JP2023500906A - キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 - Google Patents

キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 Download PDF

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Abstract

キナーゼ阻害剤に対する抵抗性は、有効ながん患者の処置に対する最大の障害の例となっている。本発明者らは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害が様々な発癌の場合において上述の抵抗性の発生を抑止することができるということをここで示している。特に、本発明者らは、複数のＥＧＦＲ突然変異細胞株においてエルロチニブと組み合わせたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（すなわちチピファルニブ）の効力をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて測定した。本発明者らは、上述の組合せがすべての薬剤耐性細胞を効果的に排除し、抵抗性クローンの発生を十分に抑止することを示した。興味深い点として、ＡＬＫ転座肺がん細胞又はＢＲＡＦ突然変異黒色腫細胞などの他の発癌モデルにおいて、同様の結果を観察した。したがって、本発明は、キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置のためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、医学、特に腫瘍学の分野のものである。
肺がんは、世界的にがんによる死亡の主要な原因である。転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、近年、つまり、標的治療の開発につながるＥＧＦＲ突然変異などの発がん遺伝子ドライバーの同定、及び免疫チェックポイント阻害剤の開発につながるがん免疫サイクルの理解という、２つの連続のブレークスルーによって恩恵を受けている。
エルロチニブ又はゲフィチニブなどの第１世代のＥＧＦＲ－チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）は、ＥＧＦＲ活性化突然変異保持ＮＳＣＬＣの有効な治療である２。しかしながら、７０％の応答率にもかかわらず、患者は通例、薬剤抵抗性の発生によって１２か月の時間中央値で再発する。獲得抵抗性の機序は、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ突然変異、ＭＥＴ３又はＨＥＲ２４を含むバイパス経路の活性化、上皮間葉転換（ＥＭＴ）５、及び小細胞肺がんへの転換６、など７を含む。また、これらの抵抗性は、ＥＧＦＲの下流の増殖／生存経路、主にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＭＥＫ／ＥＲＫ、又はＳＴＡＴ８、９の再活性化によって媒介され得る。初期には、再発時の腫瘍に見受けられるさらなる遺伝子変異を標的とすることが抵抗性の問題を解決し得ると考えられた。しかしながら、腫瘍間及び腫瘍内の突然変異の不均一性がこの方策を無効なものとした。実際に、Ｔ７９０Ｍゲートキーパー突然変異を効果的に標的とする第３世代のＥＧＦＲ－ＴＫＩのオシメルチニブで処置した患者もまた、新しい抵抗性機序（例えばＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｇ突然変異）の出現により、再発する１０。
近年のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ抵抗性の発症が、一般に想定されるような既存の抵抗性サブクローンの薬剤選択から説明できないだけでなく、スローサイクリング状態に入ることで初期に処置に抵抗する薬剤耐性細胞（ＤＴＣ）の小集団からも新たに生じ得るということを示唆している１１。これらの細胞の一部は、やがて細胞周期に再度入り、最終的に、増殖能力を十分に回復可能にする遺伝子変異を得ることができる１２、１３。ＤＴＣは、基本的に、ＥＧＦＲ突然変異ＰＣ９肺細胞株において記載されており、これは、（ｉ）大部分の細胞の死亡をもたらす、１μＭのＥＧＦＲ－ＴＫＩ（この細胞株のＩＣ５０の５０～１００倍であり、患者の血中濃度に対応する用量）による最初の５日の処置時における強力な初期応答、（ｉｉ）残存するＤＴＣの存在に対応する数日／数週の遅延時間がその後観察されるという、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて患者に表れる主要な段階を再現している。これらの細胞は、ＣＤ１３３又はＣＤ２４としてのがん幹細胞マーカを発現する低増殖細胞として記載され、遺伝子型変異なくエピジェネティックリプログラミングを受けており１１、１４、（ｉｉｉ）処置の数週後、これらの細胞の一部が、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ抵抗性突然変異（第１世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ処置の場合）又は他の遺伝子変異などの新たな遺伝子改変を得ることができる１２、１３。
他の研究では、ＮＳＣＬＣにおいて、また転移性黒色腫１５、膠芽腫１６、又は急性骨髄性白血病１７などの他のがんにおいても、いくつかの抗がん治療に対して生じる、微小残存病変（ＭＲＤ）とも呼ばれる同様の細胞状態の存在を示している。それにもかかわらず、この特定の状態は、さほど特性が明らかになっていないままであり、腫瘍細胞がどの分子機構によってＤＴＣ状態に進化するか、これらのＤＴＣがどのように抵抗性突然変異を生じるか、及びこれらの細胞が患者においてどの程度抵抗性を高め得るかについて、未だ知られていない。したがって、これらのＤＴＣの標的化は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩに対する二次的抵抗性の発生を防ぐ、新しく有望なアプローチとなると考えられる。しかしながら、新しい治療方法開発の必要条件となる、この特定の状態における正確なｉｎ ｖｉｖｏの表現型及び分子の特徴が未だ得られていない。
特許請求の範囲によって規定されるように、本発明は、キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置のための方法、医薬組成物、及びキットに関する。
図１は、ＧＧＴｉではなくＦＴｉが、複数のＴＫＩ感受性モデルにおいて再発を抑止することを示す。ＧＦＰ形質導入ＥＧＦＲ突然変異細胞株を、ＦＴｉ（チピファルニブ、１μＭ）、ＧＧＴｉ（ＧＧＴｉ－２９８、１μＭ）、若しくはＴａｔＣ３（２μｇ／ｍｌ）（Ａ～Ｃ）、又は０．１μＭのチピファルニブ（Ｄ～Ｆ）あり又はなしで、１μＭのエルロチニブで処置し、応答及び再発を蛍光検出によって追跡した（Ｇ～Ｈ）。ＧＦＰ形質導入したＨ３１２２（ＡＬＫ転座ＮＳＣＬＣ細胞株）又はＡ３７５（ＢＲＡＦ突然変異黒色腫細胞株）を、それぞれアレクチニブ（２μＭ）又はベムラフェニブ（５μＭ）と組み合わせたチピファルニブ０．１μＭによって処置し、応答及び再発を蛍光検出によって追跡した。 図２は、以下のとおりである。（Ａ）示される処置の際の腫瘍体積の変化を示す。（Ｂ）良好な応答における腫瘍サイズ対ベースラインの変化を示す（４５日）。（Ｃ）カプラン・マイヤー無増悪生存プロットを示す。（Ｄ）カプラン・マイヤー全生存プロットを示す。（Ｅ）処置時におけるマウスの身体サイズの変化を示す。
本発明の第１の目的は、処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法に関し、該方法は、キナーゼ阻害剤とファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とを含む治療上有効な組合せを対象に投与することを含む。
本発明のさらなる目的は、対象においてキナーゼ阻害剤に対して抵抗性のあるがんの発症を遅延及び／又は抑止する方法に関し、該方法は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を組み合わせて治療有効量のキナーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。
本明細書において使用するように、「キナーゼ阻害剤に対して抵抗性」という用語は、非常に幅広い文脈において、細胞の増殖を阻害する、細胞を殺傷する、又は１つ以上の細胞機能を阻害する少なくとも１つのキナーゼ阻害剤の有効性の低下、及び、細胞の増殖を阻害する、細胞を殺傷する、又は１つ以上の細胞機能を阻害するように設計された物質への曝露において、細胞が生存できることを指すように使用される。細胞が示す抵抗性は、例えば該物質にそれまでに曝露させることによって獲得され得る、又は、固有若しくは自然のものであり得る。細胞が示す抵抗性は、物質が細胞に対して完全に無効になるということから完全であり得る、又は物質の有効性を低下させるということから部分的であり得る。したがって、「抵抗性のある」という用語は、疾患が発症又は進行前に治癒したかどうかとは無関係な、がんの頻回の発症、又はがんの進行を指す。
本発明のさらなる目的は、処置を必要とする対象におけるキナーゼ阻害剤に対して抵抗性のあるがんを処置する方法に関し、該方法は、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。
本発明のさらなる目的は、がんに罹患する対象において投与したキナーゼ阻害剤に対する抵抗性を抑止する方法に関し、該方法は、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。
本発明のさらなる目的は、がんに罹患する対象に処置レジメンの一部として投与したキナーゼ阻害剤の効力を高める方法に関し、該方法は、キナーゼ阻害剤を組み合わせた薬学的有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。
本発明のさらなる目的は、がん持続生残（ｐｅｒｓｉｓｔｅｒ）細胞の増殖又はがん持続生残細胞のコロニー形成を阻害又は抑止することによって、がん再発及び／又はキナーゼ阻害剤による治療に対する獲得抵抗性の発生を抑止若しくは遅延するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。さらに、がん持続生残細胞に対するこの効果により、がん処置に対する完全な応答を得ることができ得る。実際に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、がん持続生残細胞を除くことができ得る。また、これは、がん持続生残細胞集団を取り除く若しくは減少させる、並びに／又は、がん再発及び／若しくはがん処置に対する獲得抵抗性の発生を抑止若しくは遅延させる方法に関し、該方法は、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を投与することを含み、これによって、がん持続生残細胞集団を取り除く又は減少させる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、「持続生残」腫瘍生細胞を標的とすることに有用であり得るので、特にキナーゼ阻害剤との組合せ治療の文脈において、薬剤抵抗性クローンの発生を防ぐことができる。
本明細書において使用するように、「持続生残細胞」、「持続生残がん細胞」、「薬剤耐性持続生残」、及び「ＤＴＰ」という用語は、抗がん標的治療処置、特にキナーゼ阻害剤による処置において生存性を維持するがん細胞の小分集団を指すために用いられる。より具体的には、これは、ＩＣ５０よりも１００倍高い濃度で使用されるときの高濃度のキナーゼ阻害剤処置に耐性を有するがん細胞を指す。これらの細胞は低増殖性であり、ほぼ静止状態である。したがって、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、薬剤耐性増殖持続生残を根絶することに特に適する。本明細書において使用するように、「薬剤耐性増殖持続生残」、又は「薬剤耐性細胞」という用語は、本明細書において使用するように、高濃度の継続的ながん薬剤処置、特にキナーゼ阻害剤による処置において増殖することができるがん細胞を指す。
本明細書において使用するように、「再発」という用語は、初期の応答（例えば完全な応答又は部分的な応答）期間後のがんの再出現を指す。初期の応答期間は、所定のしきい値より低く、例えば２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、又は１％より低く低下する、がん細胞のレベルに関与し得る。再出現は、初期の応答期間は、所定のしきい値を超えて、例えば２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、又は１％を超えて上昇する、がん細胞のレベルに関与し得る。より一般に、応答（例えば完全な応答又は部分的な応答）は、検出可能なＭＲＤ（微小残存病変）がないことに関与し得る。一部の実施形態において、初期の応答期間は、少なくとも１、２、３、４、６、８、１０、若しくは１２か月、又は少なくとも１、２、３、４、若しくは５年にわたる。
本明細書において使用するように、「キナーゼ阻害剤」という用語は、当該技術分野において現在知られる又は今後同定される任意の化合物を指し、対象に投与した際に、対象のがん細胞におけるキナーゼ経路を阻害する任意の化学成分を含む。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は有機低分子である。キナーゼ阻害剤は、低分子量阻害剤、抗体又は抗体フラグメント、アンチセンスコンストラクト、低分子阻害性ＲＮＡ（すなわちｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉、ＲＮＡｉ）、及びリボザイムを含むがこれらに限定されない。キナーゼ阻害剤は、典型的に有機低分子である。この用語は、生物学的高分子（例えば、タンパク質、核酸など）を除くものである。好ましい有機低分子は、２０００Ｄａ以下、最も好ましくは約１０００Ｄａ以下のサイズの範囲である。
本発明において、キナーゼ阻害剤はがんを処置するためのキナーゼ阻害剤である。特に、キナーゼは、チロシンキナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ、又は二重特異性を有するキナーゼとすることができる。特定の態様において、キナーゼ阻害剤は、がん処置時の獲得抵抗性に関連することが知られる。極めて特定の態様において、キナーゼ阻害剤は、キナーゼ阻害剤によるがんの処置時における持続生残がん細胞の出現に関連する。
一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲファミリー、ＡＬＫ、Ｂ－Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＬＴ３、ＩＧＦ１Ｒ、ｃ－Ｍｅｔ、ＪＡＫファミリー、ＰＤＧＦＲα及びβ、ＲＥＴ、ＡＸＬ、ｃ－ＫＩＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＯＳ１、ＢＴＫ、並びにＳｙｋのキナーゼのいずれか１つを標的とし得る。
一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、受容体型チロシンキナーゼ、特にＥＧＦＲファミリー、ＡＬＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＲＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲα及びβ、ｃ－ＫＩＴ、ＦＬＴ３、ＡＸＬ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、並びにＲＯＳ１からなる群より選択されるものを標的とする阻害剤である。
