CN101663279A - Mek抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为MEK抑制剂的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺、使用这些化合物治疗过度增殖性疾病的方法并涉及包含这些化合物的药物组合物。
Description
相关申请
本申请要求于2007年1月19日提交的美国临时申请No.60/885,849的优先权。
发明背景
细胞信号转导途径对细胞生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常的细胞生长中,生长因子通过受体激活(如PDGF或EGF)来激活MAP激酶途径。Ras/Raf激酶途径是最重要和最充分理解的途径之一,其参与正常和不受控制的细胞生长。活化的GTP结合Ras引发丝氨酸/苏氨酸激酶的级联激活。Raf族激酶是已知需要GTP结合Ras用于它们的激活的几类激酶之一。激活之后,Raf对“丝裂原活化的ERK激活激酶”(MEK)-1和MEK2进行磷酸化。
一些癌症包括的突变,由于生长因子的连续产生,会导致该途径的连续激活。其它的突变可以引发激活的GTP结合Ras复合物在灭活过程中的缺陷,这仍然导致MEK激酶途径的激活。突变的、致癌形式的Ras在50%的结肠癌、>90%的胰腺癌以及许多其它种类的癌症中被发现。最近,bRaf突变已在超过60%的恶性黑色素瘤中被鉴别出。
这些bRaf的突变造成组成性激活的(constitutively active)MAP激酶级联。对原发性肿瘤样本和细胞系的研究也已表明了在胰腺、结肠、肺、卵巢和肾的癌症中MAP激酶途径的组成性或过度激活。因此,在癌症和由基因突变导致的过度激活的MAP激酶途径间存在着强烈的关联。
由于MAP激酶级联的组成性或过度激活在细胞的增殖和分化中起着关键性的作用,抑制该途径被认为有利于过度增殖性疾病。由于MEK是Ras和Raf的下游产物,所以MEK在该途径中起关键作用。此外,因为MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和2,所以它也是吸引人的治疗靶点。
抑制MEK已经在多项研究中显示出潜在的治疗益处。例如,已表明小分子MEK抑制剂在裸鼠异种移植物中抑制人类肿瘤生长、在动物体内阻断静态痛觉异常和抑制急性髓样白血病细胞的生长。
由此,MEK1和MEK2是经验证并被接受的抗增殖治疗的靶点(甚至在当致癌性突变未影响MEK结构或表达时)。
MEK级联也涉及炎性疾病和病症。这包括急性和慢性炎症。这些病症的例子是变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和病症、以及心血管***的炎性并发症如急性冠脉综合征。在炎症性肠病中的例子是克罗恩病和溃疡性结肠炎。
发明概述
本发明提供化合物和使用该化合物的方法。本发明中的化合物及其药学上可接受的盐、前药、衍生物、酯、水合物和溶剂化物,例如在疾病如过度增殖性疾病的治疗中是有用的。一方面,本发明提供具有通式I的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药、衍生物、酯、水合物和溶剂化物:
其中G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3;R0、R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、氰甲基、硝基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、CO2R5、OR5、-O-(CO)-R5、-O-C(O)-N(R5)2、-NR5C(O)NR6R7、-SR5、NHC(O)R5、-NHSO2R5、SO2N(R5)2、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基,所述烷基、环烷基、烯基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基的取代基取代,所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基也任选地被OCH3或OCH2CH3取代,其中每个R5选自H、低级烷基、被取代的低级烷基、芳基、或被取代的芳基、和NR5R6,其中R6和R7各自独立地选自氢或低级烷基;X是氟、溴、碘、氯或甲基;Y是碘、溴、氯、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe,其中X和Y的所有所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基任选地被OH取代,Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基任选地被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代,并且X和Y的所有所述甲基任选地被1个、2个或3个氟原子取代;Z是氢、氟、溴、碘或氯;并且A、D、J、L、Q、U独立地选自碳、-NH、氮、氧和-N(CH3)-。
R1a是任选地被1-3个氟原子或1-3个氯原子、或OH、环丙氧基、或C1-C4烷氧基取代的甲基,其中所述C1-C4烷氧基中的C1-C4烷基部分任选地被1个羟基或甲氧基取代,并且其中所述C1-C4烷氧基中所有的C2-C4烷基任选地进一步被第二个羟基取代。
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基,所述甲基、烷基和环烷基任选地被1-3个独立地选自氟、氯、溴、碘、OH、C1-C4烷氧基和CN的取代基取代。
R1c是(CH2)nOmR′,其中m是0或1;其中,当m是1时,n是2或3,而当m是0时,n是1或2;并且其中R′是任选地被1-3个独立地选自氟、氯、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基;
R1d是C(A’)(A”)(B)-,其中B、A’和A”独立地是氢或者任选地被1或2个OH基团或卤素原子取代的C1-4烷基,或者A’和A”与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元饱和环,所述环任选地包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子,并且任选地被1或2个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代。
R1e是苯甲基或2-苯基乙基,其中所述苯基是任选地被取代的
其中q是1或2,R8、R9和R10独立地是氢、氟、氯、溴、碘、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基,并且R10还可以是硝基、乙酰氨基、脒基(amidinyl)、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-5-噁二唑基,1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基;R11和R12独立地是氢、氟、氯或甲基。
Ar1是
其中W和V独立地是氮、CR2或CR3;R3、R8、R8和R10独立地是氢、氟、氯、溴、碘、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基,并且R10还可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑基,1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑 1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基;R11和R12独立地是氢、氟、氯或甲基。
Ar2是
其中,点划线代表形式上可以位于V和W与V间的碳原子之间、或位于W和W与V间的碳原子之间的双键;其中W是-S-、-O-或-N=,并且其中当W是-O-或-S-时,V是-CH=、-CCl=或-N=;而当W是-N=时,V是CH=或-NCH3-;R13和R14独立地是氢、甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素。
Ar3是
其中W是-NH-、-NCH3-或-O-;且R13和R8独立地是氢、氟、氯或甲基。
另一方面,本发明提供通式II的化合物,包括其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物:
其中G、R0、X、Y、Z、Q和U的定义如上所述。
所述化合物是MEK抑制剂,并用于治疗癌症和其他过度增殖性疾病。
本发明也涉及药物组合物,其包含药用有效量的式I和/或式II的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,和药学上可接受的载体。所述组合物可以包含辅剂、赋形剂、保护剂、吸收延迟剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其它载体和其它惰性成分。配制所述组合物的方法是本领域公知的。
本发明还涉及治疗包括人类在内的哺乳动物的过度增殖性病症的方法,其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I和/或式II的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
本发明还涉及治疗包括人类在内的哺乳动物的炎性疾病、病症或障碍的方法,其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I和/或式II的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
本发明还涉及治疗包括人类在内的哺乳动物的由MEK级联调节的障碍或病症的方法,其包括向所述哺乳动物给药有效调节所述级联的量的式I和/或式II的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。对于特定病患的合适剂量可以由本领域的技术人员根据公知方法来确定。
发明详述
在此将详细地参照本发明具体优选的实施方案。优选实施方案的实施例将在以下的实施例部分进行说明。
除非另有定义,本文所用的所有技术和科学用语的含义与本发明所属技术领域的技术人员的常见理解相同。本文为所有目的所参考的所有专利和出版物以其全部通过引用结合于此。
本发明包括的新型化合物包括由上述通式I和通式II描述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
本文所使用的“药学上可接受的盐”包括保持特定化合物的游离酸和游离碱的生物有效性的盐,所述盐不是生物学上或其他方面不期望的。本发明的化合物可以具有酸性或碱性基团,因此可以与任意一些无机或有机碱、和无机和有机酸反应而生成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的例子包括由本发明的化合物与无机或有机酸或者无机碱反应制备的盐,所述盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本文所使用的“前药”是这样的化合物,所述化合物可以在生理条件下或通过溶剂分解被转化为特定化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。仅通过示例的方法,前药非限制性地包括这样的化合物,其中氨基酸残基、或者二或多个氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与式I和II的化合物的游离氨基、羟基、羧酸基共价结合。所述氨基酸残基意指包括但不限于天然存在的氨基酸。其它适合的氨基酸包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。其它类型的前药是本领域所熟知的。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-A的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、X、Y、Z、R0、R1和R2的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-B的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R0、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-C的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R0、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-D的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R0、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-E的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R0、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-F的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R0、R1、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-G的化合物,包括其药学可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R1、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-H的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R1、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-J的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R1、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-K的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R1、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式I-L的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1a,其中R1a的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1a;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1a;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1a;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1a;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中R1a是甲基、单卤代甲基、C1-C3烷氧基甲基或环丙氧基甲基。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1b,其中R1b的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1b;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1b;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1b;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1b;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。在一些式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中R1b是异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基,所有这些基团都任选地被1或2个独立地选自氟、氯、OH和OCH3的取代基取代;Y是溴、碘、甲基或三氟甲基。在一些式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中R1b是异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基,所有这些基团都任选地被1个氯、1或2个OH基团取代;并且Y是溴、碘、甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c,其中R1c是(CH2)nOmR′,其中m是0或1,当m是1时,n是2或3,当m是0时,n是1或2,并且R′是任选地被1-3个独立地选自氟、氯、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c,m是0,n是1或2,并且R′是如上所述任选地被取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c,m是1,n是2或3,并且R′是如上所述任选地被取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c,m是0,n是1或2,并且R′是任选地被1-3个选自OH、OCH3、氯和环丙基的取代基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1d,其中R1d是C(A’)(A”)(B)-,其中B、A’和A”独立地是氢或任选地被1或2个OH基团或卤原子取代的C1-C4烷基,或者A’和A”与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元饱和环,所述环任选地包含1或2个独立得选自氧、氮和硫的杂原子,并且任选地被1或2个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1d;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1d;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中R1d是环烷基或1-烷基-环烷基,其中所述1-烷基任选地被1或2个OH基团或者1或2个卤素原子取代。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中R1d是各自如上所述任选地被取代的四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基(morpholyl)。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中R1d是1-(单羟基烷基)环烷基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中R1d是1-(二羟基烷基)环烷基。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1e,其中R1e的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1e;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1e;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1e;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是R1e;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1,其中Ar1的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式I-A的化合物,其中G是Ar1;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供结构式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。在式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1;其中W是CR2,并且V是氮。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1;其中W和V都是氮。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1;其中W是CR2,并且V是CR3。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1,并且Ar1是苯基或单取代苯基,R0是氟、甲基、乙基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基;X是氟、氯或CH3;Y是碘;并且Z是氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1,并且Ar1是苯基或单取代苯基,R0是卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基,所有这些烷基、环烷基、烯基或炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基和三氟甲基的取代基取代;或者R0是苯基或OR3、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1,其中Ar1是苯基或单取代苯基,R0是氟、氯、C1-C3烷基、C1-C烷氧基、2-甲氧基乙氧基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、三氟甲基、苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基;X是氟、氯或甲基;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar1,其中Ar1是苯基或单取代苯基,R0是氢;X是氟、氯或CH3;Y是溴或碘;并且Z是氟。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2,其中Ar2的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2;其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基,所有这些基团任选地被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2;其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基,所有这些基团任选地被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代;R0是氢、氟、氯、C1-C3烷基、单氯代(monochord)C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、甲基甲氧基或2-甲氧基乙氧基;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基,并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2;其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基,所有这些基团任选地被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代;R0是氢;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基,并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar2;其中Ar2是噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基,所有这些基团任选地被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代;R0是氢或甲氧基;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟。
在一些实施方案中,本发明提供结构式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar3;其中Ar3的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar3;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar3;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar3;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K或I-L的化合物,其中G是Ar3;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
