KR102627756B1 - 브루톤 타이로신 키나제 억제제 - Google Patents

브루톤 타이로신 키나제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR102627756B1
KR102627756B1 KR1020197031084A KR20197031084A KR102627756B1 KR 102627756 B1 KR102627756 B1 KR 102627756B1 KR 1020197031084 A KR1020197031084 A KR 1020197031084A KR 20197031084 A KR20197031084 A KR 20197031084A KR 102627756 B1 KR102627756 B1 KR 102627756B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrazin
phenyl
imidazo
mmol
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020197031084A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190133199A (ko
Inventor
시빈 리아오
지아 리
지지안 루
유보 조우
안후이 가오
Original Assignee
쑤저우 바이지부공 파마수티컬 테크널러지 컴퍼니 리미티드
시빈 리아오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쑤저우 바이지부공 파마수티컬 테크널러지 컴퍼니 리미티드, 시빈 리아오 filed Critical 쑤저우 바이지부공 파마수티컬 테크널러지 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20190133199A publication Critical patent/KR20190133199A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102627756B1 publication Critical patent/KR102627756B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Abstract

브루톤의 타이로신 키나제(Btk) 억제제는 다음의 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]

Description

브루톤 타이로신 키나제 억제제
본 출원은 2017년 3월 22일자로 출원된 미국 가특허원 제62/474,686호의 이익을 청구하며, 이는 본원에 완전히 제시된 바와 같이 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
브루톤 타이로신 키나제 억제제(Bruton's tyrosine kinase inhibitor), 이러한 억제제의 제조 방법, 및 이러한 억제제를 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 기술되어 있다.
발명의 배경
브루톤 타이로신 키나제(Btk)는 B 세포내에서 신호 형질도입(signal transduction)에 있어서 중요한 역활을 하며 B 세포의 생존, 분화, 증식, 및 활성화에 기여하는 인자이다. 현재 B 세포 또는 비만 세포가 관여하는 질환의 치료 방법이 요구되고 있다. Btk는 또한 비만 세포 활성화 및 혈소판의 생리학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, Btk 억제제는 B 세포 또는 비만 세포가 관여하는 질환, 예를 들면, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 혈전 색전성 질환, 및 암의 치료에 효과적이다.
발명의 요약
본원에 기술된 Btk 억제제는 다음의 화학식 I을 갖는다: 화학식 I에서, A는 N 또는 CR1이고; B, D, 및 G는 각각 독립적으로 N 또는 C-H이고, 단, A, B, D 및 G 중 1개 또는 2개 만이 N일 수 있고; R1은 수소, 아미노, OH, CN, NHOH 또는 CONH2이며; R2는 또는 이다.
-X-E는 다음 중 하나이다: (1) X는 O, OCRaRb, CRaRbO, S(O), S(O)2, CRaRb, NRc(C=O), C=ONRc 또는 결합이고; E는 수소, 1 내지 3개의 R5 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 8 내지 10원 비사이클릭의 포화 또는 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 및 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원의 비사이클릭의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴; 또는 (2) -X-E는 수소, 할로겐, -ORa, -O(CH2)1-4Ra, -CN, -NO2이고; R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, OCF3, OCF2H, 1 내지 5개의 불소로 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 불소로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 5개의 불소로 임의 치환된 C1-4알콕시, 1 내지 5개의 불소로 임의 치환된 C1-4 알킬티오, 1 내지 5개의 불소로 임의 치환된 C1-4 알킬설포닐, 카복시, C1-4 알킬옥시카보닐, 및 C1-4 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 불소, 또는 1 내지 5개의 불소로 임의 치환된 C1-3 알킬이고; Rc는 수소 또는 1 내지 5개의 불소로 임의 치환된 C1-3 알킬이며; R3은 이중 결합을 갖는 그룹이다. 화학식 I에서, B는 N 또는 C-H일 수 있고, 붕소 원소를 나타내지 않으며; D는 N 또는 C-H일 수 있고, 중수소를 나타내지 않음에 주목한다.
또한 이의 이성체, 이의 호변이성체(tautomer), 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물(prodrug)이 기술되어 있다.
일 국면에서, 화학식 I에서, E는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이중 임의의 것은 1 내지 3개의 R5 치환체로 임의 치환된다.
일 국면에서, 화학식 I에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
및 , Y는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S=O, S(=O)2, 또는 NHS(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6, R7, R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-8 알킬아미노알킬, 또는 C1-4 알킬페닐이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다.
일 국면에서, 화학식 I에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
, Y는 C(=O), OC(=O), NHC(=O),S=O, S(=O)2, 또는 NHS(=O)2이며; R6, R7, R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-8 알킬아미노알킬, 또는 C1-4 알킬페닐이며; 및 R7 및 R8은 임의로 함께 결합을 형성한다.
일 국면에서, 화학식 I에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일 국면에서, 화학식 I에서, A는 CR1이고, B, D, 및 G 중 하나는 N이다.
일 국면에서, 화학식 I에서, A는 CR1이고, B는 N이며, D 및 G는 C-H이다.
일 국면에서, 화학식 I의 화합물은 (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R,E)-2-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시 페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴; (R)-2-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드; (S)-1-(2-(1-(6-페녹시피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(m-톨릴옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2,3-디메틸페녹시)페닐) 이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(2-클로로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(2-클로로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(6-페녹시피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-클로로-2-플루오로페녹시) 페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(m-톨릴옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-메톡시-2-메틸페녹시) 페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(3-클로로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-클로로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시) 페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S,E)-2-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴; (S)-3-(1-벤질피롤리딘-2-일)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진; (S)-2-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로벤질) 옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2-플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((4-플루오로페녹시) 메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로페녹시)메틸)페닐) 이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3,4-디플루오로벤질) 옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3,4-디플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,6-디플루오로벤질)옥시) 페닐) 이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,6-디플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메톡시페닐)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메톡시페닐)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (6R)-6-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)헥사하이드로인돌리진-3(2H)-온; 7-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-하이드록시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-하이드록시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-카복스아미드 (S)-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-카복스아미드; (S)-1-(2-(1-(4-(3-이소프로폭시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(8-메틸-1-(4-(m-톨릴옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(8-메틸-1-(4-(m-톨릴옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(5-페녹시피리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐) 이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(m-톨릴옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(m-톨릴옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(3-클로로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; 메틸 (S)-3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트; 메틸 (S)-3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메톡시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메톡시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메톡시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(8-사이클로프로필-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R,E)-2-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴; (R)-1-(3-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시) 페닐)이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(5-(2-(디메틸아미노) 에톡시)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(5-에톡시-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(5-에톡시-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시) 페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-프로폭시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-프로폭시이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(5-부톡시-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; 1-((3R)-3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 1-((3R)-3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(5-사이클로부톡시-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(5-사이클로부톡시-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-부톡시-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R,E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(8-에틸-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(8-에틸-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-카복스아미드; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-프로필이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-프로필이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-하이드록시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-이소프로폭시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-이소프로폭시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메톡시이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(8-에톡시-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-일)메틸아세테이트; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(페녹시메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-(페녹시메틸)페닐) 이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2-플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온；(S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)페닐) 이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온；(S)-1-(2-(1-(4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로벤질)옥시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로벤질)옥시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로페녹시)메틸)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((3-플루오로페녹시)메틸)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2-플루오로-3-메톡시페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (S)-1-(2-(1-(4-((2-플루오로-3-메톡시페녹시)메틸) 페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(8-메틸-1-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (S)-1-(2-(8-메틸-1-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일) 피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-5,8-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-8-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-5-에톡시이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-에톡시이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-5-에톡시이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-에톡시이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-5-에톡시이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-8-(트리플루오로메틸) 이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-5-에톡시이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-5-에톡시이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-5-에톡시-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-아크릴로일 피롤리딘-3-일)-5-에톡시-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-8-(하이드록시메틸) 이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(8-(플루오로메틸)-3-(1-(프로프-1-인-1-일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-4-(8-(하이드록시메틸)-3-(1-(프로프-1-인-1-일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (R)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드; (S)-N,N-디메틸-2-(1-(4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드; 및 (S)-N,N-디메틸-2-(8-(트리플루오로메틸)-1-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 국면에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기술되어 있다.
다른 국면에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 기술되어 있다.
다른 국면에서, 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법에서, 조성물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제와 함께 투여된다: 항암 약물, 스테로이드 약물, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 항-TNFα 제제, 칼시뉴린 억제제, 항히스타민 약물, 및 이의 혼합물.
다른 국면에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 암, 종양, 염증 질환, 자가면역 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물이 본원에 기술된다.
다른 국면에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제를 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 자가면역 질환, 암, 종양, 염증 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 기술된다.
발명의 상세한 설명
본원에 기술된 방법은 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 기술된 하나 이상의 Btk 억제제 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
전구약물은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 생체내(in vivo)에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물(active parent drug)을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 개질이 생체내에서 절단(cleaving)되어 모 화합물을 방출하도록 하는 방식으로 화학식 I의 화합물 속에 존재하는 작용 그룹을 개질시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 개질이 통상의 조작 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물 속에 존재하는 작용 그룹을 개질시킴으로써 제조될 수 있다.
호변이성체는 분자의 하나의 원자의 양성자가 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생산된 화합물을 의미한다. 호변이성체는 또한 평형 상태로 존재하고 하나의 이성체 형태로부터 다른 것으로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성체 중 하나를 지칭한다. 당해 분야의 통상의 기술자는 다른 호변이성체 환 원자 배열이 가능함을 인식할 수 있다. 이러한 화합물의 모든 이러한 이성체 형은 본 개시내용에 표현하여 포함된다.
이성체는 동일한 분자식을 가지지만 이들의 원자의 특성 또는 결합 순서 또는 공간내 이들의 원자의 정렬에 있어서 상이한 화합물을 의미한다. 공간내 이들의 원자의 정렬에 있어서 상이한 이성체는 입체이성체로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체는 부분입체이성체로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체는 부분입체이성체로 명명되며, 서로 겹칠 수 없는 거울 상인 것은 거울상이성체(enantiomer)로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면, 이것이 4개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 거울상이성체의 쌍이 가능하다. 키랄 화합물(chiral compound)은 개개의 거울상이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 설명은 개개 입체이성체뿐만 아니라 혼합물도 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태, 예를 들면, 수화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학식 I의 화합물과 용매 분자의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 의학적 판단의 영역내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비와 어울리는 염을 나타낸다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종적인 단리 및 정제 동안, 또는 유리 염기 기능을 적합한 무기산, 예를 들면, 염산, 인산, 또는 황산, 또는 유기 산, 예를 들면, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 석신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄설폰산 등과 별도로 반응시킴으로써 별도로 수득될 수 있다. 산 작용은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 유기 또는 무기 염기와 반응될 수 있다.
치료학적 유효량은 브루톤 타이로신 키나제를 억제함으로써 목적한 치료학적 효과를 생산하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 명시된 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 일가의 직쇄 또는 측쇄의, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, C1-6 알킬은 임의의 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성체 뿐만 아니라 n-, 이소-, 2급- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 알킬은 또한 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 포함하며, 여기서 하나 이상의 수소는 중수소, 예를 들면, CD3로 대체된다.
용어 측쇄 알킬은 명시된 범위의 직쇄 알킬 그룹이 배제되는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같이, 측쇄 알킬은 알킬이 2차 또는 3차 탄소를 통해 화합물의 나머지에 부착되는 알킬 그룹을 포함한다. 예를 들면, 이소프로필은 측쇄 알킬 그룹이다.
용어 사이클로알킬은 명시된 범위내의 다수의 탄소 원자를 갖는 알칸의 임의의 모노사이클릭 환을 지칭한다. 예를 들면, C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸,사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드(대안적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 지칭한다)를 지칭한다.
용어 할로알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하며 여기서 하나 이상의 수소 원자는 할로겐(즉, F, Cl, Br 및/또는 I)으로 대체된다. 예를 들면, C1-6 할로알킬은 하나 이상의 할로겐 치환체를 지닌 상기 정의된 바와 같은 C1 내지 C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 플루오로알킬은 할로겐 치환체가 플루오로로 제한되는 것을 제외하고는 유사한 의미를 갖는다. 적합한 플루오로알킬은 일련의 (CH2)0-4CF3을 포함한다.
용어 C(O) 또는 CO는 카보닐을 지칭한다. 용어 S(O)2 또는 SO2는 설포닐을 지칭한다. 용어 S(O) 또는 SO는 설피닐을 지칭한다.
용어 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 이데닐, 디하이드로인데닐 등을 지칭한다. 특수한 목적의 아릴은 페닐이다.
용어 헤테로아릴은 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환을 지칭하거나, (ii) 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로비사이클릭 환이다. 적합한 5- 및 6-원 헤테로방향족 환은, 예를 들면, 피리딜(또한 피리디닐로 지칭됨), 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 목적한 헤테로아릴의 부류는 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 헤테로방향족 환, 및 (ii) 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로비사이클릭 환으로 이루어진다. 특수한 목적의 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 퀴놀리닐(또는 퀴놀릴), 이소퀴놀리닐(또는 이소퀴놀릴), 및 퀴녹살리닐이다.
본 발명의 영역내의 4- 내지 7-원의, 포화된 헤테로사이클릭 환의 예는, 예를 들면, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 디옥사닐을 포함한다. 본 발명의 영역내의 4- 내지 7-원의 불포화된 헤테로사이클릭 환은 선행 문장에 나열된 포화된 헤테로사이클릭 환에 상응하는 모노-불포화된 헤테로사이클릭 환을 포함하고, 여기서 단일 결합은 이중 결합으로 대체된다(예컨대, 탄소-탄소 단일 결합은 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된다).
상기 나열된 특정 환은 본 발명에서 사용될 수 있는 환에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 이러한 환은 단지 대표적인 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 다음의 반응식, 방법, 및 실시예에 나열되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야에 공지되거나 본원에 기술된 바와 같은 과정에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 나타낸 특정 실시예를 이용하여 나타낸다. 그러나, 이러한 특수한 실시예는 본 발명으로 고려되는 유일한 속(genus)을 형성하는 것으로 고려되어서는 안된다. 이러한 실시예는 또한 본 발명의 화합물의 제조를 위한 세부사항을 추가로 나타낸다. 당해 분야의 기술자는 조건 및 공정에서 공지된 변화를 사용하여 이러한 화합물을 제조할 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.
[화학식 I]
화학식 I에서, A, B, G, R2, 및 R3은 본 발명의 요약 단락에서 상기 정의되어 있다. 화학식 I의 Btk 억제제 화합물은 유기 화학 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 화합물의 합성에 사용된 출발 물질은 시판되는 공급원, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 중국의 차이나 케미칼 캄파니즈(China chemical companies) 또는 시그마-알드리히 케미칼 코포레이션(Sigma-Aldrich Chemical Co., 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 합성되거나 수득될 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 및 상이한 치환체를 가진 다른 관련 화합물은 예를 들면, 문헌: March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley 및 Sons, 1991); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에 기술된 바와 같은 기술 및 물질을 사용하여 임의로 합성된다. 본원에 기술된 화합물의 합성을 위한 다른 방법은 국제 출원 공개 공보 제WO 2013/010868 A1호, Liu, J. et al. ACS Medicinal Chemisty Letters 10 (2016) 198-203에서 찾을 수 있다. 본 출원에서 사용된 화학 용어의 정의는 이러한 참고문헌(본원에 달리 정의되지 않는 경우)에서 찾을 수 있다. 가이드로서 다음의 합성 방법을 이용할 수 있다.
합성 순서 동안에, 임의의 관련 분자에서 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필수적이고/이거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 문헌: T.W Greene and P.G.M. Wutts "Protective groups in Organic Synthesis" 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999에 기술된 것에 의해 달성된다. 보호 그룹은 당해 분야에 잘 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 임의로 제거된다. 이러한 반응의 생성물은 임의로 단리되어 경우에 따라, 여과, 증류 결정화, 크로마토그래피 등의 통상의 기술, 그러나 이에 한정되지 않는 기술을 사용하여 정제된다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 임의로 특징화된다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 지니며 각각의 중심은 R 또는 S 구조로 존재할 수 있다. 본원에 나타낸 화합물은 모든 부분입체이성체, 거울상이성체, 및 에피머 형태(epimeric form) 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물도 포함한다.