一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、Ｂ－Ｒａｆ、ＭＥＫ、ｃ－Ｍｅｔ、ＪＡＫ、ＰＤＧＦＲα及びβ、ＲＥＴ、並びにＢＴＫからなる群より選択されるチロシンキナーゼを標的とする阻害剤である。例えば、ＡＬＫに進化的及び構造的に関連するチロシンキナーゼの群は、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＡＸＬ、及びＴｒｋファミリーキナーゼである。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ Ｄｅｃ ２００２，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１２，Ｐａｇｅｓ １９０３－１９０７；Ｋａｎｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ Ｆｅｂ ２００６，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２，Ｐａｇｅｓ１４７－１６４；Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ Ｄｅｃ １９９８，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．１２，Ｐａｇｅｓ１５９９－１６２５；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６；１６（１４）：１１３４－６６；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６；２３（２９）：３３４３－３３５９；Ｍｉｌｉｋ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７ Ｄｅｃ １５；１４２：１３１－１５１．；Ｍｕｒｔｕｚａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１９ Ｆｅｂ １５；７９（４）：６８９－６９８；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．２０１９ Ｊａｎ １８；１２：６３５－６４５；Ｒｏｓｋｏｓｋｉ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１９ Ｊａｎ；１３９：３９５－４１１；Ｍｏｕｎｔｚｉｏｓ，Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８ Ａｐｒ；６（８）：１４０；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８ Ｆｅｂ １９；１７（１）：２９）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１９０１０２９５号、国際公開第１９０３４０７５号、国際公開第１８１２９６４５号、国際公開第１８１０８０６４号、国際公開第１８０５００５２号、国際公開第１８１２１７５８号、国際公開第１８２１８９６３号、国際公開第１７１１４３８３号、国際公開第１７０４９９９２号、国際公開第１７００８７６１号、国際公開第１７０１５３６３号、国際公開第１７０１６４６３号、国際公開第１７１１７６８０号、国際公開第１７２０５４５９号、国際公開第１６１１２８４７号、国際公開第１６０５４９８７号、国際公開第１６０７０８１６号、国際公開第１６０７９７６３号、国際公開第１６１２５１８６号、国際公開第１６１２３７０６号、国際公開第１６０５０１６５号、国際公開第１５０８１８２２号、国際公開第１２１６７４１５号、国際公開第１３１３８４９５号、国際公開第１０１２９０５３号、国際公開第１００７６７６４号、国際公開第０９１４３３８９号、国際公開第０５０６５６８７号、国際公開第０５０１８６７７号、国際公開第０５０２７９７２号、国際公開第０４０１１４６１号、国際公開第０１３４５７４号などの特許出願においてもＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
ＡＬＫキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＡＬＫキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｂｅａｒｄｓｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｄｖ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｊａｎ－Ｆｅｂ；９（１）：９４－１０１；Ｐａｃｅｎｔａ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｏｃｔ ２３；１２：３５４９－３５６１；Ｓｐａｇｎｕｏｌｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｅｍｅｒｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１８ Ｓｅｐ；２３（３）：２３１－２４１；Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｍａｙ ２８；１９（７）：３７；Ｇｏｌｄｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８ Ｆｅｂ １９；１７（１）：５２；Ｋａｒａｃｈａｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１７ Ｊｕｎ；２６（６）：７１３－７２２；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７；２４（６）：５９０－６１３；Ｃｒｅｓｃｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ａｕｇ；２３：３９－４４；Ｓｇａｍｂａｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｊａｎ；１８（１）：７１－８０；Ｍｉｃｈｅｌｌｙｓ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１６ Ｆｅｂ １；２６（３）：１０９０－１０９６；Ｓｔｒａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１６；１７（６）：７３９－４５）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第０４０８０９８０号、国際公開第０５０１６８９４号、国際公開第０５００９３８９号、国際公開第０９１１７０９７号、国際公開第０９１４３３８９号、国際公開第０９１３２２０２号、国際公開第１００８５５９７号、国際公開第１０１４３６６４号、国際公開第１１１３８７５１号、国際公開第１２０３７１５５号、国際公開第１２０１７２３９号、国際公開第１２０２３５９７号、国際公開第１３０１３３０８号、国際公開第１４１９３９３２号、国際公開第１５０３１６６６号、国際公開第１５１２７６２９号、国際公開第１５１８０６８５号、国際公開第１５１９４７６４号、国際公開第１７０７６３５５号、国際公開第１８００１２５１号、国際公開第１８０４４７６７号、国際公開第１８０９４１３４号、国際公開第１８１２７１８４号などの特許出願においてもＡＬＫキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
Ｂ－Ｒａｆキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＢ－Ｒａｆキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２６，２００８ １０５（８）３０４１－３０４６，Ｇａｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｍａｒａｉｓ，２００４ Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ，Ｖｏｌｕｍｅ６，Ｉｓｓｕｅ４，Ｐａｇｅｓ３１３－３１９；Ｗｉｌｍｏｔｔ ｅｔ ａｌ ２０１２，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ，Ｖｏｌｕｍｅ１８，Ｉｓｓｕｅ５；Ｆｕｊｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１９ Ｆｅｂ；２８（２）：１４３－１４８，Ｔｒｏｊａｎｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９ Ｍａｒ；１２（３）：２５９－２６６；Ｋａｋａｄｉａ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｏｃｔ １７；１１：７０９５－７１０７；Ｒｏｓｋｏｓｋｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１８ Ｓｅｐ；１３５：２３９－２５８；Ｅｒｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｊａｎ；８（１）：４８－５６）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１４１６４６４８号、国際公開第１４１６４６４８号、国際公開第１４２０６３４３号、国際公開第１３０４０５１５号、国際公開第１１１４７７６４号、国際公開第１１０４７２３８号、国際公開第１１０２５９６８号、国際公開第１１０２５９５１号、国際公開第１１０２５９３８号、国際公開第１１０２５９６５号、国際公開第１１０９０７３８号、国際公開第０９１４３３８９号、国際公開第０９１１１２８０号、国際公開第０９１１１２７９号、国際公開第０９１１１２７８号、国際公開第０９１１１２７７号、国際公開第０８０６８５０７号、国際公開第０８０２０２０３号、国際公開第０７１１９０５５号、国際公開第０７１１３５５８号、国際公開第０７０７１９６３号、国際公開第０７１１３５５７号、国際公開第０６０７９７９１号、国際公開第０６０６７４４６号、国際公開第０６０４０５６８号、国際公開第０６０２４８３６号、国際公開第０６０２４８３４号、国際公開第０６００３３７８号、国際公開第０５１２３６９６号などの特許出願においてもＢ－Ｒａｆキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ（***促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ、また、ＭＡＰ２Ｋ、ＭＰ２Ｋ、ＭＡＰＫＫ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ、ＪＮＫ－活性化キナーゼ、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼキナーゼ（ＪＮＫＫ）、ストレス活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＳＡＰＫＫ）；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｑ０２７５０（ＭＰ２Ｋ１）、Ｐ３６５０７（ＭＰ２Ｋ２）、Ｐ４６７３４（ＭＰ２Ｋ３）、Ｐ４５９８５（ＭＰ２Ｋ４）、Ｑ１３１６３（ＭＰ２Ｋ５）、Ｐ５２５６４（ＭＰ２Ｋ６）、Ｏ１４７３３（ＭＰ２Ｋ７）としても知られる）を標的とし得る。好ましくは、キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ－１（ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＰ２Ｋ１、ＭＡＰＫＫ１又はＭＫＫ１としても知られる）及び／又はＭＥＫ－２（ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫＫ２又はＭＫＫ２としても知られる）を標的とする。ＭＥＫ－１及びＭＥＫ－２の両方が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫカスケードにおいて特異的に機能する。ＭＥＫキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＭＥＫキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｋａｋａｄｉａ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｏｃｔ １７；１１：７０９５－７１０７；Ｓｔｅｅｂ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８ Ｎｏｖ；１０３：４１－５１；Ｓａｒｋｉｓｉａｎ ａｎｄ Ｄａｖａｒ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ａｕｇ ２０；１２：２５５３－２５６５；Ｒｏｓｋｏｓｋｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１８ Ｓｅｐ；１３５：２３９－２５８；Ｅｒｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｊａｎ；８（１）：４８－５６）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１５０２２６６２号、国際公開第１５０５８５８９号、国際公開第１４００９３１９号、国際公開第１４２０４２６３号、国際公開第１３１０７２８３号、国際公開第１３１３６２４９号、国際公開第１３１３６２５４号、国際公開第１２０９５５０５号、国際公開第１２０５９０４１号、国際公開第１１０４７２３８号、国際公開第１１０４７０５５号、国際公開第１１０５４８２８号、国際公開第１００１７０５１号、国際公開第１０１０８６５２号、国際公開第１０１２１６４６号、国際公開第１０１４５１９７号、国際公開第０９１２９２４６号、国際公開第０９０１８２３８号、国際公開第０９１５３５５４号、国際公開第０９０１８２３３号、国際公開第０９０１３４６２号、国際公開第０９０９３００８号、国際公開第０８０８９４５９号、国際公開第０７０１４０１１号、国際公開第０７０４４５１５号、国際公開第０７０７１９５１号、国際公開第０７０２２５２９号、国際公開第０７０４４０８４号、国際公開第０７０８８３４５号、国際公開第０７１２１４８１号、国際公開第０７１２３９３６号、国際公開第０６０１１４６６号、国際公開第０６０１１４６６号、国際公開第０６０５６４２７号、国際公開第０６０５８７５２号、国際公開第０６１３３４１７号、国際公開第０５０２３２５１号、国際公開第０５０２８４２６号、国際公開第０５０５１９０６号、国際公開第０５０５１３００号、国際公開第０５０５１３０１号、国際公開第０５０５１３０２号、国際公開第０５０２３７５９号、国際公開第０４００５２８４号、国際公開第０３０７７８５５号、国際公開第０３０７７９１４号、国際公開第０２０６９９６０号、国際公開第０１６８６１９号、国際公開第０１７６５７０号、国際公開第００４１９９４号、国際公開第００４２０２２号、国際公開第００４２００３号、国際公開第００４２００２号、国際公開第００５６７０６号、国際公開第００６８２０１号、国際公開第９９０１４２６号などの特許出願においてもＭＥＫキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＭＥＫキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体、ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ１１３６２（ＦＧＦＲ１）、Ｐ２１８０２（ＦＧＦＲ２）、Ｐ２２６０７（ＦＧＦＲ３）、Ｐ２２４５５（ＦＧＦＲ４））を標的とし得る。ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｋａｔｏｈ，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１６ Ｊｕｌ；３８（１）：３－１５；Ｒｉｚｖｉ ａｎｄ Ｂｏｒａｄ，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｏｃｔ；７（５）：７８９－７９６；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．２０１９ Ｊａｎ １８；１２：６３５－６４５，Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｓｅｐ １９；１１（１）：１２０；Ｐｏｒｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７ Ｍａｙ；１１３：２５６－２６７；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７ Ｊａｎ ２７；１２６：４７６－４９０）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１９０３４０７５号、国際公開第１９０３４０７６号、国際公開第１９００１４１９号、国際公開第１８０２８４３８号、国際公開第１８０４９７８１号、国際公開第１８１２１６５０号、国際公開第１８１５３３７３号、国際公開第１８０１０５１４号、国際公開第１７０２８８１６号、国際公開第１７０７０７０８号、国際公開第１６０９１８４９号、国際公開第１６１３４３２０号、国際公開第１６０５４４８３号、国際公開第１５０５９６６８号、国際公開第１４００７９５１号、国際公開第１４０２６１２５号、国際公開第１４１２９４７７号、国際公開第１４１６２０３９号、国際公開第１４１７２６４４号、国際公開第１３１０８８０９号、国際公開第１３１２９３６９号、国際公開第１３１４４３３９号、国際公開第１３１７９０３３号、国際公開第１３０５３９８３号、国際公開第１２００８５６３号、国際公開第１２００８５６４号、国際公開第１２０４７６９９号、国際公開第０９１５３５９２号、国際公開第０８０７８０９１号、国際公開第０８０７５０６８号、国際公開第０６１１２４７９号、国際公開第０４０５６８２２号などの特許出願においてもＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤は、選択的な１つ又は複数のＦＧＦＲファミリーメンバー、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４から選択されるメンバーとすることができる。