式I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R、I-S和I-T的化合物是示例性的式I化合物。
其中R4是氢、氟、氯、溴、碘、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基,并且R10还可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-5-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基或N-吡咯烷基羰基氨基。
另一方面,本发明提供如上所述的通式II的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供具有式II-A的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R0、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式II-B的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R0、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供具有式II-C的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中G、R0、R2、X、Y和Z的定义如上所述。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1a,其中R1a的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1a;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1a;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1a;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1a;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中R1a是甲基、单卤代甲基、C1-C3烷氧基甲基或环丙氧基甲基。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1b,其中R1b的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1b;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1b;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1b;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1b;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。在式II-A、II-B或II-C的一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中R1b是异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基,所有这些基团都任选地被1或2个独立地选自氟、氯、OH和OCH3的取代基取代;Y是溴、碘、甲基或三氟甲基。在式II-A、II-B或II-C的一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中R1b是异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基,所有这些基团都任选地被1个氯、被1个或者1或2个OH基团取代;并且Y是溴、碘、甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1c,其中R1c是(CH2)nOmR′,其中m是0或1,当m是1时,n是2或3,而当m是0时,n是1或2,并且R′是任选地被1-3个独立地选自氟、氯、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1c;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1c;m是0,n是1或2,并且R′是如上所述任选地被取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1c;m是1,n是2或3,并且R′是如上所述任选地被取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中m是0,n是1或2,并且R′是任选地被1-3个选自OH、OCH3、氯和环丙基的取代基取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中,本发明提供结构式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1d,其中R1d是C(A’)(A”)(B)-,其中B、A’和A”独立地是氢或者任选地被1或2个OH基团或卤原子取代的C1-4烷基,或者A’和A”与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元饱和环,所述环任选地包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子,并且任选地被1或2个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1d;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1d;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C中的化合物,其中G是R1d;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1d;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中R1d是环烷基或1-烷基环烷基,其中所述1-烷基任选地被1或2个OH基团或者1或2个卤素原子取代。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中R1d是各自如上所述任选地被取代的四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中R1d是1-(单羟基烷基)环烷基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中R1d是1-(二羟基烷基)环烷基。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1e,其中R1e的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1e;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1e;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1e;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是R1e;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1,其中Ar1的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1;其中W是CR2,并且V是氮。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1;其中W和V都是氮。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1;其中U是CR2,并且V是CR3。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1,并且Ar1是苯基或单取代苯基,R0是氟甲基、乙基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基;X是氟、氯或CH3;Y是碘;并且Z是氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1,并且Ar1是苯基或单取代苯基,R0是卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基,所有这些烷基、环烷基、烯基和炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基和三氟甲基的取代基取代;或者R0是苯基或OR3、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1,其中Ar1是苯基或单取代苯基,R0是氟、氯、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、2-甲氧基乙氧基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、三氟甲基、苯基、呋喃基、或噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基;X是氟、氯或甲基;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar1,其中Ar1是苯基或单取代苯基,R0是氢;X是氟、氯或甲基;Y是溴或碘;并且Z是氟。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2,其中Ar2的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2,其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基,或3-吡咯基,所有这些基团任选地被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2,其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基,或3-吡咯基,所有这些基团任选地被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代;R0是氢、氟、氯、C1-C3烷基、单氯代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲氧基或2-甲氧基乙氧基;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2,其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基,所有这些基团任选地被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代。R0是氢;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基,并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar2;Ar2是噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基,所有这些基团任选地被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代;R0是氢或甲氧基;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。
在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar3,其中Ar3的定义如上所述。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar3;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;并且Z是氢或氟。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar3;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氢、卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar3;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一些实施方案中,本发明提供式II-A、II-B或II-C的化合物,其中G是Ar3;X是氟、氯或CH3;Y是碘、溴、氯、CF3或C1-C3烷基;Z是氢或氟;并且R0是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
式II-E和II-F的化合物是式II的示例化合物。
本发明的某些化合物可以具有不对称中心,并因此存在于不同的对映体形式中。本发明化合物的所有任选异构体和立体异构体及其混合物被认为是在本发明的范围之内。关于本发明的化合物,本发明包括使用外消旋物、一种或多种对映形式、一种或多种非对映形式、或它们的混合物。本发明的化合物也可以作为互变异构体存在。本发明涉及所有这样的互变异构体及其混合物的使用。本发明的化合物也可以不同的多晶型状态存在。本发明涉及所有这样的多晶型状态及其混合物的使用。
本发明还包括同位素标记的化合物,所述同位素标记的化合物等同于本文中提及的化合物,但事实上一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所取代。可以包含在本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,例如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围之内。本发明某些同位素标记的化合物,例如其中包含放射性同位素如3H和14C的化合物,在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。
氚即3H和碳-14即14C同位素,由于它们易于制备和可检测性,是特别优选的。此外,用重同位素如氘即2H的取代可以提供某些由更好的代谢稳定性带来的治疗优势,例如体内半衰期增加或剂量需求减少,因此,在一些情况下可以是优选的。同位素标记的本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,一般可根据下文中的路线和/或实施例和制备方法中公开的方法,通过将非同位素标记的试剂代替为易获得的同位素标记的试剂来进行制备。
本发明也包括本文描述的化合物的前药和治疗病症的方法。例如,本发明提供通过给药本发明化合物的前药来治疗过度增殖性病症或细胞生长异常的方法。本发明化合物的前药可作为药物组合物给药。本发明的具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基基团的化合物可被转化为前药。
在一些实施方案中,前药包括这样的化合物,其中氨基酸残基、或者二或多个(如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链,通过酰胺键或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基、羧酸基共价结合。所述氨基酸残基包括但不限于20个天然存在的、通常以三个字母符号表示的氨基酸,还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。其它类型的前药也被包括在内。
例如,游离羧基可被衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可用基团包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基,如Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115所述地衍生。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药,还包括羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。
也包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚,其中酰基基团可以是任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团取代的烷基酯,或者其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯。J.Med.Chem.1996,39,10描述了该类前药。游离氨也可被衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰氨。所有这些前药部分可以包含基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。
应该理解,在接连使用两个或多个基团来定义连于结构的取代基的情况下,第一个被命名的基团被认为是末端的,最后被命名的基团被认为与所讨论的结构连接。因此,例如,基团芳烷基通过烷基与所讨论的结构相连。
本发明也涉及药物组合物。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗哺乳动物的病症如过度增殖性病症的药物组合物。在一些实施方案中,所述病症的治疗包括治疗有效量的本发明化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,和药学上可接受的载体。在一些实施方案中,所述组合物用于治疗癌症,例如急性髓样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、头部癌症、颈部癌症、肾癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌症、PNS癌症、AIDS相关的癌症(如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中,所述药物组合物用于治疗非癌性过度增殖性病症如皮肤的良性增生(如牛皮癣)、再狭窄的良性增生或***的良性增生(如良性***肥大(BHP))。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物的胰腺炎或肾疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱导的肾脏病)或疼痛的药物组合物,其包含治疗有效量的本发明的化合物或者其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,和药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于预防哺乳动物胚细胞植入的药物组合物,其包含治疗有效量的本发明的化合物或者其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,和药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物的与血管发生相关的疾病的药物组合物,其包含治疗有效量的本发明的化合物或者其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,和药学上可接受的载体。在一些实施方案中,所述药物组合物用于治疗选自肿瘤血管发生、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病如牛皮癣、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
本发明也涉及治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法,其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或者其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中,所述方法涉及癌症例如急性髓样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、头部癌症、颈部癌症、肾癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌症、PNS癌症、AIDS相关的癌症(如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱导的癌症的治疗。在一些实施方案中,所述方法涉及非癌性过度增殖性病症如皮肤的良性增生(如牛皮癣)、再狭窄的良性增生或***的良性增生(如良性***肥大(BHP))的治疗。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法,其包括与抗肿瘤剂联合,向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中,所述抗肿瘤剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素剂、血管生成抑制剂和抗雄激素剂。
本发明还涉及治疗哺乳动物的胰腺炎或肾疾病或疼痛的方法,其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
本发明还涉及预防哺乳动物胚细胞植入的方法,其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
本发明还涉及治疗哺乳动物的与血管发生(vasculogenesis)或血管发生(angiogenesis)相关的疾病的方法,其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中,所述方法用于治疗选自肿瘤血管发生、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病如牛皮癣、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
根据本发明的方法,可用本发明的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括,例如已被诊断患有以下疾病的患者:牛皮癣;再狭窄;动脉粥样硬化;BPH;乳腺癌,例如乳腺导管组织中的导管癌、髓样癌、胶体癌、小管癌和炎性乳腺癌;卵巢癌,包括卵巢上皮性肿瘤如卵巢中腺癌和已由卵巢移行至腹腔中的腺癌;子宫癌;***,如子宫颈上皮中的腺癌包括鳞状细胞癌和腺癌;***癌,如选自腺癌和已移行至骨中的腺癌的***癌;胰腺癌,如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌;膀胱癌,如膀胱中的移行细胞癌、膀胱上皮癌(移行细胞癌)、形成膀胱内衬的膀胱上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌;白血病,如急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、多毛细胞白血病、骨髓发育不良和骨髓增生行病症;骨癌;肺癌,如可分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌的非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌;皮肤癌,如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(其为有时可发展成鳞状细胞癌的皮肤病症);眼视网膜母细胞瘤;皮肤或眼内黑色素瘤;原发性肝癌(开始于肝脏的癌症);肾癌;甲状腺癌,如***状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌;AIDS相关的淋巴瘤,如弥散性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤;卡波西肉瘤;病毒包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)诱导的癌症,和干细胞癌;1型人嗜淋巴细胞病毒(HTLV-1)和成人T细胞性白血病/淋巴瘤;人***状瘤病毒(HPV)和***、中枢神经***(CNS)癌症,如原发性脑肿瘤包括神经胶质瘤(星细胞瘤、间变性星形细胞瘤(anaplastic astrocytoma)或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和髓母细胞瘤;周围神经***(PNS)癌症,如听神经瘤、和恶性周围神经鞘瘤(MPNST)包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤、恶性苗勒管(Müllerian)混合瘤;口腔癌和口咽癌,如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌;胃癌,如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤;睾丸癌,生殖细胞瘤(GCTs)包括***瘤和非***瘤、和性腺间质瘤包括***细胞瘤和睾丸支持细胞瘤;胸腺癌,如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤;直肠癌;和结肠癌。
