CZ301751B6 - Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva - Google Patents

Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ301751B6
CZ301751B6 CZ20080557A CZ2008557A CZ301751B6 CZ 301751 B6 CZ301751 B6 CZ 301751B6 CZ 20080557 A CZ20080557 A CZ 20080557A CZ 2008557 A CZ2008557 A CZ 2008557A CZ 301751 B6 CZ301751 B6 CZ 301751B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pyrrolo
methyl
reference example
indol
Prior art date
Application number
CZ20080557A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Cox@Paul
Nadeem Majid@Tahir
Yeun Quai Lai@Justine
David Morley@Andrew
Amendola@Shelley
Deprets@Stephanie
Edlin@Chris
Original Assignee
Aventis Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9930698.7A external-priority patent/GB9930698D0/en
Application filed by Aventis Pharma Limited filed Critical Aventis Pharma Limited
Publication of CZ301751B6 publication Critical patent/CZ301751B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Rešení se týká bicyklického pyrrolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém mají R.sup.1.n. a X.sup.1.n. specifický význam, farmaceutické kompozice, která uvedený bicyklický pyrrolový derivát obsahuje jako úcinnou látku, této farmaceutické kompozice pro použití pri lécení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocnením, které muže být zlepšeno podáním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy, jakož i použití uvedeného bicyklického pyrrolového derivátu pri výrobe léciva pro lécení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocnením, které muže být zlepšeno podáním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká bicyklického pyrrolového derivátu, farmaceutické kompozice, která tento bicyklický pyrrolový derivát obsahuje jako účinnou látku, této farmaceutické kompozice pro použití při léčení a použití uvedeného bicyklického pyrrolového derivátu při výrobě léčiva.
Dosavadní stav techniky
Proteinové kinázy se účastní signalizace, která řídí aktivaci, růst a diferenciaci buněk jako odpověď na extracelulární mediátory a změny prostředí. Obecně se tyto kinázy dělí do několika skupin; které výhodně fosforylují serionové a/nebo threoninové zbytky a některé výhodně fosforylují tyrosinové zbytky [S. K. Hanks a T. Hunter, FASEB. J. 1995, 9, strana 576-596]. Mezi serinové/threoninové kinázy patří například isoformy proteinové kinázy C. [A. C. Newton, J. Biol. Chem. 1995, 270, strana 28495-28498] a skupina na cyklinu závislých kináz, jako je cdc2 [J. Pins, Trends in Biochemical Sciences 1995,18, strana 195-197], Mezi tyrosinové kinázy patří membránové receptory růstového faktoru, jako je receptor epidermálního růstového faktoru [S, Iwashita a M. Kobayashi, Celular Signaling 1992,4, strana 123-132], a cytosolické nereceptorové kinázy, jako jsou p56tck, p59fYn, ZAP-70 a csk kinázy [C, Chán a kol, Ann. Rev. Immunoi 1994, 12, strana 555-592].
Příliš vysoká aktivita proteinové kinázy se objevuje u řady chorob, které jsou následkem abnormální funkce buněk, které může být přímo nebo nepřímo, například selháním správného kontrolního mechanismu kinázy, spojena například s mutací, nadměrnou expresí nebo nevhodnou aktivací enzymu; nebo způsobena malou produkcí cytokinů nebo růstových faktorů, které se rov30 něž účastní přenosu signálů po nebo proti kináze. Ve všech těchto případech může mít příznivý vliv selektivní inhibice působení kinázy.
Syk je 72-kDa cytoplasmická proteinová tyrosinová kináza, která je exprimována různými hematopoietickými buňkami a je klíčovým prvkem některých kaskád, které spojují antigenové receptory a buněčné reakce. Proto hraje Syk ústřední roli při signalizaci vysoké afinity IgE receptoru, FceRl, v buňkách prsu a při signalizaci receptorového antigenu u lymfocytů T a B. Signální přenosové cesty mají u buněk prsu a buněk t a B společné rysy. Vazebné místa ligandů receptoru postrádají vnitřní aktivitu tyrosinové kinázy, ale interagují s převodními podjednotkami, které obsahují ímunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAMs) [M. Reth, Nátuře, 1989, 338, strany 383-384]. Tyto motivy jsou přítomny v β i γ podjednotkách FceRl, v ζ-podjednotce receptoru buněk T (TCR) a v IgGa a IgG β podjednotkách B buněčných receptorů (BCR). [N. S. van Oers a A. Weiss, Seminář in Immunology, 1995, 7, strany 227-236]. Po navázání antigenu a rnultimerizaci se ITAm zbytky fosforylují proteinovou tyrosinovou kinázou ze skupiny Src. Syk patří do unikátní skupiny tyrosinových kináz, které mají dvě dvojice Src homologických 2 (SH2) domén a C-koncovou katalytickou doménu. Tyto SH2 domény se váží s vysokou afinitou k ITAMs a tato SH2-spojená asociace Syk s aktivovaným receptorem stimuluje aktivitu Syk kinázy a lokalizuje Syk v plasmové membráně.
U Syk deficitních myší je inhibována degranulace buněk prsní žlázy, což naznačuje, že se jedná o důležitý cíl vývoje činidel stabilizujících buňky prsní tkáně [P. S. Costelo, Oncogene, 1996, 13, strany 2595-2605]. Podobné studie dokázaly kritickou roli Syk v BCR a TCR signalizaci [A. M. Cheng, Nátuře, 1995, 378, strany 303-306, (1995) a D. H. Chu a kol., Immunological Reviews, 1998, 165, strany 167-180]. Syk se také účastní přežití eosinofílu jako reakce na IL-5 a GM-CSF [S. Yosefi a kol., J. Exp. Med., 1996, 183, strany 1407-1414. Vzdor klíčové roli
- I CZ 301751 B6 u buněk prsní žlázy a u BCR a T buněk je velmi málo známo o mechanismu, kterým Syk přenáší efektory. Jako substráty Syk u B buněk a buněk prsní žlázy se ukázaly být dva adaptérové proteiny, a to BLNK (spojovací protein buněk, SLP-65) a SLP-76, které byly postulovány jako rozhraní mezi Syk a efektory [M. Ishiai a kol. Immunity, 1999, 10, strany 117-125 a L. R.
Hedricks-Taylor a kok, J. Biol. Chem., 1997, 272, strany 1363-1367]. Dále se zdá, že Syk hraje důležitou roli v signální dráze CD40, který hraje důležitou roli při proliferaci buněk B [M. Faris a kol., J. Exp. Med., 1994, 179, strany 1923-1931].
Syk se dále účastní aktivace krevních destiček stimulovaných nízkoafinitním receptorem IgG (Fc io gamma-RIIA) nebo stimulovaných kolagenem [F. Yanaga a kol., Biochem. J. 1995, 311 (PT. 2) strany 471-478].
Fokální adhezní kináza (FAK) je nereceptorová tyrosinová kináza, která se účastní integrinem zprostředkovaných signálních přenosových drah. FAK se kolonizuje s integriny ve fokálních kontaktních místech a aktivace FAk a fosfory láce jejího tyrosinu byla prokázána v radě buněčných typů jako závislá na vazbě integrinů na jejich extracelulámí ligandy. Výsledky některých studií podporují hypotézu, že by inhibitory FAK mohly být vhodné pro léčení rakoviny. Například FAK-deficitní buňky špatně migrují následkem chemotaktických signálů a vysoká exprese C-koncových domén FAK blokuje rozptyl a chemotaktickou migraci (Sieg a kol., J. Cell Science
1999, 112, 2677-2691; Richardson A. a Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); a navíc nádorové buňky ošetřené FAK antioligonukleotidy ztrácejí své připojení a podléhají apoptose (Xu a kol., Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418), Nadměrná exprese FAK byla publikována u rakoviny prostaty, prsu, štítné žlázy, tlustého střeva a plic. Úroveň exprese FAK má přímý vztah s nádory, které vykazují nej agresivnější fenotyp.
Pro embryonální vývoj a organogenezi má klíčový význam angiogeneze nebo tvorba nových cév vývojem z preexistující vasgiogeneze nebo tvorba nových cév vývojem z preexistující vaskulatury. Abnormálně rozvinutá neovaskularizace se vyskytuje u revmatoidní artritidy, diabetické retinopatie a během vývoje nádoru (Folkman, Nat. Med. 1995, 1, 27-31). Angiogeneze je kom30 plexní mnohastupňový proces, který zahrnuje aktivaci, migraci, proliferaci a přežívání endothelových buněk. Řada studií v oblasti angiogeneze národu v posledních dvaceti letech definovala řadu terapeutických cílů zahrnujících kinázy, předefinovala řadu terapeutických cílů zahrnujících kinázy, proteázy a integriny, což vedlo k projevení rady nových antiangiogenetických činidel včetně inhibitorů KDR, z nichž některé se již klinicky testují (Jekunen a kol., Cancer Treatment
Rev. 1997, 23, 263-286). Inhibitory angiogeneze lze použít v první linii, jako podporu a také preventivně při vzniku nebo návratu malignit.
U kvasinek a drosofil byly nalezeny některé proteiny, které se účastní segregace chromosomů a tvorby vřeténka. Rozrušení těchto proteinů vede ke Špatné segragaci chromosomů a mono40 polárním nebo přerušeným vřeténkům. Mezi tyto kinázy patří Ipll a autorové kinázy S. cerevisiae a drosofily, které jsou nutné pro sepraci centrosomů a segregaci chromosomů. Několik laboratoří v poslední době klonovalo a charakterizovalo jeden lidský homolog kvasinkové Ipll. Tato kináza označovaná jako Aurora2, STK15 nebo BTAK patří do skupiny serinových/threoninových kináz. Bischoff a kol. prokázali, že Aurora2 je onkogen a je rozšířena v lidských kol orektál nich rakovinných buňkách (EMBO J., 1998, 17, 3052-3065) a byla také prokázána v nádorech epitelu, jakoje rakovina prsu.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová skupina bicyklických pyrrolových derivátů, které mají významné farmaceutické vlastnosti, zejména schopnost inhibovat proteinové kinázy, konkrétněji schopnost selektivně inhibovat kinázu Syk.
-2CZ 30Í75I Bó
Takto je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje účinné množství selektivního inhibitoru kinázy, kterým je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce I:
O), ve kterém
R1 znamená indolylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího acylovou skupinu, alkylendioxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkenyloxyskupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, kyanoskupinu, halogen, hydroxy10 skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, nitro skupinu, R4, -£(=Ο)-ΝΥΎ2, -C(=O)-OR5, -ΝΥΎ2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2R7, -N(R6)-SO2NY3Y4, -SOj-NY1 Y2 a -Z2R4;
R4 znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu, i5 z nichž každá je případně substituovaná substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, -CHO nebo její 5-, 6- nebo 7-členný cyklický acetylový derivát,
-C(=O)-NY'Y2, -C(=O)-0R5, -NY'y\ -N(R6)-C(=O)-R7, -NÍR^-OHQyV, -N(R6)SOr-R7, -N(R6)-SOr-NY’Y4, -OR7 a jednu nebo více skupin zvolených ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu a karboxyskupinu;
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu;
R6 znamená atom vodíku nebo Ci^alkylovou skupinu;
R7 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloakylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;
R8 znamená atom vodíku nebo C|^alkylovou skupinu;
X1 znamená CH, C-halogen, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=O)-OR5, C<H=O)-NY3Y4, C-N(R8)-C(=O)-R7, C-SO2NY3Y4, C-N(R8)-SO2R7, C-alkenyl, C-alkynyl nebo C-NO2;
Y1 a Y2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího arylovou skupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-Or\ -NY3Y4, -N(RÓX(=O)-R7, -N(R6>€(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6>-SO2-NY3Y4 a -OR7; nebo skupina -NYlY2 může tvořit cyklický amin;
Y3 a Y4 nezávisle znamenají atom vodíku, alkenylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu; nebo skupina -NY3Y4 může tvořit cyklický amin;
-3CZ 301751 B6
Z2 znamená O nebo S(O)„;
n znamená nulu nebo celé číslo I nebo 2;
přičemž (a) „acylová skupina“ znamená skupinu H-CO- nebo alkyl-CO-;
io (b) „alkylová skupina“ znamená, pokud není uvedeno jinak, alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 15 uhlíkových atomů v řetězci a případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenů;
(c) „alkylendioxyskupina“ znamená skupinu -O-alkylen-O-, ve které alkylenový zbytek zna15 mená alifatickou dvouvalenční skupinu odvozenou od přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny;
(d) „alkenylová skupina“ znamená skupinu -O-alkenylen-O-, ve které alkylenový zbytek znamená alifatickou dvouvalenční skupinu odvozenou od přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny;
(d) „alkenylová skupina“ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která obsahuje dvojnou vazbu uhlík—uhlík a která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů v řetězci;
(e) „alkynylová skupina“ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která obsahuje trojnou vazbu uhlík—uhlík a která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů v řetězci;
(f) „arylová skupina“ jako skupina nebo součást skupiny znamená: (i) monocyklický nebo vícecyklický aromatický karbocyklický zbytek obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů; nebo (ii) částečně nenasycený vícecyklický aromatický karbocyklický zbytek, ve kterém jsou arylová skupina a cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina zkondenzovány dohromady k vytvoření cyklické struktury, pokud není definována jinak, přičemž arylové skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty aiylové skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího acylovou skupinu, acylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylendioxyskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylthioskupinu, aroylovou skupinu, aroylaminovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkyloxy skup inu, ary 1 alky loxy karbony lovou skupinu, arylalkylthioskupinu, aryloxyskupinu, ary loxy karbony lovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfbnylovou skupinu, arylthioskupinu, karboxyskupinu nebo bioisoster kyseliny kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heteroaroylaminovou skupinu, heteroary loxy skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethy lovou skupinu, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)alkylovou skupinu, -NY3SO2alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinou, hydroxyskupinou, a -NY3Y , (g) „cyklický amin“ znamená 3- až 8-členný monocyklický cykloalkylový kruhový systém, ve kterém je jeden z kruhových uhlíkových atomů nahrazen dusíkem a který (i) může rovněž obsahovat další heteroatom-obsahující skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího O, S, SO2 aNY7, kde Y7 znamená vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, -C(=O)-R7, -C(=0)-OR7 nebo -$O2R7; a (ii) a který může být kondenzován s dalším arylovým, heteroarylovým, heterocykloalkylovým nebo cykloalkylovým kruhem k vytvoření bicyklického nebo tricyklického kruhového systému;
-4CZ 30Í751 Bó (h) „cykloalkenylová skupina“ znamená nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém obsahující alespoň jedenu dvojnou vazbu uhlík—uhlík a mající 3 až 10 uhlíkových atomů;
(i) „cykloalkylová skupina“ znamená nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, který obsahu je 3 až 10 uhlíkových atomů a je případně substituován skupinou oxo;
(j) „heteroaiylová skupina“ jako skupina nebo součást skupiny znamená: (i) aromatický monocyklický nebo vícecyklický organický zbytek obsahující 5 až 10 kruhových členů, ve kterém jsou io jeden, dva, tři nebo čtyři kruhové členy zvolené ze souboru zahrnujícího N a O a který je případně substituován způsobem uvedeným výše v (f), pokud není uvedeno jinak; (ii) částečně nasycený vícecyklický heterokarbocyklický zbytek, ve kterém jsou heteroarylová skupina a cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina zkondenzovány dohromady k vytvoření cyklické struktury případně substituované jedním nebo více substituenty arylové skupiny definované výše v (f), pokud není uvedeno jinak;
(k) „heterocykloalkylová skupina“ znamená (i) cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 kruhových členů, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nebo jednu nebo dvě heteroatomobsahující skupiny, přičemž heteroatom je zvolen ze souboru zahrnujícího O, S a NY7, a která může být případně substituovaná oxo-skupinou; (ii) částečně nasycený vícecyklický heterokarbocyklický zbytek, ve kterém arylový nebo heteroarylový kruh, z nichž každý je případně substituován jedním nebo více substituenty arylové skupiny, a heterocykloalkylová skupina jsou zkondenzovány dohromady k vytvoření cyklické struktury; a jeho odpovídající N-oxidy a jeho esterová proléčiva a jeho kyselinové bioisostery; společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami;
přičemž „kyselinový bioisoster“ znamená sloučeninu, ve které je skupina -COOH nahrazena skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -C(=O)-NHOH, -C(=Oy-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(-O)NH-CN, sulfoskupinu, fosfonoskupinu, alkylsulfonylkarbamoylovou heteroarylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N-methoxykarbamoylovou skupinu, 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-di30 onovou skupinu, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinylovou skupinu, 3-hydroxyisoxazolylovou skupinu a 3-hydroxy-l-methy Ipyrazolylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaný bicyklický derivát obecného vzorce I.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená skupinu CH.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená C(CI-C4)“alkoxyskupinu.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X* znamená C-arylovou skupinu.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená skupinu OCI.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená C-CN.
-5CZ 301751 B6
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrroíový derivát obecného vzorce I, ve který má vzorec la:
Cla), ve kterém R4, R7 a X1 mají významy definované v nároku 1; R9 znamená atom vodíku, R4, 5 alkenylovou skupinu nebo heterocykloalky lovou skupinu; R10 znamená alkenyloxyskupinu, karboxyskupinu nebo kyselinový bioisoster, kyanoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, heteroarylovou skupinu, R4, -C(=O)-NY'Y2, -OR4, -N(RĎ)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO^R7 nebo -NYlY2; a p znamená nulu nebo celé číslo 1 nebo 2; a jeho esterová proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, bicyklického pyrrolového derivátu vzorce Ia a jejích esterová io proléčiva.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrroíový derivát obecného vzorce Ia, ve kterém X1 znamená skupinu CH, C-(Ci-C4)-alkoxyskupÍnu, C-arylovou skupinu, C-halogen nebo skupinu C-CN.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrroíový derivát obecného vzorce Ia, ve kterém R9 znamená;
(i) atom vodíku;
(ii) Ci^-alkylovou skupinu;
(iii) Cj^-alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou;
(iv) C)^-alkylovou skupinu substituovanou skupinou -N(RÓ)C(=O)-R7;
(v) C^-alkylovou skupinu substituovanou skupinou -C^Oj-NY^2; nebo (vi) cykloalkyl alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrroíový derivát obecného vzorce Ia, ve kterém R10 znamená:
(i) hydroxyskupinu;
(ii) -OR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu;
(iii) -OR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, z nichž každá je substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinamí;
(iv) -OR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou;
-6CZ 30Í75Í Bó (v) -OR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, z nichž každá je substituovaná jednou nebo více karboxyskupinami;
(vi) -OR4, kde R4 znamená cykloalkylovou skupinu substituovanou skupinou -C^Oj-NY^2;
(vii) -N(RVC(=O)-R7;
(νίϋ) -ΟΟΝΥ’Υ2;
io (ix) karboxyskupinu;
(x) alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou;
(xi) heteroarylovou skupinu; nebo (xii) tetrazolylovou skupinu nebo N-methyltetrazolylovou skupinu.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce Ia, ve kterém R10 je připojen v poloze 5 indolylového kruhu.
Výhodným derivátem podle vynálezu je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce I zvolený ze souboru zahrnujícího:
amid kyseliny l-[l-methyl-3-(l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]cyklobutan25 karboxylové;
2-(5-methoxy-l-methyl-l//-indoI-3-yl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4--karbonitril; a jejich esterová proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty takových sloučenin a jejich esterová proléčiva.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaný bicyklický pyrrolový derivát nebo odpovídající esterové proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát takové sloučeniny nebo jejich esterové proléčivo pro použití v terapii.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaný bicyklický pyrrolový derivát nebo odpovídající esterové proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát takové sloučeniny nebo jejich esterové proléčivo pro použití při léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, které může být zlepšeno podáním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná kompozice pro použití při léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, které může být zlepšeno podáním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná kompozice pro použití při léčení zánětlivých onemocnění.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná kompozice pro použití při léčení astmatu.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná kompozice pro použití při léčení psoriázy.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná kompozice pro použití při léčení zánětu kloubu.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná kompozice pro použití při léčení zánětlivého onemocnění střev.
-7CZ 301751 B6
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná kompozice pro použití při léčení rakoviny.
Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného bicyklického pyrrolového derivátu nebo odpovídajícího esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, které se může zlepšit podáváním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy.
Předmětem vynálezu je rovněž použití bicyklického pyrrolového derivátu nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení astmatu.
Předmětem vynálezu je rovněž použití bicyklického pyrrolového derivátu nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení psoriázy.
Předmětem vynálezu je rovněž použití bicyklického pyrrolového derivátu nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení zánětu kloubu.
Předmětem vynálezu je rovněž použití bicyklického pyrrolového derivátu nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení zánětlivého onemocnění střev.
Předmětem vynálezu je rovněž použití bicyklického pyrrolového derivátu nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení rakoviny.
Pokud není uvedeno jinak, mají termíny uvedené v popisu následující významy:
„Pacient“ označuje člověka i další savce.
„Kyselinový bioisoster“ je skupina, která vykazuje chemickou a fyzikální podobnost, která vede k velmi podobnými biologickým vlastnostem, jako má karboxylová skupina (viz Lipinski, Annual Reports in Mecicinal Chemistry, 1986, 21, str. 283; „Bioisosterims ind Drug Design“;
Hwahak Sekye, 1993, 33, strany 576—579; „Application Of Biisosterism To New Drug Design“; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, strany 34-38; „Bioisosteric Replacement a Development Of Lead Compounds in Drug Design“; Graham, Theochem, 1995, 343, strany 105-109; „Theoretic Studies Applied To Drug Design; ab anitio Electronic Distributions in Biososteres“). Příklady vhodných bioisosterů kyselin jsou skupina -C(=O)-NHOH, skupina -QOj-CFfOH, skupina
-C(=O)“CH2SH, skupina -C(=O)~NH-CN, sulfoskupina, fosfonoskupina, alkylsulfonylkarbamoylová skupina, tetrazolylová skupina, aryIsulfonylkarbamoylová skupina, heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina, N-methoxykarbamoylová skupina, 3-hydroxy-3-cyklobuten1,2-dion, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadÍazolidinylová skupina nebo heterocyklické fenoly, jako je 3-hydroxyisoxazolylová skupina a 3-hydroxy-l-methylpyrazolylová skupina.
„Acylová skupina“ je skupina H-CO- nebo alkyl-CO- skupina, jejíž alkylová skupina je definována níže.
„Acylaminoskupina“ je acyl-NH- skupina, jejíž acylová skupina je definovaná výše.
„Alkenylová skupina“ je alifatická uhlovodíková skupina obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík a která může být přímá nebo rozvětvená se 2 až 15 atomy uhlík v řetězci. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až 12 atomů uhlíku v řetězci; výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku v řetězci (například 2 až 4 atomy uhlíku). „Rozvětvený“ znamená, zeje k lineárnímu řetězci, zde k lineární alkenylové skupině, připojena jedna nebo několik nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina,
-8CZ 301751 B6 ethylová skupina nebo propylová skupina, „Nižší alkenylová skupina“ jsou 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci, která může být přímý nebo rozvětvený. Příklad alkenylových skupin jsou ethenylová skupina, propenylová skupina, «-butenylová skupina, /-butenylová skupina, 3-methylbut-2enylová skupina, n-pentenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, a decenylová skupina.
„Alkenyloxy skupina“ je alkenyl-O- skupina, jejíž alkenylová skupina je definovaná výše. Exemplární příklad alkenyloxyskupiny je allyloxyskupina.
io „Alkoxyskupina“ je skupina alkyl-Ο-, jejíž alkylová skupina je popsán níže. Exemplární příklad alkoxyskupiny je difluormethoxyskupina, methoxyskupina, trifluormethoxyskupina, ethoxyskupina, w-propoxyskupina, /-propoxyskupina, n-butoxyskupina a heptoxy skupina.
„Alkoxykarbonylová skupina“ je skupina alky 1-O-CO-, jejíž alkylová skupina je popsána níže.
Exemplární příklad alkoxykarbonylové skupiny je methoxy- a ethoxykarbonylová skupina.
„Alkylová skupina“ je, pokud není uvedeno jinak, alifatická uhlovodíková skupina, která může být přímá nebo rozvětvená a může mít v řetězci 1 až 15 atomů uhlíku a popřípadě může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů. Výhodné alkylové skupiny mají 1 až 6 atomů uhlíku. „Nižší alkylová skupina“ jako skupina nebo část nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny nebo nižší alkylsulfonylové skupiny je, pokud není uvedeno jinak, alifatická uhlovodíková skupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplární příklad alkylové skupiny je methylová skupina, ethylová skupina, n— propylová skupina, ř-propylová skupina, «-butylová skupina, s-butylová skupina, /-butylová skupina, «-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina a dodecylová skupina. Exemplární příklad alkylové skupiny substituované jedním nebo několika atomy halogenů je trifluromethylová skupina.
„Alkylenová skupina“ je alifatická dvojvazná skupina odvozená od přímé nebo rozvětvené alky30 lové skupiny, jejíž alkylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad alky lenových skupin jsou methylenová, ethylenová a trimethylenová skupina.
„Alkylendioxyskupina“ je skupina -O-alkylen-Ο-, kde alkylenová skupina je definována výše. Příklady alkylendioxyskupin jsou methylendioxyskupina a ethylendioxyskupina „Alkylsulfinylová skupina“ je skupina alkyl-SO-, jejíž alkylová skupina je popsána výše. Výhodné alkyl sulfinylové skupiny jsou ty, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkylsulfonylová skupina“ je skupina alkyl-SO?-, jejíž alkylová skupina je popsána výše.
Výhodné alkylsulfonylové skupiny jsou ty, jejichž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkylsulfonylkarbamoylová skupina“ je skupina alkyl-S02-NH-C(=O)-, jejíž alkylová skupina je popsána výše. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny jsou ty, jejichž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkyithioskupina“ je skupina aíkyl-S-, jejíž alkylová skupina je popsána. Výše. Exemplární příklad alkylthioskupiny je methylthioskupina, ethylthioskupina, isopropylthioskupina a heptylthioskupina.
„Alkynylová skupina“ je alifatická uhlovodíková skupina obsahující trojnou vazbu uhlík—uhlík a která může být přímá nebo rozvětvená a může v řetězci obsahovat 2 až 15 atomů uhlíku. Výhodné alkynylové skupiny mají v řetězci 2 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku (například 2 až 4 atomy uhlíku). Exemplární příklady alkynylové skupiny jsou ethynylová skupi-9CZ 301751 B6 na, propynylová skupina, w-butynylová skupina, /-butynylová skupina, 3-methylbut-2-ynylová skupina a w-pentynylová skupina.
„Aroylová skupina“ je skupina aryl-CO-, jejíž arylová skupina je popsána níže. Exemplární příklad aroylové skupiny je benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina.
„Aroy laminoskupina“ je skupina aroyl-ΝΗ-, jejíž aroylová skupina je popsána výše.
„Arylová skupina“ jako skupina nebo Část skupiny je:
(i) popřípadě substituovaná monocyklická nebo multicyklická aromatická karbocyklická skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina; nebo (ii) popřípadě substituovaná částečně nasycená multicyklická aromatická karbocyklická skupi15 na, jejíž arylová skupina a cyktoalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina jsou spojeny za vzniku cyklické struktury, jako je tetrahydronaftylový, indenylový nebo indanylový kruh.
Pokud není uvedeno jinak, arylová skupina může být substituovaná jedním nebo několika substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, kde „substituent arylové skupiny“ může být například acylová skupina, acylaminoskupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylendíoxyskupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylthioskupina, aroylová skupina, aroylaminoskupina, arylová skupina arylalkyloxyskupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkylthioskupina, aryloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioskupina, karboxyskupina (nebo kyseli25 nový bioisoster), kyanoskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, heteroaroylaminoskupina, heteroaryloxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina -NY3Y4, skupina -CONY3Y4, skupina -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)alkylová skupina, -NY SO2alkylová skupina nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo skupinou -NY3Y4.
„Arylalkylová skupina“ je skupina aryl-alkyl-, jejíž arylová skupina a alkylová skupina jsou definovány výše. Výhodné arylalkylové skupiny obsahují alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplární příklady arylalkylových skupin jsou benzylová skupina, 2-fenethylová skupina a naftalenmethylová skupina, „Arylalkyloxyskupina“ je skupina aryl alky 1-Ό-, jejíž arylalkylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad aryl alky loxy skupiny je benzyloxy skupina a 1- nebo 2-naftalenmethoxyskupina.
„Ary laiky loxykarbonylová skupina“ je skupina ary laiky 1-OCO-, jejíž arylalkylová skupina je definována výše. Exemplární příklad arylalkyloxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.
„Arylalkylthioskupina“ je skupina ary laiky 1-S-, jejíž arylalkylová skupina je definována výše, Exemplární příklad ary laiky lthioskupiny je benzylthioskupina.
„Aryloxyskupina“ je skupina aiyl-Ο-, jejíž arylová skupina je definována výše. Exemplární příklad aryloxyskupin jsou fenoxyskupina a naftoxyskupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná.
„Aryloxykarbonylová skupina“ je skupina aryl-O-C(=O}-, jejíž arylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad ary loxy karbony lové skupiny je fenoxy karbony lová skupina a naftoxykarbonylová skupina.
- 10CZ 301/51 Bó „Arylsulfinylová skupina“ je skupina aryl-SO-, jejíž arylová skupina je popsána výše.
„Arylsulfonylová skupina“ je skupina ary I-SO2- Jejíž arylová skupina je popsána výše.
„Arylsulfonylkarbamoylová skupina“ je skupina aryl-SO2-NH-C(=O)-, její arylová skupina je popsána výše.
„Arylthioskupina“ je skupina ary 1-S-, jejíž arylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad arylthioskupiny je fenylthioskupina a naftylthioskupina.
„Azaheteroarylová skupina“ je aromatická karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 kruhových atomů, z nichž jeden je atom dusíku a ostatní jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, kyslíku, síry a dusíku; Příklady azaheteroarylových skupin jsou benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, indazolinylová skupina, indolylová skupina, isochinolinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinyíová skupina a tetrahydroindolizinylová skupina.
„Cyklický amin“ je 3 až 8-členný monocyklický cykloalkylový kruhový systém, kde jeden z kruhových atomů uhlíku je nahrazen atomem dusíku a který (i) může také obsahovat další skupinu obsahující heteroatom, jakoje atom kyslíku, síry, skupina SO2 nebo skupina NY7 (kde Y7 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, skupina -C(O)-R7, skupina -C(=O)-OR7 nebo skupina -SO2R7); a (ii) může být spojen s další arylovou skupinou (například fenylovou skupinou), heteroarylovou skupinou (například pyridylovou skupinou), heterocykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou, za vzniku bicyklického nebo tricyklického kruhového systému. Exemplární příklad cyklického aminu je pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin, pyrindolin, tetrahydrochinolin apod.
„Cykloalkenylová skupina“ je nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík—uhlík a 3 až 10 atomů uhlíku. Exemplární příklad monocyklického cykloalkenylového kruhu je cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptenyl.
„Cykloalkylová skupina“ je nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaný oxoskupinou. Exemplární příklad monocyklického cykloalkylové kruhu je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina.
„Cykloalkylalkylová skupina“ skupina cykloalkyl—alkyl—, jejíž cykloalkylová skupina a alkylová skupina jsou popsány výše. Exemplární příklady monocyklických cykloalkylalkylových skupin jsou cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina a cykloheptylmethylová skupina.
„Atom halogenu“ označuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výhodné jsou atomy fluoru a chloru.
„Heteroaroylová skupina“ je skupina heteroaryl-C(=O)-, jejíž heteroarylová skupina je popsána níže. Exemplární příklad heteroarylové skupiny je pyridyl karbony lová skupina.
„Heteroaroylaminoskupina“ je skupina heteroaroyl-ΝΗ-, jejíž heteroarylová skupina je popsána níže.
-11 CZ 301751 B6 „Heteroary lová skupina“ jako skupina nebo část skupiny je:
(i) popřípadě substituovaná aromatická monocyklická nebo multicyklická organická skupina s 5 až 10 kruhovými atomy, z nichž jeden nebo několik jsou atomy jiných prvků než uhlíku, napři5 klad dusíku, kyslíku nebo síry (příklady takových skupin jsou benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, furylová skupina, imidazoíylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, isoxazolylová skupina, isochinolinylová skupina, isothiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolylová skupina, chinazolinylová skupina, to chinolinylová skupina, 1,3,4-thiadiazoly lová skupina, thiazolylová skupina, thienylová skupina a triazolylová skupina, které jsou popřípadě substituované, pokud není uvedeno jinak, jedním nebo několika arylovými substituenty definovanými výše);
(ii) popřípadě substituovaná částečně nasycená multicyklická heterokarbocyklická skupina, jejíž heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina jsou spojeny za vzniku cyklické struktury (příklady takových skupin jsou pyrindanylové skupiny popřípadě substituované jedním nebo několika „arylovými substituenty“ definovanými výše, pokud není uvedeno jinak). Případné substituenty jsou, pokud není uvedeno jinak, jeden nebo několik „substituentů arylových skupin“ definovaných výše.
„Heteroarylaikylová skupina“ je skupina heteroary 1—alkyl—? jejíž heteroarylová skupina a alkylová skupina jsou popsány výše. Výhodné heteroarylalkýlové skupiny obsahují alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplární příklad heteroarylalkylové skupiny je pyridylmethylová skupina.
„Heteroarylaikyloxyskupina“ je skupina heteroaryIalkyl-Ό-, jejíž heteroarylalkylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad heteroary laiky loxy skupiny je popřípadě substituovaná pyridylmethoxyskupina.
„Heteroaryloxyskupina“ je skupina heteroary 1-0, jejíž heteroarylová skupina je popsána výše. Exemplární příklad heteroaryloxyskupiny je popřípadě substituovaná pyridyloxyskupina.
„Heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina“ je skupina heteroaryl-SO2-NH-C(=O)-, jejíž heteroarylová skupina je popsána výše.
„Heterocykloalkylová skupina“ je:
(i) cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 kruhových atomů, z nichž je jeden nebo několik heteroatomů nebo heteroatom-obsahujících skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a skupina NY7, a popřípadě může být substituovaná oxoskupinou;
(ii) částečně nasycená multicyklická heterokarbocyklická skupina, jejíž každý arylový (nebo heteroarylový) kruh může popřípadě být substituovaný jedním nebo několika „arylovými substituenty“, a heterocykloalkylová skupina spojené dohromady za vzniku cyklické struktury.
(Příklady takových skupin jsou chromanylová skupina, dihydrobenzofuranylová skupina, indolinylová skupina a pyrindolinylová skupina).
„Heterocykloalkylalkylová skupina“ je heterocykloalkyl-alkylskupina, jejíž heterocykloalkylová skupina a alkylová skupina jsou popsány výše.
„Proléčiva“ je sloučenina, která je in vivo přeměnitelná metabolickými prostředky (například hydrolýzou) na sloučeninu vzorce I včetně jejích N-oxidů. Například může být in vivo hydrolýzou přeměnitelný na původní sloučeninu ester sloučeniny vzorce 1, která obsahuje hydroxylovou skupinu. Alternativně může být in vivo hydrolýzou přeměnitelný na původní sloučeninu ester sloučeniny vzorce I, která obsahuje karboxyskupinu.
-12cz 30175Ϊ bó
Vhodné estery sloučenin vzorce Ϊ obsahujících hydroxylovou skupinu jsou například acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, šťavelany, salicyláty, propionáty, jantaráty, fumaráty, maleáty, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-p-toluoylvínany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Vhodné estery sloučenin vzorce I obsahujících karboxyskupinu jsou například popsány v publikaci F. J. Leinweber, DrugMetab. Res^ 1987,18, strana 379.
io Vhodné estery sloučenin vzorce I jsou laktony vzniklé eliminací vody z uvedené karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny. Příklady takových laktonů jsou kaprolaktony a butyrolaktony.
