TWI523852B - 經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途 - Google Patents

經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI523852B
TWI523852B TW100101108A TW100101108A TWI523852B TW I523852 B TWI523852 B TW I523852B TW 100101108 A TW100101108 A TW 100101108A TW 100101108 A TW100101108 A TW 100101108A TW I523852 B TWI523852 B TW I523852B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyridin
methyl
amine
oxazole
oxazol
Prior art date
Application number
TW100101108A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201132635A (en
Inventor
艾倫 穆西
安德拉 班傑漢
傑森 馬汀
伊曼紐 雀凡尼恩
狄迪爾 派茲
法蘭克 珊卓尼利
威利 畢考
Original Assignee
Ａｂ科學公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43827464&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI523852(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ａｂ科學公司 filed Critical Ａｂ科學公司
Publication of TW201132635A publication Critical patent/TW201132635A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI523852B publication Critical patent/TWI523852B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途
本發明係關於經取代之唑衍生物，其選擇性調節、調整及/或抑制由與諸如細胞增殖、代謝、過敏及退化病症之多種人類及動物疾病相關的某些原生及/或突變型蛋白激酶介導之信號轉導。詳言之，若干種此等化合物為有效及選擇性Flt-3抑制劑或/及Syk抑制劑。
蛋白激酶為受體型或非受體型蛋白質，其將ATP之末端磷酸酯基轉化為蛋白質之胺基酸殘基(諸如酪胺酸、蘇胺酸、絲胺酸殘基)，藉此活化信號轉導路徑或使信號轉導路徑去活。已知此等蛋白質與許多細胞機制有關，其在破裂情況下引起諸如異常細胞增殖及遷移以及炎症之病症。
迄今為止存在超過500種已知蛋白激酶。包括熟知的Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、Axl、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、Cdk4、Cdk5、Cdk6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、Fes、Fer、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-3、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mer、MNK1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRα、PDGFRβ、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、RON、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Tyk2、VEGFR1/Flt-1、VEGFR2/Kdr、VEGFR3/Flt-4、Yes及Zap70。
在酪胺酸激酶受體中，尤其關注Flt-3。實情為，60%至80%急性骨髓白血病(AML)胚細胞表現受體Flt-3、Flt-3配位體之受體且於大部分急性淋巴母細胞白血病(ALL)中發現該等受體。U119已直接或合作識別配位體及受體兩者(Hannum等人,Nature 368,第643-648頁,1994；Rosnet等人,Genomics 9,第380-385頁,1991)。Flt-3介導正常造血幹細胞之分化及增殖且介導AML胚細胞中之增殖及存活信號。儘管Flt-3最通常表現為野生型形式，但30%至35% AML患者之白血病純系(Nakao等人，Leukemia 12,第1911-1918頁，1996)表現含有近膜域編碼序列之內部連續重複(Flt-3 ITD)的Flt-3之突變形式。此突變造成受體之組成性活化及自發性非細胞激素依賴型生長。亦報導一部分AML患者(約7%)含有在胺基酸位置Asp835(Flt-3D835)附近Flt-3之活化環的突變(Yamamoto等人，Blood 97,第2434-2439頁，2001)。亦在繼發性AML中以15%之頻率報導Flt-3突變且其可能與疾病進程或AML之復發有關。
具有Flt-3突變之患者趨於具有較差預後，緩解時間縮短且無病生存率降低。原生及/或突變型Flt-3激酶之特異性抑制劑成為用於治療造血功能障礙及惡性血液病之有吸引力的目標。
脾臟酪胺酸激酶(Syk)為一種細胞內蛋白質酪胺酸激酶，其為炎性細胞(包括B細胞、肥大細胞、巨噬細胞及嗜中性白血球)之宿主中免疫受體信號傳導之關鍵介體(Wong Br等人(2004),Expert Opin Investig Drugs,13,743-762)。Syk亦廣泛表現於非造血細胞中，例如纖維母細胞、乳癌細胞、結腸癌瘤細胞、肝細胞、神經元細胞及血管內皮細胞(Okamura S等人(1999),Oncol Res 11,281-285)。最初，認為Syk主要在諸如Fc受體(FcR)及B細胞受體(BCR)之免疫受體之信號傳導中起作用。然而，近期研究證明Syk在包括IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNFα)、脂多醣及β1-整合素之各種不同細胞刺激之細胞信號傳導中的關鍵作用(Yamada T等人(2001),J Immunol,167,283-288)。舉例而言，Syk可由TNFα活化，引起造血細胞株中MAPK磷酸化作用及NF-κB易位(Takada Y及Aggarwal BB(2004),J Immunol,173,1066-1077)。鼻息肉之纖維母細胞中IL-1誘導之趨化因子產生亦由Syk活化介導(Yamada T等人(2001),J Immunol,167,283-288)。Syk已成為用於治療過敏性及自體免疫性病症之潛在治療目標。
因此，本發明之主要目標在於發現能夠抑制野生型及/或突變型蛋白激酶，詳言之野生型及/或突變型酪胺酸激酶且更特定言之野生型及/或突變型Flt-3及/或syk的有效及選擇性化合物。
許多不同化合物已描述為Flt-3酪胺酸激酶抑制劑，例如AG1295及AG1296；來他替尼(Lestaurtinib，Cephalon)；CEP-5214及CEP-7055(Cephalon)；CHIR-258(Chiron Corp.)；EB-IO及IMC-EBlO(ImClone Systems Inc.)；GTP-14564(Merk Biosciences UK)；米哚妥林(Midostaurin，Novartis AG)；MLN 608(Millennium USA)；MLN-518及MLN-608(Millennium Pharmaceuticals Inc.)；SU-11248(Pfizer USA)；SU-11657(Pfizer USA)；SU-5416及SU-5614；THRX-165724(Theravance Inc.)；AMI-10706(Theravance Inc.)；VX-528及VX-680(Novartis Switzerland)；Merck & Co USA；及XL-999(Exelixis USA)；AC220(Ambit Biosciences Corp. USA)。以下PCT國際申請案及美國專利申請案揭示其他激酶調節劑，包括Flt-3調節劑：WO 2002032861、WO 2002092599、WO 2003035009、WO 2003024931、WO 2003037347、WO 2003057690、WO 2003099771、WO 2003024969、WO 2004005281、WO 2004016597、WO 2004018419、WO 2004039782、WO 2004043389、WO 2004046120、WO 2004058749、WO 2004058749、WO 2008016665。
已報導化合物R406(Rigel Pharmaceuticals)抑制Syk(Braselmann,Taylor等人J Pharmacol Exp Ther,(2006),319(3),998-1008)。有趣地且在Syk之後，Flt-3自體磷酸化作用由R406以比Syk活性低約5倍之效能最有效抑制(Braselmann,Taylor等人2006)。儘管不清楚Rigel抑制劑R406之精確作用機制，但資料表明介導淋巴細胞中存活信號傳導之激酶的抑制在臨床上有益。
詳言之，本發明之目的在於提供選擇性調節、調整及/或抑制由與諸如細胞增殖、代謝、過敏及退化病症之多種人類及動物疾病相關的某些原生及/或突變型蛋白激酶，且詳言之酪胺酸激酶介導之信號轉導的方法及化合物。更特定言之，此等化合物為有效及選擇性Flt-3及/或Syk抑制劑。
本發明之目的尤其在於提供治療AML或ALL之方法。
篩選本發明化合物抑制蛋白激酶且詳言之酪胺酸激酶且更特定言之Flt-3及/或Flt-3突變體(尤其Flt-3 ITD)及/或Syk之能力。
關於本發明，發明者發現噁唑及噻唑衍生物中顯示特定取代之化合物為原生及/或突變型Flt-3之有效及選擇性抑制劑。此等化合物為用於治療與Flt-3相關之細胞增殖病症之優良候選物。該等病症為應抑制Flt-3表現或需要選擇性調節、調整及/或抑制由某些原生及/或突變型Flt-3介導之信號轉導的異常細胞增殖及遷移以及炎症。詳言之，本發明係關於治療造血功能障礙及惡性血液病之方法及化合物。該等病症包括急性骨髓白血病及急性淋巴白血病。
關於本發明，發明者已發現噁唑及噻唑衍生物中顯示特定取代之化合物為Syk之有效及選擇性抑制劑。
因此，本發明係關於屬於經取代之唑衍生物的化合物。此等化合物能夠選擇性抑制與蛋白激酶，且詳言之酪胺酸激酶，且更特定言之酪胺酸磷酸激酶Flt-3及其突變形式及/或Syk有關之信號轉導。
先前描述中任何對蛋白激酶且詳言之酪胺酸激酶之參考隱含地指代Flt-3及/或Syk。第一實施例中，本發明係關於式I化合物，其可表示物質之游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽：
其中式I中之取代基A、Q、X、R1、R2、R3、V及W定義如下：A為以下一者：
i)　N(R4)(CH2)n，其中n為0<n<3；
ii)　O(CH2)n，其中n為0<n<3；
iii)　S(CH2)n，其中n為0<n<3；
iv)　(CH2)n，其中n為0n<4；
v)　C(O)(CH2)n，其中n為0<n<3；
vi)　C(R4)=C(R5)；
vii)C≡C(R5)；
R4及R5各自獨立地為氫、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4烷基胺基；X為CH或N；V為O或S；Q係選自：i)　烷基1群，或ii)　芳基1群，或iii)　雜芳基1群；烷基1群定義為直鏈、分支鏈或環烷基，其含有1至10個碳原子且視情況經一或多個以下各基取代：諸如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮之雜原子；以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲醯基；以及CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R及SO2NR-R'，其中R及R'為含有1至10個碳原子且視情況經至少一個雜原子，尤其鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮取代之直鏈或分支鏈烷基；以及環烷基或芳基1或雜芳基1群；芳基1群定義為苯基或其在任一環位置處具有一或多個取代基之任何組合的經取代之變體，該一或多個取代基為諸如-　鹵素(選自I、F、Cl或Br)，-　烷基1群，-　環烷基、芳基或雜芳基，-　三氟甲基、O-烷基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基、NH-烷基、N(烷基)(烷基)及胺基，-　NRCO-R'或NRCOO-R'或NRCONR'-R"或NRSO2-R'或NRSO2NR'-R"或CO-R或COO-R或CONR-R'或SO2-R或SO2NRR'，其中R、R'及R"各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基；雜芳基1群定義為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、***基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉基等，其可在任一環位置處額外具有一或多個取代基之任何組合，該一或多個取代基為諸如-　鹵素(選自F、Cl、Br或I)，-　烷基1群，-　環烷基、芳基或雜芳基，-　三氟甲基、O-烷基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基、NH-烷基、N(烷基)(烷基)及胺基，-　NRCO-R'或NRCOO-R'或NRCONR'-R"或NRSO2-R'或NRSO2NR'-R"或CO-R或COO-R或CONR-R'或SO2-R或SO2NRR'，其中R、R'及R"各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基；R1、R2及R3各自獨立地選自氫、鹵素(選自F、Cl、Br或I)、直鏈或分支鏈烷基，該直鏈或分支鏈烷基含有1至10個碳原子且視情況經一或多個以下各基取代：諸如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮之雜原子；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基及CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R及SO2NR-R'，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基；W為芳基1或雜芳基1。芳基1及雜芳基1如上述所定義。
除非另有說明(例如由指示烷基1、芳基1或雜芳基1說明)，否則為達成本發明之目的，術語「烷基」意謂任何直鏈或分支鏈經取代或未經取代C1-C10烷基，諸如C1-C4或C1-C6，詳言之甲基、乙基、丙基，較佳為甲基。術語「環烷基」意謂含有所示數目環原子之飽和或部分不飽和單環、稠合雙環或橋聯多環組合。此包括經取代或未經取代之環烷基。舉例而言，環烷基可為C3-C10烷基，諸如C5或C6，詳言之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基等。環烷基包括藉由用一或多個氮、氧或硫原子置換環烷基之一或多個碳原子而形成之雜環。其包括如下文中描述之環雜烷基水助溶基。如本文中單獨或以組合使用之術語「烷氧基」包括連接至氧連接原子之烷基。適當烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基。術語「芳基」意謂含有6至10個環碳原子之經取代或未經取代之單環或稠合雙環芳環組合。舉例而言，芳基可為苯基或萘基，較佳為苯基。術語「雜芳基」如上文關於芳基所定義，其中一或多個環成員為雜原子。舉例而言，雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喏啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
在一些實施例中，Q及W部分各自獨立地為經取代之芳基或雜芳基，其中至少一個取代基為水助溶基。如本文中使用，「水助溶」基為具有足以改良或增加包括其之化合物之水溶性的親水特性之基團(與不包括水助溶基之類似化合物相比)。可藉由任何手段獲得親水特性，諸如藉由包含在用於形成帶電部分之條件下離子化的官能基(例如羧酸、磺酸、磷酸、胺等)；包括永久電荷之基團(例如四級銨基團)；及/或雜原子或雜原子群，例如O、S、N、NH、N-(CH2)zR、N-(CH2)z-C(O)R、N-(CH2)z-C(O)OR、N-(CH2)z-S(O)2R、N-(CH2)z-S(O)2OR、N-(CH2)z-C(O)NRR'等，其中z為0至6之整數，R及R'各自獨立地選自氫、直鏈或分支鏈烷基，該直鏈或分支鏈烷基含有1至10個碳原子且視情況經一或多個諸如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮之雜原子；以及C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基羥基、二(C1-6烷基)胺基；以及芳基及雜芳基取代。
在一些實施例中，水助溶基為視情況包括1至5個取代基之環雜烷基，該1至5個取代基本身可為水助溶基。
在一特定實施例中，水助溶基具有下式，
其中L係選自由CH及N組成之群，M係選自由-CH(R)-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、-N(-(CH2)z-R)-、-N(-(CH2)z-C(O)R)-、-N(-(CH2)z-C(O)OR)-、-N(-(CH2)z-S(O)2R)-、-N(-(CH2)z-S(O)2OR)-及-N(-(CH2)z-C(O)NRR')-組成之群，其中z為0至6之整數，R及R'各自獨立地選自氫、直鏈或分支鏈烷基，該直鏈或分支鏈烷基含有1至10個碳原子且視情況經一或多個諸如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮之雜原子；以及C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基羥基、二(C1-6烷基)胺基；以及芳基及雜芳基取代，其限制條件為L及M兩者不分別同時為CH及CH2。
在另一特定實施例中，水助溶基係選自由以下組成之群：N-嗎啉基、哌啶基、(C1-C6)N-烷基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-(4-哌啶基)哌啶基、4-(1-哌啶基)哌啶基、1-吡咯啶基哌啶基、4-(N-嗎啉基)哌啶基、4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基、哌嗪基、(C1-C6)N-烷基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌啶基、N-乙基哌嗪基、N-環烷基哌嗪基、N-環己基哌嗪基、吡咯啶基、N-烷基吡咯啶基、N-甲基吡咯啶基、二氮呯基、N-乙基吡咯啶基、N-烷基氮呯基、N-甲基氮呯基、N-乙基氮呯基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基、N-乙基高哌嗪基、咪唑基及其類似基團。
術語「一或多個」涵蓋其指代之物質之任何組合。
本發明之較佳化合物為式Ia化合物：
其中A、Q、R1、R2、R3及V如上文所定義，且W1係選自以下一或多者：氫、鹵素(選自F、Cl、Br或I)、直鏈或分支鏈烷基，該直鏈或分支鏈烷基含有1至10個碳原子且視情況經一或多個以下各基取代：諸如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮之雜原子；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R及SO2NR-R'，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基。
在一特定實施例中，V為O。在另一特定實施例中，V為S。
在一實施例中，所有R1、R2、R3均為氫原子。
在式I及Ia中，A較佳選自CH2-CH2、S、S-CH2、NH-CH2、CH=CH、C≡C或不存在。
根據式I及Ia之一實施例，Q為視情況經鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氰基、三氟甲基、胺基、如上文所定義之烷氧基、如上文所定義之烷基或硝基取代之芳基或雜芳基。
根據式I及Ia之一實施例，Q為環烷基，諸如上文所定義之環烷基，且較佳選自環己基、環戊基、環庚基及環辛基。
在一實施例中，W1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其視情況具有一或多個取代基，諸如氮、氧或鹵素(選自F、Cl、Br或I)，例如三氟甲基或三氟甲氧基、羥基、烷基胺及羥烷基。
在特定式I化合物中，本發明係關於下式化合物：