화학식 I의 Btk 억제제 화합물은 예를 들면, 이미다조[1,5-a] 피라진 유도체일 수 있다. 구체적으로, 화학식 I의 Btk 억제제 화합물은, 예를 들면, 화합물 G일 수 있으며, 여기서 R1-R2는 앞서 정의된 의미를 갖는다. 화합물 G의 제조를 향한 합성 접근법의 비-제한적 예는 반응식 I 및 반응식 II에 나타낸 일반적인 합성 경로에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 I]
반응식 I을 참고로, 상이한 아민(B)을 방향족 니트릴의 수소화에 의해 수득한 후, TEA, DIPEA, DMAP와 같은 염기의 존재하에 DMF, THF 또는 DCM과 같은 용매 속에서 적절하게 아민 보호된 아미노산 및 PyBOP, TBTU, EDCI 또는 HATU와 같은 상이한 커플링 시약과 반응시켜 중간체 C를 형성할 수 있다. 폐환 반응 C는 가열 조건 하에 PCl3과 같은 축합 시약을 사용하여 주요 중간체 D를 제공하고, 후속적인 브롬화를 적절한 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 용매 속에서 브롬 또는 N-브로모석신이미드를 사용하여 달성함으로써 화합물 (E)를 수득한 후, 이를 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르와 반응시키며(여기서 FG는 작용 그룹(예컨대, 에스테르, 보호된 아닐린, 보호된 페놀, 브로마이드)이다), 이후 이를 적절한 페닐보론산(상응하는 보로닉 에스테르를 또한 사용할 수 있다)을 사용하여 금속 촉매 커플링 반응으로 유도체화함으로써 목적한 화합물 G를 직접 수득할 수 있다. 대표적인 과정에서, DCM, 또는 톨루엔과 같은 적합 용매 속에서 중간체 F, 구리 촉매(예컨대, Cu(OAc)2), 염기(예컨대, TEA, DIPEA 등) 및 아릴 보론산 또는 아릴 보로닉 에스테르의 혼합물은 화합물 G(FG는 XAr에 대해 정의된 그룹으로 전환된다)를 형성한다. 최종적으로, 화합물 H를 지닌 탈보호된 Cbz는 앞서 정의된 의미를 지닌 적절한 탄두(warhead) R2와 반응하는 비보호된 아민을 제공하여, 화합물 H의 화합물을 제공한다.
[반응식 II]
반응식 II를 참고로, 화합물 P를 다른 기질로부터 수득할 수 있으며, 화학은 반응식 I과 유사하고, 메틸 유도체 L은 적합한 팔라듐 촉매 시스템 및 용매의 존재하에서 트리메틸보록신을 사용하여 제조한 후, 주요 중간체 M을 Br2/I2 또는 NBS/NIS를 사용한 레지오선택적인 브롬화 또는 요오드화에 의해 수득한 후, 적절하게 치환된 페닐보론산(상응하는 보로닉 에스테르를 또한 사용할 수 있다)을 사용하여 금속 촉매 커플링 반응으로 유도체화함으로써 주요 중간체 N을 제공하거나 목적한 화합물 O를 직접 제공한다. O로부터 P로의 전환은 반응식 I에 앞서 나타낸 바와 유사한 방식으로 합성한다.
대안적으로, 화합물 G(또는 O)는 화합물 F(또는 N)로부터 수득될 수 있으며, 여기서 FG는 XAr에 대해 정의된 그룹으로 용이하게 전환될 수 있는 작용 그룹(예컨대, 에스테르, 보호된 아닐린, 보호된 페놀, 브롬)이다. 화합물 F에서 적합한 작용 그룹의 비-제한적 예는 벤질 에테르, 디벤질 아민, 또는 메틸 에스테르이며, 이는 염기 또는 Pd/C/H2로 처리하여 주요 중간체 F-1a, F-2a, F-3a(또는 N-1a, N-2a, N-3a)를 형성한 후, 반응식 III에서 상응하는 화합물 G-1, G-2, G-3, G-4(또는 O-1, O-2, O-3, O-4)를 형성시킬 수 있다.
[반응식 III]
반응식 IV에서 화합물 G의 보호 그룹에 대한 탈보호 반응은 공지되어 있으며 하기 기술된 방법에 의해 수행할 수 있다. 본원의 실시예는 (a) Boc 또는 Fmoc 보호 그룹에 대한 산 또는 염기성 조건 하에서의 탈보호 반응 및 (b) 벤질 또는 Cbz 보호 그룹에 대한 가수소분해를 기반으로 한 탈보호 반응이다. 이러한 조건을 사용한 탈보호 후, 아릴로일 클로라이드와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산 클로라이드(이에 한정되지 않는다)와의 커플링은 화합물 G-b를 제공하기 위한 합성을 완료한다.
[반응식 IV]
본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일하지만, 천연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 원자 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 사실을 위한 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다.
특정의 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소의 및 탄소-14 동위원소는 이들의 제조의 용이성 및 검출능의 경우 특히 바람직하다. 또한, 중수소와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 물질대사 안전성(예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로부터 생성되는 특정의 치료학적 장점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물은 반응식 및/또는 하기 본원의 실시예에 개시된 것과 유사한 과정에 따라서, 비-동위원소적으로 표지된 시약에 대해 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 치환함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
일반적인 실험 조건: 제조 박층 크로마토그래피(PTLC)를 20 x 20 cm 플레이트(500 마이크론 두께의 실리카 겔) 상에서 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 Biotage Horizon 플래쉬(flash) 크로마토그래피 시스템 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Ascend TM 400 분광계 상에서 298 °K에서 400 MHz에서 기록하고, 화학적 이동(chemical shift)을 중수소화된 용매의 잔류 단백질 신호를 참고하여 백만당 부(ppm)로 제공한다: δ = 7.26 ppm에서 CHCl3 및 δ = 3.30 ppm에서 CH3OH 또는 CH3OD. LCMS 스펙트럼을 Agilent Technologies 1260 Infinity 또는 6120 Quadrupole 분광계 상에서 수행하였다. LC에 대한 이동 상은 0.01% 포름산이 들어있는 아세토니트릴(A) 및 물(B)이었으며, 용출 구배는 SBC18 50 mmХ4.6 mmХ 2.7 μm 모세 컬럼을 사용하여 6.0분 내에서 5-95% A, 5.0분 내에서 60-95% A, 5.0분 내에서 80-100% A 및 10분 내에서 85-100% A이었다. 질량 스펙트럼(MS)은 전기분무 이온-질량 분광학(electrospray ion-mass spectroscopy: ESI)으로 측정하였다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨온도이다.
분석 HPLC 질량 분광법 조건:
LC1: 컬럼: SB-C18　50　mmХ4.6　mmХ　2.7　μm; 온도: 50℃; 용출제: 6분내 5:95 v/v 아세토니트릴/물 + 0.01%　포름산; 유동 속도: 1.5 mL/min, 주입 5 μL; 검출: PDA, 200-600 nm; MS: 질량 범위 150-750 amu; 양성 이온 전기분무 이온화.
LC2: 컬럼: SB-C18　50　mmХ4.6　mmХ　2.7　μm; 온도: 50℃; 용출제: 3.00분에 걸쳐 5:95 내지 95:5 v/v 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA; 유동 속도: 1.5 mL/min, 주입 5μL; 검출: PDA, 200-600 nm; MS: 질량 범위 150-750 amu; 양성 이온 전기분무 이온화.
LC3: 컬럼: SB-C18　50　mmХ4.6　mmХ　2.7　μm; 온도: 50℃; 용출제: 3.75분에 걸쳐 10:90 내지 98:2 v/v 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA; 유동 속도: 1.0 mL/min, 주입 10 μL; 검출: PDA, 200-600 nm; MS: 질량 범위 150-750 amu; 양성 이온 전기분무 이온화.
약어의 목록:
AcOH = 아세트산; Alk = 알킬; Ar = 아릴; Boc = 3급-부틸옥시카보닐; bs = 광범위한 단일선; CH2Cl2 = 디클로로메탄; d = 이중선; dd = 이중선들의 이중선; DBU = 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]운데크-7-엔; DCM = 디클로로메탄; DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트; DMF =N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 설폭사이드; EA = 에틸 아세테이트; ESI = 전기분무 이온화; Et = 에틸; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에틸 알코올; h = 시간; HOAc = 아세트산; LiOH = 수산화리튬; m = 다중선; Me = 메틸; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = 메틸 알코올; MgSO4 = 황산마그네슘; min = 분; MS = 질량 분광법; NaCl = 염화나트륨; NaOH = 수산화나트륨; Na2SO4 = 황산나트륨; NMR = 핵 자기 공명 분광법; PE = 석유 에테르; PG = 보호 그룹; Ph = 페닐; rt = 실온; s = 단일선; t = 삼중선; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라하이드로푸란; Ts = p-톨루엔설포닐(토실).
