BR112013025387B1

BR112013025387B1 - Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos

Info

Publication number: BR112013025387B1
Application number: BR112013025387-8A
Authority: BR
Inventors: David J. Bearss; Hariprasad Vankayalapati; Alexis Mollard; Steven L. Warner; Sunil Sharma
Original assignee: University Of Utah Research Foundation
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2012-03-31
Publication date: 2021-07-27
Also published as: EP3628665B1; JP6118794B2; EP2693881B1; PL2693881T3; ES2759615T3; EP3628665A1; US20120283261A1; DK2693881T3; US8901120B2; ES2937952T3; BR112013025387A2; PT2693881T; CY1122556T1; EP2693881A4; HUE046988T2; JP2017075188A; EP2693881A1; WO2012135800A1; JP2014509661A

Abstract

ANÁLOGOS SUBSTITUÍDOS DA N-FENILPIRIMIDIN-2-AMINA COMO INIBIDORES DA QUINASE AXL. Em um aspecto, a invenção diz respeito a análogos substituídos da N-fenilpirimidin-2 amina, a seus derivados e compostos correlatos, os quais são úteis como inibidores de quinase Axl, a métodos sintéticos para produzir os compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e a métodos para usar os compostos e as composições no tratamento de distúrbios associados com disfunção da quinase Axl. Este resumo destina-se a servir como ferramenta de rastreamento para fins de pesquisa no campo da técnica em particular e não tem como intenção limitar a presente invenção.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS

[001]Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade deste ao Pedido de Patente U.S. Provisório No 61/471 090, depositado em 1o de abril de 2011, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência neste pedido de patente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002]Os receptores de tirosina quinases representam uma superfamília de proteínas transmembranas que retransmitem sinais vindos do ambiente extracelular para a célula. Os sinais são enviados por ligantes que se ligam aos domínios extra- celulares destas quinases, assim ativando uma via de sinalização. Nesta superfamí- lia, o ligante é frequentemente um tipo de fator de crescimento. Uma subfamília de quinases dentro desta superfamília é a subfamília TAM de quinases, as quais com-preendem as quinases do receptor do tipo tirosina Axl, Tyro3 e Mer (Hafizi S e Dahl- back B. Cytokine Growth Factor Rev 2006; 17: 295-304; Linger RM, et al. Adv Cancer Res 2008; 100: 35-83). Esta subfamília de quinases tem em comum um domínio extracelular único com domínios N-terminais de imunoglobulinas e duas estruturas de repetição de fibronectina tipo III. A estrutura das repetições de fibronectina tipo III exibe similaridade estrutural com moléculas de adesão celular neuronal (NCAMs). Embora inicialmente caracterizada como uma única proteína transmembrana, Axl pode existir também em forma de proteína solúvel (sAxl) que é gerada por proteólise mediada por ADAM10 (uma metaloproteinase). O papel de sAxl está menos bem caracterizado do que o da Axl transmembrana intacta.

[003]O ligante natural comum às quinases TAM é o Gas6, um produto do gene 6 específico de parada do crescimento (Hafizi S e Dahlback B. FEBS J 2006; 273:5231-44; Bellido-Martin L e de Frutos PG. Vitam Horm 2008; 78:185-209.). A proteína denominada S é também um ligante natural potencial das quinases TAM. Ambas estas proteínas, Gas6 e proteína S, são proteínas dependentes da vitamina K e compartilham em torno de 43% de homologia e diversos domínios proteicos distintos. A ligação de Gas6 a Axl leva à autofosfolização de Axl e a ativação de vias subsequentes de sinalização, inclusive as vias MAPK e PI3K/Akt (Angelillo-Scherrer A, et al. J Clin Invest 2008; Shankar SL, et al. J Neuorosci 2006, 26: 5638-5648; Ke-ating AK, et al. Oncogene 2006, 25:6092-6100), embora a via JAK/STAT possa ser importante para respostas imunes mediadas por TAM (Rothlin CV, et al. Cell 2007, 131: 1124-1136).

[004]O potencial oncogênico de Axl foi descoberto pela primeira vez na leu-cemia mielogênica crônica (CML), mas demonstrou também contribuir para a pro-gressão e a formação de metástase de outros tipos de câncer. A expressão aumen-tada de Axl e/ou do ligante de Axl, Gas6, foi demonstrada em uma série de maligni-dades humanas, inclusive câncer de ovário, melanoma, carcinoma de células renais, leiomioma uterino, câncer endometrial uterino, carcinoma de tireoide, câncer gástri-co, câncer de mama, NSCLC, CML, AML, carcinoma colorretal, câncer de próstata, vários linfomas e câncer esofágico. Os efeitos bioquímicos da expressão aumentada de Axl estão associados com transformação oncogênica aumentada, sobrevida, pro-liferação e migração celular, angiogênese e adesão celular. Os estudos de validação de alvos em modelos de câncer in vivo mostram que a inibição da expressão de Axl por RNAi bloqueou o crescimento tumoral pelo RNAi nestes modelos (por exemplo, vide Li, Y. et al. Oncogene 2009, 28:3442-3455).

[005]Além da associação com câncer e tumorigênese, as quinases da família TAM estão implicadas em algumas outras funções celulares e fisiológicas. Estas incluem regulação da homeostase de músculos lisos vasculares (Korshunov VA, et al. Hypertension 2007, 50: 1057-1062; Korshunov VA, et al. Circ Res 2006, 98: 1446-1452), função plaquetária, estabilização de trombos (Angelillo-Scherrer A, et al. J Clin Invest 2008, 118: 583-596; Gould WR, et al. J Thromb Haemost 2005, 3: 733741), imunidade inata (Lemke G e Rothlin CV. Nat Rev Immunol 2008, 8: 327-336) e inflamação (Rothlin CV, et al. Cell 2007, 131: 1124-1136; Sharif MN, et al. J. Exp Med 2006, 203: 1891-1901).

[006]Em suma, a proteína Axl parece ter uma função importante em uma sé-rie de distúrbios humanos, inclusive no câncer. A expressão da proteína e/ou do li- gante está alterada nestas células cancerosas. Por conseguinte, a proteína Axl re-presenta um alvo atraente e de valor para a descoberta e o desenvolvimento de no-vos agentes terapêuticos destinados ao tratamento de câncer e de outras condições. Há necessidade de serem desenvolvidos inibidores específicos e seletivos para o tratamento de distúrbios mediados e/ou associados com a quinase Axl.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007]De acordo com o(s) objetivo(s) da invenção, como concretizada e am-plamente descrita neste pedido de patente, a invenção, em um aspecto, diz respeito a compostos úteis como inibidores da via PI3K/Akt, a compostos úteis como inibidores de Axl, a métodos para produzi-los, a composições farmacêuticas os compreendendo e a métodos para tratar distúrbios de proliferação celular descontrolada utilizando os compostos.

[008]São descritos compostos tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[009]Em vários aspectos, a invenção diz respeito a um composto tendo umaestrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que cada um de R1a e R1b é indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 hete- rocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalqui- la; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente sele- cionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poli- haloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalqui- la; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[010]São descritas também composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[011]Adicionalmente, são descritos métodos sintéticos compreendendo as etapas de: fornecer um primeiro composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloal- coxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoal- quila e NH(C=O)R7; em que R7é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que M é selecionado a partir de:

em que R13a e R13b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R13a e R13b estão covalentemente ligados e, jun-tamente com os átomos intermediários, compreendem um anel heterocíclico opcio-nalmente substituído; e em que R14a, R14b e R14c são cada um independentemente C1-C6 alquila; e acoplar com um segundo composto tendo uma estrutura represen-tada por uma fórmula:

em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterociclo- alquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquila- mina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; em que X1 é haleto ou pseudohaleto; em que X2 é haleto, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é seleciona-do a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que o acoplamento é realizado por um tempo e a uma temperatura suficientes para fornecer um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila.

[012]São também descritos métodos sintéticos compreendendo as etapas de prover um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é hidrogênio; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 po- lialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heteroci- cloalquila; em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alqui- la, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila mo- nocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloal- quila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquila- mino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que X2 é haleto, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fór-mula:

em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é seleciona-do a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; e halossulfonação para fornecer um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que X é halogênio.

[013]Adicionalmente, são descritos métodos sintéticos compreendendo as etapas de: prover um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 poli- alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 hetero- cicloalquila; em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquila- mina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que X2 é haleto, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; e reagir o composto com uma amina tendo uma estrutura representada por uma fórmula:HNR10R11,em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ci- cloalquila; e em que R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou em que R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio interme-diário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; pelo qual fornecendo um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[014]São também descritos métodos sintéticos compreendendo as etapas de: prover um primeiro composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alqui-la; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio inter-mediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloal- quila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 hete- rocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independen-temente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cia- noalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que X2 é hale- to ou pseudohaleto; e reagir o composto com uma amina tendo uma estrutura repre-sentada por uma fórmula:

na presença de um catalisador de paládio(0) por um tempo e a uma temperatura suficientes para fornecer um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[015]São descritos também os produtos dos métodos revelados.

[016]Adicionalmente, são descritas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto de um método descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[017]Além disso, são descritos métodos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada em um mamífero, o método compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compre-endem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[018]Adicionalmente, são descritos métodos para diminuir a atividade de quinases em um mamífero, o método compreendendo a etapa de administrar ao mamífero a quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compre-endem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[019]Além disso, são descritos métodos para diminuir a atividade de quina- ses em ao menos uma célula, o método compreendendo a etapa de contatar ao menos uma célula com uma quantidade eficaz de ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compre-endem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidro- gênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[020]Adicionalmente, são descritos métodos para fabricar um medicamento compreendendo combinar ao menos um composto descrito ou ao menos um produto de um método descrito com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.

[021]Além disso, são descritos usos de um composto descrito ou de um produto descrito na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com uma disfunção de quinases.

[022]Adicionalmente, são descritos kits compreendendo ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compre-endem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis; e um ou mais de: (a) ao menos um agente conhecido por aumentar a atividade de quinases; (b) ao menos um agente conhecido por diminuir a atividade de quinases; (c) ao menos um agente conhecido por tratar um distúrbio de proliferação celular descontrolada; ou (d) instruções para tratar um distúrbio associado com proliferação celular descontrolada.

[023]Embora aspectos da presente invenção possam ser descritos e reivin-dicados em uma determinada classe legal, tal como classe legal de sistema, é por conveniência somente e o técnico no assunto entenderá que cada aspecto da presente invenção pode ser descrita e reivindicada em qualquer classe legal. A menos que expressamente declarado de outra forma, não se pretende de maneira alguma que qualquer método ou aspecto apresentado neste pedido de patente seja interpretado no sentido de exigir que suas etapas sejam realizadas em uma ordem específica. Consequentemente, quando uma reivindicação de método não declarar especifi-camente nas reivindicações ou descrições que as etapas deverão se restringir a uma ordem específica, não se pretende de maneira alguma que uma ordem seja inferida, a qualquer respeito. Isso se aplica a qualquer possível base não expressa para interpretação, inclusive a matérias de lógica no que diz respeito ao arranjo de etapas ou do fluxo operacional, significado direto derivado de organização gramatical ou pontuação, ou o número ou tipo de aspectos descritos no relatório descritivo.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS

[024]As figuras anexas, as quais estão incorporadas e constituem parte deste relatório descritivo, ilustram vários aspectos e em conjunto com a descrição servem para explicar os princípios da invenção.

[025]A Figura 1 mostra um estudo de ancoramento (docking) de compostos da presente invenção com um modelo de homologia da Axl quinase.

[026]A Figura 2 mostra um alinhamento de múltiplas sequências, utilizado para desenvolver um modelo de homologia da Axl quinase.

[027]A Figura 3 mostra um estudo de ancoramento de compostos da presente invenção com um modelo de homologia da Axl quinase.

[028]A Figura 4 mostra dados representativos da inibição de Axl e Mer qui- nases por um composto descrito representativo.

[029]A Figura 5 mostra dados representativos da inibição de Axl e Mer qui- nases por compostos descritos representativos.

[030]A Figura 6 mostra dados representativos sobre a expressão do mRNA de Axl e da proteína sAxl em linhagens celulares.

[031]A Figura 7 mostra dados representativos sobre a expressão da proteína Axl em linhagens celulares.

[032]A Figura 8 mostra no painel A dados representativos sobre a inibição da fosforilação de Akt em linhagens celulares de câncer pancreático por um composto descrito representativo e, no painel B, mostra dados representativos sobre a inibição da autofosforilação de Axl por compostos descritos representativos.

[033]A Figura 9 mostra dados representativos sobre perfis de quinases para um composto descrito representativo.

[034]A Figura 10 mostra dados representativos sobre a inibição da migração celular por um composto descrito representativo.

[035]A Figura 11 mostra dados representativos sobre a inibição da liberação de sAxl por um composto descrito representativo.

[036]A Figura 12 mostra dados representativos sobre a inibição da viabilidade celular por compostos descritos representativos.

[037]A Figura 13 mostra dados representativos sobre a inibição da viabilidade celular em linhagens celulares de câncer pancreático por um composto descrito representativo.

[038]A Figura 14 mostra dados representativos do efeito de um composto descrito sobre o peso corporal em um modelo animal de xenoenxerto tumoral.

[039]A Figura 15 mostra dados representativos do efeito de um composto descrito sobre o volume tumoral em um modelo animal de xenoenxerto tumoral.

[040]A Figura 16 mostra dados representativos sobre o perfil farmacocinético de um composto descrito representativo.

[041]Vantagens adicionais da invenção serão apresentadas, em parte, na descrição que se segue e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção serão percebidas e obtidas por meio dos elementos e combinações apontadas nas reivindicações ane-xadas. Deverá ser entendido que tanto a descrição geral precedente quanto a descrição detalhada a seguir são exemplares e explicativas somente e não são restritivas da invenção, conforme reivindicada.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[042]A presente invenção pode ser entendida mais rapidamente por referência à descrição detalhada a seguir da invenção e aos Exemplos nela incluídos.Antes que os presentes compostos, composições, itens, sistemas, dispositivos e/ou métodos sejam revelados e descritos, deverá ser entendido que estes não se limitam a métodos sintéticos específicos a menos que especificado em contrário, ou a determinados reagentes a menos que especificado de outra forma, uma vez que, evidentemente, estes podem variar. Deverá ser também entendido que a terminologia usada neste relatório descritivo tem como finalidade descrever aspectos específicos somente e não se destina a servir de limitação. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou para testar a presente invenção, métodos e materiais de exemplos estão descritos abaixo.

[043]Todas as publicações citadas neste relatório descritivo são aqui incor-poradas por referência para expor e descrever os métodos e/ou materiais em relação aos quais as publicações são citadas. As publicações aqui discutidas são fornecidas exclusivamente por sua revelação anterior à data de depósito do presente pedido de patente. Nada aqui contido deverá ser interpretado como admissão de que a presente invenção não tem o direito de preceder a tal publicação em virtude de invenção anterior. Além disso, as datas de publicação aqui fornecidas podem ser dife- rentes das datas reais de publicação, as quais possam requerer confirmação inde-pendente.

A. DEFINIÇÕES

[044]Neste relatório descritivo, a nomenclatura para compostos, inclusive para compostos inorgânicos, pode ser fornecida utilizando nomes comuns, IUPAC, IUBMB, ou recomendações da CAS para a nomenclatura. Quando uma ou mais características estereoquímicas estiverem presentes, as regras de Cahn-Ingold-Prelog para estereoquímica podem ser empregadas para designar a prioridade estereoquí- mica, a especificação de EIZ e os semelhantes. O técnico no assunto pode averiguar rapidamente a estrutura de um composto se fornecido um nome, seja por redução sistêmica da estrutura do composto utilizando convenções para a denominação, seja por software disponível comercialmente, como o CHEMDRAW™ (Cambridge- soft Corporation, E.U.A.).

[045]No relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente o contrário. Por conseguinte, por exemplo, referência a "um grupo funcional", "um alquila" ou a "um resíduo" inclui misturas de dois ou mais de tais gru-pos funcionais, alquilas ou resíduos e os semelhantes.

[046]Neste relatório descritivo, faixas podem ser expressas como a partir de "aproximadamente" um determinado valor e/ou a "aproximadamente" outro determinado valor. Quando tal faixa é expressa, um aspecto adicional inclui a partir do determinado valor e/ou ao outro determinado valor. Do mesmo modo, quando valores são expressos em termos de aproximações pelo uso antecedente de "aproximadamente", será entendido que o determinado valor forma um aspecto adicional. Será ainda entendido que os pontos finais de cada uma das faixas são significativos tanto em relação ao outro ponto final, como independentemente do outro ponto final. Além disso, será entendido que há uma série de valores aqui descritos, e que cada valor é também descrito em termos de "aproximadamente" este determinado valor além do valor em si. Por exemplo, se o valor "10" é descrito, então "aproximadamente 10" é também descrito. Deverá ser também entendido que cada unidade entre duas determinadas unidades é também descrita. Por exemplo, se 10 e 15 são descritos, então 11, 12, 13 e 14 são também descritos.

[047]No relatório descritivo e nas reinvindicações conclusivas, referências a partes em peso de um determinado elemento ou componente em uma composição indicam a relação do peso entre o elemento ou componente e quaisquer outros ele-mentos ou componentes na composição ou item para o qual se expressa uma parte em peso. Por conseguinte, em um composto contendo 2 partes em peso do componente X e 5 partes em peso do componente Y, X e Y estão presentes a uma razão do peso de 2:5 e estão presentes em tal razão independentemente de se componentes adicionais estão contidos no composto.

[048]Um percentual em peso (% p) de um componente, a menos que especi-ficamente declarado em contrário, tem como base o peso total da formulação ou composição na qual o componente está incluído.

[049]Neste relatório descritivo, os termos "opcional" ou "opcionalmente" sig-nifica que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ocorrer ou não e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.

[050]Neste relatório descritivo, os termos "Axl", "AXL", "receptor tirosinaqui- nase Axl" e "receptor de tirosinaquinase de AXL" podem ser utilizados alternadamente e se referem a uma proteína quinase codificada pelo gene AXL, cujo lócus no mapa genético é 19ql3.1-ql3.2. A isoforma maior de Axl possui 894 aminoácidos, incluindo o peptídeo de sinalização. Existem duas isoformas do produto proteico resultante de isoformas pelo splicing (corte e emenda) do mRNA ("isoforma longa" e "isoforma curta"). O número EC para esta quinase é 2.7.10.1. O termo Axl inclui iso formas geradas por splicing e também inclui designações alternativas tais como receptor da proteína tirosina quinase UFO, oncogene Axl, proto-oncogene Axl, tirosi- naquinase do tipo receptor AXL, sequência/gene transformador de AXL, UFO, oncogene AXL e JTK11 pelos técnicos no assunto.

[051]Neste relatório descritivo, o termo "sujeito" pode ser um vertebrado, como mamífero, peixe, ave, réptil ou anfíbio. Consequentemente, o sujeito dos métodos aqui descritos pode ser humano, primata não humano, cavalo, porco, coelho, cão, ovelha, cabra, vaca, gato, cobaia ou roedor. O termo não indica uma idade ou sexo específico. Por conseguinte, sujeitos adultos e recém-nascidos, bem como fetos, sejam masculinos ou femininos, destinam-se a ser abrangidos. Em um aspecto, o sujeito é um mamífero. Paciente refere-se a um sujeito com uma doença ou distúrbio. O termo "paciente" inclui sujeito humano e veterinário. Em alguns aspectos dos métodos descritos, foi diagnosticado necessidade de tratamento para um distúrbio de proliferação celular descontrolada associado com uma disfunção de proteínas quinases no sujeito antes da etapa de administração. Em alguns aspectos do método descrito, foi diagnosticado necessidade de inibição de uma proteína quinase no sujeito antes da etapa de administração.

[052]Neste relatório descritivo, o termo "tratamento" refere-se ao controle médico de um paciente com a intenção de curar, melhorar, estabilizar ou prevenir uma doença, condição patológica ou um distúrbio. Este termo inclui tratamento ativo, ou seja, tratamento direcionado especificamente para a melhora de uma doença, condição patológica ou distúrbio, e também inclui tratamento causal, ou seja, tratamento direcionado para remoção da causa da doença, da condição patológica ou do distúrbio associado. Adicionalmente, este termo inclui tratamento paliativo, ou seja, tratamento destinado ao alívio de sintomas em vez da cura da doença, da condição patológica ou do distúrbio, tratamento preventivo, ou seja, tratamento direcionado para minimizar ou inibir parcial ou completamente o desenvolvimento da doença, da condição patológica ou do distúrbio associado, e tratamento de apoio, ou seja, tra-tamento empregado para suplementar outra terapia específica direcionada para a melhora da doença, da condição patológica ou do distúrbio associado. Em vários aspectos, o termo abrange qualquer tratamento de um sujeito, inclusive um mamífero (por exemplo, um ser humano) e inclui: (i) evitar que a doença ocorra em um sujeito que pode ser predisposto à doença, que ainda não foi diagnosticado como seu portador; (ii) inibir a doença, ou seja, parar o seu desenvolvimento, ou (iii) atenuar a doença, ou seja, fazer com que a doença regrida. Em um aspecto, o sujeito é um mamífero tal como um primata e, em um aspecto adicional, o sujeito é um ser humano. O termo "sujeito" também inclui animais domesticados (por exemplo, gatos, cães, etc.), animais de criação (por exemplo, gado, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.) e animais de laboratório (por exemplo, camundongo, coelho, rato, cobaia, mosca da fruta, etc.).

[053]Neste relatório descritivo, o termo "previne" ou "prevenir" refere-se a impedir, evitar, anular, postergar, interromper ou obstruir algo de acontecer, especi-almente por ação antecipada. Entende-se que, quando os termos reduzir, evitar ou prevenir são usados neste relatório descritivo, a menos que especificamente indicado de outra forma, o uso das outras duas palavras está também expressamente descrito.

[054]Neste relatório descritivo, o termo "diagnosticado" significa ter sido submetido a um exame físico por uma pessoa com competência, por exemplo, um médico, e sido descoberto que é portador de uma condição que pode ser diagnosticada ou tratada pelos compostos, pelas composições ou pelos métodos aqui descritos. Por exemplo, "diagnosticado com um distúrbio de proliferação celular descontrolada" significa ter sido submetido a um exame físico por uma pessoa com competência, por exemplo, um médico, e sido descoberto que é portador de uma condição que pode ser diagnosticada ou tratada por um composto ou uma composição que é capaz de inibir uma proteína quinase. Como exemplo adicional, "foi diagnosticado ter necessidade de inibição de uma proteína quinase" refere-se a ter sido submetido a um exame físico por uma pessoa com competência, por exemplo, um médico, e sido descoberto que é portador de uma condição caracterizada por uma disfunção de proteínas quinases. Tal diagnóstico pode ser em referência a um distúrbio, tal como distúrbio de proliferação celular descontrolada, câncer e os semelhantes, conforme discutido neste relatório descritivo. Por exemplo, o termo "diagnosticado ter necessidade de inibição da atividade de proteínas quinases" refere-se a ter sido submetido a um exame físico por uma pessoa com competência, por exemplo, um médico, e sido descoberto que é portador de uma condição que pode ser diagnosticada ou tratada por inibição da atividade de proteínas quinases. Por exemplo, "diagnosticado ter necessidade de tratamento para um ou mais distúrbios de proliferação celular descontrolada associada com uma disfunção de proteínas quinases" significa ter sido submetido a um exame físico por uma pessoa com competência, por exemplo, um médico, e sido descoberto que é portador de um ou mais distúrbios de proliferação celular descontrolada associada com uma disfunção de proteínas quinases.

[055]Neste relatório descritivo, a frase "identificado com necessidade de tra-tamento para um distúrbio", ou semelhante, refere-se à seleção de um sujeito com base na necessidade de tratamento para o distúrbio. Por exemplo, um sujeito pode ter sido identificado como tendo necessidade de tratamento para um distúrbio (por exemplo, distúrbio relacionado a uma disfunção da atividade de proteínas quinases) com base em um diagnóstico anterior por uma pessoa competente e posteriormente ser submetido a tratamento para o distúrbio. É previsto que a identificação pode, em um aspecto, ser realizada por uma pessoa diferente daquela que faz o diagnóstico. É previsto também, em um aspecto adicional, que a administração pode ser realizada por aquele que subsequentemente realizou a administração.

[056]Neste relatório descritivo, os termos "administrar" e "administração" re- ferem-se a qualquer método para fornecer um preparado farmacêutico a um sujeito. Tais métodos são bem conhecidos pelos técnicos no assunto e estes incluem, entre outros, administração oral, administração transdérmica, administração por inalação, administração nasal, administração tópica, administração intravaginal, administração oftálmica, administração intra-auricular, administração intracerebral, administração retal, administração sublingual, administração bucal e administração parenteral, inclusive injetável como administração intravenosa, administração intra-arterial, administração intramuscular e administração subcutânea. A administração pode ser contínua ou intermitente. Em vários aspectos, um preparado pode ser administrado te- rapeuticamente, ou seja, administrado para tratar uma doença ou condição existe. Em vários outros aspectos, um preparado pode ser administrado profilaticamente, ou seja, administrado para prevenir uma doença ou condição.

[057]O termo "contatar", neste relatório descritivo, refere-se a juntar um composto descrito e uma célula, proteína quinase alvo ou outra entidade biológica em tal maneira que o composto possa afetar a atividade do alvo (por exemplo, spli- ceossoma, célula, etc.), seja diretamente, ou seja, por interação com o próprio alvo, ou indiretamente, por interação com outra molécula, cofator, fator ou proteína de cuja atividade o alvo seja dependente.

[058]Neste relatório descritivo, os termos "quantidade eficaz” e "quantidade efetiva" referem-se a uma quantidade que seja suficiente para atingir o resultado de-sejado ou para ocorrer um efeito em uma condição indesejada. Por exemplo, "quan-tidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que é suficiente para atingir o resultado terapêutico desejado ou para que ocorra um efeito sobre sintomas indesejados, mas que é geralmente insuficiente para causar efeitos colaterais adversos. O nível específico da dose terapeuticamente eficaz para qualquer determinado paciente dependerá de uma variedade de fatores, inclusive o distúrbio em tratamento e a sua gravidade, a composição específica empregada, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; o tempo de administração; a via de ad-ministração; a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou simultaneamente com o composto específico empregado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas da medi-cina. Por exemplo, está absolutamente dentro da capacidade no assunto iniciar doses de um composto em níveis mais baixos do que os necessários para atingir o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dose até que o efeito desejado seja atingido. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplas doses para fins de administração. Consequentemente, composições de dose única podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos que perfaçam a dose diária. A dose pode ser ajustada pelo médico em caso de quaisquer contraindicações. A dose pode variar e ser administrada em uma ou mais doses fornecidas diariamente, por um ou vários dias. Na literatura, pode ser encontrada orientação relativa a doses apropriadas para determinadas classes de produtos farmacêuticos. Em vários outros aspectos, um preparado pode ser administrado em uma "quantidade profilaticamente eficaz"; ou seja, uma quantidade eficaz para prevenir uma doença ou condição.

[059]Neste relatório descritivo, "kit" significa uma coleção de ao menos dois componentes constituindo o kit. Em conjunto, os componentes constituem uma unidade funcional para uma determinada finalidade. Os componentes individuais podem estar embalados fisicamente juntos ou separados. Por exemplo, um kit compreendendo uma instrução para o uso do kit pode ou não incluir a instrução junto com os outros componentes individuais. Em vez disso, a instrução pode ser fornecida como um componente separado seja em forma impressa ou em forma eletrônica que venha a ser fornecida em dispositivo de memória para leitura por computador ou transferida a partir de um site da rede, ou em apresentação gravada.

[060]Neste relatório descritivo, "instrução(ões)" significam documentos que descrevem materiais ou metodologias relevantes que integram um kit. Estes materi- ais podem incluir qualquer combinação dos seguintes: informações básicas, lista de componentes e informações quanto à sua disponibilidade (informações de compra, etc.), protocolos resumidos ou detalhados para o uso do kit, informações para resolução de problemas, referências, suporte técnico e quaisquer outros documentos correlatos. As instruções podem ser fornecidas junto com o kit ou em forma de componente separado, seja em forma impressa ou em forma eletrônica que venha a ser fornecida em dispositivo de memória para leitura por computador ou transferidas a partir de um site da rede, ou em apresentação gravada. As instruções podem compreender um ou múltiplos documentos e destinam-se a incluir atualizações futuras.

