BR112021018168B1 - Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer - Google Patents

Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer Download PDF

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Abstract

MOLÉCULA DBAIT EM COMBINAÇÃO COM INIBIDOR DE QUINAS PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER . A presente invenção está relacionada à combinação de uma molécula Dbait com um inibidor de proteína quinase para o tratamento de câncer.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção está relacionada ao campo da medicina, em particular da oncologia.
Antecedentes da Invenção
[002] A emergência de diversos mecanismos de resistência à terapia direcionada é um dos principais desafios do câncer hoje. Diversos mecanismos de resistência a fármacos podem surgir a partir de mutações preexistentes antes do tratamento, mas cada vez mais evidências corroboram que pequenas subpopulações de células cancerígenas podem sobreviver mediante pressão seletiva de fármacos. Essas células sobreviventes tornam-se Persistentes Tolerantes a Fármacos (DTP), com pouco ou nenhum crescimento populacional, por semanas a meses, fornecendo assim um reservatório latente de células tumorais. Vinte por cento das DTPs passam por uma transição fenotípica para se tornarem Persistentes Tolerantes Prolongadas a Fármacos, que retomam sua proliferação e adquirem modificações genéticas de resistência (por exemplo, EGFR T790M) na origem da recorrência do tumor no paciente. A terapia de câncer tradicionalmente focou em eliminar populações de células de crescimento rápido e, nesse caso, estamos diante de um novo paradigma. A primeira evidência do papel das células persistentes ou tolerantes a fármacos (DTP) em mecanismos de resistência adquiridos em terapias direcionadas foi descrita por Sharma et al (Cell 2010, 141, 69-80) e adicionalmente descrita em várias publicações (Hata et al. Nat Med 2016, 22 (3): 262-269. doi: 10,1038/nm,4040., Ramirez et al. Nat Comm 2016, DOI: 10.1038/ncomms10690, Guler et al. Can Cell 2017, 32, 221-237). Esses trabalhos demonstraram que os mecanismos de resistência a fármacos podem emergir de persistentes derivadas de uma única célula ancestral recente e cultivadas sob a mesma pressão seletiva. Essa heterogeneidade apresenta desafios clínicos consideráveis para a terapia “personalizada”: mesmo que uma terapia eficaz seja selecionada para uma PERC (colônias derivadas de persistentes resistentes a erlotinibe), não há garantia de que esse fármaco seria eficaz para outras PERCs, que na prática podem não ter sido detectadas. As persistentes, que são uma pequena subpopulação da população geral com câncer, são difíceis de estudar em um ambiente clínico, e não há nenhuma assinatura molecular conhecida como tendo passado por esse estado clinicamente. No entanto, Hata et al fornecem evidências de que células cancerígenas clinicamente relevantes resistentes a fármacos podem tanto preexistir quanto evoluir a partir de células tolerantes a fármacos, e apontam as persistentes como um alvo estratégico para novas oportunidades terapêuticas para prevenir ou superar a resistência na clínica.
[003] Consequentemente, novos métodos de tratamento são necessários para lidar satisfatoriamente com essas células dentro de populações de células cancerígenas e com a emergência de células cancerosas resistentes a terapias. De fato, descobrir novas maneiras de eliminar o reservatório de DTP que não passa por morte celular, prevenindo mutações que ocorrem durante a transição para DTEP, é de crucial importância para a cura de pacientes.
Sumário da invenção
[004] A presente invenção fornece um agente terapêutico DBait para o tratamento de câncer em combinação com inibidores de quinase, em particular a fim de prevenir ou retardar o aparecimento de resistências adquiridas aos inibidores de quinase. De fato, a molécula DBait mostra um efeito direcionado às células cancerígenas persistentes, prevenindo ou retardando assim a recidiva do câncer e/ou prevenindo ou retardando o aparecimento de resistências adquiridas aos inibidores de quinase.
[005] Consequentemente, a presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica, uma combinação ou um kit compreendendo uma molécula Dbait e um inibidor de proteína quinase. Mais especificamente, a composição farmacêutica, a combinação ou o kit compreende uma molécula Dbait e um ou vários inibidores de proteína quinase, que têm como alvo as mesmas ou diferentes quinases.
[006] Em um aspecto, o inibidor de quinase é um inibidor que tem como alvo um ou vários alvos selecionados na lista consistindo em família de EGFR, ALK, B-Raf, MEK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, IGF1R, c-Met, família de JAK, PDGFR α e β, RET, AXL, c-KIT, TrkA, TrkB, TrkC, ROS1, BTK e Syk. Por exemplo, o inibidor de quinase pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, vandetanibe, afatinibe, osimertinibe, neratinibe, dacomitinibe, brigatinibe, canertinibe, naquotinibe, nazartinibe, pelitinibe, rociletinibe, icotinibe, AZD3759, AZ5104 (CAS N 1421373-98-9), poziotinibe, WZ4002, Crizotinibe, entrectinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, TSR-011, CEP-37440, ensartinibe, Vemurafenibe, dabrafenibe, regorafenibe, PLX4720, Cobimetinibe, Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, TAK-733, Lenvatinibe, Debio-1347, dovitinibe, BLU9931, Sorafenibe, sunitinibe, lestaurtinibe, tandutinibe, quizartinibe, crenolanibe, gilteritinibe, ponatinibe, ibrutinibe, Linsitinibe, NVP-AEW541, BMS- 536924, AG-1024, GSK1838705A, BMS-754807, PQ 401, ZD3463, NT157, Picropodofilina (PPP), Tivantinibe, JNJ-38877605, PF-04217903, foretinibe (GSK 1363089), Merestinibe, Ruxolitinibe, tofacitinibe, oclacitinibe, baricitinibe, filgotinibe, cerdulatinibe, gandotinibe, momelotinibe, pacritinibe, PF-04965842, upadacitinibe, peficitinibe, fedratinibe, imatinibe, pazopanibe, Telatinibe, bosutinibe, nilotinibe, cabozantinibe, Bemcentinibe, amuvatinibe, gilteritinibe (ASP2215), glesatinibe (MGCD 265), SGI-7079, Larotrectinibe, RXDX-102, altiratinibe, LOXO-195, sitravatinibe, TPX-0005, DS-6051b, fostamatinibe, entospletinibe e TAK-659.
[007] Em um aspecto particular, o inibidor de tirosina quinase é um inibidor de uma proteína quinase selecionado a partir do grupo consistindo em EGFR, ALK e B-Raf, em particular um inibidor de proteína quinase selecionado a partir do grupo consistindo em gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, vandetanibe, afatinibe, osimertinibe, neratinibe, dacomitinibe, brigatinibe, canertinibe, naquotinibe, nazartinibe, pelitinibe, rociletinibe, icotinibe, AZD3759, AZ5104 (CAS N° 1421373-98-9), poziotinibe, WZ4002, Crizotinibe, entrectinibe, ceritinibe, alectinibe, lorlatinibe, TSR-011, CEP-37440, ensartinibe, Vemurafenibe, dabrafenibe, regorafenibe e PLX4720.
[008] Em um aspecto muito específico, o inibidor de proteína quinase é um inibidor de EGFR, em particular um inibidor de EGFR selecionado a partir do grupo consistindo em gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, vandetanibe, afatinibe, osimertinibe, neratinibe, dacomitinibe, brigatinibe, canertinibe, naquotinibe, nazartinibe, pelitinibe, rociletinibe, icotinibe, AZD3759, AZ5104 (CAS N° 1421373-98-9), poziotinibe e WZ4002.
[009] Em outro aspecto muito específico, o inibidor de proteína quinase é um inibidor de ALK, em particular um inibidor de ALK selecionado a partir do grupo consistindo em crizotinibe, entrectinibe, ceritinibe, alectinibe, brigatinibe, lorlatinibe, TSR-011, CEP-37440 e ensartinibe. Em um aspecto, a molécula Dbait tem pelo menos uma extremidade livre e uma porção de DNA de fita dupla de 20 a 200 pb com menos de 60% de identidade de sequência com qualquer gene em um genoma humano. Mais particularmente, a molécula Dbait tem uma das seguintes fórmulas: em que N é um desoxinucleotídeo, n é um número inteiro de 15 a 195, o N sublinhado se refere a um nucleotídeo tendo ou não uma cadeia principal fosfodiéster modificada, L’ é um ligante, C é a molécula que facilita a endocitose selecionada a partir de uma molécula lipofílica ou um ligante que tem como alvo o receptor celular que habilita a endocitose mediada por receptor, L é um ligante, m e p são, independentemente, um número inteiro sendo 0 ou 1.
[010] Preferencialmente, a molécula Dbait tem a seguinte fórmula: com a mesma definição das fórmulas (I), (II) e (III) para N, N, n, L, L’, C e m.
[011] Em um aspecto muito específico, a molécula Dbait tem a seguinte fórmula:
[012] A presente invenção está relacionada adicionalmente a uma composição farmacêutica, uma combinação ou o kit de acordo com a presente revelação para uso no tratamento de câncer. Também está relacionada a uma molécula Dbait como definida na presente invenção para uso no tratamento de câncer em combinação com um inibidor de quinase, em particular como definido na presente invenção. Além disso, está relacionada a uma molécula Dbait como definida na presente invenção para uso no retardo e/ou prevenção do desenvolvimento de um câncer resistente a um inibidor de quinase em um paciente, em particular um inibidor de quinase como definido na presente invenção.
[013] Em um aspecto, o câncer pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em leucemia, linfoma, sarcoma, melanoma e câncer de cabeça e pescoço, renal, ovário, pâncreas, próstata, tireoide, pulmão, esôfago, mama, bexiga, cérebro, colorretal, fígado e cervical.
[014] Em um aspecto particular, o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de pulmão, em particular câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia, em particular leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma, em particular linfoma de células T periférico, leucemia mieloide crônica, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, melanoma avançado com mutação BRAF, câncer colorretal, tumor estromal gastrointestinal, câncer de mama, em particular câncer de mama HER2+, câncer de tireoide, em particular câncer de tireoide medular avançado, câncer renal, em particular carcinoma de células renais, câncer de próstata, glioma, câncer pancreático, em particular câncer neuroendócrino pancreático, mieloma múltiplo e câncer de fígado, em particular carcinoma hepatocelular. Por fim, a presente invenção está relacionada a uma molécula Dbait como definida na presente invenção para uso para um efeito direcionado contra células persistentes de câncer no tratamento de câncer, em particular células persistentes de câncer para um inibidor de quinase como definido na presente invenção.
Breve descrição dos desenhos
[015] Figura 1A: O AsiDNA sozinho não induz a morte celular de linhagens de células PC9 e HCC827 de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) dependentes de (EGFR).
[016] Figura 1B: O AsiDNA não potencializa a eficácia de erlotinibe na morte celular induzida de linhagens celulares PC9 e HCC827 de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) dependentes de (EGFR).
[017] Figura 1C: O AsiDNA previne a emergência de clones resistentes ao erlotinibe.
[018] Figura 2: Eficácia de longo prazo do tratamento com AsiDNA na resistência adquirida ao Erlotinibe em PC9 parental de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) dependentes de (EGFR) e subclones HCC827 sc2 e NSCLC PC9-3. O tratamento com AsiDNA sozinho não afetou a sobrevivência das células de NSCLC (Fig 2A - 2C - 2E). O AsiDNA suprimiu totalmente a resistência adquirida ao Erlotinibe nos dois subclones NSCLC HCC827 sc2 por 40 dias (Fig. 2B) e NSCLC PC9-3 por 70 dias (Fig. 2D) enquanto reduziu parcialmente, mas significativamente, a resistência na linhagem de células parentais NSCLC PC9 (Fig. 2F).
[019] Figura 3: Eficácia de longo prazo do tratamento com AsiDNA na resistência adquirida ao Osimertinibe em PC9-3 de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) dependentes de (EGFR). O tratamento com AsiDNA sozinho não afetou a sobrevivência celular (Fig 3A). O AsiDNA reduziu significativamente a resistência ao Osimertinibe na linhagem celular parental NSCLC PC9 (Fig. 3B).
[020] Figura 4: Eficácia de longo prazo do tratamento com AsiDNA na resistência adquirida ao Alectinibe em H3122 de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) dependentes de (EGFR). O tratamento com AsiDNA sozinho não afetou a sobrevivência celular (Fig 4A). O AsiDNA suprimiu totalmente a resistência adquirida ao Alectinibe em células NSCLC H3122 por 40 dias (Fig. 4B).
