 및 EDC(67.0 ㎎, 0.35 mmol)로부터 화합물 116(109 ㎎, 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00193
[실시예 117]
(E)-N-{5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 117)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(200 ㎎, 0.50 mmol), 디메틸아민염산염(61.0 ㎎, 0.75 mmol), EDC(134 ㎎, 0.70 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.09 mL, 1.00 mmol)으로부터 화합물 117(68.0 ㎎, 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00194
[실시예 118]
(E)-N-{5-(N-시클로프로필카르바모일)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 118)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(200 ㎎, 0.50 mmol), 시클로프로필아민(0.05 mL, 0.75 mmol) 및 EDC(134 ㎎, 0.70 mmol)로부터 화합물 118(107 ㎎, 48 ％)을 얻 었다.
Figure 112007061636137-PCT00195
[실시예 119]
(E)-N-{5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 119)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(100 ㎎, 0.25 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸(0.05 mL, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44.0 ㎎, 0.33 mmol) 및 EDC(67.0 ㎎, 0.35 mmol)로부터 화합물 119(98.9 ㎎, 76 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00196
[실시예 120]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메톡시피페리딘-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 120)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(100 ㎎, 0.25 mmol), 4-메톡시피페리딘(0.05 mL, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44.0 ㎎, 0.33 mmol) 및 EDC(67.0 ㎎, 0.35 mmol)로부터 화합물 120(131 ㎎, 97 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00197
[실시예 121]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(메톡시메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 121)
화합물 108(50.0 ㎎, 0.13 mmol)에 메탄올(1.00 mL) 및 황산(0.07 mL ,1.30 mmol)을 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치로 100 ℃, 5분간 반응시킴으로써 화합물 121(31.6 ㎎, 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00198
[실시예 122]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 122)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(100 ㎎, 0.25 mmol), 4-(메틸술포닐)피페리딘염산염(71.0 ㎎, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44.0 ㎎, 0.33 mmol), EDC(67.0 ㎎, 0.35 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.03 mL, 0.50 mmol)으로부터 화합물 122(69.9 ㎎, 52 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00199
[실시예 123]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-1-메틸피롤-2-카르복사미드(화합물 123)
실시예 28에 준하여, 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(1-메틸피롤-2-일카르보닐)아미노]벤조산(30.0 ㎎, 0.08 mmol), 모르폴린(0.01 mL, 0.12 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(14.0 ㎎, 0.10 mmol) 및 EDC(22.0 ㎎, 0.11 mmol)로부터 화합물 123(20.1 ㎎, 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00200
[실시예 124]
(E)-N-{5-(N,N-디에틸카르바모일)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드 염산염(화합물 124; 화합물 101의 염산염)
실시예 115에 준하여, 화합물 101,메탄올(6.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.00 mL)으로부터 화합물 124(370 ㎎, 76 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00201
[실시예 125]
(E)-N-{5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드 염산염(화합물 125; 화합물 117의 염산염)
실시예 115에 준하여, 화합물 117, 메탄올(6.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)으로부터 화합물 125(360 ㎎, 78 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00202
[실시예 126]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 126)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(400 ㎎, 0.99 mmol), 4-메틸피페라진(0.17 mL, 1.49 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(174 ㎎, 1.29 mmol) 및 EDC(270 ㎎, 1.39 mmol)로부터 화합물 126(400 ㎎, 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00203
[실시예 127]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메톡시피페리딘-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드 염산염(화합물 127; 화합물 120의 염산염)
화합물 120(250 ㎎, 0.47 mmol)에 메탄올(6.00 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.00 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하여, 아세톤으로부터 결정화함으로써 화합물 127(240 ㎎, 90 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00204
[실시예 128]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드 염산염(화합물 128; 화합물 126의 염산염)
화합물 126(350 ㎎, 0.72 mmol)에 메탄올(1.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(0.25 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세톤으로 결정화함으로써 화합물 128(220 ㎎, 59 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00205
[실시예 129]
(E)-N-{5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드 염산염(화합물 132; 화합물 119의 염산염)
화합물 119(290 ㎎, 0.55 mmol)에 1,4-디옥산(5.00 mL), 4 mol/L 염화수소-디옥산 용액(0.10 mL)을 첨가하여 40 ℃에서 30분간 반응시킴으로써, 화합물 129(230 ㎎, 74 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00206
[실시예 130]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 130)
공정 1
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(1.00 g, 2.11 mmol), 6-니트로피페로날(344 ㎎, 1.76 mmol) 및 탄산칼륨(580 ㎎, 4.22 mmol)으로부터 3-[2-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로페닐)비닐]인다졸을 얻고, 실시예 2에 준하여 얻어진 3-[2-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로페닐)비닐]인다졸, 주석(571 ㎎, 4.80 mmol) 및 진한 염산(12.5 mL)으로부터, (E)-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}아민(470 ㎎, 96 ％)을 얻었다.
APCI-MS(m/z); 280[M+H]+
공정 2
실시예 29에 준하여, 3-메틸-2-티오펜카르복실산(77 ㎎, 0.54 mmol), 염화티오닐(0.06 ml, 0.81 mmol), DMF(0.02 mL), 공정 1에서 얻어진 (E)-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}아민(50.0 ㎎, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(0.08 ml, 0.54 mmol)으로부터 화합물 130(45.2 ㎎, 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00207
[실시예 131]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}-1-메틸피롤-2-카르복사미드(화합물 131)
실시예 29에 준하여, 1-메틸-2-피롤카르복실산(52.0 ㎎, 0.42 mmol), 염화티오닐(0.05 ml, 0.63 mmol), DMF(0.02 mL), {6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}아민(50.0 ㎎, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(0.06 ml, 0.42 mmol)으로 부터 화합물 131(51.0 ㎎, 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00208
[실시예 132]
(E)-5-아미노-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}티오펜-2-카르복사미드(화합물 132)
실시예 29에 준하여, 5-니트로-2-티오펜카르복실산(223 ㎎, 1.29 mmol), 염화티오닐(0.14 ml, 1.94 mmol), DMF(0.04 mL), {6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}아민(120 ㎎, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 ml, 0.86 mmol)으로부터 (E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}-5-니트로티오펜-2-카르복사미드를 얻었다.
실시예 2에 준하여, (E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}-5-니트로티오펜-2-카르복사미드, 에탄올(3.00 mL), 물(3.00 mL), 철 분말(480 ㎎, 8.60 mmol) 및 염화암모늄(115 ㎎, 2.15 mmol)으로부터 화합물 132(53.0 ㎎, 31 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00209
[실시예 133]
(E)-4-아세틸-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피페라진(화합물 133)
공정 1
(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(3.0 g, 6.3 mmol)의 메탄올(18 mL) 용액에 DBU(1.4 mL, 9.5 mmol)를 적하하고, 이어서 2-브로모벤즈알데히드(0.81 mL, 7.0 mmol)를 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→95/5)에 의해 정제하며, 이어서 얻어진 화합물을 메탄올(15 mL)로 세정한 후, 감압 건조함으로써 (E)-3-[2-(2-브로모페닐)비닐]-1H-인다졸(0.22 g, 12 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00210
공정 2
공정 1에서 얻어진 (E)-3-[2-(2-브로모페닐)비닐]-1H-인다졸(0.26 g, 0.86 mmol)의 아세토니트릴(1.0 mL) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(0.22 g, 1.0 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.011 g, 0.086 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, (E)-3-[2-(2-브로모페닐)비닐]인다졸-1-카르복 실산 tert-부틸(0.30 g, 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00211
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-3-[2-(2-브로모페닐)비닐]인다졸-1-카르복실산 tert-부틸(0.23 g, 0.57 mmol)의 톨루엔(1.5 mL) 용액에, 1-아세틸피페라진(0.15 g, 1.1 mmol), 탄산칼륨(0.20 ㎎, 1.4 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판(0.068 g, 0.14 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.052 g, 0.57 mmol)을 차례로 첨가하고, 마이크로 웨이브(300 W) 조사하에, 121 ℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제함으로써, (E)-3-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]비닐}인다졸-1-카르복실산 tert-부틸(0.042 g, 17 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00212
공정 4
공정 3에서 얻어진 (E)-3-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]비닐}인다졸- 1-카르복실산 tert-부틸에스테르(41 ㎎, 0.094 mmol)의 아세트산에틸(1.5 mL) 용액에 4.0 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(0.082 mL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.0 시간, 가열 환류하에 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 모든 유기층을 합하여 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10)로 정제함으로써 화합물 133(13 ㎎, 41 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00213
[실시예 134]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페녹시}에탄올(화합물 134)
(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(0.10 g, 0.21 mmol)의 메탄올(0.60 mL) 용액에 DBU(0.079 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-히드록시에톡시벤즈알데히드(0.039 g, 0.23 mmol)를 첨가하여 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→95/5)로 정제하였다. 얻어진 화합물에 2.0 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2.0 mL)을 첨가하여 세정하고, 석출된 고체를 여과 분별하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸과 포화 중조수를 첨가하여 유기층과 수층을 분리하였 다. 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 감압 건조함으로써 화합물 134(0.024 g, 9 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00214
[실시예 135]
(E)-3-[2-(2-메톡시페닐)비닐]-1H-인다졸(화합물 135)
실시예 134에 준하여, (1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(0.10 g, 0.21 mmol), DBU(0.047 mL, 0.32 mmol) 및 2-메톡시벤즈알데히드(0.028 mL, 0.23 mmol)로부터 화합물 135(0.015 g, 8 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00215
[실시예 136]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조니트릴(화합물 136)
실시예 134에 준하여, (1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(0.10 g, 0.21 mmol), DBU(0.047 mL, 0.32 mmol) 및 2-포르밀벤조니트릴(0.030 g, 0.23 mmol)로부터 화합물 136(0.012 g, 23 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00216
[실시예 137]
(E)-3-{2-[2-(모르폴린-4-일)페닐]비닐}-1H-인다졸(화합물 137)
실시예 134에 준하여, (1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(50 ㎎, 0.11 mmol), DBU(24 μL, 0.16 mmol) 및 2-모르폴리노벤즈알데히드(20 ㎎, 0.11 mmol)로부터 화합물 137(17 ㎎, 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00217
[실시예 138]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 138)
실시예 47의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(30 ㎎, 0.11 mmol)의 THF(0.50 mL) 용액에, 4-메틸모르폴린(25 μL, 0.23 mmol), 2-아미노티아졸(17 ㎎, 0.17 mmol), EDC(31 ㎎, 0.16 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol)을 차례로 첨가하고, 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리한 후, 유 기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→95/5)로 정제하고, 얻어진 화합물을 4.0 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(1.0 mL)/아세트산에틸(1.0 mL)로 결정화하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸 및 포화 중조수를 첨가하여 유기층과 수층을 분리한 후, 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제함으로써 화합물 138(8.5 ㎎, 22 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00218
[실시예 139]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)벤즈아미드(화합물 139)
실시예 47의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(30 ㎎, 0.11 mmol)의 THF(0.50 mL) 용액에, 4-메틸모르폴린(25 μL, 0.23 mmol), 3-아미노-1,2,4-트리아졸(14 ㎎, 0.17 mmol), EDC(31 ㎎, 0.16 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol)을 차례로 첨가하고, 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→90/10)로 정제함으로써 화합물 139(17 ㎎, 45 ％)를 얻었 다.
Figure 112007061636137-PCT00219
[실시예 140]
(E)-3-{2-[2-(2-페닐에틸옥시)페닐]비닐}-1H-인다졸(화합물 140)
공정 1
2-히드록시벤즈알데히드(0.20 mL, 1.9 mmol)의 DMF(2.0 mL) 용액에 (2-브로모에틸)벤젠(0.39 mL, 2.8 mmol) 및 탄산칼륨(0.78 g, 5.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3.0 시간, 80 ℃에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→80/20)로 정제함으로써 2-(2-페닐에틸옥시)벤즈알데히드(0.15 g, 36 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00220
공정 2
실시예 1에 준하여, (1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(0.28 g, 0.61 mmol), DBU(0.14 mL, 0.91 mmol) 및 공정 1에서 얻어진 2-(2-페닐에틸옥시)벤즈알데히드(0.15 g, 0.67 mmol)로부터 화합물 140(0.079 g, 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00221
[실시예 141]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-(티오펜-2-일메틸)벤즈아미드(화합물 141)
실시예 47의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(35 ㎎, 0.13 mmol)의 THF(1.0 mL) 용액에, 4-메틸모르폴린(29 μL, 0.27 mmol), 2-(아미노메틸)티오펜(23 ㎎, 0.28 mmol) 및 EDC(36 ㎎, 0.19 mmol)를 차례로 첨가하고, 실온에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→90/10)로 정제하고, 얻어진 화합물을 헥산/아세트산에틸 혼합 용매(9/1, 1.0 mL)로 결정화함으로써 화합물 141(11 ㎎, 17 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00222
[실시예 142]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(화합물 142)
실시예 141에 준하여, 실시예 47의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸- 3-일)비닐]벤조산(50 ㎎, 0.19 mmol), 4-메틸모르폴린(42 μL, 0.38 mmol), 3-아미노피리딘(27 ㎎, 0.28 mmol) 및 EDC(51 ㎎, 0.27 mmol)로부터 화합물 142(12 ㎎, 18 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00223
[실시예 143]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 143)
실시예 141에 준하여, 실시예 47의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(0.10 g, 0.38 mmol), 4-메틸모르폴린(83 μL, 0.76 mmol), 2-아미노-4-메틸티아졸(0.065 g, 0.57 mmol) 및 EDC(0.10 g, 0.53 mmol)로부터 화합물 143(0.0042 g, 3 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00224
[실시예 144]
(E)-3-{2-[2-(4-니트로벤질옥시)페닐]비닐}-1H-인다졸(화합물 144)
공정 1
실시예 140의 공정 1에 준하여, 2-히드록시벤즈알데히드(0.20 mL, 1.9 mmol), 1-브로모메틸-4-니트로벤젠(0.65 g, 2.8 mmol) 및 탄산칼륨(0.26 g, 5.6 mmol)으로부터 2-(4-니트로벤질옥시)벤즈알데히드(0.20 g, 41 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00225
공정 2
실시예 134에 준하여, (1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(0.10 g, 0.21 mmol), DBU(47 μL, 0.32 mmol) 및 공정 1에서 얻어진 2-(4-니트로벤질옥시)벤즈알데히드(0.060 g, 0.23 mmol)로부터 화합물 144(0.0050 g, 6 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00226
[실시예 145]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-([1,3,4]티아디아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 145)
실시예 47의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(0.13 g, 0.49 mmol)의 THF(2.6 mL) 용액에, [1,3,4]티아디아졸-2-일아민(0.075 g, 0.74 mmol) 및 EDC(0.18 g, 0.94 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하고, 유 기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→90/10)로 정제하고, 얻어진 화합물을 아세트산에틸/메탄올(1/1, 2.0 mL)로 결정화함으로써 화합물 145(0.020 g, 12 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00227
[실시예 146]
(E)-3-[2-(2-메틸술파닐페닐)비닐]-1H-인다졸(화합물 146)
공정 1
2-메틸술파닐벤조산메틸(0.30 g, 1.7 mmol)의 톨루엔(3.0 mL) 용액에, -78 ℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(0.94 mol/L 톨루엔 용액, 3.9 mL, 3.7 mmol)을 적하하고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-프로판올(0.20 mL)을 첨가하여 0 ℃로 승온시킨 후, 포화 타르타르산나트륨칼륨염 수용액을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→70/30)로 정제함으로써(2-메틸술파닐페닐)메탄올(0.22 g, 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00228
공정 2
공정 1에서 얻어진 (2-메틸술파닐페닐)메탄올(0.20 g, 1.3 mmol)의 디클로로 메탄(4.0 mL) 용액에, 셀라이트(0.40 g) 및 피리디늄클로로크로메이트(0.42 g, 1.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5→80/20)로 정제함으로써 2-메틸술파닐벤즈알데히드(0.14 g, 69 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00229
공정 3
(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(0.10 g, 0.21 mmol)의 메탄올(0.60 mL) 용액에 DBU(0.047 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 이어서 공정 2에서 얻어진 2-메틸술파닐벤즈알데히드(0.035 g, 0.23 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→95/5)로 정제하였다. 또한 얻어진 화합물을 염화수소-아세트산에틸 용액으로 세정하고, 석출된 고체를 여과 분별한 후, 이것에 포화 중조수 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(2/1, 1.0 mL)으로 세정함으로써 화합물 146(0.016 g, 28 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00230
[실시예 147]
(E)-3-(2-o-톨릴비닐)-1H-인다졸(화합물 147)
실시예 134에 준하여, (1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(0.10 g, 0.21 mmol), DBU(0.047 mL, 0.32 mmol) 및 2-메틸벤즈알데히드(0.025 mL, 0.23 mmol)로부터 화합물 147(0.015 g, 15 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00231
[실시예 148]
(E)-7-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)벤즈옥사졸(화합물 148)
공정 1
실시예 133의 공정 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(5.0 g, 11 mmol), DBU(4.0 mL, 27 mmol), 3-니트로살리실알데히드(1.8 g, 11 mmol) 및 메탄올(15 mL)로부터 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-6-니트로페놀(1.3 g, 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00232
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-6-니트로페놀(1.3 g, 4.6 mmol), 주석(1.7 g, 14 mmol), 진한 염산(7.7 mL) 및 에탄올(26 mL)로부터 (E)-2-아미노-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페놀(1.2 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00233
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-2-아미노-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페놀(0.10 g, 0.40 mmol)의 1,4-디옥산(1.5 mL) 용액에 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산염화물(63 ㎎, 0.44 mmol)을 첨가하고, 마이크로 웨이브 조사하에 210 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하고, 에탄올로 결정화함으로써 화합물 148(13 ㎎, 10 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00234
[실시예 149]
(E)-7-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-(티오펜-2-일)벤즈옥사졸(화합물 149)
공정 1
실시예 148의 공정 2에서 얻어진 (E)-2-아미노-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페놀(0.10 g, 0.40 mmol)과 피리딘(0.16 mL, 2.0 mmol)의 염화메틸렌(1.5 mL) 용액에 빙냉하에 2-티오펜카르복실산염화물(85 μL, 0.80 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→90/10)로 정제하고, 이어서 아세트산에틸로 결정화함으로써 (E)-티오펜-2-카르복실산-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-6-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]페닐에스테르(38 ㎎, 20 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00235
공정 2
공정 1에서 얻어진 (E)-티오펜-2-카르복실산-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-6-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]페닐에스테르(34 ㎎, 0.073 mmol)의 크실렌(1.0 mL) 용액에 p-톨루엔술폰산일수화물(33 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기하에 3.0 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=85/15)로 정제하고, 이어서 아세트 산에틸로 결정화함으로써 화합물 149(6.0 ㎎, 24 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00236
[실시예 150]
(E)-7-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-(티오펜-2-일메틸)벤즈옥사졸(화합물 150)
공정 1
실시예 148의 공정 2에서 얻어진 (E)-2-아미노-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페놀(0.15 g, 0.60 mmol)의 THF/DMF(2/1) 혼합 용액(2.3 mL)에 티오펜-2-아세트산(0.26 ㎎, 1.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(55 ㎎, 0.36 mmol) 및 EDC(0.34 g, 1.8 mmol)를 첨가하여 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축하였다. 조 생성물을 아세트산에틸로 결정화함으로써 (E)-티오펜-2-일아세트산 2-[(티오펜-2-일아세틸)아미노]-6-{2-[1-(티오펜-2-일아세틸)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐에스테르(90 ㎎, 24 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00237
공정 2
실시예 149의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-티오펜-2-일아세트산 2-[(티오펜-2-일아세틸)아미노]-6-{2-[1-(티오펜-2-일아세틸)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐에스테르(90 ㎎, 0.14 mmol), p-톨루엔술폰산일수화물(50 ㎎, 0.29 mmol) 및 크실렌(1.5 mL)으로부터 얻어진 반응 혼합물의 메탄올(3.0 mL) 용액에 탄산칼륨(0.10 g)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 이것에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하고, 조 생성물을 헥산/아세트산에틸(1/1) 혼합 용매로 결정화함으로써 화합물 150(32 ㎎, 62 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00238
[실시예 151]
(E)-N-2-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}이소인돌-1,3-디온(화합물 151)
실시예 130의 공정 1에서 얻어진 (E)-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}아민(70 ㎎, 0.25 mmol)의 크실렌(1.4 mL) 용액에 트리에틸아민(7.0 μL, 0.050 mmol), 프탈산 무수물(45 ㎎, 0.30 mmol) 및 분자체 3A(70 ㎎)를 첨가하여 질소 분위기하에 4.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가 하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올/물(10/1) 혼합 용매로 결정화함으로써 화합물 151(46 ㎎, 45 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00239
[실시예 152]
(E)-4-아미노-2-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}이소인돌-1,3-디온(화합물 152)
공정 1
실시예 151에 준하여, 실시예 130의 공정 1에서 얻어진 (E)-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}아민(0.10 g, 0.36 mmol), 트리에틸아민(10 μL, 0.072 mmol), 3-니트로프탈산 무수물(83 ㎎, 0.43 mmol), 분자체 3A(0.10 g) 및 크실렌(2.0 mL)으로부터 (E)-2-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(94 ㎎, 58 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00240
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(86 ㎎, 0.19 mmol), 주석(67 ㎎, 0.57 mmol), 진한 염산(0.33 mL) 및 에탄올(1.7 mL)로부터 화합물 152(40 ㎎, 49 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00241
[실시예 153]
(E)-5-아미노-2-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}이소인돌-1,3-디온(화합물 153)
공정 1
실시예 151에 준하여, 실시예 130의 공정 1에서 얻어진 (E)-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}아민(80 ㎎, 0.29 mmol), 트리에틸아민(8.0 μL, 0.057 mmol), 4-니트로프탈산 무수물(66 ㎎, 0.34 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 (E)-2-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}-5-니트로이소인돌-1,3-디온(55 ㎎, 42 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00242
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조[1,3]디옥솔-5-일}-5-니트로이소인돌-1,3-디온(55 ㎎, 0.12 mmol), 주석(43 ㎎, 0.36 mmol), 진한 염산(0.21 mL) 및 에탄올(1.1 mL)로부터 화합물 153(14 ㎎, 26 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00243
[실시예 154]
(E)-2-{3-클로로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 154)
공정 1
실시예 133의 공정 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(2.6 g, 5.4 mmol), DBU(1.2 mL, 8.1 mmol), 2-클로로-6-니트로벤즈알데히드(6.6 g, 3.2 mmol) 및 메탄올(15 mL)로부터 (E)-3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(0.86 g, 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00244
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(0.80 g, 2.7 mmol), 주석(0.95 g, 6.0 mmol), 진한 염산(4.7 mL) 및 에탄올(12 mL)로부터 (E)-3-클로로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(0.49 g, 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00245
공정 3
실시예 151에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-3-클로로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(80 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민(8.4 μL, 0.059 mmol), 프탈산 무수물(53 ㎎, 0.36 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 화합물 154(83 ㎎, 69 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00246
[실시예 155]
N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-피라질아민(화합물 155)
공정 1
2-브로모벤즈알데히드(0.19 mL, 1.6 mmol), 2-아미노피라진(0.18 g, 1.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(15 ㎎, 0.016 mmol), 9,9-디메틸-4,6-비스(디페닐포스피노)크산텐(22 ㎎, 0.036 mmol) 및 탄산세슘(0.74 g, 2.3 mmol)의 1,4-디옥산(3.2 mL) 용액을 아르곤 분위기하에 100 ℃에서 27 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였 다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=8/2→1/1)로 정제함으로써, 2-(2-피라질아미노)벤즈알데히드(0.049 g, 15 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00247
공정 2
실시예 133의 공정 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 2-(2-피라질아미노)벤즈알데히드(35 ㎎, 0.18 mmol), 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.10 g, 0.21 mmol), DBU(0.040 mL, 0.26 mmol) 및 메탄올(0.53 mL)로부터 화합물 155(47 ㎎, 85 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00248
[실시예 156]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-메틸벤즈아미드(화합물 156)
실시예 3에 준하여, o-메틸벤조일클로라이드(0.12 mL, 0.77 mmol), 화합물 2(0.06 g, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)으로부터 화합물 156(76 ㎎, 85 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00249
[실시예 157]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸-4-니트로벤즈아미드(화합물 157)
실시예 29에 준하여, 3-메틸-4-니트로-벤조산(0.28 g, 1.5 mmol), 염화티오닐(0.17 mL, 2.3 mmol), DMF(수 방울), 화합물 2(0.12 g, 0.51 mmol) 및 트리에틸아민(0.21 mL, 1.5 mmol)으로부터 화합물 157(0.18 g, 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00250
[실시예 158]
(E)-4-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸벤즈아미드(화합물 158)
화합물 157(0.10 g, 0.25 mmol)을 아세트산(1.0 mL), 염산(1.0 mL)에 용해하고, 이염화주석(0.10 g, 0.5 mmol)을 첨가하여 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 158(46 ㎎, 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00251
[실시예 159]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 159)
화합물 2(0.06 g, 0.25 mmol)를 크실렌(2.0 mL)에 용해하고, 프탈산 무수물(83 ㎎, 0.56 mmol), 트리에틸아민(89 μL, 0.64 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하며, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 159(4.0 ㎎, 4 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00252
[실시예 160]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}(3-메틸티오펜-2-일메틸렌)아민(화합물 160)
화합물 2(0.060 g, 0.25 mmol)를 톨루엔(3.0 mL)에 용해하고, 3-메틸티오펜-2-카르발데히드(55 μL, 0.51 mmol), p-톨루엔술폰산(소량)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하며, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 160(76 ㎎, 88 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00253
[실시예 161]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오우레아(화합물 161)
화합물 2(0.06 g, 0.26 mmol)의 아세톤(3.0 mL) 용액에 벤조일이소티오시아네이트(0.10 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 생성된 조 생성물을 여과 취출하고, 에탄올(1 mL)로 용해한 후 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 6 mol/L 염산을 첨가하여 중화하고, 석출된 고체를 여과 취출한 후, 잔사를 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 161(54 ㎎, 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00254
[실시예 162]
(E)-3-{2-[2-(피롤-1-일)페닐]비닐}-1H-인다졸(화합물 162)
화합물 2(0.060 g, 0.25 mmol)를 아세트산(1.0 mL)에 용해하고, 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(99 μL, 0.77 mmol)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과하였다. 고체를 에탄올로 재결정함으로써 화합물 162(14 ㎎, 20 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00255
[실시예 163]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-피리미딜아민(화합물 163)
공정 1
2-브로모벤즈알데히드(0.35 mL, 3.0 mmol), 2-아미노피리미딘(0.34 g, 3.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(28 ㎎, 0.030 mmol), 9,9-디메틸-4,6-비스(디페닐포스피노)크산텐(38 ㎎, 0.066 mmol) 및 탄산세슘(28 ㎎, 0.030 mmol)의 1,4-디옥산(6.0 mL) 용액을 아르곤 분위기하에 100 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산→헥산/아세트산에틸=8/2)로 정제함으로써, 2-(2-피리미딜아미노)벤즈알데히드(0.38 g, 64 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00256
공정 2
실시예 133의 공정 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 2-(피리미딘-2-일아미노)벤즈알데히드(73 ㎎, 0.37 mmol), 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.21 g, 0.44 mmol), DBU(0.082 mL, 0.55 mmol) 및 메탄올(1.1 mL)로부터 화합물 163(78 ㎎, 68 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00257
[실시예 164]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2-피리딜아민(화합물 164)
공정 1
실시예 133의 공정 1에서 얻어진 (E)-3-[2-(2-브로모페닐)비닐]-1H-인다졸(0.35 g, 1.2 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란(0.21 mL, 2.3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(22 ㎎, 0.12 mmol)의 THF 용액을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 재슬러리화하여, 3-[2-(2-브로모페닐)비닐]-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(0.39 g, 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00258
공정 2
공정 1에서 얻어진 3-[2-(2-브로모페닐)비닐]-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(0.12 g, 0.32 mmol), 2-아미노피리딘(0.38 ㎎, 0.38 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(3.1 ㎎, 0.0032 mmol), 9,9-디메틸-4,6-비스(디페닐포스피노)크산텐(4.5 ㎎, 0.0070 mmol) 및 탄산세슘(0.14 g, 0.44 mmol)의 1,4-디옥산(0.63 mL) 용액을 아르곤 분위기하에 100 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 냉각한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1→1/1)로 정제함으로써, (E)-3-{2-[2-(2-피리딜아미노)페닐]비닐}-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(0.070 g, 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00259
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[2-(2-피리딜아미노)페닐]비닐}-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(49 ㎎, 1.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.0 mL)의 메 탄올(0.50 mL) 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 2 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=97/3)로 정제함으로써, 화합물 164(10 ㎎, 50 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00260
[실시예 165]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아미노}티아졸-5-카르복실산에틸에스테르(화합물 165)
에틸 3-에톡시아크릴레이트(0.22 mL, 1.5 mmol)를 디옥산(4.0 mL), 물(4.0 mL)에 용해하고, -10 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(0.29 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 화합물 161(0.40 g, 1.4 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아수를 첨가하여 반응을 정지하였다. 석출된 조 생성물을 여과 취출하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→1/2)로 정제하며, 이어서 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 165(45 ㎎, 8 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00261
[실시예 166]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아미노}티아졸-5-카르복실산(화합물 166)
화합물 165(0.02 g, 0.051 mmol)를 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.0 mol)을 첨가하여, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 수층을 6 mol/L 염산을 사용하여 중화하였다. 석출된 고체를 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 166(13 ㎎, 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00262
[실시예 167]
(E)-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1H-피롤-3-카르발데히드(화합물 167)
화합물 2(0.30 g, 1.3 mmol)를 아세트산(5.0 mL)에 용해하고, 2,5-디메톡시-4-테트라히드로푸란카르발데히드(0.36 mL, 2.6 mmol)를 첨가하여 3일간 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→아 세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 167(88 ㎎, 22 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00263
[실시예 168]
(E)-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1H-피롤-3-메탄올(화합물 168)
화합물 167(38 ㎎, 0.16 mmol)을 메탄올(2.0 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(12 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하여, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 168(23 ㎎, 45 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00264
[실시예 169]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아미노}티아졸-4-카르복실산에틸에스테르(화합물 169)
화합물 161(0.40 g, 1.4 mmol), 에탄올(3.0 mL, 1.5 mmol), 에틸브로모피루베이트(0.10 mL, 0.8 mmol)를 첨가하고, 18 시간 동안 환류한 후, 암모니아수를 첨가하여 반응을 정지하였다. 석출된 조 생성물을 여과 취출하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→1/2)을 사용하여 정제한 후, 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 169(41 ㎎, 17 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00265
[실시예 170]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아미노}티아졸-4-카르복실산(화합물 170)
화합물 169(73 ㎎, 0.19 mmol)를 메탄올(1.0 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨(1.0 mol)을 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 유기층을 추출한 후, 수층을 6 mol/L 염산을 사용하여 중화하였다. 석출된 고체를 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 170(14 ㎎, 21 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00266
[실시예 171]
(E)-4-히드록시-1-{2-[2-(2-(1H-인다졸-3-일)비닐)페닐아미노]티아졸-5-일카르보닐}피페리딘(화합물 171)
실시예 28에 준하여, 4-히드록시피페리딘(0.01 g, 0.10 mmol), 화합물 166(24 ㎎, 0.07 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(15 ㎎, 0.10 mmol), EDC(19 ㎎, 0.10 mmol) 및 4-메틸모르폴린(21 μL, 0.20 mmol)으로부터 화합물 171(0.01 g, 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00267
[실시예 172]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아미노}티아졸-4-온(화합물 172)
화합물 161(0.10 g, 0.34 mmol), 에탄올(3.0 mL), 클로로아세트산에틸(43 μL, 0.41 mmol)을 첨가하여 7 시간 동안 환류한 후, 암모니아수를 첨가하여 반응을 정지하였다. 아세트산에틸에 의해 추출, 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→1/4)를 사용하여 정제하고, 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 172(13 ㎎, 12 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00268
[실시예 173]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아미노}티아졸-4-메탄올(화합물 173)
화합물 169(0.04 g, 0.10 mmol)를 THF(1.0 mL), 염화메틸렌(1.0 mL)에 용해 하여 -78 ℃로 냉각한 후, 수소화디이소부틸알루미늄(0.95 mol/L 톨루엔 용액, 0.65 mL, 0.62 mmol)을 첨가하여, -78 ℃ 내지 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 포화 로셸염 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 유기층을 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하며, 이어서 에탄올로 분쇄함으로써 화합물 173(16 ㎎, 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00269
[실시예 174]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(화합물 174)
실시예 29에 준하여, 4-메틸-3-티아졸-5-카르복실산(67 ㎎, 0.47 mmol)을 염화티오닐(53 μL, 0.72 mmol), DMF(5.0 μL, 0.085 mmol) 및 디클로로메탄(2.0 mL)으로 처리하고, 이어서 화합물 2(0.10 g, 0.43 mmol), 트리에틸아민(60 μL, 1.1 mmol) 및 THF(2.0 mL)와 반응시킴으로써 화합물 174(29 ㎎, 19 ％)를 얻었다.
[실시예 175]
(E)-4-히드록시-1-{3-[2-(2-(1H-인다졸-3-일)비닐)페닐아미노][1,2,4]옥사디아졸-5-일카르보닐}피페리딘(화합물 175)
공정 1
화합물 136(75 ㎎, 0.21 mmol)을 2-프로판올(2.0 mL)에 용해하고, 50 중량％ 히드록시아민(94 μL, 1.5 mmol)을 첨가하여, 60 ℃에서 25 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 건조하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-히드록시벤즈아미딘(44 ㎎, 78 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00271
공정 2
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-히드록시벤즈아미딘(0.17 g, 0.60 mmol)을 피리딘(5.0 mL)에 용해하고, 에틸옥살릴클로라이드(0.12 mL, 1.1 mmol)를 첨가하여 90 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 메탄올, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 유기층을 추출한 후, 수층을 6 mol/L 염산에 의해 중화, 석출된 고체를 여과 취출하여 건조하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 분쇄함으로써, (E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산(0.12 g, 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00272
공정 3
실시예 28에 준하여, 4-히드록시피페리딘(8.0 ㎎, 0.08 mmol), (E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산(18 ㎎, 0.05 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(12 ㎎, 0.08 mmol), EDC(16 ㎎, 0.08 mmol) 및 4-메틸모르폴린(18 μL, 0.16 mmol)으로부터 화합물 175(17 ㎎, 76 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00273
[실시예 176]
(E)-N,N-디메틸-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복사미드(화합물 176)
실시예 28에 준하여, 실시예 175의 공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산(0.05 g, 0.15 mmol), 디메틸아민일염산염(19 ㎎, 0.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(35 ㎎, 0.23 mmol), EDC(43 ㎎, 0.23 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.05 mL, 0.45 mmol)으로부터 화 합물 176(28 ㎎, 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00274
[실시예 177]
(E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-N-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복사미드(화합물 177)
실시예 28에 준하여, 실시예 175의 공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산(0.05 g, 0.15 mmol), 메틸아민(2.0 mol/L THF 용액, 0.23 mL, 0.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(35 ㎎, 0.23 mmol), EDC(43 ㎎, 0.23 mmol) 및 4-메틸모르폴린(50 μL, 0.45 mmol)으로부터 화합물 177(25 ㎎, 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00275
[실시예 178]
(E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온(화합물 178)
실시예 175의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-히드록시벤즈아미딘(0.06 g, 0.22 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 피리딘(35 μL, 0.43 mmol), 에틸클로로포르메이트(0.12 mL, 1.1 mmol)를 첨가하여 0 ℃에서 30분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 건조하였다. 또한, 얻어진 고체를 0 ℃에서 톨루엔(2.0 mL)에 용해하고, tert-부톡시칼륨(85 ㎎, 0.76 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 푸마르산 수용액을 사용하여 중화하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸/헥산 혼합 용매로 분쇄함으로써, 화합물 178(18 ㎎, 23 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00276
[실시예 179]
(E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-일메탄올(화합물 179)
실시예 175의 공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산(14 ㎎, 0.04 mmol)을 염화메틸렌(1.0 mL)에 용해하고, 염화티오닐(5 μL, 0.06 mmol), DMF(수 방울)를 첨가하여, 30분간 교반한 후 농축하였다. 잔사를 디옥산(1.0 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(16 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출, 유기층을 농축한 후, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=4/1)로 정제함으로써 화합물 179(3.5 ㎎, 26 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00277
[실시예 180]
(E)-3-(3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-일)프로판-1-올(화합물 180)
실시예 175의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-히드록시벤즈아미딘(0.08 g, 0.29 mmol)을 피리딘(5.0 mL)에 용해하고, 에틸숙시닐클로라이드(47 μL, 0.33 mmol)를 첨가하여 90 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 아세토니트릴(5.0 mL)을 첨가하여 80 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하여 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→1/2)를 사용하여 정제하고, 건조하였다. 또한, 잔사를 염화메틸렌(1.0 mL)/THF(1.0 mL) 혼합 용매에 용해하고, -78 ℃로 냉각한 후, 수소화디이소부틸알루미늄(1.0 mol/L 톨루엔 용액, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 로셸염 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하여 유기층을 농축한 후, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=2/1)에 의해 정제하여, 화합물 180(18 ㎎, 24 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00278
[실시예 181]
(E)-2-{3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}[1,2,4]옥사디아졸-5-일}에탄올(화합물 181)
실시예 175의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-히드록시벤즈아미딘(0.08 g, 0.29 mmol)을 THF(5.0 mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.66 mmol), 에틸말로닐클로라이드(47 μL, 0.44 mmol)를 첨가하여 80 ℃에서 15분간 교반한 후, 탄산칼륨, 메탄올을 첨가하여 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 농축, 건조하였다. 또한, 잔사를 염화메틸렌(1.0 mL)과 THF(1.0 mL)의 혼합 용매에 용해하여 -78 ℃로 냉각한 후, 수소화디이소부틸알루미늄(0.95 mol/L 톨루엔 용액, 0.58 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 실온까지 승온시켜 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 로셸염 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하여 유기층을 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 181(44 ㎎, 35 ％)을 얻었다.
[실시예 182]
(E)-3-{2-[2-(3-모르폴린-4-일메틸피롤-1-일)페닐]비닐}-1H-인다졸(화합물 182)
화합물 167(0.08 g, 0.26 mmol)을 디클로로에탄(2.0 mL)에 용해하고, 모르폴린(67 μL, 0.77 mmol), 아세트산(84 μL, 0.77 mmol) 및 수소화붕소나트륨(0.16 g, 0.77 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)을 사용하여 정제함으로써 화합물 182(0.04 g, 41 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00280
[실시예 183]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈옥사졸(화합물 183)
실시예 28에 준하여, 실시예 47의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(0.20 g, 0.76 mmol), 2-아미노페놀(91 ㎎, 0.83 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(35 ㎎, 0.23 mmol), EDC(0.16 ㎎, 0.83 mmol) 및 THF/DMF(2/1, 3.0 mL)로부터 얻어진 반응 혼합물을 실시예 150의 공정 2에 준하여, p-톨루엔술폰산일수화물(0.26 ㎎, 1.5 mmol) 및 크실렌(5.0 mL)으로 처리함으로써 화합물 183(13 ㎎, 5 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00281
[실시예 184]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-니트로벤즈옥사졸(화합물 184)
실시예 28에 준하여, 실시예 47의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(0.30 g, 1.1 mmol), 2-아미노-4-니트로페놀(0.19 g, 1.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(52 ㎎, 0.34 mmol), EDC(0.24 g, 1.3 mmol) 및 THF/DMF(2/1, 4.5 mL)로부터 얻어진 반응 혼합물을 실시예 150의 공정 2에 준하여, p-톨루엔술폰산일수화물(0.39 ㎎, 2.3 mmol) 및 크실렌(10 mL)으로 처리함으로써 화합물 184(63 ㎎, 14 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00282
[실시예 185]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈옥사졸-5-일아민 (화합물 185)
실시예 2에 준하여, 실시예 184에서 얻어진 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비 닐]페닐}-5-니트로벤즈옥사졸(45 ㎎, 0.12 mmol), 주석(41 ㎎, 0.35 mmol), 진한 염산(0.21 mL) 및 에탄올(0.89 mL)로부터 화합물 185(18 ㎎, 43 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00283
[실시예 186]
(E)-N'-(1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1H-피롤-3-일메틸)-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(화합물 186)
화합물 167(0.06 g, 0.19 mmol)을 디클로로에탄(2.0 mL)에 용해하고, N,N-디메틸에틸렌디아민(62 μL, 0.57 mmol), 아세트산(63 μL, 0.57 mmol) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.12 g, 0.57 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=9/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 186(0.01 g, 14 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00284
[실시예 187]
(E)-2-(1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1H-피롤-3-일메틸아미노)에탄올(화합 물 187)
화합물 167(0.06 g, 0.19 mmol)을 디클로로에탄(2.0 mL)에 용해하고, 에탄올아민(35 μL, 0.57 mmol), 아세트산(63 μL, 0.57 mmol) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.12 g, 0.57 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=9/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 187(24 ㎎, 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00285
[실시예 188]
(E)-N-(1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1H-피롤-3-일메틸)-N,N',N'-트리메틸에탄-1,2-디아민(화합물 188)
화합물 167(0.06 g, 0.19 mmol)을 디클로로에탄(2.0 mL)에 용해하고, N,N, N'-트리메틸에틸렌디아민(62 μL, 0.57 mmol), 아세트산(63 μL, 0.57 mmol) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.12 g, 0.57 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제함으로써 화합물 188(41 ㎎, 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00286
[실시예 189]
(E)-3-시클로프로필메틸아미노메틸-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피롤(화합물 189)
화합물 167(0.06 g, 0.19 mmol)을 디클로로에탄(2.0 mL)에 용해하고, 시클로프로판메틸아민(50 μL, 0.57 mmol), 아세트산(63 μL, 0.57 mmol) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.12 g, 0.57 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제함으로써 화합물 189(0.01 g, 14 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00287
[실시예 190]
(E)-3-{2-[2-(2,5-디메틸피롤-1-일)페닐]비닐}-1H-인다졸(화합물 190)
화합물 2(0.50 g, 2.1 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해하고, 2,5-헥산디온(0.75 mL, 6.4 mmol), 분자체 4A, p-톨루엔술폰산(소량)을 첨가하여, 110 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/1→1/1)로 정제함으로써 화합물 190(0.62 g, 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00288
[실시예 191]
(E)-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일메탄올(화합물 191)
DMF(1.0 mL)를 0 ℃로 냉각한 후, 염화포스포닐(0.20 mL, 2.1 mmol)을 첨가하여 15분간 교반한 후, DMF(1.0 mL)에 용해한 화합물 190(0.06 g, 0.19 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 또한 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸에 의해 추출한 후, 유기층을 농축하였다. 잔사를 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(17 ㎎, 0.44 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 헥산/아세트산에틸(4/1)로 분쇄함으로써 화합물 191(19 ㎎, 29 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00289
[실시예 192]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-니트로이소인돌-1,3-디온(화합물 192)
실시예 151에 준하여, 화합물 2(0.10 g, 0.43 mmol), 트리에틸아민(12 μL, 0.085 mmol), 4-니트로프탈산 무수물(99 ㎎, 0.51 mmol), 분자체 3A(0.12 g) 및 크실렌(2.0 mL)으로부터 화합물 192(97 ㎎, 56 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00290
[실시예 193]
(E)-5-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 193)
실시예 2에 준하여, 실시예 192에서 얻어진 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-니트로이소인돌-1,3-디온(50 ㎎, 0.12 mmol), 주석(43 ㎎, 0.37 mmol), 진한 염산(0.22 mL) 및 에탄올(1.0 mL)로부터 화합물 193(11 ㎎, 23 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00291
[실시예 194]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 194)
공정 1
실시예 151에 준하여, 화합물 2(0.30 ㎎, 1.3 mmol), 트리에틸아민(36 μL, 0.26 mmol), 3-니트로프탈산 무수물(0.30 g, 1.5 mmol), 분자체 3A(0.30 g) 및 크실렌(6.0 mL)으로부터 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(0.24 ㎎, 45 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00292
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(0.20 g, 0.49 mmol), 주석(0.17 ㎎, 1.5 mmol), 진한 염산(0.86 mL) 및 에탄올(4.0 mL)로부터 화합물 194(87 ㎎, 47 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00293
[실시예 195]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3H-이미다졸-4-카르복실산메틸에스테르(화합물 195)
실시예 175의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-히드록시벤즈아미딘(0.30 g, 0.83 mmol)을 메탄올(8.0 mL)에 용해하고, 메틸프로피오레이트(0.21 mL, 2.5 mmol)을 5 시간 동안 환류한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지하였다. 아세트산에틸로 추출, 유기층을 농축한 후, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=4/1)로 정제함으로써 화합물 195(13 ㎎, 5 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00294
[실시예 196]
(E)-5-클로로-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 196)
실시예 151에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 트리에틸아민(9.6 μL, 0.068 mmol), 4-클로로프탈산 무수물(68 ㎎, 0.37 mmol), 분자체 3A(40 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 화합물 196(90 ㎎, 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00295
[실시예 197]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-메틸이소인돌-1,3-디온(화합물 197)
실시예 151에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 트리에틸아민(9.6 μL, 0.068 mmol), 4-메틸프탈산 무수물(61 ㎎, 0.37 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실 렌(1.6 mL)으로부터 화합물 197(54 ㎎, 42 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00296
[실시예 198]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온 염산염(화합물 198)
실시예 151에 준하여, 실시예 2에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(80 ㎎, 0.34 mmol), 트리에틸아민(9.6 μL, 0.068 mmol), 3,4-피리딘디카르복실산 무수물(61 ㎎, 0.41 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온을 얻었다. 또한, 아세트산에틸(1.0 mL)에 용해하고, 4.0 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(1.0 mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출함으로써, 화합물 198(60 ㎎, 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00297
[실시예 199]
(E)-4-플루오로-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 199)
실시예 151에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 트리에틸아민(9.5 μL, 0.068 mmol), 3-플루오로프탈산 무수물(68 ㎎, 0.41 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 화합물 199(37 ㎎, 29 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00298
[실시예 200]
(E)-4-히드록시-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 200)
실시예 151에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 트리에틸아민(67 μL, 0.48 mmol), 3-히드록시프탈산 무수물(66 ㎎, 0.41 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 화합물 200(64 ㎎, 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00299
[실시예 201]
(E)-5-에틸아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 201)
실시예 193에서 얻어진 (E)-5-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(40 ㎎, 0.11 mmol)의 THF(1.0 mL) 용액에 아세트알데히드(5.2 μL, 0.12 mmol) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(33 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제함으로써 화합물 201(16 ㎎, 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00300
[실시예 202]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤조[f]이소인돌-1,3-디온(화합물 202)
실시예 151에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 트리에틸아민(9.5 μL, 0.068 mmol), 2,3-나프탈렌디카르복실산 무수물(81 ㎎, 0.41 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 화합물 202(36 ㎎, 26 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00301
[실시예 203]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4,5,6,7-테트라히드로이소인돌-1,3-디온(화합물 203)
화합물 2(50 ㎎, 0.21 mmol)의 아세트산(1.0 mL) 용액에 4,5,6,7-테트라히드로이소벤조푸란-1,3-디온(39 ㎎, 0.26 mmol)을 첨가하고, 1.0 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하고, 아세트산에틸로 결정화함으로써 화합물 203(37 ㎎, 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00302
[실시예 204]
(E)-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3,4-디메틸피롤-2,5-디온(화합물 204)
실시예 203에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 2,3-디메틸말레산 무수물(52 ㎎, 0.41 mmol) 및 아세트산(1.6 mL)으로부터 화합물 204(53 ㎎, 45 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00303
[실시예 205]
(E)-6-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피롤로[3,4-b]피리딘-5,7-디온(화합물 205)
공정 1
화합물 2(0.10 g, 0.43 mmol)의 THF(2.0 mL) 용액에 피리딘(0.10 μL, 1.3 mmol)과 2,3-피리딘디카르복실산 무수물(76 ㎎, 0.51 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하고, 아세트산에틸로 결정화함으로써 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐카르바모일}니코틴산 또는 (E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐카르바모일}피리딘-2-카르복실산(63 ㎎, 39 ％)을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 385[M+H]+
공정 2
공정 1에서 얻어진 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐카르바모일}니코틴산 또는 (E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐카르바모일}피리딘-2-카르복실산(20 ㎎, 0.052 mmol)의 THF(1.0 mL) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(1.6 ㎎, 0.010 mmol) 및 EDC(15 ㎎, 0.078 mmol)를 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올 =90/10)로 정제하고, DMF/물(1/1)로 결정화함으로써 화합물 205(7.2 ㎎, 38 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00304
[실시예 206]
(E)-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피페리딘-2-온(화합물 206)
공정 1
실시예 3에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 5-브로모발레릴클로라이드(55 μL, 0.41 mmol), 피리딘(83 μL, 1.0 mmol) 및 THF(1.6 mL)로부터 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-브로모펜타미드(49 ㎎, 37 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00305
공정 2
공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-브로모펜타미드(40 ㎎, 0.10 mmol)의 THF(1.0 mL) 용액에 t-부톡시칼륨(24 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제함으로써 화합물 206(32 ㎎, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00306
[실시예 207]
(E)-3,4-디클로로-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피롤-2,5-디온(화합물 207)
실시예 203에 준하여, 화합물 2(0.15 g, 0.638 mmol), 2,3-디클로로말레산 무수물(0.13 ㎎, 0.77 mmol) 및 아세트산(2.3 mL)으로부터 화합물 207(0.11 ㎎, 46 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00307
[실시예 208]
(E)-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피롤리딘-2-온(화합물 208)
실시예 3에 준하여, 화합물 2(0.10 ㎎, 0.43 mmol), 4-브로모부티릴클로라이드(59 μL, 0.51 mmol), 피리딘(0.10 mL, 1.3 mmol) 및 THF(2.0 mL)로부터 화합물 208(0.16 g, 98 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00308
[실시예 209]
(E)-5-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티에노[2,3-c]피롤-4,6-디온(화합물 209)
공정 1
실시예 14에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(0.28 g, 0.81 mmol)의 THF(5.6 mL) 용액에, 질소 분위기하에 -78 ℃에서 n-부틸리튬(2.7 mol/L n-헥산 용액, 3.0 mL, 8.1 mmol)을 적하하고, 그대로 1.0 시간 동안 교반하였다. 이어서 탄산 가스 분위기하에 -78 ℃에서 30분간, 0 ℃에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-프로판올, 이어서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→80/20)로 정제함으로써, (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐카르바모일}티오펜-3-카르복실산(0.14 g, 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00309
공정 2
실시예 205의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐카르바모일}티오펜-3-카르복실산(0.14 g, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(11 ㎎, 0.072 mmol), EDC(0.10 g, 0.54 mmol) 및 THF(7.0 mL)로부터 화합물 209 (29 ㎎, 22 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00310
[실시예 210]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피롤-1,3-디온(화합물 210)
공정 1
실시예 151에 준하여, 화합물 2(0.10 g, 0.43 mmol), 트리에틸아민(12 μL, 0.085 mmol), 시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물(70 ㎎, 0.51 mmol), 분자체 3A(0.10 ㎎) 및 크실렌(2.0 mL)으로부터 (E)-2-(N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}카르바모일)시클로펜텐-1-카르복실산(0.12 g, 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00311
공정 2
실시예 205의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-(N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}카르바모일)시클로펜텐-1-카르복실산(0.12 g, 0.31 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(9.6 ㎎, 0.063 mmol), EDC(90 ㎎, 0.47 mmol) 및 THF(4.0 mL)로부터 화합물 210(14 ㎎, 12 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00312
[실시예 211]
(E)-1-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피롤리딘-2,5-디온(화합물 211)
실시예 151에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 트리에틸아민(9.6 μL, 0.068 mmol), 숙신산 무수물(41 ㎎, 0.41 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 화합물 211(34 ㎎, 31 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00313
[실시예 212]
(E)-3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온(화합물 212)
공정 1
화합물 2(0.15 g, 0.64 mmol)의 THF(3.8 mL) 용액을 빙냉하고, 이소시아네이트아세트산에틸에스테르(93 μL, 0.83 mmol)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→90/10)로 정제하고, 아세트산에틸로 결정화함으로써 (E)-(3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐] 페닐}우레이도)옥소아세트산에틸에스테르(87 ㎎, 37 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00314
공정 2
공정 1에서 얻어진 (E)-(3-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}우레이도)옥소아세트산에틸에스테르(50 ㎎, 0.14 mmol)를 6.0 mol/L 염산/아세톤(1/1, 2.5 mL) 혼합 용매 중에서 질소 분위기하에 60 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제함으로써, 화합물 212(38 ㎎, 87 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00315
[실시예 213]
(E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 213)
공정 1
실시예 3에 준하여, 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 2-(클로로메틸)벤조일클로 라이드(96 ㎎, 0.51 mmol), 피리딘(96 μL, 1.2 mmol) 및 THF(1.0 mL)로부터 (E)-2-클로로메틸-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(40 ㎎, 30 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00316
공정 2
실시예 206의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-클로로메틸-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(35 ㎎, 0.090 mmol), t-부톡시칼륨(31 ㎎, 0.28 mmol) 및 THF(1.0 mL)로부터 화합물 213(23 ㎎, 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00317
[실시예 214]
(E)-5,6-디클로로-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 214)
공정 1
실시예 29에 준하여, 4,5-디클로로프탈산(0.16 g, 0.68 mmol), 염화티오닐(0.11 mL, 1.5 mmol), DMF(26 μL, 0.34 mmol) 및 염화메틸렌(1.6 mL)과 실시예 2에서 얻어진 화합물 2(80 ㎎, 0.34 mmol), 트리에틸아민(0.19 mL, 1.4 mmol) 및 THF(1.6 mL)로부터 (E)-4,5-디클로로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}프탈아미드산(48 ㎎, 31 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00318
공정 2
실시예 205의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-4,5-디클로로-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}프탈아미드산(40 ㎎, 0.088 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(2.7 ㎎, 0.018 mmol), EDC(25 ㎎, 0.13 mmol) 및 THF(2.0 mL)로부터 화합물 214(28 ㎎, 73 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00319
[실시예 215]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-메탄술포닐벤즈아미드(화합물 215)
실시예 29에 준하여, 4-(메틸술포닐)벤조산(151 ㎎, 0.75 mmol), 염화티오닐(66 μL, 0.91 mmol), DMF(70 μL, 0.91 mmol) 및 염화메틸렌(2.0 mL)과 화합물 2(80 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민(253 μL, 1.8 mmol) 및 THF(2.0 mL)로부터 화합물 215(59 ㎎, 47 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00320
[실시예 216]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 216)
공정 1
화합물 2(70 ㎎, 0.26 mmol)의 DMF(1.4 mL) 용액에 트리에틸아민(91 μL, 0.68 mmol)과 2-브로모메틸-3-니트로벤조산메틸에스테르(79 ㎎, 0.29 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기하에 80 ℃에서 7.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제함으로써, (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로-2,3-디히드로이소인돌-1-온(61 ㎎, 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00321
공정 2
공정 1에서 얻어진 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로-2,3- 디히드로이소인돌-1-온(54 ㎎, 0.14 mmol)의 에탄올/물(2/1, 3.3 mL) 용액에 염화암모늄(40 ㎎, 0.75 mmol)과 철(38 ㎎, 0.68 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기하에 4.0 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하고, 헥산/아세트산에틸(1/1)로 결정화함으로써, 화합물 216(10 ㎎, 20 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00322
[실시예 217]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-N-메틸피롤-2-카르복사미드 염산염(화합물 217, 화합물 123의 염산염)
공정 1
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(4.1 g, 8.7 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해하고, 4-포르밀-3-니트로벤조산메틸(2.4 g, 9.5 mmol) 및 탄산칼륨(2.9 g, 17 mmol)으로부터 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로벤조산메틸에스테르를 얻었다. 실시예 2에 준하여, 이 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로벤조산메틸에스테르(0.50 g, 1.6 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 실온에서 주석(0.55 g, 4.7 mmol), 진한 염산(1.3 mL)을 사용하여 3-아미노-4-[2- (1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산메틸을 얻었다.
APCI-MS(m/z); 294[M+H]+
공정 2
실시예 29에 준하여, 공정 1에서 얻어진 3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산메틸(1.4 g, 4.8 mmol), THF(25 mL), 트리에틸아민(1.3 ml, 9.6 mmol), N-메틸피롤카르보닐클로라이드(2.1 g, 14 mmol)로부터 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(N-메틸피롤-2-일카르보닐)아미노]벤조산메틸을 얻었다. 실시예 98에 준하여, 메탄올(20 mL) 및 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 사용하여 60 ℃에서 1 시간 동안 교반함으로써, (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(N-메틸피롤-2-일카르보닐)아미노]벤조산(1.5 g, 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00323
공정 3
실시예 28에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(N-메틸피롤-2-일카르보닐)아미노]벤조산(0.20 g, 0.52 mmol), 모르폴린(70 μL, 0.78 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(91 ㎎, 0.68 mmol), EDC(0.14 g, 0.73 mmol)로부터 생성물을 얻었다. 또한, 메탄올(2.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 아세톤/에탄올 혼합 용매(2/1)로 결정화함으로써 화합물 217(0.10 g, 39 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00324
[실시예 218]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-포르밀피페라진-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드 염산염(화합물 218)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.20 g, 0.50 mmol), N-포르밀피페라진(86 ㎎, 0.75 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(88 ㎎, 0.65 mmol) 및 EDC(0.13 g, 0.70 mmol)로부터 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-포르밀피페라진-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다. 또한, 메탄올(5.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 아세톤/에탄올(2/1) 혼합 용매로 결정화함으로써 화합물 218(0.16 g, 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00325
[실시예 219]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐)페닐}-3- 메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 219)
실시예 28에 준하여, 화합물 98 (0.10 g, 0.25 mmol), 4-히드록시피페리딘(38 ㎎, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44 ㎎, 0.33 mmol) 및 EDC(67 ㎎, 0.35 mmol)로부터 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다. 또한, 메탄올(5.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 아세톤/에탄올(2/1) 혼합 용매로 결정화함으로써 화합물 219(0.10 g, 77 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00326
[실시예 220]
(E)-(R)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 220)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.20 g, 0.50 mmol), (R)-3-히드록시피롤리딘(93 ㎎, 0.75 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(88 ㎎, 0.65 mmol) 및 EDC(0.13 g, 0.68 mmol)로부터 (E)-(R)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다. 또한 메탄올(5.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 에탄올로 결정화함으로써 화합물 220(95 ㎎, 37 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00327
[실시예 221]
(E)-(R)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(3-아미노피롤리딘-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 221: 화합물 102의 염산염)
실시예 115에 준하여, 화합물 102(96 ㎎, 0.20 mmol), 메탄올(1.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로부터 화합물 221(81 ㎎, 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00328
[실시예 222]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메탄술포닐피페라진-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 222)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.20 g, 0.50 mmol), 4-메탄술포닐피페라진(0.15 g, 0.75 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(88 ㎎, 0.65 mmol), EDC(0.13 g, 0.70 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.11 g, 1.0 mmol)으로부터 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메탄술포닐피페라진-1-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다. 또한 실시예 115에 준하여, 메탄올(1.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(0.50 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 에탄올로 결정화함으로써 화합물 222(0.10 g, 35 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00329
[실시예 223]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 223)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.20 g, 0.50 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(85 ㎎, 0.75 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(88 ㎎, 0.65 mmol), EDC(0.13 g, 0.70 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.11 g, 1.0 mmol)으로부터 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다. 또한 실시예 115에 준하여, 메탄올(5.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하여, 에탄올로 결정화함으로써 화합물 223(0.14 g, 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00330
[실시예 224]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 224)
공정 1
화합물 108(0.30 g, 0.77 mmol)을 DMF (12 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(0.45 g, 1.5 mmol), 사브롬화탄소(0.51 g, 1.5 mmol)를 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하여, (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00331
공정 2
공정 1에서 얻어진 브롬화물을 THF에 용해하고, 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 모르폴린(0.22 mL, 2.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하였다. 또한 메탄올(5.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로부터 화합물 224(0.17 g, 42 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00332
[실시예 225]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(모르폴린-4-일)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 225)
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.12 g, 0.25 mmol)을 메탄올(6.0 mL)에 용해하고, 5-모르폴리노-2-니트로벤즈알데히드(65 ㎎, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(0.10 g, 0.75 mmol)으로부터 조 3-{2-[5-(모르폴린-4-일)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 조 3-{2-[5-(모르폴린-4-일)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.80 g, 2.3 mmol)을 에탄올(25 mL)에 용해하고, 주석(0.82 g, 6.9 mmol), 진한 염산(4.0 mL)을 첨가하여 실온으로부터 40 ℃로 가열함으로써 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(모르폴린-4-일)페닐아민을 얻었다. 또한, 실시예 29에 준하여, 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(모르폴린-4-일)페닐아민(0.45 g, 1.4 mmol)을 THF(10 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.61 ml, 4.2 mmol), 3-메틸티오펜카르보닐클로라이드(0.20 g, 1.4 mmol)를 첨가하여, 실온 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축함으로써 화합물 225의 유리 염기를 얻었다. 또한 이 유리 염기를 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리함으로써 화합물 225(0.40 g, 55 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00333
[실시예 226]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(모르폴린-4-일)페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드염산염(화합물 226)
실시예 225에서 합성한 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(모르폴린-4-일)페닐아민(0.30 g, 0.94 mmol)을 THF(10 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.40 mL, 2.9 mmol)과 N-메틸피롤카르보닐클로라이드(0.41 g, 2.8 mmol)를 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축함으로써, 화합물 226의 유리 염기를 얻었다. 또한 이 유리 염기를 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로 처리함으로써 화합물 226(0.23 g, 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00334
[실시예 227]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 227)
공정 1
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.30 g, 0.63 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해하고, 5-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-2-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 0.64 mmol) 및 탄산칼륨(0.26 g, 1.9 mmol)으로부터 조 3-{2-[5-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸을 얻었다.
APCI-MS(m/z); 427[M+H]+
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 이 조 3-{2-[5-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.23 g, 0.54 mmol)을 에탄올(7.0 mL)에 용해하고, 실온에서 주석(0.19 g, 1.6 mmol), 진한 염산(1.0 mL)으로부터 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)페닐아민을 얻었다. 실시예 29에 준하여, 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)페닐아민(0.22 g, 0.54 mmol)의 THF(10 mL) 용액에 트리에틸아민(0.23 ml, 1.6 mmol)과 3-메틸티오펜카르보닐클로라이드(0.09 g, 0.54 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축함으로써 조 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다. 또한 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로부터 화합물 227(68 ㎎, 22 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00335
[실시예 228]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 228)
공정 1
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.40 g, 0.85 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해하고, 5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈알데히드(0.21 g, 0.85 mmol) 및 탄산칼륨(0.35 g, 2.6 mmol)으로부터 조 3-{2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸을 얻었다.
APCI-MS(m/z); 334[M+H]+
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 조 3-{2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)- 2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(262 ㎎, 0.72 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 주석(0.26 g, 2.2 mmol), 진한 염산(1.3 mL)을 실온에서 반응시켜 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민을 얻었다. 실시예 29에 준하여, 2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민(0.10 g, 0.30 mmol)을 THF(5.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.13 ml, 0.90 mmol)과 3-메틸티오펜카르보닐클로라이드(0.05 g, 0.31 mmol)를 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여, 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 228(0.10 g, 73 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00336
[실시예 229]
(E)-N-{5-[2-(디메틸아미노)에틸카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 229)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.11 g, 0.25 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.04 g, 0.37 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44 ㎎, 0.32 mmol), EDC(67 ㎎, 0.35 mmol)로부터 조 (E)-N-{5-[2-(디메틸아미노)에틸카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다. 또한 메 탄올(2.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(0.50 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 에탄올로 결정화함으로써 화합물 229(95 ㎎, 76 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00337
[실시예 230]
(E)-N-{5-(2-디에틸아미노에틸카르바모일)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 230)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.10 g, 0.25 mmol), N,N-디에틸에틸렌디아민(0.05 g, 0.37 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(44 ㎎, 0.32 mmol), EDC(67 ㎎, 0.35 mmol)로부터 조 (E)-N-{5-(2-디에틸아미노에틸카르바모일)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드를 얻었다. 또한 메탄올(2.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(0.50 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 에탄올로 결정화함으로써 화합물 230(75 ㎎, 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00338
[실시예 231]
(S)-(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(피롤리딘-2-일카르보닐)피페라진-1-일카르보닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 231)
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린(0.20 g, 0.42 mmol)을 THF(10 mL)에 용해하고, 화합물 99(0.14 g, 0.42 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(75 ㎎, 0.54 mmol), EDC(0.11 g, 0.59 mmol)를 첨가하여, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 중조수로 세정한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 (S)-(E)-N-2-(4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(3-메틸티오펜-2-카르보닐)아미노]벤조일}피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 메탄올(5.0 mL)에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 포화 중조수와 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 얻어진 조 생성물을 에탄올로 결정화함으로써 화합물 231(0.14 g, 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00339
[실시예 232]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메탄술포닐피페라진-1-일메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 232)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.10 g, 0.22 mmol), 트리에틸아민(0.14 mL, 0.99 mmol), 메탄술포닐피페라진(67 ㎎, 0.33 mmol)으로부터 화합물 232(18 ㎎, 15 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00340
[실시예 233]
(R)-(E)-N-{5-(3-아미노피롤리딘-1-일메틸)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 233)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.40 g, 0.88 mmol), 트리에틸아민(0.37 mL, 2.6 mmol), (R)-(피롤리딘-3-일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.2 g, 1.1 mmol)로부터 얻어진 (R)-(E)-1-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(3-메틸티오펜-2-일카르보닐)아미노]벤질}피롤리딘-3-일)카르밤산 tert-부틸에스테르를 메탄올(5.0 mL)에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 포화 중조수와 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 얻어진 조 생성물을 아세트산에틸로 결정화함으로써, 화합물 233(35 ㎎, 10 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00341
[실시예 234]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 234)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.76 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 1-메틸피페라진(0.25 mL, 2.3 mmol)으로부터 화합물 234(51 ㎎, 14 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00342
[실시예 235]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 235)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.20 g, 0.44 mmol), 트리에틸아민(0.18 mL, 1.3 mmol), 4-메탄술포닐피페리딘(0.23 ㎎, 0.66 mmol)으로부터 화합물 235(7.2 ㎎, 3 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00343
[실시예 236]
(E)-N-{5-[(2-디에틸아미노에틸아미노)메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 236)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.30 g, 0.66 mmol), 트리에틸아민(0.28 mL, 2.0 mmol), 디에틸아미노에틸아민(0.29 mL, 2.0 mmol)으로부터 화합물 236(0.26 g, 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00344
[실시예 237]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 237)
공정 1
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(3.6 g, 7.6 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해하고, 5-(2-디에틸아미노에톡시)-2-니트로벤즈알데히드(2.0 g, 7.5 mmol) 및 탄산칼륨(3.2 g, 23 mmol)으로부터 조 (E)-N-(2-{3-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-니트로페닐옥시}에틸)디에틸아민을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 351[M+H]+
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 조 (E)-N-(2-{3-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-니트로페닐옥시}에틸)디에틸아민(2.0 g, 5.2 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 주석(1.9 g, 16 mmol), 진한 염산(1.0 mL)으로 처리함으로써, (E)-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}아민을 얻었다. 실시예 29에 준하여, (E)-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}아민(0.49 g, 1.4 mmol)을 THF(15 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.58 ml, 4.2 mmol)과 3-메틸티오펜카르보닐클로라이드(0.23 g, 1.4 mmol)를 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 237(0.42 g, 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00345
[실시예 238]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-[N-(2-메톡시에틸)-2-(모르폴린-4-일)에틸아미노]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 238)
공정 1
실시예 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.14 g, 0.30 mmol)을 메탄올(2.0 mL)에 용해하고, 5-[N-(2-메톡시에틸)-2-(모르폴린-4-일)에틸아미노]-2-니트로벤즈알데히드(0.10 g, 0.30 mmol) 및 탄산칼륨(0.12 g, 0.90 mmol)으로부터 조 (E)-3-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-(2-메톡시에틸)-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-4-니트로아닐린을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 422[M+H]+
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 조 생성물(75 ㎎, 0.17 mmol)을 에탄올(5.0 mL)에 용해시키고, 실온에서 주석(0.06 g, 0.51 mmol), 진한 염산(1.0 mL)으로 처리함으로써 (E)-4-아미노-3-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N-(2-메톡시에틸)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아닐린을 얻었다. 실시예 29에 준하여, 상기 화합물(72 ㎎, 0.17 mmol)을 THF(2.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.07 ml, 0.51 mmol)과 3-메틸티오펜-2-카르보닐클로라이드(27 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써 화합물 238(46 ㎎, 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00346
[실시예 239]
(E)-N-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 239)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(2.3 g, 5.1 mmol), 트리에틸아민(2.0 mL, 15 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(2.0 mL, 15 mmol)으로부터 화합물 239(1.3 g, 50 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00347
[실시예 240]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(피페리딘-4-일카르바모일)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 240)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.40 g, 1.0 mmol), (피페리딘-4-일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.22 g, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(41 ㎎, 0.30 mmol) 및 EDC(0.21 g, 1.1 mmol)로부터 조 4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(3-메틸티오펜카르보닐)아미노]벤조일아미노}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 또한 메탄올(1.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로부터 화합물 240(0.34 g, 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00348
[실시예 241]
(E)-N-{5-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-(2-메톡시에틸)카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드염산염(화합물 241)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), N-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시에틸아민(0.12 g, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(30 ㎎, 0.22 mmol) 및 EDC(0.16 g, 0.81 mmol)로부터 조 (E)-N-{5-[(2-디메틸아미노에틸)-(2-메톡시에틸)카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2- 카르복사미드를 얻었다. 또한 메탄올(1.0 mL) 및 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)으로부터 화합물 241(0.14 g, 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00349
[실시예 242]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-피페라진-1-일메틸}페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 242)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(1.2 g, 2.6 mmol), 트리에틸아민(1.1 mL, 7.7 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(0.57 g, 3.1 mmol)으로부터 조 생성물을 얻었다. 또한 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜, 아세트산에틸로 결정화시킴으로써 화합물 242(0.47 g, 40 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00350
[실시예 243]
(R)-(E)-{3-[2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에톡시]-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 243)
공정 1
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 349의 공정 3에서 얻어진 (E)-(3-(2-클로로에톡시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.13 g, 0.22 mmol), (3R)-(+)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(0.41 g, 2.2 mmol), 요오드화나트륨(50 ㎎, 0.33 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2.6 mL)로부터 (R)-(E)-[1-(2-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-[(3-메틸티오펜-2-카르보닐)아미노]페녹시}에틸)피롤리딘-3-일] 카르밤산 tert-부틸에스테르(83 ㎎, 61 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00351
공정 2
실시예 346의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (R)-(E)-[1-(2-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-[(3-메틸티오펜-2-카르보닐)아미노]페녹시}에틸)피롤리딘-3-일] 카르밤산 tert-부틸에스테르(82 ㎎, 0.13 mmol), 10 ％ 염화수 소-메탄올 용액(0.82 mL) 및 메탄올(0.82 mL)로부터 화합물 243(43 ㎎, 63 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00352
[실시예 244]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일메틸]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 244)
실시예 28에 준하여, 화합물 242(0.20 g, 0.44 mmol)를 DMF(5.0 mL)에 용해시키고, 메톡시아세트산(31 ㎎, 0.40 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(16 ㎎, 0.13 mmol) 및 EDC(85 ㎎, 0.48 mmol)로부터 화합물 244(62 ㎎, 27 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00353
[실시예 245]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[2-(모르폴린-4-일)에틸아미노메틸]페닐}-3- 메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 245)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.42 g, 0.94 mmol), 트리에틸아민(0.40 mL, 2.8 mmol) 및 2-모르폴리노에틸아민(0.37 g, 2.8 mmol)으로부터 화합물 245(0.52 g, 11 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00354
[실시예 246]
(E)-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일)페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 1염산염(화합물 246)
공정 1
브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.64 g, 1.3 mmol)을 메탄올(8.0 mL)에 용해하고, 4-(모르폴린-4-일)-2-니트로벤즈알데히드(0.35 g, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨(0.37 g, 2.7 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출, 건조하였다. 얻어진 고체를 메탄올로 분쇄함으로써, (E)-3-{[2-[4-(모르폴린-4-일)-2-니트로페닐]비닐]-1H-인다졸(0.41 g, 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00355
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-3-{[2-[4-(모르폴린-4-일)-2-니트로페닐]비닐]-1H-인다졸(0.41 g, 1.2 mmol)을 에탄올(5.0 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(0.29 g, 2.4 mmol) 및 진한 염산(2.5 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일)페닐아민(0.28 g, 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00356
공정 3
실시예 29에 준하여, 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산(0.23 g, 1.9 mmol), 염화티오닐(0.18 mL, 2.5 mmol), DMF(수 방울), 공정 2에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일)페닐아민(0.1 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민(0.26 mL, 1.9 mmol)으로부터 (E)-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4- 일)페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드를 얻었다. 또한, 1 mol/L 염화수소-에탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 아세톤으로 분쇄함으로써 화합물 246(68 ㎎, 51 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00357
[실시예 247]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-모르폴린-4-일페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드 1염산염(화합물 247)
실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.13 g, 0.94 mmol), 염화티오닐(0.10 mL, 1.4 mmol), DMF(수 방울), 실시예 246의 공정 2에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일)페닐아민(0.10 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민(0.13 mL, 0.94 mmol)으로부터 화합물 247의 유리 염기를 합성하였다. 그 후, 이 유리 염기를 1 mol/L 염화수소-에탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 아세톤으로 분쇄함으로써 화합물 247(61 ㎎, 44 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00358
[실시예 248]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(2-히드록시아세틸)-피페라진-1-일메틸]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 248)
실시예 28에 준하여, 화합물 242(0.10 g, 0.22 mmol), DMF(5.0 mL), 글리콜산(19 ㎎, 0.20 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(10 ㎎, 0.13 mmol) 및 EDC(63 ㎎, 0.33 mmol)로부터 화합물 248(49 ㎎, 43 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00359
[실시예 249]
(E)-N-(2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-{N-(2-메톡시에틸)-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 249)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.20 g, 0.50 mmol), N-(2-메톡시에틸)-2-(모르폴린-4-일)에틸아민(0.11 g, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.11 g, 1.7 mmol)로부터 화합물 249(0.23 g, 80 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00360
[실시예 250]
(E)-2-{4-플루오로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 250)
공정 1
실시예 133의 공정 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(2.8 g, 5.9 mmol), DBU(1.3 mL, 8.9 mmol), 5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(1.0 g, 5.9 mmol) 및 메탄올(17 mL)로부터 (E)-3-[2-(5-플루오로-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(0.80 g, 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00361
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-3-[2-(5-플루오로-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(0.79 g, 2.8 mmol), 주석(0.99 g, 8.4 mmol), 진한 염산(4.9 mL) 및 에탄올(16 mL)로부터 (E)-4-플루오로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(0.21 g, 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00362
공정 3
실시예 151에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-4-플루오로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(80 ㎎, 0.32 mmol), 트리에틸아민(8.8 μL, 0.063 mmol), 프탈산 무수물(56 ㎎, 0.38 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 화합물 250(64 ㎎, 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00363
[실시예 251]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 251)
브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(34 ㎎, 0.07 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2-니트로벤즈알데히드(23 ㎎, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨(0.02 g, 0.14 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 건조한 후, 에탄올(1.0 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(31 ㎎, 0.26 mmol) 및 진한 염산(0.5 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물 에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(48 ㎎, 0.34 mmol), 염화티오닐(37 μL, 0.51 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(48 μL, 0.34 mmol)으로 처리하여, 화합물 251(7.2 ㎎, 21 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00364
[실시예 252]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[N-(2-메톡시에틸)메틸아미노메틸]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 252)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.30 g, 0.64 mmol), 트리에틸아민(0.30 mL, 2.0 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(0.20 g, 2.0 mmol)으로부터 화합물 252(0.20 g, 67 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00365
[실시예 253]
(E)-N-{5-[N-(2-히드록시에틸)-2-(모르폴린-4-일)에틸아미노메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 253)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.30 g, 0.64 mmol), 트리에틸아민(0.30 mL, 2.0 mmol) 및 N-(2-히드록시에틸)-2-(모르폴린-4-일)에틸아민(0.35 g, 2.0 mmol)으로부터 화합물 253(0.17 g, 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00366
[실시예 254]
(E)-4-아미노-2-{4-플루오로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 254)
공정 1
실시예 151에 준하여, 실시예 250의 공정 2에서 얻어진 (E)-4-플루오로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(0.10 g, 0.40 mmol), 트리에틸아민(11 μL, 0.068 mmol), 3-니트로프탈산 무수물(92 ㎎, 0.47 mmol), 분자체 3A(0.10 g) 및 크실렌(2.0 mL)으로부터 (E)-2-{4-플루오로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(0.12 g, 69 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00367
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{4-플루오로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(0.10 g, 0.23 mmol), 주석(83 ㎎, 0.70 mmol), 진한 염산(0.41 mL) 및 에탄올(2.0 mL)로부터 화합물 254(49 ㎎, 46 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00368
[실시예 255]
(E)-N-(5-{N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-히드록시에틸)카르바모일}-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 255)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), 2-(2-디에틸아미노에틸)에탄올(0.13 g, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.16 g, 0.81 mmol)로부터 화합물 255(0.10 g, 25 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00369
[실시예 256]
(E)-N-{5-[N-(2-히드록시에틸)-N-(3-메톡시프로필)카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 256)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), 2-(3-메톡시프로필아미노)에탄올(0.10 g, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.16 g, 0.81 mmol)로부터 화합물 256(0.23 g, 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00370
[실시예 257]
(E)-{5-클로로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복실산아미드(화합물 257)
공정 1
실시예 133의 공정 1에 준하여, 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(5.1 g, 11 mmol), DBU(2.4 mL, 16 mmol), 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드(2.0 g, 11 mmol) 및 메탄올(31 mL)로부터 (E)-3-[2-(4-클로로-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(2.5 g, 76 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00371
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-3-[2-(4-클로로-2-니트로페닐)비닐]-1H-인다졸(1.0 g, 3.3 mmol), 주석(1.2 g, 10 mmol), 진한 염산(5.9 mL) 및 에탄올(15 mL)로부터 (E)-5-클로로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(0.43 g, 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00372
공정 3
실시예 3에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-5-클로로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(80 ㎎, 0.30 mmol), 2-테노일클로라이드(32 μL, 0.30 mmol), 피리딘(60 μL, 0.74 mmol) 및 THF(1.6 mL)로부터 화합물 257(30 ㎎, 26 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00373
[실시예 258]
(E)-2-{5-클로로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 258)
실시예 151에 준하여, 실시예 257의 공정 2에서 얻어진 (E)-5-클로로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐아민(80 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민(8.4 μL, 0.059 mmol), 프탈산 무수물(53 ㎎, 0.36 mmol), 분자체 3A(80 ㎎) 및 크실렌(1.6 mL)으로부터 화합물 258(41 ㎎, 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00374
[실시예 259]
(E)-N-{5-[N-(2-히드록시에틸)-N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 259)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), 2-[2-(모르폴린-4-일)에틸아미노]에탄올(0.14 g, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.16 g, 0.81 mmol)로부터 화합물 259(72 ㎎, 20 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00375
[실시예 260]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 260)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), N-(2-메톡시에틸)메틸아민(73 ㎎, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.16 ㎎, 0.81 mmol)로부터 화합물 260(0.29 g, 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00376
[실시예 261]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2,3-디메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 261)
브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.26 g, 0.56 mmol)을 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 3,4-디메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.56 mmol) 및 탄산칼륨(0.16 g, 1.1 mmol)을 첨가하여, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출, 건조한 후, 에탄올(2.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(0.12 g, 0.96 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하여 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화한 후 여과하고, 여과액에 포화 중조수를 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.25 g, 1.8 mmol), 염화티오닐(0.19 mL, 2.7 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol)으로부터 화합물 261(36 ㎎, 14 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00377
[실시예 262]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 262)
브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.15 g, 0.32 mmol)을 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.48 mmol) 및 탄산칼륨(88 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출, 건조한 후, 에탄올(1.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(53 ㎎, 0.44 mmol) 및 진한 염산(0.5 mL)을 첨가하여, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(73 ㎎, 0.17 mmol), 염화티오닐(56 μL, 0.77 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(71 μL, 0.51 mmol)으로부터 화합물 262(24 ㎎, 30 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00378
[실시예 263]
(E)-N-{3-(2-디에틸아미노에톡시)-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 263)
공정 1
4-히드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(4.4 g, 22 mmol)의 DMF(30 mL) 용액에 탄산칼륨(6.2 g, 24 mmol)과 브롬화수소산 2-(디에틸아미노)에틸브로마이드(6.2 g, 45 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 농축함으로써 얻어진 조 생성물을 아세트 산에틸에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 생성된 백색 결정을 여과 분별하고, 건조함으로써 4-(디에틸아미노)에톡시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드염산염(2.2 g, 29 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00379
공정 2
실시예 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 4-(디에틸아미노)에톡시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드염산염(2.9 g, 8.8 mmol), 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(4.2 g, 8.8 mmol), 탄산칼륨(2.4 g, 18 mmol) 및 메탄올(70 mL)로부터 (E)-3-(2-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3-메톡시-2-니트로페닐}비닐)-1H-인다졸(3.0 g, 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00380
공정 3
실시예 2에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3-메톡시-2-니트로페닐}비닐)-1H-인다졸(3.0 g, 7.3 mmol), 주석(2.7 g, 23 mmol), 진한 염산(20 mL) 및 에탄올(70 mL)로부터 (E)-3-[2-(디에틸아미노)에톡 시]-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐아민(1.9 g, 69 ％)을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 381[M+H]+
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐아민(1.0 g, 2.6 mmol), 3-메틸티오펜카르복실산(0.41 g, 2.9 mmol), 염화티오닐(0.25 mL, 3.5 mmol), DMF(0.28 mL, 3.6 mmol), 염화메틸렌(14 mL), 트리에틸아민(1.4 mL, 10 mmol) 및 THF(20 mL)로부터 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[아미노 형태 화학 결합형 실리카 겔 chromatorex(등록 상표) NH, 후지 실리시아 제조, 아세트산에틸/헥산=3/7→아세트산에틸]에 의해 정제하여, 화합물 263(0.49 g, 37 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00381
[실시예 264]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(피페리딘-4-일아미노메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 264)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.42 g, 0.94 mmol), 트리에틸아민(0.40 mL, 2.8 mmol), (피페리딘-4-일)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.57 g, 2.8 mmol)로부터 얻어진 조 생성물을 메탄올(5.0 mL)에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜, 에탄올과 아세톤으로 결정화시킴으로써 화합물 264(0.78 g, 18 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00382
[실시예 265]
(E)-N-{5-플루오로-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 265)
브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.83 g, 1.8 mmol)을 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.36 g, 2.1 mmol) 및 탄산칼륨(0.49 g, 3.5 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출, 건조한 후, 에탄올(2.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(88 ㎎, 0.74 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하여, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물 로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실시예 29에 준하여, 잔사를 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.16 g, 1.1 mmol), 염화티오닐(0.12 mL, 1.7 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 1.1 mmol)으로 처리함으로써 화합물 265(66 ㎎, 48 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00383
[실시예 266]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 266)
브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.32 g, 0.68 mmol)을 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 실시예 263의 공정 1과 동일하게 합성한 3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-니트로벤즈알데히드(0.21 g, 0.68 mmol) 및 탄산칼륨(0.19 g, 1.4 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출, 건조한 후, 에탄올(4.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(0.12 g, 1.0 mmol) 및 진한 염산(2.0 mL)을 첨가하여, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실시예 29에 준하여, 잔사를 3-메틸티오펜-2-카르 복실산(0.23 g, 1.6 mmol), 염화티오닐(0.17 mL, 2.4 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.22 mL, 1.6 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 266(87 ㎎, 32 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00384
[실시예 267]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[N-(2-메톡시에틸)-2-(모르폴리노에틸)아미노]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 267)
공정 1
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 1.2 mmol), N-(2-메톡시에틸)-2-모르폴리노에틸아민(1.2 g, 6.5 mmol), DMSO(3.5 mL)를 첨가하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1→아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 4-[N-(2-메톡시에틸)-N-(2-모르폴리노에틸)아미노]-2-니트로벤즈알데히드는 실시예 1에 준하여 메탄올(8.0 mL)에 용해하고, 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.21 g, 0.62 mmol), 탄산칼륨(0.17 g, 1.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=9/1)에 의해 정제하여, (E)-N-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}-N-(2-메톡시에틸)-2-모르폴리노에틸아민(45 ㎎, 20 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00385
공정 2
공정 1에서 얻어진 (E)-N-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}-N-(2-메톡시에틸)-2-모르폴리노에틸아민(45 ㎎, 0.10 mmol)을 에탄올(2.0 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(25 ㎎, 0.21 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실시예 29에 준하여, 잔사를 3-메틸티오펜-2-카르복실산(46 ㎎, 0.32 mmol), 염화티오닐(35 μL, 0.48 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(45 μL, 0.32 mmol)과 반응시킴으로써 화합물 267(24 ㎎, 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00386
[실시예 268]
(E)-N-{5-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 268)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.49 g, 1.1 mmol), 트리에틸아민(0.45 mL, 3.2 mmol) 및 3-피페라진-1-일프로피오니트릴(0.45 g, 3.2 mmol)로부터 화합물 268(0.17 g, 31 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00387
[실시예 269]
(E)-N-{5-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 269)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.49 g, 1.1 mmol), 트리에틸아민(0.45 mL, 3.2 mmol) 및 4-아세틸피페라진(0.42 g, 3.2 mmol)으로부터 화합물 269(88 ㎎, 16 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00388
[실시예 270]
(E)-N-{5-(4-포르밀피페라진-1-일메틸)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 270)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.49 g, 1.1 mmol), 트리에틸아민(0.45 mL, 3.2 mmol) 및 4-포르밀피페라진(0.37 g, 3.2 mmol)으로부터 화합물 270(43 ㎎, 8 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00389
[실시예 271]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일메틸]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 271)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2- [2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.49 g, 1.1 mmol), 트리에틸아민(0.45 mL, 3.2 mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진(0.47 g, 3.2 mmol)으로부터 화합물 271(63 ㎎, 11 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00390
[실시예 272]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 272)
공정 1
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 1.2 mmol)의 DMSO(3.5 mL) 용액에 1-메탄술포닐피페라진(0.71 g, 3.5 mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(4/1)로 유기층을 추출함으로써, 불순물을 제거하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 4-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-2-니트로벤즈알데히드(0.36 g, 96 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00391
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-2-니트로벤즈알데히드 (0.36 g, 1.1 mmol)의 메탄올(5.0 mL) 용액에 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.54 g, 1.1 mmol), 탄산칼륨(0.31 g, 2.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→아세트산에틸)에 의해 정제하여, (E)-3-{2-[4-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.48 g, 26 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00392
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.13 g, 0.29 mmol)을 에탄올(2.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(73 ㎎, 0.62 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하여, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)페닐아민(0.06 g, 52 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00393
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)페닐아민(55 ㎎, 0.14 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(59 ㎎, 0.42 mmol), 염화티오닐(46 μL, 0.62 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(58 μL, 0.42 mmol)으로부터 화합물 272(37 ㎎, 51 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00394
[실시예 273]
(E)-N-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 273)
공정 1
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 1.2 mmol), 1-히드록시에틸피페라진 (0.80 mL, 6.5 mmol), DMSO(3.5 mL)를 첨가하고, 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸=4/1로 유기층을 세정함으로써 불순물을 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-니트로벤즈알데히드(0.34 g, 100 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00395
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-니트로벤즈알데히드(0.33 g, 1.2 mmol)의 메탄올(4.0 mL) 용액에 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.54 g, 1.1 mmol), 탄산칼륨(0.33 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→아세트산에틸)에 의해 정제하여, (E)-2-(4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}피페라진-1-일)에탄올(0.26 g, 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00396
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-2-(4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}피페라진-1-일)에탄올(0.26 g, 0.66 mmol)을 에탄올(3.0 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(0.17 g, 1.4 mmol) 및 진한 염산(1.5 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, (E)-2-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피페라진-1-일)에탄올(0.24 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00397
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피페라진-1-일)에탄올(0.24 g, 0.68 mmol), 3-메틸티오펜-2-카 르복실산(0.29 g, 2.0 mmol), 염화티오닐(0.21 mL, 2.8 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.28 mL, 2.0 mmol)으로부터 화합물 273(82 ㎎, 25 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00398
[실시예 274]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-피페라진-1-일페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 274)
공정 1
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.50 g, 3.0 mmol)의 DMSO(5.0 mL) 용액에 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(1.7 g, 8.9 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 4-(4-포르밀-3-니트로페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.7 g, 100 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00399
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-(4-포르밀-3-니트로페닐)피페라진-1-카르복실산 tert- 부틸에스테르(1.4 g, 3.0 mmol)의 메탄올(10 mL) 용액에 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.99 g, 3.0 mmol), 탄산칼륨(0.82 g, 5.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→아세트산에틸)에 의해 정제하여, (E)-4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.22 g, 16 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00400
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.20 g, 0.45 mmol)를 에탄올(1.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 철(0.50 g, 8.9 mmol) 및 물(1.0 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 물을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, (E)-4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3- 일)비닐]페닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(63 ㎎, 34 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00401
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(63 ㎎, 0.5 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.19 g, 1.5 mmol), 염화티오닐(0.16 mL, 2.2 mmol), DMF(수 방울), 및 트리에틸아민(0.21 mL, 1.5 mmol)으로부터 (E)-4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(3-메틸티오펜-2-카르보닐)아미노]페닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(51 ㎎, 19 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00402
공정 5
공정 4에서 얻어진 (E)-4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(3-메틸티오펜-2-카르보닐)아미노]페닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(51 ㎎, 0.09 mmol)를 에탄올(2.0 ml)에 용해하고, 1 mol/L 염화수소-에탄올 용액(1.0 mL)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세 트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올로 분쇄함으로써 화합물 274(22 ㎎, 55 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00403
[실시예 275]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(2-메톡시에톡시)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 275)
공정 1
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 1.2 mmol), 메톡시에탄올(0.28 mL, 3.6 mmol), DMSO(2.0 mL)를 첨가하고, 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸=4/1로 유기층을 세정함으로써 불순물을 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→1/1)에 의해 정제, 농축하여 4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤즈알데히드(28 ㎎, 10 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00404
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤즈알데히드(27 ㎎, 0.12 mmol)의 메탄올(1.0 mL) 용액에 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(57 ㎎, 0.12 mmol), 탄산칼륨(33 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여, (E)-3-{2-[4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.04 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00405
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.04 g, 0.12 mmol)을 에탄올(1.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(0.03 g, 0.25 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하여, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였 다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(2-메톡시에톡시)페닐아민(36 ㎎, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00406
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(2-메톡시에톡시)페닐아민(36 ㎎, 0.12 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.05 g, 0.35 mmol), 염화티오닐(40 μL, 0.54 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(49 μL, 0.35 mmol)으로부터 화합물 275(0.03 g, 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00407
[실시예 276]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 276)
공정 1
실시예 217의 공정 1에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로벤조산메틸에스테르(1.0 g, 3.1 mmol)의 메탄올(20 mL) 용액에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(6 mol/L)으로 산성으로 만들고, 석출된 결정을 여과 취출하여 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로벤조산을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 310[M+H]+
공정 2
공정 1에서 얻어진 조 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로벤조산(1.0 g, 3.2 mmol)을 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 주석(1.2 g, 9.7 mmol) 및 진한 염산(7.0 mL)을 첨가하여 40 ℃에서 반응시켜 3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산을 얻었다. 이 조 생성물(0.65 g, 2.3 mmol)에 크실렌(20 mL), 트리에틸아민(0.16 mL, 1.2 mmol), 프탈산 무수물(0.41 g, 2.8 mmol), 분자체 3A(0.65 ㎎)를 첨가하고, 140 ℃에서 4 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 염산(2 mol/L)으로 산성으로 만들고, 석출된 결정을 여과 취출하여 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 410[M+H]+
공정 3
공정 2에서 얻어진 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(80 ㎎, 0.20 mmol), 모르폴린(22 ㎎, 0.22 mmol), 1-히드록 시벤조트리아졸 일수화물(8.0 ㎎, 0.06 mmol) 및 EDC(42 ㎎, 0.22 mmol)로부터 화합물 276(46 ㎎, 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00408
[실시예 277]
(E)-N-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 277)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 3-(피페라진-1-일)프로판-1-올(0.33 g, 2.3 mmol)로부터 화합물 277(0.11 g, 27 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00409
[실시예 278]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(3-메틸피롤리딘-1-일메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 278)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]피롤리딘(0.46 g, 2.3 mmol)으로부터 조 생성물을 얻었다. 또한 메탄올(5.0 mL)에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜, 아세트산에틸로 결정화킴으로써 화합물 278(98 ㎎, 22 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00410
[실시예 279]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 279)
공정 1
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (0.20 g, 1.2 mmol), 1-(2-메톡시에틸)피페라진(0.94 mL, 6.5 mmol), DMSO(3.5 mL)를 첨가하고, 100 ℃에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(4/1)로 유기층을 세정함으로써 불순물을 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-니트로벤즈알데히드(0.23 g, 68 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00411
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-니트로벤즈알데히드(0.23 g, 0.68 mmol)의 메탄올(8.0 mL) 용액에, 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.32 g, 0.68 mmol), 탄산칼륨(0.19 g, 1.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여, (E)-3-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-니트로페닐}비닐}-1H-인다졸(0.48 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00412
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-니트로페닐}비닐}-1H-인다졸(0.28 ㎎, 0.68 mmol)의 에탄올(3.0 mL) 용액에, 빙냉하에 주석(0.17 g, 1.4 mmol) 및 진한 염산(1.5 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후에 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐아민(0.26 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00413
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐아민(0.26 g, 0.68 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.29 g, 2.1 mmol), 염화티오닐(0.20 mL, 2.7 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.29 mL, 2.1 mmol)으로부터 화합물 279(0.03 g, 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00414
[실시예 280]
(E)-N-{5-[N-(2-히드록시에틸)메틸아미노]-2-(1H-인다졸-3-일)비닐}페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 280)
공정 1
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 1.2 mmol)의 DMSO(3.5 mL) 용액에 2-메틸아미노에탄올(0.52 mL, 6.5 mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 5.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(4/1)로 유기층을 세정함으로써 불순물을 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-[N-(2-히드록시에틸)메틸아미노]-2-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 75 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00415
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-[N-(2-히드록시에틸)메틸아미노]-2-니트로벤즈알데히드 (0.20 g, 0.88 mmol)의 메탄올(8.0 mL) 용액에 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.42 g, 0.88 mmol), 탄산칼륨(0.24 g, 1.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여, (E)-2-(N-{4-[2-(1H-인다졸-2-일)비닐]-3-니트로페닐}메틸아미노)에탄올(0.22 g, 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00416
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-2-(N-{4-[2-(1H-인다졸-2-일)비닐]-3-니트로페닐}메틸아미노)에탄올(0.22 g, 0.65 mmol)의 에탄올(3.0 mL) 용액에, 빙냉하에 주석(0.16 g, 1.4 mmol) 및 진한 염산(1.5 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 분쇄함으로써, (E)-2-(N-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}메틸아미노)에탄올(0.18 g, 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00417
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(N-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}메틸아미노)에탄올(0.18 g, 0.60 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.34 g, 2.4 mmol), 염화티오닐(0.22 mL, 3.0 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.33 mL, 2.4 mmol)으로부터 화합물 280(89 ㎎, 34 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00418
[실시예 281]
(E)-N-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 281)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.11 g, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.16 g, 0.81 mmol)로부터 화합물 281(83 ㎎, 22 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00419
[실시예 282]
(E)-N-(2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-{N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 282)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), 2-모르폴리노에틸아민(0.11 g, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.16 g, 0.81 mmol)로부터 화합물 282(0.27 g, 70 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00420
[실시예 283]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 283)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.50 g, 1.2 mmol), 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]피롤리딘(0.26 g, 1.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(34 ㎎, 0.25 mmol) 및 EDC(0.24 g, 1.2 mmol)로부터 조 생성물을 얻었다. 또한 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜, 아세트산에틸로 결정화시킴으로써 화합물 283(0.45 g, 75 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00421
[실시예 284]
(E)-N-{5-[N-(2-디메틸아미노에틸)-2-(메톡시에틸)아미노]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 284)
공정 1
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.10 g, 0.60 mmol)의 DMSO(1.5 mL) 용액에, N'-(2-메톡시에틸)-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.48 g, 3.3 mmol), 100 ℃에서 5.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(4/1)로 유기층을 세정함으로써 불순물을 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-2-(메톡시에틸)아미노]-2-니트로벤즈알데히드(95 ㎎, 55 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00422
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-2-(메톡시에틸)아미노]-2-니트로벤즈알데히드(95 ㎎, 0.32 mmol)의 메탄올(4.0 mL) 용액에, 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.15 g, 0.33 mmol), 탄산칼륨(89 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하고, 얻어진 생성물을 에탄올(2.0 mL)에 용해하며, 빙냉하여 주석(0.08 g, 0.67 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(91 ㎎, 0.63 mmol), 염화티오닐(62 μL, 0.85 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(88 μL, 0.63 mmol)으로부터 화합물 284(35 ㎎, 22 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00423
[실시예 285]
(E)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N,N-디메틸벤즈아미드(화합물 285)
실시예 276의 공정 3에 준하여, 실시예 276의 공정 2에서 얻어진 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(0.15 g, 0.37 mmol), 디메틸아민염산염(33 ㎎, 0.41 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(55 ㎎, 0.41 mmol) 및 EDC(99 ㎎, 0.52 mmol), 메틸모르폴린(0.06 mL, 0.55 mmol)으로부터 화합물 285(0.10 g, 63 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00424
[실시예 286]
(E)-2-[5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐]이소인돌-1,3-디온(화합물 286)
실시예 276의 공정 3에 준하여, 실시예 276의 공정 2에서 얻어진 3-(1,3-디 옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(0.10 g, 0.24 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(33 ㎎, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(17 ㎎, 0.12 mmol) 및 EDC(51 ㎎, 0.26 mmol)로부터 화합물 286(34 ㎎, 27 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00425
[실시예 287]
(E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐]이소인돌-1,3-디온(화합물 287)
실시예 276의 공정 3에 준하여, 실시예 276의 공정 2에서 얻어진 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(0.15 g, 0.37 mmol), N-메틸피페라진(45 ㎎, 0.41 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(55 ㎎, 0.41 mmol) 및 EDC(99 ㎎, 0.52 mmol)로부터 화합물 287(60 ㎎, 33 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00426
[실시예 288]
(E)-4-아미노-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 288)
공정 1
실시예 276의 공정 2에서 얻어진 3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(1.7 g, 6.2 mmol)에 크실렌(55 mL), 트리에틸아민(0.45 mL, 3.1 mmol), 3-니트로프탈산 무수물(1.4 g, 7.4 mmol), 분자체 3A(2.0 g)를 첨가하고, 140 ℃에서 4 시간 가열하였다. 분자체 3A를 여과 분별하고, 반응 혼합물을 염산(2 mol/L)으로 산성으로 만들고, 석출된 결정을 여과 취출하여 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00427
공정 2
실시예 276의 공정 3에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산(0.86 g, 1.9 mmol), 모르폴린(0.25 g, 2.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.33 g, 2.5 mmol) 및 EDC(0.51 g, 2.7 mmol)로부터 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00428
공정 3
실시예 2에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(0.30 g, 0.57 mmol)을 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 주석(0.2 g, 1.7 mmol) 및 진한 염산(7.0 mL)과 실온에서 반응시킴으로써 화합물 288(46 ㎎, 53 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00429
[실시예 289]
(E)-N-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}티오펜-2-카르복사미드(화합물 289)
공정 1
실시예 217의 공정 1에서 얻어진 3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산메틸(0.51 g, 1.8 mmol)과 트리에틸아민(0.73 ml, 5.3 mmol)의 THF(20 mL) 용액에 2-티오펜카르보닐클로라이드(0.20 g, 1.9 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층 을 감압 농축함으로써 조 생성물을 얻었다. 또한 메탄올(10 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(2.0 mL)을 첨가하여, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(6 mol/L)으로 산성으로 만들고, 석출된 결정을 여과 취출하여 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]벤조산(0.28 g, 41 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00430
공정 2
실시예 28에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]벤조산(0.14 g, 0.36 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.05 g, 0.40 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(24 ㎎, 0.18 mmol) 및 EDC(76 ㎎, 0.36 mmol)로부터 화합물 289(0.15 g, 83 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00431
[실시예 290]
(E)-N-{5-[(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}벤즈아미드(화합물 290)
공정 1
실시예 217의 공정 1에서 얻어진 3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산메틸(0.30 g, 1.0 mmol)과 트리에틸아민(0.43 ml, 3.1 mmol)의 THF(10 mL) 용액에 벤조일클로라이드(0.13 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 중조수로 세정하여 감압 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 또한 이것을 메탄올(20 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(5.0 mL)을 첨가하여, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(6 mol/L)으로 산성으로 만들고, 석출된 결정을 여과 취출하여 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(벤조일아미노)벤조산(0.35 g, 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00432
공정 2
실시예 28에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(벤조일아미노)벤조산(0.15 g, 0.39 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.05 g, 0.43 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(26 ㎎, 0.20 mmol) 및 EDC(83 ㎎, 0.43 mmol)로부터 화합물 290(96 ㎎, 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00433
[실시예 291]
(E)-N-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일카르보닐]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}푸란-2-카르복사미드(화합물 291)
공정 1
실시예 217의 공정 1에서 얻어진 3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산메틸(0.30 g, 1.0 mmol)과 트리에틸아민(0.43 ml, 3.1 mmol)의 THF(10 mL) 용액에 푸란-2-카르보닐클로라이드(0.11 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응계를 아세트산에틸, 포화 중조수로 추출하고, 유기층을 감압 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 또한 메탄올(20 mL)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(5.0 mL)을 첨가하여, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(6 mol/L)으로 산성으로 만들고, 석출된 결정을 여과 취출하여 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(푸란-2-카르보닐)아미노]벤조산(0.31 g, 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00434
공정 2
실시예 28에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3- [(푸란-2-카르보닐)아미노]벤조산(0.15 g, 0.39 mmol), 1-(3-히드록시프로필)피페라진(0.06 g, 0.43 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(26 ㎎, 0.20 mmol) 및 EDC(82 ㎎, 0.43 mmol)로부터 화합물 291(0.12 g, 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00435
[실시예 292]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-메톡시-5-[3-(모르폴린-4-일)프로필옥시]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 292)
공정 1
4-(3-클로로프로필옥시)-5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.40 g, 1.5 mmol)를 톨루엔(6.0 mL)에 용해하고, 모르폴린(0.38 mL, 4.4 mmol), 요오드화나트륨(0.44 g, 2.9 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드(24 ㎎, 0.007 mmol), 물(2.0 mL)에 용해한 탄산칼륨(1.0 g, 7.3 mmol)을 첨가하여, 100 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→0/100)에 의해 정제, 농축하여 5-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로필옥시]-2-니트로벤즈알데히드(0.26 g, 54 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00436
공정 2
공정 1에서 얻어진 5-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로필옥시]-2-니트로벤즈알데히드(0.26 g, 0.79 mmol)의 메탄올(8.0 mL) 용액에, 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.73 g, 1.5 mmol), 탄산칼륨(0.34 g, 2.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 메탄올로 분쇄함으로써, (E)-3-{2-[5-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로필옥시]-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.39 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00437
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[5-메톡시-4-(3-(모르폴린-4-일)프로필옥시)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.39 g, 0.89 mmol)을 에탄올(3.0 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(0.22 g, 1.9 mmol) 및 진한 염산(1.5 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하 고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=9/1)에 의해 정제하여, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-메톡시-5-[3-(모르폴린-4-일)프로필옥시]페닐아민(0.32 g, 89 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00438
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-메톡시-5-[3-(모르폴린-4-일)프로필옥시]페닐아민(0.32 g, 0.79 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.34 g, 2.4 mmol), 염화티오닐(0.23 mL, 3.2 mmol), DMF(수 방울), 및 트리에틸아민(0.33 mL, 2.4 mmol)으로부터 화합물 292(0.16 ㎎, 38 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00439
[실시예 293]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-메톡시-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}- 3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 293)
공정 1
실시예 292의 공정 2에 준하여, 실시예 292의 공정 1과 동일하게 합성할 수 있는 5-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2-니트로벤즈알데히드(0.30 g, 0.97 mmol), 메탄올(8.0 mL), 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.50 g, 1.0 mmol), 탄산칼륨(0.27 g, 1.9 mmol)으로부터 (E)-3-{2-[5-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.26 g, 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00440
공정 2
실시예 292의 공정 3에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-3-{2-[5-메톡시-4-(2-(모르폴린-4-일)에톡시)-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(0.26 g, 0.62 mmol), 에탄올(3.0 mL), 주석(0.16 g, 1.3 mmol) 및 진한 염산(1.5 mL)으로부터 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-메톡시-5-(2-(모르폴린-4-일)에톡시)페닐아민(0.23 g, 96 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00441
공정 3
실시예 29에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-메톡시-5-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐아민(0.23 g, 0.59 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.25 g, 1.8 mmol), 염화티오닐(0.17 mL, 2.4 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol)으로부터 화합물 293(0.14 g, 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00442
[실시예 294]
(E)-N-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 294)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol) 및 3-(디메틸아미노)피롤리딘(0.33 g, 2.3 mmol)으로부터 화합물 294(0.16 g, 44 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00443
[실시예 295]
(E)-N-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 295)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), 3-디메틸아미노피롤리딘(94 ㎎, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.16 g, 0.81 mmol)로부터 화합물 295(0.21 g, 56 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00444
[실시예 296]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일메틸]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 296)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol) 및 4-피페리딘-4-일-모르폴린(0.39 g, 2.3 mmol)으로부터 화합물 296(44 ㎎, 11 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00445
[실시예 297]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[N-메틸-N-(피페리딘-4-일)카르바모일]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 297)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), N-메틸피페리딘-1-일 카르밤산 tert-부틸에스테르(0.18 g, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(20 ㎎, 0.15 mmol) 및 EDC(0.16 g, 0.81 mmol)로부터 조 생성물을 얻었다. 또한 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(2.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜, 아세트산에틸로 결정화시킴으로써 화합물 297(0.26 g, 71 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00446
[실시예 298]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-메톡시-5-{3-[N-(2-메톡시에틸)메틸아미노]프로필옥시}페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 298)
공정 1
실시예 292의 공정 1에 준하여, 4-(3-클로로프로필옥시)-5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.40 g, 1.5 mmol), N-(2-메톡시에틸)메틸아민(0.79 mL, 7.3 mmol), 요오드화나트륨(0.44 g, 2.9 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드(24 ㎎, 0.007 mmol) 및 탄산칼륨(1.0 g, 7.3 mmol)에 의해, 5-메톡시-4-{3-[N-(2-메톡시에틸)메틸아미노]프로필옥시}-2-니트로벤즈알데히드(0.47 g, 99 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00447
공정 2
실시예 292의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 5-메톡시-4-{3-[N-(2-메톡시에틸)메틸아미노]프로필옥시}-2-니트로벤즈알데히드(0.47 g, 1.5 mmol), 메탄올(5.0 mL), 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.76 g, 1.6 mmol), 탄산칼륨(0.26 g, 1.9 mmol)으로부터 (E)-N-(3-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-5-니트로페녹시프로필)-N-(2-메톡시에틸)메틸아민(0.86 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00448
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-N-(3-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-5-니트로페녹시프로필)-N-(2-메톡시에틸)메틸아민(0.64 g, 1.5 mmol)을 에탄올(6.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(0.36 g, 3.1 mmol) 및 진한 염산(3.0 mL)을 첨가하여, 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수 용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.40 g, 2.9 mmol), 염화티오닐(0.28 mL, 3.8 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.40 mL, 2.9 mmol), THF(6.0 mL)로부터 화합물 298(0.15 g, 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00449
[실시예 299]
(E)-2-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 299)
실시예 273의 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}피페라진-1-일)에탄올(0.10 g, 0.28 mmol)을 p-크실렌(3.5 mL)에 용해하고, 프탈산 무수물(49 ㎎, 0.33 mmol), 트리에틸아민(0.02 mL, 0.14 mmol), 분자체 3A(0.10 g)를 첨가하여, 140 ℃에서 25 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸에 의해 재슬러리화함으로써 화합물 299(4.5 ㎎, 3 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00450
[실시예 300]
(E)-N-{5-[3-(디에틸아미노)프로필옥시]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-4-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 300)
공정 1
실시예 292의 공정 1에 준하여, 4-(3-클로로프로필옥시)-5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.40 g, 1.5 mmol), 디에틸아민(1.5 mL, 15 mmol), 요오드화나트륨(0.44 g, 2.9 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드(24 ㎎, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨(1.0 g, 7.3 mmol)으로부터 4-[3-(디에틸아미노)프로필옥시]-5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.30 g, 65 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00451
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-[3-(디에틸아미노)프로필옥시]-5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.30 g, 0.96 mmol)의 메탄올(5.0 mL) 용액에, 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.50 g, 1.1 mmol), 탄산칼륨(0.26 g, 1.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 로 추출하여 유기층을, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하고, 생성물을 에탄올(2.0 mL)에 용해하며, 빙냉하여 주석(0.28 g, 2.4 mmol) 및 진한 염산(4.0 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(77 ㎎, 0.54 mmol), 염화티오닐(52 μL, 0.72 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(76 μL, 0.54 mmol)으로부터 화합물 300(46 ㎎, 49 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00452
[실시예 301]
(E)-N-{5-[4-(아세틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 301)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(0.20 g, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.13 g, 0.97 mmol) 및 EDC(0.20 g, 1.0 mmol)로부터 화합물 301(0.24 g, 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00453
[실시예 302]
(E)-(S)-N-{5-[4-(2,3-디히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 302)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), (S)-3-(피페라진-1-일)프로판-1,2-디올(0.39 g, 2.3 mmol)로부터 화합물 302(44 ㎎, 11 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00454
[실시예 303]
(E)-N-{5-[N-(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 303)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), 1-아세틸-4-아미노피페리딘(0.20 g, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.13 g, 0.97 mmol) 및 EDC(0.20 g, 1.0 mmol)로부터 화합물 303(0.24 g, 61 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00455
[실시예 304]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일메틸]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 304)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 1-(3-메톡시프로필)피페라진(0.37 g, 2.3 mmol)으로부터 화합물 304(85 ㎎, 18 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00456
[실시예 305]
(E)-N-{5-[N-(2-히드록시에틸)메틸아미노]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 305)
실시예 29에 준하여, 실시예 280의 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(N-{3-아미노- 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}메틸아미노)에탄올(0.05 g, 0.16 mmol), 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산(0.06 g, 0.48 mmol), 염화티오닐(53 μL, 0.72 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(67 μL, 0.48 mmol)으로부터 화합물 305(56 ㎎, 84 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00457
[실시예 306]
(E)-4-아미노-2-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 306)
공정 1
실시예 97에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-[(3-메틸티오펜-2-일카르보닐)아미노]벤조산메틸에스테르(6.3 g, 19 mmol)의 THF(0.25 L) 용액에 질소 분위기하에 0 ℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(0.94 mol/L n-헥산 용액, 72 mL, 68 mmol)을 적하하고, 0 ℃에서 1.0 시간, 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃에서 2-프로판올을 첨가하고, 이어서 포화타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 메탄올로 결정화함으로써, (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐} 메탄올(4.1 g, 72 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00458
공정 2
실시예 224의 공정 1 및 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}메탄올(0.30 g, 1.0 mmol), 사브롬화탄소(0.98 g, 3.0 mmol), 트리페닐포스핀(0.80 g, 3.1 mmol) 및 DMF(6.0 ml), 1-(3-히드록시프로필)피페라진(0.44 g, 3.1 mmol), 트리에틸아민(0.43 mL, 3.1 mmol) 및 THF(6.0 mL)로부터 얻어진 조 생성물을 단리하지 않고, 실시예 2에 준하여, 주석(0.41 g, 3.4 mmol), 진한 염산(1.5 mL) 및 에탄올(9.0 mL)로 처리함으로써, (E)-3-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤질}피페라진-1-일)프로판-1-올(0.29 g, 74 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00459
공정 3
실시예 151에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-3-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤질}피페라진-1-일)프로판-1-올(0.10 g, 0.26 mmol), 트리에틸아 민(7.1 μL, 0.051 mmol), 3-니트로프탈산 무수물(59 ㎎, 0.31 mmol) 및 크실렌(2.0 mL)으로부터 (E)-2-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(92 ㎎, 64 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00460
공정 4
실시예 2에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(91 ㎎, 0.16 mmol), 주석(76 ㎎, 0.64 mmol), 진한 염산(0.28 mL) 및 에탄올(2.3 mL)로부터 화합물 306(7.4 ㎎, 9 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00461
[실시예 307]
(E)-4-아미노-2-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 307)
공정 1
실시예 224의 공정 1 및 2에 준하여, 실시예 306의 공정 1에서 얻어진 (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}메탄올(0.30 g, 1.0 mmol), 사브롬화탄소(1.0 g, 3.1 mmol), 트리페닐포스핀(0.80 ㎎, 3.1 mmol) 및 DMF(6.0 mL)와 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.40 ㎎, 3.1 mmol), 트리에틸아민(0.43 mL, 3.1 mmol) 및 THF(6.0 mL)로부터 얻어진 조 생성물을 단리하지 않고, 실시예 2에 준하여, 주석(0.17 g, 1.5 mmol), 진한 염산(0.86 mL) 및 에탄올(10 mL)로 처리함으로써, (E)-2-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤질}피페라진-1-일)에탄올(0.26 g, 66 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00462
공정 2
실시예 151에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-2-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤질}피페라진-1-일)에탄올(0.13 g, 0.35 mmol), 트리에틸아민(9.8 μL, 0.070 mmol), 3-니트로프탈산 무수물(82 ㎎, 0.42 mmol) 및 크실렌/DMF(4/1, 3.3 mL)로부터 (E)-2-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(0.11 g, 54 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00463
공정 3
실시예 216의 공정 2에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-2-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(14 ㎎, 0.026 mmol), 염화암모늄(7.6 ㎎, 0.14 mmol), 철(7.2 ㎎, 0.13 mmol) 및 에탄올/물(2/1, 0.86 mL)로부터 화합물 307(14 ㎎, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00464
[실시예 308]
(E)-{5-[N-(2-히드록시에틸)-2-(모르폴린-4-일)에틸아미노]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 308)
4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 1.2 mmol), 2-[2-(모르폴린-4-일)에틸아미노]에탄올(0.95 g, 5.5 mmol), DMSO(3.0 mL)를 첨가하고, 100 ℃에서 5.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(4/1)로 추출함으로써 불순물을 제거하였다. 이어서 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.15 g, 0.33 mmol), 탄산칼륨(89 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하여 실온에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)를 사용하여 정제하고, 얻어진 생성물을 에탄올(2.0 mL)에 용해하며, 빙냉하에 주석(76 ㎎, 0.63 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실시예 29에 준하여, 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산(91 ㎎, 0.73 mmol), 염화티오닐(65 μL, 0.9 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.10 mL, 0.73 mmol)으로부터 화합물 308(35 ㎎, 1 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00465
[실시예 309]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일카르보닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 309)
실시예 28에 준하여, 실시예 288의 공정 1에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산(0.10 g, 0.22 mmol), 1-(3-메톡시프로필)피페라진(52 ㎎, 0.33 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(39 ㎎, 0.29 mmol), EDC(59 ㎎, 0.31 mmol)로부터 얻은 조 정제물을 에탄올(2.0 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(38 ㎎, 0.32 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 309(0.01 g, 15 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00466
[실시예 310]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메톡시피페리딘-1-일카르보닐)페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 310)
실시예 28에 준하여, 실시예 288의 공정 1에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산(0.10 g, 0.22 mmol), 4-메톡시피페리딘(0.04 mL, 0.33 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(39 ㎎, 0.29 mmol), EDC(59 ㎎, 0.31 mmol)로부터 얻은 조 정제물을 에탄올(2.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(55 ㎎, 0.46 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 310(22 ㎎, 20 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00467
[실시예 311]
(E)-N-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 311)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 4-(2-히드록시에틸)피페리딘(0.28 g, 2.3 mmol)으로부터 화합물 311(73 ㎎, 20 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00468
[실시예 312]
(E)-N-{5-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 312)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-2-올(0.36 g, 2.3 mmol)로부터 화합물 312(35 ㎎, 9 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00469
[실시예 313]
(E)-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-옥소부틸)피페라진-1-일메틸]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 313)
화합물 242(35 ㎎, 0.077 mmol)를 아세트산에틸(5.0 mL)과 THF(1.0 mL)의 혼합 용매에 용해하고, 메틸비닐케톤(0.020 mL, 0.24 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→메탄올/클로로포름=1/3)로 정제함으로써, 화합물 313(33 ㎎, 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00470
[실시예 314]
(E)-4-아미노-2-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 314)
공정 1
실시예 216의 공정 1에 준하여, 실시예 306의 공정 2에서 얻어진 (E)-3-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤질}피페라진-1-일)프로판-1-올(77 ㎎, 0.20 mmol), 트리에틸아민(68 μL, 0.49 mmol), 2-브로모메틸-3-니트로벤조산메틸에스테르(59 ㎎, 0.22 mmol) 및 DMF(1.5 mL)로부터 (E)-2-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로-2,3-디히드로이소인돌-1-온(45 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 553[M+H]+
공정 2
실시예 216의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-니트로-2,3-디히드로이소인돌-1-온(44 ㎎), 염화암모늄(23 ㎎, 0.44 mmol), 철(22 ㎎, 0.40 mmol) 및 에탄올/물(2/1, 2.6 mL)로부터 화합물 314(10 ㎎, 10 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00471
[실시예 315]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 315)
실시예 28에 준하여, 실시예 288의 공정 1에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산(0.60 g, 1.3 mmol), 1-메틸피페라진(0.22 mL, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.23 g, 1.7 mmol), EDC(0.35 g, 1.8 mmol)로부터 얻은 조 정제물을 아세트산에틸(8.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 이염화주석ㆍ이수화물(0.9 g, 4.2 mmol)을 첨가 하여, 실온에서 9.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1→4/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 315(0.12 g, 18 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00472
[실시예 316]
(E)-7-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 316)
실시예 28에 준하여, 실시예 288의 공정 1에서 얻어진 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산(0.20 g, 0.44 mmol), 1-메틸피페라진(72 μL, 0.66 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(78 ㎎, 0.57 mmol), EDC(0.12 g, 0.62 mmol)로부터 얻은 조 생성물을 에탄올(1.0 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(43 ㎎, 0.36 mmol) 및 진한 염산(0.50 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네 슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 316(3.1 ㎎, 5 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00473
[실시예 317]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일카르보닐]페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 317)
실시예 28에 준하여, 실시예 288의 공정 1에서 얻어진 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산(0.10 g, 0.22 mmol), 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(56 ㎎, 0.33 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(39 ㎎, 0.29 mmol), EDC(59 ㎎, 0.31 mmol)로부터 얻은 조 정제물을 에탄올(2.0 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(55 ㎎, 0.46 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하며, 40 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써 화합물 317(3.0 ㎎, 2 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00474
[실시예 318]
(E)-N-{5-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일메틸}-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 318)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진(0.40 g, 2.3 mmol)으로부터 화합물 318(24 ㎎, 6 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00475
[실시예 319]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페라진]-1-일메틸}페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 319)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 4-[2-(피페라진-1-일)에틸]모르폴린(0.46 g, 2.3 mmol)으로부터 화합물 319(24 ㎎, 5 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00476
[실시예 320]
(E)-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(N-메톡시 N-메틸카르바모일)페닐}-3-메틸-2-카르복사미드(화합물 320)
실시예 1과 동일하게 화합물 98(0.13 g, 0.32 mmol), EDC(79 ㎎, 0.41 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(56 ㎎, 0.41 mmol), 트리에틸아민(0.088 mL, 0.63 mmol), N,O-디메틸아민염산염(37 ㎎, 0.38 mmol), DMF(2.0 mL)로부터 화합물 320(24 ㎎, 17 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00477
[실시예 321]
(E)-4-아미노-2-{5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 321)
공정 1
실시예 224의 공정 1에 준하여, 실시예 306의 공정 1에서 얻어진 (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-니트로페닐}메탄올(0.30 g, 1.0 mmol), 사브롬화탄소(1.0 g, 3.1 mmol), 트리페닐포스핀(0.80 ㎎, 3.1 mmol)으로부터 브롬화물을 얻었다. 또한, 실시예 224의 공정 2에 준하여, DMF(6.0 mL)와 1-(3-메톡시프로필)피페라진(0.48 g, 3.1 mmol), 트리에틸아민(0.43 mL, 3.1 mmol) 및 THF(6.0 mL)로부터 얻어진 조 생성물을 단리하지 않고, 실시예 2에 준하여, 주석(0.39 g, 3.3 mmol), 진한 염산(1.4 mL) 및 에탄올(8.9 mL)로 처리함으로써, (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일메틸]페닐아민(0.34 g, 81 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00478
공정 2
실시예 151에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일메틸]페닐아민(0.23 g, 0.56 mmol), 트리에틸아민(16 μL, 0.11 mmol), 3-니트로프탈산 무수물(0.13 g, 0.67 mmol) 및 크실렌/DMF(4/1, 5.7 mL)로부터 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일메틸]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(0.13 g, 41 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00479
공정 3
실시예 216의 공정 2에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일메틸]페닐}-4-니트로이소인돌-1,3-디온(0.13 g, 0.22 mmol), 염화암모늄(63 ㎎, 1.2 mmol), 철(60 ㎎, 1.1 mmol) 및 에탄올/물(2/1, 7.5 mL)로부터 화합물 321(43 ㎎, 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00480
[실시예 322]
(E)-N-{5-[4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페리딘-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 322)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol), 2-메틸-4-피페라진-1-일부탄-2- 올(0.40 g, 2.3 mmol)로부터 화합물 322(25 ㎎, 6 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00481
[실시예 323]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일메틸]페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 323)
실시예 216의 공정 1에 준하여, 실시예 321의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일메틸]페닐아민(0.11 g, 0.28 mmol), 트리에틸아민(97 μL, 0.70 mmol), 2-브로모메틸-3-니트로벤조산메틸에스테르(84 ㎎, 0.31 mmol) 및 DMF(2.3 mL)로부터 얻어진 조 생성물을 실시예 216의 공정 2에 준하여, 염화암모늄(63 ㎎, 1.2 mmol), 철(60 ㎎, 1.1 mmol) 및 에탄올/물(2/1, 7.5 mL)로 처리함으로써, 화합물 323 (43 ㎎, 36 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00482
[실시예 324]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 324)
공정 1
실시예 28에 준하여, 실시예 276의 공정 2에서 얻어진 (E)-3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조산(0.30 g, 1.07 mmol), 모르폴린(0.11 mL, 1.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(33 ㎎, 0.21 mmol), EDC(0.25 g, 1.3 mmol) 및 THF/DMF(5/1, 5.4 mL) 혼합 용매로부터 (E)-4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조일}모르폴린(34 ㎎, 9 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00483
공정 2
실시예 216의 공정 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤조일}모르폴린(32 ㎎, 0.092 mmol), 트리에틸아민(32 μL, 0.23 mmol), 2-브로모메틸-3-니트로벤조산메틸에스테르(28 ㎎, 0.28 mmol) 및 DMF(0.64 mL)로부터 얻어진 조 생성물을 실시예 216의 공정 2에 준하여, 염화암모늄(39 ㎎, 0.73 mmol), 철(37 ㎎, 0.66 mmol) 및 에탄올/물(2/1, 4.0 mL) 혼합 용매로 처리함으로써, 화합물 324(17 ㎎, 39 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00484
[실시예 325]
(E)-4-아미노-2-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메톡시피페리딘-1-일카르보닐)페닐}이소인돌-1,3-디온(화합물 325)
실시예 28에 준하여, 4-메톡시피페리딘(0.24 mL, 2.0 mmol), 실시예 288의 공정 1에서 얻어진 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산(0.30 g, 0.66 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(230 ㎎, 1.7 mmol) 및 EDC(350 ㎎, 1.9 mmol)로부터 얻은 조 생성물(0.02 ㎎, 0.036 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 용해하고, 히드로술피드나트륨(0.2 g, 1.2 mmol)을 첨가하여, 50 ℃에서 5.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써 화합물 325(15 ㎎, 58 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00485
[실시예 326]
(E)-3-(4-아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-N,N-디메틸벤즈아미드(화합물 326)
실시예 28에 준하여, 디메틸아민(160 ㎎, 2.0 mmol), 실시예 288의 공정 1에서 얻어진 4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-3-(4-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)벤조산(0.30 g, 0.66 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(230 ㎎, 1.7 mmol) 및 EDC(350 ㎎, 1.9 mmol)로부터 얻은 조 생성물을 아세트산에틸(1.0 mL)에 용해하고, 빙냉하에 이 염화주석(47 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하여, 실온에서 5.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)를 사용하여 정제함으로써 화합물 326(15 ㎎, 82 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00486
[실시예 327]
(E)-N-{5-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 327)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올(90 ㎎, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.13 g, 0.97 mmol) 및 EDC(0.20 g, 1.0 mmol)로부터 화합물 327(0.12 g, 35 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00487
[실시예 328]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-[N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 328)
실시예 28에 준하여, 화합물 98(0.30 g, 0.74 mmol), N-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸아민(0.16 g, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.13 g, 0.97 mmol) 및 EDC(0.20 g, 1.0 mmol)로부터 화합물 328(0.23 g, 60 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00488
[실시예 329]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 329)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온(0.35 g, 2.3 mmol)으로부터 화합물 329(25 ㎎, 7 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00489
[실시예 330]
(R)-(E)-N-{5-(3-히드록시피롤리딘-1-일메틸)-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 330)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol) 및 (R)-(-)-3-피롤리디놀염산염(1.1 g, 8.3 mmol)으로부터 화합물 330(77 ㎎, 22 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00490
[실시예 331]
(R)-(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(2-메틸피페라진-1-일메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 331)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol) 및 (R)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.46 g, 2.3 mmol)로부터 화합물 331(75 ㎎, 21 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00491
[실시예 332]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-피페라진-1-일메틸}페닐}-N-메틸피롤-2-카르 복사미드(화합물 332)
공정 1
실시예 29에 준하여, N-메틸피롤카르복실산(0.47 g, 3.8 mmol), 염화티오닐(0.41 mL, 5.5 mmol), DMF(20 μL, 0.19 mmol) 및 염화메틸렌(15 mL)과 실시예 108의 공정 1에서 얻어진 {3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}메탄올(0.50 g, 1.9 mmol), 트리에틸아민(0.79 mL, 5.7 mmol) 및 THF(10 mL)로부터 (E)-N-{5-히드록시메틸-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-N-메틸피롤-2-카르복사미드(0.52 g, 74 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00492
공정 2
실시예 224의 공정 1에 준하여, 공정 1에서 얻은 (E)-N-{5-히드록시메틸-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-N-메틸피롤-2-카르복사미드(0.50 g, 1.3 mmol), DMF(30 mL), 트리페닐포스핀(0.79 g, 2.7 mmol) 및 사브롬화탄소(0.89 g, 2.7 mmol)로부터 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-N-메틸피롤-2-카르복사미드를 얻었다. 또한 실시예 224의 공정 2에 준하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(0.75 g, 4.1 mmol) 및 트리에틸아민(0.56 mL, 4.1 mmol)으로부터 조 생성물을 얻었다. 또한 메탄올(5.0 mL)에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜, 아세트산에틸로 결정화시킴으로써 화합물 332(0.16 g, 26 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00493
[실시예 333]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 333)
공정 1
실시예 28에 준하여, 실시예 335의 공정 3에서 얻어진 (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}아세트산(0.2 g, 0.5 mmol), N-메틸피페라진(0.10 mL, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(95 ㎎, 0.70 mmol), EDC(0.15 g, 1.1 mmol)로부터 (E)-1-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시아세틸}-4-메틸피페라진(0.18 g, 17 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00494
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-1-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시아세틸}-4-메틸피페라진(0.18 g, 0.4 mmol), 주석(0.14 g, 1.2 mmol), 진한 염산(1.0 mL) 및 에탄올(10 mL)로부터 (E)-4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페녹시아세틸}-1-메틸피페라진(0.20 g, 100 ％)을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 422[M+H]+
공정 3
실시예 29에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페녹시아세틸}-1-메틸피페라진(0.20 g, 0.4 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.12 g, 0.81 mmol), 염화티오닐(0.10 mL, 1.2 mmol), DMF(1 μL, 0.08 mmol), 염화메틸렌(2 mL), 트리에틸아민(0.17 mL, 1.2 mmol) 및 THF(10.0 mL)로부터 화합물 333(35 ㎎, 16 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00495
[실시예 334]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-[2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 334)
공정 1
화합물 338의 공정 3에서 얻어진 2-(4-디메톡시메틸-2-메톡시-3-니트로페녹 시)에틸아민(0.16 g, 0.56 mmol)의 THF(5.0 mL) 용액에 트리에틸아민(0.23 mL, 1.7 mmol), 이소시아네이트아세트산에틸(0.09 mL, 0.84 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 조 생성물을 얻었다. 이것을 아세톤(2.0 mL), 6 mol/L 염산(1.0 ml)의 혼합액에 첨가하고, 2.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 2 mol/L 수산화나트륨 수용액에 의해 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-[2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.08 g, 42 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00496
공정 2
브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.12 g, 0.26 mmol), 공정 1에서 얻어진 4-[2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.08 g, 0.24 mmol), 탄산칼륨(0.07 g, 0.47 mmol)을 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 실온에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그 래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써 (E)-3-(2-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(0.03 g, 32 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00497
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-3-(2-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(0.03 g, 0.07 mmol)을 에탄올(2 mL)에 용해하고, 빙냉하여 주석(0.026 g, 0.2 mmol) 및 진한 염산(1.0 mL)을 첨가하며, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.013 g, 0.09 mmol), 염화티오닐(0.01 mL, 0.12 mmol), DMF(0.01 mL) 및 트리에틸아민(0.017 mL, 0.12 mmol)으로부터 화합물 334(1.7 ㎎, 5 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00498
[실시예 335]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 335)
공정 1
4-히드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(2.0 g, 10 mmol)의 DMF(10 mL) 용액에 브로모아세트산메틸(1.1 mL, 11 mmol), 탄산칼륨(2.1 g, 15 mmol)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써 (4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페녹시)아세트산메틸(2.2 g, 84 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00499
공정 2
공정 1에서 얻어진 (4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페녹시)아세트산메틸(2.3 g, 8.5 mmol), 브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(4.4 g, 9.4 mmol) 및 탄산칼륨(2.4 g, 17 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해하고, 실온에서 2.0 시간 동안 교 반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 에탄올로 재슬러리화함으로써 (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}아세트산메틸(2.8 g, 87 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00500
공정 3
공정 2에서 얻어진 (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}아세트산메틸의 메탄올(20 mL) 용액에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 2 mol/L 염산에 의해 중화하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써 (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}아세트산(1.9 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00501
공정 4
실시예 28에 준하여, 모르폴린(0.1 mL, 1.6 mmol), 공정 3에서 얻어진 (E)-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}아세트산(0.2 g, 0.54 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.19 g, 1.4 mmol), EDC(0.29 g, 1.5 mmol)로부터 (E)-4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시아세틸}모르폴린(0.2 g, 86 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00502
공정 5
공정 4에서 얻어진 (E)-4-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시아세틸}모르폴린(0.2 g, 0.46 mmol)의 에탄올(4.0 mL) 용액을 빙냉하고, 주석(0.16 g, 1.4 mmol) 및 진한 염산(2.0 mL)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화하고, 생성된 고체를 여과 분별하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 (E)-4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페녹시아세틸}모르폴린(0.17 g, 93 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00503
공정 6
실시예 29에 준하여, 공정 5에서 얻어진 (E)-4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸- 3-일)비닐]-2-메톡시페녹시아세틸}모르폴린(0.17 g, 0.43 mmol), 3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.18 g, 1.3 mmol), 염화티오닐(0.12 mL, 1.7 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.18 mL, 1.3 mmol)으로부터 화합물 335(46 ㎎, 49 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00504
[실시예 336]
(E)-(S)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(2-메틸피페라진-1-일메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 336)
실시예 224의 공정 2에 준하여, 실시예 224의 공정 1에서 얻어지는 (E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-5-(브로모메틸)페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.35 g, 0.77 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.3 mmol) 및 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.46 g, 2.3 mmol)로부터 화합물 336(51 ㎎, 14 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00505
[실시예 337]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 337)
공정 1
실시예 1에 준하여, 4-(2-옥소피롤리딘-1-일에톡시)-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.55 g, 1.8 mmol), 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.85 g, 1.8 mmol), 탄산칼륨(0.75 g, 5.4 mmol) 및 메탄올(20 mL)로부터 (E)-1-(2-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}에틸)피롤리딘-2-온(0.70 g, 92 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00506
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (E)-1-(2-{4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}에틸)피롤리딘-2-온(0.70 g, 1.7 mmol), 주석(0.61 g, 5.1 mmol), 진한 염산(5.0 mL) 및 에탄올(50 mL)로부터 (E)-1-(2-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페녹시}에틸)피롤리딘-2-온(0.64 g, 98 ％)을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 393[M+H]+
공정 3
실시예 29에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-1-(2-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페녹시}에틸)피롤리딘-2-온(0.63 g, 1.6 mmol), 3-메틸티오펜카르복실산(0.35 g, 2.4 mmol), 염화티오닐(0.27 mL, 3.7 mmol), DMF(20 μL, 0.24 mmol), 염화메틸렌(3 mL), 트리에틸아민(0.67 mL, 4.8 mmol) 및 THF(5.0 mL)로부터 화합물 337(0.43 g, 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00507
[실시예 338]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-[2-(프로필술포닐아미노)에톡시]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 338)
공정 1
4-히드로-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(2.0 g, 10 mmol)의 DMF(10 mL) 용액에 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(2.8 g, 11 mmol), 탄산칼륨(2.1 g, 15 mmol)을 첨가하고, 5 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써 4-[2-(프탈이미드)에톡시]-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.8 g, 21 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00508
공정 2
공정 1에서 얻어진 4-[2-(프탈이미드)에톡시]-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(0.7 g, 1.9 mmol)의 메탄올(2.0 mL) 용액에 1 mol/L 염화수소-메탄올 용액(1.0 mL)을 첨가하여 2 시간 동안 교반한 후, 과잉량의 탄산칼륨을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 재슬러리화함으로써 2-[2-(4-디메톡시메틸-2-메톡시-3-니트로페녹시)에틸]프탈이미드(0.7 g, 94 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00509
공정 3
공정 2에서 얻어진 2-[2-(4-디메톡시메틸-2-메톡시-3-니트로페녹시)에틸]프탈이미드(0.05 g, 0.12 mmol)의 에탄올(1.0 mL) 용액에 히드라진 일수화물(6.4 μL, 0.13 mmol)을 첨가하여 3 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 2-(4-디메톡시메틸-2-메톡시-3-니트로페녹시)에틸아민(0.04 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00510
공정 4
공정 3에서 얻어진 2-(4-디메톡시메틸-2-메톡시-3-니트로페녹시)에틸아민(0.5 g, 1.8 mmol)의 THF(10 mL) 용액에 트리에틸아민(0.38 mL, 2.7 mmol), n-프로판술포닐클로라이드(0.24 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 메탄올(6.0 mL), 1 mol/L 염산을 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, [2-(4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페녹시)에틸]프로판-1-술폰아미드(0.39 g, 62 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00511
공정 5
브롬화(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(0.58 g, 1.2 mmol) 및 공정 4에서 얻어진 [2-(4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페녹시)에틸]프로판-1-술폰아미드(0.39 g, 1.1 mmol)의 메탄올(5.0 mL) 용액에 탄산칼륨(0.3 g, 2.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)에 의해 정제함으로써 (E)-N-({4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}에틸)프로판-1-술폰아미드(0.3 g, 60 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00512
공정 6
공정 5에서 얻어진 (E)-N-({4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}에틸)프로판-1-술폰아미드(0.3 g, 0.68 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 빙냉하에 주석(0.24 g, 2.0 mmol) 및 진한 염산(5.0 mL)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 6 mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 중화한 후 여과하였다. 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실시예 29에 준하여, 3-메틸티오펜-2-카르 복실산(0.14 g, 1.0 mmol), 염화티오닐(0.16 mL, 1.4 mmol), DMF(수 방울) 및 트리에틸아민(0.19 mL, 1.4 mmol)으로부터 화합물 338(0.14 g, 41 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00513
[실시예 339]
(E)-N-{3-{3-[N-에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 339)
공정 1
실시예 263의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(6.0 g, 30 mmol), 탄산칼륨(11 g, 82 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(5.0 mL, 61 mmol) 및 DMF(120 mL)로부터 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(8.3 g, 100 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00514
공정 2
실시예 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시-2-니 트로벤즈알데히드(8.0 g, 29 mmol), 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(14 g, 29 mmol), DBU(6.5 mL, 44 mmol) 및 메탄올(83 mL)로부터 (E)-3-{2-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(11 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00515
공정 3
실시예 2에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시-2-니트로페닐]비닐}-1H-인다졸(11 g, 29 mmol), 주석(10 g, 87 mmol), 진한 염산(51 mL) 및 에탄올(0.28 L)로부터 (E)-3-(3-클로로프로폭시)-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐아민(10 g, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00516
공정 4
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-3-(3-클로로프로폭시)-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐아민(6.0 g, 17 mmol), 3-메틸티오펜카르복실산(2.6 g, 18 mmol), 염화티오닐(2.1 mL, 29 mmol), DMF(0.20 mL, 3.3 mmol), 염화메틸렌(0.12 L), 트리에틸아민(5.9 mL, 42 mmol) 및 THF(0.12 L)로부터 (E)-N-(3- (3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(3.7 g, 36 ％)를 얻었다.
ESI-MS(m/z); 606[M]+
공정 5
공정 4에서 얻어진 (E)-N-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.30 g, 0.49 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드(6.0 mL) 용액에 2-(에틸아미노)에탄올(0.97 mL, 9.9 mmol)과 요오드화나트륨(0.11 g, 0.74 mmol)을 첨가하고, 90 ℃에서 3.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 수산화나트륨 수용액(2.0 mol/L, 3.0 mL)을 첨가하여 1.0 시간 동안 교반하였다. 이것에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[아미노 형태 화학 결합형 실리카 겔 chromatorex(등록 상표) NH, 후지 실리시아 제조; 헥산/아세트산에틸=60/40→아세트산에틸]에 의해 정제하여, 헥산/아세트산에틸(1/1)로 결정화함으로써, 화합물 339(91 ㎎, 34 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00517
[실시예 340]
(E)-(s)-N-{3-[3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 340)
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 339의 공정 4에서 얻어진 (E)-3-메틸티오펜-2-카르복실산(3-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)아미드(0.50 g, 0.83 mmol), L-프롤리놀(1.63 mL, 17 mmol), 요오드화나트륨(0.19 g, 1.2 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)로부터 화합물 340(0.22 g, 48 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00518
[실시예 341]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-[3-(3-옥소피페라진-1-일)프로폭 시]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 341)
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 339의 공정 4에서 얻어진 (E)-3-메틸티오펜-2-카르복실산(3-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)아미드(0.40 g, 0.66 mmol), 2-피페라지논(0.66 g, 6.6 mmol), 요오드화나트륨(0.15 g, 0.99 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(8.0 mL)로부터 화합물 341(0.15 g, 41 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00519
[실시예 342]
(E)-N-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일)프로폭시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 342)
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 339의 공정 4에서 얻어진 (E)-3-메틸티오펜-2-카르복실산(3-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)아미드(0.35 g, 0.58 mmol), 모르폴린(0.50 mL, 5.8 mmol), 요오드화나트륨(0.13 g, 0.87 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(7.0 mL)로부터 화합물 342(0.15 g, 48 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00520
[실시예 343]
(E)-N-(R)-{6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-[(3-히드록시피롤리딘-1-일카르보닐)아세틸옥시]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 343)
공정 1
실시예 28에 준하여, 실시예 335의 공정 3에서 얻어진 (E)-4-[2-(1H-인다졸-3-일)-비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시아세트산(0.4 g, 1.1 mmol), (R)-3-피롤리디놀염산염(0.20 g, 1.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.19 g, 1.4 mmol), EDC(0.29 g, 1.5 mmol)로부터 (R)-(E)-3-히드록시-1-({4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}아세틸)피롤리딘(0.24 g, 31 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00521
공정 2
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 (R)-(E)-3-히드록시-1-({4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-니트로페녹시}아세틸)피롤리딘(0.24 g, 0.5 mmol), 주 석(0.19 g, 1.5 mmol), 진한 염산(1.0 mL) 및 에탄올(10 mL)로부터 (R)-(E)-3-히드록시-1-({3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페녹시}아세틸)피롤리딘(0.20 g, 100 ％)을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 409[M+H]+
공정 3
실시예 29에 준하여, 공정 2에서 얻어진 (R)-(E)-3-히드록시-1-({3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페녹시}아세틸)피롤리딘(0.20 g, 0.49 mmol), 3-메틸티오펜카르복실산(0.12 g, 0.83 mmol), 염화티오닐(0.10 mL, 1.2 mmol), DMF(1 μL, 0.08 mmol), 염화메틸렌(2 mL), 트리에틸아민(0.22 mL, 1.6 mmol) 및 THF(5.0 mL)로부터 화합물 343(51 ㎎, 19 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00522
[실시예 344]
(E)-N-{3-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 344)
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 339의 공정 4에서 얻어진 (E)-3-메틸티오펜-2-카르복실산(3-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)아미드(0.35 g, 0.58 mmol), 4-히드록시피페리 딘(0.58 g, 5.8 mmol), 요오드화나트륨(0.13 g, 0.87 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(7.0 mL)로부터 화합물 344 (0.11 g, 33 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00523
[실시예 345]
(E)-4-아미노-2-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-2,3-디히드로이소인돌-1-온(화합물 345)
실시예 216의 공정 1에 준하여, 실시예 307의 공정 1에서 얻어진 (E)-2-(4-{3-아미노-4-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]벤질}피페라진-1-일)에탄올(0.11 g, 0.28 mmol), 트리에틸아민(68 μL, 0.49 mmol), 2-(브로모메틸)-3-니트로벤조산메틸에스테르(59 ㎎, 0.22 mmol) 및 DMF(1.5 mL)로부터 얻어진 조 생성물을 실시예 216의 공정 2에 준하여, 염화암모늄(43 ㎎, 0.80 mmol), 철(40 ㎎, 0.72 mmol) 및 에탄올/물(2/1, 4.7 mL)로 처리함으로써, 화합물 345(17 ㎎, 23 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00524
[실시예 346]
(R)-(E)-N-{3-[3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 346)
공정 1
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 339의 공정 4에서 얻어진 (E)-N-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.40 g, 0.66 mmol), (3R)-(+)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(0.62 g, 3.3 mmol), 요오드화나트륨(0.15 g, 0.99 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(8.0 mL)로부터 (R)-(E)-N-{3-[3-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)프로폭시]-2-메톡시-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.33 g, 80 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00525
공정 2
공정 1에서 얻어진 (R)-(E)-N-{3-[3-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)프로폭시]-2-메톡시-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.32 g, 0.51 mmol)의 아세트산에틸/메탄올 혼합 용매(3.2 mL/ 3.0 mL) 용액에 4.0 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(0.45 mL, 1.8 mmol)을 첨가하여 실온에서 1.5 시간, 40 ℃에서 9.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[아미노 형태 화학 결합형 실리카 겔 chromatorex(등록 상표) NH, 후지 실리시아 제조; 아세트산에틸→아세트산에틸/메탄올=80/20]에 의해 정제하고, 헥산/아세트산에틸 혼합 용매(2/1)로 결정화함으로써, 화합물 346(108 ㎎, 40 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00526
[실시예 347]
(E)-N-{3-{3-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]프로폭시}-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 347)
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 339의 공정 4에서 얻어진 (E)-N-(3- (3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.30 g, 0.50 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올(0.41 g, 5.0 mmol), 요오드화나트륨(0.11 g, 0.75 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(6.0 mL)로부터 화합물 347(0.13 g, 50 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00527
[실시예 348]
(E)-N-(6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시-3-{3-[(3R*,4R*)-3-메톡시-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 348)
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 339의 공정 4에서 얻어진 (E)-N-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.30 g, 0.50 mmol), 트랜스-N-(4-메톡시피롤리딘-3-일)메틸아민(0.65 g, 5.0 mmol), 요오드화나트륨(0.11 g, 0.75 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(6.0 mL)로부터 화합물 348(60 ㎎, 21 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00528
[실시예 349]
(E)-{3-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시]-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐}-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 349)
공정 1
실시예 263의 공정 1에 준하여, 4-히드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(5.0 g, 25 mmol), 탄산칼륨(11 g, 76 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄(3.2 mL, 38 mmol) 및 DMF(0.10 L)로부터 4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(4.3 g, 66 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00529
공정 2
실시예 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(2.5 g, 9.6 mmol), 브로모(1H-인다졸-3-일메틸)트리페닐포스포늄(4.6 g, 9.6 mmol), DBU(2.2 mL, 14.4 mmol) 및 메탄올(27 mL)로부터 얻어진 조 생성물을 실시예 2에 준하여, 주석(3.4 g, 29 mmol), 진한 염산(17 mL) 및 에탄올(83 mL)로 처리함으로써, (E)-3-(2-클로로에톡시)-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐아민(3.3 g, 100 ％)을 얻었다.
ESI-MS(m/z); 344[M+H]+
공정 3
실시예 29에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-3-(2-클로로에톡시)-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐아민(3.0 g, 8.8 mmol), 3-메틸티오펜카르복실 산(3.4 g, 24 mmol), 염화티오닐(2.5 mL, 34 mmol), DMF(0.28 mL, 4.8 mmol), 염화메틸렌(60 mL), 트리에틸아민(7.1 mL, 50 mmol) 및 THF(60 mL)로부터 (E)-(3-(2-클로로에톡시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(2.6 g, 49 ％)를 얻었다.
ESI-MS(m/z); 593[M]+
공정 4
실시예 339의 공정 5에 준하여, 공정 3에서 얻어진 (E)-(3-(2-클로로에톡시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.13 g, 0.22 mmol), 4-히드록시피페리딘(0.22 g, 22 mmol), 요오드화나트륨(50 ㎎, 0.33 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2.6 mL)로부터 화합물 349(41 ㎎, 35 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00530
[실시예 350]
(E)-N-(3-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]-2-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 350)
실시예 339의 공정 5에 준하여, 실시예 339의 공정 4에서 얻어진 (E)-N-(3- (3-클로로프로폭시)-2-메톡시-6-{2-[1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일]비닐}페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(0.30 g, 0.50 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(0.58 g, 5.0 mmol), 요오드화나트륨(0.11 g, 0.75 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(6.0 mL)로부터 화합물 350(80 ㎎, 30 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00531
[실시예 351]
(E)-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복사미드(화합물 351)
실시예 29에 준하여, 3-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산(0.14 g, 0.70 mmol)을 염화티오닐(79 μL, 1.1 mmol), DMF(7.4 μL, 0.13 mmol) 및 디클로로메탄(3.0 mL)으로 처리하고, 이어서 화합물 2(0.15 g, 0.64 mmol), 트리에틸아민(0.23 mL, 1.6 mmol) 및 THF(3.0 mL)와 반응시킴으로써 화합물 351(261 ㎎, 100 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00532
[실시예 352]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드(화합 물 352)
실시예 29에 준하여, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산(59 ㎎, 0.47 mmol)을 염화티오닐(53 μL, 0.72 mmol), DMF(5.0 μL, 0.085 mmol) 및 디클로로메탄(2.0 mL)으로 처리하고, 이어서 화합물 2(0.10 g, 0.43 mmol), 트리에틸아민(60 μL, 1.1 mmol) 및 THF(2.0 mL)와 반응시킴으로써 화합물 352(50 ㎎, 34 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00533
[실시예 353]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복사미드(화합물 353)
실시예 29에 준하여, 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산(0.10 g, 0.47 mmol)을 염화티오닐(53 μL, 0.72 mmol), DMF(5.0 μL, 0.085 mmol) 및 디클로로메탄(2.0 mL)으로 처리하고, 이어서 화합물 2(0.10 g, 0.43 mmol), 트리에틸아민(60 μL, 1.1 mmol) 및 THF(2.0 mL)와 반응시킴으로써 화합물 353(44 ㎎, 24 ％)을 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00534
[실시예 354]
(E)-N-{2-[2-(1H-인다졸-3-일)비닐]페닐}-5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복사미드(화합물 354)
실시예 29에 준하여, 5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복실산(97 ㎎, 0.47 mmol)을 염화티오닐(53 μL, 0.72 mmol), DMF(5.0 μL, 0.085 mmol) 및 디클로로메탄(2.0 mL)으로 처리하고, 이어서 화합물 2(0.10 g, 0.43 mmol), 트리에틸아민(60 μL, 1.1 mmol) 및 THF(2.0 mL)와 반응시킴으로써 화합물 354(58 ㎎, 32 ％)를 얻었다.
Figure 112007061636137-PCT00535
[실시예 355]
제제예(정제)
통상법에 의해, 다음의 조성을 포함하는 정제를 제조한다.
화합물 2 5 ㎎
젖당 60 ㎎
감자 전분 30 ㎎
폴리비닐알코올 2 ㎎
스테아르산마그네슘 1 ㎎
타르 색소 미량
본 발명에 의해, 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IGF-1R 저해제 등이 제공된다.

Claims (58)

  1. 화학식 I로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R) 저해제.
    <화학식 I>
    Figure 112007061636137-PCT00536
    식 중, R1은 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬티오, -NR4R5{식 중, R4는 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 복소환기, -C(=S)NH2, -C(=O)R6[식 중, R6은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -NR7aR7b(식 중, R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내거나, 또는 R7a 및 R7b가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환 기를 형성함)를 나타냄] 또는 -S(O)2R8(식 중, R8은 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴을 나타냄)을 나타내거나, 또는 R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께 니트로, 치환 또는 비치환된 복소환기, -N=CH-R18(식 중, R18은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타냄) 또는 -N=CH-NR9aR9b(식 중, R9a 및 R9b는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄)를 형성함} 또는 -C(=O)NR10aR10b(식 중, R10a 및 R10b는 각각 상기 R7a 및 R7b와 동일한 의미임)를 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 복소환기, 모노 또는 디(치환 또는 비치환된 저급 알킬)아미노 또는 -CX1X2-NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 각각 상기 R7a 및 R7b와 동일한 의미이고, X1 및 X2는 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 X1 및 X2가 함께 산소 원자를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R2 및 R3이 인접하는 탄소 원자 상에 위치하는 경우, R2 및 R3이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 인접하는 탄소 원자 상에 위치하는 경우, R1 및 R2가 함께
    Figure 112007061636137-PCT00537
    (식 중, R19는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타냄)를 형성할 수 있다.
  2. 화학식 Ia로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R) 저해제.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007061636137-PCT00538
    식 중, R1a는 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬티오, -NR4aR5a{식 중, R4a는 상기 R4와 동일한 의미이고, R5a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, -C(=O)R6a[식 중, R6a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -NR7cR7d(식 중, R7c 및 R7d는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내거나, 또는 R7c 및 R7d가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기를 형성함)를 나타냄] 또는 -S(O)2R8a(식 중, R8a는 상기 R8과 동일한 의미임)를 나타내거나, 또는 R4a 및 R5a가 인접하는 질소 원자와 함께 니트로, 치환 또는 비치환된 복소환기 또는 -N=CH-NR9cR9d(식 중, R9c 및 R9d는 각각 상기 R9a 및 R9b와 동일한 의미임)를 형성함} 또는 -C(=O)NR10cR10d(식 중, R10c 및 R10d는 각각 상기 R10a 및 R10b와 동일한 의미임)를 나타내고,
    R2a 및 R3a는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 모노 또는 디(치환 또는 비치환된 저급 알킬)아미노 또는 -C(=O)NR11cR11d(식 중, R11c 및 R11d는 각각 상기 R11a 및 R11b와 동일한 의미임)를 나타내거나, 또는 R2a 및 R3a가 인접하는 탄소 원자 상에 위치하는 경우, R2a 및 R3a가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
  3. 화학식 Ib로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R) 저해제.
    <화학식 Ib>
    Figure 112007061636137-PCT00539
    식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미이다.
  4. 화학식 Ic로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R) 저해제.
    <화학식 Ic>
    Figure 112007061636137-PCT00540
    식 중, R1a, R2a 및 R3a는 각각 상기와 동일한 의미이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R)의 저해 방법.
  6. I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R) 저해제의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
  7. 화학식 II로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112007061636137-PCT00541
    식 중, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이다.
  8. 화학식 IIa로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IIa>
    Figure 112007061636137-PCT00542
    식 중, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이다.
  9. 제8항에 있어서, R4가 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R5가 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, R5가 벤질인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, R5가 -C(=O)R6(식 중, R6은 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제8항 또는 제9항에 있어서, R5가 -C(=O)R6b(식 중, R6b는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타냄)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제8항 또는 제9항에 있어서, R5가 -C(=O)R6c(식 중, R6c는 치환 또는 비치환된 아릴을 나타냄)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제8항 또는 제9항에 있어서, R5가 -C(=O)R6d(식 중, R6d는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타냄)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제8항 또는 제9항에 있어서, R5가 -S(O)2R8(식 중, R8은 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제8항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 화학식 III으로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112007061636137-PCT00543
    식 중, X1, X2, R4, R5, R11a 및 R11b는 각각 상기와 동일한 의미이다.
  19. 화학식 IIIa로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IIIa>
    Figure 112007061636137-PCT00544
    식 중, R4, R5, R11a 및 R11b는 각각 상기와 동일한 의미이다.
  20. 화학식 IIIb로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IIIb>
    Figure 112007061636137-PCT00545
    식 중, R4, R5, R11a 및 R11b는 각각 상기와 동일한 의미이다.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 복소환기를 형성하는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b가 동일하거나 상이하고, 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자이고, R5가 -C(=O)R6d(식 중, R6d는 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  24. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께 니트로를 형성하는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  25. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 화학식 IV로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112007061636137-PCT00546
    식 중, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이고,
    R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐 또는 모노 또는 디(치환 또는 비치환된 저급 알킬)아미노를 나타내거나, 또는 R12 및 R13이 인접하는 탄소 원자 상에 위치하는 경우, R12 및 R13이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하지만, R12 및 R13이 동시에 수소 원자를 나타내는 경우는 없다.
  27. 제26항에 있어서, R12가 메톡시이고, R13이 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  28. 제26항에 있어서, R12 및 R13이 메톡시인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  30. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자이고, R5가 -C(=O)R6c(식 중, R6c는 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  31. 화학식 V로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 V>
    Figure 112007061636137-PCT00547
    식 중, R14는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타내고,
    R15 및 R16은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시를 나타내거나, 또는 R15 및 R16이 인접하는 탄소 원자 상에 존재하는 경우, R15 및 R16이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 를 형성할 수 있다.
  32. 제31항에 있어서, R15 및 R16이 수소 원자인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  33. 화학식 VI으로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 VI>
    Figure 112007061636137-PCT00548
    식 중, R17은 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알킬티오 또는 -C(=O)NR10aR10b(식 중, R10a 및 R10b는 각각 상기와 동일한 의미임)를 나타낸다.
  34. 제33항에 있어서, R17이 -C(=O)NR10aR10b(식 중, R10a 및 R10b는 각각 상기와 동일한 의미임)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  35. 제33항에 있어서, R17이 -C(=O)NR10eR10f(식 중, R10e는 수소 원자를 나타내고, R10f는 치환 또는 비치환된 저급 알킬을 나타냄)인 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  36. 화학식 VII로 표시되는 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 VII>
    Figure 112007061636137-PCT00549
    식 중, R19는 상기와 동일한 의미이다.
  37. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R) 저해제.
  38. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  39. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
  40. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 치료제.
  41. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형암 치료제.
  42. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종 치료제.
  43. 제41항에 있어서, 고형암이 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암, 또는 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암인 고형암 치료제.
  44. 제41항에 있어서, 고형암이 대장암 또는 췌장암인 고형암 치료제.
  45. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학 적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R)의 저해 방법.
  46. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 종양의 치료 방법.
  47. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 조혈기 종양의 치료 방법.
  48. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고형암의 치료 방법.
  49. 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법.
  50. 제48항에 있어서, 고형암이 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암, 또는 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암인 고형암의 치료 방법.
  51. 제48항에 있어서, 고형암이 대장암 또는 췌장암인 고형암의 치료 방법.
  52. I형 인슐린 유사 증식 인자 수용체(IGF-1R) 저해제의 제조를 위한 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
  53. 항종양제의 제조를 위한 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
  54. 조혈기 종양 치료제의 제조를 위한 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
  55. 고형암 치료제의 제조를 위한 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
  56. 다발성 골수종 치료제의 제조를 위한 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
  57. 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암, 또는 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암의 치료제의 제조를 위한 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
  58. 대장암 또는 췌장암의 치료제의 제조를 위한 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 인다졸 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
KR1020077019440A 2005-01-27 2006-01-27 Ｉｇｆ－１ｒ 저해제 KR20070108881A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005020158 2005-01-27
JPJP-P-2005-00020158 2005-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070108881A true KR20070108881A (ko) 2007-11-13

Family

ID=36740474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077019440A KR20070108881A (ko) 2005-01-27 2006-01-27 Ｉｇｆ－１ｒ 저해제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7605272B2 (ko)
EP (1) EP1847532B1 (ko)
JP (2) JPWO2006080450A1 (ko)
KR (1) KR20070108881A (ko)
CN (1) CN101111483B (ko)
AU (1) AU2006209712B2 (ko)
CA (1) CA2596527C (ko)
ES (1) ES2426482T3 (ko)
WO (1) WO2006080450A1 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101432261A (zh) * 2006-05-19 2009-05-13 惠氏公司 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺
CN101484426A (zh) * 2006-06-30 2009-07-15 协和发酵麒麟株式会社 Aurora抑制剂
CN101484427A (zh) * 2006-06-30 2009-07-15 协和发酵麒麟株式会社 Abl激酶抑制剂
JPWO2008020606A1 (ja) * 2006-08-16 2010-01-07 協和発酵キリン株式会社 血管新生阻害剤
WO2008114812A1 (ja) * 2007-03-19 2008-09-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak阻害剤
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
JP2013522215A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 組合わせ抗癌療法
WO2011158931A1 (ja) * 2010-06-17 2011-12-22 協和発酵キリン株式会社 インダゾール誘導体の有用な塩
WO2012026511A1 (ja) * 2010-08-27 2012-03-01 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
WO2012115226A1 (ja) * 2011-02-24 2012-08-30 協和発酵キリン株式会社 癌治療剤
KR102260403B1 (ko) 2013-06-05 2021-06-04 주식회사 씨앤드씨신약연구소 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
LV14985B (lv) * 2013-10-14 2015-06-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Lenalidom&imacr;da ieg&umacr;&scaron;anas process
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
EP3227276B1 (en) 2014-12-02 2021-09-01 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
WO2016144704A2 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitor compounds
WO2016182988A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for treatment of glioma
CA3008663A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations of a selective tyrosine kinase inhibitor (tki) with a mek or erk inhibitor for the treatment of cancer
WO2019018570A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ENTRECTINIB
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
CN109796372B (zh) * 2019-03-13 2020-03-10 中国科学院化学研究所 一种制备多取代烯基脒的方法
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0232059A (ja) * 1988-07-18 1990-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール誘導体
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
ATE449763T1 (de) * 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
AU2002334217B2 (en) * 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
KR20050004214A (ko) * 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
CA2508319A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jnk inhibitors
ATE553092T1 (de) * 2003-07-30 2012-04-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Indazolderivate
AU2004260759B2 (en) * 2003-07-30 2010-04-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Protein kinase inhibitors
FR2864084B1 (fr) * 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
WO2005094823A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｆｌｔ－３阻害剤
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1847532B1 (en) 2013-06-05
ES2426482T3 (es) 2013-10-23
CA2596527A1 (en) 2006-08-03
AU2006209712B2 (en) 2011-06-09
JPWO2006080450A1 (ja) 2008-06-19
WO2006080450A1 (ja) 2006-08-03
US7605272B2 (en) 2009-10-20
CN101111483A (zh) 2008-01-23
CN101111483B (zh) 2011-12-14
EP1847532A4 (en) 2011-06-15
EP1847532A1 (en) 2007-10-24
JP4257389B1 (ja) 2009-04-22
CA2596527C (en) 2013-02-12
JP2009108069A (ja) 2009-05-21
AU2006209712A1 (en) 2006-08-03
US20090054508A1 (en) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070108881A (ko) Ｉｇｆ－１ｒ 저해제
CA3089936C (en) Substituted quinazoline and pyridopyrimidine derivatives useful as anticancer agents
EP2370407B1 (en) Carbazole and carboline kinase inhibitors
KR100738862B1 (ko) 피리미딘 유도체
US7713994B2 (en) Substituted isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones, 1-thioxo,1,4-dihydro-2H-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihyro-3 (2H)-isoquinolones and methods of use thereof
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
ES2340093T3 (es) Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk.
KR101757959B1 (ko) 질소 함유 헤테로아릴 화합물
TWI238163B (en) Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US8026233B2 (en) P38 inhibitors and methods of use thereof
IL199019A (en) History of acylaminopyrazole, processes for their preparation, and their use in drug production
AU2004232981A1 (en) Indazole derivatives as JNK inhibitors
WO2005016927A1 (ja) 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
KR20080011199A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
BR112013029201B1 (pt) Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas
EA025086B1 (ru) Производные индоламида и родственные соединения для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний
JP2011507908A (ja) ベンゾフロピリミジノン
CN116745283A (zh) 用于治疗trpm3介导的病症的杂环衍生物
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
WO2016204261A1 (ja) アミノピラゾール誘導体
CN112778183A (zh) 含氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
TW202342464A (zh) Rna解旋酶dhx9之抑制劑及其用途
TW202340181A (zh) 雜環化合物及其用途
CN112074511A (zh) 取代的苯并二唑及其在治疗中的用途
KR20150130310A (ko) 야누스 키나제 억제제로서의 같은자리 치환된 시아노에틸피라졸로 피리돈

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application