キナーゼ阻害剤は、ＦＬＴ３（受容体型チロシンプロテインキナーゼＦＬＴ３、また、ＦＬサイトカイン受容体、胎児肝キナーゼ－２（ＦＬＫ－２）、Ｆｍｓ－様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３）、幹細胞チロシンキナーゼ１（ＳＴＫ－１）、又はＣＤ抗原：ＣＤ１３５；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ３６８８８としても知られる）を標的とし得る。ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＦＬＴ３キナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｓｔｏｎｅ，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１８ Ｄｅｃ；３１（４）：４０１－４０４；Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｄｅｃ ４；１１（１）：１３３；Ｓｈｏｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１９ Ｆｅｂ １５；１０：２０４０６２０７１９８２７３１０；Ｅｌｓｈｏｕｒｙｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１９ Ｍａｒ；１９（３）：２７３－２８６；Ｚｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１８ Ｊｕｌ １５；１５５：３０３－３１５；Ｔｉｏｎｇ ＩＳ，Ｗｅｉ ＡＨ，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．２０１９ Ｍａｒ １２，Ｇａｌｌｏｇｌｙ ａｎｄ Ｌａｚａｒｕｓ，Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｍｅｄ．２０１６ Ａｐｒ １９；７：７３－８３；Ｐｉｔｏｉａ ａｎｄ Ｊｅｒｋｏｖｉｃｈ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１６ Ｍａｒ １１；１０：１１１９－３１）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１９０３４５３８号、国際公開第１７１４８４４０号、国際公開第１５０５６６８３号、国際公開第１３１７０６７１号、国際公開第１３１２４８６９号、国際公開第１３１４２３８２号、国際公開第１３１５７５４０号、国際公開第１１０８６０８５号、国際公開第０９０９５３９９号、国際公開第０９１４３３８９号、国際公開第０８１１１４４１号、国際公開第０８０４６８０２号、国際公開第０６０２０１４５号、国際公開第０６１０６４３７号、国際公開第０６１３５７１９号などの特許出願においてもＸＸキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＩＧＦ１Ｒ（インスリン様増殖因子１受容体、またインスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）又はＣＤ抗原：ＣＤ２２１；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ０８０６９又はＣ９Ｊ５Ｘ１としても知られる）を標的とし得る。ＩＧＦ１Ｒキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＩＧＦ１Ｒキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｑｕ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７ Ａｐｒ ２５；８（１７）：２９５０１－２９５１８；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７ Ｎｏｖ ２０；１７（２８）：３０９９－３１３０）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１６０８２７１３号、国際公開第０８０７６４１５号、国際公開第０８０００９２２号、国際公開第０８０７６１４３号、国際公開第０７１２１２７９号、国際公開第０７０８３０１７号、国際公開第０７０７５５５４号、国際公開第０６０８０４５０号、国際公開第０５０９５３９９号、国際公開第０５０９７８００号、国際公開第０５０３７８３６号、国際公開第０２０９２５９９号などの特許出願においてもＩＧＦ１Ｒキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＩＧＦ１Ｒキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ｃ－Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体、また、ＨＧＦ／ＳＦ受容体、癌原遺伝子ｃ－Ｍｅｔ、分散因子受容体又はチロシンプロテインキナーゼＭｅｔ；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ０８５８１としても知られる）を標的とし得る。ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１９ Ｊａｎ；２９（１）：２５－４１；Ｇｏｚｄｚｉｋ－Ｓｐｙｃｈａｌｓｋａ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｄｅｃ；１５（４）：６７０－８２；Ｂａｈｒａｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１７ Ｏｃｔ；２３２（１０）：２６５７－２６７３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６ Ｊａｎ ２７；１０８：４９５－５０４；Ｑｉ ｅｔ ａｌ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１５ Ｍａｙ １４；２１（１８）：５４４５－５３）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１８１５３２９３号、国際公開第１８１８７３５５号、国際公開第１４０００７１３号、国際公開第１４０３２４９８号、国際公開第１４０６７４１７号、国際公開第１４１８０１８２号、国際公開第１３０７０８９号、国際公開第１３１０７２８５号、国際公開第１３１４９５８１号、国際公開第１２００６９６０号、国際公開第１２０１５６７７号、国際公開第１２０３４０５５号、国際公開第１２０４８２５８号、国際公開第１２０７５６８３号、国際公開第１１０３９５２７号、国際公開第１１０７９１４２号、国際公開第１１１２１２２３号、国際公開第１１１４３６４６号、国際公開第１１１４９８７８号、国際公開第１０００７３１７号、国際公開第１０００７３１６号、国際公開第１０００７３１８号、国際公開第１００１９８９９号、国際公開第１００５９６６８号、国際公開第１００８９５０８号、国際公開第１００８９５０９号、国際公開第０９１４３３８９号、国際公開第０９１４３２１１号、国際公開第０９０５６６９２号、国際公開第０９０９３０４９号、国際公開第０９０６８９５５号、国際公開第１３０１３３０８号、国際公開第０８０２３６９８号、国際公開第０８００８３１０号、国際公開第０８１０２８７０号、国際公開第０７０３６６３０号、国際公開第０７０６６１８５号、国際公開第０７０２３７６８号、国際公開第０７００２２５４号、国際公開第０７００２２５８号、国際公開第０７１１１９０４号、国際公開第０６１０４１６１号、国際公開第０５０８２８５４号、国際公開第０５０８２８５５号、国際公開第０１６０８１４号などの特許出願においてもｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＪＡＫ（チロシンプロテインキナーゼＪＡＫ２、また、ヤヌスキナーゼ２、ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｏ６０６７４としても知られる）を標的とし得る。ＪＡＫキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＪＡＫキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｈｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１９ Ｆｅｂ；２９（２）：１３７－１４９；Ｈｏｂｂｓ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１７ Ａｕｇ；３１（４）：６１３－６２６；Ｓｅｎｋｅｖｉｔｃｈ ａｎｄ Ｄｕｒｕｍ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２０１７ Ｏｃｔ；９８：３３－４１；Ｌｅｒｏｙ ａｎｄ Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１７ Ｍａｙ；３１（５）：１０２３－１０３８；Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｐａｔｈｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１９ Ｊａｎ ３１）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１９０３４１５３号、国際公開第１８２１５３８９号、国際公開第１８２１５３９０号、国際公開第１８２０４２３８号、国際公開第１７００６９６８号、国際公開第１７０７９２０５号、国際公開第１７０９１５４４号、国際公開第１７０９７２２４号、国際公開第１７１２９１１６号、国際公開第１７１４０２５４号、国際公開第１７２１５６３０号、国際公開第１６０２７１９５号、国際公開第１６０３２２０９号、国際公開第１６１１６０２５号、国際公開第１６１７３４８４号、国際公開第１６１９１５２４号、国際公開第１６１９２５６３号、国際公開第１５１７４３７６号、国際公開第１５０３９６１２号、国際公開第１４１１１０３７号、国際公開第１４１２３１６７号、国際公開第１４１４６４９２号、国際公開第１４１８６７０６号、国際公開第１３０９１５３９号、国際公開第１３１８８１８４号、国際公開第１１０７６４１９号、国際公開第１００８５５９７号、国際公開第１００５１５４９号、国際公開第１００８３２８３号、国際公開第１０１３５６２１号、国際公開第１０１４２７５２号、国際公開第１０１４９７６９号、国際公開第１１００３０６５号、国際公開第０９１３２２０２号、国際公開第０９１４３３８９号、国際公開第０９０６２２５８号、国際公開第０９１１４５１２号、国際公開第０９１４５８５６号、国際公開第０９１５５５６５号、国際公開第０９１５５５５１号、国際公開第０８０４７８３１号、国際公開第０８１０９９４３号、国際公開第０８１１６１３９号、国際公開第０８１５７２０７号、国際公開第０７０７０５１４号、国際公開第０７０８４５５７号、国際公開第０７１１７４９４号、国際公開第０７００７９１９号、国際公開第０６０３４１１６号、国際公開第０６０５６３９９号、国際公開第０６０６９０８０号、国際公開第０５０９５４００号、国際公開第０４０５８７５３号、国際公開第０４０４１７８９号、国際公開第０４０４１８１４号、国際公開第０４０４１８１０号、国際公開第０３１０１９８９号、国際公開第０１５２８９２号などの特許出願においてもＪＡＫキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＪＡＫキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＰＤＧＦＲ（血小板由来増殖因子受容体、また、血小板由来増殖因子受容体、ＣＤ１４０抗原様ファミリーメンバー、ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ１６２３４（ＰＧＦＲＡ）、Ｐ０９６１９（ＰＧＦＲＢ）としても知られる）を標的とし得る。ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｒｏｓｋｏｓｋｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１８ Ｍａｒ；１２９：６５－８３；Ａｎｄｒｉｃｋ ａｎｄ Ｇａｎｄｈｉ，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１７ Ｄｅｃ；５１（１２）：１０９０－１０９８；Ｋｈａｌｉｑｕｅ ａｎｄ Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１７ Ｓｅｐ；２６（９）：１０７３－１０８１；Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊｐｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｊｕｎ １；４８（６）：５０３－５１３；Ｇａｌｌｏｇｌｙ ａｎｄ Ｌａｚａｒｕｓ，Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｍｅｄ．２０１６ Ａｐｒ １９；７：７３－８３；Ｐｉｔｏｉａ ａｎｄ Ｊｅｒｋｏｖｉｃｈ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１６ Ｍａｒ １１；１０：１１１９－３１；Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１５ Ｆｅｂ ９；９：７７３－９）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１１１１９８９４号、国際公開第０８０１６１９２号、国際公開第０７００４７４９号、国際公開第０３０７７８９２号、国際公開第０３０７７８９２号、国際公開第０１６４２００号、国際公開第０１２５２３８号、国際公開第０１７２７１１号、国際公開第０１７２７５８号、国際公開第９９５７１１７号、及び国際公開第９９２８３０４号などの特許出願においてもＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を公開しており、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＲＥＴ（癌原遺伝子チロシンプロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、また、カドヘリンファミリーメンバー１２、又は癌原遺伝子ｃ－Ｒｅｔ；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ０７９４９としても知られる）を標的とし得る。ＲＥＴキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＲＥＴキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｒｏｓｋｏｓｋｉ ａｎｄ Ｓａｄｅｇｈｉ－Ｎｅｊａｄ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１８ Ｆｅｂ；１２８：１－１７；Ｚｓｃｈａｅｂｉｔｚ ａｎｄ Ｇｒｕｅｌｌｉｃｈ；Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；２１１：１８７－１９８；Ｇｒｕｅｌｌｉｃｈ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；２１１：６７－７５；Ｐｉｔｏｉａ ａｎｄ Ｊｅｒｋｏｖｉｃｈ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１６ Ｍａｒ １１；１０：１１１９－３１）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１８０７１４５４号、国際公開第１８１３６６６３号、国際公開第１８１３６６６１号、国際公開第１８０７１４４７号、国際公開第１８０６０７１４号、国際公開第１８０２２７６１号、国際公開第１８０１７９８３号、国際公開第１７１４６１１６号、国際公開第１７１６１２６９号、国際公開第１７１４６１１６号、国際公開第１７０４３５５０号、国際公開第１７０１１７７６号、国際公開第１７０２６７１８号、国際公開第１４０５０７８１号、国際公開第０７１３６１０３号、国際公開第０６１３０６７３号などの特許出願においてもＲＥＴキナーゼ阻害剤を公開しており、ＲＥＴキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＡＸＬ（チロシンプロテインキナーゼ受容体ＵＦＯ、また、ＡＸＬ発癌遺伝子、ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ３０５３０としても知られる）を標的とし得る。ＡＸＬキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＡＸＬキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６ Ａｐｒ ２８；５９（８）：３５９３－６０８；Ｇｒｕｅｌｌｉｃｈ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；２１１：６７－７５）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１８１２１２２８号、国際公開第１７０５９２８０号、国際公開第１７０２８７９７号、国際公開第１６１６６２５０号、国際公開第１６１０４６１７号、国際公開第１６０９７９１８号、国際公開第１６００６７０６号、国際公開第１５１４３６９２号、国際公開第１５１１９１２２号、国際公開第１５１００１１７号、国際公開第１５０６８７６７号、国際公開第１５０１７６０７号、国際公開第１５０１２２９８号、国際公開第１３１１５２８０号、国際公開第１３０７４６３３号、国際公開第１２１３５８００号、国際公開第１２０２８３３２号、国際公開第１００９０７６４号、国際公開第１００８３４６５号、国際公開第１０００５８７６号、国際公開第１０００５８７９号、国際公開第０９１２７４１７号、国際公開第０９０５４８６４号、国際公開第０８１２８０７２号、国際公開第０８０９８１３９号、国際公開第０８０８３３５３号、国際公開第０８０８３３５７号、国際公開第０８０８３３５４号、国際公開第０８０８３３５６号、国際公開第０８０８３３６７号、国際公開第０８０８０１３４号、国際公開第０８０４５９７８号、国際公開第０７０３０６８０号などの特許出願においてもＡＸＬキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＡＸＬキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ｃ－ＫＩＴ（マスト／幹細胞増殖因子受容体Ｋｉｔ、また、限局性白皮形質（Ｐｉｅｂａｌｄ ｔｒａｉｔ）タンパク質（ＰＢＴ）、癌原遺伝子ｃ－Ｋｉｔ、チロシンプロテインキナーゼＫｉｔ、又はｐ１４５ｃ－Ｋｉｔ；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ１０７２１としても知られる）を標的とし得る。ｃ－ＫＩＴキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたｃ－ＫＩＴキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ａｂｂａｓｐｏｕｒ Ｂａｂａｅｉ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１６ Ａｕｇ １；１０：２４４３－５９，Ｚｓｃｈａｅｂｉｔｚ ａｎｄ Ｇｒｕｅｌｌｉｃｈ；Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；２１１：１８７－１９８；Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊｐｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｊｕｎ １；４８（６）：５０３－５１３；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７ Ｎｏｖ ２０；１７（２８）：３０９９－３１３０；Ｇａｌｌｏｇｌｙ ａｎｄ Ｌａｚａｒｕｓ，Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｍｅｄ．２０１６ Ａｐｒ １９；７：７３－８３；Ｐｉｔｏｉａ ａｎｄ Ｊｅｒｋｏｖｉｃｈ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１６ Ｍａｒ １１；１０：１１１９－３１，Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１５ Ｆｅｂ ９；９：７７３－９）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１９０３４１２８号、国際公開第１８１１２１３６号、国際公開第１８１１２１４０号、国際公開第１７１６７１８２号、国際公開第１７１２１４４４号、国際公開第１４２０２７６３号、国際公開第１３０３３１１６号、国際公開第１３０３３２０３号、国際公開第１３０３３１６７号、国際公開第１３０３３０７０号、国際公開第１３０１４１７０号、国際公開第０９１０５７１２号、国際公開第０８０１１０８０号、国際公開第０８００５８７７号、国際公開第０７１２４３６９号、国際公開第０７０９２４０３号、国際公開第０７０３８６６９号、国際公開第０７０２６２５１号、国際公開第０６１０６４３７号、国際公開第０６１３５７１９号、国際公開第０６０６０３８１号、国際公開第０５０７３２２５号、国際公開第０５０２１５３１号、国際公開第０５０２１５３７号、国際公開第０５０２１５４４号、国際公開第０４０８０４６２号、国際公開第０４０１４９０３号、国際公開第０３０３５０４９号、国際公開第０３００２１１４号、国際公開第０３００３００６号、国際公開第０３００４００６号などの特許出願においてもｃ－ＫＩＴキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ｃ－ＫＩＴキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、Ｔｒｋ（トロポミオシン受容体キナーゼ、また、高親和性神経成長因子受容体、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体、又はＴＲＫトランスフォーミングチロシンキナーゼタンパク質；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ０４６２９（Ｔｒｋ１）、Ｑ１６６２０（Ｔｒｋ２）、Ｑ１６２８８（Ｔｒｋ３）としても知られる）を標的とし得る。Ｔｒｋキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＴｒｋキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｂｈａｎｇｏｏ ａｎｄ Ｓｉｇａｌ，Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１９ Ｆｅｂ ４；２１（２）：１４，Ｐａｃｅｎｔａ ａｎｄ Ｍａｃｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｏｃｔ ２３；１２：３５４９－３５６１；Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｄｅｃ；１５（１２）：７３１－７４７；Ｌａｎｇｅ ａｎｄ Ｌｏ，Ｃａｎｃｅｒｓ （Ｂａｓｅｌ）．２０１８ Ａｐｒ ４；１０（４）；Ｒｏｌｆｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１５；２４（１１）：１４９３－５００）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１８１９９１６６号、国際公開第１８０７９７５９号、国際公開第１７１３５３９９号、国際公開第１７０８７７７８号、国際公開第１７００６９５３号、国際公開第１６１６４２８６号、国際公開第１６１６１５７２号、国際公開第１６１１６９００号、国際公開第１６０３６７９６号、国際公開第１６０２１６２９号、国際公開第１５２００３４１号、国際公開第１５１７５７８８号、国際公開第１５１４３６５３号、国際公開第１５１４８３５０号、国際公開第１５１４８３４４号、国際公開第１５１４３６５４号、国際公開第１５１４８３７３号、国際公開第１５１４８３５４号、国際公開第１５１４３６５２号、国際公開第１５０８９１３９号、国際公開第１５０３９３３４号、国際公開第１５０４２０８５号、国際公開第１５０３９３３３号、国際公開第１５０１７５３３号、国際公開第１４１２９４３１号、国際公開第１４１０５９５８号、国際公開第１４０７８４１７号、国際公開第１４０７８４０８号、国際公開第１４０７８３７８号、国際公開第１４０７８３７２号、国際公開第１４０７８３３１号、国際公開第１４０７８３２８号、国際公開第１４０７８３２５号、国際公開第１４０７８３２２号、国際公開第１４０７８３２３号、国際公開第１３１８３５７８号、国際公開第１３１７６９７０号、国際公開第１３１６１９１９号、国際公開第１３０８８２５７号、国際公開第１３０８８２５６号、国際公開第１３００９５８２号、国際公開第１２１５８４１３号、国際公開第１２１３７０８９号、国際公開第１２１１６２１７号、国際公開第１２０３４０９１号、国際公開第１２０３７１５５号、国際公開第１１００６０７４号、国際公開第１００４８３１４号、国際公開第１００３３９４１号、国際公開第０９０５４４６８号、国際公開第０８１３５７８５号、国際公開第０７１２３２６９号、国際公開第０６１３５７１９号、国際公開第０６１２３１１３号、国際公開第０６０８７５３８号、国際公開第０６０８７５３０号、国際公開第０６０８２３９２号、国際公開第０５０４９０３３号、国際公開第０３０２７１１１号などの特許出願においてもＴｒｋキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。Ｔｒｋキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＲＯＳ１（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＲＯＳ、また、癌原遺伝子ｃ－Ｒｏｓ、癌原遺伝子ｃ－Ｒｏｓ－１、受容体型チロシンキナーゼｃ－ｒｏｓ発癌遺伝子１、及びｃ－Ｒｏｓ受容体型チロシンキナーゼ；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ０８９２２としても知られる）を標的とし得る。ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＲＯＳ１キナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｌｉｎ ａｎｄ Ｓｈａｗ，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ｎｏｖ；１２（１１）：１６１１－１６２５；Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ．２０１７ Ａｐｒ；５５：８３－９５ ；Ｒｏｌｆｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１５；２４（１１）：１４９３－５００，Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｇｏｎｇ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９ Ｍａｒ；１２（３）：１７３－１７８，Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ， Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２０１８ Ｊｕｌ ２０；１４：１２４７－１２５２；Ｓｇａｍｂａｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｊａｎ；１８（１）：７１－８０）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１３１８３５７８号、国際公開第１３１８０１８３号、国際公開第１３１５８８５９号、国際公開第１２０３７１５５号、国際公開第１２００５２９９号、国際公開第１４１４１１２９号、国際公開第１５１４４８０１号、国際公開第１５１４４７９９号、国際公開第１８１７０３８１号などの特許出願においてもＲＯＳ１キナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＲＯＳ１キナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ（チロシンプロテインキナーゼＢＴＫ、また、無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（ＡＴＫ）、前駆Ｂ細胞キナーゼ（ＢＰＫ）及びブルトン型チロシンキナーゼ；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｑ０６１８７としても知られる）を標的とし得る。ＢＴＫキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＢＴＫキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｋｉｍ ＨＯ，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２０１９ Ｆｅｂ；４２（２）：１７１－１８１；Ｌｉａｎｇｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１８ Ｍａｙ １０；１５１：３１５－３２６，Ａｗ ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，Ｄｒｕｇｓ Ａｇｉｎｇ．２０１７ Ｊｕｌ；３４（７）：５０９－５２７；Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７ Ｊａｎ ２４；８（４）：７２０１－７２０７，Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｓｅｐ ２；９（１）：８０）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１８００２９５８号、国際公開第１８００１３３１号、国際公開第１８００９０１７号、国際公開第１８０３５０８０号、国際公開第１８０８８７８０号、国際公開第１８０９０７９２号、国際公開第１８０９５３９８号、国際公開第１８１３３１５１号、国際公開第１８１４５５２５号、国際公開第１８１５４１３１号、国際公開第１８１７５５１２号、国際公開第１８１９２５３６号、国際公開第１８１９２５３２号、国際公開第１８１９６７５７号、国際公開第１８２０８１３２号、国際公開第１８２３３６５５号、国際公開第１９０３４００９号、国際公開第１７００７９８７号、国際公開第１７０４６６０４号、国際公開第１７０６６０１４号、国際公開第１７０７７５０７号、国際公開第１７１２３６９５号、国際公開第１７１２７３７１号、国際公開第１７１２８９１７号、国際公開第１７１９００４８号、国際公開第１７１０６４２９号、国際公開第１６０１９２３３号、国際公開第１６０５７５００号、国際公開第１６０６５２２２号、国際公開第１６０６６７２６号、国際公開第１６１０６６２８号、国際公開第１６１０６６２６号、国際公開第１６１０６６２９号、国際公開第１６１０９２１５号、国際公開第１６１０６６２７号、国際公開第１６１０６６２３号、国際公開第１６１０６６２４号、国際公開第１６１０６６５２号、国際公開第１６１１２６３７号、国際公開第１６１６１５７１号、国際公開第１６１６１５７０号、国際公開第１６１９６７７６号、国際公開第１６１９６８４０号、国際公開第１６１９２０７４号、国際公開第１６２１０１６５号、国際公開第１６１０９２２０号、国際公開第１５０１７５０２号、国際公開第１５００２８９４号、国際公開第１５０２２９２６号、国際公開第１５０４８６８９号、国際公開第１５０４８６６２号、国際公開第１５０６１２４７号、国際公開第１５０８４９９８号、国際公開第１５０９５１０２号、国際公開第１５０９５０９９号、国際公開第１５１１６４８５号、国際公開第１５１６９２３３号、国際公開第１５１６５２７９号、国際公開第１５１３２７９９号、国際公開第１５０３９６１２号、国際公開第１４１０４７５７号、国際公開第１４１１３９３２号、国際公開第１４１１４１８５号、国際公開第１４１１３９４２号、国際公開第１４１１６５０４号、国際公開第１４１３０６９３号、国際公開第１４１６４５５８号、国際公開第１４１５１６２０号、国際公開第１４１５２１１４号、国際公開第１４１６１７９９号、国際公開第１４１８７３１９号、国際公開第１４２１０２５５号、国際公開第１４００５２１７号、国際公開第１４０２５９７６号、国際公開第１４０３９８９９号、国際公開第１４０５５９２８号、国際公開第１４０５５９３４号、国際公開第１４０６８５２７号、国際公開第１４０７８５７８号、国際公開第１４０８２５９８号、国際公開第１４０８２５９８号、国際公開第１３０６７２６４号、国際公開第１３０８１０１６号、国際公開第１３１０２０５９号、国際公開第１３１１６３８２号、国際公開第１３１４８６０３号、国際公開第１３１５２１３５号、国際公開第１３１８５０８４号、国際公開第１３０６７２７７号、国際公開第１３０６７２７４号、国際公開第１３０５９７３８号、国際公開第１３０１０８６９号、国際公開第１３０１０３８０号、国際公開第１３０１０８６８号、国際公開第１２１７０９７６号、国際公開第１２１３５８０１号、国際公開第１２０２１４４４号、国際公開第１１１５３５１４号、国際公開第１１１５２３５１号、国際公開第１１０２９０４３号、国際公開第１１０２９０４６号、国際公開第１０１２６９６０号、国際公開第１００５６８７５号、国際公開第１０００９３４２号、国際公開第０９１５６２８４号、国際公開第０９０９８１４４号、国際公開第０９０５３２６９号、国際公開第０８１２１７４２号、国際公開第０８０３９２１８号、国際公開第９９５４２８６号などの特許出願においてもＢＴＫキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。ＢＴＫキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
キナーゼ阻害剤は、Ｓｙｋ（チロシンプロテインキナーゼＳＹＫ、また、脾臓チロシンキナーゼ、ｐ７２－Ｓｙｋ；ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ４３４０５としても知られる）を標的とし得る。Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は周知である。例えば、そうしたＳｙｋキナーゼ阻害剤を公開している記事が掲載されており（Ｂａｒｔａｕｌａ－Ｂｒｅｖｉｋ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１８ Ａｐｒ；２７（４）：３７７－３８７；Ｌｉｕ ａｎｄ Ｍａｍｏｒｓｋａ－Ｄｙｇａ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；１０： １４５，Ｇｅａｈｌｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２０１４ Ａｕｇ；３５（８）：４１４－２２；Ｎｏｒｍａｎ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１４ Ｍａｙ；２４（５）：５７３－９５）、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。例えば、網羅せずに、国際公開第１９０３４１５３号、国際公開第１８０５３１８９号、国際公開第１８０５３１９０号、国際公開第１８１０８０８３号、国際公開第１８２２８４７５号、国際公開第１７０４６３０２号、国際公開第１６０１０８０９号、国際公開第１５１３８２７３号、国際公開第１５１４００５１号、国際公開第１５１４００５４号、国際公開第１５１４００５５号、国際公開第１５１４４６１４号、国際公開第１５０１７６１０号、国際公開第１５０６１３６９号、国際公開第１５０９４９９７号、国際公開第１５０９５４４４号、国際公開第１５０９５４４５号、国際公開第１５１００２１７号、国際公開第１４０５１６５４号、国際公開第１４０４８０６５号、国際公開第１４０６０３７１号、国際公開第１４０６４１３４号、国際公開第１４０７４４２２号、国際公開第１４０８６０３２号、国際公開第１４０９３１９１号、国際公開第１４１００３１４号、国際公開第１４１７６２１０号、国際公開第１４１７６２１６号、国際公開第１４０２３３８５号、国際公開第１４０２７３００号、国際公開第１４０３１４３８号、国際公開第１４０２９７３２号、国際公開第１４０４５０２９号、国際公開第１３１９２１２５号、国際公開第１３１９２１２８号、国際公開第１３１９２０９８号、国際公開第１３１９２０８８号、国際公開第１３０４７８１３号、国際公開第１３０５２３９１号、国際公開第１３０５２３９４号、国際公開第１３０５２３９３号、国際公開第１３０６４４４５号、国際公開第１３０９９０４１号、国際公開第１３１０４５７３号、国際公開第１３１０４５７５号、国際公開第１３１０９８８２号、国際公開第１３１２４０２６号、国際公開第１３１２６１３２号、国際公開第１３１２４０２５号、国際公開第１２００２５７７号、国際公開第１２０２５１８７号、国際公開第１２０２５１８６号、国際公開第１２０６１４１８号、国際公開第１２１２３３１１号、国際公開第１２１２３３１２号、国際公開第１２１３０７８０号、国際公開第１２１５１１３７号、国際公開第１２１５４５１９号、国際公開第１２１５４５２０号、国際公開第１２１５４５１８号、国際公開第１２１６７４２３号、国際公開第１２１６７７３３号、国際公開第１１０８６０８５号、国際公開第１１０１４７９５号、国際公開第１１０１４５１５号、国際公開第１１０７５５１５号、国際公開第１１０７５５６０号、国際公開第１１０７９０５１号、国際公開第１１０９２１２８号、国際公開第１１１１２９９５号、国際公開第１１１１７１６０号、国際公開第１１１３４９７１号、国際公開第１１１４４５８４号、国際公開第１１１４４５８５号、国際公開第１００６８２５７号、国際公開第１００６８２５８号、国際公開第１００９７２４８号、国際公開第１０１４７８９８号、国際公開第０９１３１６８７号、国際公開第０９１３６９９５号、国際公開第０９１４５８５６号、国際公開第０９０３１０１１号、国際公開第０８０３３７９８号、国際公開第０７１２９２２６号、国際公開第０７０４２２９８号、国際公開第０７０４２２９９号、国際公開第０７０２８４４５号、国際公開第０７００９６８１号、国際公開第０７００９６８１号、国際公開第０７０８５５４０号、国際公開第０６０９３２４７号、国際公開第０５０３３３１６号、国際公開第０５０２６１５８号、国際公開第０３０６３７９４号、国際公開第０３０５７６９５号、国際公開第０１８３４８５号、国際公開第０１４７９２２号、国際公開第０１０９１３４号、国際公開第００７５１１３号などの特許出願においてもＳｙｋキナーゼ阻害剤を公開しており、これらの公開は言及することによって本明細書に援用される。Ｓｙｋキナーゼ阻害剤の特定の例は以下の表に開示する。
極めて特定の態様において、キナーゼ阻害剤は、以下の表において選択することができる。
Figure 2023500906000001
Figure 2023500906000002
一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤はＥＧＦＲ阻害剤である。例えば、これは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリグチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、及びイコチニブからなる群より選択することができる。
一部の実施形態において、対象は、ＭＡＰＫ経路の活性増加を示すがん（すなわち「ＭＡＰＫ経路の活性化に関連するがん」）に罹患している。本明細書において使用するように、発現又は活性の増加は、参照発現レベル又は参照活性レベルに対して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％以上である発現レベル又は活性レベルとして理解される。ＭＡＰＫ経路における所定の成分の発現レベルが増加するかどうかを判定する方法は、当該技術分野において周知であり、対応する成分のｍＲＮＡレベルの判定に基づく方法（例えば、ノーザンブロット、及びＲＴ－ＰＣＲなど）、及び対応する成分のタンパク質レベルの判定に基づく方法（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットなど）を含む。ＭＡＰＫ経路における１つ以上の成分の活性が増加するかどうかを判定する方法は、様々な成分の活性の判定に基づき、当業者に広く知られている。ＭＡＰＫ経路の活性を判定する適切な方法は、例えば、リン酸化ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）タンパク質の検出及びリン酸化ＥＲＫのＥＲＫに対する比率を含む。
一部の実施形態において、対象は、ＭＡＰＫ経路に関与するタンパク質における少なくとも１つの突然変異の存在によって特徴づけられるがんに罹患する。典型的に、上述のがんは、チロシンキナーゼ受容体（例えばＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ｃＭＥＴなど）、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＣＤＫ４、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＰＩＫ３ＣＡ、及びＰ１６における少なくとも１つの突然変異によって特徴づけられる。
一部の実施形態において、対象はＥＧＦＲ突然変異がんに罹患している。本明細書において使用するように、「ＥＧＦＲ」という用語は当該技術分野におけるその一般的な意味を有し、上皮増殖因子受容体を指す。ＥＧＦＲは、細胞外タンパク質リガンドの上皮増殖因子ファミリー（ＥＧＦファミリー）メンバーの受容体である周知の膜貫通タンパク質である。上皮増殖因子受容体は、近縁な関係にある４つの受容体型チロシンキナーゼ、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ－１）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ－２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ－３）、及びＨｅｒ４（ＥｒｂＢ－４）のサブファミリーを含むＥｒｂＢファミリーの受容体のメンバーである。本明細書において使用するように、「ＥＧＦＲ突然変異がん」という表現は、がん細胞がＥＧＦＲにおける活性化突然変異を含むがんを指す。ＥＧＦＲにおける数多くの突然変異が知られており、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、及びＣ７９７Ｓを典型的に含む。
一部の実施形態において、対象はＡＬＫ突然変異がんに罹患している。本明細書において使用するように、「ＡＬＫ」という用語は当該技術分野におけるその一般的な意味を有し、細胞増殖に関与する未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を指す。ＡＬＫ遺伝子及びタンパク質の突然変異した（変化した）形態は、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、及び未分化大細胞リンパ腫を含むいくつかの種類のがんにおいて見受けられる。これらの変化は、がん細胞の増殖を増加させ得る。本明細書において使用するように、「ＡＬＫ突然変異がん」という表現は、がん細胞がＡＬＫにおける活性化突然変異を含むがんを指す。ＡＬＫにおける数多くの突然変異が知られている。ＡＬＫ突然変異は周知であり、再編成（ＡＬＫ－Ｒ）、増幅（ＡＬＫ－Ａ）、及び点突然変異の３つの種類のＡＬＫ突然変異が存在する。Ｃ１１５６Ｙ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｆ１１７４Ｌ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｉ１１７１Ｔ、Ｇ１２０２、Ｄ１２０３Ｎ、及びＶ１１８０Ｌを含む、薬剤抵抗性を与える複数の点突然変異が同定されている。
一部の実施形態において、対象はＲＡＳ突然変異がんに罹患している。本明細書において使用するように、「ＲＡＳ」という用語はＲＡＳファミリーのタンパク質の任意のメンバー、又はその突然変異体に相当する。Ｒａｓファミリータンパク質は、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、及びＮＲＡＳ、並びにＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；ＲＲＡＳ２というこのサブファミリーの他のメンバーも含むが、これらに限定されない（Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｒａｓ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ａｔ ａ ｇｌａｎｃｅ，Ｊ． Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，２００５，１１８（Ｐｔ ５），８４３－８４６）。したがって、「突然変異ＲＡＳがん」という表現は、がん細胞がＲａｓタンパク質における活性化突然変異を含むがんを指す。特に、対象はＮＲＡＳ突然変異がんに罹患している。ＮＲＡＳにおける数多くの突然変異が知られており、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｎ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｐ、又はＡ１４６Ｖを典型的に含む。
一部の実施形態において、対象はＲＡＦ突然変異がんに罹患している。本明細書において使用するように、「ＲＡＦ」という用語はＲａｆファミリーのタンパク質の任意のメンバー、又はその突然変異体に相当する。ＲＡＦファミリータンパク質は、Ａ－ＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ、及びＣ－ＲＡＦを含むが、これらに限定されない。したがって、「突然変異ＲＡＦがん」という表現は、がん細胞がＲａｆタンパク質における活性化突然変異を含むがんを指す。特に、対象はＢＲＡＦ突然変異がんに罹患している。ＢＲＡＦにおける数多くの突然変異が知られている。特に、Ｖ６００Ｅ突然変異が知られている。見つかっている他の変異は、Ｒ４６１Ｉ、Ｉ４６２Ｓ、Ｇ４６３Ｅ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４６５Ａ、Ｇ４６５Ｅ、Ｇ４６５Ｖ、Ｇ４６８Ａ、Ｇ４６８Ｅ、Ｎ５８０Ｓ、Ｅ５８５Ｋ、Ｄ５９３Ｖ、Ｆ５９４Ｌ、Ｇ５９５Ｒ、Ｌ５９６Ｖ、Ｔ５９８Ｉ、Ｖ５９９Ｄ、Ｖ５９９Ｅ、Ｖ５９９Ｋ、Ｖ５９９Ｒ、Ｖ６００Ｅ、Ａ７２７Ｖであり、これらの突然変異の大部分は、ＮローブのグリシンリッチＰループ並びに活性化セグメント及び隣接領域の２つの領域にまとまって生じる。当該技術分野で知られるように、複数のＰＣＲ及び／又はシーケンシングに基づく方法が、ＭＡＰＫ経路における突然変異の検出に使用されることが知られており、Ｂｒｏｓｅ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６２：６９９７－７０００（２００２）、Ｓｏｌｉｔ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７０（１４）：５９０１－５９１１（１０１０）、Ｘｕ他、Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ６３：４５６１－４５６７（２００３）、及び米国特許第７，７４５，１２８号明細書を含むが、これらに限定されない複数の研究記事及び米国特許、並びに複数の市販のキット（Ｄｘｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、及びＱｕｅｓｔ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ参照）に示されている。
また、以下を含むがこれらに限定されない種々のがんも、本発明の範囲に包含される。癌腫、例えば、膀胱癌（進行性及び転移性膀胱がんを含む）、乳癌、結腸癌（結腸直腸がんを含む）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺がん及び小細胞肺がん及び肺腺癌を含む）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、リンパ系がん、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（膵外分泌癌を含む）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、子宮頸癌、甲状腺癌、及び皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；リンパ球系列の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫若しくは末梢性Ｔ細胞リンパ腫を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、組織球性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば、急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、及び前骨髄球性白血病；中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及びシュワン細胞腫；間葉起源の腫瘍、例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫；他の腫瘍、例えば、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、セミノーマ、甲状腺濾胞がん、及び奇形癌；黒色腫、切除不能なステージＩＩＩ又はＩＶの悪性黒色腫、扁平上皮細胞癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、消化器がん、腎臓がん、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞癌、乳がん、結腸癌、及び頭頸部がん、網膜芽腫、胃がん、胚細胞腫瘍、骨がん、骨腫瘍、骨の成人悪性線維性組織球腫；骨の小児悪性線維性組織球腫、肉腫、小児肉腫；骨髄異形成症候群；神経芽細胞腫；精巣性胚細胞腫瘍、眼球内黒色腫、骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、滑膜肉腫。
一部の実施形態において、がんは固形腫瘍である。例えば、がんは、肉腫及び骨肉腫、例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、黒色腫、特にブドウ膜黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、特にトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、膀胱、結腸直腸、肝臓及び胆管、子宮、虫垂、及び子宮頸部のがん、精巣がん、消化器がん、並びに子宮内膜及び腹膜のがんであり得る。好ましくは、がんは、肉腫、黒色腫、特に、ブドウ膜黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、特に（ＴＮＢＣ）、膀胱、結腸直腸、肝臓、子宮頸部のがん、並びに子宮内膜及び腹膜のがんであり得る。
一部の実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫、肉腫、黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、膀胱、脳、結腸直腸、肝臓、及び子宮頸部のがんからなる群より選択することができる。
一部の実施形態において、がんは、肺がん、特に非小細胞肺がん、白血病、特に急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、特に末梢性Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、頭頸部の扁平上皮癌、ＢＲＡＦ突然変異を伴う進行性黒色腫、結腸直腸がん、消化管間質腫瘍、乳がん、特にＨＥＲ２＋乳がん、甲状腺がん、特に進行性甲状腺髄様がん、腎臓がん、特に腎細胞癌、前立腺がん、神経膠腫、膵臓がん、特に膵神経内分泌がん、多発性骨髄腫、及び肝臓がん、特に肝細胞癌からなる群より選択することができる。
特に、対象は肺がんに罹患している。本明細書において使用するように、「肺がん」という用語は当該技術分野におけるその一般的な意味を有し、一部の場合に転移につながる制御が利かなくなった細胞増殖に関与する肺の組織における疾患を指す。大多数の原発性肺がんは、上皮細胞に由来する肺の癌腫である。肺がんの主な種類は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。特定の実施形態において、対象は非小細胞肺がんに罹患している。本明細書において使用するように、「非小細胞肺がん」という用語は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）としても知られ、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）以外の上皮性肺がんを指す。腺癌、肺扁平上皮癌、及び大細胞肺癌の３つの主なサブタイプが存在する。他のあまり一般的でない種類の非小細胞肺がんは、多形性、カルチノイド腫瘍、唾液腺癌、及び未分類の癌腫を含む。腺癌は、肺がんの約４０％を占め、喫煙したことのないひとにおいて最も一般的な種類の肺がんである。扁平上皮癌は、肺がんの約２５％を占めている。肺の扁平上皮癌は、女性よりも男性においてより一般的であり、他の種類の肺癌よりも、タバコの喫煙歴にさらにより大きく相関する。肺の扁平上皮癌には少なくとも４つのバリアント（乳頭型、小細胞型、明細胞型、及び類基底型）が存在する。大細胞肺癌は、肺におけるがん化上皮細胞に由来する、不均一な悪性新生物の群である。大細胞肺癌は、小細胞癌、扁平上皮癌、又は腺癌の光学顕微鏡的特徴を有しない癌腫である。ＮＳＣＬＣは、腫瘍－リンパ節－転移（ＴＮＭ）ステージ分類システムを使用して分類することができる。Ｓｐｉｒａ Ｊ ＆ Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３５０：３８２－（２００４）（以下Ｓｐｉｒａ）；Ｇｒｅｅｎｅ Ｆ Ｌ，Ｐａｇｅ Ｄ Ｌ，Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｉ Ｄ，Ｆｒｉｔｚ Ａ Ｇ，Ｂａｌｃｈ Ｃ Ｍ，Ｈａｌｌｅｒ Ｄ Ｇ，他（ｅｄｓ）．ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ．６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，２００２：１６７－７７（以下Ｇｒｅｅｎｅ）；Ｓｏｂｉｎ Ｌ Ｈ，Ｗｉｔｔｅｋｉｎｄ Ｃ Ｈ （ｅｄｓ）．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．ＴＮＭ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｕｒｓ．６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ （２００２）（以下Ｓｏｂｉｎ）が参照される。したがって、一部の実施形態において、肺がんは、前述のステージのいずれか（例えば、潜在性、ステージ０、ステージＩＡ、ステージＩＢ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、又はステージＩＶ）に層別化することができる。より具体的には、対象は、上述のようなＥＧＦＲ突然変異ＮＳＣＬＣ又はＡＬＫ突然変異ＮＳＣＬＣに罹患している。
特に、対象は、黒色腫、特に転移性黒色腫に罹患している。本明細書において使用するように、「黒色腫」は、皮膚及び他の器官のメラノサイト系から生じる腫瘍の増殖によって特徴づけられる病態を指す。大部分のメラノサイトは皮膚に生じるが、髄膜、消化管、リンパ節、及び眼においても見受けられる。黒色腫は、皮膚に発生すると、皮膚黒色腫と呼ばれる。また、黒色腫は眼にも発生し得、眼球又は眼球内黒色腫と呼ばれる。黒色腫は、髄膜、消化管、リンパ節、又はメラノサイトが見受けられる他の領域にはまれに発生する。４０～６０％の黒色腫は、活性化突然変異ＢＲＡＦを保有する。
一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、肺がん、特に非小細胞肺がん、膵臓がん、乳がん、特に早期乳がん、甲状腺がん、特に甲状腺髄様がん、結腸直腸がん、特に転移性又は進行性結腸直腸がん、頭頸部の扁平上皮癌、及び神経膠腫からなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＡＬＫ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、非小細胞肺がんである。キナーゼ阻害剤がＢ－Ｒａｆ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、黒色腫、肺がん、結腸直腸がん、及び消化管間質がんからなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＭＥＫ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、黒色腫又は肺がんである。キナーゼ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、甲状腺癌、結腸直腸がん、及び消化管間質がんからなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＦＬＴ３阻害剤である場合、がんは、好ましくは、腎臓がん、膵臓がん、特に膵神経内分泌腫瘍、消化管間質がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、白血病、例えば急性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病、並びにリンパ腫からなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＪＡＫ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、リンパ腫、特に末梢性Ｔ細胞リンパ腫、骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、膵臓がん、及び前立腺がんからなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＰＤＧＦＲ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、白血病、例えばフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、消化管間質がん、骨髄異形成及び骨髄増殖症候群、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、特に膵神経内分泌腫瘍、肝臓がん、乳がん、並びに甲状腺癌からなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＲＥＴ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、腎臓がん、又は甲状腺がん、例えば甲状腺髄様がんである。キナーゼ阻害剤がＡＸＬ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、白血病、特に急性白血病、例えば急性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、腎臓がん、及び肺がん、例えばＮＳＣＬＣからなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＴｒｋ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、転移性固形がんである。キナーゼ阻害剤がＲＯＳ１阻害剤である場合、がんは、好ましくは、肺がん、例えばＮＳＣＬＣ、及び腎臓がんからなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＢＴＫ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、Ｂ細胞がん、例えば慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される。キナーゼ阻害剤がＳｙｋ阻害剤である場合、がんは、好ましくは、リンパ腫、特に末梢性Ｔ細胞リンパ腫である。
本明細書において使用するように、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ファルネシル残基が基質に酵素的に触媒移動することを抑止する分子として、非常に幅広い意味で理解することができる。本明細書において、ファルネシル化される基質は、典型的に、長さが少なくとも４つのアミノ酸であるポリペプチドである。酵素的に触媒されてファルネシル化されるポリペプチドは、好ましくは、ＣＡＡＸ配列モチーフを含み、ここで、Ｃはシステイン部分、Ａは脂肪族アミノ酸部分、及びＸはファルネシル化を触媒する酵素によって特定される他のアミノ酸部分に相当する。本明細書において使用するように、ファルネシル残基の酵素的な触媒移動は、ファルネシル残基が基質、好ましくはポリペプチドに移動する生化学的反応を表す。ファルネシル残基の基質への移動を触媒する酵素は、ファルネシルトランスフェラーゼと呼ばれる。この場合、典型的に、活性化ファルネソルを移動させる。活性化ファルネソルは、好ましくはファルネシル二リン酸（ファルネシルピロリン酸、ＦＰＰ）である。典型的に、基質に相当するポリペプチドは、システイン部分においてファルネシル化される。したがって、チオールエステルを生じる。「チオールエステル」及び「チオエステル」という用語は交換可能であり、Ｒ１－ＣＯ－Ｓ－Ｒ２基を表し、ここで、チオールエステルはまた、エステルＲ１－ＣＯＨ＝Ｓ－Ｒ２の互変異性形態を含むことができる。好ましくは、ファルネシル化され得るシステイン部分は、タンパク質のＣ末端に近接して局在する。特に好ましくは、ＣＡＡＸ配列モチーフのシステイン部分はファルネシル化され、ここで、Ｃはシステイン部分、Ａは脂肪族アミノ酸部分、及びＸはファルネシル化を触媒する酵素によって特定される他のアミノ酸部分に相当する。
ファルネシル化を触媒する酵素は、好ましくは、ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）であり、これは、酵素分類番号ＥＣ２．５．１．Ｘ、より好ましくはＥＣ２．５．１．２９、ＥＣ２．５．１．５８、又はＥＣ２．５．１．５９、さらにより好ましくはＥＣ２．５．１．２９又はＥＣ２．５．１．５８を有するプレニルトランスフェラーゼに相当する。酵素は、典型的に、１つ又は複数の亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）を結合する。また、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼが、本発明の文脈において、ファルネシルトランスフェラーゼとして有効であり得、これは、この酵素も特定のポリペプチドをファルネシル化できるためである。
酵素的に触媒されるファルネシル化を減速又は抑止できるすべての物質又はすべての分子成分が、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤となり得る。好ましくは、ファルネシル化速度を下げることは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を添加しない同様の反応環境と比較して、作用部位において適切な濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を添加することによって、１０％を超えて、より好ましくは２５％を超えて、さらにより好ましくは５０％を超えて、さらにより好ましくは７５％を超えて、さらにより好ましくは８０％を超えて、さらにより好ましくは９０％を超えて、及び最も好ましくは９５％を超えて減速することとして理解することができる。
より重要な点として、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ＲｈｏＢのファルネシル化を阻害する。本明細書において使用するように、「ＲｈｏＢ」という用語は当該技術分野におけるその一般的な意味を有し、ヒトにおいてＲＨＯＢ遺伝子によってコードされるタンパク質である、ｒａｓホモログ遺伝子ファミリーのメンバーＢを指す。
一部の実施形態において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、例えば、ファルネソル、ファルネシルリン酸、ファルネシル二リン酸、又は基質ペプチドの類似体などの代謝拮抗剤とすることができる。また、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ペプチド基質又はファルネシル二リン酸の結合ポケットに結合することができる異なる構造を有する分子とすることができる。あるいは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、アロステリック阻害剤とすることができる。
一部の実施形態において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は任意の分子構造を有することができる。例えば、これは、ペプチド性物質、ペプチド模倣剤、又は非ペプチド性低分子物質とすることができる。ペプチド性物質は、大部分がペプチドからなる。しかしながら、ペプチドは、他の分子構造、例えば、生物学的に適合する有機ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、脂質、アルキル部分、又は他のポリペプチドにコンジュゲートすることができる。ペプチド模倣剤は、分子構造がペプチドを模倣している物質である。ペプチド模倣剤は、例えば、ベータアミノ酸（１アミノ酸）、ガンマアミノ酸（γアミノ酸）、又はＤ－アミノ酸を含むことができる、又は、これらから、若しくはこれらの複数のものの組合せから作製することができる。また、ペプチド模倣剤は、他の分子構造、例えば、生物学的に適合する有機ポリマーにコンジュゲートすることができる。また、ペプチド模倣剤は、レトロインバース型ペプチドとすることができる。低分子物質は、１５００Ｄａ未満、好ましくは１０００Ｄａ未満、さらにより好ましくは５００Ｄａ未満の分子量を有する分子である。また、低分子物質は、他の分子構造、例えば、生物学的に適合する有機ポリマーにコンジュゲートすることができる。
一部の実施形態において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、Ｒ１１５７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ、チピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ））、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ））、ＦＴＩ－２７７、ＧＧＴＩ－２９８、ＢＭＳ－２１４６６４、Ｌ－７７８、及びＬ－１２３からなる群より選択される。
一部の実施形態において、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はチピファルニブである。本明細書において使用するように、「チピファルニブ」という用語は、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標）（Ｊ＆ＪＰＲＤ）という商品名でも知られており、以下に示す構造を有する、ＦＴａｓｅ阻害剤の（Ｒ）－６－［アミノ（４－クロロフェニル）（ｌ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４－（３－クロロフェニル）－ｌ－メチル－２（ｌＨ）－キノリノン（Ｒｌ１５７７７としても特定される）を指す。
Figure 2023500906000003
本明細書において使用するように、「組合せ」という用語は、第１の薬剤を、さらなる（第２、第３などの）薬剤と共に提供するすべての投与形態を指すために用いられる。薬剤は、共に、別個に、又は連続して、及び任意の順で、投与することができる。組合せで投与される薬剤は、薬剤を送達する対象において生物学的活性を有する。したがって、本発明の文脈内において、組合せは少なくとも２つの異なる薬剤を含み、一方の薬剤が少なくともキナーゼ阻害剤であり、他方の薬剤がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である。一部の場合において、本発明の組合せは、がん細胞、特にＤＴＣの合成致死をもたらす。
「治療有効量」とは、所望の治療結果を得るため、必要な投与量及び期間において有効な量を指す。薬剤の治療有効量は、個人の病状、年齢、性別、及び体重、薬剤が個人において所望の応答を誘発できることのなどの要因に応じて変わり得る。また、治療有効量は、抗体又は抗体部分の任意の毒性又は有害な作用を治療的に有益な作用が上回るものである。薬剤の効果的な投与量及び投与レジメンは、処置する疾患又は状態によって決まり、当業者が決定することができる。当業者である医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定して処方することができる。例えば、医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで、医薬組成物中に使用する薬剤の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を次第に増加させることができる。一般に、本発明の組成物の適切な用量は、特定の投与レジメンにより治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である化合物の量であり得る。そうした有効用量は一般に、上述の要因によって決まり得る。例えば、治療用途のための治療有効量は、疾患の進行を安定化できるというによって判定することができる。治療有効量の治療用化合物は、対象における腫瘍サイズを小さくする又はさもなくば症状を改善することができる。当業者は、そうした量を、対象のサイズ、対象の症状の重篤度、及び選択した特定の組成物又は投与経路などの要因に基づいて決定することができ得る。薬剤の治療有効量の例示的で非限定的な範囲は、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５、例えば約０．３、約１、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、又は約８ｍｇ／ｋｇである。本発明の抗体の治療有効量の例示的で非限定的な範囲は、０．０２～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０２～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ、又は０．１～３ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５～２ｍｇ／ｋｇである。投与は、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下でとすることができ、例えば標的部位の近位に投与することができる。上述の処置方法及び用途における投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば治療応答）をもたらすように調整される。例えば、単回のボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時で投与してもよく、又は、治療状況の緊急事態が示されれば、用量を比例して減らす若しくは増加させてもよい。一部の実施形態において、処置効力は、治療時に、例えば所定の時点でモニタリングされる。非限定的な例として、本発明における処置は、処置開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０日目の少なくとも１日に、又はあるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０週目の少なくとも１週に、又はそれを任意に組み合わせて、１日あたり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇの量の、本発明の薬剤の１日用量として、単回用量又は２４、１２、８、６、４、若しくは２時間毎に分割用量を使用して、又はそれを任意に組み合わせて使用して提供することができる。
典型的に、本発明の薬剤は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で対象に投与される。この組成物に使用することができる薬学的に許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂を含むが、これらに限定されない。対象への投与における使用では、組成物は、対象への投与のために製剤化し得る。本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、経局所、経直腸、経鼻、経口腔、経膣で、又は留置リザーバーを介して投与することができる。本明細書で使用されるものは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内、及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。本発明の組成物の滅菌注射剤形は、水性又は油性懸濁液とすることができる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化することができる。また、滅菌注射調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌の注射可能な溶液又は懸濁液とすることができる。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒のなかには、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化タイプと同様に、注射剤の調製に有用である。また、これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばエマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容される投与剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース若しくは同様の分散剤を含有することができる。また、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどの他の一般的に使用される界面活性剤、及び薬学的に許容される固体、液体、又は他の投与剤形の製造に一般的に使用される他の乳化剤又は生物学的利用能増強剤も、製剤の目的で使用することができる。本発明の組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されない、任意の経口に許容される投与剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチを含む。また、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが、典型的に添加される。カプセル剤形での経口投与では、有用な希釈剤としては、例えばラクトースを含む。経口使用に水性懸濁液を必要とするとき、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味料、香味料、又は着色剤を添加することもできる。あるいは、本発明の組成物は、直腸投与のための坐剤の剤形で投与することができる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そうした材料としては、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールを含む。また、本発明の組成物は、特に、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所の適用によって容易に到達可能である領域又は器官を処置の標的に含むとき、経局所で投与することができる。適切な局所用製剤は、これらの領域又は器官のそれぞれに対して容易に調製される。局所の適用では、組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含むが、これらに限定されない。あるいは、組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローション剤又はクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体は、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルズワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含むが、これらに限定されない。下部腸管のための局所の適用は、直腸坐剤（上述を参照）又は適切な浣腸剤で行うことができる。また、貼付剤も使用することができる。また、本発明の組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そうした組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。例えば、この発明の医薬組成物に存在する抗体は、１００ｍｇ（１０ｍＬ）又は５００ｍｇ（５０ｍＬ）の単回使用バイアルのいずれかにおいて１０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供することができる。製品は、９．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、７．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムニ水和物、０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、及び滅菌注射用水中において静脈内投与用に製剤化する。ｐＨは６．５に調整する。この発明の医薬組成物における抗体の例示の適切な投与量範囲は、約１ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２とすることができる。しかしながら、これらの計画は例示であり、臨床試験において決定する必要のある医薬組成物における特定の抗体の親和性及び許容性を考慮して、最適な計画及びレジメンを適応させることができるということが理解される。注射（例えば筋肉内、静脈内）のための本発明の医薬組成物は、滅菌バッファー水（例えば筋肉内では１ｍｌ）、約１ｎｇ～約１００ｍｇ、例えば約５０ｎｇ～約３０ｍｇ以上、好ましくは約５ｍｇ～約２５ｍｇの本発明の阻害剤を含有するように調製することができる。
本発明のさらなる目的は、特にがんの処置に使用するための、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とキナーゼ阻害剤とを含む医薬組成物又はキット（パーツキット）に関する。
「キット」、「製品」、又は「組合せ製剤」という用語は、本明細書において使用するように、上述で規定するような組合せのパートナーを、個別に、又は特定の量の組合せパートナーを含む様々な既定の組合せの使用によって、すなわち共に、又は様々な時点で服用することできるという意味で、特に「パーツキット」を規定する。そして、パーツキットのパーツは、例えば、共に、又は、時間をずらして、すなわち、パーツキットの任意のパートにつき異なる時点且つ同じ又は異なる時間間隔で、投与することができる。組合せ製剤で投与する組合せパートナーの総量の比は、変わり得る。組合せパートナーは、同じ経路又は異なる経路で投与することができる。
本発明を以下の図面及び実施例によってさらに記載する。しかしながら、これらの実施例及び図面は、本発明の範囲を限定するとしていかようにも解釈されるべきでない。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ
ＲＡＳ関連ＧＴＰａｓｅ ＲＨＯＢが、ＥＧＦＲ－ＴＫＩにより処置したＥＧＦＲ突然変異肺がん細胞におけるＡＫＴ経路を介する細胞死の抑止において中心的役割を有することを近年報告した１８。高ＲＨＯＢ腫瘍レベルにより、ＥＧＦＲ－ＴＫＩで処置したＥＧＦＲ活性化突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者の早期の再発を予測することを見出した。また、これは、ＢＲＡＦ阻害剤のベムラフェニブで処置したＢＲＡＦ突然変異黒色腫においても該当し１９、ＲＨＯＢ経路が、ＤＴＣ状態の獲得を誘導し得る受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）－ＥＲＫ経路阻害と共通する適応機序であり得ることを示唆した。また、治療誘導性老化（ＴＩＳ）の既知のプロセスにおけるいくつかの特徴を共有し２０、いくつかの特定の特徴も示す、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ処置後のＩｎ ｖｉｔｒｏにおける薬剤耐性に関連した新しい表現型を同定した（データを示さず）。したがって、この表現型を「老化様」と呼ぶことにする。これらの観察結果は、十分に記載されているＰＣ９、また、すべてがＥＧＦＲ－ＴＫＩに初期の感受性を示すが、ＥＧＦＲ－ＴＫＩに対してＤＴＣを生じることができることについては未だ特性評価されていないＨＣＣ８２７、ＨＣＣ４００６、Ｈ３２５５、及びＨＣＣ２９３５を含む、（バルク集団における潜在的な抵抗性サブクローンが存在しないように前もってクローニングした）ＥＧＦＲ突然変異肺細胞株群におけるＤＴＣ状態の広範な表現型特性評価から得られる。驚いたことに、これらの細胞株すべてが、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ処置（１μＭのエルロチニブ又はオシメルチニブ）の数日後にＤＴＣを生じさせることができたが、細胞***速度／細胞停止、又は増殖クローンの発生動態などの複数の重要なパラメータについて、細胞株間及び細胞株内の高変動性を観察した。例えば、ＰＣ９、ＨＣＣ８２７、及びＨＣＣ４００６は、エルロチニブの処置後に、増殖抵抗性クローンを生じさせることができたが、ＨＣＣ２９３５及びＨ３２２５細胞株におけるエルロチニブ処置後に、抵抗性クローンを観察することはなかった（データを示さず）。
これらの違いにもかかわらず、また、細胞株におけるＤＴＣ状態の共通の特徴が、ＴＩＳプロセスと一致する、主に平坦で拡大した形態である、処置時の細胞形態再編成であることを観察した（データを示さず）。これらの形態学的変化をさらに調査し、ＴＫＩ処置開始の数日後にアクチンストレスファイバー産生における強力な増加を観察した（データを示さず）。アクチン重合化は、ＧＴＰａｓｅによって統制される、厳密に調節されたプロセスである。標的治療への抵抗性におけるＲＨＯＢの役割に対する知識から、このＧＴＰａｓｅが、ＥＧＦＲ－ＴＫＩに対するストレスファイバー産生の原因となり得るかどうかを評価した。まず、ＲＨＯＢタンパク質発現及び活性が、すべての細胞株のＤＴＣにおいて大きく増加するが、ＲＨＯＡ及びＲＨＯＣは強力に阻害されることを観察した（データを示さず）。また、ＲＨＯＢのｓｉＲＮＡ特異的阻害、及びＣ３細胞外酵素（ｔａｔＣ３）を用いるＲＨＯ－ＧＴＰａｓｅの薬理的阻害が、アクチンストレスファイバーの産生を強力に低下させるだけでなく、ＤＴＣ生存を強力に低下させ、アクチン再構築と薬剤耐性との関連付けを示唆することを見出した（データを示さず）。
ＲＨＯＢには、臨床において適合する特定の阻害剤がないが、その活性は、そのプレニル化状態（ファルネシル化又はゲラニルゲラニル化のいずれか）によって決まり、したがって、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴｉ）又はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤（ＧＧＴｉ）による標的とすることができる２１～２３。ゆえに、複数のＥＧＦＲ突然変異細胞株（ＰＣ９、ＨＣＣ８２７、及びＨＣＣ４００６）においてエルロチニブと組み合わせたＦＴｉ又はＧＧＴｉの効力をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて測定することを決めた。１μＭのＧＧＴＩ２９８との組合せは、抵抗性増殖クローンの発生を抑止しないが（図１Ａ～図１Ｃ）、ＦＴｉのチピファルニブとの組合せは、１μＭ（図１Ａ～図１Ｃ）、また、０．１μＭ（図１Ｄ～図１Ｆ）で使用したとき、すべての薬剤耐性細胞を効果的に排除し、抵抗性クローンの発生を十分に抑止した。興味深い点として、アレクチニブで処置したＡＬＫ転座肺がん細胞（例えばＨ３１２２）（図１Ｇ）、又は、ベムラフェニブで処置したＢＲＡＦ突然変異黒色腫細胞（Ａ３７５）（図１Ｈ）などの他の発癌モデルにおいて、同様の結果を観察し、チピファルニブでの共処置が、（ＲＴＫ）－ＥＲＫ経路を標的とする他の標的治療を妨害し得ることを示唆した。
０．１μＭで単独で用いたチピファルニブは、ＰＣ９及びＨＣＣ８２７細胞の増殖においてほとんど効果を示さないか、効果がないが（データを示さず）、ＨＣＣ４００６（データを示さず）、Ａ３７５、及びＨ３１２２においていくらかの細胞増殖抑制効果を示し、これは、チピファルニブを１μＭで用いたとき悪化した（データを示さず）。重要な点として、チピファルニブ（０．１μｍ）とエルロチニブ（１μＭ）との組合せが、数日間の処置後に残存するＤＴＣがないことによって明らかにされるように完全な細胞死をもたらした（データを示さず）。興味深い点として、ＥＧＦＲ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者に対する標準的な第一選択処置として現在用いられる第３世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩのオシメルチニブで、同じ結果を観察した（データを示さず）。
全体として、このｉｎ ｖｉｔｒｏのデータは、ファルネシルトランスフェラーゼ（ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼではなく）阻害が様々な発癌の場合においてチロシンキナーゼ阻害剤への抵抗性の発生を抑止することができるということを強く示唆している。刺激的な点として、近年掲載されたＩ相の臨床試験は、エルロチニブとチピファルニブとの組合せが患者において十分に耐容性を示すことを報告しているが２４、この研究がＥＧＦＲ突然変異ＮＳＣＬＣ患者において行われていないので、組合せの効率を示してはいない。
Ｉｎ ｖｉｖｏ
これまでに記載されているＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ肺患者由来異種移植モデル（ＴＰ１０３、Ｐａｘ Ａｒｅｓ’ ｌａｂ、ＣＮＩＯ Ｍａｄｒｉｄ）を、６～８週齢のＮＳＧマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に皮下移植し、腫瘍を株化させ、サイズ（平均３００～３５０ｍｍ３）を対応させて、その後、マウスを、ビヒクル（ｎ＝３）、チピファルニブ（ｎ＝３）、オシメルチニブ（ｎ＝６）、及びオシメルチニブ＋チピファルニブ（ｎ＝６）のグループに無作為に割り当てた。チピファルニブを、５日／週において１日２回、８０ｍｇ／Ｋｇで経口強制投与によって投与し、オシメルチニブを、５日／週において１日１回、５ｍｇ／Ｋｇで経口強制投与によって投与した。腫瘍サイズを、腫瘍の長さ及び幅をノギスで測定することで測定し、腫瘍体積を、体積＝０．５２３６×長さ×幅２（ｍｍ）として計算し，マウスの体重を週に１回量った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエア）を用いて、ＰＦＳ及びＯＳプロットのために対応のない両側ｔ検定又はマンテル－コックスを行った（図２Ａ～図２Ｅ）。
参考文献
本願において、種々の参考文献によって、本発明が属する技術の現状が記載されている。これらの参考文献の開示は、本明細書において言及によって本開示に援用される。
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８．Ｓｅｑｕｉｓｔ， Ｌ． Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒｓ ａｃｑｕｉｒｉｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ３， ７５ｒａ２６， ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．３００２００３ （２０１１）．
９．Ｎｉｅｄｅｒｓｔ， Ｍ． Ｊ． ＆ Ｅｎｇｅｌｍａｎ， Ｊ． Ａ． Ｂｙｐａｓｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ ６， ｒｅ６， ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｓｉｇｎａｌ．２００４６５２ （２０１３）．