[021] Figura 5: O AsiDNA em combinação com Erlotinibe reduziu significativamente o crescimento tumoral in vivo. O tratamento com Erlotinibe sozinho controla transitoriamente o crescimento tumoral (Fig. 5B) e o tratamento com AsiDNA sozinho suprime ligeiramente o crescimento tumoral (Fig. 5C) em comparação com nenhum tratamento (Fig. 5A). O AsiDNA em combinação com Erlotinibe reduz significativamente o crescimento tumoral e induz duas regressões completas (Fig. 5D).
Descrição detalhada da invenção
[022] A presente invenção está relacionada à capacidade de uma molécula Dbait de diminuir fortemente a emergência de células cancerosas persistentes, em particular de células cancerosas resistentes a um inibidor de quinase.
[023] Consequentemente, a presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica, uma combinação ou um kit (kit em partes) compreendendo uma molécula Dbait e um inibidor de quinase, em particular para uso no tratamento de câncer. Mais especificamente, a composição farmacêutica, a combinação ou o kit compreende uma molécula Dbait e um ou vários inibidores de proteína quinase, que têm como alvo as mesmas ou diferentes quinases.
[024] A presente invenção também está relacionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma molécula Dbait e um inibidor de quinase para uso no tratamento de um câncer; a uma combinação ou um kit (kit em partes) compreendendo uma molécula Dbait e um inibidor de quinase como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial, em particular para uso no tratamento de câncer. Está relacionada, adicionalmente, a um método para o tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma molécula Dbait e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de quinase e, opcionalmente, um carreador farmaceuticamente aceitável. Está relacionada ao uso de uma molécula Dbait e um inibidor de quinase para a fabricação de um fármaco para tratar um câncer.
[025] A presente invenção está relacionada a uma molécula Dbait ou a uma composição farmacêutica compreendendo uma molécula Dbait para uso no tratamento de câncer em combinação com um inibidor de quinase. Mais particularmente, está relacionada a uma molécula Dbait ou a uma composição farmacêutica compreendendo uma molécula Dbait para uso no retardo e/ou prevenção do desenvolvimento de um câncer resistente a um inibidor de quinase em um paciente. Está relacionada a uma molécula Dbait para uso na extensão da duração de resposta a um inibidor de quinase no tratamento de câncer de um paciente. Também está relacionada a um método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de um câncer resistente a um inibidor de quinase em um paciente e/ou para estender a duração da resposta a um inibidor de quinase no tratamento de câncer de um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma molécula Dbait e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de quinase e, opcionalmente, um carreador farmaceuticamente aceitável. Está relacionada ao uso de uma molécula Dbait para a fabricação de um fármaco para o tratamento de um câncer em combinação com um inibidor de quinase, para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de um câncer resistente a um inibidor de quinase em um paciente e/ou para estender a duração da resposta a um inibidor de quinase no tratamento de câncer de um paciente.
[026] Por fim, de modo mais geral, a presente invenção está relacionada a uma molécula Dbait para uso para inibir ou prevenir a proliferação de células persistentes de câncer ou formação de colônias de células persistentes de câncer, prevenindo ou retardando assim a recidiva de câncer e/ou a emergência de resistência adquirida a um tratamento de câncer. Além disso, este efeito contra as células cancerígenas persistentes pode permitir alcançar uma resposta completa ao tratamento de câncer. De fato, a molécula Dbait seria capaz de eliminar as células cancerígenas persistentes. Também está relacionada a um método para remover ou diminuir a população de células persistentes de câncer e/ou para prevenir ou retardar a recidiva de câncer e/ou a emergência de resistência adquirida a um tratamento de câncer, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma molécula Dbait, removendo ou diminuindo assim a população de células persistentes de câncer. O tratamento com Dbait seria benéfico para alvejar células tumorais “persistentes” viáveis e, portanto, pode prevenir a emergência de clones resistentes a drogas, em particular no contexto de um tratamento combinado com um inibidor de quinase.
Definição
[027] Os termos “kit”, “produto”, “combinação” ou “preparação combinada”, como usados na presente invenção, definem especialmente um “kit em partes” no sentido de que os parceiros de combinação, como definido acima, podem ser dosados independentemente ou pelo uso de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos parceiros de combinação, isto é, simultaneamente ou em diferentes pontos no tempo. As partes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente escalonadas, ou seja, em diferentes pontos no tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. A razão das quantidades totais dos parceiros de combinação a serem administrados na preparação combinada pode ser variada. Os parceiros de combinação podem ser administrados pela mesma via ou por vias diferentes.
[028] Dentro do contexto da invenção, o termo “tratamento” denota tratamento curativo, sintomático, preventivo, bem como tratamento de manutenção. As composições farmacêuticas, kits, produtos e preparações combinadas da invenção podem ser usadas em humanos com tumor ou câncer existente, incluindo nos estágios iniciais ou finais de progressão do câncer. As composições farmacêuticas, kits, combinações, produtos e preparações combinadas da invenção não irão necessariamente curar o paciente que tem o câncer, mas irão retardar ou desacelerar a progressão ou prevenir a progressão adicional da doença, amenizando assim a condição dos pacientes. Em particular, as composições farmacêuticas, kits, combinações, produtos e preparações combinadas da invenção reduzem o desenvolvimento de tumores, reduzem a carga tumoral, produzem regressão tumoral em um hospedeiro mamífero e/ou previnem a ocorrência de metástases e recidiva de câncer. As composições farmacêuticas, kits, combinações, produtos e preparações combinadas de acordo com a presente invenção vantajosamente previnem, retardam a emergência ou o desenvolvimento de, diminuem ou removem as células tumorais persistentes e/ou persistentes expandidas tolerantes a fármacos.
[029] “Quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do composto de interesse da composição farmacêutica, kit, combinação, produto ou preparação combinada da invenção que previne, remove ou reduz os efeitos deletérios de câncer em mamíferos, incluindo humanos, sozinhos ou em combinação com os outros ingredientes ativos da composição farmacêutica, kit, combinação, produto ou preparação combinada. Entende-se que a dose administrada pode ser menor para cada composto na composição para a “quantidade terapeuticamente eficaz” definida para cada composto usado sozinho ou em combinação com outros tratamentos, do que na combinação descrita na presente invenção. A “quantidade terapeuticamente eficaz” da composição será adaptada por aqueles técnicos no assunto de acordo com o paciente, a patologia, o modo de administração etc.
[030] Sempre que os termos “tratamento de um câncer” ou “tratar um câncer” ou afins forem mencionados dentro de todo este relatório descritivo com referência à composição farmacêutica, kit, combinação, produto ou preparação combinada da invenção, eles significam: a) um método para tratar um câncer, o referido método compreendendo administrar uma composição farmacêutica, kit, combinação, produto ou preparação combinada da invenção a um paciente em necessidade de tal tratamento; b) o uso de uma composição farmacêutica, kit, combinação, produto ou preparação combinada da invenção para o tratamento de um câncer; c) o uso de uma composição farmacêutica, kit, combinação, produto ou preparação combinada da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer; e/ou d) uma composição farmacêutica, kit, combinação, produto ou preparação combinada da invenção para uso no tratamento de um câncer.
[031] As composições farmacêuticas, kits, combinações, produtos ou preparações combinadas contempladas na presente invenção podem incluir um carreador farmaceuticamente aceitável além do(s) ingrediente(s) ativo(s). O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” destina-se a abranger qualquer carreador (por exemplo, suporte, substância, solvente etc.) que não interfira na eficácia da atividade biológica do(s) ingrediente(s) ativo(s) e que não seja tóxico para o hospedeiro ao qual é administrado. Por exemplo, para administração parental, o(s) composto(s) ativo(s) podem ser formulados em uma forma de dosagem unitária para injeção em veículos, tais como solução salina, solução de dextrose, albumina sérica e solução de Ringer.
[032] A composição farmacêutica, kit, combinação, produto ou preparação combinada pode ser formulada como soluções em solventes farmaceuticamente compatíveis ou como emulsões, suspensões ou dispersões em solventes ou veículos farmacêuticos adequados, ou como pílulas, comprimidos ou cápsulas que contenham veículos sólidos de uma forma conhecida na técnica. As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de unidades discretas como cápsulas, sachês, comprimidos ou pastilhas, cada um contendo uma quantidade predeterminada do(s) ingrediente(s) ativo(s); na forma de um pó ou grânulos; na forma de uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou líquido não aquoso; ou na forma de uma emulsão óleo-em-água ou uma emulsão água-em-óleo. As formulações adequadas para administração parental compreendem convenientemente uma preparação estéril oleosa ou aquosa do ingrediente ativo que é preferencialmente isotônica ao sangue do receptor. Cada uma de tais formulações também pode conter outros agentes auxiliares farmaceuticamente compatíveis e não tóxicos, tais como, por exemplo, substâncias estabilizantes, antioxidantes, aglutinantes, corantes, emulsificantes ou aromatizantes. As formulações da presente invenção compreendem um ingrediente ativo em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável, portanto, e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. O carreador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes das formulações e não deletério para o receptor dos mesmos. As composições farmacêuticas, kits, combinações, produtos ou preparações combinadas são vantajosamente aplicadas por injeção ou infusão intravenosa de soluções estéreis adequadas ou como dose oral pelo trato digestivo. Os métodos para a administração segura e eficaz da maioria destes agentes terapêuticos são conhecidos aos técnicos no assunto. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão.
[033] “Célula persistente”, “célula cancerosa persistente”, “persistente tolerante a fármaco” ou “DTP” destinam-se a referir-se a uma pequena subpopulação de células cancerosas que mantêm a viabilidade sob tratamentos de terapia direcionada anticâncer, em particular um tratamento com um inibidor de quinase. Mais particularmente, referem-se a células cancerosas que têm uma tolerância a altas concentrações de um tratamento de um inibidor de quinase, quando usado em concentrações que são 100 vezes mais altas que IC50. Essas células têm um crescimento lento e são quase quiescentes.
[034] O termo “persistente expandido tolerante a fármaco” ou “DTEP”, como usado na presente invenção, refere-se a células cancerosas que são capazes de se proliferar com tratamento contínuo de fármacos para câncer em altas concentrações, em particular um tratamento com um inibidor de quinase.
Moléculas Dbait
[035] O termo “molécula Dbait”, também conhecido como DNA de interferência de sinal (siDNA), como usado na presente invenção, refere-se a uma molécula de ácido nucleico, preferencialmente uma molécula de ácido nucleico do tipo hairpin, projetada para neutralizar o reparo de DNA. Uma molécula Dbait tem pelo menos uma extremidade livre e uma porção de DNA de fita dupla de 20-200 pb com menos de 60% de identidade de sequência com qualquer gene em um genoma humano.
[036] Preferencialmente, as moléculas Dbait para uso na presente invenção, conjugadas ou não, podem ser descritas pelas seguintes fórmulas: em que N é um desoxinucleotídeo, n é um número inteiro de 15 a 195, o N sublinhado se refere a um nucleotídeo tendo ou não uma cadeia principal fosfodiéster modificada, L’ é um ligante, C é uma molécula que facilita a endocitose preferencialmente selecionada a partir de uma molécula lipofílica e um ligante que tem como alvo o receptor celular que habilita a endocitose mediada por receptor, L é um ligante, m e p são, independentemente, um número inteiro sendo 0 ou 1.
[037] Em modalidades preferenciais, as moléculas Dbait de fórmulas (I), (II) ou (III) têm um ou vários dos seguintes atributos: - N é um desoxinucleotídeo, preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em A (adenina), C (citosina), T (timina) e G (guanina) e selecionado de modo a evitar a ocorrência de um dinucleotídeo CpG e ter menos de 80% ou 70%, até mesmo menos de 60% ou 50% de identidade de sequência com qualquer gene em um genoma humano; e/ou, - n é um número inteiro de 15 a 195, de 19-95, de 21 a 95, de 27 a 95, de 15 a 45, de 19 a 45, de 21 a 45 ou de 27 a 45; preferencialmente n é 27; e/ou, - o N sublinhado refere-se a um nucleotídeo tendo ou não uma cadeia principal fosforotioato ou metilfosfonato, mais preferencialmente uma cadeia principal fosforotioato; preferencialmente, o N sublinhado refere-se a um nucleotídeo tendo uma cadeia principal fosfodiéster modificada; e/ou, - o ligante L’ é selecionado a partir do grupo consistindo em hexaetilenoglicol, tetradeoxitimidilato (T4), 1,19-bis(fosfo)-8-hidraza-2-hidroxi- 4-oxa-9-oxo-nonadecano; e 2,19-bis(fosfor)-8-hidraza-1-hidroxi-4-oxa-9-oxo- nonadecano; e/ou, - m é 1 e L é um carboxamida polietilenoglicol, mais preferencialmente carboxamida trietileno ou tetraetilenoglicol; e/ou, - C é selecionado a partir do grupo consistindo em um colesterol, ácidos graxos de cadeia simples ou dupla, tais como octadecil, ácido oleico, ácido dioleoil ou esteárico ou ligante (incluindo peptídeo, proteína, aptâmero) que tem como alvo o receptor de célula, tais como ácido fólico, tocoferol, açúcar, tais como galactose e manose e seu oligossacarídeo, peptídeo, tais como RGD e bombesina, e proteína, tais como transferrina e integrina, preferencialmente é um colesterol ou um tocoferol, ainda mais preferencialmente um colesterol.
[038] Preferencialmente, C-Lm é um ligante de trietilenoglicol (radical 10- O-[1-propil-3-N-carbamoilcolesteril]-trietilenoglicol. Alternativamente, C-Lm é um ligante de tetraetilenoglicol (radical 10-O-[1-propil-3-N-carbamoilcolesteril]- tetraetilenoglicol.
[039] Em uma modalidade preferencial, a molécula Dbait tem a seguinte fórmula:com a mesma definição das fórmulas (I), (II) e (III) para N, N, n, L, L’, C e m.
[040] Em uma modalidade particular, as moléculas Dbait são aquelas extensivamente descritas nos pedidos de patentes PCT WO2005/040378, WO2008/034866, WO2008/084087 e WO2011/161075, cuja revelação é incorporada na presente invenção por referência.
[041] As moléculas Dbait podem ser definidas por um número de características necessárias para sua atividade terapêutica, tais como seu comprimento mínimo, a presença de pelo menos uma extremidade livre e a presença de uma porção de fita dupla, preferencialmente uma porção de fita dupla de DNA. Como será discutido abaixo, é importante notar que a sequência de nucleotídeos precisa das moléculas Dbait não afeta sua atividade. Além disso, as moléculas Dbait podem conter uma cadeia principal modificada e/ou não natural.
[042] Preferencialmente, as moléculas Dbait são de origem não humana (isto é, sua sequência de nucleotídeos e/ou conformação (por exemplo, hairpin) não existe como tal em uma célula humana), mais preferencialmente de origem sintética. Como a sequência das moléculas Dbait é de pouca ou nenhuma importância, as moléculas Dbait preferencialmente não têm um grau significativo de homologia de sequência ou identidade com genes, promotores, intensificadores, sequências a montante de 5’ ou 3’, éxons, íntrons e afins. Em outras palavras, as moléculas Dbait têm menos de 80% ou 70%, até mesmo menos de 60% ou 50% de identidade de sequência com qualquer gene em um genoma humano. Os métodos de determinação de identidade de sequência são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, Blast. As moléculas Dbait não hibridizam, em condições rigorosas, com o DNA genômico humano. As condições rigorosas típicas são tais que permitam a discriminação de ácidos nucleicos integralmente complementares a partir de ácidos nucleicos parcialmente complementares.
[043] Além disso, a sequência das moléculas Dbait é preferencialmente desprovida de CpG a fim de evitar as bem conhecidas reações imunológicas mediadas por receptor semelhante a Toll.
[044] O comprimento das moléculas Dbait pode ser variável, desde que seja suficiente para permitir a ligação apropriada do complexo de proteína Ku compreendendo as proteínas Ku e DNA-PKcs. Foi demonstrado que o comprimento das moléculas Dbait deve ser maior que 20 pb, preferencialmente de cerca de 32 pb, para assegurar a ligação a tal complexo Ku e permitir a ativação de DNA-PKcs. Preferencialmente, as moléculas Dbait compreendem entre 20-200 pb, mais preferencialmente 24-100 pb, ainda mais preferencialmente 26-100 e mais preferencialmente entre 24-200, 25-200, 26200, 27-200, 28-200, 30 -200, 32-200, 24-100, 25-100, 26-100, 27-100, 28-100, 30-100, 32-200 ou 32-100 pb. Por exemplo, as moléculas Dbait compreendem entre 24-160, 26-150, 28-140, 28-200, 30-120, 32-200 ou 32-100 pb. Por “pb” pretende-se que a molécula compreenda uma porção de fita dupla do comprimento indicado.
[045] Em uma modalidade particular, as moléculas Dbait tendo uma porção de fita dupla de pelo menos 32 pb ou de cerca de 32 pb compreendem a mesma sequência de nucleotídeos que Dbait32 (SEQ ID NO: 1), Dbait32Ha (SEQ ID NO: 2), Dbait32Hb (SEQ ID NO: 3), Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4) ou Dbait32Hd (SEQ ID NO: 5). Opcionalmente, as moléculas Dbait têm a mesma composição de nucleotídeos que Dbait32 (SEQ ID NO: 1), Dbait32Ha (SEQ ID NO: 2), Dbait32Hb (SEQ ID NO: 3), Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4) ou Dbait32Hd (SEQ ID NO: 5), mas sua sequência de nucleotídeos é diferente. Então, as moléculas Dbait compreendem uma fita da porção de fita dupla com 3 A, 6 C, 12 G e 11 T. Preferencialmente, a sequência das moléculas Dbait não contém qualquer dinucleotídeo CpG.
[046] Alternativamente, a porção de fita dupla compreende pelo menos 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 ou 32 nucleotídeos consecutivos de Dbait32 (SEQ ID NO: 1), Dbait32Ha (SEQ ID NO: 2), Dbait32Hb (SEQ ID NO: 3), Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4) ou Dbait32Hd (SEQ ID NO: 5). Em uma modalidade mais particular, a porção de fita dupla consiste em 20, 22, 24, 26, 28, 30 ou 32 nucleotídeos consecutivos de Dbait32 (SEQ ID NO: 1), Dbait32Ha (SEQ ID NO: 2), Dbait32Hb (SEQ ID NO: 3), Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4) ou Dbait32Hd (SEQ ID NO: 5).
[047] As moléculas Dbait como reveladas na presente invenção devem ter pelo menos uma extremidade livre, como uma imitação de quebras de fita dupla (DSB). A referida extremidade livre pode ser uma extremidade cega livre ou uma extremidade 5’-/3’- saliente. A “extremidade livre” refere-se, na presente invenção, a uma molécula de ácido nucleico, em particular uma porção de ácido nucleico de fita dupla, tendo uma extremidade 5’ e uma extremidade 3’ ou tendo uma extremidade 3’ ou uma extremidade 5’. Opcionalmente, uma das extremidades 5’ e 3’ pode ser usada para conjugar a molécula de ácido nucleico ou pode ser ligada a um grupo de bloqueio, por exemplo, uma ligação de um nucleotídeo 3’-3’.
[048] Em uma modalidade particular, eles contêm apenas uma extremidade livre. Preferencialmente, as moléculas Dbait são feitas de ácidos nucleicos do tipo hairpin com um tronco de DNA de fita dupla e uma alça. A alça pode ser um ácido nucleico ou outros grupos químicos conhecidos por um técnico no assunto ou uma mistura dos mesmos. Um ligante de nucleotídeos pode incluir de 2 a 10 nucleotídeos, preferencialmente, 3, 4 ou 5 nucleotídeos. Incansáveis ligantes não nucleotídicos incluem nucleotídeo abásico, poliéter, poliamina, poliamida, peptídeo, carboidrato, lipídio, polihidrocarboneto ou outros compostos poliméricos (por exemplo, oligoetilenoglicóis, tais como aqueles tendo entre 2 e 10 unidades de etilenoglicol, preferencialmente 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 unidades de etilenoglicol). Um ligante preferencial é selecionado a partir do grupo consistindo em hexaetilenoglicol, tetradeoxitimidilato (T4) e outros ligantes, tais como 1,19-bis(fosfo)-8-hidraza-2-hidroxi-4-oxa-9-oxo- nonadecano e 2,19-bis(fosfor)-8-hidraza-1-hidroxi-4-oxa-9-oxo-nonadecano. Consequentemente, em uma modalidade particular, as moléculas Dbait podem ser uma molécula do tipo hairpin tendo uma porção de fita dupla ou tronco compreendendo pelo menos 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 ou 32 nucleotídeos consecutivos de Dbait32 (SEQ ID NO: 1), Dbait32Ha (SEQ ID NO: 2), Dbait32Hb (SEQ ID NO: 3), Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4) ou Dbait32Hd (SEQ ID NO: 5) e uma alça sendo um ligante hexaetilenoglicol, um ligante tetradeoxitimidilato (T4) 1,19-bis(fosfo)-8-hidraza-2-hidroxi-4-oxa-9-oxo-nonadecano ou 2,19-bis(fosfor)- 8-hidraza-1-hidroxi-4-oxa-9-oxo-nonadecano. Em uma modalidade mais particular, essas moléculas Dbait podem ter uma porção de fita dupla consistindo em 20, 22, 24, 26, 28, 30 ou 32 nucleotídeos consecutivos de Dbait32 (SEQ ID NO: 1), Dbait32Ha (SEQ ID NO: 2), Dbait32Hb (SEQ ID NO: 3), Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4) ou Dbait32Hd (SEQ ID NO: 5).
[049] As moléculas Dbait preferencialmente compreendem uma cadeia principal 2’-desoxinucleotídica e, opcionalmente, compreendem um ou vários (2, 3, 4, 5 ou 6) nucleotídeos modificados e/ou nucleobases diferentes de adenina, citosina, guanina e timina. Consequentemente, as moléculas Dbait são essencialmente uma estrutura de DNA. Em particular, a porção de fita dupla ou tronco das moléculas Dbait é feita de desoxirribonucleotídeos.
[050] As moléculas Dbait preferenciais compreendem um ou vários nucleotídeo(s) quimicamente modificado(s) ou grupo(s) no final de uma ou de cada fita, em particular a fim de protegê-los da degradação. Em uma modalidade particular preferencial, a(s) extremidade(s) livre(s) das moléculas Dbait é(são) protegida(s) por uma, duas ou três cadeias principais de fosfodiéster modificadas no final de uma ou de cada fita. Os grupos químicos preferenciais, em particular a cadeia principal fosfodiéster modificada, compreendem fosforotioatos. Alternativamente, a(s) Dbait preferencial(is) têm ligação de nucleotídeo 3’-3’ ou nucleotídeos com cadeia principal metilfosfonato. Outras cadeias principais modificadas são bem conhecidas na técnica e compreendem fosforamidatos, ácido nucleico morfolino, ácido nucleico bloqueado em ponte 2’-0,4’-C metileno/etileno, ácido nucleico peptídico (PNA) e alquila de cadeia curta, ou ligações inter-açúcar de cicloalquila ou ligações intra-açúcar de cadeia curta heteroatômicas ou heterocíclicas de comprimento variável ou quaisquer nucleotídeos modificados conhecidos pelos técnicos no assunto. Em uma primeira modalidade preferencial, as moléculas Dbait têm a(s) extremidade(s) livre(s) protegida(s) por uma, duas ou três cadeias principais de fosfodiéster modificadas no final de uma ou de cada fita, mais preferencialmente por três cadeias principais de fosfodiéster modificadas (em particular fosforotioato ou metilfosfonato) pelo menos na extremidade 3’, mas ainda mais preferencialmente nas extremidades 5’ e 3’.
[051] Em uma modalidade mais preferencial, a molécula Dbait é uma molécula de ácido nucleico do tipo hairpin compreendendo uma porção de fita dupla de DNA ou tronco de 32 pb (por exemplo, com uma sequência selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NOs 1-5, em particular SEQ ID NO 4) e uma alça ligando as duas fitas da porção de fita dupla de DNA ou tronco compreendendo ou consistindo em um ligante selecionado a partir do grupo consistindo em hexaetilenoglicol, tetradeoxitimidilato (T4) e 1,19-bis(fosfo)-8- hidraza-2-hidroxi-4-oxa-9-oxo-nonadecano e 2,19-bis(fosfor)-8-hidraza-1- hidroxi-4-oxa-9-oxo-nonadecano, as extremidades livres da porção de fita dupla de DNA ou tronco (isto é, no lado oposto da alça) tendo três cadeias principais fosfodiéster modificadas (em particular conexões internucleotídicas de fosforotioato).
[052] As referidas moléculas de ácido nucleico são feitas por síntese química, semibiossíntese ou biossíntese, qualquer método de amplificação, seguido por quaisquer métodos de extração e preparação e qualquer modificação química. Os ligantes são fornecidos de modo a serem incorporados por síntese química de ácido nucleico padrão. Mais preferencialmente, as moléculas de ácido nucleico são fabricadas por síntese convergente especialmente projetada: duas fitas complementares são preparadas por síntese química de ácido nucleico padrão com a incorporação do precursor de ligante apropriado, após sua purificação, elas são acopladas covalentemente.
[053] Opcionalmente, as moléculas de ácido nucleico podem ser conjugadas a moléculas que facilitam a endocitose ou absorção celular.
[054] Em particular, as moléculas que facilitam a endocitose ou absorção celular podem ser moléculas lipofílicas, tais como colesterol, ácidos graxos de cadeia simples ou dupla ou ligantes que têm como alvo o receptor celular que habilita a endocitose mediada por receptor, tais como ácido fólico e derivados de folato ou transferrina (Goldstein et al. Ann. Rev. Cell Biol. 1985 1: 1-39; Leamon & Lowe, Proc Natl Acad Sei USA. 1991, 88: 5572-5576.). A molécula também pode ser tocoferol, açúcar, tais como galactose e manose e seu oligossacarídeo, peptídeo, tais como RGD e bombesina, e proteína, tal como integrina. Os ácidos graxos podem ser saturados ou insaturados e estar em C4C28, preferencialmente em C14-C22, ainda mais preferencialmente estando em C18, tal como ácido oleico ou ácido esteárico. Em particular, os ácidos graxos podem ser octadecil ou dioleoil. Os ácidos graxos podem ser encontrados como forma de cadeia dupla ligada com um ligante apropriado, tal como um glicerol, uma fosfatidilcolina ou etanolamina e afins ou ligados entre si pelos ligantes usados para se anexar à molécula Dbait. Como usado na presente invenção, o termo “folato” destina-se a se referir a folato e derivados de folato, incluindo derivados de ácido pteroico e análogos. Os análogos e derivados de ácido fólico adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, antifolatos, dihidrofolatos, tetrahidrofolatos, ácido folínico, ácido pteropoliglutâmico, folatos de 1-deza, 3-desaza, 5-desaza, 8-desaza, 10-deaza, 1,5-deaza, 5,10-dideaza, 8,10-dideaza e 5,8-dideaza, antifolatos e derivados de ácido pteroico. Análogos de folato adicionais são descritos em US2004/242582. Consequentemente, a molécula que facilita a endocitose pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em ácidos graxos de cadeia simples ou dupla, folatos e colesterol. Mais preferencialmente, a molécula que facilita a endocitose é selecionada a partir do grupo consistindo em dioleoil, octadecil, ácido fólico e colesterol. Em uma modalidade mais preferencial, a molécula de ácido nucleico é conjugada a um colesterol.
[055] As moléculas Dbait que facilitam a endocitose podem ser conjugadas a moléculas que facilitam a endocitose, preferencialmente através de um ligante. Qualquer ligante conhecido na técnica pode ser usado para anexar a molécula que facilita a endocitose a moléculas Dbait. Por exemplo, o documento WO09/126933 fornece uma ampla revisão nas páginas 38-45 de ligantes convenientes. O ligante pode ser incansavelmente, cadeia alifática, poliéter, poliamina, poliamida, peptídeo, carboidrato, lipídio, polihidrocarboneto ou outros compostos poliméricos (por exemplo, oligoetilenoglicóis, tais como aqueles tendo entre 2 e 10 unidades de etilenoglicol, preferencialmente 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 unidades de etilenoglicol, ainda mais preferencialmente 3 unidades de etilenoglicol), bem como incorporar quaisquer ligações que podem ser quebradas por meio químico ou enzimático, tal como uma ligação de dissulfeto, uma ligação de dissulfeto protegida, uma ligação de ácido lábil (por exemplo, ligação de hidrazona), uma ligação de éster, uma ligação orto éster, uma ligação de fosfonamida, uma ligação de peptídeo bioclivável, uma ligação de azo ou uma ligação de aldeído. Esses ligantes cliváveis são detalhados no WO2007/040469 páginas 12-14, no WO2008/022309 páginas 22-28.
[056] Em uma modalidade particular, a molécula de ácido nucleico pode ser ligada a uma molécula que facilita a endocitose. Alternativamente, várias moléculas que facilitam a endocitose (por exemplo, duas, três ou quatro) podem ser anexas a uma molécula de ácido nucleico.
[057] Em uma modalidade específica, o ligante entre a molécula que facilita a endocitose, em particular colesterol, e a molécula de ácido nucleico é CO-NH- (CH2-CH2-O)n, em que n é um número inteiro de 1 a 10, preferencialmente n sendo selecionado a partir do grupo consistindo em 3, 4, 5 e 6. Em uma modalidade muito particular, o ligante é CO-NH-(CH2-CH2-O)4 (carboxamida tetraetilenoglicol) ou CO-NH-(CH2-CH2-O)3 (carboxamida trietilenoglicol). O ligante pode ser ligado a moléculas de ácido nucleico em qualquer posição conveniente que não modifique a atividade das moléculas de ácido nucleico. Em particular, o ligante pode ser ligado na extremidade 5’. Portanto, em uma modalidade preferencial, a molécula Dbait conjugada contemplada é uma molécula Dbait tendo uma estrutura do tipo hairpin e sendo conjugada à molécula que facilita a endocitose, preferencialmente através de um ligante, em sua extremidade 5’.
[058] Em outra modalidade específica, o ligante entre a molécula que facilita a endocitose, em particular colesterol, e a molécula de ácido nucleico é dialquil-dissulfeto {por exemplo, (CH2)r-S-S-(CH2)s com r e s sendo números inteiros de 1 a 10, preferencialmente de 3 a 8, por exemplo 6}.
[059] Em uma modalidade mais preferencial, a molécula Dbait conjugada é uma molécula de ácido nucleico do tipo hairpin compreendendo uma porção de fita dupla de DNA ou tronco de 32 pb e uma alça ligando as duas fitas da porção de fita dupla de DNA ou tronco compreendendo ou consistindo em um ligante selecionado a partir do grupo consistindo em hexaetilenoglicol, tetradeoxitimidilato (T4), 1,19-bis(fosfo)-8-hidraza-2-hidroxi-4-oxa-9-oxo- nonadecano e 2,19-bis(fosfor)-8-hidraza-1-hidroxi-4-oxa-9-oxo-nonadecano, as extremidades livres da porção de fita dupla de DNA ou tronco (isto é, no oposto da alça) tendo três cadeias principais fosfodiéster modificadas (em particular ligações internucleotídicas de fosforotioato) e a referida molécula Dbait sendo conjugada a um colesterol em sua extremidade 5’, preferencialmente através de um ligante (por exemplo, carboxamida trietileno ou tetraetilenoglicol).
[060] Em uma modalidade particular, as moléculas Dbait podem ser moléculas Dbait conjugadas, tais como aquelas extensivamente descritas no pedido de patente PCT WO2011/161075, cuja revelação é incorporada na presente invenção por referência.
[061] Em uma modalidade preferencial, NNNN-(N)n-N compreende pelo menos 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 ou 32 nucleotídeos consecutivos de Dbait32 (SEQ ID NO: 1), Dbait32Ha (SEQ ID NO: 2), Dbait32Hb (SEQ ID NO: 3), Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4) ou Dbait32Hd (SEQ ID NO: 5) ou consiste em 20, 22, 24, 26, 28, 30 ou 32 nucleotídeos consecutivos de Dbait32, Dbait32Ha, Dbait32Hb, Dbait32Hc ou Dbait32Hd. Em uma modalidade particular, NNNN-(N)n-N compreende ou consiste em Dbait32 (SEQ ID NO: 1), Dbait32Ha (SEQ ID NO: 2), Dbait32Hb (SEQ ID NO: 3), Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4) ou Dbait32Hd (SEQ ID NO: 5), mais preferencialmente Dbait32Hc (SEQ ID NO: 4).
[062] De acordo, as moléculas Dbait conjugadas podem ser selecionadas a partir do grupo consistindo em: com NNNN-(N)n-N sendo SEQ ID NO: 1; com NNNN-(N)n-N sendo SEQ ID NO: 2; com NNNN-(N)n-N sendo SEQ ID NO: 3; com NNNN-(N)n-N sendo SEQ ID NO: 4; ou com NNNN-(N)n-N sendo SEQ ID NO: 5
[063] Em uma modalidade preferencial, a molécula Dbait tem a seguinte fórmula: em que - NNNN-(N)n-N compreende 28, 30 ou 32 nucleotídeos, preferencialmente 32 nucleotídeos; e/ou - o nucleotídeo sublinhado refere-se a um nucleotídeo tendo ou não uma cadeia principal fosforotioato ou metilfosfonato, mais preferencialmente uma cadeia principal fosforotioato; preferencialmente, o nucleotídeo sublinhado refere-se a um nucleotídeo tendo uma cadeia principal fosforotioato ou metilfosfonato, mais preferencialmente uma cadeia principal fosforotioato; e/ou, - o ligante L’ é selecionado a partir do grupo consistindo em hexaetilenoglicol, tetradeoxitimidilato (T4), 1,19-bis(fosfo)-8-hidraza-2-hidroxi- 4-oxa-9-oxo-nonadecano ou 2,19-bis(fosfor)-8-hidraza-1-hidroxi-4-oxa-9-oxo- nonadecano; e/ou, - m é 1 e L é um carboxamida polietilenoglicol, mais preferencialmente carboxamida trietileno ou tetraetilenoglicol; e/ou, - C é selecionado a partir do grupo consistindo em um colesterol, ácidos graxos de cadeia simples ou dupla, tais como octadecil, ácido oleico, ácido dioleoil ou esteárico ou ligante (incluindo peptídeo, proteína, aptâmero) que tem como alvo o receptor de célula, tais como ácido fólico, tocoferol, açúcar, tais como galactose e manose e seu oligossacarídeo, peptídeo, tais como RGD e bombesina, e proteína, tal como transferrina e integrina, preferencialmente é um colesterol.
[064] Em uma modalidade muito específica, a molécula Dbait (também referida na presente invenção como AsiDNA) tem a seguinte fórmula:em que C é um colesteril, Lm é um tetraetilenoglicol e L’ é 1,19-bis(fosfo)- 8-hidraza-2-hidroxi-4-oxa-9-oxo-nonadecano; também representado pela seguinte fórmula: “s” refere-se a uma ligação fosforotioato entre dois nucleotídeos.
Inibidores de quinase
[065] O inibidor de quinase da presente invenção é um inibidor de quinase para o tratamento de câncer. Em particular, a quinase pode ser uma tirosina quinase, uma serina/treonina quinase ou uma quinase com especificidade dupla. Em um aspecto particular, o inibidor de quinase é conhecido por estar associado a uma resistência adquirida durante o tratamento de câncer. Em um aspecto muito particular, o inibidor de quinase está associado à ocorrência de células cancerígenas persistentes durante um tratamento de câncer com esse inibidor de quinase.
[066] Os inibidores de quinase podem ter como alvo qualquer uma das seguintes quinases: Família de EGFR, ALK, B-Raf, MEK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, IGF1R, c-Met, família de JAK, PDGFR α e β, RET, AXL, c-KIT, TrkA, TrkB, TrkC, ROS1, BTK e Syk.
[067] Em um aspecto, o inibidor de quinase é um inibidor que tem como alvo um receptor tirosina quinase, especialmente um selecionado a partir do grupo consistindo na família de EGFR, ALK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, RET, IGF1R, PDGFR α e β, c-KIT, FLT3, AXL, TrkA, TrkB, TrkC e ROS1.
[068] Em um aspecto particular, o inibidor de quinase é um inibidor que tem como alvo uma tirosina quinase selecionada a partir do grupo consistindo em EGFR, ALK, B-Raf, MEK, c-Met, JAK, PDGFR α e β, RET e BTK. Por exemplo, um grupo de tirosina quinases evolutiva e estruturalmente relacionadas a ALK são as famílias de quinases RET, ROS1, AXL e Trk.
[069] O inibidor de quinase é uma pequena molécula orgânica. O termo exclui macromoléculas biológicas (por exemplo, proteínas, ácidos nucléicos etc.) As moléculas orgânicas pequenas preferenciais variam em tamanho até 2000 Da, e mais preferencialmente até cerca de 1000 Da.