本发明进一步提供通过使MEK与足以调节MEK活性的量的本发明化合物接触,来调节MEK活性的方法。调节可以是抑制或激活MEK活性。在一些实施方案中,本发明提供通过使MEK与足以抑制MEK活性的量的本发明化合物接触,来抑制MEK活性的方法。在一些实施方案中,本发明提供抑制溶液中MEK活性的方法,所述方法通过使所述溶液与足以抑制所述溶液中MEK活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中,本发明提供抑制细胞中MEK活性的方法,所述方法通过使所述细胞与足以抑制所述细胞中MEK活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中,本发明提供抑制组织中MEK活性的方法,所述方法通过使所述组织与足以抑制所述组织中MEK活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中,本发明提供抑制有机体内MEK活性的方法,所述方法通过使所述有机体与足以抑制所述有机体内MEK活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中,本发明提供抑制动物体内MEK活性的方法,所述方法通过使所述动物与足以抑制所述动物体内MEK活性的本发明化合物接触。在一些实施方案中,本发明提供抑制哺乳动物体内MEK活性的方法,所述方法通过使所述哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物体内MEK活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中,本发明提供抑制人类体内MEK活性的方法,所述方法通过使所述人类与足以抑制所述人类体内MEK活性的本发明化合物接触。
本发明也涉及用于抑制哺乳动物细胞生长异常的药物组合物,其包含一定量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,并与一定量的化学治疗药组合,其中所述化合物、盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物的量,和所述化学治疗药的量一起有效地抑制细胞生长异常。很多化学治疗药目前是本领域公知的,并可与本发明的化合物联用。
在一些实施方案中,所述化学治疗药选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素剂、血管生成抑制剂和抗雄激素剂。
本发明进一步涉及用于抑制哺乳动物细胞生长异常的方法或者用于治疗过度增殖性病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物给药一定量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,并与放射治疗联用,其中与放射治疗联用,所述化合物、盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物的量有效地抑制所述哺乳动物的细胞生长异常或有效地治疗所述过度增殖性病症。施用放射治疗的技术在本领域是公知的,并且这些技术可用于本文所述的联合疗法。如本文所述,可以决定在该联合疗法中给药本发明的化合物。
不受任何理论的限制,本发明的化合物可使异常细胞对用放射进行的以杀死目的治疗更敏感和/或抑制所述细胞的生长。因此,本发明进一步涉及使哺乳动物的异常细胞对用放射进行的治疗敏化的方法,其包括向所述哺乳动物给药一定量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,所述量有效地使异常细胞对用放射进行的治疗敏化。在该方法中,所述化合物、盐或溶剂化物的量可根据用于确定本文所述的这些化合物的有效量的方法来决定。
本发明也涉及抑制哺乳动物体细胞生长异常的方法和抑制哺乳动物细胞生长异常的药物组合物,所述药物组合物包含一定量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物或者其同位素标记的衍生物,和一定量的一种或多种选自血管生成抑制剂、信号传导抑制剂和抗增殖剂的物质。
血管生成抑制剂,如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂,MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环加氧酶-11)抑制剂,可与本发明的组合物和本文所述的药物组合物联用。有用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的例子在WO 96/33172(于1996年10月24日公布)、WO 96/27583(于1996年3月7日公布)、欧洲专利申请97304971.1(于1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(于1999年10月29日提交)、WO 98/07697(于1998年2月26日公布)、WO 98/03516(于1998年1月29日公布)、WO98/34918(于1998年8月13日公布)、WO 98/34915(于1998年8月13日公布)、WO 98/33768(于1998年8月6日公布)、WO 98/30566(于1998年7月16日公布)、欧洲专利公布606046(于1997年7月14日公布)、欧洲专利公布931788(于1999年7月28日公布)、WO 90/05719(于1990年5月31日公布)、WO 99/52910(于1999年10月21日公布)、WO 99/52889(于1999年10月21日公布)、WO 99/29667(于1999年6月17日公布)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(于1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(于1999年3月25日提交)、英国专利申请9912961.1(于1999年6月3日提交)、美国临时专利申请60/148464(于1999年8月12日提交)、美国专利5863949(于1999年1月26日公告)、美国专利5861510(于1999年1月19日公告)和欧洲专利公布780386(于1997年6月25日公布)中有描述,所有这些文献都以其全部通过引用结合于此。优选地MMP-2和MMP-9抑制剂是那些具有少或无抑制MMP-1活性的抑制剂。更优选地,是相对于其它基质金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13),选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9的抑制剂。用于本发明的MMP抑制剂的一些具体例子是AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
术语“治疗”及其本文所用的语法等同词包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善被治疗的根本性疾病。而且,通过根除或改善一个或多个与所述根本性疾病相关的生理症状来实现所述治疗益处,使得尽管患者可能仍然罹患所述根本性病症,还是可以观察到患者的改善。对于预防益处,所述组合物可以给药于有罹患特定疾病风险的病患或表现出(reporting)有一个或多个疾病生理症状的患者,即使还未做出该疾病的诊断。
在一些实施方案中,本发明的化合物会与如上所述的与其他药剂联合给药。术语“联合给药”、“与......联合给药”和它们在本文中使用的语法等同词,包括向动物给药两种或多种药剂,使得在所述动物中同时存在两种药剂和/或它们的代谢物。联合给药包括同时给药单独的组合物、在不同时间给药单独的组合物、或给药其中存在两种药剂的组合物。因此,在一些实施方案中,本发明的化合物和其它药剂以单一组合物给药。在一些实施方案中,本发明的化合物和其它药剂混合于所述组合物中。
合成方法
另一方面,本发明提供用于合成本文所述的化合物的方法。在一些实施例中,本发明的化合物可由下述方法制备。以下方法旨在例证那些方法,并且提供的实施例旨在例证本发明的范围。无论如何,这些方法和实施例都不应该解释为限制本发明。以下方法在实施例部分加以更详细的解释。
式1-17的化合物(如路线1中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线1如下所示:
通式2-10的化合物(如路线2中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线2如下所示:
通式3-13的化合物(如路线3中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线3如下所示:
通式4-7的化合物(如路线4中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线4如下所示:
通式5-14的化合物(如路线5中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线5如下所示:
通式6-9的化合物(如路线6中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线6如下所示:
通式7-13的化合物(如路线7中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线7如下所示:
通式8-7的化合物(如路线8中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线8如下所示:
通式9-7的化合物(如路线9中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线9如下所示:
通式10-7的化合物(如路线10中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线10如下所示:
通式11-14的化合物(如路线11中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线11如下所示:
通式12-12的化合物(如路线12中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线12如下所示:
通式13-10的化合物(如路线13中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线13如下所示:
通式14-14的化合物(如路线14中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线14如下所示:
通式15-9和15-12I的化合物(如路线15中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线15如下所示:
通式16-7的化合物(如路线16中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线16如下所示:
通式17-7的化合物(如路线7中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线7如下所示:
通式18-10的化合物(如路线18中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线18如下所示:
通式19-7的化合物(如路线19中所标识的)的制备包括在本发明的合成方法中。路线19如下所示:
本发明的化合物可以具有不对称碳原子。基于它们的物理化学的差异,通过本领域的技术人员已知的方法,如色谱或分级结晶,可以将非对映异构体混合物分离成它们的单独的非对映异构体。通过与适合的旋光化合物(如乙醇)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物,分离非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(如水解)为相应的纯对映异构体,可以分离所述对映异构体。所有这些异构体,包括非对映异构体混合物和纯对映异构体被认为是本发明中的部分。
本发明的化合物的活性可通过以下方法以及以下实施例中描述的方法来测定。N-末端6His-标记的、组成性激活的MEK1(2-393)在大肠杆菌中表达,通过常规方法纯化蛋白质(Ahn等Science 1994,265,966-970)。在MEK1存在的条件下,通过测量γ-33P-磷酸酯从γ-33P-ATP至N-末端His标记的ERK2上的结合,来测定MEK1的活性,所述ERK2在大肠杆菌中表达并通过常规方法纯化。所述测定在96孔聚丙烯板上进行。培养混合物(100,μL)包含25mM Hepes、pH 7.4、10mM MgCl2、5mM β-磷酸甘油酯、100μM原钒酸钠、5mM DTT、5nM MEK1和1μM ERK2。将抑制剂悬浮在DMSO中,所有的反应(包括对照)都在最终浓度1%的DMSO中进行。通过加入10μM ATP(0.5μCi-33P-ATP/孔)启动反应,并在环境温度下温育45分钟。加入等体积的25%TCA以终止反应,使蛋白质沉淀。蛋白质沉淀被收集至玻璃纤维B过滤板上,并使用Tomtec MACH III收集器将过量的标记的ATP清洗掉。将板风干,然后加入30μL/孔Packard Microscint 20,使用PackardTopCount对板进行计数。
本发明化合物(以下称为“活性化合物”)的给药可受任何能将所述化合物递送至作用部位的方法的影响。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射、血管内注射或输液)、局部给药和直肠给药。
所述活性化合物的给药量会取决于被治疗的哺乳动物、障碍或病症的严重程度、给药速率、所述化合物的处置(disposition)和处方医师的考量。但是,有效剂量是约0.001-约100mg/kg体重/天,优选约1-约35mg/kg/天,单次或分开给药。对于70kg的人类,这总计约0.05-7g/天,优选约0.05-约2.5g/天。在某些情况下,低于前述范围下限的剂量水平也可能足够,而在其它情况下,在不造成任何有害的副作用的情况下,可能使用更大的剂量,例如将该更大剂量分成多个小剂量供全天给药。
所述活性化合物可以作为单一治疗施用,或可以包含一种或多种其它抗肿瘤物质,例如选自有丝***抑制剂,如长春碱;烷化剂,如顺铂、卡铂和环磷酰胺;抗代谢剂,如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲,或欧洲专利申请239362公开的优选抗代谢剂之一,如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸;生长因子抑制剂;细胞周期抑制剂;嵌入性抗生素,如阿霉素和博来霉素;酶,如干扰素;和抗激素剂,例如抗***剂如NolvadexTM(他莫昔芬),或例如抗雄激素剂如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这样的联合治疗可通过同时、连续或分开地给药各个治疗组分来实现。
所述药物组合物可以例如是适于口服给药的形式,作为片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂;适于肠胃外注射给药的形式,作为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂;适于局部给药的形式,作为软膏或乳膏;或适于直肠给药的形式,作为栓剂。所述药物组合物可以是适合单次给药精确剂量的单位剂量。所述药物组合物会包含常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物。此外,所述药物组合物可以包含其它医学或药学试剂、载体和辅剂等。
示例性的肠胃外给药形式包括无菌水溶液中的活性化合物的溶液或悬浮液,例如丙二醇或葡萄糖水溶液。如果需要,可适当地缓冲该剂型。
适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和多种有机溶剂。如果需要,所述药物组合物可以包含其它成分,如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此,对于口服给药,包含如柠檬酸的多种赋形剂的片剂可以与多种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些硅酸盐络合物、粘合剂如蔗糖、明胶和***胶共同使用。此外,为了压片,经常使用润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。相似类型的固体组合物也可以用于软和硬填充胶囊。因此,优选的材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量的聚乙二醇。当口服给药需要水性混悬剂或酏剂时,其中的活性化合物可以与多种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、和(如果需要)乳化剂或助悬剂组合,并与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或它们的组合一起。
制备含有特定量的活性化合物的多种药物组合物的方法对本领域的技术人员来说是已知的或会是明显的。如参见Remington′s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,第18版(1990)。
另一方面,本发明提供用于治疗病症(如本文所述的病症)的药盒。这些药盒包含处于容器中的本文所述的化合物,和任选的教导根据本文所述的多种方法和方式的使用所述药盒的说明书。所述药盒还可以包含如科学文献资料、药品说明书材料、临床试验结果和/或这些的摘要等的信息,所述信息指出或确定所述组合物的活性和/或优点,和/或描述剂量、给药、副作用、药物的相互作用或其它对保健提供者有用的信息。所述信息可以基于多种研究的结果,如使用包括体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。本文描述的药盒可向健康提供者(包括医生、护士、药剂师、药典官员等)提供、销售和/或推销。在一些实施方案中,药盒还可直接向消费者销售。
以下提供的实施例和制备进一步说明和列证本发明的化合物和制备所述化合物的方法。应该理解的是,本发明的范围决不受以下实施例和制备的范围的限制。在以下实施例中,除非另有说明,具有单一手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有说明,那些具有两个或多个手性中心的分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一的对映异构体和非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
实施例1:N-(4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
步骤A:2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸:
在保持5-10℃的温度下,向浓硫酸(25ml)中逐滴加入发烟硝酸(1.7ml)。在保持5℃的反应温度条件下,分小批地向该溶液加入2,3,4-三氟苯甲酸(5g,28mmol)。反应完成后,反应混合物在室温下搅拌另外2小时,倾入冰中。混合物用***(3x75ml)萃取。合并有机层,用盐水洗涤,干燥(MgSO4)。去除溶剂,并将粗产物从热氯仿中重结晶以获得标题化合物。
步骤B:3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基苯甲酸:
在-60℃,向50ml无水THF中的2-氟-4-碘苯胺(2.9g,11.8mmol)溶液中,逐滴加入溶于THF的LHMDS(40mmol)的1M溶液40ml。在另一烧瓶中,预先溶于THF(50ml)的2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸(5g,22.6mmol)在-60℃用25ml溶于THF的LHMDS(25mmol)的1M溶液处理。两种溶液都在-78℃搅拌45min,第二种溶液用套管转移至第一种反应混合物中。在完成加入后,所得的混合物在室温下,在氩气中搅拌15小时。该反应混合物用水终止反应,随后加入1N HCl(pH=0-1),再加入盐水(100ml)。粗产物用THF(3x100ml)萃取,合并有机层并干燥(Na2SO4),去除溶剂,得到标题化合物。
步骤C:3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯:
向溶于丙酮(50ml)的3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-硝基苯甲酸(8.5g,194mmol)的溶液中加入碳酸氢钠(5g,58.2mmol)。该反应混合物在室温下搅拌10min,加入硫酸二甲酯(4.5ml,44.6mmol),回流加热该混合物3小时。减压去除溶剂。黄色残留物在热甲醇中研磨。过滤分离固体,MeOH洗涤,真空下干燥,得到标题化合物。
步骤D:4-(烯丙基氨基)-3-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲 酯:
将在THF(10ml)、MeOH(10ml)和H2O(2.5ml)的混合物中的3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(3.9g,8.62mmol)和烯丙胺(3.5ml,43mmol)悬浮液在室温下搅拌30min。将黄色悬浮液过滤并用己烷洗脱去除过量的烯丙胺。所得固体在真空下干燥,得到标题化合物。
步骤E:4-(烯丙基氨基)-5-氨基-3-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酸甲 酯:
将在MeOH(20ml)和二噁烷(20ml)的混合物中的4-(烯丙基氨基)-3-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯和氯化铵(4.42g,79mmol)悬浮液加热至其变为澄清溶液。将铁粉(4.42g,79mmol)加入,回流加热所得混合物过夜。将水加入,将反应混合物通过硅藻土过滤。减压除去溶剂,通过快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物。
步骤F:1-烯丙基-7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸 甲酯:
将在甲醇(30ml)中的4-(烯丙基氨基)-5-氨基-3-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酸甲酯(3.4g,7.4mmol)和醋酸甲酰胺(3.8g,36.4mmol)的搅拌悬浮液回流加热3小时。反应混合物冷却至室温,加入碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)和水(30ml)。过滤所得沉淀,真空干燥,以得到标题化合物。
步骤G:甲基3-烯丙基-4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧羰基-1-甲基 -3H-苯并咪唑-1-鎓碘化物:
在50℃下,将1-烯丙基-7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(2.67g,5.7mmol)、乙腈(10ml)和碘甲烷(5.5ml,83mmol)的混合物在密封试管中搅拌12小时。将反应混合物冷却,减压下放置以除去过量的碘甲烷。将粗产物倒入***中,过滤分离固体。真空干燥棕色固体,以获得标题化合物。
步骤H:4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲 酯:
将在二氯甲烷(15ml)中的甲基3-烯丙基-4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧羰基-1-甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓碘化物、三苯基膦(0.62g,2.5mmol)、palladium tetrakis(0.47g,0.48mmol)的混合物冷却至-10℃。将吡咯烷(0.65ml)逐滴加入,并将反应混合物搅拌2小时。将水加入并用二氯甲烷萃取混合物。将有机相合并,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。得到的固体用己烷/***(9/1)混合物研磨,并过滤分离。
步骤I:4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸:
将4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(2.15g,4.8mmol)溶解于THF(30ml)、MeOH(10ml)和水(5ml)的混合物中,并加入LiOH(1.16g,4.8mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂,并加入1N HCl。水层由氯仿萃取。有机层合并,用盐水洗涤、干燥(Na2SO4),减压浓缩以获得标题化合物。
步骤J:1-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-5-甲基苯并咪唑并[6,5-d]咪唑:
将4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0.52g,1.2mmol)、DPPA(0.52ml,2.4mmol)和三乙胺(1ml,06.0mmol)的混合物回流3小时。减压去除溶剂,并将粗产物通过快速色谱纯化,使用EtOAc和己烷梯度洗脱,以获得标题化合物。
步骤K:3-环丙基磺酰胺1-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-5-甲基苯并咪唑 并[6,5-d]咪唑:
将前一化合物(步骤J)(50mg,0.117mmol)溶解于THF(2ml)中,并将混合物冷却至-78℃。将LiHMDS(0.117ml,0.117mmol)逐滴加入,随后加入HMPA(0.5ml)。混合物温热至室温,并加入环丙基磺酰氯(0.013ml,0.14mmol)。在室温下搅拌过夜后,加入饱和氯化铵溶液(5ml)。将混合物用EtOAc萃取(3x5ml)。将有机层合并,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化,使用EtOAc和己烷梯度洗脱,以获得标题化合物。
步骤L:N-(4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 环丙基磺酰胺:
将溶于THF(2ml)的前一化合物(步骤K)(26mg,0.049mmol)和三甲基硅醇钾(21mg,0.149mmol)在室温下搅拌过夜。将盐水(3ml)加入并将混合物用EtOAc萃取(3x5ml).将有机层合并,干燥(Na2SO4),减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化,使用EtOAc和己烷梯度洗脱,以获得标题化合物。
实施例2:N-(4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
步骤A:2-(1-溴环丙基)乙醇:
在0℃下,将三氟乙酸(2.31ml,3.4188g,30mmol)非常缓慢地逐滴加入到溶于100ml无水DCM的纯二乙基锌(3.3ml,3.977g,30mmol)溶液中。(注意:剧烈的气体放出,放热!)。在完成加入TFA后,悬浮液在相同温度下搅拌20min,随后加入二碘甲烷(2.45ml,8.134g,30.4mmol)。在0℃下将其再搅拌20min,然后在相同温度下加入溶于10ml DCM的3-溴丁-3-烯-1-醇(1ml,1.523g,10.1mmol)。加入完成后,将混合物温热至室温并搅拌4小时。混合物用100ml MeOH和40ml盐水终止反应,并将其再搅拌30min。减少溶剂并用CHCl3/NH4Cl水溶液萃取残余物。收集有机层,用盐水和水洗涤,并去除溶剂,以获得足够纯度的2-(1-溴环丙基)乙醇(1.6564g,100%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.90-3.83(t,2H),1.91-1.87(t,2H),1.71(s,1H,br),1.14-1.09(m,2H),0.83-0.79(m,2H)。
步骤B:(2-(1-溴环丙基)乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷:
向溶于30ml无水DCM的环丙基醇(步骤A)(1.303g,7.95mmol)的溶液中加入无水吡啶(1.2ml,1.1736g,14.8mmol)、TBSOTf(2.7ml,3.1077g,11.76mol),并将该溶液在室温下搅拌16小时。使用CHCl3/盐水萃取,有机相部分使用MgSO4干燥。减少溶剂,并将粗产物用快速色谱纯化(CHCl3/己烷1∶10,Rf=0.4)。收率:0.796g,36%。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.95-3.75(t,2H),1.95-1.85(t,2H),1.15-1.05(m,2H),0.95-0.80(m,11H),0.15-0.05(s,6H)。
步骤C:1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基-1-磺酰氯:
在-78℃下,向溶于15ml无水***的步骤B中制备的环丙基溴化物(1.1227g,4.04mmol)的溶液中加入溶于戊烷(4.8ml,8.16mmol)的1.7Mt-BuLi溶液。在该温度下搅拌该溶液30min,并在-78℃下,通过移液管转移至溶于8ml***的、闪蒸得到的硫酰氯(0.65ml,1.029g,8.1mmol)中。将黄色悬浮液温热至室温。去除溶剂,残余物进行真空干燥以去除过量的硫酰氯。然后,所得残余物用己烷萃取两次,在过滤后将溶剂真空蒸去,以得到足够纯度的磺酰氯,为无色油。收率:870mg(72%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.95-3.85(t,2H),2.35-2.25(t,2H),1.80-1.70(m,2H),1.45-1.38(m,2H),0.90(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤D:1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(2-氟-4-碘苯基氨 基)-8-氟-5-甲基-苯并咪唑并[6,5-d]咪唑环丙基-3-磺酰胺:
将根据实施例1(步骤K),使1-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-5-甲基苯并咪唑并[6,5-d]咪唑(81mg,0.19mmol)与步骤C制备的环丙基磺酰氯(162mg,0.38mmol)反应,以获得标题化合物(46.6mg,36%)。m/z=687[M-1]-。
步骤E:1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-(4-氟-5-(2-氟-4-碘 苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基-1-磺酰胺:
将根据实施例1(步骤L),使前一化合物(46.6mg,0.067mmol)与溶于THF(1.5ml)的三甲基硅醇钾(26mg,0.230mmol)反应,以获得标题化合物(39mg,87%)。
步骤F:N-(4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
将1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-(4-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基-1-磺酰胺(39mg,0.06mmol)溶解于THF(0.5ml),并在0℃下加入盐酸水溶液(1.2N,0.5ml)。在搅拌反应混合物两小时后,加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。将该混合物使用EtOAc萃取(3x5ml)。合并有机层,干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物使用快速色谱纯化,用MeOH/CHCl3(1/9)洗脱,得到标题化合物(27mg,83%)。m/z=549[M+1]-。
实施例3:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸:
在-78℃下,向溶于THF(30ml)的2-氟苯胺(4.27ml,44.3mmol)溶液中逐滴加入LiHMDS(66.6ml,1M THF溶液,66.6mmol)。将该反应混合物搅拌10min,并向混合物加入溶于THF(40ml)的5-溴-2,3,4-三氟苯甲酸(5.63g,22.2mmol)。将该反应物缓慢地温热至室温,并在此温度下搅拌4小时。将混合物浓缩,使用10%HCl溶液(70ml)终止反应,并使用EtOAc萃取(2x200ml)。合并的有机溶液经MgSO4干燥,浓缩至干。使用沸腾的CH2Cl2进行研磨纯化,得到4.40g(57%)5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸,为黄色固体。
步骤B:5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯:
向溶于THF(15ml)和MeOH(5ml)的混合物中的5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸(3.0g,8.67mmol)溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(5.63ml,2M己烷溶液,11.3ml)。搅拌4小时后,用AcOH终止反应,并使用EtOAc(100ml)稀释。将有机溶液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩至干,得到2.83g(91%)5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯,为浅黄色固体。
步骤C:3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸 甲酯:
将THF(40ml)中的5-溴-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(2.70g,7.50mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.23ml,8.63mmol)、CuI(143mg,0.75mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(526mg,0.75mmol)和i-Pr2NH(2.12ml,15.0mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩并用EtOAc(100ml)稀释。有机溶液经饱和NH4Cl水溶液(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=5∶95),得到2.40g(85%)3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯,为褐色固体。
步骤D:5-乙酰基-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯:
向85%丙酮水溶液(40ml)中的3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(1.20g,3.18mmol)悬浮液中加入HgSO4(943mg,3.18mmol)和H2SO4(0.33ml,6.36mmol)。将反应物回流加热24h。将混合物冷却至室温,浓缩,并用EtOAc(100ml)稀释。有机溶液用水(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=10∶90),得到832mg(81%)5-乙酰基-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯,为白色固体。
步骤E:7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑基-5-羧酸甲酯:
在溶于THF(40ml)的丙酮肟(3.17g,43.3mmol)溶液中加入t-BuOK(43.3ml,1M THF溶液,43.3mmol)。在室温下搅拌30min后,将混合物冷却至-78℃。向混合物中逐滴加入溶于THF(70ml)的5-乙酰基-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(4.0g,12.4mmol)溶液。在-78℃下搅拌15min后,将反应物温热至0℃并在此温度下搅拌4小时。用饱和NH4Cl水溶液(200ml)终止反应,并用EtOAc(2x 200ml)萃取。有机溶液用盐水(100ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。向所得的油添加5%HCl溶液(100ml)和MeOH(100ml)的混合物。将所得的悬浮液回流加热1.5h。将反应物冷却至室温,浓缩至一半体积,并用EtOAc(200ml)稀释。有机溶液用盐水(100ml)洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=25∶75),得到2.84g(72%)7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸甲酯,为白色固体。
步骤F:7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸甲酯:
向DMF(50ml)中的7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸甲酯(2.84g,8.93mmol)的悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.01g,13.4mmol)和TFA(3ml)。在室温下搅拌4h后,用饱和NH4Cl水溶液(100ml)终止反应,并用EtOAc(2x 100ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(100ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=25∶75),得到3.77g(95%)7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸甲酯,为褐色固体。
步骤G:7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸:
向溶于THF(200ml)和水(100ml)的混合物中的7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸甲酯(3.77g,8.49mmol)的溶液中加入溶于水(50ml)的LiOH(1.20g,50mmol)溶液。在室温下搅拌3h后,浓缩反应物,用1M HCl溶液酸化,并用EtOAc(2x 100ml)萃取。有机溶液经Na2SO4干燥,浓缩,得到3.09g(95%)7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸,为浅黄色固体。
步骤H:8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑:
向甲苯(100ml)中的7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸(3.09g,8.08mmol)的悬浮液中加入三乙胺(3.37ml,24.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.18ml,10.1mmol)。将反应物回流加热4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=75∶25),得到2.06g(60%)8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑,为褐色固体。
步骤I:3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并 [6,5-d][d]异噁唑:
在-78℃下,向溶于THF(15ml)的8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑(200mg,0.47mmol)溶液中加入LiHMDS(0.52ml,1M THF溶液,0.52mmol)。将反应混合物温热至0℃并在此温度下搅拌10min。向反应物中加入环丙基磺酰氯(99mg,0.71mmol)并将混合物温热至室温。在室温下搅拌16h后,用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,用EtOAc(2x 30ml)萃取。合并后的有机溶液用盐水(30ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶正己烷=25∶75),得到222mg(89%)3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑,为白色固体。
步骤J:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙 基磺酰胺:
向溶于THF(15ml)的3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑(139mg,0.26mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(101mg,0.78mmol)。所得浑浊溶液在室温下搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,并用EtOAc(2x 30ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(30ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=50∶50),得到121mg(92%)N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基磺酰胺,为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.74(m,2H),0.81(m,2H),2.58(m,4H),6.60(m,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),7.59(d,J=12Hz,1H),7.68(s,1H),7.80(s,1H),9.48(s,1H)。
实施例4:1-(2-羟基乙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺:
步骤A:3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基磺酰基)-8-氟 -1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑:
在-78℃条件下,向溶于THF(15ml)中的8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑(实施例3,步骤H)(150mg,0.35mmol)的溶液中加入LiHMDS(0.39ml,1M THF溶液,0.39mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌30min,并向混合物中加入1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基-1-磺酰氯(144mg,0.48mmol)。将反应物缓慢地温热至室温,并在此温度下搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,并且用EtOAc(2x 30ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(30ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶正己烷=10∶90),得到43mg(18%)3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑,为浅黄色油。
步骤B:1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘 苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺:
向溶于THF(5ml)中的3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑(43mg,0.062mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(40mg,0.31mmol)。所得溶液在室温下搅拌24h。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=25∶75),得到22mg(53%)1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺,为浅黄色糊。
步骤C:1-(2-羟基乙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d] 异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺:
向溶于THF(2ml)中的1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺(20mg,0.030mmol)溶液中加入HCl(0.10ml,1.2N水溶液,0.12mmol)。搅拌1h后,用饱和NaHCO3水溶液(3ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=75∶25),得到10mg(61%)1-(2-羟基乙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺,为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.75(m,2H),0.87(m,2H),1.84(t,J=8Hz,2H),2.57(s,3H),3.38(m,2H),4.52(s,1H),6.59(m,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.60(dd,J=4,8Hz,1H),7.68(s,1H),7.84(s,1H),9.58(s,1H)。
实施例5:1-(2,3-二羟基丙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺
步骤A:3-(烯丙基环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪 唑酮并[6,5-d][d]异噁唑:
在-78℃下,向溶于THF(30ml)中的8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑(实施例3,步骤H)(300mg,0.70mmol)溶液中加入LiHMS(0.77ml,1M THF溶液,0.77mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌30min,并将1-烯丙基环丙基-1-磺酰氯(253mg,1.40mmol)加入混合物中。将反应物缓慢地温热至室温,并在此温度下搅拌3天。用饱和NH4Cl水溶液(40ml)终止反应,并用EtOAc(2x 50ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(50ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=25∶75),得到109mg(27%)3-(烯丙基环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑,为白色固体。
步骤B:1-烯丙基-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑 -5-基)环丙基-1-磺酰胺:
在0℃下,向溶于THF(10ml)中的3-(烯丙基环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑(133mg,0.23mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(36mg,0.28mmol)。所得溶液在0℃下搅拌5h。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=50∶50),得到53mg(63%)1-烯丙基-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺,为浅黄色糊。
步骤C:1-(2,3-二羟基丙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并 [d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺:
向溶于THF(5ml)中的1-烯丙基-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺(92mg,0.17mmol)溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(20mg,0.17mmol)和四氧化锇(0.11mL,4%水溶液,0.017mmol)。搅拌16h后,用亚硫酸钠溶液(4ml,1M)和EtOAc(4ml)溶液终止反应。将所得混合物搅拌30min并分离。有机溶液经Na2SO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(MeOH∶CH2Cl2=10∶90),得到56mg(57%)1-(2,3-二羟基丙基)-N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基-1-磺酰胺,为浅紫色糊。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.90(m,4H),1.60(m,1H),2.07(m,1H),3.14(m,2H),3.40(m,1H),4.53(t,1H),4.57(d,1H),6.57(m,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.59(d,J=11Hz,1H),7.72(s,1H),7.79(s,1H),9.53(s,1H)。
实施例6:N-(7-氟-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:8-氟-1-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑:
向甲苯(20ml)中的7-氟-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-羧酸(根据WO 2005/023759合成)(321mg,0.80mmol)悬浮液中加入三乙胺(0.34ml,2.40mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.35ml,1.61mmol)。将反应物加热回流4h。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。经硅胶色谱(EtOAc∶正己烷=75∶25),得到259mg(82%)8-氟-1-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑,为褐色固体。
步骤B:3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并 [6,5-d][d]异噁唑:
在-78℃下,向溶于THF(4ml)中的8-氟-1-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑(39mg,0.098mmol)溶液中加入LiHMDS(0.15ml,1M THF溶液,0.15mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min,并将环丙基磺酰氯(28mg,0.20mmol)加入至混合物中。将反应物缓慢地温热至室温,并在此温度下搅拌3h。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=50∶50),得到21mg(43%)3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑,为白色固体。
步骤C:N-(7-氟-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环 丙基磺酰胺:
向溶于THF(3ml)中的3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][d]异噁唑(21mg,0.042mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(16mg,0.13mmol)。将反应物在室温下搅拌16h,用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=75∶25),得到20mg(100%)N-(7-氟-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙基磺酰胺,为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.83(m,4H),2.60(m,4H),6.68(dd,J=4,8Hz,1H),7.29(dd,J=4,8Hz,1H),7.59(s,1H),7.68(d,J=4Hz,1H),7.72(s,1H),9.68(s,1H)。
实施例7:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸甲酯:
向丙酮(36ml)和水(12ml)的混合物中的5-乙酰基-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(实施例3,步骤D)(1.50g,4.64mmol)溶液中加入NaN3(452mg,6.96mmol)。将反应物在65℃加热16h,冷却至室温。将丙酮浓缩并将所得的混合物用EtOAc(2x 50ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(50ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩,得到黄色固体。向该固体加入水(24ml),并将反应物回流加热3h。将反应物冷却至室温,过滤并用水洗涤。所得固体在高真空条件下,在65℃用P2O5干燥24h,得到1.31g(89%)7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸甲酯,为黄色固体。
步骤B:7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸甲酯:
向DMF(40ml)中的7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸甲酯(1.31g,4.12mmol)的悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.39g,6.17mmol)和TFA(2.4ml)。在室温下搅拌4h后,用饱和NH4Cl水溶液(100ml)终止反应,并用EtOAc(2x100ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(100ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=25∶75),得到1.71g(93%)7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸甲酯,为棕色固体。
步骤C:7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸:
向溶于THF(10ml)和水(5ml)的混合物中的7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸甲酯(214mg,0.48mmol)溶液中加入溶于水(2.4ml)的LiOH(57.5mg,2.40mmol)溶液。在室温下搅拌4h后,将反应物浓缩并用1M HCl溶液酸化,再用EtOAc(2x 20ml)萃取。有机溶液经MgSO4干燥,浓缩,得到184mg(100%)7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸,为橙色固体。
步骤D:8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][c]异噁唑:
向溶于甲苯(10ml)中的7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-羧酸(184mg,0.48mmol)悬浮液中加入三乙胺(0.20ml,1.44mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.21ml,0.96mmol)。将反应物回流加热4h。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=75∶25),得到132mg(64%)8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][c]异噁唑,为褐色固体。
步骤E:3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并 [6,5-d][c]异噁唑:
在-78℃下,向溶于THF(10ml)的8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][c]异噁唑(124mg,0.29mmol)溶液中加入LiHMDS(0.35ml,1M THF溶液,0.35mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10min,并将环丙基磺酰氯(61mg,0.44mmol)加入至混合物中。将反应物缓慢地温热至室温并在此温度搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,并用EtOAc(2x 20ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(20ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=25∶75),得到122mg(79%)3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][c]异噁唑,为黄色固体。
步骤F:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-基)环丙 基磺酰胺:
向溶于THF(15ml)中的3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][c]异噁唑(120mg,0.23mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(87mg,0.68mmol)。将反应物在室温下搅拌16h,用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,并用EtOAc(2x 30ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(30ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=50∶50),得到106mg(92%)N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-基)环丙基磺酰胺,为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.73(m,2H),0.85(m,2H),2.63(m,1H),2.85(s,3H),6.65(m,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.58(s,1H),7.62(m,2H),9.39(s,1H)。
实施例8:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基苯并[c]异噁唑-5-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
该化合物是根据实施例4(步骤A、B和C),从8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][c]异噁唑合成的。
实施例9:N-(7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:4,6-二氯烟酸甲酯:
在0℃下,向100ml POCl3中的4,6-二羟基烟酸甲酯(19.99g,118.3mmol)悬浮液中在20分钟内逐滴加入NEt3(15.2ml)。将该粘稠悬浮液温热至室温,然后加热到80℃并在搅拌下保持3h。然后,将其冷却至室温并再搅拌18h。将混合物倒入1.5l碎冰中,用EtOAc(3x 150ml)萃取,干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物用DCM经硅石过滤,得到标题化合物(19.2g,79%),为黄色油。Rf(EtOAc/己烷1∶1)=0.55.1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.82(s,1H),7.45(s,1H),3.90(s,3H)。
步骤B:4,6-二氯烟酸:
向溶于THF(400ml)、MeOH(100ml)和水(100ml)的混合物中的4,6-二氯烟酸甲酯溶液中加入溶于40ml水的NaOH(10g)溶液。将混合物在室温下搅拌40min。然后,减少溶剂并用浓HCl酸化至pH约为2。将其用Et2O/EtOAc混合物萃取,并将有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂并将残余物真空干燥,获得目标化合物(12.3g,69%),为白色固体。Rf(CHCl3/MeOH 10∶1)=0.85。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6):δ=8.80(s,1H),7.90(s,1H)。
步骤C:4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-6-氯烟酸:
在-78℃下,向溶于50ml无水THF的2-氯-4-溴苯胺(6.776g,33.1mmol)溶液中于15min内加入LHMDS(50ml,50mmol,1M/THF)。将其再搅拌30min,然后逐滴加入溶于50ml THF的4,6-二氯烟酸(3g,15.7mmol)溶液。完成加入后,将混合物逐步地升温热至室温,并将反应混合物再搅拌12小时。混合物用水终止反应,并加入1N HCl(pH 0-1),之后加入盐水。将其用THF进行萃取,并经Na2SO4干燥。将溶剂去除并将固体粗产物悬浮于200ml EtOAc中。在搅拌下,将悬浮液在回流温度加热5min。将其冷却至室温,滤出沉淀,用EtOAc洗涤,在50℃油泵真空下干燥5h,获得标题化合物(4.05g,72%),为灰白色固体。Rf(CHCl3/MeOH 10∶1)=0.3。1H-NMR(500MHz,DMSO-D6):δ=10.12(s,1H),8.65(s,1H),7.88(s,1H),7.62-7.57(dd,1H),7.55-7.48(dd,1H),6.67(s,1H)。
步骤D:4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5,6-二氯烟酸:
向350ml DMF中的4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-6-氯烟酸(13.25g,36.8mmol)粘稠悬浮液中加入NCS(4.94g,37mmol),并将悬浮液在室温下搅拌3天。由于反应没有完成(NMR控制),加入额外的1.987g NCS,并将混合物搅拌18h,之后反应完成。将混合物倒入溶于水(11)的20g焦亚硫酸钠的溶液中,使粘稠悬浮液静置30min。将其过滤,沉淀用水、然后用己烷洗涤,将其在50℃油泵真空下干燥24小时,获得期望的化合物(13.11g,90%),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-D6):δ=9.90(s,br,1H),8.63(s,1H),7.74(s,1H),7.43-7.42(dd,1H),6.99-6.97(dd,1H)。
步骤E:4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5,6-二氯烟酸甲酯:
在室温下,向70ml MeOH和70ml甲苯中的4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5,6-二氯烟酸(4.3975g,11.2mmol)悬浮液中分小批地加入TMS-重氮甲烷(10ml,20mmol,2M/己烷)。在加入的最后阶段,悬浮液转变为溶液,随后沉淀再次形成。将悬浮液用己烷稀释,过滤。将沉淀用己烷洗涤,并真空干燥,得到3.03g(66%)标题化合物。Rf(EtOAc/己烷1∶3)=0.5。1H-NMR(500MHz,DMSO-D6):δ=9.29(s,1H),8.55(s,1H),7.80-7.79(d,1H),7.45-7.40(dd,1H),7.05-7.03(d,1H),3.65(s,3H)。
步骤F:6-叠氮基-4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5-氯烟酸甲酯:
将4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5,6-二氯烟酸甲酯(1.690g,4.14mmol)悬浮于30ml DMF中,加热悬浮液直至全部成为溶液。将其冷却至室温,并向其中加入叠氮化钠固体(0.533g,8.2mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌17h,并用水稀释。滤出沉淀,用水和己烷洗涤,在50℃下在油泵真空下干燥2h,获得标题化合物(1.5422g,90%),为浅棕色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6):δ=9.85(s,1H),8.90(s,1H),7.80-7.79(d,1H),7.46-7.40(dd,1H),6.95-6.90(d,1H),3.80(s,3H)。
步骤G:6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5-氯烟酸甲酯:
向DCM(6ml)和AcOH(2ml)的混合物中的6-叠氮基-4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5-氯烟酸甲酯(316mg,0.76mmol)溶液中分小批地加入少量Zn粉(255mg,3.9mmol)。完成加入后,将其在室温下再搅拌30min。然后,将混合物倒入EtOAc(30ml)中,用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机部分用Na2SO4干燥,去除溶剂,并将产物在油泵真空下干燥(246mg,83%)。Rf(CHCl3/MeOH 30∶1)=0.3。1H-NMR(500MHz,DMSO-D6):δ=9.17(s,1H),8.45(s,1H),7.70-7.70(d,1H),7.38-7.36(dd,1H),7.1(s,1H,br),6.68-6.67(d,1H),3.76(s,3H)。
步骤H:7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯:
向13ml DMF中的6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5-氯烟酸甲酯(966mg,2.48mmol)悬浮液中加入氯乙醛(50%水溶液,0.32ml,396mg,2.52mmol),将混合物在密封容器中加热至在80℃,保持3h。将深色溶液冷却至室温,并真空蒸馏除去DMF。将残余物溶解于THF中,并直接用柱色谱(EtOAc/己烷10∶1+2%TEA)纯化,得到期望的产物(638mg,62%)。Rf(EtOAc/己烷10∶1)=0.4。1H-NMR(500MHz,MeOH-D3):δ=9.16(s,1H),7.86-7.85(d,1H),7.54-7.53(d,1H),7.50-7.48(d,1H),7.19-7.17(dd,1H),6.51-6.50(d,1H),3.82(s,3H)。
步骤I:7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸:
向溶于MeOH(30ml)和THF(10ml)的混合物中的7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(366mg,0.81mmol)溶液中加入10ml 1M NaOH水溶液,将溶液在室温下搅拌18小时。真空减少溶剂。并用1M HCl/EtOAc/THF萃取。将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并真空去除溶剂,得到粗产物,该粗产物不经进一步纯化而直接使用(200mg,62%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-D6):δ=9.33(s,1H),8.11(s,1H),7.69-7.68(d,1H),7.35-7.33(dd,1H),6.67-6.65(d,br,1H)。
步骤J:3-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1H-二咪唑并[1,2-a:4′,5′-d]吡啶-2(3H)- 酮:
向5ml EtOAc中的7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(152mg,0.35mmol)(HCl盐)悬浮液中加入NEt3(0.14ml,102mg,1mmol),将混合物搅拌5分钟,之后悬浮液转变为溶液。真空去除溶剂,残余物在油泵真空下干燥。将该残余物悬浮在4.5ml无水甲苯中,并超声处理1min。将DPPA(0.1ml,124mg,0.44mmol)加入,并在搅拌下将悬浮液在125℃油浴温度下、在氩气中加热回流5h。在约30min后,初始的悬浮液变为深色溶液,加热,然后反应再进行约30min后,形成沉淀。在5h后,将反应混合物冷却至室温,并将挥发物在真空中去除。用Et2O(超声处理)洗涤深色残余物,随后再一次在油泵真空下干燥。粗产物不经纯化,在下一步骤中在同一反应容器中使用。Rf(CHCl3/MeOH 4∶1)=0.5。
步骤K:3-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1-(环丙基磺酰基)-1H-二咪唑并 [1,2-a:4′,5′-d]吡啶-2(3H)-酮:
在0℃下,向溶于3ml无水THF的粗产物(步骤J)溶液中加入LHMDS(0.4ml,0.4mmol,1M/THF),并将混合物搅拌5min。加入纯的环丙基磺酰胺(83mg,0.59mol),将混合物温热至室温并搅拌15h。混合物用盐水终止反应,用水稀释并用EtOAc/THF(3∶1)混合物萃取。有机相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥。随后经柱色谱(100%EtOAc),得到标题化合物,为棕色油(36mg,经过上两个步骤后20%)。Rf(100%EtOAc)=0.35。1H-NMR(500MHz,MeOH-D3):δ=8.80(s,1H),7.89(s,1H),7.86-7.85(d,1H),7.68-7.66(dd,1H),7.60-7.58(d,1H),7.46(s,1H),1.51-1.37(m,2H),1.23-1.15(m,2H)。
步骤L:N-(7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基 磺酰胺:
向N-(7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基磺酰胺(25mg,0.05mmol)溶液中加入KOTMS固体(21mg,0.16mmol),所得混浊液在40℃下搅拌2.5h。用NH4Cl水溶液终止反应,用EtOAc萃取,用Na2SO4干燥。粗产物通过柱色谱(CHCl3/MeOH 20∶1)纯化,得到标题化合物,为棕色糊。Rf(CHCl3/MeOH 15∶1)=0.25。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.46(s,1H),7.70(s,1H),7.66(s,1H),7.56-7.55(d,1H),7.18-7.16(dd,1H),6.30-6.29(d,1H),6.45(s,br,1H),6.10(s,br,1H),2.43-2.39(m,1H),1.13-1.10(m,2H),1.00-0.93(m,2H)。
实施例10:N-(7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
该化合物根据实施例4(步骤A、B和C),由3-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1-(环丙基磺酰基)-1H-二咪唑并[1,2-a:4′,5′-d]吡啶-2(3H)-酮合成(见实施例9)。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 0.87-0.98(m,2H)1.11-1.24(m,2H)1.99-2.13(m,2H)3.35(s,2H)3.71(s,3H)6.46(d,J=8.71Hz,1H)7.24(d,J=2.28Hz,1H)7.54-7.67(m,1H)7.95(d,J=1.45Hz,1H)8.70(s,1H)。m/z=519[M-1]-。
实施例11:N-(8-氯-7-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基磺酰胺:
该化合物根据实施例9(步骤H-L),由6-氨基-5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯合成(如下所示)。
6-氨基-5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯:
步骤A:6-二氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸:
在-78℃下,在30min内向溶于85ml无水THF中的2-氟-4-碘苯胺(11.3g,50.3mmol)溶液中加入LiHMDS(83ml,83mmol,1M/THF)。再搅拌30min后,逐滴加入溶于85ml THF中的4,6-二氯烟酸甲酯(步骤B,实施例9)(5.00g,26.2mmol)溶液。加入完成后,将混合物逐步温热至室温,并再搅拌18小时。将其用水终止反应,然后加入1N HCl(pH=1),再加入盐水。将其用THF进行萃取并用Na2SO4干燥。去除溶剂,将粗产物固体悬浮于300ml EtOAc中。将该悬浮液在搅拌下于回流温度加热5min。将其冷却至室温,滤出沉淀,并用EtOAc洗涤,在50℃下于油泵真空下干燥5小时。
步骤B:5,6-二氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸:
根据实施例9的步骤D,由6-二氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸(8.1g,23.5mmol)合成该化合物。获得标题化合物。
步骤C:5,6-二氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯:
根据实施例9的步骤E,由5,6-二氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸(3.00g,7.64mmol)合成该化合物。
步骤D:6-叠氮基-5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯:
根据实施例9的步骤F,由5,6-二氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯(2.9g,6.5mmol)合成该化合物。
步骤E:6-氨基-5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯:
根据实施例9的步骤G,由6-叠氮基-5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯(2.65g,5.9mmol)合成该化合物。
实施例12:N-(8-氯-7-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例4(步骤A、B和C),由4-氯-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-二咪唑并[1,2-a;4′,5′-d]吡啶-2(3H)-酮(实施例10)合成该化合物。m/z=549[M-1]-。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.85-0.96(m,2H)1.12-1.24(m,2H)2.02(t,J=6.63Hz,2H)3.69(t,J=6.63Hz,2H)6.43(t,J=8.71Hz,1H)7.32(d,J=8.50Hz,1H)7.47(dd,J=10.68,1.76Hz,1H)7.60(s,1H)7.93(s,1H)8.65(s,1H)。
实施例13:N-(8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基磺酰胺:
根据实施例9(步骤H-L),由6-氨基-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯开始合成该化合物(如下所示)。
6-氨基-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯:
向溶于MeOH/水(1/1)(20ml)混合物中的6-氨基-5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯(2.0g,4.74mmol)(实施例11,步骤E)溶液中加入Selectfluor(1.6g,4.74mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,用EtOAc稀释,并用0.5N HCl和盐水洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4),并减压浓缩。粗产物通过HPLC(反相)纯化,得到标题化合物。
实施例14:N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基磺酰胺:
根据实施例9(步骤C-L),由4,6-二氯-5-甲基烟酸甲酯开始合成该化合物(Journal of Heterocyclic Chemistry(1999),36(4),953-957)。m/z=485[M-1]-。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.69(m,2H),0.85(m,2H),2.23(s,3H),2.48(m,1H),6.22(m,1H),6.53(m,1H),7.22(d,1H),7.45(m,1H),7.55(m,2H),8.00(s,1H),8.56(s,1H)。
实施例15:N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺
根据实施例4(步骤A、B和C),由3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-二咪唑并[1,2-a:4′,5′-d]吡啶-2(3H)-酮开始合成该化合物。
实施例16:1-(2,3-二羟基丙基)-N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基-1-磺酰胺
根据实施例5(步骤A、B和C),由3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-二咪唑并[1,2-a:4′,5′-d]吡啶-2(3H)-酮开始合成该化合物。m/z=559[M-1]-。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.97(m,4H),1.60(m,1H),2.08(m,1H),2.24(s,3H),3.28(m,2H),3.54(m,1H),4.53(m,2H),6.16(m,1H),7.24(m,1H),7.38(s,1H),7.54(s,2H),7.97(s,1H),8.57(s,1H),9.34(s,1H)。
实施例17:N-(7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基磺酰胺
根据实施例9(步骤C-L),由4,6-二氯-5-甲基烟酸甲酯开始合成该化合物(Journal of Heterocyclic Chemistry(1999),36(4),953-957)。m/z=454[M-1]-。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.78(m,2H),0.86(m,2H),2.22(s,3H),6.29(d,J=8Hz,1H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.31(s,1H),7.56(s,1H),7.64(s,1H),8.01(s,1H),8.60(s,1H),9.34(s,1H)。
实施例18:N-(7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺
根据实施例4(步骤A、B和C),由3-(4-溴-2-氯苯基)-4-甲基-1H-二咪唑并[1,2-a:4′,5′-d]吡啶-2(3H)-酮开始合成该化合物。m/z=499[M-1]-。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.88(m,4H),1.94(m,2H),2.24(s,3H),3.48(m,2H),4.54(m,1H),6.30(d,J=8Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.37(s,1H),7.59(s,1H),8.03(s,1H),8.61(s,1H),9.35(s,1H)。
实施例19:N-(8-氯-7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-[1,2,4]二唑[4,3-a]吡啶-6-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)肼基烟酸:
将肼一水合物(0.2ml,4.12mmol)加入至溶于N,N-二甲基乙酰胺(2.00ml)中的6-氨基-5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)烟酸甲酯(实施例10,步骤A、B和C)(2g,4.5mmol)溶液中。在90℃下搅拌1小时后,将反应混合物冷却至室温,并用EtOAc稀释。有机层用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。粗产物用DCM洗涤,得到标题化合物。
步骤B:8-氯-7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6- 羧酸:
在0℃下,将乙酸酐(0.95mmol)加入至溶于DCM(10ml)中的5-氯-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-肼基烟酸(0.4g,0.95mmol)和三乙胺(1.9mmol)溶液中。将反应混合物温热至室温,并再搅拌10分钟,加入POCl3(0.95mmol)。在室温下搅拌过夜后,将混合物回流3天。用EtOAc和NaHCO3稀释,并搅拌20min。有机层用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过柱色谱纯化。
步骤C:9-氯-8-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-6H-咪唑并[4,5-d][1,2,4]***并 [4,3-a]吡啶-7(8H)-酮:
根据实施例3的步骤H,由9-氯-8-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-6H-咪唑并[4,5-d][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7(8H)-酮(0.34,0.76mmol)合成,得到标题化合物。
步骤D:9-氯-6-(环丙基磺酰基)-8-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-6H-咪唑并 [4,5-d][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7(8H)-酮:
根据实施例3的步骤I,由9-氯-8-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-6H-咪唑并[4,5-d][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7(8H)-酮(100mg,0.22mmol)合成,得到标题化合物。
步骤E:N-(8-氯-7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡 啶-6-基)环丙基磺酰胺:
根据实施例3的步骤J,由9-氯-6-(环丙基磺酰基)-8-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-6H-咪唑并[4,5-d][1,2.4]***并[4,3-a]吡啶-7(8H)-酮(98mg,018mmol)合成,得到标题化合物。
实施例20:N-(8-氯-7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例4的步骤A、B和C,由9-氯-8-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-6H-咪唑并[4,5-d][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7(8H)-酮合成,得到标题化合物。
实施例21:N-(7-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-3a,7a-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:7-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5- 羧酸:
在-78℃下,向溶于THF(20ml)的2-氟-4-碘-苯胺(2.9g,22.1mmol)溶液中逐滴加入LiHMDS(33.3ml,1M THF溶液,33.3mmol)。将反应混合物搅拌10min,并向混合物中加入溶于THF(30ml)的6-溴-7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(WO 2005/051906)(5.63g,10.1mmol)溶液。将反应物缓慢温热至室温,并在此温度下搅拌16h。将混合物浓缩,用10%HCl溶液(70ml)终止反应,用EtOAc(2x 200ml)萃取。合并的有机溶液经MgSO4干燥,浓缩至干。用沸腾的CH2Cl2研磨纯化,得到标题化合物。
步骤B:8-氯-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-3,5-二氢二咪唑并[4,5-b:4′,5′-e] 吡啶-2(1H)-酮:
向甲苯(80ml)中的7-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(2.75g,6.16mmol)悬浮液中加入三乙胺(2.57ml,18.5mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.56ml,7.7mmol)。将反应物加热回流4小时。将混合物冷却至室温,并浓缩至干。经硅胶色谱,得到标题化合物。
步骤C:8-氯-3-(环丙基磺酰基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-3,4a,5,7a-四 氢二咪唑并[4,5-b:4′,5′-e]吡啶-2(1H)-酮:
在-78℃下,向溶于THF(6ml)中的8-氯-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-3,5-二氢二咪唑并[4,5-b:4′,5′-e]吡啶-2(1H)-酮(200mg,0.36mmol)溶液中加入LiHMDS(0.54ml,1M THF溶液,0.54mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min,并将环丙基磺酰氯(100mg,0.72mmol)加入混合物中。将反应物缓慢地温热至室温并在此温度搅拌3h。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4过滤并浓缩。经硅胶色谱,得到标题化合物。
步骤D:N-(7-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-3a,7a-二氢-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-5-基)环丙基磺酰胺:
向溶于THF(5ml)中的8-氯-3-(环丙基磺酰基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-3,4a,5,7a-四氢二咪唑并[4,5-b:4′,5′-e]吡啶-2(1H)-酮(79mg,0.144mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(55mg,0.43mmol)。将反应物在室温条件下搅拌16h,用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到标题化合物。
实施例22:N-(7-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-3a,7a-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
步骤A:3-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基磺酰基)-8- 氯-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-3,4a,5,7a-四氢二咪唑并[4,5-b:4′,5′-e]吡啶 -2(1H)-酮:
在-78℃下,向溶于THF(5ml)中的8-氯-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-3,5-二氢二咪唑并[4,5-b:4′,5′-e]吡啶-2(1H)-酮(实施例16,步骤B)(150mg,0.35mmol)溶液中加入LiHMDS(0.39ml,1M THF溶液,0.39mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min,并向混合物中加入1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基-1-磺酰氯(144mg,0.48mmol)。将反应物缓慢地温热至室温并在此温度下搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,并经EtOAc(2x 30ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(30ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到期望的产物。
步骤B:1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-(7-氯-6-(2-氟-4-碘 苯基氨基)-3-甲基-3a,7a-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)环丙基-1-磺酰胺:
向溶于THF(5ml)中的3-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基磺酰基)-8-氯-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-3,4a,5,7a-四氢二咪唑并[4,5-b:4′,5′-e]吡啶-2(1H)-酮(86mg,0.124mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(80mg,0.62mmol)。所得溶液在室温下搅拌24小时。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到期望的产物。
步骤C:N-(7-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-3a,7a-二氢-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
向溶于THF(2ml)中的1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-N-(7-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-3a,7a-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)环丙基-1-磺酰胺(40mg,0.060mmol)溶液中加入HCl(0.20ml,1.2N水溶液,0.24mmol)。搅拌1小时后,用饱和NaHCO3水溶液(3ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到标题化合物。
实施例23:N-(7-(4-溴-2-氟苯基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:4,6-二氯哒嗪-3-羧酸的制备:
在0℃下,在搅拌下向溶于THF(29ml)中的4,6-二氯-哒嗪-3-羧酸甲酯(6.01g,29.03mmol,WO 2004/031174)溶液中加入29ml 1.0M LiOH水溶液。将所得混合物继续在0℃下搅拌40min并用TLC监控。将反应混合物用水稀释,用1.0M HCl水溶液酸化至pH 1-2。将粗产物悬浮于有机层和水层间。过滤,用水和己烷洗涤,真空干燥,然后得到产物。
步骤B:4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸:
在-78℃下于氩气下,向溶于THF(50ml)中的4-溴-2-氟苯胺(3.15g,16.58mmol)搅拌溶液中逐滴加入LiHMDS(24.9ml,24.9mmol,1.0M己烷溶液)。在-78℃下搅拌1小时后,逐滴加入溶于THF(10ml)中的4,6-二氯哒嗪-3-羧酸(1.6g,8.29mmol)溶液。将所得混合物缓慢地温热至室温,连续搅拌18小时。加入5ml水终止反应,并用乙酸乙酯稀释,用1.0M HCl水溶液酸化至pH 1-2。分离各层,水层用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。合并的有机层用盐水(30ml x 3)洗涤,经Na2SO4干燥,减压浓缩。残余物经快速色谱纯化,得到产物。
步骤C:4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸叔丁酯:
在常温下于氩气下,向溶于THF(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸(516gm,1.49mmol)搅拌溶液中加入2-叔丁基-1,3-二异丙基异脲(1.49g,7.45mmol)。将所得混合物回流6小时。然后将反应混合物冷却至室温,并用乙酸乙酯稀释。将有机层用10%K2CO3(20ml x 2)和饱和NaCl(30ml x 3)洗涤,经Na2SO4干燥,真空浓缩。将残余物溶解于30ml二氯甲烷中,将所得白色固体(脲副产物)滤出。减压浓缩滤液。残余物由快速色谱纯化,得到期望的产物。
步骤D:6-叠氮基-4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-哒嗪-3-羧酸叔丁酯:
在常温下于氩气下,在搅拌下向溶于DMF(5ml)中的4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸叔丁酯(300mg,0.74mmol)溶液中加入叠氮化钠(96mg,1.48mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6小时。在冷却至室温后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水、饱和NaHCO3(20ml x 3)和饱和NaCl(30ml x 3)洗涤。有机层经Na2SO4干燥,浓缩。残余物经快速色谱纯化,得到期望的产物。
步骤E:6-氨基-4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸叔丁酯:
在室温下,向在5ml混合溶剂(3∶1 v/v,二氯甲烷/乙酸)中的6-叠氮基-4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸叔丁酯(122mg,0.30mmol)搅拌溶液中加入锌粉(98mg,1.5mmol)。三小时后,将反应混合物倒入乙酸乙酯(50ml)中。有机层用水、饱和NaHCO3(30ml x 3)和饱和NaCl(30ml x 3)洗涤。有机层用Na2SO4干燥,浓缩。残余物由快速色谱纯化,得到期望的产物。
步骤F:7-(4-溴-2-氟苯基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸:
于室温下,向弹式反应器中在乙醇(5ml)中的6-氨基-4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸叔丁酯(61mg,0.16mmol)悬浮液中加入氯乙醛(0.12ml 50%水溶液,5.0当量)。将反应混合物密封,在80℃搅拌两天,然后冷却至室温。去除溶剂,残余物用乙酸乙酯(20ml)稀释。有机层用饱和NaCl(20ml x 3)洗涤,用Na2SO4干燥,浓缩。残余物由快速色谱纯化,得到期望的产物。
步骤G:1-(4-溴-2-氟苯基)-1H,3H-1,3,4,4a,7-五氮杂-s-环戊二烯并茚-2- 酮:
根据实施例21的步骤B,由7-(4-溴-2-氟苯基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸合成,得到标题化合物。
步骤H:1-(4-溴-2-氟苯基)-3-(丁烷-2-磺酰基)-1H,3H-1,3,4,4a,7-五氮杂 -s-环戊二烯并茚-2-酮:
根据实施例21的步骤C,由1-(4-溴-2-氟苯基)-1H,3H-1,3,4,4a,7-五氮杂-s-环戊二烯并茚-2-酮合成,得到标题化合物。
步骤I:环丙基磺酸[7-(4-溴-2-氟苯基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]酰 胺:
根据实施例4的步骤D,由1-(4-溴-2-氟苯基)-3-(丁烷-2-磺酰基)-1H,3H-1,3,4,4a,7-五氮杂-s-环戊二烯并茚-2-酮合成,得到标题化合物。
实施例24:N-(7-(4-溴-2-氟苯基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例22的步骤A、B和C,由1-(4-溴-2-氟苯基)-1H,3H-1,3,4,4a,7-五氮杂-s-环戊二烯并茚-2-酮合成,得到标题化合物。
实施例25:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)环丙基磺酰胺:
根据实施例21的步骤A-D,由6-氯-7-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(WO2005/051906)开始合成该化合物。
实施例26:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例22的步骤A-C,由3-(环丙基磺酰基)-9-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-1H-吡唑并[1,5-a]嘌呤-2(3H)-酮(实施例25)开始合成该化合物。
实施例27:N-(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)环丙基磺酰胺:
根据实施例4的步骤B-D,由6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(WO 2005/051906)开始合成该化合物。
实施例28:N-(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例4的步骤A-C,由7-(4-溴-2-氟苯基)-8-氟-3-甲基-5H-咪唑并[4,5-e]异噁唑并[4,5-b]吡啶-6(7H)-酮(实施例27)开始合成该化合物。
实施例29:N-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯:
向溶于DMF(10ml)中的5-乙酰基-2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(500mg,1.55mmol,得自实施例3的步骤D)溶液中加入肼(0.06mL,1.85mmol)。在室温下搅拌16h后,用NH4Cl溶液终止反应,并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层,减压浓缩,得到740mg(75%)标题化合物。
步骤B:7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯:
向溶于DMF(5ml)中的7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(146mg,0.46mmol)溶液中加入碳酸钾(95mg,069mmol)和碘甲烷(0.034mL,0.55mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜,用EtOAc稀释,用水洗涤。有机部分经MgSO4干燥,减压浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=75∶25),得到40mg(26%)标题产物和81mg(53%)7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯。
步骤C:7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯:
向溶于DMF(5ml)中的7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(141mg,0.43mmol)溶液中加入NIS(144mg,0.64mmol)和TFA(0.20mL),并将反应物在室温下搅拌4小时。粗产物用EtOAc稀释,并用水洗涤。有机部分经MgSO4干燥,减压浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=75∶25),得到137mg(70%)标题化合物,为黄色固体。
步骤D:7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-羧酸:
向溶于THF(10ml)和水(5ml)的混合物中的7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(137mg,0.30mmol)溶液中加入LiOH(1.50mL,1M水溶液,1.50mmol)溶液。在室温下搅拌4h后,浓缩反应物,用1M HCl溶液酸化,用EtOAc(2x 20ml)萃取。有机溶液经MgSO4干燥,浓缩,得到126mg(96%)标题化合物,为橙色固体。
步骤E:8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-2,3-二甲基-2,7-二氢-5H-咪唑并[4,5-f] 吲唑-6-酮:
向甲苯(10ml)中的7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-羧酸(126mg,0.29mmol)悬浮液中加入三乙胺(0.13ml,0.90mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.081ml,0.38mmol)。将反应物加热回流4h。将混合物冷却至室温并浓缩至干。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=75∶25),得到51mg(39%)标题化合物,为浅黄色固体。
步骤F:5-环丙基磺酰基-8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-2,3-二甲基-2,7-二氢 -5H-咪唑并[4,5-t]吲唑-6-酮:
在-78℃下,向溶于THF(5ml)中的8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-2,3-二甲基-2,7-二氢-5H-咪唑并[4,5-f]吲唑-6-酮(34mg,0.077mmol)溶液中加入LiHMDS(0.12ml,1M THF溶液,0.12mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min,并向混合物中加入环丙基磺酰氯(22mg,0.15mmol)。将反应物缓慢地温热至室温,并在此温度下搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(20ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=25∶75),得到24mg(57%)标题化合物,为黄色固体。
步骤G:N-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)环丙 基磺酰胺:
向溶于THF(3ml)中的5-环丙基磺酰基-8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-2,3-二甲基-2,7-二氢-5H-咪唑并[4,5-f]吲唑-6-酮(24mg,0.044mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(11mg,0.088mmol)。将反应物在室温下搅拌5h,用饱和NH4Cl水溶液(5ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(15ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=50∶50),得到19mg(83%)标题化合物。m/z=517[M-1]-。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.78(m,4H),2.48(m,1H),2.68(s,3H),4.13(s,3H),6.38(m,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),7.41(s,1H),7.59(m,2H),9.23(s,1H)。
实施例30:N-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)环丙基磺酰胺:
根据实施例29的步骤C-G),由7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(步骤B,实施例29)开始合成该化合物。m/z=517[M-1]-。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.71(m,2H),0.79(m,2H),2.49(m,1H),2.47(s,3H),4.05(s,3H),6.49(m,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.48(s,1H),7.55(s,1H),7.57(s,1H),9.26(s,1H)。
实施例31:N-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例4的步骤A-C,由8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-2,3-二甲基-2,7-二氢-5H-咪唑并[4,5-f]吲唑-6-酮(实施例29)开始合成该化合物。
实施例32:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5-羧酸甲 酯:
向溶于丙酮(36ml))和水(5ml)的混合物中的6-乙酰基-5-氯-4-氟-3-(2-氟苯基氨基)吡啶甲酸甲酯(WO 2005/051906)(2g,5mmol)溶液中加入NaN3(487mg,7.5mmol)。将反应物在65℃加热16h,然后冷却至室温。将丙酮浓缩,将所得的混合物用EtOAc(2x 50ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(50ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩,得到黄色固体。向该固体加入水(24ml),并将反应物回流加热3h。将反应物冷却至室温,过滤,并用水洗涤。将所得固体在65℃于高真空下用P2O5干燥24h,得到标题化合物。
步骤B:7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5-羧酸 甲酯:
向DMF(40ml)中的7-氟-6-(2-氟苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.35g,4.25mmol)悬浮液中加入N-碘代琥珀亚酰胺(1.43g,6.37mmol)和TFA(2.5ml)。在室温下搅拌4h后,用饱和NH4Cl水溶液(100ml)终止反应,并用EtOAc(2x 100ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(100ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到标题化合物。
步骤C:7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5-羧 酸:
向溶于THF(10ml)和水(5ml)的混合物中的7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(250mg,0.56mmol)溶液中加入溶于水(2.4ml)的LiOH(67mg,2.8mmol)溶液。在室温下搅拌4h后,将反应物浓缩,用1M HCl溶液酸化,并用EtOAc(2x 20ml)萃取。有机溶液经MgSO4干燥,浓缩,得到标题化合物。
步骤D:8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-5H-咪唑并[4,5-b]异噁唑并 [3,4-e]吡啶-6(7H)-酮:
向甲苯(10ml)中的7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5-羧酸(241mg,0.56mmol)悬浮液中加入三乙胺和二苯基磷酰基叠氮化物(0.26ml,1.21mmol)。将反应物回流加热4h。将混合物冷却至室温并浓缩至干。经硅胶色谱,得到标题化合物。
步骤E:5-(环丙基磺酰基)-8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-5H-咪唑并 [4,5-b]异噁唑并[3,4-e]吡啶-6(7H)-酮:
在-78℃下,向溶于THF(10ml)中的8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-5H-咪唑并[4,5-b]异噁唑并[3,4-e]吡啶-6(7H)-酮(143mg,0.33mmol)溶液中加入LiHMDS(0.38ml,1M THF溶液,0.38mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌10min,并向混合物加入环丙基磺酰氯(69mg,0.50mmol)。将反应物缓慢地温热至室温并在此温度搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,并用EtOAc(2x 20ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(20ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,获得标题化合物。
步骤F:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5- 基)环丙基磺酰胺:
向溶于THF(15ml)中的3-(环丙基磺酰基)-8-氟-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基苯并咪唑酮并[6,5-d][c]异噁唑(131mg,0.25mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(95mg,0.75mmol)。将反应物在室温下搅拌16h,用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,并用EtOAc(2x 30ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(30ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到标题化合物。
实施例33:N-(7-氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基异噁唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例4的步骤A-C,由8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-5H-咪唑并[4,5-b]异噁唑并[3,4-e]吡啶-6(7H)-酮(实施例32)开始合成该化合物。
实施例34:N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)环丙基磺酰胺:
步骤A:5-溴-2,3,4-三氟苯甲酸:
在-78℃下,向溶于THF(50ml)中的iPr2NH(56.8mmol,8ml)溶液中逐滴加入nBuLi(1.6M己烷溶液,56.8ml,35.5mmol)溶液。移除干冰浴,并将混合物在0℃下搅拌~15min。混合物通过套管转移至冷却于-78℃的溶于THF(50ml)中的1-溴-2,3,4-三氟苯(47.4mmol,10g)溶液中。在-78℃下将橙色溶液搅拌1h,然后通过套管转移至刚粉碎的干CO2中。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃,用10%HCl(300ml)终止反应,用***(100ml x 3)萃取,经MgSO4干燥,减压浓缩,得到标题化合物(10.6g,88%)。
步骤B:5-溴-2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸:
在-78℃下,向溶于THF(80mL)中的2-氟苯胺(177mmol,17.0ml)溶液中加入LiHMDS(265mmol,265ml)并搅拌30min。在-78℃条件下,向反应物中加入溶于THF(60ml)中的5-溴-2,3,4-三氟苯甲酸(78.4mmol,20.1g)溶液。将反应液温热至室温并在此温度下搅拌过夜。将反应物浓缩并缓慢地加入10%HCl(180ml)。混合物用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取,经MgSO4干燥,减压浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2(~250ml)中,加热至45℃保持10min。通过用CH2Cl2研磨纯化,得到11g(72%)期望的产物,为浅黄色固体。
步骤C:5-溴-2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯:
向溶于THF∶MeOH(60∶20)中的5-溴-2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸(30.3mmol,11g)的冷却至0℃的溶液中逐滴加入溶于己烷中的2MTMSCHN2(39.39mmol,19.7ml)溶液。在完成加入后,将反应混合物温热至室温,并再搅拌4小时。粗反应物用乙酸终止反应,用EtOAc萃取。合并有机层,用水洗涤,经MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经真空干燥,得到11g(96%)标题化合物。
步骤D:2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟-5-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸 甲酯:
向装有溶于THF(116ml)中的5-溴-2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(21.68mmol,8.1g)溶液的烘干烧瓶中加入CuI(2.16mmol,0.4g)和iPr2NH (43.36mmol,6.1ml)。在完成加入后,用氩气吹扫反应物,并加入Pd(PPh3)2Cl2(3.73mmol,2.62g)和TMS-乙炔(26.88mmol,3.7ml)。反应混合物在室温下搅拌16h,浓缩,溶于EtOAc。有机部分用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。粗产物用快速色谱纯化,用5%-20%EtOAc己烷溶液洗脱,得到期望的产物6.96g(85%)。
步骤E:5-乙酰基-2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯:
将在丙酮∶水(70∶12ml)中的2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(9mmol,3.5g)、HgSO4(9mmol,2.67g)和浓H2SO4(18mmol,0.96ml)的混合物在65℃回流过夜。浓缩混合物,用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤。合并有机部分,经MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物(棕色固体)用MeOH研磨,滤出沉淀,再用MeOH洗涤,干燥,得到期望的化合物,收率60%(1.78g)。
步骤F:5-乙酰基-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯:
向溶于DMF(10ml)中的5-乙酰基-2-(2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(0.47mmol,0.16g)溶液中加入NIS(0.56mmol,0.13g)和TFA(0.10ml),将反应物在室温下搅拌过夜。粗产物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机部分经MgSO4干燥,减压浓缩,得到期望的产物,收率90%(0.23g)。
步骤G:7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-羧酸甲酯:
将溶于DMA(5ml)中的5-乙酰基-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(230mg,0.55mmol)和乙酸甲酰胺(68mg,0.66mmol)在95℃加热6小时。反应混合物用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥,减压浓缩,得到205mg(88%)期望的产物。
步骤H:7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-羧酸:
向溶于THF(10ml)和水(5ml)的混合物中的7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-羧酸甲酯(205mg,0.48mmol)溶液中加入溶于水(2.4ml)的LiOH(57mg,2.4mmol)溶液。在室温下搅拌4h后,浓缩反应物,用1M HCl溶液酸化,用EtOAc(2x 20ml)萃取。有机溶液经MgSO4干燥,浓缩,得到190mg(96%)标题化合物,为橙色固体。
步骤I:3-(2-氟-4-碘苯基)-4-氟-8-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-2(3H)- 酮:
向甲苯(10ml)中的7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-羧酸(190mg,0.47mmol)悬浮液中加入三乙胺(0.19ml,1.41mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.20ml,0.94mmol)。将反应物回流加热4h。将混合物冷却至室温并浓缩至干。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=75∶25),得到143mg(75%)标题化合物,为褐色固体。
步骤J:3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(环丙基磺酰基)-4-氟-8-甲基-1H-咪唑并 [4,5-g]喹唑啉-2(3H)-酮:
在-78℃下,向溶于THF(10ml)中的3-(2-氟-4-碘苯基)-4-氟-8-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-2(3H)-酮(50mg,0.12mmol)溶液中加入LiHMDS(0.16ml,1M THF溶液,0.16mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min,并向混合物中加入环丙基磺酰氯(25mg,0.18mmol)。将反应物缓慢温热至室温并在此温度下搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(20ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=25∶75),得到46mg(75%)标题化合物,为黄色固体。
步骤K:N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)环丙基磺 酰胺:
向溶于THF(5ml)中的3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(环丙基磺酰基)-4-氟-8-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-2(3H)-酮(46mg,0.09mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(35mg,0.27mmol)。将反应物在室温下搅拌16h,用饱和NH4Cl水溶液(5ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(15ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱(EtOAc∶己烷=50∶50),得到39mg(90%)标题化合物,为浅黄色固体。m/z=515[M-1]-。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.85(m,4H),2.75(m,1H),2.87(s,3H),6.61(m,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.67(d,J=11Hz,1H),8.02(s,2H),9.07(s,1H),9.78(s,1H)。
实施例35:N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
步骤A:3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基磺酰基)-4-氟-8-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-2(3H)-酮:
在-78℃下,向溶于THF(5ml)中的3-(2-氟-4-碘苯基)-4-氟-8-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-2(3H)-酮(实施例34,步骤H)(90mg,0.22mmol)溶液中加入LiHMDS(0.29ml,1M THF溶液,0.29mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min,并向混合物中加入1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基-1-磺酰氯(99mg,0.33mmol)。将反应物缓慢温热至室温并在此温度下搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)终止反应,用EtOAc(2x 30ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(30ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到期望的化合物。
步骤B:N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)-1-(2-(叔丁 基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基-1-磺酰胺:
向溶于THF(5ml)中的3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基磺酰基)-4-氟-8-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-2(3H)-酮(66mg,0.1mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(65mg,0.5mmol)。所得溶液在室温下搅拌24h。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)终止反应,用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到期望的化合物。
步骤C:N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)-1-(2-羟基 乙基)环丙基-1-磺酰胺:
向溶于THF(2ml)中的N-(7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)环丙基-1-磺酰胺(36mg,0.056mmol)溶液中加入HCl(0.18ml,1.2N水溶液,0.22mmol)。搅拌1h后,用饱和NaHCO3水溶液(3ml)终止反应,并用EtOAc(2x 10ml)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥,浓缩。经硅胶色谱,得到标题化合物。
实施例36:N-(7-(2,4-二氯苯基氨基)-8-氟-4-甲基噌啉-6-基)环丙基磺酰胺:
根据实施例34,由7-(4-溴-2-氯苯基氨基)-8-氟-4-甲基噌啉-6-羧酸(WO2005/051302)开始合成该化合物。
实施例37:N-(7-(2,4-二氯苯基氨基)-8-氟-4-甲基噌啉-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例35的步骤A-C,由8-(2,4-二氯苯基)-9-氟-4-甲基-6H-咪唑并[4,5-g]噌啉-7(8H)-酮(实施例36)开始合成该化合物。
实施例38:N-(7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹啉-6-基)环丙基磺酰胺:
根据实施例34,由7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹啉-6-羧酸(WO2005/051302)开始合成该化合物。
实施例39:N-(7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-1-(2-羟基乙基)环丙基-1-磺酰胺:
根据实施例35的步骤A-C,由3-(4-溴-2-氟苯基)-4-氟-8-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]喹啉-2(3H)-酮(实施例38)开始合成该化合物。
实施例40:生物活性
IC50数据的生成
材料和试剂的制备:人GST-MEK1和5个组成性激活的等位基因GST-MEK1CA(包含Ser218Asp和Ser222Asp突变)可从野生型人MEK1cDNA亚克隆至酵母表达载体pGEM4Z(Promega,Madison,WI中。GST-MEK1CA在大肠杆菌(Escherichia coli)中表达,并可使用GlutathioneSepharose 4B亲合树脂(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)进行部分纯化。ERK2等位基因可从在10pUSEamp(Upstate Biotechnology,Inc.,Waltham,MA)中的MAPK2/Erk2 cDNA(野生型)亚克隆至载体pET21a(Novagen,Madison,WI)中,产生N-末端组氨酸标记的鼠ERK2等位基因。ERK2可被均一地表达和纯化[Zhang,1993#33]。髓磷脂碱蛋白(MBP)可从Gibco BRL(Rockville,MD)购买。EasyTides腺苷5′-三磷酸盐(ATP)([γ-33P])(NEN Perkin Elmer,Wellesley,MA)为用于所有激酶反应的放射标记源。激活的Raf-1(截断型)和激活的额MAPKinase 2/ERK2可从Upstate,Inc.(LakePlacid,NY)购买。4-20%Criterion Precast凝胶可从Bio-Rad(Hercules,CA)购买。
酶活性的测定:化合物由二甲亚砜(DMSO)储备液稀释至1xHMNDE(20mM HEPES pH 7.2,1mM MgCl2,100mM NaCl,1.25mM DTT,0.2mMEDTA)。典型的25-微升测定液包含0.002纳摩尔MEK1CA、0.02纳摩尔ERK2、0.25纳摩尔MBP、0.25纳摩尔未标记ATP和0.1μCi[γ33P]ATP。筛选试验基本包括四次添加。5μl经稀释的化合物分配于96-孔测定板。然后将10μl 2.5x酶鸡尾酒(仅MEK1CA和ERK2)加入至每一个孔中,随后在环境温度下预温育30min。之后加入10μl 2.5x底物鸡尾酒(标记的和未标记的ATP+MBP),随后在环境温度下温育60min。最后,加入100μl 10%三氯乙酸(TCA),并在室温下温育30分钟以终止反应并沉淀出放射标记的蛋白质产物。将反应产物收集在用水和1%焦磷酸盐预湿的玻璃纤维96孔过滤板上。之后该过滤板用水洗涤5次。用无水乙醇代替水,将板在室温下风燥30分钟。手动施加上背封(back seal),并将40μl闪烁鸡尾酒分配至各孔。施加顶部密封,并将板在TopCount中计数,每孔两秒。
也可以使用需要通过Raf激酶激活的截短MEK。
EC50数据的生成
化合物在细胞中的效力可通过对磷酸化ERK进行蛋白质印迹法来确定。将MDA-MB-231乳腺癌细胞涂于48孔板中,每孔20000个细胞,并在37°的增湿CO2培养箱中生长。第二天,除去生长培养基(DMEM+10%胎牛血清),并用饥饿培养基(DMEM+0.1%胎牛血清)代替。在饥饿培养基中培养细胞16小时,之后用在一定浓度范围的化合物处理30分钟。
在与化合物培养后,细胞用100ng/ml EGF刺激5分钟。随后裂解细胞,并通过使用抗(raised to)磷酸化ERK的单克隆抗体的蛋白质印迹进行分析。用与近-IR染料缀合的第二抗体放大信号,并在Licor Odyssey扫描器上检测。将信号强度进行定量,用该数据生成剂量反应曲线和EC50计算。
值 范围
A 0.1-1
B 1-10
C 10-100
D 100-1000
E 1000-10000
F 10000-50000
Claims (50)
1、式(I)的化合物:
其中
G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3;
R0、R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、氰甲基、硝基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、CO2R5、OR5、-O-(CO)-R5、-O-C(O)-N(R5)2、-NR5C(O)NR6R7、-SR5、NHC(O)R5、-NHSO2R5、SO2N(R5)2、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、烷芳基、芳烷基和杂环基;其中
所述烷基、环烷基、烯基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基的取代基取代;
所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基任选地被OCH3或OCH2CH3取代;
每个R5选自H、低级烷基、被取代的低级烷基、芳基、或被取代的芳基、和NR7R6;
其中R6和R7各自独立地选自氢或低级烷基;
X是F、Cl或甲基;
Y是I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe,其中
X和Y的所有所述甲基、乙基、C1-C3烷基以及环丙基任选地被OH取代;
Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基任选地被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代;并且
X和Y的所有所述甲基任选地被1个、2个或3个F原子取代;
Z是H、甲基、C1或F;并且
A、D、J、L、Q、U独立地选自-CH、-NH、N、O和-N(CH3)-;
并且其中
R1a是甲基、环丙氧基或C1-C4烷氧基;其中
所述甲基任选地被OH、1-3个氟原子或1-3个氯原子取代;
所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选地被1个羟基或甲氧基取代;并且
所述C1-C4烷氧基中所有的C2-C4烷基任选地进一步被第二个羟基取代;
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基,所述CH3、烷基和环烷基任选地被1-3个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN的取代基取代;
R1c是(CH2)nOmR′,其中
m是0或1;其中
当m是1时,n是2或3,并且
当m是0时,n是1或2;
R′是任选地被1-3个独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基;
R1d是C(A′)(A″)(B)-,其中
B、A′和A″独立地是H或者任选地被1或2个OH基团或卤素原子取代的C1-4烷基,或者
A′和A″与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元饱和环,所述环任选地包含1个或2个独立地选自O、N和S的杂原子,并任选地被1个或2个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代;
R1e是苯甲基或2-苯基乙基,其中所述苯基是任选地被取代的
q是1或2;
R8和R9独立地是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基;
R10是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基、硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-5-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基或N-吡咯烷基羰基氨基;
R11和R12独立地是H、F、Cl或甲基;
Ar1是
W和V独立地是N、CR1或CR2;
R8、R9和R10独立地是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基,并且R10也可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基;
R11和R12独立地是H、F、Cl或甲基;
Ar2是
点划线代表形式上可以位于V和W与V间的碳原子之间、或位于W和W与V间的碳原子之间的双键;
W是-S-、-O-或-N=,其中
当W是-O-或-S-时,V是-CH=、-CCl=或-N=;并且
当W是-N=时,V是CH=或-NCH3-;
R13和R14独立地是氢、甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素;
Ar3是
W是-NH-、-NCH3-或-O-;并且
R13和R14独立地是H、F、Cl或甲基。
2、权利要求1的化合物,其中
X是F、Cl或CH3;
Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基;并且
Z是H或F。
3、权利要求1的化合物,其中
R0是F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基,所述C1-C4烷基和所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选地被F、Cl、OCH3或OCH2CH3取代。
4、权利要求2的化合物,其中
R0是H、F、Cl、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基乙氧基。
5、权利要求4的化合物,其中
G是R1a并且
Z是F。
6、权利要求5的化合物,其中,
G是CH3;
R0是H;并且
Y是Br、I、CF3或CH3。
7、权利要求1的化合物,其中G是R1b。
8、权利要求4的化合物,其中
G是R1b并且
Z是F。
9、权利要求8的化合物,其中
R0是H;
F或OCH3;
X是F或CH3,并且
Y是Br、I或CH3。
10、权利要求9的化合物,其中G是未取代的C3-C6环烷基。
11、权利要求10的化合物,其中R0是H。
12、权利要求9的化合物,其中G是异丙基或环丙基。
13、权利要求1的化合物,其中G是R1c。
14、权利要求4的化合物,其中
G是R1c;
Y是I、Br、CH3或CF3;
并且Z是F。
15、权利要求14的化合物,其中m是0。
16、权利要求1的化合物,其中G是R1d。
17、权利要求16的化合物,其中
R0是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基;
X是F、Cl、CH3或者单-、二-或三氟甲基;
Y是I、Br、Cl或者单-、二-或三氟甲基;并且
Z是H或F。
18、权利要求16的化合物,其中
R0是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基乙氧基;
X是F、Cl或CH3;
Y是I、Br、Cl或者单-、二-或三氟甲基;并且
Z是H或F。
19、权利要求16的化合物,其中
R0是H;
X是F、Cl、CH3或者单-、二-或三氟甲基;
Y是I、Br、Cl或者单-、二-或三氟甲基;并且
Z是H或F。
20、权利要求16的化合物,其中C(A′)(A″)是C1-C6环烷基。
21、权利要求20的化合物,其中B是H。
22、权利要求21的化合物,其中C(A′)(A″)是环丙基。
23、权利要求20的化合物,其中B是任选地被1个OH基团取代的甲基、或任选地被1个或2个OH基团取代的C2-C4烷基。
24、权利要求23的化合物,其中C(A′)(A″)是环丙基。
25、权利要求24的化合物,其中B是甲基、乙基、2-羟基乙基、正丙基、3-5羟基丙基、2,3-二羟基丙基、3,4-二羟基丁基、异丙基、1-甲基-2-羟基乙基、正丁基、仲丁基、异丁基或2-羟基甲基-3-羟基丙基。
26、权利要求25的化合物,其中B是2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基。
27、权利要求26的化合物,其中B中的手性碳是R构型的。
28、包含权利要求27的化合物的组合物,其基本上不含S异构体。
29、权利要求1的化合物,其中G是R1e。
30、权利要求29的化合物,其中q是1。
31、权利要求30的化合物,其中
R0是H;
R8-10是H;
R11和R12独立地是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基;
X是F;并且
Y是I。
32、权利要求1的化合物,其中G是Ar1。
33、权利要求32的化合物,其中
G是苯基,其任选地被1个选自乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑基、1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基和甲磺酰基的基团取代;任选地被1-3个独立地选自F、Cl和CH3的取代基取代;
R0是H;
X是F、Cl或甲基;并且
Y是Br、I、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OCH3、OCH2CH3或SCH3。
35、权利要求32的化合物,其中
G是苯基或单取代的苯基;
X是F或CH3;
Y是I、Br或Cl;
Z是F;并且
R0是F、甲基、乙基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
36、权利要求32的化合物,其中
W是N或CR2并且
V是N。
37、权利要求32的化合物,其中
R0是H,
W是N或CR2;
V是CR3;
X是F、Cl或甲基;并且
Y是Br、I、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OCH3、OCH2CH3或SCH3。
38、权利要求1的化合物,其中G是Ar2。
39、权利要求38的化合物,其中G是
其中
R14是H或甲基,
R13是H、乙酰氨基、甲基、F或Cl;
R0是H;
X是F、Cl或甲基;
Y是Br、I、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OCH3、OCH2CH3或SCH3;并且
Z是F。
40、权利要求39的化合物,其中
W是S或O;
V是CH=;并且
R8是H或CH3。
41、权利要求40的化合物,其中R0是H。
42、权利要求41的化合物,其中
X是F或Cl;并且
Y是Br、I、CH2CH3或SCH3。
43、权利要求1的化合物,其中G是Ar3。
44、权利要求43的化合物,其中W是O。
45、权利要求1的化合物,其中
L、J、U和A是C,并且Q和D是N;或
L、J、Q和A是C;U是N;并且D是O;或
L、J、U和Q是C;并且A和D是N;或
L、J、Q和A是C;D是N;并且U是O;或
L、J和Q是C;并且A、U和D是N;或
L、A、U和Q是C;并且J和D是N;或
A、J和U是C;并且L、Q和D是N;或
Q、J和U是C;并且L、A和D是N;或
Q、J和A是C;并且L、U和D是N;或
Q、J、A和U是C;并且L和D是-N-;或
Q、J和A是C;U是NH,并且L是N。
47、式(II)的化合物或者其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药:
其中
G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3;
R0选自H、卤素、氰基、氰甲基、硝基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、CO2R5、OR5、-O-(CO)-R5、-O-C(O)-N(R5)2、-NR5C(O)NR6R7、-SR5、NHC(O)R5、-NHSO2R5、SO2N(R5)2、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、烷芳基、芳烷基和杂环基;其中
所述烷基、环烷基、烯基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基的取代基取代;
所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基任选地被OCH3或OCH2CH3取代;
每个R5选自H、低级烷基、被取代的低级烷基、芳基或被取代的芳基、和NR7R6;
其中R6和R7各自独立地选自氢或低级烷基;
X是F、Cl或甲基;
Y是I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe,其中
X和Y的所有所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基任选地被OH取代;
Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基任选地被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代;并且
X和Y的所有所述甲基任选地被1个、2个或3个F原子取代;
Z是H、甲基、Cl或F;并且
Q、U独立地选自-CH、-NH、N、O和-N(CH3)-;
并且其中
R1a是甲基、环丙氧基或C1-C4烷氧基;其中
所述甲基任选地被OH、1-3个氟原子或1-3个氯原子取代;
所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选地被1个羟基或甲氧基取代;并且
所述C1-C4烷氧基中的所有C2-C4烷基任选地进一步被第二个OH基团取代;
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基,所述CH3、烷基和环烷基任选地被1-3个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN的取代基取代;
R1c是(CH2)nOmR′,其中
m是0或1;其中
当m是1时,n是2或3,并且
当m是0时,n是1或2;
R′是任选地被1-3个独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基;
R1d是C(A′)(A″)(B)-,其中
B、A′和A″独立地是H或任选地被1或2个OH基团或卤素原子取代的C1-4烷基,或者
A′和A″与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元饱和环,所述环任选地包含1个或2个独立地选自O、N和S的杂原子,并任选地被1个或2个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代;
R1e是苯甲基或2-苯基乙基,其中所述苯基是任选地被取代的
q是1或2;
R8和R9独立地是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基;
R10是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基、硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-5-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基或N-吡咯烷基羰基氨基;
R11和R12独立地是H、F、Cl或甲基;
Ar1是
其中
W和V独立地是N、CR1或CR2;
R8、R9和R10独立地是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基,并且R10也可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基;
R11和R12独立地是H、F、Cl或甲基;
Ar2是
点划线代表形式上可以位于V和W与V间的碳原子之间、或位于W和W与V间的碳原子之间的双键;
W是-S-、-O-或-N=,其中
当W是-O-或-S-时,V是-CH=、-CCl=或-N=;并且
当W是-N=时,V是CH=或-NCH3-;
R13和R14独立地是氢、甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素;
Ar3是
W是-NH-、-NCH3-或-O-;并且
R13和R14独立地是H、F、Cl或甲基。
48、药物组合物,其包含药用有效量的式I或式II的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物,和药学上可接受的载体。
49、治疗由MEK级联调节的障碍或病症的方法,其包括向罹患所述障碍的哺乳动物给药治疗有效量的式I或式II的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
50、治疗过度增殖性病症的方法,其包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I或式II的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
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