WO2011121223A1

WO2011121223A1 - Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met

Info

Publication number: WO2011121223A1
Application number: PCT/FR2011/050682
Authority: WO
Inventors: Eric Bacque; Conception Nemecek; Antonio Ugolini; Sylvie Wentzler; Dominique Damour
Original assignee: Sanofi-Aventis; Barbalat, Gilles, Paul, Emile; Barbalat, Louis; Barbalat, Julie
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-29
Publication date: 2011-10-06
Also published as: TW201202242A; UY33299A

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I); avec R₁ représente alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor W représente H; alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou COR avec R représente cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyle; alcoxy, -O-hétérocycloalkyle; ou NHR₂ avec R₂ représente H, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle; tous éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de MET.

Description

DERIVES DE 6-(ALKYL- OU CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE- SULFANYL) BENZOTHIAZOLES: PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS DE MET

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-(alkyl- ou cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole.

La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6- (alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles, présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.

A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinases sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis- à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.

Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférés. La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.

Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.

Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes. MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235.

La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.

MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.

La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.

La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :

dans laquelle

R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :

un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyle et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou un radical -O-hétérocycloalkyle, éventuellement substitué comme indiqué ci- après;

- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,

NHAlk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, -COOH, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, -S02-Alk-, et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2,

tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3;

tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné;

R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2,

les radicaux alk ou alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone ;

les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle

R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyle et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; un radical alcoxy éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical

-O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci-après;

ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis par l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2, et hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2, - S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle R1 a les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; - ou le radical NHR2 , dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2, NHAlk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, -S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que déifnis ci- dessus dans laquelle :

R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :

un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle (CH3), tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons (4,5,6) et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci- après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, -COOH, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3;

les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus dans laquelle :

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou un radical -O-hétérocycloalkyle, éventuellement substitué comme indiqué ci- après;

- avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, -COOH, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2,

les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ;

lesdits produits de formule (I) étant tels que un ou plusieurs atomes d'hydrogène peut ou peuvent être respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus qui ne comportent pas d'atome de deutérium.

La présente invention a donc également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium.

Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène du radical W tel que défini ci-dessus, sont respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium .

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou alkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

un radical alcoxy éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical -O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci-après; ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis par l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2, et hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle;

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor R1 a l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci- après ;

- ou le radical NHR2 , dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle et hétérocycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2, NHAlk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :

- le terme radical alkyle (ou Alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;

- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci- dessus ;

- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.

- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle cyclohexyle et cycloheptyle;

- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétannyle ou thiétannyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut noter que ces radicaux hétérocycloalkyles peuvent comporter un pont formé à partir de deux chaînons pour former par exemple un radical oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]heptane ou encore azaspiro[3.3]heptane ou d'autres cycles azabicyclo-alcanes ou azaspiro-alcanes.

- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;

- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ; - le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino- pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;

Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :

- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N- diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,

- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substi- tués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propio- nyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ;

dans lesquels alkyle renferme de 1 à 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 à 6 atomes de carbone ;

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci- après ;

- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement susbtitués par un radical N(Alk)2 ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, -S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl- hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle

R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ;

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci- après ;

- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, cycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle :

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ;

dans lesquels alkyle renferme de 1 à 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 à 6 atomes de carbone ; W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;

tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, ces derniers étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux- mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après. Lorsque NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, ou ci-après.

Le cycle NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux

pyrrolidinyle, morpholinyle, pipéridyle et pipérazinyle,

éventuellement substitués sur un ou plusieurs atomes de carbone ou d'azote le cas échéant, par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et alkyle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.

Notamment dans les produits de formule (I), les radicaux cycloalkyle peuvent représenter un radical cyclohexyle ou cyclopropyle.

La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rb représente un atome de fluor.

La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rb représente un atome d'hydrogène.

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-dessous répondant aux formules suivantes :

- 1-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée

6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- amine

- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide

- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide - /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-ib]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide

N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide

- /V-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-f)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-f)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle

- (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle

(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle

6-[(6-cyclopropyl[1 ,2_!4]triazolo[4_!3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-/V-[2-(4,4- difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-méthyl[

1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

/V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide

- /V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- (morpholin-4-yl)acétamide

1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée

N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

- N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol - 2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2R_!6S)-2_!6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide

2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- 2-(4-cyclobutylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- 2-(4-cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 -yl}acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(3S)-3-méthylmorpholin-4-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1 -yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(pyrrolidin-1 -yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)acétamide

2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[1 -(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[1-(2_!2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide

- 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- 2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ^^triazolo^S-blpyridazin-S- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

/z 523 ; [M-H]- : m/z 521

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

[M+H]+ : m/z 545 ; [M-H]- : m/z 543

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétamide

- N2-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-N2-éthylglycinamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-[2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide

2-[4-(1-cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

- 2-{4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide

2-[4-(1-cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpipéridin-2-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1-méthylpipéridine-3-carboxamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1-méthylpipéridine-4-carboxamide

2-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxamide

- 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1-éthylpyrrolidin-3- yl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine

- 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 -(tétrahydrofuran- 2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine

ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.

Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1 , 2, 3 et 4 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 , 2, 3 et 4 ci-dessous. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 4 tel que défini ci-après. Schéma 1 : Voies de synthèse générales des composés de formule générale

(I) et (la)

Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants R1 et W ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant Z dans les composés de formule (D), représente un radical hydrogéno, cyano, sulfur tel que dans ce cas le composé (D) représente un disulfure symétrique.

Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus soit :

- Voie 1 , par introduction des chaînes W sur le thiocyanate de 2-amino- 1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) (composé commercial lorsque Rb=H et Rb=F décrit dans le brevet WO10007318) suivi de la réaction avec le composé (B) selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment comme décrit dans le brevet WO09056692 ou selon les méthodes décrites ci-après dans les schémas 2, 3 et 4.

- Voie 2, par réaction du composé (B) avec le thiocyanate de 2-amino- 1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) suivi de l'introduction des chaînes W selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment comme décrit dans le brevet WO09056692 ou selon les méthodes décrites ci-après dans les schémas 2, 3 et 4.

Dans le cas ou W est un groupement protecteur tel le carbamate de tertbutyle ou bien un groupement tel le carboxamide de cyclopropyle, les dérivés 2- amino de formule générale (la) peuvent être obtenus également par déprotection de dérivé (I), par exemple en milieu acide chlorhydrique.

(B)

Les composés (B) peuvent être soit commerciaux soit obtenus par réaction de couplage, selon les méthodes usuelles de l'homme du métier, telles que par exemple, le couplage de la 3,6-dichlorotriazolopyridazine avec un bromo zincique de formule ZnBrRI avec R1 tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites, par exemple, dans le brevet WO05009957 en présence de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 70°C.

Schéma 2 : Voies de synthèse des composés de formule générale (la), (Ib)

Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants R, R1 , R3, R4 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I).

Les benzothiazoles carboxamides de formule générale (Ib) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 décrites ci-après.

Les composés de formule générale (D1 ) et (G) peuvent être obtenus à partir du thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) ou à partir de composés de formule (la), par exemple, par réaction avec du chlorure de chloracétyle (E) dans un solvant tel le dioxane à une température voisine de 60°C.

Les composés (D2) et (D3) tels que R3 et R4 différents de H ainsi que les carboxamides de formule (Ib) peuvent être obtenus à partir de composés chloroacétyle de formule (D1 ) ou de formule (G), par exemple soit avec :

- le chlorhydrate de l'aminé (F) dans un solvant tel la 4- méthylmorpholine à une température voisine de 20°C ou en présence de diisopropyléthylamine dans un mélange 50/50 de dichlorométhane et de dioxane ou dans un solvant tel le DMSO à une température voisine de 20°C.

- l'aminé (F), elle même utilisée comme solvant ou dans un solvant tel le DMSO à une température voisine de 20°C.

Les aminés de formule (F) sont soit commerciales soit obtenues par les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, la cyclopropanation des aminés a été effectuée suivant la méthode décrite par ML. Gillaspy, B.A. Lefker et coll. TL 1995, 36, 41 , 7399 en présence de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](trinnéthyl)silane et d'acide acétique glacial suivi d'addition de cyanoborohydrure de sodium.

Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (la) et (Ib) peuvent être préparés à partir des composés de formule (D2) ou (D3) ou à partir de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle de formule (C) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C.

Les benzothiazoles carboxamides de formule générale (If) peuvent être préparés à partir de l'aminé de formule générale (la), par exemple, par réaction d'un acide de formule (O) :

- soit en présence de chlorhydrate de A/-[3-(diméthylamino)propyl]-A/'- éthylcarbodiimide, dans un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20°C.

- soit en présence, de N-éthyldiisopropylamine et de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxyde et de N,N-diméthylpyridin-4-amine catalytique dans un solvant tel le 2-méthyltétrahydrofurane à une température comprise entre 20°C et le reflux.

Les acides de formule (O) sont soit commerciaux soit obtenus par les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, la cyclopropanation des acides comportant une fonction amine a été effectuée suivant la méthode décrite par ML. Gillaspy, B.A. Lefker et coll. TL 1995, 36, 41 , 7399 en présence de [(1 -éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane et d'acide acétique glacial suivi d'addition de cyanoborohydrure de sodium.

Schéma 3 : Voies de synthèse des carbamates de formule générale (Id)

Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant R5, dans les composés de formules (Id) et (D5) étant tel que OR5 représente un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 eux-mêmes éventuellement substitués ou par un radical O- hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué dans les produits de formule générale (I).

Dans le schéma 3 ci-dessus, les carbamates benzothiazole de formule générale (Id) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 décrites ci-après.

Les carbamates de formule (D4) et (le) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) ou bien à partir de composés de formule (la), par exemple, selon la méthode décrite dans le brevet WO09056692 par réaction avec le chlorocarbonate de phényle de formule (N) dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20°C.

Les carbamates de formule générale (D5) et (Id) peuvent être obtenus par réaction du carbamate de phényle de formule (D4) ou du composé de formule (le) avec l'alcool de formule générale (H) avec R5 tel que défini ci-dessus, par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 70°C.

Plus particulièrement, les carbamates benzothiazole de formule générale (Id) peuvent être préparés, à partir du composé de formule (D5) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C

Schéma 4 : Voie de synthèse des composés amino de formule générale (le)

Dans le schéma 4 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant R6, dans les composés de formules (le), représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué dans les produits de formule générale (I).

Les composés 2-amino-benzothiazole de formule générale (le) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 décrites ci-après.

Les composés de formule (K) et (M) sont obtenus à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle de formule (C) ou à partir du composé de formule (la) selon par exemple la méthode décrite dans le brevet WO09056692, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel Γ acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et- 20°C.

(D₆)

Les composés de formule générale (D6) et (le) peuvent être obtenus, à partir de 2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yle de formule (K) ou de formule (M) et d'une aminé de formule générale (L) avec R6 tel que défini ci-dessus, par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 140°C pendant environ 5 minutes sous microondes.

Plus particulièrement, les composés 2-amino-benzothiazole de formule générale (le) peuvent être préparés à partir des composés de formule (D6) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C.

Les composés de formule (D1 ), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) sont des produits de formule générale D tels que définis au schéma 1 dans lesquels W représente les valeurs indiquées ci-dessus.

Les composés de formule (la), (Ib), (le), (Id), (le) sont des produits de formule générale (I) tels que définis au schéma 1 dans lesquels W représente les valeurs indiquées ci-dessus.

La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (C), (D1 ), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis ci-dessus dans lesquels R1 , Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées ci-dessus et rappelés ci- après :

( ) Connnne indiqué ci-dessus, parmi les produits de départs, certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement, ces mêmes produits ou d'autres produits de départ peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir d'autres produits commerciaux. II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,

- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,

Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.

On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple :

a) une réaction d'estérification de fonction acide,

b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool,

d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy,

e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,

f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés,

lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.

La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.

Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.

Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :

1 -{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée

- 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-amine

A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide :

2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- jb]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide

A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]tnazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

- N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide

- A/-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétannide

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle

- (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-A/-[2-(4,4- difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-/V-{6-[(6-méthyl[

1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide

- A/-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide

- A/-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétannide

- 1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée

- N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétannide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétannide

A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide

A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide

2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

2-(4-cyclobutylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide

2-(4-cyclopropyl-3,5-dinnéthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1 -yl]acétannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]acétamide N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(1 -méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 - yl}acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(3S)-3-méthylnnorpholin-4-yl]acétannide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1 -yl]acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1 -yl)acétannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]acétannide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(pyrrolidin-1 -yl)acétamide

A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)acétamide

A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzoth iazol-2-yl}-2-(3-f I uoropyrrol id in- 1 -yl )acétam ide

2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide 2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[1 -(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéndin-4-yl]acétamide

2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide

- 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétannide

2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

/z 523 ; [M-H]- : m/z 521

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétannide

[M+H]+ : m/z 545 ; [M-H]- : m/z 543

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

N2-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N2-éthylglycinamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-N2-éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-N2-[2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide

2-[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide 2-{4-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéndin-4-yl]pipérazin-1 -yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]acétannide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide

2-[4-(1 -cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-4-yl)acétannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-2-yl)acétannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpyrrolidin-3-yl)acétannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-4-méthylnnorpholine-2-carboxannide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-3-carboxannide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-4-carboxannide

- 2-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxannide 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1 - éthy I py rrol id i n-3-yl )- 1 ,3-benzothiazol-2-amine

6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 - (tétrahydrofuran-2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine

ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.

L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.

Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.

La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire, infection bactérienne, en particulier par Listeria monocytogenes et cancers.

La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.

Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques

Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.

Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.

De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.

Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (C), (D1 ), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis dans les schémas de synthèse ci-dessus et rappelés ci-après :

(K) dans lesquels R1 , Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées ci- dessus pour les produits de formule (I).

Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale

Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator™ 2.0, 400W max, 2450 MHz.

Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d₆ (DMSO-d₆) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K.

Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B, soit par la méthode C :

Conditions analytiques utilisées en LCMS

Méthode A

Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD

Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-)

Conditions chromatographiques :

• Colonne : ACQUITY BEH C18 - 1 ,7 μπι - 2,1 x 50 mm

· Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique)

• Température de colonne : 50 °C

• Débit : 1 ml/min

• Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ; 1 ,85 min : 100 % de B ; 1 ,95: 5 % de B

Méthode B

Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters ZQ

Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-)

Conditions chromatographiques :

· Colonne : XBridge C18- 2,5 Mm - 3 x 50 mm

• Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 70 °C

• Débit : 0,9 ml/min

• Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B

Méthode C

Les spectres ont été obtenus soit sur:

un appareil Waters UPLC-SQD

Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-)

Conditions chromatographiques :

• Colonne : ACQUITY UPLC BEH C18 - 1 ,7 pm - 2,1 x 30 mm

• Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique)

• Température de colonne : 45 °C

• Débit : 0,6 ml/min

· Gradient (2 min) :

Temps (mn) %A %B

0 95 5

1 50 50

1.30 0 100

1.45 0 100

1.75 95 5

2 95 5

Soit un appareil Waters UPLC-XEVO/QTof

Ionisation : électrospray en mode positif (ES+)

Conditions chromatographiques :

■Colonne : ACQUITY UPLC BEH C8 - 1 ,7 pm - 2,1 x 100 mm

■Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique)^■Température de colonne : 55 °C

■Débit : 0,55 ml/min

-Gradient (1 1 min) : de 5 à 97% de B en 8,3 min ; 8,6 min : 100% de B ; 9 min : 5% de B EXEMPLE 1 : 1 -{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée

a) La 1-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée de la manière suivante :

Dans un tricol de 10cm³, 0,217g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée et 0,125g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- fc>]pyridazine sont dissous dans 3,5 cm³ de n-butanol. La solution obtenue est dégazée environ 15 minutes sous barbotage d'argon. Une solution de 0,157g de phosphate de potassium dans 1 ,1 cm³ d'eau est ajoutée et le mélange est porté au reflux sous argon pendant environ 20 heures.

Après retour à une température voisine de 20°C, l'insoluble formé est filtré. Les eaux-mères sont diluées par 50cm³ d'acétate d'éthyle, lavées par 50cm³ d'eau. La phase aqueuse est réextraite par 2 fois 50cm³ d'acétate d'éthyle . Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,061 g de 1-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 244-246°C (Banc-Kôfler)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,88 à 0,98 (m, 2 H) ; 1 ,06 à 1 ,13 (m, 2 H) ; 2,17 à 2,26 (m, 1 H) ; 2,37 à 2,46 (m, 6 H) ; 3,25 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 6,77 (m large, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=1 ,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,05 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,89 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;

[M+H]+ : m/z 497 ; [M-H]- : m/z 495 b) La 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparée de la manière suivante :

A une solution de 0,7g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm³ de tétrahydrofurane sous barbottage d'argon, on ajoute 1 1 ,1 1 cm³ d'une solution 0,5M de bromo(cyclopropyl)zinc dans le tétrahydrofurane . Après environ 15 minutes, 0,095g de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium sont ajoutés et le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Après concentration du mélange réactionnel et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,345g d'une meringue. Celle-ci est dissoute dans 5cm³ de diméthoxyéthane, 1 cm³ de soude 1 N est ajouté et la solution est portée à une température voisine de 90°C pendant environ 30 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, la solution est versée sur 100cm³ d'eau et extraite par 3 fois 50cm³ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,299g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- fc>]pyridazine sous forme d'un solide jaune clair dont les caractéristiques sont les suivantes :

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,01 à 1 ,22 (m, 4 H) ; 2,17 à 2,36 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,57 ;

[M+H]+ : m/z 195

La 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée est préparée comme décrit dans le brevet WO 2009056692.

EXEMPLE 2 : 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2 -aminé

La 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- aminé peut être préparée de la manière suivante :

Une suspension de 0,451 g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,424g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 53cm³ d'éthanol, de 0,012g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm³ d'eau est dégazé à l'argon pendant environ 1 heure. Le mélange est additionné de 1 ,22g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol et porté au reflux pendant environ 20 heures.

Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 100cm³ dune solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 100cm³ de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100cm³ d'eau et 100cm³ d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,134g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 218-225°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,97 (m, 2 H) ; 1 ,1 1 (m, 2 H) ; 2,23 (m, 1 H) ; 7,25 à 7,30 (m, 2 H) ; 7,35 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (s large, 2 H) ; 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,7 Hz, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ;

[M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339

EXEMPLE 3: N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide

a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 0,238g de N,N'-(disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2- diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acétamide] et de 0,150g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm³ d'éthanol, sous barbotage d'argon, est ajoutée une solution de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm³ d'eau. Le mélange est dégazé pendant environ 30 minutes sous argon, additionné de 0,432g de 1 ,4-d ith io- D L-th réïtol et porté au reflux pendant environ 20 heures.

Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 50cm³ d'eau, le pH est ajusté à environ 9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm³ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 50cm³ d'eau et 50cm³ d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (96/4 en volumes)], on obtient 0,142g de /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 255°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,88 à 0,96 (m, 2 H) ; 1 ,02 à 1 ,12 (m, 2 H) ; 2,18 à 2,27 (m, 1 H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 3,56 à 3,63 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,18 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ;

[M+H]+ : m/z 468 ; [M+2H]2+ : m/z 234,5 (pic de base)

[M-H]- : m/z 466 b) Le /V,/V-(disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4- yl)acétamide] peut être préparé de la manière suivante :

Une suspension de 1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yle dans 10cm³ de morpholine est agitée à une température voisine de 20°C pendant environ 20 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,634g de Λ/,/V- (disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acétamide] sous forme d'une meringue beige clair dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,19 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 2,54 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,55 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,74 (s, 4 H) ; 7,57 (dd, J=1 ,7 et 8,6 Hz, 2 H) ; 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 8,19 (d, J=1 ,7 Hz, 2 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ;

[M+H]+ : m/z 617 ; [M+2H]2+ : m/z 309 (pic de base)

[M-H]- : m/z 615 c) Le thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 2g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 25cm³ de dioxane ,est portée à une température voisine de 60°C. A la solution obtenue, une solution de 1 cm³ de chlorure de chloracétyle dilué dans 5cm³ de dioxane est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 4,5 heures aux environ de 60°C puis additionné de 0,1 cm³ de chlorure de chloracétyle et agité 4 heures supplémentaires à la même température. Après retour au voisinage de 20°C, le précipité formé est essoré, lavé une fois par 20cm³ de dioxane puis trois fois par 10cm³ d'éther éthylique et séché à l'air.

On obtient 2,77g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 196-198°C (Banc-Kôfler)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ;

[M+H]+ : m/z 284 ; [M-H]- : m/z 282

EXEMPLE 4: 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

a) Le 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être obtenu de la manière suivante :

Une suspension de 0,288g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1 - yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,150g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm³ d'éthanol et de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm³ d'eau est dégazée à l'argon pendant 30 minutes puis est additionnée de 0,432g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. La suspension est portée à reflux environ 18 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 50cm³ d'eau et le pH est ajusté à environ de 9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm³ de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,078g de 2-(4- cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 205-210°C (Banc-Kôfler)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,22 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 0,87 à 0,95 (m, 2 H) ; 1 ,03 à 1 ,13 (m, 2 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,46 à 2,59 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,31 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,00 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode B

Temps de rétention Tr (min) = 2,92 ;

[M+H]+ : m/z 507 ; [M+2H]2+ : m/z 254 (pic de base)

[M-H]- : m/z 505 b) Le thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol- 6-yle peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 0,1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle dans 2cm³ de 4-méthylmorpholine sont additionnés 0,084g de 1 - cyclopropylpipérazine dichlorhydrate et la suspension est agitée pendant 18 heures. Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,081 g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,14 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,24 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,44 (m, 2 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 2,48 à 2,62 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,23 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;

[M+H]+ : m/z 374 ; [M-H]- : m/z 372

EXEMPLE 5: N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,246g de thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1 - yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,137g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm³ d'eau et de 0,432g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,076g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4- fluoropipéridin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 207-227°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,95 (m, 2 H) ; 1 ,03 à 1 ,12 (m, 2

H) ; 1 ,40 à 1 ,61 (m, 2 H) ; 1 ,66 à 1 ,90 (m, 2 H) ; 2,16 à 2,26 (m, 1 H) ; 2,42 à 2,63 (m partiellement masqué, 3 H) ; 2,79 à 2,95 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 2 H) ; 4,55 à 4,79 (m, 1

H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ;

8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,1 1 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ;

[M+H]+ : m/z 484 ; [M+2H]2+ : m/z 242,5 (pic de base)

[M-H]- : m/z 482 b) Le thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1-yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 0,3g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle dans 5cm³ de N-éthyldiisopropylamine sont ajoutés 0,163g de 4- fluoropipéridine chlorhydrate. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 18 heures. Le mélange réactionnel est additionné de 5cm³ de dichlorométhane et 5cm³ de dioxane et l'agitation est poursuivie pendant 2 jours. Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,246g de thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6- yle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,78 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,42 à 1 ,63 (m, 2 H) ; 1 ,67 à 1 ,90 (m, 2 H) ; 2,43 à2,65 (m partiellement masqué, 3 H) ; 2,83 à 2,95 (m, 1 H) ; 3,44 (m, 2 H) ; 4,57 à 4,79 (m, 1 H) ; 7,70 (dd,J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,27 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,54 ;

[M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 303733v

EXEMPLE 6: N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide

a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,3g de thiocyanate de 2-({[4-(morpholin- 4-yl)pipéridin-1 -yl]acétyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,140g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 9cm³ d'éthanol et de 0,006g de dihydrogénophosphate de potassium dans 4cm³ d'eau et de 0,403g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,081 g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 142-144°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,93 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,37 à

1 ,51 (m, 2 H) ; 1 ,73 (m, 2 H) ; 2,04 à 2,26 (m, 4 H) ; 2,45 (m, 4 H) ; 2,91 (m, 2 H) ; 3,29 (s masqué, 2 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J=1 ,8 et 8,6

Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (s large, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;

10,25 à 13,58 (m très étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode 30561 1v

Temps de rétention Tr (min) = 0,56;

[M+H]+ : m/z 551 ; [M-H]- : m/z 549 b) Le thiocyanate de 2-({[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1 -yl]acétyl}amino)-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,902g de 4-(pipéridin-4-yl)morpholine de 10cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 20cm³ de dichlorométhane et 20cm³ de dioxane est agitée à une température voisine de 20°C pendant 2 jours. Après concentration à sec du mélange réactionnel, le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,887g de thiocyanate de 2-({[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,33 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,46 (m, 2 H) ; 1 ,74 (m, 2 H) ; 2,1 1 (tt, J=3,5 et 1 1 ,1 Hz, 1 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,44 (m, 4 H) ; 2,92 (m, 2 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,12 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,45 ;

[M+H]+ : m/z 418 ; [M-H]- : m/z 416

EXEMPLE 7: N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,2g thiocyanate de 2-({[4-(2- éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,096g de 3- chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 9cm³ d'éthanol et de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 4cm³ d'eau et de 0,274g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol. . Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,085g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2- éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 136°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,06 à 1 ,12 (m, 5 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,43 à 2,57 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,37 à 3,48 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,1 1 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode B

Temps de rétention Tr (min) = 2,94 ;

[M+H]+ : m/z 539 ; [M+2H]2+ : m/z 270 (pic de base)

[M-H]- : m/z 537 b) Le thiocyanate de 2-({[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétyl}amino)-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 6-b mais à partir de 1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,918g de 1-(2- éthoxyéthyl)pipérazine de 10cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 20cm³ de dichlorométhane et 20cm³ de dioxane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,448g de thiocyanate de 2-({[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6- yle sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,08 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,37 à 2,58 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,37 à 3,51 (m, 4 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,21 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;

[M+H]+ : m/z 406 ; [M-H]- : m/z 404

EXEMPLE 8: N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide a) Le /V-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,298g de thiocyanate de 2-{[(4- cyclopropylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, 0,2g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,5cm³ d'eau et de 0,447g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol dans 10cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,122g de Λ/-(6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)- yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 140-144°C (Kofler)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,26 (m, 2 H) ; 0,34 à 0,43 (m, 2 H) ; 0,71 à 0,88 (m, 2 H) ; 0,95 à 1 ,12 (m, 3 H) ; 1 ,38 à 1 ,52 (m, 5 H) ; 1 ,56 à 1 ,65 (m, 2 H) ; 2,45 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,65 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,25 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=1 ,5 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,1 1 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ;

[M+H]+ : m/z 563 ; [M-H]- : m/z 561 b) Le 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé comme dans l'exemple 1-b mais à partir de 1 ,5g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- fc>]pyridazine, 23,8cm³ d'une solution 0,5M dans le tétrahydrofurane de bromo(cyclohexylméthyl)zinc, de 0,203g de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium dans 30cm³ de tétrahydrofurane. On obtient ainsi 0,686g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazine sous forme d'huile dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,48 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,98 ;

[M+H]+ : m/z 251

EXEMPLE 9: N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide

Le /V-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-a mais à partir de 0,238g de N,N'-(disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2- diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acétamide], de 0,193g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, d'une solution de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm³ d'eau, et de 0,432g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol dans 10cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,051 g de Λ/-(6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)- 2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 200-202°C (Banc-Kôfler)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,72 à 0,87 (m, 2 H) ; 0,96 à 1 ,12 (m, 3 H) ; 1 ,39 à 1 ,53 (m, 5 H) ; 1 ,59 (m, 1 H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,65 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,54 à 3,64 (m, 4 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,18 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode B

Temps de rétention Tr (min) = 3,63 ;

[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 10: {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,097g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm³ d'eau et de 0,280g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 6cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,149g de {6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 175-192°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,86 à 0,96 (m, 2 H) ; 1 ,05 à 1 ,12 (m, 2 H) ; 1 ,77 à1 ,88 (m, 1 H) ; 2,16 à 2,36 (m, 3 H) ; 2,29 (s, 3 H) ; 2,62 à 2,80 (m, 3 H) ; 5,17 à 5,29 (m, 1 H) ; 7,29 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,1 1 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,01 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;

[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 b) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3- yle peut être préparé de la manière suivante :

Une solution de 2g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 20cm³ de tétrahydrofurane et 1 ,24g de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-ol est portée au reflux pendant environ 1 heure. Après retour à une température voisine de 20°C, concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 1 g de (6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,39 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,72 à 1 ,90 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,37 (m, 2 H) ; 2,26 (s,3 H) ; 2,58 à 2,78 (m, 3 H) ; 5,20 (m, 1 H) ; 7,63 (dd, J=1 ,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,31 (s large, 1 H) ; 12,34 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,54

[M+H]+ : m/z 335 ; [M-H]- : m/z 333

Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle est préparé comme décrit dans le brevet WO 2009056692.

EXEMPLE 11 : {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle peut être obtenu comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,097g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm³ d'eau et de 0,280g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 6cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,070g de {6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 155-159,8°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,96 (m, 2 H) ; 1 ,05 à 1 ,12 (m, 2 H) ; 1 ,72 à1 ,88 (m, 1 H) ; 2,16 à 2,30 (m, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,56 à 2,76 (m, 3 H) ; 5,15 à 5,23 (m, 1 H) ; 7,29 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,13 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ;

[M+H]+ : m/z 468 ; pic de base : m/z 367

[M-H]- : m/z 466 b) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3- yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 2g de (6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 20cm³ de tétrahydrofurane et 1 ,24g de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 1 ,2g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,40 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,76 à 1 ,89 (m, 1 H) ; 2,19 à 2,34 (m, 2 H) ; 2,27 (s,3 H) ; 2,61 à 2,81 (m, 3 H) ; 5,12 à 5,30 (m, 1 H) ; 7,66 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H) Spectre de masse méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ;

[M+H]+ : m/z 335 ; [M-H]- : m/z 333 EXEMPLE 12: {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle

a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,418g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1 - méthylpipéridin-4-yle, de 0,195g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine, de 0,006g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm³ d'eau et de 0,518g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 12cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,077g de {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 51 ,5-51 ,6°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,87 à 0,97 (m, 2 H) ; 1 ,04 à 1 ,14 (m, 2 H) ; 1 ,54 à 1 ,71 (m, 2 H) ; 1 ,82 à 1 ,95 (m, 2 H) ; 2,08 à 2,15 (m, 2 H) ;

2,17 (s, 3 H) ; 2,20 à 2,27 (m, 1 H) ; 2,62 (m, 2H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz,

1 H) ; 7,42 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,57 (m large, 1 H) ; 8,06 (s large, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8

Hz, 1 H) ; 12,07 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode B

Temps de rétention Tr (min) = 2,92 ;

[M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 b) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 0,5g de (6-thiocyanato- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 5cm³ de tétrahydrofurane et 0,351 g de 1-méthylpipéridin-4-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,422g de (6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,24 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,60 à 1 ,74 (m, 2 H) ; 1 ,94 (m, 2 H) ; 2,17 (m, 2 H) ;2,19 (s, 3 H) ; 2,60 à 2,72 (m, 2 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 7,65 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,1 1 (m étalé, 1 H) Spectre de masse méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;

[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347

EXEMPLE 13: {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,250g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle, de 0,128g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm³ d'eau et de 0,370g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,037g de {6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 146-156°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,97 (m, 2 H) ; 1 ,06 à 1 ,12 (m, 2 H) ; 1 ,57 à 1 ,69 (m, 2 H) ; 1 ,87 à 1 ,97 (m, 2 H) ; 2,18 à 2,24 (m, 1 H) ; 2,25 à 2,34 (m, 2 H) ; 2,63 (td, J=4,9 et 28,6 Hz, 2 H) ; 2,72 à 2,83 (m, 2 H) ; 4,52 (td, J=4,9 et 47,7 Hz, 2 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,60 (m large, 1 H) ; 8,07 (s large, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,10 (m étalé,

1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;

[M+H]+ : m/z 514 ; [M-H]- : m/z 512 b) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4- yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 0,5g de (6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 10cm³ de tétrahydrofurane et 0,449g de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,198g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,44 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,59 à 1 ,72 (m, 2 H) ; 1 ,93 (m, 2 H) ;

2,24 à 2,38 (m,2 H) ; 2,63 (td, J=4,9 et 28.6 Hz, 2 H) ; 2,72 à 2,85 (m, 2 H) ; 4,53 (td, j=4_!9 et 47,9 Hz, 2 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 7,66 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,22 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;

[M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379

EXEMPLE 14: (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

Le (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,125g de 3-chloro- 6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm³ d'eau et de 0,280g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol dans 6cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,024g de (6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 101 -175°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,78 à 0,92 (m, 2 H) ; 0,99 à 1 ,13 (m, 3 H) ; 1 ,43 à1 ,58 (m, 5 H) ; 1 ,63 (m, 1 H) ; 1 ,79 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,29 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,58 à 2,73 (m, 5 H) ;5,17 (m, 1 H) ; 7,33 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,42 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,58 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ;8,04 (s large, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,03 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ;

[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 15: (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

Le (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,125g de 3-chloro- 6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm³ d'eau et de 0,280g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol dans 6cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,097g de (6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 180-187°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,76 à 0,91 (m, 2 H) ; 0,99 à 1 ,14 (m, 3 H) ; 1 ,39 à1 ,55 (m, 5 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 1 ,79 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,31 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,56 à 2,77 (m, 5 H) ;5,19 (m, 1 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,06 (d,J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode B

Temps de rétention Tr (min) = 3,41 ;

[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522

EXEMPLE 16: 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N- [2-(4,4-difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine

a) Le 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-/V-[2-(4,4- difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,297g de thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin-1 - yl)éthyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,136g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm³ d'eau et de 0,392g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm³ d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,165g de 6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-/V-[2-(4,4-difluoropipéridin-1 - yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 55°C (Kofler)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 à 0,99 (m, 2 H) ; 1 ,06 à 1 ,14 (m, 2 H) ; 1 ,86 à 2,03 (m, 4 H) ; 2,16 à 2,30 (m, 1 H) ; 2,53 à 2,63 (m, 6 H) ; 3,48 (q, J=6,2 Hz, 2 H) ; 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,30 à 7,38 (m, 2 H) ; 7,87 (d, J=1 ,2 Hz, 1 H) ; 8,1 1 (t large, J=6,2 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;

[M+H]+ : m/z 488 ; [M-H]- : m/z 486 b) Le thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)éthyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6- yle peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,5g de thiocyanate de 2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 5 cm³ de tétrahydrofurane, sont ajoutés 0,363g de 2-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)éthanamine. Le mélange est porté à une température voisine de 140°C pendant environ 5 minutes sous microondes. Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,297g de thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin-1 - yl)éthyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,40 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,88 à 2,01 (m, 4 H) ; 2,57 (m, 4 H) ; 2,61 (t, J=6,3Hz, 2 H) ; 3,51 (m, 2 H) ; 7,45 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (t large, J=5,5 Hz, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ;

[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353

Le thiocyanate de 2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yle est préparée comme décrit dans le brevet WO 2009056692.

EXEMPLE 17 : 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

Le 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,1 10g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin- 1-yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,050g de 3-chloro-6- méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazine dans 5cm³ d'éthanol et de 0,002g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,2cm³ d'eau et de 0,165g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,072g de 2-(4- cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 156-166°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,27 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 1 ,59 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,59 (m partiellement masqué, 1 1 H) ; 3,22 (s, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,50 (m très étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ;

[M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479

Le 3-chloro-6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazine est commercial.