Zejména vhodnou skupinou esterů sloučenin vzorce I obsahujících hydroxylovou skupinu lze připravit z kyselin popsaných v publikaci Bundgaard a kol, J. Med. Chenr, 1989, 32, strany
2503-2507 a zahrnují substituované (aminomethyl)benzoáty, například dialkylaminomethylbenzoáty, ve kterých dvě alkylové skupiny mohou být bud’ spojeny, a/nebo mohou být přerušeny atomem kyslíku nebo popřípadě substituovaným atomem dusíku, například alkylovaným atomem dusíku, konkrétněji (morfolinomethyl)benzoáty, například 3- nebo 4-(morfolinomethyl)benzoáty a (4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty, například 3- nebo 4-{4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty.
Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují karboxylovou skupinu nebo dostatečně kyselý bioisoster, mohou tvořit adiční bazické soli, které jsou pro použití vhodnější formou; v praxi se použití soli vlastně rovná použití volné kyseliny. Báze, které lze použít pro přípravu bazických adičních solí, zahrnují vhodně ty, které reakci s volnými kyselinami tvoří farmaceu25 ticky přijatelné soli, tj. soli, jejichž kationty jsou pro pacienty ve farmaceutické dávce netoxické, takže výhodné inhibiční účinky vlastní volné bázi nejsou narušeny vedlejšími účinky kationtů. Farmaceuticky přijatelné soli odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zemin podle předkládaného vynálezu jsou odvozeny od následujících bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid horečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, omithin, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, díethano lamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, hydroxid tetramethylamonný apod.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou bazické a vhodné pro použití ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Kyselé adiční soli jsou pro použití vhodnější a v praxi se použití soli v podstatě rovná použití volné báze. Kyseliny, které lze použít pro přípravu kyselých adičních solí, vhodně zahrnují ty, které reakcí svolnou bází poskytují farmaceuticky přijatelné soli, tj, soli,jejichž anionty jsou ve farmaceutické dávce soli pro pacienty netoxické, takže výhodné inhibiční účinky vlastní volné bázi nejsou narušeny vedlejšími účinky aniontů. Přestože jsou výhodné farmaceuticky přijatelné soli uvedených bazických sloučenin, jsou jako zdroj volné báze vhodné všechny obvyklé kyselé adiční soli, i když konkrétní sůl sama o sobě je žádoucí pouze jako meziprodukt, jako například pokud sůl vzniká jen pro účely čištění a identifikace, nebo pokud se používá jako meziprodukt přípravy farmaceuticky přijatelných solí iontovou výměnou. Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu jsou odvozeny od minerálních a organických kyselin a zahrnují hydrohalogenidy, například hydrochioridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, jantarany, fumaráty, maleáty, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-p-toluoyl vínany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Soli podle předkládaného vynálezu jsou vhodné jednak jako aktivní sloučeniny a jednak pro účely čištění, například využitím rozdílů v rozpustnosti mezi solí a původní sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími látkami technikami, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé.
-13CZ 301751 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vhodnou farmakologickou aktivitu, a proto se používají do farmaceutických prostředků a dále se používají pro léčení pacientů trpících některými zdravotními problémy. Předkládaný vynález proto v dalším aspektu poskytuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu a prostředky, které je obsahují, pro použití při léčení.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu blokují katalytickou aktivitu kináz podle testů popsaných v literatuře a in vitro postupů popsaných níže. Výsledky těchto testů se považují za odpovídající farmakologické aktivitě u lidí a dalších savců. Předkládaný vynález tak v dalším provedení poskytuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu a prostředky, které je obsahují, pro použití při léčení pacientů trpících stavy, které lze zlepšit podáváním inhibitorů proteinových kináz (například Syk, FAK, KDR nebo Aurora2). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou například vhodné pro léčení zánětlivých chorob, jako jsou astma; zánětlivé dermatosy (například psoriasa, dermatitis herpetiformis, ekzém, nekrotizace a kožní vaskulitida, puchýře); alergická rhinitida a alergická konjunktivitida; záněty vaziva včetně artritidy, revmatoídní artritidy a dalších artritických stavů, jako je revmatoídní spondylítida, dna, traumatická artritida, rubeolitická artritida, psoriatická artritida a osteoartritida. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro léčení chronické obstruktivní plicní choroby (COPD), akutní synovitidy, autoimunitního diabetů, autoimunitní encefalomyelitidy, kolitidy, aterosklerózy, choroby periferních cév, kardiovaskulárních chorob, roztroušené sklerózy, restenózy, myokarditidy, lymfomasy buněk B, systemické lupus erythematosus, odmítnutí transplantátu a spojených potíží, rakoviny a nádorů (jako je kolorektální rakovina, rakovina prostaty, prsu, thyroidu, střeva a plic) a zánětlívá choroba vnitřností. Navíc jsou uvedené sloučeniny vhodné proti angiogenezi nádorů.
Speciálním provedením léčebného způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení astmatu. Dalším speciálním provedením způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení psoriasy.
Dalším speciálním provedením způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení zánětů vaziva.
Dalším speciálním provedením způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení zánětlivé choroby vnitřností.
Speciálním provedením léčebného způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení rakoviny a nádorů,
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob léčení lidí nebo zvířat trpících stavy, které lze zlepšit podáváním inhibitoru proteinové kinázy (například Syk, FAK, KDR nebo Aurora2), například stavů popsaných výše, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu pacientům. “Účinné množství“ znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu schopné inhibovat katalytickou aktivitu proteinové kinázy, jako je Syk, FAK, KDR nebo Aurora2, a tak vyvolat požadovaný terapeutický efekt.
Zde uvedený termín léčení zahrnuje profylaktické léčení i léčení již nastalých stavů.
Předkládaný vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat libovolnou vhodnou cestou. V praxi lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecně podávat parenterálně, topicky, rektálně, perorálně nebo inhalačně, zejména perorálně.
-14CZ 301/51 tíó
Kompozice podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými postupy za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných přísad. Mezi přísady mezi jinými patří ředidla, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Kompozice mohou být ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injektovatelných roztoků, nápojů nebo sirupů a mohou obsahovat jedno nebo několik činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří sladidla, příchuti, barviva nebo stabilizátory, za účelem získání farmaceuticky přijatelného přípravku. Výběr nosiče a stanovení množství aktivní látky v nosiči se obecně stanoví podle rozpustnosti a chemických vlastností aktivní sloučeniny, konkrétního způsobu podávání a farmaceutické praxe. Například při přípravě tablet lze použít přísady, jako je laktosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a rozkladné látky, jako je škrob, alginová kyselina a některé komplexní silikáty spojené s lubrikanty, jako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Při přípravě tobolek je vhodné použit laktosu a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Při použití vodných suspenzí mohou tyto obsahovat emulgátoiy nebo suspendující činidla. Rovněž lze použít ředidla, jako je sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glyce15 rol a chloroform nebo jejich směsi.
Při parenterálním podávání se používají emulze, suspenze nebo roztoky produktů podle předkládaného vynálezu v rostlinném oleji, například sezamovém oleji, podzemnicovém oleji nebo olivovém oleji, nebo vodné organické roztoky, jako je voda a propylenglykol, injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát a sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí produktů podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro podávání svalovými nebo podkožními injekcemi. Vodné roztoky rovněž obsahující roztoky solí v čisté destilované vodě lze použít pro nitrožilní podávání, pokud je jejich pH vhodně upraveno tak, že jsou pufrovány, a jsou isotonicky upraveny dostatečným množstvím glukosy nebo chloridu sodného a jsou sterilizovány teplem, ozařováním nebo mikrofiltrací,
Pro topické podávání lze použít gely (na bázi vody nebo alkoholu), krémy nebo masti obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž v gelu nebo matrici pro aplikaci formou náplasti, což umožňuje řízené uvolňování slouče30 nin přes transdermální bariéru.
Pří podávání inhalaci se sloučeniny podle předkládaného vynálezu rozpustí nebo suspendují v nosiči vhodném pro použití v rozprašovači nebo aerosolu, nebo mohou být absorbovány nebo adsorbovány na pevném nosiči vhodném pro použití v inhalátoru suchého prášku.
Pevné prostředky pro rektální podávání zahrnují čípky, které se připraví známými způsoby a obsahují alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
Podíl aktivní složky v kompozici podle předkládaného vynálezu se může lišit, ale musí být takový, aby bylo získána správná dávka. Samozřejmě lze také najednou podat několik dávkových jednotek. Použitou dávku stanoví lékař a tato dávka závisí na požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podávání, délce léčení a stavu pacienta. U dospělých se dávka obecně pohybuje při inhalaci od 0,001 do 50, vhodně od 0,001 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den; při perorálním podávání od 0,01 do 100, vhodně od 0,1 do 70, vhodněji od 0,5 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den; a při nitrožilním podáváním od 0,001 do 10, vhodně od 0,01 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den. V každém konkrétním případě se dávka stanoví podle znaků, které léčený subjekt vykazuje, jako je věk, hmotnost, celkový zdravotní stav, a dalších znaků, které mohou ovlivnit účinnost léčiva.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat tak často, jak je potřeba, aby byl dosažen požadovaný léčebný účinek. Někteří pacienti mohou rychle reagovat na vyšší nebo nižší dávku a může u nich být potřebná o hodně slabší udržovací dávka. U jiných pacientů může podle fyziologických požadavků každého konkrétního pacienta být nutné dlouhodobé léčení za podávání 1 až 4 dávek za den. Aktivní produkt lze obecně podávat perorálně 1 x až 4x za den.
U některých pacientů ale může být samozřejmě nezbytné nepřekročit 1 nebo 2 dávky za den.
-15CZ 301751 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit aplikací nebo adaptací známých metod, kterými jsou myšleny zde použité metody nebo metody popsané v literatuře, například v publikaci R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
V níže popsaných reakcích může být nezbytné chránit reaktivní funkční skupiny, například hydroxyskupiny, aminoskupiny, iminoskupíny, thioskupiny nebo karboxyskupiny, pokud jsou tyto žádoucí ve finálním produktu, aby se zabránilo jejich nežádoucí účasti v reakcích. V souladu s běžnou praxí lze využít konvenční chránící skupiny, například viz. T. W. Green io a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley a Sons, 1991.
Sloučeniny vzorce I, kde R1, R2 a R3 jsou definovány výše, a X1 je atom dusíku nebo skupina CH, lze připravit aplikací nebo adaptací postupů popsaných v publikaci Davis a kol., Tetrahedron, 1992,48, strana 939-952, například:
(i) reakcí sloučeniny vzorce III:
X1 2 xs (III),
N kde R2 a R3 jsou definovány výše a X1 je atom dusíku nebo skupina CH, s vhodnou bází, jako je díisopropylamid lithný (nebo butyllithium), v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydroíuran, při teplotě od -26 °C;
(ii) reakcí výsledného aniontu s nitrilem vzorce IV:
R‘-CN (IV), kde R1 je definována výše, při teplotě od -15 °C do teploty místnosti.
Tento postup je velmi vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R1 je popřípadě substituovaná N-methylindol-3-yIová skupina, R5 a R3 jsou atomy vodíku a X1 je atom dusíku nebo skupina CH.
Sloučeniny vzorce I, kde R1, R2, R3 a X1 jsou definovány výše, lze rovněž připravit aplikací nebo adaptací postupů popsaných v publikaci Chang a Bag, J. Org. ChemL, 1995, 21, strany 7030-7032, například reakcí sloučeniny vzorce V:
kde R1, R2, R3 a X1 jsou definovány výše a X2 je atom halogenu, vhodně jodu, nebo triflát, s boronovou kyselinou vzorce VI:
R'-B(OH)2 (VI),
- 16lz 30i75i Bó kde R1 je skupina definovaná výše. Spojovací reakci lze výhodně provést například v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), a hydrogenuhličítanu sodného ve vodném dimethylformamídu při teplotě až do teploty varu směsi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také připravit vzájemnou přeměnou jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Tak například sloučeninu vzorce I obsahující karboxyskupinu lze připravit hydrolýzou odpovídalo jícího esteru. Hydrolýzu lze výhodně provést alkalicky za použití báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný, nebo uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, v přítomnosti směsi vodného/organického rozpouštědla, za použití organického rozpouštědla, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol, pří teplotě od teploty místnosti do teploty varu. Hydrolýzu esteru lze také provést kyselým způsobem za použití anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, v přítomnosti směsi vodného/inertního organického rozpouštědla za použití organického rozpouštědla, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 50 do 80 °C.
Dalším příkladem přípravy sloučeniny vzorce I obsahující karboxyskupinu je kyselinou kataly20 zované odstranění ř-butylskupiny odpovídajícího í-butylesteru za použití standardních reakčních podmínek, například reakcí s trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti.
Dalším příkladem přípravy sloučeniny vzorce I obsahující karboxyskupinu je hydrogenace odpovídajícího benzylesteru. Reakci lze provést v přítomnosti mravenčanu amonného a vhodné25 ho kovového katalyzátoru, například palladia, na inertním nosiči, jako je uhlí, výhodně v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě kolem teploty varu směsi. Reakci lze alternativně provést v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, například platiny nebo palladia, popřípadě zakotveného na inertním nosiči, jako je uhlí, výhodně v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol.
Jako příklad vzájemné přeměny, lze sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -^(“ΟΙ-ΝΥ’Υ2 připravit spojením sloučeniny vzorce I obsahující karboxyskupinu s aminem vzorce HNYlY2 za získání amidické vazby použitím standardních postupů peptidové syntézy, například spojením v přítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-1 -y lý-1,1,3,3-tetramethy luroniumhexafluorfosfátu a tri35 ethylaminu (nebo diisopropylethylaminu) v tetrahydrofuranu (nebo dimethylformamídu) při teplotě místnosti. Spojení lze provést reakcí sloučeniny vzorce í obsahující karboxyskupinu s N-{(dimethylamino)( ltf-1,2,3-triazolo[4,5-ó] pyridin-l-yl)methy len}-N-methylmethanaminiumhexafluorfosfát-N-oxidem v přítomnosti vhodné báze, jako je diisopropylethy lamin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě místnosti a následnou reakcí s aminem vzorce HNY y (pro přípravu sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -C(=O)-NH2 lze použít chlorid amonný).
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze připravit sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -CH2OH redukcí odpovídající sloučeniny vzorce 1 obsahující skupinu -CHO nebo skupinu -CO2R7 (kde R7 je nižší alkylová skupina). Redukci lze například výhodně provést reakcí s tetrahydridohlinitanem lithným v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti až teplotě varu směsi.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -CO2Me, kde Me znamená methyl:
(i) reakci sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě -78 °C;
- 17CZ 301751 B6 (ií) reakcí výsledného triflátu s oxidem uhelnatým v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například octanu palladnatého), l,3-bis(difenylfosfino)propanu, triethylaminu a methanolu v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, pri tlaku 100 kPa (1 atm), při teplotě místnosti.
Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Rl je 5-karboxymethyl-Nmethylindol-3-ylová skupina.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 ío je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SO2NY' Y2:
(i) reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem postupem popsaným výše;
(ii) reakcí výsledného triflátu s /-butyl měrka ptaném v přítomnosti /-butoxidu sodného, octanu palladnatého, chloridu lithného a R(+)-2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,r-bÍnaftylem v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě 110 až 120 °C;
(iii) reakcí výsledné sloučeniny vzorce I, kde Rl je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -S‘Bu, kde Bu znamená butyl s trifluoroctovou kyselinou a octanem rtuťnatým v inertním rozpouštědle, jako je toluen, pří teplotě místnosti a následnou reakcí se sulfanem;
(iv) reakcí výsledné sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SH, s chlorem ve vodné octové kyselině pri teplotě místnosti;
(v) reakcí výsledné sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SO2C1, s aminem vzorce ΗΝΥΎ2.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná arylovou skupinou (nebo heteroarylovou skupinou), reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem postupem popsaným výše a následnou reakcí výsledného triflátu s arylesterem (nebo heteroarylesterem) boro35 nové kyseliny v přítomnosti a vhodného katalyzátoru (například tetrakis(trifenylfosfínpalladia) a vodného hydrogenuhličitanu sodného v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 120 až 150 °C.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde Rl je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R* je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná methoxyskupinou, s Lewisovou kyselinou, jako je bromid boritý, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, pri teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, lze připravit alkylací odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, sloučeninou vzorce (VII);
R4-X3 (VIII), kde R4 je definována výše a X3 je atom halogenu, výhodně bromu, nebo tosylová skupina, za použití standardních alkylačních podmínek. Alkylaci lze například provést v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný nebo uhličitan česný), alkoxid
- 18CZ 301751 Bó alkalického kovu (například /-butoxid draselný) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě od 0 do 100 °C.
Alternativně lze sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina sub5 stituovaná skupinou -OR4, připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxy lovou skupinou s odpovídajícím alkoholem vzorce VIH;
R4-OH (VIII), io kde R4 je definována výše, v přítomnosti triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin, a dialkylacetylendikarboxylátu, jako je diisopropylacetylendikarboxylát nebo dimethylacetylendikarboxylát, v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě místnosti. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R1 je heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, kde R4 je propylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, kde R4 je propenylo20 vá skupina, s boranem a následnou reakcí s peroxidem vodíku v přítomnosti hydroxidu sodného. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R1 je indolylová skupina substituovaná skupinou -OCH2CH(CH3)OH a -OCH2CH2-CH2OH.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I, kde R* je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR4, kde R4 je 1,3-dihydroxyalky lenová skupina, reakcí odpovídající sloučeniny, kde R4 je alkenylová skupina, s oxidem osmičelým v přítomnosti 4-methylmorfolin-N-oxidu. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě místnosti.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce la, kde R9 je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C^Oj-NY^2, skupinou -OR7, skupinou -<(=O)-OR5, skupinou -NY*Y2, alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce la, kde R9 je atom vodíku, odpovídajícím halogenidem vzorce IX:
R-X4 (IX), kde R9 je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(^O)NY'Y2, skupinou -OR7, skupinou
-C(=O)-OR5, skupinou -NY*Y2, a X4 je atom halogenu, vhodně atom bromu, za použití standardních alkylačních podmínek, které jsou například popsány výše.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -N(R6)-Í(=O)-NY3Y4, kde R6 a Y3 jsou atomy vodíku a Y4 je definována výše, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I obsahující aminoskupinu s isokyanátem vzorce O-C=NY4 v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofiiran, při teplotě místnosti.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující sulfoxidové spojky oxidací odpovídající sloučeniny obsahující spojky -S-. Například lze tuto oxidaci vhodně provést reakcí s peroxykyselinou, například 3-chlorperbenzoovou kyselinou, vhodně v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, vhodně při teplotě místnosti nebo jí blízké teplotě nebo alternativně pomocí hydrogenperoxosíranu draselného v rozpouštědle, jako je vodný methanol puťřovaný na pH 5, pří teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Tento druhý způsob je výhodný pro sloučeniny obsahující skupiny labilní v kyselém prostředí.
- 19CZ 301751 B6
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující sulfonové spojky oxidací odpovídajících sloučenin obsahujících spojky -S- nebo sulfoxidové spojky. Například lze oxidaci vhodně provést reakcí s peroxykyselinou, například 3-chiorperbenzoovou kyselinou, vhodně v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, vhodně při teplotě místnosti nebo v její blízkosti.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující kyanoskupinu reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I obsahující skupinu -C(=O)NH2 s chloridem fosforečným v přítomnosti triethylaminu. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě varu směsi.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce I obsahující tetrazolylovou skupinu reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I obsahující kyanoskupinu s azidotributylcínem. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplo15 tě varu směsi.
Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučeniny vzorce Ϊ, kde R2 je atom fluoru, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R2 je atom vodíku, s methy 1magneziumbromidem (v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě kolem 0 °C) a následnou reakcí s l-chlormethyl-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktanbis(tetrafluorborátem) při teplotě 0 °C až teplotě varu směsi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou být nezávisle buď v konfiguraci R, nebo S. Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou rovněž vykazovat geometrickou isomerii. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé geometrické isomeiy a stereoisomery a jejich směsi včetně racemických směsí sloučenin vzorce 1 popsaných výše. Tyto isomery lze z jejich směsi oddělit aplikací nebo adaptací známých metod, například chromatografických technik a rekiystalizačních technik, nebo se připraví odděleně z odpovídají30 cích isomerii jej ich meziproduktů,
V dalším aspektu vynálezu lze připravit reakcí volné báze s vhodnou kyselinou aplikací nebo adaptací známých metod kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Například lze kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu připravit buď rozpuštěním volné báze ve vodě, nebo vodném alkoholickém roztoku nebo jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné báze kyselinou v organickém rozpouštědle, kdy se sůl přímo oddělí, nebo se získá zahuštěním roztoku.
Kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu lze ze solí regenerovat aplikací nebo adaptací známých metod. Například lze původní sloučeniny podle předkládaného vynálezu regenerovat z jejich kyselých adičních solí reakcí s bází, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze aplikací nebo adaptací známých metod regenerovat z jejich bazických adičních solí. Například lze původní sloučeniny podle předkládaného vynálezu regenerovat z jej ich bazických adičních solí reakcí s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze vhodně připravit nebo vyrobit způsobem podle předkládaného vynálezu jako solváty (například hydráty). Hydráty sloučenin podle předkládaného vynálezu lze vhodně připravit rekrystalizací ze směsi vodné/organické rozpouštědlo za použití organického rozpouštědla, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu lze reakcí volné kyseliny s vhodnou bází za aplikace nebo adaptace známých metod připravit bazické adiční soli sloučenin podle předkládaného
-20cz 30I75I Bó vynálezu. Například lze bazické adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu připravit buď rozpuštěním volné kyseliny ve vodě, nebo vodném alkoholickém roztoku nebo jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou bázi a izolací soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné kyseliny a báze v organickém rozpouštědle, kdy se sůl přímo oddělí nebo se získá zahuště5 ním roztoku.
Výchozí látky a meziprodukty lze připravit aplikací nebo adaptací známých metod, například metod popsaných v referenčních příkladech nebo jejich zřejmých chemických ekvivalentů.
io Sloučeniny vzorce IV, kde R1 je definována výše, lze připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce 1:
R'-CHO (1), kde R1 je definována výše, s hydrochloridem hydroxylaminu v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě kolem 150 °C.
Sloučeniny vzorce IV, kde R1 je skupina vzorce Ila, kde R10 a p jsou definovány výše a R9 je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina nebo alkylová skupina substituovana skupinou -C(=O)NYlN2, skupinou -OR4, skupinou -C(=O)-OR\ skupinou -NYlY2, lze připravit alkylací odpovídajícího 1//-indolu vzorce IV, kde R1 je skupina vzorce Ha, kde R10 a p jsou definovány výše a R9 je atom vodíku, s odpovídajícím (popřípadě substituovaným)alkylhalogenidem, alkenylhalogenidem nebo cykloalkylhalogenidem za použití standardních alkylačních podmínek. Alkylaci lze například provést v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě místnosti až 100 °C.
Sloučeniny vzorce IV, kde R1 je 5,6,7,8-tetrahydroindoIÍzin-l-ylová skupina, lze připravit:
(i) reakcí piperidin-2-karboxylové kyseliny s kyselinou mravenčí a acetanhydridem při teplotě místnosti;
(ii) reakcí výsledného l-formalpiperidin-2-karboxylátu sodného s 4-toluensulfonylchIoridem 35 v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti;
(i i i) reakcí s akrylonitrilem v přítomnosti triethylaminu při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce 1, kde R1 je definována výše, lze připravit formy lácí sloučeniny vzorce 2:
R'-H (2), kde R1 je definována výše, za použití standardních reakčních podmínek, například za použití Vilsmeier-Haackovy formylační reakce s oxidchloridem fosforečným v dimethylformamidu.
Tento postup je zejména vhodný při přípravě sloučenin vzorce 1, kde R1 je popřípadě substituovaná N-methylindol-3-ylová skupina.
-21 CZ 301751 B6
Sloučeniny vzorce V, kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše a X2 je atom jodu, lze připravit jodací sloučeniny vzorce 3:
kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše. Jodaci lze vhodně provést aplikací nebo adaptací postupu 5 popsaného v publikaci Saulníer a Gribble, J. Org. Chem., 1982, 47, 1982, například reakcí sloučeniny vzorce 3 s diisopropylamidem lithným v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě -78 °C a následnou reakcí výsledného aniontu s jodem. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.
ío Sloučeniny vzorce 3, kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit cyklizací sloučenin vzorce 4:
(4),
CHO kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše. Cyklizační reakci lze vhodně provést v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako je ethoxid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě místnosti až teplotě varu směsi.
Sloučeniny vzorce 3, kde R3 a X1 jsou definovány výše a R2 je atom vodíku, lze připravit cyklizací sloučeniny vzorce 5:
1T OEt kde R3 a X1 jsou definovány výše a Et znamená ethyl. Cyklizační reakci lze vhodně provést v přítomnosti sodamidu v N-methylanilinu při teplotě 120 až 200 °C.
-22CZ JíH75i Bó
Sloučeniny vzorce 3, kde R3 a X1 jsou definovány výše a R2 je methylová skupina (nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou -Z'R8, kde Z1 a R8 jsou definovány výše), lze připravit cyklizací sloučenin 6:
kde R3 a X1 jsou definovány výše, R11 je atom vodíku (nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou -ZlR8, kde Z1 a R8 jsou definovány výše) a X5 je atom halogenu, vhodně atom bromu nebo triflátová skupina. Cyklizaci lze vhodně provést v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), terciárního aminu, jako je triethylamin, a triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin, v inertním io rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 60 až 120 °C. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin vzorce 3, kde R3 a X1 jsou definovány výše, X1 je atom dusíku a R2 je skupina C-CH3.
Sloučeniny vzorce 3, kde R3, R2 a X1 jsou definovány výše, lze připravit:
(i) reakcí sloučeniny vzorce 7:
(7), kde R3 a X1 jsou definovány výše a X6 je atom halogenu, vhodně jodu, s acetylenem vzorce 8:
R2-CsC-SiMe3 (8), kde R2 je definována výše, v přítomnosti a komplexního kovového katalyzátoru, jako je dichloro[l,l'-bis(difenylfosfíno)fercocen]palladnatý komplex, chlorid lithný a uhličitan sodný v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě do 100 °C.
(ii) desilylací.
Sloučeniny vzorce 4, kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 9:
^/\^ch2r2
(9), kde R2, R3 a X* jsou definovány výše, se směsí kyseliny mravenčí a acetanhydridu.
-23CZ 301751 B6
Sloučeniny vzorce 5, kde RJ a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce 9, kde R3 a X1 jsou definovány výše a R2 je atom vodíku, s triethylorthoformiátem, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je chlorovodík, v ethanolu při teplotě místnosti až teplotě varu směsi.
Sloučeniny vzorce, kde R3, R11 a X1 jsou definovány výše a X5 je atom halogenu, lze připravit alky lácí sloučeniny vzorce 7, kde R3, X1 a X6 jsou definovány výše, vhodným alkenylhalogenidem vzorce 10:
i o R1 ‘-CHCH-CH^X7 (10), kde R11 je definována výše a X7 je atom halogenu, vhodná bromu. Alkylaci lze vhodně provést v přítomnosti hydridu alkylického kovu, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce 7, kde R3 a X1 jsou definovány výše a X6 je atom bromu, lze připravit bromací sloučeniny vzorce 11:
NH, (11), kde R3 a X1 jsou definovány výše, v dimethylsulfoxidu.
Sloučeniny vzorce 7, kde R3 a X1 jsou definovány výše a X5 je atom jodu, lze připravit jodací sloučeniny vzorce 11, kde R3 a X1 jsou definovány výše. Jodaci lze provést aplikací nebo adaptací postupu z publikace W-W. Sy,Syn/A Comm., 1992, 22, strany 3215-3219.
Sloučeniny vzorce V, kde R1, R2, R3 a X1 jsou definovány výše a X5 je triflátová skupina, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 12:
kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, s triflylanhydridem v přítomnosti Hunígovy báze v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě kolem 0 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.
-24CZ 301751 Bó
Sloučeniny vzorce 12, kde R2, R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 13:
(13), kde R3 a X1 jsou definovány výše, s metachlorperbenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, 5 jako je dichlormethan, při teplotě kolem 5 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce 13, kde R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 14:
(14), io kde R3 a X1 jsou definovány výše, s diisopropylamidem lithným v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a následně reakcí s dimethylformamidem při teplotě kolem -78 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce 14, kde R3 a X1 jsou definovány výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 7, kde R3 a X1 jsou definovány výše a X6 je atom jodu, s trimethylsilylacetylenem v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je dichloro-[l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladnatý komplex, a následnou desi Iylácí.
Sloučeniny vzorce VI, kde R1 je definována výše, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce 15:
R'-X8 (15), kde R1 je definována výše a X8 je atom halogenu, vhodně bromu, v přítomnosti tributylborátu s vhodnou bází, jako je butyllithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofiiran, při teplotě kolem-100 °C.
Sloučeniny vzorce VI, kde Rl je definována výše. Lze rovněž připravit reakcí sloučeniny vzorce 15, kde R1 je definována výše a X8 je skupina -HgOAc, kde Ac znamená acetyl, s boranem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce 15, kde R1 je popřípadě substituovaná indoI-3-ylová skupina a X8 je atom bromu, lze připravit reakcí popřípadě substituovaného indolu s bromem v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě místnosti.
-25CZ 301751 B6
Sloučeniny vzorce 13, kde R1 je popřípadě substituovaná indol-3-ylová skupina a X8 je skupina
-HgOAc, lze připravit reakcí popřípadě substituovaného indolinu s octanem rtuťnatým v ledové octové kyselině při teplotě místnosti.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále ilustrován, ale nikoliv vymezen, následujícími příklady a referenčními příklady.
io
Spektra 400 MHz ‘H nukleární magnetické resonance (NMR) byla měřena na přístroji Varian Unity INOVA. Ve spektrech nukleární magnetické resonance (NMR) jsou chemické posuny (δ) vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Použité zkratky mají následující význam: s - singlet; d = dublet; t = triplet; m = multiplet; q = kvadruplet; dd = dublet dubletu;
ddd = dublet dubletu dubletu.
Retenční časy u vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC: RT) byly měřeny:
způsob A: kolona Cl8 Fenomenex (150 x 4,6 mm), eluce gradientem směsi acetonitrilu a vody s 0,1 % trifluoroctové kyseliny (0. až 1. minuta 5 % acetonitrilu; 1. až 12. minuta vzestup na 95 % acetonitrilu; 12 až 14,95 minut 95 % acetonitrilu; 14,95 až 15 minut 0 % acetonitrilu); nebo způsob B: kolona YMC ODS-AQ (2 x 50 mm), eluce gradientem směsi acetonitrilu a vody s 0,1 % mravenčí kyseliny [95/5/0,1 % (A) až 5/95/0,1 % (B)] při průtoku 0,4 ml/min); nebo způsob C: eluce gradientem směsi acetonitrilu a vody s 0,1 % mravenčí kyseliny (95/5/0,1 %, voda/acetonitril/kyselina mravenčí, 0,1 minuty, lineární gradient na 5/95/0,1 %, voda/acetonitril/kyselina mravenčí ve 2. minutě až do 3,5 minuty).
3o Tenkovrstvá chromatografie (TLC, RF) se měřila na fóliích silikagelu od firmy Merck,
Příklad 1 (a) 6-(5-Methoxy-l-methyl-l//-indoI-3-yl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin
Do míchajícího se roztoku 59,9 ml diisopropylaminu ve 1400 ml tetrahydrofuranu se během 25 minut při -15 °C v atmosféře dusíku přidá 131 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Směs se míchá 30 minut a pak se během 15 minut přidá
26,8 g methyl pyrazinu, směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá roztok 53 g 5-methoxy-lmethyl-l/ř-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad l(a)] v 600 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -10 °C. Reakční směs se během 2 hodiny vytemperuje na teplotu místnosti, nechá se stát přes noc a pak se přidá 100 ml vody. Tetrahydrofuran se pak odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 500 ml vody a pak se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (19:1, objemově) za získání 19,4g sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedé pevné látky s teplotou tání 270 až 272 °C. Hmotnostní spektrum: 279 (MH*).
(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu l(a), výše, ale za použití 1-methylindol3-karbonitrilu [referenční příklad 2(b)], se připraví 6-( 1-methy 1-1 //-indol-3-yl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 264 až 266 °C. [Elementární analýza: C, 72,34; H, 4,68; N, 22,28 %. Vypočteno pro C15H]2N4: C, 72,56; H, 4,87; N, 22,57 %].
-26cz 30i75í Hó (c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-brombenzonitrilu se připraví 6-(3-bromfenyl}-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 247 až 249 °C. Hmotnostní spektrum: 276 (MH*).
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-isobutylpyrazinu a benzonitrilu se připraví 7-isopropyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 216 až 218 °C. Hmotnostní spektrum: 238 (MH*).
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 4-brombenzoío nitrilu se připraví 644-bromfenyl}-5/7_pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 326 až 329 °C. Hmotnostní spektrum: 276 (MH*).
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-(4-kyanofenyl>-l,3-dioxanu (připraví se podle americké patentové přihlášky číslo 5 750 723, například
3a) se připraví 6-(4-(1,3]dÍoxan-2-ylfenyl)-5tf-pyiTolo[2,3-Z>]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 288 až 289 °C. Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,3 (ethylacetát/pentan: 1/1).
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-{3-kyano20 fenyl)-l,3-dioxanu (připraví se podle popisu v americké patentové přihlášky US 5 750 723, například 3a) se připraví 6-(3-( l,3]dioxan-2-ylfenyl)-5íř-pyrrolo[2,3-&]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 205 až 206 °C. [Elementární analýza: C, 68,28; H, 5,46; N, 15,02 %. Vypočteno pro C^H^Ch: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94 %J.
(h) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-ohinolinkarbonitrílu se připraví 2-(5//-pyiTolo[2,3-á]pyrazin-6-yl)chinolin ve formě světle žluté pevné látky s teplotou tání 293 až 295 °C. Hmotnostní spektrum: 247 (MH*). [Elementární analýza: C, 72,76; H, 3,82; N, 22,56 %. Vypočteno pro C,6HiSN3O2: C, 73,16; H, 4,09; N, 22,56 %].
(i) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 3-isochinolinkarbonitrilu se připraví 3-(5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)isochinolin ve formě zelené pevné látky s teplotou tání 281 až 285 °C. Hmotnostní spektrum: 247 (MH*).
(j) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 1 -methy 1—1//— indol-5-karbonitrilu [referenční příklad 2(c)j se připraví 6-[l-methyl-1H-indol-5-yl]-5Hpyrrolo[2,3-6]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 260 až 265 °C. Hmotnostní spektrum: 249 (MH*).
(k) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2,6-dimethyl40 pyrazinu se připraví 6-(5-methoxy- 1-methy 1-1 JT—indol—3—yl]-2-methyl-5tf-pyrrolo[2,3-£]pyrazin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 293 (MH*). 'HNMR [(CD3)2SO]: δ 12,2- 12,3 (IH, široký s); 8,54, 8,56 (2x, IH, s); 7,50 (IH, d, J = 8,9 Hz); 7,47 (IH, d, J = 2,4 Hz); 6,96 (IH, dd, J = 8,9 a 2,4 Hz); 6,91 (IH, s); 3,91,3,87 a 2,57 (3x 3H, s).
(1) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2,5-dimethylpyrazinu a 1-methy 1-1//-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(c)] se připraví 3-methyl-6(1-methyl-l#-indol-3-yl)-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 170 až 175 °C. Hmotnostní spektrum: 263 (MH*).
(m) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu t(a) výše, ale za použití l-benzyl-5methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(g)j se připraví 6-(l~benzyl-5methoxy-ltf-indol-3-yl]-5tf-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 240 až 244 °C. Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,5 (dichlormethan/methanol: 19/1).
-27CZ 301751 B6 (n) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l-methyl-l//~ pyrrol-3-karbonÍtrilu [referenční příklad 2(i)], se připraví 6—(t —methyl—1//—pyrrol—3—y 1 ]—5//— pyrrolo[2,3-ř>]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 211 až 213 °C. Hmotnostní spektrum: 199 (MH+).
(o) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 1-methyl-1HpyrroI-2-karbonitrilu [referenční příklad 2(j)] se připraví 6-( 1-methyl-IH-pyrro 1-2-yl]-5//pynOlo[2,3-Z>]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 208 až 209 °C. Hmotnostní spektrum: 199 (MH4).
io (p) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1(a) výše, ale za použití indolizin—1— karbonitrilu [referenční příklad 5] se připraví 6-indolizin-l-yl-57/-pyrrolo[2,3-ů]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 224 až 225 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 235 (MH4).
(q) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-methylindolizin-l-karbonitrilu [referenční příklad 6] se připraví 6-{3-methy 1 indolizin-l-y 1)-57/pyrrolo[2,3-£>]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 233 až 235 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 249 (MH4).
(r) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l-methyl-5fenyl-ltf-pyrrol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(k)], se připraví 6-( 1-methy 1-5-feny 1-17/pyrrol-3-yl)-5//-pyrTolo[2,3-ů]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 221 až 222 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 275 (MH4).
(s) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu [referenční příklad 8] se připraví 6-(5,6,7,8-tetrahydroindolizinl-yI-57/-pyrrolo[2,3-ů]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 236 až 238 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 239 (MH+).
(t) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-ťuronitrilu se připraví 6-furan-3-yl-57/-pyrrolo[2,3-ů]pyrazin ve formě oranžově pevné látky. Hmotnostní spektrum: 186,79 (MH4). Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,45 (dichlormethan/methanol: 19/1).
(u) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 4-N,N-dimethylaminobenzonitrilu se připraví dimethyl[4-(57/-pyiTolo[2,3-7]pyrazin-6-yl)fenyl]amin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 297 až 298 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 239 (MH+).
(v) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a), ale za použití ethylpyrazinu, se připraví 6-(5-methoxy-l-methyl-17/-Índol-3-yl)-7-methyl-57ř-pyiTolo[2,3-Z>]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 243 až 244 °C. HPLC (způsob A): RT = 6,73 minut.
(w) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 4-t-butylbenzonitrilu, se připraví 6-(4-t-butylfenyl)-57/-pyrrolo[2,3-7]pyrazin ve formě žluté pevné látky. LCMS: RT = 3,29 minut; 252 (MH+).
(x) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 2-ethylpyrazinu a4-t-butylbenzonitrilu, se připraví 6-(4“t-butylfenyl}-7-methyl-5//-pyrrolo[2,3-7]pyrazm ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 213 až 214 °C. Hmotnostní spektrum: 266 (MH4).
(y) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3,4-dimethoxybenzonitrilu, se připraví 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-57/-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě žluto55 oranžové pevné látky s teplotou tání 212 až 214 °C. Hmotnostní spektrum: 256 (MH4).
-28cl 301751 bó (z) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 2-ethylpyrazinu a 4-aminobenzonitrilu, se připraví 6-(4-aminofenyl}-7-methyl-5í/-pyreolo[2,3-d]pyrazin ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 330 až 332 °C. Hmotnostní spektrum: 225 (MFf).
(aa) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 4-(1-methy 1)ethoxybenzonitrilu [referenční příklad 51], se připraví ó-[4-( 1-methyl)ethoxyfeny pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 254 (MH+). HPLC (způsob B): Rt = 1,64 minut.
io (ab) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití l/f-5-kyano-lmethyl-2-methylthíoimidazolu [referenční příklad 52], se připraví 6-( 1//-1-methy l-2-(methy 1thio)imidazol-5-yl)-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 230 °C. Hmotnostní spektrum: 246 (MíT).
(ac) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-kvano-Tmethyl-l//-indazolu [referenční příklad 56(a)], se připraví 6-(l-methyl-l/Tindazol-3-yl)-57/pyreolo[2,3-ó]pyrazin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 250 (MíT), 248 (MH ). lH NMR [(CD3)2SO]: δ 12,5- 12,6 (IH, široký s); 8,38 (IH, d, J- 2,4 Hz); 8,24 (d, IH,
J = 7,9 Hz); 8,21 (s, IH, J = 2,4 Hz); 7,76 (d, IH, J = 8,1 Hz); 7,48 (t, IH); 7,32 (t, IH); 7,29 (s, IH); 4,18 (s, 3H).
(ad) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 3-kyano-lmethvM-ťenyl-l//-pyrrolu [referenční příklad 56(b)] se připraví 6-0-methyM-fenyl-l/ř25 pyrrol-3-vl)-5//-pyrrolo[2,3-^]pyrazin ve formě pevné látky s teplotou tání 195 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 275 (MíT).
(ae) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l (a) výše, ale za použití 4-fluorbenzonitrilu se připraví 6-(4-fluorfenylT5íř-pyrrolo[2,3-d]pyrazin ve formě šedobílé pevné látky.
'HNMR [(CD3)2SO]: δ 12,3 (s, IH), 8,4 (d, IH), 8,2 (d, IH), 8,05 (d, 2H), 7,4 (d,2H), 7,2 (s, IH). Hmotnostní spektrum; 213 (MH*).
(af) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 4-methoxybenzonitrilu, se připraví 6-(4-methoxyfenyl)-5/f-pyrrolo[2,3-á]pyrazin ve formě šedobílé pevné látky s teplotou tání 244 až 246 °C. Hmotnostní spektrum: 225 (MFf).
(ag) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu l(a) výše, ale za použití 4-(t-butyl)benzonitrilu a 4-(pyrazinyl)-l-butenu [referenční příklad 59], se připraví 6-[4-(t-butyl)fenyl]7-(propenyl)-5//-pyrroIo[2,3-6]pyrazin ve formé žluté pevné látky s teplotou tání 207 až
208 °C. Hmotnostní spektrum: 292 (MH*).
(ah) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 4-<methylthio)benzonitrilu, se připraví 6-(4-methylthiofenyl)-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 242 (MH*). *H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,48 (lH,s); 8,37 (IH, s);
8,18 (IH, s); 7,98 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,11 (IH, s); 2,52 (3H, s), (aí) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 3-methoxybenzonitrílu, se připraví 6-(3-methoxyfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-/>]pyrazin ve formě oranžově pevné látky s teplotou tání 194 až 196 °C. Hmotnostní spektrum: 226 (MH*).
(aj) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití l-methyl-4kyanopyrazolu (připraví se postupem popsaným v publikaci Yoshida, J. flet. Cfcem., 1995, 32, strana 701), se připraví 6-(l-methyl-l/f-pyrazol-4-y!)-5//-pyrTolo[2,3-/)]pyrazin ve formě oranžově pevné látky s teplotou tání 232 až 234 °C. Hmotnostní spektrum: 200 (MH*).
-29CZ 301751 B6 (ak) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití l-methyl-3kyano-5-fenylpyrazolu [referenční příklad I(k)], se připraví 6-(l-methyl-5-fenyl-17/-pyrazol3-yl)-5tf-pyrrolo[2,3-ó]pyrazÍn ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 222 až 223 °C, HPLC Ry - 7,36 minut.
(al) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 1 (a) výše, ale za použití 2-kyanopyridinu, se připraví 6-(pyrídin-2-yl)-5Ť/-pyrrolo[2,3-á]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 234 až 235 °C. 'H NMR [(CDjfeSOJ: δ 8,71 (1H, d, J = 4,1 Hz); 8,38 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,17 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,93 (1H, t, J = 8,2 Hz); 7,41 (1H, m); 7,36 (1H, s).
(am) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu t (a) výše, ale za použití 4-kyanopyridinu, se připraví 6-Cpyridin^>yl)-5//-pyrrolo[2,3-á]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 324 až 326 °C. 'H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,69 (2H, d, J = 7,1 Hz); 8,45 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,00 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,47 (1H, s).
Příklad 2 (a) 3-[3-(5tf-Pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6~yl)indol-l-yl]propan-l-ol
Do roztoku 29 g 6-{ l-[3-(Z-butyldimethylsiloxy)propyl]-l//-indol-3-yl}-5//-pyrroIo[2,3-Z)]pyrazin [referenční příklad 3 (a)] v 500 ml tetrahydroftiranu se v atmosféře dusíku přidá 144 ml l,0M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda za získání pevné látky, která se filtruje, pak promyje vodou a pak vysuší za získání 17,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 220 až 221 °C. Hmotnostní spektrum: 293 (MH*).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 2(a) výše, ale za použití 6-{ l-[3-(z-butyldimethylsilyloxy)propyl]-5-methoxy-l//-indol~3-yl}-5/ř-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazinu [referenční příklad 3 (b)] se připraví 3-[5-methoxy-3-(5//-pyrrolo[2,3-£]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan1 —ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 225 až 228 °C. Hmotnostní spektrum: 323 (MH+). Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,16 (dichlormethan/methanol: 19/1).
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 2(c) výše, ale za použití 6-{ 1-[2-(/-buty 135 dimethyIsilyloxy)ethyl]-177-tndol-3-yl}-5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazÍnu [referenční příklad 3 (c)], se připraví 2-[3-{5//-pyrrolo[2,3-ó]pyraztn-6-yl)indol-l-yl]ethanol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 272 až 273 °C. Hmotnostní spektrum: 279 (MH*).
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 2(a) výše, ale za použití 6~{ 1-[2-(t-buty 140 dimethy]silyloxy)ethyl j-5-methoxy-l Zř-indol-3-yl}-5//-pyrrolo[2,3-Ž>]pyrazinu [referenční příklad 3 (d)], se připraví 2-[5-methoxy-3-(5/ř”pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)índol-l~yl]ethanol ve formě šedé pevné látky s teplotou tání 270 až 273 °C. Hmotnostní spektrum: 309,43 (MH+).
Příklad 3 (a) 3-[3-(5//-Pyirolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propy lamin
Do roztoku 12 g 3-[3-(57/-pyrrolo[2,3-á]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-olu [příklad 2(a)] 50 a 19,1 g bromidu uhličitého ve 300 ml díchlormethanu se během 5 minut při teplotě místnosti přidá roztok 12,9 g trifenylfosfinu ve 100 ml díchlormethanu. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, reakční směs se filtruje a pevná látka se promyje malými podíly díchlormethanu.
Filtrát se odpaří za získání hnědého lepidla, které se v uzavřené tlakové nádobě smíchá s 80 ml kapalného amoniaku a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Nádoba se pak ochladí na
-78 °C a pak se opatrně zavzdušní. Amoniak se nechá odpařit a zbytek se chromatograficky čistí
-30CZ 301751 Bó na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol a koncentrovaný amoniak (900:100:7, objemově) za získání 3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 170 °C, 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,28 (1H, d, J= 2,7 Hz); 8,18 (1H, s); 8,10, 7,64 (2x 1H, d, J = 7,7 Hz); 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz); 7,29, 7,23 (2x 1H, td, J - 7,1 a 1,0 Hz); 6,97 (1H, s); 4,32 (2H, t, J = 7,0 Hz); 2,57 (2H, t, J = 6,5 Hz); 1,89 (2H, kvintet, J - 6,4 Hz).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 3(a) výše, ale za použití 3-[5-methoxy-3(5//-pyrrolo[2,3-^]pyrazin-6-yl)indol-l“yl]propan-l-olu [Příklad 2(b)], se připraví 3-[5-methoxy-3-(5//-pyrroÍo[2,3-Z)]pyrazin-6-yl)indol“l-yl]propylamin ve formě žluté pevné io látky s teplotou tání 95 až 100 °C a 150 až 160 °C. Hmotnostní spektrum: 322 (MH+). Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,2 (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak: 900/100/7, objemově).
Příklad 4
N-{3-[3-{57/-Pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propyI}acetamid
Do roztoku 100 g 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamin [příklad 3(a)j se při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku po kapkách přidá 31 μΐ acetylchloridu a 52,2 μΐ triethylaminu a 20 ml dichlormethanu. Směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (9:1, objemově) za získání 82 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 260 °C. Hmotnostní spektrum: 334 (MH4).
Příklad 5 (a) 6-[l~(3-Morfolin-4-yl-propyl)~lH-indol-3-yl]-5/ř-pyiTolo[2,3-ó]pyrazin
Směs 250 mg 3-[3-(5/7-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yÍ)indol-l-yl]propylbromidu [referenční příklad 4), 0,5 ml morfolinu, 100 mg uhličitanu draselného a 2 krystalů jodidu draselného se v ethylmethylketonu zahřívá 2 hodiny k varu. Směs se pak během 16 hodin nechá ochladnout na teplotu místnosti a pak se odpaří. Zbytek se chromatografícky Čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (9:1, objemově) za získání žlutého skla, které se převrství ethylacetátem a pentanem za získání 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 180 až 185 °C. Hmotnostní spektrum: 362 (MH4).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 5(a) výše, ale za použití piperidinu, se připraví 6-[l-(3-piperidin“l-yl-propyl)“l//-índol-3-yI]-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 240 °C. Hmotnostní spektrum: 360 (MH4).
Příklad 6
6-{ 1 -[3-(Pyridin-3-y loxy)propyl]-1 tf-indol-3-y 1} -5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin
Do roztoku 359 mg trifenylfosfinu ve 2,5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C v atmosféře dusíku během 2 minut po kapkách přidá roztok 269 μΐ diisopropylazodikarboxylátu v 0,5 ml tetrahydro50 furanu. Směs se 20 minut míchá při stejné teplotě a pak se během 1 minuty přidá roztok 65 mg 3-hydroxypyridinu v 1 ml tetrahydrofuranu (1 ml) a pak suspenze 200 mg 3-[3-{5//-pyrrolo[2,3_£]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-oIu [příklad 2 (a)] ve 2 ml tetrahydrofiiranu. Směs se během 18 hodin vytemperuje na teplotu místnosti a pak se odpaří. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (9:1, objemově) za získání 110 mg
-31CZ 301751 B6 sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 208 až 209 °C. Hmotnostní spektrum: 370 (MH+).
Příklad 7
1- Methy l-3-(57/-pyrrolo[2,3-ó]py razí n-6-yl)-17/-indo l-5-o I
Směs 200 mg 6-(5-methoxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-5//-pyrrolo[2,3-á]pyrazinu [příklad 1io (a)], 500 μΐ 48% bromovodíkové kyseliny a 3 ml ledové octové kyseliny se 14 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení se směs neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, výsledná tmavá pevná látka se oddělí filtrací a pak se vysuší za získání 180 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě černé pevné látky s teplotou tání 289 až 290 °C. Hmotnostní spektrum: 264 (MH+).
Příklad 8
6-(2-Chlor-5-methoxy-l-methyl-ltf-indol-3-yl)-5//-pyiTolo[2,3-Z>]pyrazin
Do roztoku 100 mg 6-(5-methoxy-l-methyl-l/7-indol-3-yl)-5/7-pynOlo[2,3-d]pyrazinu [příklad 1 (a)] v 25 ml dimethoxyethanolu ochlazeného na -78 °C se přidá 172 μΐ 2,5M roztoku nbutyllithia v hexanu. Směs se 30 minut míchá s 82 mg 4-toluensulfonylchloridu a pak se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti a pak se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (19:1, objemově) za získání 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě černé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 313 (MH+). ‘HNMR [(CD3)2SO]: δ 12,20 (1H, s); 8,39 (1H, d, J = 3 Hz); 8,21 (1H, d, J = 3 Hz); 7,54 (1H, d, J - 9 Hz); 7,30 (1H, d, J = 2 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 9 a 2 Hz); 6,84 (1H, d, J = 2 Hz); 3,82 (3H, s); 3,81 (3H, s).
Příklad 9 (a) 3-(5H-Pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)benzaldehyd
Do roztoku 1,6 g 6-(3-(1,3]dioxan-2-ylfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-á]pyrazinu [příklad l(g)] v 50 ml dichlormethanu se přidá 5 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se 6 hodin zahřívá k varu, pak se nechá přes noc ochladnout a pak se odpaří. Zbytek se převrství diethyletherem za získání žluté pevné látky, která se rekrystalizuje z ethylacetátu za získání 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté krystalické pevné látky s teplotou tání 268 až 270 °C. [Elementární analýza: C, 69,96; H, 3,92; N, 18,69%. Vypočteno pro C13H9N3O: C, 69,95; H, 4,06; N, 18,82%].
(b) Podobným postupem, jak je popsáno v příkladu 9(a) výše, ale za použití 6-(4-[l,3]dioxan2- ylfenyl)-5/7-pyrrolo[2,3-á]pyrazinu [Příklad l(f)] se připraví hydrát 4-(5/ř-pyrrolo[2,3-i]45 pyrazin-6-yl)benzaldehydu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání >295 °C. [Elementární analýza: C, 67,57; H, 4,33; N, 18,04%. Vypočteno pro Ci3H9N3O-H2O: C, 67,23; H, 4,34; N, 18,09%].
Příklad 10 (a) [3-(5í/-Pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol
Do suspenze 0,4 g 3-<5//-pyrrolo[2.3-/?]pyrazin-6-yl)benzaldehydu [příklad 9(a)] v ethanolu 55 (50 ml) se přidá 200 ml tetrahydridoboritanu sodného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě
-32CZ 301/51 BÓ místnosti, pak se přidá 10 ml vody a pak se odpaří. Pevný zbytek se převrství 50 ml vody za získání světle žluté pevné látky, která se promyje vodou a pak se rekrystalizuje z methanolu za získání 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté krystalické látky s teplotou tání 225 až 226 °C. [Elementární analýza: C, 68,72; H, 4,73; N, 18,44 %. Vypočteno pro C)3HnN3O: C,
69,32; H, 4,92; N, 18,65%].
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 10(a) výše, ale za použití 4-(5H-pyrroio[2,3-ů]pyrazin-6-yl)benzaldehydu [příklad 9(b)] se připraví 4-(5H-pyrrolo[2,3-ň]pyrazin-6yl)fenyl]methanol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 284 až 285 °C. [Elementární ío analýza: C, 68,61; H, 4,65; N, 18,28. Vypočteno pro Ci3H,iN3O: C, 69,32; H, 4,92; N, 18,65 %].
Přikladli
6-(5-Methoxy-1 //-indol-3-y I)-5//-pyrrolo[2,3-ů]pyrazin
Do roztoku 50 mg 6-(l-benzyl_5-methoxy-l//-indol-3-yl)-5//--pyrrolo[2,3-ů]pyrazinu [příklad l(m)] ve 20 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na -78 °C se přidá 20 ml kapalného amoniaku a pak 100 mg sodíku. Směs se 30 minut míchá při -78 °C, pak se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti, pak se přidá 50 ml vody a směs se pak třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Zbytek se převrství diethyletherem za získání 14 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 268 až 271 °C Hmotnostní spektrum; 265,24 (MH*).
Příklad 12
2-[5-Methoxy-3-{5//-“pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-ylethanon
Do míchajícího se roztoku 70 mg 6-(5-methoxy-l//-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-ů]pyrazin [příklad 11] v 10 ml suchého dimethylformamidu se přidá 21,6 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Směs se 30 minut míchá a pak se přidá roztok 44,1 mg 4-(2-chloracetyl)morfolinu v 1 ml dimethylformamidu a míchání pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs se nalije do 20 ml vody a pak se třikrát extrahuje 30 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Zbytek se převrství diethyletherem za získání 55 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 263 až 267 °C. Hmotnostní spektrum; 392,21 (MH*).
Příklad 13 (a) [5-Methoxy-3-( 1 H-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yl)indol-l-yl]octová kyselina
Směs 4,67 g ethylesteru {5-methoxy-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrolo[2,3-/>jpyridin-245 yl]indol-1-yl}octové kyseliny [referenční příklad 13(a)], 250 ml methanolu a 25 ml 5M vodného hydroxidu draselného se 7 hodin zahřívá k varu. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 20 ml vody a pH tohoto roztoku se upraví na 7 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná žlutá pevná látka se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanoi (7:3, objemově) za získání 1,69 g sloučeniny uve50 děné v názvu ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 320 (M-H*). HPLC (způsob A): RT = 6,67 minut.
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 13(a), ale za použití 4-methoxy-2-(5methoxy-1 -methyl-1 Žř-indol-3-y 1}-1 -(toluen-4-sulfony I)-1 //-pyrrolo[2,3-ó]pyridinu [refe55 renční příklad 2(1)] se připraví 4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-l#-indol-3-yl)-l/ř-33CZ 301751 B6 pyrrolo[2,3-ó]pyridin ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 288 až 289 °C. Hmotnostní spektrum: 307 (MH+).
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 13(a), ale za použití 4-methoxy-2-(55 methoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluerM-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-/7]pyridinu [referenční příklad 39] se připraví 4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-l//-pynOlo[2,3-ó]pyridin ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 294 až 295 °C. Hmotnostní spektrum: 294 (MH+).
io (d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 13(a), ale za použití 4-chlor-2-(4-t-butylfenyl)-l-(toluen-4“sulfonyl)-lř/-pyrrolo[2,3-ó]pyridinu [referenční příklad 12(j)] se připraví 4—chlor—2—(4—t—butylfenyl)—1 tf-pyrrolo[2,3-ó]pyridin ve formě krémově zbarvené pevné látky. Chromatografie na tenké vrstvě: RF = 0,71 (ethylacetát/heptan 1:1), 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,52 (1H, s); 8,16 (1H, d, J = 6,1 Hz); 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,21 (1H, d, J = 6,l Hz); 6,96 (1H, s); 1,30 (9H,s).
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 13(a), ale za použití 2-(5-methoxy-linethyl-l//-indol-3-yl>-5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-/)]pyridinu [referenční příklad 13(j)] se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-17/-pyrrolo[2,3-ó]pyridin ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 240 až 242 °C. Hmotnostní spektrum: 354 (MH+).
Příklad 14 (a) 2-{[5-Methoxy-3-(l//-pynOlo[2,3-ů]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-yl}ethanon
Do suspenze 60 mg [5-methoxy-341tf-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)indol-l~yl]octové kyseliny [příklad 13(a)] v 7 ml suchého dimethylformamidu se přidá 71 mg N-{(dimethylamino)(l//30 1,2,3-triazolo[4,5-ó]pyridin-l -yl)methylen}-N-methylmethanamoniumhexafluorfosfát-Noxidu a 45 μί diisopropy lethy laminu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 18 μΐ morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti dalších 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a vysuší za získání 10 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě fialové pevné látky s teplotou tání 243 až 247 °C. Hmotnostní spektrum: 391 (MH4-).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu I4(a), ale za použití l-[l-methyl-3-(l//pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-yloxy Cyklobutankarboxylové kyseliny [příklad 15(c)] a chloridu amonného, se připraví amid 1-[1-methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-í>]pyridin-2-y 1)-1//40 indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě světle fialové pevné látky s teplotou tání 267 až 268 °C. Hmotnostní spektrum: 361 (MH+).
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-[l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl)-l//~Índol-5-yloxy Cyklobutankarboxylové kyseliny [příklad
I5(c)] a methylaminu, se připraví methylamid 1-[1-methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2yl)-l//~indol-5-yloxyCyklobutankarboxylové kyseliny ve formě světle fialové pevné látky s teplotou tání 249 až 250 °C. Hmotnostní spektrum: 375 (MH+).
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 1 -methy 1-350 (l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yI)-l//-Índol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a methylaminu, se připraví methylamid 1—methyl—3—(1//—pyrrolo[2,3—Z>]pyridin—2—yl)—l/7—indol—5— karboxylové kyseliny ve formě světle oranžové pevné látky s teplotou tání 186 °C. Hmotnostní spektrum: 304 (MH+).
-34CZ 301751 Bó (e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-á]pyridin-2-yl>-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a ethanolaminu, se připraví (2-hydroxyethyí)amid 1-methy 1-3-( 1//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin-2-y 1)-1//indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 256 až 257 °C.
Hmotnostní spektrum: 335 (MH4).
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin-2-yl)-l//-indol~5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a2-aminoethymorfolinu, se připraví (2-morfolin-4-ylethyl)amid 1 -methyl-3-< l//-pyrrolo[2,3—ójpyrídin—
2-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 268 až 270 °C. Hmotnostní spektrum: 404 (MH4).
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-indol“5-karboxyíové kyseliny [příklad 15 (d)] a β-alanin15 amidu, se připraví (2-karbamoylethyl)amid 1 -methy 1-3-(l//-pyrrolo[2,3-/]pyridin-2-yl)-\Hindol-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 286 až 288 °C. Hmotnostní spektrum: 362 (MH4).
(h) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 1-methy 1-320 (l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a diethanolaminu, se připraví bis-(2-hydroxyethyl)amid 1 -methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin-2yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 230 až 232 °C. Hmotnostní spektrum: 379 (MH4).
(i) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-/]pyridin--2-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a chloridu amonného, se připraví amid 1-methy 1-3-( 177-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-y 1)-17/-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 330 až 332 °C. Hmotnostní spektrum: 291 (MH4).
(j) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-2>]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)j a tris(hydroxymethyl)aminomethanu, se připraví (2-hydroxy-l,l-bishydroxymethylethyl)amid
1- methy 1-3-( 1//-py rrolo [2,3-/]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-karboxy love kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 205 až 206 °C. Hmotnostní spektrum: 395 (MH4).
(k) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 1-methy 1-3(1//-pyrrolo [2,3-/>]pyridin-2-yipi//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a
2- amino-2-methyl-l,3-propandiolu, se připraví (2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methy lethyl)40 amid 1 -methy 1-3-(l//-pyrrolo[2,3-d]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 180 až 182 °C. Hmotnostní spektrum: 379 (MH4).
(l) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-á]pyrÍdin-2-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a 3-amino-l,2-propandiolu, se připraví (2,3-dihydroxypropyl)amid 1-methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-lZ/-mdoi-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 171 až 172 °C. Hmotnostní spektrum: 365 (MH4).
(m) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 1 -methy 1-350 (l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-karboxyÍové kyseliny [příklad 15 (d)] a 2-amino-2-methyl-l-propanolu, se připraví (2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)amid 1-methyl3- {l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 161 až 162 °C. Hmotnostní spektrum: 365 (MH4).
-35CZ 301751 B6 (n) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití I-methy 1-3(l//-pyrrolo[2,3-Z)]pyridÍn“2-ylŤ/-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a serinolu, se připraví (2~hydroxy-l,l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(l/7-pyrroio[2,3-óJpyridin2-yI)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 178 až
179 °C. Hmotnostní spektrum: 365,41 (MH+).
(o) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-indol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15 (g)] a hydrochloridu 3-aminopropionamidu, se připraví (2-karbamoylethyl)amid 1 -methy 1-3-(l//-pyrroío10 [2,3-6]pyridin-2-yl)-lZ/-indol-6-karboxy1ové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky s teplotou tání 277 až 280 °C. Hmotnostní spektrum: 362 (MH*).
(p) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(lH-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl)-l//-Índol-6-karboxy1ové kyseliny [příklad 15 (g)] a ethanol15 aminu, se připraví (2-hydroxyethyl)amid 1-methyl-3-( 1 //-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yl)—lHindoI-6-karboxylové kyseliny ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 264 až 267 °C. Hmotnostní spektrum: 335 (MH*).
(q) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-320 (1 Z/-pyrTolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl)-l //-indol~6-karboxylové kyseliny [příklad 15 (g)] a 1 H-[ 1,2,4]triazol-3-ylaminu, se připraví (IH-[1,2,4]triazol-3-yl)amid l-methyl-3-(l//-pynOlo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-indol-6-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky s teplotou tání 343 až 345 °C. Hmotnostní spektrum: 358 (MH*).
(r) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-indol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15 (g)] a serinolu, se připraví (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid 1-methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2y!)-]//-indol-6-karboxylové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky s teplotou tání 247 až 249 °C. Hmotnostní spektrum: 365 (MH*).
(s) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(5/7-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l/ř-Índol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a 2-amino2-methyl-l-propanoIu, se připraví (2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(5//pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l/ř-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 210 až 214 °C. Hmotnostní spektrum: 364 (MH*).
(t) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 3-[6-(4-t-butyIfeny]-5//-pyrrolo[2,3-/>]pyrazin-7-yl]propÍonové kyseliny [příklad 25(a)] a methylaminu, se připraví 3-[6-(4-t-butylfenyl-5//~pyrrol0[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid ve formě šedobílé pevné látky s teplotou tání 222 až 228 °C. Hmotnostní spektrum: 337 (MH*).
(u) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 3-[6—(4—t—butylfenyl-5//-pyrrolo[2,3-ů]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(a)] a dimethylaminu, se připraví 3-[6-(4-t-butylfenyl-5//~pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]-N,N-dimethylpropionamid ve formě šedobílé pevné látky s teplotou tání 203 až 204 °C. Hmotnostní spektrum: 351 (MH*).
(v) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití l-methyl-3(5tf-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 151] a2-methoxyethylaminu, se připraví 2-methoxyethylamid 1 -methy 1-3-(5/ř-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl]50 1//-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 350 (MH+). HPLC (způsob C): RT = 1,27 minut.
(w) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3(5fl-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 2-thien55 2-ylethylaminu, se připraví 2-thien-2-ylethylamid 1 - methy 1-3-(5//-pyrrolo[2,3-ů]pyrazin~6-36CZ 30Í75Í Bó yl]-l//-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 402 (MH*). HPLC (způsob C): RT = 1,45 minut.
(x) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-35 (5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 2-fluorethylaminu, se připraví 2-ťluorethylamid 1 -methy 1-3-(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin—6—yl]—1//— ÍndoI-5-karboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. MS: 338 (MH*). HPLC (způsob C): RT= 1,30 minut.
io (y) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 1-methy 1-3(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l/ř-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a hydrochloridu ethylesteru alaninu, se připraví 2-karboethoxyethylamid l-methyl-3-(5//-pyrrolo[2,36]pyrazin-6-yl]-l//-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 392 (MH*). HPLC (způsob C): RT - 1,38 minut.
(z) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-17/-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a hydrochloridu methylesteru šeřinu, se připraví (hydroxymethyl)karbomethoxymethylamid 1-methyl3-(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl]-l/ř-Índol-5-karboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 394 (MH*). HPLC (způsob C): Rt = l ,24 minut.
(aa) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a ethanolaminu, se připraví 2-hydroxyethy lamid 1 -methyl-3-(5//-pynolo[2,3-6]pyrazin-6-yl]-lJř/25 indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 171 až 173 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 336 (MH*).
(ab) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3(5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l/ř-indol~5-karboxylové kyseliny ve formě béžové pevné látky. Hmotnostní spektrum: 304 (ΜΗ*). 'H NMR: δ 8,64 (1H, široký s); 8,59 (d, 1H, J= 1,0 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,17 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz); 7,82 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, 7,9 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,21 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).
(ac) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a), ale za použití I-methy 1-3-( 5/735 pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a dimethylaminu, se připraví dimethylamid l-methyl-3-{5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l/ř-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 320 (ΜΗ*). ’H NMR: δ 8,26 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 8,18 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,62 (d, J = 8,1 Hz); 7,372 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,05 (s, 6H).
(ad) Podobným postupem, jako je popsáno v přikladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-ó-yl)-lZ/-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a morfolinu, se připraví [l-methyl-3-(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-yl]morfolin-4-ylketon ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 362 (MH*).
(ae) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-3(5//-pyrroio[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 4-hydroxypiperidinu, se připraví 4-hydroxy-[l-[l-methyl-3-(5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6yl)-lZ/-indol-5-yl]karbonylpÍperidin ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 376 (MH*), 398 (MNa*).
(ať) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 3~[ 1-methy 1-3(5/f-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l/ř-indol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny [příklad 15(1)] a methylaminu, se připraví methylamid 3-[ 1 -methy 1-3-( 5tf-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl>-37CZ 301751 B6 l/Z-indol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 377 (MH+). HPLC (způsob C): RT = 1,20 minut.
(ag) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití l-methyl-35 (5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l H-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 3-hydroxypropy laminu, se připraví 3-hydroxypropylamid l-methyl-3-(5//-pyrroIo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l/í-Índol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 350 (MH+). HPLC (způsob C): RT - 1,22 minut.
io (ah) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 3-{6-[4-(tmethyl)ethoxyfenyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazÍn-7-yÍ} propionové kyseliny [příklad 25(b)] a methylaminu, se připraví methylamid 3-{6-[4-( 1-methyl)ethoxyfenyl]-(5//-pyrroIo[2,3-6]pyrazin-7-yl} propionové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 339 (MH+). HPLC (způsob C): RT = 1,49 minut.
(ai) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 3—[6—(4— methoxyfenyl)-577-pyiTolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(d)] a methylaminu, se připraví methylamid 3-[6-(4-methoxyfenylH5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl}propionové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. !HNMR [(CD3)2SO]: 5 12,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum: 310 (MFT).
(aj) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 3-{6-[4-(lmethy 1 )ethoxyfenyl]-57/-pyrrolo[2.3-6]py razí n-7-yl} propionové kyseliny [referenční příklad
25(b)j a chloridu amonného, se připraví 3-{6-[4-(l-methyl)ethoxyfenyl]~(5tf-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl} propionové kyseliny ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 325 (MH+). HPLC (způsob C): RT = 1,44 minut.
(ak) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14 (a) výše, ale za použití 3—{6—(4— hydroxyfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl}propionové kyseliny [příklad 30] a chloridu amonného, se připraví 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5Zf-pyrrolo[2,3-6]pyrazm-7-yl}propionamid ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 283 (MH+). HPLC (způsob C): RT = 2,18 minut.
(al) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 14(a) výše, ale za použití 3-[6-(4-ťluor35 fenyl}-5tf-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(c)] a methylaminu, se připraví methylamid 3-[6-(4-fluorfenyl)-57í-pyrroIo[2,3-6]pyrazÍn-7-yl] propionové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ‘H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: 298 (MLT).
Příklad 15 (a) [ 1 -Methyl-3-{ 17/-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l íř-indol-5-yloxy]octová kyselina
Do roztoku 500 mg ethylesteru {l-methyl-3-[l-(toluen^t-sulft)nyl)-l//-pyrro1o[2,3-6]pyridin-2-yl]-l/í-Índol-5-yloxy}octové kyseliny [referenční příklad 15(b)] v 25 ml methanolu se přidají 3 ml 5M roztoku hydroxidu draselného a směs se pak 16 hodin zahřívá kvaru. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 10 ml vody. pH této směsi se upraví na 7 přidáním octové kyseliny a výsledná bezbarvá pevná látka se oddělí filtrací a pak se vysuší za získání 170 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání >300 °C. Hmotnostní spektrum: 322 (MH+).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru
3-{ 1 -methyl-3-[ 1 -(toluen-4-sulfony l)-l //—pyrrolo[2,3—ójpyridin—2—y I ]—1//-indol-5-yloxy)55 propionové kyseliny [referenční příklad 15(c)] se připraví 3-[ 1-methy 1-3-( 17/-pyrrolo[2,3-6]-38CZ 301751 Bó pyridin-2-yl)-l//-indol-5-yloxy}propionová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 177 až 178 °C. Hmotnostní spektrum: 336 (MH).
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru
1 -{1 -methy1—3—[ 1 -(toluen-4-sulfonyl)-1 //-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-y 1]-1 //-indol-5-y loxy} cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 15(d)], se připraví I—[l—methyl—3—(l//— pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-indo l-5-yloxy]cyklobutankarboxy lová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 168 až 169 °C. Hmotnostní spektrum: 362 (MH).
io (d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití methylesteru 1 -1 -methy l-3-[ 14toluenM-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl]-l/ř-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 19(a)], se připraví 1 -methy 1-3-(l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2yl)-l//-indol-5-karboxylová kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání >300 °C, Hmotnostní spektrum: 291 (MH*).
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití l-methyl-3-[l(toluen-4-su!fonyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl]-l//-indol-5-olu [referenční příklad 14(a)], se připraví 1 -methy 1-3-( l//-pyTrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-Índol-5-ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 199 až 200 °C. Hmotnostní spektrum: 264 (MH).
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru l-{l-(ethyl-cyklobutankarboxylát)-3-[l-(toluen^>sulfonyl)-l/7-pyrrolo[2,3-d]pyridin-2yl]-l//-indol-5-y loxy} cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 23(d)], se připraví 1 -} l-(cyklobutankarboxylová kyselina)-3-[ 1 H-pyrrolo[2,3-ó Jpyrid in-2-y 1]-1 //-indol- 5-y 125 oxy} cyklobutankarboxylové kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 240 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 444 (MH“).
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití methylesteru 1 -methy l-3-[l-(toluenM-sulfonyl)-l//-pynOlo[2,3-6]pyridin-2-yl]-l //-indo 1-6-karboxylové kyseliny [referenční příklad 13(g)], se připraví 1 -methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-/]pyridin-2-y 1]l/ř-indol-6-karboxylová kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 359 až 361 °C. MS 292 (MH).
(h) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru
3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-/]pyridin-2-yl]-l//-indol-5-yl}' propionové kyseliny [referenční příklad 38(a)], se připraví 3-[l-methyl-3-(l/f-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yI]-l//-indoi-5-yl}propionová kyselina ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 268 až 270 °C. Hmotnostní spektrum: 320 (MH).
(i) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití methyl-1methyl-3-(5//-pyiTolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylátu [referenční příklad 19(b)], se připraví l-methyl-345//-pyrroIo[2,3-6]pyrazin-6-yl]-l//-indol-5-karboxylová kyselina ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 350 °C. HPLC (způsob A): RT = 5,85 minut.
(j) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethylesteru [2-methoxy-5-(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)fenoxy]octové kyseliny [příklad 27], se připraví [2-methoxy-5-(5//-pynOl0[2,3-á]pyrazin-6-yl]fen0xy]octová kyselina ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 330 až 332 °C. Hmotnostní spektrum: 300 (MH).
(k) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5//-pyrroio[2,3-6]pyrazin-6-yl)fenyl]propionátu [referenční příklad 38(b)J. se připraví 3-[2-dimethylamino-5-(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin“6-yl)fenyl]propionová kyselina ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 269 až 271 °C. Hmotnostní spektrum: 311 (MH).
-39CZ 301751 B6 (1) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 15(a) výše, ale za použití 2-karboethoxyethylamidu l-methyl-3-(5ř/-pynOlo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 14(y)] a hydroxidu sodného, se připraví 35 mg 3-[l-methyl-3-(5//-pyrrolo[2,3-/?]pyrazin-6-yl)-l//-Índol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny ve formě oranžové pevné lát5 ky. Hmotnostní spektrum: 364 (MH). HPLC (způsob C): RT = 1,24 minut.
Příklad 16 i o (a) 2—[ 1 —Methyl—3—(1 //—pyrrolo[2,3—óJpyridin—2—yI)— 1 tf-indol-5-yloxy]ethanol
Do roztoku 120 mg ethylesteru {1-methy l-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l ř/-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}octové kyseliny [referenční příklad 15(b)] v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá v atmosféře dusíku 50 μΐ l,0M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, pak se 3 hodiny míchá a pak se opatrně nalije do 75 mi vody. Směs se třikrát extrahuje 25 ml ethylacetátu a spojené organická extrakty se promyjí 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší síranem sodným a pak odpaří za získání 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 209 až 210 °C. Hmotnostní spektrum: 308 (MH+).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16(a) výše, ale za použití ethylesteru 3-{ l-methyl-3-[ 1-methy l-3-[l-(toluen-4~sulfonyl)-l tf-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl]-l//indol-5-yloxy} propionové kyseliny [referenční příklad 15(c)], se připraví 3-[l-methyl-3-(l//pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-yloxy]propan-l-ol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 164 až 165 °C. Hmotnostní spektrum: 320 (MH’), (c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16(a) výše, ale za použití ethylesteru 3- {1 -methy l-3-[ 1 -(toluen-4-sulfony lý-1 //-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-y I]-1 //-indol-5-y loxy} cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 15(d)j, se připraví {l—[ 1—methyl—3—(1//— pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-líf-indol-5-yloxy]cyklobutyl}methanol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 144 až 146 °C. Hmotnostní spektrum: 348 (MH4-). HPLC (způsob A): Rt = 6,37 minut.
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16(a) výše, ale za použití (6-fenyl-5tf35 pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)octové kyseliny [referenční příklad 35], se připraví 246-fenyl-5tfpyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)ethanol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 201 až 202 °C. Hmotnostní spektrum: 348 (MH*). HPLC (způsob A): RT = 6,37 minut, [Elementární analýza: C, 70,68; H, 5,77; N, 17,44 %. Vypočteno pro C,3HnN3O: C, 70,28; H, 5,48; N, 17,56 %].
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16 (a) výše, ale za použití ethylesteru [2-methoxy-5-(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)fenoxy]octové kyseliny [příklad 27], se připraví
2-[2-methoxy-5-(5žř-pyrrolo[2,3-6]pyrazÍn-6-yl)fenoxy]ethanol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 203 až 205 °C. Hmotnostní spektrum: 268 (MH+).
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16 (a) výše, ale za použití ethyl-3—[2—dimethy1amino-5-(5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)fenyl]propionátu [referenční příklad 38(b)], se připraví 3-[2-dimethylamino-5-(5//-pyrrcilo[2,3-6]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-1—oi ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 203 až 204 °C. Hmotnostní spektrum: 297 (MH*).
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 16 (a) výše, ale za použití 3—{6—[4~(1— methyl)ethoxyfenyl]~57/-pyrrolo[2,3~6]pyrazin-7-yl}propionové kyseliny [příklad 25(b)], se připraví 7 mg 3-{6-[4-(l-methy l)ethoxyfenyl]-5Z/-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl}propanol ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: 312 (MH+). HPLC (způsob C): Rt = 2,9 minut.
-40tz 30I75Í Bó
Příklad 17 (a) 2-{5-Methoxy-l-methyl-17/-indol-3-yl)-17/-pyrrolo[2,3-6]pyridin
Do roztoku 1,45 g 2-(5-methoxy- 1-methy 1-1 íř-indol-3-yI)-l -(toiuen-4-sulfony l)—1//— pyrrolo[2,3-6]pyridinu [referenční příklad 13(b)] ve 100 ml methanolu se přidá 15 ml 5M roztoku hydroxidu draselného a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí a pak se odpaří, zbytek se převrství 150 ml vody a výsledná pevná látka se oddělí filtrací a pak se vysuší za získání 0,75 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou io tání 226 až 227 °C. Hmotnostní spektrum: 278 (MH*).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 3-{ l-methyl-3[l-(toluen-4-sulfonyl)-lž/-pyrrolo[2,3-6]pyridin“2-yl]-l//-indol-5-yloxy}propan-l,2-dioIu [referenční příklad 16], se připraví 3-[l-methyl-3-(16ř-pyrrolo[2,3-6]pyridÍn-2-yl)-l//-indol15 5-yloxy]propan-l,2-diol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 202 až 203 °C. Hmotnostní spektrum: 338 (MH).
(c) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 3-{ 1-methy 1-3[ 1 -(toluen-4-sulfony 1)-1 //-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-y 1]-17/-indol-5-yloxy} propan-1 -olu [referenční příklad 17] se připraví 3—[ 1—methyl—3—(1//—pyrrolo[2,3—6>]pyridin—2—y 1)—1 //—indol— 5-yloxy]propan-l-ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 192 až 193 °C. Hmotnostní spektrum: 322 (MH+).
(d) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 3-{ 1-methy 1-325 [1 -(toluen-4-sulfonyÍ)-1 H-pyrrolo[2,3-6]pyrÍdin-2-y 1]-1 tf-indol-5-y loxy} propan-2-olu [referenční příklad 17] se připraví 3-[l-methyl-3-(16ř-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-l//-indol5-yloxy]propan-2-ol ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 201 až 202 °C. Hmotnostní spektrum: 322 (MH*).
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[ 1-methy 1-5(1 -trimethylstannany 1)-17/-tetrazol-5-y l)_ 1 //—i ndol—3 —y 1J— 1 -(toluen^t-sulfony 1)-1 H-pyrrolo[2,3-6]pyridinu [referenční příklad 20] se připraví 2-[ 1-methyl-5-{2/f-tetrazol-5-y 1)-17/indol-3-yl]-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 303 °C. Hmotnostní spektrum: 316 (MfŤ).
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[ 1-methy 1-5(2-methyl-2/ř-tetrazol-5-yl)-l//-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH“pyrrolo[2,3-6]pyridinu [referenční příklad 21] se připraví 2-[l-methyl-5-(2-methyl-2//-tetrazol-5-yl)-l//-indol3-yl]-l//-pyrrolo[2,3-6] pyridin ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 299 až 300 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 330 (MH*).
(g) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[ 1-methy 1-5(l-methyl-17/-tetrazol-5-yl)-l//-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl}-l H-pyrrolo[2,3-6]pyridinu [referenční příklad 21] se připraví 2-[ 1-methyl-5-{ 1-methy 1-1 H-tetrazoI-5-yl>-l //—indol—
3-yl]-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 286 až 289 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 330 (MH*).
(h) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití l-[l-methyl-3{(l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-d]pyridin-2-yl}-lJFŽ-indoÍ-5-yl]ethanonu [referenční příklad 22], se připraví 1-[1-methyl-3-(1/7-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl)-IH-indol-5-yl]ethanon ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 210 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 290 (MH*).
(i) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití
2-(5,6-dimethoxy-l-methyl-l/f-indol-3-yI)-l-(to!uen-4-sulfonyl)-l//“pyrrolo[2,3~ó]pyridin
-41 CZ 301751 B6 [referenční příklad 13(d)], se připraví 2-(5.6-dimethoxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-l//-pyrrolo [2,3-ójpyridin ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 283 až 285 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum; 308 (MH).
(j) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití (S)-3-{1- methyl-3-[ 1-(toluen-4-sulfonyl}-l//- pyrrolo[2,3-ójpyridin-2-yl]-1 //-indol- 5-yloxy}propan-l,2-diolu [referenční příklad 24(a)], se připraví (S)—3—[1 -methy 1-3-(l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxyjpropan-1,2-diol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 182 až 185 °C. Hmotnostní spektrum: 338 (MH+), io (k) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití (R)-3-{1- methyl-3-[ 1-(toluen-4- sulfonyl)— 1H-pyrrolo[2,3-á]pyridin-2-yl]— 1H- indol-5-yloxy}propan-1,2—diolu [referenční příklad 24(b)], se připraví (R)-3-[l-methyl-3-(l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-yloxyjpropan-1,2-diol ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 153 až 156 °C. Hmotnostní spektrum: 338 (MH+).
(l) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[5-(2-methoxy-1 -methy lethoxy)-l -methy 1-1 //-indol-3-y]-1 -(toluen-4-sulfonyl)-1HpyrroIo[2,3-Z>]pyridinu [referenční příklad 25], se připraví 2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)20 1-methyl-l//-indol-3-yl]-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání
150 až 151 °C. Hmotnostní spektrum: 336 (MH+).
(m) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-[l-methyl-5(5-methy l-[ 1,2,4]oxadiazo 1-3-y I)-1/ř-índol-3-y 1]-1-(toluen-4-sulfonyl)-1//-pyrrolo[2,3-á]25 pyridinu [referenční příklad 27], se připraví 2-[l-methyl-5-(5-methyl-[l,2,4]oxadiazol-3-yl)l//-indol-3-yl]-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 290 až 294 °C. Hmotnostní spektrum: 330 (MH+).
(n) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití (S)-3-{630 methoxy-l-methyI-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin-2-yl]-l//-indol-5-yloxy} propan-1,2—diolu [referenční příklad 24(c)], se připraví (S)-3-[6-methoxy-l-methyl-3(l//-pyrrolo[2,3“ó]pyridin-2-yl)-l//-Índol-5-yloxy]propan- 1,2-diol ve formě krémově zbarvené pevné látky. Hmotnostní spektrum: 368 (MH+). HPLC (způsob A): RT 5,81 minut.
(o) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-(5-hydroxy6-methoxy-1 -methy 1-1 íř-indol-3-y l)-l -(toluen-4—sulfonyl}-1 H-pyrrolo[2,3-á] pyrid inu [referenční příklad 28], se připraví 6-methoxy-l-methy 1-3-(l//-pyrrolo[2,3-á]pyridin-2-y 1)-1//indol-5-ol ve formě hnědé pevné látky. Hmotnostní spektrum: 294 (MHŤ). HPLC (způsob A): RT 6,37 minut.
(p) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a) výše, ale za použití 2-(5-methoxy1 -methyl-1 //-indol-3-yl)—4-feny l-l-(toluen-4-sulfonyl)-l //-pyrrolo[2,3-Z>]pyridinu [referenční příklad 2(m)], se připraví 2-(5-methoxy-1 -methyl-l//-indol-3-yl}-4-feny 1-1 //-pyrrolo[2,3-ůjpyridin ve formě žluté pevné látky. 'HNMR [(CD3)2SO]; δ 11,98 (1H, s); 8,21 (1H, d,
J = 3,5 Hz); 7,94 (1H, s); 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,59 (2H, t, J = 8,8 Hz); 7,47 (2H, m); 7,39 (1H, d, J- 1,9 Hz); 7,17 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,93 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz); 6,82 (lH,s); 3,84 (3H,s); 3,82 (3H, s).
(q) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a), ale za použití 2—[5—(pyridin—4—yl)50 l-methyl-l//-indol-3-yl]-l-(toluen-4-suIfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridinu (referenční příklad 60), se připraví 2-[1-methyl-5-(pyridin-4-yl)— 1H-indol-3-yl]^4-1//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 325 až 330 °C. lH NMR [(CD3)2SO]; δ 8,65 (2H, d, J = 7,2 Hz); 8,20 (lH,s); 8,15 (1H, m); 8,04 (lH,s); 7,88 (3H, m); 7,72 (2H, m); 7,03 (1H, t, J = 7,2 Hz); 6,96 (1H, s); 3,93 (3H, s).
-42CZ 301751 Bó (r) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a), ale za použití 2-(5-methoxy-lmethyl-1 Zř-indol-3-yl)- Htoluen-4~sulfony 1)-1 Z/-pyiTolo[2,3-Z>]pyridin-4-karbomtrilu [referenční příklad 13(h)], se připraví 2-(5-methoxy-1 -methy 1-1 //—indol—3—yl)—17/-pyrrolo[2,3-bJpyridÍn-4-karbonitril ve formě oranžově zbarvené pevné látky s teplotou tání 304 až 305 °C.
‘HNMR [(CD3)2SO]; δ 12,60 (1H, s); 8,24 (tH,s); 8,07 (1H, s); 7,50 (3H,m); 6,96 (lH,d, J = 8,6 Hz); 6,88 (1H, s); 3,91 (3H, s); 3,86 (3H, s).
(s) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 17(a), ale za použití 4—chlor—2-<5— methoxy-1 -methyl-1 /f—indol—3—y 1)— 1 -(toluen—>sulfony 1)-1 ř/-pynolo[2,3-ó]pyrÍdinu [refe10 renční příklad 13(i)], se připraví 4-chlor-2-(5-methoxy-l-methy 1-1 //—indol—3—ylý—1 H-pyrrolo[2,3-ójpyridin ve formě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 250 až 252 °C. Hmotnostní spektrum: 312 (MH+).
Příklad 18
-Methy 1-3-( 1 H-pyrrolo[2,3-£]pyridin-2-yl)-1 7/-indol-5-y lamin
Do míchajícího se roztoku 0,2 g t-butylesteru [ 1 -methy 1-3-(l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin—2—yl)— 20 l//-indol-5-yl]karbamové kyseliny [referenční příklad 30] v dichlormethanu se přidají 2 ml trifluoroctové kyseliny (2 ml). Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří.
Zbytek se suspenduje v 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná pevná látka se filtruje a pak vysuší za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 247 až 248 eC. Hmotnostní spektrum: 263 (MH4).
Příklad 19 (a) N-[ 1 -Methyl-3-( 1 //-pynOlo[2,3-Z>]pyridin-2-yl)-1 //-indol-5-yl]methansulfonamid
Roztok 52,4 mg 1-methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-óJpyridin-2-yl)-l//-indol-5-ylaminu [Příklad 18] v 5 ml dichlormethanu se reaguje s 30 μΐ triethylaminu a potom se 17 μΐ methansulfonyl· chloridu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 10 ml dichlormethanu, potom se promyje 10 ml vody, potom 10 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získaná pevná látka se trituruje diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 223 až 224 °C. MS: 341 (MH4).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 19(a) výše, ale za použití acetylchloridu, se připraví N-[l-methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-á]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-yl]acetamid ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 220 až 221 °C. MS: 305 (MH4).
Příklad 20 (a) {1 -[5-( 1 -Hydroxymethylcyklobutoxy)-3-{ 1 //-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-y 1>-1 //—indol— 1 yl]cyklobutyl} methanol
Míchající se roztok 0,54 g ethylesteru l-{l-(ethylcyklobutankarboxylát)-3-[l-(toluen-4sulfonyl>-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yI]-l//-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny [Referenční příklad 23(d)] v 50 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C v dusíkové atmosféře po kapkách reaguje s 4,9 ml 1,0M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání při 0 °C se reakční směs nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti potom se přikape 20 ml vody a směs se filtruje přes křemelinu Hyflo Super Cel®. Filtrační lože se promyje 20 ml ethylacetátu, dvoufázový filtrát se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu.
Spojené organické fáze se promyjí 25 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým
-43CZ 301751 B6 a odpaří se. Zbytek se trituruje diethyletherem a nerozpustná látka se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (19:1, objemově) a získá se 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémové, pevné látky o teplotě tání 165 až 166 °C. MS:418(MH+).
(b) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 20(a), ale za použití ethylesteru {l-[l-methyl-3-{5//-pynolo[2,3-Ď]pyrazÍn-6-yl)-l//-Índol-5-yloxy]cyklobutylkarboxylové kyseliny (Referenční Příklad 15(e)) se připraví {l-[l-methyl-3-(5//-pyrrolo[2,3-Z)]pyrazin-6yl)-l//-indol-5-yloxy]cykIobutyl} methanol ve formě hnědé, pevné látky o teplotě tání 267 až ío 271 °C. MS: 349 (MH+).
Příklad 21 (a) 2-(5-Methoxy-1 -methyl-17/-indol-3-y 1)-1 //-pyrrolo[2,3-ó]pyridinmethansulfonát μΐ Methansulfonové kyseliny se při teplotě místnosti přidá k roztoku 300 mg 2-{5-methoxy1- methyl-l//-indol-3-yI>-l//-pyrrolo[2,3-Z)]pyridinu [Příklad I7(a)] v 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 45 minut a vznikající sraženina se odfiltruje a získá se 390 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 256 až 257 °C. [Elementární analýza: C, 57,60; H, 4,77; N, 10,90 %. Vypočteno pro CbHj,N3O: C, 57,90; H, 5,13; N, 11,25 %].
(b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 21 (a) výše, ale za použití 6-(5-methoxy-l-methyl-í//-indol-3-yl}-5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazinu [Příklad l(a)], se připraví
6-(5-methoxy-l-methy l-l//-indol-3-yl)-5//-pyrrolo[2,3-/)Jpyrazinmethansulfonát ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 245 až 250 °C. MS: 279 (MH+).
(c) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 21 (a) výše, ale za použití
2- [5-methoxy-3-( 1 //-pyrrolo [2,3-ň]pyridin-2-y I)indol— 1 -y 1]-1 -morpholin-4-ylethanonu [Příklad 14(a)], se připraví 2-[5-methoxy-3-(l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-lmorfolin^k-ylethanonmethansulfonát ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 214 až 215 °C. MS: 391 (MH*).
(d) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 21 (a) výše, ale za použití (2-hydroxy-l, 1 -di methy lethy l)amidu 1 -methyl-3-( 1 //-pyrrolo[2,3-d] pyridin-2-y 1)-1 //-indol5-karboxylové kyseliny [Příklad 14(m)], se připraví 2-hydroxy-1, l-dimethylethyl)amidmethansulfonát 1-methy 1-3-( l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yl)-l//-indol-5-karboxylove kyseliny ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 190 až 192 °C. MS: 363 (MH+).
(e) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 21(a) výše, ale za použití (2-hydroxy-1,1dimethylethyl)amidu l-methyl-3-(5//-pyaolo[2,3-á]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-karboxylové kyseliny [Příklad 14(s)], se připraví 2-[5-hydroxy-l,l-dÍmethylethylkarbamoyl)-l-methyl-l//indol-3-yl]~l//-pyrrolo[2,3-/]pyrazinmethansulfonát ve formě hnědé, pevné látky o teplotě tání 240 °C (za rozkladu). 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,50 (1H, s); 8,37 (1H, d, J = 3,0 Hz); 8,32 (1H, d,
J = 3,0 Hz); 8,29 (1H, s); 7,82 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,77 (1H, s); 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,20 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,59 (2H, s), 2,37 (3H, s); 1,38 (6H, s).
(f) Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 21 (a) výše, ale za použití 2-[5-methoxy3- (5//-pyrrolo[2,3--/]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-ylethanonu (Příklad 12), se připraví 2-[5-methoxy-3-(5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)Índol-l-yl]-l-morfolin-4-ylethanonmethansulfonát o teplotě tání 250 °C. 'H NMR [(CD^SOj: δ 8,32 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,50 (1H, s); 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,04 (1H, s); 6,93 (1H, d, J - 8,8 Hz); 5,36 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3,61 (8H, m); 2,31 (3H, s).
-44CZ 30Í75Í Bó
Příklad 22
5464>terc-Butylfenyl-5//-pyiTolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]ethyl“2/ř-tetrazol
K míchajícímu se roztoku 0,2 g 3-[644-íerc-butylfenyl-5//-pynolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propionitrilu [Příklad 23] v 25 ml toluenu se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá k 0,61 ml azidotributylcínu. Reakční směs se zahřeje na 117 °C. Po 24 hodinách se přidá další alikvotní podíl 0,21 ml azidotributylcínu a reakční směs se zahřívá dalších 24 hodin. Reakční směs se rozloží přidáním 44 ml ledové kyseliny octové a míchá se 15 minut a extrahuje se mezi ío vodu a ethylacetát. Dvě vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bělavé, pevné látky.
MS: 348 (MH*). HPLC (způsob B): RT = 1,64 minut.
Příklad 23
3-[644-/erc-Butylfenyl-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-ylJ-2//-propionitril
K roztoku 0,1 g 3-[6-(4-/í’rc-butylfenyl-577-pynOlo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propionamidu [Příklad 24] v 15 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1 ml triethylaminu a 1 ml oxidchloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem, potom se nalije do 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce nejprve směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově), potom ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 215 až 216 °C, MS: 305 (MH*).
Příklad 24
3-[6-(4-tezc-Butylfenyl-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazm-7-yl]propionamid
K roztoku 0,51 g 3-[ó-(4-terc-butylfenyl_5tf-pyrr0lo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny 35 [Příklad 25(a)] v 15 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá
0,54 g 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborátu a 0,22 ml triethylaminu. Roztokem se 5 minut probublává plynný amoniak a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Roztok se potom nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a suší se nad síranem sodným a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění. MS: 323 (MH*). HPLC (způsob B): Rj = 4,49 minut.
Příklad 25 (a) 3-[644-terc-Butylfenyl-5//-pyrrolo[2,3_ó]pyrazin-7-yl]propionová kyselina
K. roztoku 0,4 g dimethyl-3-[644-terc-butylfenyl-5//-pynOlo[2,3-6]pyrazin-7~yl]propion1,1-dikarboxylátu [Referenční příklad 44(a)] v 20 ml methanolu se přidají 4 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na 50 °C, potom se nechá stát při teplotě místnosti pres noc. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se 50 ml 6N roztoku kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zalkalizuje na pH 4 6N roztokem hydroxidu sodného a vznikající sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu a získá se 0,26 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bělavé, pevné látky, která se použije bez dalšího čistění, o teplotě tání 274 až 275 °C. MS: 324 (MH*).
-45CZ 301751 B6 (b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 25 (a), ale za použití dimethyl-3[6-(4-( 1-methy l)ethoxyfeny lj-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl ] propion-1,1-dikarboxylátu [Referenční příklad 44(b)], se připraví 3-{6-[Ť<l-methyl)ethoxyfenyl]-5//-pyrTolo[2,3-ó]pyrazin-7-yI]propionová kyselina ve formě žluté, pevné látky. MS: 326 (MH+). HPLC (způsob
C): Rt = 1,56 minut.
(c) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 25 (a), ale za použití dimethyl-3[6-(4-fluorfenyl)-5//-pyrroIo[2,3-Z>]pyrazin-7-yI]propíon-l, 1 -dikarboxylátu [Referenční příklad 44(c)j, se připraví 3-[6-(4-fluorfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yI]propionová kyselí10 na ve formě bělavé, pevné látky. ‘HNMR [(CD,)2SO]: δ 12,3 (s, IH), 8,4 (d, IH), 8,2 (d, IH), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,7 (t, 2H). MS: 285 (MH*).
(d) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 25 (a), ale za použití dimethyl-3[6-(4-methoxyfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propion-l, 1-dikarboxylátu [Referenční příklad 44(d)], se připraví 3-[6-(4-methoxyfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propionová kyselina ve formě bělavé, pevné látky. lHNMR [(CD3)2SO]: δ 12,0 (s, IH), 8,3 (d, IH), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,6 (t, 2H). MS: 297 (MH*).
Příklad 26
3-[6-(4-/erc-Butyl-fenyl)-5#-pyiTolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]propan-l-ol
Ke směsi 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové vdioxanu (1:1, objemové) se přidá 0,02 g 25 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření se zbytek suspenduje mezi 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření se zbytek suspenduje v 50 ml etheru. Přidá se 0,12 ml
1M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru a suspenze se zahřívá 2 hodiny k varu 30 pod zpětným chladičem. Přidá se další alikvotní podíl 0,12 ml 1M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru a reakční směs se zahřívá další 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem.
Reakce se rozloží přikapáním studeného vodného 10% roztoku hydrogenuhličitanu draselného, dokud neustane vývoj vodíku, zředí se vodou a extrahuje se etherem. Spojené organické frakce se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a čistí se pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem za získání 0,035 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bělavé, pevné látky o teplotě tání 187 až 189 °C. MS: 310 (MH*).
Příklad 27
Ethylester [2-methoxy-5-(5//-pynOlo[2,3-ň]pyrazin-6-yl)fenoxy]octové kyseliny
K roztoku 0,5 g 2-methoxy-5-(5tf-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-6-yl)fenolu [Příklad 28) v 10 ml dimethylformamidu a 0,67 g uhličitanu česného se přidá 0,025 g ethylchloracetátu. Reakční směs se zahřívá pres noc na 50 °C. Po ochlazení se dimethylformamid odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická frakce se suší nad síranem sodným, odpaří se a čistí se pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí 2,5 % methanolu v dichlormethanu. Produkt se dále trituruje směsí ethylacetátu a pentanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 183 až 184 °C. MS: 238 (MH*),
Příklad 28
2-Methoxy-5-(5//-pyrrolo[2,3-ó)pyrazin-6-yI)fenol
-46LZ 30175Í Βό
K roztoku 1,0 g 6-(3-terc-butyldÍmethylsilyloxy-4-methoxy)fenyl-5//-pynOlo[2,3-ó]pyrazinu [Referenční příklad 49] v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 5,63 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě. Získaná pevná látka se odfiltruje a suší se ve vakuu a získá se 0,56 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. MS: 242 (MH*). HPLC (způsob B): RT = 3,02 minut.
ío Příklad 29
3-F]uor-2-(5-methoxy-l -methyl-1 H-\ ndol-3-y 1)-17/-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin
Roztok 0,1 g 2-(5-methoxy-l -methyl-1 //—indol—3—yl)— l //—pyrrolo[2,3—6]pyridinu [Příklad 17(a)] ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se při Ó°C reaguje s 0,042 ml methylmagneziumbromidu a po 20 minutách míchání se tato směs reaguje s 0,13 g 1-chlormethy» fluor-l,4—diazoniabicykio[2,2.2]oktanbis(tetrafluoroborátu). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se 4 hodiny zahřívá na 40 °C, potom 2 hodiny na 80 °C, ochladí se na teplotu místnosti a extrahuje se mezi ethylacetat a vodu. Vodná vrstva se extrahuje třikrát 25 ml ethylacetátu. Spojené extrakty a ethylacetátová vrstva se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se trituruje ethylacetátem a získá se 0,057 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 248 až 250 °C. ]H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,20 (1H, s); 8,24 (1H, m); 7,81 (1H, s); 7,79 (1H, d, J = 9,6 Hz); 7,45 (1H, d, J = 9,6 Hz); 7,27 (1H, s); 7,18 (1H, dd, J = 13,1, 6,0 Hz);
6,90 (1H, d, J = 9,6 Hz); 3,88 (3H, s); 3,80 (3H, s).
Příklad 30
3- {6-(4-Hydroxy feny l)-577-pyrrolo[2,3-Z>] pyrazin-7-y 1} propionová kyselina
K roztoku 0,77 g dimethyl-3-[6~(4-(l-methyl)ethoxyfenyl)-57/-pyrrolo[2,3-/)]pyrazin-7-yl]propion-l,l~<likarboxylátu [Referenční příklad 44(b)] v 45 ml methanolu se přidá 7,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na 50 °C, potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se 20 ml 6N roztoku kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá 12 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zalkalizuje na pH 4 přidáním 4N roztoku hydroxidu sodného a získaná sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu za získání 0,42 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. MS: 284 (MH+). HPLC (způsob C): RT = 2,3 minut.
Příklad 31
Ethyl-3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5//-pynOlo[2,3-Z)]pyrazin-7-yl}propionát
Roztok 0,02 g 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5//-pym)lo[2,3-Z>]pyrazin-7-yI}propionové kyseliny [Příklad 30] v 2 ml ethanolu se reaguje s katalytickým množstvím paro-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívá 4hodiny kvaru pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se převede do ethylacetátu, organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání žluté, pevné látky, která se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS: 298 (MH*), HPLC (způsob C): RT = 2,58 minut.
-47CZ 301751 B6
Příklad 32 a Referenční příklad 100
2-(5-Methoxy-17/-indol_3-y 1)-1 H-pyrrolo[2,3-/>]pyridin-4-karbon itri 1
Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 12(a), ale za použití 2-jod-l(toluen-4-sulfonyI)-1 77—py rro lo [2,3 -ά] py ri di n^4—karbon itri 1 u [referenční příklad 62(a)] se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 303 až 304 °C, TLC Rf = 0,07 (ethylacetát/heptan 1:1) a 2-(5-methoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-ltf-pyrrolo[2,3-á]pyridin-4-karbonitril [referenční příklad 100] ve formě hnědého oleje.
io MS: 443 (MH+). TLC: RF = 0,38 (ethylacetát/heptan 1:1).
Příklad 33
6~(4~Methylsulfinylfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin
Míchající se suspenze 0,2362 g 6-(4-methylthiofenyl)-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazinu [Příklad 1 (ah)] v 20 ml dichlormethanu se reaguje s 2,545 g TBA oxonu, kde TBA znamená tetrabutylamonium. Po 2 hodinách se získaný oranžový roztok odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na eluce směsí methanolu a dichlormethanu (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky. MS: 258 (MH*). ]H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,66 (IH, s); 8,41 (IH, s); 8,24 (3H, m); 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,33 (IH, s); 2,81 (3H, s).
Příklad 34
6-(4_MethylsuIfonylfenyl)-57/-pyrTolo[2,3-ó]pyrazin
Míchající se suspenze 0,125 g 6-(4-methylthiofenyl)-57/-pyn,olo[2,3-Z>]pyrazinu [Příklad l(ah)] v 15 ml dichlormethanu se reaguje s 1,35 g TBA oxonu. Po 4 hodinách se reakční směs odpaří. Zbytek se Čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí methanolu a dichlormethanu (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky. MS: 274 (ΜΗ4). 'H NMR [(CD3)3SO]: δ 12,78 (lH,s); 8,44 (IH, s); 8,28 (3H, m); 8,04 (2H, d, J= 8,8 Hz); 7,40 (IH, s); 3,27 (3H,s).
Příklad 35
3-(6-(4-terc-Butylfeny])-5//-pyrrolo[2,3~ó]pyrazin-7-yl)propy lamin
Roztok 0,2 g 3-[6-(4-/m:-butylfenyl-5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl]propionamidu [Příklad 24] v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se reaguje s 5 ml 1M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru. Roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a potom se zpracuje 20 ml vody. Směs se filtruje přes křemelinu a kremelina se promyje dvakrát 20 ml etheru.
Spojené filtráty se promyjí vodou, potom solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se za získání 0,12 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 309 (MH4). HPLC (způsob C): RT = 2,54 minut.
Příklad 36 (a) N-{34M4-terc-Butylfenyl)-5tf-pynOlo[2,3_Z>]pyrazin~7-yl)propyl}acetamid
Roztok 0,0324 mmol 3-(6-(4-/e?,c, - butylfenyl-57/-pyrrolo[2.3-ó]pyrazin-7-yl]propylaminu [Příklad 35] v 1,5 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 0,0324 mmol acetylchloridu a 0,0788 mmol
-48CZ 301751 Bó triethylaminu. Roztok se míchá 12 hodin pri teplotě místnosti a potom se reaguje s vodou a ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu (9:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 351 (MH*). HPLC (způsob C): RT = 3,05 minut.
(b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 3ó(a) výše, ale za použití cyklopropylkarbonylchloridu, se připraví amid N-{34644-tórc-butylfenyl)-5//-pyrroIo[2,3-á]pyrazin-7-yl)propyl}cyklopropyíkarboxylové kyseliny ve formě žluté, gumovité, pevné látky.
ío MS: 377 (MH*). HPLC (způsob C): RT = 3,25 minut.
(c) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 36(a) výše, ale za použití n-butyroylchloridu, se připraví N-{3-(ó-(>^-butylfenyl)-5/f-pyrrolo[2,3-á]pyrazin-7-yl)propyljbutyramid ve formě žluté, gumovité, pevné látky. MS: 379 (MH*). HPLC (způsob C): Rt = 3,28 minut.
(d) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 36(a) výše, ale za použití methoxyacetylchloridu, se připraví N-{3-(6-(4-fórc:-butylfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-7yl)propyl}methoxyacetamid ve formě žluté, pevné látky. MS: 381 (MH*). HPLC (způsob C):
RT = 3,15 minut.
(e) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 36(a) výše, ale za použití thien-2ylkarbonylchloridu, se připraví amid N-{3-(ó-(4-^rc-butylfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-Z»]pyrazin7-yl)propyl}thien-2-ylkarboxylové kyseliny ve formě žluté, pevné látky. MS: 419 (MH*).
HPLC (způsob C): RT = 3,28 minut.
Příklad 37 (a) N-{ 3-(644-/erc-Butylfenyl)-57/-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)prcpyl }-N '-n-propy 1močovina
Roztok 0,0324 mmol 34644-/erc-butylfenyl)“5/7-pyrrolo[2,3-Z)]pyrazin-7-yl)propylaminu [Příklad 24) ve 2 mí tetrahydrofuranu se reaguje s 0,0324 mmol n-propylisokyanátu. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a potom se reaguje se 3 ml vody. Vznikající sraženina se filtruje, potom se promyje vodou a suší se ve vakuu pri 50 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové, pevné látky. MS: 394 (MH*). HPLC (způsob C): RT = 3,25 minut.
(b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 37(a) výše, ale za použití ethyl40 isokyanatoacetátu, se připraví N43464zk~terc-butylfenyl)-5//-pynOlo[2,3-ů]pyrazin-7-yl)propyl}-N'-karboethoxymethylmoČovina ve formě žluté, pevné látky. MS: 437 (MH*). HPLC (způsob C): Rt = 3,18 minut.
Příklad 38
N-{34644-fórc-Butylfenvl)-5//-pynOÍo[2,3-Z>]pyrazin-7-yl)propyl}-N',N'-diethylmočovina
Roztok 0,0324 mmol 34644-/é’rc-butylfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-Z)]pyrazin-7-yl)propylaminu 50 [Příklad 24) ve 1,5 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 0,0324 mmol diethylkarbamoylchloridu a 0,0788 mmol triethylaminu. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a přidá se voda a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organický roztok se suší nad síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a potom 10% methanolu v ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 408 (MH*), HPLC (způsob C): Rt = 3,43 minut.
-49CZ 301751 B6
Příklad 39 (a) N-{3-{6~(4-/erc-Butylfenyl)-5//-pynOlo[2,3-6]pyrazin-7-yl)propyl}methansulfonamid
Roztok 0,0324 mmol 3-(b-(4-^rc-butylfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-6Jpyrazin-7-yl)propylaiininu [Příklad 24) v 1,5 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 0,0324 mmol methansulfonylchloridu a 0,0788 mmol triethylaminu. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a přidá se ethylacetát. Vrstvy se oddělí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromato10 grafíe na silikagelu za eluce ethylacetátem a potom 10% methanolu v ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 387 (MH*). HPLC (způsob C): RT = 3,23 minut.
(b) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 39(a) výše, ale za použití thien-215 ylsulfonylchloridu, se připraví N-{3-(6-(4-terc-ButyIfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)propyl}thien-2-ylsulfonamid ve formě žluté, pevné látky. MS: 455 (MH*). HPLC (způsob C): RT = 3,56 minut.
(c) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 39(a) výše, ale za použití
3,5-dimethylisoxazoM-ylsulfonylchIoridu, se připraví N-{3-(6-(4-fórc-butylfenyl)-5//pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)propyl}dimethylisoxazoM-ylsulfonamid ve formě gumovité, bílé, pevné látky. MS: 468 (MH*). HPLC (způsob C): RT - 3,55 minut.
(d) Pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 39(a) výše, ale za použití 1-methy 125 imidazol-4-ylsulfonylchloridu, se připraví N-{3-(6-(4-/erc-butylfenyl)-5/7-pynolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)propyl}-l-methylimidazol-4-ylsulfonamid ve formě gumovité, bílé, pevné látky. MS: 453 (MH*), HPLC (způsob C): RT = 3,13 minut.
Referenční příklad 1 (a) 5-Methoxy-1 -methyl-1 //-indol-3-karbonitril g 5-Methoxy-l-methyl-1 //-indol-3-karbaldehydu [referenční příklad 2(a)] a 55,9g hydro35 chloridu hydroxylaminu se míchá společně s 900 ml dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se nechá ochladnout, potom se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, potom se odpaří za získání 53 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 100 až 104 °C. ’H NMR [(CD3)2SOj: δ 8,17 (1H, s); 7,54 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,09 (IH, d, J= 2,4 Hz); 6,97 (1H, dd, 40 J = 9,0 a 2,4 Hz); 3,82 a 3,84 (6H, s).
(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 1 (a) výše, ale za použití
1-methy l-5-fenylpyrazol-3-karbaídehydu [Referenční příklad 53(b)] se připraví 1-methy 1-3ky ano-5-feny 1 pyrazo 1.
Referenční příklad 2 (a) 5-Methoxy- 1-methyl-1 //-indol-3-karbaldehyd
Roztok 80 g 5-methoxyindol~3-karboxaldehydu v 1 1 dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře po částech během 15 minut reaguje s 20,1 g (60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs reaguje po kapkách během 10 minut s 31,3 ml methyljodidu a míchání potom pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se opatrně nalije do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou,
-50CZ 3ϋϊ75Ι B6 potom se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se trituruje pentanem a získá se 76 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky. Teplota tání 133 až 134 °C; ’H NMR [(CDahSOj: δ 9,86 (1H, s); 8,20 (1H, s); 7,60 (1H, d, J= 2,6 Hz); 7,50 (IH, d, J = 8,9 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 8,9 a 2,6 Hz); 3,86 a 3,80 (6H, s).
(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití indol-3-karbonitrilu, se připraví l-methyl-ltf-indol-3-karbonitril ve formě bezbarvé krystalické látky, o teplotě tání 61 až 63 °C.
io (c) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití indol-5-karbonitrilu, se připraví l-methyl-l/ř-indol-3-karbonitril ve formě bezbarvé krystalické látky; teplota tání 77 až 79 °C.
(d) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití indol-3-karbonitrilu a (3-brompropoxy)-terc-butyldimethylsilanu, se připraví l-[3-(/erc-butyldimethylsilyloxy)propyl]-l//-indol-3-karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje, TLC: Rf = 0,6 (dichlormethan). 'H NMR (CDCI,): 8 7,70 (1H, d, J = 8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,39 (1H, d, J = 8 Hz); 7,27 (1H, t, J = 8 Hz); 7,22 (IH, t, J = 8 Hz); 4,25 (2H, t, J = 6 Hz); 3,49 (2H, t, J = 6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J = 6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).
(e) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití 5-methoxy-l//-indol-3-karbonítrilu [Referenční příklad l(a)] a (3-brompropoxy)-řerc-butyldimethylsilanu, se připraví l-[3-(rerc-butyldimethylsÍlyloxy)propyl]-5-methoxy-l//-indol-3karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje, !H NMR [(CDj^SO]: δ 8,18 (IH, s); 7,55 (IH, d,
J = 9 Hz); 7,09 (IH, d, J = 2 Hz); 6,95 (IH, dd, 3 = 9 a 2 Hz); 4,27 (2H, t, J = 6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t, J = 6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J = 6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).
(ř) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití indol-3-karbonitrilu a (2-bromethoxy)-/er6’-butyldimethylsilanu, se připraví l-[2-(zerc-butyl30 dimethylsilyloxy)ethyl]-17/-indol-3-karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje. TLC: Rr = 0,65 (dichlormethan).
(g) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití 5-methoxy-l/f-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad l(a)] a benzylbromidu, se připraví l-benzyl-5-methoxy-l//-indol-3-karbonitril, ve formě hnědé, pevné látky, MS: 263,22 (MH’). TLC: RF = 0,8 (dichlormethan/methanol: 19/1).
(h) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití 5-methoxy-l/f-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad l(a)] a 2-bromethoxydimethyl-Zerc40 butylsilanu, se připraví l-[2-(zerc-butyldimethylsilyloxy)ethylJ-5-methoxy-l/7-indol-3-karbonitril, ve formě světle žluté, pevné látky, MS: 331,23 (MÍT). TLC: Rp = 0,6 (pentan/ethylacetát: 8/2).
(i) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití l7/-pyrrol-3-karbonitrilu (připraveného podle postupu popsaného v Tetrahedron Letters, 1972,
52, 5337-5340), se připraví l-methyl-l/7-pyrrol-3_karbonitril, ve formě hnědého oleje, MS: 107 (MH+). Ή NMR [CDC1J: δ 7,09 (IH, m); 6,60 (IH, m); 6,40 (lH,m); 3,68 (3H, s), (j) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití l/f-pyrrol-2-karbonitrilu, se připraví 1-methyl-17/-pyrrol-2-karbonitril ve formě bezbarvé kapaliny. MS: 106 (MH). *HNMR [CDCh]: δ 6,80 (IH, m); 6,67 (IH, m); 6,15 (IH, m); 3,79 (3H, s).
(k) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití
2-fenyl-l//-pyrrol-4-karbonitrilu (připraveného podle postupu popsaného v Synthetic
-51 CZ 301751 B6
Communications, 25, (1995) 6, 795-802), se připraví 1 -methy 1-2-fenyl-l //-pyrroM-karbonitril ve formě krémové pevné látky o teplotě tání 50 až 51 °C. MS: 183 (MH*).
(1) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití
4-methoxy-2-(5-methoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluen^-sulfonyl)-l//-pyrTolo[2,3-/)]pyridinu (Referenční příklad 39), se připraví 4-methoxy-2~(5-methoxy-l-methyIT//-índol-3-v 1)-1(toluen-^t-sulfonyl)-l H-pyrrolo[2,3-á]pyridin ve formě tmavého oleje, HPLC (Způsob A): RT = 9,49 minut. TLC: RF 0,50 (pentan/ethylacetát: 1/1).
io (m) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) výše, ale za použití
2-(5-methoxy-1 Z/-indol-3-y I )-4-feny I-1 -(toluen-4-suifony 1)-1 //-pyrrolo[2,3-£] pyridinu (Referenční příklad 12(g)) se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl- l//-indol-3-yl)-4-feny 1-1(to!uen->sulfonyl>-lH-pyrrolo[2,3-ó] pyridin ve formě hnědé, pevné látky. 'H NMR [(CD3)2SO]; δ 8,39 (IH, d, J- 4,4 Hz); 7,71 (2H, d, J= 7,2 Hz); 7,63 (3H, m); 7,52 (2H, t,
J = 8,5 Hz); 7,44 (3H, m); 7,29 (2H, d, J = 7,2 Hz); 6,94 (IH, s); 6,86 (IH, d, J = 8,5 Hz); 6,82 (1 H,s); 3,86 (3H, s); 3,71 (3H, s); 2,29 (3H, s).
Referenční příklad 3 (a) 6-{l-[3-(/erc-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-l//“indol-3-yl}-5//-pyrrolo[2,3-ó3pyrazin
Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 1 (a) výše, ale za použití l-[3-(/erc-butyldimethylsilyloxy)propyl]-l//-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad 2(d)], se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky, 'HNMR [(CD3)2SO]: δ 12,1 - 12,2 (IH, široký s); 8,27 (IH, d, J = 2,7 Hz); 8,14 (IH, s); 8,10, 7,59 (vždy IH, d, J = 7,8 Hz); 8,09 (IH, d, J= 2,7 Hz); 7,29, 7,23 (vždy IH, td, J= 7,1 a 1,1 Hz); 6,96 (IH, s); 4,33 (2H, t, J = 7,1 Hz); 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz); 2,03 (2H, kvintet, J = 6,2 Hz); 0,89 (9H, s); 0,00 (6H, s). MS:407(MH+).
(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu I(a) výše, ale za použití l-[3-(řerc’-butyldimethylsilyloxy)propyI]-5-methoxy-l/7-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad 2(e)], se připraví 6-{l-[3-(/erc-butyldimethylsilyloxy)propyl]-5-methoxy-l//-indol-3yl}-5//-pyrrolo[2,3-Zi]pyrazin ve formě pevné látky, TLC: RF - 0,4 (ethylacetát/pentan : 1/1).
δΗ (d6 DMSO) 8,27 (IH, d, 4 Hz); 8,08 (2H, m); 7,50 (2H, m); 6,96 (IH, s); 6,91 (IH, dd, 6, 2 Hz); 4,29 (2H, t, 6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,61 (2H, t, 6 Hz); 2,00 (2H, m); 0,89 (9H, s); 0,03 (6H, s). Zkratka DMSO znamená dimethylsulfoxid.
(c) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) výše, ale za použití l-[2-(terc~butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l//-indol-3-karbonitrilu [Referenční příklad 2(0], se připraví 6-{l-[3-(ferc-butyldimethylsilyIoxy)ethyl]-l//-indol-3-yl}-5ř/-pynOlo[2,3-Z>]pyrazin ve formě pevné látky, TLC: RF = 0,3 (ethylacetát/pentan : 1/1), MS: 393 (MH*), (d) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu I(a) výše, ale za použití l-[2-(terc-butyldimethylsÍIyloxy)ethyl]-5-methoxy-l//-indol-3-karbonitrilu [Referenční přílad 2(h)], se připraví 6-{l-[2-(fórc-butyldimethylsilyloxy)propyl]-5-methoxy-l//-indol™3yl}-5íf-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě hnědé, pevné látky, TLC: RF = 0,4 (dichlormethan/methanol: 19/1). MS: 423 (MH*).
Referenční příklad 4
3-[3-(5//-PynoIo[2,3-ó]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylbromid
-52CZ 301751 Bó
K roztoku 1 g 3-[3-(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-olu [příklad 2(a)] a 1,59 g tetrachlormethanu v 40 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá během 2 minut roztok 1,1 g trifenylfosfinu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se nechá 18 hodin stát a potom se odpaří za získání sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Referenční příklad 5
Indolizin-l-karbonitril
Směs 5 g 2-pyridylacetonitrilu a 4,42 g chloracetaldehydu (50% (hmotn. roztok ve vodě) se 5,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 25 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místností a potom se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a získá se 1,83 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 53 až 54 °C. MS: 143 (MH).
Referenční příklad 6
3-Methy lindolizin-1-karbonitril
Roztok 36 ml propionaldehydu v 200 ml diethyletheru a 1,7 ml 1,4—dioxanu se během 2 hodin při 5 °C v dusíkové atmosféře po kapkách reaguje s 24,7 ml bromu, přičemž se teplota udržuje na 5 °C. Po dokončení přidávání se reakční směs míchá dalších 30 minut a potom se opatrně promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu při 10 °C a potom se okamžitě přidá roztok 8,36 g 2-pyridylacetonitrilu v 50 ml acetonu. Získaná směs se 6 hodin zahřívá v dusíkové atmosféře k varu pod zpětným chladičem, potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a odpaří se. Zbytek se extrahuje mezi 500 ml ethylacetátu a 100 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 100 ml solanky a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:4, objemově) a potom se trituruje diethyletherem za získání 4,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 98 až 100 °C. MS: 157 (MH).
Referenční příklad 7 l-Formylpiperidin-2-karboxylát sodný
K. roztoku 39 g piperidin-2-karboxylové kyseliny v 230 ml kyseliny mravenčí se prikape 147 ml 45 anhydrídu kyseliny octové. Probíhající exotermní reakce se kontroluje chlazením reakční směsi v lázni ze směsi ledu a vody. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí ml vody a potom se odpaří ve vakuu. Získaný olej se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 500 ml acetonitrilu. Přidá se 23 ml 10M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 8 hodin. Vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se acetonitrilem a ethylacetátem a suší se ve vakuové sušárně a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky, která se okamžitě, bez dalšího čištění, použije.
-53CZ 301751 B6
Referenční příklad 8
5,6,7,8-Tctrahydroindol izin-1-karbonítril
K roztoku 2,0 g l-formylpiperidin-2-karboxylátu sodného (Referenční příklad 7) v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidá 2,31 g para-toluensulfony 1chloridu. Po 10 minutách míchání se směs po kapkách reaguje s 0,88 ml akrylonitrilu a 1,5 ml triethylaminu a míchání pokračuje další 1 hodinu a přidá se druhá část 1,0 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do io 50 ml vody a extrahuje se 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:4, objemově) a získá se 1,38 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového oleje, MS: 147 (ΜΗ*). 'H NMR (CDCI,: δ 6,48 (1H, d, J = 3,1 Hz); 6,36 (1H, d, J = 3,1 Hz);
3,91 (2H, t, J = 6,0 Hz); 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz); 1,98 (2H, m); 1,88 (2H, m).
Referenční příklad 9 (a) HToluen^sulfonyl)-lř/-pyrrolo[2,3-6]pyridin
K roztoku 25 g 7-azaindolu, 44,5 g /rara-toluensulfonylchloridu a katalytického množství tetrabutylamoniumsulfátu v 300 ml suchého toluenu se přidá 160 g hydroxidu sodného rozpuštěného v 500 ml vody. Dvoufázový roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se extrahuje dvakrát 100 ml toluenu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se trituruje diethyletherem a potom se suší při 60 °C ve vakuu a získá se 39,74g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 136 až 138 °C.
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9(a) výše, ale za použití
4-nitro-l#-pyrrolo[2}3-ó]pyridinu (připraveného podle postupu v A. Ippolito a kol., J Med.
Chem. (1982), 25(10), 1258-61) se připraví 4-nitro-l-(l-toluen^-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,36]pyridin ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 145 až 146 °C. HPLC (způsob A): RT - 10,80 minut.
(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9(a) výše, ale za použití
4- chlor-lí/-pyrrolo[2,3-6]pyridinu (Referenční příklad 64) se připraví 4-chlor-l-0-toluen-4sulfonyl)-l//“pyrrolo[2,3-6]pyridin ve formě bílé, pevné látky. MS: 307 (MH*). *H NMR (CDC13: δ 8,3 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,4 (s, 3H).
(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9(a) výše, ale za použití
5- brom-l//-pyrrolo[2,3-6] pyridinu se připraví 5-brom-l-(toluen-4-suIfonyI)-l//-pyrroIo[2,3ájpyridin ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C.
(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9(a) výše, ale za použití
4-fenyl-l//-pyrrolo[2,3-6]pyrazinu (Referenční příklad 42) se připraví 4-fenyl-l-(l-toluen-4sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin ve formě bílé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,44 (1H, d, J = 4,5 Hz); 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,98 (1H, d, J = 4,5 Hz); 7,69 (2H, d, J - 6,8 Hz); 7,57 (tt, J = 6,2, 1,8 Hz); 7,51 (1H, tt, J = 6,8,1,8 Hz); 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,42 (1H, d, J = 4,5 Hz); 6,92 (1H, d, J = 4,5 Hz).
Referenční příklad 10
2-Jod“l-(toluen-A-sulfonyl)-lí/-pyrrolo[2,3-6]pyridin
-54CZ 30Í75Í Bó
Roztok 54,4 g l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pynolo[2,3-ů]pyridinu [Referenční příklad 9(a)] v 1200 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se 20 minut s 92 ml 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok se udržuje 30 minut při teplotě -78 °C, potom se přidává roztok 101 g jodu v 600 ml tetrahydrofuranu dokud směs nezůstane zbarvená po jodu (asi
300 ml). Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Zbytek se extrahuje mezi 1000 ml ethylacetátu a 500 ml vody a vodná fáze se extrahuje dvakrát 500 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se žlutý pevná látka, která se trituruje diethyletherem a získá se 79,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 105 až 107 °C. MS: 399 (MH*).
io
Referenční příklad 11 (a) terc-Butylester 3-brom-5-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny
Roztok 10 g 5-methoxyindolu v 150 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě místnosti po kapkách reaguje s 5 ml bromu, přičemž se zajistí, aby teplota nepřestoupila 30 °C. Směs se okamžitě reaguje s 25 ml triethylaminu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu a potom se přidá roztok 18 g di-terc-butyldikarbonátu v 80 ml suchého dimethylformamidu a míchání pokračuje další
4 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se extrahuje mezi 250 ml ethylacetátu a 200 ml vody.
Vodná vrstva se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml vody, potom 100 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a ethylacetátu (19/1, objemově) a získá se 23,4 g bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 111 až 112 °C.
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) výše, ale za použití 5-kyanoindolu, se připraví terc-butylester 3-brom-5-kyanoindol-l-karboxylové kyseliny ve formě šedé, pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C. MS: 322 (MH+).
(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) výše, ale za použití
5,6-dimethoxyindolu, se připraví /erc-butylester 3-brom-5,6-dimethoxyindol-l-karboxylové kyseliny ve formě fialové pevné látky. TLC: RF = 0,6 (pentan/ethylacetát; 19/1).
(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) výše, ale za použití
5-benzyloxy-6-methoxyindolu [připraveného podle postupu popsaného v Benigní, J. D. a Minnis, R. L., Heterocycles, 387, 2, 1965] se připraví terc-butylester 5-benzyloxy-3-brom-6methoxyindol-l-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 433 (MH+), HPLC (způsob A): Rt = 13,99 minut.
(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) výše, ale za použití
5-aminoindolu a přebytku di-Zerc-butyldikarbonátu, se připraví Zerc-butylester 3-brom“5-zercbutoxykarbonylaminoindol-l-karboxylové kyseliny ve formě oranžového oleje. MS: 412 (MH+). TLC: Rf = 0,8 (pentan/ethylacetát: 9/1).
(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) výše, ale za použití methylesteru l//_indol-6-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 31], se připraví 1-fórc-butylester 6-methylester 3-bromindol-l,6^dikarboxylové kyseliny ve formě fialové, pevné látky o teplotě tání 117 až 119 °C. MS: 355 (MH*).
Referenční příklad 12 (a) 2-(5-Methoxy-l //-indol_3-yl)-l“(toluen-4-sulfonyl)-l H-pyrrolo[2,3-ů]pyridin
-55CZ 301751 B6
Míchající se roztok 50 g Zerc-butylesteru 3-brom-5~methoxyindol-l-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 1 l(a)] v 800 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře reaguje s 49,5 ml tributylborátu, potom se ochladí na -100 °C a reaguje s 94 ml 2,5M roztoku n—butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -90 °C. Jakmile se přidávání dokončí, směs se nechá pomalu, během 1 hodiny, ohřát na teplotu místnosti a rozloží se přidáním 10 g ledu. Organické složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje mezi 500 ml ethylacetátu a 400 ml vody. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Získaná boronová kyselina, která je ve formě 28 g béžové zbarvené pevné látky, se rozpustí v 600 ml dimethylformamidu a roztok se reaguje s 38,3 g 2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl>l//-pyrrolo[2,3-á]pyridinu ío [Referenční příklad 10], potom s 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom s 3 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0]. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se dimethylformamid. Zbytek se extrahuje mezi 400 ml vody a 500 ml ethylacetátu a vodná fáze se extrahuje dvakrát 300 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbývající hnědá gumovitá látka se trituruje ethylacetátem a získá se 27 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle zelené, pevné látky. MS: 418,43 (MH+).
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití Zerc-butylesteru 3-brom-5-kyanoindol-l-karboxyIové kyseliny [Referenční příklad 1 l(b)], se připraví 3-[l-(toluen-^l-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-ň]pyridin-2-yl]-lZ7-indoI-5-karbonitril ve formě bezbarvé pevné látky u teplotě tání 209 až 214 °C. MS: 413 (MH*).
(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití /erc-butylesteru 3-brom-5,6-dÍmethoxyindol-l-karboxylové kyseliny [Referenční příklad
11(c)], se připraví 2-(5,6-dimethoxy-l/7-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-l/7-pyrrolo[2,3A]pyridin ve formě hnědé, pevné látky. MS: 446 (M-H*).
(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití terc-butylesteru 5-benzy!oxy-3-brom-6-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 1 l(d)], se připraví 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4—sulfonyl)1//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 524 (MH*). HPLC (způsob A): RT = 10,09 minut.
(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití terc-butylesteru 3 -brom-5-terc-butoxy karbony laminoindol-l-karboxy lové kyseliny [Referenční příklad 1 l(e)], se připraví /erc-butylester {3-[l-(toIuen-4-sulfonyl)-lZ/-pyrrolo[2,3—ň]pyridin-2-yl]—1H-indol-5-yl}karbamové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. MS: 503 (M-H*). TLC: Rp = 0,62 (pentan/ethylacetát: 1/1).
(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití
1- /erc-butyle$teru 6-methylesteru 3-bromindol-l,6-dikarboxylové kyseliny [Referenční příklad 1 l(f)], se připraví methylester 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-á]pyridin-2-yl]lJř/“ indol-6-karbamové kyseliny ve formě světle žluté, pevné látky o teplotě tání 214 až 216 ŮC. MS: 446 (MH*).
(g) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití
2- jod-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-ltf-pyrrolo[2,3-á]pyridinu [Referenční příklad 62(d)] se připraví 2-( 5-methoxy-17/-i ndol-3-yl)-4-feny 1-1 -(toluen -4-sulfonyl)-l //-pyrrolo[2,3-6]pyridin ve formě bílé, pevné látky. HPLC (způsob A): RT = 11,63 minut. MS: 494 (MH*).
(h) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití
4-chlor-2-jod-l-(toíuen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridinu [Referenční příklad 62(b)] se připraví 4-chlor-2-(5-methoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ň]pyridin ve formé bílé, pevné látky. MS: 452 (ΜΗ*). 'H NMR (CDCI,): δ 8.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H),
7,5(s, IH),7,35(d, IH), 7,2 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
-56CZ 301751 Bó (i) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití 2-jod-5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridinu [Referenční příklad 62(c)] se připraví 2-(5-methoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4~sulfonyl)-5-fenyl-l//-pyrrolo[2,3-Z>]5 pyridin. MS: 494 (MH*).
(j) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) výše, ale za použití 4-chlor-2-jod-l-(panj-toluensulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridinu [Referenční příklad 62(b)] a 4-terc-butylfenylboronové kyseliny, se připraví 4-chlor-244-/erc-butylfenyl)-l-{paraio toluensulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-/]pyridin ve formě bílé, pevné látky. MS: 439 (MH*). TLC Rf = 0,78 (ethylacetát/heptan, 1:1).
Referenční příklad 13 (a) Ethylester {5-methoxy-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin-2-yl]indol-lyl}octové kyseliny
Roztok 6,6 g 2-(5-methoxy-1 //-indol-3-y 1)-14 toluen-4-sul fonyl)- l//-pyrrolo[2,3-b ] pyri dinu [Referenční příklad 12(a)] v 100 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře reaguje s 700 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs po kapkách reaguje s 2,0 ml (23,75 mmol) ethylchloracetátu a míchání pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organické fáze se promyjí solankou, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se za získání
5,77 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky, MS: 504 (MH+). HPLC (způsob
A): RT =11,88 minut.
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) výše, ale za použití methyljodidu, se připraví 2-(5-methoxy-1-methy 1-1//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfony 1)-1//30 pyrroloP^-ůjpyridin, ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 103 až 105 °C. MS: 432 (MH*).
(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu I3(a) výše, ale za použití
3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pynOlo[2,3-ů]pyridin-2-yl]-1//-indol-5-karbonitrilu [Referenční příklad 12(b)] a methyljodidu, se připraví 1 -methy 1—3—[1 -(toluen-4-sulfonyIj-l/Z-pyrrolo35 [2,3-ů]pyridin-2-yl]-\H-indol-5-karbonitril, ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 189 až 191 °C. MS:427(MH*).
(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) výše, ale za použití 2-(5,6-dimethoxy-l//-indol-3-yl>-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridinu [Refe40 renční příklad 12(c)] a methyljodidu, se připraví 2-(5,6-dimethoxy-l-methyI-l//-indol-3-yl)1- (toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin, ve formě hnědé, pevné látky, MS: 462 (MH*).
(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) výše, ale za použití
2- (5-benzyioxy-6-methoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]45 pyridinu [Referenční příklad 12(d)] a methyljodidu, se připraví 2-{5-benzyloxy^6-methoxy-lmethyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 538 (MH*). HPLC (způsob A); RT = 11,57 minut.
(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) výše, ale za použití zerc-butylesteru {3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl]-l//-indol-5-yl}karbamové kyseliny [Referenční příklad I2(e)] a methyljodidu, se připraví Zerc-butylester {1-methyl-3-[ I -(toluen-4- sulfonyl)-1 //-pyrrolo [2,3-6] pyri din-2-yl]-1 //-indol-5-yl} karbamové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. MS: 517 (MH*). TLC: Rf = 0,7 (pentan/ethylacetát: 1/1).
-57CZ 301751 B6 (g) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) výše, ale za použití methylesteru 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-é]pyridin-2-yl]-IW-indol-6-karboxylové kyseliny [Referenční příklad 12(f)] a methyljodidu, se připraví methylester l-methyl-3-[l(toluen^t-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-/)]pyridin-2-yl]-l//-indol-6-karboxyiové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. MS: 460 (MH4). TLC: RF = 0,6 (pentan/ethylacetát: 1/1).
(h) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) výše, ale za použití 2-(5methoxy-l//-indol-3-yl)-]-(toluen-í>sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-á]pyridin-4-karbonitrilu [Referenční příklad 100] se připraví 2-(5-methúxy-l-methyl-1 //—indol—3—yl)—1 -(toluen^Lio suIfonyl-l//-pyrrolo[2,3-/»]pyridin-4-karbonitril ve formě žlutého oleje. TLC: RF - 0,40 (ethylacetát.heptan 1:1). MS: 457 (MH4), (i) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) výše, ale za použití
4- chlor-2-(5-methoxy-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-é]pyridinu [Referenční příklad 12(h)] a methyljodidu, se připraví 4-chlor-2-(5-methoxy- 1-methy 1-1Hindol-3-yl}-l-(toluen-4-sulfonyl)-17/-pyrrolo[2,3-ó]pyridin ve formě bělavé pevné látky. MS: 466 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 8,35 (d, 1H); 7,56 (d, 2H), 7,39 (s, IH); 7,16 - 7,3 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,95 - 7,0 (m, 2H), 6,6 (s, IH) 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
(j) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) výše, ale za použití
2-(5-methoxy-l//-Índol-3-yl)-5-fenyl-l-{toIuen-4-sulfonyl)-l//-pyrroIo[2,3-Z>]pyridinu [Referenční příklad 12(i)] a methyljodidu, se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-l//-indoI-3-yl>5- feny 1-1-(to luen-4-su lfonyl-l//-pyrrolo [2,3-/>] pyridin ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 181 až 183 °C. MS: 508 (MH4).
Referenční příklad 14 (a) 1- Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfony 1)-1//- pyrrolo[2,3-/>]pyridin-2-yl]-1 TY—indol—5-ol
K roztoku 24,5 g 2J5-methoxy-1-methy 1-1//-indol-3-y 1)-1-(toluen-4-sul fonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridinu [Referenční příklad 13(b)] v 500 ml dichlormethanu se při 0 °C v dusíkové atmosféře přidá 60 ml 1,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje
12 hodin. Ke směsi se přidá 250 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a intenzivní míchání pokračuje další 3 hodiny. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se 100 ml dichlormethanu a suší se za získání 18,75 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 256 až 257 °C. MS: 418 (MH4).
(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 14(a) výše, ale za použití
2-(5-methoxy-l//-indol-3-yl)-Htoluen->sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-/ř]pyridinu [Referenční příklad 12(a)] se připraví 3-[l-(toluen-4-sulfonyl-l//-pyrrolo[2,3-/ř]pyridin-2-yl]-l//-índol5-ol ve formě béžové, pevné látky o teplotě tání 188 až 191 °C. MS: 403 (MH4).
Referenční příklad 15 (a) 2-(5-Allyloxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)“l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin
Roztok 2,1 g l-methyl-3~[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-2>]pyridin-2-yl]“l//-indol5-olu [Referenční příklad 14(a)] v 50 ml suchého dimethylformamidu se při 0 °C v dusíkové atmosféře reaguje s 620 mg Zerc-butoxidu draselného. Po 10 minutách míchání se směs reaguje s 480 μΐ allylbromidu a potom se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Míchání pokračuje dalších 6 hodin, potom se reakční směs opatrně nalije do vody a vodná fáze se extrahuje
-58CZ 30Í751 B6 důkladně ethylacetátem. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 100 ml solanky, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pěny o teplotě tání 257 až 259 °C. MS: 458 (MH*)· (b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) výše, ale za použití ethyl-2-chloracetátu, se připraví ethylester {l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl-l/í-pyrrolo[2,3-ů]pyridin-2-yl]-lZ/-indol-5-yloxy}octové kyseliny ve formě žluté, pevné látky. TLC: Rf = 0,45 (ethylacetát/pentan : 1/1). MS: 504 (MH*).
ío (c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) výše, ale za použití ethyl-2-brompropionátu, se připraví ethylester 3-{l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl-l//pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl]-l/ř-indol-5-yloxy}propionové kyseliny ve formě žluté, pevné látky. TLC: Rf = 0,47 (ethylacetát/pentan : 1/1). MS: 519 (MH*).
(d) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) výše, ale za použití ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester l-{ l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfo~ nyl-l//“pynOlo[2,3-ó]pyridin-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 189 až 190 °C. MS: 544 (MH*).
(e) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-6-yl)-l//-indol-5-olii (příklad 7) a ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester {l-[l-methyl-3-(5/ř-pynOlo[2,3-á]pyrazin-6yI)-l/f-indol-5-yloxy]cyklobutylkarboxylové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. TLC:
RF = 0,23 (dichlormethan/methanol, 19:1). HPLC (způsob A): RT = 7,71 minut.
Referenční příklad 16
3- {1-Methy l-3-[ l -(toluen-4-sulfonyl)-1 //-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yl]-1 //-indol-5-yloxy} propan-1,2—diol
Roztok 45,7 mg 2-(5-alIyloxy-l-methyl-l//-indol-3-ol)-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrroIo[2,3-ů] pyridinu [Referenční příklad 15(a)] v 10 ml acetonu se reaguje s roztokem 6 ml
4-methylmorfolin-N-oxidu v 1 ml vody. Tato směs se potom reaguje s 6 kapkami 2,5% (hmotn.) roztoku oxidu osmičelého v/erc-butanolu a směs se míchá 12 hodin pří teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 75 ml vody a důkladně se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 75 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se Čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a zís40 ká se 33 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. TLC: Rf = 0,25 (ethylacetát). MS: 492 (MH*).
Referenční příklad 17
3-{ l-Methyl-3-[l-(toluen-4“Sulfonyl)-l//-pyiTolo[2,3-ó]pyridin-2-yl]-l//-indol-5-yloxy}“ propan-l,2-ol a 3-{ l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-lřf-pyrrolo[2,3-ů]pyrÍdin-2-yl]-l//indol-5-y loxy} propan-2-ol
Roztok 91 mg 2-(5-allyloxy-l-methyl-l//“indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)“l//-pyrro1o[2,3-ů]pyridinu [Referenční příklad 15(a)] v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se reaguje s 1200 μΐ l,0M roztoku komplexu boranu-tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu. Po 7 hodinách míchání pri teplotě místnosti se reakční směs reaguje s 9 kapkami ethanolu, 4 kapkami 5N roztoku hydroxidu draselného a 6 kapkami peroxidu vodíku a míchání pokračuje 12 hodin, během kterých se sráží bílá, pevná látka. Reakční směs se zředí 50 ml vody a pH této směsi se upraví přidáním 1M
-59CZ 301751 B6 roztoku hydroxidu draselného na 10 a potom se směs důkladně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:1, objemově) a získá se 50 mg 3-{ 1-methyI—3—[1 -(toluen^t-sulfony 1)-1 /ř-pyrrolo[2,3-d]pyridin-2-yl]-lřř5 indol-5-yloxy}propan-l-olu ve formě bezbarvé, pevné látky. [TLC: R( - 0,15 (ethylacetát). MS: 476 (MH*)] a 8 mg 3-{l-methy»[l™(toluen-4-sulfonyl)-l/y-pynOlo[2,3-ů]pyridÍn-2yl]-l//-indol-5-yloxy}propan-2-olu ve formě bezbarvé, pevné látky. [TLC: RF = 0,3 (ethylacetát); MS: 476 (MH*)].
Referenční příklad 18 (a) 1 -methy 1-3-[ 1 -(toluen-4-sulfony 1)-1 tf-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-y I]-1 H-i ndol-5-y lester trífluormethansulfonové kyseliny
Suspenze 398 mg 1 -methy 1—3—[1 -{toluen^t-sulfonyl)-lZř-pyrrolo[2,3-2>]pyridin—2—yl]—1//— indol-5-olu [Referenční příklad 14(a)] v 10 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře ochladí na -78 °C a reaguje ses 0,15 ml triethylaminu a potom s 1,7 g N-fenyltrifluormethansulfonimidu. Vznikající směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, míchání pokračuje dalších
12 hodin a potom se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 380 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. MS: 492 (MH*).
HPLC (způsob A): RT = 2,02 minuty, (b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 18(a) výše, ale za použití l-methyl-3-(5tf-pynOlo[2,3-ů]pyrazin-ó-yl)-lZf-indol-5-olu (příklad 7), se připraví 241-methy l-5-trifluormethylsulfonyloxyindol-3-yl)-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin ve formě červené, pevné látky. HPLC (způsob A): RT = 8,12 minut. *H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,30 (IH, s); 8,32 (IH, s); 8,27 (IH, d, J = 3,5 Hz); 8,23 (IH, s); 7,97 (IH, s); 7,76 (IH, d, J = 8,6 Hz); 7,08 (IH, s); 3,96 (3H, s).
Referenční příklad 19 (a) Methylester l-methyl-3-[14toluen-4-sulfonyl)-17/-pyrrolo[2,3-ó3pyridin-2-yl]-l//indol-5-karboxylové kyseliny
Roztok 300 mg l-methyl-3-[14toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin-2-yl]-ltfindol-5-ylestem trífluormethansulfonové kyseliny [Referenční příklad 18(a)] ve směsi 10 ml suchého dimethylformamidu, 6 ml methanolu a 2 ml triethylaminu se reaguje s 24 mg octanu palladnatého a 1,3-bis(difenylfosfíno)propanem a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přes septum se do reakční nádoby přivádí stálou rychlostí oxid uhelnatý a směs se zahřívá na
90 °C, dokud podle TLC (ethylacetát/pentan : 2/3) nevymizí výchozí látka. Směs se potom odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu lithného, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se Čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 200 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. MS:
4 60 (MH*). HPLC (způsob A): RT = 10,23 minut.
(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 19(b) výše, ale za použití 241 -methy l-5-trifluormethylsu Ifony loxyindol-3-yl)-l/>pyHolo[2,3-ů] pyrazinu (Referenční příklad 18(b)) se připraví methyl- 1-methyl-345H-pyiTolo[2,3-ů]pyrazin-6-yl)-lÁř-indol-555 karboxylát ve formě hnědé, pevné látky. MS: 307 (MH*). HPLC (způsob A): RT = 6,64 minut.
-60CZ 30175Í BÓ
Referenční příklad 20
2-[1-Methyl-5-(l-trimethylstannyl-lH-tetrazol-5-yl)-l//-indol-3-yl]-l-(toluenM-sulfo5 nyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin
Roztok 100 mg l-methyl-3-[HtoluenM-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yipi//indol-5-karbonitrilu [Referenční příklad 13(c)] v 10 ml toluenu se reaguje s 56 mg (0,28 mmol) trimethylcínazidu a potom se 14 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Bílá sraženina se io odfiltruje a promyje se 10 ml toluenu a potom se suší za získání 125 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 240 až 243 °C (za rozkladu). MS: 633 (MH).
Referenční příklad 21
2-[ 1 -Methy 1-5-( 1-methyl-1 tf-tetrazol-5-y 1)-1 H-indol-3-y 1]—1 -(toluenM-sulfony 1>-1Hpyrrolo[2,3-ó]pyridin a 2-[ 1 -methy l-5-(2-methyl-2//-tetrazol-5-y l)~ 1 tf-indol-3-yl]-1 (toluen-4-sulfonyl)-l//-pynolo[2,3-6]pyridin
2,5 mg Methyljodidu se pří teplotě místnosti přidá k roztoku 620 mg 2-[ 1 -methy 1-5-( 1-trimethylstannanyl-l //-tetrazol-5-yI)-1 //—indo 1—3—y I ]— l -(toIuenM-sulfonylý-1 H-pyrrolo[2,3ójpyridinu [Referenční příklad 20]. Směs se potom nechá míchat 4 hodiny při teplotě místnosti, nalije se do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a petroletheru (1:1, objemově) a získá se 191 mg 2-[l-methyl-5-(l-methyl-l//-tetrazol-5-yl)-l//-indol-3-yl]-l-(toluen-4sulfonyl)-ltf“pyrrolo[2,3-ó]pyridinu ve formě bezbarvé, pevné látky [MS : 506 (MNa). ’HNMR [(CD3)2SO]: δ 8,39 (dd, 1H, J = 4,8 a 1,6 Hz); 7,97 (m, 1H); 7,96 (d, 1H, J = 4,0 Hz);
7,90 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H, J = 8,7 a 0,6 Hz); 7,70 (dd, 1H, J = 8,7 a 1,8 Hz); 7,56 (m, 2H); 7,30 (dd, 1H, J = 7,7 a 4,8 Hz); 7,22 (m, 2H); 6,82 (s, 1H); 4,19 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 2,23 (s, 3H)] a 77 mg 2-[ 1 -methyl-542-methyl-27/-tetrazol-5-yl)-l//-indol-3-yl]-l-(toIuenM-sulfony 1)l//-pyrrolo[2,3-/]pyridinu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 215 až 218 °C [MS: 506 (MNa)].
Referenční příklad 22
1- { 1 -Methy 1—3—[ 1 -(toluenM-sulfony I)-1 //—pyrrolo[2,3—Z»]pyridin—2—y 1 ]— 1 //-indol-5-y 1} 40 ethanon
Ke 110 ml suchého, odplyněného dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře, při teplotě místnosti postupně přidá 2,2 g l-methyl-3-[Htoluen-4-su!fonyl)-l/f-pyrrolo[2,3”b]pyridin2- y 1]-1H-indol-5-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [Referenční příklad 18], 1,15 ml triethylaminu, 2,87 ml n-butylvinyletheru (2,87 ml), 413 mg l,3-bis(difenylfosfinopropanu) a 232 mg octanu palladnatého. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá k 90 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom solankou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří.
Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 177 až 178 °C. MS: 444 (MH).
• 61 CZ 301751 B6
Referenční příklad 23 (a) 2-[5-({S}-(+)-2,2-Dimethyl-[I,3]dioxolan—4-ylmethoxy)-l-methyl-l//-Índol-3-yl]-l(toluen^t-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-Z»]pyridin
Roztok 1,17 g l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//“pyrrolo[2,3-/)]pyridin-2-yl]-l//-indol5-olu [Referenční příklad 14(a)] v 50 ml suchého dimethylformamidu se reaguje s 1,1 g uhličitanu česného a 40 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs reaguje s 0,96 g (R)-(+)“2,2-dimethyl“l,3-dioxolan-^L-ylmethyl-paraio toluensulfonátu a potom se zahřívá přes noc na 120 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje dvakrát mezi 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody a vodné vrstvy se extrahují 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 150 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (199:1, objemové) za získání 1,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, MS: 532 (MH4). 'HNMR [(CD3)2SO]: δ 1,30 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,76 (1H, dd, J = 8,3 a 6,5 Hz); 3,90 (3H, s); 3,94 - 3,98 (2H, m); 4,10 (1H, dd, J = 8,20 a 6,5 Hz); 4,41 (1H, m); 6,74 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J = 8,8 a 2,3 Hz); 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz); 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,29 (1H, dd, J = 7,8 a 4,9 Hz); 7,44 (1H, d, J - 8,8 Hz); 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,63 (1H, s); 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,92 (1H, dd,
J = 7,7 a 1,6 Hz); 8,33 (1H, dd, J = 4,9 a 1,7 Hz).
(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) výše, ale za použití (S)-(-)-2.2-dimethyl-l,3-dioxolan-4~ylmethyl-pďra-toluensulfonátu, se připraví 2-[5-{{R}(-)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxolan-4-ylmethoxy)-l-methyl-l//-indol-3-yl]-l-(toluen-^4-sulfo25 nyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin ve formě žlutého oleje, MS: 532 (MH4). ’H NMR [(CD3)2SO]: δ 1,33 (3H, s), 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,77 (1H, dd, J = 8,3 a 6,5 Hz); 3,88 (3H, s); 3,97-3,99 (2H, m); 4,11 (1H, dd, J = 8,3 a 6,6 Hz); 4,41 (1H, m); 6,74 (1H, s); 6,94 (1H, dd, J = 8,8 a 2,3 Hz); 6,97 (1H, d, J = 2,3 H); 7,25 (2H, d, J - 8,1 Hz); 7,29 (1H, dd, J = 7,8 a 4,9 Hz); 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,63 (1H, s); 7,95 (1H, dd, J = 7,81 a 1,7 Hz); 8,33 (1H, dd, J = 4,88 a 1,7 Hz).
(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) výše, ale za použití
2- (5-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3/jpyridinu [Referenční příklad 28(a)], se připraví 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-^t35 y lmethoxy)-6-methoxy-l -methyl-177-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulťonyl)-l //-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin ve formě krémové, pevné látky. MS: 548 (MH+). HPLC (způsob A): RT - 11,60 minut.
(d) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) výše, ale za použití
3- [l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridÍn-2-yl]-l//-indol~5-olu [Referenční příklad
14(b)] a ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester l-{l-(ethylcyklobutankarboxylát)-3-[ 1 -(toluen-4-sulfonyI)-1//-pyrrolo[2,3-/]pyridin-2-y l]-l //-indol-5-yloxy) cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě krémové, pevné látky. MS: 657 (MH4). 'HNMR [(CD3)2SOj: δ 8,35 (1H, dd, J = 4,8 a 1,6 Hz); 7,9 (2H, m); 7,48 (3H, m); 7,28 (1H, dd, J = 7,7 a 4,8 Hz); 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz); 6,71 (1H, dd, J = 8,9 a 2,4 Hz); 6,68 (1H, s); 6,64 (1H, d,
J = 2,4 Hz); 5,12 (1H, dd, J = 8,8 a 8,8 Hz); 4,13 - 4,03 (4H, m); 3,66 (1H, dd, J = 9,4 a 9,4 Hz); 2,64 - 1,82 (13H, m); 1,15 (3H, t, J - 7,1 Hz); 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Referenční příklad 24 (a) (S)-3-{1-Methyl-3-[ 1-(toluen-4-sulfonyt)-1H-pyrrolo[2,3-Z?]pyridin-2-yl)-1H-indol-5yloxy}propan-l,2~diol
Roztok 1,04 g 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-y1methoxy)-l-methyl-l//-indoI55 3-yl]-t~{toluen-4-sulfbnyl)-1 //-pyrrolo[2,3-Z>]pyridinu [Referenční příklad 23(b)] v 20 ml
-62CZ 301751 Bó methanolu se reaguje s 20 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:1, objemově) a získá se 380 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě čirého oleje. TLC: RF = 0,2 (pentan/ethyl5 acetát: 1/2). MS: 492 (MH).
(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 24(a) výše, ale za použití 2-[5-({S}-(+)”2,2-dimethyl-[l,3]dioxolarb4-ylmethoxy)-l-methyl-l//-indol-3-yl]-l(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridinu [Referenční příklad 23(a)], se získá (R)—3—{1— io methyl-3-[l-{toluen-4-sulfonyl)~ltf-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl]-l/ř-indol-5-yloxy}propan1,2-dioI ve formě čirého oleje. MS: 492 (MH*). *HNMR [(CD3}>SO]: δ 8,33 (IH, dd, 4,9, J = 1,7 Hz); 7,92 (IH, dd, J = 7,8 a 1,7 Hz); 7,62 (IH, s); 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,45 (IH, d, J = 8,8 Hz); 7,29 (IH, dd, J = 7,8 a 4,8 Hz); 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz); 6,96 (IH, d, J = 2,3 Hz); 6,92 (IH, dd, J = 8,8 a 2,3 Hz); 6,75 (IH, s); 4,93 (IH, $); 4,66 (IH, s); 5,13 (IH, d, J = 5,13 Hz);
3,88 (3H, s); 3,80 (2H, d, J - 5,9 Hz); 3,46 (2H, s); 2,23 (3H, s).
(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) výše, ale za použití 2—[ 5—( {S )-(+)-2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxoIan-4-y Imethoxy)-6-methoxy-1 -methy 1-1 Tf-Índol-3yl]-l-(toíuen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridinu [Referenční příklad 23(c)j, se připraví (R)-3-{6-methoxy-l-methyl-3-[l-(toluen-4-sutfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-yl]-l//indol-5-yloxy) propan-1,2-díol ve formě krémové, pevné látky. MS: 522 (MH ). HPLC (způsob A): RT = 8,15 minut.
Referenční příklad 25
2-[5-(2_Methoxy- l-methylethoxy)-l-methy 1-177-indol-3-y 1]-1 -(toluen-4-sulfony 1)-1Hpyrrolo[2,3-6]pyridin
Roztok 470 mg trifenylfosfinu a 350 μί diisopropyldiazodikarboxylátu v 15 ml suchého toluenu se reaguje s 150 ml l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)“l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2-y 1)-1//indol-5-olu [Referenční příklad 14(a)] a potom s 150 μί l-methoxy-2-propanolu. Získaná směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) za získání 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě čirého oleje. TLC: RF - 0,65 (pentan/ethylacetát: 1/1). MS: 480 (MH).
Referenční příklad 26 40
N-Hydroxy-1 -methyl-3-[ l-{toluen—4-sulfonyl)-1 H-pyrrolo [2,3-6] pyridin-2-y 1 j-1 H-indol5-karboxamidin
Roztok 2,11 g l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pynOlo[2,3-6]pyridin-2-yl]-l//-indol45 5-karbonitrilu [Referenční příklad I3(c)] v 150 ml ethanolu se při teplotě místnosti reaguje s 1,72 g hydrochloridu hydroxy laminu a 3,43 g uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá v dusíkové atmosféře 15 hodin kvaru pod zpětným chladičem a potom se filtruje. Filtrát se odpaří za získání 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě tmavě zelené pevné látky. MS: 460 (MH*). HPLC (způsob A): RT = 6,19 minut.
Referenční příklad 27
2-[ 1-Methy l-5-(S-methy l-[ l ,2,4]oxadiazol-3-y 1)-1//-indol-3-y 1]-1 ~(toluen-4-sulfony 1)-1//55 pyrrolo[2,3-6]pyridin
-63CZ 301751 B6
K suspenzi 0,7 g N-hydroxy-l-methyl-3-[Htóluen^l-su]fonyl)-]//-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2yl]-l//-indol-5-karboxamidu [Referenční příklad 26] v 30 ml toluenu se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidá 0,467 g anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá
4,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se filtruje. Filtrát se odpaří za získání 0,32 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě tmavě červeného oleje, který se použije okamžitě, bez dalšího čištění v další reakci.
io Referenční příklad 28
2-(5-Hydroxy-6-methoxy-1 -methyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,36] pyridin i5 Roztok 6,26 g 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)l//-pyrrolo[2,3-6]pyridinu [Referenční příklad 13(e)] v 500 ml acetonitrilu se reaguje s 4,38 g jodidu sodného a potom s 3,17 g trimethylsilylchloridu. Směs se míchá 3 hodiny při 40 °C, potom se reaguje s další částí 4,38 g jodidu sodného a 3,17 ml trimethylsilylchloridu. Po 12 hodinách míchání při 40 °C se reakční směs odpaří. Zbytek se reaguje s 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Získaná hnědá pěna se trituruje ethylacetátem a diisopropyletherem a získá se 3,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé, pevné látky o teplotě taní 211 až 214 °C HPLC (způsob A): RT = 9,30 minut.
Referenční příklad 29
Ethylester l-{6-methoxy-l-methyl-3-[l-(toluen^4-sulfonyiyl//-pyrrolo[2,3-6JpyTÍdin-2y 1]-1 //—indol—5—y 1 oxy} cyklobutankarboxylové kyseliny mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá k míchajícímu se roztoku 400 mg 2~{5-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-l//indoI-3-yl)-Htoluen-4-sulfonyl)“l//-pyrrolo[2,3-6]pyridinu [Referenční příklad 28(a)] v 20 ml suchého dimethylformamidu. Směs se nechá míchat 1 hodinu a potom se reaguje s 216 μΐ ethyl-1-bromcyklobutankarboxylátu a míchání pokračuje přes noc. Přidá se dalších 43 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a 216 μΐ ethyl-1-bromcyklobutankarboxylátu a směs se zahřívá 5 hodin na 50 °C. Reakční směs se ochladí a odpaří se a zbytek extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, potom solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Žlutý zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silika40 gelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 266 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje. MS: 576 (MH*). HPLC (způsob A): RT - 11,07 minut
Referenční příklad 30 /Érc-Butylester [ 1 -methy 1-34 lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin~2-yl)-l//-indol-5-yl]karbamové kyseliny
Roztok 0,3 g íerc-buty testeru {l-3-[l“(toluen-4-sulfonyl)-lZ/-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yI]50 l//-indol-5-yl}karbamové kyseliny [Referenční příklad 13(f)] v 15 ml methanolu se reaguje se 2 ml 5N roztoku hydroxidu draselného a potom se směs zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje vodou a získá se 0,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé, pevné látky. MS: 263 (MH*). TLC: RF = 0,3 (ethylacetát).
-64CZ 30Í75Í B6
Referenční příklad 31
Methylester l/>indol-6-karboxylové kyseliny
Roztok 10 g 17/-indol-6-karboxylové kyseliny v 300 ml methanolu se reaguje s 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a potom se zahřívá na parní lázni 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje mezi 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml dichlormethanu. Vodná vrstva se dále extrahuje dvakrát 150 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se io čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (7:3, objemově) a získá se 7,4 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 79 až 81 °C. MS: 176 (MH4).
Referenční příklad 32
Dimethyl-(6-fenyl-5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-ylmethyl)amin
Roztok 0,5 ml dimethylaminu v tetrahydrofuranu se při 0°C reaguje s 15 μΐ ledové kyseliny octové a potom s 75 μΐ 40% roztoku formaldehydu. Po 10 minutách míchání při 0°C se tato a směs reaguje s 0,195 g 6-fenyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazinu [Příklad 2(c)] a potom se přidají 3 ml tetrahydrofuranu, aby se zajistilo dokonalé rozpouštění. Reakění směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se míchá přes noc, zředí se 5 ml ethylacetátu a extrahuje se třikrát 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé extrakty upraví přidáním 5N roztoku hydroxidu draselného na pH 6 až 7. Vznikající světle žlutá pevná látka se odfiltruje, potom se promyje vodou a suší se za získání 0,16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle, žluté pevné látky o teplotě tání 191 až 192 °C.
Referenční příklad 33
Trimethyl-(6-fenyl-5//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrazin-7-ylmethyl)amoniumjodid
Roztok 5,1 g dimethyl-(6-fenyl-5//-pyrrolo[2,3-d]pyrazin-76-ylmethyl)amÍnu [Referenční příklad 32] v 100 ml ethylacetátu se při 0°C reaguje s roztokem 40 ml methytjodidu v 150 ml ethanolu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Vysrážená pevná látka se filtruje, promyje se 10 ml ethylacetátu a potom 20 ml diethyletheru a získá se 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 224 až 225 °C.
Referenční příklad 34 (6-Fenyl-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl)acetonitril
Roztok 0,84 g kyanidu draselného v 20 ml vody se rychle přidá k míchajícímu se roztoku 1,1 g 45 trimethyl-(6-fenyl-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-ylmethyl)amoniumjodidu [Referenční příklad
33] v 20 ml dimethylformamidu a směs se 6 hodin zahřívá na 75 °C. Ochlazený roztok se zředí 100 ml vody a vysrážená pevná látka se filtruje a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 247 až 248 °C.
Referenční příklad 35 (6-Fenyl-5//-pyrrolo[2,3-ú]pyrazin-7-yl)octová kyselina
-65CZ 301751 B6
Roztok 70 mg (6-fenyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl)acetonitrilu [Referenční příklad 34] v 5 ml 10M roztoku hydroxidu draselného se 1,5 hodiny zahřívá na 100 qC. Reakční směs se nechá vychladnout, potom se zředí 25 ml vody a okyselí se na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná žlutá pevná látka se filtruje, potom se promyje vodou a suší se za získání 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 276 až 277 °C.
Referenční příklad 36 io l-Methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-1//-pynOlo[2,3-á]pyridin-2-yI]-l//~indol-5-karbaldehyd
K roztoku 500 mg l-methyl-3-[l-(toluen-4-suIfonyl)-l//-pyrrolo[2,3“Z>]pyridin-2-yl]-l//indol-5-karbonitrilu [Referenční příklad I3(c)] v 20 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře při 0°C přidá 12 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Z9skaný roztok se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě 2 hodiny. Reakční směs se potom nalije do 20 ml studeného IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině se směs zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a získá se 221 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 188 až 189 °C. MS: 430 (MFf).
Referenční příklad 37
Ethylester 3-{ 1 -methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-á]pyridin-2-yl]-l//-indol5-yl}akrylové kyseliny
60 ml Tri ethyl fosfonoacetátu se pri 0 °C přidá k suspenzi 22,4 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním v minerálním oleji) ve 3 ml dimethoxyethanu. Získaná suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 120 mg l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-py^olo[2,3-ó]pyridin-2-yl]-1//-indol-5-karbaldehydu [Referenční příklad 36] ve 2 ml dimethoxyethanu a míchání pokračuje 3 hodiny. Reakční směs se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát
30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří ve vakuu a získá se 126 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 159 až 162 °C. MS: 500 (MH+).
Referenční příklad 38 (a) Ethylester 3-{ l-methyl-3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-2-yl]-l/7indol-5-yI} propionové kyseliny
15,7 mg Palladia (10% na aktivním uhlíku) se přidá k suspenzi 100 ml ethylesteru 3-{ 1-methyl3-[ I~(toluen-4-suIfony])-l//-pynOlo[2,3-Z>]pyridin--2-yl]-l //-indol-5-yl}akrylové kyseliny [Referenční příklad 37] v 25 ml průmyslového denaturovaného ethanolu (methanolem). Získaná suspenze se míchá 16 hodin ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se potom filtruje přes lůžko z křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se potom trituruje vodou, filtruje se a získá se 92 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 280 až 282 °C. MS: 502 (MH+).
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v příkladu 38 (a) výše, ale za použití ethyl-3-[2ditnethylamino-5-(5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-ó-yl)fenyl]prop-2-enoátu (Referenční příklad
47), se připraví ethyl-3-[2-dÍmethylamino-5-(5H-pyrroÍo[2,3-ů]pyrazin-ó-yl)fenyl]propionát • 66CZ 301751 B6 ve formě oranžové gumy, která se použije přímo, bez dalšího čištění v další reakci. 'HNMR [(CD3)2SO]; δ 8,33 (1H, s); 8,17 (1H, s); 7,94 (1H, s); 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,03 (1H, s); 4,07 (2H, q, J = 7,6 Hz); 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz); 3,00 (2H, t, J = 7,1 Hz); 2,70 (6H,s); 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Referenční příklad 39
4-Methoxy-2-(5-methoxy-l//Tndol-3-yl}-l-<toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin io
Podle podobného postupu, jako je uvedeno v příkladu 18 výše, ale za použití 2-0-N-/erc-butyloxykarbonyl-5-methoxy-l//-indol-3-yl)-4-methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-lZř-pyrrolo[2,3” ů]pyridinu (Referenční příklad 40) se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé, pevné látky. HPLC (způsob A): Rt - 8,49 minut. MS: 448 (MH+).
Referenční příklad 40
2-( l-řerc-Butyloxykarbonyl-5-methoxy-1 Z/-indoI-3-yI)-4-methoxy-l -(toíuen-4-sulfony I)20 1/7-py rolo [2,3-Z>] pyridin
Míchající se roztok 0,21 ml diisopropylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu se při -70 °C, během 5 minut, v dusíkové atmosféře reaguje s 0,6 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Po 1 hodině se při -30 °C směs přidá k roztoku 280 mg
4-methoxy-l -(1 -toluen-4-sulfonyl)-l //-pyrrolo[2,3-Z>] pyridinu (Referenční příklad 41) v 10 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -25 °C. Po ohřátí na -15 °C během 1 hodiny se přidá 2,8 ml 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Po 30 minutách se reakční směs reaguje s 54 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0] a 152 mg Zerc-butylesteru 3-brom-5-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny (Referenční příklad 11 (a)) a míchá se 16 hodin při 60 °C, potom se reaguje s 30 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 25 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 15 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1.Ί, objemově) a získá se 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. TLC RF - 0,34 (ethylacetát/pentan : 1/1). HPLC (způsob
A): RT = 9,72 minut.
Referenční příklad 41
4-Methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//“pynOlo[2,3-ó]pyridin
Směs 0,77 g 4-nitro-t-(l-toluen-4-5ulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridinu [Referenční příklad 9(b)] a 25 ml suchého dimethylformamidu se reaguje s 0,17 g methoxidu sodného a míchá se 16 hodin při 50 QC. Potom se přidá dalších 0,085 g methoxidu sodného a míchání pokračuje
8 hodin a potom se dimethylformamid odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 100 ml ethylacetátu a promyje se 60 ml směsi vody a solanky 1/1. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě krémové, pevné látky. HPLC: RT = 9,73 minut. *H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,22 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,96 (2H, d, J = 9,4 Hz); 7,71 (1H, d, J = 3,5
Hz); 7,39 (2H, d, J = 9,4 Hz); 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,72 (1H, d, J = 3,5 Hz); 3,93 (3H, s); 2,30 (3H, s).
-67CZ 301751 B6
Referenční příklad 42
4-Fenyl-l //-pyrrolo[2,3-ó]pyrídin
Suspenze 1,0g l-(2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin—>on)-l//-pyrrolo[2,3-óJpyridiniumtetrafluorborátu (Referenční příklad 43) v 100 ml tetrahydrofuranu (100 ml) se reaguje s 9,6 ml 1M roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a přidá se 100 ml vody a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje třikrát ίο 100 ml chloroformu a spojené extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (99:1 objemově) a získá se 83 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. MS: 195 (ΜΗ). 'HNMR [(CD^SO]: δ 8,27 (IH, d, J = 4,1 Hz); 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,57 (3H, m); 7,48 (IH, t, J = 8,2 Hz); 7,19 (IH, d, J = 3,5 Hz); 6,60 (IH, s).
Referenční příklad 43
142,6-DÍmethyl-l,4-dihydropyridin-4-on)-ltf-pyrrolo[2,3-d]pyridiniumtetrafluoroborát
Směs 28,5 g ethyl-O-2,4,6-trimethylsulfonylacetohydroxamátu v 160 ml 70% kyseliny chloristé se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se přidá 30 ml dichlormethanu. Směs se nalije do 1 litru směsi a ledu a rychle se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 100 ml solanky a suší se nad síranem sodným. Organické extrakty se pomalu přidají k roztoku 11,8 g l//-pyrrolo[2,3-6]pyridinu ve 100 ml dichlormethanu. Po filtraci se získá l-amino-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridinium-2,4,6-trimethylfenylsulfonát, který se použije přímo v dalším kroku.
Směs 16,6 g l-amino-l//-pyrrolo[2,3-/)]pyridinium-2,4,6-trimethylfenylsulfonátu a 8,8 g
3o 3-acetyl-6-methyl-2//-pyran-2,4(3//)-dionu ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá 4 hodiny za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 30 ml ethanolu a zředí se 30 ml 54% (objemově) roztoku tetrafluoroborité kyseliny v diethyletheru a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po filtraci se získá 15,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 247 až 248 °C. ]H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,24 (IH, d, J = 7,5 Hz); 9,13 (IH, d, J - 7,5 Hz); 8,08 (IH, d, J = 4,2 Hz); 7,93 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,22 (1H, d, J = 4,2 Hz); 6,83 (2H, s); 1,96 (6H, s).
Referenční příklad 44 (a) Dimethylester 3-[6~(4-terc-buty1fenyl-5Jř/-pynOlo[2,3-á]pyrazin™7-yl]propion-l, 1-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 1,3 g dimethylmalonátu rozpuštěného v 30 ml N-methylpyrrolidinonu se při 0°C v dusíkové atmosféře přidá 0,39 g hydridu sodného. Po 10 minutách se přidá roztok 1,12 g [6-(>/í?řc-butylfenyl“5//-pynOlo[2,3-£]pyrazin-7-yl]inethyltrimethylamonÍumjodÍdu [Referenční příklad 45(a)]. reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a nechá se míchat 3 hodiny. Reakční směs se nalije do 200 ml vody a třikrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu, Spojené organické frakce se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash kolo50 nové chromatografie za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. *H NMR (CDCI3): δ 9,48 (IH, s); 8,42 (IH, s); 8,16 (IH, s); 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz); 7,58 (2H, d, J= 9,0 Hz); 4,45 (IH, t, J - 8,2 Hz); 3,63 (2H, d, J - 8,2 Hz); 3,58 (6H, s); 1,40 (9H, s).
-68CZ 301751 B6 (b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44(a) výše, ale za použití [6^441-methyl)ethoxy)fenyl-5tf-pyrrolo[2,3_ó]pyrazÍn-7-yl]methyltrimethytamoniumjodidu [Referenční příklad 45(b)], se připraví dimethy 1-3-(6^4^ 1-methy l)ethoxyfeny l)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7_yl]propÍon-l,l-dikarboxylát ve formě béžové, pevné látky. MS: 398 (MH+).
'H NMR [CDCb]: δ 10,1 (široký s, IH); 8,41 (d, IH, J = 2,3 Hz); 8,16 (d, IH, J = 2,3 Hz); 7,62 (d, 2H, J = 8,21 Hz); 7,03 (d, 2H, J = 8,20 Hz); 4,64 (m, IH); 4,45 (t, IH); 3,78 (d, IH); 3,60 (s, 6H); 1,41 (d, 6H,J = 4,41 Hz).
(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44(a) výše, ale za použití i o [6-(4-fluorfenyl)-5//-pyrroÍo[2,3-6]pyrazin-7-yIJmethyltrimethylamoniumjodidu [Referenční příklad 45 (c)], se připraví dimethyl-3-[6-(4-fluorfenyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]propion-l,l-dikarboxylát ve formě bělavé, pevné látky. NMR DMSO 12,2 (s, IH); 8,4 (d, IH), 8,2 (d, IH), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 4,4 (t, IH), 3,7 (s, 6H), 3,6 (d, 2H). MS: 357 (MH).
(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44(a) výše, ale za použití [6-(4-methoxyfenyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodidu [Referenční příklad 45 (d)], se připraví dimethyl-3-[6-(4-methoxyfenyl)-5//-pynOlo[2,3-6]pyrazin7-yl]propion-l,l-dikarboxylát ve formě bělavé, pevné látky. MS: 369 (MH+).
Referenční příklad 45 (a) [6-(4-Zerc-Butylfenyl-5//-pynOlo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodid
K roztoku 0,8 g [644-terc-butylfenyl-5tf_pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [Referenční příklad 46(a)] v 50 ml tetrahydrofiiranu se v dusíkové atmosféře při 40 °C přidá 4,5 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 4 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odpaří s 30 ml toluenu a suší se ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu, která se použije okamžitě v další reakci bez dalšího čištění.
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) výše, ale za použití 6-(4-(l-methyl)ethoxy)fenyl-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [Referenční příklad 46(b)], se připraví [6-(4-( 1-methyl)ethoxy)fenyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodid ve formě béžové, pevné látky, která se použije okamžitě v další reakcí bez dalšího čištění.
(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) výše, ale za použití [6-(4-fluorfenyl-5//-pyrroIo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyldÍmethylaminu [Referenční příklad 46(c)], se připraví 6-(4-fluorfěnyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamonium40 jodid ve formě žluté, pevné látky. *HNMR [(CD3)2SO]: 5 13,0 (s, IH), 8,5 (d, IH), 8,4 (d, IH), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,9 (s, 9H). MS: 285 (MH).
(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) výše, ale za použití [6-(4-methoxyfenyl-5//-pyrrolo[2,3-ó]pyrazin-7_yl]methyIdÍmethylamÍnu [Referenční příklad
46 (d)], se připraví 6-(4-methoxyfenyl)-5//-pyiTolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyltrimethyl· amoniumjodid ve formě bělavé, pevné látky. MS: 297 (MH+).
Referenční příklad 46 50 (a) [644-fó>r-Butylfenyl-5/ž-pyreolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin
K 15 ml 2M roztoku dímethylaminu v tetrahydrofuranu a 0,45 ml kyseliny octové se při 0 °C přidá 2,25 ml 40% vodného roztoku kyseliny octové. Reakční směs se míchá 10 minut. Přidá se roztok 6,9 g 6-{4-/m?-butylfenyl)-56/-pyrrolo[2,3-6]pyrazinu [Příklad l(w)] v 400 ml tetra-69CZ 301751 B6 hydrofuranu a reakční směs se nechá míchat pres noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 1N roztokem hydroxidu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí tetrahydrofuranu a methanolu (1:1, objemově) a získá se 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. MS: 309 (MH+), HPLC (způsob A): RT = 1,93 minut.
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 4ó(a) výše, ale za použití [ 6-( 4-( 1-methy l)ethoxyfenyl]-5//-pyrrolo[2,3-6 lpyrazinu [příklad l(aa)], se připraví 6-(4-(1methyl)ethoxyfenyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyldimethy lamin ve formě béžové, io pevné látky.
(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 46(a) výše, ale za použití 6-(4-fluorfenyl]-5//-pyiTolo[2,3-6]pyrazÍnu [příklad 1(ae)], se připraví [6-(4-fluorfenyl-5//pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin ve formě bělavé, pevné látky. Ή NMR [CD3)2SO]: δ 12,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 2,9 (s, 6H). MS: 270 (MH+).
(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44(a) výše, ale za použití 6-(4-methoxyfenyl)-5/ř-pyrrolo[2,3-6]pyrazínu [příklad l(af)], se připraví [6-(4-methoxy20 fenyl-5/í-pyrrolo[2,3-6]pyrazin-7-yI]methyldimethylamin ve formě bělavé, pevné látky. MS: 282 (MH+).
Referenční příklad 47
Ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5/ř-pynOlo[2,3-6]pyrazin-6-yl)fenyl]prop“2-enoát
K roztoku 0,1 g 6-{4-amino-3-brom)fenyl)-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazinu [Referenční příklad 48] v 10 ml dimethylformamidu se ve Schlenkově baňce přidá 0,25 ml ethylakrylátu, 0,05 g octanu palladnatého, 0,07 g tris-(2-methylfenyl)fosfinu a 0,8 g tributylaminu. Baňka se uzavře a zahřívá se 24 hodin na 95 °C a potom se nechá 24 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přidáním 150 ml vody a extrahuje se 100 ml ethylacetátu, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření ve vakuu se získaná oranžová guma trituruje toluenem a získá se 0,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové, pevné látky. TLC: RF = 0,46 (ethylacetát). ‘HNMR [CD,ESO]: δ 12,40 (1H, s); 8,38 (1H, s); 8,34 (1H, s); 8,02 (1H, d, J = 8,6Hz); 7,89 (1H, d, J = 16,5 Hz); 7,22 (1H, d, J= 8,6 Hz); 7,19 (1H, s); 6.81 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz); 2,78 (6H, s); 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Referenční příklad 48
6-(3-Brom-4-dimethylamino)fenyl-5//-pyrrolo[2,3-6]pyrazin
K míchajícímu se roztoku 2,19 g 4~(dimethylamino)benzonitrilu v 15 ml chloroformu se během
45 minut přikape 1,2 ml pyridinu a roztok 0,75 ml bromu v 15 ml chloroformu. Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 minut. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodou, solankou a odpaří se za získání 3-brom^4-dimethylaminobenzonÍtrilu ve formě žlutého oleje, který se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu. Mezitím se míchající se roztok 2,7 ml diisopropylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu reaguje 30 minut, při -15 °C v dusíkové atmosféře se
7,70 ml 2,5M roztoku n—butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Po minutách se směs 15 minut reaguje s 1,21 g methylpyrazinu a potom se míchá 1 hodinu, Během 1 hodiny se při teplotě nižší než -10 °C přidá roztok 3-broirM—(dimethylamino)benzonitrilu. Reakční směs se nechá 2 hodiny ohřívat na teplotu místnosti, potom se nechá stát přes noc, zahřeje se s 10 ml vody. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a získaná směs se reaguje se směsí vody a ethylacetátu (1/1, objemově) a směs se míchá 15 minut. Získaná sraženina se
-70CZ 301751 B6 odfiltruje a důkladně se promyje směsí vody a ethylacetátu 1/1 (objemově) a získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. TLC: RF ~ 0,41 (ethylacetát).
Referenční příklad 49
6-(3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy)fenyl-5/ř-pyrrolo[2,3-6]pyrazin
Míchající se roztok 3,6 ml diisopropylaminu v 133 ml tetrahydrofuranu se při -15 °C v dusíkové io atmosféře reaguje s 11,21 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Po 30 minutách míchání se směs reaguje 15 minut s 2,04 g methylpyrazinu a potom se 1 hodinu reaguje s roztokem 5,7 g 3-férc-butyldimethylsilyloxy-4-methoxybenzonitrilu (Referenční příklad 50) v 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Reakční směs se nechá 2 hodiny ohřívat na teplotu místnosti, potom se nechá stát přes noc a reaguje se s 10 ml vody, Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a získaná směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (32:1, objemově) a získá se 1,62 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé, pevné látky, která se použije přímo v dalším kroku. 'H NMR [(CD,hSO]: δ 8,12 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,33 (1H, s); 6,93 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,84 (1H, s); 3,63 (3H, s); 0,82 (9H, s); 0,01 (6H, s).
Referenční příklad 50
3-/erc-ButyIdimethylsilyloxy-4-methoxy)benzonitril
Roztok 10,0 g iso-vanilíinu ve 100 ml dimethylformamidu se reaguje s 9,14 g hydrochloridu hydroxylaminu a zahřívá se 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Vodná frakce se extrahují ethylacetátem a spojené organické frakce se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se hnědá pevná látka, která se rozpustí v 200 ml tetrahydrofuranu. Po reakci s 2,8 g hydridu sodného se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok 10,9 g Zerc-butyldimethylsilylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá v dusíkové atmosféře přes noc. Směs se extrahuje mezi vodu a diethylether. Organické extrakty se suší nad síranem sodným, odpaří se ve vakuu a čistí se pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a dichlormethanu (1:3, objemově) za získání 14,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který se použije okamžitě při další reakci. !HNMR [(CD3)2SO]: δ 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,11 (1H, s); 7,01 (1H, s); 3,70 (3H, s); 0,81 (9H, s); 0,01 (6H, s).
Referenční příklad 51
4-( 1 -Methyl)ethoxybenzonitril
Roztok 1 g 4-kyanobenzenu v 10 ml hexamethylentetraminu se míchá při teplotě místnosti do rozpouštění. Během 30 minut se při teplotě místnosti přidá 2,7 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Prikape se 5,71 g 1-methylethyljodidu a získaný roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom se nalije do 30 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí vodou, potom solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (1:1, objemově) a získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. MS: 162 (MH+). Ή NMR (CD3)2SO: δ: 7,58 (d, 2H, J = 8,12 Hz); 6,84 (d, 2H,
J = 8,12 Hz); 4,62 (m, 1H); 1,38 (d, 6H, J = 5,4 Hz).
-71CZ 301751 B6
Referenční příklad 52 l//-5-Kyano-l-methyl-2-(methylthio)imidazol
Roztok 0,76 g l/7-l-methyl-2-(metliylthio)imídazol-5-karboxaldehydu [Referenční příklad
53(a)] v 15 ml dimethylformamidu se reaguje s 0,68 g hydrochloridu hydroxylaminu. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem a nalije se do vody. Přidá se ethylacetát a organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání io 0,47 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. Teplota tání 115 °C. MS: 154 (MH*).
Referenční příklad 53 (a) ltf-l-Methyl-2“(methylthio)imidazoI-5-karboxaldehyd
Míchající se roztok 8,1 g 1/7-1-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-ylmethanoIu [Referenční příklad 54] a 28,97 g oxidu manganičitého ve 160 ml dichlormethanu se 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes křemelinu. Dichlormethan se odpaří a získá se 6,61 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky, která se použije okamžitě při další reakci.
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 53(a) výše, ale za použití l-methyl-5-fenylpyrazol-3-ylmethanolu [Referenční příklad 66], se připraví 1 -methy 1-5-fenylpyrazol-3-karbaldehyd, teploto tání 106 až 108 °C.
Referenční příklad 54
1H- l-Methyl-2-(methylthio)imidazol-5-y Imethanol
K míchající se suspenzi 5 g 17/-1 -methyl-2-(thio)imidazol-5-yimethanolu [Referenční příklad 55] v 500 ml methanolu se při teplotě místnosti přikape 36 ml IN roztoku hydroxidu sodného.
Suspenze se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Přikape se methyljodid a míchání pokračuje 12 hodin. Odpaří se methanol a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a přidá se voda. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se krystalizuje z etheru a získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 51 °C.
Referenční příklad 55 l//-l-Methyl-2-(thio)imidazol~5-ylmethanol
Směs 12,8 g dimeru dihydroxyacetonu, 20,7 g thiokyanátu draselného a 12,4 g methylaminu se přidá k roztoku 16 ml kyseliny octové a 100 ml butanolu. Získaná bílá směs se míchá 70 hodin, potom se suspenduje v 50 ml vody a filtruje se. Pevná látka se promyje 60 ml vody, potom 60 ml diethyletheru a suší se ve vakuu a získá se 16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 204 °C.
Referenční příklad 56 (a) 3-Kyano-l-methyl-l 77-indazol
-72CZ 30175Ϊ Bó
0,37 g Hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) se v dusíkové atmosféře, při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,20 g 3-kyano-l/í-indazolu (Referenční příklad 57) v 30 ml dimethylformamidu. Směs se nechá míchat 1 hodinu a potom se reaguje s 0,85 ml methyljodidu a míchání pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se potom nalije do 15 ml ledové vody. Vy srážená pevná látka se filtruje, potom se promyje vodou a suší se za získání 0,80 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové, pevné látky o teplotě tání 73 °C. *H NMR f(CD3)2SOJ: 7,91 (m, 2H); 7,60 (t, IH); 7,42 (t, IH); 4,21 (s, 3H).
ío (b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 56(a) výše, ale za použití
3-kvano-4-feny 1-1//-pyrrol u [Referenční příklad 58], se připraví 3-kyano- 1-methy 1-4-fenyl1//-pyrrol.
Referenční příklad 57 3-Kyano-I //-indazol
Roztok 0,5 g o-aminobenzylkyanidu v 9,6 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, se reaguje s 3,85 ml IN roztoku dusitanu sodného. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se reakční směs filtruje. Pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 0,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C. *HNMR [(CD3)2SO]: δ 7,89 (d, IH, J = 7,7 Hz); 7,76 (d, IH, J = 7,9 Hz); 7,48 (t, IH); 7,41 (t, IH).
Referenční příklad 58
3- Kyano4“feny I-1 //-pyrrol
Roztok 16,53 g cinnamonitrilu a 25 g (para-toluensulfonyl)methylisokyanidu ve 450 ml směsi etheru a dimethylsulfoxidu (450 ml, 2:1) se přikape k míchající se suspenzi 6,14 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 50 ml etheru. Probíhá exotermní reakce. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se přidá 500 ml vody a směs se extrahuje třikrát 250 ml etheru. Spojené extrakty se promyjí solankou, potom se suší nad síranem hořečna35 tým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí filtrační chromatografie na lůžku ze silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1 1, 1:4, objemově) a potom směsí ethylacetátu a pentanu (2 1,2:3, objemově). Frakce obsahující požadovanou látku se odpaří a zbytek se za míchání suspenduje v 500 ml pentanu a filtruje se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C. MS: 167 (MH-).
Referenční příklad 59
4- Pyraziny 1-1 -buten
Roztok diisopropylamidu lithného [připravený při -35 °C ze 100 ml 2,5M butyllithía v hexanu a 25,3 g diisopropylaminu] se při -20 °C reaguje s roztokem 23,5 g 2-methylpyrazinu v 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při -20 °C, potom se ochladí na -78 °C a reaguje se s roztokem 30,8 g allylbromidu v 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě 2 hodiny, potom se nechá přes noc a reaguje se s 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom s 200 ml vody. Směs se potom dvakrát extrahuje 200 ml etheru. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se destiluje za získání 22 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 70 °C/0,13 kPa.
-73CZ 301751 B6
Referenční příklad 60
2- [5-(pyridin“4-yl)“l-methyl-l//-indol-3-yl]-l-(toluen--4-sulfonyl)™l//-pyiTolo[2,3-á]5 pyridin
Směs 1,7 g 2-[5-(l-benzyloxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l-methyl-l//-indol3- yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-Z)]pyridinu (Referenční příklad 61), 53 ml ethanolu a 0,35 g palladia na uhlí se míchá 4 hodiny v přítomnosti vodíku a potom se nechá stát přes noc ío při teplotě místnosti. Po dalším dni se přidá 0,18 g 10% palladia na uhlí a míchání v přítomnosti vodíku pokračuje dalších 8 hodin. Po 4 dnech stání při teplotě místnosti se směs filtruje pres Hyflo a filtrační lůžko se promyje ethanolem. Spojené filtráty se reagují s 0,35 g palladia na uhlí a směs se míchá v přítomnosti vodíku. Směs se filtruje přes Hyflo a filtrační lůžko se promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se Čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (4:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé, pevné látky o teplotě tání 82 až 85 °C.
Referenční příklad 61
2-(5-( 1 -benzy loxykarbony 1-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4~y 1)-1 -methyl-1H- i ndo 1-3-y 1 ]-1 (toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridin
Směs 2 g benzyl-143,6-dihydro-4-<4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dÍoxaboroIan-2-yl](27/)pyridin25 karboxylátu (připraveného podle postupu popsaného v P. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, strany 3705-3708), 0,25 g dichloro[t,l -bis(dífenylfosfino)ferrocen]palladnatého komplexu a 2,42 g uhličitanu draselného se v dusíkové atmosféře reaguje s roztokem 1,6 g l-methyl-3-[l(toluen^-sulfonyl)-l/ř-pyrrolo[2,3-d]pyridÍn-2-yl]-l//-Índol-5-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [Referenční příklad 18(a)] v 76 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá 4 hodiny na 80 °C (podle TLC je stále přítomna výchozí látka), potom se reaguje s dalšími 0,15 g 1 -methyl-3-[ 1 -(toluen-4-sulfony I)-1 //-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-y I]-1 Z/-indol-5-y lesteru trifluormethansulfonové kyseliny, potom se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a nechá se pres noc při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,15 g 1 -methyI—3—[1 -(toluen—4sulfonyl)—1//—pyrrolo[2,3—Z>]pyridin—2—yl]—17/—indol—5—ylesteru trifluormethansulfonové kyseli35 ny [Referenční příklad 18(a)] a směs se zahřívá další 4 hodiny pod zpětným chladičem a odpaří se. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetat a vodu a vodná vrstva se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé, viskózní kapaliny, která se dále použije bez čištění.
Referenční příklad 62 (a) 2-Jod-l-(toIuen-4-sulfonyl)-ltf-pyrrolo[2,3-ó]pyridin^-karbonitril
Míchající se roztok 0,38 ml diisopropylaminu v 7 ml tetrahydrofuranu se při -70 °C, v dusíkové atmosféře reaguje 5 minut s 1,6 ml 2,5M roztoku n—butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Po 20 minutách míchání se směs při -70 °C přidá k roztoku 0,65 g
Htoluen-4~sulfonyÍ}-l//-pynOlo[2,3~ó]pyridin-4-karbonitriIu (Referenční příklad 63) v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 45 minut při -70 °C. Při -70 °C se potom přidá roztok 0,9 g jodu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá 1 hodinu ohřívat na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin, potom se reaguje s 10 ml vody. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi 75 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Nerozpustná látka se filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a získá se 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné
-74CZ 301751 Bó látky. Filtrát se oddělí a organická fáze se postupně promyje dvakrát 30 ml nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného, 30 ml vody a 30 ml solanky, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se trituruje diethyletherem a získá se 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémové, pevné látky. TLC Rf = 0,43 (ethylacetát/heptan 1:1). MS: 424 (MH*).
(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) výše, ale za použití
4-chlor-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridinu [Referenční příklad 9(c)], se připraví
4- chlor-2-jod-l^toluen-4-sulfonylH//-pyrrolo[2,3-á]pyridÍn ve formě bělavé pěny. MS: 432 (ΜΗ). ‘H NMR (CDClj): δ 8,25 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 2,4 io (s, 3H) (c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) výše, ale za použití
5- feny 1-1 -{toluen^f-sulfonyl)-lZř-pyrrolo[2,3-£]pyridinu [Referenční příklad 67], se připraví 2-jod-5--fenyl-Wtoluen-4-sulfonyl)^l//-pyrroto[2,3-ó]pyridin ve formě světle hnědé, pevné látky.
(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) výše, ale za použití 4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl>-l//-pyrroIo[2,3-/>]pyridinu [Referenční příklad 9(e)], se připraví 2-jod-<-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pynOlo[2,3-ó]pyridin ve formě bílé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. ‘H NMR [(CD3)2SO: δ 8,43 (1H, d, J = 4,5 Hz); 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,98 (1H, d, J = 4,5 Hz); 7,69 (2H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz); 7,56 (2H, tt, J = 7,2, 1,9 Hz); 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,42 (1H, d, J = 5,0 Hz); 6,92 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Referenční příklad 63 l-(Toluen-í>sulfonyl)-l//-pyrrolo[2,3“ó]pyridin-4-karbonitril
Směs 5,0 g l-(2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin->on)-l//-pyrrolo[2,3-d]pyridiniumtetrafluor30 borátu (Referenční příklad 43) a 80 ml vody se reaguje s 25 ml nasyceného vodného roztoku kyanidu draselného a míchá se 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se roztok 2,9 g toluen^Tsulfonylchloridu ve 100 ml toluenu, roztok 4,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody a 0,05 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes křemelinu a extrahuje se. Vodná fáze se třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí 50 ml vody, 50 ml solanky, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (3/7, objemově) a získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky, TLC: Rp = 0,60 (ethylacetát/heptan 3:7); ‘HNMR [(CD3)2SO]: δ 8,54 (IH, d, J = 4,7 Hz); 8,08 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,95 (1H, d, J = 3,6 Hz); 7,44 (1H, d, J = 4,3 Hz); 7,31 (2H, d, J= 8,2 Hz); 6,82 (1H, d, J = 3,3 Hz); 2,39 (3H, s); a 0,13 g l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-^karbonitrilu ve formě bílé, pevné látky, TLC RF = 0,24 (ethylacetát/heptan 3:7); ‘HNMR [(CDghSO]: δ 10,19 (1H, s); 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz); 7,59 (1H, m); 7,40 (1H, d, J = 4,6Hz), 6,78 (1H, m).
Referenční příklad 64
4-Chlor-l/ř-pyrrolo[2,3-ó]pyridin
10,0 g l//-Pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-N-oxidu (Referenční příklad 65) v 75 ml oxidchloridu fosforečného se 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přebytek oxidchloridu fosforečného se odpaří a zbytek se převede do vody a roztok se zalkalizuje na pH 8 až 9 a vznikající sraženina se filtruje a suší se na vzduchu a získá se 10,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bělavé, pevné látky. MS: 152 (MH*). ‘HNMR (CDC13): δ 8,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H).
-75CZ 301751 B6
Referenční příklad 65 //-PynOlo[2,3-ů]pyridin-7-oxid
Roztok 224,3 g 3-chlorperbenzoové kyseliny v 1500 ml dichlormethanu se ochladí na 0°C. K tomuto roztoku se bčhem 30 minut přikape 59,1 g l//-pyrrolo[2,3-ů]pyridinu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zředí se 1500 ml methanolu a reaguje se s 300 ml 10% uhličitanu draselného ve vodě. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří do sucha, ío Zbytek se čistí pomocí chromatografie na neutrální alumině za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 47,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé, pevné látky.
MS: 135 (ΜΗ*). ‘H NMR (CDC1,: δ 13,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,55 (d, 1H).
Referenční příklad 66 l~Methyl-5-fenylpyrazol-3-ylmethanol
Míchající se suspenze 1,28 g tetrahydridoboritanu sodného v 80 ml suchého tetrahydrofuranu se reaguje s 1,88 g chloridu vápenatého. Směs se míchá 1 hodinu a potom se reaguje s roztokem 5,2 g l-methyl-5-fenylpyrazol-3-ylkarboxylátu (připraveného podle postupu popsaného v Martins a kol., J. Heterocycl, Chem. (1999), 36(1), 217 až 220) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 3 dnech míchání při teplotě místnosti a 8 hodinách varu pod zpětným chladičem se směs reaguje s 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se odpaří a odstraní se tak organická rozpouštědla a potom se třikrát extrahuje 140 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se promyjí vodou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 95 až 99 ŮC.
Referenční příklad 67
5-feny 1-1 -(to luen-4-sulfonyl)-l //-pyrrolo [2,3 -ů] pyridin
Směs 1,74 g fenylboronové kyseliny, 5g 5-bromo-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pynOlo[2,3-á]pyridinu [referenční příklad 9(d)], 0,49 g tetrakis(trifenylfosfín)palladia[0] a 133 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 266 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtruje přes Hyflo a odpaří se. Zbytek se extrahuje mezi 50 ml ethylacetátu a 25 mmol vody a potom se vodná vrstva extrahuje 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 25 ml vody, potom 20 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a etheru (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 151 až 152 °C. MS: 335 (MH*).
Postupy in vitro testů
A. In vitro testovací postupy na Syk
1. Inhibiční účinky sloučenin vzhledem k Syk kináze
Inhibiční účinky sloučeniny vzhledem k Syk kináze se určí za použití časově rozlišeného fluorescenčního testu.
-76CZ 301751 Bó
Katalytická doména Syk kinázy (zbytky A340-N635) se exprimuje jako fúzní protein v buňkách kvasinek a purifíkuje se do homogenní fáze. Aktivita kinázy se určí v 50mM Tris-HCl pufru o pH 7,0 obsahujícím 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 5mM MnCl2, ΙμΜ adenosintrifosfátu a ΙΟμΜ syntetického peptidu Biotin4P-alanin)3-DEEDYEIPP-NH2. Enzymatické reakce se ukončí při5 dáním pufru obsahujícího 0,4M KF, 133mM EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová), pH 7,0, obsahujícího konjugát streptavidin-XL665 a monoklonální fosfospecifickou protilátku konjugovanou k europiumkryptátu (Eu-K). Vlastnosti dvou fluoroforů, XL-665 a EU-K, jsou uvedeny vG. Mathis a kol., Anticancer Research, 1997, 17, strany 3011-3014. Specifický dlouhodobý signál XL-665, produkovaný pouze pokud je syntetický protein fosforylován Syk, se měří na io analytickém zařízení Packard Discovery Microplate. Inhibice aktivity Syk sloučeninami podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity dosažené v nepřítomnosti testovaných sloučenin. Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu Syk při ICjo v rozmezí 100 μΜ až 10 nM. Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu Syk při ICSO v rozmezí 100 až 10 nM.
2. Antigenem vyvolaná degranulace buněk bosofilní leukémie u krys (RBL) měřená prostřednictvím uvolňování [3H] 5-hydroxytryptaminu (serotoninu)
2.1 Kultivace buněk, značení buněk RBL-2H3 a test vlastností
Na každou 24jamkovou kultivační destičku, která se má použít, se promyje 6 x 106 buněk RBL-2H3 buněk a resuspendují se v 15 ml DMEM-10 obsahujícím 25 μΐ lmCi/ml [3H]-serotoninu (konečná koncentrace 0,5 μθ/ιτι1) a 1 μg/ml (15 ml) anti-DNP IgE (DNP znamená dinitrofenol). Do každé jamky 24jamkové mikrotitrační destičky se přidá 0,5 ml buněčné suspenze. Buňky se inkubují 2 dny při 37 °C, dokud se nedosáhne konfluence. Médium se v každé jamce opatrně promíchá a buňky se potom promyjí testovým pufrem. Potom se ve trojím opakování do jamky přidá konečný objem 200 ml testového pufru (+ nebo - testované sloučeniny ve vhodné koncentraci). Do každé jamky (kromě kontrolních jamek, tj. jamek pro měření spontánního uvolnění [3H]-serotoninu v nepřítomnosti receptoru zesítění) se potom přidá 100 ng/ml
DNP (antigen). Buňky se potom inkubují 30 minut při 37 °C a reakce se ukončí převedením 100 μΐ supematantu z každého vzorku do kapalinové scintilační mikrotitrační destičky umístěné na ledu. Potom se do každé jamky mikrotitrační destičky přidá 200 μΐ činidla scintillant-40 a destičky se odečítá na zařízení Topcount Liquid Scintillation Counter.
2.2 Výpočet výsledků (i) Pro každou skupinu jamek v trojím opakování se vypočte průměr ± směrodatná odchylka průměru, (ii) Maximální odezvu měly jamky s pozitivní kontrolou obsahující antigen (10 ng/ml), ale neobsahující sloučeninu.
(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky neobsahující ani antigen, ani sloučeninu.
(iv) Za použití těchto hodnot jako maximálních (100 %) a minimálních (0 %) hodnot se údaje normalizovaly za získání procentuální maximální odezvy.
(v) Vynesla se křivka odezvy na dávku a vypočítaly se hodnoty IC50 pro příslušné sloučeniny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují antigenem vyvolanou degranulaci buněk bosofilní leukémie u krys (RBL) při EC5o v rozmezí 100 μΜ až 0,01 μΜ.
-77CZ 301751 B6
B. In vitro postup testu na KDR
1. Inhibičnt účinky sloučenin na KDR
Inhibiční účinky sloučenin na KDR-substrátový fosfory lační test se určily za použití testu „flashplate“ (96jamková mikrotitrační destička, New England Nuclear).
Cytoplasmatická doména humánního enzymu se klonovala jako fúze s glutathion-S-transferázou (GST) do pFastBac-GST značeného (čtecí rámec) B baculovirového expresního vektoru. Protein io se exprimoval v buňkách SF21 a purifikoval se do 60% homogenity.
Aktivita kinázy se určila v 20mM sodné soli 4-morfolin propan su lionové kyseliny, lOmM MgCI2, lOmM MnCI2, lmM Dithiothreitolu, 2,5mM ethylen glykol-b i s(beta-aminoethylether)Ν,Ν'-tetraoctové kyselině, lOmM β-glycerolfosfátu, pH 7,2 obsahujícím 10 mM MgCl2,
100 μΜ Na3VO4, 1 mM NaF. 10 μΐ sloučeniny se při 4 °C přidá k 70μ1 kinázového pufřu obsahujícího lOOng enzymu receptoru kinázové domény (KDR). Reakce se zahájí přidáním 20 μΐ roztoku obsahujícího 20pg substrátu (SH2-SH3 fragment PLCy exprimovaný jako GST fúzní protein), 2pCÍ y°P[ATP] a 2μΜ studeného ATP. Po 1 hodině inkubace při 37 °C se reakce ukončí přidáním 1 objemu (100 μΐ) 200mM EDTA. Testový pufr se potom vylije a jamky se promyjí třikrát 300 μΐ solného roztoku pufrovaného fosfátem (PBS). U každé jamky se měří radioaktivita za použití zařízení Packard Model Top Count NXT.
Signál pozadí se odvodí ze čtyřnásobného měření radioaktivity v jamkách obsahujících radioaktivní ATP a substrát samotný v kinázovém pufru.
Kontrolní aktivita se odvodí měření radioaktivity v jamkách obsahujících úplný testový kokteil (γ33Ρ-[ΑΤΡ], KDR a PLCg substrát) v nepřítomnosti testované sloučeniny.
Inhibice aktivity KDR sloučeninou podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny.
Do každé destičky se ve čtyřnásobném provedení pridáSU5614 ΙμΜ (Calbiochem) jako kontrola inhibice.
Hodnoty IC50 se pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu vypočtou vynesením křivky odezvy na dávku. Hodnoty IC5o odpovídají koncentrací sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která vyvolá 50% inhibici aktivity kinázy.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu KDR při IC5O v rozmezí
100 až 0,3 μΜ.
2. Buněčná aktivita na buňkách endotelu
2.1 Inhibice proliferace humánních dermálních mikrovaskulámích buněk endotelu (HDMEC) závislé na vaskulámím endotelovém růstovém faktoru (VEGF)
Anti-KDR aktivita molekul podle předkládaného vynálezu se hodnotí pomocí absorpce [14C]-thymidinu do HDMEC (humánních dermálních mikrovaskulámích buněk endotelu) jako odezva na VEGF.
HDMEC (Promocell, pasáž 5 až 7) se ve dni 1 naočkují do 100 μΐ při 5,000 buněk na jamku v 96jamkových destičkách Cytostar (Amersham) předem potažených vazebným faktorem („Attachment factor“, AF, Cascad Biologics) při 37 °C, v 5% CO2. Ve dní 2 se úplné kultivační médium (bazalní médium doplněné 5% fetálním bovinním sérem (FCS) a koktejlem růstových
-78CZ 301751 Bó faktorů) nahradí minimálním médiem (bazální médium doplněné 5% FCS) a buňky se inkubují dalších 24 hodin. Ve dni 3 se médium nahradí 200 μΐ čerstvého minimálního média doplněného nebo nedoplněného 100 ng/ml VEGF (R&D System) a obsahujícího nebo neobsahujícího sloučeninu podle předkládaného vynálezu a 0,lpCi [14C]-thymÍdinu. Buňky se 4 dny inkubují při 37 °C v 5% CO2. Absorpce [14C]-thymidinu se potom kvantifikuje pomocí odečtení radioaktivity. Testy se provádějí v trojnásobném provedení. Konečná koncentrace DMSO při testu je 0,1 %. Procentuální inhibice se vypočte jako [cpm(+VEGF) - cpm(+VEGF + cpd) Zcpm(+vEGF) - cpni(BM5%FCS)]x100· Zkratka cpm znamená rozpady za minutu (counts per minuté).
io 2.2 Vliv molekul na HDMEC růst nezávislý na VEGF:
HDMEC (5,000 buněk na jamku) se ve dni 1 naočkuje do úplného média (CM) v 96jamkových destičkách Cytostar (Amersham) předem potažených vazebným faktorem (AF, Cascad Biologics) při 37 °C, v 5% CO2. Úplné médium se potom odstraní a buňky se inkubují v 200 μΐ úplného média obsahujícího molekuly podle předkládaného vynálezu a [14C]-thymidin (0,1 pCi). Absorpce [l4C]-thymidinu se kvantifikuje za použití zařízení Wallac betaplate po 3 dnech inkubace. Procentuální inhibice se vypočte podle následujícího vzorce: [cpm(cm) - cpm (Cm + cpd) / cpmíCMjxlOO.
C. In vitro test na Aurora2
1. Inhibiční účinky sloučenin na kinázu Aurora2
Inhibiční účinky sloučenin na kinázu Aurora2 se určí za použití nikl-chelátového radioaktivního „flashplate“ testu.
N-koncově His-značená rekombinantní Aurora2 o plné délce se exprimuje v E.coli a purifikuje se téměř do homogenity.
N-koncově His-značený NuMA (jaderný protein, který se asociuje smitotickým aparátem) C-koncový fragment (Q1687-H2101) se exprimuje v E.coli, purifikuje se pomocí nikl-chelátové chromatografie a použije se jako substrát při testu kinázy Aurora2. Pro určení aktivity kinázy se NuMA substrát čerstvě ekvilibruje v kinázovém pufru (50 mM Trís-HCl, pH 7,5, 50 mM NaCI, 10 mM MgCl2) doplněném 10 % (objemově) glycerolu a 0,05% (hmotn./obj.) NP40 pomocí chromatografie na koloně Pharmacia PD10.
Aktivita kinázy Aurora 2 se měří na nikl-chelátové destičce „flashplate“ (New England Nuclear, model SMP107). Každá jamka obsahuje 100 μΐ následujícího roztoku: 0,02 μΜ Aurora2; 0,5 μΜ NuMAsubstrátu; 1 μΜ ATP doplněného 0,5 pCi[y-33P]-ATP. Roztoky se inkubují 30 minut při
3 7 °C. Testový pufr se potom vylije a jamky se promyjí dvakrát 300 μΐ kinázového pufru. Radioaktivita se měří v každé jamce za použití zařízení Packard Model Top Count NXT.
Signál pozadí se odvodí změření radioaktivity v dvojnásobném provedení v jamkách obsahujících radioaktivní ATP samotný v kinázovém pufru zpracovaném stejným způsobem, jako jiné vzorky. Kontrolní aktivita se odvodí z měření radioaktivity v dvojnásobném provedení v jamkách obsahujících úplný testovaný kokteil (ATP, AuroraŽ a NuMA substrát) v nepřítomnosti testované sloučeniny.
Inhibice aktivity Aurora2 sloučeninou podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny. Do každé destičky se jako kontrola inhibice přidá staurosporin.
-79CZ 301751 B6
Hodnoty IC50 se pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu vypočtou vynesením křivky odezvy na dávku. Hodnoty IC50 odpovídají koncentraci sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která vyvolá 50% inhibici aktivity kinázy.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu Aurpra2 při IC5O v rozmezí 100 až 0,3 μΜ.
C. In vitro postup testu na FAK
1. Inhibiční účinky sloučenin na FAK
Inhibiční účinky sloučenin na FAK kinázu - autofosforylační test - se určí za použití časově rozlišeného fluorescenčního testu.
cDNA o plné délce humánního enzymu se klonovala do pFastBac HTc bakulovirového expresního vektoru. Protein se exprimoval a čistil do přibližně 70% homogenity.
Aktivita kinázy se určila v 50 mM Hepes pH 7,2 obsahujícím 10 mM MgCl2, 100 μΜ Na3VO4, 15 μΜ adenosintrifosfátu. Enzymová reakce se ukončí přidáním pufru Hepes pH 7,0, obsahují20 čího 0,4 M KF, 133 mM EDTA, BSA (bovinní sérový albumin) 0,1% obsahujícího protilátku anti-óHis značenou XL665 (FAK je His-značený) a monoklonální tyrosinovou fosfospecifickou protilátku konjugovanou k europiumkryptátu (Eu-K). Vlastnosti obou fluoroforů, XL-665 a EU-K, jsou uvedeny v G. Mathis a kol, Anticancer Reseach, 197, 17, strany 3011—3014. Specifický dlouhodobý signál XL-665, produkovaný pouze pokud je enzym FAK atofosfory25 lován, se měří na zařízení Packard Discovery Microplate analyzer. Inhibice aktivity FAK sloučeninami podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny.
2. Proliferace/životaschopnost buněk humánního melanomu SK-Mel-28 měřená pomocí absorpce [14C]thymidinu
2.1 Kultivace buněk, značení SK-Mel-28 a provedení testu
SK-Mel-28 se ve dni 1 naočkují při 5,000 buňkách na jamku do 96jamkových destiček Cytostar (Amersham) při 37 °C, 5% CO2. Ve dni 2 se médium nahradí čerstvým Eaglovým minimálním základním médiem (MEM) doplněným 10% FCS, 1 % neesenciálních aminokyselin, 1 % pyruvátu sodného a obsahujícím 0,1 pCi [I4CJ-thymidinu plus vzrůstající koncentrace sloučenin v 200 μί konečného objemu. Buňky se inkubují při 37 °C, 5% CO2 48 hodin. Absorpce [14C]-thymidinu se kvantifikuje odečtením radioaktivity 48 hodin po začátku zpracování. Testy se provádějí v jamkách v trojnásobném opakování.
2.2 Výpočet výsledků (i) U každé sady tří jamek se vypočte průměr ± směrodatná odchylka.
(ii) Maximální odezvu měly pozitivní kontrolní jamky obsahující buňky, ale neobsahující žádnou testovanou sloučeninu.
(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky neobsahující žádné buňky a žádnou sloučeninu.
(iv) Za použití těchto hodnot jako maximálních (100%) a minimální (0 %) hodnoty se údaje normalizují a získá se procentuální hodnota maximální odezvy.
(v) Vynese se křivka odezvy na dávku a vypočtou se hodnoty IC5{) (koncentrace léčiva, která vyvolá 50% vzrůst absorpce [l4C]-thymidinu) pro sloučeniny.
-80CZ 301751 BÓ
3. Migrace buněk humánního melanomu SK-Mel-28 na fíbronektinové matrici
3.1 Kultivace buněk a provedení testu
SK-Mel-28 (250,000 buněk) se předem ošetří vzrůstajícími koncentracemi sloučenin po dobu minut při 37 °C, 5% CO2. Potom se umístí v přítomnosti sloučeniny na horní stranu 12μιη
12-multijamkové Boydenovy komůrky pro chemotaxi (Becton Dickinson) a nechají se 24 hodin při 37 °C, 5 % CO2, migrovat do dolní komůrky obsahující fibronektin (10 pg/ml) jako chemoio traktant v bazálním RPMI kultivačním médiu. Buňky se potom fixují a barví v Diťf-Quick (DiffQuick Fix, roztoky I a II, Dade Boehring) a buňky z horní strany komůrky se odstraní. Barva se solubilizuje z dolní strany adherentních buněk a migrace buněk se kvantifikuje pomocí měření optické hustoty. Test se provádí v jamkách v dvojnásobném opakování.
3.2 Výpočet výsledků (i) Lf každé sady dvou jamek se vypočte průměr ± směrodatná odchylka.
(ii) Maximální odezvu měly pozitivní kontrolní jamky obsahující buňky, ale neobsahující žád20 nou testovanou sloučeninu a umožňovaly migraci na fíbronektinu.
(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky obsahující žádné buňky, ale žádnou sloučeninu a umožňovaly migraci na bazálním kultivačním médiu w/o chemoatraktantu.
(iv) Za použití těchto hodnot jako maximální (100%) a minimální (0 %) hodnoty se údaje normalizují a získá se procentuální hodnota maximální odezvy.
(v) Vynese se křivka odezvy na dávku a vypočtou se hodnoty IC5o (koncentrace léčiva, která vyvolá 50% snížení migrace buněk) pro sloučeniny.
Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu FAK při IC50 v rozmezí
100 až 0,3 μΜ.
Postupy in vitro testů
1. Inhibice zánětu dýchacích cest vyvolaného antigenem - studie při jednorázovém a vícenásobném denním perorálním podávání
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testují na krysách kmene Brown Norway. Modely 40 použité při těchto in vivo studiích napodobují odpovídající patologické charakteristiky alergického onemocnění dýchacích cest. Tyto studie prokázaly, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují akumulaci zánětlivých buněk v dýchacích cestách alergiků dvacet čtyři hodin po inhalací antigenu. Výsledky zjištěné na konci studie prokázaly výskyt zánětlivých leukocytů v tekutině z bronchoalveolámího výplachu (BALF), plicní tekutině a v tkáni, což se analyzovalo pomocí histopatologické analýzy.
Postup senzitizace a antigenní stimulace
Krysy Brown Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 pg, i.p.) podávaným 50 s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu po dobu 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.
-81 CZ 301751 B6
Postup dávkování
Testované léčivo se podává perorálně 1 hodinu před zahájením stimulace inhalací alergenu. Čtyři hodiny po ukončení stimulace inhalací antigenu se perorálně podá druhá dávka léčiva. Dávky sloučeniny se podávají rozděleně v množství 3 až 100 mg/kg.
V oddělených studiích se léčivo podává dvakrát denně 4 dny před inhalací antigenu. Poslední dávka sloučeniny při těchto studiích se také podá 4 hodiny po stimulaci antigenem.
io Postup získání tekutiny z bronchoalveolárního výplachu (BAL)
Dvacetčtyři hodin po stimulaci inhalací antigenu se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolárního výplachu usmrcených zvířat a plíce se promyjí třikrát 5ml alikvoty RPMI/FCS. Promývací kapalina se nechá v plicích 30 sekund a potom se opatrně odstraní. Tři vzorky se slijí a v BAL vzorcích se změří celkové a diferenciální počty bílých krvinek. Pro zjištění celkového množství buněk se použije systém ARGOS a pro zjištění diferenciálního počtu buněk se použije světelná mikroskopie cytocentrifugovaných preparátů barvených podle WrightGiemsa.
Postup histopatologické analýzy plic
Okamžitě po BAL se plíce insuflují 10% neutrálním pufrovaným formalinem (NBF) pod tlakem (vodní sloupec 30 cm). Plíce se vyjmou a umístí se do nádob s 10% NBF. Po fixací v 10% NBF minimálně po dobu 24 hodin se plíce zpracují v alkoholové řadě a zalijí do vosku. Z plíce se vytvoří podélné bločky a z každého zvířete se připraví 2pm podélný řez na úrovni hlavní průdušky. Řezy se potom barví hematoxylinem a eosinem. Provede se patologické vyhodnocení řezů a klasifikace bronchiolámího epitelu a submukózy.
Postup digesce plic
Při některých studiích se plíce samotné naštěpily (natrávily), aby se z nich získaly zánětlivé buňky lokalizované v tkáni. Při těchto studiích se buňky získají promytím levé plíce RPMI/FCS, aby se odstranila krev z buněk okamžitě po BAL. Při těchto studiích se pravá strana plíce insufluje a fixuje se pufrovaným formalinem pro histopatologickou analýzu. Plíce, která se má podrobit digesci, se standardizuje u zvířat odebráním 300mg části plicní tkáně a následným štěpením kolagenázou. Tak se uvolní buňky z plicní tkáně a umožní se jejich získání. U takto získaných buněk se provede celkové a diferenciální sčítání buněk.
Výsledky:
(i) Po inhalaci antigenu došlo k významnému vzrůstu počtu eosinofilů a neutrofilů u ne léčených skupin. Toto se prokázalo významným vzrůstem BAL a počtu eosinofilů a neutrofilů po Štěpení a také na základě histopatologického skóre.
(ii) Při stimulaci (výzvě) antigenem nebo při jakékoli léčbě léčivem nebyly pozorovány v BAL žádné změny počtu buněk makrofág/monocyt.
(iii) Sloučeniny jsou schopny významně inhibovat infiltraci neutrofilů a eosinofilů 24 hodin po stimulaci antigenem v porovnání s kontrolní neléčenou skupinou, což prokázaly všechny tři metody uvedené výše. Účinná dávka se pohybovala v rozmezí 3 až 100 mg/kg po.
(iv) Při studii s podáváním více dávek léčiva za den docházelo ke kvantitativně podobné inhibici buněčného influxu jako při studii s jednou denní dávkou.
-82CZ 30I751 Bó
Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají protizánětlivou aktivitu, pokud se podávají krysám profylakticky na modelu infiltrace leukocytů vyvolané antigenem.
2. Inhibice antigenem vyvolaného zánětu dýchacích cest - studie při podávání ip jednou denně.
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown Noraway se senzitizují ve dnech 0,12 a 21 ovalbuminem (100 pg, i.p.) podávaným io s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni 30 se krysy exponují 1 % aerosolu ovalbuminu po dobu 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.
Postup dávkování
Testované léčivo se místo p.o. podává čtyřikrát intraperitoneálně. Dávkovači režim byl 30 minut před stimulací a 2,4 a 8 hodin po stimulaci inhalací alergenu.
Postup získání tekutiny z bronchoalveolámího výplachu (BAL)
Dvacet čtyři hodin po stimulaci inhalací antigenu se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolámího výplachu usmrcených zvířat a plíce se promyjí třikrát 5ml alikvoty RPMI/FCS. Promývací kapalina se nechá v plicích 30 sekund a potom se opatrně odstraní. Tři vzorky se slijí a v BAL vzorcích se změří celkové a diferenciální počty bílých krvinek. Pro zjištění celkového množství buněk se použije systém ARGOS a pro zajištění diferenciálního počtu buněk se použije světelná mikroskopie cytocentrifugovaných preparátů po obarvení Wright-Giemsa.
Postup histopatologické analýzy plic
Okamžitě po BAL se plíce insuflují 10% neutrálním pufrovaným formalinem (NBF) pod tlakem (30 cm vody). Plíce se vyjmou a umístí se do nádob s 10% NBF. Po fixaci v 10% NBF minimálně po dobu 24 hodin se plíce zpracují v alkoholové řadě a zalijí do vosku. Připraví se podélné bločky a z každého zvířete se připraví 2μιη podélný řez na úrovni hlavní průdušky. Řezy se potom barví hematoxylinem a eosinem. Provede se patologické vyhodnocení řezů a klasifikace bronchiolámího epitelu a submukózy.
Postup digesce plic
Pri některých studiích se plíce samotné štěpily, aby se z nich získaly zánětlivé buňky lokalizo40 vane vtkáni. Pri těchto studiích se buňky získají promytím levé plíce RPMI/FCS, aby se odstranila krev z buněk okamžitě po BAL. Při těchto studiích se pravá strana plíce insufluje a fixuje se pufrovaným formalinem pro histopatologickou analýzu. Plíce, která se má podrobit digesci, se standardizuje u zvířat odebráním 300mg části plicní tkáně a štěpením kolagenázou. Tak se uvolní buňky v plicní tkáni a umožní se jejich získání. U těchto získaných buněk se provede celkové a diferenciální sčítání buněk.
Výsledky:
(i) Po inhalaci antigenu došlo k významnému vzrůstu počtu eosinofilů a neutrofilů u neléče50 ných skupin. Toto se prokázalo významným vzrůstem BAL a počtu eosinofilů a neutrofilů v BAL a po štěpení a také jako histopatologického skóre.
(ii) Sloučeniny podle vynálezu jsou schopny významně inhibovat infiltraci neutrofilů a eosinofilů 24 hodin po stimulaci antigenem v porovnání s kontrolní neíéčenou skupinou, což prokázaly všechny tři metody uvedené výše. Účinná dávka se pohybovala v rozmezí 3 až 100 mg/kg po.
-83CZ 301751 B6
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají protizánětlivou aktivitu, pokud se podávají proťylakticky na krysím modelu antigenem vyvolané infiltrace leukocytů buď perorálně, nebo intraperitoneálně.
3. Inhibice akutní bronchokonstrikce vyvolané antigenem u alergických krys Postup senzitizace a stimulace ío Krysy Brown Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 pg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni studie se krysy chirurgicky připraví na měření plicní mechaniky a mechanicky se ventilují. Po pětiminutové době ekvilibrace zvířata dostanou bolus ovalbuminu (1 mg na krysu). Zvířata se potom 15 minut sledují a zaznamená se maximum změn vzhledem k základní linii rezistence jako odezva na stimulaci antigenem.
Postup dávkování
Testované léčivo se podává buď p.o., nebo i.p. 24 a 2 hodiny před i.v. injekcí ovalbuminu. Množství sloučeniny podávané při této studii bylo 10 až 100 mg/kg po.
Výsledky
Po stimulaci antigenem byl u netečených kontrolních zvířat a kontrolních zvířat s budesonidem významný vzrůst rezistence dýchacích cest vzhledem k základní linii. Naproti tomu sloučeniny podle předkládaného vynálezu významně inhibovaly bronchokonstrikci vyvolanou antigenem.
Výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují bronchokonstrikci vyvolanou antigenem.
4. Inhibice edému plic u krys vyvolaného Sephadexem a exprese genu cytokinu u alergických krys
Postup podávání Sephadexu
Samci krys kmene Sprague-Dawley (400 g) se dávkují i.t. vehikulem (solný roztok) nebo Sephadexem (5 mg/kg) při objemu dávky 1 ml/kg za anestézie halotanem (4% v kyslíku po dobu 3 minut).
Postup podávání
Léčivo se podává p.o. 1 hodinu před a 5 hodin po Sephadexu i.t. pri objemu dávky 1 mg/kg, Postup hodnocení edému na konci testu
Dvacetčtyři hodin po podání Sephadexu se zvířata utratí pomocí Euthatalu (1 ml/kg i.p,), srdce a plíce se vyjmou en bloc. Vzrůst čerstvé hmotnosti se použil jako index edému. Určí se čerství hmotnost a koriguje se na 100 g původní tělesné hmotnosti.
Postup RT-PCR (měření exprese genu cytokinu)
RNA se izoluje z tkáně plic pomocí extrakční techniky guanidiumthiokyanát-fenol-chloroform. RNA se podrobí reverzní transkripci na cDNA za použití AMV reverzní transkriptázy. cDNA pro IL-5, IL-A eotaxin a GAPDH (kontrolní gen) se amplifikuje pomocí PCR za použití oligonukleotidové sekvence syntetizované (Gibco) z publikovaných sekvencí.
-84CZ 301751 B6
PCR reagenty se převrství minerálním olejem a amplifikace se provádí prostřednictvím 25 až 35 cyklů denaturace při 95 °C po dobu 1 minuty, nasednutí primerů při 55 až 65 °C po dobu 1 minuty a prodloužení při 72 QC po dobu 7 minut. PCR produkty, barvené ethidiumbromidem, se podrobí elektroforéze v 2% agarosových gelech za účelem vizualizace pásů cDNA.
Pásy každého cílového fragmentu se vizualizují pomocí ultrafialové trans luminace a fotografují se. Fotografie se skenují na densitometru a integrované optické hustoty (OD x mm) každého pásu se vypočtou pomocí software zobrazovací analýzy (Imagemaster, Pharmacia). Pro každé zvíře se normalizuje množství každého cytokinového PCR produktu na množství GAPDH PCR produktu.
Výsledky (i) Vkapávání samotného Sephadexu vyvolá značný edém 32 %.
(ii) Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují edém v závislosti na dávce při dávkách 10, 30 a 100 mg/kg.
(iii) Sephadex způsobil vzrůst exprese Th-2 cytokinů IL-4 a IL-5 společně s CC chemokinem eotaxinem v plicích 24 hodin po stimulaci. Docházelo ke sklonu ke zvýšení exprese IL^5 a eotaxinu mRNA.
(iv) Exprese L-4 mRNA byla sloučeninami podle předkládaného vynálezu inhibována v závislosti na dávce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují otok plic vyvolaný Sephadexem u krys, který je spojený se snížením indukce IL-4 Sephadexem.
5. Inhibice uvolňování histaminu indukovaného antigenem u alergických krys Brown-Norway
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown-Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 pg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni studie se krysy chirurgicky připraví na infuzi antigenu. Po 5 minutách ekvilibrace dostanou zvířata bolus ovalbuminu (1 mg na krysu). Vzorky krve se odebírají 2 minuty po stimulaci ovalbuminem a hladiny histaminu v plasmě se měří za použití histaminového ELISA testu.
Postup dávkování
Testované léčivo se podává i.p. 30 minut před stimulací ovalbuminem. Při této studii se použila pouze jedna koncentrace 30 mg/kg i.p.
Výsledky
Po stimulaci antigenem inhibitory Syk kinázy významně inhibovaly uvolňování histaminu vyvolané antigenem v porovnání se skupinou léčenou jen vehikulem.
Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují antigenem vyvolané uvolňování histaminu.
6. Inhibice ED-1+ alveolámích makrofágů u plicní tkáně krys
-85CZ 301751 B6
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown-Norway se senzitízují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 pg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu na
30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.
Postup dávkování
Testované léčivo se podává buď p.o., nebo i.p. 24 a 2 hodiny před i.v. injekcí bolusu ovalbuminu. ío Množství sloučeniny podávané při této studii se pohybuje mezi 10 až 100 mg/kg po.
Postup EDI kvantifikace
Alveolámí makrofágy se kvantifikují po imunoznačení protilátkou ED-1 na řezech tkáně plic fixovaných v parafinu.
Výsledky (i) Stimulace ovalbuminem vedla k desetinásobnému vzrůstu poctu ED1+ makrofágů v alveo20 lech.
(ii) Inhibice Syk kinázy značně snížila vzrůst počtu EDI alveolámích makrofágů indukovaných albuminem způsobem závislým na dávce.
Perorální podávání sloučenin podle vynálezu poskytne snížení ED-1+ alveolámích makrofágů po stimulaci ovalbuminem závislé na dávce,
7. Inhibice neutrofilie dýchacích cest vyvolané antigenem u kiys Brown-Norway
Postup senzitizace a stimulace
Krysy Brown-Norway se senzitízují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, í.p.). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu na 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.
Postup dávkování
Jednu hodinu před stimulací antigenem se krysy perorálně dávkují. Množství sloučeniny podávané při této studii se pohybuje mezi 10 až 100 mg/kg po.
Postup buněčné analýzy
Čtyři hodiny po stimulaci se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolámího výplachu (RPMI/FCS, jak je popsáno výše). Okamžitě po výplachu se plíce propláchnou
RPMI/FCS za účelem odstranění nahromaděných krevních buněk. Oddělí se 300 mg tkáně a buňky se získají pomocí enzymatického štěpení (kolagenázou). Provede se diferenciální odečet buněk pomocí světelné mikroskopie preparátů po centrifugaci a obarvení Wright-Giemsa.
Výsledky (i) Čtyři hodiny po stimulaci antigenem se pozoroval významný vzrůst počtu neutrofilů jak v BAL, tak v plicní tkáni.
(ii) Sloučeninami podle předkládaného vynálezu byl významně potlačen vzrůst počtu neutrofilů v BAL indukovaný ovalbuminem, nikoli však v plicní tkáni.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství selektivního inhibitoru kinázy, kterým je bicyklický pyrrolový derivát obecného vzorce I:
    (D, ve kterém
    10 R1 znamená indoly lovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího acylovou skupinu, alkylendioxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkenyloxyskupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, kyanoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, nitro skupinu, R4, -<(Ο>-ΝΥΎ3, -C(=O)-OR3, -ΝΥΎ2, -N(R6)-C(=O)-R7, ~N(R6)C(=O)-NY3Y4, -N(R6)15 -C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2R7, -N(R6>-SO
  2. 2NY3Y4, -SOr-NY^2 a -Z2R4;
    R4 znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu, z nichž každá je případně substituovaná substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu,
    20 heterocykloalkylovou skupinu, -CHO nebo její 5-, 6- nebo 7-členný cyklický acetylový derivát, -qoy-NYV, -c(=o)-or5, -ny'y2, -n(Ré)-c(=o>-r7, -n(r6>C(=o)-ny5y4, -n(r6)SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 a jednu nebo více skupin zvolených ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu a karboxyskupínu;
    25 R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu;
    R6 znamená atom vodíku nebo C Malkylovou skupinu;
    30 R7 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;
    R* znamená atom vodíku nebo CMalkýlovou skupinu;
    X1 znamená CH, C-halogen, C^CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=O>OR5, C-C-(=O)-NY3Y4, C-N(R84C(-O)-R7, C-SO2NY3Y4, C-N(R8)-SO2R7, C-alkenyl, C-alkynyl nebo C-NO2;
    40 Y1 a Y2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího arylovou skupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4,
    -N(R6)-C(=O}-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y , -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 a -OR7; nebo
    45 skupina -NY1 Y2 může tvořit cyklický amin;
    -87CZ 301751 B6
    Y3 a Y4 nezávisle znamenají atom vodíku, alkenylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu; nebo skupina -NYY4 může tvořit cyklický amin;
    5 Z2 znamená O nebo S(O)n;
    n znamená nulu nebo celé číslo 1 nebo 2;
    přičemž io (a) „acylová skupina“ znamená skupinu H-CO- nebo alkyl-CO-;
    (b) „alkylová skupina“ znamená, pokud není uvedeno jinak, alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 15 uhlíkových atomů v řetězci
    15 a případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenů;
    (c) „alkylendioxyskupína“ znamená skupinu -O-alkylen-Ο-, ve které alkylenový zbytek znamená alifatickou dvouvalenční skupinu odvozenou od přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny;
    20 (d) „alkenylová skupina“ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která obsahuje dvojnou vazbu uhlík—uhlík a která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů v řetězci;
    (e) „alkynylová skupina“ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která obsahuje trojnou
    25 vazbu uhlík—uhlík a která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů v řetězci;
    (f) „arylová skupina“ jako skupina nebo součást skupiny znamená: (i) monocyklický nebo vícecyklický aromatický karbocyklický zbytek obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů; nebo (ii) částeč30 ně nenasycený vícecyklický aromatický karbocyklický zbytek, ve kterém jsou arylová skupina a cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina zkondenzovány dohromady k vytvoření cyklické struktury, pokud není definována jinak, přičemž arylové skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího acylovou skupinu, acylaminoskupinu, alkoxyskupinu,
    35 alkoxykarbonylovou skupinu, alkylendioxyskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylthioskupinu, aroylovou skupinu, aroylaminovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkyloxyskupinu, ary laiky loxykar bony lovou skupinu, arylalkylthioskupinu, aryloxyskupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylsulfmylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylthioskupinu, karboxyskupinu nebo bioisoster kyseliny kyanoskupinu, atom halogenu,
    4o heteroarylovou skupinu, heteroaiy lovou skupinu, heteroary laiky loxyskupinu, heteroaroylaminovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxy skup inu, nitroskupinu, tri fluormethy lovou skupinu, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SOjNYV, -NY’-C(=O)alkylovou skupinu, -NY3SO2alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinou, hydroxyskupínou, a -NY3Y4;
    (g) „cyklický amin“ znamená 3- až 8-členný monocyklický cykloalkylový kruhový systém, ve kterém je jeden z kruhových uhlíkových atomů nahrazen dusíkem a který (i) může rovněž obsahovat další heteroatom-obsahující skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího O, S, SO2 a NY7, kde Y7 znamená vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu,
    50 -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 nebo -SO2R7; a (ii) a který může být kondenzován s dalším arylovým, heteroarylovým, heterocykloalkylovým nebo cykloalkylovým kruhem k vytvoření bicyklického nebo tricyklického kruhového systému;
    -88CZ 301751 B6 (h) „cykloalkenylová skupina“ znamená nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém obsahující alespoň jedenu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a mající 3 až 10 uhlíkových atomů;
    5 (i) „cykloalkylová skupina“ znamená nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, který obsahuje 3 až 10 uhlíkových atomů a je případně substituován skupinou oxo;
    (j) „heteroarylová skupina“ jako skupina nebo součást skupiny znamená; (i) aromatický monocyklický nebo vícecyklický organický zbytek obsahující 5 až 10 kruhových Členů, ve kterém jsou io jeden, dva, tří nebo čtyři kruhové členy zvolené ze souboru zahrnujícího N a O a který je případně substituován způsobem uvedeným výše v (f), pokud není uvedeno jinak; (ii) částečně nasycený vícecyklický heterokarbocyklický zbytek, ve kterém jsou heteroarylová skupina a cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina zkondenzovány dohromady k vytvoření cyklické struktury případně substituované jedním nebo více substituenty ary lové skupiny definované výše
    15 v (f), pokud není uvedeno jinak;
    (k) „heterocykíoalkylová skupina“ znamená (i) cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 kruhových členů, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nebo jednu nebo dvě heteroatomobsahující skupiny, přičemž heteroatom je zvolen ze souboru zahrnujícího O, S a NY7, a která
    20 může být případně substituovaná oxo-skupinou; (ii) částečně nasycený vícecyklický heterokarbocyklický zbytek, ve kterém arylový nebo heteroarylový kruh, z nichž každý je případně substituován jedním nebo více substituenty arylové skupiny, a heterocykíoalkylová skupina jsou zkondenzovány dohromady k vytvoření cyklické struktury; a jeho odpovídající N-oxidy a jeho esterová proléčiva a jeho kyselinové bioisostery; společně s jedním nebo více farmaceuticky
    25 přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami;
    přičemž „kyselinový bioisoster“ znamená sloučeninu, ve které je skupina -COOH nahražena skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího ^C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C/^Oj-CH^SH, -C(O)NH-CN, sulfoskupinu, fosfonoskupinu, alkylsulfonylkarbamoylovou tetrazolylovou
    30 skupinu, arylsulfonylkarbamoylovou skupinu, heteroarylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N-methoxykarbamoylovou skupinu, 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionovou skupinu, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinylovou skupinu, 3-hydroxyisoxazolylovou skupinu a 3-hydroxy-lmethylpyrazolylovou skupinu.
    35 2. Bicyklický pyrrolový derivát definovaný v nároku 1 obecného vzorce I.
  3. 3. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená skupinu CH.
    40
  4. 4. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená
    C-(C]A24)-alkoxy skupinu.
  5. 5. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená C-aiylovou skupinu.
  6. 6. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená skupinu C-Cl.
  7. 7. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém X1 znamená
    50 skupinu C-CN.
    -89CZ 301751 B6
  8. 8. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, který má vzorec la:
    (la), ve kterém R4, R7 a X1 mají významy definované v nároku 1; R9 znamená atom vodíku, R4, alkenylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu; R10 znamená alkenyloxyskupinu,
    5 karboxyskupinu nebo kyselinový bioisoster, kyanoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, heteroarylovou skupinu, R4, -€(Ο)-ΝΥ'Υ2, -OR4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6>SO2-R7 nebo -ΝΥ*Υ2; a p znamená nulu nebo celé číslo 1 nebo 2; a jeho esterová proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, bicyklického pyrrolového derivátu vzorce la a jejich esterová proléčiva.
    io
  9. 9. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 8 obecného vzorce la, ve kterém X1 znamená skupinu CH, C-(Ci-C4)-aIkoxyskupinu, C-aiylovou skupinu, C-halogen nebo skupinu C-CN.
  10. 10. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 8 nebo 9 obecného vzorce la, ve kterém R9
    15 znamená:
    (i) atom vodíku; f (ii) CM-alkylovou skupinu;
    (iii) CM-alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou;
    (iv) C[ 4-alkylovou skupinu substituovanou skupinou -N(RÓ)C(=O)_R7;
    25 (v) CM-alkylovou skupinu substituovanou-C^Oj-NY^2; nebo (vi) cykloalkylalkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou.
  11. 11. Bicyklický pyrrolový derivát podle některého z nároků 8 až 10 obecného vzorce la, ve
    30 kterém R10 znamená:
    (i) hydroxyskupinu;
    (ii) -OR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu;
    (iii) -OR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, z nichž každá je substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami;
    (iv) -OR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou;
    (v) -OR4, kde R4 znamená alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, z nichž každá je substituovaná jednou nebo více karboxyskupinami;
    -90CL 301751 Bó (vi) -OR4, kde R4 znamená cykloalkylovou skupinu substituovanou skupinou -C^Oj-NY1 Y2;
    (vii) -N(R‘)-C(=O)-R’; s (viii)-CONYlY2;
    (ix) karboxyskupinu;
    io (x) alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou;
    (xi) heteroarylovou skupinu; nebo (xii) tetrazolylovou skupinu nebo N-methyltetrazolylovou skupinu.
  12. 12. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 11 obecného vzorce Ia, ve kterém R10 je připojen v poloze 5 indolylového kruhu.
  13. 13. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I zvolený ze souboru
    20 zahrnujícího:
    amid kyseliny l-[l-methyl-3-(l//-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-2-yl)“l/f-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové;
    25 2-(5-methoxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-l//-pynOlo[2,3-Z>]pyrÍdin-4-karbonitril; a jejích esterová proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli a solváty takových sloučenin a jejich esterová proléčiva.
  14. 14. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I nebo odpovídající esterové
    30 proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát takové sloučeniny nebo jejich esterové proléčivo pro použití v terapii.
  15. 15. Bicyklický pyrrolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce 1 nebo odpovídající esterové proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát takové sloučeniny nebo jejich esterové
    35 proléčivo pro použití při léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, které může být zlepšeno podáním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy,
  16. 16. Kompozice podle nároku 1 pro použití při léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, které může být zlepšeno podáním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy.
  17. 17. Kompozice podle nároku 1 pro použití při léčení zánětlivých onemocnění.
  18. 18. Kompozice podle nároku 1 pro použití při léčení astmatu.
    45
  19. 19. Kompozice podle nároku 1 pro použití při léčení psoriázy.
  20. 20. Kompozice podle nároku 1 pro použití při léčení zánětu kloubu.
  21. 21. Kompozice podle nároku l pro použití při léčení zánětlivého onemocnění střev.
  22. 22. Kompozice podle nároku 1 pro použití při léčení rakoviny.
  23. 23. Použití bicyklického pyrrolového derivátu podle nároku 2 obecného vzorce I nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátu této sloučeni CZ 301751 B6 niny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení pacienta trpícího nebo ohroženého onemocněním, které se může zlepšit podáváním inhibitoru katalytické aktivity Syk kinázy.
  24. 24. Použití bicyklického pyrrolového derivátu podle nároku 2 obecného vzorce 1 nebo odpovída5 jícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení astmatu.
  25. 25. Použití bicyklického pyrrolového derivátu podle nároku 2 obecného vzorce I nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo io jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení psoriázy.
  26. 26. Použití bicyklického pyrrolového derivátu podle nároku 2 obecného vzorce I nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení zánětu kloubu.
  27. 27. Použití bicyklického pyrrolového derivátu podle nároku 2 obecného vzorce I nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení zánětlivého onemocnění střev.
    20 28. Použití bicyklického pyrrolového derivátu podle nároku 2 obecného vzorce I nebo odpovídajícího esterového proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejich esterového proléčiva při výrobě léčiva pro léčení rakoviny.
CZ20080557A 1999-12-24 2000-12-27 Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva CZ301751B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9930698.7A GB9930698D0 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Chemical compounds
US21581800P 2000-07-05 2000-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301751B6 true CZ301751B6 (cs) 2010-06-09

Family

ID=26316153

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080557A CZ301751B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-27 Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva
CZ20022207A CZ301750B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-27 Bicyklický pyrrolový derivát, jeho použití pri výrobe léciva, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a pro použití pri lécení

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022207A CZ301750B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-27 Bicyklický pyrrolový derivát, jeho použití pri výrobe léciva, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a pro použití pri lécení

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6770643B2 (cs)
EP (2) EP1263759B1 (cs)
JP (1) JP5436507B2 (cs)
KR (2) KR100755622B1 (cs)
CN (2) CN1615873A (cs)
AP (2) AP1917A (cs)
AU (1) AU777717B2 (cs)
BG (2) BG66066B1 (cs)
BR (1) BR0017038A (cs)
CA (2) CA2699568C (cs)
CY (1) CY1110951T1 (cs)
CZ (2) CZ301751B6 (cs)
DZ (1) DZ3377A1 (cs)
EA (1) EA005212B1 (cs)
EE (1) EE05180B1 (cs)
HK (1) HK1050191B (cs)
HR (1) HRP20020547B1 (cs)
HU (1) HUP0203895A3 (cs)
IL (3) IL150388A0 (cs)
MA (1) MA26857A1 (cs)
MX (1) MXPA02006338A (cs)
NO (2) NO323766B1 (cs)
NZ (1) NZ519121A (cs)
OA (1) OA12514A (cs)
PL (1) PL209572B1 (cs)
SK (2) SK287882B6 (cs)
WO (1) WO2001047922A2 (cs)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1615873A (zh) 1999-12-24 2005-05-18 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
US20030069266A1 (en) * 2001-02-02 2003-04-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
GB0108770D0 (en) 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
US6884889B2 (en) * 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
CN100338062C (zh) * 2002-03-28 2007-09-19 卫材株式会社 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂的氮杂吲哚类化合物
WO2003082868A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
EP1495016A2 (en) * 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
MXPA05001688A (es) 2002-08-12 2005-04-19 Sugen Inc 3-pirrolil-piridopirazoles y 3-pirrolil-indazoles como inhibidores de cinasa novedosos.
SE0202464D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Use of compounds
AU2003303678A1 (en) * 2003-01-03 2004-08-10 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
US7432375B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
SE0300908D0 (sv) 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1648867B1 (en) 2003-07-17 2013-09-04 Plexxikon Inc. Ppar active compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005061519A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1718608B1 (en) 2004-02-20 2013-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
FR2868422B1 (fr) 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
FR2876103B1 (fr) 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US7618964B2 (en) 2004-12-23 2009-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Benzamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1831218A2 (en) 2004-12-23 2007-09-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Carbamate substituted imidazo- and pyrrolo-pyridines as protein kinase inhibitors
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
CN102127078A (zh) * 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) * 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
JP5015154B2 (ja) * 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1963320A1 (en) * 2005-12-07 2008-09-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20080083680A (ko) * 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
EP1979353A2 (en) * 2006-01-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
CA2858520A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Pharmacyclics Inc. Intracellular kinase inhibitors
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
WO2008014249A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Sanofi-Aventis Improved preparations of 2 -substituted pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ( 4, 7 -diazaindole ) compounds
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
US8513270B2 (en) * 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
EP3495369B1 (en) * 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CA2704599C (en) * 2007-11-16 2015-05-12 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
CN101952296B (zh) 2008-02-25 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
ATE522536T1 (de) 2008-02-25 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazin-kinasehemmer
EP2245033B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
KR101261514B1 (ko) 2008-02-25 2013-05-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로피라진 키나아제 저해제
WO2009106445A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
KR20110009084A (ko) * 2008-03-10 2011-01-27 사노피-아벤티스 눈-관련된 장애의 치료방법
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
CA2722326A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010046215A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Syngenta Participations Ag Diaza-indole derivatives and their use as fungicides
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20110112101A1 (en) * 2009-03-05 2011-05-12 Sanofi-Aventis Treatment for ocular-related disorders
AR075869A1 (es) * 2009-03-19 2011-05-04 Sanofi Aventis Sintesis de azaindoles
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
CN102471345A (zh) * 2009-07-15 2012-05-23 雅培制药有限公司 激酶的吡咯并吡嗪抑制剂
CA2771939A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Nycomed Gmbh Methylpyrrolopyridinecarboxamides
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
EP2338890A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Bayer CropScience AG 4,7-Diazaindole derivatives and their use as fungicides
EA023444B1 (ru) * 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
WO2011109932A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
SI3354652T1 (sl) * 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
MX2012013194A (es) 2010-05-20 2013-01-22 Hoffmann La Roche Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak).
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CA2834604A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
US9120785B2 (en) 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
CA2863717C (en) * 2012-02-21 2021-09-28 Lars Burgdorf Furopyridine derivatives
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
DK2877467T3 (en) 2012-07-26 2017-02-13 Glaxo Group Ltd 2- (AZAINDOL-2-YL) BENZIMIDAZOLES AS PAD4 INHIBITORS
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
WO2014151444A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
AU2014231567A1 (en) * 2013-03-14 2015-10-01 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine CDK9 kinase inhibitors
CA2903293C (en) * 2013-03-15 2020-10-13 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
SG10201909060SA (en) 2014-12-11 2019-11-28 Beta Pharma Inc Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as egfr modulators
SG11201804711RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2018191587A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Syros Pharmaceuticals, Inc. Tam kinase inhibitors
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN111194318B (zh) 2017-10-13 2023-06-09 Opna生物公司 用于调节激酶的化合物固体形式
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN113874015A (zh) 2018-12-21 2021-12-31 细胞基因公司 Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
KR20220107213A (ko) 2019-11-22 2022-08-02 인사이트 코포레이션 Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992392A (en) * 1973-04-27 1976-11-16 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of indoles from anilines and intermediates therein
EP0737685A1 (fr) * 1995-04-14 1996-10-16 Adir Et Compagnie Nouveaux composés pyridiniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1998022457A1 (en) * 1996-11-19 1998-05-28 Amgen Inc. Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
WO1998047899A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
WO1999020624A1 (en) * 1997-10-20 1999-04-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic kinase inhibitors
WO1999051233A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO2000017202A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Basf Aktiengesellschaft 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966264A (en) 1961-08-31 1964-08-06 Distillers Co Yeast Ltd Production of alkyl pyridines
GB1141949A (en) * 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
EP0405602A1 (en) 1989-06-30 1991-01-02 Laboratorios Vinas S.A. New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity
US5202108A (en) * 1990-10-12 1993-04-13 Analytical Development Corporation Process for producing ferrate employing beta-ferric oxide
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JP3119758B2 (ja) 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
EP0763035A4 (en) * 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
JP2000516611A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体
US5783969A (en) 1996-09-04 1998-07-21 Motorola, Inc. Method and system for preventing an amplifier overload condition in a hybrid matrix amplifier array
GB9708235D0 (en) * 1997-04-23 1997-06-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ATE296825T1 (de) * 1997-08-05 2005-06-15 Pfizer Prod Inc 4-aminopyrrole(3,2-d)pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3117899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510629A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1066285A1 (en) 1998-04-02 2001-01-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002514635A (ja) 1998-05-12 2002-05-21 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン耐性および高血糖の処置に有用なビフェニルオキソ−酢酸
AU3851199A (en) 1998-05-26 1999-12-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ439199A3 (cs) * 1998-07-10 2000-07-12 Pfizer Products Inc. 4-Aminopyrrol(3^-d)pyrimidiny jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y
AU3126900A (en) 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Alpha-substitution of unprotected beta-amino ester compounds
WO2000075117A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Elan Pharma International Ltd. Compositions and methods for inhibiting cell death
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
DE19944051A1 (de) 1999-09-14 2001-03-15 Wilke Heinrich Hewi Gmbh Verriegelungsvorrichtung
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
CN1615873A (zh) 1999-12-24 2005-05-18 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6264966B1 (en) 2000-02-22 2001-07-24 Concat, Ltd. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition elements and their use in cosmetics and personal care products, inhibition of metalloenzymes, and inhibition of reperfusion injury
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
JP2003523390A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
GB0007657D0 (en) 2000-03-29 2000-05-17 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
US6673923B2 (en) * 2000-05-03 2004-01-06 Tularik Inc. Pyrazole antimicrobial agents
CA2412462A1 (en) 2000-06-14 2001-12-20 Warner-Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992392A (en) * 1973-04-27 1976-11-16 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of indoles from anilines and intermediates therein
EP0737685A1 (fr) * 1995-04-14 1996-10-16 Adir Et Compagnie Nouveaux composés pyridiniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1998022457A1 (en) * 1996-11-19 1998-05-28 Amgen Inc. Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
WO1998047899A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
WO1999020624A1 (en) * 1997-10-20 1999-04-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic kinase inhibitors
WO1999051233A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO2000017202A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Basf Aktiengesellschaft 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hands D. et al.:"A convenient method for the preparation of 5-, 6- and 7-azaindoles and their derivatives", Synthesis, 1996, pages 877-882 (str. 878, compound 4i) *
Henry J. R. et al.:"6-amino-2-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-3-(4-pyridyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine: A potent and selective p38 kinase inhibitor" J. Med. Chem., 1998, vol. 41, pages 4196-4198 (Table 1, 2) *
Marot C. et al.:"Pharmacophoric search and 3D-QSAR comparative molecular field analysis studies on agonists of melatonin sheep receptors" J. Med. Chem., 1998, vol. 41, pages 4453-4465 (str. 4454, compound 64) *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ519121A (en) 2004-05-28
AP1917A (en) 2008-11-12
CN100379734C (zh) 2008-04-09
AU777717B2 (en) 2004-10-28
PL209572B1 (pl) 2011-09-30
IL150388A0 (en) 2002-12-01
EA200200707A1 (ru) 2003-02-27
CZ301750B6 (cs) 2010-06-09
NO330747B1 (no) 2011-07-04
EE200200343A (et) 2003-06-16
HUP0203895A3 (en) 2004-09-28
US20040009983A1 (en) 2004-01-15
HUP0203895A2 (hu) 2003-02-28
EA005212B1 (ru) 2004-12-30
BR0017038A (pt) 2003-01-07
EP1990343B1 (en) 2012-04-04
NO20023032D0 (no) 2002-06-21
CZ20022207A3 (cs) 2002-11-13
NO20023032L (no) 2002-06-21
WO2001047922A3 (en) 2002-01-17
CA2395593A1 (en) 2001-07-05
BG106836A (bg) 2003-04-30
BG110623A (bg) 2010-07-30
EP1263759A2 (en) 2002-12-11
AU2209401A (en) 2001-07-09
IL193615A0 (en) 2009-05-04
AP1587A (en) 2006-03-02
NO323766B1 (no) 2007-07-02
JP2012031181A (ja) 2012-02-16
CN1615873A (zh) 2005-05-18
CY1110951T1 (el) 2015-06-11
OA12514A (en) 2006-05-29
WO2001047922A2 (en) 2001-07-05
BG66066B1 (bg) 2011-01-31
JP5436507B2 (ja) 2014-03-05
IL150388A (en) 2010-11-30
EP1990343A3 (en) 2008-12-10
CA2699568A1 (en) 2001-07-05
SK288019B6 (sk) 2012-11-05
US20040198737A1 (en) 2004-10-07
HK1050191A1 (en) 2003-06-13
US6770643B2 (en) 2004-08-03
AP2002002516A0 (en) 2002-06-30
EE05180B1 (et) 2009-06-15
EP1990343A2 (en) 2008-11-12
HK1050191B (zh) 2011-04-29
AP2006003492A0 (en) 2006-02-28
CA2699568C (en) 2013-03-12
KR100755622B1 (ko) 2007-09-04
KR20070050103A (ko) 2007-05-14
EP1263759B1 (en) 2010-09-08
PL355819A1 (en) 2004-05-17
BG66176B1 (bg) 2011-11-30
NO20066017L (no) 2002-06-21
MA26857A1 (fr) 2004-12-20
KR100910488B1 (ko) 2009-08-04
SK287882B6 (sk) 2012-02-03
SK9012002A3 (en) 2003-04-01
HRP20020547A2 (hr) 2005-10-31
KR20020062663A (ko) 2002-07-26
US7227020B2 (en) 2007-06-05
HRP20020547B1 (en) 2011-06-30
CN1413213A (zh) 2003-04-23
CA2395593C (en) 2011-08-02
MXPA02006338A (es) 2002-12-13
DZ3377A1 (fr) 2001-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100910488B1 (ko) 아자인돌
KR100915289B1 (ko) 아자인돌
JP4871474B2 (ja) アザインドール
AU2009200024A1 (en) Azaindoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141227