ES2734048T3 - Inhibidores de Janus cinasas (JAK) - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que, R1 se selecciona entre H, o se selecciona entre: alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y**Fórmula** que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R; L1, L2 se seleccionan independientemente entre un enlace sencillo, -S(=O)2-, -S(=O)-, -C(=O)-, -NHC(=O)-; R2 se selecciona de: H o se selecciona entre: NH2, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R; el anillo A se selecciona entre heteroarilo de 5-6 miembros; X se selecciona independientemente entre N, C; T se selecciona entre N o C(R); R se selecciona entre H, halógeno, NH2, CN, OH o se selecciona entre: alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R'; R' se selecciona entre halógeno, OH, CN, NH2; el "hetero" representa heteroátomos o heterogrupos y se selecciona independientemente entre O, S, N, C(=O), S(=O) o S(=O)2; el número de heteroátomos o heterogrupos se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4.
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de Janus cinasas (JAK)
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una serie de inhibidores de JAK, en particular, a compuestos de Fórmula (I) o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes de la invención
JAK pertenece a una familia de tirosina cinasas que están implicadas en la inflamación, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican la alteración de la renovación del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL6. La presente invención también proporciona los métodos para la producción de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, los métodos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican inflamación, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican la alteración de la renovación del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL6 administrando un compuesto de la presente invención.
Las Janus cinasas (JAK) son tirosina cinasas citoplasmáticas que transducen la señalización de la citocina desde los receptores de membrana hasta los factores de transcripción STAT. En la técnica anterior se describen cuatro miembros de la familia JAK: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Tras la unión de la citocina a su receptor, los miembros de la familia JAK se autofosforilan y/o se transfosforilan entre sí, seguido por la fosforilación de los STAT y después migran hacia el núcleo para modular la transcripción. La transducción de la señal intracelular JAK-STAT es adecuada para los interferones, la mayoría de las interleucinas, así como una variedad de citocinas y factores endocrinos tales como EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF y PRL (Vainchenker W. et al. (2008)).
La combinación de modelos genéticos y la investigación de inhibidores de JAK de molécula pequeña revelaron el potencial terapéutico de varios JAK. La investigación de la mutación del gen JAK2 es uno de los avances más importantes de la investigación hematológica en los últimos años. En la técnica anterior se desvelan enfermedades mieloproliferativas (MPD), incluyendo la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (ET) y la mielofibrosis idiopática (IMF), que son enfermedades malignas provocadas por las lesiones de un grupo de lesiones de células madre hematopoyéticas. Una mutación puntual de JAK2 (JAK2V617F) en este grupo de enfermedades fue descubierta por los investigadores en 2005, lo que llevó a una nueva era en el diagnóstico y el tratamiento de las MPD. JAK2V617 es una mutación puntual que tiene lugar en el exón v617 en el exón 14, y la valina (V) se sustituye por fenilalanina (F). En la estructura de JAK2, JH1 es el dominio cinasa; y Val617 se localiza en JH2 adyacente a JH1, que es un dominio pseudocinasa, se une a JH1 e inhibe su activación. Las mutaciones V617F provocan que JH2 pierda el efecto inhibidor sobre la actividad JH1 cinasa, lo que lleva a una activación sostenida de JAK2, dando como resultado una proliferación celular potenciada [Kilpivaara 0, Levine RL. JAK2 and MPL mutations in myeloproliferative neoplasms: discovery and science. Leukemia. 2008; 22(10):1813-7]. Hay una elevada incidencia de la mutación JAK2V617F en pacientes con policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática. Se determinó por la PCR específica de alelo que, la incidencia de la mutación JAK2V617F en pacientes con policitemia vera fue del 90 %; en pacientes con trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática fue del 50 %-60 % [Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Lancet. 2005; 365 (9464): 1054-61]. La base molecular de estas enfermedades sin encontrar la mutación JAK2 en pacientes que carecen de la mutación V617F no está clara. En 2007, se descubrió una mutación del exón 12 en pacientes de MPD negativos en JAK2V617F. Esta mutación también puede provocar que JH2 pierda el efecto inhibidor sobre la actividad JH cinasa, lo que proporciona marcadores moleculares y mecanismos genéticos para pacientes negativos en JAK2V617F con enfermedades mieloproliferativas [Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. NEngl J Med 2007;356:459-68]. En condiciones fisiológicas normales, JAK2 media la transducción de la señal de diversas citocinas, incluyendo la eritropoyetina (EPO), trombopoyetina (TPO), factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos, interleucina 3 y factor de crecimiento, y regula y promueve la proliferación celular. El gen JAK2 desempeña un papel importante en el ajuste de la hematopoyética, y su familia STAT descendente es una familia de proteínas que se unen al ADN. La familia de STAT se acopla con la vía de señalización de JAK fosforilado (vía de señalización JAK-STAT) y desempeña un papel en la regulación de la transcripción. JAK-STAT puede correlacionar directamente las señales extracelulares con la regulación de la expresión génica, iniciar la transcripción y la expresión de genes sensibles, completar el proceso de transducción de la señal de los receptores de citocina tales como el receptor de la eritropoyetina (EPOR) y el receptor de la trombopoyetina (MPL/TPOR), dando como resultado efectos de la proliferación celular.
Tofacitinib es un inhibidor de pan jak, un inhibidor de JAK2 no altamente específico, su fórmula estructural es la siguiente:
Breve sumario de la invención
Es un objetivo de esta invención proporcionar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que,
R1 se selecciona entre H, o se selecciona entre: alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo
L1, L2 se seleccionan independientemente entre un enlace sencillo, -S(=O)2-, -S(=O) -, -C(=O)-, -NHC(=O)-;
R2 se selecciona entre H o se selecciona entre NH2, alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R; el anillo A se selecciona entre heteroarilo de 5-6 miembros;
X se selecciona independientemente entre N, C;
T se selecciona entre N o C(R);
R se selecciona entre H, halógeno, NH2, CN, OH o se selecciona entre alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R';
R' se selecciona entre halógeno, OH, CN, NH2;
el "hetero" representa heteroátomos o heterogrupos y se selecciona independientemente entre O, S, N, C(=O), S(=O) o S(=O)2;
el número de heteroátomos o de átomos en los heterogrupos se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4.
En una realización de la invención, R se selecciona independientemente entre H, halógeno, OH, NH2, CN o se selecciona entre alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R'.
En una realización de la invención, R se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et, N(CH3)2, NH(CH3).
En una realización de la invención, R1 se selecciona entre H o se selecciona entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6,
heterocicloalquilo C3-6, alquil C i-3-0 -alquil C1.3-, alquil C i - 3- S - a l q u i l C1.3-, alquil Ci-3-NH-alquil C1-3-, alcoxi C-ue
alquilamino
En una realización de la invención, R1 se selecciona entre H o se selecciona entre Me,
que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R.
En una realización de la invención, R1 se selecciona entre H, Me, 
En una realización de la invención, R1-L1- se selecciona entre H o se selecciona entre
opcionalmente sustituido con R.
O^sCo
En una realización de la invención, R2 se selecciona entre H, NH2 o se selecciona entre alquilo C-i-3, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, alquil C-i-3-O-alquil C1-3-, alquil C-i-3-S-alquil C1-3-, alquil C-i-3-NH-alquil C1-3-, alcoxi C1-6, alquilamino C1.6, que puede estar opcionalmente sustituido con R.
En una realización de la invención, R2 se selecciona entre H, NH2 o se selecciona entre Me,
- -
que puede estar opcionalmente sustituido
con R’.
En una realización de la invención, R2-L2- se selecciona entre H, NH2
- -N °HKX ’
En una realización de la invención, el anillo A se selecciona entre 1,3, 4-triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo.
En una realización de la invención, el anillo A se selecciona entre:
En una realización de la invención, la unidad estructural 
se selecciona entre:
En una realización de la invención, la unidad estructural 
se selecciona entre:
El compuesto de la invención se selecciona entre:
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que,
Ri se selecciona entre H, o se selecciona entre: alquilo C-ue, heteroalquilo C-ue, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de
3-7 miembros, arilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y ’ que están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 R;
L1, L2 se seleccionan independientemente entre un enlace sencillo, -S(=O)2-, -S(=O)-, -C(=O)-, -NHC(=O)-;
R2 se selecciona de: H o se selecciona entre: NH2, alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R;
el anillo A se selecciona entre heteroarilo de 5-6 miembros;
X se selecciona independientemente entre N, C;
T se selecciona entre N o C(R);
R se selecciona entre H, halógeno, NH2, CN, OH o se selecciona entre: alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R';
R' se selecciona entre halógeno, OH, CN, NH2;
el "hetero" representa heteroátomos o heterogrupos y se selecciona independientemente entre O, S, N, C(=O), S(=O) o S(=O)2;
el número de heteroátomos o heterogrupos se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4.
2. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que, R se selecciona independientemente entre H, halógeno, OH, NH2, CN o se selecciona entre alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3, que están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 R';
de manera específica, R se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et, N(CH3)2, NH(CH3).
3. El compuesto o la sal farmacéuticament e selecciona entre H o se selecciona entre alq
, alquil C1 -3-S-alquil C1-3-, alquil C1-3-NH-alq
que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R;
de manera específica, Ri se selecciona entre H o se selecciona entre Me,
que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R; más específicamente, Ri se
selecciona de: H, Me
4. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de ac
L-i- se selecciona entre H o se selecciona entre:
5. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que, R2 se selecciona entre H, NH2 o se selecciona entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, alquil C1-3-O-alquil C1-3-, alquil C1-3-S-alquil C1-3-, alquil C1-3-NH-alquil C1-3-, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, que están opcionalmente sustituidos con R; de manera específica, R2 se selecciona entre H, NH2 o se selecciona entre Me,
que están opcionalmente sustituidos con R; más
específicamente, R2 se selecciona de: H, NH2,
6. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que, R2-
l_2- se selecciona entre H o se selecciona entre: NH2,
que están opclonalmente sustituidos con R’; de manera específica, R2-L2-
se selecciona entre: H, NH2,
7. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que, el anillo A se selecciona entre 1,3,4-trlazolllo, ¡mldazolllo, oxazolllo, tlazolllo; de manera específica, el anillo A se
selecciona entre
8. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 7, en la que,
la unidad estructural se selecciona entre:
de manera específica, la unidad estructural 
se selecciona entre:
9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
46
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