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１１．Ｓｈａｒｍａ， Ｓ． Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｒｕｇ－ｔｏｌｅｒａｎｔ ｓｔａｔｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｃｅｌｌ １４１， ６９－８０， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１０．０２．０２７ （２０１０）．
１２．Ｈａｔａ， Ａ． Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｃａｎ ｆｏｌｌｏｗ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｐａｔｈｓ ｔｏ ｂｅｃｏｍｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２２， ２６２－２６９， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．４０４０ （２０１６）．
１３．Ｒａｍｉｒｅｚ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｄｉｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｃａｎ ｅｍｅｒｇｅ ｆｒｏｍ ｄｒｕｇ－ｔｏｌｅｒａｎｔ ｃａｎｃｅｒ ｐｅｒｓｉｓｔｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７， １０６９０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１０６９０ （２０１６）．
１４．Ｇｕｌｅｒ， Ｇ． Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｅｓｓ－Ｉｎｄｕｃｅｄ ＬＩＮＥ－１ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ Ｌｅｔｈａｌ Ｄｒｕｇ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ． Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ３２， ２２１－２３７ ｅ２１３， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｅｌｌ．２０１７．０７．００２ （２０１７）．
１５．Ｆａｌｌａｈｉ－Ｓｉｃｈａｎｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ａｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ＲＡＦ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｖｉａ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｌｏｗｌｙ ｄｉｖｉｄｉｎｇ ｄｅ－ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｔａｔｅ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ １３， ９０５， ｄｏｉ：１０．１５２５２／ｍｓｂ．２０１６６７９６ （２０１７）．
１６．Ｌｉａｕ， Ｂ． Ｂ． ｅｔ ａｌ． Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｄｒｉｖｅｓ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ． Ｃｅｌｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ２０， ２３３－２４６ ｅ２３７， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｓｔｅｍ．２０１６．１１．００３ （２０１７）．
１７．Ｋｅｓａｒｗａｎｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃ－ＦＯＳ ａｎｄ ＤＵＳＰ１ ａｂｒｏｇａｔｅｓ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＢＣＲ－ＡＢＬ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３， ４７２－４８２， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．４３１０ （２０１７）．
１８．Ｃａｌｖａｙｒａｃ， Ｏ． ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ＲＡＳ－ｒｅｌａｔｅｄ ＧＴＰａｓｅ ＲＨＯＢ ｃｏｎｆｅｒｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＥＧＦＲ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｖｉａ ａｎ ＡＫＴ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ． ＥＭＢＯ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９， ２３８－２５０， ｄｏｉ：１０．１５２５２／ｅｍｍｍ．２０１６０６６４６ （２０１７）．
１９．Ｄｅｌｍａｓ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｃ－Ｊｕｎ／ＲＨＯＢ／ＡＫＴ ｐａｔｈｗａｙ ｃｏｎｆｅｒｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ＢＲＡＦ－ｍｕｔａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ＭＡＰＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６， １５２５０－１５２６４， ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．３８８８ （２０１５）．
２０．Ｅｗａｌｄ， Ｊ． Ａ．， Ｄｅｓｏｔｅｌｌｅ， Ｊ． Ａ．， Ｗｉｌｄｉｎｇ， Ｇ． ＆ Ｊａｒｒａｒｄ， Ｄ． Ｆ． Ｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １０２， １５３６－１５４６， ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊｎｃｉ／ｄｊｑ３６４ （２０１０）．
２１．Ｌｅｂｏｗｉｔｚ， Ｐ． Ｆ．， Ｄａｖｉｄｅ， Ｊ． Ｐ． ＆ Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ， Ｇ． Ｃ． Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ Ｒａｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｒｈｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １５， ６６１３－６６２２， ｄｏｉ：１０．１１２８／ｍｃｂ．１５．１２．６６１３ （１９９５）．
２２．Ｃｈｅｎ， Ｚ． ｅｔ ａｌ． Ｂｏｔｈ ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｅｄ ａｎｄ ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｅｄ ＲｈｏＢ ｉｎｈｉｂｉｔ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７５， １７９７４－１７９７８， ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｃ０００１４５２００ （２０００）．
２３．Ｌｅｂｏｗｉｔｚ， Ｐ． Ｆ． ＆ Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ， Ｇ． Ｃ． Ｎｏｎ－Ｒａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｒｈｏ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７， １４３９－１４４５， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．１２０２１７５ （１９９８）．
２４．Ｊａｚｉｅｈ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３７， ３０７－３１４， ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０６３７－０１８－０６６２－１ （２０１９）．

Claims (17)

  1. 処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、キナーゼ阻害剤とファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とを含む治療上有効な組合せを前記対象に投与することを含む方法。
  2. 対象においてキナーゼ阻害剤に対して抵抗性のあるがんの発症を遅延及び／又は抑止する方法であって、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を組み合わせて治療有効量の前記キナーゼ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  3. 処置を必要とする対象におけるキナーゼ阻害剤に対して抵抗性のあるがんを処置する方法であって、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  4. がんに罹患する対象において投与したキナーゼ阻害剤に対する抵抗性を抑止する方法であって、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
  5. がん持続生残（ｐｅｒｓｉｓｔｅｒ）細胞の増殖を阻害又は抑止することによって、がん再発及び／又はキナーゼ阻害剤による治療に対する獲得抵抗性の発生を抑止又は遅延するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の使用。
  6. 前記キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲファミリー、ＡＬＫ、Ｂ－Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＬＴ３、ＩＧＦ１Ｒ、ｃ－Ｍｅｔ、ＪＡＫファミリー、ＰＤＧＦＲα及びβ、ＲＥＴ、ＡＸＬ、ｃ－ＫＩＴ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＯＳ１、ＢＴＫ、並びにＳｙｋからなるリストより選択される１つ又は複数の標的を標的とする阻害剤である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリグチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＡＺ５１０４（ＣＡＳ番号１４２１３７３－９８－９）、ポジオチニブ、ＷＺ４００２、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ＴＳＲ－０１１、ＣＥＰ－３７４４０、エンサルチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、Ｕ０１２６、ＴＡＫ－７３３、レンバチニブ、Ｄｅｂｉｏ－１３４７、ドビチニブ、ＢＬＵ９９３１、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、ギルテリチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、リンシチニブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＢＭＳ－５３６９２４、ＡＧ－１０２４、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＢＭＳ－７５４８０７、ＰＱ４０１、ＺＤ３４６３、ＮＴ１５７、ピクロポドフィリン（ＰＰＰ）、チバンチニブ、ＪＮＪ－３８８７７６０５、ＰＦ－０４２１７９０３、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）、メレスチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ＰＦ－０４９６５８４２、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、テラチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、カボザンチニブ、ベムセンチニブ、アムバチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ２２１５）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ＳＧＩ－７０７９、ラロトレクチニブ、ＲＸＤＸ－１０２、アルチラチニブ、ＬＯＸＯ－１９５、シトラバチニブ、ＴＰＸ－０００５、ＤＳ－６０５１ｂ、ホスタマチニブ、エントスプレチニブ、及びＴＡＫ－６５９からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆ、特に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリグチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＡＺ５１０４（ＣＡＳ番号１４２１３７３－９８－９）、ポジオチニブ、ＷＺ４００２、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ＴＳＲ－０１１、ＣＥＰ－３７４４０、エンサルチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ、及びＰＬＸ４７２０からなる群より選択されるタンパク質キナーゼ阻害剤、からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
  9. 前記キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、特に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、ブリグチニブ、カネルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ペリチニブ、ロシレチニブ、イコチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＡＺ５１０４（ＣＡＳ番号１４２１３７３－９８－９）、ポジオチニブ、及びＷＺ４００２からなる群より選択されるＥＧＦＲ阻害剤である、請求項６に記載の方法。
  10. 前記対象は、ＥＧＦＲ突然変異がん、ＡＬＫ突然変異がん、ＲＡＳ突然変異がん、又はＲＡＦ突然変異がんに罹患している、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記がんは、白血病、リンパ腫、肉腫、黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、***、膀胱、脳、結腸直腸、肝臓、及び子宮頸部のがんからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記対象は、非小細胞肺がんに罹患している、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記キナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤である場合、前記がんは、好ましくは、肺がん、特に非小細胞肺がん、膵臓がん、乳がん、特に早期乳がん、甲状腺がん、特に甲状腺髄様がん、結腸直腸がん、特に転移性又は進行性結腸直腸がん、頭頸部の扁平上皮癌、及び神経膠腫からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記キナーゼ阻害剤がＡＬＫ阻害剤である場合、前記がんは、好ましくは、非小細胞肺がんである、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記キナーゼ阻害剤がＢ－Ｒａｆ阻害剤である場合、前記がんは、好ましくは、黒色腫、肺がん、結腸直腸がん、及び消化管間質がんからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  16. 前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はチピファルニブである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 特にがんの処置に使用するための、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とキナーゼ阻害剤とを含む医薬組成物又はキット（パーツキット）。
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