其中R1、R2、R3、X、V及W具有上述含義，且其中R6、R7、R8、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素(選自F、Cl、Br或I)、直鏈或分支鏈烷基，該直鏈或分支鏈烷基含有1至10個碳原子且視情況經一或多個以下各基取代：諸如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧及氮之雜原子；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基及CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R及SO2NR-R'，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基。
根據本發明，式II化合物可為上文所定義之式Ia化合物，包括每一實施例，其中A-Q係如下：
該等化合物可由以下式IIa表示：
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9及R10、V及W1具有上述含義。
在特定式I化合物中，本發明係關於下式化合物：
其中Z為芳基1或雜芳基1。R1、R2、R3、X、V、W、芳基1及雜芳基1具有上述含義。
根據本發明，式III化合物可為上文所定義之式Ia化合物，包括每一實施例，其中A-Q為如上文所定義之Z。
該等化合物可由以下式IIIa表示：
其中R1、R2、R3、V、W1及Z具有上述含義。
可使用以下一般方案製備本發明化合物：使用Van Leusen等人之方法(Tetrahedron Lett.,1972,23,2369)使通式(2)之芳族醛與異氰化對甲苯磺醯基甲基(TosMIC)反應以製備相應的經5-芳基取代之噁唑(3)。使用文獻方法製備非商用醛以使用有機金屬試劑及DMF自相應溴化芳族化合物(1)引入醛基(Org. Lett.,2004,6,1887)。
接著，根據需要使用已知鈀催化之N-芳基化作用方案及各受質之配位體與無機鹼之適當組合進一步官能基化具有可取代原子(例如Br)之通式(3)化合物以得到N-連接類似物(4)。藉由適當有機鹼使噁唑部分去質子化且使用後續親電子氯化或碘化作用來製備2-氯噁唑或2-碘噁唑化合物(5)。由此允許藉由用胺或硫醇親核試劑取代氯來獲取各種分子家族以產生通式(6)化合物。類似地，使用氯化或碘化噁唑(5)，使用經典鈀催化之偶合反應(Diederich,F.及Stang P. J.「Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions」WILEY-VCH,1998)，例如分別在錫烷或芳基酸存在下之施蒂勒(Stille)或鈴木(Suzuki)偶合(流程1)來製備其他C-2經取代之類似物(7)。使用Matsuyama等人之方法(Org. Lett.,2009,11,4156)，使用化合物(4)藉由鎳催化之炔基化作用製備其他類似物(14)。
此外，根據Besselivre等人之方法(Synthesis 2009,20,3511;Org. Lett.,2008,10(18),4029)，未經取代之噁唑(4)亦用於鈀催化之C-H活化反應(流程2)中以在C-2位置中區域選擇性地安裝芳環。此外，藉由類似方法使此等噁唑中間物(4)與許多β-溴苯乙烯反應以製備相應2-苯乙烯基噁唑(8)。使用公開之Hunsdieker方案自相應肉桂酸或藉由克雷-富克斯二溴化作用(Corey-Fuchs dibromination)，接著用三苯基膦藉由希勞還原作用(Hirau reduction)脫溴而自相應醛製備本文中使用之非商用溴苯乙烯。或者，可藉由鈀催化之與適當酸或酯之交叉偶合自鹵化類似物(5)製備噁唑(8)。藉由大氣壓力催化氫化作用還原苯乙烯基噁唑(8)之雙鍵來製備另一抑制劑(9)家族，如Hudlicky「Reductions in Organic Chemistry」John Wiley and Sons,1984中所描述。
如下製備通式(13)之噻唑：分別使用已知鈴木方案(Suzuki protocol)(J. Med. Chem.,2005,48,224)或根岸方案(Negishi protocols)(Tet.Lett. 2010,51,357-359)使商用2-溴噻唑與芳族酸或有機鋅試劑反應以獲得噻唑(10)。藉由適當有機鹼使噻唑部分去質子化，接著使用親電子錫烷化作用以製備化合物(11)。使用2,6-二溴吡啶進行後續施蒂勒偶合反應從而獲得式(12)之溴-吡啶。進行經典鈀催化之N-芳基化作用方案得到N-連接類似物(13)。亦可藉由施蒂勒偶合直接自化合物(11)獲得類似物(13)(流程3)。
此外，由2-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三丁基錫烷基-噻唑XIV合成2-苯乙烯基噻唑(18)(J. Med. Chem. 2007,50,630)(流程4)。以與關於化合物(13)之製備所描述之兩步驟鈀催化順序類似之方式獲得式(16)之衍生物。接著在酸性條件下脫除二氧戊環(16)之保護基，隨後使用苯甲基三苯基鏻鹽及適當鹼進行相應醛(17)之經典維蒂希反應(Wittig reaction)，從而在藉由經典層析法分離異構體後得到E-苯乙烯基噻唑(18)家族。
在式I化合物之合成中，R1及R示意性地表示一或多個選自R1、R2及R3之基團；X為鹵素；R3表示一或多個選自R6、R7、R8、R9及R10之基團。YR2表示胺基或硫醇基。Ar及Ar1表示芳基或雜芳基。Hal表示鹵素原子。
本發明進一步係關於選自以下之化合物：(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺2-溴-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶2-溴-6-(2-[1,3]二氧戊環-2-基-噻唑-5-基)-吡啶[6-(2-[1,3]二氧戊環-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-甲醛。
此等化合物為用於合成本發明之活性化合物的優良中間物。
在第二實施例中，本發明係關於包含上述化合物之醫藥組合物。
因此，本發明係關於包含至少一種本發明化合物及可接受之醫藥賦形劑的醫藥組合物。
如熟習此項技術者已知，可根據投藥模式使用各種賦形劑形式且其中一些可促進活性分子有效性，例如藉由促進釋放概況使得此活性分子整體更有效於所需治療。
因此，可以各種形式投與本發明之醫藥組合物，更特定地以例如可注射、可粉碎或可攝取形式，例如經由肌肉內、靜脈內、皮下、皮內、經口、局部、直腸、***、眼、鼻、經皮或非經腸途徑。本發明尤其涵蓋本發明化合物之用途，其係用於製造組合物，尤其醫藥組合物。
該藥劑可呈適於經口投與之醫藥組合物形式，其可使用此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑以適當劑量調配。該等載劑使得醫藥組合物能調配為錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿料、懸液劑及其類似物，以供患者攝取。除活性成份外，此等醫藥組合物亦可含有適當醫藥學上可接受之載劑，包含賦形劑及助劑，其有助於將活性化合物處理為醫藥學上可用之製劑。調配及投藥技術之更多詳細描述可見於最新版Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.,Easton,Pa.)中。
本發明組合物亦可呈用於局部投藥之醫藥或化妝組合物形式。
該等組合物可以以下形式存在：凝膠；糊劑；軟膏；乳膏；洗劑；水性液體懸浮液；水性-醇性或油性溶液；或洗劑型或漿液型分散液；或無水或親脂性凝膠；或乳品(milk)型液體或半固體稠度之乳液，藉由在水相中分散脂肪相或在脂肪相中分散水相而獲得；或乳膏型或凝膠型軟、半固體稠度之懸液液或乳液；或微乳液；微膠囊；微粒或離子型及/或非離子型泡狀分散液。根據標準方法製備此等組合物。
本發明組合物包含任何通常用於皮膚學及化妝品之成份。其可包含至少一種選自親水性或親脂性膠凝劑、親水性或親脂性活性劑、防腐劑、潤膚劑、黏度增強聚合物、保濕劑、界面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑及填充劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填充劑、遮蔽劑、殺菌劑、去味劑及色素之成份。
作為可用於本發明中之油類，可提及礦物油(液體石蠟)、植物油(乳油木油脂之液體溶離份、葵花籽油)、動物油、合成油、聚矽氧油(環甲聚矽氧烷)及氟化油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)及蠟(石蠟、棕櫚蠟、蜂蠟)亦可用作脂肪物質。
作為可用於本發明中之乳化劑，涵蓋硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯60及PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇酯混合物。
作為親水性膠凝劑，可提及羧基乙烯聚合物(卡波姆(carbomer))、丙烯酸共聚物(諸如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物)、聚丙烯醯胺、多醣(諸如羥基丙基纖維素)、黏土及天然樹膠，且作為親脂性膠凝劑，可提及經改質黏土(諸如有機皂土)、脂肪酸之金屬鹽(諸如硬脂酸鋁)及疏水性二氧化矽，或乙基纖維素及聚乙烯。
作為親水性活性劑，可使用蛋白質或蛋白質水解物、胺基酸、多元醇、脲、尿囊素、糖及糖衍生物、維生素、澱粉及植物提取物，詳言之真蘆薈提取物。
作為親脂性活性劑，可使用視黃醇(維生素A)及其衍生物、生育酚(維生素B)及其衍生物、必需脂肪酸、神經醯胺及必需油類。當使用時，此等試劑添加額外保濕或皮膚軟化特徵。
此外，組合物中可包括界面活性劑以提供能夠減少肥大細胞之化合物(諸如酪胺酸激酶抑制劑)的更深層滲透。
在預期成份中，本發明涵蓋選自例如由礦物油、水、乙醇、三乙酸甘油酯、甘油及丙二醇組成之群的滲透增強劑；選自例如由聚異丁烯、聚乙酸乙烯酯及聚乙烯醇組成之群的內聚劑(cohesion agent)；及增稠劑。
增強藥物之局部吸收的化學方法在此項技術中已為吾人所熟知。舉例而言，具有滲透增強性質之化合物包括十二烷基硫酸鈉(Dugard,P. H.及Sheuplein,R. J.,「Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study」,J. Ivest. Dermatol.,第60卷，第263-69頁，1973)、氧化月桂胺(Johnson等人，US 4,411,893)、氮酮(Rajadhyaksha,US 4,405,616及3,989,816)及癸基甲基亞碸(Sekura,D. L.及Scala,J.,「The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides」,Pharmacology of the Skin,Advances In Biolocy of Skin,(Appleton-Century Craft)第12卷，第257-69頁，1972)。已觀測到增加兩性分子中頭部基團(head group)之極性可提高其滲透增強性，但作為代價亦提高其皮膚刺激性(Cooper,E. R.及Berner,B.,「Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects」,Surfactant Science系列叢書，第16卷，Reiger,M.M.編.(Marcel Dekker,Inc.)第195-210頁，1987)。
第二類化學增強劑通常稱為共溶劑。此等物質相當容易局部吸收，從而經由多種機制增強一些藥物之滲透性。乙醇(Gale等人，美國專利第4,615,699號及Campbell等人，美國專利第4,460,372號及第4,379,454號)、二甲亞碸(US 3,740,420及US 3,743,727，及US 4,575,515)及甘油衍生物(US 4,322,433)為展現增強各種化合物之吸收性之能力的一些化合物實例。
本發明醫藥組合物亦可用於噴霧化調配物，投與患者呼吸道之目標區域。
用於傳遞噴霧化崩釋藥物調配物之裝置及方法揭示於US 5,906,202中。調配物較佳為溶液，例如水溶液、乙醇溶液、水溶液/乙醇溶液、生理食鹽水溶液、膠態懸浮液及微晶懸浮液。舉例而言，噴霧化粒子包含上述活性成份及載劑(例如醫藥學上活性呼吸藥物及載劑)，其在迫使調配物通過噴嘴後形成，該噴嘴較佳呈可撓性多孔膜形式。粒子具有足夠小的尺寸，使得當粒子形成時仍保持懸浮於空氣中持續足夠長的時間，以便患者可將粒子吸入患者肺中。
本發明涵蓋US 5,556,611中描述之系統：-　壓力容器中之液態氣體系統(使用液化氣體作為推進氣體(例如低沸點FCHC或丙烷、丁烷))，-　懸浮態氣溶膠(活性物質粒子呈固體形式懸浮於液化推進劑相中)，-　加壓氣體系統，使用諸如氮、二氧化碳、一氧化二氮、空氣之壓縮氣體。
因此，根據本發明，醫藥製劑製法係使活性物質溶解或分散於適當無毒介質中，且使該溶液或分散液霧化成為氣溶膠，亦即極精細分佈於運載氣體中。此舉在技術上可實現，例如呈氣溶膠推進氣體包、泵氣溶膠或本身已知用於液體霧化及固體霧化之其他裝置之形式(其尤其允許精確個別劑量)。
因此，本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及該調配物之氣溶膠裝置，其較佳具有定劑量閥門。
本發明之醫藥組合物亦可用於鼻內投藥。
在此方面，一般技術者將易於瞭解用於將化合物投與鼻黏膜表面之醫藥學上可接受之載劑。此等載劑描述於由Arthur Osol編輯之Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,1980中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
適當載劑之選擇視預期特定投藥類型而定。對於經由上呼吸道投藥，組合物可調配為溶液，例如水或等張鹽水(經緩衝或未經緩衝)，或調配為懸浮液以用於鼻內投藥，如滴液或噴霧。該等溶液或懸浮液較佳相對於鼻分泌物為等張的且具有大致相同之pH值範圍，例如約pH 4.0至約pH 7.4，或pH 6.0至pH 7.0。緩衝液應為生理上相容的且包括(僅作為實例)磷酸鹽緩衝液。舉例而言，代表性鼻解充血劑係描述為經緩衝至約pH 6.2(Remington's,同上第1445頁)。當然，一般技術者可容易地測定用於鼻及/或上呼吸道投藥的無害水性載劑之適當鹽水含量及pH值。
常用鼻內載劑包括鼻凝膠、乳膏、糊劑或軟膏，其黏度為例如約10至約3000 cps，或約2500至6500 cps或更大，其亦可用於提供與鼻黏膜表面之更持久接觸。該等載劑黏性調配物可以(僅作為實例)此項技術中熟知的烷基纖維素及/或其他高黏度生物相容性載劑為基礎(參看例如，Remington's，見上文)。較佳烷基纖維素為例如甲基纖維素，其濃度範圍為每100毫升載劑約5至約1000 mg或更多/。甲基纖維素之更佳濃度為(僅作為實例)約25至約毫克/100毫升載劑。
亦可包括其他成份，諸如此項技術中已知的防腐劑、著色劑、潤滑或黏性礦物質或植物油、香料、天然或合成植物提取物(諸如芳族油類)及保濕劑及黏度增強劑(諸如甘油)以提供調配物之額外黏度、保水性及理想質地及氣味。對於本發明之溶液或懸浮液之經鼻投藥，在此項技術中可利用各種裝置來產生滴液、小液滴及噴霧。
包括滴管或噴霧裝置(含有用於以滴液或噴霧形式傳遞之溶液或懸浮液)之預量測單位劑量分配器經製備為含有一或多個劑量之待投與藥物且為本發明之另一標的。本發明亦包括含有一或多個單位脫水劑量之化合物以及任何所需鹽及/或緩衝劑、防腐劑、著色劑及其類似物之套組，其適用於藉由添加適量水來製備溶液或懸浮液。
本發明之另一態樣係關於該化合物之用途，其係用於製造藥劑。換言之，本發明涵蓋治療與Flt-3及/或syk失調有關之疾病的方法，其包含投與需要該治療之哺乳動物有效量的至少一種如上文所定義之化合物。
與Flt-3及/或syk失調有關之疾病為可藉由調節、調整及/或抑制Flt-3及/或syk來預防、治療或逆轉之疾病。
可宜以有效量使用本發明化合物。此等量通常在每天每公斤體重0.1 mg與2 g本發明化合物之間。
本發明之另一態樣係關於用於調節、調整及/或抑制細胞中由原生及/或突變型蛋白激酶，且尤其原生及/或突變型酪胺酸激酶且更特定言之原生及/或突變型Flt-3及/或syk介導之信號轉導的方法或化合物。該方法包含投與細胞至少一種本發明化合物。在一實施例中，該等細胞為具有蛋白激酶突變且尤其酪胺酸激酶突變且更特定言之Flt-3突變之AML胚細胞或造血幹細胞。
術語「本發明化合物」意謂單獨或以組合形式呈現的上述唑衍生物，包括每一實施例。不同變體、態樣及實施例之任何組合均屬於本發明之範疇。
本發明亦係關於用於治療與由原生及/或突變型蛋白激酶，且尤其原生及/或突變型酪胺酸激酶且更特定言之原生及/或突變型Flt-3及/或syk介導之信號轉導之病症有關的人類及動物疾病之方法或化合物。詳言之，該方法係用於治療增生、代謝、過敏及/或退化病症。
該方法包含投與有需要之個體，且詳言之人類患者有效量之至少一種本發明化合物。
在一實施例中，該個體或患者已診斷為罹患AML或ALL。
本發明係關於治療AML或ALL之方法或化合物，該方法包含投與罹患AML或ALL之個體，且詳言之人類患者有效量之至少一種本發明化合物。
本發明係關於治療造血功能障礙及惡性血液病之方法或化合物。
更特定言之，本發明係關於治療選自自體免疫性疾病、過敏性疾病、骨質流失、癌症(諸如白血病及GIST)、腫瘤血管新生、病毒感染、發炎疾病、發炎性腸疾病(IBD)、間質性膀胱炎、肥大細胞增多症、傳染病、代謝失調、纖維化、糖尿病及CNS病症之疾病的方法，其包含投與需要該治療之哺乳動物有效量之上述化合物。
上述化合物適用於製造用於治療與Flt-3及/或syk失調有關之疾病的藥劑，該等疾病包括(但不限於)：-　贅生性疾病，諸如肥大細胞增多症、犬肥胖細胞瘤、硬瘤、人類胃腸道基質腫瘤(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、脊髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、胃癌瘤、胃腸道基質腫瘤、睾丸癌、神經膠母細胞瘤、硬瘤及星形細胞瘤。
-　腫瘤血管新生。
-　代謝疾病，諸如糖尿病及其慢性併發症；肥胖症；II型糖尿病；高脂質血症及血脂異常；動脈粥樣硬化；高血壓；及心血管疾病。
-　過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性症候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死靜脈炎及昆蟲咬傷皮膚炎症及吸血寄生蟲感染。
-　間質性膀胱炎。
-　骨質流失(骨質疏鬆症)。
-　發炎疾病，諸如類風濕性關節炎、結膜炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀。
-　自體免疫性疾病，諸如多發性硬化、牛皮癬、腸道發炎疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎及多發性關節炎、局部及全身硬皮病、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、結節性全動脈炎、自體免疫性腸病以及增生性絲球體腎炎。
-　在包括腎、胰、肝、心、肺及骨髓之任何器官移植中的移植物抗宿主疾病或移植物排斥。
-　本發明所涵蓋之其他自體免疫性疾病，活動性慢性肝炎及慢性疲勞症候群。
-　表皮下起泡病症，諸如天疱瘡。
-　血管炎。
-　病毒感染。
-　細菌感染。
-　與黑色素細胞功能障礙相關之疾病，諸如由黑色素細胞功能障礙引起之過度黑素沉著病(hypermelanosis)且包括雀斑、太陽斑及老年斑、杜氏黑變病(Dubreuilh melanosis)、黑痣以及惡性黑素瘤。在此方面，本發明涵蓋上文定義之化合物之用途，其係用於製造用於使人類皮膚增白之藥劑或化妝組合物。
-　CNS病症，諸如精神病症、偏頭痛、疼痛、記憶喪失及神經細胞退化。更特定言之，本發明之方法適用於治療以下病症：抑鬱症，包括心情惡劣病症、循環情感性精神障礙、躁鬱症、重度或「憂鬱」抑鬱症、非典型抑鬱症、難治癒之抑鬱症、季節性抑鬱症；厭食症；貪食症；經前症候群；停經後症候群；其他症候群，諸如智力遲鈍(mental slowing)及集中力衰退、悲觀憂慮、激動、自我貶低、性慾降低、疼痛(包括劇痛、術後疼痛、慢性疼痛、傷害感受性疼痛、癌症疼痛、神經疼痛、心因性疼痛症候群)、焦慮症(包括與換氣過度及心臟心律不整相關之焦慮)、畏懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、全身性焦慮症、精神病急症(諸如恐慌症，包括精神病、妄想症、轉換障礙、恐怖症、躁症、精神錯亂)、解離性病症發作(包括解離性失憶症、解離性漫遊及解離性人格障礙、人格解體、緊張症、癲癇發作)、重度精神病急症(包括自殺行為、自我忽視、暴力或攻擊行為、創傷、邊緣型人格及急性精神病)、精神***症(包括妄想型精神***症、錯亂型精神***症、緊張型精神***症及未分型精神***症)。
-　神經退化性疾病，包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨庭頓氏病(Huntington's disease)、朊病毒疾病、運動神經元疾病(MND)及肌萎縮性側索硬化(ALS)。
-　如本文中提及之物質使用病症，包括(但不限於)藥物成癮、藥物濫用、藥物習慣、藥物依賴、斷藥症候群及藥物過量。
-　大腦缺血。
-　纖維化。
-　杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)。
因此本發明係關於一或多種本發明之化合物的用途，其係用於製造用於治療惡性血液病、骨髓增生性病症、其他增生性病症、自體免疫性病症、發炎疾病、過敏性疾病及/或神經疾病之藥劑。
