CN104650077A

CN104650077A - 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类

Info

Publication number: CN104650077A
Application number: CN201510004860.7A
Authority: CN
Inventors: L.法莫; G.马蒂内兹-伯塔拉; A.皮尔斯; F.萨利特罗; 王健; M.沃纳姆科; 王天生
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-01-17
Filing date: 2007-01-17
Publication date: 2015-05-27
Also published as: US20130237516A1; RU2008133613A; JP2014210823A; CL2008002140A1; JP2013010792A; RU2011151085A; CN102532134A; EP1973911A2; HK1210780A1; NZ569899A; KR101409727B1; CN102532133A; JP5728454B2; NZ601687A; WO2007084557A3; ZA200904147B; IL191902A0; US20070203142A1; CA2636189A1; US8163917B2

Abstract

本发明涉及适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和将该组合物用于治疗不同疾病、状况和障碍中的方法。

Description

适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类

本申请是申请号为200780003260.2(PCT申请号为PCT/US2007/001225)、申请日为2007年1月17日、发明名称为“适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及适用作詹纳斯(Janus)激酶(JAK)抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和将该组合物用于治疗不同疾病的方法。

背景技术

詹纳斯激酶(JAK)是一族酪氨酸激酶，其由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着关键作用。JAK家族激酶的下游底物包括信号转导和转录激活(STAT)蛋白。JAK/STAT信号转导涉及许多异常免疫反应如***反应、哮喘、自身免疫疾病如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤的介导。JAK2也涉及骨髓增生障碍，其包括红细胞增多症、特发性血小板增多症、慢性自发性骨髓纤维变性、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞白血病、慢性粒-单核细胞型白血病、慢性嗜酸细胞白血病、嗜酸细胞增多综合征和***性肥大细胞病。

因此，非常需要开发适用作蛋白激酶抑制剂的化合物。特别地，开发适用作JAK家族激酶抑制剂的化合物将是合乎需要的。

发明内容

现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶抑制剂是有效的，尤其是作为JAK家族激酶抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I：

或其药学上可接受的盐，其中X¹、R¹、R²和R³如本文所定义。

这些化合物和其药学上可接受的盐可用于治疗患者的多种疾病或减轻其严重程度，所述疾病包括增殖性疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、与器官移植相关的状况、炎性疾病或免疫介导的疾病。

本发明提供的这些化合物和组合物还可用于生物学和病理学现象中JAK激酶的研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；以及新型激酶抑制剂的对比评价。

定义和一般术语

除非另有说明，否则应适用本文所用的以下定义。就本发明的目的而言，化学元素是根据元素周期表，CAS版，和Handbook of Chemistry and Physics,第75版，1994鉴定的。此外，有机化学的一般原则在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith,M.B.和March,J.编，John Wiley&Sons,New York:2001中描述，它们的全部内容均通过引用并入本文。

如本文所述，本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，这些取代基是上文一般性举例说明的，或由本发明具体的类、子类和种举例说明的。应当了解，短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否加了“任选”，都是指用指定的取代基的基团取代已知结构中的一个或多个氢基团。除非另有说明，任选取代的基团可在基团的每个可取代位置具有取代基。当可用不止一个选自指定组的取代基取代任何已知结构中的不止一个位置时，每个位置上的取代基可以相同或不同。

如本文所述，当术语“任选取代的”位于名单之前时，所述术语是指此名单中的所有后面的可取代基团。如果取代基基团或结构未被确定或定义为“任选取代的”，则该取代基基团或结构是未取代的。例如，如果X是卤素，任选取代的C_1-3烷基或苯基；X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，除非另有说明，如果术语“任选取代的”跟在名单之后，则所述术语也指在名单之前的所有可取代基团。例如：如果X是卤素、C_1-3烷基或苯基，其中X任选被J^X取代，则C_1-3烷基和苯基均可任选被J^X取代。将不包括如H、卤素、NO₂、CN、NH₂、OH或OCF₃等基团，因为它们不是可取代的基团，这对于本领域内的普通技术人员是显然的。

本发明预期的取代基组合优选可形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基。如本文所使用的，术语“稳定的”是指当经历允许它们的生产、检测，且优选允许它们的回收、纯化，和用于本文所公开的一种或多种目的的条件时，基本上不会改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应性条件存在的条件下，当在40℃或更低的温度下保持至少一周时，基本上不会改变的化合物。

如本文所使用的，术语“脂族的”或“脂族基团”表示直链(即无支链的)或支链、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单位。除非另有说明，脂族基团包含1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1-6个脂族碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。适宜的脂族基团包括，但不限于，线型或支链的、取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。脂族基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。

术语“脂环族的”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单位的烃，但它不是芳香的，具有与分子剩余部分相连的单一点，并且其中所述双环***中的任一单独的环具有3-7元。除非另有说明，术语“脂环族的”是指单环的C₃-C₈烃或双环的C₈-C₁₂烃。适宜的脂环族基团包括，但不限于，环烷基、环烯基或环炔基。脂环族基团的进一步实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。

如本文所使用的，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子的单环、双环或三环***，并且该***是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单位，但它不是芳香的，具有与分子剩余部分相连的单一点。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且***中的每个环包含3-7个环成员。

杂环的实例包括，但不限于，以下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和以下双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二硫杂环己烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。

术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式，任意碱性氮的季铵化形式，或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)、NH(如吡咯烷基中的NH)或NR⁺(如N-取代的吡咯烷基中的NR⁺)。

如本文所使用的，术语“不饱和的”表示某一部分具有一个或多个不饱和单位。

单独使用或用作较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基” 中一部分的术语“芳基”是指具有总计6-14个环成员的单环、双环和三环碳环***，其中***中的至少一个环是芳香的，其中***中的各环均包含3-7个环成员，并具有与分子剩余部分相连的单一点。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。芳基环的实例将包括苯基、萘基和蒽。

单独使用或用作较大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中一部分的术语“杂芳基”是指具有总计5-14个环成员的单环、双环和三环***，其中***中的至少一个环是芳香的，***中的至少一个环包含一个或多个杂原子，其中***中的各环包含3-7个环成员，并具有与分子剩余部分相连的单一点。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香的”互换使用。

杂芳基环的进一步实例包括以下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、***基(例如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，和以下双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

在一些实施方案中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)基团可包含一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适宜取代基选自在下文R²和R⁴定义中所列出的取代基。其它适宜的取代基包括：卤素、-R^o、-OR^o、-SR^o、1,2-亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、任选用R^o取代的苯基(Ph)、任选用R^o取代的-O(Ph)、任选用R^o取代的-(CH₂)_1-2(Ph)、任选用R^o取代的-CH＝CH(Ph)、-NO₂、-CN、-N(R^o)₂、-NR^oC(O)R^o、-NR^oC(S)R^o、 -NR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oC(S)N(R^o)₂、-NR^oCO₂R^o、-NR^oNR^oC(O)R^o、-NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oNR^oCO₂R^o、-C(O)C(O)R^o、-C(O)CH₂C(O)R^o、-CO₂R^o、-C(O)R^o、-C(S)R^o、-C(O)N(R^o)₂、-C(S)N(R^o)₂、-OC(O)N(R^o)₂、-OC(O)R^o、-C(O)N(OR^o)R^o、-C(NOR^o)R^o、-S(O)₂R^o、-S(O)₃R^o、-SO₂N(R^o)₂、-S(O)R^o、-NR^oSO₂N(R^o)₂、-NR^oSO₂R^o、-N(OR^o)R^o、-C(＝NH)-N(R^o)₂或-(CH₂)_0-2NHC(O)R^o；其中每个独立存在的R^o选自氢、任选取代的C_1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基环或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH₂(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上两个独立存在的R^o与每个R^o基团所连接的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。R^o的脂族基团上任选的取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)₂、卤素、C_1-4脂族基团、OH、O(C_1-4脂族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基团)、O(卤代C_1-4脂族基团)或卤代C_1-4脂族基团，其中每一前述R^o的C_1-4脂族基团都是未取代的。

在一些实施方案中，脂族或杂脂族基团，或非芳香杂环可包含一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或非芳香杂环的饱和碳上的适宜取代基选自上文关于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的那些取代基，且此外还包括以下取代基：＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^*，其中各R^*独立地选自氢或任选取代的C_1-6脂族基团。R^*脂族基团上任选的取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)₂、卤素、C_1-4脂族基团、OH、O(C_1-4脂族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基团)、O(卤代C_1-4脂族基团)或卤代(C_1-4脂族基团)，其中每一前述R^*的C_1-4脂族基团都是未取代的。

在一些实施方案中，非芳香杂环的氮上的任选取代基包括-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-NR⁺SO₂R⁺；其中R⁺是氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的苯基、任选取代的-O(Ph)、任选取代的-CH₂(Ph)、任选取代的-(CH₂)_1-2(Ph)、任选取代的-CH＝CH(Ph)，或具有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基环或杂环；或者相同取代基或不同取代基上两个独立存在的R⁺与各R⁺基团所连接的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。R⁺的脂族基团或苯环上的任选取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)₂、卤素、C_1-4脂族基团、OH、O(C_1-4脂族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基团)、O(卤代C_1-4脂族基团)或卤代(C_1-4脂族基团)，其中每一前述R⁺的C_1-4脂族基团都是未取代的。

如上所述，在一些实施方案中，两个独立存在的R^o(或R⁺或本文相似定义的任何其它变量)可与和各变量连接的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或者3-8元环烷基环。两个独立存在的R^o(或R⁺，或本文相似定义的任何其它变量)与和每个变量连接的原子结合在一起时所形成的示范性环包括，但不限于以下：a)两个独立存在的R^o(或R⁺，或本文相似定义的任何其它变量)与相同原子结合，并与该原子结合在一起形成环，例如N(R^o)₂，其中所存在的两个R^o与氮原子结合在一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基基团；b)两个独立存在的R^o(或R⁺，或本文相似定义的任何其它变量)与不同的原子结合，并与那些原子结合在一起形成环，例如其中苯基被所存在的两个OR^o取代的所存在的这两个R^o与和它们结合的氧原子共同形成一个稠和的6-元含氧环：应当理解，当两个独立存在的R^o(或R⁺，或本文相似定义的任何其它变量)与每个变量所连接的原子结合在一起时，可形成各种其它环，并且认为上文详细描述的实例不是限制。

在一些实施方案中，烷基链或脂族链可任选被另一个原子或基团间断。这表示烷基链或脂族链的亚甲基单元任选被所述的其它原子或基团替代。这类原子或基团的实例包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-CO₂-、 -OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO₂NR-、-NRSO₂-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO₂NR-、-SO-或-SO₂-，其中R如本文定义。除非另有说明，任选的替代形成化学稳定的化合物。任选的间断可发生在链之内和在链的任一端，即在连接点和/或也在末端。两个任选的替代还可在链之内相互邻接，只要其形成化学稳定的化合物。除非另有说明，如果替代或间断发生在末端，则替代原子连接于末端的H。例如，如果-CH₂CH₂CH₃任选用-O-间断，则得到的化合物可以是-OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OH。

如本文所述，从一个取代基到多环***内一个环中央所画的键(如下所示)，表示取代基在多环***内的任何一个环中任何可取代位置处的取代。例如，式a表示式b中所示的任一位置中的可能的取代。

这也应用于与任选的环***(其用虚线表示)稠和的多环***。例如，式c中，X既是环A也是环B的任选取代基。

然而，除非另有说明，如果多环***中的两个环各具有不同的从各环中心画出的取代基，则各取代基仅表示在与其连接的环上取代。例如，在式d中，Y仅是环A任选的取代基，并且X仅是环B任选的取代基。

除非另有说明，本文描述的结构还意指包括该结构的所有同分异构(例如，对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)的双键异构体，以及(Z)和(E)的构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体异构体以及对映体、非对映体和几何异构体(或构象异构体)混合物在本发明的范围之内。

除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。此外，除非另有说明，本文所述的结构还意指包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有除氘或氚替代氢外的本发明结构，或具有除¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代碳外的本发明结构的化合物均在本发明的范围之内。这类化合物可用作例如生物测定法中的分析工具或探针。

本发明化合物的描述

本发明涉及式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R³是H、Cl或F；

X¹是N或CR⁴；

R²是H、F、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR’、CON(R’)₂或CN；

R⁴是H、F、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR’、CON(R’)₂或CN；

或者R²和R⁴结合在一起形成任选被1-4个R¹⁰取代的5-7元芳基环或杂芳基环；

R’是任选被1-4个R⁵取代的C_1-3脂族基团；

各R⁵独立地选自卤素、CF₃、OCH₃、OH、SH、NO₂、NH₂、SCH₃、NCH₃、CN或未取代的C_1-2脂族基团，或者两个R⁵基团与其所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；

各R¹⁰独立地选自卤素、OCH₃、OH、NO₂、NH₂、SH、SCH₃、NCH₃、CN或不饱和C_1-2脂族基团；

R¹是

R”是H或者是任选被1-3个R¹¹取代的-C_1-2脂族基团；

各R¹¹独立地选自卤素、OCH₃、OH、SH、NO₂、NH₂、SCH₃、NCH₃、CN、CON(R¹⁵)₂或未取代的C_1-2脂族基团，或者两个R¹¹基团与其所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；

R⁶是任选被1-5个R¹²取代的C_1-4脂族基团；

各R¹²独立地选自卤素、OCH₃、OH、NO₂、NH₂、SH、SCH₃、NCH₃、CN或未取代的C_1-2脂族基团，或者两个R¹²基团与其所连接的碳共同形成环丙基环；

环A是4-8元的饱和含氮环，该环包含至多两个选自N、O或S的额外杂原子，并任选被1-4个R¹³取代；

各R¹³独立地选自卤素、R’、NH₂、NHR’、N(R’)₂、SH、SR’、OH、OR’、NO₂、CN、CF₃、COOR’、COOH、COR’、OC(O)H、OC(O)R’、CONH₂、CONHR’、CON(R’)₂、NHC(O)R’或NR’C(O)R’，或者在相同的取代基或不同的取代基上的任何两个R¹³基团与各R¹³基团所连接的原子共同形成3-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或杂环，该碳环或杂环任选被1-3个R⁵取代；

R⁸是任选被1-5个R¹²取代的C_1-4脂族基团；

R⁹是C_1-2烷基；或者

R⁸和R⁹结合在一起形成任选被1-5个R¹²取代的3-7元碳环饱和环或杂环饱和环；

R¹⁴是H或未取代的C_1-2烷基；

R¹⁵是H或未取代的C_1-2烷基；以及

R⁷是任选被至多6个F取代的C_2-3脂族或脂环族基团。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有式I-A或I-B之一：

在一个实施方案中，R³是H或Cl。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是H。

在一个实施方案中，R²是H、F、R’、OH或OR’。在另一个实施方案中，R²是H或F。

在一个实施方案中，所述化合物是式I-A化合物且R⁴是H、F、R’、OH或OR’。在另一个实施方案中，R⁴是H或F。在另一个实施方案中，R⁴是F且R²是H。在另一个实施方案中，R²是F且R⁴是H。在另一个实施方案中，R²和R⁴都是H。在另一个实施方案中，R³是Cl。在可替代的实施方案中，R³是H。

在另一个实施方案中，该化合物是式I-A化合物且R²和R⁴结合在一起形成6-元芳基环。在另一个实施方案中，R³是Cl。在可替代的实施方案中，R³是H。

在另一个实施方案中，R⁷是CH₂CH₃、CH₂CF₃、CH₂CHF₂、CH₂CH₂F、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂F或CH₂CH₂CHF₂。在另一个实施方案中，R⁷是CH₂CH₃、CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₃或CH₂CH₂CF₃。在再另一个实施方案中，R⁷是CH₂CF₃。

在另一个实施方案中，R”是H或CH₃。在另一个实施方案中，R”是H。

在另一个实施方案中，R¹⁴是H。在再另一个实施方案中，R¹⁵如果存在则是H。在另一个实施方案中，R¹⁵不存在。

在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物：

其中X^1A是N、CH或CF，且R^1A是

在另一个实施方案中，R⁷是CH₂CH₃、CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₃或CH₂CH₂CF₃。在再另一个实施方案中，R⁷是CH₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明提供式III化合物：

其中X^1A是N、CH或CF，且R^1A是

在任何式I、II或III的另一个实施方案中，R⁶选自

在另一个实施方案中，R⁶选自

在再另一个实施方案中，R⁶选自

在任何式I、II或III的另一个实施方案中，环A是

并且R¹³’是H或R¹³。

在另一个实施方案中，环A是

在一个实施方案中，各R¹³独立地选自卤素、R’、NH₂、NHR’、N(R’)₂、SH、SR’、OH、OR’、NO₂、CN、CF₃、COOR’、COOH、COR’、OC(O)R’或NHC(O)R’；或者在相同的取代基或不同的取代基上的任意两个R¹³基团与各R¹³基团所连接的原子一起，形成3-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的任选被1-3个R⁵取代的碳环或杂环。

在本发明的一个实施方案中，R¹³不存在。在另一个实施方案中，环A被1个R¹³取代。在另一个实施方案中，存在的1个R¹³是OH、CH₃、F、OR’或NHR’。在再另一个实施方案中，R’是C_1-2烷基或C_2-3烯基。在另一个实施方案中，R¹³是OH。

在任何式I、II或III的另一个实施方案中，R⁸和R⁹结合在一起形成选自以下的环：

其中，在所述环中的一个或多个碳原子任选并独立地被N、O或S替代。

在任何式I、II或III的另一个实施方案中，R⁸和R⁹是

在另一个实施方案中，R⁸和R⁹是

在再另一个实施方案中，R⁸和R⁹是

在另一个实施方案中，本发明提供式I、IA、IB、II或III化合物，其中所述的化合物以较所述化合物抑制一种或多种选自Aurora-1(AUR-B)、Aurora-2(AUR-A)、Src、CDK2、Flt-3或c-Kit的激酶更低的K_i抑制JAK激酶(即，是更有效的)。在另一个实施方案中，本发明提供式I、IA、IB、II或III化合物，其中该化合物以较所述化合物抑制一种或多种选自JAK2、Aurora-1、Aurora-2、Src、CDK2、Flt-3或c-Kit的激酶更低的K_i抑制JAK3。

在另一个实施方案中，本发明提供任何一种式I、IA、IB、II或III化合物，其中该化合物以低于0.1μM的K_i抑制JAK3。在另一个实施方案中，本发明提供任何一种式I、IA、IB、II或III化合物，其中该化合物以低于0.01μM的K_i抑制JAK3。在另一个实施方案中，本发明提供任何一种式I、IA、IB、II或III化合物，其中该化合物以低于0.01μM的K_i抑制JAK3，并以较JAK3的K_i高至少5倍的K_i抑制Aurora-2。在另一个实施方案中，本发明提供任何一种式I、IA、IB、II或III化合物，其中该化合物以低于0.01μM的K_i抑制JAK3，并以较JAK3的K_i高至少10倍的K_i抑制Aurora-2。

在另一个实施方案中，本发明提供任何一种式I、IA、IB、II或III化合物，其中该化合物在细胞测定法中以低于5μM的IC₅₀抑制JAK3。在另一个实施方案中，所述化合物在细胞测定法中以低于1μM的IC₅₀抑制JAK3。

在另一个实施方案中，所述化合物在细胞测定法中以较所述化合物抑制一种或多种选自JAK2、Aurora-1、Aurora-2、Src、CDK2、Flt-3或c-Kit的激酶低至少5倍的IC₅₀抑制JAK3。在另一个实施方案中，本发明提供任何一种式I、IA、IB、II或III化合物，其中该化合物在细胞测定法中以低于5μM的IC₅₀抑制JAK3，其中JAK2的IC₅₀较JAK3的IC₅₀高至少5倍。在另一个实施方案中，所述化合物在细胞测定法中以低于1μM的IC₅₀抑制JAK3，其中JAK2的IC₅₀较JAK3的IC₅₀高至少5倍。在另一个实施方案中，所述化合物在细胞测定法中以低于5μM的IC₅₀抑制JAK3，其中JAK2的IC₅₀较JAK3的IC₅₀高至少10倍。在另一个实施方案中，所述化合物在细胞测定法中以低于1μM的IC₅₀抑制JAK3，其中JAK2的IC₅₀较JAK3的IC₅₀高至少10倍。在再另一个实施方案中，本发明提供任何一种式I、IA、IB、II或III化合物，其中该化合物在细胞测定法中以低于1μM的IC₅₀抑制JAK3，其中JAK2的IC₅₀较JAK3的IC₅₀高至少5倍，并且其中所述化合物以低于0.01μM的K_i抑制JAK3，并以较JAK3的K_i高至少5倍的K_i抑制Aurora-2。在再另一个实施方案中，所述化合物在细胞测定法中以低于1μM的IC₅₀抑制JAK3，其中JAK2的IC₅₀较JAK3的IC₅₀高至少10倍，其中所述化合物以低于0.01μM的K_i抑制JAK3，并以较JAK3的K_i高至少10倍的K_i抑制Aurora-2。

在另一个实施方案中，本发明提供表1、表2或表3的化合物：

表1

表2

表3

用途、制剂和给药

药学上可接受的组合物

在另一个实施方案中，本发明提供包含式I、IA、IB、II或III化合物的组合物。

在另一个实施方案中，组合物另外包含选自以下的治疗剂：化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管病的药物、治疗破坏性骨障碍的药物、治疗肝病的药物、抗病毒剂、治疗血液病的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷性疾病的药物。

根据另一个实施方案，本发明提供包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物。本发明组合物中的化合物的量足以在生物样品或患者中可测量地抑制蛋白激酶，特别是JAK家族激酶。优选地，配制本发明的组合物用于给予需要此组合物的患者，最优选地，配制本发明的组合物用于口服给予患者。

如本文所使用的，术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，并最优选人类。

因此，在本发明的另一方面中，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含如本文所述的任一化合物，且任选包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一种或多种附加治疗剂。

还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但不限于，药学上可接受的前体药物、盐、酯、该酯的盐或任何其它加合物或衍生物，它们在给予需要的患者后，能够直接或间接提供本文其它所述的化合物或其代谢物或残余物。如本文所使用的，术语“其抑制性活性代谢物或残余物”表示其代谢物或残余物也是JAK家族激酶的抑制剂。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医疗鉴定范围内、适用于与人类及低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变应性反应等的那些盐。

药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适宜的无机和有机酸和碱衍生的那些盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐，或通过使用本领域所用的其它方法，如离子交换形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。来源于适宜碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还预期了本文所公开化合物的任一碱性含氮基团的季铵化。水溶性或油溶性或可分散的产品可通过这种季铵化获得。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括适宜时，使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。

如上文所述，本发明药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，如本文所使用的，它们包括任何及所有溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，只要其适于所需的特定剂型。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin (Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了在配制药学上可接受的组合物中所用的各种载体以及用于制备它们的已知技术。除了与本发明化合物不相容的任何常规载体介质外，如产生任何不希望的生物作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分其它相互作用，预期它的使用在本发明的范围之内。

可作为药学上可接受的载体的材料的一些实例包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，羊毛脂、糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油；红花子油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二醇类；如丙二醇或聚乙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容的润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，这要根据配置者的判断。

如本文所使用的，术语“可测量地抑制”表示包含本发明化合物和JAK激酶的样品与在缺乏所述化合物的条件下包含JAK激酶的等价样品之间激酶活性，特别是JAK激酶活性的可测量的改变。

本发明的组合物可以经口、胃肠外、经吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经***或通过植入的贮库给予。如本文所使用的，术语“胃肠外的”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选地，该组合物经口、腹膜内或静脉内给予。本发明组合物的无菌注射形式可以是含水或含油混悬液。这些混悬液可以根据本领域已知的技术使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂制成。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规用作溶剂或混悬介质。

为此，可使用包括合成单-或二-甘油酯的任何温和的不挥发油。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，由于其是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或混悬液也可包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于配制包括乳剂和混悬液的药学上可接受的剂型的相似的分散剂。其它通常使用的表面活性剂也可用于该制剂的目的，如通常用于生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型的吐温类、司盘类和其它乳化剂或生物利用度增强剂。

本发明药学上可接受的组合物可在任何口服可接受的剂型中经口给予，口服可接受的剂型包括，但不限于，胶囊、片剂、含水混悬液或溶液。对于口服使用的片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要含水混悬液口服使用时，活性成分与乳化剂和混悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，本发明药学上可接受的组合物可以直肠给药的栓剂形式给予。该栓剂可通过混合药物和适宜的非刺激性辅料制备，该辅料在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此在直肠中将熔化以释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明药学上可接受的组合物还可局部给予，尤其是当治疗的目标包括通过局部应用可容易接近的区域或器官，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病时。对于每一个这些区域或器官，适宜的局部制剂容易制备。

下肠道的局部应用可在直肠栓剂(见上文)或适宜的灌肠制剂中实现。也可使用局部透皮贴剂。

对于局部应用，药学上可接受的组合物可被制成包含悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分的适宜的软膏。用于本发明化合物的局部给予的载体包括，但不限于，矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药学上可接受的组合物可被制成包含混悬或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的适宜的洗剂或乳膏。适宜的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科使用，药学上可接受的组合物可被制成，例如在等渗的、调节pH的无菌盐水或其它含水溶液中的微粉化混悬液，或者优选制成在等渗、调节pH的无菌盐水或其它水溶液中的溶液，有或没有防腐剂如氯化苄基烷铵(benzylalkonium chloride)。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可制成软膏，如凡士林。本发明药学上可接受的组合物也可通过鼻气溶剂或吸入给予。这类组合物根据药物制剂领域内公知的技术制备，并可使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。

最优选地，本发明药学上可接受的组合物制成口服给予的制剂。

用于口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学可接受的乳液、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，所述液体剂型还可包含本领域通常使用的惰性稀释剂如，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，所述口服组合物还可包括助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可注射的制剂，例如，无菌的可注射含水或含油混悬液可按照已知技术，使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。所述无菌可注射的制剂还可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如，1,3-丁二醇中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常可被用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的不挥发油都可使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射的制剂。

可注射的制剂可通过，例如，滞留细菌的滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂而灭菌，所述无菌固定组合物形式的灭菌剂可在使用前，将其溶于或分散于无菌水或其它无菌的可注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，常需要减缓化合物从皮下或肌内注射吸收。这可通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形物质的液体混悬液而实现。然后化合物的吸收速率取决于其溶解速率，溶解速率依次，可取决于晶体的大小和结晶形式。或者，胃肠外给药的化合物形式的延迟吸收是通过将化合物溶解或混悬于油赋形剂中而实现的。可注射的储库形式是通过在生物降解聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质而制成的。根据化合物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂还可通过将化合物埋入与肌体组织相容的脂质体或微乳中而制备。

用于直肠或***给药的组合物优选栓剂，它们可通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，它们在室温下为固体，但在体温下为液体，因此可在直肠或***腔中溶化并释放活性化合物。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、药学可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或填料如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)湿润剂如，例如，鲸蜡醇和一硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。对于胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物还可被用作软和硬-填充明胶胶囊中的填充剂，其中使用这类赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣及壳体，如肠溶衣和药物配制领域熟知的其它包衣制备。它们可任选包含不透明剂且还可以具有仅仅，或优先，在肠道某一特定部分，任选地，以延迟方式释放活性成分的组合物。可用的包埋性组分的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物还可被用作软和硬-填充明胶胶囊中的填充剂，其中使用这类赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。

所述活性化合物还可以是具有上述一种或多种赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳体如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域熟知的其它包衣制备。在这类固体剂型中，所述活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型还可包含，按照标准实践，除惰性稀释剂外的其它物质，例如制片润滑剂和其它压片用助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂。它们还可任选包含不透明剂且还可以具有仅仅，或优先在肠道的特定部分，任选地，以延迟方式释放活性成分的组合物。可用的包埋性组分的实例包括聚合物质和蜡。

用于局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。所述活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体混合，且可能需要任何所需的防腐剂或缓冲剂。眼用制剂，滴耳剂和滴眼剂也被预期包括在本发明的范围之内。此外，本发明预期了透皮贴剂的使用，它具有将化合物控制释放到肌体的附加优点。这类剂型可通过将化合物溶解或分散于适宜的介质中而制备。吸收增强剂还可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制薄膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中而控制。

本发明的化合物优选制成剂量单位形式，以易于给药和剂量的均匀。如本文使用的，表述“剂量单位形式”是指适于所治疗患者的药物的物理分离的单元。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医生在合理的医学判断范围之内确定。任何特定患者或生物的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用具体化合物的***速率；治疗持续时间；与所用的具体化合物联合使用或同时使用的药物和医学领域中公知的类似因素。

可与载体物质联合以在单一剂型中产生组合物的本发明化合物的量将根据治疗的宿主、给药的特殊模式变化。优选地，将该组合物制成制剂以便可给予接受这些组合物的患者的抑制剂剂量为0.01-100毫克/千克体重/天。

取决于所治疗或预防的特定状况或疾病，通常给予用于治疗或预防该状况的其它治疗剂也可存在于本发明的组合物中。如本文使用的，通常给予用于治疗或预防特定疾病或障碍的其它治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或障碍”。

例如，化学治疗剂或其它抗增殖剂可与本发明的化合物联用，以治疗增殖性疾病和癌症。已知的化学治疗剂的实例包括，但不限于，Gleevec^TM、阿霉素、***、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物。

还可与本发明抑制剂联合给药的药物的其它实例包括，但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗剂如和用于帕金森氏病的治疗剂如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂如β-干扰素(例如，和)、和米托蒽醌；用于哮喘的治疗剂如沙丁胺醇和用于治疗精神***症的药剂如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森氏病的药剂；用于治疗心血管病的药剂如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻断剂和他汀类；用于治疗肝病的药剂如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病的药剂如皮质类固醇、抗-白血病药剂和生长因子；以及用于治疗免疫缺陷性疾病的药剂如γ-球蛋白。

存在于本发明组合物中的其它治疗剂的用量不会超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常给予的用量。优选地，目前公开的组合物中的其它治疗剂的用量为通常存在于包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中用量的约50％-100％。

化合物和组合物的应用

在一个实施方案中，本发明提供一种抑制患者中的JAK激酶活性的方法，其包含给予所述患者本发明的化合物或组合物。

在另一个实施方案中，本发明包含一种治疗患者中JAK-介导的状况或疾病或减轻其严重程度的方法。如本文使用的，术语“JAK-介导的疾病”是指已知JAK家族激酶，尤其是JAK2或JAK3起作用的任何疾病或其它有害状况。在另一个实施方案中，本发明包含一种治疗JAK3-介导的疾病的方法。这类状况包括，但不限于，免疫反应如变应性或I型过敏反应，哮喘，自身免疫疾病如移植排斥，移植物抗宿主病，类风湿性关节炎，肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，神经变性疾病，如家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)以及实体和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗选自以下状况或减轻其严重程度的方法：增殖性疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、与器官移植相关的状况、炎性疾病、免疫疾病或免疫介导的疾病，该方法包括给予所述患者本发明的化合物或组合物。

在另一个实施方案中，该方法包括给予所述患者选自以下的额外治疗剂的额外步骤：化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷性疾病的药剂，其中所述的额外治疗剂适于所治疗的疾病，并且所述的额外治疗剂与所述的组合物作为单一剂型一起给予或作为多剂型一部分与所述组合物分别给予。

在一个实施方案中，所述疾病或障碍是变应性或I型过敏性反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、AIDS-相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou Gehrig’s病)、多发性硬化症(MS)、精神***症、心肌肥大、再灌注/缺血、中风、秃顶、移植排斥、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症、以及实体和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是哮喘。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是移植排斥。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是类风湿性关节炎。

在另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可用于治疗骨髓增生障碍。在一个实施方案中，该骨髓增生障碍是红细胞增多症、特发性血小板增多症或慢性自发性骨髓纤维变性。在另一个实施方案中，该骨髓增生障碍是伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病、慢性嗜酸细胞白血病、嗜酸细胞增多综合征、***性肥大细胞病、非典型的CML或青少年粒-单核细胞型白血病。

在另一个实施方案中，本发明提供式I、IA、IB、II或III化合物用于治疗JAK-介导的疾病的用途。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物用于治疗任一上述疾病的用途。在另一个实施方案中，本发明提供式I、IA、IB、II或III化合物用于制备用于治疗JAK-介导的疾病的药剂的用途。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物用于制备用于治疗上述任一疾病的药剂的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制生物样品中JAK激酶活性的方法，它包括使所述生物样品与本发明化合物或组合物接触。

如本文所使用的，术语“生物样品”表示离体样品，并包括，不限于，细胞培养物或其提取物；组织或器官样品或其提取物；得自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、***、眼泪或其它体液或其提取物。

生物样品中激酶活性，尤其是JAK激酶活性的抑制可用于本领域技术人员已知的各种目的。这些目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物标本储存和生物测定。

在本发明的某些实施方案中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是指有效治疗一种或多种上述状况或减轻其严重程度的量。该化合物和组合物，根据本发明的方法，可使用有效治疗状况或疾病或减轻其严重程度的任何给药量和任何给药途径给药。所需要的准确用量将根据被治疗者不同而变化，这取决于被治疗者的物种、年龄和一般状况，感染的严重程度、特定的药物、其给药方式等。

在可替代的实施方案中，本发明的方法包括分开给予所述患者其它治疗剂的额外步骤。当分开给予这些其它的治疗剂时，它们可在给予本发明组合物之前、依次地或之后给予患者。

本发明化合物或其药物组合物还可用于涂敷可植入的医疗器械，如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管。例如，血管支架已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。然而，使用支架或其它可植入器械的患者会有凝块形成或血小板活化的风险。这些不需要的作用可通过用包含本发明化合物的药学上可接受的组合物预先涂敷所述器械而防止或缓和。

适宜的涂层和涂敷的可植入器械的一般性制备在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中被描述。涂层通常是生物相容的聚合材料如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。所述涂层可任选被氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的适合外包衣进一步覆盖，从而赋予组合物控释特性。用本发明化合物涂敷的可植入器械是本发明的另一个实施方案。该化合物还可涂敷于可植入的医疗器械如珠上，或者与聚合物或其它分子共同配制，以提供“药物贮库”，因而允许药物比给予药物水溶液释放更长时间。

化合物合成和表征的方法学

本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的用于类似化合物的方法制备，或通过下文实施例中描述的那些方法制备。参见，例如WO 2005/095400中描述的实施例，其全部内容通过引用并入本文。

实施例中提供的所有参考文献均通过引用并入本文。如本文所使用的，所有缩写、符号和约定均与在同时代科学文献中所使用的那些一致。参见，例如Janet S.Dodd编，The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors，第二版，华盛顿：美国化学会，1997，其全部内容通过引用并入本文。

具体实施方式

实施例

实施例1：本发明化合物的制备

一般合成方案

步骤1

向搅拌的在100毫升DCM中的Boc-缬氨酸(1；R₁是Me；3.8克,0.02摩尔)、EDC(4.63克,0.024摩尔)、HOBt(4.0克,0.026摩尔)、DIEA(10.5毫升,0.06摩尔)的溶液中加入三氟乙胺HCl盐(2.92克,0.022摩尔)。将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，并再溶解于EtOAc中，用0.5N HCl、NaHCO₃饱和水溶液和盐水连续洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩，得到5.4克为白色固体的2(98％)。

步骤2

化合物2(5.32克,0.0197摩尔)用DCM/TFA的1:1混合物在室温下脱保护45分钟。浓缩至干得到中间体胺，其直接用于下一步中。将5-氟-2,4-二氯嘧啶(3，R是F；3.28克,0.0197摩尔)、粗品胺的TFA盐(5.25克,0.0197摩尔)和DIEA(10.27毫升,0.059摩尔)的混合物在异丙醇中于室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并再溶解于EtOAc中，用0.5N HCl、NaHCO₃的饱和水溶液和盐水连续洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩，得到粗品油状物，其进行色谱分析(50％EtOAc/50％己烷)得到期望的化合物4。

步骤3

将1毫升DME中的5(30毫克,0.075毫摩尔；根据WO 2005/095400 制备)、4(23毫克,0.075毫摩尔)、Pd(Ph₃P)₄(9毫克,0.0078毫摩尔)和碳酸钠2M(115微升,0.23毫摩尔)混合物于150℃微波加热10分钟。将反应混合物通过硅胶短垫用30％EtOAc-70％己烷作为洗脱剂过滤，浓缩干燥后得到中间体粗品，其直接用于下一步中。

将粗品中间体溶解于1毫升干燥乙醇中，并加入200微升25％的甲醇钠-甲醇溶液。反应混合物于60℃搅拌1小时，并用6N HCl(154微升)猝灭。混合物在氮气流下干燥，并经反相HPLC(10-60MeCN/水w/0.5％TFA)纯化，得到期望的式6a物质。

式6b和6c化合物可以类似的方法使用适宜的起始试剂制备。例如，式6b化合物通常可通过用2-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代化合物1来制备，而式6c化合物通常可通过用2-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯替代化合物1来制备。

实施例2：分析结果

下表4、5和6描述了本发明某些化合物的示范性¹H-NMR数据(NMR)和以经电喷射测定的质量+质子(M+H)报告的液相色谱质谱数据，以及保留时间(RT)，其中表4、5和6中的化合物编号分别对应于表1、2和3中描述的化合物(空白单元格表示未进行试验)：

表4

表5

表6

实施例3：JAK3抑制测定法

使用下文所示的测定法筛选化合物抑制JAK3的能力。在包含100mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、10mM MgCl₂、25mM NaCl和0.01％BSA的激酶缓冲液中进行反应。测定法中的底物浓度为5μM ATP(200uCi/μmole ATP)和1μM聚(Glu)₄Tyr。在25℃和1nM JAK3进行反应。

向96孔聚碳酸酯板的每一个孔中加入1.5微升候选JAK3抑制剂和含有2μM聚(Glu)₄Tyr和10μM ATP的50微升激酶缓冲液。然后将其混合，并加入含有2nM JAK3酶的50微升激酶缓冲液，以使反应开始。室温(25℃)下20分钟后，用也含有0.4mM ATP的50微升20％三氯乙酸(TCA)将反应停止。然后，使用TomTek Cell Harvester将每一个孔中的全部内容物转移至96孔玻璃纤维滤器平板中。洗涤后，加入60微升闪烁液，并使用Perkin Elmer TopCount检测³³P掺入。

实施例4：JAK2抑制测定法

本测定法如同上文实施例3中所述，不同的是使用JAK-2酶，聚(Glu)₄Tyr的终浓度为15μM，ATP的终浓度为12μM。

发现表1、2和3中描述的所有化合物除化合物22、35、56、68、177、223、310、317、318、319、320、321、322,326、336、337、338、339、340、351、356、367、369、370、388和390以外都以低于0.1μM的Ki抑制JAK3。表1、2和3中的所有化合物除化合物68和319以外都以低于2.0μM的Ki抑制JAK3。发现表1、2和3中的所有化合物除化合物9、22、35、56、57、68、310、317、38、319、320、321、336、338、339、340、348、351、356、367和372以外均以低于0.5μM的Ki抑制JAK2。表1、2和3中的所有化合物除化合物68、318和319外均以低于5.0μM的Ki抑制JAK2。

实施例5：JAK3细胞抑制测定法

在增湿的保温箱中，在37℃使HT-2克隆A5E细胞(ATCC Cat.#CRL-1841)生长并维持在细胞培养基(RPMI 1640，补充了2mM L-谷氨酰胺，用Con A调节至包含1.5克/升碳酸氢钠、4.5克/升葡萄糖、10mM HEPES、1.0mM丙酮酸钠、0.05mM 2-巯基乙醇、10％胎牛血清和按体积计10％的大鼠T-STIM因子[Fisher Scientific Cat#CB40115])。在实验当天，洗涤HT-2细胞，以每毫升5x10⁶细胞的密度将其再悬浮于不含T-STIM的新鲜细胞培养基中，在无T-STIM的条件下培养4小时。4小时后，向96孔板的每一个孔中加入50微升(0.25x10⁶细胞)的再悬浮细胞。在DMSO中制备连续稀释的化合物，然后将其加入RPMI中。将100微升的稀释化合物加入每一个孔中，并将板于37℃培养1小时。加入50微升40纳克/毫升的重组鼠白细胞介素-2(rmIL-2)(R&D systems Inc.Cat#402-ML)，并将板于37℃培养15分钟。

然后将板于1000rpm下离心5分钟，吸出上清夜，每孔加入50 微升在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的3.7％甲醛。将板在平板振荡器上于室温下培养5分钟。将板在1000rpm下再次离心5分钟。吸出上清夜，向每个孔中加入50微升的90％甲醇，并将板在冰上培养30分钟。吸出上清夜，用PBS洗涤板。向板中以每孔25微升加入1:10稀释的Phospho STAT-5(Y694)PE缀合抗体(PS-5PE抗体；Becton-Dickinson Cat.#61256)，并将板在平板振荡器上于室温下培养45分钟。加入100微升PBS，并将板离心。吸出上清夜，并将细胞再悬浮于100微升PBS中。然后，将板在96孔FACS读数器(Guava PCA-96)上读数。

结果发现本发明化合物在本测定法中抑制JAK3。

实施例6：JAK2细胞抑制测定法

在增湿的保温箱中，在37℃使TF-1细胞(ATCC Cat.#CRL-2003)生长并维持在细胞培养基(RPMI 1640，补充了2mM L-谷氨酰胺，调节至包含1.5克/升碳酸氢钠、4.5克/升葡萄糖、10mM HEPES、1.0mM丙酮酸钠、10％胎牛血清和重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[rhGMCSF,R&D Systems Inc.Cat.#215-GM])中。在实验当天，洗涤TF-1细胞，以每毫升5x10⁶细胞的密度将其再悬浮于不含rhGMCSF的新鲜细胞培养基中，在无rhGMCSF的条件下培养4小时。4小时后，向96孔板的每一个孔中均加入50微升(0.25x10⁶细胞)的再悬浮细胞。在DMSO中配制连续稀释的化合物，然后将其加入RPMI中。将100微升的稀释化合物加入每一个孔中，并将板于37℃培养1小时。加入50微升10纳克/毫升的rhGMCSF，并将板于37℃培养15分钟。然后，根据上文实施例5中所详述处理板，用于FACS分析。结果发现本发明化合物在本细胞测定法中抑制JAK2。

虽然我们已描述了许多本发明的实施方案，但是明显的是可以改变我们的基本实施例，以提供利用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此，将会理解的是本发明的范围将通过附加的权利要求而非通过上文实施例表示的具体实施方案来确定。

综上所述，本发明涉及以下技术方案：

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R³是H、Cl或F；

X¹是N或CR⁴；

R’是任选被1-4个R⁵取代的C_1-3脂族基团；

各R⁵独立地选自卤素、CF₃、OCH₃、OH、SH、NO₂、NH₂、SCH₃、NCH₃、CN或未取代的C_1-2脂族基团，或者两个R⁵与其所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；

各R¹⁰独立地选自卤素、OCH₃、OH、NO₂、NH₂、SH、SCH₃、NCH₃、CN或未取代的C_1-2脂族基团；

R¹是

R”是H，或者是任选被1-3个R¹¹取代的-C_1-2脂族基团；

R⁶是任选被1-5个R¹²取代的C_1-4脂族基团；

环A是4-8元的饱和含氮环，该环包含至多两个选自N、O或S的另外的杂原子，并任选被1-4个R¹³取代；

各R¹³独立地选自卤素、R’、NH₂、NHR’、N(R’)₂、SH、SR’、OH、OR’、NO₂、CN、CF₃、COOR’、COOH、COR’、OC(O)R’或NHC(O)R’；或者在相同的取代基或不同的取代基上的任何两个R¹³基团与各R¹³基团所连接的原子共同形成3-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或杂环，该碳环或杂环任选被1-3个R⁵取代；

R⁸是任选被1-5个R¹²取代的C_1-4脂族基团；

R⁹是C_1-2烷基；或者

R¹⁴是H或未取代的C_1-2烷基；

R¹⁵是H或未取代的C_1-2烷基；以及

R⁷是任选被至多6个F取代的C_2-3脂族或脂环族基团。

2.根据技术方案1的化合物，其中该化合物具有式I-A：

3.根据技术方案1或2任一项的化合物，其中R³是H或Cl。

4.根据技术方案3的化合物，其中R³是Cl。

5.根据技术方案3的化合物，其中R³是H。

6.根据技术方案1-5任意一项的化合物，其中R²是H、F、R’、OH或OR’。

7.根据技术方案6的化合物，其中R²是H或F。

8.根据技术方案1-5任意一项的化合物，其中该化合物是式I-A化合物，并且R⁴是H、F、R’、OH或OR’，或者R²和R⁴结合在一起形成6-元芳基环。

9.根据技术方案8的化合物，其中R⁴是H或F。

10.根据技术方案9的化合物，其中如果R⁴是F，则R²是H，并且如果R²是F，则R⁴是H。

11.根据技术方案9的化合物，其中R²和R⁴都是H。

12.根据技术方案10或11任一项的化合物，其中R³是Cl。

13.根据技术方案10或11任一项的化合物，其中R³是H。

14.根据技术方案1-13任意一项的化合物，其中R⁷是CH₂CH₃、CH₂CF₃、CH₂CHF₂、CH₂CH₂F、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂F或CH₂CH₂CHF₂。

15.根据技术方案14的化合物，其中R⁷是CH₂CH₃、CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₃或CH₂CH₂CF₃。

16.根据技术方案15的化合物，其中R⁷是CH₂CF₃。

17.根据技术方案1-16任意一项的化合物，其中R”是H或CH₃。

18.根据技术方案17的化合物，其中R”是H。

19.根据技术方案1-18任意一项的化合物，其中R¹⁴是H。

20.根据技术方案1-19任意一项的化合物，其中R¹⁵是H。

21.根据技术方案1的化合物，其中该化合物是式II或III化合物：

其中X^1A是N、CH或CF，且R^1A是

22.根据技术方案21的化合物，其中R⁷是CH₂CH₃、CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₃或CH₂CH₂CF₃。

23.根据技术方案22的化合物，其中R⁷是CH₂CF₃。

24.根据技术方案1-23任意一项的化合物，其中R⁶选自

25.根据技术方案24的化合物，其中R⁶选自

26.根据技术方案25的化合物，其中R⁶选自

27.根据技术方案1-23任意一项的化合物，其中环A是

且R¹³’是H或R¹³。

28.根据技术方案27的化合物，其中环A是

29.根据技术方案28的化合物，其中环A是

30.根据技术方案29的化合物，其中R¹³不存在。

31.根据技术方案29的化合物，其中环A被1个R¹³取代。

32.根据技术方案31的化合物，其中R¹³是OH、CH₃、F、OR’或NHR’。

33.根据技术方案32的化合物，其中R’是C_1-2烷基或C_2-3烯基。

34.根据技术方案32的化合物，其中R¹³是OH。

35.根据技术方案1-23任意一项的化合物，其中R⁸和R⁹结合在一起形成选自以下的环：

其中所述环中的一个或多个碳原子任选并独立地被N、O或S替代。

36.根据技术方案1-23任意一项的化合物，其中R⁸和R⁹是

37.根据技术方案36的化合物，其中R⁸和R⁹是

38.根据技术方案37的化合物，其中R⁸和R⁹是

39.根据技术方案21-38任意一项的化合物，其中X^1A是CH或CF。

40.选自表1、表2或表3的化合物。

41.一种药物组合物，它包含根据技术方案1-40任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。

42.根据技术方案41所述的组合物，它另外包含选自以下的治疗剂：化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管病的药剂、用于治疗破坏性骨障碍的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷性疾病的药剂。

43.一种抑制生物样品中JAK激酶活性的方法，它包括使所述生物样品与根据技术方案1-40任意一项的化合物或根据技术方案41或42任一项的组合物接触。

44.一种抑制患者中JAK激酶活性的方法，它包括将根据技术方案1-40任意一项的化合物或根据技术方案41或42任一项的组合物给予所述患者。

45.一种治疗患者的疾病或障碍或者减轻其严重程度的方法，所述疾病或障碍选自增殖性疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、与器官移植相关的状况、炎性疾病或免疫介导的疾病，该方法包括将根据技术方案1-40任意一项的化合物或包含所述化合物的组合物给予所述患者的步骤。

46.技术方案45的方法，它包括将另外的治疗剂给予所述患者的另外步骤，所述另外的治疗剂选自化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷性疾病的药剂，其中所述另外的治疗剂适于所治疗的疾病。

47.根据技术方案45的方法，其中所述的疾病或障碍是变应性或I型过敏性反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、AIDS-相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou Gehrig’s病)、多发性硬化症(MS)、精神***症、心肌肥大、再灌注/缺血、中风、秃顶、移植排斥、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、实体恶性肿瘤、血液恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓增生障碍。

48.根据技术方案47的方法，其中所述疾病或障碍是哮喘。

49.根据技术方案47的方法，其中所述疾病或障碍是移植排斥。

50.根据技术方案47的方法，其中所述疾病或障碍是类风湿性关节炎。

Claims

1.化合物，其为

或其药学上可接受的盐。

2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。