[070] O inibidor de quinase pode ter como alvo o EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico), também denominado ErbB-1 e HER1 (vide UniprotKB - P00533). Os inibidores de quinase de EGFR são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de EGFR (Expert Opinion on Therapeutic Patents, dezembro de 2002, Vol. 12, N° 12, Páginas 1903-1907; Kane, Expert Opinion on Therapeutic Patents, fevereiro de 2006, Vol. 16, N° 2, Páginas 147-164; Traxler, Expert Opinion on Therapeutic Patents, dezembro de 1998, Vol. 8, N° 12, Páginas 1599-1625; Singh et al, Mini Rev Med Chem. 2016; 16(14):1134-66; Cheng et al, Curr Med Chem. 2016; 23(29):3343-3359; Milik et al., Eur J Med Chem. 15 de dezembro de 2017; 142:131-151.; Murtuza et al, Cancer Res. 15 de fevereiro de 2019; 79(4):689-698; Tan et al., Onco Targets Ther. 18 de janeiro de 2019; 12:635-645; Roskoski, Pharmacol Res. janeiro de 2019; 139:395-411; Mountzios, Ann Transl Med. abril de 2018; 6(8):140; Tan et al, Mol Cancer. 19 de fevereiro de 2018; 17(1):29), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de EGFR, por exemplo e não exaustivamente, WO19010295, WO19034075, WO18129645, WO18108064, WO18050052, WO18121758, WO18218963, WO17114383, WO17049992, WO17008761, WO17015363, WO17016463, WO17117680, WO17205459, WO16112847, WO16054987, WO16070816, WO16079763, WO16125186, WO16123706, WO16050165, WO15081822, WO12167415, WO13138495, WO10129053, WO10076764, WO09143389, WO05065687, WO05018677, WO05027972, WO04011461, WO0134574, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de EGFR são revelados na tabela a seguir.
[071] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o ALK (Quinase de linfoma anaplásico, também conhecido como receptor de tirosina quinase de ALK ou CD246; UniprotKB - Q9UM73). Os inibidores de quinase de ALK são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de ALK (Beardslee et al, J Adv Pract Oncol. 2018 de janeiro-fevereiro; 9(1):94-101; Pacenta et al, Drug Des Develop Ther. 23 de outubro de 2018; 12:3549-3561; Spagnuolo et al, Expert Opin Emerg Drugs. setembro de 2018; 23(3):231-241; Peters et al, Curr Treat Options Oncol. 28 de maio de 2018; 19(7):37; Goldings et al, Mol Cancer. 19 de fevereiro de 2018; 17(1):52; Karachaliou et al, Expert Opin Investig Drugs. junho de 2017; 26(6):713-722; Liu et al, Curr Med Chem. 2017; 24(6):590-613; Crescenzo et al, Curr Opin Pharmacol. agosto de 2015; 23:39-44; Sgambato et al, Expert Rev Anticancer Ther. janeiro de 2018; 18(1):71-80; Michellys et al, Bioorg Med Chem Lett. 1 de fevereiro de 2016; 26(3):1090-1096; Straughan et al, Curr Drug Targets. 2016; 17(6):739-45), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de ALK, por exemplo e incansavelmente, WO04080980, WO05016894, WO05009389, WO17076355, WO18001251, WO18044767, WO18094134, WO18127184, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de ALK são revelados na tabela a seguir.
[072] Os inibidores de quinase podem ter como alvo a B-Raf (proteína quinase serina/treonina de B-raf, também conhecida como Proto-oncogene B- Raf, p94 ou oncogene homólogo ao v-Raf de sarcoma murino viral B1; UniprotKB - P15056). Os inibidores de quinase de B-Raf são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de B-Raf (Tsai et al, PNAS 26 de fevereiro de 2008 105 (8) 3041-3046, Garnett e Marais, 2004 Cancer cell, Volume 6, Edição 4, Páginas 313-319; Wilmott et al 2012, Cancer Therapy: Clinical, Volume 18, Edição 5; Fujimura et al, Expert Opin Investig Drugs. fevereiro de 2019; 28(2):143-148, Trojaniello et al, Expert Rev Clin Pharmacol. março de 2019; 12(3):259-266; Kakadia et al., Onco Targets Ther. 17 de outubro de 2018; 11:7095-7107; Roskoski, Pharmacol Res. setembro de 2018; 135:239258; Eroglu et al, Ther Adv Med Oncol. janeiro de 2016; 8(1):48-56), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de B-Raf, por exemplo e incansavelmente, WO14164648, WO14164648, WO14206343, WO13040515, WO11147764, WO11047238, WO11025968, WO11025951, WO11025938, WO11025965, WO11090738, WO09143389, WO09111280, WO09111279, WO09111278, WO09111277, WO08068507, WO08020203, WO07119055, WO07113558, WO07071963, WO07113557, WO06079791, WO06067446, WO06040568, WO06024836, WO06024834, WO06003378, WO05123696, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de B-Raf são revelados na tabela a seguir.
[073] Os inibidores de quinase podem ter como alvo a MEK (proteína quinase-quinase ativada por mitogênio, também conhecida como MAP2K, MP2K, MAPKK, MAPK/ERK quinase, ativador de quinase JNK, c-Jun N-terminal quinase-quinase (JNKK), Proteína quinase-quinase ativada por estresse (SAPKK); UniprotKB - Q02750 (MP2K1), P36507 (MP2K2), P46734 (MP2K3), P45985 (MP2K4), Q13163 (MP2K5), P52564 (MP2K6), O14733 (MP2K7)). Preferencialmente, os inibidores de quinase têm como alvo a MEK-1 (também conhecida como MAP2K1, MP2K1, MAPKK 1 ou MKK1) e/ou MEK-2 (também conhecida como MAP2K2, MP2K2, MAPKK 2 ou MKK2). Ambos MEK-1 e MEK-2 funcionam especificamente na cascata MAPK/ERK. Os inibidores de quinase de MEK são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de MEK (Kakadia et al, Onco Targets Ther. 17 de outubro de 2018; 11:7095-7107; Steeb et al, Eur J Cancer. novembro de 2018; 103:41-51; Sarkisian e Davar, Drug Des Devel Ther. 20 de agosto de 2018; 12:2553-2565; Roskoski, Pharmacol Res. setembro de 2018; 135:239-258; Eroglu et al, Ther Adv Med Oncol. janeiro de 2016; 8(1):48-56), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de MEK, por exemplo e incansavelmente, WO15022662, WO15058589, WO14009319, WO14204263, WO13107283, WO13136249, WO13136254, WO12095505, WO12059041, WO11047238, WO11047055, WO11054828, WO10017051, WO10108652, WO10121646, WO10145197, WO09129246, WO09018238, WO09153554, WO09018233, WO09013462, WO09093008, WO08089459, WO07014011, WO07044515, WO07071951, WO07022529, WO07044084, WO07088345, WO07121481, WO07123936, WO06011466, WO06011466, WO06056427, WO06058752, WO06133417, WO05023251, WO05028426, WO05051906, WO05051300, WO05051301, WO05051302, WO05023759, WO04005284, WO03077855, WO03077914, WO02069960, WO0168619, WO0176570, WO0041994, WO0042022, WO0042003, WO0042002, WO0056706, WO0068201, WO9901426, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de MEK são revelados na tabela a seguir.
[074] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o FGFR (Receptor de fator de crescimento de fibroblastos; UniprotKB - P11362 (FGFR1), P21802 (FGFR2), P22607 (FGFR3), P22455 (FGFR4)). Os inibidores de quinase de FGFR são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de FGFR (Katoh, Int J Mol Med. julho de 2016; 38(1):3-15; Rizvi e Borad, J Gastrointest Oncol. outubro 2016; 7(5):789-796; Tan et al., Onco Targets Ther. 18 de janeiro de 2019; 12:635-645, Shen et al, J Hematol Oncol. 19 de setembro de 2018; 11(1):120; Porta et al, Crit Rev Oncol Hematol. maio de 2017; 113:256-267; Cheng et al, Eur J Med Chem. 27 de janeiro de 2017; 126:476490), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de FGFR, por exemplo e incansavelmente, WO19034075, WO19034076, WO19001419, WO18028438, WO18049781, WO18121650, WO18153373, WO18010514, WO17028816, WO17070708, WO16091849, WO16134320, WO16054483, WO15059668, WO14007951, WO14026125, WO14129477, WO14162039, WO14172644, WO13108809, WO13129369, WO13144339, WO13179033, WO13053983, WO12008563, WO12008564, WO12047699, WO09153592, WO08078091, WO08075068, WO06112479, WO04056822, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de FGFR são revelados na tabela a seguir. O inibidor de quinase FGFR pode ser seletivo para um ou vários membros da família de FGFR, especialmente membros selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4.
[075] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o FLT3 (tipo de receptor de proteína tirosina quinase de FLT3, também conhecido como receptor de citocina FL, quinase-2 de fígado fetal (FLK-2), tirosina quinase 3 semelhante a Fms (FLT-3), tirosina quinase 1 de células-tronco (STK-1) ou antígeno CD: CD135; UniprotKB - P36888). Os inibidores de quinase de FLT3 são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de FLT3 (Stone, Best Pract Res Clin Haematol. dezembro 2018; 31(4):401-404; Wu et al, J Hematol Oncol. 4 de dezembro de 2018; 11(1):133; Short et al, Ther Adv Hematol. 15 de fevereiro de 2019; 10:2040620719827310; Elshoury et al, Expert Rev Anticancer Ther. março de 2019; 19(3):273-286; Zhi et al, Eur J Med Chem. 15 de julho de 2018; 155:303-315; Tiong IS, Wei AH, Genes Chromosomes Cancer. 12 de março de 2019, Gallogly e Lazarus, J Blood Med. 19 de abril de 2016; 7:73-83; Pitoia e Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 11 de março de 2016; 10:1119-31), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de XX, por exemplo e incansavelmente, WO19034538, WO17148440, WO15056683, WO13170671, WO13124869, WO13142382, WO13157540, WO11086085, WO09095399, WO09143389, WO08111441, WO08046802, WO06020145, WO06106437, WO06135719, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de FLT3 são revelados na tabela a seguir.
[076] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o IGF1R (Receptor de fator de crescimento semelhante à insulina 1, também conhecido como Receptor de fator de crescimento semelhante à insulina I (receptor IGF-I) ou antígeno CD: CD221; UniprotKB - P08069 ou C9J5X1). Os inibidores de quinase de IGF1R são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de IGF1R (Qu et al, Oncotarget. 25 de abril de 2017; 8(17):29501-29518; Chen et al, Curr Top Med Chem. 20 de novembro de 2017; 17(28):3099-3130), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de IGF1R, por exemplo e incansavelmente, WO16082713, WO08076415, WO08000922, WO08076143, WO07121279, WO07083017, WO07075554, WO06080450, WO05095399, WO05097800, WO05037836, WO02092599, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de IGF1R são revelados na tabela a seguir.
[077] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o c-Met (Receptor de fator de crescimento de hepatócitos, também conhecido como receptor HGF/SF, proto-oncogene c-Met, Receptor de fator de dispersão ou proteína tirosina quinase Met; UniprotKB - P08581). Os inibidores de quinase de c-Met são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de c-Met (Zhang et al, Expert Opin Ther Pat. janeiro de 2019; 29(1):25- 41; Gozdzik-Spychalska et al, Curr Treat Options Oncol. dezembro de 2014; 15(4):670-82; Bahrami et al, J Cell Physiol. outubro de 2017; 232(10):2657-2673; Zhang et al, Eur J Med Chem. 27 de janeiro de 2016; 108:495-504; Qi et al, World J Gastroenterol. 14 de maio de 2015; 21(18):5445-53), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de c-Met, por exemplo e incansavelmente, WO07111904, WO06104161, WO05082854, WO05082855, WO0160814, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de c-Met são revelados na tabela a seguir.
[078] Os inibidores de quinase podem ter como alvo a JAK (Proteína tirosina quinase de JAK2, também conhecida como Janus quinase 2; UniprotKB - O60674). Os inibidores de quinase de JAK são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de JAK (He et al, Expert Opin Ther Pat. fevereiro de 2019; 29(2):137-149; Hobbs et al, Hematol Oncol Clin North Am. agosto de 2017; 31(4):613-626; Senkevitch e Durum, Cytokine. outubro de 2017; 98:33-41; Leroy e Constantinescu, Leukemia. maio de 2017; 31(5):1023-1038; Jin et al, Pathol Oncol Res. 31 de janeiro de 2019), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de JAK, por exemplo e incansavelmente, WO19034153, WO18215389, WO18215390, WO18204238, WO04041814, WO04041810, WO03101989, WO0152892, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de JAK são revelados na tabela a seguir.