在一實施例中，惡性血液病為急性骨髓白血病(AML)、脊髓發育不良症候群(MDS)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)及/或慢性骨髓白血病(CML)。
在一實施例中，增生性病症為癌症。
在一實施例中，自體免疫性病症為多發性硬化、牛皮癬、腸道發炎疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、類風濕性關節炎及多發性關節炎、局部及全身硬皮病、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、修格蘭氏症候群、結節性全動脈炎、自體免疫性腸病、異位性皮炎及/或增生性絲球體腎炎。
在一實施例中，過敏性疾病為哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性症候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死靜脈炎及昆蟲咬傷皮膚炎症及/或吸血寄生蟲感染。
在一實施例中，神經病為亨庭頓氏病、精神***症、帕金森氏病及/或阿茲海默氏症。
在一實施例中，本發明化合物係用於製造作為蛋白激酶抑制劑之藥劑。
詳言之，蛋白激酶為Flt-3或syk。
本發明進一步係關於治療或預防個體中蛋白激酶且詳言之酪胺酸激酶且更特定言之Flt-3及/或syk相關疾病或病症之方法，其包括對該個體投與有效量之至少一種本發明化合物。
本發明係關於包含有效量之至少一種本發明化合物與另一分子靶向劑之組合的醫藥組合物。
本發明係關於預防或治療惡性血液病、骨髓增生性疾病、其他增生性病症、自體免疫性病症及皮膚病之方法，其包括為有此需要之人類或動物個體同時或依序投與足以提供治療作用之量的至少一種本發明化合物與另一分子靶向劑之組合。
本發明係關於至少一種本發明化合物以及另一分子靶向劑之用途，其係用於製造用於治療惡性血液病、骨髓增生性疾病、其他增生性病症、自體免疫性病症及皮膚病之藥劑。
本發明亦係關於至少一種本發明化合物之用途，其係用於選擇性抑制Syk。本發明亦係關於至少一種本發明化合物之用途，其係用於治療自體免疫性及/或發炎性及/或過敏性疾病。
現藉由代表當前較佳實施例之實例說明本發明，該等實例構成本發明之一部分，但不以任何方式限制本發明之範疇。
較佳式I化合物之實例1及2說明如下：
實例001：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
1H NMR(DMSO-d 6,300 MHz)δ=9.88(s,1H),8.12(d,J=5.0 Hz,1H),7.90-7.41(m,4H),7.43-6.96(m,6H),6.78(d,J=4.8 Hz,1H),3.26-2.92(m,4H),2.33(s,3H)。(ESI+) m/z 357(M+H)+。實例002：(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-苯基硫基-噁唑-5-基)-苯基]-胺
1H NMR(DMSO-d 6,300 MHz)δ=9.09(s,1H),8.02(d,J=5.0 Hz,1H),7.93(s,1H),7.80-7.25(m,8H),8.02(d,J=7.4 Hz,1H),6.64(br,2H),2.24(s,3H)。(ESI+) m/z 360 (M+H)+。滯留時間=3.28分鐘(方法1)。較佳式II化合物之實例3至7描繪如下：實例003：(3-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz)δ=9.12(s,1H),8.07(d,J=5.0 Hz,1H),8.04(s,1H),7.80-7.60(m,4H),7.53(d,J=16.8 Hz,1H),7.40-7.20(m,2H),7.05(d,J=16.8 Hz,1H),7.00(d,J=8.1 Hz,1H),6.68(s,1H),6.62(d,J=4.9 Hz,1H),3.81(s,3H),2.25(s,3H)。(ESI+) m/z 384(M+H)+。滯留時間=3.34分鐘(方法1)。實例004：(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz)δ=9.77(s,1H),8.11(d,J=4.8 Hz,1H),7.92-7.52(m,7H),7.33(d,J=7.2 Hz,1H),7.17-6.93(m,3H),6.78(d,J=4.7 Hz,1H),3.81(s,3H),2.35(s,3H)。(ESI+) m/z 385(M+H)+。實例005：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz)δ=9.78(s,1H),8.12(d,J=5.0 Hz,1H),7.86(s,1H),7.84-7.72(m,4H),7.72-7.56(m,2H),7.50-7.33(m,4H),7.25(d,J=16.5 Hz,1H),6.78(d,J=4.9 Hz,1H),2.35(s,3H)。(ESI+) m/z 355(M+H)+。實例006：吡啶-2-基-[6-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz)δ=9.85(s,1H),8.25(d,J=4.6 Hz,1H),8.00(d,J=8.4 Hz,1H),7.90-7.56(m,7H),7.50-7.31(m,4H),7.25(d,J=16.4 Hz,1H),6.92(m,1H)。(ESI+) m/z 341(M+H)+。實例007：(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-吡啶-2-基-胺
1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz)δ=9.84(s,1H),8.25(d,J=3.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.5 Hz,1H),7.86-7.49(m,7H),7.33(d,J=7.3 Hz,1H),7.09(d,J=16.4 Hz,1H),7.01(d,J=8.4 Hz,2H),6.96-6.89(m,1H),3.81(s,3H)。(ESI+) m/z 371(M+H)+。較佳式III化合物之實例25至31描繪如下：實例025：(6-{2-[2,6-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.11(d,J=5.1 Hz,1H),7.84(s,2H),7.75(t,J=7.9 Hz,1H),7.59(d,J=8.3 Hz,1H),7.28(d,J=7.4 Hz,1H),6.83(s,2H),6.77(d,J=5.2 Hz,1H),4.16(t,J=5.7 Hz,2H),3.60(t,J=4.7 Hz,4H),3.33-3.29(m,4H),2.73(t,J=5.6 Hz,2H),2.34-2.21(m,9H)。(ESI+) m/z 486(M+H)+。滯留時間=1.96分鐘(方法1)。實例026：(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.29(d,J=2.6 Hz,1H),8.18-8.08(m,3H),7.92(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.65-7.57(m,3H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.45(d,J=7.4 Hz,1H)。(ESI+) m/z 349(M+H)+。滯留時間=4.64分鐘(方法1)。實例027：(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-苯基]-噁唑-2-基}-苯基)-甲酮
1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.15(s,1H),8.13(d,J=7.8 Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),8.02(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.79(s,1H),7.66(t,J=7.7 Hz,1H),7.55(d,J=7.7 Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),6.69(s,1H),6.65(d,J=5.2 Hz,1H),3.79-3.55(m,2H),3.47-3.35(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.34-2.27(m,2H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。(ESI+) m/z 454(M+H)+。滯留時間=1.90分鐘(方法1)。實例028：3-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-5-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-苯甲腈
1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.56(s,1H),8.35-8.33(m,1H),8.31(dt,J=2.7,1.2 Hz,1H),8.23-8.21(m,1H),8.16(d,J=5.0 Hz,1H),7.87(d,J=1.1 Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.66(dt,J=5.2,1.3 Hz,1H),6.74(d,J=5.1 Hz,1H),6.71(s,1H),2.28(s,3H)。(ESI+) m/z 359(M+H)+。滯留時間=3.57分鐘(方法1)。實例029：4-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-苯甲腈
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.65(s,1H),8.20(d,J=7.1 Hz,2H),8.11(s,1H),8.03-7.93(m,3H),7.74(t,J=7.9 Hz,1H),7.65(d,J=8.2 Hz,1H),7.53(d,J=7.5 Hz,1H),7.46(d,J=8.3 Hz,1H),2.26(s,3H)。(APCI+) m/z 370(M+H)+。滯留時間=1.83分鐘(方法2)。實例030：{6-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ9.73(br s,1H),8.47(s,1H),7.96(d,J=8.8 Hz,2H),7.90(d,J=8.2 Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.47(d,J=8.2 Hz,2H),7.10(d,J=8.8 Hz,2H),6.81(d,J=7.2 Hz,1H),3.85(s,3H),2.42(s,3H)。(APCI+) m/z 375(M+H)+。滯留時間=2.54分鐘(方法2)。實例031：(4-甲基-吡啶-2-基)-{3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-苯基}-胺
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.36(d,J=7.7 Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J=5.2 Hz,1H),7.94(d,J=8.0 Hz,1H),7.89-7.75(m,3H),7.45-7.34(m,2H),6.69(s,1H),6.66(d,J=5.3 Hz,1H),2.26(s,3H)。(ESI+) m/z 396(M+H)+。滯留時間=3.59分鐘(方法1)。
化合物合成實例
參考以下製備型實例將更充分地理解本發明，但其不應被視為限制本發明之範疇。一般：所有所用化學製品均為商用試劑級產品。溶劑為無水商品級且在未經進一步純化之情況下使用。THF在使用前在氬氣流下新近蒸餾。使用預塗矽膠60F 254、Merck TLC板(在UV光下對其進行目測)藉由薄層層析監測反應進程。1H NMR譜圖中之多重性表示為單峰(s)、寬單峰(br s)、雙重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)及多重峰(m)且用Bruker 300、360或400 MHz光譜儀執行NMR譜圖。在正離子模式下藉由電噴電雜質譜分析(ESI MS)或在正離子模式下藉由大氣壓力化學電離質譜分析(APCI MS)執行質譜。
LCMS方法：方法1：用耦接至TQD質譜儀之超高效液相層析(UPLC)ACQUITY Waters儀器執行此方法。所用梯度為：在t=0.0 min時以5% CH3CN+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸為起始直至t=0.5 min；接著t=0.5 min至t=7.0 min，達到100% CH3CN+0.1%甲酸之線性梯度；接著t=7.0 min直至t=10.0 min時保持此狀態。所用管柱為Waters HSS C18 1.8 μm，2.1×50 mm。所用偵測儀器為使用ESI正離子模式之三重四極桿質譜儀(TQD)。
方法2：用耦接至ZMD質譜儀之HPLC 2695 Alliance Waters儀器執行此方法。所用梯度為：在t=0.0 min時以0% CH3CN+0.04%甲酸/水(10 mM)為起始；接著在t=3.1 min時達到100% CH3CN+0.04%甲酸之線性梯度；接著保持此狀態直至t=3.8 min且在t=4.8 min時降低至0% CH3CN+0.04%甲酸/水。所用管柱為Sunfire 2.1×50 mm dp：3.5 μm。所用偵測儀器為使用APCI正離子模式之三重四極桿質譜儀(TQD)。
縮寫
APCI+　大氣壓力化學電離質譜分析(正離子模式)
BINAP　2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-二萘
CDCl3　氘代氯仿
DCM　二氯甲烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO-d 6 　六氘代二甲亞碸
dppbz　1,2-雙(二苯膦基)苯
ESI+　電噴電離質譜分析(正離子模式)
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
h　小時
K2CO3　碳酸鉀
LiOtBu　第三丁醇鋰
LiHMDS　鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺
MeOH　甲醇
MgSO4　硫酸鎂
NaI　碘化鈉
NaOtBu　第三丁醇鈉
Ni(cod)2　雙(環辛二烯)鎳(0)
Pd2(dba)3　參(二亞苄基丙酮)鈀(0)
Pd(PPh3)4　肆(三苯基膦)鈀(0)
SiO2　矽膠
TosMIC　異氰化對甲苯磺醯基甲基
THF　四氫呋喃
實例008：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺
向6-溴吡啶-2-甲醛(5.90 g，31.7 mmol)於甲醇(150 ml)中之攪拌溶液中添加K2CO3(5.25 g，38.0 mmol)及TosMIC(7.43 g，38.0 mmol)。在環境溫度下攪拌1.5小時後，在真空中濃縮混合物且藉由添加水使產物沈澱。藉由過濾收集固體且在50℃下在真空乾燥器中乾燥以得到呈米色固體狀之2-溴-6-噁唑-5-基吡啶化合物(6.81 g，產率95%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ=7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.48-7.37(m,1H)。
將2-溴-6-噁唑-5-基吡啶(4.00 g，17.8 mmol)、2-胺基-4-甲基吡啶(2.30 g，21.3 mmol)、Pd2(dba)3(320 mg，0.349 mmol)、(±)-BINAP(440 mg，0.707 mmol)、NaOtBu(2.40 g，25.0 mmol)及無水甲苯(80 ml)裝入具有鐵氟龍螺帽之密封管中且在攪拌下加熱至90℃保持1小時。用水處理經冷卻之反應混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2管柱層析，用含30% EtOAc之環己烷溶離來純化以得到呈黃橙色固體狀標題化合物(1.89 g，42%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ):δ=9.78(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J=5.0 Hz,1H),7.84-7.59(m,4H),7.25(d,J=7.3 Hz,1H),6.76(d,J=5.0 Hz,1H),2.32(s,3H)。(ESI+) m/z 253(M+H)。實例009：製備4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈
將(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺(200 mg，0.793 mmol)、4-(2-溴乙烯基)-苯甲腈(330 mg，1.59 mmol)、Pd(PPh3)4(46 mg，0.0396 mmol)、LiOtBu(127 mg，1.59 mmol)及無水1,4-二噁烷(5 ml)裝入密封管中且在攪拌下加熱至100℃保持2小時。用水處理經冷卻之反應混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2管柱層析，用含50%EtOAc之環己烷溶離來純化以得到呈黃色固體狀標題化合物(76 mg，25%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ=9.79(s,1H),8.12(d,J=5.1 Hz,1H),7.97(d,J=8.3 Hz,2H),7.90(d,J=8.2 Hz,2H),7.86-7.61(m,5H),7.46(d,J=16.3 Hz,1H),7.36(d,J=7.3 Hz,1H),6.78(d,J=4.7 Hz,1H),2.35(s,3H)。(ESI+) m/z 380(M+H)。實例010：製備4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙基)-苯甲腈
在環境溫度及壓力下在氫氛圍下有力攪拌4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈(72 mg，0.189 mmol)與10%活性碳上鈀(27 mg)於MeOH及DCM(各10 ml)中之混合物24小時。再添加催化劑(27 mg)且再攪拌混合物18小時。過濾混合物且在減壓下蒸發，接著用DCM/戊烷濕磨得到呈淺黃色固體狀標題化合物(32 mg，44%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.75(s,1H),8.10(d,J=5.0 Hz,1H),7.89-7.39(m,8H),7.17(d,J=7.2 Hz,1H),6.73(t,J=13.6 Hz,1H),3.22(s,4H),2.31(s,3H)。(ESI+) m/z 382(M+H)。實例011：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
使用(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺、3-溴吡啶、Pd(PPh3)4、LiOtBu及無水1,4-二噁烷，執行上文用於4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈之製備過程以得到呈淺黃色固體狀標題化合物(8%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ=9.81(s,1H),9.31(s,1H),8.76(d,J=4.8 Hz,1H),8.46(d,J=8.1 Hz,1H),8.12(d,J=5.0 Hz,1H),7.91(s,2H),7.84-7.76(m,1H),7.69-7.52(m,2H),7.45(d,J=7.4 Hz,1H),6.79(d,J=5.0 Hz,1H),2.36(s,3H)。(ESI+) m/z 330(M+H)。實例032：製備N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-苯磺醯胺
使用(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺、3-溴-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-苯磺醯胺、Pd(PPh3)4、LiOtBu及無水1,4-二噁烷，執行上文用於4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈之製備過程以得到呈淺黃色固體狀標題化合物(24%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.45-8.34(m,2H),8.12(d,J=5.0 Hz,1H),8.01-7.77(m,5H),7.66(d,J=8.4 Hz,1H),7.46(d,J=7.4 Hz,1H),6.79(d,J=5.0 Hz,1H),4.83(t,J=5.5 Hz,1H),3.55(q,J=5.8 Hz,2H),3.11(t,J=5.9 Hz,2H),2.81(d,J=8.0 Hz,3H),2.36(s,3H)。(ESI+) m/z 466(M+H)+。滯留時間=2.45分鐘(方法1)。實例033：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺鹽酸鹽
