RU2445308C2 - Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы - Google Patents

Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы Download PDF

Info

Publication number
RU2445308C2
RU2445308C2 RU2007140864/04A RU2007140864A RU2445308C2 RU 2445308 C2 RU2445308 C2 RU 2445308C2 RU 2007140864/04 A RU2007140864/04 A RU 2007140864/04A RU 2007140864 A RU2007140864 A RU 2007140864A RU 2445308 C2 RU2445308 C2 RU 2445308C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
oxazol
alkyl
phenyl
group
Prior art date
Application number
RU2007140864/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007140864A (ru
Inventor
Давид ГРИЕРСОН (FR)
Давид ГРИЕРСОН
Абделлах БЕНДЖАХАД (FR)
Абделлах Бенджахад
Ален МУССИ (FR)
Ален Мусси
Мартин КРУАЗИ (FR)
Мартин Круази
Original Assignee
Аб Сьянс
Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Снрс)
Энститю Кюри
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аб Сьянс, Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Снрс), Энститю Кюри filed Critical Аб Сьянс
Publication of RU2007140864A publication Critical patent/RU2007140864A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2445308C2 publication Critical patent/RU2445308C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I, где заместители А, В, В', Q и R1-R5 в формуле I определены следующим образом: А и В' являются одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N(CH2)n, где n является 0 или 1; (ii) (CH2)n, где n является 0, 1 или 2; (iii) C(O)(CH2)n, где n является 0 или 1; или, если каждый из А и В' представляют собой азот, они вместе могут образовать бивалентный радикал формулы:
Figure 00000073
, где s и t каждый независимо является 1 или 2, и Х1 представляет собой (СН2)n, где n является 0 или 1; В является одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N; (ii) кислородом; (iii) С=δ, где δ представляет собой кислород или серу; (iv) C(R6)=C(R7); R6 и R7 каждый независимо являются водородом, C1-4-алкилом; R1 выбирают из групп, указанных ниже: (i) фенильной группы, замещенной одним или более заместителем, таким как галоген, выбираемый из F, Cl, Br или I, или алкильная1 группа; арильная1 или гетероарильная группа1; циано, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1) и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную1 группу, или (ii) пиридинильной группы, которая может быть замещена одним заместителем, таким как галоген, выбираемый из I, F, Cl или Br; алкильная1 группа; арильная1 группа; циано, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1), и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную1 группу; каждый R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода; Q выбирают из нижеуказанных групп: (i) алкил1; (ii) арил1; (iii) гетероарил1. Соединения формулы (I) используют для изготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора c-kit и предназначенного для лечения заболевания, выбираемого среди неопластических, аллергических, воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Технический результат - производные оксазола в качестве ингибиторов тирозинкиназы. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 31 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к замещенным производным оксазола, которые селективно модулируют, регулируют и/или ингибируют передачу сигнала, опосредованную определенными природными и/или мутантными тирозинкиназами, вовлеченными во множество болезней человека и животных, таких как нарушения клеточной пролиферации, метаболические, аллергические и дегенеративные нарушения. Более конкретно, эти соединения являются мощными и избирательными ингибиторами с-kit, bcr-abl и Flt-3.
Уровень техники
Тирозинкиназы являются белками рецепторного типа или нерецепторного типа, которые переносят терминальный фосфат АТР на остатки тирозина белков, активируя или инактивируя, таким образом, пути передачи сигнала. Известно, что эти белки вовлечены во многие клеточные механизмы, которые в случае повреждения ведут к таким нарушениям, как аномальная клеточная пролиферация и миграция, а также воспаление.
В настоящее время известно около 58 рецепторов с тирозинкиназной активностью. К ним относятся хорошо известные VEGF-рецепторы (Kim et al., Nature 362, pp.841-844, 1993), рецепторы PDGP, c-kit, Flt-3 и семейство FLK. Эти рецепторы могут передавать сигналы к другим тирозинкиназам, включая Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack и т.д.
Среди рецепторов с тирозинкиназной активностью особый интерес представляет с-kit. Действительно, c-kit является ключевым рецептором, активирующим тучные клетки, для которых показано, что они прямо или косвенно вовлечены в многочисленные патологии, для которых зарегистрированы заявки WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, US 60/359.652, US 60/359651 и US 60/449861.
Обнаружено, что тучные клетки, присутствующие в тканях пациентов, вовлечены или способствуют возникновению болезней, таких как аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (IBD)), аллергические заболевания, потеря костной массы, раковые образования, такие как солидные опухоли, лейкемия и GIST, ангиогенез опухоли, воспалительные заболевания, интерстициальный цистит, мастоцитоз, заболевания "трансплантат против хозяина", инфекционные заболевания, метаболические нарушения, фиброз, диабет и заболевания ЦНС. Было показано, что при этих заболеваниях тучные клетки участвуют в разрушении тканей путем высвобождения смеси различных протеаз и медиаторов, таких как гистамин, нейтральные протеазы, медиаторы липидного происхождения (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), и различные цитокины (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 и IFN-γ).
Рецептор c-kit также может быть конститутивно активирован с помощью мутаций, что приводит к аномальной клеточной пролиферации и развитию болезней, таких как мастоцитоз (мутация D816V) и различные раковые образования, такие как GIST (c-kitΔ27, делеция подмембранного домена).
От 60 до 70% пациентов с острым миелобластным лейкозом (AML) имеют бластные клетки, которые экспрессируют c-kit, рецептор для фактора стволовых клеток (SCF) (Broudy, 1997). SCF стимулирует рост гематопоэтических предшественников и действует как фактор выживания для бластных клеток AML. В некоторых случаях AML (от 1 до 2%) была описана мутация в консервативном остатке киназного домена (Kit816), приводящая к конститутивной активации c-kit (Beghini et al., 2000; Longley et al., 2001). Эта мутация, приводящая к усилению функции (замещение Asp на Val/Tyr), была идентифицирована в тучных клетках лейкозных клеточных линий и в образцах, полученных от пациентов, страдающих мастоцитозом (Longley et a., 1996). Предварительные результаты показывают, что эта мутация выражена в большинстве случаев системного мастоцитоза ([~60%], Р Dubreuil, AFIRMM, исследование, проводимое в настоящее время на 300 пациентах).
По этой причине, для того, чтобы ослабить тучные клетки, ответственные за эти нарушения, было предположено сделать мишенью c-kit.
Главная цель, лежащая в основе настоящего изобретения, таким образом, состоит в том, чтобы найти мощные и селективные соединения, способные ингибировать c-kit дикого типа и/или мутантный c-kit.
В качестве ингибиторов тирозинкиназы было описано много различных соединений, например, моноциклические, бициклические или гетероциклические арильные бис-соединения (WO 92/20642), винилен-азаиндольные производные (WO 94/14808), 1-циклопропил-4-пиридил-хинолоны (US 5 330 992), стирильные соединения (US 5 217 999), стирил-замещенные пиридильные соединения (US 5 302 606), селеноиндолы и селениды (WO 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (WO 92/21660), соединения бензилфосфоновой кислоты (WO 91/15495), производные пиримидина (US 5,521,184 и WO 99/03854), производные индолинона и пиррол-замещенные индолиноны (US 5792783, EP 934931, US 5834504, US 5883116, US 5883113, US 5886020, WO 96/40116 и WO 00/38519), а также моноциклические, бициклические арильные и гетероарильные бис-соединения (EP 584222, US 5656643 и WO 92/20642), производные хиназолина (EP 602851, EP 520722, US 3772295 и US 4343940) и арильный и гетероарильный хиназолин (US 5721237, US 5714493, US 5710158 и WO 95/15758).
Однако ни одно из этих соединений не было описано как эффективный и избирательный ингибитор c-kit или ингибитор путей превращения c-kit.
Применительно к настоящему изобретению мы обнаружили, что соединения, демонстрирующие специфические замещения в производных оксазола, являются мощными и избирательными ингибиторами c-kit, bcr-abl, Flt-3 или путей превращения с-kit. Эти соединения являются хорошими кандидатами для лечения заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, раковые образования и мастоцитоз.
Раскрытие изобретения
Таким образом, настоящее изобретение имеет отношение к соединениям, принадлежащим к замещенным производным оксазола. Эти соединения способны селективно ингибировать передачу сигнала, включающую тирозин фосфокиназу c-kit, bcr-abl, Flt-3 и их мутантные формы.
В первом воплощении, изобретение направлено на соединения, имеющие формулу I, которые представляют собой либо соединения в форме свободных оснований, либо их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000001
где заместители А, В, В', Q и R1-R5 в формуле I определены следующим образом:
А и В' являются одной из нижеуказанных групп:
i) (R6)N(CH2)n, где n является 0 или 1
ii) O(CH2)n, где n является 0 или 1
iii) S(CH2)n, где n является 0 или 1
iv) (CH2)n, где n является 0, 1 или 2
v) C(O)(CH2)n, где n является 0 или 1
или, если каждый из А и В' представляют собой азот, они вместе могут образовывать бивалентный радикал, имеющий формулу:
Figure 00000002
где s и t каждый независимо является 1 или 2, и X1 представляет собой О, S, NR10, N[C(=O)R10] или (СН2)n, где n является 0 или 1, и где каждый водород в указанной формуле (а) может быть замещен на галоген или C1-4-алкил.
В является одной из нижеуказанных групп:
i) (R6)N
ii) кислородом
iii) S(O)n, где n является 0, 1 или 2
iv) CH(R6)(R7)
v) С=δ, где δ представляет собой кислород, серу, NH или N-CN
vi) C(R6)=C(R7)
vi) N=C(R6)
R6 и R7 каждый независимо являются водородом, C1-4-алкилом, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С3-7-циклоалкилом, C1-4-галогеналкилом, С1-4-алкокси, C1-4-гидроксиалкилом, С1-4-алкиламином.
R1 выбирают из групп, указанных ниже:
i) водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), или
ii) алкильная1 группа, представляющая собой линейную, разветвленную или циклоалкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и необязательно замещенную одним или несколькими гетероатомами, такими как галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), кислород и азот, последний необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием; а также трифторметил, карбоксил, циано, нитро, формил; а также CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R, и SO2NH-R, где R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и необязательно замещенную, по меньшей мере, одним гетероатомом, главным образом галогеном (выбираемым из F, Cl, Br или I), кислородом и азотом, последний необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием; а также циклоалкильная, или арильная1, или гетероарильная группа, необязательно замещенная пендантной функциональной группой азотистого основания, или
iii) арильная1 группа, представляющая собой фенильную группу или замещенную фенильную группу, которые могут быть замещены в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как
- галоген (выбираемый из I, F, Cl или Br);
- алкильная1 группа;
- циклоалкильная, арильная или гетероарильная группа, необязательно замещенная пендантной функциональной группой азотистого основания;
- трифторметил, O-алкил1, карбоксил, циано, нитро, формил, гидрокси, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1), и амино, последние заместители азота необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием;
- NHCO-R, или NHCOO-R, или NHCONH-R, или NHSO2-R, или NHSO2NH-R,
или CO-R, или COO-R, или CONH-R, или SO2-R, или SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкилу1, арилу или гетероарилу, или
iv) гетероарильная1 группа, представляющая собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, индолил, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, хинолинильную группу, которые дополнительно могут быть замещены в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как
- галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I);
- алкильная1 группа;
- циклоалкильная, арильная или гетероарильная группа, необязательно замещенная пендантной функциональной группой, представленной азотистым основанием,
- трифторметил, O-алкил1, карбоксил, циано, нитро, формил, гидрокси, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1), и амино, последние заместители атома азота необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием;
- NHCO-R, или NHCOO-R, или NHCONH-R, или NHSO2-R, или NHSO2NH-R,
или CO-R, или COO-R, или CONH-R, или SO2-R, или SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкилу1, или
v) O-арильная1, или NH-арильная1, или O-гетероарильная1 или NH-гетероарильная1 группа,
vi) трифторметил, O-алкил1, карбоксил, циано, нитро, формил, гидрокси, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1), и амино, последние заместители атома азота необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием, или
vii) NHCO-R, или NHCOO-R, или NHCONH-R, или NHSO2-R, или NHSO2NH-R, или CO-R, или COO-R, или CONH-R, или SO2-R, или SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкилу1, арилу1 или гетероарилу1.
Каждый R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода, галогена (выбираемого из F, Cl, Br или I), линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и необязательно замещенной одним или несколькими гетероатомами, такими как галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), кислород и азот, последний необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием; а также трифторметила, C1-6-алкилокси, амино, C1-6-алкиламино, ди(С1-6-алкил)амино, карбоксила, циано, нитро, формила, гидрокси, и CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R, и SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкилу1, арилу или гетероарилу;
и где Q выбирают из нижеуказанных групп:
i) алкил1
ii) арил1
iii) гетероарил1,
как определено выше.
В одном из конкретных воплощений изобретения группа Q представляет собой замещенную алкильную, арильную или гетероарильную группу, несущую пендантную функциональную группу азотистого основания, представленную, например, структурами от а до m, показанными ниже, где волнистая линия и линия стрелка соответствуют точке присоединения к основной структуре, имеющей формулу I.
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Также, для g-m стрелка может указывать на точку присоединения к основной структуре через фенильную группу.
Кроме того, помимо предпочтительных соединений, имеющих формулу I, II, III и IV, изобретение имеет отношение к соединениям, в которых R1 является пиридилом или бензонитрилом, которые могут быть дополнительно замещены в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как
- водород;
- галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I);
- алкильная1 группа;
- арильная1 группа;
- трифторметил, O-алкил1, карбоксил, циано, нитро, формил, гидрокси, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1) и амино, последние заместители атома необязательно в форме пендантной функциональной группы, представленной азотистым основанием;
- NHCO-R, или NHCOO-R, или NHCONH-R, или NHSO2-R, или NHSO2NH-R,
или CO-R, или COO-R, или CONH-R, или SO2-R, или SO2NH-R, где R соответствует водороду, алкильной1 или арильной1 группе.
Если специально не оговорено, для целей настоящего изобретения термин "алкильная группа" означает любую линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную, С1-С10 алкильную группу, такую как С1-С4 или С1-С6, в частности метил, этильную группу, пропильную группу, предпочтительно метил. Термин "алкенил", применяемый для целей настоящего изобретения, относится к С2-С6, в частности к С2-С4, линейной или разветвленной цепи замещенных или незамещенных алкенильных радикалов, содержащих от 2 до 30 атомов углерода, включая, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п. Термин "алкоксигруппа" означает любую алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 линейных или разветвленных, замещенных или незамещенных атомов углерода, в частности группу ОСН3. Термин "арильная группа" означает одно или несколько ароматических колец, имеющих от 5 до 6 атомов углерода, которые могут быть сопряженными или сконденсированными и замещенными или незамещенными. В частности, арильные группы могут быть фенилом или пиридилом, и заместители могут быть атомами галогена, циано, амино, алкоксигруппами, как определено выше, алкильными группами, как определено выше, или нитрогруппой.
Пример предпочтительных соединений, имеющих указанную выше формулу, изображен ниже:
001: N-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-С-фенил-метан сульфонамид
Figure 00000016
т.пл.=258°С
002:4-{2-[5-(бензооксазол-2-иламино)-2-метил-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрил
Figure 00000017
т.пл.=236°С
003: 4-{2-[5-(бензотиазол-2-иламино)-2-метил-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрил
Figure 00000018
т.пл.=216-220°С
004: N1-бензооксазол-2-ил-4-метил-N3-(5-пиридин-3-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин
Figure 00000019
т.пл.=238°С
005: N1-(5-хлор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин
Figure 00000020
т.пл.=229°С
006: N1-(6-хлор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин
Figure 00000021
т.пл.>260°С
007: N1-(5-этансульфонил-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин
Figure 00000022
т.пл.=252°С
008: 4-метил-N1-(5-метил-бензооксазол-2-ил)N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин
Figure 00000023
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ=2,25 (s, 3Н); 2,50 (s, 3Н); 6,91 (d, J=8,1, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,20 (d, J=8,4, 1H); 7,33 (d, J=8,1, 1H); 7,47-7,53 (m, 3Н); 7,79 (s, 1H); 8,13 (d, J=2,1, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 10,53 (s, 1H),
009: N1-(5-фтор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин
Figure 00000024
т.пл.=170°С
010: N1-(6-фтор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин
Figure 00000025
т.пл.=260°С
Помимо конкретных соединений, имеющих формулу I, изобретение направлено на соединения, имеющие формулу II, приведенную ниже:
Figure 00000026
где Y представляет собой кислород, серу, NH или N-CN, Z представляет собой кислород, серу, N(R6) или (СН2)n, где n является 0, 1 или 2.
L выбирают из алкила1, арила1 или гетероарила1, как описано выше.
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют те же значения, что описаны выше.
Пример предпочтительных соединений, имеющих указанную выше формулу, представлен ниже:
011: 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}оксазол-5-ил)-бензонитрил
Figure 00000027
т.пл.=221°С
012: 4-(2-{5-[3-(3-циано-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}оксазол-5-ил)-бензонитрил
Figure 00000028
т.пл.>260°С
013: 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}оксазол-5-ил)-бензамид
Figure 00000029
т.пл.>260°С
014: 1-(4-фтор-фенил)-3-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-имидазолидин-2-он
Figure 00000030
015: 1-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-имидазолидин-2-он
Figure 00000031
т.пл.=138-200°С
016: 1-(4-фтор-фенил)-3-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-тетрагидро-пиримидин-2-он
Figure 00000032
Помимо конкретных соединений, имеющих формулу I, изобретение направлено на соединения, имеющие формулу III, приведенную ниже:
Figure 00000033
где n является целым числом 0, 1 или 2.
М представляет собой кислород, серу или (СН2)n, где n является 0, 1 или 2.
Р выбирают из N(R8)(R9), алкила1, арила1 или гетероарила1.
Каждый R8 и R9 независимо является водородом, алкилом1, арилом1 или гетероарилом1.
R8 и R9 вместе могут образовывать бивалентный радикал, имеющий формулу:
Figure 00000034
где v и w каждый независимо является 1 или 2, и Х2 представляет собой СН2, О, S, NR10 или N[C(=O)R10], и где каждый водород в указанной выше формуле (b) может быть замещен на галоген или C1-4-алкил.
R10 представляет собой водород, C1-4-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-7-циклоалкил, С1-4-галогеналкил, C1-6-алкокси, C1-4-гидроксиалкил.
R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные выше.
Примеры
017: 1-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-3-фенил-пропан-1-он
Figure 00000035
т.пл.=138°С
018: 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрил
Figure 00000036
т.пл.=240°С
019: 4-(2-{5-[3-(4-фтор-фенил)-пропионил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил
Figure 00000037
т.пл.=175°С
020: 4-{2-[2-метил-5-(3-фенил-пропионил)-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрил
Figure 00000038
т.пл.=138°С
021: 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-пропионил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил
Figure 00000039
т.пл.=157°С
022: 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензамид
Figure 00000040
т.пл.>260°С
Помимо конкретных соединений, имеющих формулу I, изобретение направлено на соединения, имеющие формулу IV, приведенную ниже:
Figure 00000041
G представляет собой кислород, серу, N(R11) или (СН2)n, где n является 1 или 2.
H представляет собой кислород, N(R11) или (СН2)n, где n является 1 или 2.
J выбирают из N(R12)(R13), алкила1, арила1 или гетероарила1.
Каждый R12 и R13 независимо является водородом, алкилом1, арилом1 или гетероарилом1.
R12 и R13 вместе могут образовывать бивалентный радикал, имеющий формулу:
Figure 00000042
где v и w каждый независимо является 1 или 2, и Х2 представляет собой СН2, О, S, NR14 или N[C(=O)R14], и где каждый водород в указанной выше формуле (с) может быть замещен на галоген или С1-4-алкил.
Каждый R11 и R14 независимо является водородом, С1-4-алкилом, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С3-7-циклоалкилом, С1-4-галогеналкилом, С1-6-алкокси, С1-4-гидроксиалкилом.
R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные выше.
Примеры
023: 1-(4-фтор-фенил)-2-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фениламино]-этанон
Figure 00000043
т.пл.=202°С
024: 1-(4-фтор-фенил)-2-{метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-этанон
Figure 00000044
т.пл.=230°С
025: 4-({метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-ацетил)-бензонитрил
Figure 00000045
т.пл.=218°С
026: 2-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фениламино]-1-фенил-этанон
Figure 00000046
т.пл.=152°С
027: 4-(2-{5-[2-(4-фтор-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил
Figure 00000047
т.пл.=199°С
028: 4-(2-{5-[2-(4-циано-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-хлор-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил
Figure 00000048
029: N-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-бензил]-бензамид
Figure 00000049
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ=2,25 (s, 3Н); 4,45 (d, J=5,7, 2H); 6,99 (d, J=7,2, 1H); 7,17 (d, J=7,2, 1H); 7,45-7,52 (m, 5H); 7,72 (s, 2H); 7,88 (d, J=7,2, 2H); 8,49 (d, J=5,1, 2H); 9,05 (t, J=5,7, 1H); 9,54 (s, 1H).
030: 2-{метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-1-фенил-этанон
Figure 00000050
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ=2,14 (s, 3Н); 3,00 (s, 3Н); 4,96 (s, 2H); 6,37 (d, J=9,2, 1H); 6,95 (d, J=8,4, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,42 (d, J=5,4, 2H); 7,52-7,65 (m, 4H); 7,99 (d, J=7,2, 2H); 8,51 (d, J=5,7, 2H); 9,37 (s, 1H).
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью общего протокола, приведенного ниже.
Соединения, имеющие формулу 4, могут быть получены с помощью конденсации азида, имеющего общую формулу 1, с изоцианатом, относящимся к 2 типу, или с изотиоцианатом, относящимся к 3 типу.
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Группа Е в формулах 2 и 3 соответствует нитро, циано, CH2OH, CO2CH3, CONH2, СОСН3 или группе A-B-B'-Q. Группа A-B-B'-Q та же, что описана в формуле I.
Реакция соединения 1 или с соединением 2, или с соединением 3 в растворителе, таком как метиленхлорид или диоксан, в присутствии трифенилфосфина, приводит к получению продукта оксазольного типа, имеющего формулу 4.
Figure 00000054
R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные выше.
Следующий пример предназначен, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение.
Пример синтеза соединений
Общая информация: Все используемые химические реактивы были коммерческими продуктами марки ЧДА. Растворители были безводными продуктами технической чистоты, и их применяли без дальнейшей очистки. Диоксан перед применением заново перегоняют в токе аргона. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии, используя тонкослойные хроматографические пластинки, покрытые силикагелем 60F 254 (Merck), которые рассматривали под УФ-светом. Мультиплеты в спектрах ЯМР обозначены как синглет (s), широкополосный синглет (br s), дуплет (d), триплет (t), квадруплет (q) и мультиплет (m), и спектры ЯМР были записаны на спектрометре фирмы "Bruker" 300 МГц.
Получение 4-азидоацетил-бензонитрила
Figure 00000055
К раствору коммерчески доступного 4-бромацетил-бензонитрила (5 г, 22,32 ммоль) в 150 мл метанола добавляли азид натрия (1,74 г, 26,78 ммоль) и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя осадок обрабатывали водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали, чтобы получить твердое вещество желтого цвета (3,90 г, 94%). Это соединение использовали для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение 4-[2-(2-метил-5-нитро-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила
Figure 00000056
К 25 мл раствора 4-азидоацетил-бензонитрила (1,5 г, 8,06 ммоль) в диоксане добавляли 2-метил-5-нитрофенила изоцианат (1,43 мг, 8,06 ммоль) (коммерчески доступный) и трифенилфосфин (2,11 г, 8,06 ммоль). Реакционную смесь помещали на масляную баню, предварительно подогретую до 100°С, и перемешивали в течение 30 мин. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, твердый осадок перекристаллизовывали из этанола, чтобы получить указанное в названии соединение в виде желтых микрокристаллов (1,16 г, 45%).
т.пл.>260°С
Получение 4-[2-(5-амино-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила
Figure 00000057
К раствору 4-[2-(2-метил-5-нитро-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила (500 мг, 1,56 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли дигидрат хлорида олова(II) (677 мг, 3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь затем концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и полученную в результате суспензию экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали. Осадок подвергали хроматографии на колонке с окисью алюминия (дихлорметан/этанол: 99/1). 4-[2-(5-Амино-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрил был получен в виде порошка бледно-желтого цвета (172 мг, 38%).
т.пл.=236°С
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ=2,14 (s, 3Н); 4,91 (br s, 2H); 6,25 (dd, J=7,8-1,9, 1H); 6,82 (d, J=8,0, 1H); 7,01 (d, J=2,4, 1H); 7,68 (m, 3Н); 7,84 (d, J=8,5, 2H); 9,22 (s, 1H).
Получение 4-(2-{5-[2-(4-фтор-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрила
Figure 00000058
К раствору 4-[2-(5-амино-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила (60 мг, 0,207 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) добавляли 4-фторфенацила бромид (45 мг, 0,207 ммоль), NaHCO3 (18 мг, 0,207 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя, осадок обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали. 4-(2-{5-[2-(4-Фтор-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил был получен после хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан/этанол: 98/2) (38 мг, 43%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
т.пл.=199°С
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ=2,12 (s, 3Н); 4,62 (d, J=4,8, 2H); 5,81 (t, J=4,8, 1H); 6,37 (d, J=6,0, 1H); 6,91 (d, J=8,1, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,67 (m, 3H); 7,83 (d, J=8,4, 2H); 8,14 (m, 2H); 9,30 (s, 1H).
Получение 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила
Figure 00000059
Таким же способом, как описано для получения 4-[2-(2-метил-5-нитро-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила, из 4-азидоацетил-бензонитрила (2,70 г, 14,5 ммоль) и 1-(3-изотиоцианато-4-метил-фенил)-этанона (2,22 г, 11,6 ммоль) было получено указанное в заголовке соединение (1,43, 31%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ=2,41 (s, 3Н); 2,59 (s, 3Н); 7,41 (d, J=7,8, 1H); 7,67 (dd, J=7,8-1,6, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,79 (d, J=8,4, 2H); 7,72 (d, J=8,4, 2H); 8,51 (d, J=1,6, 1H); 9,73 (s, 1H).
Получение 4-{2-[2-метил-5-(3-фенил-пропионил)-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрила
Figure 00000060
К раствору 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила (100 мг, 0,315 ммоль) и бензальдегида (0,035 мл, 0,35 ммоль) в этаноле при перемешивании по каплям добавляли 1 мл 30%-ного водного раствора NaOH при 0°С. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и выливали в ледяную воду (приблизительно 10 мл). Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении.
Полученное твердое вещество желтого цвета растворяли в этаноле (2 мл) и THF (2 мл), обрабатывали палладием на угле (10%, 20 мг) и гидрогенизировали. Катализатор удаляли фильтрацией через целитный фильтр. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение (77 мг, 60%) в виде порошка желтого цвета.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ=2,41 (s, 3Н); 2,98 (t, J=7,7, 2H); 3,36 (t, J=7,7, 2H); 7,23 (m, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,40 (d, J=7,8, 1H); 7,69 (dd, J=7,8-1,6, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,89 (d, J=8,4, 2H); 7,94 (d, J=8,4,2H); 8,52 (d, J=1,6, 1H); 9,73 (s, 1H).
Получение 4-бромацетилпиридина, соли HBr
Figure 00000061
Бром (24 г, 150 ммоль) в 4 мл 45%-ной HBr при энергичном перемешивании по каплям добавляли к раствору 4-ацетилпиридина (18 г, 148 ммоль) в уксусной кислоте, содержащей 45%-ную HBr (165 мл), при 70°С. Смесь при энергичном перемешивании оставляли при 70°С на 3 ч. Смесь охлаждали, и осадок собирали фильтрованием и промывали смесью петролейный эфир/метанол (1/1, 100 мл, 40-65°С), чтобы получить 35,8 г кристаллов белого цвета (85%).
Получение (2-метил-5-нитро-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина
Figure 00000062
К раствору 4-бромоацетилпиридина гидробромида (5 г, 17,8 ммоль) в 80 мл воды добавляли азид натрия (1,16 г, 17,8 ммоль), и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, медленно обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 до pH 6-7, экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл) и объединенные органические фазы высушивали над MgSO4, концентрировали при комнатной температуре при пониженном давлении до конечного объема 25 мл и разбавляли диоксаном (30 мл). Полученный раствор концентрировали, чтобы удалить оставшийся дихлорметан (низко кипящий). К конечному объему (25 мл) при 0°С добавляли 2-метил-5-нитрофенилизоцианат (1,58 г, 8,9 ммоль) (коммерчески доступный препарат) и по порциям трифенилфосфин (2,62 г, 8,9 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и нагревали в течение еще 2 ч при 100°С. После выпаривания растворителя при пониженном давлении осадок кристаллизовали в смеси дихлорметан/этанол (10 мл/5 мл), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтых кристаллов (0,9 г, 34%).
т.пл. >220°С
Получение (2-метил-5-амино-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина
Figure 00000063
Раствор (2-метил-5-нитро-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина (1 г, 3,39 ммоль) в этаноле (50 мл) обрабатывали 10%-ным Pd/C (120 мг), и по каплям добавляли гидразингидрат (3,50 мл, 112,5 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Горячий раствор фильтровали через небольшой целитный фильтр, и катализатор промывали горячим этанолом. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт. Его очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан/этанол: 97/3). Получили 720 мг (80%) (2-метил-5-амино-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина в виде бледно-желтого порошка.
т.пл.=158°С
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ=2,14 (s, 3Н); 4,96 (bs, 2H); 6,30 (dd, J=8,1-2,1, 1H); 6,87 (d, J=8,1, 1H); 7,04 (d, J=2,1, 1H); 7,50 (d, J=6,0, 2H); 8,58 (d, J=6,0, 2H); 7,76 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
Получение (5-изотиоцианат-2-метил-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина
Figure 00000064
К раствору (2-метил-5-амино-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина (500 мг, 1,88 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли 1,1-тиокарбонил-ди-2(1H)-пиридин (525 мг, 2,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя при пониженном давлении осадок хроматографировали на колонке с силикагелем (этилацетат/гептан: 50/50), чтобы получить 528 мг (91%) твердого вещества бежевого цвета, указанного в заголовке.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ=2,36 (s, 3Н); 7,10 (dd, J=8,1-2,1, 1H); 7,32 (d, J=8,1, 1H); 7,56 (d, J=6,0, 2H); 7,86 (s, 1H); 8,08 (d, J=2,1, 1H); 8,62 (d, J=6,0, 2H); 9,80 (s, 1H).
Получение N1-(5-хлор-6ензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензил-1,3-диамина
Figure 00000065
К раствору (5-изотиоцианат-2-метил-фенил)-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-амина (120 мг, 0,39 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли 2-амино-4-хлор-фенол (61 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли желтый оксид ртути (II) (72 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, осадок фильтровали через небольшой целитный фильтр. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт. Его хроматографировали на колонке с силикагелем (дихлорметан/этанол: 95/5), чтобы получить 112 мг (69%) твердого вещества желтого цвета, указанного в заголовке.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ=2,26 (s, 3Н); 7,14 (dd, J=8,7-2,1, 1H); 7,22 (d, J=8,7, 1H); 7,40 (d, J=2,1, 1H); 7,47-7,53 (m, 4H); 7,79 (s, 1H); 8,12 (d, J=2,1, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 10,77 (s, 1H).
Получение 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрила
Figure 00000066
К раствору 4-[2-(5-амино-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрила (558 мг, 2 ммоль) и хлорацетальдегида (50% масс./масс. в воде, 628 мг, 4 ммоль) в ацетонитриле (60 мл), добавляли при комнатной температуре NaBH3CN (253 мг, 4 ммоль) и по каплям уксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали, чтобы получить твердое вещество желтого цвета. Его растворяли в толуоле (40 мл) и обрабатывали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч 1-фтор-3-изоцианатбензолом (274 мг, 2 ммоль). После выпаривания растворителя при пониженном давлении неочищенный продукт растворяли в изопропаноле (60 мл) и обрабатывали трет-бутоксидом калия (1,8 г, 16 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду (20 мл), органический слой отделяли, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке с силикагелем (дихлорметан/этанол: 95/5), чтобы получить 408 мг (45%) твердого вещества бежевого цвета, указанного в заголовке.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ=2,26 (s, 3Н); 3,98 (s, 4H); 6,90 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (bs, 2H); 7,33-7,42 (m, 2H); 7,65-7,85 (m, 6H); 8,19 (s, 1H); 9,82 (s, 1H).
Получение 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрила
Figure 00000067
Соединение 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил (30 мг, 0,066 ммоль) обрабатывали в EtOH (2 мл) 3 N раствором NaOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1 N раствор HCl до pH 6-7 и осадок фильтровали, чтобы получить твердое вещество желтого цвета (9 мг, 29%), указанное в заголовке.
ES/MS: m/z=471[M-H]-.
Во втором воплощении изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное выше.
Такое лекарственное средство может принимать форму фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, которая может быть составлена в подходящих дозировках с применением фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в этой области техники. Такие носители позволяют составлять фармацевтическую композицию в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, кашиц, суспензий и т.п. для приема пациентом. В дополнение к активным ингредиентам, эти фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие эксипиенты и вспомогательные средства, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно применять в фармацевтике. Дальнейшие детали относительно технологий изготовления и введения могут быть найдены в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
Композиция настоящего изобретения может также принимать форму фармацевтической или косметической композиции для местного применения.
Такие композиции могут быть представлены в форме геля, пасты, мази, крема, лосьона, жидкой суспензии, водных, водно-спиртовых или масляных растворов, или дисперсионных систем, похожих на примочку или сыворотку, или безводных или липофильных гелей, или эмульсий жидкой или полутвердой консистенции молочного типа, полученных диспергированием жирной фазы в водной фазе или наоборот, или суспензий или эмульсий мягкой, полутвердой консистенции, похожих на крем или гель, или, альтернативно, в форме микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсионных систем ионного и/или неионного типа. Эти композиции получают согласно стандартным способам.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением включает любой ингредиент, который обычно применяют в дерматологии и косметике. Она может включать, по меньшей мере, один ингредиент, выбираемый из гидрофильных или липофильных гелеобразующих средств, гидрофильных или липофильных активных средств, консервантов, смягчающих средств, полимеров, увеличивающих вязкость, увлажняющих средств, поверхностно-активных веществ, консервантов, антиоксидантов, растворителей, и наполнителей, антиоксидантов, растворителей, отдушек, наполнителей, защитных средств, бактерицидных агентов, поглотителей запахов и красителей.
В качестве масел, которые могут быть применены в настоящем изобретении, можно отметить минеральные масла (вазелиновое масло), растительные масла (жидкая фракция масла масляного дерева ши, подсолнечное масло), животные масла, синтетические масла, силиконовые масла (циклометикон) и фторированные масла. Жирные спирты, жирные кислоты (стеариновая кислота) и воски (парафин, карнаубский воск, пчелиный воск) также можно применять в качестве жирных веществ.
В качестве эмульгаторов, которые могут быть применены в настоящем изобретении, рассматривают глицеролстеарат, полисорбат 60 и смесь ПЭГ-6/ПЭГ-32/гликольстеарат.
В качестве гидрофильных гелеобразующих средств могут быть отмечены карбоксивиниловые полимеры (карбомер), акриловые сополимеры, такие как акрилатные/алкилакрилатные сополимеры, полиакриламиды, полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза, глины и природные камеди, а в качестве липофильных гелеобразующих средств могут быть отмечены модифицированные глины, такие как бентонит, металлические соли жирных кислот, такие как стеараты алюминия и гидрофобный диоксид кремния, или, альтернативно, этилцеллюлоза и полиэтилен.
В качестве гидрофильных активных средств могут быть использованы белки или гидролизаты белков, аминокислоты, многоатомные спирты, мочевина, аллантоин, сахара и производные сахаров, витамины, крахмал и растительные экстракты, в частности экстракты Алоэ вера.
В качестве липофильных активных средств могут быть использованы ретинол (витамин А) и его производные, токоферол (витамин Е) и его производные, незаменимые жирные кислоты, церамиды и эфирные масла. При использовании эти вещества придают коже дополнительные увлажняющие или смягчающие свойства.
Кроме того, в композицию может быть включено поверхностно-активное вещество, для того чтобы обеспечить более глубокое проникновение соединения, способного истощать тучные клетки, такого как ингибитор тирозинкиназы, предпочтительно ингибитор c-kit и/или bcr-abl.
Помимо предусмотренных ингредиентов изобретение включает вещества, повышающие проницаемость, выбираемые, например, из группы, состоящей из минерального масла, воды, этанола, триацетина, глицерина и пропиленгликоля; связующие средства, выбираемые, например, из группы, состоящей из полиизобутилена, поливинилацетата и поливинилового спирта и загустителей.
Химические способы улучшения местного всасывания лекарственных средств хорошо известны в этой области техники. Например, соединения, способные усиливать проницаемость, включают лаурилсульфат натрия (Dugard, P.H. and Sheuplein, R.J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. DermatoL, V.60, pp.263-69, 1973), оксид лауриламина (Johnson et al., US 4411893), азон (Rajadhyaksha, US 4405616 и 3989816) и децилметилсульфоксид (Sekura, D.L. and Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides, "Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) V.12, pp.257-69, 1972). Было обнаружено, что увеличение полярности головки в амфотерных молекулах усиливает их способность повышать проницаемость, но за счет усиления их способности раздражать кожу (Cooper, Е.R. and Berner, В., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V.16, Reiger, M.M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp.195-210, 1987).
Второй класс химических усиливающих средств обычно называют сорастворителями. Эти вещества относительно легко местно всасываются и с помощью разнообразных механизмов обеспечивают повышение проницаемости для некоторых лекарственных средств. Этанол (Gale et. al., US 4615699 и Campbell et. al., US 4460372 и 4379454), диметилсульфоксид (US 3740420 и 3743727 и US 4575515) и производные глицерина (US 4,322,433) представляют собой несколько примеров соединений, которые продемонстрировали способность увеличивать всасывание различных соединений.
Фармацевтические композиции изобретения также могут быть предназначены для введения аэрозольных составов на целевые участки дыхательных путей пациента.
Устройства и методологии для осуществления аэрозольного распыления композиции лекарственного средства раскрыты в патенте US 5906202. Композиции предпочтительно представляют собой растворы, например водные растворы, спиртовые растворы, водно/спиртовые растворы, растворы солей, коллоидные суспензии и микрокристаллические суспензии. Например, распыляемые частицы включают активный ингредиент, указанный выше, и носитель (например, фармацевтически активное лекарственное средство, действующее на органы дыхания, и носитель), частицы формируются путем продавливания композиции через насадку, которая предпочтительно имеет форму гибкой пористой мембраны. Частицы имеют размер, который достаточно мал, так что когда частицы образуются, они остаются взвешенными в воздухе в течение времени, необходимого, например, для того чтобы пациент мог вдохнуть частицы в легкие.
Изобретение включает системы, описанные в патенте US 5556611:
- жидкостно-газовые системы (сжиженный газ используют как газ-вытеснитель (например, низкокипящий FCHC или пропан, бутан) в контейнере, находящемся под давлением,
- аэрозоль с взвешенным веществом (частицы активного вещества суспендированы в твердой форме в жидкой фазе газа-вытеснителя),
- газовая система, находящаяся под давлением (используют сжатый газ, такой как азот, углекислый газ, закись азота, воздух).
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением создан фармацевтический препарат, в котором активное вещество растворено или диспергировано в подходящей нетоксичной среде, и указанный выше раствор или дисперсионную систему измельчают до аэрозольного состояния, то есть очень тщательно распределяют в газе-носителе. Это технически возможно сделать, например, в виде аэрозольных упаковок газа-вытеснителя, аэрозолей насосного типа или других устройств, известных, по сути, для разбрызгивания жидкостей и распыления твердых веществ, которые, в частности, позволяют осуществлять точное индивидуальное дозирование.
Поэтому изобретение также направлено на аэрозольные устройства, включающие соединения, описанные выше, и указанную композицию, предпочтительно с дозирующими распределителями.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут быть предназначены для интраназального введения.
При этом обычному специалисту в этой области техники будут легко понятны фармацевтически приемлемые носители для введения соединения на носовую слизистую поверхность. Эти носители описаны в работе "Remington's Pharmaceutical Sciences" 16th edition, 1980, Ed. By Arthur Osol, подробное описание которой включено сюда путем отсылки.
Выбор подходящих носителей зависит от предполагаемого специфического типа введения. Для введения через верхние дыхательные пути композиция может быть составлена в виде раствора, например, водного или изотонического физиологического раствора, буферного или небуферного раствора или суспензии для интраназального введения в виде капель или распыляемого раствора. Предпочтительно такие растворы или суспензии являются изотоническими по отношению к секреции носа и имеют приблизительно такое же значение pH, например, в приблизительном диапазоне от pH 4.0 до pH 7.4 или от pH 6.0 до pH 7.0. Буферы должны быть физиологически совместимыми, и они включают, например, фосфатные буферы. Например, описано типичное средство, уменьшающее отек носовой полости, которое забуферено приблизительно до pH 6.2 (Remington's, Id., стр.1445). Ясно, что обычный специалист может легко определить подходящее содержание соли и pH для нетоксичного водного носителя для назального введения и/или для введения в верхние дыхательные пути.
Обычные интраназальные носители включают назальные гели, кремы, пасты или мази с вязкостью, составляющей, например, приблизительно от 10 до приблизительно 3000 сПз, или можно также применять носители с приблизительной вязкостью от 2500 до 6500 сПз или выше, чтобы обеспечить более длительный контакт с поверхностью слизистых носа. Такие композиции с вязкими носителями могут быть, например, получены на основе алкилцеллюлоз и/или других биологически совместимых носителей с высокой вязкостью, хорошо известных в этой области техники (смотри, например, работу Remington's, процитированную выше). Предпочтительной алкилцеллюлозой, например, является метилцеллюлоза в приблизительном диапазоне концентраций от 5 до 1000 или более мг на 100 мл носителя. Более предпочтительно концентрация метилцеллюлозы составляет, например, приблизительно от 25 до приблизительно мг на 100 мл носителя.
Также могут быть включены и другие ингредиенты, такие как известные в этой области техники консерванты, красители, смазывающие или вязкие минеральные или растительные масла, отдушки, природные или синтетические растительные экстракты, например ароматические масла, и увлажняющие средства и агенты, повышающие вязкость, такие как, глицерин, чтобы обеспечить дополнительную вязкость, сохранение влажности и приятную текстуру и запах композиции. Для назального введения растворов или суспензий в соответствии с настоящим изобретением в этой области техники в распоряжении имеются различные устройства, предназначенные для образования капель, капелек и водяной пыли.
Создан дозатор, отмеряющий единичные дозировки, который включает пипетку или распыляющее устройство, содержащее раствор или суспензию, предназначенную для доставки препарата в виде капель или в виде распыляемой жидкости, и который содержит одну или много доз принимаемого лекарственного средства, и этот дозатор является другой целью настоящего изобретения. Изобретение также включает набор, содержащий одну или несколько единичных безводных доз соединения вместе с любыми необходимыми солями и/или буферными веществами, консервантами, красителями и т.п., готовых для приготовления раствора или суспензии после добавления подходящего количества воды.
Другой аспект изобретения направлен на применение указанного выше соединения при изготовлении лекарственного средства. Другими словами, изобретение включает способ лечения заболевания, связанного с нерегулируемой трансдукцией c-kit, включающий введение эффективного количества соединения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, как было определено выше.
В частности, изобретение направлено на способ лечения заболевания, выбираемого из аутоиммунных болезней, аллергических болезней, потери костной массы, раковых образований, таких как лейкемия и GIST, ангиогенеза опухолей, воспалительных заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника (IBD), интерстициального цистита, мастоцитоза, инфекционных заболелеваний, метаболических нарушений, фиброза, диабета и нарушений ЦНС, включающий введение эффективного количества соединения, указанного выше, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Указанные выше соединения полезны при изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой трансдукцией c-kit, включая, без ограничения, следующие заболевания:
- неопластические заболевания, такие как мастоцитоз, мастоцитома собак, солидные опухоли, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта человека ("GIST"), мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, острая миелоцитарная лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, миелодиспластический синдром, хроническая миелогенная лейкемия, колоректальные карциномы, карциномы желудка, стромальные опухоли желудочно-кишечнычного тракта, рак яичка, глиобластома, солидные опухоли и астроцитомы,
- ангиогенез опухолей,
- метаболические заболевания, такие как сахарный диабет и его хронические осложнения; ожирение, диабет II типа; гиперлипидемия и дислипидемия; атеросклероз; гипертония и сердечно-сосудистое заболевание,
- аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, аллергический синусит, анафилактический синдром, крапивница, ангионевротический отек, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, нодозная эритема, полиформная эритема, кожный некротизирующий васкулит и кожное воспаление, вызванное укусом насекомого, и инвазия кровососущими паразитами,
- интерстициальный цистит,
- потеря костной массы (остеопороз),
- воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, конъюнктивит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритические состояния,
- аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит и полиартрит, очаговая и системная склеродерма, системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, вульгарная (туберкулезная) волчанка, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, узелковый панартериит, аутоиммунная энтеропатия, так же как пролиферативный гломерулонефрит,
- заболевание "трансплантат против хозяина" или отторжение трансплантата при трансплантации любого органа, включая почку, поджелудочную железу, печень, сердце, легкое, и костный мозг,
- другие аутоиммунные заболевания, которые включает настоящее изобретение, хронический активный гепатит и синдром хронической усталости,
- нарушения, связанные с образованием субэпидермальных пузырьков, такие как пемфигус,
- васкулит,
- ВИЧ-инфекция,
- заболевания, связанные с дисфункцией меланоцитов, такие как гипермеланоз, возникающий из-за дисфункции меланоцитов и включающий лентигиноз, солнечную и старческую пигментацию кожи, меланоз Дюбрея, родинки, а также злокачественная меланома. В этом смысле изобретение охватывает применение соединений, описанных выше, для изготовления лекарственной или косметической композиции для отбеливания кожи человека,
- нарушения ЦНС, такие как психиатрические нарушения, мигрень, боль, потеря памяти и дегенерация нервных клеток. В частности, способ в соответствии с настоящим изобретением полезен для лечения следующих нарушений: депрессии, включающей дистимическое нарушение, циклотимическое нарушение, биполярную депрессию, тяжелую или "меланхолическую" депрессию, атипичную депрессию, резистентную депрессию, сезонную депрессию; анорексии, булимии, предменструального синдрома, постклимактерического синдрома, других синдромов, таких как задержка умственного развития и потеря концентрации, пессимистическое беспокойство, ажитация, самоуничижение, сниженное половое влечение; боли, включающей острую боль, послеоперационную боль, хроническую боль, ноцицептивную боль, боль при раковых заболеваниях, невропатическую боль, синдромы психогенной боли; тревожных нарушений, включающих тревожность, ассоциированную с гипервентиляцией и сердечной аритмией, фобические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, посттравматическое стрессорное расстройство, острое стрессорное расстройство, генерализованное тревожное расстройство; психических угрожающих состояний, таких как острые тревожные состояния с реакцией паники, включающие психоз, бредовые растройства, фобии, манию, бред; диссоциативных эпизодов, включающих диссоциативную амнезию, диссоциативную фугу и синдром расщепления личности, деперсонализацию, кататонию, припадки; психических угрожающих состояний, включающих суицидальное поведение, неопрятность, буйное или агрессивное поведение, травму, пограничное состояние и острый психоз; шизофрении, включающей параноидальную шизофрению, спонтанную шизофрению, кататоническую шизофрению, и дезорганизованную шизофрению,
- нейродегенеративные заболевания, включающие болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, прионовые заболевания, заболевание двигательных нейронов (MND) и амиотрофический латеральный склероз (ALS),
- нарушения, связанные с злоупотреблением психоактивных веществ, названные здесь, которые включают, без ограничения, пристрастие к лекарственным средствам, злоупотребление лекарственными средствами, привыкание к лекарственным средствам, лекарственную зависимость, синдром отмены и передозировку,
- ишемия головного мозга,
- фиброз,
- мышечная дистрофия Дюшенна.
Что касается мастоцитоза, то изобретение предусматривает применение соединений, как указано выше, для лечения различных категорий, которые могут быть классифицированы следующим образом:
Категория I состоит из двух подкатегорий (IA и IB). Категорию IA составляют заболевания, в которых инфильтрация тучных клеток происходит только в коже. Эта категория представляет наиболее часто встречающуюся форму заболевания и включает: i) пигментную крапивницу, наиболее общую форму кожного мастоцитоза, которая особенно часто встречается у детей, ii) диффузный кожный мастоцитоз, iii) единичную мастоцитому и iv) некоторые редкие подтипы, такие как буллезный, эритродермический и телеангиэктатический мастоцитоз. Эти формы характеризуются очень хорошим прогнозом со спонтанными ремиссиями у детей и очень вялым течением у взрослых. Длительность выживания при этой форме заболевания обычно сравнима с продолжительностью жизни обычного населения, и переход в другую форму мастоцитоза наблюдают редко. Категория IB представлена вялотекущим системным заболеванием (SM) с вовлечением или без вовлечения кожи. Эти формы намного более обычны у взрослых, чем у детей. Течение заболевания часто медленное, но иногда могут встречаться симптомы мастоцитоза с агрессивным течением или симптомы злокачественного мастоцитоза, приводящие к прогрессивному повреждению функции органов.
Категория II включает мастоцитоз с ассоциированным гематологическим нарушением, таким как миелопролиферативный или миелодиспластический синдром, или острая лейкемия. Этот злокачественный мастоцитоз обычно не затрагивает кожу. Прогрессирование заболевания обычно зависит от типа ассоциированного гематологического нарушения, которое и определяет прогноз.
Категория III представлена системным мастоцитозом с агрессивным течением, при котором обычно встречается массивная инфильтрация многих органов аномальными тучными клетками. У пациентов с этим видом агрессивного течения заболевания наиболее заметны характерные для миелопролиферативных нарушений признаки периферической крови. Прогрессирование заболевания может быть очень быстрым, подобно острой лейкемии, или же некоторые пациенты могут демонстрировать более длительную выживаемость.
Наконец, категория IV мастоцитоза включает тучноклеточный лейкоз, характеризующийся присутствием циркулирующих тучных клеток и их предшественников, составляющих более 10% лейкоцитов крови. Эта форма представляет собой, вероятно, самый редкий тип лейкемии у людей, и имеет очень плохой прогноз, сходный с быстро прогрессирующим вариантом злокачественного мастоцитоза. Тучноклеточный лейкоз может встречаться или de novo, или как последняя стадия пигментной крапивницы или системного мастоцитоза.
Изобретение также предусматривает, как было проиллюстрировано, способ лечения рецидивирующих бактериальных инфекций, «проснувшихся» после бессимптомных периодов инфекций, таких как бактериальный цистит. В частности, изобретение может быть применено для лечения бактериальных инфекций, при которых происходит экспрессия FimH, с участием таких бактерий, как грамотрицательные кишечные бактерии, включающие E.coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii и Salmonella typhimurium. В этом способе лечения бактериальных инфекций представляет интерес самостоятельное, последовательное или сопутствующее введение, по меньшей мере, одного антибиотика, выбираемого из бацитрацина, цефалоспоринов, пенициллинов, аминогликозидов, тетрациклинов, стрептомицинов и макролидных антибиотиков, таких как эритромицин; фторхинолоны, актомицин, сульфаниламиды и триметоприм.
В одном предпочтительном воплощении изобретение направлено на способ лечения злокачественных болезней, таких как мастоцитоз, мастоцитома собак, солидные опухоли, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта человека ("GIST"), мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, острая миелоцитарная лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, миелодиспластический синдром, хроническая миелогенная лейкемия, колоректальные карциномы, карциномы желудка, стромальные опухоли желудочно-кишечнычного тракта, рак яичка, глиобластомы и астроцитомы, включающий введение соединения, как описано здесь, человеку или млекопитающему, в особенности собакам и кошкам, нуждающимся в таком лечении.
В другом предпочтительном воплощении изобретение направлено на способ лечения аллергических болезней, таких как астма, аллергический ринит, аллергический синусит, анафилактический синдром, крапивница, ангионевротический отек, атонический дерматит, аллергический контактный дерматит, нодозная эритема, полиформная эритема, кожный некротизирующий васкулит и кожное воспаление, вызванное укусом насекомого, и инвазия кровососущими паразитами, включающий введение соединения, как описано здесь, человеку или млекопитающему, в особенности собакам и кошкам, нуждающимся в таком лечении.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретение направлено на способ лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, коньюктивит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритические состояния, включающий введение соединения, как описано здесь, человеку, нуждающемуся в таком лечении.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретение направлено на способ лечения аутоиммунных болезней, таких как рассеянный склероз, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит и полиартрит, очаговая и системная склеродерма, системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, вульгарная (туберкулезная) волчанка, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, узелковый панартериит, аутоиммунная энтеропатия, так же как пролиферативный гломерулонефрит, включающий введение соединения, как описано здесь, человеку, нуждающемуся в таком лечении.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретение направлено на способ лечения заболевания "трансплантат против хозяина" или отторжение трансплантата при трансплантации любого органа, включая почку, поджелудочную железу, печень, сердце, легкое, и костный мозг, включающий введение соединения, как описано здесь, человеку, нуждающемуся в таком лечении.
Пример: анализ ингибирования ТК in vitro
Ход работы
Анализ C-Kit WT и мутантного C-Kit (JM и киназный домен 816)
Анализы пролиферации
Клетки промывали два раза в PBS перед посевом в количестве 5·104 клеток на лунку 96-луночных планшетов в трех повторах и стимулировали или гематопоэтическими факторами роста (HGF), или в их отсутствие. После 2 дней культивирования добавляли 37 Бк (1,78 ТБк/ммоль) [3H] тимидина (Amersham Life Science, UK) в течение 6 часов. Клетки собирали и фильтровали через стекловолоконные фильтры и измеряли включение [3Н] тимидина с помощью сцинтилляционного счетчика.
Для анализа пролиферации все лекарственные средства получали в виде 20 мМ запасных растворов и хранили их при -80°С. Свежие разведения в PBS делали перед каждым экспериментом. Лекарственные средства, растворенные в DMSO, добавляли в начале культивирования. Контрольные культуры были обработаны соответствующими разведениями DMSO. Результаты представлены в процентах, где за 100% принимают пролиферацию в отсутствие ингибитора.
Клетки
Мышиный и человеческий Ba/F3 kit, Ba/F3 mkitΔ27 (делеция подмембранного домена) и hkitD816V были получены из мышиных IL-3-зависимых Ba/F3 proB лимфоидных клеток. Клеточные линии FMA3 и Р815 представляют собой клетки мастоцитомы, экспрессирующие эндогенные мутированные формы Kit, т.е. формы с делецией внутри рамки считывания на участке кодонов 573-579 рецептора, кодирующем мышиный подмембранный домен. Линия лейкозных МС-клеток НМС-1 человека экспрессирует двойную точечную мутацию (т.е. мутацию JM-V560G и мутацию киназного домена kitD816V), тогда как субклон α155 HMC1 экспрессирует только мутацию JM-V560G.
Анализ иммунопреципитации и вестернблот-анализ
Для каждого анализа лизировали и иммунопреципитировали 5·106 клеток Ba/F3 и Ва/F3-клеток с различными мутациями c-kit, как описано в работе Beslu et al, 1996, за исключением того, что клетки стимулировали с помощью 250 нг/мл rmKL. Клеточные лизаты иммунопреципитировали с кроличьей иммунной сывороткой к цитоплазматическому домену KIT или с антителами к мышиному KIT (Rottapel et al., 1991), или с антителами к человеческому KIT (Santa Cruz). Гибридизацию в вестернблот-анализе проводили или с 4G10-антителом к фосфотирозину (UBI), или с подходящей кроличьей иммуносывороткой к KIT, или с другими антителами (описанными в параграфе антитела). Затем мембраны инкубировали либо с козьими антителами к мышиным IgG, конъюгированными с HRP, или с козьими антителами к кроличьим IgG, конъюгированными с HRP (Immunotech). Интересующие белки затем визуализировали после инкубации с реагентом ECL (Amersham).
Экспериментальные результаты
Экспериментальные результаты для различных соединений в соответствии с настоящим изобретением, полученные с помощью протоколов, описанных выше, представлены в таблице:
Ингибирование in vitro различными соединениями, направленными против c-Kit WT, c-Kit JMΔ27 и c-Kit D816V.
Мишень IC50 (µM) Соединения
c-Kit WT IC50<1 µM 001; 002; 004; 011; 017; 021; 028; 030
c-Kit JM Δ27 IC50<1 µM 001; 017; 027; 028; 029; 030
c-Kit D816V IC50≤1 µM 001; 002; 011; 017; 021; 030

Claims (13)

1. Соединение формулы I
Figure 00000068

где заместители А, В, В', Q и R1-R5 в формуле I определены следующим образом:
А и В' являются одной из нижеуказанных групп:
i) (R6)N(CH2)n, где n является 0 или 1;
ii) (СН2)n, где n является 0, 1 или 2;
iii) C(O)(CH2)n, где n является 0 или 1;
или, если каждый из А и В' представляют собой азот, они вместе могут образовать бивалентный радикал формулы
Figure 00000069

где s и t каждый независимо является 1 или 2 и X1 представляет собой (СН2)n, где n является 0 или 1;
В является одной из нижеуказанных групп:
i) (R6)N;
ii) кислородом;
iii) C=δ, где δ представляет собой кислород или серу;
iv) C(R6)=C(R7);
R6 и R7 каждый независимо являются водородом, C1-4-алкилом;
R1 выбирают из групп, указанных ниже:
i) фенильной группы, замещенной одним или более заместителем, таким как:
- галоген, выбираемый из F, Cl, Br или I, или
- алкильная1 группа;
- арильная1 или гетероарильная группа1;
- циано, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1) и амино;
- NHCO-R, или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную1 группу, или
ii) пиридинильной группы, которая может быть замещена одним заместителем, таким как
- галоген, выбираемый из I, F, Cl или Br;
- алкильная1 группа;
- арильная1 группа;
- циано, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1) и амино;
- NHCO-R, или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную1 группу;
каждый R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода;
Q выбирают из нижеуказанных групп:
i) алкил1;
ii) арил1;
iii) гетероарил1,
где
- алкильная1 группа означает линейную или разветвленную группу, содержащую 1-10 атомов углерода, азот, последний необязательно в форме основной боковой азотсодержащей функциональной группы, представляющей собой пиперазин, пиперидин, замещенные С1-4алкилом, морфолин;
- арильная1 группа представляет собой фенил или фенил, который может быть замещен в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как
- галоген, выбираемый из I, F, Cl или Br;
- C1-4алкильная группа;
- гетероарильная1 группа;
- трифторметил, циано;
- гетероарильная1 группа представляет собой пиридил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, которые дополнительно могут быть замещены в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как
- галоген, выбираемый из F, Cl, Br или I;
-алкильная1 группа;
-SO2-R, где R соответствует С1-4алкилу.
2. Соединение по п.1 формулы II
Figure 00000070

где Y представляет собой кислород или серу, Z представляет собой (СН2)n, где n является 0 или 1, L выбирают из алкила1, арила1 или гетероарила1 и R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п.1.
3. Соединение по п.1 формулы III
Figure 00000071

где n является целым числом 0, 1 или 2;
М представляет собой (СН2)n, где n является 0, 1 или 2;
Р выбирают из алкила1, арила1 или гетероарила1 и
R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные выше.
4. Соединение по п.1 формулы IV
Figure 00000072

где G представляет собой N(R11) или (CH2)n, где n является 1 или 2;
Н представляет собой кислород или N(R11);
J выбирают из алкила1, арила1 или гетероарила1;
R11 является водородом или С1-4-алкилом;
R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, описанные выше.
5. Соединение по п.1, выбираемое из:
- 4-{2-[5-(бензотиазол-2-иламино)-2-метил-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрил,
- 4-{2-[5-бензотиазол-2-имамино)-2-метил-фениламино]-оксазол-5-ил}бензонитрил,
- N1-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5пиридин-3-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин,
- N1-(5-хлор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин,
- N1 -(6-хлор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин,
- N-(5-этансульфонил-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин,
- 4-метил-N1-(5-метил-бензооксазол-2-ил)-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин,
- N-(5-фтор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин,
- N1-(6-хлор-бензооксазол-2-ил)-4-метил-N3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-ил)-бензол-1,3-диамин,
- 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил,
- 4-(2-{5-[3-(3-циано-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}оксазол-5-ил)-бензонитрил,
- 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-2-оксо-имидазолидин-1-ил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензамид,
- 1-(4-фтор-фенил)-3-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]имидазолидин-2-он,
- 1-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-имидазолидин-2-он,
- 1-(4-фтор-фенил)-3-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-тетрагидро-пиримидин-2-он,
- 1-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-3-фенил-пропан-1-он,
- 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5-ил]-бензонитрил,
- 4-(2-{5-[3-(4-фтор-фенил)-пропионил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил,
- 4-{2-[2-метил-5-(3-фенил-пропионил)-фениламино]-оксазол-5-ил}-бензонитрил,
- 4-(2-{5-[3-(3-фтор-фенил)-пропионил]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил,
- 4-[2-(5-ацетил-2-метил-фениламино)-оксазол-5 -ил] -бензамид,
- 1-(4-фтор-фенил)-2-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фениламино]-этанон,
- 1-(4-фтор-фенил)-2-{метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-этанон,
- 4-({метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-ацетил)-бензонитрил,
- 2-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фениламино]-1-фенил-этанон,
- 4-(2-{5-[2-(4-фтор-фенил)-2-оксо-этиламино]-2-метил-фениламино}-оксазол-5-ил)-бензонитрил,
- N-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-бензил]-бензамид,
- 2-{метил-[4-метил-3-(5-пиридин-4-ил-оксазол-2-иламино)-фенил]-амино}-1-фенил-этанон.
6. Соединение по одному из пп.1-4, где R1 является пиридилом или бензонитрилом, которые могут быть дополнительно замещены в любом положении кольца любым сочетанием одного или нескольких заместителей, таких как
- галоген, выбираемый из F, Cl, Br или I;
- алкильная1 группа;
- арильная1 группа;
- циано, NH-алкил1, N(алкил1)(алкил1) и амино;
- NHCO-R, или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород, алкильную1 группу.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора c-kit, содержащая соединение по одному из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель для лечения заболевания, выбираемого среди неопластических, аллергических, воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, пригодный для перорального или местного применения.
9. Применение соединения по одному из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора c-kit и предназначенного для лечения заболевания, выбираемого среди неопластических, аллергических, воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
10. Применение по п.9, при котором неопластическое заболевание выбрано среди таких, как мастоцитоз, мастоцитома собак и стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта человека (GIST).
11. Применение по п.9, при котором аллергическое заболевание представляет собой астму.
12. Применение по п.9, при котором воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
13. Применение по п.9, при котором аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
RU2007140864/04A 2005-04-04 2006-04-04 Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы RU2445308C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66777105P 2005-04-04 2005-04-04
US60/667,771 2005-04-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007140864A RU2007140864A (ru) 2009-05-20
RU2445308C2 true RU2445308C2 (ru) 2012-03-20

Family

ID=36932894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007140864/04A RU2445308C2 (ru) 2005-04-04 2006-04-04 Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20080242704A1 (ru)
EP (2) EP1874305B1 (ru)
JP (1) JP5204643B2 (ru)
KR (1) KR20080019578A (ru)
CN (1) CN101217954B (ru)
AU (1) AU2006231929B2 (ru)
CA (1) CA2603826C (ru)
HK (1) HK1112195A1 (ru)
IL (1) IL186381A (ru)
MX (1) MX2007012392A (ru)
NO (1) NO20075553L (ru)
NZ (1) NZ563097A (ru)
RU (1) RU2445308C2 (ru)
UA (1) UA95071C2 (ru)
WO (1) WO2006106437A2 (ru)
ZA (1) ZA200709000B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10934282B2 (en) 2016-07-13 2021-03-02 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8717411B2 (en) 2008-02-05 2014-05-06 Olympus Imaging Corp. Virtual image generating apparatus, virtual image generating method, and recording medium storing virtual image generating program
WO2013014170A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Ab Science Oxazole and thiazole derivatives as selective protein kinase inhibitors (c-kit)
CN106470677A (zh) * 2014-03-20 2017-03-01 绮丽儿·李·艾柏汀 用于治疗皮肤学疾病及病症的组成物
US20160175302A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Ab Science Masitinib for treating gastric cancer
ES2796276T3 (es) * 2015-02-05 2020-11-26 Ab Science Compuestos con actividad antitumoral
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018106643A1 (en) * 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
TWI667236B (zh) * 2017-06-13 2019-08-01 財團法人國家衛生研究院 作為蛋白激酶抑制劑的胺基噻唑化合物
CN109320473B (zh) * 2018-10-17 2022-11-22 南华大学 噻唑氨基苯甲酰胺乙酸衍生物及其用途
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021043245A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivative
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2193554C2 (ru) * 1996-12-24 2002-11-27 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740420A (en) * 1967-11-28 1973-06-19 Crown Zellerbach Corp Pharmaceutical compositions with dimethyl sulfoxide
FR2077803B1 (ru) 1970-02-16 1973-03-16 Innothera Lab Sa
US3743727A (en) * 1970-11-16 1973-07-03 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4405616A (en) * 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
CA1163561A (en) * 1979-11-06 1984-03-13 Cyril Boroda Preparation containing nitroglycerine and optionally other medicaments and preparation thereof
US4460372A (en) * 1981-02-17 1984-07-17 Alza Corporation Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
CA1236029A (en) * 1984-05-14 1988-05-03 Edmund Sandborn Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US5217999A (en) * 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
DE3815221C2 (de) * 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
JPH0662650B2 (ja) 1990-04-02 1994-08-17 ファイザー・インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤としてのベンジルホスホン酸
US5302606A (en) * 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2108889A1 (en) 1991-05-29 1992-11-30 Robert Lee Dow Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
HUT71553A (en) 1992-08-06 1995-12-28 Warner Lambert Co 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
JPH06279374A (ja) * 1993-03-25 1994-10-04 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 新規な第１級アミンとその製造方法
US5656643A (en) * 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5906202A (en) * 1996-11-21 1999-05-25 Aradigm Corporation Device and method for directing aerosolized mist to a specific area of the respiratory tract
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6596747B2 (en) * 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
BR9916735A (pt) 1998-12-31 2001-09-25 Sugen Inc Compostos de 3-heteroarilidenil-2-indolinona para a modulação da atividade das cinases protéicas e para uso na quimioterapia do cancêr
US20050054617A1 (en) 2001-06-29 2005-03-10 Alain Moussy Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis
US20040266797A1 (en) 2001-06-29 2004-12-30 Alain Moussy Use of potent,selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogensis
EP1401413B1 (en) 2001-06-29 2006-11-22 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
EP1401411A2 (en) 2001-06-29 2004-03-31 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
EP1401416B1 (en) 2001-06-29 2006-10-25 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (ibd)
CA2452167A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating multiple sclerosis (ms)
ATE401079T1 (de) * 2001-06-29 2008-08-15 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur behandlung von autoimmunerkrankungen
DK1401415T3 (da) 2001-06-29 2006-10-16 Ab Science Anvendelse af N-phenyl-2-pyrimidinamin-derivater til behandling af inflammatoriske sygdomme
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
US20060204459A1 (en) 2001-09-20 2006-09-14 Alain Moussy Use of tyrosine inhibitors for whitening human skin and treating melanocyted dysfunction associated diseases
DE60227701D1 (de) 2001-09-20 2008-08-28 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur förderung des haarwuchses
DE60225590T2 (de) 2001-09-20 2008-09-25 Ab Science C-kithemmer zur behandlung von bakteriellen infektionen
WO2003062215A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
AU2003279182A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Use of compounds having an amine nucleus in manufacture of a medicament useful for treating factor viia-associated conditions
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
AU2003287178A1 (en) * 2002-10-10 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1597398B1 (en) * 2003-02-27 2008-04-23 AB Science Method of diagnostic of mastocytosis
PT1635824E (pt) * 2003-06-03 2009-11-24 Novartis Ag Inibidores de p-38 à base de heterociclos de 5 membros
US20090048301A1 (en) * 2003-07-09 2009-02-19 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
BRPI0415467A (pt) * 2003-10-23 2006-12-19 Ab Science compostos de 2-aminoariloxazol para o tratamento de doenças
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
CN1984906A (zh) * 2004-07-15 2007-06-20 日本烟草产业株式会社 稠合苯甲酰胺化合物和香草素受体1(vr1)活性抑制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2193554C2 (ru) * 1996-12-24 2002-11-27 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHILIP A. HARRIS et al. Discovery and Evaluation of 2-Anilino-5-aryloxazoles as a Novel Class of VEGFR2 Kinase Inhibitors // JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2005, vol.48, p.1610-1619. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10934282B2 (en) 2016-07-13 2021-03-02 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
RU2771280C2 (ru) * 2016-07-13 2022-04-29 Лео Фарма А/С Гетероароматические модуляторы ретинол-связанного орфанного рецептора гамма

Also Published As

Publication number Publication date
US20080242704A1 (en) 2008-10-02
CA2603826A1 (en) 2006-10-12
NO20075553L (no) 2008-01-03
IL186381A (en) 2014-02-27
JP5204643B2 (ja) 2013-06-05
IL186381A0 (en) 2008-01-20
EP1874305B1 (en) 2014-08-27
AU2006231929B2 (en) 2012-09-06
MX2007012392A (es) 2007-12-05
NZ563097A (en) 2011-11-25
WO2006106437A8 (en) 2007-03-15
WO2006106437A3 (en) 2006-11-23
CA2603826C (en) 2013-03-12
EP2361624A1 (en) 2011-08-31
CN101217954A (zh) 2008-07-09
ZA200709000B (en) 2008-11-26
JP2008534673A (ja) 2008-08-28
US20120108616A1 (en) 2012-05-03
UA95071C2 (ru) 2011-07-11
HK1112195A1 (en) 2008-08-29
AU2006231929A1 (en) 2006-10-12
US8658659B2 (en) 2014-02-25
WO2006106437A2 (en) 2006-10-12
EP1874305A2 (en) 2008-01-09
KR20080019578A (ko) 2008-03-04
RU2007140864A (ru) 2009-05-20
CN101217954B (zh) 2013-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2445308C2 (ru) Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы
CA2542909C (en) 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP4726486B2 (ja) ２−（３−アミノアリール）アミノ−４−アリール−チアゾールおよびそれらのｃ−ｋｉｔ阻害薬としての使用法
EP1711497A1 (en) 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
WO2006064375A9 (en) Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases
ES2344790T3 (es) Compuesto 2-aminoariloxazoles como inhibidores de tirosinas quinasas.
WO2007065939A1 (en) Substituted thiazole derivatives and their uses as tyrosine kinase inhibitors
US20080039466A1 (en) 2-(3-Substituted-Aryl) Amino-4-Aryl-Thiazoles As Tyrosine Kinase Inhibitors
AU2003253195B2 (en) 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
MXPA06008597A (en) 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
MXPA06004581A (en) 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170405