본 발명의 화합물은 하기의 설명한 다음의 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 타이로신 키나제 억제제 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다음의 합성 반응식을 사용하여 합성한다. 다른 구현예에서, 화합물은 적절한 대안적 출발 물질을 사용함으로써 하기 기술된 것과 유사한 방법론을 사용하여 합성한다. 모든 주요 중간체는 다음의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1
(R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (7):
[반응식 1]
단계 1: 피라진-2-일메탄아민 (1)
피라진-2-카보니트릴(19 g, 180 mmol)을 1,4-디옥산(280 mL) 속에 용해한 후, 라니 니켈(1.9 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 속에서 60℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1)(19 g, 98.9%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 871 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.48 (d, J = 2.4Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.97 (br, 2H).
단계 2: (R)-벤질 3-((피라진-2-일메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (2)
디클로로메탄(334 mL) 중 피라진-2-일메탄아민(1, 5.0 g,45.8 mmol), (R)-1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-카복실산 (12.6 g, 48.18 mmol) 및 HATU (20.8 g, 54.96 mmol)의 용액에 TEA(25.4 mL, 183.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 다른 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1M HCl-용액, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(D/M=100:1―25:1) 상에서 플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2)(14.5 g, 89.5%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 5.17-5.12 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 4H).
단계 3: (R)-벤질-3-(이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (3)
벤젠(15 mL) 중 (R)-벤질 3-((피라진-2-일메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(2, 3.0 g, 8.47 mmol) 및 POCl3(4.2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물을 첨가하여 퀀칭(quenching)시키고, 혼합물을 포화된 NaHCO3을 사용하여 염기성화하였다. 이를 (DCM, 20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피로 정제(D/M=100:1―50:1)하여 화합물(3)(0.4 g, 12.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 5.14-5.08 (m, 2H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.05-2.86 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.96-1.90 (m,1H), 1.83-1.80 (m, 1H). LCMS: m/z = 337 [M+H]+
단계 4: (R)-벤질 3-(1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(4)
0℃에서 THF(6 mL) 중 (R)-벤질 3-(이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(3, 0.35 g,1.04 mmol)의 용액에 NBS(0.18 g, 1.04 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 퀀칭시키고, 혼합물을 포화된 NaHCO3를 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 (DCM, 20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피로 정제(D/M=100:1―50:1)하여 화합물(4)(0.28 g, 63.8%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 7.66-7.49 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 6H), 7.25-7.19 (m, 6H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.96-1.90 (m,1H), 1.83-1.80 (m, 1H). LCMS: m/z = 416,417 [M+H]+.
단계 5: (R)-벤질 3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(5)
디옥센/H2O(= 5/1, 6 mL) 중 (R)-벤질 3-(1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (4, 0.20 g, 0.48 mmol), (4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)보론산(0.16 g, 0.62 mmol), Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0.048 mmol), 및 K2CO3 (0.13 g, 0.96 mmol)의 용액을 질소 대기 하에서 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 물(10 mL)을 가하고, 혼합물을 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피로 정제(D/M=50:1)하여 화합물(5)(0.21 g, 80.7%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 6H), 7.03 (d, J = 8Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.63-6.60 (m,1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.96-1.90 (m,1H), 1.83-1.80 (m, 1H). LCMS: m/z = 553.1 [M+H]+.
단계 6: (R)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진 (6)
33% HBr(AcOH 중, 5 mL) 중 (R)-벤질 3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(5, 0.2 g, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EA(20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 NH3.H2O를 사용하여 중화시킨 후, 혼합물을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 화합물(6)(0.15 g, 99.3%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 419 [M+H]+.
단계 7: (R)-1-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (7)
DCM(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(3.5 mg, 0.036 mmol)의 용액을 DCM(5 mL) 중 (R)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진 (6, 15 mg, 0.036 mmol), 및 TEA (0.1 mL)의 교반 용액에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 염수에 부었다. 이를 DCM으로 추출하였다.　유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. TLC(D/M=20:1)로 정제하여 화합물(7)(7 mg, 41.4% 2개 단계)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.71-6.68 (m,2H), 6.39-6.28 (m, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 0.5 H), 4.22-4.20 (m, 0.5 H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.02- 1.93 (m, 2H). LCMS: m/z = 553.1 [M+H]+.
실시예 2
(R,E)-2-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴(9)
[반응식 2]
단계 1: (R)-3-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴(8)
디클로로메탄(4 mL) 중 (R)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(6, 50 mg,0.11 mmol), 2-시아노아세트산(14.5 mg, 0.17 mmol) 및 HATU(68 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TEA(44.4 mg, 0.44 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. TLC(D/M=20:1)로 정제하여 화합물(8)(20 mg, 37.7%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 486 [M+H]+.
단계 2: (R,E)-2-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴(9)
아세트산(2mL) 중 (R)-3-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴(6, 10 mg, 0.02 mmol) 및 피발알데하이드(0.17mL)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. TLC로 정제(D/M=20:1)하여 화합물(9)(2.5 mg, 22.7%)를 수득하였다. LCMS: m/z = 554 [M+H]+.
실시예 3
(R)-2-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드 (11)
[반응식 3]
단계 1: (R)-메틸 2-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소아세테이트 (1):
DCM(5.0 mL) 중 (S)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진(조 생성물, 0.12 mmol 1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민(24 mg, 0.024 mmol)을 가하였다. 이후에 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(18 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq)를 빙수 욕(ice water bath) 하에서 적가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 퀀칭시키고 혼합물을 증발 건조시켜 조 생성물(crude product)을 수득하였다. LCMS: m/z = 505 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-(3-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소아세트아미드(2):
화합물(1)(10 mg, 0.02 mmol)을 NH3/MeOH(7 M, 5.0 mL) 속에 용해하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 제조-TLC로 정제하여 표제 생성물(8.3 mg, 80 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 4H), 6.74-6.60 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H). LCMS: m/z = 490 [M+H]+.
실시예 4
(S)-1-(2-(1-(6-페녹시피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (4)
[반응식 4]
단계 1: 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1):
DMF(20 mL) 중 SM(1.4 g, 5.6 mmol,), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.7 g, 6.7 mmol), PdCl2(dppf)(245 mg, 0.3 mmol), 및 아세트산칼륨(1.6 g, 16.8 mmol)의 현탁액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물로 희석시키고 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE)로 정제하여 목적한 생성물(414 mg, 수율 25%)을 수득하였다.
단계 2: (S)-벤질-2-(1-(5-페녹시피리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2):
DMF(10 mL) 중 화합물(1)(111 mg, 0.38 mmol), (S)-벤질 2-(1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.25 mmol), PdCl2(dppf) (15 mg), 및 탄산칼륨(69mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후에 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1-6:1)로 정제하여 목적한 생성물(74 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 41.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.28-8.17 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35-5.20 (s, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 3.83-3.59 (m, 2H), 2.68-2.4 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H). LCMS: m/z = 492 [M+H]+.
단계 3: (S)-1-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진(3):
DCM (2.0 mL) 및 33% HBr/아세트산(2.0 mL) 중 화합물(2)(68 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 실온(20℃)에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 이후에 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 수성 상의 pH를 수산화암모늄으로 8로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 용매를 회전 증발로 제거하여 조 화합물(3)(36 mg)을 수득하였다. LCMS: m/z = 358 [M+H]+.
단계 4: (S)-1-(2-(1-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(4):
DCM(20 mL) 중 화합물(3)(18 mg, 0.05 mmol) 및 TEA(0.05 mL)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(5.0 mg, 0.05 mmol)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반한 후 혼합물 용액을 메탄올(2.0 mL)로 퀀칭시켰다. 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(4)(8.3 mg, 40%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.61-2.44 (m, 1H), 2.42-2.24 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H). LCMS: m/z = 412 [M+H]+.