用亞硫醯氯(3 ml，41.3 mmol)處理3-碘苯甲醇(600 mg，2.56 mmol)於DCM(3 ml)中之溶液且在環境溫度下攪拌18小時，接著再添加亞硫醯氯(1 ml，13.7 mmol)且加熱至回流保持12小時。用50% NaOH鹼化經冷卻溶液，用水稀釋且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且蒸發以得到透明糖漿，其在靜置後結晶得到呈白色固體狀3-碘苯甲基氯(650 mg，定量)。
用吡咯啶(0.5 ml，6.02 mmol)處理3-碘苯甲基氯(100 mg，0.396 mmol)於1,4-二噁烷(3 ml)中之溶液且加熱至回流保持5小時。蒸發經冷卻混合物至乾燥且用EtOAc及水處理。分離有機物，經由MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈透明糖漿狀之1-(3-碘-苯甲基)-吡咯啶(110 mg，97%)。
接著使用(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺(實例008)、1-(3-碘-苯甲基)-吡咯啶、Pd(PPh3)4、LiOtBu及無水1,4-二噁烷，如上文用於4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈之過程來製備(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺。將經分離物質溶解於EtOAc中且用HCl(2 M於***中)處理，在真空中蒸發後得到呈米色固體狀標題化合物(35%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ12.65(s,1H),11.30(s,1H),8.53-8.47(m,2H),8.33(s,1H),8.19(d,J=7.6 Hz,1H),8.07(t,J=7.9 Hz,1H),7.85(d,J=7.8 Hz,1H),7.80(d,J=7.6 Hz,1H),7.67(t,J=7.7 Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J=8.3 Hz,1H),7.24(d,J=6.4 Hz,1H),4.48(d,J=5.6 Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),2.51(s,3H),2.09-1.86(m,4H)。(ESI+) m/z 412(M+H)+。滯留時間=1.88分鐘(方法1)。實例034：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺鹽酸鹽
如上文描述用於1-(3-碘-苯甲基)-吡咯啶之過程製備4-(3-碘-苯甲基)-嗎啉。接著如上文用於(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺鹽酸鹽之過程製備(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺，使用(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺(實例008)、4-(3-碘-苯甲基)-嗎啉、Pd(PPh3)4、LiOtBu及無水1,4-二噁烷並接著用HCl(2 M於***中)，得到呈米色固體狀標題化合物(8%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ12.69-11.90(m,1H),11.90-11.22(m,1H),8.51(s,1H),8.46(d,J=5.8 Hz,1H),8.28(s,1H),8.22(d,J=7.7 Hz,1H),8.05(t,J=7.9 Hz,1H),7.85(d,J=7.5 Hz,1H),7.75(d,J=7.7 Hz,1H),7.70(t,J=7.7 Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=8.3 Hz,1H),7.19(d,J=4.5 Hz,1H),4.47(s,2H),3.95(d,J=11.8 Hz,2H),3.85(t,J=11.8 Hz,2H),3.27(d,J=11.8 Hz,2H),3.20-3.10(m,2H),2.50(s,3H)。(ESI+) m/z 428(M+H)+。滯留時間=1.80分鐘(方法1)。
實例012：製備[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
在氬氣氛圍下將(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺(實例008，1.00 g，3.96 mmol)於無水經蒸餾THF(50 ml)中之攪拌溶液冷卻至-78℃，接著用LiHMDS(1 M於THF中)(5.96 ml，5.96 mmol)逐滴處理。在-78℃下攪拌15分鐘後，用C2Cl6(1.41 g，5.96 mmol)一次性處理溶液且使反應物回復至環境溫度。接著冷卻反應物至-78℃且用LiHMDS(1 M於THF中)(5.96 ml，5.96 mmol)逐滴處理，接著用C2Cl6(1.41 g，5.96 mmol)處理且溫至室溫並攪拌1小時。用水處理混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2管柱層析，用含30% EtOAc之環己烷溶離來純化以得到呈灰白色固體狀標題化合物(836 mg，74%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ=9.82(s,1H),8.10(d,J=5.0 Hz,1H),7.84-7.63(m,4H),7.24(d,J=7.0 Hz,1H),6.76(d,J=4.6 Hz,1H),2.31(s,3H)。實例035：製備(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
藉由上文描述用於製備[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(實例012)之相同反應順序製備[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基)-胺，最終用LiHMDS及C2Cl6氯化以得到所需氯-噁唑。用3-噻吩酸(25 mg，0.195 mmol)、Pd(PPh3)4(19 mg，0.0162 mmol)及K2CO3(50 mg，0.358 mmol)處理[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基)-胺(50 mg，0.162 mmol)於THF(4 ml)及水(2 ml)中之溶液，接著加熱至100℃保持60小時。用水處理經冷卻之混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2管柱層析，用含1% EtOH之DCM溶離來純化以得到呈灰白色固體狀標題化合物(51 mg，89%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ10.05(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.28(d,J=2.5 Hz,1H),8.15(d,J=9.0 Hz,1H),7.89(dd,J=9.0,2.7 Hz,1H),7.85(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.49(d,J=8.3 Hz,1H),7.40(d,J=7.4 Hz,1H)。(ESI+) m/z 355(M+H)+。滯留時間=4.28分鐘(方法1)。
實例036：製備{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-吡嗪-2-基-胺
自在THF/水中之[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺、吲哚-5-酸、Pd(PPh3)4及K2CO3，如(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺之過程來製備以得到呈米色固體狀標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ11.37(s,1H),10.08(s,1H),9.28(s,1H),8.38(s,1H),8.30-8.25(m,1H),8.16(d,J=2.6 Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.79(s,1H),7.65(d,J=8.3 Hz,1H),7.58(d,J=8.5 Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),6.62(s,1H)。(ESI+) m/z 338(M+H)+。滯留時間=1.81分鐘(方法1)。實例037：製備(6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
藉由Gros P.及Fort Y.之方法(J. Org. Chem.,2005,8220)自2-氯-5-甲基吡啶來製備2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶。在氬氣下，在-78℃下用2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶(642 mg，3.10 mmol)於無水THF(4 ml)中之溶液逐滴處理n-BuLi(1.6 M於己烷中)(2.0 ml，3.30 mmol)於無水THF(6 ml)中之溶液且在此溫度下攪拌30分鐘。逐滴添加DMF(385 μl，4.70 mmol)於無水THF(1 ml)中之溶液且再在-78℃下攪拌45分鐘，接著溫至環境溫度。用MeOH(3 ml)淬滅反應，用水處理並用EtOAc萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2管柱層析，用含2% EtOH之DCM溶離來純化以得到呈黃色固體狀6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲醛(217 mg，45%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),7.60(d,J=7.7 Hz,1H),7.42(d,J=7.7 Hz,1H),2.64(s,3H)。
接著藉由上文描述用於製備[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺之相同反應順序製備[6-(2-氯-噁唑-5-基)-5-甲基-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺，並最終用LiHMDS及C2Cl6氯化得到所需氯-噁唑，其在未經進一步純化情況下使用。
接著使用於THF/水中之(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺、吲哚-5-酸、Pd(PPh3)4及K2CO3，如上文關於(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺所述製備{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺，從而得到呈米色固體狀{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(32%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ11.45(s,1H),9.62(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.11(d,J=5.1 Hz,1H),7.90(dd,J=8.5,1.5 Hz,1H),7.72(s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),6.77(d,J=4.9 Hz,1H),6.61(s,1H),2.51(s,3H),2.39(s,3H)。(ESI+) m/z 382(M+H)+。滯留時間=2.98分鐘(方法1)。
實例013：製備[6-(2-環己基硫基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
加熱[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(50 mg，0.174 mmol)、K2CO3(72 mg，0.523 mmol)及環己烷硫醇(64 μl，0.523 mmol)於iPrOH(5 ml)中之混合物至回流保持18小時。用水處理經冷卻之混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下蒸發至黃色膠狀物。使膠狀物溶解於最少量DCM中且用正戊烷使其沈澱得到呈米色固體狀標題化合物(45 mg，71%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 9.76(s,1H),8.10(s,1H),7.56-7.78(m,4H),7.17(d,J=5.9 Hz,1H),6.75(s,1H),3.71(m,1H),2.31(s,3H),2.08(m,2H),1.64(m,8H)。(ESI+) m/z 367(M+H)+。實例014：製備5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺
用4-胺基甲基吡啶(53 μl)處理[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(50 mg，0.174 mmol)於iPrOH(5 ml)中之溶液且加熱至回流保持40小時。用水處理經冷卻之混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由Al2O3管柱層析(Brockman等級III，7% H2O)，用含2% EtOH之DCM溶離來純化。用正戊烷自DCM沈澱得到呈淺黃色固體狀標題化合物(34 mg，55%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.61(s,1H),8.52(d,J=4.6 Hz,2H),8.25(t,J=5.8 Hz,1H),8.08(d,J=5.0 Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(t,J=7.9 Hz,1H),7.47(d,J=8.3 Hz,1H),7.36(d,J=4.9 Hz,2H),7.29(s,1H),6.92(d,J=7.6 Hz,1H),6.73(d,J=5.0 Hz,1H),4.49(d,J=5.7 Hz,2H),2.29(s,3H)。(ESI+) m/z 359(M+H)+。實例015：製備N-(4-甲氧基苯甲基)-5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]噁唑-2-胺
自於iPrOH中之氯噁唑及4-甲氧基苯甲基胺，如上文關於5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述進行製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.60(s,1H),8.18-8.00(m,2H),7.75(s,1H),7.63(t,J=7.9 Hz,1H),7.45(d,J=8.3 Hz,1H),7.38-7.24(m,3H),6.95-6.86(m,3H),6.73(d,J=5.0 Hz,1H),4.37(d,J=5.9 Hz,2H),3.72(s,3H),2.30(s,3H)。(ESI+) m/z 388 (M+H)+。實例038：製備4-{5-[6-(5-甲基-噻唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮
自於iPrOH中之[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-噻唑-2-基)-胺及2-側氧基哌嗪，如上文關於5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述進行製備。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ11.08(s,1H),8.14(s,1H),7.68(t,J=7.9 Hz,1H),7.59(s,1H),7.16-6.97(m,2H),6.83(d,J=8.2 Hz,1H),4.11(s,2H),3.86-3.63(m,2H),3.43-3.32(m,2H),2.37(s,3H)。(ESI+) m/z 357(M+H)+。滯留時間=1.91分鐘(方法1)。實例039：製備{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺
自於iPrOH中之[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺及N-甲基哌嗪，如上文關於5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述進行製備。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.54(s,1H),8.66(s,1H),7.72(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(t,J=7.9 Hz,1H),7.50(t,J=7.9 Hz,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J=7.5 Hz,1H),7.00(d,J=7.5 Hz,1H),6.70(d,J=8.3 Hz,1H),3.58-3.48(m,4H),2.46-2.37(m,4H),2.23(s,3H)。(ESI+) m/z 404(M+H)+。滯留時間=3.01分鐘(方法1)。實例040：製備(6-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
用K2CO3(2.20 g，15.9 mmol)及(2-溴乙基)甲醚(812 μl，5.84 mmol)處理N-Boc-哌嗪(1.00 g，5.31 mmol) 於 乙腈(30 ml)中之溶液且加熱至80℃保持18小時。用水稀釋經冷卻混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且蒸發，並藉由SiO2管柱層析，用含5% EtOH之DCM溶離來純化殘餘物以得到呈透明油狀1-Boc-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(978 mg，76%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ3.41(t,J=5.8 Hz,2H),3.29-3.25(m,4H),3.21(s,3H),2.45(t,J=5.8 Hz,2H),2.33(t,J=5.0 Hz,4H),1.38(s,9H)。用TFA(1 ml)處理1-Boc-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(264 mg，1.08 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液且在環境溫度下攪拌2小時。蒸發溶液至乾燥且含有1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪三氟乙酸鹽之粗混合物在未經進一步純化之情況下使用。
接著自於iPrOH中之[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺及1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪三氟乙酸鹽，如上文關於5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述製備(6-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.59(s,1H),8.08(d,J=5.1 Hz,1H),7.86(s,1H),7.63(t,J=8.0 Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.03(d,J=7.4 Hz,1H),6.73(d,J=4.9 Hz,1H),3.52(t,J=4.7 Hz,4H),3.47(t,J=5.7 Hz,2H),3.25(s,3H),2.63-2.52(m,6H),2.30(s,3H)。(ESI+) m/z 395(M+H)+。滯留時間=1.54分鐘(方法1)。實例041：製備1-(2-甲氧基-乙基)-4-{5-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮
自於iPrOH中之[3-(2-氯-噁唑-5-基)-苯基]-(4-甲基-嘧啶-2-基)-胺及1-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧基哌嗪三氟乙酸鹽,如上文關於5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺所述進行製備。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.56(s,1H),8.35(d,J=5.0 Hz,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.15(d,J=7.6 Hz,1H),6.76(d,J=5.0 Hz,1H),4.10(s,2H),3.79-3.72(m,2H),3.58-3.46(m,6H),3.25(dd,J=2.7,2.2 Hz,3H),2.38(s,3H)。(ESI+) m/z 409(M+H)+。滯留時間=2.94分鐘(方法1)。
實例042：製備3-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-噁唑-5-基}-5-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-苯甲腈
自於iPrOH中之3-(2-氯-噁唑-5-基)-5-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-苯甲腈及N-(2-甲氧基乙基)甲胺，如上文關於5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-噁唑-2-胺所述進行製備。(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.38(s,1H),8.18(d,J=1.7 Hz,1H),8.10(d,J=5.1 Hz,1H),7.87(t,J=1.7 Hz,1H),7.49(t,J=1.4 Hz,1H),7.41(s,1H),6.70(d,J=5.3 Hz,1H),6.68(s,1H),3.64-3.60(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.29(s,3H),3.11(s,3H),2.26(s,3H)。(ESI+) m/z 364(M+H)+。滯留時間=2.55分鐘(方法1)。實例016：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
加熱[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(44 mg，0.153 mmol)、2-三-正丁基錫烷基吡啶(68 mg，0.184 mmol)及Pd(PPh3)4(18 mg，0.016 mmol)於甲苯(4 ml)中之混合物至回流保持18小時且接著在真空中濃縮。藉由SiO2管柱層析，用含5% EtOH之DCM溶離來純化殘餘物以得到呈淺橙色固體狀標題化合物(16 mg，31%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ):δ=9.85(s,1H),8.76(d,J=5.0 Hz,1H),8.21(d,J=7.8 Hz,1H),8.12(d,J=5.0 Hz,1H),8.03(t,J=7.8 Hz,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.80(t,J=7.8 Hz,1H),7.67(d,J=8.5,1H),7.58(m,1H),7.39(d,J=7.2 Hz,1H),6.78(d,J=5.0 Hz,1H),2.38(s,3H)。(ESI+) m/z 330(M+H)+。滯留時間=2.29分鐘(方法1)。實例017：製備[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
自(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺及LiHMDS(THF中之1 M溶液)及於無水THF中之二碘乙烷，如上文關於[6-(2-氯-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺所述來製備2-碘噁唑衍生物，在藉由SiO2管柱層析，用含40% EtOAc之環己烷溶離純化後得到呈黃色固體狀標題化合物(41%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ=9.81(s,1H),8.10(d,J=5.0 Hz,1H),7.84-7.51(m,4H),7.23(d,J=7.2 Hz,1H),6.77(d,J=4.6 Hz,1H),2.33(s,3H)。實例018：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
在90℃下攪拌[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(46 mg，0.121 mmol)、苯基酸(30 mg，0.246 mmol)、K2CO3(37 mg，0.268 mmol)及Pd(PPh3)4(14 mg，0.012 mmol)於THF(4 ml)與水(2 ml)之混合物中之溶液18小時。用水處理經冷卻之反應混合物且用EtOAc萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2管柱層析，用含30% EtOAc之環己烷溶離來純化以得到呈淺橙色固體狀標題化合物(30 mg，75%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ=9.79(s,1H),8.12(m,2H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.78(m,2H),7.58(m,2H),7.40(t,J=7.0 Hz,1H),7.33(t,J=7.0 Hz,1H),6.78(d,J=5.0 Hz,1H),2.37(s,3H)。
(ESI+) m/z 329(M+H)+。滯留時間=2.84分鐘(方法1)。實例043：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-(3-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺
使用於THF與水之2:1(以體積計)混合物中的[3-(2-碘-噁唑-5-基)-苯基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺、反-2-(3-三氟甲基苯基)乙烯酸、K2CO3及Pd(PPh3)4，如上文關於(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺所述進行製備以得到呈淺黃色固體狀(4-甲基-吡啶-2-基)-(3-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺(72%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.26-8.94(m,1H),8.15(s,J=8.6 Hz,1H),8.11-8.06(m,3H),7.76-7.63(m,5H),7.43(d,J=16.5 Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),6.68(s,1H),6.64(d,J=5.2 Hz,1H),2.25(s,3H)。(ESI+) m/z 422(M+H)+。滯留時間=3.84分鐘(方法1)。實例044：製備{6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
使用於THF與水之2:1(以體積計)混合物中的[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺、2-甲氧基-吡啶-3-酸、K2CO3及Pd(PPh3)4，如上文關於(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺所述進行製備以得到呈黃色固體狀{6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.76(s,1H),8.46-8.31(m,2H),8.12(d,J=5.0 Hz,1H),7.87-7.82(m,2H),7.82-7.75(m,1H),7.63(d,J=8.4 Hz,1H),7.34(d,J=7.3 Hz,1H),7.21(dd,J=7.5,5.0 Hz,1H),6.78(d,J=5.0 Hz,1H),4.04(s,3H),2.33(s,3H)。(ESI+) m/z 360(M+H)+。滯留時間=2.54分鐘(方法1)。實例045：製備3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮
用濃鹽酸(1 ml)處理上述{6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺於EtOH(10 ml)中之溶液且加熱至80℃保持3小時且接著冷卻至60℃保持18小時。用水處理經冷卻混合物且產物沈澱為黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ12.23(s,1H),9.78(s,1H),8.29-8.22(m,1H),8.11(d,J=5.0 Hz,1H),7.86(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.60(d,J=8.4 Hz,1H),7.29(d,J=7.4 Hz,1H),6.77(d,J=5.0 Hz,1H),6.40(t,J=6.7 Hz,1H),2.35(s,3H)。(ESI+) m/z 346(M+H)+。滯留時間=2.02分鐘(方法1)。實例046：製備3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮
加熱上述3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮(60 mg，0.17 mmol)、1-(2-氯乙基)嗎啉(36 mg，0.19 mmol)、K2CO3(29 mg，0.21 mmol)、NaI(29 mg，0.19 mmol)於DMF(6 ml)中之混合物至50℃保持18小時。在真空中濃縮混合物，且用水處理殘餘物並用EtOAc萃取。用水洗滌經合併有機物，經由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由Al2O3管柱層析(Brockman等級III，7% H2O)，用含2% EtOH之DCM溶離純化以得到呈淺黃色固體狀標題化合物(27 mg，35%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.77(s,1H),8.23(dd,J=7.2,2.0 Hz,1H),8.11(d,J=5.1 Hz,1H),7.95(dd,J=6.6,2.0 Hz,1H),7.89(s,1H),7.83-7.72(m,2H),7.58(d,J=8.4 Hz,1H),7.29(d,J=7.4 Hz,1H),6.77(d,J=5.0 Hz,1H),6.43(t,J=6.9 Hz,1H),4.13(t,J=6.2 Hz,2H),3.56(t,J=4.3 Hz,4H),2.62(t,J=6.2 Hz,2H),2.48-2.40(m,4H),2.35(s,3H)。(ESI+) m/z 459(M+H)+。滯留時間=1.63分鐘(方法1)。實例047：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基乙炔基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
將(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-噁唑-5-基-吡啶-2-基)-胺(200 mg，0.793 mmol)、溴乙炔基苯(172 mg，0.951 mmol)、Ni(cod)2(11 mg，0.040 mmol)、dppbz(18 mg，0.040 mmol)及LiOtBu(127 mg，1.59 mmol)於無水二噁烷(5 ml)中之混合物裝入具有鐵氟龍螺帽之密封管中且加熱至100℃保持2小時。再添加溴乙炔基苯(172 mg)、Ni(cod)2(11 mg)、dppbz(18 mg)、LiOtBu(127 mg，1.59 mmol)及無水二噁烷(2 ml)且繼續加熱36小時。用水處理經冷卻混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2管柱層析，用含30% EtOAc之環己烷溶離純化以得到呈灰白色固體狀標題化合物(35 mg，13%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.80(s,1H),8.11(d,J=5.1 Hz,1H),7.87(s,J=26.8 Hz,1H),7.80-7.69(m,5H),7.60-7.49(m,3H),7.33(d,J=7.2 Hz,1H),6.77(d,J=5.1 Hz,1H),2.33(s,3H)。(ESI+) m/z 353(M+H)+。滯留時間=3.24分鐘(方法1)。實例048：製備[6-(2-苯并噁唑-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
將[6-(2-碘-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(100 mg，0.264 mmol)、苯并噁唑(31 mg，0.264 mmol)、Pd(PPh3)4(15 mg，0.013 mmol)及LiOtBu(42 mg，0.529 mmol)於無水二噁烷(5 ml)中之混合物裝入具有鐵氟龍螺帽之密封管中且加熱至100℃保持24小時。用水處理經冷卻之混合物且用DCM萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機物，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2管柱層析，用含30% EtOAc之環己烷溶離純化以得到呈米色固體狀標題化合物(12 mg，12%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) δ 9.88(s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.99-7.88(m,3H),7.83(t,J=7.9 Hz,1H),7.73(d,J=8.4 Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.46(d,J=7.3 Hz,1H),6.80(d,J=5.0 Hz,1H),2.41(s,3H)。(ESI+) m/z 370(M+H)+。滯留時間=2.88分鐘(方法1)。實例019：製備2-溴-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶
在-78℃下在惰性氛圍下向3-噻唑-2-基-吡啶(J. Med. Chem. 2005,48,224)(927 mg，5.71 mmol)於無水THF(30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5 M於己烷中)(2.75 mL，6.87 mmol)。在-78℃下攪拌45分鐘後，添加三丁基氯化錫(1.86 mL，6.87 mmol)。經90分鐘使混合物溫至0℃，接著用水處理並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，接著使用combiflash Companion，藉由SiO2管柱層析，用環己烷/乙酸乙酯100/0至82/18溶離純化以得到呈無色油狀3-(5-三丁基錫烷基-噻唑-2-基)-吡啶(955 mg，37%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz)δ=9.11(m,1H),8.62(dd,J=4.77-1.52 Hz,1H),8.28(m,1H),7.90(s,1H),7.50(dd,J=8.0-4.8 Hz,1H),1.52(m,6H),1.28(m,6H),1.13(m,6H),0.84(t,J=7.2 Hz,9H)。
將2,6-二溴吡啶(269 mg，1.13 mmol)、3-(5-三丁基錫烷基-噻唑-2-基)-吡啶(511 mg，1.13 mmol)、Pd(PPh3)4(131 mg，0.11 mmol)、氯化[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II).CH2Cl2(20 mg，0.024 mmol)及無水脫氣甲苯(5 ml)裝入密封管中且在攪拌下加熱至110℃保持36小時。用水處理經冷卻之反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，接著使用combiflash Companion，藉由SiO2管柱層析，用環己烷/乙酸乙酯溶離純化以得到呈白色固體狀標題化合物(125 mg，35%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ=9.21 (d,J=1.7 Hz,1H),8.72(s,1H),8.70(m,1H),8.39(m,1H),8.14(d,J=7.8 Hz,1H),7.88(dd,J=8.0;7.8 Hz,1H),7.62(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(m,1H)。實例020：製備(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
將2-溴-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-吡啶(125 mg，0.392 mmol)、2-胺基-4-甲基吡啶(51 mg，0.471 mmol)、Pd(OAc)2(1.8 mg，8.01 μmol)、BINAP(7.4 mg，11.9 μmol)、Cs2CO3(255 mg，0.782 mmol)及無水脫氣甲苯(2 ml)裝入密封管中且在攪拌下加熱至110℃保持48小時。用水處理經冷卻之反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，接著使用combiflash Companion，藉由SiO2管柱層析，用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100溶離純化。隨後在甲醇中濕磨所得固體，過濾且乾燥得到呈黃色固體狀標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ=9.74(s,1H),9.15(d,J=2.1 Hz,1H),8.68(m,1H),8.59(s,1H),8.31(m,1H),8.10(d,J=5.1 Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,J=8.2-7.6 Hz,1H),7.66-4.40(m,3H),6.77(d,J=4.9 Hz,1H),2.37(s,3H)。(APCI+) m/z 346(M+H)+。實例021：製備2-溴-6-(2-[1,3]二氧戊環-2-基-噻唑-5-基)-吡啶
將2,6-二溴吡啶(525 mg，2.21 mmol)、2-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三丁基錫烷基-噻唑(J. Med. Chem. 2007,50,6303)(990 mg，2.21 mmol)、Pd(PPh3)4(256 mg，0.22 mmol)、氯化[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)裝入密封管中。添加CH2Cl2(30 mg，0.036 mmol)及無水脫氣甲苯(8 ml)並在攪拌下加熱至110℃保持48小時。用水處理經冷卻之反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，接著使用combiflash Companion，藉由SiO2管柱層析，用環己烷/乙酸乙酯100/0至44/56溶離純化以得到呈白色固體狀標題化合物(370 mg，54%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ=8.55(s,1H),8.06(dd,J=7.7-0.7 Hz,1H),7.85(dd,J=7.9-7.7 Hz,1H),7.61(dd,J=7.9-0.7 Hz,1H),6.08(s,1H),4.15-4.00(m,4H)。實例022：製備[6-(2-[1,3]二氧戊環-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺
將2-溴-6-(2-[1,3]二氧戊環-2-基-噻唑-5-基)-吡啶(350 mg，1.11 mmol)、2-胺基-4-甲基吡啶(145 mg，1.34 mmol)、Pd(OAc)2(5 mg，22.2 μmol)、BINAP(21 mg，33.7 μmol)、Cs2CO3(728 mg，2.23 mmol)及無水脫氣甲苯(3 ml)裝入密封管中且在攪拌下加熱至110℃保持24小時。用水處理經冷卻之反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，接著使用combiflash Companion，藉由SiO2管柱層析，用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80溶離純化以得到呈白色固體狀標題化合物(276 mg，73%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz): δ=9.72(s,1H),8.44(s,1H),8.11(d,J=4.9 Hz,1H),7.92(s,1H),7.72(dd,J=8.2-7.6 Hz,1H),7.46(dd,J=8.9-7.6 Hz,1H),6.78(d,J=4.9 Hz,1H),6.08(s,1H),4.20-4.00(m,4H),2.34(s,3H)。實例023：製備5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-甲醛
向[6-(2-[1,3]二氧戊環-2-基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(270 mg，0.793 mmol)於THF(8 mL)中之攪拌溶液中添加2 N HCl(2 mL)。在60℃下加熱混合物隔夜。冷卻後，添加飽和NaHCO3直至變為鹼性pH，接著用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌經合併有機層，經由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈黃色固體狀標題化合物(220 mg，94%)。1H NMR(DMSO-d 6 ，300 MHz)：δ=9.94(s,1H),9.83(s,1H),8.87(s,1H),8.12(d,J=4.9 Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(m,1H),7.64(d,J=7.6 Hz,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),6.80(d,J=5.1 Hz,1H),2.35(s,3H)。實例024：製備E-(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙烯基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺
在惰性氛圍下向在0℃下冷卻之溴化苯甲基三苯基鏻(176 mg，0.406 mmol)於無水THF中之懸浮液中添加第三丁醇鉀(1.0 M於THF中)(675 μL，675 μmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著一次性添加5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-甲醛。在室溫下攪拌3小時後，用水處理反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經由MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，接著使用combiflash Companion，藉由SiO2管柱層析，用環己烷/乙酸乙酯溶離純化。隨後藉由二氧化矽板製備型層析，用含5%甲醇之二氯甲烷溶離進一步純化E-異構體以得到呈黃色固體狀標題化合物。1H NMR(丙酮-d 6,300 MHz):δ=8.41(s,1H),8.16(d,J=5.1 Hz,1H),8.00(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.53-7.36(m,4H),7.50(s,1H),6.84(d,J=5.1 Hz,1H),2.47(s,3H)。(APCI+) m/z 371(M+H)+。實例049：製備6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
向密封管中2-溴噻唑(0.54 ml，6.00 mmol)、(4-甲氧基苯基)酸(1.00 g，6.60 mmol)及K2CO3(2.50 g，18.08 mmol)於20 ml二噁烷中之脫氣溶液中添加三苯基膦鈀(0.35 mg，0.29 mmol)。在N2下120℃下加熱反應混合物16小時。冷卻反應混合物且經celite過濾。用DCM/EtOH洗滌濾餅且濃縮濾液。藉由乾式急驟層析，用EtOAc/環己烷10/90溶離來純化2-(4-甲氧基苯基)噻唑(0.96 g，83%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ7.97(d,J=7.9 Hz,2H),7.93(d,J=3.3,1H),7.77(d,J=3.3,1H),7.13(d,J=8.1 Hz,2H),3.90(s,3H)。藉由根據製備型實例019中基本上相同程序且以2-(4-甲氧基苯基)噻唑(960 mg，5.01 mmol)為起始，獲得2-(4-甲氧基苯基)-5-(三丁基錫烷基)噻唑且藉由SiO2乾式急驟層析，用EtOAc/環己烷10/90溶離來純化(1.76 g，80%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ7.91(d,J=8.3 Hz,2H),7.79(s,1H),7.07(d,J=8.5 Hz,2H),3.84(s,3H),1.63-1.51(m,6H),1.40-1.25(m,6H),1.21-1.12(m,6H),0.89(t,J=7.3 Hz,9H)。將2,6-二溴吡啶(474 mg，2.00 mmol)、2-(4-甲氧基苯基)-5-(三丁基錫烷基)噻唑(920 mg，2.00 mmol)、Pd(PPh3)4(231 mg，0.20 mmol)及無水脫氣甲苯(9 ml)裝入密封管中且在攪拌下加熱至120℃保持24小時。用水處理經冷卻之反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經由MgSO4乾燥經合併有機層，過濾且在減壓下蒸發，接著藉由SiO2乾式急驟層析，用EtOAc/環己烷20/80溶離純化以得到5-(6-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑(410 mg，59%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ8.55(s,1H),8.06(d,J=7.2 Hz,1H),7.96(d,J=8.3 Hz,2H),7.82(t,J=7.8 Hz,1H),7.57(d,J=7.3 Hz,1H),7.07(d,J=8.5 Hz,2H),3.83(s,3H)。
藉由根據實例020中基本上相同程序且以5-(6-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑(130 mg，0.37 mmol)為起始，獲得6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺且藉由SiO2薄層層析，用EtOAc/MeOH(3%)-NEt3(0.5%)溶離進行純化(111 mg，80%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 9.72(s,1H),8.48(s,1H),8.12(d,J=5.1 Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,2H),7.72(t,J=7.9 Hz,1H),7.48(d,J=7.4 Hz,1H),7.44(d,J=8.3 Hz,1H),7.11(d,J=8.8 Hz,2H),6.80(d,J=5.2 Hz,1H),3.85(s,3H),2.39(s,3H)。(APCI+) m/z 375(M+H)+。實例050：製備N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)苯基)-4-甲基吡啶-2-胺
藉由根據實例019中基本上相同程序且以1,3-二溴苯(0.250 ml，2.00 mmol)及2-(4-甲氧基苯基)-5-(三丁基錫烷基)噻唑(880 mg，2.00 mmol)為起始，獲得5-(3-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑且藉由SiO2乾式急驟層析，用EtOAc/環己烷20/80溶離進行純化(406 mg，58%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.36(s,1H),7.96(t,J=1.8 Hz,1H),7.92(d,J=8.9 Hz,2H),7.72-7.67(m,1H),7.56(dd,J=4.9,4.0 Hz,1H),7.42(t,J=7.9 Hz,2H),7.10(d,J=8.9 Hz,2H),3.84(s,3H)。藉由根據實例020中基本上相同程序且以5-(3-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑(130 mg，0.37 mmol)為起始，獲得N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)苯基)-4-甲基吡啶-2-胺且藉由SiO2薄層層析，用EtOAc/環己烷　50/50溶離進行純化(26 mg，18%)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.10(br s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=5.1 Hz,1H),8.01(br s,1H),7.92(d,J=8.6 Hz,2H),7.71(d,J=7.5 Hz,1H),7.33(t,J=7.8 Hz,1H),7.22(d,J=6.9 Hz,1H),7.08(d,J=8.7 Hz,2H),6.70-6.61(m,2H),3.83(s,3H),2.25(s,3H)。(APCI+) m/z 374(M+H)+。
實例051：製備4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈
向密封管中2-溴噻唑(0.63 ml，7.00 mmol)及(4-氰基苯基)酸(1.00 g，6.80 mmol)於75 ml CH3CN中之脫氣溶液中添加三苯基膦鈀(0.35 mg，0.29 mmol)。添加Na2CO3水溶液(0.4 M，35 ml)且在N2下90℃下加熱反應混合物24小時。冷卻反應混合物且分離水層並用EtOAc(100 ml)萃取一次。經由MgSO4乾燥經合併有機相。過濾且蒸發後，藉由乾式急驟層析，用EtOAc/環己烷20/80溶離來純化4-(噻唑-2-基)苯甲腈(1.13 g，89%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ8.14(d,J=8.3 Hz,2H),8.03(d,J=3.2 Hz,1H),8.00-7.93(m,3H)。藉由根據製備實例019中基本上相同程序且以4-(噻唑-2-基)苯甲腈(600 mg，3.22 mmol)為起始，獲得4-(5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-基)苯甲腈且藉由SiO2乾式急驟層析，用EtOAc/環己烷10/90溶離進行純化(1.10 g，79%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ8.14(d,J=8.3 Hz,2H),7.99-7.92(m,3H),1.62-1.47(m,6H),1.38-1.23(m,6H),1.21-1.14(m,6H),0.87(t,J=7.3 Hz,9H)。藉由根據製備實例020中基本上相同程序且以6-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(100 mg，0.38 mmol)及4-(5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-基)苯甲腈(328 mg，0.69 mmol)為起始，獲得4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈且藉由SiO2乾式急驟層析，用EtOAc/環己烷50/50-MeOH(5%)溶離且用Et2O濕磨來純化(51 mg，37%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.77(br s,1H),8.65(s,1H),8.20-8.10(m,3H),8.00(d,J=8.4 Hz,2H),7.93(br s,1H),7.75(t,J=7.9 Hz,1H),7.55(d,J=7.4 Hz,1H),7.50(d,J=8.3 Hz,1H),6.80(d,J=5.1 Hz,1H),2.39 (s,3H)。(APCI+) m/z 370(M+H)+。實例052：製備4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲醯胺
使4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈(實例51，40 mg，0.11 mmol)懸浮於EtOH(8 ml)中。相繼添加氨水(28-30%，4 ml)及H2O2(35%，1 ml)。在40℃下攪拌反應混合物2.5天。添加氨水(2 ml)及H2O2(0.250 ml)且再在40℃下攪拌反應混合物24小時。將反應物於H2O(30 ml)與EtOAc(70 ml)之間分配。分離後，再次用EtOAc(70 ml)萃取水相。蒸發且藉由SiO2乾式急驟層析，用EtOAc/MeOH(5%-10%)/NEt3(0.5%)溶離來純化粗產物後，獲得呈黃色固體狀4-(5-(6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲醯胺(46 mg，74%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.72(br s,1H),8.59(br s,1H),8.20-7.98(m,6H),7.95(d,J=8.6 Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.66(d,J=8.8 Hz,1H),7.57-7.45(m,3H),2.25(s,3H)。(APCI+) m/z 388(M+H)+。
實例053：製備6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
藉由根據製備實例050中基本上相同程序且以5-(6-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑(100 mg，0.29 mmol)為起始，獲得6-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺且藉由在Et2O/DCM中濕磨來純化(66 mg，61%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.67(s,1H),8.09(d,J=2.3 Hz,1H),7.98-7.91(m,3H),7.71(t,J=7.9 Hz,1H),7.63(dd,J=8.5,2.4 Hz,1H),7.45(d,J=7.9 Hz,1H),7.09(d,J=8.3 Hz,1H),3.85(s,3H),2.25(s,3H)。(APCI+) m/z 374(M+H)+。滯留時間=2.66分鐘(方法2)。實例054：製備3-(5-(6-(4-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈
在惰性氛圍下向NaH(60%於油上，1 g，25.32 mmol)於THF(15 ml)中之冷卻懸浮液中逐滴添加2-胺基-4-甲基嘧啶(980 mg，8.86 mmol)於THF(10 ml)中之溶液。在55℃下加熱反應混合物2小時。冷卻反應物至0℃且添加2,6-二溴吡啶(2 g，8.44 mmol)於THF(20 ml)中之溶液。在80℃下加熱反應混合物5小時。冷卻反應物至0℃且用水(50 ml)小心水解。在用EtOAc(2×100 ml)萃取後，經由MgSO4乾燥經合併萃取物。過濾且蒸發後，獲得N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺且藉由SiO2乾式急驟層析，用DCM/MeOH(1%)/NEt3(0.5%)溶離進行純化(0.846 g，38%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ10.12(br s,1H),8.44(d,J=5.0 Hz,1H),8.36(d,J=8.3 Hz,1H),7.69(t,J=8.0 Hz,1H),7.18(dd,J=7.6,0.6 Hz,1H),6.91(d,J=5.0 Hz,1H),2.42(s,3H)。
藉由根據製備實例019中基本上相同程序且以N-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺(215 mg，0.81 mmol)及3-(5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-基)苯甲腈(656 mg，1.38 mmol)為起始，獲得3-(5-(6-(4-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯甲腈且藉由SiO2乾式急驟層析，用DCM/MeOH(5%)/NEt3(0.5%)溶離，在DCM/MeOH中沈澱且用Et2O濕磨來純化(119 mg，39%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.60(br s,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J=5.0 Hz,1H),8.38(d,J=2.3 Hz,1H),8.31-8.23(m,2H),8.01-7.95(m,1H),7.86(t,J=8.0 Hz,1H),7.75(t,J=7.9 Hz,1H),7.64(d,J=7.5 Hz,1H),6.89(d,J=5.0 Hz,1H),2.42(s,3H)。(APCI+) m/z 371(M+H)+。
藉由使用適當起始物質及條件重複上述方法，製備及表徵以下表1中之其他類似物。
活體外蛋白激酶抑制檢定實例
‧　程序
○　Flt-3 WT及突變型Flt-3檢定
細胞株
自鼠類IL-3依賴性Ba/F3 proB淋巴樣細胞獲得Ba/F3人類Flt-3 WT(野生型)及Flt-3 ITD(內部連續重複)細胞株。Ba/F3人類Flt-3 WT細胞在IL3存在下生長，而表現人類Flt-3 ITD之Ba/F3細胞之生長與細胞激素無關。先前已描述細胞株及人類Flt-3構築體(Castran等人，Cell. Mol. Biol.,40,第443-456頁，1994)。MV4-11為自罹患表現突變形式Flt-3 ITD之AML之患者獲得的人類白血病細胞株。
基於細胞之增殖及及活力檢定
對所有細胞株執行細胞存活/增殖檢定(來自Promega參考G8081之CellTiter-Blue細胞活力檢定)。
在96孔板中接種總共2 x 104個細胞/孔/50 μl。藉由添加在0至10 μM範圍內之連續稀釋物之2X藥物溶液來起始處理。細胞在37℃下生長48小時且接著在37℃下與10 μl/孔CellTiter-Blue試劑一起培育4小時。檢定係基於由代謝性活性細胞將刃天青轉化為試鹵靈從而產生螢光產物。使用掃描多孔分光光度計(POLARstar Omega,BMG labtech,France)在544 nm下激發及在590 nm下發射後量測螢光。使用無細胞空白孔作為背景對照物且一式三份執行所有檢定至少2次。結果可表示為在無處理之情況下所得的增殖百分比(DMSO對照物)。所有藥物均製備為於DMSO中之20 mM儲備溶液且在-80℃下保存。在各實驗前在介質中製備新鮮稀釋物。
免疫沈澱檢定及西方墨點分析
對於各檢定，用所示濃度之表1中之化合物處理5×106 Ba/F3 Flt-3 ITD或MV4-11細胞1小時30分鐘。收集細胞，溶解且如Beslu等人，J. Biol. Chem.,271,第20075-20081頁，1996中所描述進行免疫沈澱。用針對Flt-3之兔免疫血清(Santa Cruz SC-480)使細胞溶胞物免疫沈澱。使西方墨點與4G10抗磷酸酪胺酸抗體(UBI)或兔免疫血清抗Flt-3雜交。接著，將膜與HRP結合之山羊抗小鼠IgG抗體或HRP結合之山羊抗兔IgG抗體(Immunotech)一起培育。接著藉由與ECL試劑(Amersham)一起培育來觀測相關蛋白質。
○　Syk檢定
