JP2001302667A - イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＳｙｋチロシンキナーゼ阻害活性を示
す化合物の提供 【解決手段】 下記式で表される化合物 【化１】 （式中、Ｒ¹は−Ｘ−Ｒ⁴、置換基を有することもある異
項環、置換基を有することもある炭素環、または置換基
を有することもある縮合環を意味し、ＸはＣＲ⁵Ｒ⁶、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷を意味し、ＹはＣＨま
たはＮを意味し、Ｒ²は水素原子、置換基を有すること
もあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基などを意味し、Ｒ³は置換基
を有することもあるアリール基、は置換基を有すること
もあるヘテロアリール基などを意味し、Ｒ⁴は置換基を
有することもあるアリール基、置換基を有することもあ
るヘテロアリール基などを意味し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷
は同一または異なって水素原子、置換基を有することも
あるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基などを意味する。）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はイミダゾピリミジン
誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体、該誘導体の
製法、および該誘導体を含有する薬学的製剤に関する。
本発明のイミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピ
リミジン誘導体はＳｙｋチロシンキナーゼ活性を阻害す
る。

【０００２】

【従来の技術】肥満細胞および好塩基球が、喘息、アレ
ルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎のようなアレル
ギー性疾患の発症の初期に関与する細胞であることはよ
く知られている。

【０００３】喘息における気管支収縮、アレルギー性鼻
炎におけるくしゃみ、アトピー性皮膚炎におけるかゆみ
などの即時Ｉ型アレルギー反応は、花粉あるいはハウス
ダストなどの抗原と、肥満細胞および好塩基球上で捕捉
された抗原特異的なＩｇＥとの相互作用によって開始さ
れる。より詳細には、肥満細胞および好塩基球上の高親
和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）が、ＩｇＥを結合し、
次にこの抗体が抗原を認識する。抗原−ＩｇＥ相互作用
により、ＦｃεＲＩ同士が架橋されると、ヒスタミンお
よびＰＧＤ₂放出などの細胞性応答が誘起され、即時ア
レルギー反応が起こる。活性化された細胞はまた、ロイ
コトリエンおよびサイトカインを産生し、組織好酸球増
多症のような遅発炎症反応が起こる。

【０００４】Ｓｙｋチロシンキナーゼ（タニグチ Ｔ
ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１５７９０−１
５７９６（１９９１））は、これらの細胞性応答に関与
するチロシンキナーゼの１つである。Ｃｏｓｔｅｌｌ
ｏ， Ｐ．Ｓ．らは、ｓｙｋノックアウトマウスに由来
する肥満細胞を使用して、Ｓｙｋチロシンキナーゼが、
脱顆粒、リピドメディエーター合成、およびサイトカイ
ン産生という3種の細胞性応答に必須であることを示し
ている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １３：２５９５−２６０５
（１９９６））。Ｓｔｅｎｔｏｎ， Ｇ．Ｒ．らは、ア
ンチセンスオリゴＤＮＡの吸入投与により、ラットで、
寄生虫抗原誘導性肺炎症が抑制されることを開示してい
る（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．,１６４：３７９０−３７９
７（２０００））。従って、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻
害剤は、即時アレルギー反応および遅発炎症反応の両方
を抑制することが期待される。

【０００５】さらに、多くの遺伝学的および薬理学的研
究によって、Ｓｙｋチロシンキナーゼが、他の型の細胞
でも重要な役割を果たすことが示唆されている。Ｓｙｋ
は、単球やマクロファージでのＦｃγＲによって媒介さ
れる食作用（マツダ， Ｍ．ら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｅｌｌ ７：１０９５−１１０６（１９９６））、ＢＣ
Ｒによって媒介されるＢ細胞成熟化（Ｃｏｒｎａｌｌ，
Ｒ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ．
ＵＳＡ９７：１７１３−１７１８（２０００））、ＧＭ
−ＣＳＦ／ＩＬ−５−誘導性好酸球生存延長（Ｙｏｕｓ
ｅｆｉ， Ｓ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．， １８３：
１４０７−１４１４（１９９６））、コラーゲン誘導性
血小板活性化（Ｐｏｏｌｅ， Ａ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．
１６：２３３３−２３４１（１９９７））、繊維芽細胞
から脂肪細胞への分化（Ｗａｎｇ， Ｈ．およびＭａｌ
ｂｏｎ， Ｃ．Ｃ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７
４：３２１５９−３２１６６（１９９９））および小膠
細胞でのβ―アミロイドペプチド誘導性あるいはプリオ
ンペプチド誘導性神経毒性産物の産生（Ｃｏｍｂｓ，
Ｃ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：９２８−９
３９（１９９９））に重要であることが報告されてい
る。従って、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤は、抗体依
存性細胞仲介性細胞障害反応（ＡＤＣＣ）、抗体が関与
する疾患、好酸球性炎症、血小板凝集、肥満、およびア
ルツハイマー／プリオン疾患を防止する可能性を有す
る。

【０００６】Ｓｙｋ阻害の有効な薬剤として下記式

【化３】 （式中、Ｘ^dはＯ、Ｓ、ＮＲ^1d、ＣＯ、ＮＲ¹ＣＯ、ＣＯ
ＮＲ^1d、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^1dまたは結合、Ｙ^dはＯＲ^1dまた
はＮＨＲ^1dで置換されていてもよい低級アルキレンまた
は結合、Ｚ^dはＯ、ＮＲ²または結合、Ａ^dはＨ、置換さ
れていてもよい低級アルキル基、ＣＯで置換されていて
もよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基またはＮ原子を含む置換
されていてもよい異項環、Ｂは置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、Ｒ
^1dおよびＲ^2dはＨ、低級アルキル、または−ＣＯ−低級
アルキル基をそれぞれ意味する。）で示されるピリミジ
ン−５−カルボキサミド誘導体がＷＯ９９／３１０７７
３に記載されている。

【０００７】種々の病気の有効な治療剤として、種々の
イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン
誘導体が研究されている。例えばダナグリアン，Ｇ．
Ｇ．等（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ
ｉｎ．（１９９２），（２），２２５−７）は下記化合
物を開示している。

【化４】

【０００８】ＵＳ.Ｐａｔ．Ｎｏ．４６３９４４５には
気管支拡張剤として有用な次の化合物が開示されてい
る。

【化５】 （式中、Ｒ^eはＯＨであり、ｎは１または２である。）
ＵＳ.Ｐａｔ．Ｎｏ．４５９１５８８は気管支拡張作用
を示す次の化合物を開示している。

【化６】 （式中、ｎは１または２である。）

【０００９】しかしながら、イミダゾピリミジン誘導体
およびトリアゾロピリミジン誘導体に関する引例はＳｙ
ｋチロシンキナーゼ阻害活性について、示唆すらしてい
ない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】発明の要約 本発明者らはイミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾ
ロピリミジン誘導体の化学的修飾を鋭意試みた結果、本
発明に係る新規化学構造を有する化合物が予期しない優
れたＳｙｋ阻害活性を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は下記一般式
（Ｉ）で示される新規化合物およびその塩に関する。

【化７】 （式中、Ｒ¹は−Ｘ−Ｒ⁴、置換基を有することもある
Ｏ，Ｎ，Ｓからなる群から選ばれる４個までのヘテロ原
子を有する４−７員の飽和もしくは不飽和異項環、置換
基を有することもある４−７員の飽和もしくは不飽和炭
素環、または置換基を有することもあり、Ｏ，Ｎ，Ｓか
らなる群から選ばれる４個までのヘテロ原子を有するこ
ともある７−１０員の飽和もしくは不飽和縮合環を意味
し、ＸはＣＲ⁵Ｒ⁶、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷を
意味し、ＹはＣＨまたはＮを意味し、Ｒ²は水素原子、
置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、−Ｎ
Ｒ⁸ＣＯＲ⁹、−ＮＲ⁸ＣＯＯＲ⁹、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＯ
Ｒ⁹または−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹を意味し、Ｒ³は置換基を有す
ることもあるアリール基または置換基を有することもあ
るヘテロアリール基を意味し、Ｒ⁴は置換基を有するこ
ともあるＣ₇−Ｃ₁₀アロイル基、置換基を有することも
あるＣ₇−Ｃ₁₀アラルキル基、置換基を有することもあ
るＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、置換基を有することもあるＣ₂
−Ｃ₁₀アルケニル基、置換基を有することもあるＣ₃−
Ｃ₇の飽和もしくは不飽和炭素環、置換基を有すること
もあるＯ、Ｎ、Ｓからなる群から選ばれる４個までのヘ
テロ原子を有する４−７員の飽和もしくは不飽和異項
環、または置換基を有することもあり、Ｏ、Ｎ、Ｓから
なる群から選ばれる４個までのヘテロ原子を有すること
もある７−１０員の飽和もしくは不飽和縮合環を意味
し、

【００１２】Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子、置換基を
有することもあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、置換基を有す
ることもあるＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル基、置換基を有
することもあるＣ₂−Ｃ₁₀アルケニル基、シアノ基、−
ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＯＲ¹⁰または−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を意味
し、そしてＲ⁸からＲ¹¹は水素原子または置換基を有す
ることもあるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を意味する。）

【００１３】本発明の化合物は驚くべきことに優れたＳ
ｙｋチロシンキナーゼ阻害活性を示す。従って、本発明
の化合物は、特にＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤とし
て、そして殊にＳｙｋチロシンキナーゼ依存の疾患の治
療に有用でありうる医薬または医薬組成物の製造に適し
ている。更に具体的には、本発明の化合物はＳｙｋチロ
シンキナーゼ活性を阻害するので、次のようなＳｙｋチ
ロシンキナーゼ活性に関与する疾患の治療および予防剤
として、有用である：喘息、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー性皮膚炎、食物アレルギー、接触性皮膚炎、蕁麻疹、
結膜炎および春季カタルの如きアレルギー性疾患を含む
アレルギー性反応または炎症性反応に起因する疾患、慢
性関節リウマチ、全身性エリトマトーデスおよび乾癬の
如き自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎を含む潰瘍性疾患、線
維化疾患、腫瘍など。

【００１４】本発明の化合物は、また次の疾患、即ち臓
器移植時の拒絶反応または移植片対宿主反応を含む免疫
反応に起因する疾患、自己免疫溶血性貧血や重症筋無力
症の如き抗体依存性細胞毒に起因する疾患、血小板の凝
集による血栓症、肥満、およびアルツハイマー病（これ
らの全ての疾患は、またＳｙｋチロシンキナーゼ活性に
関係しているので）の治療および予防に有用である。

【００１５】ここに使用される用語「アリール」は１−
２個の環を有する炭素数６−１０の芳香族基を意味す
る。ここに使用される用語「ヘテロアリール」は１−２
個の環を有する炭素数２−９の芳香族基で、そしてＯ、
Ｎ、Ｓからなる群から選ばれる少なくとも１個へテロ原
子を有するものを意味する。好適なアリール基またはヘ
テロアリール基は限定的でないが、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チ
エニル、３−チエニル、３−ピリジル、２−ピリミジニ
ル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−インド
リル、２−インドリル、２−ベンゾイソチアゾリル、２
−（１，３，４−チアジアゾリル）、ピロリル、イミダ
ゾリルなどが含まれる。上記のアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、炭素環、
異項環、アラルキルまたは縮合環の任意の置換基は限定
されず、当業者で使用され、知られているいかなる置換
基でもよい。

【００１６】「置換されていてもよいアルキル」または
「置換されていてもよいアルケニル」の好ましい置換基
は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＮＨ−Ｃ
₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリー
ル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロア
ルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ ₆ア
ルコキシ基、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＲ¹²、−Ｒ
¹³−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｒ¹³−Ｃ₁−
Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹²、−ＮＨ
ＣＯＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＮＨＲ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ
¹⁴Ｒ¹⁵、−ＯＳＯ₂Ｒ¹²、−ＯＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯ
ＯＲ¹²、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯ異項環、−ＣＯ−Ｃ
₃−Ｃ₁₀炭素環基、−ＣＯＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−
ＣＮ、−ＯＣＯＲ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ ₂、−ＣＯＮＨ
ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリー
ル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリ
ール−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｓ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレ
ン−アリール、−Ｓ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリール−
Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＯ₂、ＣＮ、単環式アリー
ルを含む３−７員の飽和もしくは不飽和炭素環基、単環
式ヘテロアリールを含む４−７員の飽和もしくは不飽和
異項環基、およびＯ，Ｎ，Ｓからなる群から選ばれる４
個までのヘテロ原子を有することもある７−１０員の飽
和もしくは不飽和縮合環基からなる群から選ばれる１ま
たはそれ以上の置換基である。

【００１７】上記において、Ｒ¹³はＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、
ＯまたはＮＲ¹⁶であり、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素原子また
は置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、あ
るいは隣接するＮ原子と共に環を形成してもよい。そし
てＲ¹²とＲ¹⁶は、水素原子または置換されていてもよい
Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。置換基を有することもあるＣ
₃−Ｃ₇の飽和もしくは不飽和炭素環、置換基を有するこ
ともあるＯ、Ｎ、Ｓからなる群から選ばれる４個までの
ヘテロ原子を有する４−７員の飽和もしくは不飽和異項
環、または置換基を有することもあり、Ｏ、Ｎ、Ｓから
なる群から選ばれる４個までのヘテロ原子を有すること
もある７−１０員の飽和もしくは不飽和縮合環の好まし
い置換基は、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆アルキ
ル基、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、置換基を有す
ることもあるＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ₁
−Ｃ₆アルコキシ基、ＮＯ₂、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アル
キレン−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキレン−アリール−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｓ−Ｃ
₁−Ｃ₆アルキレン−アリール、−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル、−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリール、−ＮＨ−
アリール、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ_{1 0}−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロア
リール、−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、−Ｏ−Ｃ₁−
Ｃ₆アルキレン−ＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹²、−ＮＨＣＯ
ＮＨＲ¹²、−ＯＳＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯＯＲ¹²、−ＯＣＯＲ
¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、
−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＣＯＮＨ
ＯＨ、−ＯＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｃ₁−Ｃ₆
アルキレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｒ¹³−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン
−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｒ¹³−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ
¹²、−Ｒ¹³−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−異項
環、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵で置換されたシクロアミノ、−
ＯＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴
Ｒ¹⁵、−ＮＨＣＯ（ＮＨ）ＮＨＲ¹²、−ＳＲ¹²、−ＳＯ
Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ^{1 2}、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆
アルキレン−ＣＯＯＲ¹²、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＣＯ
−アリール、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＯＮ
Ｈ₂、−Ｃ−Ｎ（＝Ｎ）、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−
異項環、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ＯＨ）₂、および−
ＮＨＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ¹²からなる群
から選ばれる１またはそれ以上の置換基である。上記に
おいてＲ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ ¹⁵は前記と同じであ
る。

【００１８】「置換基を有することもあるアリール」、
「置換基を有することもあるヘテロアリール」、または
「置換基を有することもあるアラルキル」の好ましい置
換基は、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆アルキル
基、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、置換基を有する
こともあるＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ₁−
Ｃ₄アルコキシ基、ＮＯ₂、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
レン−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アル
キレン−アリール−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｓ−Ｃ₁
−Ｃ₆アルキレン−アリール、−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル、−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリール、−ＮＨ−
アリール、−ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、−Ｎ
Ｈ−ヘテロアリール、−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、
−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹²、
−ＮＨＣＯＮＨＲ¹²、−ＯＳＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯＯＲ¹²、
−ＯＣＯＲ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＨ
ＳＯ₂Ｒ ¹²、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ
Ｈ₂、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＯＣＯＮＲ ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁴
Ｒ¹⁵、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｒ¹³−Ｃ
₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｒ¹³−Ｃ₁−Ｃ₆アル
キレン−ＣＯＯＲ¹²、−Ｒ¹³−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−異項環、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵で置換されたシ
クロアミノ、−ＯＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯ−ＮＲ¹⁴Ｒ
¹⁵、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＮＨＣＯ（ＮＨ）ＮＨ
Ｒ¹²、−ＳＲ¹²、−ＳＯＲ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＯＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ¹²、−
Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＣＯ−アリール、−ＣＯＮＨ₂、−
Ｃ−Ｎ（＝Ｎ）、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−異項環、
−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ＯＨ）₂、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁−
Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ¹²、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｏ
Ｈで置換されたシクロアミノスルホニル、−ＯＣＯＯＲ
¹²、−ＯＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、および−ＯＣ₁−Ｃ₆
アルキレン−モルホリニルからなる群から選ばれる１ま
たはそれ以上の置換基である。上記においてＲ¹²、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は前記と同じである。

【００１９】「置換基を有することもあるシクロアルキ
ル」の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＮＨ₂、−Ｃ₁−
Ｃ₆アルキレン−ＮＨ₂、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキレン−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₆アル
キレン−１−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ
−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
−Ｏ−Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、−ＮＨＣＯＲ ¹²、−
ＮＨＣＯＮＨＲ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル−ＯＨで置換されたシクロアミノスルホニル、−Ｏ
ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＯＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯＯＲ¹²、−Ｃ
Ｏ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＯＣＯＲ¹²、−ＯＣＯＯＲ¹²、−Ｎ
ＨＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、−ＮＨＣ
ＯＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＣＯＮＨＯＨ、お
よび−ＣＯＲ¹²からなる群から選ばれる１またはそれ以
上の置換基である。上記においてＲ¹²、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵
は前記と同じである。

【００２０】更には、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵で示されるサイクリ
ック基は１−ピペラジニル、１−（４−置換）ピペラジ
ニル、１−モルホリニル、１−チオモルホリニル、１−
ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−オキソ−１−ピ
ペリジニル、１−イミダゾリニルなどを含む。

【００２１】好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記の化合
物である。Ｒ¹が下記式で示される群から選ばれる１つ
の基であるか：

【化８】 またはＸ−Ｒ⁴（但し、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ⁷であ
る。）であり、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−
ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＮＲ⁸ＣＯＯＲ⁹、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯ
ＯＲ⁸、または−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹であり、Ｒ³は置換基を有
することもあるアリールまたは置換基を有することもあ
るヘテロアリールであり、

【００２２】Ｒ⁴は置換基を有することもある４−７員
の飽和もしくは不飽和炭素環、置換基を有することもあ
るＯ、Ｎ、Ｓからなる群から選ばれる４個までのヘテロ
原子を有する４−７員の飽和もしくは不飽和異項環、置
換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆アルキル基、または置
換基を有することもあり、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選
ばれる４個までのヘテロ原子を有することもある７−１
０員の飽和もしくは不飽和縮合環であり、Ｒ⁷は水素原
子、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、
置換基を有することもあるＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル
基、置換基を有することもあるＣ₂−Ｃ₁₀アルケニル
基、ＣＮ、ＣＯＲ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であ
り、Ｒ²⁰、Ｒ²¹およびＲ²²は水素原子、ハロゲン、−Ｎ
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＨ、
−ＣＯＯＲ¹²、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯＲ¹²、−Ｃ₃
−Ｃ₁₀−シクロアルキル、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＣＮ、アシル
アミノ、−Ｃ₁−Ｃ ₆アルキレン−ＣＯＯＲ¹²、−Ｃ₁−
Ｃ₆アルキレン−ＯＨ、ベンゾイルやフロイルの如きア
ロイル、アラルキル、ハロゲンで置換されていてもよい
ジフェニルメチル、ピリジニル（該基はＣ₁−Ｃ₆アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルカ
ノイルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れる１または２の置換基で置換されていてもよい。）、
ピリミジニル（該基はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイルおよびトリ
フルオロメチルからなる群から選択される１または２の
置換基で置換されていてもよい。）、フェニル（該基は
Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、
Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイルおよびトリフルオロメチルからな
る群から選択される１または２の置換基で置換されてい
てもよい。）である。上記においてＲ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ
¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は前記と同じである。

【００２３】更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記の
化合物である。Ｒ¹は−Ｘ−Ｒ⁴であり、ＸはＳ、ＮＨま
たはＯであり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ²はＨであ
り、Ｒ³はアリール、ヘテロアリール、３，４−ジ置換
フェニル、該置換基は同一または異なってＣ₁−Ｃ₆アル
コキシ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＯＨ、−ＯＣ₁−Ｃ₆アルキレ
ン−ＯＲ¹²、−ＯＳＯ ₂Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｒ¹³−
Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁴Ｒ
¹⁵、−ＯＳＯ₂−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−
ＯＣＯ−ＮＲ¹⁴Ｒ^{1 5}、ＯＣＯＯＲ¹²、ＯＣＯＲ¹²、−Ｏ
Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−１−モルホリニル、−ＯＣ₁−Ｃ₆
アルキレン−フェニル、−ＯＣ₁−Ｃ₆アルキレン−Ｏ−
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまた
は−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＨ置換シクロアミノスルホ
ニルであり、

【００２４】Ｒ⁴は、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ
₁₀アルキル基、置換基を有することもあるＣ₂−Ｃ₁₀ア
ルケニル基、−ＣＯＯＲ¹²、＝Ｏもしくは−ＮＨ₂の置
換基を有することもあり、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選
ばれる４個までのヘテロ原子を有することもある７−１
０員の飽和もしくは不飽和縮合環、ベンゾイル、アリー
ル、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロア
リールである。アリールまたはヘテロアリールの置換基
は、１または２個の原子上にあり、そしてＣ₁−Ｃ₆アル
キル、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＮ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
レン−ＣＯＯＲ¹²、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ハロゲン置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
ハロゲン置換Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、
−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ ₆アルキレン−アリール、−Ｏ−アリー
ル、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリール−Ｏ−Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル、−Ｓ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリール、
−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−Ｃ₁−Ｃ₆アル
キレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｎ
Ｈ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−アリール、−ＮＨ−アリー
ル、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＲ¹²、−Ｒ¹³−Ｃ ₁
−Ｃ₆アルキレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｒ¹³−Ｃ₁−Ｃ₆アル
キレン−ＯＨ、−Ｒ¹³−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ
¹²、−ＮＨＣＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＮＨＲ¹²、−ＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＯＳＯ₂Ｒ¹²、−ＯＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｃ
ＯＯＲ¹²、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＯＣＯＲ¹²、−ＮＨＳ
Ｏ₂−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、−ＮＨＣ
（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＣＯＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−Ｃ
ＯＯＲ¹²、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＨ、−Ｃ₂−Ｃ₆ア
ルケニレン−ＣＯＯＲ¹²、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯ
ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＮ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレ
ン−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ヘテロアリー
ル、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＮＨ−
ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ＣＯＯＲ¹²、−Ｃ₂−Ｃ₆アル
ケニル、−ＮＲ¹⁴−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ
¹⁴−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
レン−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃および−ＣＯＮＨＯＨからなる群
から選択される。上記においてＲ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴および
Ｒ¹⁵は前記と同じである。

【００２５】更に、更なる好ましい式（Ｉ）の化合物
は、下記の化合物である。Ｒ¹は−Ｘ−Ｒ⁴であり、Ｘは
ＳまたはＮＨであり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ²は
Ｈであり、Ｒ³は３，４−ジ置換フェニル、該置換基は
同一または異なってＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ
⁴は、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、
置換基を有することもあるＣ₂−Ｃ₁₀アルケニル基、置
換基を有することもあるアリールまたは置換を有するこ
ともあるヘテロアリールである。アリールまたはヘテロ
アリールの置換基は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン
（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロゲン置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、チアジアゾリル、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキレン−テトラゾリル、モルホリノ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、
−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）
₂、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレ
ン−ＮＨ₂、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、
−Ｓ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ¹²、−Ｃ₂−Ｃ₆ア
ルケニレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＮ、
−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ₁
−Ｃ₆アルキレン−ＯＨ、−ＳＯ₂−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン
−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯ
Ｒ¹²、−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ₁
−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−Ｃ
Ｎ、−ＮＨ−アリール、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ
−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−Ｃ
ＯＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＮＨＲ¹²、−Ｓ
Ｏ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＯＳＯ₂Ｒ¹²、−ＯＳＯ₂ＮＲ
¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯＯＲ¹²、−ＯＣＯＲ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ
¹²および−ＣＯＮＨＯＨからなる群から選ばれる少なく
とも１つの基である。上記においてＲ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴お
よびＲ¹⁵は前記と同じである。

【００２６】好ましいＲ⁴は、以下の通りである。−Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル、２−（５−（１Ｈ）−テトラゾリル）
エチル、ピリジニル、ハロゲンもしくはアミノ置換ピリ
ジニル、フェニル、置換フェニル（該置換基はハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、メトキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、
プロペニル、プロピオニル、アセチル、ヒドロキシメチ
ル、ジメチルアミノ、アミノエチル、シアノメチル、メ
トキシカルボニル、スルファモイル、２−メトキシカル
ボニルエチル、２−カルバモイルエチル、メチル、２−
ヒドロキシエチルスルホニル、エトキシカルボニルメチ
ル、イソプロポキシ、ヒドロキシカルボニルメチルアミ
ノ、ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル、２
−ヒドロキシカルボニルビニル、２−シアノメチルアミ
ノカルボニルエチル、２−メチルスルホニルアミノエチ
ル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ、２−モルホリノエトキシ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−
ＣＯＯＨ、、およびヒドロキシカルボニルメチルチオか
らなる群から選択される少なくとも１つである。）、あ
るいは下記群から選択される１つの基である。

【００２７】

【化９】

【００２８】本発明の最も好ましい化合物は以下の化合
物である：７−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−
（２−メトキシフェニルスルフェニル）イミダゾ［１，
２−ｃ]ピリミジン、７−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イル]メチ
ルフェニルアミン、５−ブロモ−２−[７−（３，４−
ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジ
ン−５−イルアミノ]安息香酸、５−[７−（３，４−ジ
メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン
−５−イルアミノ]−２−メトキシフェノール、N−[７
−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−
ｃ]ピリミジン−５−イル]−N',N'-ジメチルベンゼン−
１，３−ジアミン、７−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−５−イソプロピルスルフェニル−イミダゾ［１，
２−ｃ]ピリミジン、２−[７−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イル
アミノ］−５−ヨードベンズアミド、５−ブロモ−２−
[７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，
２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ］ベンズアミド、
２−[７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ
［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ］−５−メ
トキシベンズアミド、

【００２９】２−[７−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミ
ノ］ベンズアミド、[７−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イル］−
（４−メトキシフェニル）アミン、[７−（３，４−ジ
メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン
−５−イル］−（１H−インダゾール−６−イル）アミ
ン、｛４−[７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミ
ダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ］−フ
ェニルスルフェニル｝酢酸、４−ブロモフェニル−[７
−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−
ｃ]ピリミジン−５−イル］アミン、３−[７−（３，４
−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミ
ジン−５−イルアミノ］フェノール、５−[７−（３，
４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリ
ミジン−５−イルアミノ］−１，３−ジヒドロベンゾイ
ミダゾールー２−オン、３−[７−（３，４−ジメトキ
シフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−
イルスルファニル］フェニルアミン、N−[７−（３，４
−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミ
ジン−５−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン、[７
−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−
ｃ]ピリミジン−５−イル］−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）アミン、および[７−（３，４−ジメ
トキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−
５−イル］−（４−メトキシフェニル）アミン、および
その薬学的に許容される塩。

【００３０】本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定されな
いが、次の方法で製造することができる。化合物（Ｉ）

【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＹは前掲と同じ。）また
はその塩は、例えば、一般式（II）

【化１１】 （式中、Ｌは脱離基を意味し、Ｙ、Ｒ²、Ｒ³およびＹは
前掲と同じ。）で示される化合物またはその塩と一般式
（III） ＨＲ¹ （式中、Ｒ¹は前掲と同じ。）で表される化合物または
その塩と反応させることによって、製造することができ
る。

【００３１】式（II）の化合物のＬで示される脱離基と
しては、例えば、ハロゲン原子（クロル、ブロム、ヨー
ドなど）、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールスルホニルオキシ基（ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ポリスルホニルオキシ、パラ
トルエンスルホニルオキシなど）、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルス
ルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシなど）等で
ある。この反応は無溶媒下、あるいは溶媒中で行われ
る。溶媒は、例えば、メタノールやエタノールなどのア
ルコール、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル、ベンゼン、トルエ
ンやキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトノトリルな
どのニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメ
チルアセタミドなどのアミド、ジメチルスルホキサイド
などのスルホキサイド等である。

【００３２】本反応に使用される式（III）の化合物ま
たはその塩の量は、式（II）の化合物またはその塩１モ
ル当たり、通常は１／５ないし５モル、好ましくは約１
／２ないし２モルである。反応温度は反応化合物により
決まるが、通常、約１０−２００℃、好ましくは２０−
１００℃である。反応は通常３０分ないし４８時間、好
ましくは１ないし２４時間である。塩基の存在下行うと
有利な反応もある。塩基の例は水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
どの重炭酸塩、トリエチルアミンなどの有機アミンであ
る。

【００３３】他に、下記式（Ｉａ）

【化１２】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前掲と同
じ。）で表される化合物は式（II）で示されるをグリニ
ヤール試薬と反応させることにより製造できる。Ｒ¹が
−Ｘ−Ｒ⁴以外の基である化合物（Ｉ）は、式（II）で
示されるをグリニヤール試薬と反応させることによって
も、あるいは公知の常法によっても製造できる。

【００３４】下記式（IIa）で示される原料またはその
塩の一般的製造法の例を以下に記載する。

【化１３】 （式中、Ｒ¹⁶はベンゼン環の１−３個の炭素原子が必要
により置換されており、アリールの置換基としての上記
に定義したものと同じであり、そしてＬは前掲と同
じ。） 式（IIa）の化合物は、限定されないが、以下の行程で
合成される。

【化１４】

【００３５】化合物１、即ち置換基を有することもある
芳香族ニトリルは市販されており、または常法により通
常の化学試薬から合成できる。化合物１は式（IIa)と異
なる化合物を製造するために置換基を有することもある
ヘテロ芳香族ニトリルに置きかえることもできる。化合
物２はアセトニトリルをＬＤＡのような塩基で処理して
得られる陰イオン化アセトニトリルと化合物１と反応さ
せて製造できる。この反応はジエチルエーテル、ＴＨＦ
などのエーテル中で１晩−７８℃ないし室温下行われ
る。化合物３は、化合物２とチオ尿素をナトリウムアル
コキサイドのような塩基の存在下アルコール溶媒中１晩
反応させて製造できる。Ｒ¹⁷がメチル、エチル、または
プロペニルである化合物４は、化合物３をアルキル化す
ることにより製造できる。アルキル化は化合物３を適当
な溶媒中Ｃ₂Ｈ₅Ｉ、ＣＨ₃Ｉ、Ｃ₂Ｈ₅Ｂｒ、ＣＨ₃Ｂｒな
どのハロゲン化アルキルで、無機塩基（ＮａＨＣＯ₃、
Ｎａ₂ＣＯ₃など）または有機塩基（トリエチルアミンな
ど）の存在下室温で２時間ないし１晩処理して行われ
る。

【００３６】化合物５は、化合物４を２−５当量のハロ
ゲノアセトアルデヒド（ブロモアセトアルデヒドなど）
またはハロゲン化アセタール（ブロモアセタールなど）
と、あるいはそれと同等物と処理することにより製造で
きる。この反応は例えば、ＴＨＦ−水中３時間ないし１
晩加熱して行われる。別法として、 化合物４は、α−
ハロゲノ置換ケトンまたはそれと同等物と処理され、最
終的に本発明の式（Ｉ）の２’置換の化合物を製造でき
る。化合物６は、化合物５を加水分解して製造できる。
この反応は化合物５をモルベースで２−５当量の塩基
（ＮａＯＨ，ＫＯＨなど）の水溶液で、メタノールまた
はエタノール中５−６時間加熱下処理して行われる。化
合物７（Ｌがハロゲンのとき）は、化合物６を適当なハ
ロゲン化試薬（ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅、ＳＯＣｌ₂など）
と反応させて製造できる。この反応は、代表的には、溶
媒としてハロゲン化試薬を用い、還流下３−４時間行わ
れる。化合物７（Ｌがアリールまたはアルキルスルホニ
ルオキシのとき）は、化合物６を対応するスルホニルク
ロライドと塩基の存在下反応させ、製造できる。化合物
８は、化合物５を常法により、酸化して製造する。

【００３７】式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造する
ために使用される下記式（IIb）で示される原料または
その塩の一般的製造法の他の例を以下に記載する。

【化１５】 （式中、Ｒ¹⁶およびＬは前掲と同じ。） 式（IIb）で示される化合物は、以下の行程で合成され
る。

【化１６】 化合物１０は２，４−ジクロロピリミジン（化合物９）
をアリールリチウム試薬（該試薬はハロゲン（Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ）化芳香族化合物をn−ブチルリチウムで処理し
て作られる。）と反応させ製造できる。この反応はエー
テル（ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）中、−７８℃か
ら５０℃で５−２４時間行われる。ハロゲン化芳香族化
合物は市販されており、または常法により通常の化学試
薬から合成できる。

【００３８】化合物１１は化合物１０をヒドラジン水和
物または無水ヒドラジンで適当な溶媒（ＣＨＣｌ₃、Ｔ
ＨＦなど）中、処理して製造できる。この反応は化合物
１０を５−３０当量のヒドラジン水和物または無水ヒド
ラジンでＣＨＣｌ₃またはＴＨＦ中、０℃から１００℃
で５−２４時間、処理して行なうことができる。化合物
１２は化合物１１をカルボン酸またはオルト酸エステル
と反応させて製造できる。この反応は、溶媒としてカル
ボン酸またはオルト酸エステルを用いて、５０℃から２
００℃で３−２０時間行なうことができる。化合物１３
（Ｌがアリールまたはアルキルスルホニルオキシのと
き）は、化合物１２を対応するスルホニルクロライドと
塩基の存在下反応させ、製造できる。化合物１３（Ｌが
ハロゲンのとき）は、化合物１２を適当なハロゲン化試
薬（ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅、ＳＯＣｌ₂など）と反応させ
て製造できる。この反応は、代表的には、溶媒としてハ
ロゲン化試薬を用い、還流下３−５時間行われる。

【００３９】式（I)で示される化合物またはその塩が幾
何または配座異性体を有するときは、それらの分離され
た各異性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれ
る。式（I)で示される化合物またはその塩がその構造に
おいて不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体お
よびラセミ体もまた本発明の範囲に含まれる。式（I)で
示される化合物の代表的な塩には、本発明の化合物と鉱
酸もしくは有機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と
の反応によって製造される塩を含む。そのような塩は酸
付加塩および塩基付加塩として、それぞれ知られてい
る。酸付加塩を形成する酸には、限定的でないが、硫
酸、燐酸などの無機酸、限定的でないが、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、酢酸などの有機酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸
などが含まれる。

【００４０】塩基付加塩には、限定的でないが、水酸化
アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金
属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基、限定
的でないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基
が含まれる。無機塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸
カルシウムなどである。

【００４１】そのような塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、
硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸１
水素塩、燐酸２水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸、蟻酸
塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、ブチ
ン−１,４−ジオエイト、ヘキシン−１，６−ジオエイ
ト、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタール酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、お
よび式（Ｉ）の化合物の他の塩である。好ましい酸付加
塩は、限定的でないが、塩酸や臭化水素酸などの鉱酸で
形成される塩、および限定的でないが、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸で形成される塩である。カリ
ウムとナトリウム塩の形は特に好ましい塩基付加塩であ
る。

【００４２】本発明の化合物は、限定的でないが、通常
のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒剤、
エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ、固
体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液の如き経口剤
の形で投与してよい。本発明の化合物は、限定的でない
が、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与お
よび薬学の分野の当業者によく知られている形態などの
非経口投与してもよい。本発明の化合物は、適切な経鼻
用ビヒクルの局所的使用を介した鼻腔内投与形態または
当業者によく知られている経皮配送システム用いた経皮
ルートを介した投与形態で投与されうる。

【００４３】本発明の化合物の使用に関する投与量の計
画は、限定的でないが、年齢、体重、性別、患者の医学
的状態、病状、投与経路、患者の代謝・***のレベル、
使用される剤形、投与される特定の化合物およびその塩
を含む、種々の要素を考慮して、当業者によって選定さ
れる。本発明の化合物は投与に先立ち、１種以上の賦形
剤と共に製剤されるのが好ましい。その賦形剤は、限定
的でないが、キャリアー、希釈剤、香料、甘味料、滑沢
剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプ
セル化材の如き不活性物質である。

【００４４】さらに、本発明の化合物の他の具体化は、
本発明の化合物と１種以上の薬学的に許容される賦形剤
で、製剤の他の成分と共存でき、患者に有害でない賦形
剤からなる薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤は本
発明の化合物の治療的有効量と１種以上の薬学的に許容
される賦形剤を混ぜて作製される。本発明の組成物を作
製するには、活性物質を希釈剤と混合してもよく、ある
いはカプセル、サッチェ、紙または他の包みの形でもよ
い、キャリアーに包み込ませてもよい。このキャリアー
は希釈剤を兼ねてもよく、ビヒクルとして作用する固
体、半固体、液体でもよく、あるいは、例えば活性成分
を重量で１０％まで含有する錠剤、ピル、散剤、ローゼ
ンジ、エリキシル、懸濁剤、乳化剤、溶液、シロップ、
エアロゾル、軟膏、軟・硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅
菌注射用液および包装滅菌散剤の形になりうる。

【００４５】経口投与のために、活性成分は、経口で、
非毒性の、薬学的に許容されるキャリアー（限定的でな
いが、乳糖、デンプン、蔗糖、グルコース、炭酸ナトリ
ウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、
燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースな
ど）と、そして必要に応じ、崩壊剤（限定的でないが、
トウモロコシ粉、デンプン、メチルセルロース、寒天、
ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸など）、そ
して必要に応じ、結合剤（限定的でないが、ゼラチン、
アラビアゴム、天然砂糖、β−乳糖、トウモロコシ甘味
剤、天然・合成ガム、トラガントガム、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、ワックスなど）、そして必要に応じ、滑沢剤
（限定的でないが、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩、タル
クなど）と共に混合してもよい。

【００４６】散剤では、キャリアーは細かく砕いた固体
でもよく、それが細かく砕いた活性成分と混合される。
活性成分は結合力を有するキャリアーと適当な割合で混
合され、所望の形と大きさに圧縮され、錠剤にしてもよ
い。この散剤・錠剤は好ましくは、１−９９重量％の本
発明の新規組成物である活性成分を含んでいる。適切な
固体キャリアーはカルボキシメチルセルロースマグネシ
ウム、低融点ワックスおよびカカオ脂である。滅菌溶液
製剤は懸濁液、乳濁液、シロップ、およびエリキシル剤
を含む。活性成分は薬学的に許容されるキャリアー、例
えば滅菌水、滅菌有機溶媒またはそれらの混合物に溶解
または懸濁されうる。活性成分はまた、適切な有機溶
媒、例えばプロピレングリコール水溶液に溶かすことも
できる。他の組成物は細かく砕いた活性成分をデンプン
水溶液、ＣＭＣナトリウム水溶液または適切なオイルに
分散させて作製できる。

【００４７】製剤は単位用量形態でもよく、それはヒト
または他の哺乳類の投与するに適した単位容量を含む物
理的に分割した単位である。単位用量形態は1個のカプ
セルまたは錠剤、あるいは多数のカプセルまたは錠剤で
よい。「単位用量」は、所望の治療効果を生みだすため
に計算された、1種以上の賦形剤と共に本発明の活性化
合物の予め決められた量である。単位用量中の活性成分
の量は可変で、関係する特定の処置に応じて、約０．１
から約１０００ｍｇまたはそれ以上に調整される。本発
明の典型的経口投与量は、指示された効果に使用すると
きは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ
／ｋｇ／日、更に最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／
日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００４８】非経口投与の場合、約０．００１ｍｇ／ｋ
ｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１
ｍｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するこ
とは、一般的に有利であることが証明されている。本発
明の化合物は１日１回でもよく、または１日２回、３回
あるいはそれ以上分割してもよい。勿論、経皮形態を経
由するときは、投与は継続的である。本発明の化合物の
効果は以下のアッセイおよび薬理学テストで試験した。

【００４９】［Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害アッセイ］ （１）Ｓｙｋタンパクの調製 ヒトＳｙｋのオープンリーディングフレームをコードす
るｃＤＮＡフラグメントを、ヒトＢｕｒｋｉｔｔリンパ
腫Ｂ細胞系Ｒａｊｉ（アメリカンタイプカルチャーコレ
クション）の全ＲＮＡから、ＲＴ−ＰＣＲ法を利用して
クローニングした。ｃＤＮＡフラグメントを、ｐＡｃＧ
２Ｔ（ファーミンゲン、サンディエゴ、カルフォルニ
ア）に挿入して、バキュロウイルストランスファーベク
ターを構築した。次に、このベクターを、リニアーのバ
キュロウイルス（商標名バキュロゴールド、ファーミン
ゲン）と共に、Ｓｆ２１細胞（インビトロゲン、サンデ
ィエゴ、カルフォルニア）にトランスフェクトした。

【００５０】得られた組換えバキュロウイルスをＳｆ２
１細胞中でクローニングし増幅させた。この増幅した高
力価のウイルスをＳｆ２１細胞に感染させて、グルタチ
オン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合Ｓｙｋキ
ナーゼのキメラタンパクを調製した。

【００５１】グルタチオンカラム（アマシャムファルマ
シアバイオテックＡＢ、アップサラ、スウエーデン）を
製造元の指示に従い使用して、ＧＳＴ−Ｓｙｋを精製し
た。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより、タンパク質の純度が９０
％より高いことを確認した。

【００５２】（２）ペプチドの合成 次に、２つのチロシン残基を含む３０残基のペプチドフ
ラグメント、ＫＩＳＤＦＧＬＳＫＡＬＲＡＤＥＮＹＹＫ
ＡＱＴＨＧＫＷＰＶＫＷをペプチド合成機で合成した。
次にこのフラグメントのＮ末端をビオチン化し、ビオチ
ン化アクチベーションループペプチド（ＡＬ）を得た。

【００５３】（３）Ｓｙｋチロシンキナーゼ活性の測定 以下のすべて試薬は、Ｓｙｋキナーゼアッセイバッファ
（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ₂、０．１ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄、０．１％ＢＳ
Ａ、１ｍＭ ＤＴＴ）で希釈した。まず、３．２μｇＧ
ＳＴ−Ｓｙｋおよび０．５μｇのＡＬを含む混合液（３
５μｌ）を、９６穴プレート中のそれぞれのウエル中に
入れた。次に、２．５％ジメチルスルフォキシド（ＤＭ
ＳＯ）存在下の試験化合物（５μｌ）をそれぞれのウエ
ルに加えた。この混合液に、３００μＭのＡＴＰ（１０
μｌ）を加えて、キナーゼの反応を開始させた。最終的
な反応混合液（５０μｌ）は、０．６５ｎＭ ＧＳＴ−
Ｓｙｋ、３μＭ ＡＬ、３０μＭ ＡＴＰ、試験化合
物、０．２５％ＤＭＳＯおよびＳｙｋキナーゼアッセイ
バッファからなる。

【００５４】混合液を室温にて１時間インキュベート
し、反応を１２０μｌのターミネーションバッファ（５
０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ）を
加えることによって止めた。反応混合液を、ストレプト
アビジンでコートしたプレートに移し、室温で３０分間
インキュベートし、ビオチン−ＡＬをプレートに結合さ
せた。プレートを、０．０５％ツイーン２０を含むトリ
スバッファ生理食塩水（ＴＢＳ）（５０ｍＭトリス−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍ
Ｍ ＫＣｌ）で３回洗浄した後、１００μｌの抗体溶液
を加え、室温で６０分間インキュベートした。抗体溶液
は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３８ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１％ＢＳＡ、あら
かじめアマシャムファルマシアのキットを使用してユー
ロピウムでラベルしておいた、６０ｎｇ／ｍｌ抗ホスホ
チロシンモノクローナル抗体４Ｇ１０（アップステート
バイオテクノロジー）からなる。洗浄後、１００μｌの
エンハンスメント溶液（アマシャムファルマシアバイオ
テック）を加え、次に時間分解蛍光度をマルチラベルカ
ウンターＡＲＶＯ（Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ， フィンラン
ド）で、励起３４０ｎｍおよび放出６１５ｎｍで、４０
０ｍｓｅｃのディレイおよび４００ｍｓｅｃのウインド
ウで測定した。

【００５５】［Ｓｒｃキナーゼ阻害アッセイ］Ｓｒｃお
よびその基質の調製 ヒトＳｒｃキナーゼは、アップステートバイオテクノロ
ジー（レークプラシッド、ニューヨーク）から購入し
た。Ｔ細胞受容体ゼータ鎖（Ｚｅｔａ）は、Ｊｕｒｋａ
ｔ ｃＤＮＡライブラリーからクローニングした。次に
Ｚｅｔａを、ポリヒスチジンタグ（Ｈｉｓ−Ｚｅｔａ）
との融合タンパクとして、Ｅ．ｃｏｌｉ内で発現させ、
Ｈｉｓ−ｔａｇ精製キット（ノバジェン、マディソン、
ウイスコンシン）の指示書に記載に従って、ニッケル樹
脂を使用して精製した。

【００５６】Ｈｉｓ−ＺｅｔａをＴＢＳで希釈して、１
０μｇ／ｍｌの濃度の溶液を調製した。得られた溶液
（１００μｌ）をニッケルプレートのそれぞれのウエル
に入れた。プレートを４℃で、一晩インキュベートし、
ウエル表面をＨｉｓ−Ｚｅｔａでコートした。

【００５７】プレートを、ＴＢＳを含む０．０５％ツイ
ーン２０で３回洗浄した後、０．１ｎｇＳｒｃを含む３
５μｌの反応混合液をＨｉｓ−Ｚｅｔａでコートしたニ
ッケルプレートのそれぞれのウエルに入れた。次に、
２．５％ＤＭＳＯの存在下の試験化合物を５μｌ加え
た。この混合液に、１００μＭ ＡＴＰを１０μＭ加え
て、キナーゼ反応を開始させた。最終混合液は、Ｓｒｃ
キナーゼアッセイバッファ（５０ｍＭヘペス（ｐＨ７．
４）１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．１２５％ ＢＳＡ）中
の、０．１ｎｇ Ｓｒｃ、試験化合物、０．２５％ＤＭ
ＳＯ、１０μＭ ＡＴＰからなる。混合液を、緩やかに
振とうしながら室温にて４５分間インキュベートし、ウ
エルを洗浄することによって反応を止めた。Ｈｉｓ−Ｚ
ｅｔａのリン酸化を検出する為に、ユーロピウムラベル
した４Ｇ１０を含む１００μｌの抗体溶液を加え、時間
分解蛍光度を上述のように測定した。

【００５８】［ＲＢＬ−２Ｈ３細胞からのヘキソサミニ
ダーゼ放出の測定］ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、１５％ＦＣ
Ｓ、ペニシリンＧナトリウム（１００ユニット／ｍ
ｌ）、およびストレプトマイシン硫酸塩（１００ユニッ
ト／ｍｌ）を添加した最少必須培地中で保持した。３．
２万個（３．２×１０⁴）の細胞を９６穴プレートのそ
れぞれのウエルに植えて、０．３μｇ／ｍｌの抗ジニト
ロフェノール（ＤＮＰ）モノクローナルマウスＩｇＥ
（ＳＰＥ−７：シグマアルドリッチコーポレーション、
セントルイス、ミズーリ）の存在下で２４時間以上培養
した。ウエルを、ＰＩＰＥＳバッファ（２５ｍＭＰＩＰ
ＥＳ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、
５．６ｍＭグルコース、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、０．１％
ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で緩やかに洗浄した後、細胞を
０．３％ＤＭＳＯの存在下の試験化合物（４５μｌ）
で、１５分間３７℃で処理し、次に濃度０．１μｇ／ｍ
ｌの５μｌのＤＮＰ結合ウシ血清アルブミン（ＤＮＰ−
ＢＳＡ、シグマアルドリッチ）で、３７℃にてさらに４
５分間刺激した。上清（２０μｌ）を回収し、０．１Ｍ
クエン酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中の１ｍＭｐ−ニト
ロフェニル−β―Ｄ−グルコサミニダーゼを上清と等量
加えて、３７℃にて１時間インキュベートし、放出され
たヘキソサミニダーゼの量を検出した。ヘキソサミニダ
ーゼの反応は、２００μｌの０．１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃／
０．１Ｍ ＮａＨＣＯ₃（ｐＨ１０）を加えることで止
め， ＯＤ₄₁₀の吸光度を測定して、ヘキソサミニダー
ゼの放出量を決定した。

【００５９】［ラット受身皮膚反応（ＰＣＡ）試験］６
週齢雄性ウイスターラットの剃毛した背部に、軽麻酔
下、５０μｌの０．１μｇ／ｍｌマウス抗ＤＮＰ−Ｉｇ
Ｅモノクローナル抗体（ＳＰＥ−７）を皮下（ｉ．
ｄ．）投与して感作した。２４時間後、ラットに静脈か
ら、０．６ｍｇＤＮＰ−ＢＳＡ（３０）（ＬＳＬ Ｃ
Ｏ.，ＬＴＤ）および０．００５ｇのエバンスブルーを
含む生理食塩水１ｍｌを投与してチャレンジした。化合
物は、腹腔内（ｉ．ｐ．）に、抗原投与の０．５時間前
に投与しておいた。感作、チャレンジ、および化合物投
与なしのラットをブランク（コントロール）として用
い、感作、チャレンジおよびベヒクル処理したラットを
阻害なしの値の決定に用いた。チャレンジの３０分後に
ラットを致死させて、背部の皮膚を取り出した。皮膚中
のエバンスブルー色素を６３℃で一晩ホルムアミドで抽
出した。次に６２０ｎｍの吸光度を測定して、抽出した
色素の光学濃度を得た。

【００６０】ＰＣＡの化合物による阻害割合は、以下の
ようにして計算する： 阻害％＝｛（ベヒクル平均値−サンプル値）／（ベヒク
ル平均値−コントロール平均値）｝

【００６１】［ラットでのアナフィラキシー気管収縮］
６週齢雄性ウイスターラットに１０μｇのマウス抗ＤＮ
ＰＩｇＥ（ＳＰＥ−７）で静脈投与して感作させ、１日
後に、ウレタン（１０００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）および
ガラミン（５０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）による麻酔下、
１．５ｍｇＤＮＰ−ＢＳＡ（３０）を含む０．３ｍｌの
生理食塩水を静脈投与して、チャレンジした。

【００６２】人工呼吸（２ｍｌ／脈拍、７０拍／分）の
為に、気管にカニューレ挿入をした。肺膨張圧（ＰＩ
Ｐ）を圧力トランスデューサーに連結したカニューレの
サイドアームを通して記録した。ＰＩＰの変化は、肺抵
抗およびコンプライアンスの両方の変化を反映する。薬
物を評価する為に、それぞれの薬物をチャレンジの５分
前に静脈から投与した。

【００６３】インビトロの試験結果を以下の実施例の表
に示す。データは、固相合成で得られ約４０％から９０
％の純度の化合物に対応している。実際的な理由から、
化合物を以下の４つの活性のクラスに分類する。

【００６４】ＩＣ５０＝Ａ≦０．５μＭ＜Ｂ≦２μＭ＜
Ｃ≦１０μＭ＜Ｄ

【００６５】本発明の化合物はまた、優れた選択性を示
し、そして、インビボのアッセイで強い活性を示す。

【００６６】

【実施例】本発明は以下に詳細に、実施例の形で説明す
るが、本発明の境界を規定するものと解釈されるべきで
ない。以下の実施例において、全ての量に関する値は、
他に述べない限り、重量％である。Ｍａｓｓの測定はＭ
ＡＴ９５（Finnigan MAT)で行った。原料化合物１の製
造

【化１７】 ＴＨＦ（１Ｌ）に溶かしたジイソプロピルアミン（５
２．７ｇ、５２１ｍｍol)の溶液に−７８℃でｎ−ブチ
ルリチウム（１．６Ｍ（ヘキサン中）、２７２ｍｌ、４
３５ｍｍol)を１５分間かけて加えた。ＴＨＦ（２００
ｍｌ）に溶かしたアセトニトリル（１８．８ｇ、４６０
ｍｍol)をＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）溶
液に１５分間かけて加え、白色結晶が生成した。生成し
た混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、ついでＴＨＦ２
００ｍｌ中、３，４−ジメトキシベンゾニトリル（５０
ｇ、３０６mmol)の溶液で処理した。生成した混合物を
２０分間−７８℃で撹拌し、ついでゆっくりと加温して
室温にもどし、澄明な燈色溶液を得た。この溶液を室温
で１晩撹拌した。３００ｍｌの水を加え、減圧で部分濃
縮し、ついで水とＣＨ₂Ｃｌ₂間を分離した。この有機層
を食塩水で洗い、ＮａＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮
し、粗生成物を得、これをメタノールから再結晶して精
製した。２つの物質を得た（合わせて５０．０ｇ、収率
８０％）。

【００６７】

【化１８】 ナトリウム（１１．３ｇ、４９０mmol)とエタノール
（２４０ｍｌ）から作成したエタノール中のナトリウム
エトキサイドの溶液に、チオ尿素（２８．０ｇ、３６７
mmol)とα−シンナミルニトリル(５０g、２４５mmol)を
加え、１晩加熱下還流した。混合物を室温に冷却し、３
００ｍｌの水で希釈し、ついで１Ｎ塩酸で中和した。生
じた沈殿を濾取、水ついでＴＨＦで洗浄した（６４ｇ、
定量的）。

【００６８】

【化１９】 エチルアイオダイド（７５．６ｇ、４８５ｍｍol)およ
び４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−
２−メルカプトピリミジン（６３．８ｇ、２４２mmol)
のＤＭＳＯ（５６０ｍｌ）の溶液に、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２７０ｍｌ）を加えた。この反応混合物
を室温で１晩撹拌した。これを４００ｍｌの水で希釈
し、生じた沈殿を濾取し、所望の産物を得た（５１．３
ｇ、７３％）。

【００６９】

【化２０】 ５００ｍｌの水と３５ｍｌのＴＨＦに溶かした４−アミ
ノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（エチ
ルチオ）ピリミジン（２５．７ｇ、８８０ｍｍol)とブ
ロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２９．８
ｇ、１７６０ｍｍol)の溶液を１夜加熱還流した。室温
に冷却し、生じた沈殿を濾取、水とメタノールで洗浄し
た。生成物をＨＢｒ塩として抽出し、中和することなく
次の反応に用いた。（２５．０ｇ、７８％）

【００７０】

【化２１】 メタノール（５００ｍｌ）に溶かした７−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５−（エチルチオイミダゾ［1,２
−ｃ］）ピリミジン（２５．５ｇ、６４ｍｍol)の溶液
に、ＫＯＨ（２Ｎ、１３５ｍｌ、２７０ｍｍol)の水溶
液を加え、1晩加熱還流した。ついで室温に冷却し、減
圧下部分濃縮した。生じた沈殿を集め、水ついでメタノ
ールで洗浄した。このカリウム塩を水に懸濁し、１Ｎ塩
酸で中和し、その遊離塩基を得た。この沈殿を採取し、
水、ついでメタノールで洗浄し、減圧下乾燥した。（１
３ｇ、７５％）

【００７１】

【化２２】 ５−ヒドロキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−イミダゾ［1,２−ｃ］）ピリミジン（４４ｇ、１６２
ｍｍol)とＰＯＣｌ₃（５００ｇ）の溶液を4時間加熱還
流した。反応混合物を減圧下濃縮し、ついで氷−水を加
えた。固体を濾取し、ついで水に懸濁し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄した。採取した固体を減圧で乾燥
した。（４７ｇ、９２％）

【００７２】（原料化合物２の製造）

【化２３】 １６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かした４−ブロモベラトロ
ール（２７．８ｇ、１２８ｍｍol)の溶液に、７５ｍｌ
の１．５９Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中）
をアルゴン雰囲気中−７０℃で撹拌下３０分以内で添加
した。生じた白色スラリーを−７０℃で１時間撹拌し
た。５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かした２，４−ジクロロ
ピリミジン（１４．９ｇ、１００ｍｍol)の溶液を上記
スラリーにアルゴン雰囲気中−３０℃で撹拌下３０分以
内で添加した。生じた溶液を−３０℃で１時間、ついで
０℃で４５分間撹拌した。反応をＴＨＦ中酢酸（６．４
ｍｌ、１０４ｍｍol)と水（１ｍｌ、５６ｍｍol)の溶液
で終結させた。混合物を室温で５分撹拌し、０℃に冷却
し、ついで３０ｍｌのＴＨＦに溶かしたＤＤＱ（２，３
−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、２
２．７ｇ、１００ｍｍol)の溶液で処理した。混液を室
温で１０分間撹拌し、０℃に冷却し、４０ｍｌの３Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして０℃で１０分間
撹拌した。これに３００ｍｌの酢酸エチルを加え、有機
層を分離、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去後、残渣
をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
１：４）で精製し、生成物（１３．８ｇ、４８．４％）
を得た。

【００７３】

【化２４】 ４５ｍｌの無水ヒドラジンに２，４−ジクロロ−６−
（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン（７ｇ、２
４．５５ｍｍol)を０℃で加え、生じた微黄色懸濁液を
３０分間撹拌した。微黄色沈殿を濾取した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メ
タノール２：１：０．１）で精製し、生成物（３．９
ｇ、５６．６％）を得た。

【００７４】

【化２５】 ［２−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピ
リミジン−４−イル］ヒドラジン（１１２３ｍｇ、４ｍ
ｍol)を１０ｍｌの蟻酸に加え、８５℃で１晩撹拌し
た。生じた黄色溶液を撹拌下、氷水に注いだ。生じた沈
殿を濾取、水、エタノールで洗浄し、生成物（１０１０
ｍｇ、９２．７％）を得た。

【００７５】

【化２６】 ７−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１,２,４］ト
リアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−オール（１０
１０ｍｇ、３．７１ｍｍol)を１０ｍｌのＰＯＣｌ₃と
０．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチルアニリンに懸濁させ、１
２０℃で３時間加熱した。減圧でＰＯＣｌ₃を留去し、
残渣を２０ｍｌの粉砕氷と１５ｍｌの炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の混液に加えた。これを２ｘ１５０ｍｌの酢酸
エチルで抽出、これらを合し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。
溶媒を減圧で留去し、生成物を微黄色固体として得た
（８５０ｍｇ、７８．８％）。

【００７６】実施例１ 上記原料化合物２を用いて、表１、２および３に示した
化合物を以下の方法に従い合成した。上記のＩＣ₅₀クラ
スも該表に示した。

【００７７】実施例２ ５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミ
ダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（５７．９４ｍｇ、０．
２ｍｍol)、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
・２塩酸塩（５５．６９ｍｇ、０．２２ｍｍol)および
ジイソプロピルエチルアミン（８５．３１ｍｇ、０．６
６ｍｍol)を３ｍｌの２−プロパノールに加え、９０℃
で３時間撹拌し、ついで室温に冷却した。この混合液に
３ｍｌの氷水を加え、生じた白色固体を濾取、乾燥し
て、７−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−［４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−イ
ミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（５６ｍｇ、６４．６
％)を純品として得た。

【化２７】 分子量：４３３．４８４６ Mass スペクトル：４３４ 活性度：Ｃ

【００７８】実施例３ ５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミ
ダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（５７．９４ｍｇ、０．
２ｍｍol)、４−アミノメチルピリジン（２３．７９ｍ
ｇ、０．２２ｍｍol)およびジイソプロピルエチルアミ
ン（３８．７８ｍｇ、０．３ｍｍol)を２−プロパノー
ルに加え、９０℃で２０時間撹拌し、ついで室温に冷却
した。溶媒を留去し、５ｍｌの氷水を加え、生成物を２
ｘ１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥、溶媒を留去し、２ｍｌのエーテルを加
えた。生成した固体を濾取、乾燥して、７−（３，４−
ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミ
ジン−５−イル］ピリジン−４−イル−メチルアミン
（３８ｍｇ、５２．６％)を純品として得た。

【化２８】 分子量：３６１．４０３１ Mass スペクトル：３６２ 活性度：Ａ

【００７９】実施例４

【化２９】 ５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミ
ダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（５７．９４ｍｇ、０．
２ｍｍol)および４−アミノベンゾニトリル（３５．４
４ｍｇ、０．３ｍｍol)を２．５ｍｌの２−プロパノー
ルと１．５ｍｌの水の混合液に加え、これに濃塩酸を加
えた。ついでこの混液を８５−９０℃で１晩撹拌し、つ
いで室温に冷却した。生成した固体を濾取し、分取ＴＬ
Ｃで精製して、所望の４−［７−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−５−
イルアミノ］ベンゾニトリルを得た。純粋な目的化合物
が精製することなく、直接塩酸塩として得ることがで
き、またある他の場合には、唯一の生成はＯＨ化合物で
あった（３８ｍｇ、５１．２８％）。 分子量：３７１．３９８３ Mass スペクトル：３７２ 活性度：Ａ

【００８０】実施例５

【化３０】 １．５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯのｍ−フルオロアニリン（８
８．９０ｍｇ、０．８ｍｍol)にカリウムtert-ブトキサ
イド（９４．２６ｍｇ、０．８４ｍｍol)０．８４ｍｍ
および５−エチルスルフェニル−７−（３，４−ジメト
キシフェニル）−イミダゾ［１,２−Ｃ］ピリミジン
（１２６．１６ｍｇ、０．４ｍｍol)を加えた。この溶
液を１晩撹拌し、３ｍｌの氷水を加えた。生成する沈殿
を濾取、水、２−プロパノール、ついでエーテルで洗浄
し、粗生成物の（３−フルオロフェニル）−［７−
（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１,２−
ｃ］ピリミジン−５−イル］アミンを得た。この粗生成
物を分取ＴＬＣで精製して、純品（１２７．０００ｍ
ｇ、８７．１％）を得た。 Mass スペクトル：３６５ 活性度：Ａ 上記の実施例２−５のいずれかの方法に準じて、表４−
５に示す化合物を製造した。上記のＩＣ₅₀クラスも同表
に示した。各化合物の合成法は実施例番号１−６で示し
た。

【００８１】実施例６

【化３１】 ５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミ
ダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン（０．２６ｍｍol)とチオ
フェノール（０．５２ｍｍol)のＤＭＳＯ溶液を１晩室
温で撹拌した。反応混液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で中和
し、水で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を食
塩水で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。生成する５−フェ
ニルスルフェニル−７−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジンを濃縮、カラム
クロマトグラフィーで精製した。 分子量：３６３．４４１４ Mass スペクトル：３６４ 活性度：Ａ 上記の実施例６の方法に準じて、表６、７および８に示
す化合物を製造した。

【００８２】

【表１−１】

【００８３】

【表１−２】

【００８４】

【表１−３】

【００８５】

【表２】

【００８６】

【表３−１】

【００８７】

【表３−２】

【００８８】

【表４−１】

【００８９】

【表４−２】

【００９０】

【表４−３】

【００９１】

【表４−４】

【００９２】

【表４−５】

【００９３】

【表４−６】

【００９４】

【表４−７】

【００９５】

【表４−８】

【００９６】

【表４−９】

【００９７】

【表４−１０】

【００９８】

【表４−１１】

【００９９】

【表４−１２】

【０１００】

【表４−１３】

【０１０１】

【表４−１４】

【０１０２】

【表４−１５】

【０１０３】

【表４−１６】

【０１０４】

【表４−１７】

【０１０５】

【表４−１８】

【０１０６】

【表４−１９】

【０１０７】

【表４−２０】

【０１０８】

【表４−２１】

【０１０９】

【表４−２２】

【０１１０】

【表４−２３】

【０１１１】

【表４−２４】

【０１１２】

【表４−２５】

【０１１３】

【表４−２６】

【０１１４】

【表４−２７】

【０１１５】

【表４−２８】

【０１１６】

【表４−２９】

【０１１７】

【表４−３０】

【０１１８】

【表４−３１】

【０１１９】

【表５−１】

【０１２０】

【表５−２】

【０１２１】

【表６−１】

【０１２２】

【表６−２】

【０１２３】

【表６−３】

【０１２４】

【表６−４】

【０１２５】

【表６−５】

【０１２６】

【表６−６】

【０１２７】

【表６−７】

【０１２８】

【表６−８】

【０１２９】

【表６−９】

【０１３０】

【表６−１０】

【０１３１】

【表６−１１】

【０１３２】

【表６−１２】

【０１３３】

【表６−１３】

【０１３４】

【表６−１４】

【０１３５】

【表６−１５】

【０１３６】

【表６−１６】

【０１３７】

【表６−１７】

【０１３８】

【表６−１８】

【０１３９】

【表６−１９】

【０１４０】

【表６−２０】

【０１４１】

【表７−１】

【０１４２】

【表７−２】

【０１４３】

【表７−３】

【０１４４】

【表７−４】

【０１４５】

【表７−５】

【０１４６】

【表７−６】

【０１４７】

【表７−７】

【０１４８】

【表７−８】

【０１４９】

【表７−９】

【０１５０】

【表７−１０】

【０１５１】

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 27/14 27/14 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ (72)発明者 韓 均煕 奈良県奈良市朱雀３−４−２−101 (72)発明者 平岡 真紀子 奈良県奈良市西大寺南町２−41 明光第２ ビル302 (72)発明者 勝又 浩子 京都府相楽郡木津町相楽台６−３−６− 201 (72)発明者 河村 典広 奈良県奈良市学園新田町3034−２−313 (72)発明者 小久保 利雄 奈良県奈良市神功３丁目15−18Ｂ (72)発明者 小村 弘 奈良県奈良市西大寺芝町２丁目１−８ (72)発明者 李 英富 奈良県奈良市大宮町４−260−１−509 (72)発明者 ティモシー・ビー・ローウィンジャー 兵庫県西宮市千歳町５−７−203 (72)発明者 茂木 宗人 奈良県奈良市大安寺５−10−57−102 (72)発明者 山本 倫行 奈良県奈良市神功６−６−１−３−404 (72)発明者 吉田 長弘 京都府相楽郡木津町相楽台５丁目18−15 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 BB06 CC08 EE03 EE04 FF02 FF03 GG03 GG04 GG05 HH02 HH03 HH04 4C072 MM08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB08 ZA33 ZA54 ZA59 ZA89 ZB08 ZB13 ZB26 ZC20

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式で表される化合物 【化１】 （式中、Ｒ¹は−Ｘ−Ｒ⁴、置換基を有することもある
   Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選ばれる４個までのヘテロ原
   子を有する４−７員の飽和もしくは不飽和異項環、置換
   基を有することもある４−７員の飽和もしくは不飽和炭
   素環、または置換基を有することもあり、Ｏ、Ｎ、Ｓか
   らなる群から選ばれる４個までのヘテロ原子を有するこ
   ともある７−１０員の飽和もしくは不飽和縮合環を意味
   し、ＸはＣＲ⁵Ｒ⁶、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷を
   意味し、ＹはＣＨまたはＮを意味し、Ｒ²は水素原子、
   置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、−Ｎ
   Ｒ⁸ＣＯＲ⁹、−ＮＲ⁸ＣＯＯＲ⁹、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＯ
   Ｒ⁹または−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹を意味し、Ｒ³は置換基を有す
   ることもあるアリール基または置換基を有することもあ
   るヘテロアリール基を意味し、Ｒ⁴は置換基を有するこ
   ともあるＣ₇−Ｃ₁₀アロイル基、置換基を有することも
   あるＣ₇−Ｃ₁₀アラルキル基、置換基を有することもあ
   るＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、置換基を有することもあるＣ₂
   −Ｃ₁₀アルケニル基、置換基を有することもあるＣ₃−
   Ｃ₇員の飽和もしくは不飽和炭素環、置換基を有するこ
   ともあるＯ、Ｎ、Ｓからなる群から選ばれる４個までの
   ヘテロ原子を有する４−７員の飽和もしくは不飽和異項
   環、または置換基を有することもあり、Ｏ、Ｎ、Ｓから
   なる群から選ばれる４個までのヘテロ原子を有すること
   もある７−１０員の飽和もしくは不飽和縮合環を意味
   し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子、置換基を有するこ
   ともあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、置換基を有することも
   あるＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル基、置換基を有すること
   もあるＣ₂−Ｃ₁₀アルケニル基、シアノ基、−ＣＯ
   Ｒ¹⁰、−ＣＯＯＲ¹⁰または−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を意味し、
   そしてＲ⁸からＲ¹¹は水素原子または置換基を有するこ
   ともあるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を意味する。）またはその
   塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹は−Ｘ−Ｒ⁴、ＸはＳまたはＮＨ、Ｙ
   はＣＨまたはＮ、Ｒ²は水素原子、Ｒ³は３，４−ジ置換
   フェニル基で該置換基は同一もしくは異なってＣ₁−Ｃ₆
   アルコキシ基であり、Ｒ⁴は置換基を有することもある
   Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、置換基を有することもあるＣ₂−
   Ｃ₁₀アルケニル基、またはアリ−ルもしくはヘテロアリ
   ール基、該基はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン（Ｆ，Ｃ
   ｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ハロゲン置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁
   −Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−テトラゾリ
   ル、モルホリノ、チアジアゾリル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−Ｎ
   Ｏ₂、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、
   −Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−
   ＮＨ₂、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、−Ｓ
   −Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ¹²、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケ
   ニレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＮ、−Ｎ
   Ｈ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆
   アルキレン−ＯＨ、−ＳＯ₂−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−Ｏ
   Ｈ、−ＣＯＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＲ¹²、−
   ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ₁−Ｃ₆ア
   ルキレン−ＣＯＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＮ、−Ｎ
   Ｈ−アリール、−ＮＨ−Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、
   −ＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン
   −ＣＯＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＮＨＲ¹²、
   −ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＯＳＯ₂Ｒ¹²、−ＯＳＯ₂ＮＲ¹⁴
   Ｒ¹⁵、−ＣＯＯＲ¹²、−ＯＣＯＲ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²
   および−ＣＯＮＨＯＨから構成される群から選ばれる少
   なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、そして
   Ｒ¹²は水素原子または置換基を有することもあるＣ₁−
   Ｃ₆アルキル基、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素原子または置換
   基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆アルキル基、あるいは隣
   接するＮ原子と共に環を形成してもよい基である請求項
   １の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₆アルキル基、２−（５−
   （１Ｈ）−テトラゾリル）エチル基、ピリジニル基、ハ
   ロゲンもしくはアミノ置換ピリジニル基、フェニル基、
   またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
   ミノ、ニトロ、メトキシ、カルバモイル、ヒドロキシカ
   ルボニル、プロピオニル、アセチル、ヒドロキシメチ
   ル、ジメチルアミノ、アミノエチル、シアノメチル、メ
   トキシカルボニル、スルファモイル、２−メトキシカル
   ボニルエチル、２−カルバモイルエチル、メチル、プロ
   ペニル、２−ヒドロキシエチルスルホニル、メトキシカ
   ルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、イソプロ
   ポキシ、ヒドロキシカルボニルメチルアミノ、ヒドロキ
   シカルボニルメチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシ
   カルボニルビニル、２−シアノメチルアミノカルボニル
   エチル、２−メチルスルホニルアミノエチル、Ｎ−エチ
   ル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−モルホ
   リノエトキシ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン−ＣＯＯＨ、ヒド
   ロキシカルボニルメチルチオ、およびヒドロキシカルボ
   ニルメチルカルボニルアミノからなる群から選ばれる少
   なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基、あるい
   は下記の基からなる群から選ばれる１つの基である 【化２】 請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 次の化合物群から選択される請求項１の
   化合物：７−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−
   （２−メトキシフェニルスルフェニル）イミダゾ［１，
   ２−ｃ]ピリミジン、７−（３，４−ジメトキシフェニ
   ル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イル]メチ
   ルフェニルアミン、５−ブロモ−２−[７−（３，４−
   ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジ
   ン−５−イルアミノ]安息香酸、５−[７−（３，４−ジ
   メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン
   −５−イルアミノ]−２−メトキシフェノール、N−[７
   −（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−
   ｃ]ピリミジン−５−イル]−N',N'-ジメチルベンゼン−
   １，３−ジアミン、７−（３，４−ジメトキシフェニ
   ル）−５−イソプロピルスルフェニル−イミダゾ［１，
   ２−ｃ]ピリミジン、２−[７−（３，４−ジメトキシフ
   ェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イル
   アミノ］−５−ヨードベンズアミド、５−ブロモ−２−
   [７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，
   ２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ］ベンズアミド、
   ２−[７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ
   ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ］−５−メ
   トキシベンズアミド、２−[７−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イ
   ルアミノ］ベンズアミド、[７−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イ
   ル］−（４−メトキシフェニル）アミン、[７−（３，
   ４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリ
   ミジン−５−イル］−（１H−インダゾール−６−イ
   ル）アミン、｛４−[７−（３，４−ジメトキシフェニ
   ル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミ
   ノ］−フェニルスルフェニル｝酢酸、４−ブロモフェニ
   ル−[７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ
   ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イル］アミン、３−[７
   −（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−
   ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ］フェノール、５−[７
   −（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−
   ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ
   ベンゾイミダゾールー２−オン、３−[７−（３，４−
   ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ]ピリミジ
   ン−５−イルスルフェニル］フェニルアミン、N−[７−
   （３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−
   ｃ]ピリミジン−５−イル］−ベンゼン−１，３−ジア
   ミン、[７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ
   ［１，２−ｃ]ピリミジン−５−イル］−（３−フルオ
   ロ−４−メトキシフェニル）アミン、および[７−
   （３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−
   ｃ]ピリミジン−５−イル］−（４−メトキシフェニ
   ル）アミン、またはその塩。 【請求項４】 活性成分として、請求項１の化合物また
   はその塩を含有する医薬。
5. 【請求項５】 請求項１の化合物またはその塩と１種以
   上の薬学的に許容される賦形薬を含有する医薬組成物。
6. 【請求項６】 請求項１の化合物またはその塩を含有す
   るＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤。
7. 【請求項７】 請求項１の化合物またはその塩を含有す
   る抗アレルギー剤。
8. 【請求項８】 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮
   膚炎、食物アレルギー、蕁麻疹、接触性皮膚炎、結膜炎
   および春季カタルから選ばれる病気の治療または予防に
   使用される請求項７の抗アレルギー剤。
9. 【請求項９】 請求項１の化合物またはその塩を含有す
   る免疫抑制剤。
10. 【請求項１０】 請求項１の化合物またはその塩を含有
    する抗血液凝固阻止剤。
11. 【請求項１１】 請求項１の化合物またはその塩を含有
    する抗癌剤。