실시예 5
(S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온 (5)
[반응식 5]
단계 1:벤질 (S)-2-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(2):
DMF(5 mL) 중 화합물(1)(220 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq), TMB(148 mg, 1.19 mmol, 2 eq), Pd(PPh3)4 (68 mg, 0.059 mmol, 0.1 eq), 및 탄산칼륨(164 mg, 1.19 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=200:1-50:1)로 정제하여 목적한 생성물(2)(145 mg, 수율 = 70%)를 수득하였다. LCMS: m/z = 351 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (S)- -2-(1-브로모-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(3):
0℃에서 THF(2.5 mL) 중 화합물(3)(145 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NBS(74 mg, 0.41 mmol, 1 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=100:1 - 50:1)로 정제하여 화합물(3)(110 mg, 수율 63 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 5.76 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 12.7 Hz, 1H). LCMS: m/z = 429 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (S)- -2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(4):
디옥산(10.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 화합물(3)(110 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq), (4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)보론산(101 mg, 0.39 mmol, 1.5 eq), PdCl2(dppf)(19 mg, 0.026 mmol, 0.1 eq), 및 탄산칼륨(72 mg, 0.52 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고 및 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1)로 정제하여 목적한 생성물(4)(105 mg, 수율 71.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 5H), 7.05 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 4.01 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.80 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.35 (m, 5H), 2.01 (d, J = 27.9 Hz, 5H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H). LCMS: m/z = 567 [M+H]+.
단계 4: (S)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진 (5):
HBr/아세트산(2.0 mL) 중 화합물(4)(105 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq)의 용액을 실온 (22℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, pH를 2.0 M 수산화나트륨을 사용하여 7로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 화합물(5)(82 mg, 수율 100 %)를 수득하였다. LCMS: m/z = 433 [M+H]+.
단계 5: (S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온(6):
DCM(2.0 mL) 중 화합물(5(25 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 및 TEA(9 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq)의 용액에 부트-2-이노산(5 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(27 mg , 0.07 mmol, 1.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물 용액을 물로 희석시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 이를 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(6)(5 mg, 수율 16.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.49 (t, J = 22.0 Hz, 3H), 7.06 (t, J = 11.5 Hz, 4H), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.02 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 30.6, 12.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 3H). LCMS: m/z = 499 [M+H]+.
실시예 6
(S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (6)
[반응식 6]
단계 1: (S)-벤질-2-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1):
DCM(50 mL) 중 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (3.9 g, 21.8 mmol, 1 eq) 및 (S)-1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-2-카복실산(5.73 g, 21.8 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 TEA(12.1 mL, 87.2 mmol, 4.0 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 10분 후에, HATU(9.94 g, 26.2 mmol, 1.2 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0.1 M HCl-용액, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=200:1 - 50:1)로 정제하여 목적한 생성물(1)(7.13 g, 수율 84.4 %)을 수득하였다. LCMS: m/z = 389 [M+H]+.
단계 2: (S)-벤질-2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(2):
DCM(6 mL) 중 화합물(1)(1.0 g, 2.58 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2-플루오로피리딘(276 mg, 2.84 mmol, 1.1 eq)을 가한 후, Tf2O(874 mg, 3.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1 - 50:1)로 정제하여 목적한 생성물(2)(556 mg, 수율 59 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 30.5, 13.2 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 23.4, 9.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.44 (m, 3H). LCMS: m/z = 371 [M+H]+.
단계 3: (S)-벤질-2-(이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (3):
화합물(2)(129 mg, 0.25mmol, 1.0 eq), 트리페닐포스핀(18 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq), Pd(OAc)2(8 mg, 0.035 mmol, 0.1 eq), 및 탄산칼륨(72 mg, 0.52 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 n-부틸 알코올(5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 물을 가하고 및 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=200:1-50:1)로 정제하여 생성물(3)(87 mg, 수율 = 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 33.6, 13.3 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 1H). LCMS: m/z = 337 [M+H]+.
단계 4: (S)-벤질 -2-(1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (4):
THF(1.5 mL) 중 화합물(3)(69 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NBS(36 mg, 0.2 mmol, 1 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석시켰다. 이를 EA로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1 - 50:1)로 정제하여 화합물(4)(60 mg, 수율 75 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 5.80 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.9, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 41.3, 13.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 36.0, 13.0 Hz, 3H), 1.55 (dd, J = 25.9, 12.9 Hz, 1H). LCMS: m/z = 415 [M+H]+.
단계 5: (S)-벤질-2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(5):
디옥산(5.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 화합물(4)(60 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq), (4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)보론산(57 mg, 0.22 mmol, 1.5 eq), PdCl2(dppf)(11 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq), 및 탄산칼륨(40 mg, 0.29 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 가하고 및 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. He 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1)로 정제하여 목적한 생성물(5)(66 mg, 수율 82.5%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.37 (s, 5H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.83 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.42 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H). LCMS: m/z = 553 [M+H]+.
단계 6:(S)-1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진(6):
화합물(5)(66 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)를 HBr/아세트산(2.0 mL)과 혼합하고, 혼합물을 실온(22℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 용액의 pH를 2.0 M 수산화나트륨을 사용하여 7로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적한 생성물(6)(50 mg, 수율 100 %)을 수득하였다. LCMS: m/z = 419 [M+H]+.
단계 7:(S)-1-(2-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(7):
DCM(2.0 mL) 중 화합물(6)(25 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 및 TEA(9 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(6 mg, 0.0 6 mmol, 1 eq)를 가하였다. 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 제조-TLC로 정제하여 목적한 생성물(7)(6 mg, 수율 21.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.51 (m, 1H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 3H). LCMS: m/z =473 [M+H]+.
실시예 7 내지 34를 실시예 1 내지 6으로부터 상술한 과정에 따라 제조하였다:
실시예 124
(S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (124)
[반응식 7]
단계 1: 2-(4-((2,3-디플루오로벤질)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,32-디옥사보롤란(1):
아세토니트릴(15.0 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(440 mg, 2 mmol, 1.0 eq), 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 (414 mg, 2 mmol, 1.0 eq) 및 탄산세슘(975 mg, 3 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물을 가하였다. 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물(1)(835 mg)을 수득하였다.
단계 2: (S)-벤질 -2-(1-(4-((2,3-디플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(3):
디옥산(5.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 화합물(1)(100 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq), 화합물(2)(130 mg, 0.375 mmol, 1.5 eq), PdCl2(dppf) (18 mg, 0.025 mmol, 0.1 eq), 및 탄산칼륨(69 mg, 0.5 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 가하고 및 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1)로 정제하여 목적한 생성물(3)(100 mg, 수율 74.1%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, J = 33.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.60 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (s, 4H), 7.10 (s, 6H), 6.89 (s, 1H), 5.45 - 4.71 (m, 6H), 3.92 - 3.51 (m, 2H), 2.78 - 2.22 (m, 3H), 2.11 (d, J = 36.8 Hz, 1H). LCMS: m/z = 541 [M+H]+.
단계 3: (S)-1-(4-((2,3-디플루오로벤질)옥시)페닐)-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진(4):
DCM(2.0 mL) 중 화합물(3)(100 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq)의 용액을 33% HBr/아세트산(2 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 실온(22℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수성 상의 pH를 2.0 M 수산화나트륨을 사용하여 8로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물(4)(58 mg, 수율 75.2%)를 수득하였다. LCMS: m/z = 407 [M+H]+.
단계 4:(S)-1-(2-(1-(4-((2,3-디플루오로벤질)옥시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(5):
DCM(2.0 mL)중 화합물(4)(29 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 및 TEA(14 mg, 0.14 mmol, 2.0 eq)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(6.3 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq)를 가하였다. 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 이를 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(5)(23.0 mg, 수율 71.9%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 4H), 6.45 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.24 (m, 1H), 5.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 17.0, 7.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 19.4, 8.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.31 (td, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H). LCMS: m/z = 461 [M+H]+.
실시예 125
(S)-1-(2-(1-(4-((2-플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(125)
[반응식 8]
단계 1: 2-(4-((2-플루오로페녹시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1):
아세토니트릴(20 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.0 g, 3.37 mmol, 1.0 eq), 2-플루오로페놀(415 mg, 3.70 mmol, 1.1 eq) 및 탄산세슘(1.43 g, 4.38 mmol, 1.3 eq)의 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)과 혼합하고 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨, 물, 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물(1)(1.3 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 1.34 (s, 12H).
단계 2: (S)-벤질 2-(1-(4-((2-플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2):
디옥산(10 mL) 및 물(2.0 mL) 중 화합물(1)(148 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq), (S)-벤질 2-(1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dppf) (22 mg), 및 탄산칼륨(83 mg, 0.60 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 가하고 및 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 속에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2:1-1:2)로 정제하여 목적 생성물(2)(110 mg, 수율 72%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.18-9.09 (m, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 7.91 (s, 2H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.25-7.02 (m, 4H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.33-5.21 (m, 3H), 5.20-4.81 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.54-2.35 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H). LCMS: m/z = 509 [M+H]+.