SYK激酶在近乎均質之桿狀病毒系統中純化為全長蛋白質。自Invitrogen或Millipore購買JAK激酶(JAK1、JAK2及JAK3)。用由Cisbio international開發之Kinease TK(酪胺酸激酶)HTRF(均勻時間解析螢光)檢定執行所有激酶檢定。在含有濃度為至少兩倍各酶之Km的ATP及適量重組型酶以確保線性反應速率的最終體積為25 μl之激酶緩衝液(10 mM MgCl2；2 mM MnCl2；50 mM鈉-HEPES pH 7.8；BRIJ-35 0.01%；1 μM受質)中在96孔白色板一半區域中在室溫下執行此等檢定。一旦引入酶，則起始反應且藉由添加1反應體積(25 μl)HTRF偵測緩衝液來終止。在室溫下培育板1小時且於Pherastar FS微板讀取器(BMG Labtech)中量測時間解析螢光共振能量轉移信號。
所有資料均為一式三份結果之平均值，其中標準差<10%。
‧　實驗結果
使用上述方案之各種本發明化合物之實驗結果闡述於表2中。
實驗及結果評述
本發明者觀測到本發明之式I化合物類極有效抑制蛋白激酶，且詳言之酪胺酸激酶且更特定言之Flt-3及/或Flt-3 ITD及/或syk。表2中列舉之化合物可適當表示式I化合物類。

Claims (23)

  1. 一種式I化合物，
    其中式I中之取代基A、Q、X、R1、R2、R3、V及W定義如下：A為以下一者：i)N(R4)(CH2)n，其中n為0<n<3 ii)O(CH2)n，其中n為0<n<3 iii)S(CH2)n，其中n為0<n<3 iv)(CH2)n，其中n為0n<4 v)C(O)(CH2)n，其中n為0<n<3 vi)C(R4)=C(R5)vii)C≡C(R5)R4及R5各自獨立地為氫、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4烷基胺基；X為CH或N；V為O；Q係選自： i)烷基1群，或ii)芳基1群，或iii)雜芳基1群；烷基1群定義為直鏈、分支鏈或環烷基，其含有1至10個碳原子且視情況經一或多個以下各基取代：選自鹵素、氧及氮之雜原子；三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲醯基；CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R及SO2NR-R'，其中R及R'為含有1至10個碳原子且視情況經至少一個雜原子，選自鹵素、氧及氮取代之直鏈或分支鏈烷基；或環烷基群；芳基1群定義為苯基或其在任一環位置處具有一或多個取代基之任何組合之經取代之變體，該一或多個取代基為選自鹵素；烷基1群；芳基或雜芳基；三氟甲基、O-烷基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基、NH-烷基、N(烷基)(烷基)及胺基；NRCO-R'或NRCOO-R'或NRCONR'-R"或NRSO2-R'或NRSO2NR'-R"或CO-R或COO-R或CONR-R'或SO2-R或SO2NRR'，其中R、R'及R"各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基；雜芳基1群定義為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、 噁唑基、異噁唑基、***基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉基，其可在任一環位置處額外具有一或多個取代基之任何組合，該一或多個取代基為選自鹵素；烷基1群；芳基或雜芳基；三氟甲基、O-烷基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基、NH-烷基、N(烷基)(烷基)及胺基；NRCO-R'或NRCOO-R'或NRCONR'-R"或NRSO2-R'或NRSO2NR'-R"或CO-R或COO-R或CONR-R'或SO2-R或SO2NRR'，其中R、R'及R"各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基；R1、R2及R3各自獨立地選自氫、鹵素、直鏈或分支鏈烷基，該直鏈或分支鏈烷基含有1至10個碳原子且視情況經一或多個選自鹵素、氧及氮之雜原子；三氟甲基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基及CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R及SO2NR-R'取代，其中R及R'對應於氫、烷基、芳基或雜芳基；W為芳基1或雜芳基1。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式II： 其中R1、R2、R3、X、V及W具有請求項1中所述含義，且其中R6、R7、R8、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、直鏈或分支鏈烷基，該直鏈或分支鏈烷基含有1至10個碳原子且視情況經一或多個選自鹵素、氧及氮之雜原子；三氟甲基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基及CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R及SO2NR-R'取代，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式III： 其中Z為芳基1或雜芳基1，R1、R2、R3、X、V、W、芳基1及雜芳基1具有請求項1中所述含義。
  4. 如請求項1之化合物，其具有下式Ia： 其中A、Q、R1、R2、R3及V如請求項1至3中所定義，且W1係選自以下一或多者：氫、鹵素、直鏈或分支鏈烷基，該直鏈或分支鏈烷基含有1至10個碳原子且視情況經一或多個選自鹵素、氧及氮之雜原子；三氟甲基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羧基、氰基、硝基、甲醯基、羥基、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R及SO2NR-R'取代，其中R及R'各自獨立地選自氫、烷基、芳基或雜芳基。
  5. 如請求項1之化合物，其由以下式IIa表示： 其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9及R10、V及W1具有請求項1至4中所述含義。
  6. 如請求項1之化合物，其由以下式IIIa表示： 其中R1、R2、R3、V、W1及Z具有請求項1至4中所述含義。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X係為CH。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自：(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-苯基硫基-噁唑-5-基)-苯基]-胺(3-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺吡啶-2-基-[6-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-吡啶-2-基-胺 (6-{2-[2,6-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-苯基]-噁唑-2-基}-苯基)-甲酮3-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-5-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-苯甲腈(4-甲基-吡啶-2-基)-{3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-苯基}-胺4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-苯甲腈4-(2-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-乙基)-苯甲腈(4-甲基-吡-啶-2-基)-[6-(2-吡啶-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-苯磺醯胺(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺鹽酸鹽(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺鹽酸鹽(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-吡嗪-2- 基-胺{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-5-甲基-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺[6-(2-環己基硫基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噁唑-2-胺N-(4-甲氧基苯甲基)-5-[6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)吡啶-2-基]噁唑-2-胺4-{5-[6-(5-甲基-噻唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺(6-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺1-(2-甲氧基-乙基)-4-{5-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮3-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-噁唑-5-基}-5-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-苯甲腈(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡啶-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-(3-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺 {6-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基乙炔基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺[6-(2-苯并噁唑-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-{2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-{2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-{2-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-胺{6-[2-(2-甲氧基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-鄰甲苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺{6-[2-(2,6-二甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-苯甲腈 (4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-苯基)-甲酮{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺[6-(2-呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺4-{5-[6-(3-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮{5-甲基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺4-{5-[3-甲基-6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮(4-甲基-吡啶-2-基)-[5-甲基-6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺1-(2-甲氧基-乙基)-4-{5-[3-甲基-6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮4-{5-[3-氟-6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-2-酮4-{5-[3-氟-6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮 (5-氟-6-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺1-{5-[6-(吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-甲酸醯胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺{6-[2-(2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺{6-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺5-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮3-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮5-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮[6-(2-苯并呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-胺{6-[2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺 4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基乙炔基}-苯甲腈(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡咯啶-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-哌啶-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-嗎啉-4-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮(4-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-硫嗎啉-4-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺1-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-甲酸醯胺(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(2-甲氧基乙基胺基)噁唑-5-基])-吡啶-2-基}-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺基-噁唑-5-基])-吡啶-2-基}-胺1-(2-甲氧基-乙基)-4-{5-[6-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮[6-(2-環戊基-硫基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺 (3-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(3-甲基-吡啶-2-基)-胺(3-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺(5-甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡咯啶-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺4-{5-[6-(5-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺(4-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-氯-吡啶-2-基)-{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺(4-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-呋喃-2-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺 (5-氯-吡啶-2-基)-{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺(5-氯-吡啶-2-基)-[6-(2-吡咯啶-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺4-{5-[6-(5-氯-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮(5-氯-吡啶-2-基)-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺(5-氯-吡啶-2-基)-{6-[2-(2-甲氧基乙基)-甲基-胺基-噁唑-5-基}-吡啶-2-基}-胺(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-[6-(2-吡咯啶-1-基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-胺4-{5-[6-(4,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮4-{5-[6-(4-乙基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮2-{6-[2-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基胺基}異菸鹼腈 4-{5-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮4-{5-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-胺(6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-嘧啶-2-基)-胺4-{5-[6-(吡嗪-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮4-{5-[6-(4-甲基-噻唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-苯乙烯基-噁唑-5-基)-苯基]-胺(3-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-5-基}-苯基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-噻吩-3-基-噁唑-5-基)-苯基]-胺{3-[2-(2,4-二甲氧基-苯基)-噁唑-5-基]-苯基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺{3-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-苯基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺1-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌啶-4-甲酸醯胺 (4-甲基-吡啶-2-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-噁唑-5-基)-苯基]-胺(4-甲基-吡啶-2-基)-(3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-胺基]-噁唑-5-基}-苯基)-胺[3-(2-苯甲基胺基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺4-{5-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-苯基}-(4-甲基-嘧啶-2-基)-胺(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-{3-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-苯基}-胺3-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-5-[2-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-苯甲腈3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-5-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-苯甲腈4-{5-[3-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-5-三氟甲氧基-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-5-三氟甲氧基-苯基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺4-{5-[4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-2-基胺基)-苯基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮{5-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺4-[5-(6-間甲苯基胺基-吡啶-2-基)-噁唑-2-基]-哌嗪-2-酮 {6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-間甲苯基胺(6-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-噁唑-5-基}-吡啶-2-基)-間甲苯基胺(3,5-二甲基-苯基)-{6-[2-(1H-吲哚-5-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺4-{5-[6-(4-氯-苯基胺基)-吡啶-2-基]-噁唑-2-基}-哌嗪-2-酮(4-氯-苯基)-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物。