[079] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o PDGFR (Receptor de fator de crescimento de derivados plaquetários, também conhecido como Receptor de fator de crescimento de derivados plaquetários, membro da família semelhante ao antígeno CD140; UniprotKB - P16234 (PGFRA) P09619 (PGFRB)). Os inibidores de quinase PDGFR são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de PDGFR (Roskoski, Pharmacol Res. março de 2018; 129:65-83; Andrick e Gandhi, Ann Pharmacother. dezembro de 2017; 51(12):1090-1098; Khalique e Banerjee, Expert Opin Investig Drugs. setembro de 2017; 26(9):1073-1081; Miyamoto et al, Jpn J Clin Oncol. 01 de junho de 2018; 48(6):503-513; Gallogly e Lazarus, J Blood Med. 19 de abril de 2016;7:73-83; Pitoia e Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 11 de março de 2016; 10:1119-31; Chen e Chen, Drug Des Devel Ther. 9 de fevereiro de 2015; 9:773-9), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de PDGFR, por exemplo e incansavelmente, WO11119894, WO08016192, WO07004749, WO03077892, WO03077892, WO0164200, WO0125238, WO0172711, WO0172758, WO9957117 e WO9928304, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de PDGFR são revelados na tabela a seguir.
[080] Os inibidores da quinase podem ter como alvo o RET (Proto-oncogene receptor de proteína tirosina quinase de Ret, também conhecido como membro da família Caderina 12 ou Proto-oncogene c-Ret; UniprotKB - P07949). Os inibidores de quinase de RET são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de RET (Roskoski e Sadeghi-Nejad, Pharmacol Res. fevereiro de 2018; 128:1-17; Zschabitz e Grüllich; Recent Results Cancer Res. 2018; 211:187-198; Grüllich, Recent Results Cancer Res. 2018; 211:67-75; Pitoia e Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 11 de março de 2016; 10:1119-31), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de RET, por exemplo e incansavelmente, WO18071454, WO18136663, WO18136661, WO18071447, WO18060714, WO18022761, WO18017983, WO17146116, WO17161269, WO17146116, WO17043550, WO17011776, WO17026718, WO14050781, WO07136103, WO06130673, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de RET são revelados na tabela a seguir.
[081] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o AXL (Receptor de proteína tirosina quinase de UFO, também conhecido como oncogene AXL; UniprotKB - P30530). Os inibidores de quinase de AXL são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de AXL (Myers et al, J Med Chem. 28 de abril de 2016; 59(8):3593-608; Grüllich, Recent Results Cancer Res. 2018; 211:67-75), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de AXL, por exemplo e incansavelmente, WO18121228, WO17059280, WO17028797, WO16166250, WO16104617, WO16097918, WO16006706, WO15143692, WO15119122, WO15100117, WO15068767, WO15017607, WO15012298, WO13115280, WO13074633, WO12135800, WO12028332, WO10090764, WO10083465, WO10005876, WO10005879, WO09127417, WO09054864, WO08128072, WO08098139, WO08083353, WO08083357, WO08083354, WO08083356, WO08083367, WO08080134, WO08045978, WO07030680, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de AXL são revelados na tabela a seguir.
[082] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o c-KIT (Receptor de fator de crescimento de células-tronco/mastócito de Kit, também conhecido como proteína de traço de Piebald (PBT), Proto-oncogene c-Kit, Kit de proteína tirosina quinase ou p145 c-kit; UniprotKB - P10721). Os inibidores de quinase de c-KIT são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de c-KIT (Abbaspour Babaei et al, Drug Des Develop Ther. 1 de agosto de 2016; 10:2443-59, Zschabitz e Grüllich; Recent Results Cancer Res. 2018; 211:187-198; Miyamoto et al, Jpn J Clin Oncol. 01 de junho de 2018; 48(6):503-513; Chen et al., Curr Top Med Chem. 20 de novembro de 2017; 17(28):3099-3130; Gallogly e Lazarus, J Blood Med. 19 de abril de 2016;7:73-83; Pitoia e Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 11 de março de 2016; 10:1119-31, Chen e Chen, Drug Des Devel Ther. 9 de fevereiro de 2015; 9:773-9), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de c-KIT, por exemplo e incansavelmente, WO19034128, WO18112136, WO18112140, WO17167182, WO17121444, WO14202763, WO13033116, WO13033203, WO13033167, WO13033070, WO13014170, WO09105712, WO08011080, WO08005877, WO07124369, WO07092403, WO07038669, WO07026251, WO06106437, WO06135719, WO06060381, WO05073225, WO05021531, WO05021537, WO05021544, WO04080462, WO04014903, WO03035049, WO03002114, WO03003006, WO03004006, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de c-KIT são revelados na tabela a seguir.
[083] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o Trk (receptor de tropomiosina quinase, também conhecido como receptor de fator de crescimento de nervo de alta afinidade, receptor de tirosina quinase neurotrófico ou proteína tirosina quinase transformadora de TRK; UniprotKB - P04629 (Trk1), Q16620 (Trk2), Q16288 (Trk3)). Os inibidores de quinase de Trk são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de Trk (Bhangoo e Sigal, Curr Oncol Rep. 4 de fevereiro de 2019; 21(2):14, Pacenta e Macy, Drug Des Devel Ther. 23 de outubro de 2018; 12:3549-3561; Cocco et al, Nat Rev Clin Oncol. dezembro 2018; 15(12):731-747; Lange e Lo, Cancers (Basel). 4 de abril de 2018; 10(4); Rolfo et al, Expert Opin Investig Drugs. 2015; 24(11):1493-500), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de Trk, por exemplo e incansavelmente, WO18199166, WO18079759, WO17135399, WO17087778, WO17006953, WO16164286, WO16161572, WO16116900, WO16036796, WO16021629, WO15200341, WO15175788, WO15143653, WO15148350, WO15148344, WO15143654, WO15148373, WO15148354, WO15143652, WO15089139 WO15042085, WO15039333, WO15017533, WO14129431, WO14105958,, WO15039334, WO14078417, WO14078408, WO14078378, WO14078372, WO14078331, WO14078328, WO14078325, WO14078322, WO14078323, WO13183578, WO13176970, WO13161919, WO13088257, WO13088256, WO13009582, WO12158413, WO12137089 WO12116217, WO12034091, WO12037155, WO11006074, WO10048314, WO10033941, WO09054468, WO08135785, WO07123269, WO06135719, WO06123113, WO06087538, WO06087530, WO06082392, WO05049033, WO03027111, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de Trk são revelados na tabela a seguir.
[084] Os inibidores de quinase podem ter como alvo o ROS1 (protooncogene proteína tirosina quinase de ROS, também conhecido como protooncogene c-Ros, proto-oncogene c-Ros-1, receptor tirosina quinase de c-ros oncogene 1 e receptor c-Ros tirosina quinase; UniprotKB - P08922). Os inibidores de quinase de ROS1 são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de ROS1 (Lin e Shaw, J Thorac Oncol. novembro de 2017; 12(11):1611-1625; Facchinetti et al, Cancer Treat Rev. abril de 2017; 55:83-95; Rolfo et al, Expert Opin Investig Drugs. 2015; 24(11):1493- 500, Yang e Gong, Expert Rev Clin Pharmacol. março de 2019; 12(3):173-178, Liu et al, Ther Clin Risk Manag. 20 de julho de 2018; 14:1247-1252; Sgambato et al, Expert Rev Anticancer Ther. janeiro de 2018; 18(1):71-80), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de ROS1, por exemplo e incansavelmente, WO13183578, WO13180183, WO13158859, WO12037155, WO12005299, WO14141129, WO15144801, WO15144799, WO18170381, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de ROS1 são revelados na tabela a seguir.
[085] Os inibidores de quinase podem ter como alvo a BTK (proteína tirosina quinase de BTK, também conhecida como tirosina quinase de Agamaglobulinemia (ATK), progenitor quinase de células B (BPK) e tirosina quinase de Bruton; UniprotKB - Q06187). Os inibidores de quinase de BTK são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de BTK (Kim HO, Arch Pharm Res. fevereiro de 2019; 42(2):171-181; Lianget al, Eur J Med Chem. 10 de maio de 2018; 151:315-326, Aw e Brown, Drugs Aging. julho de 2017; 34(7):509-527; Wu et al, Oncotarget. 24 de janeiro de 2017; 8(4):7201-7207, Wu et al, J Hematol Oncol. 2 de setembro de 2016; 9(1):80), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de BTK, por exemplo e incansavelmente, WO18002958, WO18001331, WO18009017, WO18035080, WO18088780, WO18090792, WO18095398, WO18133151, WO18145525, A1WO18154131, WO18175512, A1WO18192536, WO18192532, WO18196757, WO18208132, WO18233655, WO19034009, WO17007987, WO17046604, WO17066014, WO17077507, WO17123695, WO17127371, WO17128917, WO17190048, WO17106429,WO16019233, WO16057500, WO16065222, WO16066726, WO16106628, WO16106626, WO16106629, WO16109215, WO16106627, WO16106623, WO16106624, WO16106652, WO16112637, WO16161571, WO16161570, WO16196776, WO16196840, WO16192074, WO16210165, WO16109220, WO15017502, WO15002894, WO15022926, WO15048689, WO15048662, WO15061247, WO15084998, WO15095102, WO15095099, WO15116485, WO15169233, WO15165279, WO15132799, WO15039612, WO14104757, WO14113932, WO14114185, WO14113942, WO14116504, WO14130693, WO14164558, WO14151620, WO14152114, WO14161799, WO14187319, WO14210255, WO14005217, WO14025976, WO14039899, WO14055928, WO14055934, WO14068527, WO14078578, WO14082598, WO14082598, WO13067264, WO13081016, WO13102059, WO13116382, WO13148603, WO13152135, WO13185084, WO08039218, WO9954286, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de BTK são revelados na tabela a seguir.
[086] Os inibidores de quinase podem ter como alvo a Syk (Proteína tirosina quinase de SYK, também conhecida como Tirosina quinase de baço, p72-Syk; UniprotKB - P43405). Os inibidores de quinase de Syk são bem conhecidos. Por exemplo, são publicadas revisões revelando tais inibidores de quinase de Syk (Bartaula-Brevik et al, Expert Opin Investig Drugs. abril de 2018; 27(4):377-387; Liu e Mamorska-Dyga, J Hematol Oncol. 2017; 10: 145, Geahlen, Trends Pharmacol Sci. agosto de 2014; 35(8):414-22; Norman Expert Opin Ther Pat. maio de 2014; 24(5):573-95), cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Pedidos de patentes também revelam inibidores de quinase de Syk, por exemplo e incansavelmente, WO19034153, WO18053189, WO18053190, WO18108083, WO18228475, WO17046302, WO16010809, WO15138273, WO15140051, WO15140054, WO15140055, WO15144614, WO15017610, WO15061369, WO15094997, WO15095444, WO15095445, WO15100217, WO14051654, WO14048065, WO14060371, WO14064134, WO14074422, WO14086032, WO14093191, WO14100314, WO14176210, WO14176216, WO14023385, WO14027300, WO14031438, WO14029732, WO14045029, WO13192125, WO13192128, WO13192098, WO13192088, WO13047813, WO13052391, WO13052394, WO13052393, WO13064445, WO13099041, WO13104573, WO13104575, WO13109882, WO13124026, WO13126132, WO13124025, WO12002577 WO12025187 WO12025186, WO12061418, WO12123311, WO12123312, WO12130780, WO12151137, WO12154519, WO12154520, WO12154518, WO12167423, WO12167733, WO11086085, WO11014795, WO11014515, WO11075515, WO11075560, WO11079051, WO11092128, WO11112995, WO11117160, WO11134971, WO11144584, WO11144585, WO10068257, WO10068258, WO10097248, WO10147898, WO09131687, WO09136995, WO09145856, WO09031011, WO08033798, WO07129226, WO07042298, WO07042299, WO07028445, WO07009681, WO07009681, WO07085540, WO06093247, WO05033316, WO05026158, WO03063794, WO03057695, WO0183485, WO0147922, WO0109134, WO0075113, cuja revelação está sendo incorporada na presente invenção por referência. Exemplos específicos de inibidores de quinase de Syk são revelados na tabela a seguir.
[087] Em um aspecto muito específico, o inibidor de quinase pode ser selecionado na seguinte tabela:
[088] O tratamento com um inibidor de quinase também pode ser uma combinação de vários inibidores de quinase que têm como alvo a mesma quinase ou diferentes quinases. Por exemplo, um tratamento que compreende vários inibidores de quinase que tem como alvo diferentes quinases pode ser uma combinação de um inibidor de quinase de B-raf e um inibidor de quinase de MEK, preferencialmente um inibidor de quinase de B-raf selecionado a partir do grupo consistindo em Vemurafenibe, dabrafenibe, regorafenibe e PLX4720 e um inibidor de quinase de MEK selecionado a partir do grupo consistindo em cobimetinibe, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, TAK-733, tal como uma combinação de vemurafenibe e trametinibe. Alternativamente, um inibidor de quinase pode ter como alvo diferentes quinases.
[089] Em um aspecto particular, o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR. Por exemplo, pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, vandetanibe, afatinibe, osimertinibe, neratinibe, dacomitinibe, brigatinibe, canertinibe, naquotinibe, nazartinibe, pelitinibe, rociletinibe, icotinibe, AZD3759, AZ5104 (CAS N° 1421373-98-9), poziotinibe, WZ4002, mais preferencialmente erlotinibe.
Cânceres ou tumores a serem tratados
[090] Os termos “câncer”, “canceroso” ou “maligno” referem-se a ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por crescimento celular desregulado. Exemplos de câncer incluem, por exemplo, leucemia, linfoma, blastoma, carcinoma e sarcoma.
[091] Vários cânceres também são englobados pelo escopo da invenção, incluindo, mas não se limitando, ao seguinte: carcinoma, incluindo o da bexiga (incluindo câncer de bexiga acelerado e metastático), mama, cólon (incluindo câncer colorretal), rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de pulmão de células pequenas e não pequenas e adenocarcinoma de pulmão), ovário, próstata, testículo, trato geniturinário, sistema linfático, reto, laringe, pâncreas (incluindo carcinoma pancreático exócrino), esôfago, estômago, vesícula biliar, cervical, tireoide e pele (incluindo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T (incluindo linfoma cutâneo ou periférico de células T), linfoma de Hodgkins, linfoma não-Hodgkins, linfoma de células pilosas, linfoma histiocítico e linfoma de Burketts; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide incluindo leucemias mieloides agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide e leucemia promielocítica; tumores do sistema nervoso central e periférico incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; tumores de origem mesenquimal incluindo fibrossarcoma, rabdomiossarcoma e osteossarcoma; outros tumores incluindo melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, seminoma, câncer folicular de tireoide e teratocarcinoma; melanoma, melanoma maligno irressecável de estágio III ou IV, carcinoma de células escamosas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, glioma, câncer gastrointestinal, câncer renal, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer colorretal, câncer de endométrio, câncer de rim, câncer de próstata, câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer pancreático, glioblastoma multiforme, câncer cervical, câncer de estômago, câncer de bexiga, hepatocarcinoma, câncer de mama, carcinoma de cólon e câncer de cabeça e pescoço, retinoblastoma, câncer gástrico, tumor de células germinativas, câncer ósseo, tumores ósseos, histiocitoma fibroso maligno de osso adulto; histiocitoma fibroso maligno de osso imaturo, sarcoma, sarcoma pediátrico; síndromes mielodisplásicas; neuroblastoma; tumor de células germinativas testiculares, melanoma intraocular, síndromes mielodisplásicas; doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas, sarcoma sinovial.
[092] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o câncer é um tumor sólido. Por exemplo, o câncer pode ser sarcoma e osteossarcoma, tal como sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS, melanoma, em particular melanoma uveal e cânceres de cabeça e pescoço, rim, ovário, pâncreas, próstata, tireoide, pulmão, esôfago, mama em particular câncer de mama triplo negativo (TNBC), bexiga, colorretal, fígado e trato biliar, útero, apêndice e cervical, câncer testicular, câncer gastrointestinal e câncer endometrial e peritoneal. Preferencialmente, o câncer pode ser sarcoma, melanoma, em particular melanoma uveal e cânceres de cabeça e pescoço, rim, ovário, pâncreas, próstata, tireoide, pulmão, esôfago, mama em particular (TNBC), bexiga, colorretal, fígado, cervical e cânceres endometrial e peritoneal.
[093] Em um aspecto particular, o câncer pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em leucemia, linfoma, sarcoma, melanoma e câncer de cabeça e pescoço, rim, ovário, pâncreas, próstata, tireoide, pulmão, esôfago, mama, bexiga, cérebro, colorretal, fígado e cervical.
[094] Em outro aspecto, o câncer pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de pulmão, em particular câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia, em particular leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma, em particular linfoma de células T periférico, leucemia mieloide crônica, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, melanoma avançado com mutação de BRAF, câncer colorretal, tumor do estroma gastrointestinal, câncer de mama, em particular câncer de mama HER2+, câncer de tireoide, em particular câncer de tireoide medular avançado, câncer de rim, em particular carcinoma de células renais, câncer de próstata, glioma, câncer pancreático, em particular câncer neuroendócrino pancreático, mieloma múltiplo e câncer de fígado, em particular carcinoma hepatocelular.
[095] Por exemplo, se o inibidor de quinase é um inibidor de EGFR, o câncer é preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de pulmão, em particular câncer de pulmão de células não pequenas, câncer pancreático, câncer de mama, em particular câncer de mama precoce, câncer de tireoide, em particular câncer medular de tireóide, câncer colorretal, em particular câncer colorretal metastático ou avançado, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e glioma. Em um aspecto particular, se o inibidor de quinase for um inibidor de EGFR, o câncer será preferencialmente câncer de pulmão, em particular câncer de pulmão de células não pequenas. Se o inibidor de quinase for um inibidor de ALK, o câncer será preferencialmente câncer de pulmão, em particular câncer de pulmão de células não pequenas. Se o inibidor de quinase for um inibidor de B-Raf, o câncer será preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em melanoma, câncer de pulmão, câncer colorretal e câncer estromal gastrointestinal, em particular um melanoma avançado com mutação BRAF. Se o inibidor de quinase for um inibidor de MEK, o câncer é preferencialmente melanoma ou câncer de pulmão, em particular um melanoma avançado com mutação BRAF. Se o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR, o câncer é preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em carcinoma da tireoide, câncer colorretal e câncer estromal gastrointestinal. Se o inibidor de quinase for um inibidor de FLT3, o câncer é preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de rim, câncer pancreático, especialmente tumor neuroendócrino pancreático, câncer estromal gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer de próstata, leucemia, tais como leucemia mieloide aguda e leucemia linfocítica crônica e linfoma. Se o inibidor de quinase for um inibidor de JAK, o câncer é preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em linfoma, especialmente linfoma de células T periférico, neoplasias mieloproliferativas, mieloma múltiplo, câncer pancreático e câncer de próstata. Se o inibidor de quinase for um inibidor de PDGFR, o câncer é preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em leucemia, tal como leucemia mieloide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia, câncer estromal gastrointestinal, síndromes mielodisplásicas e mieloproliferativas, câncer colorretal, câncer de rim, câncer pancreático, em particular tumor neuroendócrino pancreático, câncer de fígado, câncer de mama e carcinoma de tireoide. Se o inibidor de quinase for um inibidor de RET, o câncer é preferencialmente câncer renal ou câncer de tireoide, tal como câncer medular de tireoide. Se o inibidor de quinase for um inibidor de AXL, o câncer é preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em leucemia, em particular leucemia aguda, tal como leucemia mieloide aguda ou leucemia mieloide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia, câncer renal e câncer de pulmão, tal como NSCLC. Se o inibidor de quinase é um inibidor de Trk, o câncer é preferencialmente um câncer sólido metastático. Se o inibidor de quinase é um inibidor de ROS1, o câncer é preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de pulmão, tal como NSCLC, e câncer de rim. Se o inibidor de quinase for um inibidor de BTK, o câncer é preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em cânceres de células B, tais como leucemia linfocítica crônica (CLL) e linfoma não-Hodgkin. Se o inibidor de quinase for um inibidor de Syk, o câncer é preferencialmente linfoma, especialmente linfoma de células T periférico.
[096] Se o tratamento com inibidor de quinase for uma combinação de inibidor de quinase de B-Raf e inibidor de quinase de MEK1/2, tal como uma combinação de vemurafenibe e trametinibe, o câncer a ser tratado pode ser um melanoma, mais particularmente um melanoma avançado com mutação BRAF.
[097] Em um aspecto particular, a presente invenção revela uma composição farmacêutica, uma combinação ou um kit compreendendo uma molécula Dbait e vários inibidores de quinase, em particular uma combinação de inibidores de B-Raf e MEK1/2. Em uma modalidade particular, a combinação pode ser uma combinação de vemurafenibe e trametinibe.
[098] Portanto, a presente invenção revela uma composição farmacêutica, uma combinação ou um kit compreendendo uma molécula Dbait, como definido na presente invenção, e vemurafenibe e trametinibe para uso no tratamento de melanoma, mais particularmente um melanoma avançado com mutação BRAF.
[099] As composições farmacêuticas e os produtos, kits, combinações ou preparações combinadas descritos na invenção podem ser úteis para inibir o crescimento de tumores sólidos, diminuindo o volume de tumor, prevenindo a disseminação metastática de tumores e o crescimento ou desenvolvimento de micrometástases, prevenindo a recorrência do tumor e prevenindo a recidiva do tumor. As composições farmacêuticas e os produtos, kits, combinações ou preparações combinadas descritos na invenção são em particular adequados para o tratamento de pacientes com mau prognóstico ou de tumores resistentes a rádio ou quimioterapia. Em uma modalidade particular, o câncer é um câncer de alto grau ou avançado ou é um câncer metastático.
Regime, dosagens e vias de administração
[100] A dosagem eficaz de cada um dos parceiros de combinação empregados na preparação combinada da invenção pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregada, o modo de administração, a condição sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada. Assim, o regime de dosagem da preparação combinada da invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo a via de administração e o estado do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode determinar prontamente e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes ativos unitários requeridos para prevenir, combater ou deter o progresso da condição. A precisão ideal para atingir a concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requer um regime com base na cinética da disponibilidade dos ingredientes ativos para os sítios alvo.
[101] A atividade farmacológica de uma combinação da invenção pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico ou mais preferencialmente em um procedimento teste. Os estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos abertos não randomizados de aumento de dose em pacientes com tumores avançados. Tais estudos podem comprovar o sinergismo dos ingredientes ativos da combinação da invenção. Os efeitos benéficos nas doenças proliferativas podem ser determinados diretamente através dos resultados destes estudos ou por alterações no projeto de estudo que são conhecidas como tal por um técnico no assunto. Tais estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes ativos e uma combinação da invenção. Preferencialmente, o parceiro de combinação (a) é administrado com uma dose fixa e a dose do parceiro de combinação (b) é aumentada até que a dosagem máxima tolerada seja alcançada. Alternativamente, o parceiro de combinação (b) é administrado com uma dose fixa e a dose do parceiro de combinação (a) é aumentada até que a dosagem máxima tolerada seja alcançada.
[102] Em algumas modalidades, “terapia de combinação” pretende abarcar a administração desses agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, em que cada agente terapêutico é administrado em um tempo diferente, bem como a administração desses agentes terapêuticos ou pelo menos dois dentre os agentes terapêuticos paralelamente ou de uma maneira substancialmente simultânea. Preferencialmente, a molécula Dbait e o inibidor de quinase são administrados concomitantemente ou simultaneamente.
[103] O termo “concomitantemente” é usado na presente invenção para se referir à administração de dois ou mais agentes terapêuticos, entregues em proximidade temporal suficiente onde seus efeitos terapêuticos individuais se sobrepõem no tempo. Consequentemente, a administração paralela inclui um regime de dosagem quando a administração de um ou mais agente(s) continua após a descontinuação da administração de um ou mais outro(s) agente(s).
[104] A molécula Dbait e o inibidor de quinase podem ter regime de administração igual ou diferente. Em certas modalidades, um primeiro agente pode ser administrado antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), essencialmente concomitantemente com, ou subsequente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de um segundo agente terapêutico ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, em uma modalidade, o primeiro agente pode ser administrado anteriormente ao segundo agente terapêutico, por exemplo, 1 semana. Em outra, o primeiro agente pode ser administrado anteriormente (por exemplo, 1 dia antes) e, então, concomitante com o segundo agente terapêutico.
[105] A molécula Dbait e o inibidor de quinase podem ser administrados pela mesma via ou por vias distintas. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado por injeção intravenosa, enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados oralmente. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por injeção intravenosa. Os agentes terapêuticos também podem ser administrados em alternância. A via de administração pode ser oral, parenteral, intravenosa, intratumoral, subcutânea, intracraniana, intra-arterial, tópica, retal, transdérmica, intradérmica, nasal, intramuscular, intraóssea e afins.
[106] O tratamento pode incluir um ou vários ciclos, por exemplo dois a dez ciclos, em particular dois, três, quatro ou cinco ciclos. Os ciclos podem ser continuados ou separados. Por exemplo, cada ciclo é separado por um período de tempo de uma a oito semanas, preferencialmente de três a quatro semanas.
[107] Aspectos e vantagens adicionais da presente invenção serão descritos nos seguintes exemplos, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitantes.
Exemplos EXEMPLO 1 Materiais e Métodos
[108] Para demonstrar o efeito específico de AsiDNA em células persistentes, os inventores escolheram como sistema modelo duas linhagens celulares bem conhecidas de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) dependentes de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR): PC9 e HCC827.
[109] A mutação EGFR T790 é preexistente na linhagem celular parental PC9 (Hata et al., Nat. Med. 2016). A linhagem celular PC9-3 é o resultado de uma subclonagem de PC9 sem mutação T790 preexistente. HCC827 sc2 e sc3 também são o resultado de subclonagem de HCC827 sem mutação T790 preexistente. Assim, nas linhagens celulares PC9-3 e HCC827 sc2, a proliferação sob tratamento com Erlotinibe é devida a mecanismos adaptativos de células persistentes.
Cultura celular
[110] As linhagens celulares humanas de NSCLC, a linhagem celular HCC827 (CRL-2868, EGFR del E749-A750) e a linhagem celular PC9 (EGFR del E746-A750) foram doações gentis de Antonio Maraver (IRCM, Montpellier, França). As linhagens celulares foram cultivadas em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal bovino (FBS), e foram mantidas a 37 °C em uma câmara umidificada contendo 5% de CO2. As linhagens celulares foram autenticadas por análise de repetição curta em tandem (STR) usando PowerPlex 16 HS (Promega).
Ensaio de proliferação celular
[111] As células PC9 foram semeadas em placas de 96 poços 24 h antes de tratamento a uma densidade de 20000 células/cm2. As células foram tratadas por 5 dias com várias doses de Erlotinibe com ou sem AsiDNA a 1, 5 ou 10 μM e o número relativo de células viáveis foi medido incubando células com o reagente MTS (CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay da Promega), como recomendado pelo fabricante. A sobrevivência celular relativa na presença de fármacos foi normalizada para as células não tratadas após as correções de fundo.
Tratamentos com fármacos, resposta de AsiDNA persistente
[112] As células foram semeadas em placas de cultivo de 6 poços em densidades apropriadas e incubadas por 24 h a 37 °C antes da adição de Erlotinibe (1 μM) ou AsiDNA (1 μM ou 5 μm ou 10 μM) ou combinação de ambos os fármacos. As células foram tratadas por 21 dias e o meio de controle, bem como o meio contendo fármaco, foram substituídos duas vezes por semana. As células sobreviventes foram lavadas, fixadas com PFA e coradas com Cristal violeta. As placas foram escaneadas usando ChemiDoc Imaging System (Bio-Rad) e a porcentagem de células sobreviventes foi quantificada usando Nikon NIS Elements Imaging Software.
Resultados
[113] O tratamento com AsiDNA sozinho não afetou a sobrevivência celular (Fig 1A). O AsiDNA não potencializa a morte celular mediada por erlotinibe (Fig 1B), mas o AsiDNA diminuiu fortemente a proporção de linhagens de clones resistentes a erlotinibe emergentes (Fig 1C) nas linhagens celulares PC9-3 e HCC827 sc2, demonstrando uma eficácia de AsiDNA contra o recrescimento de células persistentes.
EXEMPLO 2 Materiais e Métodos Cultura celular
[114] A linhagem celular humana HCC827 de NSCLC (CRL-2868, EGFR del E749-A750) foi obtida da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, EUA). A célula humana PC9 de NSCLC (EGFR del E746 - A750) foi uma doação gentil de Antonio Maraver (IRCM, Montpellier). As linhagens celulares de NSCLC foram cultivadas em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal bovino (FBS), e foram mantidas a 37 °C em uma câmara umidificada contendo 5% de CO2. As linhagens celulares foram autenticadas por análise de repetição curta em tandem (STR) usando PowerPlex 16 HS (Promega).
[115] Como as linhagens celulares podem abrigar uma subpopulação resistente preexistente, todas as linhagens celulares foram subclonadas (isto é, derivadas de uma única célula e amplificadas sem pressão de fármaco em um número limitado de passagens) para focar especificamente no estado tolerante a fármacos e a emergência de mecanismos de resistência de novo.
[116] Para monitoramento de fluorescência, todas as células foram transduzidas com um lentivírus GFP (MOI=2) e as populações fluorescentes verdes foram classificadas por FACS.
Tratamentos de fármacos, medição de sobrevivência persistente
[117] As linhagens celulares foram tratadas ou não com Erlotinibe (1 μM) com ou sem AsiDNA (10 μM) e as curvas de sobrevivência (resposta ao fármaco e recidiva) foram monitoradas por detecção de fluorescência usando um espectrofluorômetro (Synergy 2, BioTek). O meio foi alterado duas vezes por semana e as medições de fluorescência foram realizadas logo após a alteração de meio.
Resultados
[118] O tratamento com AsiDNA sozinho não afetou a sobrevivência celular (Fig 2A - 2C - 2E). O AsiDNA suprimiu totalmente a resistência adquirida ao erlotinibe nos dois subclones HCC827 sc2 (Fig 2B) e PC9-3 (Fig 2D), embora parcialmente, mas significativamente, reduziu a resistência na linhagem celular parental PC9 (Fig 2F), demonstrando adicionalmente a eficácia de longo prazo de AsiDNA nas células persistentes.
EXEMPLO 3 Cultura celular
[119] As PC9 de células humanas de NSCLC (EGFR del E746 - A750) foram uma doação gentil de Antonio Maraver (IRCM, Montpellier). As PC9 de células de NSCLC foram cultivadas em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal bovino (FBS), e foram mantidas a 37 °C em uma câmara umidificada contendo 5% de CO2. As linhagens celulares foram autenticadas por análise de repetição curta em tandem (STR) usando PowerPlex 16 HS (Promega).
[120] Para monitoramento de fluorescência, todas as células foram transduzidas com um lentivírus GFP (MOI=2) e as populações fluorescentes verdes foram classificadas por FACS.
Tratamentos de fármacos, medição de sobrevivência persistente
[121] As células PC9 foram tratadas ou não com Osimertinibe (1 μM) com ou sem AsiDNA (10 μM) e as curvas de sobrevivência (resposta ao fármaco e recidiva) foram monitoradas por detecção de fluorescência usando um espectrofluorômetro (Synergy 2, BioTek). O meio foi alterado duas vezes por semana e as medições de fluorescência foram realizadas logo após a alteração de meio.
Resultados
[122] O tratamento com AsiDNA sozinho não afetou a sobrevivência celular (Fig 3A). AsiDNA reduziu significativamente a resistência ao Osimertinibe na linhagem celular parental PC9 (Fig. 3B). Estes resultados confirmam os resultados obtidos previamente com outro Erlotinibe TKi.
EXEMPLO 4 Materiais e Métodos Cultura celular
[123] A linhagem celular de câncer NSCL humano H3122 (modelo de câncer NSCL expressando EML4-ALK) foi uma doação gentil de Antonio Maraver (IRCM, Montpellier). A linhagem celular H3122 de NSCLC foi cultivada em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal bovino (FBS), e foi mantida a 37 °C em uma câmara umidificada contendo 5% de CO2. As linhagens celulares foram autenticadas por análise de repetição curta em tandem (STR) usando PowerPlex 16 HS (Promega).
[124] Para monitoramento de fluorescência, as células foram transduzidas com um lentivírus GFP (MOI=2) e as populações fluorescentes verdes foram classificadas por FACS.
Tratamentos de fármacos, medição de sobrevivência persistente
[125] A linhagem celular foi tratada ou não com Alectinibe (2 μM) com ou sem AsiDNA (10 μM) e as curvas de sobrevivência (resposta ao fármaco e recidiva) foram monitoradas por detecção de fluorescência usando um espectrofluorômetro (Synergy 2, BioTek). O meio foi alterado duas vezes por semana e as medições de fluorescência foram realizadas logo após a alteração de meio.
Resultados
[126] O tratamento com AsiDNA sozinho não afetou a sobrevivência celular (Fig 4A). AsiDNA suprimiu totalmente a resistência adquirida ao Alectinibe (Fig. 4B) demonstrando a eficácia de AsiDNA em um mecanismo geral de resistência a TKi impulsionado por células tolerantes a fármacos. AsiDNA suprimiu a resistência ao Alectinibe em células H3122, confirmando sua atividade citotóxica em células persistentes.
EXEMPLO 5 Materiais e Métodos Modelo de camundongo
[127] Camundongos nus NMRI fêmeas com 6 semanas de idade (Crl:NMRI- Foxn1nu) foram comprados do Charles River Laboratories, França. Os animais foram permitidos a se aclimatar por pelo menos 5 dias antes do início dos estudos. Todos os estudos in vivo foram conduzidos no CREFRE (INSERM U006) com a aprovação do Comitê de Ética e Cuidado Animal (#4181- 2016040116494282). Os animais foram alojados sob temperatura e iluminação controladas (ciclo claro/escuro de 12/12 h), alimentados com ração comercial e água ad libitum. Todos os procedimentos envolvendo animais e seus cuidados seguiram as diretrizes institucionais para o uso de animais em pesquisas biomédicas.
Xenoenxerto de PC9
[128] As células PC9 foram colhidas e 5x106 células foram implantadas por via subcutânea no flanco esquerdo dos camundongos nus NMRI.
Tratamentos de fármacos, medição do volume de tumor
[129] Quando os tumores alcançaram uma média de 250 ± 50 mm3, os camundongos foram aleatoriamente designados para receber veículo ou 10 mg/kg de Erlotinibe ou 10 mg de AsiDNA (10 camundongos/grupo). O erlotinibe foi administrado uma vez ao dia, 5 dias/semana, oralmente como uma suspensão usando 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) com 0,1% de Tween 80 como veículo. O AsiDNA foi preparado em solução de NaCl 0,9%, armazenado a -20 °C e aquecido a 37 °C anteriormente à administração. O AsiDNA foi administrado sozinho ou em combinação com Erlotinibe por injeções intraperitoneais (10 mg/camundongo) nos dias 1, 2 e 3 de tratamento, então, uma vez por semana. Os camundongos tratados com veículo de controle receberam 0,5% de HPMC com 0,1% de Tween 80 administrado oralmente. Os camundongos foram tratados por 10 semanas e os volumes de tumor foram determinados duas vezes por semana a partir de medições de calibrador usando a fórmula V = (comprimento x largura2)/2.
Resultados
[130] O tratamento com Erlotinibe sozinho é capaz de controlar apenas transitoriamente o crescimento tumoral como na situação clínica (Fig. 5B). O tratamento com AsiDNA reduziu ligeiramente o crescimento tumoral (Fig 5C), embora a combinação de ambos os fármacos reduziu significativamente o crescimento tumoral e induziu duas regressões completas (Fig 5D) demonstrando em um ambiente in vivo o potencial de AsiDNA para controlar a resistência adquirida por EGFR-TKi.

Claims (3)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma molécula Dbait tendo a seguinte fórmula: em que “s” refere-se a uma ligação fosforotioato entre dois nucleotídeos, e um inibidor de proteína quinase selecionado a partir de Erlotinibe, Osimertinibe e Alectinibe.
2. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma molécula Dbait tendo a seguinte fórmula: em que “s” refere-se a uma ligação fosforotioato entre dois nucleotídeos, e um inibidor de proteína quinase selecionado a partir de Erlotinibe, Osimertinibe e Alectinibe.
3. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma molécula Dbait tendo a seguinte fórmula:em que “s” refere-se a uma ligação fosforotioato entre dois nucleotídeos, e um inibidor de proteína quinase selecionado a partir de Erlotinibe, Osimertinibe e Alectinibe.
BR112021018168-7A 2019-03-21 2020-03-19 Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer BR112021018168B1 (pt)

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