단계 3: (S)-1-(4-((2-플루오로페녹시)메틸)페닐)-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진(3):
DCM(2.0 mL) 중 화합물(2)(107 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq)의 용액을 33% HBr/아세트산(2.0 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 실온(22℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수성 상의 pH를 수산화암모늄을 사용하여 8로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물(3)(65 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음의 단계로 사용하였다. LCMS: m/z = 375 [M+H]+.
단계 4: (S)-1-(2-(1-(4-((2-플루오로페녹시)메틸)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(4):
DCM(5.0 mL) 중 화합물(3)(32 mg, 0.084 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (0.02 mL)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(7.6 mg, 0.084 mmol, 1.0 eq)를 가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(2.0 mL)로 퀀칭시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(4)(10.4 mg, 수율 28%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.90-6.62 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 5.56-5.53 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H). LCMS: m/z = 429 [M+H]+.
실시예 126 내지 163을 실시예 124 및 125에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다:
실시예 164
(S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메톡시페닐)벤즈아미드 (164)
[반응식 9]
단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드(1):
DCM(20 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (1.0 g, 4.03 mmol, 1.0 eq) 및 2 방울의 DMF의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.0 mL, 10.08 mmol, 2.5 eq)를 40분 동안 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 목적 생성물 (1)(1.2 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계로 사용하였다.
단계 2: N-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈아미드(2):
CH3CN(10.0 mL) 중 화합물(1)(697 mg, 2.61 mmol, 1.0 eq)의 용액에 CH3CN(10.0 mL) 중 2-플루오로-3-메톡시아닐린(406 mg, 2.88 mmol, 1.1 eq)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용적을 1/3로 감소시키고, 3% 시트르산 용액(50 mL)을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 3% 시트르산 용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적한 생성물(2)를 백색 고체(0.93 g, 수율 61.8 %)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계로 사용하였다.
단계 3: (S)-벤질-2-(1-(4-((2-플루오로-3-메톡시페닐)카바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(4):
디옥산(7.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 화합물(2)(352 mg, 0.95 mmol, 2.0 eq), 화합물(3)(190 mg, 0.475 mmol, 1.0 eq), Pd[PPh3]4 (40 mg), 및 탄산세슘(361 mg, 0.95 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물을 가하였다. 이를 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1)로 정제하여 목적한 생성물(4)(340 mg)를 수득하였다. LCMS: m/z = 566 [M+H]+.
단계 4: (S)-N-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-(3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤즈아미드(5):
DCM(10.0 mL) 중 화합물(4)(340 mg)의 용액을 33% HBr/아세트산(2.0 mL)과 혼합하고, 혼합물을 실온(20℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수성 상의 pH를 2.0 M 수산화나트륨을 사용하여 8로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적한 생성물(5)(140 mg, 수율 68.4 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.27 (s, 1H), 8.16-8.02 (m, 7H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H). LCMS: m/z = 432 [M+H]+.
단계 5: (S)-4-(3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-플루오로-3-메톡시페닐)벤즈아미드(6):
DCM(4.0 mL) 중 화합물(5)(20 mg, 0.046 mmol, 1.0 eq) 및 TEA(14 mg, 0.139 mmol, 3.0 eq)의 용액에 부트-2-이노산(3.9 mg, 0.046 mmol, 1.0 eq) 및 HATU (17.6 mg , 0.046 mmol, 1.0 eq)를 가하였다. 혼합물을 15℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 제조-TLC로 정제하여 목적한 생성물(6)(11 mg, 수율 47.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 5H), 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90- 3.86 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.98 (s, 2.5H), 1.64 (s, 0.5H). LCMS: m/z = 498 [M+H]+.
실시예 165 내지 215를 실시예 164에 기술된 과정에 따라 제조하였다:
실시예 213
(6R)-6-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)헥사하이드로인돌리진-3(2H)-온(213)
[반응식 10]
단계 1: 6-((3-클로로피라진-2-일)글리실)헥사하이드로인돌리진-3(2H)-온 (1):
DCM(30 mL) 중 SM(1.4 g, 조 화합물, 7.8 mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(1.4 g, 7.8 mmol), HATU(2.7 mg, 7.8 mmol) 및 TEA(3.2 mg, 31.2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(60 mL)로 퀀칭시키고 이를 DCM(25 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC로 정제하여 화합물(1)(1.3 g, 50%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 309 [M+H]+.
단계 2: 6-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)헥사하이드로인돌리진-3(2H)-온(2):
0℃에서 아세토니트릴(15 ml) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(777 mg, 6.8 mmol) 중 화합물(1)(700 mg, 2.3 mmol)의 용액에, POCl3(1.4 g, 9.1 mmol)를 온도를 대략 15℃에서 유지시키면서 적가하였다. 이후에 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하고 물(150 mL)을 가하였다. 수성 층의 pH를 8-9로 조절하고 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 제조-TLC를 사용하여 정제하여 화합물(2)(130 mg, 20%)를 수득하였다. LCMS: m/z = 291 [M+H]+.
단계 3: 6-(이미다조[1,5-a]피라진-3-일)헥사하이드로인돌리진-3(2H)-온(3):
n-부탄올(5.0 mL) 중 화합물(1)(93 mg, 0.32 mmol), 트리페닐포스핀(13 mg, 0.05 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨(88 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(3)(50 mg, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H). LCMS: m/z = 257 [M+H]+.
단계 4: 6-(8-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)헥사하이드로인돌리진-3(2H)-온(4):
THF(10.0 mL) 중 화합물(3)(45 mg, 0.176 mmol)의 용액에 NBS(31 mg, 0.176 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(4)(46 mg, 78%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46-4.29 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.12-2.06 (s, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 1H). LCMS: m/z = 334/336 [M+H]+.
단계5: 6-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)헥사하이드로인돌리진-3(2H)-온(5):
디옥산(5.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 화합물(4)(40 mg, 0.12 mmol,), (4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)보론산 (63 mg, 0.24 mmol), PdCl2(dppf)(9 mg), 및 탄산칼륨(33 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(5)(29 mg, 51%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.61-3.05 (m, 2H), 2.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H). LCMS: m/z = 473 [M+H]+.
실시예 214
7-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-온(214)
[반응식 11]
단계 1: 메틸 6-비닐니코티네이트(1):
i-PrOH(100 mL) 중 메틸 6-브로모니코티네이트(10 g, 46.5 mmol)의 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(12.4 g, 93 mmol), Et3N(14.1 g, 140 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM(1.1 g)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하여 완료하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 PE/EA = 15/1로 용출시키는 실리카 겔 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-비닐니코티네이트(1)(7.2 g, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (d, J = 1.56 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.22, 2.35 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.22 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 17.41, 10.76 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 20.0 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H).
단계 2: 메틸 6-(2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)에틸)니코티네이트(2):
MeOH(15 mL) 중 메틸 6-비닐니코티네이트(1)(2.0 g, 12.3 mmol)의 용액에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(4.08 g, 24.5 mmol) 및 AcOH(15 mL)를 가하였다. 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO3로 염기성화하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 PE/EA = 3/1로 용출된 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(2-((2,4- 디메톡시벤질)아미노)에틸)니코티네이트(2)(2.6 g, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (d, J = 1.56 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.22, 2.35 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.22 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 17.41, 10.76 Hz, 1 H), 6.41 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 3.05-3.00 (m, 4 H). LCMS: m/z = 331 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-(2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)에틸)피페리딘-3-카복실레이트 (3):
AcOH(40 mL) 중 화합물(2)(2.5 g, 7.6 mmol)의 용액에 NaBH3CN(1.9 g, 30.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 70℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 MeOH 속에 용해하였다. 용액을 NaHCO3 용액을 사용하여 알칼리화하였다. 용매를 제거하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH = 20/1로 용출시킨 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(2-((2,4- 디메톡시벤질)아미노)에틸)피페리딘-3-카복실레이트(3)(1.2 g)를 수득하였다. LCMS: m/z = 337 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-(2,4-디메톡시벤질)-1-옥소옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트(4):
THF(20 mL) 중 화합물(3)(1.5 g, 조 화합물, 1.0 eq)의 용액에 CDI(1.45 g, 2.0 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고 및 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1)로 정제시켜 목적 생성물(4)(400 mg, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 2H), 4.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.58-1.57 (m, 1H). LCMS: m/z = 363 [M+H]+.
단계 5: 2-메틸-1-옥소옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-7-카복실산 (5):
TFA(5.0 mL) 중 화합물(4)(400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 무수 THF(20 mL) 속에 현탁시킨 후, 빙수 욕 속에서 NaH(220 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 MeI(776 mg, 5.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 퀀칭시켰다. 혼합물의 pH를 농(concentrated) 염산으로 2로 조절하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물(5)(160 mg)를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (br, 2H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H). LCMS: m/z = 213 [M+H]+.
단계 6: N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)-2-메틸-1-옥소옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-7-카복스아미드(6):
DCM(13 mL) 중 화합물(5)(270 mg, 1.28 mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(277 mg, 1.54 mmol), HATU (632 mg, 1.66 mmol) 및 TEA (518 mg, 5.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(40 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(6)(130 mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.74-4.69 (m, 3H), 3.23-3.22 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H). LCMS: m/z = 338 [M+H]+.
단계 7: 7-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-온(7):
0℃에서 아세토니트릴(10 ml) 중 화합물(6)(130 mg, 0.38 mmol), 및 1 ,3-디메틸-2-이미다졸리디논(130 mg, 1.14 mmol)의 용액에, POCl3(236 mg, 1.54 mmol)를 온도를 대략 5℃로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 물(15 mL)을 가하였다. 수성 층의 pH를 8-9로 조절하고 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(7)(60 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H). LCMS: m/z = 320 [M+H]+.
단계 8: 7-(이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-온(8):
n-부탄올(5.0 mL) 중 화합물(7)(60 mg, 0.19 mmol), 트리페닐포스핀(10 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (4.2 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨(39 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(8)(20 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H). LCMS: m/z = 286 [M+H]+.
단계 9: 7-(1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-온(9):
THF(5.0 mL) 중 화합물(8)(20 mg, 0.063 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NBS(11 mg, 0.063 mmol, 1.0 eq)를 가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(9)(12 mg, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 3H), 1.93-1.87 (m, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H). LCMS: m/z = 363/365 [M+H]+.
단계 10: 7-(1-(4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-온(10):
디옥산(5.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중 화합물(9)(15 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq), (4-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)보론산(16 mg, 0.062 mmol, 1.5 eq), PdCl2(dppf) (3.0 mg), 및 탄산칼륨(11 mg, 0.0.08 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 제조-TLC로 정제하여 화합물(10)(6.0 mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.52-750 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H). LCMS: m/z = 502 [M+H]+.
실시예 215 및 216을 실시예 213 및 214에 기술된 과정에 따라 제조하였다:
Btk 키나제 검정 및 다른 키나제 검정
Btk 키나제 활성을 균질 시간 분해된 형광(homogenous time resolved fluorescence: HTRF) 방법을 사용하여 측정하였다. 측정을 15μL의 반응 용적 속에서 384-웰 검정 플레이트를 사용하여 수행하였다. 키나제 효소, 억제제, ATP 및 1μM 펩타이드 기질을 Hepes 50mM (pH7.0), NaN3 0.02%, BSA 0.01%, 오르토카나데이트 0.1mM로 구성된 반응 완충액 속에서 항온처리하였다. 1시간 후, 키나제 반응을 60mM EDTA(Cisbio)를 함유하는 1x 검출 완충액 속에서 Eμ-표지된 항체 및 XL-665를 첨가하여 퀀칭시키고, 혼합물을 1시간 동안 항온처리하였다. HTRF 신호를 다중방식 플레이트 판독기(EnVision® Multilabel Reader, Perkin Elmer) 상에서 330 nm의 여기 파장(λEx) 및 615 및 665 nm의 검출 파장(λEm)으로 측정하였다. 활성을 665nm에서의 형광성 대 615nm에서의 형광성의 비를 측정하였다. 각각의 화합물에 대해, 효소 활성을 화합물의 다양한 농도에서 측정하고, 음성 대조군 반응을 억제제의 부재하에서 2회 중복하여 수행하고 8개는 효소 대조군을 사용하여 기본선 형광성 수준을 측정하였다. IC50는 하기 수학식에 따라 수득하였다:
Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*힐슬로프(HillSlope))).
BTK 검정의 경우, [ATP] = 80 μM, BTK = 3.4 nM.
LYN 검정의 경우, [ATP] = 20 μM , LYN = 0.12 n M. LCK 검정의 경우, [ATP] = 20 μM, LCK = 0.2 nM. BLK 검정의 경우, [ATP] = 20μM, BLK = 0.6 n M.
실시예 217
다음의 표는 BTK 억제 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 앞서의 표에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC 50 ≤ 10 nM를 제공하였고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 10 내지 100 nM을 제공하였으며; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 100 내지 1000 nM로 제공하였고; "D"로 지정된 활성을 가진 화합물은 IC50 1000 내지 10000 nM를 제공하였으며; "E"로 지정된 활성을 가진 화합물은 IC50 ≥10000 nM를 제공하였다.
실시예 218
다음의 표는 BTK, TEC, BLK, LYN, LCK 억제 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 앞서의 표에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10 nM을 제공하였고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 10 내지 100 nM을 제공하였으며; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 100 내지 1000 nM을 제공하였고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 1000 내지 10000 nM을 제공하였고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≥10000 nM를 제공하였으며; N/A는 이용가능하지 않다.
[표 2]
칼슘 플럭스검정(FluxAssay)
칼슘 플럭스 형광성-기반 검정을 aFDSS7000EX(Hamamatsu Photonics) 형광분석 영상 플레이트 판독기 속에서 제조업자 설명서에 따라 수행하였다. 검정되는 화합물을 DMSO 속에 용해시키고, 0 내지 10 μM(희석 인자 0.1에서)의 범위의 Ca2+ 완충액 속에서 적절한 농도로 희석시키고, 5 μl(6X)를 각각의 웰(well)에 가하였다(최종 DMSO 농도는 각각의 웰에서 0.1%이었다). 이후에, 12.5 μL 2X 염료 로딩 용액(Fluo-4 NW 칼슘 검정 키트, Invitrogen)를 384-웰 플레이트(384-well plate)의 웰당(per well) 가하였다. 이후에, 10% FBS(Introgen)이 보충된 RPM1640 배지 속에서 활성적으로 성장하는 Ramos 세포(ATCC)를 세척하고 검정 완충액(Fluo-4 NW 칼슘 검정 키트로부터, Invitrogen) 속에서 대략 6.4Х106/ml(384-웰 플레이트 속에서 80000 세포/12.5 μL)으로 재-플레이팅시켰다. 플레이트를 37℃에서 30분 동안 항온처리한 후, 실온에서 추가로 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 이제 실험에 사용하기 위해 준비하였다. 전달 및 기본선 형광성의 10초 판독 직후, 화합물 처리된 세포를 염소 항-사람 IgM 항체(10μg/ml; Jackson Immuno Research)로 자극시키고 FDSS 속에서 240초 동안 판독하였다. 신호와, 조절된 상대적인 형광성 단위로 지정된, 기본선에서의 신호 사이의 차이를 통상의 엑셀(Microsoft, 워싱톤주 레드몬드 소재) 템플레이트(template)를 사용하여 계산함으로써 IgM-유도된 칼슘 인플럭스(influx) 및 화합물에 의한 이의 억제를 측정하였다. 하기 표는 결과를 나타낸다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤ 10 nM을 제공하였고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 10 내지 100 nM를 제공하였으며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 100 내지 1000 nM를 제공하였다;
[표 3]
세포 검정에서 Btk 점유
사람 B 세포의 PCI-33380 표지화의 경우, 106개의 Jeko-1 세포를 표지화 전 1.5시간 동안 화합물로 예비-항온처리하였다. 이후에, 세포를 PCI-33380로 5 μM에서 1시간 동안 처리하였다. 세척하고, 샘플 환원제를 함유하는 Ripa 완충액 속에 용해하고, SDS/PAGE 및 타이푼 스캐너(Typhoon scanner) 9500(GE Healthcare)(Ex, 532nm; Em,555nm)를 사용한 형광성 겔 스캐닝으로 분석하였다. 이후에 겔을 블롯팅(blotting)하고 총 Btk 수준을 Btk 항체(CST)를 사용하여 표준 웨스턴 블롯으로 검출하였다.