EXEMPLE 18 : N-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide

Le /V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,500g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol- 6-yle de 0,306g de 3-chloro-6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 22cm³ d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 5,6cm³ d'eau et de 1 ,008g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. On obtient 0,144g de Λ/-{6-[(6- méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 260°C (Kofler)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,93 (m, 4 H) ; 1 ,96 (m, 1 H) ; 2,55 (s, 3 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,49 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,61 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode B

Temps de rétention Tr (min) = 3,44 ;

[M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 382 Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle est préparé comme décrit dans le brevet WO 2009056692.

EXEMPLE 19 : N-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide

Le /V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-a mais à partir de de 0,180g de N,N'-(disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2- (morpholin-4-yl)acétamide] et de 0,098g de 3-chloro-6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- bjpyridazine dans 8cm³ d'éthanol, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,8cm³ d'eau et de 0,327g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,104g de A/-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 242-243°C (Banc-Kôfler)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 2,53 (m, 4 H) ; 2,55 (s, 3 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=1 ,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ;

[M+H]+ : m/z 442 ; [M-H]- : m/z 440 EXEMPLE 20: 1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée

Le 1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé comme dans l'exemple 1 -a mais à partir de 0,217g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée et 0,160g de 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine dans 3 cm³ de n-butanol et de 0,157g de phosphate de potassium dans 1 ,1 cm³ d'eau. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,074g de 1-(6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)- 3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 212-214°C (Banc-Kôfler)

RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,75 à 0,90 (m, 2 H) ; 1 ,01 à 1 ,13 (m, 3 H) ; 1 ,41 à 1 ,57 (m, 5 H) ; 1 ,63 (m, 1 H) ; 2,37 à 2,44 (m, 6 H) ; 2,67 (m, 2 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 6,76 (m large, 1 H) ; 7,33 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,53 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 10,87 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ;

[M+H]+ : m/z 553 ; pic de base : m/z 397

[M-H]- : m/z 551

EXEMPLE 21 : N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2 -yljcyclopropanecarboxamide

Le N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,146g de thiocyanate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,1 10g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazine dans 6cm³ d'éthanol et de 0,0025g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,4cm³ d'eau et de 0,245g de 1 ,4- dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,077g de N-(6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 254-258°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,82 (m, 2 H) ; 0,94 (m, 4 H) ; 0,99 à 1 ,1 1 (m, 3 H) ; 1 ,39 à 1 ,55 (m, 5 H) ; 1 ,60 (m, 1 H) ; 1 ,98 (m, 1 H) ; 2,66 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,67 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 1 ,08 ;

[M+H]+ : m/z 465 ; [M-H]- : m/z 463 EXEMPLE 22: N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide

Le N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,50g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yle de 0,353g de 3-chloro-6-(cyclopropylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 16cm³ d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,3cm³ d'eau et de 1 ,01 g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,1 7g de N-(6-{[6-(cyclopropylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 307-320°C (Buchï)

RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,86 à 0,98 (m, 6 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ;

1 ,99 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 1

H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,12 (d,J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,68

(s large, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ;

[M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 407

EXEMPLE 23 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide

a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(²H₈)morpholin-4-yl]acétamide peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 0,150g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide dans 5cm³ de dichlorométhane sont ajoutés 0,0625cm³ de N-éthyldiisopropylamine et 0,038g de (2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)morpholine. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 1 h. Après ajout de 0,055g de (2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)morpholine et agitation pendant environ 18 heures, le mélange est additionné de 0,100g de (2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)morpholine, de 0,125cm³ de N-éthyldiisopropylamine et dilué par 5 cm³ de diméthylsulfoxide.

La solution obtenue est agitée une heure puis versée sur 100cm³ d'eau, extraite par trois fois 100cm³ de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 50cm³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,098g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- [(²H₈)morpholin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 247-247 ,5°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,16 (s large, 1 H)

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;

[M+H]+ : m/z 476 ; [M-H]- : m/z 474 b) Le 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-c mais à partir de 0,375g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-amine, de 0,1 14cm³ de chlorure de chloracétyle dans 15cm³ de dioxane. On obtient 0,471 g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,38 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

Spectre de masse : méthode C

Temps de rétention Tr (min) = 1 ,17 ;

[M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 c) La 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-amine peut être préparée comme indiqué pour l'exemple 2 ou de la manière suivante : Une suspension de 0,585g de N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide dans 25cm³ d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique est portée à une température voisine de 70°C pendant environ 6 heures puis est additionnée de 2cm³ d'une solution aqueuse 12N d'acide chlorhydrique et agitée pendant environ 8 heures à la même température. Après refroidissement à une température voisine de 5°C, le pH est ajusté vers 9-10 par addition de soude à 30%. Le solide est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché à l'air. On obtient 0,375g de 6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,07 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

Spectre de masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;

[M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339

EXEMPLE 24 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide

a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,150g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide dans 5cm³ de diméthylsulfoxide sont ajoutés 0,223cm³ de morpholine. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 1 h puis versée sur 100cm³ d'eau, extraite par trois fois 100cm³ de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 100cm³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,217g de Λ/- {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 254°C (Kofler)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 (m, 2 H) ; 1 ,07 (m, 2 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,53 (m, 4 H) ; 3,35 (s, 2 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,16 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,33 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,67 ;

[M+H]+ : m/z 486 ; [M-H]- : m/z 484 b) Le 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-c mais à partir de 0,320g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,093cm³ de chlorure de chloracétyle dans 5cm³ de dioxane. On obtient 0,372g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-,3-benzothiazol-2- yl}acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,29 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ;

[M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 c) Le 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-amine est préparé comme dans l'exemple 23-c mais à partir de 0,4g de N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide dans 16cm³ d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique. On obtient 0,33g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,15[éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

Spectre de masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ;

[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357 d) Le N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,50g de thiocyanate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,365g de 3-chloro-6- (cyclopropylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 15cm³ d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2cm³ d'eau et de 0,954g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. On obtient 0,400g de N-(6-{[6- (cyclopropylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,26 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

Spectre de masse : méthode C

Temps de rétention Tr (min) = 1 ,24 ;

[M+H]+ : m/z 427 ; [M-H]- : m/z 425

Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme décrit dans le brevet WO09056692. EXEMPLE 25 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide

Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,2g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide et de 0,120g de 1 -éthylpipérazine dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,138g de Λ/-{6- [(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- (4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 186°C (Kofler)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1 ,09 (m, 2H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,27 à 2,58 (m partiellement masqué, 10H) ; 2,30 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz,1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz,1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H)

Spectre de masse : méthode A:

Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ;

[M+H]+ : m/z 495 ; [M-H]- : m/z 493 EXEMPLE 26 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2 ?,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide

Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-;b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[(2/?,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide et de 0,182g de (2/?,6S)-2,6-diméthylmorpholine dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,083g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- [(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 218-221 °C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,04 (d, J=6,4 Hz, 6 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,89 (t,J=1 1 ,9 Hz, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,77 (d large, J=1 1 ,9 Hz, 2 H) ; 3,35 à 3,45 (m masqué, 2 H) ; 3,62 (m, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,06 (m très étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,67 ;

[M+H]+ : m/z 496 ; [M-H]- : m/z 494

EXEMPLE 27 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide et de 0,227g de 1 ,4-dioxa- 8-azaspiro[4.5]décane dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,1 12g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 216-216,5°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,65 (m, 4 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,60 (m, 4 H) ; 3,35 (s, 2 H) ; 3,86 (s, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,08 (m très étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ;

[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 28 : 2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

Le 2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide et de 0,222g de 1 -(cyclopropylméthyl)pipérazine dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,069g de 2-[4- (cyclopropylméthyl)pipérazin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 217°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,05 (m, 2 H) ; 0,44 (m, 2 H) ; 0,80 (m, 1 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 2,17 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ;

2,41 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;

7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ;

8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,09 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ;

[M+H]+ : m/z 521 ; [M+2H]2+ : m/z 261 (pic de base)

[M-H]- : m/z 519 EXEMPLE 29 : 2-(4-cyclobutylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

Le 2-(4-cyclobutylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,200g de dichlorhydrate de 1 -cyclobutylpipérazine et de 0,442cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,089g de 2-(4- cyclobutylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 102,4°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ;

1 ,60 (m, 2 H) ; 1 ,74 (m, 2 H) ; 1 ,89 à 1 ,98 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,27 (m, 4 H) ;

2,54 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,69 (m, 1 H) ; 3,23 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,7 Hz,

1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1

H) ; 8,28 (d, J=9,7 Hz, 1 H) ; 12,04 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ;

[M+H]+ : m/z 521 ; [M+2H]2+ : m/z 261

[M-H]- : m/z 519 EXEMPLE 30 : 2-(4-cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

Le 2-(4-cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2- chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,213g de dichlorhydrate de 1-cyclopropyl-2,6- diméthylpipérazine et de 0,442cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,047g de 2-(4- cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 173-196°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,38 (m, 2 H) ; 0,52 (m, 2 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,10 (d, J=6,5 Hz, 6 H) ; 1 ,38 (m, 1 H) ; 2,03 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 2 H) ; 2,69 (m, 2 H) ; 3,22 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ;

12,01 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,65 ;

[M+H]+ : m/z 535 ; [M-H]- : m/z 533

EXEMPLE 31 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,127g de chlorhydrate de (1 S,4S)-2-oxa-5- azabicyclo[2.2.1 ]heptane et de 0,295cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,043g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- [(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 217-218°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,60 (d large, J=9,5 Hz, 1 H); 1 ,82 (d large, J=9,5 Hz, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,54 (d, J=10,1 Hz, 1 H) ; 2,94 (dd, J=1 ,8 et 10,1 Hz, 1 H) ; 3,53 (m, 3 H) ; 3,58 (s large, 1 H) ; 3,86 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 4,35 (s large, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,08 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ;

[M+H]+ : m/z 480 ; [M-H]- : m/z 478

EXEMPLE 32 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,187g de chlorhydrate de 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]octane et de 0,362cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,105g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(8- oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 193-195°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,72 (m, 2 H) ; 1 ,92 (m, 2 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,45 (d large, J=10,5 Hz, 2 H) ; 2,59 (d large, J=10,5 Hz, 2 H) ; 3,27 (s, 2 H) ; 4,21 (m, 2 H) ; 7,31 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,12 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ;

[M+H]+ : m/z 494 ; pic de base : m/z 341

[M-H]- : m/z 492 EXEMPLE 33 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,2g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide et de 0,146cm³ de

1- éthylpipérazine dans 3cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,1 18g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 226°C (Kofler)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,90 (m, 2 H) ; 0,98 (t, J=7,2 Hz,

3 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,30 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,39 (m large, 4 H) ; 2,54 (m large, 4 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ;

7,68 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,16 (d, J=7,1 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,27 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;

[M+H]+ : m/z 513 ; [M+2H]2+ : m/z 257

[M-H]- : m/z 51 1

EXEMPLE 34 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-

2- yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,168g de chlorhydrate de 4-(propan-2-yloxy)pipéridine et de 0,307cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,147g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (propan-2-yloxy)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 148-149°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,05 (d, J=6,4 Hz, 6 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,42 (m, 2 H) ; 1 ,78 (m, 2 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,31 (m, 2 H) ; 2,73 (m, 2 H) ; 3,31 (s, 2 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,67 (m, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,14 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,68 ;

[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522

EXEMPLE 35 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,185g de 1 -éthyl-4-(pipéridin-4-yl)pipérazine et de 0,123cm³ de N- éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,089g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 160-165°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,47 (m, 2 H) ; 1 ,71 (m, 2 H) ; 2,07 à 2,55 (m partiellement masqué, 14 H) ; 2,90 (m, 2 H) ; 3,31 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,01 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ;

[M+H]+ : m/z 578 ; [M+2H]2+ : m/z 289,5

[M-H]- : m/z 576 EXEMPLE 36 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,104g de 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptane oxalate (2:1 ) et de 0,310cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,031 g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(2- oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 178-188°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 3,30 à 3,40 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,46 (s, 4 H) ; 4,61 (s, 4

H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H)

; 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,15 (m étalé, 1 H)

Masse : méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ;

[M+H]+ : m/z 480 ; [M-H]- : m/z 478

Le 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane oxalate (2:1 ) est préparé comme décrit dans Angewandte Chemical Int. Ed. 2008, 47, 4512-4515. EXEMPLE 37 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(1 -méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,185g de 1-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazine et de 0,123cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], on obtient 0,179g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 - yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 202-247,6°C (Buchï) Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,39 (m, 2 H) ; 1 ,69 (m, 2 H) ; 1 ,81 (m, 2 H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,12 (s, 3 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,55 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,76 (m, 2 H) ; 3,35 à 3,45 (s masqué, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 1 ,94 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,50 ;

[M+H]+ : m/z 564 ; pic de base : m/z 467

[M-H]- : m/z 562

EXEMPLE 38 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 - yl}acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)carbonyl]pipéridin-1-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,266g de dichlorhydrate de (4-méthylpipérazin-1-yl)(pipéridin-4- yl)méthanone et de 0,442cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,081 g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-{4- [(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 -yl}acétamide sous forme d'un solide sable dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 251 °C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,52 à 1 ,73 (m, 4 H) ; 2,19 (s large, 3 H) ; 2,20 à 2,36 (m, 7 H) ; 2,55 (m, 1 H) ; 2,88 (m, 2 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 3,47 (m large, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H)Masse :

Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ;

[M+H]+ : m/z 592 ; [M+2H]2+ : m/z 296,5 (pic de base) [M-H]- : m/z 590

EXEMPLE 39 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(3S)-3-méthylmorpholin-4-yl]acétamide

2- yl}-2-[(3S)-3-méthylmorpholin-4-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,095g de (3S)-3- méthylmorpholine et de 0,123cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,170g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(3S)-

3- méthylmorpholin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 143°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,87 à 0,95 (m, 5 H) ; 1 ,08 (m, 2

H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,53 à 2,64 (m, 2 H) ; 2,74 (td, J=2,7 et 1 1 ,5 Hz, 1 H) ; 3,13 (dd,

J=9,0 et 1 1 ,0 Hz, 1 H) ; 3,34 (d, =16,4 Hz, 1 H) ; 3,55 (dt, J=2,7 et 1 1 ,5 Hz, 1 H) ;

3,58 (d, =16,4 Hz, 1 H) ; 3,62 (dd, J=2,7 et 1 1 ,0 Hz, 1 H) ; 3,69 (td, J=2,7 et 1 1 ,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,49 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1

H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;

[M+H]+ : m/z 482 ; pic de base : m/z 341

[M-H]- : m/z 480

EXEMPLE 40 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,241 g de dichlorhydrate de 4-(pipéridin-4-ylméthyl)morpholine et de 0,442cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,198g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin- 1 -yl]acétamide sous forme d'un solide rose très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 189-191 °C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,90 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,15 (m, 2 H) ; 1 ,49 (m, 1 H) ; 1 ,65 (m, 2 H) ; 2,08 à 2,26 (m, 5 H) ; 2,30 (m, 4 H) ; 2,86 (m, 2 H) ; 3,20 à 3,40 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,55 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 1 1 ,88 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ;

[M+H]+ : m/z 565 ; [M-H]- : m/z 563

EXEMPLE 41 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-

5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5- yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,255g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,103g de chlorhydrate de (1 S,4S)-2-oxa-5- azabicyclo[2.2.1 ]heptane et de 0,240cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,123g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 206°C (Kofler)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 (m, 2 H) ; 1 ,07 (m, 2 H) ; 1 ,61 (d large, J=9,7 Hz, 1 H) ; 1 ,83 (d large, J= 9,7 Hz, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,53 (d large, J=10,2 Hz, 1 H) ; 2,94 (dd, J=1 ,8 et 10,2 Hz, 1 H) ; 3,51 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 4,35 (t, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,17 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,01 (m étalé, 1 H) Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;

[M+H]+ : m/z 498 ; [M-H]- : m/z 496

EXEMPLE 42 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,144g de chlorhydrate de pipéridin-

4-one et de 0,283cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide.

Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,160g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4- oxopipéridin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 143°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ;

2,22 (m, 1 H) ; 2,40 (t, J=6,1 Hz, 4 H) ; 2,88 (t, J=6,1 Hz, 4 H) ; 3,52 (s, 2 H) ; 7,30

(d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d,

J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,24 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ;

[M+H]+ : m/z 480

EXEMPLE 43 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1 -yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,1 16g de chlorhydrate de 3-méthoxyazétidine et de 0,295cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,159g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3- méthoxyazétidin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 156-161 °C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 3,01 (m, 2 H) ; 3,15 (s, 3 H) ; 3,42 (s, 2 H) ; 3,63 (m, 2 H) ; 4,01 (m, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,10 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,58 ;

[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 EXEMPLE 44 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,213g de dichlorhydrate de 4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridine et de 0,455cm³ de N- éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], on obtient 0,132g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 144-148,8°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,44 (m, 2 H) ; 1 ,65 (m, 4 H) ; 1 ,80 (m, 2 H) ; 1 ,95 (m, 1 H) ; 2,16 à 2,27 (m, 3 H) ; 2,46 (m, 4 H) ; 2,84 (m, 2 H) ; 3,20 à 3,40 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,7 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,7 Hz, 1 H) ; 12,00 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ; [M+H]+ : m/z 535 ; [M-H]- : m/z 533

EXEMPLE 45 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,122g de 2-(pipérazin-

1- yl)éthanol et de 0,123cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,185g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2- hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 177-178,5°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,90 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ;

2,21 (m, 1 H) ; 2,37 (t, J=6,4 Hz, 2 H) ; 2,40 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ;

3,31 (s, 2 H) ; 3,48 (t, J=6,4 Hz, 2 H) ; 4,33 (m large, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;

7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,03 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,58 ;

[M+H]+ : m/z 51 1 ; [M-H]- : m/z 509 EXEMPLE 46 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(pyrrolidin-1 -yl)acétamide

Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-

2- yl}-2-(pyrrolidin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,060cm³ de pyrrolidine et de 0,123cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,091 g de /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(pyrrolidin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

oint de fusion : 237-239°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,72 (m, 4 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,62 (m, 4 H) ; 3,46 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 1 ,81 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;

[M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]- : m/z 450

EXEMPLE 47 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)acétamide

Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,107cm³ de pyrrolidin- 3-ol et de 0,123cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,099g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3- hydroxypyrrolidin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 219-221 °C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,60 (m, 1 H) ; 2,01 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,56 (m large, 2 H) ; 2,80 (m large, 2 H) ; 3,50 (m large, 2 H) ; 4,20 (m large, 1 H) ; 4,87 (m large, 1 H) ; 7,31 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,13 (m étalé 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ;

[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 EXEMPLE 48 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1 -yl)acétamide

Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-;b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,157g de chlorhydrate de 3-fluoropyrrolidine et de 0,40cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,214g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3- fluoropyrrolidin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 143°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,07 (m, 2 H) ; 1 ,82 à 2,00 (m, 1 H) ; 2,05 à 2,18 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,54 (m, 1 H) ; 2,82 (m, 1

H) ; 2,86 à 2,99 (m, 2 H) ; 3,51 (m, 2 H) ; 5,22 (dm, J=55,8 Hz, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8

Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz,

1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,20 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;

[M+H]+ : m/z 470 ; [M-H]- : m/z 468

EXEMPLE 49 : 2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-W-{6- [(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

a) Le 2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2- chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,129g de (1 S,4S)-2-cyclopropyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptane et de 0,307cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,053g de 2-[(1 S,4S)-5- cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t»]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 145-171 °C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,27 (m, 2 H) ; 0,48 (m, 2 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,60 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 ,67 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 2,00 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,69 à 2,83 (m, 4 H) ; 3,25 à 3,42 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,50 (m, 2 H) ; 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,85 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ;

[M+H]+ : m/z 519 ; [M-H]- : m/z 517 b) Le (1 S,4S)-2-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 1 ,63g de (1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 15cm³ de dichlorométhane, sont ajoutés goutte à goutte 7,85cm³ d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée pendant environ 18 heures à une température voisine de 20°C. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est repris par 15cm³ d'eau et le pH est ajusté par addition de soude 30% goutte à goutte en maintenant la température vers 0°C. La phase aqueuse est extraite par trois fois 100cm³ de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par deux fois 100cm³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient 0,633g de (1 S,4S)-2-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,21 à 0,41 (m, 4 H) ; 1 ,38 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 ,59 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 ,94 (m, 1 H) ; 2,46 (d large, J=9,3 Hz, 1 H) ; 2,66 (dd, J=2,4 et 9,8 Hz, 1 H) ; 2,82 (dd, J=2,4 et 9,3 Hz, 1 H) ; 2,99 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 3,27 à 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 (m, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,13 ;

[M+H]+ : m/z 139 c) Le (1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 1 ,86g de (1 S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 18cm³ de méthanol sont ajoutés 8,18g de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 5,37cm³ d'acide acétique glacial et 1 g de tamis moléculaire 3Â . Après environ 30 minutes d'agitation de la solution à une température voisine de 20°C, 2,36g de cyanoborohydrure de sodium sont additionnés et le mélange est porté à reflux pendant environ 2 heures. Après retour aux environs de 20°C, le mélange est versé sur 100cm³ d'eau, le pH est amené aux alentours de 9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est extrait par trois fois 100cm³ de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100cm³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 3g de (1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,21 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,31 ;

[M+H]+ : m/z 239

EXEMPLE 50 : 2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

a) Le 2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2- chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,3g de triflu oroacétate de 1-cyclopropyl-4- (pipéridin-4-yl)pipérazine et de 0,43cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,088g de 2-[4-(4- cyclopropylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 143°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,25 (m, 2 H) ; 0,38 (m, 2 H) ; 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,46 (m, 2 H) ; 1 ,54 (m, 1 H) ; 1 ,69 (m, 2 H) ; 2,05 à 2,26 (m, 4 H) ; 2,36 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,89 (m, 2 H) ; 3,20 à 3,40 (m masqué, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ;

[M+H]+ : m/z 590 ; [M-H]- : m/z 588 b) La 1-cyclopropyl-4-(pipéridin-4-yl)pipérazine peut être obtenue de la manière suivante :

A une solution de 1 g de 4-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)pipéridine-1 -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle dans 10cm³ de dichlorométhane, sont ajoutés goutte à goutte 3,7cm³ d'acide trifluoroacétique. Après agitation à une température voisine de 20°C pendant environ 1 heure, la solution est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 1 ,2g de trifluroacétate de 1-cyclopropyl-4-(pipéridin-4-yl)pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,65 (m, 4 H) ; 1 ,55 (m, 1 H) ; 1 ,70 (m, 2 H) ; 2,10 (m, 2 H) ; 2,32 (m, 1 H) ; 2,81 à 2,97 (m, 2 H) ; 2,99 à 3,24 (m, 8 H) ; 3,40 (m, 2 H) ; 8,37 à 8,83 (m, 2 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,1 1 ;

[M+H]+ : m/z 210 c) Le 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2- yle peut être préparé comme dans l'exemple 49-c mais à partir de 3g de 4-

(pipérazin-1 -yl)pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, 1 1 ,15cm³ de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 6,37cm³ d'acide acétique glacial, 2,8g de cyanoborohydrure de sodium dans 21 cm³ de méthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 3,05g de 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,21 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,25 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 1 ,23 (m, 2 H) ; 1 ,39 (s, 9 H) ; 1 ,58 (m, 1 H) ; 1 ,70 (m, 2 H) ; 2,31 (m, 1 H) ; 2,39 à 2,54 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,70 (m, 2 H); 3,92 (m, 2 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,43 ;

[M+H]+ : m/z 310

EXEMPLE 51 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[1 -(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[1-(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine dans 10cm³ de pyridine, sont ajoutés 2,25g de chlorhydrate de /V-[3-(diméthylamino)propyl]-/V-éthylcarbodiimide et 0,73g d'acide [1-(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétique. Après agitation pendant environ 4 heures à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite, repris par 50cm³ d'eau extrait par trois fois 100cm³ de dichlorométhane Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100cm³ d'eau, 100cm³ d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,312g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[1-(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 264-266°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,22 (m, 2 H) ; 1 ,61 (m, 2 H) ; 1 ,78 (m, 1 H) ; 2,13 (m, 2 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,40 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 2,67 (dt, J=4,5 et 15,7 Hz, 2 H) ; 2,85 (m, 2 H) ; 6,09 (tt, J=4,5 et 55,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,1 1 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,32 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;

[M+H]+ : m/z 530 ; pic de base : m/z 341

[M-H]- : m/z 528

EXEMPLE 52 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide

2- yl}-2-[1-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 51 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-

3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 2,25g de chlorhydrate de N-[3- (diméthylamino)propyl]-/V-éthylcarbodiimide, de 0,73g d'acide [1-(2,2,2- trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétique dans 10cm³ de pyridine. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,176g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[1-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 265-274°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,25 (m, 2 H) ; 1 ,62 (m, 2 H) ; 1 ,78 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,30 (m, 2 H) ; 2,41 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 2,89 (m, 2 H) ; 3,1 1 (q, J=10,3 Hz, 2 H) ; 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,35 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ;

[M+H]+ : m/z 548 ; [M-H]- : m/z 546 EXEMPLE 53 : 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

a) Le 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 51 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 2,25g de chlorhydrate de N- [3-(diméthylamino)propyl]-/V-éthylcarbodiimide, de 0,87g de chlorhydrate de l'acide (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétique dans 10cm³ de pyridine. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,106g de 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 231 -244°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,32 (m, 2 H) ; 0,41 (m, 2 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,64 (m, 1 H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,30 (m, 2 H) ; 2,62 à 2,72 (m, 3 H) ; 2,87 (m, 1 H) ; 3,39 (m, 1 H) ; 3,72 (m, 1 H) ; 3,82 (m, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,40 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;

[M+H]+ : m/z 508 ; [M-H]- : m/z 506 b) L'acide (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétique peut être obtenu de la manière suivante :

A une solution de 0,567g de (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétate de méthyle dans 5cm³ de méthanol, sont ajoutés goutte à goutte 4,3cm³ d'une solution aqueuse 1 N de soude. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 2 heures. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans 10cm³ d'eau, le pH est ramené aux alentours de 6 par addition d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite et on obtient 0,870g du chlorhydrate de l'acide (4-cyclopropylmorpholin-2- yl)acétique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Masse Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,12 ;

[M+H]+ : m/z 186 c) Le (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétate peut être préparé comme dans l'exemple 49-c mais à partir de 1 g de morpholin-2-ylacétate de méthyle, 5,78cm³ de [(1- éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 3,3cm³ d'acide acétique glacial, 1 ,45g de cyanoborohydrure de sodium dans 7cm³ de méthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,567g de (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétate sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,68 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,30 (m, 2 H) ; 0,40 (m, 2 H) ; 1 ,62 (m, 1 H) ; 2,02 (m, 1 H) ; 2,24 (td, J=3,4 et 1 1 ,4 Hz, 1 H) ; 2,40 (dd, J=8,1 et

15,4 Hz, 1 H) ; 2,49 (dd, J=5,1 et 15,4 Hz, 1 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 2,83 (m, 1 H) ; 3,39

(td, J=2,7 et 1 1 ,2 Hz, 1 H) ; 3,61 (s, 3 H); 3,64 à 3,75 (m, 2 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,1 1 ;

[M+H]+ : m/z 200

EXEMPLE 54 : 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

a) Le 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 51 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 2,25g de chlorhydrate de N- [3-(diméthylamino)propyl]-/V-éthylcarbodiimide, de 0,782g de chlorhydrate de l'acide (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétique dans 10cm³ de pyridine. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,153g de 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 229-234°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,22 (m, 1 H) ; 0,31 à 0,47 (m, 3 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,69 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,40 (m, 1 H) ; 2,49 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,79 (m, 1 H) ; 2,96 (m, 1 H) ; 3,05 (m, 1 H) ; 3,23 (m, 1 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,62 (m, 2 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,46 (m étalé, 1 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;

[M+H]+ : m/z 508 ; [M-H]- : m/z 506 b) L'acide (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétique peut être préparé comme dans l'exemple 53-b mais à partir de 1 ,29g de (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétate d'éthyle, 9,07cm³ d'une solution aqueuse 1 N de soude dans 10cm³ de méthanol. On obtient 2,39g du chlorhydrate de l'acide (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,12 ;

[M+H]+ : m/z 186 ; pic de base : m/z 179 c) Le (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétate d'éthyle peut être préparé comme dans l'exemple 49-c mais à partir de 1 g de morpholin-3-ylacétate d'éthyle, 5,78cm³ de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 3,3cm³ d'acide acétique glacial, 1 ,45g de cyanoborohydrure de sodium dans 7cm³ de méthanol. On obtient 1 ,29g de (4- cyclopropylmorpholin-3-yl)acétate d'éthyle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,58 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]

Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,09 à 0,46 (m, 4 H) ; 1 ,10 (t, J=7,3 Hz, 3 H) ; 1 ,59 (m, 1 H) ; 2,21 (dd, J=7,3 et 15,9 Hz, 1 H) ; 2,30 (m, 1 H) ; 2,60 à 2,74 (m, 2 H) ; 2,76 à 2,88 (m, 1 H) ; 3,10 (m, 1 H) ; 3,37 (m, 1 H) ; 3,51 (m, 2 H) ;

3,98 (q, J=7,3 Hz, 2 H)

Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0,24 ;

[M+H]+ : m/z 214

EXEMPLE 55 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-

2- yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,177g de 1 -(2-méthylpropan-2-yl)pipérazine et de 0,180cm³ de N- éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,120g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 146-149°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, 3en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,00 (s, 9 H); 1 ,09 (m, 2 H); 2,22 (m, 1 H); 2,54 (m masqué, 4 H); 3,33 (m masqué, 6 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.62;

[M+H]+ : m/z 523 ; [M-H]- : m/z 521 EXEMPLE 56 : 2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

Le 2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-

3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,177g de 1-(butan-2- yl)pipérazine et de 0,180cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,143g de 2-[4-(butan-2- yl)pipérazin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 222-237°C (Buchï) Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,84 (t, J=7,5 Hz, 3 H); 0,92 (m, 5 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,24 (m, 1 H); 1 ,46 (m, 1 H); 2,22 (tt, J=4,9 et 8,2 Hz, 1 H); 2,34 à 2,46 (m, 1 H); 2,53 (m masqué, 4 H); 3,33 (m masqué, 6 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.65;

[M+H]+ : m/z 523 ; [M-H]- : m/z 521 EXEMPLE 57 :N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,250g de chlorhydrate de 1-(méthylsulfonyl)pipérazine et de 0,442cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,244g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 233-240°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 2,20 (m, 1 H); 2,65 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 2,88 (s, 3 H); 3,14 (m, 4 H); 3,42 (s, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,17 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.72;

[M+H]+ : m/z 545 ; [M-H]- : m/z 543

EXEMPLE 58 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,160g de 1-(propan-2- yl)pipérazine et de 0,180cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,174g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 207-210°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,89 (m, 2 H); 0,96 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 1 ,08 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 2,45 (m, 4 H); 2,53 (m, 4 H); 2,61 (m, 1 H); 3,32 (m masqué, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,08 (s large, 1 H) Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.62;

[M+H]+ : m/z 509 ; [M-H]- : m/z 507

EXEMPLE 59 : N²-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N²-éthylglycinamide

Le N²-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N²-éthylglycinamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,106g de N- éthylcyclopropanamine et de 0,180cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,1 10g de N²-cyclopropyl- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N²-éthylglycinamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 194-203°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,40 (m, 4 H); 0,91 (m, 2 H); 1 ,02 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 1 ,09 (m, 2 H); 2,1 1 (m, 1 H); 2,23 (m, 1 H); 2,77 (q, J=7,3 Hz, 2 H); 3,52 (s, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,04 (s large, 1 H) Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.67;

[M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 EXEMPLE 60 :N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N²-éthyl-N²-propan-2-ylglycinamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-N²-éthyl-N²-propan-2-ylglycinamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,108g de N- éthylpropan-2-amine et de 0,180cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,060g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N²- éthyl-N²-propan-2-ylglycinamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 128-158°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H); 0,99 (m, 9 H); 1 ,09 (m, 2 H); 2,22 (m, 1 H); 2,59 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 3,02 (dt, J=6,6 et 13,2 Hz, 1 H); 3,35 (s, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 1 1 ,55 (s large, 1 H) Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.61 ;

[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466

EXEMPLE 61 :N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N²-[2-(diméthylamino)éthyl]-N²-éthylglycinamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-N²-[2-(diméthylamino)éthyl]-N²-éthylglycinamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,145g de N'-éthyl- N,N-diméthyléthane-1 ,2-diamine et de 0,180cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,037g de N-{6- [(e-cyclopropyltl ^^ltriazolo^.S-blpyridazin-S-y sulfany -I .S-benzothiazol^-ylî-N²- [2-(diméthylamino)éthyl]-N²-éthylglycinamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 260-261 °C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3 H); 1 ,09 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 2,34 (s, 6 H); 2,48 (m, 2 H); 2,68 (m, 4 H); 3,37 (m masqué, 2 H); 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,45 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H); 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,3 Hz, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.64;

[M+H]+ : m/z 497; [M-H]- : m/z 495

EXEMPLE 62 : 2-[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

a) Le 2-[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2- chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,465g de 1-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine sous forme de trifluoroacétate et de 0,820cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,195g de 2-[4-(1- cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 196-200°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,24 (m, 2 H); 0,38 (m, 2 H); 0,90 (m, 2 H); 1 ,09 (m, 2 H); 1 ,30 (m, 2 H); 1 ,54 (m, 1 H); 1 ,69 (m, 3 H); 2,09 (m, 6 H); 2,23 (m, 1 H); 2,56 (m masqué, 4 H); 2,93 (d, J=12,0 Hz, 2 H); 3,29 (s masqué, 2 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,07 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.51 ; [M+H]+ : m/z 590 ; [M-H]- : m/z 588 b) La 1 -(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 50-b mais à partir 1 g de 4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine-1 - carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle de 3,7cm³ d'acide trifluoroacétique dans 10cm³ de dichlorométhane. On obtient 1 ,3g de trifluroacétate de 1 -(1 -cyclopropylpipéridin- 4-yl)pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,08 [éluant : dichlorométhane/méthanol ammoniac à 28% dans l'eau (80/10/1 en volumes)]

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.09;

[M+H]+ : m/z 210 c) Le 4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2- yle peut être préparé comme dans l'exemple 49-c mais à partir de 1 g de 4-(pipéridin- 4-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, 3,71 cm³ de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 2,10cm³ d'acide acétique glacial, 0,93g de cyanoborohydrure de sodium et 0,5g de tamis moléculaire 3Â dans 7cm³ de méthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 1 ,01 g de 4-(1 - cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,36 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) =0.25;

[M+H]+ : m/z 310

EXEMPLE 63 : 2-{4-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazin-1 -yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

a) Le 2-{4-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2- οήΙθΓθ-Λ/-{6-[(6-ογοΙορΓοργΙ[1 ,2,4]1π3ζοΙο[4,3-6]ργπά3ζίΓΐ-3-γΙ)8υΙί3ηγΙ]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,485g de 1-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4- yl]pipérazine sous forme de triflu oroacétate et de 0,820cm³ de N- éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol/ammoniac à 28% dans l'eau (80/10/1 en volumes)], on obtient 0,050g de 2-{4-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4- yl]pipérazin-1 -yl}-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 200-203°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,08 (m, 2 H); 0,46 (m, 2 H); 0,80 (m, 1 H); 0,92 (m, 2 H); 1 ,07 (m, 2 H); 1 ,42 (m, 2 H); 1 ,72 (m, 2 H); 1 ,95 (m, 2 H); 2,17 (m, 4 H); 2,53 (m masqué, 8 H); 3,02 (d, J=10,8 Hz, 2 H); 3,31 (m masqué, 2 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 1 1 ,99 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.52;

[M+H]+ : m/z 604 ; [M-H]- : m/z 602 b) La 1-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazine peut être préparée comme décrit dans l'exemple 50-b mais à partir 0,499g de 4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin- 4-yl]pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, de 1 ,77cm³ d'acide trifluoroacétique dans 5cm³ de dichlorométhane. On obtient 0,72g de trifluroacétate de 1 -[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,32 [éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac à 28% dans l'eau (72/18/3 en volumes)]

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.10;

[M+H]+ : m/z 224 c) Le 4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,5g de 4-(pipéridin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle dans 10cm³ d'acétonitrile sont ajoutés 0,38g de (bromométhyl)cyclopropane et 2,42g de carbonate de césium. La suspension obrenue est agitée environ 18heures à une température voisine de 20°C. Après filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,499g de 4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazine-1 - carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,27 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.26;

[M+H]+ : m/z 324 EXEMPLE 64 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,172g de chlorhydrate de pipéridin-4-ol et de 0,40cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,277g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4- hydroxypipéridin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 181 -192°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H); 1 ,09 (m, 2 H); 1 ,44 (m, 2 H); 1 ,71 (m, 2 H); 2,26 (m, 3 H); 2,76 (m, 2 H); 3,30 (m masqué, 2 H); 3,46 (m, 1 H); 4,53 (s large, 1 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,00 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.56; [M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480

EXEMPLE 65 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,172g de chlorhydrate de 3-méthoxypyrrolidine et de 0,40cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,228g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3- méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 212-229°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,07 (m, 2 H); 1 ,68 (m, 1 H); 1 ,99 (m, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 2,0 (m, 2 H); 2,72 (m, 1 H); 2,86 (dd, J=6,1 et 10,0 Hz, 1 H); 3,18 (s, 3 H); 3,45 (s, 2 H); 3,89 (m, 1 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,03 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.60;

[M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 EXEMPLE 66 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,177g de N,N- diéthylpyrrolidin-3-amine et de 0,180cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], on obtient 0,157g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[3- (diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 128-162°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,91 (m, 8 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,62 (m, 1 H); 1 ,94 (m, 1 H); 2,21 (m, 1 H); 2,53 (m masqué, 6 H); 2,65 (m, 2 H); 2,76 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 3,43 (m, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,10 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.59;

[M+H]+ : m/z 523 ; [M-H]- : m/z 521

EXEMPLE 67 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,244g de chlorhydrate de 3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidine et de 0,400cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,179g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[3-(2- éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 128-134°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,90 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 5 H); 1 ,68 (m, 1 H); 2,02 (m, 1 H); 2,23 (m, 1 H); 2,60 (m, 2 H); 2,73 (q, J=8,3 Hz, 1 H); 2,86 (dd, J=6,1 et 10,0 Hz, 1 H); 3,37 à 3,53 (m, 8 H); 4,03 (m, 1 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,12 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.65;

[M+H]+ : m/z 540 ; [M-H]- : m/z 538 EXEMPLE 68 : 2-[4-(1 -cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

Le 2-[4-(1 -cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,283g de dichlorhydrate de 1 -(1 -cyclopropyléthyl)pipérazine et de 0,60cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm³ de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,187g de 2-[4-(1-cyclopropyléthyl)pipérazin-1-yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 156-176°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : -0,02 (m, 1 H); 0,23 (m, 1 H); 0,38 (m, 1 H); 0,51 (m, 1 H); 0,71 (m, 1 H); 0,92 (m, 2 H); 1 ,04 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,68 (m, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 2,52 à 2,58 (m, 6 H); 2,66 (m, 2 H); 3,31 (s large, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,00 (s large, 1 H) Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 3.42;

[M+H]+ : m/z 535 EXEMPLE 69 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-4-yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-4-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,273g de chlorhydrate de l'acide (1- méthylpipéridin-4-yl)acétique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,96cm³ de N-éthyldiisopropylamine dans 1 ,5cm³ de 2-méthyltétrahydrofurane sont ajoutés goutte à goutte 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6- trioxyde. La solution orange obtenue est chauffée à une température voisine de 70°C pendant environ 1 heure.

Après retour au voisinage de 20°C, le mélange est versé sur 50cm³ d'eau, le pH est amené vers 8-9 par addition de soude 1 N. Le mélange est extrait par 3 fois 50cm³ de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm³ d'eau, 50cm³ d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol/ammoniac à 28% dans l'eau (80/10/1 en volumes)], on obtient 0,121 g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 235-257°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,23 (dt, J=3,9 et 12,0 et 12,2 Hz, 2 H); 1 ,60 (d, J=14,2 Hz, 2 H); 1 ,73 (m, 1 H); 1 ,83

(td, J=2,0 et 1 1 ,7 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H); 2,22 (tt, J=4,9 et 8,2 Hz, 1 H); 2,41 (d,

J=7,1 Hz, 2 H); 2,71 (d, J=1 1 ,7 Hz, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,0 et

8,3 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H);

12,36 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.60;

[M+H]+ : m/z 480 ; [M-H]- : m/z 478

EXEMPLE 70 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-2-yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-2-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,22g d'acide (1 -méthylpipéridin-2- yl)acétique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,723cm³ de N- éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane- 2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm³ de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,186g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-2-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 209-214°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,28 (m, 2 H); 1 ,38 à 1 ,66 (m, 4 H); 2,10 (td, J=2,7 et 1 1 ,0 Hz, 1 H); 2,21 (m, 4 H); 2,55 (m masqué, 2 H); 2,74 (m, 2 H); 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,1 1 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,49 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.63;

[M+H]+ : m/z 480 ; [M-H]- : m/z 478

EXEMPLE 71 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1 -méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,202g d acide (1-méthylpyrrolidin-3- yl)acétique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,723cm³ de N- éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane- 2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm³ de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], on obtient 0,125g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 216-222°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,41 (m, 1 H); 1 ,97 (m, 1 H); 2,21 (m, 5 H); 2,45 (m, 2 H); 2,57 (m, 3 H); 2,65 (m, 1 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) =0.59;

[M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 EXEMPLE 72 :

N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,256g du chlorhydrate de l'acide 4- méthylmorpholine-2-carboxylique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,963cm³ de N-éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyM ,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm³ de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,136g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 179°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 2,17 (m, 6 H); 2,54 (m, 1 H); 2,85 (dd, J=1 ,7 et 1 1 ,5 Hz, 1 H); 3,61 (ddd, J=2,7 et 10,0 et 1 1 ,2 Hz, 1 H); 3,91 (dt, J=3,1 et 1 1 ,3 Hz, 1 H); 4,32 (dd, J=2,9 et 9,0 Hz, 1 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,22 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.59;

[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 EXEMPLE 73 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-3-carboxamide

2- yl}-1 -méthylpipéridine-3-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,253g du chlorhydrate de Γ acide 1-méthylpipéridine-

3- carboxylique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,963cm³ de N- éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane- 2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm³ de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,212g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-3-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 248-251 °C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,47 (m, 2 H); 1 ,67 (m, 1 H); 1 ,84 (m, 1 H); 1 ,94 (t, J=10,3 Hz, 1 H); 2,13 (t, J=10,0 Hz, 1 H); 2,21 (m, 4 H); 2,63 (d, J=1 1 ,5 Hz, 1 H); 2,80 (m, 2 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,42 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.61 ;

[M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464

EXEMPLE 74 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-4-carboxamide

Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-1 -méthylpipéridine-4-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,253g du chlorhydrate de l'acide 1-méthylpipéridine-4- carboxylique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,963cm³ de N- éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane- 2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm³ de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,210g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-4-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 261 -270°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,64 (qd, J=3,2 et 13,0 Hz, 2 H); 1 ,84 (m, 4 H); 2,16 (s, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,46 (m, 1 H); 2,81 (d, J=1 1 ,7 Hz, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,36 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.59; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464

EXEMPLE 75 : 2-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

a) Le 2-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,330g du chlorhydrate de l'acide [1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétique, de 0,014g de N,N- diméthylpyridin-4-amine, de 0,963cm³ de N-éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm³ de 2- méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,069g de 2-[1- (cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 229-233°C (Buchï)

Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,04 (m, 2 H); 0,43 (m, 2 H); 0,79 (m, 1 H); 0,93 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,22 (m, 2 H); 1 ,63 (d, J=12,5 Hz, 2 H);

1 ,75 (m, 1 H); 1 ,89 (t, J=1 1 ,0 Hz, 2 H); 2,13 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 2,22 (m, 1 H); 2,41

(d, J=6,8 Hz, 2 H); 2,91 (d, J=1 1 ,2 Hz, 2 H); 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,1 1 (d, J=1 ,1 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1

H); 12,28 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.66;

[M+H]+ : m/z 520 ; [M-H]- : m/z 518 b) L'acide [1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétique peut être préparé comme dans l'exemple 53-b mais à partir de 0,509g de [1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4- yl]acétate d'éthyle, 3,39cm³ d'une solution aqueuse 1 N de soude dans 10cm³ de d'éthanol. On obtient 0,760g du chlorhydrate de l'acide [1- (cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,43 [éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac à 28% dans l'eau (60/30/5 en volumes)]

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.15;

[M+H]+ : m/z 198 c) Le [1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétate d'éthyle peut être préparé comme dans l'exemple 63-c mais à partir de 0,500g de pipéridin-4-ylacétate d'éthyle, 0,59g de (bromométhyl)cyclopropane et 3,80g de carbonate de césium dans 10cm³ d'acétonitrile Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,509g de [1 - (cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :

Rf CCM silice= 0,24 [éluant : chloroforme/méthanol (90/10 en volumes)]

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.28;

[M+H]+ : m/z 226

EXEMPLE 76 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxamide

a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,330g du chlorhydrate de l'acide 1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxylique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4- amine, de 1 ,20cm³ de N-éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl- 1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm³ de 2- méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,126g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 ,4- diméthylpipérazine-2-carboxamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

Point de fusion : 165-166°C (Buchï) Spectre RMN 1 H (300MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,93 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 2,18 (s, 3 H); 2,19 (s, 3 H); 2,20 à 2,37 (m, 4 H); 2,53 (m, 1 H); 2,69 (dd, J=4,3 et 1 1 ,2 Hz, 1 H); 2,83 (m, 1 H); 3,13 (dd, J=3,5 et 8,6 Hz, 1 H); 7,30 (d, J=9,6 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=1 ,9 et 8,5 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,6 Hz, 1 H); 12,21 (s large, 1 H)

Spectre de Masse : Méthode A

Temps de rétention Tr (min) = 0.58;

[M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479 Exemple 77: 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1 - éthylpyrrolidin-3-yl)-1 ,3-benzothiazol-2 -aminé

a) Le 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1 - éthylpyrrolidin-3-yl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante :

dans un tube à microonde on introduit 162mg de 3-[(2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6- yl)sulfanyl]-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans un mélange de 2cm³ de N-méthylpyrrolidone, 1 cm³ de triéthylamine et 274μί de 1 -éthylpyrrolidin-3-amine, à 20°C. Le milieu réactionnel est agite dans un réacteur à microonde 3x5min à 80°C après un temps de pré-agitation de 30sec. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de silice Merck de 25g, par dépôt solide puis élution avec un gradient de 99:1 à 80:20 de dichlorométhane / (dichlorométhane :38 / méthanol :17 / ammoniaque :2). On obtient ainsi 136mg de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1-éthylpyrrolidin-3-yl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ôppm: 0,96 (m, 2 H) ; 1 ,01 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1 ,1 1 (m, 2 H) ; 1 ,66 (m, 1 H) ; 2,15 à 2,27 (m, 2 H) ; 2,34 (m, 1 H) ; 2,41 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,61 à 2,76 (m, 2 H) ; 4,29 (m, 1 H) ; 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (m, 2 H) ; 7,86 (t, J=1 ,3 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 8,34 (d, J=6,6 Hz, 1 H)

Spectre de Masse:

Temps de rétention Tr (min) = 3,09 ;

[M+H]+ : m/z 438 ; b) Le 3-[(2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine :

dans 4 tubes à microonde on répartie, à 20°C, un mélange de 8cm³ d'acetonitrile, de 8cm3 de N-méthylpyrrolidone et de 624μί de ter-butyle nitrite contenant 2,5g de bromure cuivreux et 1 ,12g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine. On agite 5min à 80°C dans un réacteur à microonde, après un temps de pré-agitation de 30sec. Le milieu réactionnel est versé sur 20cm³ d'eau. On ajoute 5cm³ de solution d'ammoniaque à 28% puis on extrait le mélange par 3x70cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée par 30cm³ d'eau, puis par 30cm³ de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite. Le solide marron obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de silice Merck de 1 17g, par dépôt solide puis élution avec un gradient de 99,5:0,5 à 98:2 de dichlorométhane / méthanol. On obtient ainsi 560mg de 3-[(2-bromo-1 ,3- benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de Masse :

Temps de rétention Tr (min) = 0,98 ;

[M+H]+ : m/z 404 ;

Exemple 78: 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 - (tétrahydrofuran-2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine

Le 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 -(tétrahydrofuran- 2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 77 mais à partir de 162mg de 3-[(2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6- yl)sulfanyl]-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine 77b dans un mélange de 2cm3 de N-méthylpyrrolidone, 1 cm3 de triéthylamine et 636mg de 1 - (tétrahydrofuran-2-ylméthyl)pipéridin-4-amine, di-chlorhydrate, semi-hydrate. On obtient ainsi 104mg de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- N-[1 -(tétrahydrofuran-2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ôppm: 0,97 (m, 2 H) ; 1 ,10 (m, 2 H) ; 1 ,39 à 1 ,54 (m, 3 H) ; 1 ,69 à 1 ,83 (m, 2 H) ; 1 ,86 à 1 ,97 (m, 3 H) ; 2,01 à 2,17 (m, 2 H) ; 2,23 (m, 1 H) ; 2,35 (d, J=5,9 Hz, 2 H) ; 2,76 à 2,96 (m, 2 H) ; 3,55 à 3,76 (m, 3 H) ; 3,90 (m, 1 H) ; 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,33 (m, 2 H) ; 7,85 (t, J=1 ,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H)

Spectre de Masse :

Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ;

[M+H]+ : m/z 508 ; [M+2H]2+ : m/z 254,5 (pic de base)

[M-H]- : m/z 506

Exemple 79: Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 1 0,2 g

Excipient pour un comprimé terminé à 1 g

(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon,

stéarate de magnésium). Exemple 80: Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 15 0,2 g

Excipient pour un comprimé terminé à 1 g

(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Exemple 81 : Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 25 0,2 g

Excipient pour un comprimé terminé à 1 g

(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Les exemples 1 et 15 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.

Partie pharmacoloqique

Protocoles expérimentaux

I) Expression et Purification de MET, domaine cvtoplasmique

Expression en Baculovirus: L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.

Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80°C.

Purification :

Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7,5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ».

Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).

Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrées par Ultrafiltration (cut-off 10kDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex™ 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A .

Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions précoces éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80°C.

Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2 2mM, et Na3V04 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3V04 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80°C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping. II) Tests A et B et C

A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits

MET 7,1 nM est préincubée 30 minutes à température ambiante sous un volume de 35 μΙ en tampon de réaction (MOPS 10 mM pH 7,0, Tween 20 0,01 % (poids/vol), MgCI2 5 mM, DTT 1 mM) en présence de la molécule à évaluer dans une gamme de concentrations de 14,3 μΜ à 0,24 nM, par pas de 3, en DMSO 4.3% (vol/vol) ou de son solvant (DMSO 4.3 %) pour les témoins positifs. Des témoins négatifs sont également réalisés, sans enzyme et sans inhibiteur mais en présence de leur solvant (Tampon de réaction et DMSO 4.3 %). Après les 30 minutes de préincubation, la réaction enzymatique est alors déclenchée par l'ajout de 15 μΙ d'un mix des 2 substrats, poly(GAT) et ATP, en tampon de réaction. Les concentrations dans le milieu réactionnel sont alors de ^g/ml pour le poly(GAT), 10 μΜ pour ΓΑΤΡ, 5 nM pour l'enzyme, de 10 μΜ à 0,17 nM pour l'inhibiteur, et 3% (vol/vol) pour le DMSO. Après une incubation de 5 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μΙ par puits de MOPS 10mM pH 7.0, fluorure de potassium 400mM, BSA 0,1 %, EDTA 133mM, 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti- Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate. Après une nuit à 4°C, la lecture est faite à 2 longueurs d'onde, 620nm et 665 nm, par un lecteur dédié à la mesure de transfert de fluorescence en temps résolu. Le pourcentage d' inhibition par rapport aux contrôles sans inhibiteur est calculé à partir des ratios 665/620 obtenus.

Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM.

B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230, 1234, 1235)

a) Lvsats cellulaires: Les cellules MKN45 sont ensemencées en plaque 96 puits (Cell coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μΙ en mélange RPMI+10%SVF+1 % L-glutamine, puis placées pendant 24h dans l'incubateur à 37°C afin de les laisser adhérer. Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en monoplicat pendant 1 h. 6 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.

Dilution des produits : A partir du stock à 10mM dans le DMSO pur, une gamme de 1 mM à 3μΜ est effectuée avec un pas de 3.3 et 3 alternativement en DMSO pur. Des dilutions intermédiaires au 1/50 sont effectuées dans du milieu de culture puis 10μΙ de celles-ci sont ajoutés directement aux cellules (200μΙ). La gamme finale est de 1000 à 3nM.

A la fin de l'incubation, le surnageant est délicatement éliminé et les cellules sont rincées avec 200μΙ de PBS. 100μΙ de tampon de lyse sont ajoutés directement dans les puits et les plaques sont incubées à 4°C pendant 30 minutes.

Tampon de lyse : 10mM Tris, HCI pH7.4, 100mM NaCI, 1 m M EDTA, 1 m M EGTA, 1 % Triton X-100, 10% glycerol, 0,1 % SDS, 0,5% deoxycholate auquel on ajoute extemporanément pour 10ml de tampon un comprimé d'anti-protéases et un comprimé d'anti-phosphatases (Roche).

Les 100μΙ de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80°C.

b) ELI SA PhosphoMET BioSource/ Invitroqen Kit KHO0281

Dans chaque puits de la plaque du kit sont ajoutés 80μΙ de tampon de dilution du kit + 20μί de lysat cellulaire ou 20μΙ de tampon de lyse pour les blancs. Les plaques sont incubées pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.

Les puits sont rincés 4 fois avec 400μΙ de tampon de lavage du kit. Les plaques sont ensuite incubées avec 100μΙ d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.

Les puits sont à nouveau rincés 4 fois avec 400μΙ de tampon de lavage du kit. Les plaques sont ensuite incubées avec 100 μΙ d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).

Après 4 nouveaux rinçages des puits avec 400μΙ de tampon de lavage du kit, 100μί de chromogen sont ajoutés et les plaques incubées 30rminut.es dans le noir à température ambiante. La réaction est arrêtée avec 10ΟμΙ de solution stop. La lecture est effectuée à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.

Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM.

C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine

Les cellules MKN45 sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μΙ pendant 4 heures à 37°C et 5% C0₂, à raison de 10000 cellules par puits dans du mélange RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μΙ en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000nM à 0,03nM avec un pas de 3.3 et 3 alternativement.

Après 72h de traitement, 10μΙ de 14C-thymidine à 10 Ci/ml sont ajoutés pour obtenir 0,1 C\ par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement.

Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les résultats obtenus par ce test C pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM.

Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale ci- dessus sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après, comme suit :

pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond à inférieur à 100nM.

pour le test B le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond à inférieur à 100nM. pour le test C le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond inférieur à 100nM.

Tableau de résultats pharmacologiques : numéro ex test A test B test e

1 ++ ++ ++

2 ++ ++ ++

3 ++ ++ ++

4 ++ ++ ++

5 ++ ++ ++

6 ++ ++ ++

7 ++ ++ ++

8 ++ + +

9 + + ++

10 ++ ++ ++

1 1 ++ ++ ++

12 ++ ++ ++

13 ++ ++ ++

14 + ++ +

15 + + +

16 ++ ++ ++

17 + +

18 ++ ++ ++

19 ++ + +

20 ++ ++ ++

21 + ++ ++

22 ++ ++ ++

23 ++ ++ ++

24 ++ ++ ++

25 ++ ++ ++

26 ++ ++ ++

27 ++ ++ ++

28 ++ ++ ++ 29 ++ ++ ++

30 ++ ++ ++

31 ++ ++ ++

32 ++ ++ ++

33 ++ ++ ++

34 ++ ++ ++

35 ++ ++ ++

36 ++ ++ ++

37 ++ ++ ++

38 ++ ++ ++

39 ++ ++ ++

40 ++ ++ ++

41 ++ ++ ++

42 ++ ++ ++

43 ++ ++ ++

44 ++ ++ ++

45 ++ ++ ++

46 ++ ++ ++

47 ++ ++ ++

48 ++ ++ ++

49 ++ ++ ++

50 ++ ++ ++

51 ++ ++ ++

52 ++ ++

53 ++ ++ ++

54 ++ ++ ++

55 ++ ++ ++

56 ++ ++ ++

57 ++ ++ ++

58 ++ ++ ++

59 ++ ++ ++

60 ++ + +

61 ++ ++ ++

62 ++ ++ ++ 63 ++ ++ ++

64 ++ ++ ++

65 ++ ++ ++

66 ++ ++ ++

67 ++ ++ ++

68 ++ ++ ++

69 ++ ++ ++

70 ++ ++ ++

71 ++ ++ ++

72 + + +

73 ++ ++ ++

74 ++ ++ ++

75 ++ ++ ++

76 + + -

77 + + +

78 ++ ++ ++

Claims

Revendications

1 - Produits de formule (I)

dans laquelle :

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, -COOH, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, -S02-Alk-, et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2,

tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné; R5 et R5\ identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2,

les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ;

2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

-O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci-après;

ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis par l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2, et hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2, - S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle;

3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 a les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, -S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle :

R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ;

Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor

- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou

NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;

avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement susbtitués par un radical N(Alk)2 ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, -S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl- hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes :

6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- aminé

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide:

- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide

- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide

N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide

/V-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide

- {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-ib]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle

{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-ib]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle

- (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle

(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle

- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-méthyl[

- /V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- (morpholin-4-yl)acétamide

- N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)cyclopropanecarboxamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2R_!6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide

2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - 2-(4-cyclobutylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 -yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(3S)-3-méthylmorpholin-4-yl]acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(pyrrolidin-1 -yl)acétamide

- 2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[1-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide

- 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide

Iz 523 ; [M-H]- : m/z 521

[M+H]+ : m/z 545 ; [M-H]- : m/z 543

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-[2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide

2-{4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpipéridin-2-yl)acétamide

- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxamide - 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1-éthylpyrrolidin-3- yl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine

6- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications , du schéma I ci-après :

dans lequel schéma 1 ci-dessus, les substituants R1 et W ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I) et le substituant Z dans les composés de formule (D), représente un radical hydrogéno, cyano, sulfur tel que le composé (D) représente un disulfure symétrique.

7- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 , du schéma 2 ci-après :

Schéma 2 :

dans lequel schéma 2, les substituants R1 , R3, R4 et Rb ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I)

8- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications , du schéma 4 ci-après :

Schéma 4

dans lequel schéma 4 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I) et le substituant R6, dans les composés de formules (le), représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués comme indiqué dans les produits de formule générale (I). 9- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

10- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

11 - - Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à

5 , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.

12- Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes

13- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire, infection bactérienne, en particulier par Listeria monocytogenes et cancers.

14- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.

15- Utilisation selon la revendication 14 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.

16- Utilisation selon la revendication 14 ou 15 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 17- Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 14 à 16 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.

18- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.

19- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.

20- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de kinases.

21 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de MET.

22- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (C), (D1 ), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis aux revendications 6 à 8 et rappelés ci-après :

dans lesquels R1 , Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées pour les produits de formule (I) à l'une quelconque des revendications 1 à 4.