[061]Neste relatório descritivo, os termos "agente terapêutico" inclui qualquer composto biologicamente ativo sintético ou natural ou composição de matéria que, quando administrada a um organismo (humano ou de animal não humano), induz um efeito farmacológico, imunogênico e/ou fisiológico desejado por ação local e/ou sistêmica. Por conseguinte, o termo abrange aqueles compostos ou substâncias químicas que são tradicionalmente considerados fármacos, vacinas e biofarmacêuti- cos, inclusive moléculas tais como proteínas, peptídeos, hormônios, ácidos nuclei- cos, construções gênicas e os semelhantes. Exemplos de agentes terapêuticos estão descritos em referências bem conhecidas na literatura como o Índice Merck (14a edição), o Physicians' Desk Reference (64a edição) e o Pharmacological Basis of Therapeutics (12a edição), e estes incluem, entre outros, medicamentos; vitaminas; suplementos minerais; substâncias utilizadas para o tratamento, a prevenção, o diagnóstico, a cura ou a atenuação de uma doença ou enfermidade; substâncias que afetam a estrutura ou a função do corpo, ou pró-fármacos que se tornam biologicamente ativos ou mais ativos após terem sido colocados em ambiente fisiológico. Por exemplo, o termo "agente terapêutico" inclui os compostos ou composições para uso em todas as principais áreas terapêuticas, inclusive, entre outros, adjuvantes; anti- infecciosos como antibióticos e agentes antivirais; analgésicos e combinações anal gésicas, anoréxicos, agentes anti-inflamatórios, antiepilépticos, anestésicos locais e gerais, hipnóticos, sedativos, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos, antide- pressivos, ansiolíticos, antagonistas, agentes bloqueadores de neurônios, agentes anticolinérgicos e colinomiméticos, agentes antimuscarínicos e muscarínicos, antia- drenérgicos, antiarrítmicos, agentes anti-hipertensivos, hormônios e nutrientes, anti- artríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsantes, anti-histamínicos, antinausean- tes, antineoplásicos, antipruríticos, antipiréticos; antiespasmódicos, preparados car-diovasculares (inclusive bloqueadores do canal de cálcio, beta-bloqueadores, beta- agonistas e antiarrítmicos), anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatores; estimulantes do sistema nervoso central; preparados para tosse e resfriado; descongestionantes; diagnósticos; hormônios; estimulantes do crescimento ósseo e inibidores da reabsorção óssea; imunossupressores; relaxantes musculares; psicoestimulantes; sedativos; tranquilizantes; proteínas, peptídeos e seus fragmentos (sejam naturais, quimicamente sintetizados ou produzidos por recombinação); e moléculas de ácidos nucleicos (formas poliméricas de dois ou mais nucleotídeos, ribonucleotídeos (RNA) ou desoxirribonucleotídeos (DNA) inclusive moléculas de fita dupla e fita simples, construções gênicas, vetores de expressão, moléculas antisense e os semelhantes), pequenas moléculas (por exemplo, doxorrubicina) e outras macromoléculas biologi-camente ativas como, por exemplo, proteínas e enzimas. O agente pode ser um agente biologicamente ativo usado em aplicações médicas, veterinárias e na agricultura, tal como com plantas, bem como em outras áreas. O termo agente terapêutico também inclui, entre outros, medicamentos; vitaminas; suplementos minerais; substâncias utilizadas para o tratamento, a prevenção, o diagnóstico, a cura ou a atenuação de uma doença ou enfermidade; substâncias que afetam a estrutura ou a função do corpo, ou pró-fármacos que se tornam biologicamente ativos ou mais ativos após terem sido colocados em ambiente fisiológico predeterminado.

[062]Neste relatório descritivo, "EC50”, refere-se à concentração de uma substância (por exemplo, um composto ou um fármaco) é que é necessária para 50% de agonismo ou ativação de um processo biológico, ou do componente de um processo, incluindo uma proteína, subunidade, organela, ribonucleoproteína, etc. Em um aspecto, EC50 pode referir-se à concentração de uma substância que é necessária para 50% de agonismo ou ativação in vivo, conforme definido mais detalhadamente em outro lugar neste relatório descritivo. Em mais um aspecto, EC50 refere-se à concentração de agonista ou ativador que provoque uma resposta a meio caminho entre a resposta basal e a máxima.

[063]Neste relatório descritivo, "IC50" tem como intenção referir-se à concen-tração de uma substância (por exemplo, composto ou fármaco) que é necessária para 50% de inibição de um processo biológico, ou do componente de um processo, incluindo de proteína, subunidade, organela, ribonucleoproteína, etc. Por exemplo, IC50 pode referir-se à concentração de uma substância que é necessária para 50% de inibição in vivo ou da inibição que é medida in vitro, conforme definido mais deta-lhadamente em outro lugar neste relatório descritivo. Alternativamente, IC50 refere-se à metade (50%) da concentração inibitória (IC) máxima de uma substância. A inibição pode ser medida em uma linhagem celular como em células K562, MCF-7, PL45, PANC-1, PSN-1, HepG2 ou A549. Em ainda outro aspecto, a inibição é medida em uma linhagem celular, por exemplo, HEK-293 ou HeLa, transfectada com uma proteína quinase mamífera mutante ou do tipo selvagem, por exemplo, Axl.

[064]O termo "farmaceuticamente aceitável" descreve um material que não é biologicamente ou de outra forma indesejável, ou seja, que não causa um nível ina-ceitável de efeitos biológicos indesejáveis ou interaja de maneira nociva.

[065]Neste relatório descritivo, o termo "derivado" refere-se a um composto tendo uma estrutura derivada a partir da estrutura de um composto original (por exemplo, um composto aqui descrito) e cuja estrutura é suficientemente similar àquelas aqui descritas e, com base nessa similaridade, seria esperado pelo técnico no assunto, que exibisse atividades e utilidades iguais ou similares às dos compostos reivindicados, ou que induzisse, como precursor, atividades e utilidades iguais ou similares às dos compostos reivindicados. Derivados exemplares incluem os sais, ésteres, amidas, sais de ésteres ou de amidas e N-óxidos de um composto original.

[066]Neste relatório descritivo, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a soluções estéreis aquosas ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções injetáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes do uso. Exemplos de carreadores adequados aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem água, eta- nol, polióis (como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e os semelhantes), carbo- ximetilcelulose e suas misturas adequadas, óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho necessário de partículas no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes. Estas composições podem também conter adjuvantes como conservantes, agentes hidratantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos como parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e os semelhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos como açúcares, cloreto de sódio e os semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida pela inclusão de agentes, tais como mo- noestearato de alumínio e gelatina, os quais retardam a absorção. Formas injetáveis de depósito podem ser produzidas formando matrizes microencapsuladas do fárma- co em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo, poli(orto- ésteres) e poli(anidridos). Dependendo da razão de fármaco para polímero e da natureza do polímero específico empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Formulações injetáveis de depósito são também preparadas encapsu- lando o fármaco em lipossomos ou microemulsões que sejam compatíveis com tecidos do corpo. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro que retenha bactérias ou incorporando agentes esterili- zantes na forma de composições sólidas estéreis que possam ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Veículos inertes adequados podem incluir açúcares tais como lactose. De modo desejável, pelo menos 95% em peso das partículas do ingrediente ativo pode ter um tamanho de partículas eficaz na faixa de 0,01 a 10 micrômetros.

[067]Resíduo de uma espécie química, neste relatório descritivo e nas rei-vindicações conclusivas, refere-se ao grupamento que é o produto resultante da es-pécie química em um determinado esquema de reação ou na formulação ou produto químico subsequente, independentemente de se realmente obter ou não o grupamento a partir da espécie química. Assim, um resíduo de etilenoglicol em um poliés- ter refere-se a uma ou mais unidades de -OCH2CH2O- no poliéster, independentemente de se ter usado ou não o etilenoglicol para preparar o poliéster. Igualmente, um resíduo de ácido sebácico em um poliéster refere-se a um ou mais grupos - CO(CH2)8CO- no poliéster, independentemente de se obter ou não o resíduo reagindo ácido sebácico ou um de seus ésteres para obter o poliéster.

[068]Neste relatório descritivo, é contemplado que o termo "substituído" inclui todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos e aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos abaixo. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes de compostos orgânicos apropriados. Para fins da presente invenção, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter como substituinte hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos aqui descritos que sa- tisfaçam as valências dos heteroátomos. A presente invenção não se destina a ser limitada em maneira alguma pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Adicionalmente, os termos "substituição" ou "substituído com" incluem a ressalva implícita de que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulte em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofra espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. É também contemplado que, em certos aspectos, a menos que expressamente indicado o contrário, os substituintes individuais possam estar ainda opcionalmente substituídos (ou seja, adicionalmente substituído ou não substituído).

[069]Em vários termos definidores, "A1", "A2", "A3" e "A4" são utilizados neste relatório descritivo como símbolos genéricos para representarem vários substituintes específicos. Estes símbolos podem ser qualquer substituinte, não limitados àqueles aqui descritos e quando estão definidos para serem certos substituintes em uma ocorrência, podem, em outra, estarem definidos como alguns outros substituintes.

[070]O termo "alifático" ou "grupo alifático", neste relatório descritivo, indica um grupo hidrocarboneto que pode ser de cadeia linear (ou seja, não ramificada), ramificada ou ser cíclico (inclusive fundido, em ponte e policíclico spirofundido) e pode estar completamente saturado ou pode conter uma ou mais unidades de instauração, mas que não seja aromático. A menos que especificado de outra forma, os grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono. Os grupos alifáticos incluem, entre outros, grupos alquila, alquenila e alquinila de cadeia linear ou ramificada, e seus híbridos tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.

[071]O termo "alquila", neste relatório descritivo, significa um grupo hidrocar- boneto saturado ramificado ou não ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, s-pentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, dodecila, tetradeci la, hexadecila, eicosila, tetracosila e os semelhantes. O grupo alquila pode ser rami-ficado ou não ramificado. O grupo alquila pode estar também substituído ou não substituído. Por exemplo, o grupo alquila pode estar substituído com um ou mais grupos inclusive, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, amino, éter, haleto, hidróxi, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol, como aqui descritos. Grupo "alquila inferior" é um grupo alquila contendo de um a seis (por exemplo, de um a quatro) átomos de carbono. O termo grupo alquila pode ser também C1 alquila, C1-C2 alquila, C1-C3 alquila, C1C4 alquila, C1-C5 alquila, C1-C6 alquila, C1-C7 alquila, C1-C8 alquila, C1-C9 alquila, C1-C10 alquila e os semelhantes até e incluindo C1-C24 alquila.

[072]Por exemplo, um grupo "C1-C3 alquila" pode ser selecionado a partir de metila, etila, n-propila, i-propila e ciclopropila, ou a partir de um subconjunto destes. Em certos aspectos, o grupo "C1-C3 alquila" pode estar ainda opcionalmente substituído. Como mais um exemplo, um grupo "C1-C4 alquila" pode ser selecionado a partir de metila, etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila e ciclobutila, ou a partir de um subconjunto destes. Em certos aspectos, o grupo "C1C4 alquila" pode estar ainda opcionalmente substituído. Como mais um exemplo, um grupo "C1-C6 alquila" pode ser selecionado a partir de metila, etila, n-propila, i- propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, ciclobutila, n-pentila, i-pentila, s-pentila, t-pentila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, i-hexila, 3-metilpentano, 2,3- dimetilbutano, neohexano e ciclohexano, ou a partir de um subconjunto destes. Em certos aspectos, o grupo "C1-C6 alquila" pode estar ainda opcionalmente substituído. Como mais um exemplo, um grupo "C1-C8 alquila" pode ser selecionado a partir de metila, etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, ci- clobutila, n-pentila, i-pentila, s-pentila, t-pentila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, i- hexila, 3-metilpentano, 2,3-dimetilbutano, neohexano, ciclohexano, heptano, ciclo- heptano, octano e ciclooctano, ou a partir de um subconjunto destes. Em certos aspectos, o grupo "C1-C8 alquila" pode estar ainda opcionalmente substituído. Como mais um exemplo, um grupo "C1-C12 alquila" pode ser selecionado a partir de meti- la, etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, ciclobutila, n-pentila, i-pentila, s-pentila, t-pentila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, i-hexila, 3- metilpentano, 2,3-dimetilbutano, neohexano, ciclohexano, heptano, cicloheptano, octano, ciclooctano, nonano, ciclononano, decano, ciclodecano, undecano, cicloun- decano, dodecano e ciclododecano, ou a partir de um subconjunto destes. Em certos aspectos, o grupo "C1-C12 alquila" pode estar ainda opcionalmente substituído.

[073]Por todo o relatório descritivo, "alquila" é em geral usado para se referir a grupos alquila não substituídos e grupos alquila substituídos; contudo, os grupos alquila substituídos são também aqui especificamente referidos para identificar o(s) substituinte(s) específico(s) no grupo alquila. Por exemplo, o termo "alquila haloge- nado" ou "haloalquila" refere-se especificamente a um grupo alquila que está substi-tuído com um ou mais haletos, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Alternativa-mente, o termo "monohaloalquila" refere-se especificamente a um grupo alquila que está substituído com um único haleto, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "polihaloalquila" refere-se especificamente a um grupo alquila que está inde-pendentemente substituído com dois ou mais haletos, ou seja, o haleto substituinte não precisa ser o mesmo haleto que outro haleto substituinte, nem as múltiplas situações de um haleto substituinte precisam ser no mesmo carbono. O termo "alcoxial- quila" refere-se especificamente a um grupo alquila que está substituído com um ou mais grupos alcóxi, conforme descrito abaixo. O termo "aminoalquila" refere-se especificamente a um grupo alquila que está substituído com um ou mais grupos amino. O termo "hidroxialquila" refere-se especificamente a um grupo alquila que está substituído com um ou mais grupos hidróxi. O termo "cianoalquila" refere-se especificamente a um grupo alquila que está substituído com um ou mais grupos ciano. Quando "alquila" é utilizado em uma situação e um termo específico como "c-alquila" é utilizado em outra, não significa implicar que o termo "alquila" não se refere tam- bém a termos específicos como "hidroxialquila" e os semelhantes.

[074]Essa prática é usada também para outros grupos aqui descritos. Ou seja, embora um termo como "cicloalquila" refira-se a grupos cicloalquilas não substituídos e substituídos, os grupos substituídos podem, adicionalmente, estar aqui especificamente identificados; por exemplo, um determinado cicloalquila substituído pode referir-se a, por exemplo, um "alquilcicloalquila." Igualmente, um alcóxi substituído pode referir-se especificamente a, por exemplo, um "alcóxi halogenado", um determinado alquenila substituído pode ser, por exemplo, um "alquenil álcool" e os semelhantes. Mais uma vez, a prática de se usar um termo geral, tal como "cicloalquila", e um termo específico, tal como "alquilcicloalquila" não significa implicar que o termo geral não inclui também o termo específico.

[075]O termo "cicloalquila", neste relatório descritivo, significa um anel não aromático à base de carbono, composto por pelo menos três átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, norbornila e os semelhantes. O grupo cicloalquila pode estar substituído ou não substituído. O grupo cicloalquila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, amino, éter, hale- to, hidróxi, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol como os aqui descritos.

[076]O termo "grupo polialquileno", neste relatório descritivo, significa um grupo tendo dois ou mais grupos CH2 ligados um ao outro. O grupo polialquileno pode ser representado pela fórmula — (CH2)a—, onde "a" é um número inteiro de 2 a 500.

[077]Os termos "alcóxi" e "alcoxila", neste relatório descritivo, referem-se a um grupo alquila ou cicloalquila unido através de ligação éter; ou seja, um grupo "alcóxi" pode ser definido como —OA1 onde A1 é alquila ou cicloalquila conforme definido acima. "Alcóxi" também inclui polímeros de grupos alcóxi tal como acima descrito; ou seja, um alcóxi pode ser um poliéter como —OA —OA ou —OA1—(OA2)a— OA3, onde "a" é um número inteiro de 1 a 200 e A1, A2 e A3 são grupos alquila e/ou cicloalquila.

[078]O termo "alquenila", neste relatório descritivo, significa um grupo hidro- carboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural contendo ao menos uma ligação dupla carbono-carbono. Estruturas assimétricas, como (A1A2)C=C(A3A4), destinam-se a incluir os isômeros E e Z. Isso pode ser suposto em fórmulas estruturais neste relatório descritivo nas quais um alceno assimétrico está presente, ou pode estar explicitamente indicado pelo símbolo de ligação C=C. O grupo alquenila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, ari- la, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol, como aqui descritos.

[079]O termo "cicloalquenila", neste relatório descritivo, significa um anel não aromático à base de carbono, composto por pelo menos três átomos de carbono e contendo ao menos uma ligação dupla carbono-carbono, ou seja, C=C. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, entre outros, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopente- nila, ciclopentadienila, ciclohexenila, ciclohexadienila, norbornenila e os semelhantes. O grupo cicloalquenila pode estar substituído ou não substituído. O grupo ciclo- alquenila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, hete- roarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol, como aqui descritos.

[080]O termo "alquinila", neste relatório descritivo, significa um grupo hidro- carboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural contendo ao menos uma ligação tripla carbono-carbono. O grupo alquinila pode estar não substituído ou substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila, cicloal- quila, alcóxi, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, alde- ído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol, como aqui descritos.

[081]O termo "cicloalquinila", neste relatório descritivo, significa um anel não aromático à base de carbono, composto por pelo menos sete átomos de carbono e contendo ao menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos de grupos ciclo- alquinila incluem, entre outros, cicloheptinila, ciclooctinila, ciclononinila e os seme-lhantes. O grupo cicloalquinila pode estar substituído ou não substituído. O grupo cicloalquinila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, he- teroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol, como aqui descritos.

[082]O termo "grupo aromático", neste relatório descritivo, refere-se a uma estrutura em anel tendo nuvens cíclicas de π elétrons deslocados acima e abaixo do plano da molécula, em que as nuvens π contêm (4n+2) π elétrons. Uma discussão mais detalhada de aromaticidade é encontrada em Morrison e Boyd, Organic Chemistry, (5a Ed., 1987), capítulo 13, intitulado "Aromaticity", páginas 477-497, aqui incorporado por referência neste pedido de patente. O termo "grupo aromático" inclui grupos arila e heteroarila.

[083]O termo "arila", neste relatório descritivo, significa um grupo que contém qualquer grupo aromático à base de carbono incluindo, entre outros, benzeno, naftaleno, fenila, bifenila, antraceno e os semelhantes. O grupo arila pode estar substituído ou não substituído. O grupo arila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, aldeído, —NH2, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol, como aqui descritos. O termo "biarila" significa um tipo específico de grupo arila e está incluído na definição de "arila". Adicionalmente, o grupo arila pode ser uma única estrutura em anel ou compreender múltiplas estruturas em anel que são estruturas em anel fundidas ou unidas através de um ou mais grupos em ponte tal como uma ligação carbono- carbono. Por exemplo, biarila refere-se a dois grupos arila que estão unidos através de uma estrutura em anel fundida, como no naftaleno, ou estão unidos através de uma ou mais ligações carbono-carbono, como no bifenila.

[084]O termo "aldeído", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —C(O)H. Por todo este relatório descritivo, "C(O)" é uma notação abreviada para um grupo carbonila, ou seja, C=O.

[085]Os termos "amina" ou "amino", neste relatório descritivo, são represen-tados pela fórmula —NA1A2, onde A1 e A2 podem independentemente ser hidrogênio ou grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila, conforme aqui descritos. Um exemplo específico de amino é —NH2.

[086]O termo "alquilamino", neste relatório descritivo, é representado pelas fórmulas —NH(—alquil) e —N(—alquil)2, e onde alquila é como aqui descrito. O grupo alquila pode ser C1 alquila, C1-C2 alquila, C1-C3 alquila, C1-C4 alquila, C1-C5 alquila, C1-C6 alquila, C1-C7 alquila, C1-C8 alquila, C1-C9 alquila, C1-C10 alquila e os semelhantes, até e incluindo C1-C24 alquila. Exemplos representativos incluem, entre outros, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropi- lamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo (sec-butil)amino, grupo (tert- butil)amino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo (tert-pentil)amino, grupo hexilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino e grupo N-etil-N- propilamino. Exemplos representativos incluem, entre outros, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo diisobutilamino, grupo di(sec-butil)amino, grupo di(tert-butil)amino, grupo di- pentilamino, grupo diisopentilamino, grupo di(tert-pentil)amino, grupo dihexilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-etil-N-propilamino e os semelhantes.

[087]O termo "monoalquilamino", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —NH(—alquil), onde alquila é como aqui descrito. O grupo alquila pode ser C1 alquila, C1-C2 alquila, C1-C3 alquila, C1-C4 alquila, C1-C5 alquila, C1-C6 alquila, C1-C7 alquila, C1-C8 alquila, C1-C9 alquila, C1-C10 alquila e os semelhantes, até e incluindo C1-C24 alquila. Exemplos representativos incluem, entre outros, grupos metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo (sec-butil)amino, grupo (tert-butil)amino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo (tert-pentil)amino, grupo hexilamino e os semelhantes.

[088]O termo "dialquilamino", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —N(—alquil)2, onde alquila é como aqui descrito. O grupo alquila pode ser C1 alquila, C1-C2 alquila, C1-C3 alquila, C1-C4 alquila, C1-C5 alquila, C1-C6 alquila, C1-C7 alquila, C1-C8 alquila, C1-C9 alquila, C1-C10 alquila e os semelhantes, até e incluindo C1-C24 alquila. Deve ser entendido que cada grupo alquila pode ser independentemente variado, por exemplo, como nos compostos representativos tais como grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino e grupo N-etil-N- propilamino. Exemplos representativos incluem, entre outros, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo diisobutilamino, grupo di(sec-butil)amino, grupo di(tert-butil)amino, grupo di- pentilamino, grupo diisopentilamino, grupo di(tert-pentil)amino, grupo dihexilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-etil-N-propilamino e os semelhantes.

[089]O termo "ácido carboxílico", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —C(O)OH.

[090]O termo "éster", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —OC(O)A1 ou —C(O)OA1, onde A1 pode ser um grupo alquila, cicloalquila, alqueni- la, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila, como aqui descritos. O termo "poliéster", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —(A1O(O)C- A2-C(O)O)a— ou —(A1O(O)C-A2-OC(O))a—, onde A1 e A2 podem independentemente ser um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila aqui descritos e "a" é um número inteiro de 1 a 500. "Poliéster" é o termo usado para descrever um grupo que é produzido pela reação entre um composto tendo ao menos dois grupos de ácido carboxílico com um composto tendo ao menos dois grupos hidroxila.

[091]O termo "éter", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula A1OA2, onde A1 e A2 podem independentemente ser um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila aqui descritos. O termo "poliéter", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —(A1O- A2O)a—, onde A1 e A2 podem independentemente ser um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila aqui descritos e "a" é um número inteiro de 1 a 500. Exemplos de grupos poliéter incluem óxido de polietileno, óxido de polipropileno e óxido de polibutileno.

[092]Os termos "halo", "halogênio" ou "haleto”, neste relatório descritivo, podem ser utilizados alternadamente e se referem a F, CI, Br ou I.

[093]Os termos "pseudohaleto", "pseudohalogênio" ou "pseudohalo”, neste relatório descritivo, podem ser utilizados alternadamente e se referem a grupos fun-cionais que se comportam de modo substancialmente semelhante aos haletos. Tais grupos funcionais incluem, a título de exemplo, grupos ciano, tiocianato, azido, triflu- orometila, trifluorometoxi, perfluoroalquila e perfluoroalcoxi.

[094]O termo "heteroalquila", neste relatório descritivo, refere-se a um grupo alquila contendo ao menos um heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem, entre outros, O, N, Si, P e S, em que os átomos de nitrogênio, fósforo e de enxofre estão opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio heteroátomo está opcio-nalmente quaternizado. Heteroalquilas podem estar substituídos como definido aci- ma para grupos alquila.

[095]O termo "heteroarila", neste relatório descritivo, refere-se a um grupo aromático que possui ao menos um heteroátomo incorporado dentro do anel do grupo aromático. Exemplos de heteroátomos incluem, entre outros, nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo, em que N-óxidos, óxidos e dióxidos de enxofre são substituições permissíveis de heteroátomos. O grupo heteroarila pode estar substituído ou não substituído e pode ser anel aromático monocíclico, bicíclico ou multicíclico. O grupo heteroarila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, amino, éter, haleto, hidróxi, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol como aqui descritos. Entende-se que um grupo heteroarila pode estar ligado seja através de um heteroátomo no anel, quando quimicamente possível, ou por um dos carbonos que constituem o anel heteroarila.

[096]Vários grupos heteroarila são conhecidos na técnica e incluem, entre outros, anéis contendo oxigênio, anéis contendo nitrogênio, anéis contendo enxofre, anéis contendo heteroátomos mistos, anéis fundidos contendo heteroátomo e suas combinações. Exemplos não limitantes de anéis heteroarila incluem anéis furila, pir- rolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, aze-pinila, triazinila, tienila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, oxepinila, tiepini- la, diazepinila, benzofuranila, tionafteno, indolila, benzazolila, piranopirrolila, isoin- dazolila, indoxazinila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzodiazonila, nafti- ridinila, benzotienila, piridopiridinila, acridinila, carbazolila e purinila.

[097]O termo "heteroarila monocíclico”, neste relatório descritivo, refere-se a um sistema em anel monocíclico que é aromático e no qual ao menos um dos átomos no anel é um heteroátomo. Grupos heteroarila monocíclicos incluem, entre outros, os seguintes grupos exemplares: piridina, pirimidina, furano, tiofeno, pirrol, iso- xazol, isotiazol, pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, oxadiazol, incluindo 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, e 1,3,4-tiadiazol, incluindo 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol e 1,3,4- tiadiazol, triazol, incluindo 1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol, tetrazol, incluindo 1,2,3,4- tetrazol e 1,2,4,5-tetrazol, piridazina, pirazina, triazina, incluindo 1,2,4-triazina e 1,3,5-triazina, tetrazina, incluindo 1,2,4,5-tetrazina, e os semelhantes. Os grupos he- teroarila monocíclicos são numerados de acordo com a nomenclatura química padrão.

[098]O termo "heteroarila bicíclico”, neste relatório descritivo, refere-se a um sistema em anel compreendendo um sistema em anel bicíclico no qual ao menos um dos dois anéis é aromático e ao menos um dos anéis contém um heteroátomo. Hete- roarila bicíclico abrange sistemas em anel nos quais um anel aromático está fundido a um anel não aromático. Heteroarila bicíclico abrange sistemas em anel nos quais um anel de benzeno está fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel ou nos quais um anel de piridina está fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel. Exemplos de grupos hete- roarila bicíclicos incluem, entre outros, indolila, isoindolila, indolila, indolinila, indolizi- nila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, bexotiofenila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazinila, benzotiazolila, purinila, quinolizila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolizinila, quinoxalila, naftiridinila e pteridila. Heteroarilas são nume-rados de acordo com a nomenclatura química padrão.

[099]O termo "heterocicloalquila", neste relatório descritivo, refere-se a um sistema em anel alifático, parcialmente insaturado ou totalmente saturado de 3 a 14 membros, inclusive anéis isolados de 3 a 8 átomos e sistemas bicíclicos e tricíclicos em anel nos quais ao menos um dos átomos de carbono do anel está substituído com um heteroátomo como, entre outros, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. Um heterocicloalquila pode incluir um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que um heteroátomo de nitrogênio e enxofre opcionalmente pode estar oxidado e um heteroátomo de nitrogênio opcionalmente pode estar substituído. Grupos heteroarila representativos in- cluem, entre outros, os seguintes grupos exemplares: pirrolidinila, pirazolinila, pirazo- lidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazoli- dinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila e tetrahidrofurila. O termo grupo hetero- cicloalquila pode também ser C2 heterocicloalquila, C2-C3 heterocicloalquila, C2-C4 heterocicloalquila, C2-C5 heterocicloalquila, C2-C6 heterocicloalquila, C2-C7 hetero- cicloalquila, C2-C8 heterocicloalquila, C2-C9 heterocicloalquila, C2-C10 heterociclo- alquila, C2-C11 heterocicloalquila e os semelhantes até e incluindo C2-C14 hetero- cicloalquila. Por exemplo, C2 heterocicloalquila compreende um grupo que possui dois átomos de carbono e ao menos um heteroátomo, incluindo, entre outros, aziri- dinila, diazetidinila, oxiranila, tiranila e os semelhantes. Alternativamente, por exemplo, C5 heterocicloalquila inclui um grupo que possui cinco átomos de carbono e ao menos um heteroátomo, incluindo, entre outros, piperidinila, tetrahidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, diazepanila e os semelhantes. Entende-se que um grupo heteroci- cloalquila pode ser ligado através de um heteroátomo no anel, quando quimicamente possível, ou por um dos carbonos que constituem o anel heterocicloalquila. O grupo heterocicloalquila pode estar substituído ou não substituído. O grupo heterocicloal- quila pode estar substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, amino, éter, haleto, hidróxi, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol como os aqui descritos.

[0100]O termo "hidroxila" ou "hidróxi", neste relatório descritivo, pode ser usado alternadamente e refere-se a um grupo representado pela fórmula —OH.

[0101]O termo "cetona", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula A1C(O)A2, onde A1 e A2 podem independentemente ser um grupo alquila, ci- cloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila como aqui descritos.

[0102]O termo "azida" ou "azido", neste relatório descritivo, pode ser usado alternadamente e refere-se a um grupo representado pela fórmula —N3.

[0103]O termo "nitro", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —NO2.

[0104]O termo "nitrila" ou "ciano", neste relatório descritivo, pode ser usado alternadamente e refere-se a um grupo representado pela fórmula —CN.

[0105]O termo "silila", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —SiA1A2A3, onde A1, A2 e A3 podem independentemente ser hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila como aqui descritos.

[0106]O termo "sulfo-oxo", neste relatório descritivo, é representado pelas fórmulas —S(O)A1, — S(O)2A1, —OS(O)2A1 ou —OS(O)2OA1, onde A1 pode ser hi-drogênio ou grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloal- quinila, arila ou heteroarila como os aqui descritos. Por todo este relatório descritivo, "S(O)" é uma anotação abreviada para S=O. O termo "sulfonila" é utilizado neste relatório descritivo para se referir ao grupo sulfo-oxo representado pela fórmula — S(O)2A1, onde A1 pode ser hidrogênio ou grupo alquila, cicloalquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila como os aqui descritos. O termo "sulfona", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula A1S(O)2A2, onde A1 e A2 podem independentemente ser um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, ci- cloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila como aqui descritos. O termo “sulfóxido”, neste relatório descritivo, é representado pela fórmula A1S(O)A2, onde A1 e A2 podem independentemente ser um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila ou heteroarila como aqui descritos.

[0107]O termo "tiol", neste relatório descritivo, é representado pela fórmula —SH.

[0108]"R1", "R2”, "R3”, "Rn”, em que n é um número inteiro, neste relatório descritivo, podem independentemente possuir um ou mais dos grupos listados acima. Por exemplo, se R1 for um grupo alquila de cadeia linear, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil pode ser opcionalmente substituído por um grupo hidroxi- la, um grupo alcóxi, um grupo alquila, um haleto e os semelhantes. Dependendo dos grupos que são selecionados, um primeiro grupo pode estar incorporado dentro de um segundo grupo ou, alternativamente, o primeiro grupo pode estar pendente (ou seja, anexado) ao segundo grupo. Por exemplo, com a frase "um grupo alquila com-preendendo um grupo amino”, o grupo amino pode estar incorporado dentro da cadeia principal do grupo alquila. Alternativamente, o grupo amino pode estar anexado à cadeia principal do grupo alquila. A natureza do(s) grupo(s) que é(são) seleciona- do(s) determinará se o primeiro grupo está encaixado ou anexado ao segundo grupo.

[0109]Conforme aqui descrito, os compostos da invenção podem conter grupos "opcionalmente substituídos". Em geral, o termo "substituído”, seja precedido ou não pelo termo "opcionalmente", significa que um ou mais hidrogênios do grupo designado estão substituídos por um substituinte adequado. A menos que indicado de outra forma, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo e, quando mais de uma posição em qualquer data estrutura pode estar substituída com mais substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em todas as posições. As combinações de substituintes previstas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. É também contemplado que, em certos aspectos, a menos que expressamente indicado o contrário, substituintes individuais possam ainda estar opcionalmente substituídos (ou seja, mais substituído ou não substituído).

[0110]O termo "estável”, neste relatório descritivo, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam sua produção, detecção e, em certos aspectos, sua recuperação, purificação e uso para uma ou mais das finalidades aqui descritas.

[0111]Os substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente halo- gênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que podem estar substituídos com R°; -(CH2)0- 4O(CH2)0-1Ph, que podem estar substituídos com R°; -CH=CHPh, que pode estar substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridila que pode estar substituído com R°; - NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; - N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR-; -(CH2)0-4C(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; - P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O- N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° pode estar substituído conforme definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5-6 membros) ou anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5-6 membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, considerados em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3-12 membros tendo 0-4 heteroáto- mos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o qual pode estar substituído conforme definido abaixo.

[0112]Os substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado considerando duas ocorrências independentes de R° juntamente com seus átomos intervenientes) são independentemente halogênio, -(CH2)0-2R*, -(haloR*), -(CH2)o- 2OH, -(CH2)0-2ORe, -(CH2)O-2CH(OR^2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R*, - (CH2)O-2C(0)OH, -<CH2)0-2C(O)OR’, -(CH2)<wSR’, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0- 2NHR*, -(CH2)0-2NR^2, -NO2, -SiR’3, -OSiR’3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ra- mificado)C(O)OR* ou -SSR*, em que cada R* está não substituído ou, quando precedido por "halo", está substituído somente com um ou mais halogênios e é independentemente selecionado a partir de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5-6 membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substi- tuintes divalentes adequados em um átomo saturado de carbono de R° include =O e =S.

[0113]Os substituintes divalentes adequados em um átomo saturado de car-bono de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2- 3O- ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada a partir de hidrogênio, C1-6 alifático que pode estar substituído conforme definido abaixo ou anel arila não substituído, saturado, parcialmente insaturado de 5-6 membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados que estão ligados a carbonos vizinhos substituíveis de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: - O(CR*2)2-3O—, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada a partir de hidrogênio, C1-6 alifático que pode estar substituído conforme definido abaixo ou anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5-6 membros tendo 0-4 heteroáto- mos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[0114]Os substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogê- nio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, - NR*2 ou -NO2, em que cada R* está não substituído ou, quando precedido por "ha- lo", está substituído somente com um ou mais halogênios e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5-6 membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[0115]Os substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -Rt, -NR^, -C(O)Rt -C(O)ORt, - C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt -S^NR^, -C(S)NRt2, -C(NH)NR^2 ou - N(Rt)S(O)2Rt; em que cada Rt é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode estar substituído conforme definido abaixo, -OPh não substituído ou anel arila saturado, parcialmente saturado de 5-6 membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, considerados em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel arila mono ou bicíclico não substituído, saturado, parcialmente saturado de 3-12 membros tendo 0-4 hete- roátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[0116]Os substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independen-temente halogênio, -R*, -(haloR’), -OH, -OR*, -O(haloR’), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR’, -NH2, -NHR*, -NR’2 ou -NO2, em que cada R* está não substituído ou, quando precedido por "halo", está substituído com um ou mais halogênios e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou anel arila saturado, parcialmente insa- turado de 5-6 membros tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[0117]O termo "grupo de saída" refere-se a um átomo (ou um grupo de átomos) com capacidade para retirar elétrons e que podem ser deslocados como uma espécie estável, levando consigo os elétrons de ligação. Exemplos de grupos de saída adequados incluem haletos - inclusive cloro, bromo e iodo - e pseudohaletos (és- teres de sulfonato) - inclusive triflato, mesilato, tosilato e brosilato. É também con-templado que um grupo hidroxila possa ser convertido em um grupo de partida por meio da reação de Mitsunobu.

[0118]O termo "grupo protetor" significa um grupo que protege um ou mais grupos funcionais de um composto dando origem a um derivado protegido do composto especificado. Os grupos funcionais que podem ser protegidos incluem, a título de exemplo, grupos amino, grupos hidroxila e os semelhantes. Grupos protetores são bem conhecidos pelos técnicos no assunto e estão descritos, por exemplo, em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, Nova York, 1999 e referências ali citadas.

[0119]O termo "grupo protetor de amino" significa um grupo protetor adequado para evitar reações indesejadas em um grupo amino e incluem, entre outros, tert-butoxicarbonila (BOC), tritila (Tr), benziloxicarbonila (Cbz), 9- fluorenilmetoxicarbonila (FMOC), formila, trimetilsilila (TMS), tert-butildimetilsilila (TBS), benzila, p-metoxibenzila, p-fluorobenzila, p-clorobenzila, p-bromobenzila, di- fenilmetila, naftilmetila e os semelhantes.

[0120]O termo "grupo protetor de hidroxila" significa um grupo protetor ade-quado para evitar reações indesejáveis em um grupo hidroxila. Grupos protetores de hidroxila representativos incluem, entre outros, grupos silila inclusive grupos tri(C1- 6)-alquilsilila, como trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), tert-butildimetilsilila (TBS) e os semelhantes; ésteres (grupos acila) inclusive grupos (C1-6)-alcanoíla, como formila, acetila e os semelhantes; grupos arilmetila, como benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 9-fluorenilmetila (Fm), difenilmetila (benzidrila, DPM) e os semelhantes.

[0121]Os termos "grupo hidrolisável" e "grupamento hidrolisável" referem-se a um grupo funcional capaz de sofrer hidrólise, por exemplo, em condições básicas ou ácidas. Exemplos de resíduos hidrolisáveis incluem, entre outros, haletos ácidos, ácidos carboxílicos ativados e vários grupos protetores conhecidos na técnica (vide, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

[0122]O termo "resíduo orgânico" define um resíduo contendo carbono, ou seja, um resíduo compreendendo ao menos um átomo de carbono e inclui, entre outros, os grupos, resíduos ou radicais contendo carbono definidos acima. Os resíduos orgânicos podem conter vários heteroátomos ou se ligarem a outra molécula através de um heteroátomo, incluindo oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou os semelhantes. Exemplos de resíduos orgânicos incluem, entre outros, alquila ou alquilas substituídos, alcóxi ou alcóxi substituído, amino mono ou dissubstituído, grupos amida, etc. Os resíduos orgânicos podem compreender de preferência 1 a 18 átomos de carbono, 1 a 15, átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Em outro aspecto, um resíduo orgânico pode compreender 2 a 18 átomos de carbono, 2 a 15, átomos de carbono, 2 a 12 átomos de carbono, 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono ou 2 a 4 átomos de carbono.

[0123]Um sinônimo muito próximo do termo "resíduo" é o termo "radical” que, no relatório descritivo e nas reivindicações conclusivas, se refere a um fragmento, grupo ou subestrutura de uma molécula aqui descrita, independentemente de como a molécula é preparada. Por exemplo, um radical 2,4-tiazolidinadiona em um determinado composto possui a estrutura:

independentemente de ter sido usada ou não tiazolidinadiona para preparar o composto. Em algumas modalidades, o radical (por exemplo, alquila) pode ser ainda modificado (ou seja, alquila substituído) por ter ligado a si um ou mais “radicais substituintes”. O número de átomos em um determinado radical não é fundamental para a presente invenção, a menos que indicado o contrário em outro lugar neste relatório descritivo.

[0124]"Radicais orgânicos”, como o termo é definido e usado neste relatório descritivo, contêm um ou mais átomos de carbono. Um radical orgânico pode ter, por exemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono ou 1-4 átomos de carbono. Em outro aspecto, um radical orgânico pode ter 2-26 átomos de carbono, 2-18 átomos de carbono, 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono ou 2-4 átomos de carbono. Radicais orgânicos frequentemente possuem hidrogênio ligado ao menos a alguns dos átomos de carbono do radical orgânico. Um exemplo de radical orgânico que não compreende átomos inorgânicos é um radical 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftila. Em algumas modalidades, um radical orgânico pode conter 1-10 heteroátomos inorgânicos ligados a si ou em si, inclusive halogênios, oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo e os semelhantes. Exemplos de radicais orgânicos incluem, entre outros, alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, amino monossubstituído, amino dissubstituído, aciloxi, ciano, carboxi, carbo-alcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida substituído, dialquilcarboxamida, dialquilcar- boxamida substituído, alquilsulfonila, alquilsulfinila, tioalquila, tiohaloalquila, alcóxi, alcóxi substituído, haloalquila, haloalcoxi, arila, arila substituído, heteroarila, radicais heterocíclicos ou heterocíclicos substituídos, em que os termos estão definidos em outro lugar neste relatório descritivo. Alguns exemplos não limitantes de radicais orgânicos com heteroátomos incluem radicais alcoxi, radicais trifluorometoxi, radicais acetoxi, radicais dimetilamino e os semelhantes.

[0125]"Radicais inorgânicos”, como o termo é definido e usado neste relatório descritivo, não contêm átomos de carbono e, portanto, compreendem somente átomos diferentes de carbono. Radicais inorgânicos compreendem combinações de átomos unidos selecionados a partir de hidrogênio, nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, enxofre, selênio e halogênios como flúor, cloro, bromo e iodo, os quais podem estar presentes individualmente ou unidos em suas combinações quimicamente es-táveis. Radicais inorgânicos possuem 10 ou número menor ou, de preferência, um a seis ou um a quatro átomos inorgânicos como listados acima que estão unidos. Exemplos de radicais inorgânicos incluem, entre outros, amino, hidróxi, halogênios, nitro, tiol, sulfato, fosfato e radicais inorgânicos semelhantes comumente conhecidos. Os radicais inorgânicos não possuem ligados a si os elementos metálicos da tabela periódica (como os metais alcalinos, metais alcalinos terrosos, metais de transição, metais lantanídeos ou metais actinídeos), embora tais íons de metal possam às vezes servir como cátion farmaceuticamente aceitável para radicais inorgânicos aniônicos, tais como sulfato, fosfato ou radical inorgânico aniônico semelhante. Radicais inorgânicos não compreendem elementos metaloides tais como boro, alumínio, germânio, arsênico, estanho, chumbo ou telúrio, os elementos dos gases nobres, a menos que especificamente indicado de outra forma em outro lugar neste relatório descritivo.

[0126]Os compostos aqui descritos podem conter uma ou mais ligações duplas e, por conseguinte, potencialmente darem origem a isômeros cis/trans (E/Z), bem como a outros isômeros conformacionais. A menos que declarado o contrário, a invenção inclui todos os isômeros possíveis, bem como misturas destes isômeros.

[0127]A menos que declarado o contrário, uma fórmula com ligações químicas representadas somente por linhas contínuas e não por cunhas ou linhas tracejadas contempla cada isômero possível, por exemplo, cada enantiômero e diastereoi- sômero e uma mistura de isômeros, tal com mistura racêmica ou escalêmica. Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros assimétricos e, por conseguinte, potencialmente darem origem a diastereoisômeros e isômeros ópticos. A menos que declarado o contrário, a presente invenção inclui todos estes diastereoi- sômeros possíveis, bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os possíveis isômeros geométricos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Misturas de estereoisômeros, bem como estereoisô- meros específicos isolados, estão também incluídos. Durante o ciclo dos procedimentos sintéticos usados para preparar tais compostos, ou ao serem usados procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos pelos técnicos no assunto, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.

[0128]Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, dotados da capacidade para girar o plano de luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para indicar a configuração absoluta da molécula sobre seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e l ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação do plano de luz polarizada pelo composto. Por exemplo, um composto com prefixo (-) ou I significa que o composto e levogiro, ou um composto com prefixo (+) ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, estes compostos, denominados estereoisômeros, são idênticos, exceto que não são imagens especulares que se sobrepõem uma à outra. Um estereoisômero específico pode ser também designado enantiômero, sendo uma mistura de tais isômeros com frequência denominada mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é designada mistura racêmica. Muitos dos compostos aqui descritos podem possuir um ou mais centros quirais e, consequentemente, existirem em diferentes formas enantioméricas. Se desejado, um carbono quiral pode ser designado com um asterisco (*). Quando ligações ao carbono quiral são retratadas como linhas retas nas fórmulas descritas, entende-se que as configurações (R) e (S) do carbono quiral e, consequentemente, ambos os enantiômeros e suas misturas estão abrangidos dentro da fórmula. Assim como é utilizado na técnica, quando se deseja especificar a configuração absoluta a respeito de um carbono qui- ral, uma das ligações ao carbono quiral pode ser retratada como cunha (ligações a átomos acima do plano) e a outra pode ser representada por uma série ou cunha de linhas paralelas curtas (ligações a átomos abaixo do plano). O sistema de Cahn- Ingold-Prelog pode ser utilizado para designar a configuração (R) ou (S) a um carbono quiral.

[0129]Os compostos aqui descritos compreendem átomos tanto em sua abundância isotópica natural como em abundância não natural. Os compostos reve-lados podem ser compostos isotopicamente marcados ou isotopicamente substituídos idênticos àqueles descritos, exceto pelo fato de que um ou mais átomos foram substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa tipicamente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Os compostos compreendem ainda seus pró-fármacos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou dos referidos pró-fármacos que contenham os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos são abrangidos pelo âmbito desta invenção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição em tecidos de fármacos e/ou substratos. Isótopos tritiados, ou seja, 3H, e com carbono 14, ou seja, 14C são especialmente preferidos por sua facilidade em ser preparados e detectados. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério, ou seja, 2H pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes da estabilidade metabólica maior, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou menores exigências em relação à dose e, consequentemente, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos iso- topicamente marcados da presente invenção e seus pró-fármacos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos abaixo, substituindo um reagente não isotopicamente marcado de fácil disponibilidade por um reagente isotopicamen- te marcado.

[0130]Os compostos descritos na invenção podem estar presentes como solvato. Em alguns casos, o solvente usado para preparar o solvato é uma solução aquosa e o solvato é então frequentemente designado hidrato. Os compostos podem estar presentes como hidrato, o qual pode ser obtido, por exemplo, por cristalização a partir de um solvente ou de uma solução aquosa. Nesse sentido, um, dois, três ou qualquer número arbitrário de moléculas de solvente ou de água pode combinar-se com os compostos de acordo com a invenção para formar solvatos e hidra- tos. A menos que declarado o contrário, a invenção inclui todos estes possíveis sol- vatos.

[0131]O termo "cocristal" significa uma associação física de duas ou mais moléculas, cuja estabilidade se deve à interação não covalente. Um ou mais compo-nentes desse complexo molecular provê uma estrutura estável na rede cristalina. Em certas situações, as moléculas convidadas são incorporadas na rede cristalina na forma de anidratos ou solvatos, vide, por exemplo, "Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Exemplos de cocristais incluem ácido p-toluenossulfônico e ácido benzenossulfônico.

[0132]Será também reconhecido que certos compostos aqui descritos podem estar presentes em equilíbrio de tautômeros. Por exemplo, cetonas com α- hidrogênio podem existir em um equilíbrio da forma ceto e da forma enol.

[0133]Do mesmo modo, amidas com N-hidrogênio podem existir em um equilíbrio da forma de amida e da forma de ácido imídico. A menos que declarado o contrário, a invenção inclui todos estes possíveis tautômeros.

[0134]É sabido que substâncias químicas formam sólidos que estão presentes em diferentes estados de ordem, os quais são denominados formas polimórficas ou modificações. As diferentes modificações de uma substância polimórfica podem diferir bastante em suas propriedades físicas. Os compostos de acordo com a invenção podem estar presentes em diferentes formas polimórficas, tornando possível certas modi-ficações formarem metástases. A menos que declarado o contrário, a invenção inclui todas estas possíveis formas polimórficas.

[0135]Em alguns aspectos, uma estrutura de um composto pode ser repre- sentada por uma fórmula:

que deve ser entendida como equivalente a uma fórmula:

em que n é tipicamente um número inteiro. Ou seja, Rn é entendido como uma representação de cinco substituintes independentes, Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e). "Substituintes independentes”, neste relatório descritivo, significa que cada R substituinte pode ser independentemente definido. Por exemplo, se em um caso ocorrência Rn(a) é halogênio, então Rn(b) não é necessariamente halogênio naquele caso.

[0136]Certos materiais, compostos, composições e componentes revelados neste relatório descritivo podem ser obtidos comercialmente ou rapidamente sintetiza-dos utilizando técnicas geralmente conhecidas pelos competentes no assunto. Por exemplo, os materiais de partida e reagentes usados para preparar os compostos e as composições descritas ou são disponibilizados por fornecedores comerciais, como Al- drich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Sci-entific (Pittsburgh, Pa.) ou Sigma (St. Louis, Mo.), ou são preparados por métodos co-nhecidos pelos técnicos no assunto seguindo procedimentos apresentados em referên-cias como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Su-plementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edição); e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

[0137]A menos que expressamente declarado de outra forma, a interpretação de que qualquer método aqui apresentado necessite que suas etapas sejam realizadas em uma ordem específica não é de maneira alguma a pretendida. Consequentemente, quando uma reivindicação de método não efetivamente enuncia uma ordem a ser se-guida por suas etapas ou se, de outro modo, não é declarado especificamente nas rei-vindicações ou descrições que as etapas deverão se limitar a uma ordem específica, não se pretende de maneira alguma que uma ordem seja inferida a qualquer respeito. Isso se aplica a qualquer possível base não expressa para interpretação, inclusive: ma-térias de lógica que dizem respeito à organização de etapas ou de fluxo operacional; significado direto derivado a organização gramatical ou pontuação; e o número ou tipo de modalidades descritos no relatório descritivo.

[0138]São descritos os componentes a serem usados para preparar as compo-sições da invenção, bem como as próprias composições a serem usadas nos métodos aqui revelados. Estes e outros materiais são aqui revelados, e entende-se que, quando combinações, subconjuntos, interações, grupos, etc. destes materiais são revelados, embora a referência específica a várias combinações individuais e coletivas e à permu-tação destes compostos possam não ter sido explicitamente reveladas, cada uma é especificamente contemplada e descrita neste pedido de patente. Por exemplo, se um determinado composto é revelado e discutido e uma série de modificações que podem ser feitas a uma série de moléculas, inclusive os compostos, é discutida, toda e qual-quer combinação e permutação do composto e das modificações que seja possível é especificamente contemplada, a menos que especificamente indicado em contrário. Por conseguinte, se uma classe de moléculas A, B e C é revelada, assim como uma classe de moléculas D, E e F e um exemplo de molécula combinada, A-D é revelado, então, mesmo se cada uma não for individualmente recitada, todas são individual e coletiva-mente contempladas, significando que foi considerado revelado as combinações A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E e C-F. Igualmente, qualquer subconjunto ou combinação destas também está revelado. Sendo assim, por exemplo, o subgrupo de A-E, B-F e CE seria considerado revelado. Esse conceito aplica-se a todos os aspectos deste pedido de patente, inclusive, entre outros, etapas em métodos de produção e de uso das com-posições da invenção. Por conseguinte, se houver uma variedade de etapas adicionais que possam ser realizadas, entende-se que cada uma destas etapas adicionais pode ser realizada com qualquer modalidade específica ou combinação de modalidades dos métodos da invenção.

[0139]Entende-se que as composições aqui reveladas possuem certas funções. Neste relatório descritivo, são descritas certas exigências estruturais para realizar as funções reveladas, e entende-se que há uma variedade de estruturas que podem realizar a mesma função e que são relacionadas às estruturas reveladas e que estas estruturas tipicamente alcançarão o mesmo resultado.

B. COMPOSTOS

[0140]Em um aspecto, os compostos são úteis como inibidores de proteínas quinases. Em ainda mais um aspecto, o composto exibe inibição de uma proteína qui- nase selecionada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina qui- nase AXL, quinase 1 dependente de ciclina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, proteína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, proteína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macrófagos, receptor proteína tirosina quinase do pro-to-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, pro-teína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina quinase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tirosina quinase JAK3, proteína tirosina quinase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, proteína tirosina quinase Mer, proteína tirosina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vascular. Em ainda outro aspecto, o composto exibe inibição da tirosina quinase do receptor Axl ("Axl").

[0141]Em mais um aspecto, a invenção diz respeito a compostos úteis como inibidores da via PI3K/Akt. Em ainda outro aspecto, o composto exibe inibição da fosforilação de Akt em uma célula.

[0142]Em um aspecto, os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios de proliferações celulares descontroladas. Em mais um aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada é um câncer ou um tumor. Em ainda mais um aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada está associado com uma disfunção da via PI3K/Akt e com outras doenças nas quais uma disfunção de Axl está envolvida, conforme descrito mais detalhadamente abaixo.

[0143]É contemplado que cada derivado revelado possa estar ainda opcio-nalmente substituído. É também contemplado que qualquer um ou mais derivados possa estar opcionalmente omitido da invenção. Entende-se que um composto descrito possa ser fornecido pelos métodos descritos. Entende-se também que os com- postos descritos possam ser empregados nos métodos descritos de uso.

1. ESTRUTURA

[0144]Em um aspecto, a invenção diz respeito a um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 and CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 he- terocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hi-drogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloal- quila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilami- no ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloal- quila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0145]Em vários aspectos, a invenção diz respeito a um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 r CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 hetero- cicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poliha- loalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poliha- loalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 12 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalqui- la; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0146]Em um aspecto, n é 0 ou 1. Em mais um aspecto, n é 0. Em mais um as-pecto, n é 1.

[0147]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0148]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0149]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0150]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0151]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0152]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0153]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0154]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0155]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0156]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0157]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0158]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0159]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0160]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0161]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0162]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0163]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0164]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0165]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0166]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0167]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0168]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0169]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0170]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

[0171]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0172]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0173]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

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[0178]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0179]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0180]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0181]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0182]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0183]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada poruma fórmula:

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[0187]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

[0188]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0189]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0190]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0191]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0192]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

[0193]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

[0194]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0195]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representada por uma fórmula:

[0196]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

[0197]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

[0198]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

[0199]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

[0200]Em mais um aspecto, o composto possui uma estrutura representadapor uma fórmula:

A. GRUPOS L1

[0201]Em um aspecto, L1 é selecionado a partir de O e NR5. Em um aspectoadicional, L1 é O. Em um aspecto adicional, L1 é NR5. Em um aspecto adicional, L1 é O e n é 1. Em um aspecto adicional, L1 é NR5 e n é 1.

b. GRUPOS L2

[0202]Em um aspecto, L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N. Em mais um aspecto, L2 é CH2. Em mais um aspecto, em que L2 é NCH3.

C. GRUPOS Y

[0203]Em um aspecto, Y é selecionado a partir de CH ou N. Em mais um aspecto, Y é CH. Em mais um aspecto, Y é N.

D. GRUPOS Z

[0204]Em um aspecto, Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2. Em mais um aspecto, Z é selecionado a partir de O e NR6. Em mais um aspecto, Z é selecionado a partir de O e CH2. Em mais um aspecto, Z é selecionado a partir de CH2 e NR6. Em mais um aspecto, Z é O. Em mais um aspecto, Z é CH2. Em mais um aspecto, Z é NR6. Em mais um aspecto, Z é NH. Em mais um aspecto, Z é NCH3.

E. GRUPOS AR1

[0205]Em um aspecto, Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino. Em mais um aspecto, Ar1 é não substituído. Em mais um aspecto, Ar1 possui 1, 2 ou 3 substituintes.

[0206]Em mais um aspecto, Ar1 é fenila. Em mais um aspecto, Ar1 é fenila substituído com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino. Em mais um aspecto, Ar1 é fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 12 1 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e SO2R12. Em mais um aspecto, Ar1 é fenila mo- nossubstituído com um substituinte selecionado a partir de ciano, C1-C6 haloalqui- loxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e SO2R12.

[0207]Em mais um aspecto, Ar1 é heteroarila. Em mais um aspecto, Ar1 é pi- ridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila. Em mais um aspecto, Ar1 é piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila substituído com 0-3 substituintes independente-mente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino. Em mais um aspecto, Ar1 é heteroarila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12. Em mais um aspecto, Ar1 é heteroarila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e SO2R12. Em mais um aspecto, Ar1 é heteroarila monossubstituído com um substituinte selecionado a partir de halo, ciano, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 poliha- loalquila, C1-C6 cianoalquila e SO2R12.

f. GRUPOS R1

[0208]Em um aspecto, cada grupo R1 (ou seja, R1a e R1b) é independente-mente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alqui-la, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7.

[0209]Em mais um aspecto, R1a é hidrogênio. Em mais um aspecto, R1a é halogênio. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio e halogê- nio. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN e C1-C6 alquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, metila, etila e propila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, metila, etila e propila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH e CN. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e OH. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila e propila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de metila, etila e propila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, metila, etila e propila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, OH, CN, metila, etila e propila. Em mais um as-pecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, OH, metila, etila e propila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, metila, etila e propila.

[0210]Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, OH e CN. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, CN, metila e CF3. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, metila e CF3. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, metila e CF3. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, metila e CF3. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, CN, metila e CF3. Em mais um as-pecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, OH, CN, metila e CF3. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN e C1-C6 cia- noalquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, CN e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidro-gênio, OH e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, CN e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a par- tir de hidrogênio, CN, cianometila, cianoetila, cianopropila e 2-cianopropila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, OH, CN e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, CN e C1-C6 cianoal- quila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, OH e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de halogênio, CN, cia- nometila, cianoetila, cianopropila e 2-cianopropila.

[0211]Em mais um aspecto, R1b é hidrogênio. Em mais um aspecto, R1b é halogênio. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio e halogê- nio. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, SO2CH3, C1-C6 alcoxi e NH(C=O)R7. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, CN, SO2CH3, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi e NH(C=O)R7. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halo- gênio, CN e SO2CH3. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi e NH(C=O)R7. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e NH(C=O)R7. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi e C1-C6 polihaloalcoxi.

[0212]Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halo- gênio, OH, CN e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, OH e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de hidrogênio, CN e C1-C6 cianoal- quila. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de halogênio, OH, CN e C1C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de halogênio, OH e C1-C6 cianoalquila. Em mais um aspecto, R1b é selecionado a partir de halogênio, CN e C1-C6 cianoalquila.

[0213]Em um aspecto, R1a e R1b cada um são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio e halogênio. Em mais um aspecto, R1a e R1b são hidro-gênio. Em mais um aspecto, R1a e R1b são cada um independentemente seleciona-dos a partir de halogênio. Em mais um aspecto, R1a e R1b são cada um independen-temente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila e C1-C6 alcoxi. Em mais um aspecto, R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, C1-C6 cianoalquila e C1-C6 alquila e R1b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, SO2CH3, NH(C=O)R7 e C1-C6 alcóxi.

[0214]Em um aspecto, C1-C6 cianoalquila é selecionado a partir de ciano- metila, cianoetila, cianopropila e 2-cianopropila. Em mais um aspecto, C1-C6 alcoxi é selecionado a partir de metóxi, etóxi e propóxi. Em mais um aspecto, C1-C6 poli- haloalcoxi é selecionado a partir de trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi e 3,3,3- trifluoropropoxy. Em mais um aspecto, o halogênio é selecionado a partir de flúor ou cloro.

G. GRUPOS R2

[0215]Em um aspecto, R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alqui-la, SO2R8 e (C=O)R8.

[0216]Em mais um aspecto, R2 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila. Em mais um aspecto, R2 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, (C=O)R8 e SO2R8. Em mais um aspecto, R2 é selecionado a partir de hidrogênio, (C=O)R8 e SO2R8. Em mais um aspecto, R2 é selecionado a partir de (C=O)R8 e SO2R8. Em mais um aspecto, R2 é selecionado a partir de hidrogênio e SO2R8. Em mais um aspecto, R2 é selecionado a partir de hidrogênio e (C=O)R8. Em mais um aspecto, R2 é (C=O)R8. Em mais um aspecto, R2 é SO2R8. Em mais um aspecto, R2 é SO2NR10R11. Em mais um aspecto, R2 is (C=O)NR10R11. Em mais um aspecto, R2 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R2 is (C=O)R8. R2 é selecionado a partir de hidro- gênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8;

H. GRUPOS R3

[0217]Em um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila. Em mais um aspecto, R3 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R3 é halogênio. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e CN. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN e OH. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloal- quila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de halogênio, C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 ha- loalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloal- quila e C3-C6 heterocicloalquila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 polialquila, C3 ciclo- alquila, C3 haloalquila e C3 polihaloalquila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 polialquila, C3 cicloal- quila, C3 haloalquila e C3 polihaloalquila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de halogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 polialquila, C3 cicloal- quila, C3 haloalquila, C3 polihaloalquila e C3 heterocicloalquila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, CH3, CH2F, CHF2 e CF3. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, CH3, CH2F, CHF2, CF3, ciclopropila, 2,3-difluorociclopropila, 2,2-difluorociclopropila e aziridina. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CH3, CH2F, CHF2, CF3, ciclopropila, 2,3-difluorociclopropila, 2,2-difluorociclopropila e aziridina. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CH3, CH2F, CHF2, CF3, ciclopropila, 2,3-difluorociclopropil e 2,2-difluorociclopropila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CH3, CH2F, CHF2, CF3 e ciclopropila. Em mais um aspecto, R3 é selecionado a partir de hidrogê-nio, halogênio, CH3, CH2F, CHF2 e CF3.

[0218]Em mais um aspecto, o halogênio é selecionado a partir de flúor ou cloro.

I. GRUPOS R4

[0219]Em um aspecto, R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila.

[0220]Em mais um aspecto, R4 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R4 é ha- logênio. Em mais um aspecto, R4 é CN. Em mais um aspecto, R4 é Ar1. Em mais um aspecto, R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila. Em mais um aspecto, R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, arila e heteroarila. Em mais um aspecto, R4 é selecionado a partir de hidrogênio e Ar1. Em mais um aspecto, R4 é selecionado a partir de halogênio e Ar1. Em mais um aspecto, R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e Ar1. Em mais um aspecto, R4 é selecionado a partir de halogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 he- terocicloalquila e Ar1. Em mais um aspecto, R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e Ar1. Em mais um aspecto, R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CH3, aziridinila, ciclopropila, mor- folinila, piperidinila, piperazinila, hexahidropirimidinila, hexahidropiridazinila, pirroli- dinila, oxazolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, 1,3-oxazinanila, 1,1-dióxido de tio- morfolinila e 1-(C1-C6 alquilsulfonil)piperazinila.

[0221]Em mais um aspecto, o halogênio é selecionado a partir de flúor ou cloro.

J. GRUPOS R5

[0222]Em um aspecto, R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 al-quila. Em mais um aspecto, R5 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R5 é C1-C6 alqui-la, por exemplo, C1-C4 alquila. Em mais um aspecto, R5 é selecionado a partir de hidrogênio, metila e etila.

K. GRUPOS R6

[0223]Em um aspecto, R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3. Em mais um aspecto, R6 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R6 é CH3.

L. GRUPOS R7

[0224]Em um aspecto, R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 al-quila. Em mais um aspecto, R7 és hidrogênio. Em mais um aspecto, R7 é C1-C6 al-quila, por exemplo, C1-C4 alquila. Em mais um aspecto, R7 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila e propila. Em mais um aspecto, R7 é selecionado a partir de metila, etila e propila.

M. GRUPOS R8

[0225]Em um aspecto, R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alqui-la, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, aziridinila, ciclopropila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, oxazolidinila, imidazolidinila e pirazolidinila. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de hidrogênio, aziridinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, oxazolidinila, imidazolidinila e pirazolidinila. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de hidrogênio, aziridinila, piperidinila e pirrolidinila. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de metila, aziridinila, ciclopropila, morfolinila, pipe- ridinila, piperazinila, pirrolidinila, oxazolidinila, imidazolidinila e pirazolidinila. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de aziridinila, morfolinila, piperidinila, piperazi- nila, pirrolidinila, oxazolidinila, imidazolidinila e pirazolidinila. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de aziridinila, piperidinila e pirrolidinila. Em mais um aspecto, R8 is piperidinila. Em mais um aspecto, R8 é pirrolidinila. Em mais um aspecto, R8 é selecionado a partir de hidrogênio e NR10R11. Em mais um aspecto, R8 is NR10R11.

N. GRUPOS R10

[0226]Em um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alqui-la e C3-C6 cicloalquila. Em mais um aspecto, R10 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila. Em mais um aspecto, R10 é C1-C6 alquila, por exemplo, C1-C4 alquila. Em mais um aspecto, R10 é C3-C6 cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, propila e ciclopro- pila. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila e propila. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio, metila e etila.

O. GRUPOS R11

[0227]Em um aspecto, R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 al-quila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio in-termediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros. Em mais um aspecto, R11 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila. Em mais um aspecto, R11 é sele-cionado a partir de hidrogênio, metila, etila, propila e ciclopropila. Em mais um as-pecto, R11 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila e propila.

[0228]Em mais um aspecto, R10 e R11 são hidrogênio. Em mais um aspecto, R10 e R11 são metila. Em mais um aspecto, R10 e R11 são etila. Em mais um aspecto, R10 e R11 são ciclopropila. Em mais um aspecto, R10 é hidrogênio e R11 é metila. Em mais um aspecto, R10 é hidrogênio e R11 é etila. Em mais um aspecto, R10 é hidro-gênio e R11 é ciclopropila. Em mais um aspecto, R10 e R11 são cada um selecionados a partir de hidrogênio, metila e etila. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila e R11 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila e R11 é C1-C6 alquila. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 al-quila. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, propila e ciclopropila e R11 é hidrogênio. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de metila, etila, propila e ciclopropila e R11 é selecionado a partir de metila, eti- la e propila. Em mais um aspecto, R10 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, propila e ciclopropila e R11 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila e propila.

[0229]Em um aspecto, R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com os carbonos intermediários, compreendem um anel heterocicloalquila opcio-nalmente substituído de 3-7 membros com o nitrogênio. Em mais um aspecto, o anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros com nitrogênio é sele-cionado a partir de aziridinila, pirolidinila, oxazolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, hexahidropiperidinila, hexahidropiridazinila, morfolinila, 1,3- oxazinanila e azepanila opcionalmente substituído. Em mais um aspecto, o anel he- terocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros com o nitrogênio é selecionado a partir de aziridinila, pirrolidinila, morfolinila e piperidinila opcionalmente substituído. Em mais um aspecto, o anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros com nitrogênio é selecionado a partir de aziridinila, pirolidinila e piperidinila opcionalmente substituído. Em mais um aspecto, o anel heterocicloalqui- la opcionalmente substituído de 3-7 membros com o nitrogênio é aziridinila opcionalmente. Em mais um aspecto, o anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros com o nitrogênio é pirrolidinila opcionalmente substituído. Em mais um aspecto, o anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros com o nitrogênio é morfolinila. Em mais um aspecto, o anel heterocicloalquila opcio-nalmente substituído de 3-7 membros com o nitrogênio é piperidinila. Em mais um aspecto, o anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros com nitrogênio está opcionalmente substituído com 0-3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, OH, C1-C3 alquilamina, C1-C3 alquila e ciclopropila. Em mais um aspecto, os 0-3 substituintes são selecionados a partir de halogênio, CN, metila, etila e propila. Em mais um aspecto, os 0-3 substituintes são halogênio. Em um aspecto, o halogênio é selecionado a partir de flúor e cloro. Em um aspecto, o halogênio é flúor. Em mais um aspecto, o anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 37 membros é não substituído.

[0230]Em um aspecto, NR10R11 é selecionado a partir de NH2, NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NH(C3H5), aziridinila, pirrolidinila, morfolinila e piperidinila. Em mais um aspecto, NR10R11 é selecionado a partir de N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NH(C3H5), pirrolidinila, morfolinila e piperidinila. Em mais um aspecto, NR10R11 é se-lecionado a partir de N(CH3)2, NH(C3H5), N(CH2CH3)2, aziridinila, ciclopropilamino, pirrolidinila e piperidinila. Em mais um aspecto, NR10R11 é selecionado a partir de N(CH3)2, NH(C3H5), aziridinila, ciclopropilamino e pirrolidinila. Em mais um aspecto, NR10R11 é N(CH3)2. Em mais um aspecto, NR10R11 é NH(C3H5). Em mais um aspecto, NR10R11 é pirrolidinila.

P. GRUPOS R12

[0231]Em um aspecto, R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila. Em mais um aspecto, R12 é C1-C6 alquila, por exemplo, C1-C4 alquila. Em mais um aspecto, R12 é C3-C6 cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em mais um aspecto, R12 é selecionado a partir de metila, etila, propila e ciclopropila. Em mais um aspecto, R12 é selecionado a partir de meti- la, etila e propila. Em mais um aspecto, R12 é metila.

Q. GRUPOS R13

[0232]Em um aspecto, cada grupo R13 (ou seja, R13a e R13b) é independen-temente selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R13a e R13b estão co- valentemente ligados e, juntamente com os átomos intermediários, compreendem um anel heterocíclico opcionalmente substituído. Em mais um aspecto, R13a é hidro-gênio ou C1-C6 alquila. Em mais um aspecto, R13a é hidrogênio ou C1-C6 alquila, por exemplo, C1-C4 alquila. Em mais um aspecto, R13b é hidrogênio ou C1-C6 alqui-la. Em mais um aspecto, R13b é hidrogênio ou C1-C6 alquila, por exemplo, C1-C4 alquila. Em mais um aspecto, R13a e R13b são os dois hidrogênio. Em mais um aspec-to, R13a e R13b são os dois C1-C6 alquila, por exemplo, C1-C4 alquila.

[0233]Em mais um aspecto, R13a e R13b estão covalentemente ligados e, jun-tamente com os átomos intermediários, compreendem um anel heterocíclico opcio-nalmente substituído. Em mais um aspecto, R13a e R13b estão covalentemente liga-dos e, juntamente com o boro intermediário, compreendem éster de pinacol de ácido borônico, éster de trimetileno glicol de ácido borônico ou 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN).

R. GRUPOS R14

[0234]Em um aspecto, cada grupo R14 (ou seja, R14a, R14b e R14c) é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-C6 alquila, por exemplo, C1-C4 alquila. Em mais um aspecto, R14a, R14b e R14c são todos butila.S. GRUPOS X1

[0235]Em um aspecto, X1 é haleto ou pseudohaleto. Em mais um aspecto, X1 é halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Em mais um aspecto, X1 é cloro, bromo ou iodo. Em mais um aspecto, X1 é bromo ou iodo. Em mais um aspecto, X1 é cloro. Em um aspecto, X1 é pseudohaleto, por exemplo, triflato, mesilato, tosilato ou brosilato. Em mais um aspecto, X1 é um grupo capaz de sofrer uma rea- ção de acoplamento mediada por metal de transição, por exemplo, uma reação de acoplamento mediada por metal de transição.

T. GRUPOS X2

[0236]Em um aspecto, X2 é haleto, pseudohaleto, ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

[0237]Em mais um aspecto, X2 é haleto ou pseudohaleto. Em mais um as-pecto, X2 é halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Em mais um aspecto, X é cloro, bromo ou iodo. Em mais um aspecto, X2 é bromo ou iodo. Em mais um aspecto, X2 é cloro. Em um aspecto, X2 é pseudohaleto, por exemplo, triflato, mesila- to, tosilato ou brosilato. Em mais um aspecto, X2 é um grupo capaz de sofrer uma reação de acoplamento, por exemplo, uma reação de acoplamento mediada por me-tal de transição.

[0238]Em mais um aspecto, X2 é um grupo tendo uma estrutura representa-da pela fórmula:

[0239]Em mais um aspecto, X1 e X2 são haletos. Em mais um aspecto, X1 e X2 são cloro.

U. GRUPOS M

[0240]Em um aspecto, M é um grupo capaz de sofrer uma reação de aco-plamento, por exemplo, uma reação de acoplamento mediada por metal de transição; Em mais um aspecto, M é selecionado a partir de:

em que R13a e R13b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R13a e R13b estão covalentemente ligados e, jun-tamente com os átomos intermediários, compreendem um anel heterocíclico opcio-nalmente substituído; e em que R14a, R14b e R14c são cada um independentemente C1-C6 alquila.

[0241]Em mais um aspecto, M é -OH. Em mais um aspecto, M é-NHR5.

[0242]Em mais um aspecto, M é um grupo tendo uma estrutura:

em que R13a e R13b são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio e C1-C6 alquila; ou R13a e R13b estão covalentemente ligados e, juntamente com os átomos intermediários, compreendem um anel heterocíclico opcionalmente substituído.

[0243]Em mais um aspecto, M é um grupo tendo uma estrutura:

em que R14a, R14b e R14c são independentemente C1-C6 alquila.

2. COMPOSTOS DE EXEMPLO

[0244]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0245]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0246]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0247]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0248]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0249]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0250]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0251]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0252]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0253]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0254]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0255]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0256]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0257]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0258]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0259]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0260]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0261]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0262]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0263]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0264]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0265]Em um aspecto, um composto pode estar presente como:

[0266]Em mais um aspecto, o composto exibe inibição de uma proteína qui- nase. Em mais um aspecto, o composto exibe inibição de uma proteína quinase. Em ainda mais um aspecto, o composto exibe inibição de uma proteína quinase selecio-nada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina quinase AXL, quinase 1 dependente de ciclina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, prote-ína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, pro-teína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macrófagos, receptor proteína tirosina qui- nase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, pro-teína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina qui- nase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tirosina quinase JAK3, proteína tirosina qui- nase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, proteína tirosina quinase Mer, proteína tiro- sina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vascular. Em ainda outro aspecto, o composto exibe inibição da tirosina quinase do receptor Axl ("Axl").

[0267]Em mais um aspecto, a invenção diz respeito a compostos úteis como inibidores da via PI3K/Akt. Em ainda outro aspecto, o composto exibe inibição da fosforilação de Akt em uma célula.

[0268]Em mais um aspecto, os compostos revelados exibem inibição com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M. Em ainda mais um aspecto, os com-postos exibem inibição com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M. Em ainda outro aspecto, os compostos revelados exibem inibição com IC50 inferior a aproxi-madamente 1,0 x 10-6 M. Em ainda um aspecto adicional, os compostos exibem ini-bição com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M. Em ainda mais um aspecto, os compostos exibem inibição com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M. Em ainda outro aspecto, os compostos exibem inibição com IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0269]É contemplado que um ou mais compostos possam ter sido opcional-mente omitidos da invenção descrita.

[0270]É contemplado que um ou mais compostos possam ter sido opcional-mente omitidos da invenção descrita.

3. INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DE PROTEÍNAS QUINASES

[0271]Em geral, os compostos revelados exibem inibição da via PDK/Akt. Em mais um aspecto, o composto exibe inibição de uma proteína quinase. Em ainda mais um aspecto, o composto exibe inibição de uma proteína quinase selecionada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina quinase AXL, qui- nase 1 dependente de ciclina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína seri- na/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, prote-ína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, pro-teína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macrófagos, receptor proteína tirosina qui- nase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, pro- teína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina qui- nase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tirosina quinase JAK3, proteína tirosina qui- nase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, proteína tirosina quinase Mer, proteína tiro- sina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vascular. Em mais um aspecto, um composto descrito pode exibir inibição de uma destas quinases com IC50 inferior a aproxima-damente 10 μM, inferior a aproximadamente 1 μM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 100 nM ou inferior a aproximadamente 10 nM.

[0272]Em um aspecto, os compostos descritos exibem inibição de quinase que integram a subfamília TAM de receptores tirosinas quinases. Em mais um as-pecto, o receptor tirosina quinase é selecionado a partir de Axl, Tyro3 e Mer. Por exemplo, um composto descrito pode exibir inibição de Tyro3 com IC50 inferior a aproximadamente 10 μM, inferior a aproximadamente 1 μM, inferior a aproximada-mente 500 nM, inferior a aproximadamente 100 nM ou inferior a aproximadamente 10 nM. Alternativamente, um composto descrito pode exibir inibição de Mer com IC50 inferior a aproximadamente 10 μM, inferior a aproximadamente 1 μM, inferior a apro-ximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 100 nM ou inferior a aproxima-damente 10 nM.

[0273]Em um aspecto, os compostos descritos exibem inibição da tirosina quinase do receptor Axl ("Axl"). Por exemplo, um composto descrito pode exibir inibi-ção de Axl com IC50 inferior a aproximadamente 10 μM, inferior a aproximadamente 1 μM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 100 nM ou inferior a aproximadamente 10 nM.

[0274]Em mais um aspecto, a inibição é determinada em um ensaio in vitro que mede a ação catalítica da proteína quinase, por exemplo, o desaparecimento de substrato de ATP ou a conversão de ATP para ADP utilizando métodos conhecidos na técnica. Em ainda outro aspecto, o ensaio utiliza uma proteína quinase recombi- nante. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase recombinante é Axl. Em al-guns casos, pode ser útil fundir a proteína quinase recombinante com uma etiqueta (tag) de afinidade. Um exemplo de etiquetas úteis de afinidade é o tag His6. Um en-saio adequado é o ensaio Lathascreen™ de quinase Axl (Invitrogen), cujo uso está descrito nos exemplos. Por exemplo, um composto descrito pode exibir inibição da atividade catalítica da proteína quinase com IC50 inferior a aproximadamente 10 μM, inferior a aproximadamente 1 μM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 100 nM ou inferior a aproximadamente 10 nM.

[0275]Em mais um aspecto, o ensaio in vitro mede a inibição por um com-posto descrito da ligação de um inibidor competitivo de ATP ao sítio ativo da proteína quinase. Em ainda outro aspecto, o ensaio utiliza uma proteína quinase recombi- nante. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase recombinante é Axl. Em ainda mais um aspecto, um composto descrito pode exibir inibição da ligação da proteína quinase no sítio de ligação de ATP com IC50 inferior a aproximadamente 10 μM, infe-rior a aproximadamente 1 μM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproxi-madamente 100 nM ou inferior a aproximadamente 10 nM. Um exemplo de tal en-saio é o ensaio de ligação LanthaScreen™ Eu Kinase (Invitrogen Corporation, Car-lsbad, Califórnia), baseado na ligação e no deslocamento do arcabouço inibidor competitivo do ATP de quinases, marcado com Alexa Fluor® 647 (rastreador de qui- nases) para a quinase de interesse. A ligação do rastreador à quinase é detectada utilizando um anticorpo anti-tag marcado com európio, que se liga à quinase de inte-resse. A ligação simultânea do rastreador e do anticorpo à quinase resulta em alto grau de FRET (transferência de energia por ressonância de fluorescência) do fluoró- foro doador do európio (Eu) para o fluoróforo aceitador do Alexa Fluor® 647 no ras- treador de quinases. A ligação de um inibidor à quinase compete pela ligação com o rastreador, resultando em perda de FRET. Este tipo de ensaio permite a detecção de múltiplos modos de interação com a quinase alvo no sítio de ligação do ATP, in-clusive inibidores de inibidores “Tipo II”, que se ligam ao sítio do ATP e a um segun-do sítio frequentemente designado o sítio “alostérico”, de compostos que se ligam a formas ativas ou não ativadas de uma quinase alvo e de compostos com cinética lenta de ligação.

C. INIBIÇÃO DA VIA PI3K/AKT

[0276]A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção como inibidores da via de sinalização PDK/Akt, especialmente pela inibição da atividade de Axl, pode ser demonstrada por metodologia conhecida na técnica. Por exemplo, a inibição de etapas específicas em uma via de sinalização pode ser determinada. Em um aspecto, os compostos da presente invenção inibem a fosforilação de Akt. Em mais um aspecto, a fosforilação de Akt em Ser473 pode ser determinada como uma medida de inibição da via de sinalização. Por exemplo, um composto pode exibir inibição da fosforilação de Akt com IC50 inferior a aproximadamente 10 μM, inferior a aproximadamente 1 μM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximada-mente 100 nM ou inferior a aproximadamente 10 nM. Em mais um aspecto, a inibi-ção é da fosforilação em Thr308 de Akt.

[0277]Em um aspecto, os compostos descritos exibem inibição da viabilidade celular. Por exemplo, células derivadas de tumores com expressão aumentada de Axl e/ou Gas6 são adequadas para determinação de viabilidade celular. Em mais um aspecto, a inibição é determinada utilizando uma linhagem celular selecionada a partir de células PSN-1, PL45 e PANC-1. Em ainda mais um aspecto, a linhagem celular é selecionada a partir de células K562, MCF-7, PL-45, PANC-1, PSN-1, HepG2, A549AN3-CA, RL95-2, SK-OV-3, NCCIT, HCT-116, AGS, BT549, RKO, Hec-IA, 786-0, HCT-15, U87-MG, PC-3, MCF-7, H1975, HT-29, T47D, BT-20 e LNCap. Por exemplo, um composto pode exibir inibição da viabilidade celular em uma destas linhagens celulares com IC50 inferior a aproximadamente 10 μM, inferior a aproximadamente 1 μM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproxima-damente 100 nM ou inferior a aproximadamente 10 nM. Métodos para medir a viabi-lidade celular são conhecidos na técnica e estão descritos neste pedido de patente.

[0278]A eficácia in vivo de compostos descritos pode ser medida em uma série de modelos pré-clínicos, nos quais agentes terapêuticos clinicamente úteis exi-bem respostas positivas similares. Por exemplo, os compostos descritos podem ser avaliados em modelos de xenoenxertos tumorais em animais de laboratório em do-ses que variam de 1 a 100 mg/kg, administradas por via oral, injeção intravenosa, injeção subcutânea ou por injeção intraperitoneal. Embora camundongos nude se-jam os mais frequentemente utilizados no modelo de xenoenxerto tumoral, outros animais de laboratório podem ser usados quando necessário, por conveniência ou para os objetivos do estudo. No modelo de xenoenxerto tumoral, o volume tumoral em vários momentos após a implantação do tumor e/ou a mortalidade podem ser usados como os desfechos de eficácia no estudo. Linhagens celulares adequadas para estabelecer xenoenxertos tumorais incluem as seguintes: PL45, PANC-1 ou PSN-1. Em ainda mais um aspecto, a linhagem celular é selecionada a partir de K562, MCF-7, PL-45, PANC-1, PSN-1, HepG2, A549AN3-CA, RL95-2, SK-OV-3, NCCIT, HCT-116, AGS, BT549, RKO, Hec-IA, 786-0, HCT-15, U87-MG, PC-3, MCF- 7, H1975, HT-29, T47D, BT-20 e LNCap.

D. IDENTIFICAÇÃO DE INIBIDORES DE AXL COM BASE NA ESTRUTURA

[0279]Uma estratégia elaborada com base na estrutura foi usada para identificar farmacóforos potenciais úteis como inibidores de Axl. Experimentos de ancora- mento virtual identificaram pirimidinas 2,4-diaminas 2,4,6-trissubstituídas como fragmentos ativos. Um estudo de ancoramento representativo é mostrado na Figura 1, na qual é mostrado o ancoramento de 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzamida com base em modelo de homologia da quinase Axl. Os resíduos críticos são marcados e os sítios de arti-culação (hinge), protetor (gatekeeper), hidrofóbico e de ligação ao solvente estão destacados com representação de superfície. Como mostrado, o nitrogênio da piri- midina participa em uma interação por ligação do hidrogênio na região de articulação da quinase com o NH da amida de Met623. Para uma discussão sobre a abordagem com base em estrutura, é feita referência à estrutura química fornecida abaixo. Os substituintes da pirimidina estendem-se a região exposta ao solvente (posição Rb) eocupam a cavidade hidrofóbica (posição Rd).

[0280]Foi usado um modelo de homologia, pois não existe atualmente uma estrutura cristalina resolvida do domínio catalítico da quinase Axl. O modelo de ho- mologia foi desenvolvido a partir do alinhamento de múltiplas sequências utilizando o software CLUSTAL 2.0.11 de alinhamento de múltiplas sequências de três proteínas relacionadas com estruturas cristalinas resolvidas em raios-X. As sequências usadas no alinhamento e que formam a base do modelo de homologia foram: MER (69/83% de identidade/similaridade de sequência, 1% de lacunas (gaps)), c-Met (46% de identidade) e IGF-1R (41% de identidade). O alinhamento é mostrado na Figura 2 e os resíduos estão destacados da seguinte maneira: resíduos idênticos indicados com um único ponto sobrescrito; resíduos altamente conservados com dois pontos alinhados; e resíduos semelhantes com um único ponto mais baixo. Os resíduos de aminoácidos destacados com letras em cinza mais claro representam os resíduos de sítios ativos críticos, e o resíduo em vermelho é o sítio protetor da quinase.

[0281]Em uma abordagem sintética para melhorar inibidores de Axl, anilinas contendo heterociclos com propriedades farmacocinéticas desejáveis foram instala-das na posição 2 e grupos arila com deficiência de elétrons foram anexados na posi-ção Rd. Os compostos sintetizados nessa série resultaram em compostos com ativi-dades na faixa de 10 μM. Foi constatado que a substituição na posição 6 (Rb) desor-ganizava a ligação na região de articulação em virtude do choque estérico (steric clash) com o sítio protetor Leu620, resultando em perda de atividade.

[0282]Uma 2a geração de compostos preparados com pequenos grupos Ra hidrofóbicos ou básicos (alquila, halogênios, CN) já exibiu atividade a 750 nm. O substituinte Rd hidrofóbico foi ainda variado com oxigênios polarizáveis e grupos hi- drofóbicos alquila (por exemplo, dialquilamida) para incrementar a coordenação de Mg2+ e favorecer as interações com a alça DFG, rendendo uma 3a geração de com-postos já com atividades a 20 nm.

[0283]A otimização adicional da atividade e seletividade de inibidores de Axl pode prosseguir pela síntese de compostos que levam em conta ainda o sítio prote-tor, a alça DFG e a folha β hidrofóbica (vide a Figura 1). Por exemplo, o alinhamento de múltiplas sequências de AXL e Aurora A e B exibindo alto grau de identida- de/similaridade de sequência, conforme mostrado abaixo.

[0284]Acredita-se que os resíduos em negrito estão envolvidos como o sítio protetor de quinases. AXL e Auroras compartilham um sítio protetor Leu, contudo, o resíduo seguinte é Glu ácido polar (Auroras) ou Pro hidrofóbico (Axl). Sem a inten-ção de estar preso a qualquer teoria em particular, substituintes na posição 5 mais hidrofóbicos e mais volumosos poderiam desestabilizar a região de articulação de Aurora. Foi constatado que o volume excessivo de trifluorometano também desesta- bilizou Axl, mas os substituintes CN menores poderiam melhorar a atividade seletiva de quinases.

[0285]A interação entre a dialquilamida hidrofóbica levemente básica e a Phe228 da alça DFG pode ser reforçada pela introdução de cicloalquilas mais hidro- fóbicas, travando a conformação do inibidor e "empurrando" o grupamento Rd para mais próximo da folha β. A introdução de substituintes retirantes de elétrons naquele anel pode favorecer a interação do LGE de AXL em comparação ao LGK de Auroras (vide a Figura 3 para modelo de ancoramento)

E. MÉTODOS DE PRODUÇÃO DOS COMPOSTOS

[0286]Em um aspecto, a invenção diz respeito a métodos de produção de compostos úteis como inibidores de proteína quinase, os quais podem ser úteis no tratamento de distúrbios de proliferação celular descontrolada. Em mais um aspecto, a proteína quinase é Axl.

[0287]Os compostos desta invenção podem ser preparados empregando as reações mostradas nos esquemas a seguir, além de outras manipulações padrão que são conhecidas na literatura, estão exemplificadas nas seções experimentais ou são evidentes para o técnico no assunto. Para clareza, são mostrados exemplos tendo um único substituinte, mas nos quais múltiplos substituintes são permitidos segundo as definições reveladas neste relatório descritivo.

[0288]As reações usadas para gerar os compostos desta invenção são pre-paradas empregando as reações mostradas nos Esquemas de reação a seguir, além de outras manipulações padrão conhecidas na literatura ou pelo técnico no assunto. Os exemplos a seguir são fornecidos para que a invenção possa ser entendida mais completamente, são apenas ilustrativos e não devem ser interpretados como limitação.

[0289]Em um aspecto, os compostos revelados compreendem os produtos dos métodos sintéticos aqui descritos. Em mais um aspecto, os compostos revelados compreendem um composto produzido por um método sintético aqui descrito. Em ainda mais um aspecto, a invenção compreende uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto dos métodos revela-dos e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em ainda mais um aspecto, a inven-ção compreende um método para fabricar um medicamento, compreendendo com-binar ao menos um composto entre qualquer um dos compostos revelados ou ao menos um produto dos métodos revelados com um veículo ou um diluente farma- ceuticamente aceitável.

1. VIA I

[0290]Em um aspecto, análogos substituídos de 2-halo-4-fenilpirimidina po-dem ser preparados conforme mostrado abaixo.

[0291]Os compostos estão representados em forma genérica, contendo os substituintes conforme anotados em descrições de compostos em outro lugar neste relatório descritivo. Exemplos mais específicos são apresentados abaixo.

[0292]Como exemplo, o composto 1.2 pode ser preparado de acordo com aVia I. Iniciando com o composto 1.1, uma reação de substituição nucleofílica emaromáticos com anilina opcionalmente substituída na presença de uma base (por

[0293]Como mais um exemplo, o composto 1.3 pode ser preparado de acordo com a Via I. Iniciando com o composto 1.1, uma reação de substituição nucleofí- lica em aromáticos com fenol opcionalmente substituído na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) fornece o composto 1.3.

[0294]Como mais um exemplo, o composto 1.4 pode ser preparado de acordo com a Via I. Iniciando com o composto 1.1, uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com ácido borônico opcionalmente substituído na presença de uma base (por exemplo, carbonato de sódio) fornece o composto 1.4.

[0295]Assim, em um aspecto, a invenção diz respeito a um método que compreende as etapas de: prover um primeiro composto tendo uma estrutura repre-sentada por uma fórmula:

em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloal- coxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoal- quila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que M é selecionado a partir de:

em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterociclo- alquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquila- mina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 12 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; em que X1 é haleto ou pseudohaleto; em que X2 é haleto, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estruturarepresentada pela fórmula:

[0296]Consequentemente, em vários aspectos, a invenção diz respeito a um método que compreende as etapas de: prover um primeiro composto tendo uma es-trutura representada por uma fórmula:

em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloal- quila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecio-nado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hi-drogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hi-drogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio interme-diário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que M é selecionado a partir de:

em que R13a e R13b são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio e C1-C6 alquila; ou R13a e R13b estão covalentemente ligados e, juntamente com os átomos intermediários, compreendem um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e em que R14a, R14b e R14c são cada um independentemente C1-C6 al-quila; e acoplar com um segundo composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialqui- la, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterociclo- alquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poliha- loalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoal- quila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 ciano- alquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; em que X1 é haleto ou pseudohaleto; em que X2 é haleto, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila.

[0297]Em mais um aspecto, M é selecionado a partir de:

em que o acoplamento é realizado na presença de um catalisador de palá-dio(0).

[0298]Em mais um aspecto, X2 é haleto ou pseudohaleto, o método ainda compreendendo a etapa de reagir o produto com um terceiro composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

na presença de um catalisador de paládio(0) por um tempo e a uma tempe-ratura suficientes para fornecer um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[0299]Em mais um aspecto, R2 é hidrogênio, o método compreendendo ain-da a etapa de halossulfonação para fornecer um composto tendo uma estrutura re-presentada por uma fórmula:

em que X é halogênio.

[0300]Em mais um aspecto, X2 é haleto ou pseudohaleto.

[0301]Em mais um aspecto, X2 é um grupo tendo uma estrutura representa-da pela fórmula:

em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é seleciona-do a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3.

[0302]Em mais um aspecto, o método compreende ainda a etapa de reagir o produto da halossulfonação com uma amina tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ci- cloalquila; e em que R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou em que R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio interme-diário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; pelo qual fornecendo um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[0303]Em mais um aspecto, X2 é um grupo tendo uma estrutura representa-da pela fórmula:

[0304]Em mais um aspecto, X2 é haleto ou pseudohaleto, o método compre-endendo ainda a etapa de reagir o produto com uma amina tendo uma estrutura re-presentada por uma fórmula:na presença de um catalisador de paládio(0) por um tempo e a uma tempe-ratura suficientes para fornecer um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

2. VIA II

[0305]Em um aspecto, análogos substituídos de 2-(2-halopirimidin-4-il)- benzenossulfonamida podem ser preparados conforme mostrado abaixo:

[0306]Os compostos estão representados em forma genérica, contendo os substituintes conforme anotados em descrições de compostos em outro lugar nesterelatório descritivo. Exemplos mais específicos são apresentados abaixo.

[0307]Como exemplo, o composto 2.2 pode ser preparado de acordo com aVia II. Iniciando com o composto 1.2, a halossulfonação (por exemplo, clorossulfo- nação) fornece o composto 2.1. A reação subsequente com uma amina rende o composto 2.2.

[0308]Como mais um exemplo, o composto 2.4 pode ser preparado de acordo com a Via II. Iniciando com o composto 1.3, a halossulfonação (por exemplo, clo- rossulfonação) fornece o composto 2.3. A reação subsequente com uma amina ren- de o composto 2.4.

[0309]Como mais um exemplo, o composto 2.6 pode ser preparado de acordo com a Via II. Iniciando com o composto 1.4, a halossulfonação (por exemplo, clo- rossulfonação) fornece o composto 2.5. A reação subsequente com uma amina ren-de o composto 2.6.

[0310]Consequentemente, em um aspecto, a invenção diz respeito a um mé-todo que compreende as etapas de: prover um composto tendo uma estrutura repre-sentada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é hidrogênio; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalqui- loxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que X2 é haleto, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é seleciona-do a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; halossulfonação para fornecer um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que X é halogênio.

[0311]Consequentemente, em vários aspectos, a invenção diz respeito a um método que compreende as etapas de: prover um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é hidrogênio; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, ha- logênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poliha- loalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poliha- loalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalqui- la; e em que X2 é haleto, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

em que X é halogênio.

[0312]Em mais um aspecto, X2 é haleto ou pseudohaleto. Em mais um aspecto, X2 é um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

[0313]Em mais um aspecto, o método compreende ainda a etapa de reagir o produto da halossulfonação com uma amina tendo uma estrutura representada por uma fórmula:HNR10R11,em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ci- cloalquila; e em que R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou em que R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio interme-diário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; pelo qual fornecendo um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[0314]Em mais um aspecto, X2 é um grupo tendo uma estrutura representa- da pela fórmula:

[0315]Em mais um aspecto, X2 é haleto ou pseudohaleto, o método compre-ende ainda a etapa de reagir o produto com uma amina tendo uma estrutura repre-sentada por uma fórmula:

[0316]Em mais um aspecto, a invenção diz respeito a um método que com-preende as etapas de: prover um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R3 é selecionado a par-tir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 poli- alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 hetero- cicloalquila; em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 12 alqui- lamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que X2 é haleto, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é seleciona-do a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; reagir o composto com uma amina tendo uma estrutura representada por uma fór-mula:HNR10R11,em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ci- cloalquila; e em que R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou em que R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio interme-diário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; pelo qual fornecendo um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[0317]Em mais um aspecto, a invenção diz respeito a um método que com-preende as etapas de: prover um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialqui- la, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterociclo- alquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poliha- loalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoal- quila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 ciano- alquila, SO2R12, C1-C3 12 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que X2 é hale- to, pseudohaleto ou um grupo tendo uma estrutura representada pela fórmula:

em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é seleciona-do a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; reagir o composto com uma amina tendo uma estrutura representada por uma fór-mula:HNR10R11,em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ci- cloalquila; e em que R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou em que R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio interme diário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; pelo qual fornecendo um produto tendo uma estrutura representada poruma fórmula:

[0318]Em mais um aspecto, X2 é um grupo tendo uma estrutura representa-da pela fórmula:

[0319]Em mais um aspecto, X2 é haleto ou pseudohaleto, o método compre-ende ainda a etapa de reagir o produto da halossulfonação com uma amina tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

3. VIA III

[0320]Em um aspecto, análogos substituídos de N-fenilpirimidin-2-amina po-dem ser preparados conforme mostrado abaixo.

[0321]Os compostos estão representados em forma genérica, contendosubstituintes conforme anotados em descrições de compostos em outro lugar nesterelatório descritivo. Exemplos mais específicos são apresentados abaixo.

[0322]Como exemplo, o composto 3.1 pode ser preparado de acordo com a Via III. Iniciando com o composto 1.2, a aminólise catalisada por paládio com anilina substituída na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) fornece o composto 3.1.

[0323]Como mais um exemplo, o composto 3.2 pode ser preparado de acordo com a Via III. Iniciando com o composto 1.3, a aminólise catalisada por paládio com anilina substituída na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) fornece o composto 3.2.

[0324]Como mais um exemplo, composto 3.3 pode ser preparado de acordo com a Via III. Iniciando com o composto 1.4, a aminólise catalisada por paládio com anilina substituída na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) fornece o composto 3.3.

[0325]Consequentemente, em um aspecto, a invenção diz respeito a um mé-todo compreendendo as etapas de: prover um primeiro composto tendo uma estrutu-ra representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a par-tir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloal- quila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 hete- rocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cia- noalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que X2 é hale- to ou pseudohaleto; reagir o composto com uma amina tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

na presença de um catalisador de paládio(0) por um tempo e a uma tempe- ratura suficientes para fornecer um produto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[0326]Consequentemente, em vários aspectos, a invenção diz respeito a um método que compreende as etapas de: prover um primeiro composto tendo uma es-trutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R1a e R1b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 ci- cloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemen- te ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel hete- rocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halo- alquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 he- terocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que X2 é haleto ou pseudohaleto; reagir o composto com uma amina tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[0327]Em mais um aspecto, o composto produzido exibe inibição da viaPI3K/Akt. Em ainda outro aspecto, o composto produzido exibe inibição de Axl. Em ainda mais um aspecto, o composto produzido exibe inibição de viabilidade celular.

[0328]Em mais um aspecto, o composto produzido exibe inibição de uma proteína quinase. Em ainda mais um aspecto, o composto produzido exibe inibição de uma proteína quinase selecionada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, qui- nase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora qui- nase A, receptor tirosina quinase AXL, quinase 1 dependente de ciclina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, proteína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, proteína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macró- fagos, receptor proteína tirosina quinase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina quinase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tiro- sina quinase JAK3, proteína tirosina quinase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, pro-teína tirosina quinase Mer, proteína tirosina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vas-cular. Em ainda outro aspecto, o composto exibe inibição da tirosina quinase do re-ceptor Axl ("Axl").

[0329]Em mais um aspecto, o composto produzido exibe inibição com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M. Em ainda mais um aspecto, o composto produzido exibe inibição com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M. Em ainda outro aspecto, o composto produzido exibe inibição com IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-6 M. Em ainda mais outro aspecto, o composto produzido exibe inibi-ção com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M. Em ainda mais um aspecto, o composto produzido exibe inibição com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M. Em ainda outro aspecto, o composto produzido exibe inibição com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0330]É contemplado que cada um dos métodos revelados possa compre-ender etapas, manipulações e/ou componentes adicionais. É também contemplado que qualquer uma ou mais etapas, manipulações e/ou componentes possam ter sido opcionalmente omitidos da invenção. Entende-se que um método revelado possa ser utilizado para fornecer os compostos revelados. É também entendido que os produtos dos métodos revelados possam ser empregados nos métodos empregados de uso

[0331]A Tabela I abaixo lista compostos específicos, bem como a atividade da quinase Axl experimentalmente determinada no ensaio de atividade conforme descrito abaixo nos exemplos. Os compostos na Tabela I foram sintetizados com métodos idênticos ou análogos àqueles mostrados neste relatório descritivo. Os ma-teriais de partida necessários eram disponíveis comercialmente, descritos na literatu-ra ou rapidamente sintetizados pelo técnico no campo da síntese orgânica.

F. Composições farmacêuticas

[0332]Em um aspecto, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficazde um composto representado por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compre-endem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0333]Em vários aspectos, a invenção diz respeito a composições farmacêu-ticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto representado por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 hete- rocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalqui- la; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poli- haloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalqui- la; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0334]Em um aspecto, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem os compostos revelados. Ou seja, pode ser provida uma compo-sição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto revelado ou ao menos um produto de um método revelado e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em ainda mais um aspecto, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em ainda outro aspecto, a quanti-dade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz.

[0335]Em mais um aspecto, a composição farmacêutica exibe inibição da via PI3K/Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via PI3K/Akt é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9M.

[0336]Em ainda mais um aspecto, a composição farmacêutica exibe inibição da via MAPK. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via MAPK é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9M.

[0337]Em mais um aspecto, a composição farmacêutica exibe inibição da fosforilação de Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da fosforilação de Akt é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproxima-damente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0338]Em mais um aspecto, a composição farmacêutica exibe inibição de uma proteína quinase. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase é selecionada a partir da proteína quinase que é inibida e selecionada a partir de quinase 1 do on cogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina quinase AXL, quinase 1 dependente de ci- clina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, proteína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, proteína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macrófagos, receptor proteína tirosina quinase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, proteína tirosina quinase do protooncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina quinase MST4, proteína seri- na/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tirosina quinase JAK3, proteína tirosina quinase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, proteína tirosina quinase Mer, proteína tirosina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento en- dotelial vascular. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase que é inibida é tiro- sina quinase do receptor AXL.

[0339]Em ainda mais um aspecto, a inibição da proteína quinase é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0340]Em mais um aspecto, a composição farmacêutica exibe inibição da vi-abilidade celular. Em ainda mais um aspecto, a inibição de viabilidade celular é de-terminada em uma linhagem celular selecionada a partir de células K562, MCF-7, PL-45, PANC-1, PSN-1, HepG2 e A549. Em ainda outro aspecto, a inibição de viabi-lidade celular é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0341]Em mais um aspecto, a composição farmacêutica é administrada a um mamífero. Em ainda outro aspecto, o mamífero é um ser humano. Em ainda mais um aspecto, a composição farmacêutica é administrada após a identificação de um mamífero com necessidade de tratamento para um distúrbio de proliferação celular descontrolada. Em ainda mais um aspecto, foi diagnosticado necessidade de trata-mento para um distúrbio de proliferação celular descontrolada no mamífero antes da etapa de administração.

[0342]Em mais um aspecto, a composição farmacêutica é administrada para tratar um distúrbio de proliferação celular descontrolada. Em ainda outro aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada está associado com disfunção de pro-teínas quinases. Em ainda mais um aspecto, o distúrbio de proliferação celular des-controlada é um câncer. Em ainda outro aspecto, o câncer é uma leucemia. Em ain-da mais um aspecto, o câncer é um linfoma. Em ainda outro aspecto, o câncer é um tumor sólido. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânce-res, do cérebro, do trato geniturinário, do sistema endócrino, do trato gastrointestinal, do cólon, do reto, da mama, do rim, do sistema linfático, do estômago (stoma- chydrogen), do pulmão, do pâncreas e da pele. Em ainda outro aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do pâncreas, do pulmão, da mama, do cérebro, da pele e do sangue. Em ainda mais um aspecto, o câncer é câncer pancreático.

[0343]Em mais um aspecto, o câncer é um câncer do cérebro. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de neuroma acústico, glioma, me-ningioma, adenoma hipofisário, schwannoma, linfoma do sistema nervoso central, tumor neuroectodérmico primitivo, craniofaringioma, cordoma, meduloblastoma, neu-roblastoma cerebral, neurocitoma central, pineocitoma, pineoblastoma, tumor tera- toide rabdoide atípico, condrossarcoma, condroma, carcinoma do plexo coroide, pa- piloma do plexo coroide, craniofaringioma, tumor neuroepitelial disembrioplásico, gangliocitoma, germinoma, hemangioblastoma, hemangiopercitoma e tumor metas- tático de células cerebrais.

[0344]Em mais um aspecto, o câncer é um glioma. Em ainda mais um as-pecto, o glioma é glioblastoma multiforme. Em ainda outro aspecto, o glioma é sele-cionado a partir de ependimoma, astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma. Em ainda outro aspecto, o glioma é selecionado a partir de astrocitoma pilocítico ju-venil, astrocitoma subependimário de células gigantes, ganglioglioma, subependi- moma, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multifor-me, glioma do tronco cerebral, oligodendroglioma, ependimoma, oligoastrocitoma, astrocitoma cerebelar, astrocitoma desmoplásico infantil, astrocitoma subependimá- rio de células gigantes, astrocitoma difuso, glioma misto, glioma óptico, gliomatose cerebral, paraganglioma e ganglioglioma.

[0345]Em certos aspectos, as composições farmacêuticas reveladas com-preendem os compostos revelados (inclusive seus sais farmaceuticamente aceitá-veis) como ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcional-mente, outros agentes terapêuticos ou adjuvantes. As composições da presente in-venção incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica e parente-ral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a via mais adequada para qualquer dado caso dependerá do hospedeiro específico e da natureza e gravidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem estar convenientemente apresentadas em forma de dose unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia.

[0346]Neste relatório descritivo, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceutica- mente aceitáveis. Quando o composto da presente invenção é ácido, seu sal corres-pondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não tóxicas far- maceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de tais bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre (cúprico e cuproso), férrico, ferroso, de lítio, magnésio, manganês (mangânico e manganosos), potássio, sódio, zinco e os semelhantes. Especialmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primá-rias, secundárias e terciárias, bem como de aminas cíclicas e aminas substituídas tais como aminas substituídas naturais e sintetizadas. Outras bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis a partir das quais podem ser formados sais incluem resinas de troca iônica como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, coli-na, N,N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucami- na, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliaminas, procaína, purinas, teo- bromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e as semelhantes.

[0347]Neste relatório descritivo, o termo "ácidos não tóxicos farmaceutica- mente aceitáveis" inclui ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos e sais preparados a partir destes ácidos, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, can- forsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clo-rídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p- toluenossulfônico e os semelhantes. Os preferidos são ácido cítrico, bromídrico, clo-rídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.

[0348]Na prática, os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis, podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas convencionais de manipu-lação farmacêutica. O carreador pode assumir uma ampla variedade de formas de-pendendo da forma de preparo desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral (inclusive intravenosa). Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção podem estar apresentadas em unidades distintas adequadas para administração oral tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Além do mais, as composições podem estar apresentadas em forma de pó, grânulos, solução, suspensão em líquido aquoso, líquido não aquoso, emulsão óleo em água ou emulsão líquida água em óleo. Além das formas farmacêuticas comuns listadas acima, os compostos da invenção e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser administrados por meio de liberação controlada e/ou dispositivos de liberação. As composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos da farmácia. Em geral, tais métodos incluem uma etapa de provocar a associação do ingrediente ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com carreadores líquidos ou com carreadores sólidos finamente divididos ou com ambos. O produto pode então ser convenientemente moldado na apresentação desejada.

[0349]Assim, as composições farmacêuticas desta invenção podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos compostos da invenção. Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem também estar incluídos em composições farmacêuticas combinados com um ou mais outros compostos terapeuticamente ati-vos.

[0350]O carreador farmacêutico pode ser, por exemplo, sólido, líquido ou gasoso. Exemplos de carreadores sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Exem- plos de carreadores líquidos incluem xarope de açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva e água. Exemplos de carreadores gasosos incluem dióxido de carbono e nitro-gênio.

[0351]No preparo de composições para forma farmacêutica oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes de sabor, conservantes, agentes corantes e os semelhantes podem ser utilizados para formar preparados líquidos orais como suspensões, elixi-res e soluções, enquanto carreadores tais como amidos, açúcares, celulose micro- cristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, agregantes, agentes de- sintegrantes e os semelhantes podem ser usados para formar preparados sólidos orais, tais como pós, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de admi-nistração, comprimidos e cápsulas são as doses unitárias orais preferidas, com o qual veículos farmacêuticos sólidos são empregados. Opcionalmente, os comprimi-dos podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas ou não aquosas.

[0352]Um comprimido contendo a composição desta invenção pode ser pre-parado por prensagem ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ou adjuvantes. Os comprimidos prensados podem ser preparados pren-sando, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em forma de fluxo livre, tal como de pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agregante, lubrificante, diluente inerte, agente de superfície ativa ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó com um diluente líquido inerte.

[0353]As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto da invenção (ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) como ingre-diente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos ou adjuvantes adicionais. As composições da presente inven-ção incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica e paren teral (inclusive subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a via mais ade-quada em qualquer dado caso dependerá do hospedeiro específico e da natureza e gravidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem estar convenientemente apresentadas em forma de dose unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia.

[0354]Composições farmacêuticas da presente invenção que são adequadas para administração parenteral podem ser preparadas como soluções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um surfactante adequado pode ser incluído como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersões podem ser também preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas em óleos. Adicionalmente, um conservante pode ser incluído para prevenir o crescimento nocivo de microrganismos.

[0355]Composições farmacêuticas da presente invenção que são adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas ou dispersões estéreis. Além disso, as composições podem estar na forma de pós estéreis para o preparo extemporâneo de tais soluções ou dispersões estéreis injetáveis. Em todos os casos, a forma injetável final precisa ser estéril e eficientemente fluída para facilitar a capacidade de ser introduzida por seringa. As composições farmacêuticas precisam ser estáveis nas condições de fabricação e armazenamento; consequentemente, de preferência devem ser preservadas contra a ação contaminante de microrganismos como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), óleos vegetais e suas misturas adequadas.

[0356]Composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico tal como, por exemplo, de aerossol, creme, pomada, loção, pó fino para espalhar, enxaguatórios bucais, líquido para gargarejos e os semelhantes. Além disso, as composições podem estar em uma forma adequa-da para uso em dispositivos transdérmicos. Essas formulações podem ser prepara-das, utilizando um composto da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, por meio de métodos convencionais de processamento. Como exemplo, um creme ou pomada é preparado misturando material hidrofílico e água, juntamente com em torno de 5% em peso a em torno de 10% em peso do composto, para pro-duzir um creme ou pomada tendo uma consistência desejada.

[0357]Composições farmacêuticas desta invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal, em que o carreador é sólido. É preferível que a mistura forme supositórios em dose unitária. Carreadores adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente utilizados na técnica. Os supositó-rios podem ser convenientemente formados, em primeiro lugar, misturando a com-posição com o(s) carreador(es) amolecido(s) ou derretido(s), seguido por resfriamen-to e definição da forma em moldes.

[0358]Além dos ingredientes carreadores supracitados, as formulações far-macêuticas descritas acima podem incluir, conforme apropriado um ou mais ingredi-entes carreadores adicionais tais como diluentes, tampões, agentes de sabor, agre- gantes, agentes de superfície ativa, espessantes, lubrificantes, conservantes (inclu-sive antioxidantes) e os semelhantes. Além do mais, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendi-do. Composições contendo um composto da invenção e/ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem também ser preparadas em forma de pó ou de líquido con-centrado.

[0359]Nas condições de tratamento que requerem modulação alostérica ne-gativa da atividade do receptor metabotrópico de glutamato, um nível apropriado de dose será em geral de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente ao dia e pode ser administrado em dose única ou doses múltiplas. De pre- ferência, o nível da dose será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg ao dia; mais preferivelmente 0,5 a 100 mg/kg ao dia. Um nível adequado de dose pode ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg ao dia, aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg ao dia ou aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg ao dia. Dentro dessa faixa, a dose pode ser 0,05 a 0,5; 0,5 a 5,0 ou de 5,0 a 50 mg/kg ao dia. Para administração oral, as composições são fornecidas preferivelmente na forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, especificamente 1,0; 5,0; 10; 15; 20; 25; 50; 75; 100; 150; 200; 250; 300; 400; 500; 600; 750; 800; 900 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dose do paciente a ser tratado. O composto pode ser administrado em esquema de 1 a 4 vezes ao dia, de preferência uma vez ou duas vezes ao dia. Este esquema de administração pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ideal.

[0360]Entende-se, contudo, que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores. Tais fatores incluem a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente. Outros fatores incluem o tempo e a via de administração, a taxa de excreção, combinações de fár- macos e o tipo da doença específica submetida à terapia.

[0361]A presente invenção é ainda dirigida a um método para a fabricação de um medicamento que visa modular a atividade do receptor do glutamato (por exemplo, tratamento de um ou mais distúrbios neurológicos e/ou psiquiátricos asso-ciados com disfunção do glutamato) em mamíferos (por exemplo, humanos), com-preendendo combinar um ou mais compostos, produtos ou composições revelados com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente. Consequentemente, em um aspecto, a invenção diz respeito a um método para fabricar um medicamento que compreende combinar ao menos um composto revelado ou ao menos um produto de um método revelado com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluen- te.

[0362]As composições farmacêuticas reveladas podem compreender ainda outros compostos terapeuticamente ativos, que são habitualmente aplicados no tra-tamento das condições patológicas mencionadas acima.

[0363]Entende-se que as composições reveladas podem ser preparadas a partir dos compostos revelados. Entende-se também que as composições reveladas podem ser empregadas nos métodos revelados de uso.

G. MÉTODOS DE USO DOS COMPOSTOS E DAS COMPOSIÇÕES

[0364]A subfamília TAM de receptores tirosina quinase compreende Axl (também conhecido como UFO, ARK e Tyro7; números de acesso de nucleotídeos NM_021913 e NM_001699; números de acesso de proteína NP_068713 e NP_001690), Mer (Stk, Nyk) e Tyro3 (Rse/Dtk/Sky). A subfamília TAM de receptores tirosina quinase é caracterizada por uma estrutura comum do domínio proteico com-preendendo um domínio extracelular de ligação a ligante no C-terminal e uma região citoplasmática N-terminal contendo o domínio catalítico. Todos os membros possuem a combinação de dois domínios extracelulares do tipo imunoglobulina no N- terminal e dois domínios de fibronectina III, uma única região transmembrana no vão, seguido por um domínio quinase no C-terminal (por exemplo, vide Hafizi, S., et al, Cytokine Growth Factor Rev., 2006, 17:295-304). Todos os membros desta sub- família de quinases ligam-se e são estimulados em graus variados pelo mesmo li- gante, Gas6 (6 específico de parada de crescimento), uma proteína secretada de aproximadamente 76 kDa com homologia significante ao regulador da cascata de coagulação, Proteína S.

[0365]Gas6 atua como ligante para toda a subfamília TAM de receptores ti- rosina quinase, mas exibe afinidades diferentes pelos receptores e ativa as três pro-teínas em graus variados. Gas6 integra a família de proteínas dependentes da vita-mina K, mostrando 43% de identidade de sequência e a mesma organização de do-mínios que a proteína S, uma proteína sérica que demonstrou ser um regulador ne- gativo da coagulação sanguínea (por exemplo, vide Hafizi, S., et al., FEBS J., 2006, 273: 5231-5244). Gas6 é regulado positivamente em células com parada de cresci-mento (por exemplo, vide Manfioletti, G., Mol. Cell. Biol, 1993, 13: 4976-4985), o que indica uma função em proteção da célula contra estresses celulares. Desde então, foi demonstrado que Gas6 é capaz de reticular monômeros de Axl e promover a so- brevida, a proliferação e a migração celular (por exemplo, vide Bellosta, P., et al., Oncogene, 1997, 15:2387-2397; Sainaghi, P. P., et al, 2005, J. Cell Physiol, 2005, 204:36-44; Fridell, Y. W., et al, J. Biol. Chem., 1998, 273:7123-7126).

[0366]Além de se ligar a ligantes, o domínio extracelular de Axl demonstrou sofrer interações homofílicas que atuam como mediadores de agregação celular, sugerindo que uma importante função de Axl possa ser mediar adesão célula-célula. Esta ligação homofílica do domínio extracelular de Axl pode resultar em agregação celular e esse evento é independente da atividade intracelular da quinase (por exemplo, vide Bellosta, P., et al, Mol. Cell. Biol, 1995, 15:614-625.).

[0367]O domínio quinase intracelular de Axl (ICD) é responsável pela capa-cidade para transformação oncogênica de Axl RTK. A via de transdução de sinal Gas6/ Axl opera, embora não exclusivamente, através da ativação da via da fosfati- dilinositol 3-quinase (PI3K) (por exemplo, vide Shankar, S. L., et al, J. Neurosci., 2006, 26:5638-5648.). A rede de sinalização PI3K/Akt é fundamental para processos fisiológicos amplamente divergentes que incluem progressão do ciclo, diferenciação, transcrição, translação e apoptose celular (por exemplo, vide Hanada, M., Biochim. Biophys. Acta, 2004, 1697:3-16.). A ativação da sinalização de PI3K/Akt resulta em perturbação do controle de proliferação e apoptose celular, e vantagem subsequente de crescimento competitivo para células tumorais. A ativação de Akt está associada com fosforilação de Ser 473 (por exemplo, vide Alessi, D. R., EMBO J., 1996, 15:6541-6551) e monitorar as alterações em níveis de Akt total e fosforilado dentro da célula permite avaliar a eficácia de fármacos que atuam em sentido ascendente de Akt. O domínio intracelular da quinase Axl demonstrou associar-se com muitas proteínas, por exemplo, subunidades p55gama, p85alfa e beta de PI3K, fosfoli- paseC-gama, Grb2, c-Src, Lck, SOCS-1, Nck2, RanBMP, CI-TEN e o próprio ICD de Axl (Hafizi, S., et al, Cytokine Growth Factor Rev., 2006, 17:295-304; Hafizi, S., et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002. 299:793-800; Braunger, J., et al., Oncoge-ne, 1997, 14:2619-2631).

[0368]A expressão de Axl ocorre predominantemente na vasculatura, em cé-lulas endoteliais (ECs) e em células de músculo liso vascular (VSMCs), e em células da linhagem mieloide, e é detectada também em células epiteliais das mamas, em condrócitos, células de Sertoli e em neurônios. Axl é expressa de modo onipresente em baixos níveis e é detectável em uma variedade de órgãos (por exemplo, vide Rescigno, J., et al., Oncogene, 1991, 6:1909-1913). Os padrões de expressão dos outros dois membros da família (Mer e Tyro3) diferem do observado para expressão de Axl. A expressão de Tyro3 é predominantemente no cérebro e sistema nervoso central (por exemplo, vide Mark, M. R., et al, J. Biol. Chem., 1994, 269:10720-10728) e a expressão de Mer ocorre quase que exclusivamente na linhagem celular de mo- nócitos (Graham, D. K., et al., Cell Growth Differ., 1994, 5: 647-657). Várias funções são atribuídas à sinalização de Axl em cultura celular, incluindo, entre outras, prote-ção contra apoptose induzida por privação de soro, TNF-α ou a proteína viral E1A, bem como migração e diferenciação celular. Contudo, camundongos Axl-/- não exi-bem fenótipo visível de desenvolvimento, e a função fisiológica de Axl in vivo não está claramente estabelecida na literatura.

[0369]A superexpressão de Axl e/ou de seu ligante foi também relatada em uma grande variedade de tipos de tumor sólido incluindo, entre outros, de mama, renal, endometrial, ovariano, da tireoide, carcinoma pulmonar de não pequenas células e melanoma uveal, bem como em leucemias mieloides. Além do mais, possui atividade transformadora em células NIH3T3 e 32D. Foi demonstrado que a perda de expressão de Axl em células tumorais bloqueia o crescimento de neoplasias sóli-das humanas em um modelo de xenoenxerto de mama MDA-MB-231 in vivo. A su- perexpressão de Axl foi demonstrada em inúmeras linhagens de células cancerosas, por exemplo, câncer de cólon, gástrico, de mama, de pulmão, AML, de tireoide, ocular, de próstata, melanoma ocular, ovariano, renal e SCC (por exemplo, vide Saina- ghi, P. P., et al, J. Cell Physiol, 2005, 204:36-44; Sawaby, T., et al, Mol. Carcinog., 2007, 46:155-164; Vajkoczy, P., et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2006, 103:57995804; Shieh, Y. S., et al, Neoplasia, 2005, 7:1058-1064). Esta expressão foi ligada ao desenvolvimento de um fenótipo celular oncogênico (por exemplo, vide Shieh, Y. S., et al, Neoplasia, 2005, 7:1058-1064). A superexpressão de Axl foi ligada ao estágio de doença e prognóstico (Sawaby, T., et al, Mol. Carcinog., 2007, 46:155-164; Vajkoczy, P., et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2006, 103:5799-5804; Shieh, Y. S., et al, Neoplasia, 2005, 7:1058-1064; Sun, W. S., et al, Mol. Hum. Reprod., 2003, 9:701707; Green, J., Br. J. Cancer, 2006, 94:1446-1451). Em conjunto, esses dados sugerem que a sinalização de Axl é capaz de regular independentemente a angiogênese e o crescimento tumoral e que, portanto, representa uma nova classe de alvo para o desenvolvimento de agentes terapêuticos contra tumores.

[0370]A angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos) está limitada a funções tais como cicatrização de feridas e ciclo reprodutivo feminino em adultos saudáveis. Esse processo fisiológico foi cooptado por tumores, assim garantindo o suprimento adequado de sangue que alimenta o crescimento do tumor e facilita a metástase. A angiogênese desregulada é também uma característica de muitas ou-tras doenças (por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, endometrioses e cegueira causada por degeneração macular relacionada à idade (AMD), retinopatia da prema-turidade e diabetes) e com frequência contribui para a progressão ou patologia da condição.

[0371]A expressão proteica de Axl e de Gas6 é regulada positivamente em uma variedade de outros estados de doença inclusive endometriose, lesão vascular e doença renal, e a sinalização de Axl está funcionalmente implicada nas duas últi-mas indicações. A sinalização de Axl-Gas6 amplifica respostas de plaquetas e está implicada na formação de trombos.

[0372]Os compostos revelados podem ser utilizados como agentes isolados ou combinados com um ou mais outros fármacos no tratamento, na prevenção, no controle, na melhora ou na redução do risco das doenças supramencionadas, dis-túrbios e condições para os quais os compostos da Fórmula I ou os outros fármacos possuem utilidade, quando a combinação em conjunto de fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer um destes fármacos isoladamente. O(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) por uma via e em uma quantidade comu- mente utilizada antes, concomitantemente ou em sequência com um composto reve-lado. Quando um composto revelado é usado concomitantemente com um ou mais outros fármacos, é preferida uma composição farmacêutica em forma de dose unitá-ria contendo tais fármacos e o composto revelado. No entanto, a terapia combinada pode ser também administrada em esquemas sobrepostos. Prevê-se também que a combinação de um ou mais ingredientes ativos e um composto revelado será mais eficaz do que qualquer um como agente isolado.

[0373]As composições farmacêuticas e os métodos da presente invenção podem compreender ainda outros compostos terapeuticamente ativos, conforme aqui indicado, que sejam normalmente aplicados no tratamento das condições pato-lógicas mencionadas acima.

1. MÉTODOS DE TRATAMENTO

[0374]Os compostos aqui descritos são úteis para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de uma variedade de distúrbios de proliferação celular descontrolada. Em um aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada está associado com uma disfunção na via de sinalização PDK/Akt. Em mais um aspec- to, o distúrbio de proliferação celular descontrolada está associado com uma disfun-ção de proteínas quinases. Em mais um aspecto, a disfunção de proteínas quinases é a desregulação de Axl.

[0375]Exemplos de distúrbios associados com uma disfunção na via PDK/Akt incluem cânceres como leucemias, linfomas e tumores sólidos. Em um as-pecto, o câncer pode ser um câncer selecionado a partir de cânceres do cérebro, do trato geniturinário, do trato gastrointestinal, do cólon, do reto, da mama, do rim, do sistema linfático, do estômago, do pulmão, do pâncreas e da pele. Em mais um as-pecto, o câncer é selecionado a partir de câncer de próstata, glioblastoma multiforme, câncer endometrial, câncer de mama e câncer de cólon.

[0376]Em um aspecto, os compostos aqui descritos são úteis para tratar dis-túrbios incluindo tumores sólidos, inclusive, entre outros, de mama, renal, endome-trial, ovariano, de tireoide, carcinoma pulmonar de não pequenas células e melano-ma uveal; tumores líquidos, inclusive, entre outros, leucemias (especialmente leu-cemias mieloides) e linfomas; endometriose, doença/lesão vascular (inclusive, entre outros, reestenose, aterosclerose e trombose), psoríase; comprometimento visual causado por degeneração macular; retinopatia diabética e retinopatia da prematuri-dade; doença renal (inclusive, entre outras, glomerulonefrite, nefropatia diabética e rejeição ao transplante renal), artrite reumatoide; osteoartrite e catarata.

[0377]Em um aspecto, os compostos e as composições da invenção têm uti-lidade em uma ampla gama de doenças e condições mediadas por proteínas quina- ses, inclusive doenças e condições mediadas pela quinase Axl. Tais doenças podem incluir, a título de exemplo e não de limitação, cânceres como câncer de pulmão, NSCLC (câncer de pulmão de não pequenas células), câncer de pulmão de pequenas células do tipo grão de aveia (oat-cell), câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, dermatofibrossarcoma protuberante, câncer da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer de útero, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, tu-mores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, câncer hepatocelular, câncer do esôfa-go, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino (por exemplo, câncer da tireoide, do pâncreas, da paratireoide ou das glândulas adrenais), sarcomas de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata (especialmente refratário a hormônios), leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos da infância, hi- pereosinofilia, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter (por exemplo, carcinoma de células renais, carcinoma da pelve renal), malignidade pe-diátrica, neoplasias do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma primário do sistema nervoso central, tumores do eixo espinhal, meduloblastoma, gliomas do tronco cerebral ou adenomas hipofisários), esôfago de Barrett (síndrome pré- maligna), doença cutânea neoplásica, psoríase, micoses fungoides e hipertrofia prostática benigna, doenças relacionadas ao diabetes como retinopatia diabética, isquemia da retina e neovascularização da retina, cirrose hepática, angiogênese, doença cardiovascular como aterosclerose, doença imunológica como doença au- toimune e doença renal.

[0378]Em mais um aspecto, os compostos aqui descritos são úteis para tratar, inibir e/ou prevenir doenças que são caracterizadas por serem causadas e/ou estarem associadas com apoptose induzida por privação de soro, TNF-α ou a prote-ína viral E1A, bem como migração e diferenciação celular. Tais doenças incluem, a título de exemplo e não de limitação, tumores sólidos, inclusive, entre outros, de mama, renal, endometrial, ovariano, da tireoide, carcinoma de pulmão de não pe-quenas células e melanoma uveal; tumores líquidos, inclusive, entre outros, leuce-mias (especialmente leucemias mieloides) e linfomas; endometriose, doença/lesão vascular (inclusive, entre outras, reestenose, aterosclerose e trombose), psoríase; comprometimento visual causado por degeneração macular; retinopatia diabética e retinopatia da prematuridade; doença renal (inclusive, entre outras, glomerulonefrite, nefropatia diabética e rejeição ao transplante renal), artrite reumatoide; osteoartrite e catarata.

A. TRATAMENTO DE DISTÚRBIO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR DESCONTROLADA

[0379]Em um aspecto, a invenção diz respeito a um método para o trata-mento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada em um mamífero, o mé-todo compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compre-endem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 12 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0380]Em vários aspectos, a invenção diz respeito a um método para o tra-tamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada em um mamífero, o método compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[0381]Em mais um aspecto, o composto administrado é um composto reve- lado ou um produto de um método revelado para produzir um composto. Em ainda mais um aspecto, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em ainda outro aspecto, a quantidade eficaz é uma quantidade profilaticamente efi-caz.

[0382]Em mais um aspecto, o composto administrado exibe inibição da via PI3K/Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via PI3K/Akt é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0383]Em ainda mais um aspecto, composto administrado exibe inibição da via MAPK. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via MAPK é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0384]Em mais um aspecto, composto administrado exibe inibição da fosfori- lação de Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da fosforilação de Akt é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a apro-ximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0385]Em mais um aspecto, o composto administrado exibe inibição de uma proteína quinase. Em ainda outro aspecto, a proteína quinase que é inibida é seleci-onada a partir quinase 1 do oncogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina quinase AXL, quinase 1 dependente de ciclina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, prote-ína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, pro-teína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macrófagos, receptor proteína tirosina qui- nase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, pro-teína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina qui- nase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tirosina quinase JAK3, proteína tirosina qui- nase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, proteína tirosina quinase Mer, proteína tiro- sina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vascular. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase que é inibida é a proteína quinase do receptor AXL.

[0386]Em mais um aspecto, a inibição da proteína quinase é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0387]Em mais um aspecto, o composto administrado exibe inibição da viabi-lidade celular. Em ainda mais um aspecto, a inibição de viabilidade celular é deter-minada em uma linhagem celular selecionada a partir de células K562, MCF-7, PL-45, PANC-1, PSN-1, HepG2 e A549. Em ainda outro aspecto, a inibição de viabilida-de celular é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproxi-madamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0388]Em mais um aspecto, o mamífero é humano. Em ainda outro aspecto, o método compreende ainda a etapa de identificar um mamífero com necessidade de tratamento para um distúrbio de proliferação celular descontrolada. Em ainda mais um aspecto, o mamífero foi diagnosticado com necessidade de tratamento de um distúrbio de proliferação antes da etapa de administração.

[0389]Em mais um aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada está associado com uma disfunção de proteínas quinases. Em ainda mais um as-pecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada é um câncer. Em ainda outro aspecto, o câncer é uma leucemia. Em ainda mais um aspecto, o câncer é um linfo- ma. Em ainda outro aspecto, o câncer é um tumor sólido. Em mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do cérebro, do trato geniturinário, do sis-tema endócrino, do trato gastrointestinal, do cólon, do reto, da mama, do rim, do sis-tema linfático, do estômago (stomachydrogen), do pulmão, do pâncreas e da pele. Em ainda outro aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do pâncreas, do pulmão, da mama, do cérebro, da pele e do sangue. Em ainda mais um aspecto, o câncer é câncer pancreático.

[0390]Em mais um aspecto, o câncer é um câncer do cérebro. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir neuroma acústico, glioma, meningioma, adenoma hipofisário, schwannoma, linfoma do sistema nervoso central, tumor neuroectodérmico primitivo, craniofaringioma, cordoma, meduloblastoma, neu-roblastoma cerebral, neurocitoma central, pineocitoma, pineoblastoma, tumor tera- toide rabdoide atípico, condrossarcoma, condroma, carcinoma do plexo coroide, pa- piloma do plexo coroide, craniofaringioma, tumor neuroepitelial disembrioplásico, gangliocitoma, germinoma, hemangioblastoma, hemangiopercitoma e tumor metas- tático de células cerebrais.

[0391]Em mais um aspecto, o câncer é um glioma. Em ainda mais um as-pecto, o glioma é glioblastoma multiforme. Em ainda outro aspecto, o glioma é sele- cionado a partir de ependimoma, astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma. Em ainda outro aspecto, o glioma é selecionado a partir de astrocitoma pilocítico ju-venil, astrocitoma subependimário de células gigantes, ganglioglioma, subependi- moma, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multifor-me, glioma do tronco cerebral, oligodendroglioma, ependimoma, oligoastrocitoma, astrocitoma cerebelar, astrocitoma desmoplásico infantil, astrocitoma subependimá- rio de células gigantes, astrocitoma difuso, glioma misto, glioma óptico, gliomatose cerebral, paraganglioma e ganglioglioma.

b. DIMINUIÇÃO DA ATIVIDADE DE QUINASES

[0392]Em um aspecto, a invenção diz respeito a um método para diminuir a atividade de quinases em um mamífero, o método compreendendo a etapa de admi-nistrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um com-posto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0393]Em vários aspectos, a invenção diz respeito a um método para diminu-ir a atividade de quinases em um mamífero, o método compreendendo a etapa de administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a par-tir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 hete- rocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalqui- la; em que Ar é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poli- haloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalqui- la; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitá-veis.

[0394]Em mais um aspecto, o composto administrado é um composto reve-lado ou um produto de um método revelado para produzir um composto. Em ainda mais um aspecto, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em ainda mais outro aspecto, a quantidade eficaz é um quantidade profilaticamente eficaz.

[0395]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição da via PI3K/Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via PI3K/Akt é com IC50 infe-rior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0396]Em ainda mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibi-ção da via MAPK. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via MAPK é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0397]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição da fosforilação de Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da fosforilação de Akt é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproxima-damente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0398]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição de uma proteína quinase selecionada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina quinase AXL, quinase 1 dependente de ciclina, quinase 2 depen-dente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, proteína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de cres-cimento de fibroblastos, proteína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de cresci-mento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macrófagos, receptor proteína tirosina quinase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina quinase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tirosina qui- nase JAK3, proteína tirosina quinase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, proteína tirosina quinase Mer, proteína tirosina quinase SYK, receptor 2 do fator de cresci-mento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vascular. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase que é inibida é a tirosina quinase do receptor AXL.

[0399]Em ainda mais um aspecto, a inibição da proteína quinase é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0400]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases inibe a viabili-dade celular Em ainda mais um aspecto, a inibição de viabilidade celular é determi-nada em uma linhagem celular selecionada a partir de células K562, MCF-7, PL-45, PANC-1, PSN-1, HepG2 e A549. Em ainda outro aspecto, a inibição de viabilidade celular é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproxima- damente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0401]Em mais um aspecto, o mamífero é um ser humano. Em ainda outro aspecto, o método compreende ainda a etapa de identificar um mamífero com ne-cessidade de diminuir a atividade de quinases. Em ainda mais um aspecto, o mamí-fero foi diagnosticado com necessidade de diminuir a atividade de quinases antes da etapa de administração.

[0402]Em mais um aspecto, a necessidade de diminuir a atividade de quina- ses está associada com tratamento de um distúrbio de proliferação celular descon-trolada. Em ainda mais um aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada é um câncer. Em ainda outro aspecto, o câncer é uma leucemia. Em ainda mais ou-tro aspecto, o câncer é um linfoma. Em ainda outro aspecto, o câncer é um tumor sólido. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do cérebro, do trato geniturinário, do sistema endócrino, do trato gastrointestinal, do cólon, do reto, da mama, do rim, do sistema linfático, do estômago (stomachydro- gen), do pulmão, do pâncreas e da pele. Em ainda mais um aspecto, o câncer é se-lecionado a partir de cânceres do pâncreas, do pulmão, da mama, do cérebro, da pele e do sangue. Em ainda mais um aspecto, o câncer é câncer pancreático.

[0403]Em mais um aspecto, o câncer é um câncer do cérebro. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de neuroma acústico, glioma, me-ningioma, adenoma hipofisário, schwannoma, linfoma do sistema nervoso central, tumor neuroectodérmico primitivo, craniofaringioma, cordoma, meduloblastoma, neu-roblastoma cerebral, neurocitoma central, pineocitoma, pineoblastoma, tumor tera- toide rabdoide atípico, condrossarcoma, condroma, carcinoma do plexo coroide, pa- piloma do plexo coroide, craniofaringioma, tumor neuroepitelial disembrioplásico, gangliocitoma, germinoma, hemangioblastoma, hemangiopercitoma e tumor metas- tático de células cerebrais.

[0404]Em mais um aspecto, o câncer é um glioma. Em ainda mais um as-pecto, o glioma é glioblastoma multiforme. Em ainda outro aspecto, o glioma é sele-cionado a partir de ependimoma, astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma. Em ainda outro aspecto, o glioma é selecionado a partir de astrocitoma pilocítico ju-venil, astrocitoma subependimário de células gigantes, ganglioglioma, subependi- moma, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multifor-me, glioma do tronco cerebral, oligodendroglioma, ependimoma, oligoastrocitoma, astrocitoma cerebelar, astrocitoma desmoplásico infantil, astrocitoma subependimá- rio de células gigantes, astrocitoma difuso, glioma misto, glioma óptico, gliomatose cerebral, paraganglioma e ganglioglioma.

c. DIMINUIÇÃO DA ATIVIDADE DE QUINASES EM CÉLULAS

[0405]Em um aspecto, a invenção diz respeito a um método para diminuir a atividade de quinases em ao menos uma célula, o método compreendendo a etapa de contatar ao menos uma célula com uma quantidade eficaz de ao menos compos-to tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1- C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0406]Em vários aspectos, a invenção diz respeito a um método para diminu-ir a atividade de quinases em ao menos uma célula, o método compreendendo a etapa de contatar ao menos uma célula uma quantidade eficaz de ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 hete- rocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalqui- la; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alqui- la, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poli- haloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalqui- la; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0407]Em mais um aspecto, o composto é um composto revelado ou um produto de um método revelado para produzir um composto. Em ainda mais um as-pecto, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em ainda mais outro aspecto, a quantidade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz.

[0408]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição da via PI3K/Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via PI3K/Akt é com IC50 infe-rior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0409]Em ainda mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibi-ção da via MAPK. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via MAPK é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0410]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição da fosforilação de Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da fosforilação de Akt é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproxima- damente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0411]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição de uma proteína quinase que é selecionada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina quinase AXL, quinase 1 dependente de ciclina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, proteína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, proteína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macró- fagos, receptor proteína tirosina quinase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina quinase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tiro- sina quinase JAK3, proteína tirosina quinase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, pro-teína tirosina quinase Mer, proteína tirosina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vas-cular. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase que é inibida é a tirosina qui- nase do receptor AXL.

[0412]Em mais um aspecto, a inibição da proteína quinase é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0413]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases inibe a viabili- dade celular. Em ainda mais um aspecto, a inibição de viabilidade celular é determi-nada em uma linhagem celular selecionada a partir de células K562, MCF-7, PL-45, PANC-1, PSN-1, HepG2 e A549. Em ainda outro aspecto, a inibição de viabilidade celular é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproxima-damente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0414]Em mais um aspecto, a célula é de mamífero. Em ainda mais um as-pecto, a célula é humana. Em ainda outro aspecto, o contato é por meio da adminis-tração a um mamífero. Em ainda mais outro aspecto, o contato é por meio da admi-nistração a um ser humano.

[0415]Em mais um aspecto, o método compreende ainda a etapa de identifi-car um mamífero com necessidade de diminuir a atividade de quinases em uma cé-lula. Em ainda mais um aspecto, o mamífero foi diagnosticado com necessidade de diminuir a atividade de quinases antes da etapa de administração.

[0416]Em mais um aspecto, a necessidade de diminuir a atividade de quina- ses em uma célula está associada com um distúrbio celular descontrolado. Em ainda mais um aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada é um câncer. Em ainda outro aspecto, o câncer é uma leucemia. Em ainda mais outro aspecto, o cân-cer é um linfoma. Em ainda mais um aspecto, o câncer é um tumor sólido. Em mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do cérebro, do trato genitu- rinário, do sistema endócrino, do trato gastrointestinal, do cólon, do reto, da mama, do rim, do sistema linfático, do estômago (stomachydrogen), do pulmão, do pâncreas e da pele. Em ainda outro aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do pâncreas, do pulmão, da mama, do cérebro, da pele e do sangue. Em ainda mais um aspecto, o câncer é câncer pancreático.Em mais um aspecto, o câncer é um câncer do cérebro. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de neuroma acústico, glioma, meningioma, adenoma hipofisário, schwannoma, linfoma do sistema nervoso central, tumor neu- roectodérmico primitivo, craniofaringioma, cordoma, meduloblastoma, neuroblastoma cerebral, neurocitoma central, pineocitoma, pineoblastoma, tumor teratoide rabdoide atípico, condrossarcoma, condroma, carcinoma do plexo coroide, papiloma do plexo coroide, craniofaringioma, tumor neuroepitelial disembrioplásico, gangliocitoma, germinoma, hemangioblastoma, hemangiopercitoma e tumor metastático de células cerebrais.

[0417]Em mais um aspecto, o câncer é um glioma. Em ainda mais um as-pecto, o glioma é glioblastoma multiforme. Em ainda outro aspecto, o glioma é sele-cionado a partir de ependimoma, astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma. Em ainda outro aspecto, o glioma é selecionado a partir de astrocitoma pilocítico ju-venil, astrocitoma subependimário de células gigantes, ganglioglioma, subependi- moma, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multifor-me, glioma do tronco cerebral, oligodendroglioma, ependimoma, oligoastrocitoma, astrocitoma cerebelar, astrocitoma desmoplásico infantil, astrocitoma subependimá- rio de células gigantes, astrocitoma difuso, glioma misto, glioma óptico, gliomatose cerebral, paraganglioma e ganglioglioma.

2. FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO

[0418]Em um aspecto, a invenção diz respeito a um método para a fabrica-ção de um medicamento para inibição da via PDK/Akt em um mamífero, o qual com-preende combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revela-do ou produto de um método revelado com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.

[0419]Em mais um aspecto, a invenção diz respeito a um método para a fa-bricação de um medicamento para inibição Axl em um mamífero, o qual compreende combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado ou produto de um método revelado com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.

3. USO DE COMPOSTOS

[0420]Em um aspecto, a invenção diz respeito a uso de um composto para diminuir a atividade de quinases em um mamífero, o composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0421]Em vários aspectos, a invenção diz respeito a uso de um composto para diminuir a atividade de quinases em um mamífero, o composto tendo uma es-trutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 hete- rocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, junta-mente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila op-cionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hi-drogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalqui- la; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 poli- haloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalqui- la; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0422]Em mais um aspecto, o composto é um composto revelado ou um produto de um método revelado para produzir um composto.

[0423]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição da via PI3K/Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via PI3K/Akt é com IC50 infe-rior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0424]Em ainda mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibi-ção da via MAPK. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via MAPK é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0425]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição da fosforilação de Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da fosforilação de Akt é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproxima-damente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0426]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases é a inibição de uma proteína quinase que é selecionada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina quinase AXL, quinase 1 dependente de ciclina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, proteína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, proteína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macró- fagos, receptor proteína tirosina quinase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina quinase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tiro- sina quinase JAK3, proteína tirosina quinase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, pro-teína tirosina quinase Mer, proteína tirosina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vas-cular. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase que é inibida é a tirosina qui- nase do receptor AXL.

[0427]Em mais um aspecto, a inibição da proteína quinase é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0428]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases inibe a viabili-dade celular. Em ainda mais um aspecto, a inibição de viabilidade celular é determi-nada em uma linhagem celular selecionada a partir de células AN3-CA, LNCaP, RL95-2, KG-1, MV4-11, BT-20, RKO, MCF7, BT549, U87-MG, PC3 e Kasumi. Em ainda mais um aspecto, a inibição de viabilidade celular é com IC50 inferior a aproxi-madamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 109 M.

[0429]Em mais um aspecto, diminuir a atividade de quinases trata um distúr-bio de proliferação celular descontrolada em um mamífero. Em ainda mais um as-pecto, o mamífero é um ser humano. Em ainda outro aspecto, o distúrbio de prolife-ração celular descontrolada está associado com uma disfunção de proteínas quina- ses. Em ainda mais outro aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada é um câncer.

[0430]Em mais um aspecto, o câncer é uma leucemia. Em ainda mais outro aspecto, o câncer é um linfoma. Em ainda outro aspecto, o câncer é um tumor sólido. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do cérebro, do trato geniturinário, do sistema endócrino, do trato gastrointestinal, do cólon, do reto, da mama, do rim, do sistema linfático, do estômago (stomachydrogen), do pulmão, do pâncreas e da pele. Em ainda outro aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do pâncreas, do pulmão, da mama, do cérebro, da pele e do san-gue. Em ainda mais um aspecto, o câncer é câncer pancreático.

[0431]Em mais um aspecto, o câncer é um câncer do cérebro. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de neuroma acústico, glioma, me-ningioma, adenoma hipofisário, schwannoma, linfoma do sistema nervoso central, tumor neuroectodérmico primitivo, craniofaringioma, cordoma, meduloblastoma, neu-roblastoma cerebral, neurocitoma central, pineocitoma, pineoblastoma, tumor tera- toide rabdoide atípico, condrossarcoma, condroma, carcinoma do plexo coroide, pa- piloma do plexo coroide, craniofaringioma, tumor neuroepitelial disembrioplásico, gangliocitoma, germinoma, hemangioblastoma, hemangiopercitoma e tumor metas- tático de células cerebrais.

[0432]Em mais um aspecto, o câncer é um glioma. Em ainda mais um as-pecto, o glioma é glioblastoma multiforme. Em ainda outro aspecto, o glioma é sele-cionado a partir de ependimoma, astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma. Em ainda outro aspecto, o glioma é selecionado a partir de astrocitoma pilocítico ju-venil, astrocitoma subependimário de células gigantes, ganglioglioma, subependi- moma, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multifor-me, glioma do tronco cerebral, oligodendroglioma, ependimoma, oligoastrocitoma, astrocitoma cerebelar, astrocitoma desmoplásico infantil, astrocitoma subependimá- rio de células gigantes, astrocitoma difuso, glioma misto, glioma óptico, gliomatose cerebral, paraganglioma e ganglioglioma.

4. KITS

[0433]Em um aspecto, a invenção diz respeito a um kit que compreende aomenos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1- C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis; e um ou mais de: (a) ao menos um agente conhecido por aumentar a atividade de quinases; (b) ao menos um agente conhecido por diminuir a atividade de quinases; (c) ao menos um agente conhecido por tratar um distúrbio de proliferação celular descontrolada; ou (d) instruções para tratar um distúrbio associado com proliferação celular descontrolada.

[0434]Em vários aspectos, a invenção diz respeito a um kit que compreende ao menos um composto tendo uma estrutura representada por uma fórmula:

[0435]Em mais um aspecto, o composto é um composto revelado ou um produto de um método revelado para produzir um composto.

[0436]Em mais um aspecto, o composto exibe inibição da via PI3K/Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via PI3K/Akt é com IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10- 9 M.

[0437]Em ainda mais um aspecto, o composto exibe inibição da via MAPK. Em ainda mais um aspecto, a inibição da via MAPK é com IC50 inferior a aproxima-damente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 109 M.

[0438]Em mais um aspecto, o composto exibe inibição da fosforilação de Akt. Em ainda mais um aspecto, a inibição da fosforilação de Akt é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0439]Em mais um aspecto, o composto exibe inibição de uma proteína qui- nase. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase que é inibida é selecionada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, quinase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor tirosina quinase AXL, qui- nase 1 dependente de ciclina, quinase 2 dependente de ciclina, proteína seri- na/treonina quinase Chkl, receptor quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, prote-ína tirosina quinase Fes/Fps, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, pro-teína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor proteína quinase estimulador de macrófagos, receptor proteína tirosina qui- nase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, pro-teína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tirosina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina qui- nase MST4, proteína serina/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tirosina quinase JAK3, proteína tirosina qui- nase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, proteína tirosina quinase Mer, proteína tiro- sina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento endotelial vascular. Em ainda mais um aspecto, a proteína quinase que é inibida é a tirosina quinase do receptor AXL.

[0440]Em ainda mais um aspecto, a inibição da proteína quinase é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a aproximada-mente 1,0 x 10-9 M.

[0441]Em mais um aspecto, o composto exibe inibição da viabilidade celular. Em ainda mais um aspecto, a inibição de viabilidade celular é determinada em uma linhagem celular selecionada a partir de células K562, MCF-7, PL-45, PANC-1, PSN- 1, HepG2 e A549. Em ainda outro aspecto, a inibição de viabilidade celular é com IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-4 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-5 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-6 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-7 M, IC50 inferior a aproximadamente 1,0 x 10-8 M ou IC50 inferior a apro-ximadamente 1,0 x 10-9 M.

[0442]O kits pode também compreender compostos e/ou produtos embalados em conjunto, formulados em conjunto e/ou liberados em conjunto com outros componentes. Por exemplo, um fabricante de fármacos, um distribuidor de fármacos, um médico, uma loja de manipulação ou um farmacêutico podem fornecer um kit compreendendo um composto revelado e/ou um produto e outro componente a se-rem liberados em um paciente. Em mais um aspecto, ao menos um composto ou ao menos um produto e ao menos um agente são formulados em conjunto. Em ainda mais um aspecto, ao menos um composto ou ao menos um produto e ao menos um agente são embalados em conjunto.

[0443]Em mais um aspecto, ao menos um agente é selecionado a partir de gencitabina, cisplatina, paclitaxel ou docetaxel, temazolida e doxorrubicina. Em ain-da mais um aspecto, ao menos um agente é selecionado a partir de inibidor de BRAF e inibidor de EGFR.

[0444]Em mais um aspecto, ao menos um agente é um agente de terapia hormonal. Em ainda mais um aspecto, o agente de terapia hormonal é selecionado a partir de um ou mais do grupo constituído por leuprolida, tamoxifeno, raloxifeno, me- gestrol, fulvestranto, triptorrelina, medroxiprogesterona, letrozol, anastrozol, exemes- tano, bicalutamida, goserrelina, histrelina, fluoximesterona, estramustina, flutamida, toremifeno, degarelix, nilutamida, abarelix e testolactona, ou um de seus sais, hidra- tos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0445]Em mais um aspecto, ao menos um agente é um agente quimioterápi- co. Em ainda mais um aspecto, o agente quimioterápico é selecionado a partir de um ou mais do grupo constituído por agente alquilante, agente antimetabólito, agente antibiótico antineoplásico, agente inibidor mitótico, agente inibidor de mTor ou outro agente quimioterápico.

[0446]Em mais um aspecto, o agente antibiótico antineoplásico é seleciona-do a partir um ou mais do grupo constituído por doxorrubicina, mitoxantrona, bleomi- cina, daunorrubicina, dactinomicina, epirrubicina, idarrubicina, plicamicina, mitomici- na, pentostatina e valrubicina, ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0447]Em mais um aspecto, o agente antimetabólito é selecionado a partir de um ou mais do grupo constituído por gencitabina, 5-fluorouracil, capecitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, pemetrexede, fludarabina, nelarabina, cladribina, clofa- rabina, citarabina, decitabina, pralatrexato, floxuridina, metotrexato e tioguanina, ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0448]Em mais um aspecto, o agente alquilante é selecionado a partir de um ou mais do grupo constituído por carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, clorambu- cil, melfalano, carmustina, bussulfano, lomustina, dacarbazina, oxaliplatina, ifosfami- da, mecloretamina, temozolomida, tiotepa, bendamustina e estreptozocina, ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0449]Em mais um aspecto, o agente inibidor mitótico é selecionado a partir de um ou mais do grupo constituído por irinotecano, topotecano, rubitecano, cabazi- taxel, docetaxel, paclitaxel, etopsídeo, vincristina, ixabepilona, vinorelbina, vinblasti- na e teniposídeo, ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuti- camente aceitáveis. Em ainda mais outro aspecto, o agente inibidor de mTor é sele-cionado a partir de um ou mais do grupo constituído por everolimo, siroliumo e tensi- rolimo, ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente acei-táveis.

[0450]Em mais um aspecto, as instruções para tratar um distúrbio compre-endem ainda fornecer o composto em conjunto com cirurgia. Em ainda outro aspec-to, de acordo com as instruções, a cirurgia é realizada antes da administração de ao menos um composto. Em ainda mais um aspecto, de acordo com as instruções, a cirurgia é realizada depois da administração de ao menos um composto. Em ainda mais outro aspecto, de acordo com as instruções, a administração de ao menos um composto tem como efeito reduzir o volume pré-cirúrgico de um tumor. Em ainda mais um aspecto, de acordo com as instruções, a cirurgia é realizada quase ao mesmo tempo em que a administração de ao menos um composto.

[0451]Em mais um aspecto, as instruções para tratar um distúrbio compre-endem ainda fornecer o composto em conjunto com radioterapia. Em ainda mais um aspecto, de acordo com as instruções, a radioterapia é realizada antes da adminis-tração de ao menos um composto. Em ainda outro aspecto, de acordo com as ins-truções, a radioterapia é realizada depois da etapa de administração de ao menos um composto. Em ainda mais outro aspecto, de acordo com as instruções, a radiote- rapia é realizada quase ao mesmo tempo em que a etapa de administração de ao menos um composto.

[0452]Em mais um aspecto, as instruções compreendem ainda fornecer o composto em conjunto com ao menos um agente que seja um agente quimioterápi- co. Em ainda outro aspecto, as instruções compreendem ainda fornecer o composto em conjunto com ao menos um agente selecionado a partir de inibidor de BRAF e inibidor de EGFR. Em ainda outro aspecto, as instruções compreendem ainda forne-cer o composto em conjunto com ao menos um agente selecionado a partir de agen-te de terapia hormonal, agente alquilante, agente antimetabólito, agente antibiótico antineoplásico, agente inibidor mitótico, agente inibidor de mTor ou outro agente quimioterápico. Em ainda mais outro aspecto, as instruções compreendem ainda fornecer o composto em conjunto com ao menos um agente selecionado a partir de gencitabina, leuprolida, tamoxifeno, raloxifeno, megestrol, fulvestranto, triptorrelina, medroxiprogesterona, letrozol, anastrozol, exemestano, bicalutamida, goserrelina, histrelina, fluoximesterona, estramustina, flutamida, toremifeno, degarelix, nilutami- da, abarelix e testolactona, doxorrubicina, mitoxantrona, bleomicina, daunorrubicina, dactinomicina, epirrubicina, idarrubicina, plicamicina, mitomicina, pentostatina, 5- fluorouracil, capecitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, pemetrexede, fludarabina, nelarabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, pralatrexato, floxuridina, metotrexato e tioguanina, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, clorambucil, melfa- lano, carmustina, bussulfano, lomustina, dacarbazina, oxaliplatina, ifosfamida, me- cloretamina, temozolomida, tiotepa, bendamustina e estreptozocina, irinotecano, to- potecano, rubitecano, cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel, etopsídeo, vincristina, ixa- bepilona, vinorelbina, vinblastina, teniposídeo, everolimo, siroliumo e tensirolimo, ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

[0453]Em mais um aspecto, as instruções para tratar um distúrbio compre-endem ainda instruções para administrar o composto a um mamífero. Em ainda mais um aspecto, o mamífero é um ser humano. Em mais um aspecto as instruções para tratar um distúrbio compreendem ainda instruções para administrar o composto para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada. Em ainda mais um aspecto, as instruções para tratar um distúrbio compreendem ainda instruções para administrar o composto para o tratamento de uma disfunção de quinases. Em ainda mais um aspecto, o distúrbio de proliferação celular descontrolada é um cân-cer. Em ainda outro aspecto, o câncer é uma leucemia. Em ainda mais outro aspecto, o câncer é um linfoma. Em ainda outro aspecto, o câncer é um tumor sólido. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do cérebro, trato geniturinário, sistema endócrino, trato gastrointestinal, do cólon, do reto, da mama, do rim, do sistema linfático, do estômago (stomachydrogen), do pulmão, do pâncreas e da pele. Em ainda outro aspecto, o câncer é selecionado a partir de cânceres do pâncreas, do pulmão, da mama, do cérebro, da pele e do sangue. Em ainda mais um aspecto, o câncer é câncer pancreático.

[0454]Em mais um aspecto, o câncer é um câncer do cérebro. Em ainda mais um aspecto, o câncer é selecionado a partir de neuroma acústico, glioma, me-ningioma, adenoma hipofisário, schwannoma, linfoma do sistema nervoso central, tumor neuroectodérmico primitivo, craniofaringioma, cordoma, meduloblastoma, neu-roblastoma cerebral, neurocitoma central, pineocitoma, pineoblastoma, tumor tera- toide rabdoide atípico, condrossarcoma, condroma, carcinoma do plexo coroide, pa- piloma do plexo coroide, craniofaringioma, tumor neuroepitelial disembrioplásico, gangliocitoma, germinoma, hemangioblastoma, hemangiopercitoma e tumor metas- tático de células cerebrais.

[0455]Em mais um aspecto, o câncer é um glioma. Em ainda mais um as-pecto, o glioma é glioblastoma multiforme. Em ainda outro aspecto, o glioma é sele-cionado a partir de ependimoma, astrocitoma, oligodendroglioma e oligoastrocitoma. Em ainda outro aspecto, o glioma é selecionado a partir de astrocitoma pilocítico ju- venil, astrocitoma subependimário de células gigantes, ganglioglioma, subependi- moma, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multifor-me, glioma do tronco cerebral, oligodendroglioma, ependimoma, oligoastrocitoma, astrocitoma cerebelar, astrocitoma desmoplásico infantil, astrocitoma subependimá- rio de células gigantes, astrocitoma difuso, glioma misto, glioma óptico, gliomatose cerebral, paraganglioma e ganglioglioma.

[0456]Contempla-se que os kits descritos possam ser usados em conjunto com os métodos de produção revelados, os métodos de uso revelados e/ou as com-posições reveladas.

5. USOS NÃO MÉDICOS

[0457]Adicionalmente, são providos os usos dos compostos e produtos reve-lados como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e na padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da ativi-dade de Axl em animais de laboratório, como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa por novos agentes terapêuticos que inibem Axl.

[0458]Em mais um aspecto, a invenção diz respeito ao uso de um composto revelado ou de um produto revelado como ferramentas farmacológicas no desenvol-vimento e na padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da via PDK/Akt em animais de laboratório, como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa por novos agentes terapêuticos que inibem a via PI3/Akt.1. EXPERIMENTAL

[0459]Os exemplos a seguir são apresentados para proporcionar aos técni-cos no assunto uma exposição e descrição completa do modo como os compostos, as composições, os itens, os dispositivos e/ou os métodos reivindicados neste pedi-do de patente são produzidos e avaliados, e estes se destinam a ser exclusivamente exemplares da invenção e não servir de limitação ao âmbito do quê os inventores consideram sua invenção. Foi tentado assegurar a exatidão com respeito a números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser levados em conta. A menos que indicado de outra forma, partes são partes em peso, a temperatura está em °C ou está à temperatura ambiente e a pressão é ou está próxima da atmosférica.

[0460]Vários métodos para preparar os compostos desta invenção estão ilustrados nos Exemplos a seguir. Os materiais de partida e os intermediários neces-sários estão em alguns casos disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com procedimentos na literatura ou conforme ilustrados neste pedido de patente.

[0461]Os compostos seguintes, exemplares da invenção, foram sintetizados. Os Exemplos aqui fornecidos visam ilustrar a invenção e não devem ser interpreta-dos como limitação à invenção em maneira alguma. Os Exemplos estão tipicamente retratados em forma de base livre, de acordo com a convenção para nomeação da IUPAC. Contudo, alguns dos Exemplos foram obtidos ou isolados em forma de sal.

[0462]Como indicado, alguns dos Exemplos foram obtidos como misturas racêmicas de um ou mais enantiômeros ou diastereoisômeros. Os compostos podem ser separados pelo técnico no assunto para isolar os enantiômeros individuais. A separação pode ser realizada pelo acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura dias- tereoisomérica, seguido pela separação dos diastereoisômeros individuais por mé-todos padrão, como cristalização fracionada ou cromatografia. Uma mistura racêmi- ca ou diastereoisomérica dos compostos pode também ser separada diretamente por métodos cromatográficos usando fases estacionárias quirais.2. MÉTODOS GERAIS

[0463]Todos os reagentes e solventes de rotina foram adquiridos da Sigma Aldrich e usados como recebidos. Eram de grau reagente e sua pureza >99%. Pro-dutos químicos especializados e blocos de construção obtidos de diversos fornece-dores eram da pureza mais alta oferecida (sempre >95%).

[0464]A espectroscopia por NMR foi realizada em aparelho Mercury 400 MHz operando a 400 MHz, equipado com sonda de banda larga de 5 mm e utilizan-do sequências padrão de pulso. Os deslocamentos químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em relação aos sinais do solvente residual. As constantes de acoplamento (valores de J) estão expressas em Hz.

[0465]A espectrometria de massa foi realizada em espectrômetro de massa Waters Quattro-II do tipo triplo quadrupolo. Todas as amostras foram analisadas por ESI-MS em modo positivo, e razão de massa para carga (m/z) do íon molecular pro- tonado é relatada.

[0466]Reações com assistência de micro-ondas foram realizadas em apare-lho Biotage Initiator 2.5 a várias potências.

[0467]As reações de hidrogenação foram realizadas em aparelho de Parr de hidrogenação padrão.

[0468]As reações foram monitoradas por TLC em placas de Baker com a parte traseira flexível, revestidas com 200 μm de sílica gel contendo um indicador fluorescente. A TLC preparativa foi realizada em Uniplates com 20 cm x 20 cm da Analtech, revestidas com uma camada de 1000 ou 2000 μm de sílica gel contendo um indicador fluorescente (UV 254). As misturas de eluição são relatadas em v:v. Os pontos foram visualizados por meio de luz ultravioleta.

[0469]A cromatografia ultrarrápida foi realizada em aparelho Teledyne Isco CombiFlash RF 200, utilizando colunas C-18 Redisep Rf Gold ou Standard de sílica em fase normal ou fase reversa de tamanhos apropriados. Os compostos brutos fo-ram adsorvidos em sílica gel, 70-230 mesh, 40 A (para fase normal) ou celite 503 (para fase reversa) e carregados em cartuchos sólidos. As misturas de eluição são relatadas em v:v.2. PROCEDIMENTO GERAL DE ACOPLAMENTO CRUZADO DE SUZUKI (PROCEDIMENTO DE SÍNTESE A)

[0470]O análogo substituído desejado de cloreto de arila (1,0 equiv.), o aná-logo de ácido arilborônico substituído (1,05 equiv.) e trifenilfosfino (0,04 equiv.) foram dissolvidos em uma mistura de THF (concentração final de reagente limitante: 0,1 mM) e carbonato de sódio aquoso 1 M (2,0 equiv.), após o qual acetato de paládio (II) (0,02 equiv.) foi adicionado e a solução foi aquecida em refluxo por 12 h. Após resfriamento, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e despejado em água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia ultrarrápida. Um esquema generalizado exemplar da reação é fornecido abaixo, com as posições de substituintes conforme definidas em outro lugar no relatório descritivo.

3. PROCEDIMENTO GERAL DE AMINAÇÃO DE BUCHWALD-HARTWIG (PROCEDIMENTO DE SÍNTESE B)

[0471]O análogo substituído desejado de cloreto de arila (1,0 equiv.), o aná-logo substituído de anilina (1,05 equiv.) e carbonato de potássio (1,5 equiv.) foram dissolvidos em t-butanol (concentração de reagente limitante: 0,05-0,1 mM). A mistu-ra resultante foi completamente desgaseificada, após o qual Pd2(dba)3 (0,05 equiv.) e XantPhos (0,05 equiv.) foram adicionados e a solução foi aquecida em refluxo por 12 h. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e des-pejada em água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com ace-tato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia ultrarrápida. Um esquema generalizado exemplar da reação é fornecido abaixo, com as posições de substituintes conforme definidas em outro lugar no relatório descriti- vo.

4. PROCEDIMENTO GERAL PARA A AMINAÇÃO DE 4-CLOROPIRIMIDINAS (PROCEDIMENTO DE SÍNTESE C)

[0472]O análogo substituído desejado de 4-cloropirimidina (1,00 equiv.) e DIPEA (1,20 equiv.) foram dissolvidos em álcool isopropílico (concentração de rea-gente limitante: 0,05 - 0,1 mM). O análogo substituído desejado de anilina (1,05 equiv.) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida em refluxo por 12 h. Após resfriamento, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e despejado em água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi ex-traída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura; secas com Na2SO4 e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia ultrarrápida. Um esquema generalizado exemplar da reação é forneci-do abaixo, com as posições de substituintes conforme definidas em outro lugar no relatório descritivo.

5. PROCEDIMENTO GERAL DE CLOROSSULFONAÇÃO (PROCEDIMENTO DE SÍNTESE D)

[0473]O análogo substituído desejado de arila (1,0 equiv.) foi dissolvido em ácido clorossulfônico (pelo menos 10,0 equiv. ou o menor volume necessário para assegurar a dissolução completa) e a mistura resultante foi agitada por 4 h (tempera-tura ambiente ou 90 °C), após o qual foi cuidadosamente despejada sobre gelo. A solução resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2SO4 e concentra-das. O material bruto foi purificado por cromatografia ultrarrápida. Esquemas genera-lizados exemplares da reação são fornecidos abaixo, com as posições de substituin- tes conforme definidas em outro lugar no relatório descritivo.

6. SÍNTESE GERAL DE SULFONAMIDAS (PROCEDIMENTO DE SÍNTESE E)

[0474]O análogo substituído desejado de cloreto de sulfonila (1,00 equiv.) e DIPEA (2,50 equiv.) foram dissolvidos em THF (concentração de reagente limitante: 0,05 - 0,1 mM). A amina desejada (1,05 equiv.) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por cromatografia ultrarrápida. Esquemas generalizados exem-plares da reação são fornecidos abaixo, com as posições de substituintes conformedefinidas em outro lugar no relatório descritivo.

7. PREPARO DE 4-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-METIL-N-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0475]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metilpirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 84% (sólido amarelo) após purificação por cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradu-almente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,56 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J: não calculado pela presença de picos sobrepostos), 7,05 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,46 (bs, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS (ESI): 426,3 [M+H]+, 213,7 [M+2H]2+.8. PREPARO DE 4-(4-FLUOROFENIL)-5-METIL-N-(4-((4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0476]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-5-metilpirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)anilina com rendimento de 79% (sólido amarelo) após purificação por croma- tografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,28 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,55 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,22 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 7,14 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 3,44 (s, 2H), 2,42 (bs, 8H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI): 392,0 [M+H]+, 196 [M+2H]2+.9. PREPARO DE 4-(3-CLORO-4-FLUOROFENOXI)-5-METIL-N-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0477]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-5- metilpirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 59% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ H 8,10 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,23 (d, 2H), 7,09 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 9,6; 2,4 Hz), 6,94 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,46 (bs, 8H) 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ESI): 442,3 [M+H]+, 221,7 [M+2H]2+.10. PREPARO DE 6-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-N2-(4-((4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDINA-2,4-DIAMINA

[0478]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-6-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4-amina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 84% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). MS (ESI): 214,2 [M+2H]2+.11. PREPARO DE N4-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-METIL-N2-(4-((4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIDIMIDINA-2,4-DIAMINA

[0479]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metilpirimidin- 4-amina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 78% (sólido ama-relo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmen-te para 95:5). MS (ESI): 440,4 [M+H]+.12. PREPARO DE 5-METIL-N-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)- 4-(3-(METILSULFONIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0480]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-5-metil-4-(3-(metilsulfonil)fenil)pirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 63% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,70 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,26 (d, 2H, J: não calculado pela presença de picos sobrepostos), 3,45 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,43 (bs, 8H), 2,26 (s, 6H), MS (ESI): 452,3 [M+H]+, 226,8 [M+2H]2+.13. PREPARO DE 4-(3-CLOROFENIL)-5-METIL-N-(4-((4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0481]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-4-(3-clorofenil)-5-metilpirimidina e 4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 77% (sólido amarelo) após cro- matografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J: não calculado pela presença de picos sobre-postos), 3,45 (s, 2H), 2,45 (bs, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI): 408,4 [M+H]+, 204,7 [M+2H]2+. 14. PREPARO DE 2-METIL-5-(5-METIL-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)BENZONITRILA

[0482]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 5-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 93% (sólido amarelo). Após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J= 8,0, 1,9 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J: não calculado pela presença de picos sobrepostos), 3,45 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,45 (bs, 8H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS (ESI): 413,5 [M+H]+, 207,4 [M+2H]2+.15. PREPARO DE N-(3-(5-METIL-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)FENIL)ACETAMIDA

[0483]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de N-(3-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)fenil)acetamida e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 82% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 3H, J= 8,2 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,22 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,42 (bs, 8H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); (ESI): 431,3 [M+H]+, 216,3 [M+2H]2+. 16. PREPARO DE 5-METIL-N-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)- 4-(3-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0484]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-5-metil-4-(3- (trifluorometoxi)fenil)pirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimen-to de 79% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (s, 1H), 7,57 (d, 3H, J= 8,5 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,50 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J: não calculado pela presença de picos sobrepostos), 3,45 (s, 2H), 2,47 (bs, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS (ESI): 458,3 [M+H]+, 229,7 [M+2H]2+.17. PREPARO DE 4-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-CICLOPROPIL-N-(4- ((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0485]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5- ciclopropilpirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 51% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,22 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J= 7,0, 2,0 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 3,45 (s, 2H), 2,43 (bs, 8H), 2,26 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); MS (ESI): 452,3 [M+H]+, 226,9 [M+2H]2+.18. PREPARO DE 2-METIL-2-(4-(5-METIL-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)FENIL)PROPANONITRILA

[0486]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-(4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)fenil)-2- metilpropanonitrila e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-anilina com rendimento de 39% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 4,7 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 4,7 Hz), 7,25 (d, 2H, J: não calculado pela presença de picos sobrepostos), 3,44 (s, 2H), 2,42 (bs, 8H), 2,26 (s, 6H), 1,76 (s, 6H); MS (ESI): 441,4 [M+H]+, 221,4 [M+2H]2+.19. PREPARO DE 4-(3-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-5-METIL-N- (4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0487]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-4-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5- metilpirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 76% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 3,47 (s, 2H), 2,50 (bs, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS (ESI): 476,3 [M+H]+, 238,7 [M+2H]+20. PREPARO DE 4-(3-METOXIFENIL)-5-METIL-N-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0488]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-4-(3-metoxifenil)-5-metilpirimidina e 4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 20% (sólido amarelo) após cromato- grafia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29(s, 1H), 7,59 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,24 (d, 2H, J: não calculado pela presença de picos sobrepostos), 7,16 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,57 (bs, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI): 404,4 [M+H]+, 202,9 [M+2H]2+.21. PREPARO DE N1-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-METILPIRIMIDIN- 2-IL)-N4 -METIL-N4-(1-METILPIPERIDIN-4-IL)BENZENO-1,4-DIAMINA

[0489]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir 2-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metilpirimidina e N1-metil-N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,4-diamina com rendimento de 25% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gra-dualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,24 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J= 7,2, 1,7 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,20 (d, 1H, 8,5 Hz), 6,79 (d, 2H,J= 8,5 Hz), 3,49 (m, 1H), 3,00 (d, 2H, J= 10,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (d, 2H, J= 11,6 Hz); MS (ESI): 440,3 [M+H]+, 220,8 [M+2H]2+.22. PREPARO DE 2-((5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N- DIMETILBENZENOSSULFONAMIDA

[0490]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-N,N- dimetilbenzenossulfonamida e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 62% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 au-mentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,53 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J= 8,2; 1,3 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,22 (m, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,48 (bs, 8H), 2,29 (s, 3H); MS (ESI): 516,3 [M+H]+, 258,8 [M+2H]2+.23. PREPARO DE 2-((5-CLORO-2-((4-(METIL(1-METILPIPERIDIN-4- IL)AMINO)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N-DIMETILBENZENOSSULFONAMIDA

[0491]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-N,N- dimetilbenzenossulfonamida e N1-metil-N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,4-diamina com rendimento de 34% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.45 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,47 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,16 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,77 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 3,51 (tt, 1 H, J= 11,3; 3,8 Hz), 3,00 (d, 2H, J= 10,6 Hz), 2,76 (s, 3H), 2,72 (s, 3H),2,34(s, 3H), 2,11 (t, 2H, /= 10,2 Hz), 1,90 (q, 2H, /= 11,3 Hz), 1,73 (d, 2H, /= 12,0 Hz); MS (ESI): 530,3 [M+H]+.24. PREPARO DE N,N-DIMETIL-2-((2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDIN-4- IL)AMINO)BENZAMIDA

[0492]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-((2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)- N,N-dimetilbenzamida e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 12% (óleo amarelo que se solidifica em repouso) após eluente de cromatografia ul- trarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,46 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,21 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,81 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,49 (bs, 8H), 2,30 (s, 3H); MS (ESI): 514,2 [M+H]+.25. PREPARO DE 2-((5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N-DIMETILBENZAMIDA

[0493]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-N,N- dimetilbenzamida e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 32% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,07 (s, 1H), 8,35 (d, 1H,J= 8,2 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,46 (s, 2H, J= 8,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,10 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,01 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,43 (bs, 8H), 2,27 (s,3H); MS (ESI): 480,1 [M+H]+.26. PREPARO DE (2-((5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)FENIL)(PIRROLIDIN-1-IL)METANONA

[0494]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de (2-((2,5-dicloropirimidin-4- il)amino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 73% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,68 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,21 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,06 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 3,65 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 3,48 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 3,44 (s, 2H), 2,44 (bs, 8H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 2H); MS (ESI): 506,1 [M+H]+.27. PREPARO DE 2-((5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N-CICLOPROPILBENZAMIDA

[0495]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento desíntese B descrito acima a partir de N-ciclopropil-2-((2,5-dicloropirimidin-4- il)amino)benzamida e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 38% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,64 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,07 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,38 (bs, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,93 (q, 1H, J= 3,4 Hz), 2,55 (bs, 8H), 2,35 (s, 3H), 0,92 (m, 2H), 0,65 (m, 2H); MS (ESI): 492,1 [M+H]+.28. PREPARO DE 5-CLORO-N4-(4-FLÚOR-2-(MORFOLINO-SULFONIL)FENIL)-N2-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDINA-2,4- DIAMINA

[0496]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento desíntese B descrito acima a partir de 2,5-dicloro-N-(4-flúor-2-(morfolino- sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 62% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 au- mentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,12 (s, 1H), 8,49 (dd, 1 H, J= 4,8; 9,2 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,54 (dd, 1 H, J= 3,1; 7,9 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,27-7,20 (m, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,47 (bs, 8H), 2,28 (s, 3H); MS (ESI): 576,2 [M+H]+.29. PREPARO DE 5-CLORO-N4-(4-FLÚOR-2-(PIRROLIDIN-1-IL- SULFONIL)FENIL)-N2-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDINA-2,4- DIAMINA

[0497]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2,5-dicloro-N-(4-flúor-2-(pirrolidin-1-il- sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 78% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,30 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H, J= 9,2; 4,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J= 8,0; 2,9 Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,19 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,50 (bs, 8H), 2,31 (s, 3H), 1,78 (m, 4H); MS (ESI): 560,3 [M+H]+.30. PREPARO DE 5-CLORO-N2-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)-N4-(2-(PIRROLIDIN-1-IL-SULFONIL)FENIL)PIRIMIDINA-2,4- DIAMINA

[0498]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2,5-dicloro-N-(2-(pirrolidin-1-il- sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 50% (sólido amarelo) após eluente de cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,58 (s, 1H), 8,61 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,96 (d, 1 H, J= 7,9 Hz), 7,58 (t, 1 H, J= 7,7 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,26 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,53 (bs, 8H), 2,34 (s, 3H), 1,84 (m, 4H); MS (ESI): 542,20 [M+H]+.31. PREPARO DE 5-CLORO-4-(4-FLÚOR-2-(PIRROLIDIN-1-IL- SULFONIL)FENIL)-N-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2- AMINA

[0499]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2,5-dicloro-4-(4-flúor-2-(pirrolidin-1-il- sulfonil)fenil)pirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 96% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumen-tando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,42 (1H), 7,41 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,49 (bs, 8H), 2,29 (s, 3H), 1,79 (m, 4H); MS (ESI): 545,2 [M+H]+.32. PREPARO DE 5-CLORO-N4-(4-CLORO-2-(PIRROLIDIN-1-IL-SULFONIL)FENIL)-N2-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDINA-2,4- DIAMINA

[0500]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2,5-dicloro-N-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il- sulfonil)fenil)pirimidin-4-amina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-anilina com rendimen-to de 26% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,46 (dd, 1H, J= 6,5; 2,1 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,52 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 9,2Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 3,45 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,46 (bs, 8H), 2,27 (s, 3H), 1,85 (m, 4H); MS (ESI): 576,2 [M+H]+.33. PREPARO DE 4-((5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-3-(PIRROLIDIN-1-IL- SULFONIL)FENOL

[0501]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 4-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-3-(pirrolidin-1- il-sulfonil)fenol e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 27% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradu-almente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (s, 1H), 7,87 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J= 8,1Hz), 7,26 (1H), 7,23 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,33 (m, 4H), 2,63 (bs, 8H), 2,43 (s, 3H), 1,83 (m, 4H); MS (ESI): 558,1 [M+H]+. 34. PREPARO DE 5-CLORO-N4-(4-FLÚOR-2-(PIRROLIDIN-1-IL-SULFONIL)FENIL)-N4-METIL-N2-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDINA-2,4-DIAMINA

[0502]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2,5-dicloro-N-(4-flúor-2-(pirrolidin-1-il- sulfonil)fenil)-N-metilpirimidin-4-amina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 39% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,21 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,10 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,38 (bs, 8H), 2,22 (s, 0,79 m, 4H); MS (ESI): 574,2 [M+H]+.35. PREPARO DE 5-FLÚOR-4-(4-FLÚOR-2-(PIRROLIDIN-1-IL-SULFONIL)FENIL)-N-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0503]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-5-flúor-4-(4-flúor-2-(pirrolidin-1-il- sulfonil)fenil)pirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 60% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumen-tando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,65 (dd, 1H, J= 6,8, 2,0 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 8,24 (m, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30-7,19 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,46 (bs, 8H), 2,26 (s, 1H), 1,79 (m, 4H); MS (ESI): 529,2 [M+H]+.36. PREPARO DE 4-(4-FLÚOR-2-(PIRROLIDIN-1-IL-SULFONIL)FENIL)-5-METIL- N-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0504]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de síntese B descrito acima a partir de 2-cloro-4-(4-flúor-2-(pirrolidin-1-il-sulfonil)fenil)-5- metilpirimidina e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-anilina com rendimento de 60% (sóli-do amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 aumentando gra-dualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J= 6,6; 2,2 Hz), 7,87 (m, 1H), 7,55 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,25 (d, 2H, J: não calculado pela presença de picos sobrepostos), 7,10 (bs, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,46 (bs, 8H), 2,27 (s, 3H), 1,86 (m, 4H); MS (ESI): 525,2 [M+H]+.37. PREPARO DE 2-(5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)-5-FLÚOR-N,N-

[0505]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento desíntese B descrito acima a partir de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-5-flúor-N,N- dimetilbenzenossulfonamida e 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina com rendimento de 44% (sólido amarelo) após cromatografia ultrarrápida (CH2Cl2/CH3OH 99:1 au-mentando gradualmente para 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,39 (m, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,48 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30-7,20 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,40 (bs, 8H), 2,22 (s, 3H); MS (ESI): 519,2 [M+H]+.38. CULTURA CELULAR

[0506]Todas as linhagens celulares foram cultivadas em meios conforme re-comendados pela American Type Culture Collection ("ATCC"), suplementados com soro fetal bovino 10% ("FBS") e penicilina/estreptomicina 1% (penicilina 100 IU/mL e estreptomicina 100 μg/mL) a 37 °C e CO2 5%. As linhagens celulares usadas nestes estudos incluíram aquelas indicadas na Tabela II abaixo.

39. ENSAIO DE ATIVIDADE DE QUINASE AXL

[0507]Compostos em tese foram diluídos até as concentrações desejadas em tampão de reação de quinases (HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM e Tween-20 0,01% v/v) e foram incubados por curto período de tempo com quinase Axl (Invitrogen Corporation, Carlsbad, Califórnia). A quinase Axl utilizada era quinase Axl humana recombinante (domínio catalítico, aminoácidos 473-894) com tag de histidina. A reação foi iniciada pela adição de ATP e substrato poli-GT marcado com fluoresceína (poli Glu:Tyr, polímero 4:1; Invitrogen). A concentração dos vários componentes no ensaio (volume de reação: 10 μL) eram: 1DMSO 1%, quinase Axl 93 ng/mL, ATP 20 μM e substrato poli-GT fluoresceína 200 nM. Após adição de ATP e substrato poli-GT fluores- ceína, foi efetuada incubação por 60 minutos à temperatura ambiente e a reação enzimá- tica foi interrompida pela adição de 10 μL de anticorpo PY20 anti-fosfotirosina marcado com térbio em tampão contendo EDTA. A concentração final de EDTA e do anticorpo após adição à ração é de 10 mM e 2 nM, respectivamente. O anticorpo conjugado com térbio gera um sinal de FRET resolvido no tempo com a molécula de fluorescência (ligada ao substrato poli-GT) quando o substrato é fosforilado. Depois de uma hora de incubação à temperatura ambiente, a fluorescência foi medida com excitação de 320 nm e emissão dupla de 495 e 520 nm em leitor de placa EnVision (PerkinElmer). O sinal é expresso em termos de razão TR-FRET (intensidade da fluorescência de 520 nm a 495 nm). Os dados sobre atividade utilizando este ensaio são fornecidos na Tabela I.40. ENSAIO DE ATIVIDADE DE QUINASE MER

[0508]O ensaio de quinase Mer foi realizado em maneira idêntica àquela descrita para o ensaio Axl LanthaScreen™, exceto que os componentes da reação tinham as seguintes concentrações no ensaio: DMSO 1%, quinase Mer 53 ng/mL (Invitrogen), ATP 15 μM e substrato poli-GT marcado com fluoresceína 200 nM.41. ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR

[0509]Para ensaios de proliferação celular, 45 μL contendo 1000 células por cavidade foram semeados em placas de cor branca com 384 cavidades, em meio de cultura celular apropriado contendo FBS 10%, e foram incubados durante a noite a 37 °C e CO2 5%. No dia seguinte, compostos em teste foram diluídos em meio de crescimento sem soro para 10x as concentrações desejadas e 5 μL foram adicionados a cada cavidade. O composto combinado às células foram incubados por 96 horas. Após a incubação, 40 μL de solução ATP-Lite (PerkinElmer, Inc., Waltham, Massachussetts) foram adicionados a cada cavidade, incubados por mais 10 minutos à temperatura ambiente e a luminescência foi medida em leitor de microplacas EnVision. O percentual de viabilidade celular de compostos em teste foi calculado comparando cavidades tratadas a controles apropriados (por exemplo, veículo tratado) incluídos em cada placa.42. ENSAIO DE SINALIZAÇÃO DE GAS6 - AXL

[0510]Linhagens celulares foram semeadas em 1 mL do meio de crescimento apropriado com FBS 10% em placas de 6 cavidades (8 x 105 células/cavidade) e incubadas durante a noite a 37 °C e CO2 5%. No dia seguinte, o meio de crescimento contendo soro foi substituído por meio sem soro e incubado por 4 horas e, depois, compostos em teste foram adicionados às células nas concentrações desejadas e incubados por mais 2 horas. Para estimular a sinalização de Axl, Gas6 foi adicionado a cada cavidade até uma concentração de 3 μg/mL e incubado por 10 min. As células foram lisadas imediatamente e os lisados usados em um kit de ELISA multiplex (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Mariland) para quantificar a AKT fosfori- lada (na posição Ser473' "pAkt") ou Axl fosforilada ("pAxl").43. CÁLCULO DE IC50

[0511]Valores de IC50 são determinados utilizando o software GraphPad Prism 5. Os dados são inseridos em traçado de X-Y no software como inibição percentual para cada concentração do fármaco. Os valores da concentração do fárma- co foram transformados em logaritmos, e a regressão não linear foi realizada utilizando a opção “curva sigmoide dose-resposta (inclinação variável)” dentro do software GraphPad para obter o modelo para os dados e calcular os valores de IC50. Os valores relatados de IC50 representam a concentração do fármaco à qual se atingiu 50% de inibição.44. INIBIÇÃO DE ATIVIDADE DE QUINASES: DETERMINAÇÃO DE IC50PARA 5-CLORO-N2-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)-N4-(2- (PIRROLIDIN-1-IL-SULFONIL)FENIL)PIRIMIDINA-2,4-DIAMINA

[0512]Um exemplo típico de inibição dependente da dose da atividade de Axl e dos dados usados para a determinação de IC50 no ensaio de atividade de Axl é mostrado na Figura 4A para o composto do título mostrado acima. A porcentagem de inibição da atividade em comparação ao veículo controle é fornecida em função de concentração em log do composto (indicado como "Composto em teste" na figura). Nos dados mostrados, os compostos foram testados em triplicata no ensaio de ligação à base de TR-FRET como descrito acima. Os valores de IC50 gerados a partir deste ensaio foram em torno de 20 nM. Valores comparáveis de IC50 foram observados para este composto no ensaio de viabilidade celular (vide a Tabela III abaixo). Uma comparação da inibição de ambas as quinases Axl e Mer, as duas integrantes da subfamília TAM de proteínas quinas, é fornecida na Figura 4B. A atividade foi de-terminada como descrito acima para cada quinase.45. INIBIÇÃO DE ATIVIDADE DE QUINASES

[0513]Dados típicos para a inibição dependente da concentração da atividade de Axl são mostrados na Figura 5. A atividade foi determinada utilizando o ensaio de atividade de Axl descrito acima. A porcentagem de inibição da atividade, em comparação a veículo controle, é fornecida em função da concentração em log do composto (indicado como "Composto em teste" na figura). Nos dados mostrados, os compostos foram testados em triplicata no ensaio de ligação à base de TR-FRET- como descrito acima. Os compostos em teste indicados como TCI, TC2, etc. corres-pondem aos compostos identificados como tais na Tabela III abaixo.

[0514]A energia da ligação foi calculada para os compostos em teste identifi-cados na Tabela III (TC1, TC2, etc.) são como segue (em kcal/mol): TC1, -36,21; TC2, -31,29; TC3, -29,89; TC4, -37,21; TC5, -33,23; e TC6, -31,86.46. EXPRESSÃO DE AXL EM LINHAGENS CELULARES DE CÂNCER PANCREÁTICO

[0515]A expressão do mRNA de Axl foi determinada em linhagens celulares selecionadas de câncer pancreático como mostrado na Figura 6. As células foram cultivadas em geral conforme aqui descrito em condições recomendadas pela ATCC. RNA foi isolado de linhagens celulares de câncer pancreático, convertido em cDNA por transcrição reversa e a expressão de Axl foi quantificada por PCR TaqMan em tempo real. A expressão de Axl em cada amostra foi normalizada para a expressão de HPRT1 e é mostrada acima (barra em cinza mais claro, Figura 6) em relação à expressão na linhagem celular Hs700T.

[0516]Para análise de sAxl, o meio de cultura celular de cada linhagem de células foi coletado, centrifugado até ficar claro sem a presença de células ou resí-duos descolados, e analisado por meio de sAxl ELISA (R&D Systems). Os níveis absolutos de sAxl foram quantificados utilizando uma curva padrão e os resultados foram normalizados para a confluência percentual de cada linhagem celular (barra em cinza mais escuro, Figura 6).

[0517]Lisados proteicos foram gerados de cada linhagem celular e analisados pela técnica de Western Blotting (Figura 7). A membrana foi sondada com um anticorpo anti-Axl (Novus), seguida por um anticorpo anti-GAPDH (Sinalização celu-lar) para uso como controle de carga. 47. INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO DE AKT (S473) E DE AXL POR 2-((5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N-DIMETILBENZENOSSULFONAMIDA

[0518]A fim de explorar mais profundamente a atividade de um composto re-presentativo, 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4- il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida de inibir Axl em um sistema de linhagem celular, o efeito do composto em teste sobre a fosforilação de Akt (na posição de Ser473) foi determinado. O efeito sobre a fosforilação de Akt foi avaliado em duas linhagens celulares (vide a Figura 8A): PSN-1 e PL45. O método global foi conforme descrito acima. Resumidamente, as células foram tratadas como indicado, e lisados destes tratamentos foram analisados quanto à presença de Akt fosforilada (Ser473) conforme descrito acima. Os tratamentos são como indicados na Figura 8A e foram como segue: controle negativo (sem composto em teste ou tratamento com Gas6 tratamento), tratamento com Gas6 somente (sem composto em teste) e tratamento com diferentes concentrações de composto em teste na presença de Gas6. Os dados são mostrados na Figura 8A. Pode ser visto que o composto em teste inibiu efetivamente níveis de Akt fosforilada em maneira dependente da concentração com IC50 de aproximadamente 300 nM.

[0519]O efeito de 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida e de 2-((5-cloro- 2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzamida (indicados como "TC1" e "TC2", respectivamente na Figura 8B) sobre inibição da auto- fosforilação de Axl é mostrado na Figura 8B.

[0520]Coletivamente, os dados destes ensaios de desfechos farmacodinâ- micos mostram que o composto em teste inibiu substancialmente a sinalização de Akt (pAKT S473) subsequente à estimulação de GAS6 em linhagens celulares de câncer pancreático, bem como a própria autofosforilação de Axl.48. PERFIS DE QUINASES DE 2-((5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N- DIMETILBENZENOSSULFONAMIDA

[0521]A especificidade da inibição de quinases foi avaliada com um composto representativo, 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida, pela determinação da atividade deste composto em teste contra um painel de proteínas quinases. O perfilhamento de quinases foi realizado contra um painel com foco em quinases pertinentes à sinalização de PDK1 e outras quinases oncogênicas conhecidas. O painel compreendeu 75 proteínas quinases distintas, e são mostrados dados para um subconjunto de 39 quinases (vide a Figura 9). Os perfis de atividade, a 200 nM do composto em teste com ATP em Km aparente para cada quinase, e a inibição percentual àquela concentração, foram determinados para cada uma. Os resultados deste rastreamento confirmaram a boa atividade contra Axl e os membros relacionados da família TAM de quinases. Além disso, foi observada atividade significativa contra a família Aurora e JAK de quinases.49. INIBIÇÃO DE MIGRAÇÃO CELULAR POR 2-((5-CLORO-2-((4-((4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N- DIMETILBENZENOSSULFONAMIDA

[0522]A inibição da migração celular por 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (indicado como “Composto em teste” na figura) é mostrada na Figura 10. Células foram semeadas em placas Platypus de colágeno I (Platyplus Technologies, LLC, Madison, Wisconsin). Nesse sistema, um gel impede que as células se juntem em um circulo. O gel dissolve-se pela exposição ao meio, permitindo que as células migrem para a área aberta. As células migraram por 18 horas antes da fixação e coloração. Os ensaios foram preparados com e sem tratamentos de Gas6 (3 mg/mL) e do Composto em teste como indicado na figura. A extensão da migração celular foi determinada medindo a área aberta no círculo interno da cavidade. Os dados mostram que, de modo coerente com a função conhecida de Axl, o composto em teste inibiu a migração induzida por Gas6 e a invasão de células de câncer pancreático neste sistema in vitro.50. INIBIÇÃO DE LIBERAÇÃO DE SAXL POR 2-((5-CLORO-2-((4-((4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N- DIMETILBENZENOSSULFONAMIDA

[0523]A inibição da liberação de sAxl por 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin- 1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (indicado como " Composto em teste" na figura) é mostrada na Figura 11. Linhagens celulares foram semeadas em placas e incubadas durante a noite como descrito acima. A ini-bição sobre a liberação de sAxl foi testadas nas linhagens celulares PL45 e PSN-1 de câncer pancreático como indicado na figura. No dia seguinte, o meio foi trocado para livre de soro, e as células foram tratadas como indicado. Depois de 24 horas, os meios provenientes dos tratamentos foram analisados para sAxl (R&D Systems, Minneapolis, Minnesota).

[0524]O processamento proteolítico do domínio extracelular do receptor Axl é um evento conhecido subsequente à ativação de Axl e resulta na liberação de Axl solúvel (sAxl) no meio de cultura celular (in vitro) ou na corrente sanguínea (in vivo). Os dados mostram que os níveis de sAxl podem funcionar como biomarcador para inibição do alvo. De fato, meios condicionados provenientes de linhagens celulares de câncer pancreático, tratadas com o composto em teste, mostraram reduções sig- nificantes dependentes da dose em níveis de sAxl em comparação aos controles tratados com veículo. 51. INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO DE CÉLULAS DE CÂNCER PANCREÁTICO (CULTURA 2D E 3D)

[0525]A viabilidade celular foi medida em três linhagens de câncer pancreá- tico (PSN-1, PANC-1 e PL45). As células foram cultivadas em condições como as descritas acima em sistemas de cultura padrão (2D) e de cultura 3D (Sistema de cultura 3D SCTVAX; InfiniteBio, Inc., San Jose, Califórnia). A viabilidade celular após o tratamento com compostos foi determinada utilizando o sistema de ensaio descrito acima. As células foram tratadas com os compostos indicados por 96 horas. Os valo-res de IC50 foram calculados como descrito acima e são fornecidos em mM. Os dados são apresentados na Figura 12. Uma curva de IC50 é mostrada para 2-((5-cloro- 2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N- dimetilbenzenossulfonamida na Figura 13 para diversas linhagens celulares de cân-cer pancreático (o composto é indicado como TC1 na figura). Os compostos em teste eram como mostrados na Tabela abaixo. Os dados mostram que nos ensaios de proliferação celular em 2D e 3D, os compostos em teste inibiram significativamente o crescimento de células de câncer pancreático já em concentrações de somente 30 nM.

52. ATIVIDADE DE COMPOSTOS EM ENSAIO DE VIABILIDADE CELULAR

[0526]A habilidade de compostos para inibir a viabilidade de células cultiva-das foi determinada por meio do ensaio de viabilidade celular descrito acima. Os da-dos sobre atividade de compostos são mostrados na Tabela IV para os compostos que foram testados nas linhagens celulares indicadas (PL-45, PANC-1, PSN-1, HepG2 e A546). Os valores de IC50 foram determinados como descrito acima. Se o valor de IC50 estiver indicado como "n.d.", isso significa que o composto foi analisado na linhagem celular indicada. O número do composto corresponde à numeração uti-lizada na Tabela I.

53. ATIVIDADE DE 2-((5-CLORO-2-2((4-((4-METILPIPERIZIN-1- IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N- DIMETILBENZENOSSULFONAMIDA EM MODELO ANIMAL DE XENOENXERTO TUMORAL

[0527]A atividade in vivo do composto precedente foi avaliada em um modelo de xenoenxerto tumoral em camundongo. Células PSN-1 foram cultivadas como descrito acima e colhidas. As células (2 a 5 x 106 em 100 μL de meio de cultura) foram implantadas por via subcutânea no flanco traseiro direito de camundongos nude nu/nu atímicos (5 a 6 semanas de idade, 18-22 g). Após a implantação, os tumores são deixados crescer até 100 mm antes que os animais sejam randomizados para grupos de tratamento (veículo e composto em teste). O Dia 1 do estudo corresponde ao dia em que os animais receberam a primeira dose do composto em teste (2-((5- cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N- dimetilbenzenossulfonamida). O veículo para este estudo era EtOH 5%, PEG 400 45% e água 50%, e os animais foram medicados com o veículo ou o composto em teste dissolvido neste veículo por gavagem oral. O nível de dose era 50 mg/kg e a frequência de administração do composto em teste era diária (M-F) com recuperação no fim de semana.

[0528]Os volumes tumorais e os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana, e os dados são fornecidos nas Figuras 14 e 15. Os dados mostram que no nível de dose utilizado, o composto em teste não teve impacto aparente sobre o peso corporal, sugerindo que este nível de dose não tinha efeito adverso aparente significativo (Figura 14). O composto em teste foi eficaz em limitar o crescimento tu-moral, conseguindo aproximadamente 50% de redução no volume tumoral neste nível de dose durante esse período de administração (Figura 15).54. FARMACOCINÉTICA DE 2-((5-CLORO-2-((4-((4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL)FENIL)AMINO)PIRIMIDIN-4-IL)AMINO)-N,N- DIMETILBENZENOSSULFONAMIDA

[0529]Camundongos receberam uma dose oral de 50 mg/kg do composto do título. Sangue foi coletado nos momentos indicados (vide a Figura 16). As amostras de plasma foram analisadas por espectrometria de massa, e parâmetros PK padrão foram calculados a partir destes dados, conforme mostrados na Tabela V abaixo.

55. ENSAIO PROFÉTICO DE INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DE AXL

[0530]Embora a atividade de compostos fosse avaliada de rotina no ensaio de atividade descrito acima, a seleção de um composto líder frequentemente envolve a avaliação do composto em ensaios secundários. O exemplo a seguir de um efeito in vitro dos compostos revelados é profético. Um exemplo de método típico de ensaio in vitro para um ensaio secundário que visa determinar a atividade dos compostos revelados em inibir a ligação no sítio ativo da atividade de Axl é fornecido neste pedido de patente. Os compostos revelados podem ser analisados utilizando como o ensaio secundário um Ensaio de Ligação de Quinases LanthaScreen por FRET resolvida no tempo (Invitrogen Corporation, Carlsbad, Califórnia). Este ensaio avalia a habilidade do composto em teste para competir com uma molécula rastrea- dora marcada com fluorescência para se ligar no sítio de ligação de ATP de uma quinase. O sinal do ensaio é gerado quando um anticorpo anti-tag His conjugado ao európio (Invitrogen) ligado à quinase com o tag His produz um sinal TR-FRET com a molécula rastreadora ligada no sítio de ligação de ATP da quinase. Nesta reação, 5 μL de composto em teste são incubados com 5 μL de uma mistura qui- nase/anticorpo, seguido pela adição de 5 μL de Rastreador de Quinase 236 (Invitro- gen). As concentrações finais para o ensaio foram (15 μL de volume total): DMSO 1%, Axl 5 nM, 2 anticorpo Eu-Anti-His 2 nM e Rastreador de Quinase 236 6 nM. A enzima Axl utilizada neste ensaio é a quinase Axl humana recombinante (domínio catalítico, aminoácidos 473-894) com uma etiqueta (tag) de histidina (Invitrogen). Depois de 60 minutos de incubação à temperatura ambiente, o sinal de TR-FRET foi medido em leitor de microplaca EnVision.56. ATIVIDADE PROFÉTICA IN VIVO EM MODELO DE XENOENXERTO TUMORAL

[0531]O exemplo a seguir do efeito in vivo dos compostos revelados é profé-tico. Geralmente, agentes que inibem a via PDK/Akt, inclusive inibidores de quinase Axl, exibem eficácia em modelos pré-clínicos de câncer. É esperado que os efeitos in vivo dos compostos descritos nos exemplos precedentes sejam demonstrados em vários modelos animais de câncer conhecidos pelo técnico no assunto, tais como modelos de xenoenxertos tumorais. Estes modelos são tipicamente conduzidos em roedores, mais frequentemente no camundongo, mas podem ser conduzidos em outras espécies de animais, conforme for conveniente para os objetivos do estudo. É esperado que os compostos, produtos e composições aqui revelados mostrem efeitos in vivo em vários modelos animais de câncer conhecidos pelo técnico no assunto, tais como modelos de xenoenxertos tumorais em camundongos.

[0532]Os efeitos in vivo de compostos podem ser avaliados com um estudo de xenoenxerto tumoral em camundongos, sendo um possível protocolo do estudo descrito neste pedido de patente. Resumidamente, células (2 a 5 x 106 em 100 μL de meio de cultura) foram implantadas por via subcutânea no flanco traseiro direito de camundongos nude nu/nu atímicos (5 a 6 semanas de idade, 18-22 g). Para compostos em teste da presente invenção, uma linhagem celular típica utilizada para o estudo de xenoenxerto tumoral seria a de células PSN-1. Outras linhagens celula-res adequadas para estes estudos são de células PANC-1 e PL45. As células são cultivas antes da colheita para este protocolo conforme aqui descrito.

[0533]Após a implantação, os tumores são deixados crescer até 100 mm3 antes que os animais sejam randomizados para grupos de tratamento (por exemplo, veículo, controle positivo e vários níveis de dose do composto em teste); o número de animais por grupo é tipicamente de 8-12. O Dia 1 do estudo corresponde ao dia em que os animais recebem sua primeira dose. A eficácia de um composto em teste pode ser determinada em estudos de extensão variada dependendo dos seus objetivos. Os períodos típicos de estudos são de 14, 21 e 28 dias. A frequência de administração (por exemplo, se os animais recebem o composto em teste diariamente, a cada dois dias, a cada três dias ou com outras frequências) é determinada para cada estudo dependendo da toxicidade e da potência do composto em teste. Um desenho típico de estudo envolveria administração diária (M-F) do composto em teste com recuperação no fim de semana. Durante todo o estudo, os volumes tumorais e os pesos corporais são medidos duas vezes por semana. No final do estudo, os animais são sacrificados e os tumores colhidos e congelados para análise futura.

[0534]Por exemplo, é esperado que compostos tendo uma estrutura repre-sentada por uma fórmula:

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que n é 0 ou 1; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; em que Y é selecionado a partir de CH ou N; em que Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2; em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3; em que R1a e R1b são cada um indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7; em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O)R8; em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compre-endem um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído de 3-7 membros; em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquila, C3-C6 poli- haloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; e em que R4 é selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; em que Ar1 é ou fenila substituído com 0-3 substituintes independentemente selecio-nados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclico substituído com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alquiloxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; ou um de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, mostrem tais efeitos in vivo.

[0535]Além disso, espera-se também que compostos preparados utilizando os métodos sintéticos revelados mostrem tais efeitos in vivo.

[0536]Será evidente para os técnicos no assunto que várias modificações e variações podem ser efetuadas na presente invenção sem se desviar do âmbito ou sentido da invenção. Outras modalidades da invenção serão nítidas para os técnicos no assunto ao considerarem o relatório descritivo e prática da invenção revelada neste pedido de patente. A intenção é que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados como exemplares somente, sendo o verdadeiro âmbito e sentido da invenção indicado pelas reivindicações a seguir.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte es-trutura (I):

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5,em que n é 0 ou 1;em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila;em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N;em que Y é selecionado a partir de CH ou N;em que Z é selecionado a partir de NR6 e CH2;em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3;em que cada R1a e R1b é independentemente selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloal- quila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7;em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila;em que R2 é SO2R8;em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 ciclo- alquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11;em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ci- cloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitro- gênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila de 3-7 membros opci-onalmente substituído;em que R3 é halogênio; eem que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alqui-la, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;em que Ar1 é fenila substituída com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclica substituída com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino;em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila;ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é cloro ou flúor.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R1b é selecionado a partir de hidrogênio e halogênio.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidrogênio.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto possui uma das seguintes estruturas:

ou o sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste,

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e OH.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que o composto possui uma das seguintes estruturas:

ou o sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a seguinte estrutura:

ou o sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a seguinte estrutura:

ou o sal farmaceuticamente aceitável deste.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é o sal farmaceuticamente aceitável do composto possuindo a seguinte estrutura:

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição ácido.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de adição ácido é um sal do composto e um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido ben- zóico, ácido canforossulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isetionico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico e combinações destes.

13. Uso de um composto possuindo a seguinte estrutura (I):

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5;em que n é 0 ou 1;em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila;em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N;em que Y é selecionado a partir de CH ou N;em que Z é selecionado a partir de NR6 e CH2;em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3;em que cada R1a e R1b é independentemente selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7;em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila;em que R2 é SO2R8;em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 ciclo- alquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11;em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ci- cloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitro-gênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila opcionalmente substi-tuído de 3-7 membros;em que R3 é halogênio; eem que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alqui-la, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;em que Ar1 é fenila substituída com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclica substituída com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alcoxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino;em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila;ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tra-tamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada em um mamífero.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a identificação de um mamífero com necessidade de trata-mento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada; ou em que o mamífero foi diagnosticado com a necessidade de tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada antes de receber o medicamento; ou em que o distúrbio de proliferação celular descontrolada está associado a uma disfunção de proteína qui- nase.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína quinase é selecionada a partir de quinase 1 do oncogene c-abl, qui- nase 1 do oncogene c-abl (forma T315I), receptor de tirosina quinase ALK, aurora quinase A, receptor de tirosina quinase AXL, quinase 1 dependente de ciclina, qui- nase 2 dependente de ciclina, proteína serina/treonina quinase Chk1, receptor de quinase 1 do fator estimulador de colônias de macrófagos, receptor de quinase 1 de efrina tipo A, proteína tirosina quinase Fer, proteína tirosina quinase Fes/Fps, recep-tor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, proteína tirosina quinase Fgr, receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina, receptor de proteína quinase esti-mulador de macrófagos, receptor de proteína tirosina quinase do proto-oncogene Ret, proteína tirosina quinase do proto-oncogene ROS, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Src, proteína tirosina quinase do proto-oncogene Yes, proteína tiro- sina quinase 2 beta PTK2B, proteína serina/treonina quinase MST4, proteína seri- na/treonina quinase PAK 4, proteína tirosina quinase JAK1, proteína tirosina quinase JAK2, proteína tirosina quinase JAK3, proteína tirosina quinase Lck, proteína tirosina quinase Lyn, proteína tirosina quinase Mer, proteína tirosina quinase SYK, receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular e receptor 3 do fator de crescimento en- dotelial vascular, preferencialmente em que a proteína quinase é o receptor de tiro- sina quinase AXL.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio de proliferação celular descontrolada é um câncer, preferencialmente em que o câncer é selecionado a partir de cânceres do cérebro, trato geniturinário, do sistema endócrino, trato gastrointestinal, cólon, reto, mama, rim, sistema linfático, estômago, pulmão, pâncreas e pele.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de cânceres de pâncreas, pulmão, mama, cére-bro, pele e sangue, preferencialmente em que o câncer é câncer pancreático.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de neuroma acústico, glioma, meningioma, ade-noma hipofisário, schwannoma, linfoma do sistema nervoso central, tumor neuroec- todérmico primitivo, craniofaringioma, cordoma, meduloblastoma, neuroblastoma cerebral, neurocitoma central, pineocitoma, pineoblastoma, tumor teratoide rabdoide atípico, condrossarcoma, condroma, carcinoma do plexo coroide, papiloma do plexo coroide, craniofaringioma, tumor disembrioplástico neuroepitelial, gangliocitoma, germinoma, hemangioblastoma, hemangiopercitoma e tumor metastático de células cerebrais.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a seguinte estrutura:

ou o sal farmaceuticamente aceitável deste.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é o sal farmaceuticamente aceitável do composto possuindo a se-guinte estrutura:

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição ácido.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de adição ácido é um sal do composto e um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, áci-do canforossulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glu- cônico, ácido glutâmico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isetionico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succí- nico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico e combinações des-tes.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio de proliferação celular descontrolada é um câncer.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, câncer de pequenas células do tipo grão de aveia (oat-cell), câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, dermatofibrossarcoma protuberante, câncer de cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, cân-cer uterino, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer da região anal, câncer de es-tômago, câncer de cólon, câncer de mama, tumores ginecológicos, doença de Hod-gkin, câncer hepatocelular, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, sarcomas de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos da infância, hi- pereosinofilia, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter ou ma-lignidade pediátrica.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de cânceres do pâncreas, pulmão, mama, cére-bro, pele ou sangue.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de cânceres do cérebro, trato geniturinário, trato gastrointestinal, cólon, reto, mama, rim, sistema linfático, estômago, pulmão, pân-creas e pele.

27. Kit CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ao menos um composto possuindo a seguinte estrutura (I):

em que L1 é selecionado a partir de O e NR5;em que n é 0 ou 1;em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila;em que L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N;em que Y é selecionado a partir de CH ou N;em que Z é selecionado a partir de NR6 e CH2;em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio e CH3;em que cada R1a e R1b é independentemente selecionado a partir de hidro-gênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 polihaloalcoxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7;em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila;em que R2 é SO2R8;em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 ciclo- alquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11;em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ci- cloalquila; e em que R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou R10 e R11 estão covalentemente ligados e, juntamente com o nitro-gênio intermediário, compreendem um anel heterocicloalquila de 3-7 membros opci-onalmente substituído;em que R3 é um halogênio; eem que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ar1, C1-C6 alqui-la, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;em que Ar1 é ou fenila substituída com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino ou é heteroarila monocíclica substituída com 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 halo- alcoxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino;em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila;ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste;e um ou mais de:(a) ao menos um agente conhecido por aumentar a atividade de quinase;(b) ao menos um agente conhecido por diminuir a atividade de quinase;(c) ao menos um agente conhecido por tratar um distúrbio de proliferação celular descontrolada; ou(d) instruções para tratar um distúrbio associado com proliferação celular descontrolada.