형광성으로 태그된 유도체 PCI-33380을 사용함으로써, 본 발명자들은 100 nM의 화합물 (1) 및 (30)，50 nM의 화합물 (6)，25 nM의 화합물 (27), 25 nM의 화합물 (206)을 배양물 속의 사람 외투 세포 림프종 세포주 Jeko-1 세포에서 Btk의 활성 부위를 완전히 점유하기에 충분하였다.
생체내에서 Btk 점유
4시간 후 화합물의 경구 투여 후 Babc/L 마우스에서 Btk 점유의 분석을 위해, 마우스 말초 혈액 분리 키트(Hao Yang Biological Manufacture CO., LTD, Tianjin)를 사용한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 단리를 Babc/L 마우스(2마리의 마우스로부터의 1ml의 혈액)로부터 수집하였다. 비장을 비장 세포로 가공한 후 적혈구 완충액(마우스 말초 혈액 분리 키트로부터) 속에서 5분 항온처리하였다. 이후에 PBMC 또는 비장세포를 PCI-33380-표지하고 분해물을 세포 검정에서 기술한 바와 같이 형광성 겔 스캐닝으로 분석하였다. 화합물 (1) 및 (30)을 모든 Babc/L 마우스내에서 5 mg/kg 단일 경구 용량에서 완전한 점유를 달성하였다. 화합물 (5) 및 (27)은 모든 Babc/L 마우스에서 10 mg/kg 단일 경구 용량에서 완전한 점유를 달성하였다.

Claims (13)

  1. 하기 구조들로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성체(tautomer), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:















  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 암, 종양, 염증 질환, 또는 자가면역 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 삭제
KR1020197031084A 2017-03-22 2018-03-21 브루톤 타이로신 키나제 억제제 KR102627756B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762474686P 2017-03-22 2017-03-22
US62/474,686 2017-03-22
PCT/US2018/023455 WO2018175512A1 (en) 2017-03-22 2018-03-21 Bruton's tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190133199A KR20190133199A (ko) 2019-12-02
KR102627756B1 true KR102627756B1 (ko) 2024-01-23

Family

ID=63585694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197031084A KR102627756B1 (ko) 2017-03-22 2018-03-21 브루톤 타이로신 키나제 억제제

Country Status (13)

Country Link
US (3) US11554118B2 (ko)
EP (1) EP3601264A4 (ko)
JP (1) JP7219902B2 (ko)
KR (1) KR102627756B1 (ko)
CN (1) CN110494433B (ko)
AU (1) AU2018237123B2 (ko)
BR (1) BR112019019588A2 (ko)
CA (1) CA3055602A1 (ko)
EA (1) EA201992147A1 (ko)
IL (1) IL269152B2 (ko)
MX (1) MX2019011116A (ko)
WO (1) WO2018175512A1 (ko)
ZA (1) ZA201906887B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018237123B2 (en) * 2017-03-22 2022-08-04 Xibin Liao Bruton's tyrosine kinase inhibitors
AU2020207953A1 (en) * 2019-01-18 2021-08-26 Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co., Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2020228637A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Henan Normal University Substituted 1-amino-1h-imidazole-5-carboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111471048B (zh) * 2020-04-30 2021-06-15 成都海博为药业有限公司 一种具有含氮桥环、螺环或并环结构的化合物及其用途
CN115073468B (zh) * 2021-03-15 2023-12-22 药雅科技(上海)有限公司 咪唑并吡嗪类btk抑制剂的制备及用途
CN116348453A (zh) * 2021-04-25 2023-06-27 烨辉医药科技(上海)有限公司 杂芳族甲酰胺化合物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
KR101315610B1 (ko) * 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
WO2016106626A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003290333A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of imidazo(1,5-a)pyridin-3-yl derivatives and related heterobicycles for targetting compounds capable of binding to g-protein coupled receptors
JP2007504220A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 ガラパゴス・エヌブイ イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン又はイミダゾ［１，５−ａ］ピペリジン誘導体および５ＨＴ２Ａ受容体関連障害に対する薬剤の製造のためのその使用
WO2008022060A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Novartis Ag Imidazo-pyridine derivatives for modulating protein kinase activity
ES2562215T3 (es) 2007-03-28 2016-03-03 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
CN102918042B (zh) * 2010-02-08 2016-03-09 默沙东有限责任公司 8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪化合物
CA2831356A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Emblem Technology Transfer Gmbh Imidazo [1,2-a]pyridine_compounds for use in therapy
GB2513821A (en) * 2011-06-28 2014-11-12 Andrew Levine Speech-to-text conversion
DK3689878T3 (da) * 2011-07-19 2021-11-08 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamider og 4-imidazotriazin-1-yl-benzamider som btk-inhibitorer
US20140155406A1 (en) 2011-07-19 2014-06-05 Petrus Antonius De Adrianus Man 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides btk inhibitors
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
FR2985185B1 (fr) 2012-01-04 2013-12-27 Sanofi Sa Utilisation en therapeutique de derives d'imidazopyridine
US9458162B2 (en) * 2012-01-31 2016-10-04 Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2014114185A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20160096850A9 (en) * 2013-08-22 2016-04-07 Genentech, Inc. Alkynyl alcohols and methods of use
WO2015057992A1 (en) * 2013-10-16 2015-04-23 Izumi Raquel Btk inhibitors for hematopoietic mobilization
WO2015157955A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Abbvie Inc. Heterocyclic btk inhibit ors
CN105017256A (zh) 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106652A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
US20180305350A1 (en) * 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
CN106478633A (zh) 2015-08-27 2017-03-08 正大天晴药业集团股份有限公司 一类布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US20170071962A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a Proteasome Inhibitor and a BTK Inhibitor
US20170035881A1 (en) * 2015-10-19 2017-02-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of an IRAK4 Inhibitor and a BTK Inhibitor
MA43162A (fr) 2015-11-06 2018-09-12 Acerta Pharma Bv Inhibiteurs de type imidazopyrazine de tyrosine kinase de bruton
KR102416971B1 (ko) * 2016-03-11 2022-07-04 엔젤 파마슈티칼 컴퍼니, 리미티드 브루톤형 티로신 키나제를 조절하기 위한 화합물 및 방법
CA3032795C (en) 2016-06-30 2021-06-22 Yubin LV Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof
CN108368119B (zh) * 2016-08-17 2019-04-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合双环类化合物
AU2018237123B2 (en) * 2017-03-22 2022-08-04 Xibin Liao Bruton's tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101315610B1 (ko) * 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
KR101464424B1 (ko) 2006-09-22 2014-11-27 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
WO2016106626A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA3055602A1 (en) 2018-09-27
ZA201906887B (en) 2022-03-30
AU2018237123A1 (en) 2019-10-10
IL269152B1 (en) 2023-07-01
EP3601264A1 (en) 2020-02-05
US10933063B2 (en) 2021-03-02
MX2019011116A (es) 2020-02-05
IL269152B2 (en) 2023-11-01
JP2020511547A (ja) 2020-04-16
AU2018237123B2 (en) 2022-08-04
CN110494433A (zh) 2019-11-22
EA201992147A1 (ru) 2020-02-20
US11554118B2 (en) 2023-01-17
US20210107903A1 (en) 2021-04-15
US20190275037A1 (en) 2019-09-12
US20210121458A1 (en) 2021-04-29
EP3601264A4 (en) 2021-03-24
BR112019019588A2 (pt) 2020-04-22
WO2018175512A1 (en) 2018-09-27
JP7219902B2 (ja) 2023-02-09
KR20190133199A (ko) 2019-12-02
CN110494433B (zh) 2023-03-17
IL269152A (en) 2019-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102627756B1 (ko) 브루톤 타이로신 키나제 억제제
AU2017208998B2 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP3414234B1 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP7017521B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤
AU2013272701A2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
US10793566B2 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
KR20210108433A (ko) 티에노피리디논 화합물
EA042551B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
RU2778478C2 (ru) Бициклические производные дигидропиримидинкарбоксамида в качестве ингибиторов rho-киназы
EP3028703B1 (en) Piperidine derivatives as wnt signaling inhibitor
CN115843296A (zh) Cdk9抑制剂及其用途
EA041461B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant