WO2016104617A1 - キノリン誘導体 - Google Patents

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WO2016104617A1
WO2016104617A1 PCT/JP2015/086050 JP2015086050W WO2016104617A1 WO 2016104617 A1 WO2016104617 A1 WO 2016104617A1 JP 2015086050 W JP2015086050 W JP 2015086050W WO 2016104617 A1 WO2016104617 A1 WO 2016104617A1
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alkyl group
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hydrogen atom
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隆之 犬飼
竹内　淳
とも子 康廣
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小野薬品工業株式会社
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to general formula (I) (Wherein all symbols have the same meaning as described below), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof (hereinafter abbreviated as a compound of the present invention). There is.)
  • Axl (also known as UFO, ARK, Tyro7) is a receptor tyrosine kinase belonging to the TAM family (Axl, Mer and Tyro3) cloned from tumor cells.
  • Gas6 growth-arrest-specific protein 6
  • Axl activated by the binding of Gas6 transmits a signal via phosphorylation. Since the signal activates the Erk1 / 2 pathway and the PI3K / Akt pathway, the activation of Axl is known to be involved in pathologies such as cancer, immune system diseases, cardiovascular diseases (non-patented). Reference 1).
  • Axl expression is involved in breast cancer metastasis and prognosis (see Non-Patent Document 2), and Axl is acute myeloid leukemia (AML). It is known that it is involved in the pathological condition of (acute myeloid leukemia) (see Non-Patent Document 3). Therefore, compounds that inhibit Axl activation are considered useful for the treatment of various cancers, immune system diseases, and cardiovascular diseases.
  • the formula (C) Is known as a prophylactic and / or therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (see Patent Document 3).
  • R D represents It represents like; T D represents phenyl and the like; Z D represents N or CR 7D; W D represents a substituted or unsubstituted phenyl, a nitrogen-containing heteroaryl, etc. 6-membered substituted or unsubstituted;
  • X D Represents O, S, S ( ⁇ O), etc .;
  • Y D represents —NR aD C ( ⁇ O) — (CR 3D R 4D ) p —, etc .;
  • R aD represents a hydrogen atom, an alkyl group or the like.
  • R 1D is J 2D represents O or CR 4aD R 4aD ;
  • Q D represents a 1 to 5 membered saturated or partially unsaturated alkyl chain or the like;
  • R 1D may be substituted May be condensed with phenyl or an optionally substituted 5- to 6-membered heterocycle;
  • R 3D and R 4D each independently represents a hydrogen atom, an alkyl, an aryl group, or the like; is R 4aD absent? , Represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc. (however, the definition of each group was excised) ) Is known to be a c-Met inhibitor (see Patent Document 4).
  • R 1E, R 2E and R 4E are independently H, F, Cl, Br, I, CN, represent OR 10E, C1-C12 alkyl or the like;
  • L E is C3-C12 carbocycle,
  • C6 R 5E represents —C ( ⁇ Y E ) R 13E , —C ( ⁇ Y E ) R 10E R 13E , —NR 10E C ( ⁇ Y E ) R 13E, etc .;
  • R 10E Represents H, C1-C12 alkyl, C3-C12 carbocycle, C2-C20 heterocycle, etc .;
  • R 13E represents H, C1-C6 alkyl, etc .;
  • Y E represents O or S (provided that each The definition of the group was excised.))
  • Is known to be a c-Met inhibitor see Patent Document 5).
  • An object of the present invention is to find a compound having Axl inhibitory activity useful for the treatment of cancer such as AML and provide it as a pharmaceutical product.
  • the present inventors have intensively studied to find a compound that strongly inhibits Axl. As a result, they have surprisingly found that the compound of the present invention has a potent Axl inhibitory activity. Was completed.
  • R 1 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 11 , and (2) C3-7 optionally substituted with 1 to 5 R 12 Or (3) a 4 to 7-membered hetero ring optionally substituted with 1 to 5 R 13 ,
  • R 1 is a branched chain alkyl group
  • the C1-3 alkyl groups branched from the same carbon atom together form a C3-7 saturated carbocyclic ring.
  • R 2 is (1) 1-5 which may be substituted C1 ⁇ have 8 alkyl group R 21, (2) 1-5 optionally substituted C2 ⁇ 8 alkenyl group R 22, ( 3) C2-8 alkynyl group optionally substituted with 1 to 5 R 23 , (4) —OR 24 group, (5) C3-7 optionally substituted with 1 to 5 R 25 (6) a 4 to 7-membered hetero ring optionally substituted with 1 to 5 R 26 , (7) a halogen atom, (8) a C (O) R 27 group, or (9) Represents a C (O) NR 28 R 29 group,
  • m is 2 or more
  • R 2 is on an adjacent carbon atom, and R 2 may be substituted with an amino group or a C1-3 alkyl group, or may be substituted with an amino group
  • R 2 bonded to an adjacent carbon atom is taken together with the carbon atom to form a 5- to 7-membered cycl
  • R 1 represents a C1-3 alkyl group
  • R 3 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, or (4) an —OR 31 group
  • R 4 is (1) a C1-4 alkoxy group, (2) a C1-4 haloalkyl group, (3) an —OR 41 group, (4) a C1-4 alkyl group, (5) a C2-4 alkenyloxy group, or ( 6) represents a C2-4 alkynyloxy group
  • R 11 is (1) —OR 101 group, (2) SO 2 R 102 group, (3) NR 103 R 104 group, or (4) C 3-7 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 12 represents (1) a C1-4 alkyl group optionally substituted with an amino group, (2) a C1-4 haloalkyl group, (3) a halogen atom
  • R 13 represents (1) a C1-4 alkyl group optionally substituted with an amino group, (2) a C1-4 haloalkyl group, (3) a halogen atom
  • R 101 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 102 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 103 and R 104 each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 20 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, (4) an oxo group, (5) an —OR 201 group, (6) a COOR 205 group, (7 ) NR 206 R 207 group, or (8) COR 208 group, wherein when two R
  • R 2 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 21 s , and (2) a C2-8 alkenyl optionally substituted with 1 to 5 R 22 s.
  • composition according to the above [7], which is a cancer cell metastasis inhibitor [13] A method comprising administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I) described in [1], a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof.
  • a method of preventing and / or treating an Axl related disease [14] The compound represented by the general formula (I), the salt, the solvate, the N-oxide, or the prodrug thereof according to [1] for the prevention and / or treatment of an Axl-related disease, And [15] A compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or them for producing a preventive and / or therapeutic agent for an Axl-related disease Related to the use of prodrugs.
  • the compound of the present invention has a strong Axl inhibitory activity and has an Axl selective inhibitory activity against a specific kinase, and also has a reduced CYP inhibitory action. It is useful as a therapeutic agent for acute myeloid leukemia with little concern.
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C1-8 alkyl group includes a linear or branched C1-8 alkyl group.
  • methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, isopropyl examples include isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and isomers thereof.
  • the C1-4 alkyl group includes linear or branched C1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and the like.
  • a butyl group is mentioned.
  • the C1-3 alkyl group includes a linear or branched C1-3 alkyl group, and examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, and isopropyl group.
  • the C1-4 haloalkyl group means, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, 2 Means chloroethyl, pentafluoroethyl, 1-fluoropropyl, 2-chloropropyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 4-bromobutyl To do.
  • the C2-8 alkenyl group means, for example, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl groups, and isomers thereof.
  • the C2-4 alkenyl group includes a linear or branched C2-4 alkenyl group, and examples thereof include ethenyl, propenyl, butenyl, and isomers thereof.
  • the C2-3 alkenyl group includes a linear or branched C2-3 alkenyl group, and examples thereof include ethenyl, propenyl, and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynyl group means, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl group, and isomers thereof.
  • the C2-4 alkynyl group includes a linear or branched C2-4 alkynyl group, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl, and isomers thereof.
  • the C1-8 alkylene group includes linear or branched C2-8 alkylene groups such as methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexalene, heptalene, octalene, and the like. Means an isomer of
  • the C2-8 alkenylene group means ethynylene, propynylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, hebutenylene, octenylene, and isomers thereof.
  • the C1-4 alkoxy group includes, for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, or tert-butoxy group.
  • the C2-4 alkenyloxy group means, for example, vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, and isomers thereof.
  • the C2-4 alkynyloxy group means, for example, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, and isomers thereof.
  • the C3-7 carbocycle means a C3-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane. , Cyclohexane, cycloheptane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or a benzene ring.
  • the C5-7 carbocycle means a C5-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane. , Cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or a benzene ring.
  • examples of the C3-7 saturated carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane.
  • the 4- to 10-membered heterocycle is a partially or fully saturated 4- to 10-membered monocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Or a bicyclic heterocycle.
  • the 4- to 7-membered heterocycle is a partially or fully saturated 4- to 7-membered monocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Heterocycle For example, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, Dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, te
  • the 5- to 7-membered cyclic group means a C5-C7 carbocyclic ring and a 5- to 7-membered heterocyclic ring.
  • the C5-7 carbocycle has the same meaning as described above, and the 5- to 7-membered heterocycle includes a 5- to 7-membered unsaturated heterocycle and a 5- to 7-membered saturated heterocycle.
  • Examples of the 5- to 7-membered heterocycle include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine , Tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydro Pyran, dihydrooxepin
  • R 2 is adjacent and R 2 is a substituted 3 ⁇ C1 may be an alkyl group with an amino group or an optionally substituted C2 ⁇ 3 alkenyl group with an amino group
  • R 2 bonded to an adjacent carbon atom may form a 5- to 7-membered cyclic group which may be substituted with 1 to 3 R 20 together with the carbon atom.
  • I is a partial structure of the following general formula (I) (Wherein all symbols have the same meaning as described above), for example, when a plurality of R 2 are alkyl groups as shown in the above formula, together with adjacent carbon atoms, (Wherein all symbols have the same meaning as described above) means that a 5- to 7-membered cyclic group such as a cyclohexane ring is formed.
  • R 1 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 11 s , or (2) optionally substituted with 1 to 5 R 12s.
  • a C3-7 carbocycle is preferred, and benzene is preferred as the C3-7 carbocycle.
  • R 2 is a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 21 , a C2-8 alkenyl group optionally substituted with 1 to 5 R 22 , 1 to five optionally substituted C2 ⁇ 8 alkynyl group R 23, a halogen atom or C (O) R 27 group, are preferred.
  • L is preferably —O—, —NH—, or —C (O) —, more preferably —O—.
  • ring 1 is preferably benzene or pyridine.
  • the two bonds in ring 1 are preferably bonded to the para position.
  • the compound described in the Examples is preferable as the preferable compound, and (1) 5-acetyl-N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide, (2) N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -3,8-Dioxo-2-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-4-isoquinolinecarboxamide, (3) N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) ) Oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-pyrido [3,2-c] azepine-3-car
  • alkyl groups include straight chain and branched chain.
  • geometric isomers in double bonds, rings and condensed rings E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • optical isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms, etc. R, S-form, ⁇ , ⁇ configuration, Enantiomers, diastereomers
  • optically active substances having optical activity D, L, d, l form
  • polar forms high polar form, low polar form
  • optical isomers in the present invention may include not only 100% pure but also other optical isomers of less than 50%.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably water-soluble.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine).
  • inorganic Acid salt hydroochloride, hydrobromide, hydroiodide,
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably low toxic and water soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I). Further, the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) may further be an alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid adduct salt.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, Compound in which the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.); carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) Esterified, amidated compounds (eg, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl esterified, iso
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are represented by the general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Drug Development”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. It may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by the general formula (I) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • the compound of the present invention can be obtained by a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) or the method shown in the Examples. It can manufacture by improving suitably etc. and using them in combination.
  • reaction 1 can be carried out by subjecting the compound represented by general formula (a) and the compound represented by general formula (II) to an aromatic nucleophilic substitution reaction.
  • This aromatic nucleophilic substitution reaction is known, for example, organic solvents (chlorobenzene, N, N-dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t
  • the reaction is carried out at 0 to 200 ° C. in the presence of a catalyst (such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP)) and in the presence or absence of a base (such as sodium hydride) in butyl ether.
  • a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP)
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the reaction 2 is carried out using a compound represented by the general formula (b) in an organic solvent (tetrahydrofuran or the like) in a palladium catalyst (tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloroform complex or the like).
  • a base lithium bis (trimethylsilyl) amide (LHMDS), potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS), sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), etc.
  • a phosphine compound (2-dicyclohexylphosphino-2 Reaction in the presence of ', 6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos), tri-tert-butylphosphine (P (t-Bu) 3 ), etc.
  • Hydrofluoric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc. and react at 0 to 150 ° C. It is carried out by.
  • the arylamine can be produced according to the method for producing an arylamine described in Organic Letters, Vol. 3, No. 17, pages 2729-2732, 2001.
  • reaction 3 can be carried out by subjecting it to an amidation reaction using the compound represented by the general formula (c) and the compound represented by the general formula (d).
  • This amidation reaction is known, for example (1) a method using an acid halide, (2) a method using a mixed acid anhydride, (3) A method using a condensing agent is exemplified.
  • the method using an acid halide is, for example, using a carboxylic acid in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent and an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) and ⁇ 20 C.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • the resulting acid halide in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.)
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the obtained acid halide can be reacted with an amine at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl).
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl
  • ethylamine In the presence of ethylamine, etc., it is reacted with an acid halide (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or an acid derivative (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C., and the resulting mixture
  • an acid halide pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • an acid derivative ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • the reaction is carried out by reacting the acid anhydride with an amine at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • a method using a condensing agent includes, for example, carboxylic acid and amine in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent, with a base (diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine , Triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence or absence of a condensing agent (O- (7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluro Ni hexafluorophosphate (HATU), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridin
  • a deprotection reaction when a protecting group is present in the compound represented by each general formula, a deprotection reaction can be performed as necessary.
  • This deprotection reaction of the protecting group is known and can be performed by the following method. For example, (1) deprotection reaction by alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) metal Deprotection reaction to be used, (6) Deprotection reaction using a metal complex, and the like.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out by using, for example, an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), Performed at 0 to 40 ° C. using an alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof. It is.
  • an alkali metal hydroxide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkaline earth metal hydroxide eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out by using, for example, an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.). , Methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the presence of 2,2,2-trifluoroethanol
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene type (eg, Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or their 2
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel,
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • organic acids eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • mixtures thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran), for example. If necessary, it is carried out at 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed by, for example, trapping reagent in an organic solvent (eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Electrode Eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Metal complexes for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (dichloride), in the presence or absence of phosphine reagents (for example, triphenylphosphine) in the presence of sodium, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • Triphenylphosphine Radium (II), palladium (II), with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) etc.), carried out at 0-40 ° C..
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups, Organic, Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), and trimethylsilyl.
  • TMS triethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • examples include a p-methoxybenzyl group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group.
  • amino-protecting groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group , 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • the protecting group for the hydroxyl group and amino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than those described above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • a compound used as a starting material for example, a compound represented by the general formula (a), (d), or (II) is known or easily produced by a known method. can do.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low and can be used safely as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has Axl inhibitory activity, it can be used as a preventive and / or therapeutic agent for Axl-related diseases in mammals, particularly humans.
  • examples of Axl-related diseases include cancer, kidney disease, immune system disease, and cardiovascular disease.
  • examples of the cancer include acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma, melanoma, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, esophageal adenocarcinoma, Colorectal cancer, renal cell cancer, thyroid cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, stomach cancer, uveal malignant melanoma, ovarian cancer, endometrial cancer, lymphoma, head and neck cancer, liver cancer, sarcoma.
  • renal diseases include, for example, glomerulonephritis, chronic nephritis, IgA nephritis, secondary (secondary) nephritis, nephrotic nephritis, acute renal failure, chronic renal failure, diabetic nephropathy, gout kidney, Examples include interstitial nephritis and pyelonephritis.
  • immune system diseases include psoriasis and rheumatoid arthritis.
  • examples of the cardiovascular disease include atherosclerosis and thrombosis.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has Axl inhibitory activity, it can also be used as a tumor cell metastasis inhibitor.
  • the compound of the present invention 1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, It may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs in order to 2) improve the kinetics / absorption of the compound, reduce the dose, and / or reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention on cancer include, for example, alkylating drugs, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant alkaloid drugs, hormone drugs Platinum compounds, anti-CD20 antibodies, anti-CD52 antibodies, G-CSF preparations, acute promyelocytic leukemia differentiation inducers, kinase inhibitors, topoisomerase inhibitors, aromatase inhibitors, and other anticancer agents.
  • kidney diseases examples include, for example, steroids, immunosuppressive drugs, angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, antiplatelet drugs And anticoagulants.
  • Examples of other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on immune system diseases include, for example, immunosuppressants, steroids, disease-modifying antirheumatic drugs, prostaglandins, and prostaglandins.
  • Immunosuppressants include, for example, immunosuppressants, steroids, disease-modifying antirheumatic drugs, prostaglandins, and prostaglandins.
  • Gin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, metalloprotease inhibitors, anti-TNF- ⁇ preparations, anti-IL-1 preparations, anti-IL-6 preparations and other anti-cytokine protein preparations, cytokine inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory drugs Can be mentioned.
  • drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on cardiovascular diseases include antiplatelet agents, angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, HMG-CoA reductase Inhibitors and thiazolidine derivatives.
  • alkylating agents include, for example, nitrogen mustard-N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, thiotepa, carbocon, busulfan, nimustine hydrochloride, dacarbazine, ranimustine, carmustine, chlorambucil, bendamustine, mecloethanamine Can be mentioned.
  • antimetabolite examples include, for example, methotrexate, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, cytarabine, enositabine, tegafur gimestat otastat potassium, gemcitabine hydrochloride, cytarabine hydrochloride, Examples include ocphosphate, procarbazine hydrochloride, and hydroxycarbamide.
  • anticancer antibiotics include, for example, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, neocalcinostatin, pirarubicin hydrochloride, (epirubicin hydrochloride), idarubicin hydrochloride, chromomycin A3, (hydrochloric acid hydrochloride) ) Bleomycin, pepromycin sulfate, terarubicin, dinostatin stimamarer, gemtuzumab ozogamicin and the like.
  • botanical preparations include vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, irinotecan hydrochloride, etoposide, flutamide, vinorelbine tartrate, docetaxel hydrate, paclitaxel and the like.
  • hormonal agents include, for example, estramustine phosphate sodium, mepithiostane, epithiostanol, goserelin acetate, phosfestrol (diethylstilbestrol phosphate), tamoxifen citrate, toremifene citrate, phadrazole hydrochloride hydrate , Medroxyprogesterone acetate, bicalutamide, leuprorelin acetate, anastrozole, aminoglutethimide, androgen bicalutamide, fulvestrant and the like.
  • platinum compounds include carboplatin, cisplatin, nedaplatin, oxaliplatin and the like.
  • anti-CD20 antibodies examples include, for example, rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetan, and ocrelizumab.
  • anti-CD52 antibodies examples include alemtuzumab, for example.
  • G-CSF preparations include, for example, pegfilgrastim, filgrastim, lenograstim, and narutograstim.
  • Examples of the acute promyelocytic leukemia differentiation inducer include tamibarotene, tretinoin, and an arsenic trioxide preparation.
  • kinase inhibitors include, for example, EGFR inhibitors erlotinib hydrochloride, gefitinib, cetuximab, panitumumab, HER2 inhibitors lapatinib, trastuzumab, BCR-ABL inhibitors imatinib, dasatinib, nilotinib, multikinase inhibition
  • EGFR inhibitors erlotinib hydrochloride
  • gefitinib cetuximab
  • panitumumab HER2 inhibitors lapatinib
  • trastuzumab BCR-ABL inhibitors imatinib, dasatinib, nilotinib
  • multikinase inhibition The drugs sunitinib, vandetanib, crizotinib, sorafenib are listed.
  • topoisomerase inhibitors examples include, for example, topotecan, teniposide, irinotecan, and sobuzoxane.
  • aromatase inhibitors include, for example, exemestane.
  • anticancer agents include, for example, L-asparaginase, octreotide acetate, porfimer sodium, mitoxantrone acetic acid, acegraton, ubenimex, eribulin mesylate, cladribine, krestin, bexarotene, denileukin diftitox, temozolomide, nelarabine, fludarabine, Examples include bevacizumab, pemetrexad, pentostatin, bortezomib, lenalidomide, and folinate calcium.
  • immunosuppressive drugs include azathioprine, ascomycin, everolimus, salazosulfapyridine, cyclosporine, cyclophosphamide, sirolimus, tacrolimus, bucillamine, methotrexate, leflunomide.
  • steroids examples include, for example, amcinonide, hydrocortisone sodium succinate, prednisolone sodium succinate, prednisolone sodium methyl succinate, ciclesonide, difluprednate, betamethasone propionate, dexamethasone, deflazacote, triamcinolone, triamcinolone acetonide, parminolone acetonide, , Hydrocortisone, flumethasone pivalate, prednisolone butyl acetate, budesonide, plasterone sulfate, mometasone furoate, fluocinonide, fluocinolone acetonide, fludroxycortide, flunisolide, prednisolone, alclomethasone propionate, clobetasol propionate, metapionate propionate, propionate Deprodon propionate, propion Fluticasone, beclomethasone propionate, betamethasone, beta
  • angiotensin II antagonist examples include losartan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan and the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors examples include alacepril, imidapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, benazepril hydrochloride, captopril, trandolapril, perindopril erbumine, enalapril maleate, and lisinopril.
  • antiplatelet drugs examples include dipyridamole and dilazep hydrochloride hydrate.
  • anticoagulants examples include warfarin and heparin.
  • disease-modifying antirheumatic drugs include, for example, D-penicillamine, actarit, auranofin, salazosulfapyridine, hydroxychloroquine, bucillamine, methotrexate, leflunomide, robenzarit sodium, aurothioglucose, aurothio maleate Sodium is mentioned.
  • Examples of prostaglandins include, for example, PGE1 preparations (eg: alprostadil alphadex, alprostadil etc.), PGI2 preparations (eg: beraprost sodium etc.), PG receptor agonists, Examples thereof include PG receptor antagonists.
  • Examples of PG receptors include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI2 receptors (IP), TX receptors (TP) and the like. Can be mentioned.
  • prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfapyridine, mesalazine, olsalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carprofen, diphenpyramide, flunoxaprofen, flubiprofen , Indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, parsalmid, piperoxene, piroxicam, piroxicamcinnamate, zaltoprofen, pranoprofen.
  • phosphodiesterase inhibitors include, for example, rolipram, siromilast, Bay 19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cypamfilin (BRL-61063), atizolam (CP-80633), ONO-6126, SCH-355991 YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, and IC-485.
  • anti-TNF- ⁇ preparations include, for example, anti-TNF- ⁇ antibody, soluble TNF- ⁇ receptor, anti-TNF- ⁇ receptor antibody, soluble TNF- ⁇ binding protein, particularly inflimaxib, Etanercept.
  • anti-IL-1 preparations include anti-IL-1 antibodies, soluble IL-1 receptors, anti-IL-1Ra and / or IL-1 receptor antibodies, and particularly anakinra.
  • anti-IL-6 preparations include anti-IL-6 antibody, soluble IL-6 receptor, anti-IL-6 receptor antibody, and in particular, tocilizumab.
  • cytokine inhibitors examples include suplatast tosylate, T-614, SR-31747, and sonatimod.
  • HMG-CoA reductase inhibitors examples include atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin and the like.
  • thiazolidine derivatives examples include pioglitazone, ciglitazone, rosiglitazone, and troglitazone.
  • the concomitant drugs combined with the compound of the present invention include not only those found so far but also those found in the future.
  • the compound of the present invention is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, and microcapsules), powders, granules, and troches.
  • parenteral agents examples include liquids (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye drops) Liquid, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.))), and external preparations (eg, ointment (eye ointment) Etc.), ear drops and the like. These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations and sustained-release preparations. These preparations can be produced by a known method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Oral liquids for oral use are produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying active ingredients in diluents (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used.
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the solid preparation for internal use as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate). Magnesium oxide, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. According to the formulation. Moreover, you may coat
  • an active ingredient as an excipient for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder for example, hydroxy
  • an ointment is manufactured by kneading or melting an active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • glycols e
  • the parenteral injection includes solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above purpose is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 ng to 1000 mg per adult per dose. Or administered parenterally once or several times a day in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult or continuously intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
  • NH silica indicates that CHROMATOREX NH TLC PLATE (catalog number; 3800003) manufactured by Fuji Silysia was used, and the description of DNH silica used CHROMATOREX NH TLC PLATE (catalog number; 3004003) manufactured by Fuji Silysia. Represents the effect.
  • LC-MS / ELSD is as follows: ⁇ Column: Waters ACQUITY C 18 (particle size: 1.7 x 10 -6 m; column length: 30 x 2.1 mm ID); flow rate: 1.0 mL / min; column temperature: 40 ° C; mobile phase (A): 0. 1% formic acid aqueous solution; mobile phase (B): 0.1% formic acid-acetonitrile solution; gradient (describe ratio of mobile phase (A): mobile phase (B)): [0 min] 95: 5; [0. [1 minute] 95: 5; [1.2 minutes] 5:95; [1.4 minutes] 5:95; [1.41 minutes] 95: 5; [1.5 minutes] 95: 5; UV (PDA), ELSD, MS ⁇ I went there.
  • the parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to the IUPAC rules, Advanced Chemistry Development ACD / Name (registered trademark), or according to the IUPAC nomenclature. It is named.
  • Example 1 4-[(6-Chloro-3-pyridinyl) oxy] -6,7-dimethoxyquinoline 4-Chloro-6,7-dimethoxyquinoline (39 g) in a 2 L four-necked flask under a nitrogen stream (CAS registration number: 35654-56-9) in chlorobenzene (400 mL), 6-chloropyridin-3-ol (25 g), 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (64 g) were added, and bath temperature (140 ° C.) For 42 hours. After allowing to cool to room temperature, water (700 mL) and ethyl acetate (1 L) were added to separate the layers.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • Example 2 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinamine
  • THF tetrahydrofuran
  • Example 3 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide 2 at room temperature -Oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (CAS registration number: 868171-81-7) (1.9 g), O- (7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (4.1 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF) (50 mL) and diisopropylethylamine (DIPEA) (2.3 g) was carried out.
  • DMF N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Example 2 The compound prepared in Example 2 (2.7 g) was added and stirred for 21 hours. Water was added to the reaction solution to precipitate a solid. The solid obtained by filtration was washed with ethanol and dried under reduced pressure to obtain the title compound (3.6 g) having the following physical property values.
  • Example 3 (1) to 3 (2) Using the compound prepared in Example 2 and the corresponding carboxylic acid derivative instead of 2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid, the same procedure as in Example 3 was performed. As a result, the following Example compounds were obtained.
  • Example 3 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -5-oxo-2,3-dihydro-1H, 5H-pyrido [3 2,1-ij] quinoline-6-carboxamide
  • Example 4 Methyl 5-acetyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate 5-acetyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (CAS registration number: 88302-06-1) (450 mg) was dissolved in methanol (20 mL), oxalyl chloride (0.43 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated sodium hydrogen carbonate was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Example 5 5-acetyl-6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • dichloromethane 10 mL
  • phenylboric acid 580 mg
  • diacetoxy copper (II) 870 mg
  • pyridine 5.0 mL
  • 4 ⁇ molecular sieves 1.0 g
  • Example 6 5-acetyl-N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro -3-pyridinecarboxamide
  • the title compound (12 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting the compound (20 mg) prepared in Example 5 and the compound (20 mg) prepared in Example 2 to the same intended operation as in Example 3. Obtained.
  • Example 7 4-[(6-Chloro-3-pyridinyl) oxy] -6,7-dimethoxyquinazoline 4-chloro-6,7 dimethoxyquinazoline (CAS registration number: 13790-39-1) under argon atmosphere 8.0 g), DMAP (4.4 g) was added to a DMSO suspension (20 mL) of 6-chloropyridin-3-ol (4.6 g), and the mixture was heated and stirred at a bath temperature (80 ° C.) for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Example 8 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] -2-pyridinamine hydrochloride 1.0 mol of the compound prepared in Example 7 (1.0 g) in THF (15 mL) under an argon atmosphere / L LHDMS (4.7 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloroform complex (140 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (170 mg) were added, and the bath temperature (70 ) For 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, poured into ice water, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 9 5-acetyl-N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro -3-pyridinecarboxamide
  • the title compound (14 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting the compound (25 mg) produced in Example 5 and the compound (28 mg) produced in Example 8 to the same intended operation as in Example 3. Obtained.
  • Example 10 2,2-Dimethylpropyl 5-bromo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate To dichloromethane (60 mL) was added 2,2-dimethylpropyl 5-bromo-2- Using hydroxypyridine-3-carboxylate (2.0 g), phenylboric acid (1.7 g), diacetoxy copper (II) (5.2 g), and pyridine (15 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under an oxygen atmosphere. did. The reaction solution was filtered through Celite to remove insoluble solids, diluted with dichloromethane, and the organic layer was washed with water and 1 mol / L hydrochloric acid. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off by concentration under reduced pressure to obtain the title compound (1.5 g) having the following physical property values. MS (M + H): 364.
  • Example 11 2,2-Dimethylpropyl 5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-in-1-yl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate 10 (100 mg) was dissolved in acetonitrile (10 mL), 2-methyl-3-butyn-2-ol (51 mg), tris (tert-butyl) phosphine (1.0 mL), tetrakis (triphenylphosphine) Palladium (0) (32 mg), copper (I) iodide (3.0 mg) and triethylamine (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 16 hr.
  • Example 12 5- (3-Hydroxy-3-methylbut-1-in-1-yl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • Compound prepared in Example 11 50 mg was dissolved in a mixed solvent of methanol / water (4: 1, 3.5 mL), lithium hydroxide monohydrate (4.0 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the organic layer was extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (32 mg) having the following physical data.
  • Example 13 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -5- (3-hydroxy-3-methyl-1-butyn-1-yl) -2 -Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide trifluoroacetate Using the compound prepared in Example 12 (25 mg) and the compound prepared in Example 2 (25 mg), The title compound (10 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same intended operation.
  • Examples 13 (1) to 13 (2) The following example compound was obtained by subjecting the corresponding quinoline derivative instead of the compound produced in Example 2 and the compound produced in Example 12 to the same operation as in Example 3.
  • Example 13 5- (3-hydroxy-3-methyl-1-butyn-1-yl) -N- ⁇ 5-[(7-methoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ - 2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.86 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.60, 2.00, 3.97, 6.43, 7.23, 7.38-7.44, 7.51-7.59, 7.81, 8.20-8.26, 8.46, 8.61, 8.71, 12.24.
  • Example 14 3-Bromo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -2 (1H) -pyridinone 3-Bromo-5- (trifluoromethyl) pyridin-2 (1H) -one (1.0 g)
  • the title compound (1.1 g) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 10.
  • Example 15 Methyl 2-oxo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylate
  • DMF 8.0 mL
  • methanol 8.0 mL
  • a mixed solvent 8.0 mL
  • Palladium (II) acetate 36 mg
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene 88 mg
  • triethylamine (0.33 mL) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 16 hours under a carbon monoxide atmosphere (100 psi). .
  • Example 16 2-Oxo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid
  • the compound prepared in Example 15 (100 mg) was dissolved in THF (2 mL).
  • Sodium trimethylsilanolate (38 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the resulting precipitate was washed with THF to obtain the title compound (45 mg) having the following physical property values.
  • Example 17 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1,2-dihydro -3-Pyridinecarboxamide
  • Examples 17 (1) to 17 (2) The following example compound was obtained by subjecting the corresponding quinoline derivative instead of the compound produced in Example 2 and the compound produced in Example 16 to the same operation as in Example 3.
  • Example 17 N- ⁇ 5-[(7-methoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1,2- Dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.93 minutes); 1 H-NMR (CD 3 OD): ⁇ 3.97, 6.44, 7.19-7.25, 7.38-7.50, 7.53-7.67, 8.02-8.06, 8.22, 8.26, 8.47, 8.61, 8.90, 12.08.
  • Example 17 (2): N- ⁇ 5-[(6-methoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1,2- Dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.88 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 3.96, 6.54, 7.39-7.44, 7.56-7.60, 8.00, 8.02-8.04, 8.27, 8.47, 8.56, 8.89, 12.07.
  • Example 18 Methyl 5- (1-ethoxyethenyl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate Methyl 5-bromo-2-oxo-1-phenyl-1,2- Dihydropyridine-3-carboxylate (CAS Registry Number: 381248-02-8) (100 mg) and tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (0.11 mL) were dissolved in 1,4-dioxane (2 mL) and palladium (0 ) Tetrakis (triphenylphosphine) (8 mg) was added and stirred in a sealed tube at 100 ° C. for 16 hours.
  • Example 19 Methyl 5-acetyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate
  • THF 5 mL
  • 2 mol / L hydrochloric acid 2 mL
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (80 mg) having the following physical data.
  • Example 20 5-acetyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • the compound prepared in Example 19 (80 mg) was mixed with THF / water (4: 1, 5 mL). And lithium hydroxide monohydrate (62 mg) was added and allowed to stir at room temperature for 16 hours.
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the organic layer was extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (50 mg) having the following physical data.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 2.59, 7.39-7.42, 7.58-7.62, 8.47, 9.07.
  • Example 21 5-acetyl-N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridine Carboxamide
  • the title compound (17.5 mg) having the following physical properties was obtained by subjecting the compound (50 mg) prepared in Example 20 and the compound (50 mg) prepared in Example 2 to the same operation as in Example 3. ) (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.73 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.60, 4.05, 6.47, 7.53-7.60, 8.27, 8.46, 8.47, 8.49, 8.52, 9.20, 12.00.
  • Example 22 Ethyl 6- (tert-butoxycarbonyl) -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate at room temperature , Tert-butyl 2,4-dioxopiperidine-1-carboxylate (CAS registration number: 845267-78-9) (3.0 g) was dissolved in DMF, and tert-butoxypotassium (13 g), ethyl (2E)- 2-Cyano-3-ethoxyprop-2-enoate (CAS registration number: 94-05-3) (2.4 g) was added and stirred for 21 hours.
  • Tert-butoxypotassium 13 g
  • ethyl (2E)- 2-Cyano-3-ethoxyprop-2-enoate CAS registration number: 94-05-3
  • Example 23 6- (tert-Butoxycarbonyl) -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid
  • the compound prepared in Example 22 66 mg
  • aniline 36 mg
  • the solid precipitated from the reaction solution was collected by filtration with a Kiriyama funnel, washed with ethanol, and the obtained residue was dried under reduced pressure to obtain the title compound (84 mg) having the following physical property values.
  • Example 24 2-Methyl-2-propanyl 3-( ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ carbamoyl) -2,5-dioxo-1-phenyl-1 , 5,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridine-6 (2H) -carboxylate
  • the title compound (46 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same procedure as in 3.
  • Example 25 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8 -Hexahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide
  • the compound prepared in Example 24 (40 mg) was dissolved in dichloromethane (3 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with dichloromethane.
  • Example 26 Ethyl 3-anilino-3-oxopropanoate After adding aniline (3.1 g), DMAP (0.61 g), triethylamine (5.1 mL), dichloromethane (25 mL) to a 300 mL 3-diameter eggplant flask, ice In a bath, a solution of ethyl malonyl chloride (5.0 g) in dichloromethane (25 mL) was added dropwise over 20 minutes. After stirring for 30 minutes, water was added and dichloromethane was distilled off under reduced pressure.
  • Example 27 Ethyl 2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine-3-carboxylate
  • the compound prepared in Example 26 (560 mg) was dissolved in toluene (10 mL), and 3- Bromopyridine-4-carbaldehyde (500 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (120 mg), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (160 mg) and cesium carbonate ( 1800 mg) was added and stirred at 150 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 28 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine-3 -Carboxamide
  • Example 3 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine-3 -Carboxamide
  • Example 29 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2 (1H) -one 1,7-naphthyridin-2 (1H) -one (CAS Registry Number: 54920-82 -0) (900 mg) was added ethanol (20 mL) and benzyl bromide (0.8 mL), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 18 hours. After cooling to 0 ° C., sodium borohydride (1100 mg) was added and stirred for 10 minutes at 0 ° C., then hydrochloric acid was added and stirred for 90 minutes at room temperature.
  • Example 30 5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthyridin-2 (1H) -one trifluoroacetate salt
  • the compound prepared in Example 29 (800 mg) was dissolved in methanol (10 mL), Fluoroacetic acid (0.27 mL) and palladium carbon (160 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen gas atmosphere.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (800 mg) having the following physical data.
  • Example 31 tert-Butyl 2-oxo-2,5,6,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-7 (1H) -carboxylate
  • THF 10 mL
  • triethylamine 1.3 mL
  • di-tert-butyl dicarbonate 0.85 mL
  • Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 32 tert-Butyl 3-Bromo-2-oxo-2,5,6,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-7 (1H) -carboxylate
  • the compound prepared in Example 31 (490 mg) was converted to DMF. (5 mL), N-bromosuccinimide (360 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, water was added, and the organic layer was extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (560 mg) having the following physical data.
  • Example 33 7-tert-butyl 3-methyl 2-oxo-1-phenyl-2,5,6,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-3,7 (1H) -dicarboxylate in Example 32
  • the title compound (96 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the produced compound (1400 mg) to the same intended operation as in Example 10 ⁇ Example 14.
  • (LC-MS / ELSD): (Retention time: 1.01 minutes); TLC: Rf 0.54 (hexane: ethyl acetate 1: 1).
  • Example 34 tert-butyl 3-( ⁇ 5-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy] pyridin-2-yl ⁇ carbamoyl) -2-oxo-1-phenyl-2,5,6 , 8-Tetrahydro-1,7-naphthyridine-7 (1H) -carboxylate
  • the title compound (29 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the produced compound (17 mg) to the same procedure as in Example 3.
  • TLC: Rf 0.83 (ethyl acetate: methanol 10: 1, NH silica); (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.95 minutes).
  • Example 35 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy] pyridin-2-yl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8 -Hexahydro-1,7-naphthyridine-3-carboxamide trifluoroacetate salt
  • the compound prepared in Example 34 25 mg was dissolved in dichloromethane (1 mL), trifluoroacetic acid (0.03 mL) was added, and room temperature was added. For 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (28 mg) having the following physical property values.
  • Example 36 7- (2-Butinoyl) -N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2,5 , 6,7,8-Hexahydro-1,7-naphthyridine-3-carboxamide
  • the title compound (8.0 mg) having the following physical data is obtained by subjecting the compound (25 mg) and 2-butyric acid (3.6 mg) produced in Example 35 to the same intended operations as in Example 3. It was.
  • Example 37 3-Chlorocyclohex-2-en-1-one A solution of cyclohexane-1,3-dione (CAS registration number: 504-02-9) (5.0 g) in dichloromethane (230 mL) in an ice bath. , Methanesulfonyl chloride (3.5 mL) and potassium carbonate (19 g) were added and stirred for 4 hours. The reaction mixture was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure until the solution reached about 150 mL.
  • Example 38 2-Cyano-2- (3-oxocyclohex-1-en-1-yl) acetamide
  • sodium hydride 550 mg
  • diethylene glycol dimethyl ether 5.0 mL
  • 2-cyanoacetamide 1.2 g
  • diethylene glycol dimethyl ether 7.0 mL
  • a solution of the compound prepared in Example 37 (1.2 g) in diethylene glycol dimethyl ether (13 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 8 hours.
  • the reaction mixture was poured into aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Example 39 3,8-Dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahydroisoquinoline-4-carbonitrile N, N-dimethylformamide (16 mL) of the compound prepared in Example 38 (830 mg) N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (740 ⁇ L) was added to the solution and stirred for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethyl acetate and collected by filtration to give the title compound (350 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.52 (ethyl acetate); 1 H-NMR (CD 3 OD): ⁇ 2.10-2.20, 2.62, 3.08, 8.35.
  • Example 40 3,8-Dioxo-2-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydroisoquinoline-4-carbonitrile
  • Dichloromethane solution (12 mL) of the compound prepared in Example 39 300 mg
  • phenylboronic acid (780 mg), 4 ⁇ molecular sieve (300 mg), copper (II) acetate (580 mg) and pyridine (520 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred overnight.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 41 3,8-Dioxo-2-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydroisoquinoline-4-carboxylic acid To the compound prepared in Example 40 (20 mg), water (0.1 mL) ) And concentrated sulfuric acid (0.1 mL) were added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydroxide and washed with ethyl acetate. To the aqueous layer was added aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 42 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -3,8-dioxo-2-phenyl-2,3,5,6,7,8 -Hexahydro-4-isoquinolinecarboxamide
  • the title compound (4.0) having the following physical property values was obtained by subjecting the compound (6.3 mg) prepared in Example 41 and the compound (6.6 mg) prepared in Example 2 to the same target operations as in Example 3. mg).
  • Example 42 N- ⁇ 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -3-fluorophenyl ⁇ -3,8-dioxo-2-phenyl-2,3,5,6 , 7,8-Hexahydro-4-isoquinolinecarboxamide
  • Example 43 Methyl 2-oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxylate
  • Methyl 2-oxopyran-3-carboxylate (CAS Registry Number: 25991-27- 9) (8.4 g) and (1S) -1-phenylethylamine (7.9 g) were dissolved in DMF (100 mL) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (14 g) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (0.67 g) was added and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 45 5-iodo-2-oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • the compound prepared in Example 44 (3.0 g) was dissolved in dichloromethane (12 mL). ), Trifluoroacetic acid (12 mL) and N-iodosuccinimide (3.3 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with sodium thiosulfate, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 46 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -5-iodo-2-oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl]- 1,2-Dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 47 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl] -1,2- Dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 46 (100 mg) was dissolved in ethanol (4 mL), 10% palladium-carbon (20 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 48 Ethyl 3-anilino-3-oxopropanoate Add aniline (3.1 g), 4-dimethylaminopyridine (0.61 g), triethylamine (5.1 mL) and dichloromethane (25 mL) to a 300 mL 3-diameter flask. Then, a solution of ethyl malonyl chloride (5.0 g) in dichloromethane (25 mL) was added dropwise over 20 minutes in an ice bath. After stirring for 30 minutes, water was added and dichloromethane was distilled off under reduced pressure.
  • Example 49 6-Methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid
  • the compound prepared in Example 48 (5.8 g), (E) -4- Methoxy-3-buten-2-one (3.1 g), 20% sodium ethoxide solution in ethanol (11.4 g), and methanol (30 mL) were added. After refluxing for 16 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequently, 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL) and methanol (30 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • Example 50 Methyl 6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylate
  • the compound prepared in Example 49 (2.9 g), methanol (29 mL), in a 200 mL eggplant flask, Ethyl acetate (29 mL) and trimethylsilyldiazomethane were added.
  • the title compound (2.9 g) having the following physical data was obtained by evaporating the solvent under reduced pressure.
  • TLC Rf 0.34 (ethyl acetate); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.04, 3.88, 6.22, 7.18, 7.50, 8.20.
  • Example 51 Methyl 5-bromo-6- (bromomethyl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylate
  • N-bromosuccinimide 3.1 g
  • benzoyl peroxide 40 mg
  • carbon tetrachloride 36 mL
  • Example 52 Methyl 6-[(bis ⁇ [(2-methyl-2-propanyl) oxy] carbonyl ⁇ amino) methyl] -5-bromo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3- Pyridinecarboxylate Compound prepared in Example 51 (2.5 g), di-tert-butylimidodicarbonate (Boc 2 NH) (1.6 g), potassium carbonate (1.7 g), DMF (30 mL) in a 100 mL eggplant flask Was added.
  • Example 53 6-[(bis ⁇ [(2-methyl-2-propanyl) oxy] carbonyl ⁇ amino) methyl] -5-bromo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridine
  • 2N aqueous sodium hydroxide solution (14 mL) 2N aqueous sodium hydroxide solution (14 mL)
  • methanol 14 mL
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the precipitated powder was collected by filtration and dried to give the title compound (2.3 g) having the following physical data.
  • TLC Rf 0.57 (ethyl acetate);
  • Example 54 Bis (2-methyl-2-propanyl) ⁇ [3-bromo-5-( ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ carbamoyl) -6- Oxo-1-phenyl-1,6-dihydro-2-pyridinyl] methyl ⁇ imide dicarbonate
  • Example 3 using the compound prepared in Example 53 (530 mg) and the compound prepared in Example 2 (300 mg) The title compound (770 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting the same procedure to that described above.
  • Example 55 6- (aminomethyl) -N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro- 3-Pyridinecarboxamide
  • the compound produced in Example 54 (100 mg) was dissolved in ethanol (2 mL), 10% palladium-carbon (100 mg) and 1 mol / L hydrochloric acid (0.6 mL) were added, and the mixture was heated at 60 ° C. under a hydrogen atmosphere. For 3 hours. After confirming disappearance of the raw materials, the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 56 6-[(2-butinoylamino) methyl] -N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl- 1,2-Dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the title compound (38 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the compound (45 mg) produced in Example 55 to the same intended operation as in Example 36. It was.
  • Example 57 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy] pyridin-2-yl ⁇ -5-iodo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3 —Carboxamide
  • the title compound (1.3 g) having the following physical data was obtained by subjecting the compound (1.4 g) produced in Example 3 to the same target operation as in Example 45.
  • TLC: Rf 0.50 (hexane: ethyl acetate 4: 1);
  • Example 58 2-methyl-2-propanyl ⁇ 3- [5-( ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ carbamoyl) -6-oxo-1-phenyl -1,6-Dihydro-3-pyridinyl] -2-propin-1-yl ⁇ carbamate
  • N, N-dimethylformamide (5.0 mL) N-Boc-propargyl Amine (220 mg), copper (I) iodide (13 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (81 mg), N, N-diisopropylethylamine (360 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred overnight under an argon atmosphere.
  • Example 59 2-methyl-2-propanyl ⁇ 3- [5-( ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ carbamoyl) -6-oxo-1-phenyl -1,6-Dihydro-3-pyridinyl] propyl ⁇ carbamate
  • the title compound having the following physical property values ( 200 mg) was obtained.
  • Example 60 5- (3-aminopropyl) -N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2- Dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • TLC Rf 0.11 (ethyl acetate, NH silica); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.75-1.88, 2.67, 2.77-2.85, 4.05, 6.46, 7.38-7.59, 8.25, 8.46, 8.50, 8.64, 12.57.
  • Example 61 5- [3- (2-Butinoylamino) propyl] -N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1- Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the title compound (44 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the compound (89 mg) prepared in Example 60 to the same intended operation as in Example 36. Got.
  • Example 62 Ethyl 2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-2H-chromene-3-carboxylate 1,3-cyclohexanedione (CAS Registry Number: 504-02-9) at room temperature (13 g )
  • N N-dimethylformamide
  • tert-butoxypotassium 13 g
  • ethyl (E) -2-cyano-3-ethoxy-2-propenoate (CAS registration number: 94-05) -3) (20 g) was added and stirred for 21 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and 2N aqueous hydrochloric acid solution was added and stirred.
  • Example 63 2,5-Dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid
  • the compound prepared in Example 62 (10.00 g) at room temperature with ethanol (200 mL) ), Aniline (3.94 g) was added, and the mixture was stirred for 6 hours.
  • the solid precipitated from the reaction solution was filtered with a Kiriyama funnel, washed with ethanol, and the resulting residue was dried under reduced pressure at 60 ° C.
  • the title compound (4.01 g) having the following physical data was obtained.
  • Example 64 (5E) -5- (hydroxyimino) -4-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid
  • Example 63 The prepared compound (140 mg) and hydroxylamine hydrochloride (210 mg) in pyridine (1.0 mL) were heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with 1 mol / L hydrochloric acid. The obtained organic layer was concentrated to obtain the title compound (150 mg) having the following physical property values.
  • Example 65 N- ⁇ (5E) -5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -5- (hydroxyimino) -2-oxo-1-phenyl-1, 2,5,6,7,8-Hexahydro-3-quinolinecarboxamide Using the compound (65 mg) prepared in Example 64 and the compound (50 mg) prepared in Example 2, the same purpose as in Example 3 was used. By subjecting to operation, the title compound (59 mg) having the following physical property values was obtained.
  • Example 66 N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-2,5,6,7,8,9 -Hexahydro-1H-pyrido [3,2-c] azepine-3-carboxamide
  • Triethylamine 9 ⁇ L
  • dimethylaminopyridine 0. mg
  • paratoluenesulfonyl chloride 13 mg
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • a 50% trifluoroacetic acid-dichloromethane solution (2 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was heated with stirring in an oil bath at 70 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Chromatolex DNH, ethyl acetate: methanol 1: 0 ⁇ 20: 1) to obtain the title compound (12 mg) having the following physical property values.
  • Example 67 Diethyl (4-bromo-2-nitrobenzylidene) propanedioate 4-Bromo-2-nitrobenzaldehyde (CAS registration number: 5551-12-2) (2.0 mg) was dissolved in acetic anhydride (40 mL). , Diethyl malonate (1.4 g) and potassium carbonate (1.8 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hr. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, poured into ice-cold water, and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (3.2 g) containing the title compound, which was used in the next reaction without purification.
  • Example 68 Ethyl 7-bromo-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate
  • the crude product prepared in Example 67 (2.8 g) was dissolved in acetic acid (24 mL) and iron powder (4.2 g) was added and stirred at 80 ° C. for 4 hours.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with tert-butyl methyl ether to give the title compound (1.2 g) having the following physical data.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 1.45, 4.45, 7.34-7.41, 7.48-7.56, 8.50, 10.94.
  • Example 69 Ethyl 7-bromo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate
  • phenylboric acid 1.0 g
  • dichloromethane 200 mL
  • Diacetoxycopper (II) 1.5 g
  • pyridine 4.0 mL
  • 4 mol molecular sieves 4 mol molecular sieves were added, and the mixture was stirred at room temperature for 64 hours under an oxygen atmosphere.
  • the reaction solution was filtered through Celite to remove insoluble solids, diluted with dichloromethane (200 mL), and the organic layer was washed with water.
  • Example 70 Ethyl 7-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate prepared in Example 69 in 1,4-dioxane (30 mL) The compound (800 mg), tert-butyl carbamate (380 mg), cesium carbonate (2.1 g) and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (150 mg) were added, and after substitution with nitrogen, acetic acid Palladium (19 mg) was added and stirred in a sealed tube at 100 ° C. for 3 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 71 7-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Conducted using the compound prepared in Example 70 (880 mg). The title compound (650 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same intended operation as in Example 12.
  • Example 72 Di-tert-butyl [3-( ⁇ 5-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy] pyridin-2-yl ⁇ carbamoyl) -2-oxo-1-phenyl-1, 2,3,4-Tetrahydroquinolin-7-yl] imide dicarbonate Using the compound (100 mg) prepared in Example 71 and the compound (140 mg) prepared in Example 2, the same purpose as in Example 3 To give the title compound (190 mg) having the following physical property values. MS (M + H): 660
  • Example 73 7-amino-N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-quinoline Carboxamide
  • the title compound (150 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the compound (190 mg) produced in Example 72 to the same intended operation as in Example 25.
  • Example 73 (1) 7-amino-N- ⁇ 5-[(7-methoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3- Quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.78 min); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 4.01, 4.23, 5.80, 6.54, 6.62, 7.53-7.67, 7.54-7.67, 8.22, 8.29, 8.54, 8.69, 8.95, 12.50.
  • Biological Experimental Example 1 Measurement of Axl inhibitory activity (in vitro test) The measurement of the Axl enzyme inhibitory activity was performed by LanthaScreen (registered trademark) system (Invitrogen) according to the attached instructions. The reagents used are shown below.
  • Reaction buffer A solution containing 50 mmol / L HEPES (pH 7.5), 0.01% Brij35, 10 mmol / L MgCl 2 and 1 mmol / L EGTA was prepared using purified water.
  • Test substance solution A DMSO solution of each concentration of a test compound was diluted 20 times with a reaction buffer to prepare a solution containing a test compound having a concentration 5 times the final concentration.
  • Enzyme solution A solution containing 400 ng / mL Axl enzyme was prepared using a reaction buffer.
  • Substrate solution A solution containing 45 ⁇ mmol / L ATP and 500 nmol / L Fluorescein-Poly GT (Invitrogen) was prepared using a reaction buffer.
  • Detection solution A solution containing 20 mM EDTA and 4 nM PY20 (Invitrogen) was prepared using Dilution B (Invitrogen).
  • a DMSO solution of 10 mmol / L of the test compound was dispensed into a 96-well plate (Nunc), and a 3-fold common ratio dilution series was prepared with DMSO.
  • a reaction buffer containing DMSO was added to the blank group and the medium group, and 5 ⁇ L of the test substance solution was added to the test substance group.
  • a reaction buffer was added to the Blank group, and 10 ⁇ L of each well was added to the medium group and the test compound group, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. After completion of the stirring, 10 ⁇ L of the substrate solution was added to each well and stirred for 1 hour at room temperature under light shielding.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the value of 50% inhibition rate (IC50 value) of the test compound was calculated from an inhibition curve based on the inhibition rate at each concentration of the test compound.
  • the IC50 values of the compounds of Example 21, Example 42, Example 66, Example 73, Example 28 and Example 36 are 0.0015 ⁇ M, 0.0035 ⁇ M, 0.0015 ⁇ M, 0.004 ⁇ M, 0.0013 ⁇ M and 0.0015 ⁇ M.
  • Comparative compound A Biological Example 2 Measurement of growth inhibition rate using mouse pro-B cell line stably expressing Axl (Ba / F3 Axl) A 0.1 mmol / L test compound in DMSO was dispensed into a 96-well plate, Further, a dilution series having a common ratio of 3 times was prepared with DMSO. A DMSO solution of each concentration of the test compound was further diluted 500 times with RPMI 1640 medium (containing 10% HI-FBS and 1% penicillin) to prepare a test compound dilution solution containing the test compound at a concentration 500 times the final concentration.
  • RPMI 1640 medium containing 10% HI-FBS and 1% penicillin
  • RPMI medium for the Blank group In each well of a 96-well plate for measurement (BD Bioscience), RPMI medium for the Blank group, RPMI medium containing 0.2% DMSO for the medium group, and 50 ⁇ L each of the test compound dilution solution for the test compound group Added.
  • Ba / F3 Axl was diluted with a medium to a density of 2 ⁇ 10 5 cells / mL to prepare a cell suspension.
  • RPMI medium is added to the Blank group, and 50 ⁇ L of the cell suspension is added to the vehicle group and the test compound group, and the plate is allowed to stand at 37 ° C. and 5% CO 2 for 48 hours. did.
  • RLU relative light unit
  • the value of 50% inhibition rate (IC50 value) of the test compound was calculated from an inhibition curve based on the inhibition rate at each concentration of the test compound.
  • the IC50 values of the compounds of Example 21, Example 42, Example 66, Example 73, Example 28 and Example 36 are 0.00096 ⁇ M, 0.0042 ⁇ M, 0.0057 ⁇ M, 0.00076 ⁇ M, 0.00099 ⁇ M and 0.00047 ⁇ M.
  • Comparative Compound A was> 10 ⁇ M.
  • Biological Example 3 Evaluation of kinase selectivity (in vitro test) In the same manner as in Biological Example 1, the value of the 50% inhibition rate (IC50 value) of the test compound against KDR kinase was measured. The Axl selective inhibitory activity against KDR of the test compound was calculated based on the ratio of the IC50 values and was as shown in Table 1 below.
  • the test compound the compound of the present invention was used in Example 21, Example 42, Example 66, and Example 28, and the comparative compound was the compound of Example 74 described in Patent Document 5 (Comparative Compound B) having the following structure, And the compound of Example 92 (Comparative Compound C) was used.
  • KDR is a kinase also called vascular endothelial growth factor receptor type 2 (VEGF Receptor 2), and it is known that inhibition of KDR may cause a side effect of increasing blood pressure (Hypertension, Vol. 39, 1095-1100 pages, 2002). Therefore, it was suggested that the compound of the present invention is an excellent compound that can avoid side effects such as hypertension that are concerned with the comparative compound.
  • VEGF Receptor 2 vascular endothelial growth factor receptor type 2
  • Biological Example 4 Determination of inhibitory activity of drug metabolizing enzyme (human CYP2C8 inhibitory action) The reaction was performed on a 384 well plate.
  • the positive control substance (CYP2C8: quercetin) was adjusted to a final concentration of 300 times with DMSO (CYP2C8: 22.5 and 225 ⁇ mol / L), and a solution diluted 75 times with purified water containing 2.7% acetonitrile was prepared (CYP2C8). : 0.3 and 3 ⁇ mol / L).
  • the test compound was adjusted to 0.3 and 3 mmol / L with DMSO, diluted 75-fold with purified water containing 2.7% acetonitrile, and adjusted to 4 and 40 ⁇ mol / L.
  • potassium phosphate buffer pH 7.4
  • magnesium chloride 5 mol / L
  • substrate CYP2C8: Luciferin-ME, 150 ⁇ mol / L
  • E. coli expression system liver microsomal CYP2C8 (Cypex, 30 pmol / L) were added.
  • the reaction mixture was prepared (numerical values are final concentrations). 8 ⁇ L of this reaction mixture, 4 ⁇ L of the test compound and positive control substance solution prepared above, and NADPH production system solution (5.2 mM NADP, 13.2 mM glucose 6-phosphate, 1.6 U / mL glucose 6-phosphate dehydrogenase) were added to each well. The reaction was started by adding 4 ⁇ L and incubated at 37 ° C.
  • the inhibition rate was calculated as the rate of decrease in luminescence intensity (inhibition rate) when compared with a control in which DMSO was added instead of the test compound solution and reacted.
  • the IC50 value is ⁇ 1 ⁇ M when the inhibition rate is 50% or more at 1 ⁇ mol / L and> 10 ⁇ M when the inhibition rate is 50% or less at 10 ⁇ mol / L, and during that time (less than 50% at 1 ⁇ mol / L and 10 ⁇ mol / L) (In the case of 50% or more) was calculated by the following formula.
  • the IC50 value of the compound of the present invention was measured by the above measuring method.
  • the IC50 values of CYP2C8 were both> 10 ⁇ M. Therefore, it was found that the compound of the present invention has a low CYP inhibitory action.
  • Formulation Example 1 The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 10 mg of the active ingredient. N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -3,8-dioxo-2-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro- 4-isoquinolinecarboxamide ... 100g ⁇ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant): 20g ⁇ Magnesium stearate (lubricant): 10g ⁇ Microcrystalline cellulose: 870 g
  • Formulation Example 2 The following components were mixed by a conventional method, filtered through a dust removal filter, filled in 5 ml aliquots, and sterilized by heating in an autoclave to obtain 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient per ampoule.
  • the compound of the present invention has potent Axl inhibitory activity, it is useful for the treatment of Axl-related diseases such as cancer, kidney disease, immune system disease, and circulatory system disease.

Abstract

　一般式（Ｉ）で示されるキノリン骨格を有する化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有することから、Ａｘｌ関連疾患、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫等の癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患の治療剤となり得る。

Description

キノリン誘導体
　本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
　Ａｘｌ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７）は、腫瘍細胞からクローニングされたＴＡＭファミリー（Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）に属する受容体型チロシンキナーゼである。細胞増殖停止時に特異的に発現する遺伝子としてクローニングされたＧａｓ６（growth-arrest-specific protein 6）が、Ａｘｌのリガンドとして知られている。Ｇａｓ６の結合により活性化されたＡｘｌは、リン酸化を介してシグナルを伝達する。そのシグナルは、Ｅｒｋ１／２経路やＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化するため、Ａｘｌの活性化は、癌、免疫系疾患、循環器系疾患等の病態に関与することが知られている（非特許文献１参照）。
　特に、Ａｘｌと各種癌との関連はよく知られており、例えば、Ａｘｌの発現が、乳癌の転移や予後に関与していること（非特許文献２参照）、Ａｘｌが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ; acute myeloid leukemia）の病態に関与していること（非特許文献３参照）等が知られている。したがって、Ａｘｌの活性化を阻害する化合物は、各種癌、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用であると考えられる。
　ところで、本発明化合物の先行技術として、一般式（Ａ）
（式中、ＸAは－ＣＲ12AまたはＮを表し；ＢAはＯ、Ｓ、－ＳＯ等を表し；ＡAは－ＣＲdAまたはＮを表し；ＤAは－ＣＲeAまたはＮを表し；各Ｒ1Aは、独立して水素原子、ハロゲン、シアノ等を表し；Ｒ3aAは水素原子、アルキル、アリール等を表し；Ｒ6AおよびＲ7Aは独立して、水素原子、ハロゲン、－ＯＲ13A等を表し；Ｒ13Aは水素原子、アルキル等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤であることが知られている（特許文献１参照）。
　また、一般式（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、ＸBは酸素原子または硫黄原子；ＹBおよびＺBは独立してＣＨまたはＮを表し；Ｒ1Bは水素原子、ハロゲン原子、シアノ等を表し；Ｒ2Bは水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｒ3BおよびＲ4Bは独立して水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ11B等を表し、Ｒ5Bは水素原子、ＯＲ11B等を表し、Ｒ6Bは水素原子、ハロゲン原子等で置換されていてもよい直鎖、分岐鎖、または環状Ｃ１－６アルキル基等を表し、Ｒ11Bは直鎖、分岐鎖、または環状Ｃ１－６アルキル基等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤であることが知られている（特許文献２参照）。
　一方、キノリン骨格を有する、式（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で示される化合物が、ＡＳＫ１阻害活性を有し、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の予防および／または治療剤として知られている（特許文献３参照）。
　さらに、一般式（Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、ＲDは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 等を表し；ＴDはフェニル等を表し；ＺDはＮまたはＣＲ7Dを表し；ＷDは置換または非置換のフェニル、置換または非置換の６員の窒素含有ヘテロアリール等を表し；ＸDはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）等を表し；ＹDは－ＮＲaDＣ（＝Ｏ）－（ＣＲ3DＲ4D）p－等を表し；ＲaDは、水素原子、アルキル基等を表し；Ｒ1Dは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 等を表し；Ｊ2DはＯまたはＣＲ4aDＲ4aDを表し；ＱDは１～５員の飽和された、または部分的に不飽和なアルキル鎖等を表し；Ｒ1Dは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５～６員のヘテロ環と縮合してもよい；Ｒ3DおよびＲ4Dはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール基等を表し；Ｒ4aDは存在しないか、水素原子、ハロゲン原子等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤であることが知られている（特許文献４参照）。
　また、一般式（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ1E、Ｒ2EおよびＲ4Eは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ10E、Ｃ１－Ｃ１２アルキル等を表し；ＬEはＣ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ６－Ｃ２０アリール等を表し；Ｒ5Eは、－Ｃ（＝ＹE）Ｒ13E、－Ｃ（＝ＹE）Ｒ10EＲ13E、－ＮＲ10EＣ（＝ＹE）Ｒ13E等を表し；Ｒ10Eは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロ環等を表し；Ｒ13Eは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル等を表し；ＹEはＯまたはＳを表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤であることが知られている（特許文献５参照）。
　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＡｘｌ阻害活性を有することは、いずれの先行技術文献にも記載も示唆もされていない。
国際公開第２００７／０３３１９６号パンフレット 国際公開第２００８／０４８３７５号パンフレット 国際公開第２０１２／０１１５４８号パンフレット 国際公開第２００６／１１６７１３号パンフレット 国際公開第２００７／１４６８２４号パンフレット
クリニカル・サイエンス（Clinical Science）、第１２２巻、３６１－３６８ページ、２０１２年 プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America）、第１０７巻、第３号、１１２４－１１２９ページ、２０１０年 ブラッド（Blood）、第１２１巻、２０６４－２０７３ページ、２０１３年
　本発明の課題は、ＡＭＬ等の癌の治療に有用な、Ａｘｌ阻害活性を有する化合物を見出し、医薬品として提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、Ａｘｌを強く阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、本発明化合物が、強力なＡｘｌ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
［１］　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ2は（１）１～５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）－ＯＲ24基、（５）１～５個のＲ25で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、（６）１～５個のＲ26で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環、（７）ハロゲン原子、（８）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基、または（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29基を表し、
ここで、ｍが２以上であり、Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２～３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１～３個のＲ20で置換されていてもよい５～７員の環状基を形成してもよく、このとき、Ｒ1がＣ１～３アルキル基を表すとき、当該複数のＲ2によって形成された５～７員の環状基上の原子と一緒になって、さらに５～７員の環状基を形成してもよく、
Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（４）－ＯＲ31基を表し、
Ｒ4は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ41基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ12は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
Ｒ13は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ20は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ201基、（６）ＣＯＯＲ205基、（７）ＮＲ206Ｒ207基、または（８）ＣＯＲ208基を表し、ここで、２個のＲ20がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ20は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）－ＯＲ202基、または（３）ＮＲ203Ｒ204基を表し、
Ｒ24は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）４～１０員のヘテロ環を表し、
Ｒ25およびＲ26はそれぞれ独立して、（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ27は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ３～７の炭素環を表し、
Ｒ28およびＲ29はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ３～７の炭素環を表し、
Ｒ201は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ202は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ203およびＲ204はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ210基、または（４）ＣＯＯＲ217基を表し、
Ｒ205は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ206およびＲ207はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ208は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ２～４アルケニル基、または（４）Ｃ２～４アルキニル基を表し、
Ｒ210は（１）ＮＲ211Ｒ212またはシアノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）ＮＲ213Ｒ214またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２～４アルケニル基、または（３）ＮＲ215Ｒ216またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２～４アルキニル基を表し、
Ｒ211、Ｒ212、Ｒ213、Ｒ214、Ｒ215、Ｒ216およびＲ217はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ31は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ41は、（１）水素原子、（２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、または（４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
Ｒ401およびＲ402はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ403は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ6Ｒ7－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）2－を表し、
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ2を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ25、またはＲ26は、いずれも複数のとき、同じでも異なっていてもよく、
ｍは０～３の整数を表し、
ｎは０～３の整数を表し、
ｑは０～４の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ4は同じでも異なっていてもよく、
ただし、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で示される環は、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 は一重結合または二重結合を表し、Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ51基を表し、Ｒ51は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、ｐは０～３の整数を表し、ｐが２以上のとき、複数のＲ20は同じでも異なっていてもよく、ｒは０～２の整数を表す。）で示される環を表さない。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、
［２］　Ｒ2が（１）１～５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）ハロゲン原子、または（５）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基である前記［１］記載の化合物、
［３］　一般式（Ｉ）中、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で示される環が、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、ｐは０～３の整数を表し、ｐが２以上のとき、複数のＲ20は同じでも異なっていてもよく、窒素原子にＲ20が置換しないときは－ＮＨ－を表し、その他の記号は前記［１］記載と同じ意味を表す。］で示される環である前記［１］記載の化合物、
［４］　ｒｉｎｇ１がベンゼン、またはピリジンである前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、
［５］　Ｌが（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－である前記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、
［６］　（１）５－アセチル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４－イソキノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－カルボキサミド、（４）７－アミノ－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド、または（６）７－（２－ブチノイル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミドである前記［１］記載の化合物、
［７］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［８］　Ａｘｌ阻害剤である前記［７］記載の医薬組成物、
［９］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である前記［７］記載の医薬組成物、
［１０］　Ａｘｌ関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である前記［９］記載の医薬組成物、
［１１］　癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫、頭頸部癌、または肉腫である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１２］　癌細胞の転移抑制剤である前記［７］記載の医薬組成物、
［１３］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療方法、
［１４］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療のための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ、および
［１５］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
　本発明化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有し、かつ特定のキナーゼに対するＡｘｌ選択的な阻害活性を有することに加え、ＣＹＰ阻害作用も低下していることから、副作用が少なく、薬物相互作用の懸念が小さい急性骨髄性白血病等の治療薬として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ１～８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～３アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～３アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～４アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～４アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～３アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～３アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～８のアルキニル基とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～４アルキニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～４アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～８アルキレン基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～８アルキレン基が含まれ、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキサレン、ヘプタレン、オクタレン、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８アルケニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘブテニレン、オクテニレン、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～４アルケニルオキシ基とは、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～４アルキニルオキシ基とは、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ５～７の炭素環とは、Ｃ５～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。
　本発明において、４～１０員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～１０員の単環または二環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマン、またはベンゾジチアン環が挙げられる。
　本発明において、４～７員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、５～７員の環状基とは、Ｃ５～７の炭素環および５～７員のヘテロ環を意味する。ここで、Ｃ５～７の炭素環は前記と同じ意味を表し、５～７員のヘテロ環とは、５～７員の不飽和ヘテロ環および５～７員の飽和ヘテロ環を含む。５～７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、「Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ1が上記式で示されるような分枝アルキル鎖であるとき、同一の炭素原子から当該分枝したアルキル基が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
　本発明において、「Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２～３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１～３個のＲ20で置換されていてもよい５～７員の環状基を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、複数のＲ2が上記式で示されるようなアルキル基であるとき、隣り合う炭素原子と一緒になって、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、シクロヘキサン環等の５～７員の環状基を形成することを意味する。
　本発明において、Ｒ1としては、（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環が好ましく、ここでＣ３～７の炭素環としてはベンゼンが好ましい。
　本発明において、Ｒ2としては、１～５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、１～５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、１～５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、ハロゲン原子、またはＣ（Ｏ）Ｒ27基が好ましい。
　本発明において、下記一般式（Ｉ）の部分構造である式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で示される環として好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、ｐは０～３の整数を表し、ｐが２以上のとき、複数のＲ20は同じでも異なっていてもよく、窒素原子にＲ20が置換しないときは－ＮＨ－を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される環が挙げられる。
　本発明において、Ｌとしては、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）－であることが好ましく、－Ｏ－がより好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、ベンゼン、またはピリジンが好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１における２本の結合手は、パラ位に結合することが好ましい。
　本発明において、好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物が好ましく、（１）５－アセチル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４－イソキノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－カルボキサミド、（４）７－アミノ－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド、（６）７－（２－ブチノイル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミドがより好ましい。
［異性体］
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。また、塩は薬学的に許容される塩が好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）のうち、Ｌが酸素原子を表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式１および反応工程式２によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｘ1およびＸ2は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式１中、反応１は、一般式（ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、芳香族求核置換反応に付すことにより行うことができる。この芳香族求核置換反応は公知であり、例えば有機溶媒（クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル　ｔ－ブチル　エーテル等）中、触媒（４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等）の存在下、塩基（水素化ナトリウム等）の存在下または非存在下、０～２００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式１中、反応２は、一般式（ｂ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（テトラヒドロフラン等）中、パラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体等）の存在下、塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等）の存在下、ホスフィン化合物（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）3）等）の存在下、０～１００℃で反応させ、次に無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）を加えて、０～１５０℃で反応させることにより行なわれる。または、Organic Letters、第３巻、第１７号、２７２９－２７３２ページ、２００１年に記載されたアリールアミンの製法に準じて製造することもできる。
　反応工程式１中、反応３は、一般式（ｃ）で示される化合物と、一般式（ｄ）で示される化合物を用いて、アミド化反応に付すことにより行うことができる。このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
　（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（Ｏ－（７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
　反応工程式１中、各一般式で示される化合物に保護基が存在する場合、必要に応じて、脱保護反応を行うことができる。この保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行なわれる。
　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０－４０℃で行なわれる。
　また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　水酸基、アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式（ａ）、（ｄ）、または（ＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤として使用することができる。
　本発明において、Ａｘｌ関連疾患としては、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患が挙げられる。
　本発明において、癌としては、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫、頭頸部癌、肝癌、肉腫が挙げられる。
　本発明において、腎臓疾患としては、例えば、糸球体腎炎、慢性腎炎、ＩｇＡ腎炎、続発性（二次性）腎炎、ネフローゼ腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、痛風腎、間質性腎炎、腎盂腎炎が挙げられる。
　本発明において、免疫系疾患としては、例えば、乾癬、関節リウマチが挙げられる。
　本発明において、循環器系疾患としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症が挙げられる。
　また、本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、腫瘍細胞の転移抑制剤としても使用することができる。
　本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ５２抗体、Ｇ－ＣＳＦ製剤、急性前骨髄性白血病分化誘導薬、キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬、その他の抗癌剤が挙げられる。
　本発明化合物の腎臓疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド、免疫抑制薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬が挙げられる。
　本発明化合物の免疫系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ－α製剤、抗ＩＬ－１製剤、抗ＩＬ－６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。
　本発明化合物の循環器系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、抗血小板薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬、チアゾリジン誘導体が挙げられる。
　アルキル化薬の例としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、メクロエタナミンが挙げられる。
　代謝拮抗薬の例としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミド等が挙げられる。
　抗癌性抗生物質の例としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、（塩酸）エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、（塩酸）ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、ゲムツズマブオゾガマイシン等が挙げられる。
　植物性製剤の例としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等が挙げられる。
　ホルモン剤の例としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロール（リン酸ジエチルスチルベストロール）、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、アンドロゲンビカルタミド、フルベストラント等が挙げられる。
　白金化合物の例としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等が挙げられる。
　抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、オクレリズマブが挙げられる。
　抗ＣＤ５２抗体の例としては、例えば、アレムツズマブが挙げられる。
　Ｇ－ＣＳＦ製剤の例としては、例えば、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチムが挙げられる。
　急性前骨髄性白血病分化誘導薬としては、例えば、タミバロテン、トレチノイン、三酸化ヒ素製剤が挙げられる。
　キナーゼ阻害薬の例としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害薬であるエルロチニブ塩酸塩、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ＨＥＲ２阻害薬であるラパチニブ、トラスツズマブ、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害薬であるイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、マルチキナーゼ阻害薬であるスニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、ソラフェニブが挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害薬の例としては、例えば、トポテカン、テニポシド、イリノテカン、ソブゾキサンが挙げられる。
　アロマターゼ阻害薬の例としては、例えば、エキセメスタンが挙げられる。
　その他の抗癌剤の例としては、例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ、酢酸オクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、ミトキサントロン酢酸、アセグラトン、ウベニメクス、エリブリンメシル酸、クラドリビン、クレスチン、ベキサロテン、デニロイキン・ジフチトクス、テモゾロミド、ネララビン、フルダラビン、ベバシズマブ、ペメトレキサド、ペントスタチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、ホリナートカルシウムが挙げられる。
　免疫抑制薬の例としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロリムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
　ステロイドの例としては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピロン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。
　アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えばロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン等が挙げられる。
　アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えばアラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル等が挙げられる。
　抗血小板薬の例としては、例えば、ジピリダモール、ジラゼプ塩酸塩水和物が挙げられる。
　抗凝固薬の例としては、例えば、ワーファリン、ヘパリンが挙げられる。
　疾患修飾型抗リウマチ薬の例としては、例えば、Ｄ－ペニシラミン、アクタリット、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、ヒドロキシクロロキン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、ロベンザリットナトリウム、オーロチオグルコース、マレイン酸オーロチオナトリウムが挙げられる。
　プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧＥ１製剤（例：アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル等）、ＰＧＩ２製剤（例：ベラプロストナトリウム等）、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
　プロスタグランジン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４－アミノサリチル酸、ＪＴＥ－５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パルサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ザルトプロフェン、プラノプロフェンが挙げられる。
　ホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９－８００４、ＮＩＫ－６１６、ロフルミラスト（ＢＹ－２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ－６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ－８０６３３）、ＯＮＯ－６１２６、ＳＣＨ－３５１５９１、ＹＭ－９７６、Ｖ－１１２９４Ａ、ＰＤ－１６８７８７、Ｄ－４３９６、ＩＣ－４８５が挙げられる。
　抗ＴＮＦ－α製剤の例としては、例えば、抗ＴＮＦ－α抗体、可溶性ＴＮＦ－α受容体、抗ＴＮＦ－α受容体抗体、可溶性ＴＮＦ－α結合タンパク質が挙げられ、特に、インフリマキシブ、エタネルセプトが挙げられる。
　抗ＩＬ－１製剤の例としては、抗ＩＬ－１抗体、可溶性ＩＬ－１受容体、抗ＩＬ－１Ｒａおよび／またはＩＬ－１受容体抗体が挙げられ、特に、アナキンラが挙げられる。
　抗ＩＬ－６製剤の例としては、抗ＩＬ－６抗体、可溶性ＩＬ－６受容体、抗ＩＬ－６受容体抗体が挙げられ、特に、トシリズマブが挙げられる。
　サイトカイン阻害薬の例としては、例えば、トシル酸スプラタスト、Ｔ－６１４、ＳＲ－３１７４７、ソナチモドが挙げられる。
　ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が挙げられる。
　チアゾリジン誘導体としては、例えば、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンが挙げられる。
　また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されている括弧内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。また、ＮＨシリカの記載は、富士シリシア製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ　ＮＨ　ＴＬＣ　ＰＬＡＴＥ（カタログ番号；３８００００３）を使用した旨を表し、ＤＮＨシリカの記載は、富士シリシア製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ　ＮＨ　ＴＬＣ　ＰＬＡＴＥ（カタログ番号；３８００４０３）を使用した旨を表す。
　ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　Ｃ18（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
で行った。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］－６，７－ジメトキシキノリン
　窒素気流下、2Ｌの４つ口フラスコに、４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリン（39ｇ）（ＣＡＳ登録番号：35654-56-9）のクロロベンゼン（400ｍＬ）溶液、６－クロロピリジン－３－オール（25ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（64ｇ）を加え、バス温（140℃）で４２時間撹拌した。室温まで放冷した後、水（700ｍＬ）、酢酸エチル（1Ｌ）を加えて、分液した。水層を酢酸エチル（1Ｌ）で再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：８）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（28ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.52, 8.48, 7.87 - 7.85, 7.66, 7.49, 7.43, 6.65, 3.95, 3.93。
実施例２：５－[（６,７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ]－２－ピリジナミン
　窒素気流下、2Ｌの４つ口フラスコに、実施例１で製造した化合物（28ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（500ｍＬ）溶液、1.3ｍｏｌ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＤＭＳ）（100ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（4.6ｇ)、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（4.4ｇ）を加え、バス温（80℃）で２時間撹拌した。さらに6ｍｏｌ／Ｌの塩酸（250ｍＬ）を加え、バス温（80℃）で２時間撹拌した。室温まで放冷後、セライトろ過（酢酸エチル2Ｌで洗浄）し、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（2Ｌ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（1Ｌ）で再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 （500ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（22ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.45, 7.89, 7.51, 7.38 - 7.36, 6.56, 6.42, 6.05, 3.94。
実施例３：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　室温において２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：868171-81-7）（1.9ｇ）、Ｏ－（７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（4.1ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（50ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（2.3ｇ）、実施例２で製造した化合物（2.7ｇ）を加え、２１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、固体を析出させた。ろ過によって得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（3.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.05, 6.46, 6.59, 7.41-7.44, 7.51-7.57, 7.68, 8.26, 8.48, 8.51, 8.74, 12.40。
実施例３（１）～３（２）
　実施例２で製造した化合物、および２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
実施例３（１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－６－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.66 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 3.00, 3.94, 4.23, 6.56, 7.32, 7.41, 7.54, 7.60, 7.87-7.94, 8.41-8.50, 9.04, 12.76。
実施例３（２）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.64 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.05, 2.81, 4.05, 6.26, 6.43, 7.22, 7.42, 7.49-7.59, 8.21, 8.41, 8.49, 12.50。
実施例４：メチル　５－アセチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　５－アセチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：88302-06-1）（450ｍｇ）をメタノール（20ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化オキサリル（0.43ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（400ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.54, 2.79, 3.94, 8.72, 12.34。
実施例５：５－アセチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
　ジクロロメタン（10ｍＬ）に、実施例４で製造した化合物（500ｍｇ）、フェニルホウ酸（580ｍｇ）、ジアセトキシ銅（ＩＩ）（870ｍｇ）、ピリジン（5.0ｍＬ）および４Åモレキュラーシーブス（1.0ｇ）を加えて、酸素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタン（200ｍＬ）を加えて希釈し、有機層を水洗した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣に、ＴＨＦ（20ｍＬ）、メタノール（1ｍＬ）、（1ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（91ｍｇ）を加えて室温で１６時間撹拌させた。反応液に1ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し（3×50ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物（46ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.45, 2.64, 7.17-7.20, 7.57-7.64, 8.98, 13.44。
実施例６：５－アセチル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　実施例５で製造した化合物（20ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（20ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（12ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.81分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.45, 2.67, 4.04, 4.05, 6.46, 7.21, 7.42, 7.53-7.64, 8.24, 8.46, 8.51, 9.12, 12.04。
実施例７：４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］－６，７－ジメトキシキナゾリン
　アルゴン雰囲気下、４－クロロ－６，７ジメトキシキナゾリン（ＣＡＳ登録番号： 13790-39-1）（8.0ｇ）、６－クロロピリジン－３－オール（4.6ｇ）のＤＭＳＯ懸濁液（20ｍＬ）にＤＭＡＰ（4.4ｇ）を加えてバス温（80℃）にて２時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、酢酸エチルで反応液を希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をヘキサン－酢酸エチル（３：１）で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（9.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.97, 3.99, 7.41, 7.58, 7.69, 7.97, 8.50, 8.57。
実施例８：５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジナミン　塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、実施例７で製造した化合物（1.0ｇ）のＴＨＦ溶液（15ｍＬ）に1.0ｍｏｌ／ＬのＬＨＤＭＳ（4.7ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（140ｍｇ)、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（170ｍｇ)を加え、バス温（70℃）で４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（30ｍＬ）に懸濁し、2.0ｍｏｌ／Ｌの塩酸（10ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液中に生じた析出物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（1590ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.96, 3.99, 4.24, 7.10, 7.42, 7.53, 8.00-8.20, 8.07, 8.20, 8.61。
実施例９：５－アセチル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　実施例５で製造した化合物（25ｍｇ）および実施例８で製造した化合物（28ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（14ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.95分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.45, 2.68, 4.07, 7.19-7.23, 7.33, 7.54, 7.55-7.65, 7.68, 8.28, 8.48, 8.61, 9.12, 12.02。
実施例１０：２，２－ジメチルプロピル　５－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　ジクロロメタン（60ｍＬ）に、２，２－ジメチルプロピル　５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシラート（2.0ｇ）を用いて、フェニルホウ酸（1.7ｇ）、ジアセトキシ銅（ＩＩ）（5.2ｇ）、およびピリジン（15ｍＬ）を加えて、酸素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を水および1ｍｏｌ/Ｌ塩酸で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
MS （M+H）：364。
実施例１１：２，２－ジメチルプロピル　５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　実施例１０で製造した化合物（100ｍｇ）をアセトニトリル（10ｍＬ）に溶解させ、２－メチル－３－ブチン－２－オール（51ｍｇ）、トリス（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン（1.0ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（32ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（3.0ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.2ｍＬ）を加えて、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（55ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.02, 1.58, 4.01, 7.26-7.38, 7.44-7.49, 7.71, 8.14。
実施例１２：５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
　実施例１１で製造した化合物（50ｍｇ）をメタノール／水の混合溶媒（4:1、3.5ｍＬ）、に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（4.0ｍｇ）を加えて室温で１６時間撹拌させた。反応液に1Ｎ塩酸を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物（32ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.59, 7.38-7.41, 7.54-7.59, 7.83, 8.60, 13.74。
実施例１３：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
　実施例１２で製造した化合物（25ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（25ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.77分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.47, 4.00, 4.02, 6.88, 7.54, 7.55-7.60, 7.70, 7.96, 8.34, 8.45-8.48, 8.72, 12.31。
実施例１３（１）～１３（２）
　実施例２で製造した化合物の代わりに相当するキノリン誘導体、および実施例１２で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
実施例１３（１）：５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.86分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.60, 2.00, 3.97, 6.43, 7.23, 7.38-7.44, 7.51-7.59, 7.81, 8.20-8.26, 8.46, 8.61, 8.71, 12.24。
実施例１３（２）：５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.80分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.61, 2.02, 3.97, 6.54, 7.39-7.43, 7.51-7.59, 7.81, 8.00, 8.26, 8.47, 8.55, 8.71, 12.25。
実施例１４：３－ブロモ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２（１Ｈ）－ピリジノン
　３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（1.0ｇ）を用いて、実施例１０と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（1.1ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.36-7.39, 7.48-7.53, 7.75-7.77, 7.94。
実施例１５：メチル　２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキシラート
　実施例１４で製造した化合物（250ｍｇ）をＤＭＦ（8.0ｍＬ）及びメタノール（8.0ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応容器内を窒素雰囲気下、１０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（36ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（88ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.33ｍＬ）を加えて、一酸化炭素雰囲気下（100ｐｓｉ）、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタンを加えて希釈した。得られた溶液を10％クエン酸水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物（140ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.93, 7.33-7.41, 7.45-7.58, 7.93-7.97, 8.35。
実施例１６：２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボン酸
　実施例１５で製造した化合物（100ｍｇ）をＴＨＦ（2ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムトリメチルシラノラート（38ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた沈殿物をＴＨＦで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（45ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
MS （M+H）：284。
実施例１７：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１６で製造した化合物（60ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（62ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（43ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.84分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.05, 4.06, 6.47, 7.37-7.48, 7.50-7.65, 8.02-8.06, 8.27, 8.47, 8.51, 8.90, 12.08。
実施例１７（１）～１７（２）
　実施例２で製造した化合物の代わりに相当するキノリン誘導体、および実施例１６で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
実施例１７（１）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.93分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　3.97, 6.44, 7.19-7.25, 7.38-7.50, 7.53-7.67, 8.02-8.06, 8.22, 8.26, 8.47, 8.61, 8.90, 12.08。
実施例１７（２）：Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.88分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.96, 6.54, 7.39-7.44, 7.56-7.60, 8.00, 8.02-8.04, 8.27, 8.47, 8.56, 8.89, 12.07。
実施例１８：メチル　５－（１－エトキシエテニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　メチル　５－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：381248-02-8）（100ｍｇ）、およびトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（0.11ｍＬ）を１，４－ジオキサン（2ｍＬ）に溶解させ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（8ｍｇ）を加えて、封管中１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物（270ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：300。
実施例１９：メチル　５－アセチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　実施例１８で製造した化合物（270ｍｇ）をＴＨＦ（5ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（2ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物（80ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：272。
実施例２０：５－アセチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
　実施例１９で製造した化合物（80ｍｇ）をＴＨＦ／水の混合溶媒（4:1、5ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（62ｍｇ）を加えて室温で１６時間撹拌させた。反応液に1Ｎ塩酸を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.59, 7.39-7.42, 7.58-7.62, 8.47, 9.07。
実施例２１：５－アセチル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例２０で製造した化合物（50ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（17.5ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.60, 4.05, 6.47, 7.53-7.60, 8.27, 8.46, 8.47, 8.49, 8.52, 9.20, 12.00。
実施例２２：エチル　６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシラート
　室温において、ｔｅｒｔ－ブチル　２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：845267-78-9）（3.0ｇ）をＤＭＦに溶解し、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（13ｇ）、エチル　（２Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシプロパ－２－エノアート（ＣＡＳ登録番号：94-05-3）（2.4ｇ）を加え、２１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2Ｎの塩酸水溶液を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（3.5ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.19, 1.43, 2.27, 3.62, 4.09, 8.19。
実施例２３：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸 
　室温において、実施例２２で製造した化合物（66ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、アニリン（36ｍｇ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液中から析出した固体を桐山ロートでろ取、エタノールで洗浄し、得られた残渣を減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（84ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.46, 2.62, 3.82, 7.43, 7.56-7.62, 8.74, 13.33。
実施例２４：２－メチル－２－プロパニル　３－（｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝カルバモイル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，５，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（２Ｈ）－カルボキシラート
　実施例２３で製造した化合物（80ｍｇ）、および実施例２で製造した化合物（68ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（46ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.56, 2.67, 3.96, 4.04, 6.43, 7.24-7.27, 7.41, 7.52-7.62, 8.20, 8.46, 8.48, 9.39, 11.90。
実施例２５：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　実施例２４で製造した化合物（40ｍｇ）をジクロロメタン（3ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（1ｍＬ）を加えて、室温で２０分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することで、下記物性値を有する標題化合物（26ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （酢酸エチル，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.25, 2.71, 3.93, 3.94, 6.58, 7.40-7.62, 7.85, 7.96, 8.34, 8.42, 8.50, 8.97, 12.10。
実施例２６：エチル　３－アニリノ－３－オキソプロパノアート
　300ｍＬの３径ナスフラスコにアニリン（3.1ｇ)、ＤＭＡＰ（0.61ｇ）、トリエチルアミン（5.1ｍＬ）、ジクロロメタン（25ｍＬ）を加えた後、氷浴下においてエチルマロニルクロライド（5.0ｇ）のジクロロメタン（25ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。そのまま３０分間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、1Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.32, 3.47, 4.26, 7.13, 7.35, 7.55, 9.22。
実施例２７：エチル　２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシラート
　実施例２６で製造した化合物（560ｍｇ）をトルエン（10ｍＬ）に溶解させ、３－ブロモピリジン－４－カルボアルデヒド（500ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（120ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（160ｍｇ）および炭酸セシウム（1800ｍｇ）を加えて、１５０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（250ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.41, 4.43, 7.29-7.33, 7.52-7.65, 8.13, 8.41, 8.47。
実施例２８：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　実施例２７で製造した化合物を実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより製造した化合物（50ｍｇ）、および実施例２で製造した化合物（56ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（84ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.75 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.98, 3.99, 6.61, 7.45, 7.57, 7.59-7.79, 7.95, 8.03, 8.16, 8.44, 8.50, 8.54, 8.61, 9.26, 12.34。
実施例２９：７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ登録番号：54920-82-0）（900ｍｇ）にエタノール（20ｍＬ）、ベンジルブロマイド（0.8ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（1100ｍｇ）を加え、１０分間０℃にて撹拌後、塩酸を加え９０分室温にて撹拌した。水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルを加え、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（900ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ　2.66, 2.80, 3.45, 3.75, 6.40, 7.29-7.44。
実施例３０：５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例２９で製造した化合物（800ｍｇ）をメタノール（10ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.27ｍＬ）、パラジウムカーボン（160ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、溶媒を減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（800ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ　2.89, 3.51, 4.21, 6.53, 7.48。
実施例３１：ｔｅｒｔ－ブチル　２－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（１Ｈ）－カルボキシラート
　実施例３０で製造した化合物（800ｍｇ）をＴＨＦ（10ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（1.3ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（0.85ｍＬ）を加え室温にて３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後、得られた固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒で洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（760ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.52, 2.61, 3.66, 4.43, 6.42, 7.43。
実施例３２：ｔｅｒｔ－ブチル　３－ブロモ－２－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（１Ｈ）－カルボキシラート
　実施例３１で製造した化合物（490ｍｇ）をＤＭＦ（5ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（360ｍｇ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（560ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.52, 2.61, 3.65, 4.39, 7.83。
実施例３３：７－ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル　２－オキソ－１－フェニル－２，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３，７（１Ｈ）－ジカルボキシラート
　実施例３２で製造した化合物（1400ｍｇ）を用いて、実施例１０→実施例１４と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（96ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：1.01分)；
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例３４：ｔｅｒｔ－ブチル　３－（｛５－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］ピリジン－２－イル｝カルバモイル）－２－オキソ－１－フェニル－２，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（１Ｈ）－カルボキシラート
　実施例３３で製造した化合物を実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより製造した化合物（30ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（17ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（29ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.83（酢酸エチル：メタノール＝１０：１，ＮＨシリカ）；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.95分)。
実施例３５：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３４で製造した化合物（25ｍｇ）を用いて、ジクロロメタン（1ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（0.03ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物（28ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．１）；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.69分)。
実施例３６：７－（２－ブチノイル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　実施例３５で製造した化合物（25ｍｇ）および２－ブチン酸（3.6ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（8.0ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.89 (2.05), 2.82 (2.88), 3.85 (3.99), 4.05, 4.23 (4.37), 6.44, 7.24-7.33, 7.42, 7.52-7.66, 8.23, 8.42-8.54, 12.33 (12.34)（回転異性体の混合物として観測された）。
実施例３７：３－クロロシクロヘキサ－２－エン－１－オン
　氷浴下、シクロヘキサン－１，３－ジオン（ＣＡＳ登録番号：５０４－０２－９）（5.0ｇ）のジクロロメタン（230ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（3.5ｍＬ）および炭酸カリウム（19ｇ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶液が150ｍＬ程度になるまで減圧濃縮した。得られた溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（14ｇ）およびボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス（1.1ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（5.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.05-2.13, 2.38-2.43, 2.67-2.71, 6.22-6.23。
実施例３８：２－シアノ－２－（３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）アセタミド
　水素化ナトリウム（550ｍｇ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（5.0ｍＬ）溶液に、２－シアノアセトアミド（1.2ｇ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（7.0ｍＬ）溶液を加え、２０分間撹拌した。実施例３７で製造した化合物（1.2ｇ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（13ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（900ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.49分)。
実施例３９：３，８－ジオキソ－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロイソキノリン－４－カルボニトリル
　実施例３８で製造した化合物（830ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（16ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（740μＬ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ取することで、以下の物性値を有する標題化合物（350ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52（酢酸エチル）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　2.10-2.20, 2.62, 3.08, 8.35。
実施例４０：３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロイソキノリン－４－カルボニトリル
　実施例３９で製造した化合物（300ｍｇ）のジクロロメタン溶液（12ｍＬ）に、フェニルボロン酸（780ｍｇ）、４Åモレキュラーシーブ（300ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（580ｍｇ）、ピリジン（520μＬ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→３０：７０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（280ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.76（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.15-2.25, 2.66, 3.14, 7.33-7.39, 7.50-7.56, 8.47。
実施例４１：３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロイソキノリン－４－カルボン酸
　実施例４０で製造した化合物（20ｍｇ）に、水（0.1ｍＬ）および濃硫酸（0.1ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物（6.3ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68（１－ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.10-2.17, 2.66, 3.69, 7.30-7.44, 7.50-7.68, 8.55。
実施例４２：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４－イソキノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　実施例４１で製造した化合物（6.3ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（6.6ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（4.0ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.62 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.10-2.20, 2.67, 3.59, 4.06, 6.45, 7.38-7.45, 7.60-7.52, 8.26, 8.42, 8.51, 8.54, 11.53。
実施例４２（１）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４－イソキノリンカルボキサミド
　実施例４１で製造した化合物および実施例２で製造した化合物の代わりに相当するキノリン誘導体を用いて、実施例４２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.05-2.25, 2.67, 3.66, 4.05, 4.06, 6.37-6.47, 7.14-7.24, 7.29-7.36, 7.37-7.44, 7.52-7.66, 7.91, 8.49, 8.52, 11.51。
実施例４３：メチル　２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　メチル　２－オキソピラン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：25991-27-9）（8.4ｇ）および（１Ｓ）－１－フェニルエチルアミン（7.9ｇ）をＤＭＦ（100ｍＬ）に溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（14ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（0.67ｇ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物を含む粗生成物（14ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.73, 3.93, 6.18, 6.53, 7.22-7.41, 8.11。
実施例４４：２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
　実施例４３で製造した化合物（14ｇ）を用いて、実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（13ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.05 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.78, 6.24, 6.74, 7.26-7.46, 8.24, 8.38, 14.56。
実施例４５：５－ヨード－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
　実施例４４で製造した化合物（3.0ｇ）をジクロロメタン（12ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（12ｍＬ）およびＮ－ヨードコハク酸イミド（3.3ｇ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（3.5ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.94分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.80, 6.40, 7.32, 7.37-7.47, 7.62, 8.60, 14.14。
実施例４６：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－５－ヨード－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例４５で製造した化合物（2.0ｇ）および実施例２で製造した化合物（1.6ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（3.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.67 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.80, 4.06, 6.47, 6.50, 7.33-7.46, 7.58, 8.32, 8.47, 8.52, 8.70, 12.55。
実施例４７：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例４６で製造した化合物（100ｍｇ）をエタノール（4ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム－炭素（20ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（30ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.81, 4.07, 6.44, 6.48, 6.59, 7.34-7.47, 7.57, 7.58, 8.33, 8.50, 8.52, 8.59, 12.77。
実施例４８：エチル　３－アニリノ－３－オキソプロパノアート
　300ｍＬの３径ナスフラスコにアニリン（3.1ｇ)、４－ジメチルアミノピリジン（0.61ｇ）、トリエチルアミン（5.1ｍＬ）、ジクロロメタン（25ｍＬ）を加えた後、氷浴下においてエチルマロニルクロライド（5.0ｇ）のジクロロメタン（25ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。そのまま３０分間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、1Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.32, 3.47, 4.26, 7.13, 7.35, 7.55, 9.22。
実施例４９：６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボン酸
　200ｍＬのナスフラスコに実施例４８で製造した化合物（5.8ｇ)、（Ｅ）－４－メトキシ－３－ブテン－２－オン（3.1ｇ）、２０％ ナトリウムエトキサイドのエタノール溶液（11.4ｇ）、メタノール（30ｍＬ）を加えた。１６時間加熱還流した後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。続いて得られた残渣に2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（30ｍＬ）、メタノール（30ｍＬ）を加えて室温で２３時間撹拌させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、5Ｎ塩酸で水層をｐＨ＝３～４とした。析出した粉末をろ取、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（3.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.15, 6.54, 7.24, 7.63, 8.51, 14.0。
実施例５０：メチル　６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキシラート
　200ｍＬのナスフラスコに実施例４９で製造した化合物（2.9ｇ）、メタノール（29ｍＬ）、酢酸エチル（29ｍＬ）、トリメチルシリルジアゾメタンを加えた。溶媒を減圧留去することで下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.34 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.04, 3.88, 6.22, 7.18, 7.50, 8.20。
実施例５１：メチル　５－ブロモ－６－（ブロモメチル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキシラート
　100ｍＬのナスフラスコに実施例５０で製造した化合物（2ｇ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（3.1ｇ）、過酸化ベンゾイル（40ｍｇ）、四塩化炭素（36ｍＬ）を加えて８０℃で６時間加熱した。室温に戻した後、反応液から沈殿物を除去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチル、ヘキサンで洗浄することで下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.89, 4.14, 7.29, 7.54, 8.33。
実施例５２：メチル　６－［（ビス｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］－５－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキシラート
　100ｍＬのナスフラスコに実施例５１で製造した化合物（2.5ｇ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　イミドジカルボナート（Ｂｏｃ2ＮＨ）（1.6ｇ）、炭酸カリウム（1.7ｇ）、ＤＭＦ（30ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.40, 3.88, 4.67, 7.20, 7.47, 8.34。
実施例５３：６－［（ビス｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］－５－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボン酸
　100ｍＬのナスフラスコに実施例５２で製造した化合物（2.9ｇ）、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（14ｍＬ）、メタノール（14ｍＬ）を加えて３０分間撹拌させた。反応液に1Ｎ塩酸を加え析出した粉末をろ取、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（2.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.42, 4.69, 7.26, 7.59, 8.67 ,13.77。
実施例５４：ビス（２－メチル－２－プロパニル）　｛［３－ブロモ－５－（｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝カルバモイル）－６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロ－２－ピリジニル］メチル｝イミドジカーボナート
　実施例５３で製造した化合物（530ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（300ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（770ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.43, 4.07, 4.73, 6.51, 7.28, 7.48, 7.50-7.60, 8.23, 8.47, 8.50, 8.78, 12.25。
実施例５５：６－（アミノメチル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例５４で製造した化合物（100ｍｇ）をエタノール（2ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム－炭素（100ｍｇ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（0.6ｍＬ）を加えて、水素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（2ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸－ジオキサン（0.6ｍＬ）を加えて、さらに１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブ精製（シリカゲルMerck 5744、ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝１５：１：０．１）することで、下記の物性値を有する標題化合物（47ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.51, 4.05, 6.45, 6.82, 7.25, 7.43, 7.52-7.63, 8.22, 8.47, 8.50, 8.74, 12.36。
実施例５６：６－［（２－ブチノイルアミノ）メチル］－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例５５で製造した化合物（45ｍｇ）を用いて、実施例３６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（38ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.62 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.98, 4.05, 4.08, 6.06, 6.45, 6.60, 7.30, 7.42, 7.52-7.65, 8.22, 8.44, 8.49, 8.68, 12.27。
実施例５７：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－５－ヨード－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　実施例３で製造した化合物（1.4ｇ）を用いて、実施例４５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（1.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.90-3.95, 6.54, 7.40、7.51-7.56, 7.85, 8.36, 8.39, 8.44, 8.48, 8.63, 12.30。
実施例５８：２－メチル－２－プロパニル　｛３－［５－（｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝カルバモイル）－６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロ－３－ピリジニル］－２－プロピン－１－イル｝カーバマート
　実施例５７で製造した化合物（500ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5.0ｍＬ）溶液に、Ｎ－Ｂｏｃ－プロパルギルアミン（220ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（13ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（81ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（360μＬ）を加え、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０→２０：８０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（430ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.47, 4.05, 4.10-4.16, 4.71-4.83, 6.45, 7.37-7.44, 7.50-7.59, 7.81, 8.25, 8.50, 8.70, 12.25。
実施例５９：２－メチル－２－プロパニル　｛３－［５－（｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝カルバモイル）－６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロ－３－ピリジニル］プロピル｝カーバマート
　実施例５８で製造した化合物（200ｍｇ）を用いて、実施例４７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（200ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.11 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.44, 1.68-1.93, 2.57, 3.20, 4.06, 4.54-4.65, 6.49, 7.41-7.60, 8.26, 8.47-8.52, 8.63, 12.58。
実施例６０：５－（３－アミノプロピル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例５９で製造した化合物（200ｍｇ）を用いて、実施例２５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（150ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.11 （酢酸エチル，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75-1.88, 2.67, 2.77-2.85, 4.05, 6.46, 7.38-7.59, 8.25, 8.46, 8.50, 8.64, 12.57。
実施例６１：５－［３－（２－ブチノイルアミノ）プロピル］－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例６０で製造した化合物（89ｍｇ）を用いて、実施例３６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（44ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.85-2.0, 2.50-2.65, 3.34-3.42, 4.05, 5.75-5.87, 6.46, 7.42-7.61, 8.25, 8.46, 8.50, 8.62, 12.56。
実施例６２：エチル　２，５－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキシラート
　室温において１，３－シクロヘキサンジオン（ＣＡＳ登録番号：504-02-9）（13ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（200ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（13ｇ）、エチル　（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシ－２－プロペノエート（ＣＡＳ登録番号：94-05-3）（20ｇ）を加え、２１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2Ｎの塩酸水溶液を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（24ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.37, 2.19, 2.61, 2.92, 4.36, 8.63。
実施例６３：２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボン酸
　室温において実施例６２で製造した化合物（10.00ｇ）をエタノール（200ｍＬ）に溶解し、アニリン（3.94ｇ）を加え、６時間撹拌した。反応液中から析出した固体を桐山ロートでろ取、エタノールで洗浄し、得られた残渣を60℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物（4.01ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.60, 7.25, 7.63, 9.21。
実施例６４：（５Ｅ）－５－（ヒドロキシイミノ）－４－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボン酸
　実施例６３で製造した化合物（140ｍｇ）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩（210ｍｇ）のピリジン溶液（1.0ｍＬ）を１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、1ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（150ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.63-1.81, 2.26-2.36, 2.60, 7.38-7.46, 7.51-7.68, 8.90, 11.30, 14.03。
実施例６５：Ｎ－｛（５Ｅ）－５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－５－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例６４で製造した化合物（65ｍｇ）と、実施例２で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（59ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：　0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.77-1.94, 2.38, 2.77, 4.05, 6.46, 7.20-7.25, 7.43, 7.50-7.65, 7.99-8.07, 8.22, 8.48, 8.52, 9.33, 12.23。
実施例６６：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　実施例６５で製造した化合物（30ｍｇ）のジクロロメタン溶液（1.0ｍＬ）にトリエチルアミン（9μＬ）、ジメチルアミノピリジン（0.6ｍｇ）およびパラトルエンスルホニルクロライド（13ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。得られた残渣に５０％トリフルオロ酢酸－ジクロロメタン溶液（2ｍＬ）を加えて７０℃のオイルバスで１６時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスDNH，酢酸エチル：メタノール　１：０→２０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（12ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１，ＤＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.85-2.02, 2.68, 3.23-3.43, 6.23-6.34, 6.44, 7.20-7.25, 7.42, 7.53, 7.55-7.69, 8.21, 8.43-8.52, 9.01, 12.06。
実施例６７：ジエチル（４－ブロモ－２－ニトロベンジリデン）プロパンジオアート
　４－ブロモ－２－ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ登録番号：5551-12-2）（2.0ｍｇ）を無水酢酸（40ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（1.4ｇ）および炭酸カリウム（1.8ｇ）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、氷冷水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することで、標題化合物を含む粗生成物（3.2ｇ）を得、精製することなく次の反応に用いた。
実施例６８：エチル　７－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラート
　実施例６７で製造した粗生成物（2.8ｇ）を酢酸（24ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（4.2ｇ）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄することで、下記物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.45, 4.45, 7.34-7.41, 7.48-7.56, 8.50, 10.94。
実施例６９：エチル　７－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラート
　ジクロロメタン（200ｍＬ）に実施例６８で製造した化合物（1.2ｇ）、フェニルホウ酸（1.0ｇ）、ジアセトキシ銅（ＩＩ）（1.5ｇ）、ピリジン（4.0ｍＬ）および４Åモレキュラーシーブスを加えて、酸素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタン（200ｍＬ）を加えて希釈し、有機層を水洗した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.88ｇ）を得た．
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.40, 4.41, 6.79-6.82, 7.24-7.25, 7.27-7.29, 7.32-7.38, 7.51-7.66, 8.48。
実施例７０：エチル　７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラート
　１，４－ジオキサン（30ｍＬ）に実施例６９で製造した化合物（800ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（380ｍｇ）、炭酸セシウム（2.1ｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（150ｍｇ）を加えて、窒素置換後、酢酸パラジウム（19ｍｇ）を加えて、封管中１００℃で３時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮で溶媒を留去することで、下記物性値を有する標題化合物（880ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.38, 1.43, 4.39, 6.38, 6.66, 7.22-7.25, 7.45-7.65, 8.50。
実施例７１：７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
　実施例７０で製造した化合物（880ｍｇ）を用いて、実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（650ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.39, 6.96, 7.38-7.45, 7.52-7.72, 8.00-8.05, 8.94, 9.89, 14.24。
実施例７２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　［３－（｛５－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］ピリジン－２－イル｝カルバモイル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル］イミドジカーボナート
　実施例７１で製造した化合物（100ｍｇ）と、実施例２で製造した化合物（140ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（190ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：660
実施例７３：７－アミノ－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　実施例７２で製造した化合物（190ｍｇ）を用いて、実施例２５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（150ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.05, 4.26, 5.80, 6.46, 6.63, 7.30-7.42, 7.54, 7.54-7.66, 8.23, 8.48-8.50, 8.95, 12.44。
実施例７３（１）～７３（２）
　実施例２で製造した化合物の代わりに相当するキノリン誘導体、および実施例７１で製造した化合物を用いて、実施例３→実施例７３と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
実施例７３（１）：７－アミノ－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.78分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.01, 4.23, 5.80, 6.54, 6.62, 7.53-7.67, 7.54-7.67, 8.22, 8.29, 8.54, 8.69, 8.95, 12.50。
実施例７３（２）：７－アミノ－２－オキソ－１－フェニル－Ｎ－［５－（４－キノリニルオキシ）－２－ピリジニル］－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.23, 5.80, 6.55, 6.63, 7.30-7.34, 7.53-7.68, 7.74-7.80, 8.10, 8.23, 8.36, 8.51, 8.69, 8.96, 12.45。
［実験例］
　以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
生物学的実験例１：Ａｘｌ阻害活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
　Ａｘｌ酵素阻害活性の測定は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。
反応緩衝液：50ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ(ｐＨ7.5)、0.01％Ｂｒｉｊ３５、10ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ2及び1ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＧＴＡを含む溶液を、精製水を用いて調製した。
被験物質溶液：各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液を反応緩衝液にて２０倍希釈し、最終濃度の５倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。
酵素液：400ｎｇ／ｍＬ　Ａｘｌ酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
基質液：45μｍｍｏｌ/Ｌ　ＡＴＰ及び500ｎｍｍｏｌ/Ｌ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－Ｐｏｌｙ　ＧＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
検出液：20ｍＭ　ＥＤＴＡ及び4ｎＭ　ＰＹ２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液をＤｉｌｕｔｉｏｎ　Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて調製した。
　９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社）に10ｍｍｏｌ/Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群及び媒体群にはＤＭＳＯを含む反応緩衝液を、被験物質群には被験物質溶液を５μＬずつ添加した。次に、Ｂｌａｎｋ群には反応緩衝液を、媒体群及び被験化合物群には酵素液を各ウェル10μＬずつ添加後、室温にて１０分間撹拌した。撹拌終了後、基質液を各ウェルに10μＬずつ添加し、室温・遮光下にて１時間撹拌した。反応終了後、各ウェルに検出液を25μＬずつ添加し、室温・遮光下にて３０分間静置した。静置後、Ａｎａｌｙｓｔ　ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて励起光340ｎｍを照射した時の520ｎｍ及び495ｎｍの蛍光強度を測定し、人工基質のリン酸化を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ－ＦＲＥＴ）により定量化した。ウェル毎に520ｎｍ蛍光シグナルを495ｎｍ蛍光シグナルで除算してＴＲ－ＦＲＥＴ比を算出し、以下の式により被験化合物群での阻害率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000040
　被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　その結果、本発明化合物において、例えば、実施例２１、実施例４２、実施例６６、実施例７３、実施例２８および実施例３６の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ0.0015μＭ、0.0035μＭ、0.0015μＭ、0.004μＭ、0.0013μＭおよび0.0015μＭであった。
　一方、比較化合物として、下記構造を有する特許文献３記載の化合物２（比較化合物Ａ）のＡｘｌ阻害活性を測定したところ、そのＩＣ５０値は１０μＭより大きかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
比較化合物Ａ
生物学的実施例２：Ａｘｌを安定発現したマウスプロＢ細胞株（Ｂａ／Ｆ３　Ａｘｌ）を
用いた増殖抑制率の測定
　９６ウェルプレートに0.1ｍｍｏｌ/Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をＲＰＭＩ１６４０培地（10％ＨＩ－ＦＢＳ、1％ペニシリン含有）でさらに５００倍希釈して最終濃度の５００倍濃度の被験化合物を含む被験化合物希釈溶液を調製した。測定用の９６ウェルプレート（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）の各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群にはＲＰＭＩ培地を、媒体群には0.2％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ培地を、被験化合物群には被験化合物希釈溶液をそれぞれ50μＬずつ添加した。Ｂａ／Ｆ３　Ａｘｌを、２×１０5細胞数／ｍＬの密度になるよう培地で希釈し、細胞懸濁液を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群にはＲＰＭＩ培地を、媒体群及び被験化合物群には細胞懸濁液をそれぞれ50μＬずつ添加し、３７℃、5％ＣＯ2で４８時間静置した。静置終了後、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ－ＧＬＯ（登録商標）ＬＵＭＩＮＥＳＣＥＮＴ　ＣＥＬＬ　ＶＩＡＢＩＬＩＴＹ　ＡＳＳＡＹ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して相対発光単位（ＲＬＵ；Relative Light Unit）を測定した。測定は添付の説明書に準じて実施した。各ウェルに100μＬの発光液を添加し室温にて３分間プレートを撹拌後、室温・遮光下にて１０分間静置し、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ５ｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いてＲＬＵを測定した。Ｂｌａｎｋ群及び媒体群のＲＬＵの平均値を算出し、以下の式で被験化合物群の増殖抑制率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000042
　被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　その結果、本発明化合物において、例えば、実施例２１、実施例４２、実施例６６、実施例７３、実施例２８および実施例３６の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ0.00096μＭ、0.0042μＭ、0.0057μＭ、0.00076μＭ、0.00099μＭおよび0.00047μＭであった。
　一方、比較化合物ＡのＩＣ５０値は、＞10μＭであった。
　生物学的実施例３：キナーゼ選択性の評価（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
　生物学的実施例１と同様に、被験化合物のＫＤＲキナーゼに対する５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）を測定した。被験化合物のＫＤＲに対するＡｘｌ選択的な阻害活性は、上記ＩＣ５０値の比に基づいて算出し、以下の表１に示す通りであった。被験化合物として、本発明化合物は実施例２１、実施例４２、実施例６６、および実施例２８を用い、比較化合物は下記構造を有する特許文献５記載の実施例７４の化合物（比較化合物Ｂ）、および実施例９２（比較化合物Ｃ）の化合物を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　その結果、本発明化合物は、比較化合物と比較してＫＤＲに対するＡｘｌ選択的な阻害作用を有することがわかった。ＫＤＲは、血管内皮増殖因子受容体２型（ＶＥＧＦ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　２）とも呼ばれるキナーゼであり、ＫＤＲを阻害すると血圧が上昇する副作用が生じる可能性があることが知られている（Hypertension、第３９巻、１０９５－１１００ページ、２００２年）。したがって、本発明化合物は、比較化合物で懸念される副作用、例えば、高血圧を回避できる優れた化合物であることが示唆された。
　生物学的実施例４：薬物代謝酵素の阻害活性測定（ヒトＣＹＰ２Ｃ８阻害作用）
　反応は３８４ウェルプレート上にて行った。陽性対照物質（ＣＹＰ２Ｃ８：クェルセチン）は最終濃度の３００倍の濃度にＤＭＳＯで調整し（ＣＹＰ２Ｃ８：22.5および２２５μｍｏｌ／Ｌ）、2.7％のアセトニトリルを含む精製水で７５倍希釈した溶液を準備した（ＣＹＰ２Ｃ８：0.3および３μｍｏｌ／Ｌ）。被験化合物はＤＭＳＯで0.3および３ｍｍｏｌ／Ｌに調製後、2.7％アセトニトリルを含む精製水で７５倍希釈し、４および４０μｍｏｌ／Ｌに調製した。次にリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ7.4）、塩化マグネシウム（５ｍｏｌ／Ｌ）、基質（ＣＹＰ２Ｃ８：Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ－ＭＥ、１５０μｍｏｌ／Ｌ）および大腸菌発現系肝ミクロソームのＣＹＰ２Ｃ８（Ｃｙｐｅｘ、３０ｐｍｏｌ／Ｌ）を加えた反応混合液を調製した（数値は最終濃度）。この反応混合液８μＬと前述で準備した被験化合物および陽性対照物質溶液を各ウェルに４μＬ、ＮＡＤＰＨ産生系溶液（5.2ｍＭ ＮＡＤＰ、13.2ｍＭ グルコース６リン酸、1.6 Ｕ／ｍＬ グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ）を４μＬ加えて反応を開始し、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。その後、ルシフェラーゼ溶液 １６μＬを添加して反応停止とともにルシフェリンを発光させ、反応液の発光強度を測定した。阻害率は被験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加して反応をおこなったコントロールと比較した時の発光強度の減少率（阻害率）とし、以下の式により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000046
 　ＩＣ５０値は、１μｍｏｌ／Ｌで阻害率が５０％以上の時は＜１μＭ、１０μｍｏｌ／Ｌで阻害率が５０％以下の場合は＞１０μＭとし、その間（１μｍｏｌ／Ｌで５０％以下かつ１０μｍｏｌ／Ｌで５０％以上の場合）については以下の式により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000047
　ただし、ａ、ｂは、１μｍｏｌ／Ｌの濃度と阻害率および１０μｍｏｌ／Ｌの濃度と阻害率の２点を通る線形回帰直線ｙ＝ａｘ＋ｂの傾きと切片とした。
　上記の測定方法で、本発明化合物のＩＣ５０値を測定した。
　その結果、本発明化合物では、例えば、実施例２１、実施例４２の化合物は、ＣＹＰ２Ｃ８のＩＣ５０値がいずれも＞１０μＭであった。したがって、本発明化合物はＣＹＰ阻害作用が低いことがわかった。
［製剤例］
製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４－イソキノリンカルボキサミド…１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　…　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　…　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　…　８７０ｇ
製剤例２
　以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４－イソキノリンカルボキサミド…２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　５０Ｌ
　本発明化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有するため、Ａｘｌ関連疾患、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用である。

Claims (15)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
    ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ2は（１）１～５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）－ＯＲ24基、（５）１～５個のＲ25で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、（６）１～５個のＲ26で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環、（７）ハロゲン原子、（８）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基、または（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29基を表し、
    ここで、ｍが２以上であり、Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２～３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１～３個のＲ20で置換されていてもよい５～７員の環状基を形成してもよく、このとき、Ｒ1がＣ１～３アルキル基を表すとき、当該複数のＲ2によって形成された５～７員の環状基上の原子と一緒になって、さらに５～７員の環状基を形成してもよく、
    Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（４）－ＯＲ31基を表し、
    Ｒ4は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ41基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
    Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ12は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ13は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ20は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ201基、（６）ＣＯＯＲ205基、（７）ＮＲ206Ｒ207基、または（８）ＣＯＲ208基を表し、ここで、２個のＲ20がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ20は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）－ＯＲ202基、または（３）ＮＲ203Ｒ204基を表し、
    Ｒ24は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）４～１０員のヘテロ環を表し、
    Ｒ25およびＲ26はそれぞれ独立して、（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ27は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ28およびＲ29はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ201は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ202は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ203およびＲ204はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ210基、または（４）ＣＯＯＲ217基を表し、
    Ｒ205は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ206およびＲ207はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ208は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ２～４アルケニル基、または（４）Ｃ２～４アルキニル基を表し、
    Ｒ210は（１）ＮＲ211Ｒ212またはシアノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）ＮＲ213Ｒ214またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２～４アルケニル基、または（３）ＮＲ215Ｒ216またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２～４アルキニル基を表し、
    Ｒ211、Ｒ212、Ｒ213、Ｒ214、Ｒ215、Ｒ216およびＲ217はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ31は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ41は、（１）水素原子、（２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、または（４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
    Ｒ401およびＲ402はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ403は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
    Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ6Ｒ7－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）2－を表し、
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ2を表し、
    ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ25、またはＲ26は、いずれも複数のとき、同じでも異なっていてもよく、
    ｍは０～３の整数を表し、
    ｎは０～３の整数を表し、
    ｑは０～４の整数を表し、
    ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
    ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよく、
    ｑが２以上のとき、複数のＲ4は同じでも異なっていてもよく、
    ただし、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される環は、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     は一重結合または二重結合を表し、Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ51基を表し、Ｒ51は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、ｐは０～３の整数を表し、ｐが２以上のとき、複数のＲ20は同じでも異なっていてもよく、ｒは０～２の整数を表す。）で示される環を表さない。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 　Ｒ2が（１）１～５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）ハロゲン原子、または（５）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基である請求項１記載の化合物。
  3. 　一般式（Ｉ）中、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で示される環が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、ｐは０～３の整数を表し、ｐが２以上のとき、複数のＲ20は同じでも異なっていてもよく、窒素原子にＲ20が置換しないときは－ＮＨ－を表し、その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表す。］で示される環である請求項１記載の化合物。
  4. 　ｒｉｎｇ１がベンゼン、またはピリジンである請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. 　Ｌが（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－である請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  6. 　（１）５－アセチル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－３，８－ジオキソ－２－フェニル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４－イソキノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－カルボキサミド、（４）７－アミノ－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド、または（６）７－（２－ブチノイル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  7. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  8. 　Ａｘｌ阻害剤である請求項７記載の医薬組成物。
  9. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
  10. 　Ａｘｌ関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である請求項９記載の医薬組成物。
  11. 　癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫、頭頸部癌、または肉腫である請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 　癌細胞の転移抑制剤である請求項７記載の医薬組成物。
  13. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療方法。
  14. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ。
  15. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用。
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