  10. 一種用於局部投藥之化妝組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物。
  11. 一種如請求項1至8中任一項之化合物的用途，其係用於製造藥劑。
  12. 如請求項11之用途，其係用於製造供治療惡性血液病、骨髓增生性疾病、其他增生性病症、自體免疫性病症、發炎疾病、過敏性疾病及/或神經疾病用之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該惡性血液病為急性骨髓白血病(AML)、脊髓發育不良症候群(MDS)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)及/或慢性粒細胞白血病(CML)。
  14. 如請求項12之用途，其中增生性病症為癌症。
  15. 如請求項12之用途，其中自體免疫性病症為多發性硬 化、牛皮癬、腸道發炎疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎及多發性關節炎、局部及全身硬皮病、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、結節性全動脈炎、自體免疫性腸病、異位性皮炎及/或增生性絲球體腎炎。
  16. 如請求項12之用途，其中過敏性疾病為哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性症候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死靜脈炎及/或昆蟲咬傷皮膚炎症及/或吸血寄生蟲感染。
  17. 如請求項12之用途，其中神經疾病為亨庭頓氏病(Huntington's disease)、精神***症、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)。
  18. 一種如請求項1至8中任一項之化合物的用途，其係用於製造作為蛋白激酶抑制劑之藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該蛋白激酶為Flt-3或syk。
  20. 一種如請求項1至8中任一項之式I化合物的用途，其係用於製造供治療或預防蛋白激酶，且詳言之酪胺酸激酶，且更特定言之Flt-3及/或syk相關疾病或病症用之藥劑。
  21. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至8中任一項之化合物與另一分子靶向劑之組合。
  22. 一種如請求項1至8中任一項之化合物與另一分子靶向劑 之組合的用途，其係用於製造供治療惡性血液病、骨髓增生性疾病、其他增生性病症、自體免疫性病症及皮膚病用之藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中同時或依序投與如請求項1至8中任一項之化合物及該分子靶向劑。
TW100101108A 2010-01-12 2011-01-12 經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途 TWI523852B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29422610P 2010-01-12 2010-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201132635A TW201132635A (en) 2011-10-01
TWI523852B true TWI523852B (zh) 2016-03-01

Family

ID=43827464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100101108A TWI523852B (zh) 2010-01-12 2011-01-12 經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8962665B2 (zh)
EP (1) EP2523952B1 (zh)
JP (1) JP5734313B2 (zh)
KR (1) KR101750125B1 (zh)
CN (1) CN102812022B (zh)
AR (1) AR079993A1 (zh)
AU (1) AU2011206621B2 (zh)
CA (1) CA2786800C (zh)
CL (1) CL2012001938A1 (zh)
EA (1) EA022188B1 (zh)
ES (1) ES2539170T3 (zh)
HK (1) HK1177205A1 (zh)
IL (1) IL220863A (zh)
MX (1) MX2012008083A (zh)
NZ (1) NZ601143A (zh)
SG (1) SG182480A1 (zh)
TW (1) TWI523852B (zh)
WO (1) WO2011086085A1 (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG184767A1 (en) 2009-03-23 2012-10-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Furopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators
MA33926B1 (fr) * 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
EP2512246B1 (en) 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2012057262A1 (ja) * 2010-10-28 2012-05-03 日本新薬株式会社 ピリジン誘導体及び医薬
WO2012151137A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9120785B2 (en) 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
CA2834604A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
GB201202027D0 (en) * 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
CA2891412A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN104918919A (zh) 2012-11-21 2015-09-16 Ptc医疗公司 取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9499534B2 (en) 2013-04-26 2016-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
CN103387568B (zh) * 2013-07-16 2014-11-05 浙江医药高等专科学校 一类化合物、其制备方法和用途
CN103396400B (zh) * 2013-07-16 2014-12-17 浙江医药高等专科学校 含吡唑酰胺类化合物、其制备方法和用途
CN103382202B (zh) * 2013-07-16 2014-11-26 浙江医药高等专科学校 含呋喃取代的化合物、其制备方法和用途
CN103387569B (zh) * 2013-07-16 2014-09-24 浙江医药高等专科学校 一类抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN103382198B (zh) * 2013-07-16 2014-11-19 浙江医药高等专科学校 吡唑酰胺类化合物、其制备方法和用途
CN103420993B (zh) * 2013-07-16 2014-12-17 浙江医药高等专科学校 含噻吩取代的化合物、其制备方法和用途
US10370371B2 (en) 2013-08-30 2019-08-06 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine Bmi-1 inhibitors
CN104458671A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选原肌球蛋白相关激酶b抑制剂高通量筛选方法
CN104458676A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选淋巴细胞特异性激酶抑制剂高通量筛选方法
EP3071553A4 (en) * 2013-11-21 2017-08-02 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
EP3083560B1 (en) 2013-12-20 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015094997A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
SG11201607525UA (en) * 2014-03-24 2016-10-28 Ab Science Diazaspiroalkaneone-substituted oxazole derivatives as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3053920B1 (en) * 2015-02-05 2020-04-08 AB Science Compounds with anti-tumoral activity
EP3144307A1 (en) 2015-09-18 2017-03-22 AB Science Novel oxazole derivatives that inhibit syk
TWI788343B (zh) * 2017-04-18 2023-01-01 美商塞爾基因定量細胞研究公司 治療用化合物
CN109666028B (zh) * 2017-10-16 2021-10-12 苏州大学 具有刺猬通路拮抗剂活性的1,3,4-噻二唑杂环化合物
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740420A (en) 1967-11-28 1973-06-19 Crown Zellerbach Corp Pharmaceutical compositions with dimethyl sulfoxide
US3743727A (en) 1970-11-16 1973-07-03 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
US4405616A (en) 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
CA1163561A (en) 1979-11-06 1984-03-13 Cyril Boroda Preparation containing nitroglycerine and optionally other medicaments and preparation thereof
US4379454A (en) 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4460372A (en) 1981-02-17 1984-07-17 Alza Corporation Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4411893A (en) 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
CA1236029A (en) 1984-05-14 1988-05-03 Edmund Sandborn Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide
US4615699A (en) 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5906202A (en) 1996-11-21 1999-05-25 Aradigm Corporation Device and method for directing aerosolized mist to a specific area of the respiratory tract
US6960590B2 (en) 2000-10-17 2005-11-01 Merck & Co. Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
AU2002360753B2 (en) 2001-12-27 2008-08-21 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
JP4316193B2 (ja) 2002-07-02 2009-08-19 富士通株式会社 強誘電体キャパシタ及び強誘電体メモリ装置
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JP4570955B2 (ja) * 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
JP4741948B2 (ja) 2002-08-14 2011-08-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
WO2004018419A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
JPWO2004039782A1 (ja) 2002-10-29 2006-03-02 麒麟麦酒株式会社 Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
CA2501932C (en) 2002-11-13 2014-03-11 Chiron Corporation Use of benzimidazole quinolinones for treating cancer
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
AU2003297160A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0607062A2 (pt) * 2005-02-28 2009-08-04 Japan Tobacco Inc composto de aminopiridina com atividade inibidora de syk, composição farmacêutica e agente terapêutico compreendendo os mesmos
ZA200707227B (en) * 2005-02-28 2009-08-26 Japan Tobacco Inc Novel aminopyridine compound with syk inhibitory activity
US20080015193A1 (en) 2006-06-20 2008-01-17 Mendoza Jose S Certain azoles exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, compositions, and uses thereof
WO2008016665A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Xanthus Pharmaceuticals, Inc. Imidazoacridine compounds for treating flt3 -mediated disorders
US20110098296A1 (en) * 2007-12-13 2011-04-28 George Adjabeng Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
MA33926B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk

Also Published As

Publication number Publication date
EP2523952A1 (en) 2012-11-21
AU2011206621A1 (en) 2012-08-02
EP2523952B1 (en) 2015-03-04
WO2011086085A1 (en) 2011-07-21
AU2011206621B2 (en) 2016-04-14
EA201290600A1 (ru) 2013-01-30
JP2013517244A (ja) 2013-05-16
CA2786800C (en) 2018-02-27
EA022188B1 (ru) 2015-11-30
KR20120115515A (ko) 2012-10-18
AR079993A1 (es) 2012-03-07
MX2012008083A (es) 2012-08-15
JP5734313B2 (ja) 2015-06-17
NZ601143A (en) 2014-10-31
CL2012001938A1 (es) 2014-03-07
CN102812022A (zh) 2012-12-05
US8962665B2 (en) 2015-02-24
CA2786800A1 (en) 2011-07-21
US20130035331A1 (en) 2013-02-07
ES2539170T3 (es) 2015-06-26
KR101750125B1 (ko) 2017-06-22
SG182480A1 (en) 2012-08-30
TW201132635A (en) 2011-10-01
IL220863A (en) 2017-11-30
CN102812022B (zh) 2016-02-03
HK1177205A1 (zh) 2013-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI523852B (zh) 經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途
US20110190280A1 (en) Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
JP5944503B2 (ja) 選択的プロテインキナーゼ阻害剤
EP3010906B1 (en) Benzimidazole derivatives as selective protein kinase inhibitors
US10392373B2 (en) Oxazole derivatives that inhibit Syk
EP3122744B1 (en) Diazaspiroalkaneone-substituted oxazole derivatives as spleen tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees