KR20210142154A - 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자 - Google Patents

암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자 Download PDF

Info

Publication number
KR20210142154A
KR20210142154A KR1020217033652A KR20217033652A KR20210142154A KR 20210142154 A KR20210142154 A KR 20210142154A KR 1020217033652 A KR1020217033652 A KR 1020217033652A KR 20217033652 A KR20217033652 A KR 20217033652A KR 20210142154 A KR20210142154 A KR 20210142154A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
combination
kit
kinase inhibitor
inhibitor
Prior art date
Application number
KR1020217033652A
Other languages
English (en)
Inventor
프랑수아즈 보노
쥘레 파브르
올리비에 칼바야라크
Original Assignee
옹쎄오
엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 (인쎄름)
위니베르씨떼 뚤루즈 3 - 뽈 싸바띠에
엥스띠뛰 끌로디우스 헤고
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 옹쎄오, 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 (인쎄름), 위니베르씨떼 뚤루즈 3 - 뽈 싸바띠에, 엥스띠뛰 끌로디우스 헤고 filed Critical 옹쎄오
Publication of KR20210142154A publication Critical patent/KR20210142154A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/13—Decoys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy

Abstract

본 발명은 암을 치료하기 위한 Dbait 분자와 단백질 키나제 억제제의 조합물에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 DBAIT 분자
본 발명은 의학, 특히 종양학(oncology) 분야에 관한 것이다.
표적 치료에 대한 다양한 내성 기전의 출현은 오늘날 암에서 가장 중요한 난제 중 하나이다. 다양한 약물-내성 기전은 치료 이전에 이미 존재하는 돌연변이로 인해 발생할 수 있으나, 암세포의 소규모 하위 집단이 선택적인 약물 압력 하에서도 생존할 수 있다는 증거가 점점 더 많아지고 있다. 이러한 생존 세포는 수 주 내지 수 개월 동안 집단 성장이 거의 없거나 전혀 없는 약물 내성 지속생존체(DTP: Drug Tolerant Persisters)가 되어, 종양 세포의 잠재적 저장소를 제공한다. DTP의 20%는 표현형이 변환되어 이들의 증식을 재개하는 약물 내성 확장(expended) 지속생존체가 되고, 환자에서 종양 재발의 원인이 되는 내성 유전적 변형(예를 들어, EGFR T790M)을 획득한다. 암 치료는 전통적으로 빠르게 성장하는 세포의 집단을 제거하는데 중점을 두었고, 이런 경우 우리는 새로운 패러다임에 접하게 된다. 표적 치료로 획득한 내성 기전에서의 지속생존체 또는 약물 내성 세포(DTP)의 역할에 대한 첫번째 증거는, 문헌[Sharma et al.(Cell 2010, 141, 69-80])에서 설명되었고, 몇몇 간행물에서 추가로 설명되었다(문헌[Hata et al. Nat Med 2016, 22(3): 262-269. doi:10.1038/nm.4040.], 문헌[Ramirez et al. Nat Comm 2016, DOI: 10.1038/ncomms10690], 문헌[Guler et al. Can Cell 2017, 32, 221-237]). 이러한 작업들은 약물-내성 기전이 최근의 단일 조상 세포로부터 유래되었고 동일한 선택적 압력 하에서 성장한 지속생존체로부터 발생할 수 있다는 사실을 입증한다. 이러한 이질성(heterogeneity)은 '개인화(personalized)' 치료에 대한 상당한 임상적 난제를 제시하며: 심지어 하나의 PERC(지속생존체-유래 에를로티닙-내성 군집)에 대한 효과적인 치료가 선택된다 해도, 이 약물이 다른 PERC에도 효과적일 것이라는 보장이 없고, 실제로 탐지되지 않을 수도 있다. 대규모 암 집단의 소규모 하위 집단인 지속가능체는, 임상 환경(clinical setting)에서는 연구하기 어렵고, 임상적으로 이 상태를 거쳐가는 알려진 분자 지표(molecular signature)도 없다. 그러나, 문헌[Hata et al.]은 임상적으로 관련된 약물 내성 암세포가 이미 존재하기도 하고, 또한 약물 내성 세포로부터 발달할 수도 있다는 증거를 제공하여, 임상에서 내성을 예방하거나 극복하기 위한 새로운 치료 기회에 대한 전략적 표적으로서 지속생존체를 주목한다.
따라서, 암세포 집단 내의 이러한 세포들과 치료에 내성을 갖는 암세포의 출현을 성공적으로 처리하기 위한 새로운 치료 방법이 필요하다. 확실히, 세포 사멸에 실패한 DTP의 저장소를 제거하고, DTEP로 변환하는 과정에서 발생하는 돌연변이를 예방하는 새로운 방식을 발견하는 것이, 환자들을 치료하는데 매우 중요하다.
본 발명의 개요
본 발명은 특히 키나제(kinase) 억제제에 대한 획득 내성의 발현(apparition)을 예방하거나 지연시키기 위한, 키나제 억제제와 조합된 암 치료용 치료제 DBait를 제공한다. 확실히, DBait 분자는 지속성 암세포에 대해 표적화된 효과를 나타냄으로써, 암의 재발을 예방하거나 지연시키고/거나, 키나제 억제제에 대한 획득 내성의 발현을 예방하거나 지연시킨다.
따라서, 본 발명은 Dbait 분자와 단백질 키나제 억제제를 포함하는 약학적 조성물, 조합물 또는 키트에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 상기 약학적 조성물, 상기 조합물 또는 상기 키트는 Dbait 분자와, 동일 또는 상이한 키나제를 표적화하는 하나 또는 수 개의 단백질 키나제 억제제를 포함한다.
일 양태에서, 키나제 억제제는 EGFR 패밀리, ALK, B-Raf, MEK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, IGF1R, c-Met, JAK 패밀리, PDGFR α 및 β, RET, AXL, c-KIT, TrkA, TrkB, TrkC, ROS1, BTK 및 Syk로 이루어지는 목록에서 선택된 하나 또는 수 개의 대상을 표적화하는 억제제이다. 예를 들어, 상기 키나제 억제제는 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 반데타닙(vandetanib), 아파티닙(afatinib), 오시머티닙(osimertinib), 네라티닙(neratinib), 다코미티닙(dacomitinib), 브리가티닙(brigatinib), 카너티닙(canertinib), 나쿠오티닙(naquotinib), 나자르티닙(nazartinib), 펠리티닙(pelitinib), 로실레티닙(rociletinib), 이코티닙(icotinib), AZD3759, AZ5104(CAS No. 1421373-98-9), 포지오티닙(poziotinib), WZ4002, 크리조티닙(Crizotinib), 엔트렉티닙(entrectinib), 세리티닙(ceritinib), 알렉티닙(alectinib), 롤라티닙(lorlatinib), TSR-011, CEP-37440, 엔사르티닙(ensartinib), 베무라페닙(Vemurafenib), 다브라페닙(dabrafenib), 레고라페닙(regorafenib), PLX4720, 코비메티닙(Cobimetinib), 트라메티닙(Trametinib), 비니메티닙(Binimetinib), 셀루메티닙(Selumetinib), PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, TAK-733, 렌바티닙(Lenvatinib), 데비오-1347(Debio-1347), 도비티닙(dovitinib), BLU9931, 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 레스타우티닙(lestaurtinib), 탄두티닙(tandutinib), 퀴자티닙(quizartinib), 크레놀라닙(crenolanib), 길테리티닙(gilteritinib), 포나티닙(ponatinib), 이브루티닙(ibrutinib), 린시티닙(Linsitinib), NVP-AEW541, BMS-536924, AG-1024, GSK1838705A, BMS-754807, PQ 401, ZD3463, NT157, 피크로포도필린(Picropodophyllin)(PPP), 티반티닙(Tivantinib), JNJ-38877605, PF-04217903, 포레티닙(foretinib)(GSK 1363089), 메레스티닙(Merestinib), 룩솔리티닙(Ruxolitinib), 토파시티닙(tofacitinib), 오클라시티닙(oclacitinib), 바리시티닙(baricitinib), 필고티닙(filgotinib), 세둘라티닙(cerdulatinib), 간도티닙(gandotinib), 모멜로티닙(momelotinib), 파크리티닙(pacritinib), PF-04965842, 우파다시티닙(upadacitinib), 페피시티닙(peficitinib), 페드라티닙(fedratinib), 이마티닙(imatinib), 파조파닙(pazopanib), 텔라티닙(Telatinib), 보수티닙(bosutinib), 닐로티닙(nilotinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 벰센티닙(Bemcentinib), 아무바티닙(amuvatinib), 길테리티닙(gilteritinib)(ASP2215), 글레사티닙(glesatinib)(MGCD 265), SGI-7079, 라로트렉티닙(Larotrectinib), RXDX-102, 알티라티닙(altiratinib), LOXO-195, 시트라바티닙(sitravatinib), TPX-0005, DS-6051b, 포스타마티닙(fostamatinib), 엔토스플레티닙(entospletinib) 및 TAK-659로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 EGFR, ALK 및 B-Raf로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 키나제의 억제제, 특히 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카너티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No. 1421373-98-9), 포지오티닙, WZ4002, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 롤라티닙, TSR-011, CEP-37440, 엔사르티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 레고라페닙 및 PLX4720로 이루어지는 군으로부터 선택된 단백질 키나제 억제제이다.
매우 특정한 양태에서, 상기 단백질 키나제 억제제는 EGFR 억제제, 특히 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카너티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No. 1421373-98-9), 포지오티닙 및 WZ4002로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 억제제이다.
다른 매우 특정한 양태에서, 상기 단백질 키나제 억제제는 ALK 억제제, 특히 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 롤라티닙, TSR-011, CEP-37440 및 엔사르티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 ALK 억제제이다. 일 양태에서, 상기 Dbait 분자는 적어도 하나의 자유 말단과, 인간 게놈 내의 임의의 유전자와 60% 미만의 서열 동일성을 갖는 20~200 bp의 DNA 이중 가닥 부분을 갖는다. 더욱 특히, 상기 Dbait 분자는 이하의 화학식들 중 하나를 갖는다:
Figure pct00001
.
상기 화학식들에서, N은 데옥시뉴클레오티드이고, n은 15 내지 195의 정수이고, 밑줄 친 N은 변형된 포스포디에스테르 골격을 갖거나 갖지 않는 뉴클레오티드를 지칭하고, L'은 링커이고, C는 친유성 분자, 또는 수용체 매개 엔도시토시스(receptor-mediated endocytosis)를 가능하게 하는 세포 수용체를 표적으로 하는 리간드로부터 선택된 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자이고, L은 링커이고, m 및 p는 독립적으로 0 또는 1의 정수이다.
바람직하게는, 상기 Dbait 분자는 이하의 화학식을 갖는다:
Figure pct00002
.
여기에서, N, N, n, L, L', C 및 m에 대해서는 화학식 (I), (II) 및 (III)과 동일한 정의를 갖는다.
매우 특정 양태에서, 상기 Dbait 분자는 이하의 화학식을 갖는다:
Figure pct00003
.
본 발명은 추가로 암의 치료에 사용하기 위한, 본 개시 내용에 따른 약학적 조성물, 조합물 또는 키트에 관한 것이다. 이는 또한 특히 본원에서 정의된 키나제 억제제와 조합된, 암의 치료에 사용하기 위한 본원에서 정의된 Dbait 분자에 관한 것이다. 또한, 이는 환자에서 키나제 억제제, 특히 본원에서 정의된 키나제 억제제에 내성을 갖는 암의 발달을 지연시키고/거나 예방하는데 사용하기 위한, 본원에서 정의된 Dbait 분자에 관한 것이다.
일 양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 육종, 흑색종, 및 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 유방암, 방광암, 뇌암, 결장직장암, 간암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 암은 폐암, 특히 비-소세포 폐암, 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 특히 말초 T-세포 림프종, 만성 골수기원(myelogenous) 백혈병, 두경부의 편평 세포 암종, BRAF 돌연변이를 갖는 진행된 흑색종, 직장결장암, 위장관 기질 종양, 유방암, 특히 HER2+ 유방암, 갑상선암, 특히 진행성 수질 갑상선암, 신장암, 특히 신세포 암종, 전립선암, 신경교종, 췌장암, 특히 췌장 신경내분비 암, 다발성 골수종, 및 간암, 특히 간세포성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명은 암의 치료에서 암 지속성 세포(Cancer persister cells), 특히 본원에서 정의된 키나제 억제제에 대해 암 지속성 세포에 대해 표적화된 효과를 위해 사용하는, 본원에서 정의된 Dbait에 관한 것이다.
도 1a: AsiDNA는 단독으로 (EGFR)-중독 비-소세포 폐암(NSCLC) 세포주 PC9 및 HCC827의 세포 사멸을 유발하지 않았다.
도 1b: AsiDNA는 유도된 (EGFR)-중독 비-소세포 폐암(NSCLC) 세포주 PC9 및 HCC827의 세포 사멸에 대한 에를로티닙의 효능을 강화시키지 않았다.
도 1c: AsiDNA는 에를로티닙-내성 클론의 출현을 예방한다.
도 2: (EGFR)-중독 비-소세포 폐암(NSCLC) 모체 PC9와 서브클론 HCC827 sc2 및 NSCLC PC9-3에서의 에를로티닙 획득 내성에 대한 AsiDNA 치료의 장기적 효능. AsiDNA 치료는 단독으로 NSCLC 세포 생존에 영향을 미치지 않았다(도 2a-2c- 2e). AsiDNA는 2개의 서브클론 NSCLC HCC827 sc2에 대해서는 40일 동안(도 2b), 그리고 NSCLC PC9-3에 대해서는 70일 동안(도 2d) 에를로티닙 획득 내성을 완전히 없앤 반면, 이는 NSCLC PC9 모 세포주에 대한 내성은 부분적으로 그러나 유의하게 감소시켰다(도 2f).
도 3: (EGFR)-중독 비-소세포 폐암(NSCLC) PC9-3에서의 오시머티닙 획득 내성에 대한 AsiDNA 치료의 장기적 효능. AsiDNA 치료는 단독으로 세포 생존에 영향을 주지 않았다(도 3a). AsiDNA는 NSCLC PC9 모 세포주에 대한 오시머티닙 내성을 유의하게 감소시켰다(도 3b).
도 4: (EGFR)-중독 비-소세포 폐암(NSCLC) H3122에서 알렉티닙 획득 내성에 대한 AsiDNA 치료의 장기적 효능. AsiDNA 치료는 단독으로 세포 생존에 영향을 주지 않았다(도 4a). AsiDNA는 NSCLC H3122 세포에 대한 알렉티닙 획득 내성을 40 일간 완전히 없앴다(도 4b).
도 5: AsiDNA와 에를로티닙의 조합물은 생체 내에서 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. 에를로티닙 치료는 단독으로 종양 성장을 일시적으로 조절하고(도 5b), AsiDNA 치료는 단독으로, 치료가 안된 경우(도 5a)에 비해 종양 성장을 약간 없앤다(도 5c). AsiDNA와 에를로티닙의 조합물은 종양 성장을 유의하게 감소시키고, 2회의 완전 관해를 유도한다(도 5d).
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 지속성 암 세포, 특히 키나제 억제제에 내성을 갖는 암세포의 출현을 강하게 감소시키는 Dbait 분자의 능력에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 Dbait 분자, 및 특히 암의 치료에 사용하기 위한 키나제 억제제를 포함하는 약학적 조성물, 조합물 또는 키트(키트의 구성품)에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 상기 약학적 조성물, 상기 조합물 또는 상기 키트는 Dbait 분자, 및 동일 또는 상이한 키나제를 표적화하는 하나 또는 수 개의 단백질 키나제 억제제를 포함한다.
본 발명은 또한 Dbait 분자와 암의 치료에 사용하기 위한 키나제 억제제를 포함하는 약학적 조성물; 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 특히 암의 치료 용도의 조합된 제제로서 Dbait 분자와 키나제 억제제를 포함하는 조합물 또는 키트(키트의 구성품)에 관한 것이다. 이는 추가로 암의 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 치료 유효량의 Dbait 분자와 치료 유효량의 키나제 억제제, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 투여하는 단계를 포함한다. 이는 암 치료용 약물의 제조를 위한, Dbait 분자 및 키나제 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 키나제 억제제와 조합하여 암의 치료에 사용하기 위한 Dbait 분자 또는 Dbait 분자를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 이는 환자에서 키나제 억제제에 내성을 갖는 암의 발달을 지연시키고/거나 예방하는데 사용하기 위한, Dbait 분자 또는 Dbait 분자를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이는 환자의 암 치료에서 키나제 억제제에 대한 반응의 지속 시간을 연장시키는데 사용하기 위한 Dbait 분자에 관한 것이다. 이는 또한 환자에서 키나제 억제제에 내성을 갖는 암의 발달을 지연시키고/거나 예방하고/거나, 환자의 암 치료에서 키나제 억제제에 대한 반응의 지속 시간을 연장시키는 방법에 관한 것으로, 치료 유효량의 Dbait 분자와 치료 유효량의 키나제 억제제, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 투여하는 단계를 포함한다. 이는 환자에서 키나제 억제제에 내성을 갖는 암의 발달을 지연하고/거나 예방하고/거나, 환자의 암 치료에서 키나제 억제제에 대한 반응의 지속 시간을 연장하기 위한, 키나제 억제제와 조합한 암 치료용 약물의 제조를 위한 Dbait 분자의 용도에 관한 것이다.
최종적으로, 더욱 일반적으로, 본 발명은 지속성 암 세포의 증식 또는 지속성 암 세포의 콜로니의 형성을 억제하거나 예방함으로써, 암 재발 및/및 암 치료에 대한 획득 내성의 출현을 예방하거나 지연시키는데 사용하기 위한 Dbait 분자에 관한 것이다. 추가로, 지속성 암 세포에 대한 이러한 효과는 암 치료에 대한 완전 반응에 도달할 수 있게 한다. 확실히, Dbait 분자는 지속성 암 세포를 제거할 수 있을 것이다. 이는 지속성 암 세포 집단을 제거하거나 감소시키고/거나, 암 재발 및/및 암 치료에 대한 획득 내성의 출현을 예방하거나 지연시키기 위한 방법에 관한 것으로, 치료 유효량의 Dbait 분자를 투여함으로써, 지속성 암 세포 집단을 제거하거나 감소시키는 단계를 포함한다. Dbait 치료는 생존가능한 "지속 생존" 종양 세포를 표적화하는데 유리할 것이고, 따라서 특히 키나제 억제제와의 조합 치료의 맥락에서 약물-내성 클론(들)의 출현을 예방할 수 있다.
정의
본원에서 사용된 "키트", "제품", "조합물" 또는 "조합된 제제(combined preperation)"라는 용어들은, 상기에서 정의된 조합된 파트너들이 독립적으로 투여되거나, 구분된 양의 조합 파트너들과의 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 의미로 특히 "키트의 구성품(kit-of-parts)"을 한정한다. 이후, 상기 키트의 구성품의 일부는 예를 들어, 동시에 또는 연대순으로 시차를 두고, 즉 상이한 시점에, 그리고 키트의 구성품의 임의의 일부에 대해서는 동일 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합된 제제 내의 투여될 조합 파트너들의 총량의 비는 변화될 수 있다. 조합 파트너는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 문맥 내에서, "치료"라는 용어는 치유적 치료, 증상 치료, 예방적 치료, 뿐만 아니라 유지 치료를 나타낸다. 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 제품 및 조합된 제제는 암 진행의 초기 또는 후기를 포함하는 기존의 암 또는 종양이 있는 인간에게 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 및 조합된 제제가, 암이 있는 환자를 반드시 치유하는 것은 아니지만, 질병의 진행을 지연시키거나, 늦추거나, 질병의 추가 진행을 예방할 것이고, 이로 인해 환자의 병태를 개선시킨다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 및 조합된 제제는 포유류 숙주에서 종양의 발달을 감소시키고, 종양 부담을 낮추고, 종양 관해를 생성하고/거나, 전이 발생 및 암의 재발을 예방한다. 본 발명에 의한 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 및 조합된 제제는 지속성 종양 세포 및/또는 약물-내성 확장 지속 생존체를 예방하거나, 이들의 출현 또는 발달을 지연시키거나, 이들을 감소시키거나, 제거하는 데 유리하다.
"치료 유효량"은 단독으로 또는 상기 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제의 다른 활성 성분과 조합하여, 인간을 포함하는 포유류에서 암의 유해성을 예방, 제거하거나 감소시키는 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제의 관심 대상 화합물의 양을 의미한다. 조성물 내의 각 화합물에 대하여 투여된 용량은, 단독으로 또는 본원에 기재된 조합이 아닌 다른 치료와 조합하여 사용된 각 화합물에 대해 정의된 "치료 유효량"보다 더 낮을 수 있다고 이해된다(It is understood that the administered dose may be lower for each compound in the composition to the "therapeutically effective amount" define for each compound used alone or in combination with other treatments than the combination described here). 상기 조성물의 "치료 유효량"은, 환자, 병리 현상, 투여 모드 등에 따라 당업계의 숙련자들이 조정할 수 있을 것이다.
본 명세서 전체에서, "암의 치료" 또는 "암을 치료하는" 등의 용어는, 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제와 관련하여 언급되어 있는데, a) 암을 치료하는 방법으로써, 이러한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법; b) 암의 치료를 위한 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제의 용도; c) 암 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제의 용도; 및/또는 d) 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제를 의미한다.
본원에서 고려된 약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제는, 활성 성분(들) 외에 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고, 이들이 투여된 숙주에 독성이 없는 임의의 담체(예를 들어, 지지체, 물질, 용매 등)를 포괄하는 의미이다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 활성 화합물(들)은 비히클, 예컨대 식염수, 덱스트로스 용액, 혈청 알부민 및 링거 용액 내의 주사용 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물, 키트, 조합물, 제품 또는 조합된 제제는, 약학적으로 양립 가능한 용매 중의 용액으로서, 또는 적합한 약학적 용매 또는 비히클 중의 에멀전, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 고체 비히클을 당업계에 알려진 방식으로 함유하는 알약, 정제 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 샤세, 정제 또는 로젠지로서의 개별 단위의 형태로서, 각각이 소정량의 활성 성분(들)를 함유하는 형태; 분말 또는 과립의 형태; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액의 형태; 또는 수-중-유 에멀전 또는 유-중-수 에멀전의 형태이다. 경구 투여에 적합한 제제는 바람직하게는 수여체의 혈액과 등장성인 활성 성분의, 멸균된 유성 또는 수성 제제를 포함하는 것이 편리하다. 이러한 모든 제제는 또한 다른 약학적으로 양립 가능하고 무독성인 보조제, 예컨대, 예를 들어 안정화제, 항산화제, 결합제, 염료, 유화제 또는 향미 물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제제는 따라서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 성분들과 회합된 활성 성분을 포함한다. 담체는 제제의 다른 성분과 양립 가능하고, 이들의 수여체에 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 상기 약학적 조성물, 상기 키트, 상기 조합물, 상기 제품 또는 상기 조합된 제제는, 적합한 멸균 용액의 주사 또는 정맥내 주입에 의해, 또는 소화관에 의한 경구 투여로서 적용되는 것이 유리하다. 이 치료제들 대부분의 안전하고 효과적인 투여를 위한 방법들은, 당업계의 숙련자들에게 알려져 있다. 추가로, 이들의 투여는 표준 문헌에도 기재되어 있다.
"지속성 세포", "지속성 암세포", "약물 내성 지속생존체" 또는 "DTP"는, 항암 표적화 처치 치료, 특히 키나제 억제제에 의한 치료 하에서도 생존능을 유지하는 암세포의 소규모 하위 집단을 지칭하는 것으로 의도된다. 더욱 특히, 이는 키나제 억제제가 IC50보다 100배 더 높은 농도로 사용될 때, 고농도의 키나제 억제제의 치료에 대한 내성을 갖는 암세포를 말한다. 이들 세포는 천천히 성장하고, 거의 휴지 상태이다(quiescent).
본원에서 사용된 "약물-내성 확장 지속생존체(drug-tolerent expanded persister)" 또는 "DTEP"라는 용어는, 고농도의 연속적인 암 약물 치료, 특히 키나제 억제제에 의한 치료에서 증식할 수 있는 암세포를 말한다.
Dbait 분자
또한 신호 교란 DNA(siDNA)라고도 알려진 본원에서 사용된 "Dbait 분자"라는 용어는, DNA 수선을 상쇄시키도록 고안된 핵산 분자, 바람직하게는 헤어핀 핵산 분자를 말한다. Dbait 분자는 적어도 하나의 자유 말단과, 인간 게놈 내의 임의의 유전자와 60% 미만의 서열 동일성을 갖는 20~200 bp의 DNA 이중 가닥 부분을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 Dbait 분자는, 접합되거나 접합되지 않는데, 이하의 화학식에 의해 기재할 수 있다:
Figure pct00004
.
상기 화학식들에서, N은 데옥시뉴클레오티드이고, n은 15 내지 195의 정수이고, 밑줄 친 N은 변형된 포스포디에스테르 골격을 갖거나 갖지 않는 뉴클레오티드를 지칭하고, L'은 링커이고, C는 바람직하게는 친유성 분자, 및 수용체 매개 엔도시토시스를 가능하게 하는 세포 수용체를 표적화하는 리간드로부터 선택된 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자이고, L은 링커이고, m 및 p는 독립적으로 0 또는 1의 정수이다.
바람직한 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 Dbait 분자는 이하의 특징들 중 하나 또는 수 개를 갖는다:
- N은 바람직하게는 A(아데닌), C(시토신), T(티민) 및 G(구아닌)으로 이루어진 군으로부터 선택되되, CpG 디뉴클레오티드의 발생을 피하고, 인간 게놈 내의 임의의 유전자와 80% 또는 70% 미만, 심지어 60% 또는 50% 미만의 서열 동일성을 갖도록 선택된 데옥시뉴클레오티드이고/거나,
- n은 15 내지 195, 19 내지 95, 21 내지 95, 27 내지 95, 15 내지 45, 19 내지 45, 21 내지 45, 또는 27 내지 45의 정수이고; 바람직하게는 n은 27이고/거나;
- 밑줄친 N은 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 골격, 더욱 바람직하게는 포스포로티오에이트 골격을 갖거나 갖지 않는 뉴클레오티드를 지칭하고; 바람직하게는, 밑줄 친 N은 변형된 포스포디에스테르 골격을 갖는 뉴클레오티드를 지칭하고/거나;
- 링커 L'은 헥사에틸렌글리콜, 테트라데옥시티미딜레이트(T4), 1,19-비스(포스포)-8-히드라자-2-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸; 및 2,19-비스(포스포르)-8-히드라자-1-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸으로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나;
- m은 1이고, L은 카르복사미도 폴리에틸렌 글리콜, 더욱 바람직하게는 카르복사미도 트리에틸렌 또는 테트라에틸렌 글리콜이고/거나;
- C는 콜레스테롤, 단일 또는 이중 사슬 지방산, 예컨대 옥타데실, 올레산, 디올레오일 또는 스테아르산, 또는 세포 수용체를 표적화하는 리간드(펩티드, 단백질, 압타머 포함), 예컨대 엽산, 토코페롤, 당, 예컨대 갈락토스 및 만노스 및 이들의 올리고당, 펩티드, 예컨대 RGD 및 봄베신(bombesin), 및 단백질, 예컨대 트랜스페린(transferring) 및 인테그린(integrin)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 콜레스테롤 또는 토코페롤, 더욱 더 바람직하게는 콜레스테롤이다.
바람직하게는, C-Lm은 트리에틸렌글리콜 링커(10-O-[1-프로필-3-N-카바모일콜레스테릴]-트리에틸렌글리콜 라디칼이다. 대안적으로, C-Lm은 테트라에틸렌글리콜 링커(10-O-[1-프로필-3-N-카바모일콜레스테릴]-테트라에틸렌글리콜 라디칼이다.
바람직한 실시 형태에서, Dbait 분자는 이하의 화학식을 갖고:
Figure pct00005
N, N, n, L, L', C 및 m에 대해서는 화학식 (I), (II) 및 (III)와 동일한 정의를 갖는다.
특정 실시 형태에서, Dbait 분자는 PCT 특허 출원 WO2005/040378, WO2008/034866, WO2008/084087 및 WO2011/161075에 널리 기재된 것들인데, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
Dbait 분자는 이들의 치료 활성에 필요한 다수의 특징, 예컨대 이들의 최소 길이, 적어도 하나의 자유 말단의 존재, 및 이중 가닥 부분, 바람직하게는 DNA 이중 가닥 부분의 존재에 의해 정의될 수 있다. 이하에서 논의되는 바와 같이, Dbait 분자의 정확한 뉴클레오티드 서열이 이들의 활성에 대해 영향을 주지 않는다는 사실에 주의해야 한다. 나아가, Dbait 분자는 변형되고/거나 비-천연 골격을 함유할 수 있다.
바람직하게는, Dbait 분자는 비-인간 기원(즉, 이들의 뉴클레오티드 서열 및/또는 배열(예를 들어, 헤어핀)은 인간 세포에서 그대로 존재하지 않음), 가장 바람직하게는 합성 기원이다. Dbait 분자의 서열은 있다 해도 거의 역할을 하지 못하므로, Dbait 분자는 바람직하게는 알려진 유전자, 프로모터, 인핸서, 5'- 또는 3'-상류 서열, 엑손, 인트론 등에 대해 유의한 정도의 서열 상동성 또는 동일성을 갖지 않는다. 달리 말해, Dbait 분자는 인간 게놈 내의 임의의 유전자에 대해 80% 또는 70% 미만, 심지어 60% 또는 50% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 서열 동일성을 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있는데, 예를 들어, Blast를 포함한다. Dbait 분자는 엄격한 조건 하에서는 인간 게놈 DNA과 혼성화하지 않는다. 전형적인 엄격한 조건은, 부분적으로 상보적인 핵산과 완전 상보적인 핵산을 구분할 수 있다.
추가로, Dbait 분자의 서열은, 바람직하게는 잘-알려진 toll-유사 수용체-매개 면역 반응을 회피하기 위해, CpG가 없다.
Dbait 분자의 길이는, Ku 및 DNA-PKcs 단백질을 포함하는 Ku 단백질 복합체의 적합한 결합을 허용하는 한, 가변적일 수 있다. Dbait 분자의 길이는 이러한 Ku 복합체에 대한 결합과 DNA-PKcs 활성화를 보장하기 위해서는 20 bp 초과, 바람직하게는 약 32 bp 초과여야 한다는 것이 밝혀졌다. 바람직하게는, Dbait 분자는 20~200 bp, 더욱 바람직하게는 24~100 bp, 더욱 더 바람직하게는 26~100 bp, 가장 바람직하게는 24~200 bp, 25~200 bp, 26~200 bp, 27~200 bp, 28~200 bp, 30~200 bp, 32~200 bp, 24~100 bp, 25~100 bp, 26~100 bp, 27~100 bp, 28~100 bp, 30~100 bp, 32~200 bp 또는 32~100 bp를 포함한다. 예를 들어, Dbait 분자는 24~160 bp, 26~150 bp, 28~140 bp, 28~200 bp, 30~120 bp, 32~200 bp 또는 32~100 bp를 포함한다. "bp"는 분자가 지정된 길이의 이중 가닥 부분을 포함하는 것으로 의도된다.
특정 실시 형태에서, 적어도 32 pb, 또는 약 32 bp의 이중 가닥 부분을 갖는 Dbait 분자는, Dbait32(서열 번호 1), Dbait32Ha(서열 번호 2), Dbait32Hb(서열 번호 3), Dbait32Hc(서열 번호 4) 또는 Dbait32Hd(서열 번호 5)와 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 선택적으로, Dbait 분자는 Dbait32(서열 번호 1), Dbait32Ha(서열 번호 2), Dbait32Hb(서열 번호 3), Dbait32Hc(서열 번호 4) 또는 Dbait32Hd(서열 번호 5)와 동일한 뉴클레오티드 조성을 갖지만, 이들의 뉴클레오티드 서열은 상이하다. 이후, Dbait 분자는 3개의 A, 6개의 C, 12개의 G 및 11개의 T를 갖는 이중 가닥 부분 중 한 가닥을 포함한다. 바람직하게는, Dbait 분자의 서열은 어떠한 CpG 디뉴클레오티드도 함유하지 않는다.
대안적으로, 이중 가닥 부분은 Dbait32(서열 번호 1), Dbait32Ha(서열 번호 2), Dbait32Hb(서열 번호 3), Dbait32Hc(서열 번호 4) 또는 Dbait32Hd(서열 번호 5)의 적어도 16개, 18개, 20개, 22개, 24개, 26개, 28개, 30개 또는 32개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 더욱 특별한 실시 형태에서, 이중 가닥 부분은 Dbait32(서열 번호 1), Dbait32Ha(서열 번호 2), Dbait32Hb(서열 번호 3), Dbait32Hc(서열 번호 4) 또는 Dbait32Hd(서열 번호 5)의 20개, 22개, 24개, 26개, 28개, 30개 또는 32개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진다.
본원에 개시된 Dbait 분자는, 이중 가닥 절단부(DSB)의 모방체로서의 적어도 하나의 자유 말단을 가져야 한다. 상기 자유 말단은 자유 무딘 말단(free blunt end) 또는 5'-/3'- 돌출 말단 중 하나일 수 있다. 본원에서 "자유 말단"은, 5' 말단과 3' 말단 둘 다를 갖거나, 3' 말단 또는 5' 말단 중 하나를 갖는 핵산 분자, 특히 이중-가닥 핵산 부분을 말한다. 선택적으로, 5' 말단과 3' 말단 중 하나는 핵산 분자를 접합시키는데 사용될 수 있거나, 차단기(blocking group), 또는 예를 들어 3'-3'뉴클레오티드 연결기에 연결될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 이들은 단 하나의 자유 말단만을 함유한다. 바람직하게는, Dbait 분자는 이중-가닥 DNA 스템 및 루프를 갖는 헤어핀 핵산으로 구성된다. 상기 루프는 핵산, 또는 숙련자에게 알려진 다른 화학적 기 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 뉴클레오티드 링커는 2 내지 10개의 뉴클레오티드, 바람직하게는, 3개, 4개 또는 5개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 비-뉴클레오티드 링커는 비염기성(abasic) 뉴클레오티드, 폴리에테르, 폴리아민, 폴리아미드, 펩티드, 탄수화물, 지질, 다중 탄화수소, 또는 다른 중합성 화합물(예를 들어, 올리고에틸렌 글리콜, 예컨대 2 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위, 바람직하게는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 것들)을 포함하나, 이들이 다는 아니다. 바람직한 링커는 헥사에틸렌글리콜, 테트라데옥시티미딜레이트(T4), 및 다른 링커, 예컨대 1,19-비스(포스포)-8-히드라자-2-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸 및 2,19-비스(포스포르)-8-히드라자-1-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 특정 실시 형태에서, Dbait 분자는 Dbait32(서열 번호 1), Dbait32Ha(서열 번호 2), Dbait32Hb(서열 번호 3), Dbait32Hc(서열 번호 4) 또는 Dbait32Hd(서열 번호 5)의 적어도 16개, 18개, 20개, 22개, 24개, 26개, 28개, 30개 또는 32개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 이중 가닥 부분 또는 스템과, 헥사에틸렌글리콜 링커, 테트라데옥시티미딜레이트 링커(T4) 1,19-비스(포스포)-8-히드라자-2-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸 또는 2,19-비스(포스포르)-8-히드라자-1-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸인 루프를 포함하는 헤어핀 분자일 수 있다. 더욱 특정한 실시 형태에서는, 이들 Dbait 분자는 Dbait32(서열 번호 1), Dbait32Ha(서열 번호 2), Dbait32Hb(서열 번호 3), Dbait32Hc(서열 번호 4) 또는 Dbait32Hd(서열 번호 5)의 20개, 22개, 24개, 26개, 28개, 30개 또는 32개의 연속 뉴클레오티드로 이루어지는 이중 가닥 부분을 가질 수 있다.
Dbait 분자는 바람직하게는 2'-데옥시뉴클레오티드 골격을 포함하고, 선택적으로 하나 또는 수 개(2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)의 변형된 뉴클레오티드 및/또는 아데닌, 시토신, 구아닌 및 티민이 아닌 핵염기를 포함한다. 따라서, Dbait 분자는 본질적으로 DNA 구조이다. 특히, Dbait 분자의 이중-가닥 부분 또는 스템은 데옥시리보뉴클레오티드로 구성된다.
바람직한 Dbait 분자는 특히 분해로부터 이들을 보호하기 위해, 각 가닥 중 하나 또는 각 가닥의 말단에 하나 또는 수 개의 화학적으로 변형된 뉴클레오티드(들) 또는 기(들)를 포함한다. 특히 바람직한 실시 형태에서, Dbait 분자의 자유 말단(들)은 각 가닥 또는 각 가닥 중 하나의 말단에 있는 1개, 2개 또는 3개의 변형된 포스포디에스테르 골격에 의해 보호된다. 바람직한 화학적 기, 특히 변형된 포스포디에스테르 골격은, 포스포로티오에이트를 포함한다. 대안적으로, 바람직한 Dbait는 3'-3' 뉴클레오티드 연결기, 또는 메틸포스포네이트 골격을 갖는 뉴클레오티드를 갖는다. 다른 변형된 골격은 당업계에 잘 알려져 있는데, 포스포라미데이트, 모르폴리노 핵산, 2'-0,4'-C 메틸렌/에틸렌 다리연결 고정 핵산(bridged locked nucleic acid), 펩티드 핵산(PNA), 및 단쇄 알킬, 또는 가변 길이의 시클로알킬 당간 연결기 또는 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 당내 연결기, 또는 숙련자에게 알려진 임의의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 제1 바람직한 실시 형태에서, Dbait 분자는 각 가닥 또는 각 가닥 중 하나의 말단에 있는 1개, 2개 또는 3개의 변형된 포스포디에스테르 골격에 의해, 더욱 바람직하게는 적어도 3' 말단에 있는, 더욱 더 바람직하게는 5' 말단과 3' 말단 모두에 있는 3개의 변형된 포스포디에스테르 골격(특히, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트)에 의해 보호된 자유 말단(들)을 갖는다.
가장 바람직한 실시 형태에서, Dbait 분자는(예를 들어, 서열 번호 1~5로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 특히 서열 번호 4를 갖는) 32 bp의 DNA 이중-가닥 부분 또는 스템과, 헥사에틸렌글리콜, 테트라데옥시티미딜레이트(T4) 및 1,19-비스(포스포)-8-히드라자-2-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸 및 2,19-비스(포스포르)-8-히드라자-1-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커를 포함하거나 이로서 이루어지는 2가닥의 DNA 이중-가닥 부분 또는 스템을 연결하는 루프를 포함하는 헤어핀 핵산 분자인데, 상기 DNA 이중-가닥 부분 또는 스템의 자유 말단(즉, 루프 반대 편)은 3개의 변형된 포스포디에스테르 골격(특히 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결)을 갖는다.
상기 핵산 분자는 화학적 합성, 반-생합성 또는 생합성, 임의의 증폭 방법 이후, 임의의 추출 및 제조 방법과 임의의 화학 변형에 의해 제조된다. 링커는 표준 핵산 화학적 합성에 의해 혼입화될 수 있도록 제공된다. 더욱 바람직하게는, 핵산 분자는 특별히 고안된 수렴성(convergent) 합성에 의해 제조되는데: 2개의 상보성 가닥들은 적합한 링커 전구체가 혼입되는 표준 핵산 화학적 합성에 의해 제조되고, 이들의 정제 후, 이들은 함께 공유적으로 커플링된다.
선택적으로, 핵산 분자는 엔도시토시스 또는 세포 흡수를 용이하게 하는 분자에 접합될 수 있다.
특히, 엔도시토시스 또는 세포 흡수를 용이하게 하는 분자는, 친유성 분자, 예컨대 콜레스테롤, 단일 또는 이중 사슬 지방산, 또는 수용체 매개 엔도시토시스를 가능하게 하는 세포 수용체를 표적화하는 리간드, 예컨대 엽산 및 폴레이트 유도체 또는 트랜스페린일 수 있다(문헌[Goldstein et al. Ann. Rev. Cell Biol. 1985 1:1-39]; 문헌[Leamon & Lowe, Proc Natl Acad Sci USA. 1991, 88: 5572-5576.]). 상기 분자는 또한 토코페롤, 당 예컨대 갈락토스 및 만노스 및 이들의 올리고당, 펩티드, 예컨대 RGD 및 봄베신 및 단백질, 예컨대 인테그린일 수 있다. 지방산은 포화 또는 비포화될 수 있고, C4-C28, 바람직하게는 C14-C22, 더욱 더 바람직하게는 C18의 것일 수 있는데, 예컨대 올레산 또는 스테아르산일 수 있다. 특히, 지방산은 옥타데실 또는 디올레오일일 수 있다. 지방산은 글리세롤, 포스파티딜콜린 또는 에탄올아민 등과 같은 적합한 링커에 의해 연결되거나, 또는 Dbait 분자에 부착시키는데 사용된 링커에 의해 함께 연결된 이중 사슬 형태로서 발견될 수 있다. 본원에서 사용된 "폴레이트(folate)"라는 용어는, 폴레이트 및 폴레이트 유도체를 지칭하도록 의도되며, 프테로산 유도체 및 유사체를 포함한다. 본 발명의 사용에 적합한 엽산의 유사체 및 유도체는, 안티폴레이트, 디히드로폴레이트, 테트라히드로폴레이트, 폴린산, 프테로폴리글루탐산, 1-데자(deza), 3-데아자(deaza), 5-데아자, 8-데아자, 10-데아자, 1,5-데아자, 5,10 디데아자, 8,10-디데아자, 및 5,8-디데아자 폴레이트, 안티폴레이트, 및 프테로산 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가적인 폴레이트 유사체는 US2004/242582에 기재되어 있다. 따라서, 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자는, 단일 또는 이중 사슬 지방산, 폴레이트 및 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자는, 디올레오일, 옥타데실, 엽산 및 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 상기 핵산 분자는 콜레스테롤에 접합된다.
엔도시토시스를 용이하게 하는 Dbait 분자는, 바람직하게는 링커를 통해 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자에 접합될 수 있다. 당업계에 알려진 임의의 링커는, 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자를 Dbait 분자에 부착시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, WO09/126933은 페이지 38~45에서 편리한 링커에 대한 방대한 리뷰를 제공한다. 링커는 지방족 사슬, 폴리에테르, 폴리아민, 폴리아미드, 펩티드, 탄수화물, 지질, 다중 탄화수소, 또는 다른 중합성 화합물(예를 들어, 올리고에틸렌 글리콜, 예컨대 2개 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위, 바람직하게는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 에틸렌 글리콜 단위, 더욱 더 바람직하게는 3개의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 것들)일 수 있으나, 이들이 다는 아니고, 뿐만 아니라, 화학적 또는 효소적 방식에 의해, 예컨대 디설파이드 연결기, 보호된 디설파이드 연결기, 산 취약성 연결기(예를 들어, 히드라존 연결기), 에스테르 연결기, 오르토 에스테르 연결기, 폴리포스폰아미드 연결기, 생체절단성 펩티드 연결기, 아조 연결기 또는 알데히드 연결기에 의해 파괴될 수 있는 임의의 결합을 포함시킬 수 있다. 이러한 절단성 링커는 WO2007/040469의 페이지 12~14, WO2008/022309의 페이지 22~28에 상술되어 있다.
특정 실시 형태에서, 핵산 분자는 엔도시토시스를 용이하게 하는 하나의 분자에 연결될 수 있다. 대안적으로, 엔도시토시스를 용이하게 하는 수 개(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 분자가 하나의 핵산 분자에 연결될 수도 있다.
특정 실시 형태에서, 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자, 특히 콜레스테롤과 핵산 분자 사이의 링커는 CO-NH-(CH2-CH2-O)n인데, 상기 화학식에서 n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 매우 특별한 실시 형태에서, 링커는 CO-NH-(CH2-CH2-O)4(카르복사미도 테트라에틸렌 글리콜) 또는 CO-NH-(CH2-CH2-O)3(카르복사미도 트리에틸렌 글리콜)이다. 링커는 핵산 분자의 활성을 변형시키지 않는 임의의 편리한 위치에서 핵산 분자에 연결될수 있다. 특히, 링커는 5' 말단에 연결될 수 있다. 따라서, 바람직한 실시 형태에서, 고려된 접합된 Dbait 분자는 헤어핀 구조를 갖고, 바람직하게는 링커를 통해 이의 5' 말단에서 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자에 접합된 Dbait 분자이다.
다른 특정 실시 형태에서, 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자, 특히 콜레스테롤과 핵산 분자 간의 링커는 디알킬-디설파이드{예를 들어, (CH2)r-S-S-(CH2)s, 여기에서 r 및 s는 1 내지 10, 바람직하게는 3 내지 8, 예를 들어 6의 정수임}이다.
가장 바람직한 실시 형태에서, 접합된 Dbait 분자는 32 bp의 DNA 이중-가닥 부분 또는 스템과, 헥사에틸렌글리콜, 테트라데옥시티미딜레이트(T4), 1,19-비스(포스포)-8-히드라자-2-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸 및 2,19-비스(포스포르)-8-히드라자-1-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커를 포함하거나, 이로서 이루어진 2 가닥의 DNA 이중-가닥 부분 또는 스템을 연결하는 루프를 포함하는 헤어핀 핵산 분자이고, 상기 DNA 이중-가닥 부분 또는 스템의 자유 말단(즉 루프의 반대 편)은 3개의 변형된 포스포디에스테르 골격(특히 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 링크)을 갖고, 상기 Dbait 분자는 이의 5' 말단에서, 바람직하게는 링커(예를 들어, 카르복사미도 올리고에틸렌 글리콜, 바람직하게는 카르복사미도 트리에틸렌 또는 테트라에틸렌 글리콜)를 통해 콜레스테롤에 접합된다.
특정 실시 형태에서, Dbait 분자는 PCT 특허 출원WO2011/161075에 광범위하게 기재된 것들과 같은 접합된 Dbait 분자들일 수 있는데, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
바람직한 실시 형태에서, NNNN-(N)n-N은 Dbait32(서열 번호 1), Dbait32Ha(서열 번호 2), Dbait32Hb(서열 번호 3), Dbait32Hc(서열 번호 4) 또는 Dbait32Hd(서열 번호 5)의 적어도 6개, 8개, 10개, 12개, 14개, 16개, 18개, 20개, 22개, 24개, 26개, 28개, 30개 또는 32개의 연속 뉴클레오티드를 포함하거나, 또는 Dbait32, Dbait32Ha, Dbait32Hb, Dbait32Hc 또는 Dbait32Hd의 20개, 22개, 24개, 26개, 28개, 30개 또는 32개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진다. 특정 실시 형태에서, NNNN-(N)n-N은 Dbait32(서열 번호 1), Dbait32Ha(서열 번호 2), Dbait32Hb(서열 번호 3), Dbait32Hc(서열 번호 4) 또는 Dbait32Hd(서열 번호 5), 더욱 바람직하게는 Dbait32Hc(서열 번호 4)를 포함하거나, 또는 이들로 이루어진다.
따라서(According), 접합된 Dbait 분자는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
서열 번호 1인 NNNN-(N)n-N을 갖는 것;
서열 번호 2인 NNNN-(N)n-N을 갖는 것;
서열 번호 3인 NNNN-(N)n-N을 갖는 것;
서열 번호 4인 NNNN-(N)n-N을 갖는 것; 또는
서열 번호 5인 NNNN-(N)n-N을 갖는 것.
하나의 바람직한 실시 형태에서, Dbait 분자는 이하의 화학식을 갖고:
Figure pct00006
상기 화학식에서,
- NNNN-(N)n-N은 28개, 30개 또는 32개의 뉴클레오티드, 바람직하게는 32개의 뉴클레오티드를 포함하고/거나;
- 밑줄 친 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 골격, 더욱 바람직하게는 포스포로티오에이트 골격을 갖거나 갖지 않는 뉴클레오티드를 지칭하고; 바람직하게는, 밑줄 친 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 골격, 더욱 바람직하게는 포스포로티오에이트 골격를 갖는 뉴클레오티드를 지칭하고/거나;
- 링커 L'은 헥사에틸렌글리콜, 테트라데옥시티미딜레이트(T4), 1,19-비스(포스포)-8-히드라자-2-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸 또는 2,19-비스(포스포르)-8-히드라자-1-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸으로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나;
- m은 1이고, L은 카르복사미도 폴리에틸렌 글리콜, 더욱 바람직하게는 카르복사미도 트리에틸렌 또는 테트라에틸렌 글리콜이고/거나;
- C는 콜레스테롤, 단일 또는 이중 사슬 지방산, 예컨대 옥타데실, 올레산, 디올레오일 또는 스테아르산, 또는 세포 수용체를 표적화하는 리간드(펩티드, 단백질, 압타머 포함), 예컨대 엽산, 토코페롤, 당, 예컨대 갈락토스 및 만노스 및 이들의 올리고당, 펩티드, 예컨대 RGD 및 봄베신, 및 단백질, 예컨대 트랜스페린(transferring) 및 인테그린으로 이뤄진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 콜레스테롤이다.
매우 특별한 실시 형태에서, Dbait 분자(본원에서 AsiDNA라고도 또한 지칭됨)는 이하의 화학식을 갖고:
Figure pct00007
(IIa)(서열 번호 6), 상기 화학식에서, C는 콜레스테릴이고, Lm은 테트라에틸렌 글리콜이고, L'는 1,19-비스(포스포)-8-히드라자-2-히드록시-4-옥사-9-옥소-노나데칸이고; 또한 이하의 화학식으로 나타내며:
Figure pct00008
"s"는 2개의 뉴클레오티드 사이의 포스포로티오에이트 링크를 지칭한다.
키나제 억제제
본 발명의 키나제 억제제는 암의 치료를 위한 키나제 억제제이다. 특히, 상기 키나제는 티로신 키나제, 세린/트레오닌 키나제, 또는 이중 특이성을 갖는 키나제일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 키나제 억제제는 암 치료 동안 획득된 내성과 관련된 것으로 알려졌다. 매우 특별한 양태에서, 상기 키나제 억제제는 이 키나제 억제제에 의한 암의 치료 동안 암 지속성 세포의 발생과 관련된다.
상기 키나제 억제제는 이하의 키나제들 중 임의의 하나를 표적화할 수 있다: EGFR 패밀리, ALK, B-Raf, MEK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, IGF1R, c-Met, JAK 패밀리, PDGFR α 및 β, RET, AXL, c-KIT, TrkA, TrkB, TrkC, ROS1, BTK 및 Syk.
일 양태에서, 상기 키나제 억제제는 수용체 티로신 키나제, 특히 EGFR 패밀리, ALK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, RET, IGF1R, PDGFR α 및 β, c-KIT, FLT3, AXL, TrkA, TrkB, TrkC, 및 ROS1로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 표적화하는 억제제이다.
특정 양태에서, 상기 키나제 억제제는 EGFR, ALK, B-Raf, MEK, c-Met, JAK, PDGFR α 및 β, RET 및 BTK로 이루어진 군으로부터 선택된 티로신 키나제를 표적화하는 억제제이다. 예를 들어, 진화적이고 구조적으로 ALK에 관련된 티로신 키나제의 그룹은, RET, ROS1, AXL 및 Trk 패밀리 키나제이다.
상기 키나제 억제제는 작은 유기 분자이다. 상기 용어는 생물학적 거대 분자(예를 들어; 단백질, 핵산 등)는 배제한다. 바람직한 작은 유기 분자는 최대 2000 Da, 가장 바람직하게는 최대 약 1000 Da의 크기 범위이다.
상기 키나제 억제제는 또한 ErbB-1 및 HER1(UniprotKB - P00533 참고)이라고도 불리는 EGFR(상피 성장 인자 수용체)를 표적화할 수 있다. EGFR 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 EGFR 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Expert Opinion on Therapeutic Patents Dec 2002, 12권, No. 12, 페이지 1903-1907]; 문헌[Kane, Expert Opinion on Therapeutic Patents Feb 2006, 16권, No. 2, 페이지 147-164]; 문헌[Traxler, Expert Opinion on Therapeutic Patents Dec 1998, 8권, No. 12, 페이지 1599-1625]; 문헌[Singh et al, Mini Rev Med Chem. 2016;16(14):1134-66]; 문헌[Cheng et al, Curr Med Chem. 2016;23(29):3343-3359]; 문헌[Milik et al, Eur J Med Chem. 2017 Dec 15;142:131-151.]; 문헌[Murtuza et al, Cancer Res. 2019 Feb 15;79(4):689-698]; 문헌[Tan et al, Onco Target Ther. 2019 Jan 18;12:635-645]; 문헌[Roskoski, Pharmacol Res. 2019 Jan;139:395-411]; 문헌[Mountzios, Ann Transl Med. 2018 Apr;6(8):140]; 문헌[Tan et al, Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):29]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 EGFR 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO19010295, WO19034075, WO18129645, WO18108064, WO18050052, WO18121758, WO18218963, WO17114383, WO17049992, WO17008761, WO17015363, WO17016463, WO17117680, WO17205459, WO16112847, WO16054987, WO16070816, WO16079763, WO16125186, WO16123706, WO16050165, WO15081822, WO12167415, WO13138495, WO10129053, WO10076764, WO09143389, WO05065687, WO05018677, WO05027972, WO04011461, WO0134574가 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. EGFR 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 ALK(또한 ALK 티로신 키나제 수용체 또는 CD246라고도 알려진 역형성(Anaplastic) 림프종 키나제; UniprotKB - Q9UM73)를 표적화할 수 있다. ALK 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 ALK 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Beardslee et al, J Adv Pract Oncol. 2018 Jan-Feb;9(1):94-101]; 문헌[Pacenta et al, Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561]; 문헌[Spagnuolo et al, Expert Opin Emerg Drugs. 2018 Sep;23(3):231-241]; 문헌[Peters et al, Curr Treat Options Oncol. 2018 May 28;19(7):37]; 문헌[Goldings et al, Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):52]; 문헌[Karachaliou et al, Expert Opin Investig Drugs. 2017 Jun;26(6):713-722]; 문헌[Liu et al, Curr Med Chem. 2017;24(6):590-613]; 문헌[Crescenzo et al, Curr Opin Pharmacol. 2015 Aug;23:39-44]; 문헌[Sgambato et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2018 Jan;18(1):71-80]; 문헌[Michellys et al, Bioorg Med Chem Lett. 2016 Feb 1;26(3):1090-1096]; 문헌[Straughan et al, Curr Drug Targets. 2016;17(6):739-45]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 ALK 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO04080980, WO05016894, WO05009389, WO09117097, WO09143389, WO09132202, WO10085597, WO10143664, WO11138751, WO12037155, WO12017239, WO12023597, WO13013308, WO14193932, WO15031666, WO15127629, WO15180685, WO15194764, WO17076355, WO18001251, WO18044767, WO18094134, WO18127184가 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. ALK 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 B-Raf(또한 원-종양 유전자 B-Raf라고도 알려진 세린/트레오닌-단백질 키나제 B-raf, p94 또는 v-Raf 쥣과 육종 바이러스 종양 유전자 동족체 B1; UniprotKB - P15056)를 표적화할 수 있다. B-Raf 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 B-Raf 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Tsai et al, PNAS February 26, 2008 105(8) 3041-3046], 문헌[Garnett et Marais, 2004 Cancer Cell, 6권, Issue 4, 페이지 313-319]; 문헌[Wilmott et al 2012, Cancer Therapy: Clinical, 18권, Issue 5]; 문헌[Fujimura et al, Expert Opin Investig Drugs. 2019 Feb;28(2):143-148]; 문헌[Trojaniello et al, Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Mar;12(3):259-266]; 문헌[Kakadia et al, Onco Targets Ther. 2018 Oct 17;11:7095-7107]; 문헌[Roskoski, Pharmacol Res. 2018 Sep;135:239-258]; 문헌[Eroglu et al, Ther Adv Med Oncol. 2016 Jan;8(1):48-56]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 B-Raf 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO14164648, WO14164648, WO14206343, WO13040515, WO11147764, WO11047238, WO11025968, WO11025951, WO11025938, WO11025965, WO11090738, WO09143389, WO09111280, WO09111279, WO09111278, WO09111277, WO08068507, WO08020203, WO07119055, WO07113558, WO07071963, WO07113557, WO06079791, WO06067446, WO06040568, WO06024836, WO06024834, WO06003378, WO05123696이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. B-Raf 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 MEK(또한 MAP2K, MP2K, MAPKK, MAPK/ERK 키나제, JNK-활성화 키나제, c-Jun N-말단 키나제 키나제(JNKK), 스트레스-활성화 단백질 키나제 키나제(SAPKK)라고도 알려진 마이토겐(mitogen)-활성화 단백질 키나제 키나제; UniprotKB - Q02750(MP2K1), P36507(MP2K2), P46734(MP2K3), P45985(MP2K4), Q13163(MP2K5), P52564(MP2K6), O14733(MP2K7))을 표적화할 수 있다. 바람직하게는, 상기 키나제 억제제는 MEK-1(또한, MAP2K1, MP2K1, MAPKK 1 또는 MKK1라고도 알려짐) 및/또는 MEK-2(또한, MAP2K2, MP2K2, MAPKK 2 또는 MKK2라고도 알려짐)을 표적화한다. MEK-1과 MEK-2는 둘 다 특히 MAPK/ERK 캐스케이드(cascade)에 작용한다. MEK 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 MEK 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Kakadia et al, Onco Target Ther. 2018 Oct 17;11:7095-7107]; 문헌[Steeb et al, Eur J Cancer. 2018 Nov;103:41-51]; 문헌[Sarkisian and Davar, Drug Des Devel Ther. 2018 Aug 20;12:2553-2565]; 문헌[Roskoski, Pharmacol Res. 2018 Sep;135:239-258]; 문헌[Eroglu et al, Ther Adv Med Oncol. 2016 Jan;8(1):48-56]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 MEK 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO15022662, WO15058589, WO14009319, WO14204263, WO13107283, WO13136249, WO13136254, WO12095505, WO12059041, WO11047238, WO11047055, WO11054828, WO10017051, WO10108652, WO10121646, WO10145197, WO09129246, WO09018238, WO09153554, WO09018233, WO09013462, WO09093008, WO08089459, WO07014011, WO07044515, WO07071951, WO07022529, WO07044084, WO07088345, WO07121481, WO07123936, WO06011466, WO06011466, WO06056427, WO06058752, WO06133417, WO05023251, WO05028426, WO05051906, WO05051300, WO05051301, WO05051302, WO05023759, WO04005284, WO03077855, WO03077914, WO02069960, WO0168619, WO0176570, WO0041994, WO0042022, WO0042003, WO0042002, WO0056706, WO0068201, WO9901426이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. MEK 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 FGFR(섬유아세포 성장 인자 수용체; UniprotKB - P11362(FGFR1), P21802(FGFR2), P22607(FGFR3), P22455(FGFR4))를 표적화할 수 있다. FGFR 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 FGFR 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Katoh, Int J Mol Med. 2016 Jul;38(1):3-15]; 문헌[Rizvi et Borad, J Gastrointest Oncol. 2016 Oct;7(5):789-796]; 문헌[Tan et al, Onco Target Ther. 2019 Jan 18;12:635-645], 문헌[Shen et al, J Hematol Oncol. 2018 Sep 19;11(1):120)]; 문헌[Porta et al, Crit Rev Oncol Hematol. 2017 May;113:256-267]; 문헌[Cheng et al, Eur J Med Chem. 2017 Jan 27;126:476-490]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 FGFR 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO19034075, WO19034076, WO19001419, WO18028438, WO18049781, WO18121650, WO18153373, WO18010514, WO17028816, WO17070708, WO16091849, WO16134320, WO16054483, WO15059668, WO14007951, WO14026125, WO14129477, WO14162039, WO14172644, WO13108809, WO13129369, WO13144339, WO13179033, WO13053983, WO12008563, WO12008564, WO12047699, WO09153592, WO08078091, WO08075068, WO06112479, WO04056822가 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. FGFR 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다. FGFR 키나제 억제제는 선택적인 하나 또는 수 개의 FGFR 패밀리 구성원, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4로부터 선택된 구성원일 수 있다.
키나제 억제제는 FLT3(또한, FL 사이토카인 수용체로도 알려진 수용체-타입 티로신-단백질 키나제 FLT3, 태아의 간 키나제-2(FLK-2), Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT-3), 줄기 세포 티로신 키나제 1(STK-1) 또는 CD 항원: CD135; UniprotKB - P36888)을 표적화할 수 있다. FLT3 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 FLT3 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Stone, Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Dec;31(4):401-404]; 문헌[Wu et al, J Hematol Oncol. 2018 Dec 4;11(1):133]; 문헌[Short et al, Ther Adv Hematol. 2019 Feb 15;10:2040620719827310]; 문헌[Elstimesy et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2019 Mar;19(3):273-286]; 문헌[Zhi et al, Eur J Med Chem. 2018 Jul 15;155:303-315]; 문헌[Tiong IS, Wei AH, Genes Chromosomes Cancer. 2019 Mar 12], 문헌[Gallogly et Lazarus, J Blood Med. 2016 Apr 19;7:73-83]; 문헌[Pitoia et Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 2016 Mar 11;10:1119-31]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 XX 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO19034538, WO17148440, WO15056683, WO13170671, WO13124869, WO13142382, WO13157540, WO11086085, WO09095399, WO09143389, WO08111441, WO08046802, WO06020145, WO06106437, WO06135719가 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. FLT3 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 IGF1R(또한 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체(IGF-I 수용체)라고도 알려진 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체, 또는 CD 항원: CD221; UniprotKB - P08069 또는 C9J5X1)을 표적화할 수 있다. IGF1R 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 IGF1R 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Qu et al, Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):29501-29518]; 문헌[Chen 등, Curr Top Med Chem. 2017 Nov 20;17(28):3099-3130]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 IGF1R 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO16082713, WO08076415, WO08000922, WO08076143, WO07121279, WO07083017, WO07075554, WO06080450, WO05095399, WO05097800, WO05037836, WO02092599가 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. IGF1R 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 c-Met(또한, HGF/SF 수용체로도 알려진 간세포 성장 인자 수용체, 원-종양 유전자 c-Met, 산란 인자(Scatter factor) 수용체 또는 티로신-단백질 키나제 Met; UniprotKB - P08581)를 표적화할 수 있다. c-Met 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 c-Met 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Zhang et al, Expert Opin Ther Pat. 2019 Jan;29(1):25-41]; 문헌[
Figure pct00009
-Spychalska et al, Curr Treat Options Oncol. 2014 Dec;15(4):670-82]; 문헌[Bahrami et al, J Cell Physiol. 2017 Oct;232(10):2657-2673]; 문헌[Zhang et al, Eur J Med Chem. 2016 Jan 27;108:495-504]; 문헌[Qi et al, World J Gastroenterol. 2015 May 14;21(18):5445-53]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 c-Met 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO18153293, WO18187355, WO14000713, WO14032498, WO14067417, WO14180182, WO1307089, WO13107285, WO13149581, WO12006960, WO12015677, WO12034055, WO12048258, WO12075683, WO11039527, WO11079142, WO11121223, WO11143646, WO11149878, WO10007317, WO10007316, WO10007318, WO10019899, WO10059668, WO10089508, WO10089509, WO09143389, WO09143211, WO09056692, WO09093049, WO09068955, WO13013308, WO08023698, WO08008310, WO08102870, WO07036630, WO07066185, WO07023768, WO07002254, WO07002258, WO07111904, WO06104161, WO05082854, WO05082855, WO0160814가 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. c-Met 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 JAK(또한, Janus 키나제 2로도 알려진 티로신-단백질 키나제 JAK2; UniprotKB - O60674)를 표적화할 수 있다. JAK 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 JAK 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[He et al, Expert Opin Ther Pat. 2019 Feb;29(2):137-149]; 문헌[Hobbs et al, Hematol Oncol Clin North Am. 2017 Aug;31(4):613-626]; 문헌[Senkevitch et Durum, Cytokine. 2017 Oct;98:33-41]; 문헌[Leroy et Constantinescu, Leukemia. 2017 May;31(5):1023-1038]; 문헌[Jin et al, Pathol Oncol Res. 2019 Jan 31]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 JAK 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO19034153, WO18215389, WO18215390, WO18204238, WO17006968, WO17079205, WO17091544, WO17097224, WO17129116, WO17140254, WO17215630, WO16027195, WO16032209, WO16116025, WO16173484, WO16191524, WO16192563, WO15174376, WO15039612, WO14111037, WO14123167, WO14146492, WO14186706, WO13091539, WO13188184, WO11076419, WO10085597, WO10051549, WO10083283, WO10135621, WO10142752, WO10149769, WO11003065, WO09132202, WO09143389, WO09062258, WO09114512, WO09145856, WO09155565, WO09155551, WO08047831, WO08109943, WO08116139, WO08157207, WO07070514, WO07084557, WO07117494, WO07007919, WO06034116, WO06056399, WO06069080, WO05095400, WO04058753, WO04041789, WO04041814, WO04041810, WO03101989, WO0152892가 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. JAK 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 PDGFR(또한, 혈소판-유래 성장 인자 수용체로도 알려진 혈소판-유래 성장 인자 수용체, CD140 항원-유사 패밀리 구성원; UniprotKB - P16234(PGFRA) P09619(PGFRB))을 표적화할 수 있다. PDGFR 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 PDGFR 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Roskoski, Pharmacol Res. 2018 Mar;129:65-83]; 문헌[Andrick et Gandhi, Ann Pharmacother. 2017 Dec;51(12):1090-1098]; 문헌[Khalique et Banerjee, Expert Opin Investig Drugs. 2017 Sep;26(9):1073-1081]; 문헌[Miyamoto et al, Jpn J Clin Oncol. 2018 Jun 1;48(6):503-513]; 문헌[Gallogly et Lazarus, J Blood Med. 2016 Apr 19;7:73-83]; 문헌[Pitoia et Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 2016 Mar 11;10:1119-31]; 문헌[Chen et Chen, Drug Des Devel Ther. 2015 Feb 9;9:773-9]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 PDGFR 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO11119894, WO08016192, WO07004749, WO03077892, WO03077892, WO0164200, WO0125238, WO0172711, WO0172758, WO9957117, 및 WO9928304가 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. PDGFR 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 RET(또한 캐드헤린(cadherin) 패밀리 구성원 12 또는 원-종양 유전자 c-Ret로도 알려진 원-종양 유전자 티로신-단백질 키나제 수용체 Ret; UniprotKB - P07949)를 표적화할 수 있다. RET 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 RET 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Roskoski et Sadeghi-Nejad, Pharmacol Res. 2018 Feb;128:1-17]; 문헌[
Figure pct00010
et
Figure pct00011
; Recent Results Cancer Res. 2018;211:187-198]; 문헌[
Figure pct00012
, Recent Results Cancer Res. 2018;211:67-75]; 문헌[Pitoia et Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 2016 Mar 11;10:1119-31]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 RET 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO18071454, WO18136663, WO18136661, WO18071447, WO18060714, WO18022761, WO18017983, WO17146116, WO17161269, WO17146116, WO17043550, WO17011776, WO17026718, WO14050781, WO07136103, WO06130673이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. RET 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 AXL(또한, AXL 종양 유전자로도 알려진 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO; UniprotKB - P30530)를 표적화할 수 있다. AXL 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 AXL 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Myers et al, J Med Chem. 2016 Apr 28;59(8):3593-608]; 문헌[
Figure pct00013
, Recent Results Cancer Res. 2018;211:67-75]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 AXL 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO18121228, WO17059280, WO17028797, WO16166250, WO16104617, WO16097918, WO16006706, WO15143692, WO15119122, WO15100117, WO15068767, WO15017607, WO15012298, WO13115280, WO13074633, WO12135800, WO12028332, WO10090764, WO10083465, WO10005876, WO10005879, WO09127417, WO09054864, WO08128072, WO08098139, WO08083353, WO08083357, WO08083354, WO08083356, WO08083367, WO08080134, WO08045978, WO07030680이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. AXL 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 c-KIT(또한, Piebald trait 단백질(PBT)이라고도 알려진 비만/줄기 세포 성장 인자 수용체 kit, 원-종양 유전자 c-Kit, 티로신-단백질 키나제 kit 또는 p145 c-kit; UniprotKB - P10721)를 표적화할 수 있다. c-KIT 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 c-KIT 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Abbaspour Babaei et al, Drug Des Devel Ther. 2016 Aug 1;10:2443-59], 문헌[
Figure pct00014
; Recent Results Cancer Res. 2018;211:187-198]; 문헌[Miyamoto et al, Jpn J Clin Oncol. 2018 Jun 1;48(6):503-513]; 문헌[Chen et al, Curr Top Med Chem. 2017 Nov 20;17(28):3099-3130]; 문헌[Gallogly et Lazarus, J Blood Med. 2016 Apr 19;7:73-83]; 문헌[Pitoia et Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 2016 Mar 11;10:1119-31], 문헌[Chen et Chen, Drug Des Devel Ther. 2015 Feb 9;9:773-9]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 c-KIT 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO19034128, WO18112136, WO18112140, WO17167182, WO17121444, WO14202763, WO13033116, WO13033203, WO13033167, WO13033070, WO13014170, WO09105712, WO08011080, WO08005877, WO07124369, WO07092403, WO07038669, WO07026251, WO06106437, WO06135719, WO06060381, WO05073225, WO05021531, WO05021537, WO05021544, WO04080462, WO04014903, WO03035049, WO03002114, WO03003006, WO03004006이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. c-KIT 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 Trk(또한, 고 친화성 신경 성장 인자 수용체라고도 알려진 트로포마이오신 수용체 키나제, 신경영양성 티로신 키나제 수용체, 또는 TRK-형질전환 티로신 키나제 단백질; UniprotKB - P04629(Trk1), Q16620(Trk2), Q16288(Trk3))를 표적화할 수 있다. Trk 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 Trk 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Bhangoo et Sigal, Curr Oncol Rep. 2019 Feb 4;21(2):14], 문헌[Pacenta et Macy, Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561]; 문헌[Cocco et al, Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747]; 문헌[Lange et Lo, Cancers(Basel). 2018 Apr 4;10(4)]; 문헌[Rolfo et al, Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 Trk 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO18199166, WO18079759, WO17135399, WO17087778, WO17006953, WO16164286, WO16161572, WO16116900, WO16036796, WO16021629, WO15200341, WO15175788, WO15143653, WO15148350, WO15148344, WO15143654, WO15148373, WO15148354, WO15143652, WO15089139, WO15039334, WO15042085, WO15039333, WO15017533, WO14129431, WO14105958, WO14078417, WO14078408, WO14078378, WO14078372, WO14078331, WO14078328, WO14078325, WO14078322, WO14078323, WO13183578, WO13176970, WO13161919, WO13088257, WO13088256, WO13009582, WO12158413, WO12137089 WO12116217, WO12034091, WO12037155, WO11006074, WO10048314, WO10033941, WO09054468, WO08135785, WO07123269, WO06135719, WO06123113, WO06087538, WO06087530, WO06082392, WO05049033, WO03027111이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. Trk 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 ROS1(또한, 원-종양 유전자 c-Ros라고도 알려진 원-종양 유전자 티로신-단백질 키나제 ROS, 원-종양 유전자 c-Ros-1, 수용체 티로신 키나제 c-ros 종양 유전자 1 및 c-Ros 수용체 티로신 키나제; UniprotKB - P08922)을 표적화할 수 있다. ROS1 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 ROS1 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Lin et Shaw, J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625]; 문헌[Facchinetti et al, Cancer Treat Rev. 2017 Apr;55:83-95]; 문헌[Rolfo et al, Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500], 문헌[Yang et Gong, Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Mar;12(3):173-178], 문헌[Liu et al, Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252]; 문헌[Sgambato et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2018 Jan;18(1):71-80]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 ROS1 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO13183578, WO13180183, WO13158859, WO12037155, WO12005299, WO14141129, WO15144801, WO15144799, WO18170381이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. ROS1 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
상기 키나제 억제제는 BTK(또한, 무감마글로불린혈증(Agammaglobulinemia) 티로신 키나제(ATK)라고도 알려진 티로신-단백질 키나제 BTK, B-세포 전구체 키나제(BPK) 및 브루톤(Bruton) 티로신 키나제; UniprotKB - Q06187)를 표적화할 수 있다. BTK 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 BTK 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Kim HO, Arch Pharm Res. 2019 Feb;42(2):171-181]; 문헌[Liang et al, Eur J Med Chem. 2018 May 10;151:315-326], 문헌[Aw et Brown, Drugs Aging. 2017 Jul;34(7):509-527]; 문헌[Wu et al, Oncotarget. 2017 Jan 24;8(4):7201-7207], 문헌[Wu et al, J Hematol Oncol. 2016 Sep 2;9(1):80]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 BTK 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO18002958, WO18001331, WO18009017, WO18035080, WO18088780, WO18090792, WO18095398, WO18133151, WO18145525, A1WO18154131, WO18175512, A1WO18192536, WO18192532, WO18196757, WO18208132, WO18233655, WO19034009, WO17007987, WO17046604, WO17066014, WO17077507, WO17123695, WO17127371, WO17128917, WO17190048, WO17106429,WO16019233, WO16057500, WO16065222, WO16066726, WO16106628, WO16106626, WO16106629, WO16109215, WO16106627, WO16106623, WO16106624, WO16106652, WO16112637, WO16161571, WO16161570, WO16196776, WO16196840, WO16192074, WO16210165, WO16109220, WO15017502, WO15002894, WO15022926, WO15048689, WO15048662, WO15061247, WO15084998, WO15095102, WO15095099, WO15116485, WO15169233, WO15165279, WO15132799, WO15039612, WO14104757, WO14113932, WO14114185, WO14113942, WO14116504, WO14130693, WO14164558, WO14151620, WO14152114, WO14161799, WO14187319, WO14210255, WO14005217, WO14025976, WO14039899, WO14055928, WO14055934, WO14068527, WO14078578, WO14082598, WO14082598, WO13067264, WO13081016, WO13102059, WO13116382, WO13148603, WO13152135, WO13185084, WO13067277, WO13067274, WO13059738, WO13010869, WO13010380, WO13010868, WO12170976, WO12135801, WO12021444, WO11153514, WO11152351, WO11029043, WO11029046, WO10126960, WO10056875, WO10009342, WO09156284, WO09098144, WO09053269, WO08121742, WO08039218, WO9954286이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. BTK 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
상기 키나제 억제제는 Syk(또한, 비장 티로신 키나제라고도 알려진 티로신-단백질 키나제 SYK, p72-Syk; UniprotKB - P43405)를 표적화할 수 있다. Syk 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 Syk 키나제 억제제에 대해 개시하는 리뷰가 이하에 공개되어 있고(문헌[Bartaula-Brevik et al, Expert Opin Investig Drugs. 2018 Apr;27(4):377-387]; 문헌[Liu et Mamorska-Dyga, J Hematol Oncol. 2017; 10: 145, Geahlen, Trends Pharmacol Sci. 2014 Aug;35(8):414-22]; 문헌[Norman Expert Opin Ther Pat. 2014 May;24(5):573-95]), 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 특허 출원들도 또한 Syk 키나제 억제제에 대해 개시하는데, 예를 들어, WO19034153, WO18053189, WO18053190, WO18108083, WO18228475, WO17046302, WO16010809, WO15138273, WO15140051, WO15140054, WO15140055, WO15144614, WO15017610, WO15061369, WO15094997, WO15095444, WO15095445, WO15100217, WO14051654, WO14048065, WO14060371, WO14064134, WO14074422, WO14086032, WO14093191, WO14100314, WO14176210, WO14176216, WO14023385, WO14027300, WO14031438, WO14029732, WO14045029, WO13192125, WO13192128, WO13192098, WO13192088, WO13047813, WO13052391, WO13052394, WO13052393, WO13064445, WO13099041, WO13104573, WO13104575, WO13109882, WO13124026, WO13126132, WO13124025, WO12002577 WO12025187 WO12025186, WO12061418, WO12123311, WO12123312, WO12130780, WO12151137, WO12154519, WO12154520, WO12154518, WO12167423, WO12167733, WO11086085, WO11014795, WO11014515, WO11075515, WO11075560, WO11079051, WO11092128, WO11112995, WO11117160, WO11134971, WO11144584, WO11144585, WO10068257, WO10068258, WO10097248, WO10147898, WO09131687, WO09136995, WO09145856, WO09031011, WO08033798, WO07129226, WO07042298, WO07042299, WO07028445, WO07009681, WO07009681, WO07085540, WO06093247, WO05033316, WO05026158, WO03063794, WO03057695, WO0183485, WO0147922, WO0109134, WO0075113이 있으나, 이들이 다는 아니고, 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다. Syk 키나제 억제제의 구체적인 예는 이하의 표에 개시되어 있다.
매우 특별한 양태에서, 상기 키나제 억제제는 이하의 표에서 선택될 수 있다:
Figure pct00015
Figure pct00016
키나제 억제제에 의한 치료는, 또한 동일한 키나제 또는 상이한 키나제를 표적화하는 몇몇 키나제 억제제들의 조합물일 수도 있다. 예를 들어, 상이한 키나제를 표적화하는 몇몇 키나제 억제제들을 포함하는 치료는, B-raf 키나제 억제제와 MEK 키나제 억제제, 바람직하게는 베무라페닙, 다브라페닙, 레고라페닙 및 PLX4720으로 이루어진 군으로부터 선택된 B-raf 키나제 억제제와, 코비메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126 및 TAK-733으로 이루어진 군으로부터 선택된 MEK 키나제 억제제의 조합물, 예컨대 베무라페닙과 트라메티닙의 조합물일 수 있다. 대안적으로, 키나제 억제제는 상이한 키나제들을 표적화할 수 있다.
특정 양태에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다. 예를 들어, 이는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카너티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No. 1421373-98-9), 포지오티닙, WZ4002로 이루어진 군으부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 에를로티닙이다.
치료될 암 또는 종양
"암", "암의" 또는 "악성(malignant)"이라는 용어는, 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유류의 생리학적 상태를 지칭하거나, 설명한다. 암의 예는, 예를 들어, 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 아세포종(blastoma), 암종(carcinoma) 및 육종(sarcoma)을 포함한다.
이하의 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 암들이 또한 본 발명의 범주에 포함된다: 방광 암종(가속된 전이성 방광암 포함), 유방 암종, 결장 암종(직장결장암 포함), 신장 암종, 간 암종, 폐 암종(소세포 및 비-소세포 폐암 및 폐 선암종 포함), 난소 암종, 전립선 암종, 정소 암종, 비뇨생식관 암종, 림프계 암종, 직장 암종, 후두 암종, 췌장 암종(외분비성 췌장암종 포함), 식도 암종, 위 암종, 담낭 암종, 자궁경부 암종, 갑상선 암종, 및 피부 암종(편평 세포 암종 포함)을 포함하는 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종(피부 또는 말초 T-세포 림프종 포함), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 조직구성 림프종, 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계열의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수 기원 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수 계열의 조혈성 종양; 성상세포종(astrocytoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 신경교종(glioma), 및 신경초종(schwannoma)을 포함하는 중추신경계 및 말초신경계의 종양; 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 및 골육종(osteosarcoma)을 포함하는 간엽 기원의 종양; 흑색종, 색소 건피증(xenoderma pigmentosum), 각질가시세포종(keratoactanthoma), 정상피종(seminoma), 갑상선 여포암(follicular cancer), 및 기형암종(teratocarcinoma)을 포함하는 기타 종양; 흑색종, 절개불가능 III 또는 IV기 악성 흑색종, 편평 세포 암종, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경교종, 위장관 암, 신장암, 난소암, 간암, 직장결장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 신경아세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 자궁경부암, 위암(stomach cancer), 방광암, 간암종, 유방암, 결장 암종, 및 두경부 암, 망막아세포종(retinoblastoma), 위암(gastric cancer), 생식 세포 종양, 골암, 골 종양, 성인 악성 뼈 섬유 조직구종(fibrous histiocytoma); 소아 악성 뼈 섬유 조직구종, 육종, 소아 육종; 골수이형성 증후군; 신경아세포종; 정소 생식 세포 종양, 안구내 흑색종, 골수이형성 증후군; 골수이형성/골수증식성 질환, 활막 육종.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 암은 고형 종양이다. 예를 들어, 암은 육종 및 골육종, 예컨대 카포시 육종, AIDS-관련 카포시 육종, 흑색종, 특히 포도막 흑색종, 및 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 유방암 특히 삼중 음성 유방암(TNBC), 방광암, 결장직장암, 간 및 담도 암, 자궁암, 맹장암 및 자궁경부암, 정소암, 위장관 암, 및 자궁내막 및 복막 암일 수 있다. 바람직하게는, 암은 육종, 흑색종, 특히 포도막 흑색종, 및 두경부의 암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 유방암, 특히(TNBC), 방광암, 결장직장암, 간암, 자궁경부암, 및 자궁내막 및 복막 암일 수 있다.
특정 양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 육종, 흑색종, 및 두경부의 암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 유방암, 방광암, 뇌암, 결장직장암, 간암, 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 암은 폐암, 특히 비-소세포 폐암, 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 특히 말초 T-세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 두경부의 편평 세포 암종, BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 흑색종, 직장결장암, 위장관 기질 종양, 유방암, 특히 HER2+ 유방암, 갑상선암, 특히 진행성 수질 갑상선암, 신장암, 특히 신세포 암종, 전립선암, 신경교종, 췌장암, 특히 췌장 신경내분비 암, 다발성 골수종, 및 간암, 특히 간세포성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 키나제 억제제가 EGFR 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 폐암, 특히 비-소세포 폐암, 췌장암, 유방암, 특히 초기 유방암, 갑상선암, 특히 수질 갑상선암, 직장결장암, 특히 전이성 또는 진행성 직장결장암, 두경부의 편평 세포 암종 및 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 키나제 억제제가 EGFR 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 폐암, 특히 비-소세포 폐암이다. 키나제 억제제가 ALK 억제제인 경우, 암은 바람직하게는, 폐암, 특히 비-소세포 폐암이다. 키나제 억제제가 B-Raf 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 흑색종, 폐암, 직장결장암 및 위-장관기질 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 흑색종이다. 키나제 억제제가 MEK 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 흑색종 또는 폐암, 특히 BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 흑색종이다. 키나제 억제제가 FGFR 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 갑상선 암종, 직장결장암 및 위-장관 기질 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 키나제 억제제가 FLT3 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 신장암, 췌장암, 특히 췌장 신경내분비계 종양, 위-장관 기질 암, 다발성 골수종, 전립선암, 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병, 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 키나제 억제제가 JAK 억제제인 경우, 암은 림프종, 특히 말초 T-세포 림프종, 골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 췌장암, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 키나제 억제제가 PDGFR 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 백혈병, 예컨대 필라델피아-염색체-양성 만성 골수성 백혈병, 위-장관 기질 암, 골수이형성 및 골수증식 증후군, 직장결장암, 신장암, 췌장암, 특히 췌장 신경내분비계 종양, 간암, 유방암, 및 갑상선 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 키나제 억제제가 RET 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 신장암 또는 갑상선암, 예컨대 수질 갑상선암이다. 키나제 억제제가 AXL 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 백혈병, 특히 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 또는 필라델피아-염색체-양성 만성 골수성 백혈병, 신장암, 및 폐암, 예컨대 NSCLC로 이루어진 군으로부터 선택된다. 키나제 억제제가 Trk 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 전이성 고형 암이다. 키나제 억제제가 ROS1 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 폐암, 예컨대 NSCLC 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 키나제 억제제가 BTK 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 B 세포 암, 예컨대 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 비-호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 키나제 억제제가 Syk 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 림프종, 특히 말초 T-세포 림프종이다.
키나제 억제제 치료가 B-Raf 키나제 억제제와 MEK1/2 키나제 억제제의 조합물, 예컨대 베무라페닙과 트라메티닙의 조합물인 경우, 치료될 암은 흑색종, 더욱 특히 BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 흑색종일 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 Dbait 분자와 몇몇 키나제 억제제, 특히 B-Raf와 MEK1/2 억제제의 조합물을 포함하는 약학적 조성물, 조합물 또는 키트에 대해 개시한다. 특정 실시 형태에서, 상기 조합물은 베무라페닙과 트라메티닙의 조합물일 수 있다.
따라서, 본 발명은 흑색종, 더욱 특히 BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에서 정의된 Dbait 분자, 및 베무라페닙과 트라메티닙을 포함하는 약학적 조성물, 조합물 또는 키트를 개시한다.
본 발명에 기재된 약학적 조성물 및 제품, 키트, 조합물 또는 조합된 제제는, 고체 종양의 성장을 억제하고, 종양 부피를 감소시키고, 종양의 전이성 전파와 미세전이의 성장 및 발달을 예방하고, 종양 재발(recurrence)을 예방하고, 종양 악화(relapse)를 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명에 기재된 약학적 조성물 및 제품, 키트, 조합물, 또는 조합된 제제는 징후가 나쁜 환자의 치료 또는 방사선-내성 또는 화학치료-내성 종양의 치료에 특히 적합하다. 특정 실시 형태에서, 암은 고-등급 또는 진행성 암이거나, 전이성 암이다.
요법, 투여량 및 투여 경로
본 발명의 조합된 제제에 이용된 각각의 조합 파트너의 효과적인 투여량은, 이용된 특정 화합물 또는 약학적 조성물, 투여 모드, 치료될 질환, 치료될 질환의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합된 제제의 투여 요법은 투여의 경로와 환자 상태를 포함하는 다양한 요인들에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 질환의 진행을 예방, 상쇄하거나 저지하는데 필요한 유효량의 단일 활성 성분을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위 내로 활성 성분의 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정밀도는, 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용가능성의 역학에 기초한 요법이 필요하다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들어, 임상 연구에서, 또는 더욱 바람직하게는 시험 과정에서 입증될 수 있다. 적합한 임상 연구는 예를 들어, 진행성 종양이 있는 환자에서의 개방 라벨 비-무작위화, 용량 증량 연구이다. 이러한 연구는 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승 작용을 증명할 수 있다. 증식성 질환에 대한 이로운 효과는 이러한 연구의 결과를 통해 또는 당업계의 숙련자에게 그대로 알려져 있는 연구 디자인을 변형하여 직접 결정될 수 있다. 이러한 연구는 특히, 활성 성분을 사용하는 단독 치료와 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다. 바람직하게는, 조합 파트너 (a)는 고정 용량으로 투여되고, 조합 파트너 (b)의 용량이 최대 수인 용량(maximum tolerated dosage)에 도달할 때까지 증량된다. 대안적으로, 조합 파트너 (b)는 고정 용량으로 투여되고, 조합 파트너(a)의 용량이 최대 수인 용량에 도달할 때까지 증량된다.
일부 실시 형태에서, "조합 치료(combination therapy)"는 이 치료제들을 순차적인 방식으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도되며, 여기에서 각 치료제는 상이한 시점에서 투여되고, 뿐만 아니라 이들 치료제, 또는 상기 치료제들 중 적어도 2개의 투여는 동시에(concurrently), 또는 실질적으로 동시적인(simultaneous) 방식으로 투여된다. 바람직하게는, Dbait 분자와 키나제 억제제는 부수적으로 또는 동시에 투여된다.
"부수적으로(concomitantly)"라는 용어는, 둘 이상의 치료제의 투여를 지칭하는데 사용되며, 이들의 개별적인 치료 효과가 제 시간에 중복되는 경우 일시적인 충분한 밀접 근접성을 제공한다. 따라서, 동시 투여는 하나 이상의 다른 제제(들)의 투여를 중단한 이후에도 하나 이상의 제제(들)의 투여가 계속될 때의 투여 요법을 포함한다.
Dbait 분자와 키나제 억제제는 동일 또는 상이한 투여 요법을 가질 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제1 제제는 제2 치료제 또는 이들의 임의의 조합물의 투여 이전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 본질적으로 그와 동시에 또는 이 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 제1 제제는 제2 치료제 이전에, 예를 들어 1주간 투여될 수 있다. 다른 경우, 제1 제제는 제2 치료제 이전(예를 들어 1 일 전에) 투여된 후, 제2 치료제와 동시에 투여될 수 있다.
Dbait 분자와 키나제 억제제는 동일한 경로 또는 개별적인 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합물의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 조합물의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제가 경구 투여될 수 있거나, 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 치료제는 또한 교대로 투여될 수도 있다. 투여 경로는 경구, 비경구, 정맥내, 종양내, 피하, 두개내, 동맥내, 국소, 직장, 경피, 피내, 비강, 근육내, 골강내 등일 수 있다.
치료는 한번 또는 여러번의 주기, 예를 들어 2회 내지 10회의 주기, 특히 2회, 3회, 4회 또는 5회의 주기를 포함할 수 있다. 주기는 연속되거나, 분리될 수 있다. 예를 들어, 각 주기는 1주 내지 8주, 바람직하게는 3주 내지 4주의 기간을 두고 구분된다.
본 발명의 추가적인 양태와 장점은 이하의 실시예에서 설명될 것인데, 이는 예시적인 것이며, 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1
재료 및 방법
지속성 세포에 대한 AsiDNA의 특이적인 효과를 입증하기 위해, 본 발명자들은 모델 시스템으로써, 2개의 잘-알려진 상피 성장 인자 수용체(EGFR)-중독 비-소세포 폐암(NSCLC) 세포주인 PC9 및 HCC827을 선택하였다.
EGFR T790 돌연변이는 PC9 모 세포주에 이미 존재한다(Hata et al, Nat. Med. 2016). PC9-3 세포주는 PC9의 서브 블로닝의 결과이며, 이미 존재하는 T790 돌연변이가 없다. HCC827 sc2 및 sc3도 또한 HCC827의 서브 클로닝의 결과로서, 이미 존재하는 T790 돌연변이가 없다. 따라서, PC9-3 및 HCC827 sc2 세포주에서, 에를로티닙 치료 하의 증식은 지속성 세포로부터의 적응 메커니즘 때문이다.
세포 배양
인간 NSCLC 세포주인 HCC827 세포주(CRL-2868, EGFR del E749-A750) 및 PC9 세포주(EGFR del E746-A750)는, Antonio Maraver(IRCM, 프랑스 몽펠리에 소재)로부터 친절하게 선물을 받았다. 상기 세포주를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 RPMI 1640 배지에 배양하고, 37℃의 5% CO2를 함유하는 습윤 챔버 내에 유지하였다. 세포주는 PowerPlex 16 HS(Promega)를 사용하는 짧은 회문 반복부(STR: short tandem repeat) 분석에 의해 검증하였다.
세포 증식 검정
PC9 세포를 치료 24시간 전에 20000개 세포/㎠의 밀도로 96 웰 플레이트에 분주하였다. 세포를 1 μM, 5 μM 또는 10 μM로, AsiDNA와 함께 또는 이의 부재 하에 몇몇 용량의 에를로티닙으로 5일간 처리하고, 제조사가 권고한 바와 같이 MTS 시약(Promega의 CellTiter 96® Aqueous One 용액 세포 증식 검정)과 함께 세포를 배양함으로써, 생존가능한 세포의 상대적인 수를 측정하였다. 약물의 존재 하에서의 상대적인 세포 생존을 백그라운드 보정 후 비처리된 세포에 대해 정규화하였다.
약물 치료, 지속성 AsiDNA 반응
세포를 6-웰 배양 플레이트에 적당한 밀도로 분주하고, 37℃에서 24 h 동안 배양한 후, 에를로티닙(1 μM), 또는 AsiDNA(1 μM, 또는 5 μm, 또는 10μM) 또는 두 약물의 조합물을 첨가하였다. 세포에 21일 동안 처리하고, 대조 배지뿐만 아니라 약물-함유 배지는 주당 2회 교체하였다. 생존하는 세포를 씻어내고, PFA-고정시키고, 크리스탈 바이올렛(Crystal violet)에 의해 염색하였다. ChemiDoc Imaging System(Bio-Rad)을 사용하여 플레이트를 스캐닝하고, 생존하는 세포의 백분율을 Nikon NIS Elements Imaging 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다.
결과
AsiDNA 치료 단독으로는 세포 생존에 영향을 미치지 않았다(도 1a). AsiDNA는 에를로티닙-매개 세포 사멸을 강화시키지 않지만(도 1b), AsiDNA는 PC9-3 및 HCC827 sc2 세포주에서 에를로티닙-내성 클론 세포주가 출현하는 비율을 강하게 감소시켰는데(도 1c), 이는 지속성 세포 재성장에 대한 AsiDNA의 효능을 입증하였다.
실시예 2
재료 및 방법
세포 배양
인간 NSCLC 세포주 HCC827(CRL-2868, EGFR del E749-A750)은 American Type Culture Collection(ATCC, 미국 버지니아주 마나사스 소재)로부터 입수하였다. 인간 NSCLC 세포 PC9(EGFR del E746-A750)는 Antonio Maraver(IRCM, 몽펠리에 소재)로부터의 친절한 선물이었다. NSCLC 세포주를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하고, 이를 37℃에서 5% CO2를 함유하는 습윤 챔버 내에 유지하였다. 세포주를 PowerPlex 16 HS(Promega)를 사용하는 짧은 회문 반복부(STR) 분석에 의해 검증하였다.
세포주는 이미 존재하는 내성 하위 집단을 포함할 수 있으므로, 모든 세포주를 서브클로닝하여(즉, 단일 세포로부터 유래되게 하고, 제한된 수의 계대로 약물 압력 없이 증폭하여), 약물-내성 상태와 새로운(de novo) 내성 기전의 출현에 특히 중점을 두었다.
형광 모니터링을 위해, 모든 세포를 GFP 렌티바이러스(MOI=2)로 형질도입시키고, 녹색 형광 집단을 FACS에 의해 분류하였다.
약물 치료, 지속생존체 생존의 측정
세포주에 AsiDNA(10 μM)와 함께 또는 이의 부재 하에 에를로티닙(1 μM)을 처리하거나 처리하지 않았고, 생존 곡선(약물 반응 및 재발)을 분광형광계(Synergy 2, BioTek)를 사용하는 형광 탐지에 의해 모니터링하였다. 배지를 주 2회 교환하고, 형광 측정은 배지 교환 직후에 실시하였다.
결과
AsiDNA 치료는 단독으로는 세포 생존에 영향을 주지 않았다(도 2a-2c-2e). AsiDNA는 2개의 서브클론 HCC827 sc2(도 2b) 및 PC9-3(도 2d)에서 에를로티닙 획득 내성을 완전히 없앴으나, PC9 모 세포주에 대한 내성은 부분적으로 그러나 유의하게 감소시켜(도 2f), 지속성 세포에 대한 AsiDNA의 장기적 효능을 추가로 입증하였다.
실시예 3
세포 배양
인간 NSCLC 세포 PC9(EGFR del E746-A750)는 Antonio Maraver(IRCM, 몽펠리에 소재)로부터의 친절한 선물이었다. NSCLC 세포 PC9를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 RPMI 1640 배지에 배양하고, 37℃의 5% CO2를 함유하는 습윤 챔버에서 유지하였다. 세포주를 PowerPlex 16 HS(Promega)를 사용하는 짧은 회문 반복부(STR) 분석에 의해 검증하였다.
형광 모니터링을 위해, 모든 세포를 GFP 렌티바이러스(MOI=2)로 형질도입시키고, 녹색 형광 집단을 FACS에 의해 분류하였다.
약물 치료, 지속생존체 생존의 측정
PC9 세포에 AsiDNA(10 μM)와 함께 또는 이의 부재 하에 오시머티닙(1 μM)을 처리하거나, 처리하지 않았고, 분광형광계(Synergy 2, BioTek)를 사용하는 형광 탐지에 의해 생존 곡선(약물 반응 및 재발)을 모니터링하였다. 배지를 주 2회 교환하고, 형광 측정은 배지 교환 직후에 실시하였다.
결과
AsiDNA 치료 단독으로는 세포 생존에 영향을 주지 않았다(도 3a). AsiDNA는 PC9 모 세포주에서 오시머티닙 내성을 유의하게 감소시켰다(도 3b). 이들 결과는 다른 TKi 에를로티닙에 의해 선행적으로 얻은 결과를 확실히 하였다.
실시예 4
재료 및 방법
세포 배양
인간 NSCL 암 세포주 H3122(EML4-ALK를 발현하는 NSCL 암 모델)는, Antonio Maraver(IRCM, 몽펠리에 소재)로부터의 친절한 선물이었다. NSCLC 세포주 H3122를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 RPMI 1640 배지에 배양하고, 37℃의 5% CO2를 함유하는 습윤 챔버 내에 유지하였다. 세포주를 PowerPlex 16 HS(Promega)를 사용하는 짧은 회문 반복부(STR) 분석에 의해 검증하였다.
형광 모니터링을 위해, 세포를 GFP 렌티바이러스(MOI=2)로 형질도입시키고, 녹색 형광 집단을 FACS에 의해 분류하였다.
약물 치료, 지속생존체 생존의 측정
세포주에 AsiDNA(10 μM)와 함께 또는 이의 부재 하에 알렉티닙(2 μM)을 처리하거나, 처리하지 않았고, 분광형광계(Synergy 2, BioTek)를 사용하는 형광 탐지에 의해 생존 곡선(약물 반응 및 재발)을 모니터링하였다. 배지를 주 2회 교환하고, 형광 측정은 배지 교환 직후에 실시하였다.
결과
AsiDNA 치료 단독으로는 세포 생존에 영향을 주지 않았다(도 4a). AsiDNA는 알렉티닙 획득 내성(도 4b)을 완전히 없애어, 약물 내성 세포에 의해 유발된 TKi에 대한 내성의 일반적인 메커니즘에 대한 AsiDNA의 효능을 입증하였다. AsiDNA는 H3122 세포에서 알렉티닙에 대한 내성을 없애어, 지속성 세포에 대한 이의 세포독성 활성을 확인하였다
실시예 5:
재료 및 방법
마우스 모델
6-주령 암컷 NMRI 누드 마우스(Crl:NMRI-Foxn1nu)는 프랑스 소재의 Charles River Laboratories로부터 구입하였다. 연구를 개시하기 전에 적어도 5일간 동물들을 적응시켰다. 모든 생체내 연구는 동물 보호 및 윤리 위원회(Animal Care and Ethical Committee)의 승인(#4181-2016040116494282)을 받아서, CREFRE(INSERM U006)에서 수행하였다. 동물들을 조절된 온도와 조명(12/12 h 명/암 주기) 하에서 수용하였고, 상업적인 동물 사료와 물을 임의로 제공하였다. 동물 및 이들의 관리에 관한 모든 과정은 생의학적 연구에서의 동물의 사용에 대한 기관의 지침을 따랐다.
PC9 이종이식편(xenograft)
PC9 세포를 모아서, 5×106 개의 세포를 NMRI 누드 마우스의 좌측 옆구리에 피하 이식하였다.
약물 치료, 종양 부피의 측정
종양이 평균 250±50 ㎣에 도달할 때, 마우스를 무작위로 할당하여 비히클, 또는 10 mg/kg 에를로티닙, 또는 10 mg AsiDNA(10 마우스/그룹) 중 하나를 주었다. 에를로티닙은 비히클로서의 0.1% Tween 80과 함께 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 사용하는 현탁액으로서, 1일 1회, 5일/주로 경구 투여하였다. AsiDNA는 NaCl 0.9% 용액 중에 제조하고, -20℃에서 보관하고, 투여 전 37℃로 가온시켰다. AsiDNA는 단독으로 또는 에를로티닙과 조합하여 치료의 1일차, 2일차 및 3일차에, 그 이후에는 주 1회 복막내 주사(10 mg/마우스)에 의해 투여하였다. 대조군 비히클을 처리한 마우스는 경구 투여된 0.1% Tween 80과 함께 0.5% HPMC를 받았다. 마우스에 10 주간 처리하였고, 종양 부피는 화학식 V=(길이×너비2)/2를 사용하여 캘리퍼 측정에 의해 주 2회 결정하였다.
결과
에를로티닙에 의한 치료 단독으로는, 단지 임상적 상황에서 종양 성장 가능성을 일시적으로 조절할 수 있을 뿐이다(도 5b). AsiDNA에 의한 치료는 종양 성장을 약간 감소시키는 반면(도 5c), 두 약물의 조합물은 종양 성장을 유의하게 감소시키고, 2회의 완전 관해를 유발하여(도 5d), 생체내 환경에서 EGFR-TKi 획득 내성을 조절하는 AsiDNA의 가능성을 입증하였다.
SEQUENCE LISTING <110> ONXEO et al <120> A DBAIT MOLECULE IN COMBINATION WITH KINASE INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER <130> B2973PC <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Dbait32 <400> 1 acgcacgggt gttgggtcgt ttgttcggat ct 32 <210> 2 <211> 32 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Dbait32Ha <400> 2 cgtaggtctg tttggtggct ttgcagtggc ac 32 <210> 3 <211> 32 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Dbait32Hb <400> 3 gctaggcttg tttgctgggt tgtaggcaca gc 32 <210> 4 <211> 32 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Dbait32Hc <400> 4 gctgtgccca caacccagca aacaagccta ga 32 <210> 5 <211> 32 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Dbait32Hd <400> 5 gctaggtctg tttggtggct ttgcagtggc ac 32 <210> 6 <211> 32 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Dbait molecule IIa <220> <221> misc_feature <223> at the 3' end of the complementary strand the three last nucleotides with phosphorothioate or methylphosphonate backbone <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> at the 5' end, Lm = carboxamido oligoethylene glycol + C = single or double chain fatty acids, cholesterol, sugars, peptides or proteins <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> at the 5' end, Lm = tetraethyleneglycol + C = cholesterol <220> <221> stem_loop <222> (1)..(32) <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> mod_base= phosphorothioate or methylphosphonate backbone <220> <221> misc_feature <222> (32)..(32) <223> loop L' = 1,19-bis(phospho)-8-hydraza-2-hydroxy-4-oxa-9-oxo-nonadecane <400> 6 gctgtgccca caacccagca aacaagccta ga 32

Claims (16)

  1. Dbait 분자 및 단백질 키나제 억제제를 포함하는, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 키나제 억제제는 EGFR 패밀리, ALK, B-Raf, MEK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, IGF1R, c-Met, JAK 패밀리, PDGFR α 및 β, RET, AXL, c-KIT, TrkA, TrkB, TrkC, ROS1, BTK 및 Syk로 이루어지는 목록에서 선택된 하나 또는 수 개의 대상을 표적화하는 억제제인, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Dbait 분자는 적어도 하나의 자유 말단과, 인간 게놈 내의 임의의 유전자와 60% 미만의 서열 동일성을 갖는 20~200 bp의 DNA 이중 가닥 부분을 갖는, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Dbait 분자는 이하의 화학식들 중 하나를 갖고:
    Figure pct00017
    .
    상기에서, N은 데옥시뉴클레오티드이고, n은 15 내지 195의 정수이고, 밑줄 친 N은 변형된 포스포디에스테르 골격을 갖거나, 갖지 않는 뉴클레오티드이고, L'은 링커이고, C는 친유성 분자, 또는 수용체 매개 엔도시토시스를 가능하게 하는 세포 수용체를 표적화하는 리간드로부터 선택된 엔도시토시스를 용이하게 하는 분자이고, L은 링커이고, m 및 p는 독립적으로 0 또는 1의 정수인, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Dbait 분자는 이하의 화학식을 갖고:
    Figure pct00018
    .
    N, N, n, L, L', C 및 m에 대해서는 화학식 (I), (II) 및 (III)에서와 동일한 정의를 갖는, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Dbait 분자는 이하의 화학식을 갖는, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트:
    Figure pct00019
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키나제 억제제는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카너티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No. 1421373-98-9), 포지오티닙, WZ4002, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 롤라티닙, TSR-011, CEP-37440, 엔사르티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 레고라페닙, PLX4720, 코비메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, TAK-733, 렌바티닙, 데비오-1347, 도비티닙, BLU9931, 소라페닙, 수니티닙, 레스타우티닙, 탄두티닙, 퀴자티닙, 크레놀라닙, 길테리티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 린시티닙, NVP-AEW541, BMS-536924, AG-1024, GSK1838705A, BMS-754807, PQ 401, ZD3463, NT157, 피크로포도필린(PPP), 티반티닙, JNJ-38877605, PF-04217903, 포레티닙(GSK 1363089), 메레스티닙, 룩솔리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 세둘라티닙, 간도티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, PF-04965842, 우파다시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙, 이마티닙, 파조파닙, 텔라티닙, 보수티닙, 닐로티닙, 카보잔티닙, 벰센티닙, 아무바티닙, 길테리티닙(ASP2215), 글레사티닙(MGCD 265), SGI-7079, 라로트렉티닙, RXDX-102, 알티라티닙, LOXO-195, 시트라바티닙, TPX-0005, DS-6051b, 포스타마티닙, 엔토스플레티닙 및 TAK-659로 이루어지는 군으로부터 선택된, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티로신 키나제 억제제는 EGFR, ALK 및 B-Raf로 이루어지는 군으로부터 선택된 단백질 키나제의 억제제, 특히 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카너티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No. 1421373-98-9), 포지오티닙, WZ4002, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 롤라티닙, TSR-011, CEP-37440, 엔사르티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 레고라페닙 및 PLX4720으로 이루어지는 군으로부터 선택된 단백질 키나제 억제제인, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 키나제 억제제는 EGFR 억제제, 특히 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카너티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No. 1421373-98-9), 포지오티닙 및 WZ4002로 이루어지는 군으로부터 선택된 EGFR 억제제인, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 키나제 억제제는 ALK 억제제, 특히 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 롤라티닙, TSR-011, CEP-37440 및 엔사르티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택된 ALK 억제제인, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트.
  12. 특히 제2항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 키나제 억제제와 조합된, 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 Dbait 분자.
  13. 환자에서 키나제 억제제, 특히 제2항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 키나제 억제제에 내성을 갖는 암의 발달을 지연시키고/거나 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 Dbait 분자.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 육종, 흑색종, 및 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 유방암, 방광암, 뇌암, 결장직장암, 간암 및 자궁경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트 또는 Dbait 분자.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 특히 비-소세포 폐암, 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 특히 말초 T-세포 림프종, 만성 골수 기원 백혈병, 두경부의 편평 세포 암종, BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 흑색종, 직장결장암, 위장관 기질 종양, 유방암, 특히 HER2+ 유방암, 갑상선암, 특히 진행성 수질 갑상선암, 신장암, 특히 신세포 암종, 전립선암, 신경교종, 췌장암, 특히 췌장 신경내분비 암, 다발성 골수종, 및 간암, 특히 간세포성 암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물, 조합물 또는 키트 또는 Dbait 분자.
  16. 암의 치료에서 암 지속상 세포에 대한 표적 효과, 특히 제2항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 키나제 억제제에서 암 지속성 세포에 대한 표적 효과에 사용하기 위한, 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 Dbait 분자.
KR1020217033652A 2019-03-21 2020-03-19 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자 KR20210142154A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19305349.3 2019-03-21
EP19305349 2019-03-21
PCT/EP2020/057555 WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-03-19 A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210142154A true KR20210142154A (ko) 2021-11-24

Family

ID=66103004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217033652A KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2020-03-19 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220143049A1 (ko)
EP (1) EP3942045A1 (ko)
JP (1) JP2022526713A (ko)
KR (1) KR20210142154A (ko)
CN (1) CN114364798A (ko)
AU (1) AU2020242287A1 (ko)
BR (1) BR112021018168B1 (ko)
CA (1) CA3129665A1 (ko)
EA (1) EA202192575A1 (ko)
IL (1) IL284856A (ko)
MX (1) MX2021009863A (ko)
WO (1) WO2020188015A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200407720A1 (en) * 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Family Cites Families (637)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
US5932580A (en) 1997-12-01 1999-08-03 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem PDGF receptor kinase inhibitory compounds their preparation and compositions
EP1071658B1 (en) 1998-04-17 2004-06-16 Parker Hughes Institute Btk inhibitors and methods for their identification and use
CA2330756C (en) 1998-05-04 2007-10-02 Asta Medica Aktiengesellschaft Indole derivatives and their use for the treatment of malignant and other diseases based on pathological cell proliferation
ES2247859T3 (es) 1999-01-13 2006-03-01 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
AU2482800A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
CA2349832A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
AU3761400A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino-thio-acrylonitriles as mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1184376E (pt) 1999-06-09 2005-04-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novos derivados heterociclicos de carboxamida
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1222187B1 (en) 1999-10-06 2004-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
CZ301751B6 (cs) 1999-12-24 2010-06-09 Aventis Pharma Limited Bicyklický pyrrolový derivát, farmaceutická kompozice obsahující tento derivát, tato kompozice pro použití pri lécení a použití uvedeného derivátu pri výrobe léciva
AU2968701A (en) 2000-01-24 2001-07-31 Genzyme Corporation Jak/stat pathway inhibitors and the uses thereof
AR034118A1 (es) 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
MXPA02008103A (es) 2000-03-15 2002-11-29 Warner Lambert Co Diarilaminas sustituidas con 5-amida como inhibidores mek.
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
DE10017480A1 (de) 2000-04-07 2001-10-11 Transmit Technologietransfer Verwendung von Substanzen, die als MEK Inhibitor wirken, zur Herstellung eines Arneimittels gegen DNA- und RNA-Viren
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
EP1420778B1 (en) 2001-03-06 2006-11-22 Dorian Bevec Use of mek inhibitors for treating virus induced hemorrhagic shock or fever
ATE427948T1 (de) 2001-04-24 2009-04-15 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
CA2452171A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis
WO2003004006A2 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
EP1434991B1 (en) 2001-06-29 2007-10-17 AB Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
US20040241226A1 (en) 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non-toxic c-kit inhibitors for treating bacterial infections
ATE343575T1 (de) 2001-09-27 2006-11-15 Smithkline Beecham Corp Azaoxoindol derivate als trk protein kinase hemmstoffe zur behandlung von krebs und chronischem schmerz
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PA8569201A1 (es) 2002-03-13 2004-05-21 Array Biopharma Inc "derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek" "n3 alkylated benzimimidazole derivatives as mek inhibitors"
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
EP1487424B1 (en) 2002-03-15 2006-09-13 Novartis AG 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-(4-methyl-3(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl)-benzamide for treating ang ii-mediated diseases
EP1501829B1 (en) 2002-05-06 2010-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
WO2003101989A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2004011461A1 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
EP1525200B1 (en) 2002-08-02 2007-10-10 AB Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
JP2006512314A (ja) 2002-11-01 2006-04-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用
DE60316013T2 (de) 2002-11-04 2008-05-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Heteroaryl-pyrimidinderivate als jak-inhibitoren
CA2507406A1 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP4836788B2 (ja) 2003-07-23 2011-12-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼ変調因子及びその使用法
RU2006106267A (ru) 2003-08-01 2006-07-27 Уайт Холдингз Корпорейшн (Us) Применение комбинации ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста и цитотоксических средств для лечения и ингибирования рака
WO2005016894A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
MXPA06002017A (es) 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Pirazolil-amidil-bencimidazolilo n-sustituidos, ibnhibidores de c-kit.
SG131944A1 (en) 2003-08-21 2007-05-28 Osi Pharm Inc N3-substituted imidazopyridine-derivatives as c-kit inhibitors
US7521448B2 (en) 2003-08-21 2009-04-21 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE10342794A1 (de) 2003-09-16 2005-04-21 Basf Ag Sekretion von Proteinen aus Hefen
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1674452A4 (en) 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
EA200600495A1 (ru) 2003-09-23 2006-10-27 Новартис Аг Комбинация ингибитора vegf рецептора с химиотерапевтическим агентом
AU2004282219C1 (en) 2003-10-15 2009-12-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors
US7476729B2 (en) 2003-10-24 2009-01-13 Institut Curie Dbait and uses thereof
EP1526177A1 (en) 2003-10-24 2005-04-27 Institut Curie Nucleic acids useful for triggering tumor cell lethality
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102004001607A1 (de) 2004-01-09 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Scopin- oder Tropensäureestern mit EGFR-Kinase-Hemmern
NZ548884A (en) 2004-01-30 2010-06-25 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
KR100799535B1 (ko) 2004-02-27 2008-01-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2)
KR101216372B1 (ko) 2004-03-30 2013-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌
FR2868422B1 (fr) 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
PT1740591E (pt) 2004-04-02 2009-09-24 Osi Pharm Inc Inibidores da proteína quinase heterobicíclicos em substituição de anel bicíclico 6,6
EP1761506A1 (en) 2004-06-15 2007-03-14 AstraZeneca AB Substituted quinazolones as anti-cancer agents
TW200616974A (en) 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101022799A (zh) 2004-07-19 2007-08-22 约翰·霍普金斯大学 供免疫抑制的flt3抑制剂
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
WO2007040469A2 (en) 2005-09-15 2007-04-12 Kosak Ken M Chloroquine coupled compositions and methods for their synthesis
CN101048388A (zh) 2004-08-31 2007-10-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途
KR20070055575A (ko) 2004-09-01 2007-05-30 아스트라제네카 아베 퀴나졸리논 유도체 및 이의 ｂ―ｒａｆ 억제제로서의 용도
SI1791830T1 (sl) 2004-09-17 2011-05-31 Vertex Pharma Diaminotriazolne spojine, uporabne kot protein kinazni inhibitorji
WO2006040568A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as b raf inhibitors
EP1885352A2 (en) 2004-11-24 2008-02-13 Novartis AG Combinations comprising jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
CA2587178A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Laboratoires Serono S.A. Novel 4-arylamino pyridone derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
AR052419A1 (es) 2004-12-01 2007-03-21 Osi Pharm Inc Derivados de bencimidazolil n-sustituidos,inhibidores del protooncogen c-kit
DE602005016718D1 (de) 2004-12-01 2009-10-29 Merck Serono Sa Coinsins Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CA2589773A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
AU2006208834A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20070108881A (ko) 2005-01-27 2007-11-13 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 Ｉｇｆ－１ｒ 저해제
KR101302945B1 (ko) 2005-02-04 2013-09-06 아스트라제네카 아베 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리딘 유도체
SI1853588T1 (sl) 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
MX2007009842A (es) 2005-02-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
BRPI0607062A2 (pt) 2005-02-28 2009-08-04 Japan Tobacco Inc composto de aminopiridina com atividade inibidora de syk, composição farmacêutica e agente terapêutico compreendendo os mesmos
AU2006229343A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency
RU2445308C2 (ru) 2005-04-04 2012-03-20 Аб Сьянс Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы
CN101163675A (zh) 2005-04-19 2008-04-16 协和发酵工业株式会社 含氮杂环化合物
JP2008540622A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
US20070021435A1 (en) 2005-06-10 2007-01-25 Gaul Michael D Aminopyrimidines as kinase modulators
WO2007002254A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase met
TW200738638A (en) 2005-06-23 2007-10-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
EP1904065A2 (en) 2005-07-14 2008-04-02 AB Science Use of dual c-kit/fgfr3 inhibitors for treating multiple myeloma
US8163767B2 (en) 2005-07-14 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus Kinase 3 inhibitors
WO2007028445A1 (en) 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
PE20070362A1 (es) 2005-07-15 2007-04-23 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE INDAZOL-4-IL-2,4-PIRIMIDINDIAMINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (QUINASA Syk)
MX2008002114A (es) 2005-07-21 2008-04-17 Ardea Biosciences Inc Inhibidores de n-(arilamino)-sulfonamida de mek.
RU2362771C1 (ru) 2005-08-24 2009-07-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)
JP2009507080A (ja) 2005-09-07 2009-02-19 リゲル ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ａｘｌ阻害剤として有用なトリアゾール誘導体
FR2891273B1 (fr) 2005-09-27 2007-11-23 Aventis Pharma Sa NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
WO2007038669A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
BRPI0617241A2 (pt) 2005-10-13 2016-11-08 Glaxo Group Ltd composto ou um sal ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição mediada por atividade syk inadequada em um mamífero, e, uso de um composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo
CN101326175B (zh) 2005-12-05 2012-07-18 辉瑞产品公司 C-met/hgfr抑制剂的多晶型物
DK2343299T3 (en) 2005-12-13 2016-01-18 Incyte Holdings Corp Heteroberl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors
WO2007075554A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
EP1966155A1 (en) 2005-12-21 2008-09-10 AstraZeneca AB Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
EP1966159A2 (en) 2005-12-22 2008-09-10 AstraZeneca AB Chemical compounds
CN104650077A (zh) 2006-01-17 2015-05-27 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
FR2896503B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
FR2896504B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
TW200740776A (en) 2006-02-06 2007-11-01 Osi Pharm Inc N-phenylbenzotriazolyl c-kit inhibitors
ATE453635T1 (de) 2006-03-22 2010-01-15 Vertex Pharma C-met-proteinkinasehemmer zur behandlung proliferativer erkrankungen
US20090163525A1 (en) 2006-04-05 2009-06-25 Astrazeneca Ab Substituted quinazolines with anti-cancer activity
CA2648250A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007113558A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives having b-raf inhibitory activity
US20090203718A1 (en) 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
EP2012786B1 (en) 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
US20090149484A1 (en) 2006-04-18 2009-06-11 Astrazeneca Ab Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2007123269A1 (ja) 2006-04-19 2007-11-01 Astellas Pharma Inc. アゾールカルボキサミド誘導体
EA200802050A1 (ru) 2006-04-19 2009-04-28 Лаборатуар Сероно Са Новые гетероарилзамещенные ариламинопиридиновые производные в качестве мек ингибиторов
CN101610768B (zh) 2006-04-20 2012-03-21 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
EP2026775B1 (en) 2006-05-09 2015-04-29 Novaremed Ltd. Use of syk tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US20090281115A1 (en) 2006-06-30 2009-11-12 Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University Inhibitors of c-kit and uses thereof
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
ES2338278T3 (es) 2006-07-20 2010-05-05 Amgen Inc. Derivados de benzo(d)isoxazol como inhibidores de c-kit tirosina quinasa para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreproduccion de histamina.
AR062207A1 (es) 2006-08-04 2008-10-22 Takeda Pharmaceutical Derivados de imidazopiridazina inhibidores de quinasas utiles para prevenir y/o tratar el cancer.
WO2008020203A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pyridinylquinaz0linamine derivatives and their use as b-raf inhibitors
MX2009001207A (es) 2006-08-18 2009-02-11 Hoffmann La Roche Policonjugados para el suministro in vivo de polinucleotidos.
EP2062886B1 (en) 2006-08-23 2011-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8097630B2 (en) 2006-10-10 2012-01-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as Axl inhibitors
WO2008046802A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Novartis Ag Phenylacetamides useful as protein kinase inhibitors
JPWO2008047831A1 (ja) 2006-10-17 2010-02-25 協和発酵キリン株式会社 Ｊａｋ阻害剤
TW200829566A (en) 2006-12-08 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
WO2008076143A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008080134A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 4-amin0-2- (hetero) arylamino-5- (hetero) arylthiazoles useful as axl inhibitors
WO2008078091A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
ES2656496T3 (es) 2006-12-29 2018-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos útiles como inhibidores de AXL
EP2114955B1 (en) 2006-12-29 2013-02-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2710046C (en) 2006-12-29 2016-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US7709482B2 (en) 2006-12-29 2010-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
WO2008083353A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP1944369A1 (en) 2007-01-12 2008-07-16 The Centre National de la Recherche Scientifique Dbait and its standalone uses thereof
CN101663279A (zh) 2007-01-19 2010-03-03 阿迪生物科学公司 Mek抑制剂
WO2008098139A2 (en) 2007-02-07 2008-08-14 The Regents Of The University Of Colorado Axl tyrosine kinase inhibitors and methods of making and using the same
CN101605761A (zh) 2007-02-23 2009-12-16 卫材R&D管理有限公司 对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物
KR20090115866A (ko) 2007-03-05 2009-11-09 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
BRPI0808888B8 (pt) 2007-03-12 2021-05-25 Cytopia Res Pty Ltd composto de fenil amino pirimidina para uso no tratamento de uma doença associada à quinase, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante
EP2144878A2 (en) 2007-03-22 2010-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic compounds useful as inhibitors of janus kinases
CN101674834B (zh) 2007-03-28 2013-06-12 环状药物公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)抑制剂
CA2682733A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
NZ582929A (en) 2007-07-30 2012-03-30 Ardea Biosciences Inc Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
NZ583582A (en) 2007-09-05 2012-02-24 Rigel Pharmaceuticals Inc Xinafoate salt of n4-(2, 2-difluoro-4h-benzo [1,4] oxazin-3-one) -6-yl] -5-fluoro-n2- [3- (methylaminocarbonylmethyleneoxy) phenyl] 2, 4-pyrimidinediamine
EP2426109B1 (en) 2007-10-23 2013-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
PL2206707T3 (pl) 2007-10-24 2015-01-30 Astellas Pharma Inc Związek azolokarboksamidowy lub jego sól
EP2205592B1 (en) 2007-10-26 2013-05-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
SI2215094T1 (sl) 2007-11-15 2016-05-31 Ym Biosciences Australia Pty Ltd N vsebujoče heterociklične spojine
US20110039856A1 (en) 2007-11-29 2011-02-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
PL2252597T3 (pl) 2008-02-01 2014-09-30 Akinion Pharmaceuticals Ab Pochodne pirazyny i ich zastosowanie jako inhibitorów kinaz białkowych
EP2242749B1 (en) 2008-02-05 2013-04-10 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyridinones and pyridazinones
CN102083828B (zh) 2008-02-22 2013-11-13 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物
CA2716947A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
AR070535A1 (es) 2008-02-29 2010-04-14 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para usarlos
PE20091623A1 (es) 2008-02-29 2009-11-19 Array Biopharma Inc DERIVADOS DE 1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE RAF QUINASA
WO2009111280A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
PT2288610T (pt) 2008-03-11 2016-10-17 Incyte Holdings Corp Derivados de azetidina e de ciclobutano como inibidores de jak
MX2010010272A (es) 2008-03-19 2011-05-25 Chembridge Corp Nuevos inhibidores de tirosina quinasa.
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
EP2291350A4 (en) 2008-04-14 2012-09-19 Ardea Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE
WO2009145856A1 (en) 2008-04-16 2009-12-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino-pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
US9206130B2 (en) 2008-04-16 2015-12-08 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline derivatives as AXL kinase inhibitors
KR20100132550A (ko) 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
NZ588830A (en) 2008-04-22 2012-11-30 Portola Pharm Inc Inhibitors of protein kinases
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
MY187131A (en) 2008-05-21 2021-09-02 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
CN102123989A (zh) 2008-06-19 2011-07-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑化合物436
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
SG178812A1 (en) 2008-06-20 2012-03-29 Genentech Inc Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CA2726844C (en) 2008-06-20 2016-08-30 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CA2728016C (en) 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
ES2537480T3 (es) 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl
CA2730251C (en) 2008-07-09 2016-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
FR2933982A1 (fr) 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
CA2730749A1 (fr) 2008-07-18 2010-01-21 Sanofi-Aventis Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment commeinhibiteurs de met
WO2010007316A2 (fr) 2008-07-18 2010-01-21 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES TRIAZOLO(4,3-a)PYRIDINE,LEUR PROCEDE DE PREPARATION,LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
PL2307376T3 (pl) 2008-08-04 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Nowe związki fenyloaminoizonikotynoamidowe
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JP5503655B2 (ja) 2008-09-22 2014-05-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物
KR101784798B1 (ko) 2008-10-22 2017-10-16 어레이 바이오파마 인크. ＴＲＫ 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로［１,５­ａ］ 피리미딘 화합물
WO2010051549A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
CA2743000A1 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A triazolothiadiazole inhibitor of c-met protein kinase
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US8455493B2 (en) 2008-12-08 2013-06-04 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine Syk inhibitors
ITMI20082336A1 (it) 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
MX2011007499A (es) 2009-01-13 2011-08-04 Glaxo Group Ltd Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la cinasa syk.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
PT2387395E (pt) 2009-01-16 2015-02-04 Rigel Pharmaceuticals Inc Inibidores de axl para utilização em terapia de combinação para prevenir, tratar ou gerir cancro metastático
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
FR2941952B1 (fr) 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941951B1 (fr) 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
KR20120028882A (ko) 2009-04-21 2012-03-23 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
US9126931B2 (en) 2009-06-10 2015-09-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tetracyclic compound
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2010147898A2 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)
CN102134218A (zh) 2009-06-15 2011-07-27 凯美隆(北京)药业技术有限公司 6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TW201105669A (en) 2009-07-30 2011-02-16 Irm Llc Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
CN102574847A (zh) 2009-07-30 2012-07-11 Irm责任有限公司 作为syk激酶抑制剂的化合物和组合物
CA2771895A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP2013503187A (ja) 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
CA2772316A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. 1h-pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
JP2013503193A (ja) 2009-08-28 2013-01-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害剤化合物およびその使用方法
WO2011029043A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
HUE043522T2 (hu) 2009-09-04 2019-08-28 Biogen Ma Inc Bruton tirozinkináz inhibitorok
JP5775085B2 (ja) 2009-09-30 2015-09-09 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤の製剤
KR20120094165A (ko) 2009-10-13 2012-08-23 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 질병의 치료에 유용한 신규 ｍｅｋ 억제제
KR101729116B1 (ko) 2009-10-16 2017-05-02 노바르티스 아게 조 합 물
MX2012005293A (es) 2009-11-04 2012-06-19 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek.
GEP20146125B (en) 2009-12-17 2014-07-25 Merck Canada Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
MX2012007402A (es) 2009-12-23 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de tirosina cinasa esplenica (syk).
NZ628087A (en) 2009-12-23 2016-02-26 Arqule Inc Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
TWI523852B (zh) 2010-01-12 2016-03-01 Ａｂ科學公司 經取代之唑衍生物、含彼之組合物及其用途
EP2528915B1 (en) 2010-01-29 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
BR112012022943A2 (pt) 2010-03-11 2018-06-05 Gilead Connecticut Inc inibidores de syk de imidazopiridnas
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
RU2640862C2 (ru) 2010-03-24 2018-01-18 Амитек Терапетикс Солюшинс, Инк. Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы
WO2011121223A1 (fr) 2010-03-30 2011-10-06 Sanofi-Aventis Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
EP2569315A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
WO2011144585A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors
WO2011149878A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated An aminopyrazole triazolothiadiazole inhibitor of c-met protein kinase
WO2011147764A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 N.V. Organon Thieno (2, 3b) pyrazine compounds as b - raf inhibitors
WO2011152351A1 (ja) 2010-05-31 2011-12-08 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
EA032867B9 (ru) 2010-06-22 2020-01-22 Онксео Оптимизированная с помощью эндосомолитических средств система доставки in vivo конъюгатов нуклеиновой кислоты
KR101789129B1 (ko) 2010-06-30 2017-11-20 후지필름 가부시키가이샤 신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
WO2012005299A1 (ja) 2010-07-07 2012-01-12 日本新薬株式会社 Ｒｏｓチロシンキナーゼ阻害剤
WO2012006960A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Zhejiang Beta Pharma Inc. NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
JP5789259B2 (ja) 2010-07-16 2015-10-07 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
AR085183A1 (es) 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
CN103052386B (zh) 2010-08-20 2016-03-02 中外制药株式会社 含有四环化合物的组合物
MX2013002199A (es) 2010-08-27 2013-03-18 Merck Patent Gmbh Derivados de furopiridina.
EA201300282A1 (ru) 2010-08-27 2013-08-30 Мерк Патент Гмбх Производные триазолопиразина
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8664244B2 (en) 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
AU2011311813A1 (en) 2010-10-08 2013-05-02 Xcovery Holding Company, Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
TW201238938A (en) 2010-11-01 2012-10-01 Portola Pharm Inc Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN102532141A (zh) 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
US20130004481A1 (en) 2011-01-12 2013-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012130780A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine compounds
BR112013025387B1 (pt) 2011-04-01 2021-07-27 University Of Utah Research Foundation Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
GEP20156417B (en) 2011-04-05 2015-12-25 Pfizer Ltd Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin-related kinases
EP2704571B1 (en) 2011-05-04 2020-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2706853B1 (en) 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
MX369142B (es) 2011-05-13 2019-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos intermediarios de fórmula ii, útiles en la preparación de compuestos derivados de pirrolidinil como inhibidores de cinasa trka.
EP2527440A1 (en) * 2011-05-27 2012-11-28 Institut Curie Cancer treatment by combining DNA molecules mimicking double strand breaks with hyperthermia
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
US9073947B2 (en) 2011-06-10 2015-07-07 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity
CN102816162B (zh) 2011-06-10 2016-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用
CN102393896B (zh) 2011-07-11 2014-08-27 成都西谷曙光数字技术有限公司 一种简单精确的射频定位***和方法
EP2731439A4 (en) 2011-07-12 2014-12-03 Merck Sharp & Dohme TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND ASSOCIATED METHODS
MY192354A (en) 2011-07-19 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US20140155406A1 (en) 2011-07-19 2014-06-05 Petrus Antonius De Adrianus Man 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides btk inhibitors
WO2013014170A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Ab Science Oxazole and thiazole derivatives as selective protein kinase inhibitors (c-kit)
JP6062432B2 (ja) 2011-07-27 2017-01-18 ナンジン アルゲン ファルマ カンパニー リミテッドＮａｎｊｉｎｇ Ａｌｌｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ． Ｌｔｄ． プロテインキナーゼ阻害薬用スピロ環状分子
KR20140071384A (ko) 2011-09-01 2014-06-11 아이알엠 엘엘씨 C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
PE20140909A1 (es) 2011-09-01 2014-07-20 Irm Llc COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA c-KIT
US9199981B2 (en) 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors
CN104024254A (zh) 2011-09-01 2014-09-03 Irm责任有限公司 作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
US9006444B2 (en) 2011-10-05 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
EA032463B1 (ru) 2011-10-19 2019-05-31 Фармасайкликс Элэлси Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (втк)
CA2849194A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridazine compounds
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
CA2853967A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-fluorophthalazin-1 (2h) -one compounds as inhibitors of btk activity
EP2773639B1 (en) 2011-11-03 2017-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Alkylated piperazine compounds as inhibitors of btk activity
PL2780338T3 (pl) 2011-11-14 2017-04-28 Ignyta, Inc. Pochodne uracylu jako inhibitory kinaz AXL i c-MET
RU2615999C2 (ru) 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
ES2686501T3 (es) 2011-12-12 2018-10-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas como inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina (Trk)
CN103415520B8 (zh) 2011-12-21 2017-04-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2799431B1 (en) 2011-12-28 2018-01-24 FUJIFILM Corporation Novel nicotinamide derivative or salt thereof
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
BR112014016710A8 (pt) 2012-01-10 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos, métodos de tratamento de uma condição inflamatória, de artrite reumatoide, de asma, de um distúrbio imunológico, composição farmacêutica, uso de um composto e invenção
AR089682A1 (es) 2012-01-10 2014-09-10 Hoffmann La Roche Compuestos de piridazina-amida
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
CN103204844A (zh) 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
SG2014009286A (en) 2012-01-19 2014-04-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
CA2863517C (en) 2012-01-20 2019-11-05 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
DK2810937T3 (en) 2012-01-31 2017-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd PYRIDONE DERIVATIVES
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
WO2013124869A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Amrita Vishwa Vidyapeetham University The art, method,manner process and system of fibrous bio-degradable polymeric wafers for the local delivery of therapeutic agents in combinations
CA2863723C (en) 2012-02-21 2020-09-22 Carl Deutsch 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
CN104114558B (zh) 2012-02-21 2016-10-26 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
JP6059260B2 (ja) 2012-02-21 2017-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 環状ジアミノピリジン誘導体
US9464077B2 (en) 2012-02-28 2016-10-11 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
PE20141973A1 (es) 2012-03-14 2014-12-12 Lupin Ltd Compuestos de heterociclilo como inhibidores de mek
EP2825041B1 (en) 2012-03-15 2021-04-21 Celgene CAR LLC Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
ES2694223T3 (es) 2012-03-22 2018-12-19 Oscotec, Inc. Compuestos de piridopirimidina y su uso como inhibidores de FLT3
US9365566B2 (en) 2012-03-27 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives
IN2014DN08969A (ko) 2012-03-30 2015-05-22 Novartis Ag
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
EP2833886B1 (en) 2012-04-04 2020-08-12 HangzhouDeRenYuCheng Biotechnology Ltd. Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA2870264C (en) 2012-04-17 2016-11-08 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
HUE037856T2 (hu) 2012-04-18 2018-09-28 Cell Signaling Technology Inc EGFR és ROS1 rákban
EP2842955B1 (en) 2012-04-26 2016-10-05 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
US9670213B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 East China University Of Science And Technology Pteridine ketone derivative and applications thereof as EGFR, BLK, and FLT3 inhibitor
EP2858501A4 (en) 2012-05-22 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme TRK-A KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CA2872645A1 (en) 2012-05-30 2013-12-05 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative and pharmaceutical
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
KR20150008907A (ko) 2012-06-14 2015-01-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 Jak1 및 jak2의 억제제
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9416111B2 (en) 2012-06-22 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors
TWI520962B (zh) 2012-06-29 2016-02-11 As the c-Met tyrosine kinase inhibitors novel fused pyridine derivatives
CA2782774A1 (en) 2012-07-06 2014-01-06 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
WO2014009319A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives anticancer compounds
WO2014023385A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
KR20150040292A (ko) 2012-08-10 2015-04-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 브루톤 티로신 키나제 (ｂｔｋ) 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
US9315500B2 (en) 2012-08-13 2016-04-19 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
BR112015002262A2 (pt) 2012-08-21 2019-12-10 Hoffmann La Roche compostos, métodos para os tratamentos de uma condição inflamatória, artrite reumatóide, asma e distúrbio imunológico; composição farmacêutica, utilização do composto e invenção
CN103122000B (zh) 2012-09-03 2013-12-25 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用作抗肿瘤药物的高选择性的c-Met激酶抑制剂
EA027213B9 (ru) 2012-09-10 2017-09-29 Принсипиа Биофарма Инк. Соединения пиразолопиримидина в качестве ингибиторов киназ
WO2014045029A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ziarco Pharma Ltd 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors
MY170904A (en) 2012-09-25 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ret inhibitor
EP2900243A4 (en) 2012-09-27 2016-04-13 Portola Pharm Inc BICYCLIC OXA LACTAM KINASE HEMMER
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
KR20150067298A (ko) 2012-10-04 2015-06-17 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서의 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체
CA2887435A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
MX2015004801A (es) 2012-10-19 2015-08-14 Hoffmann La Roche Inhibidores de la syk.
JP2015535227A (ja) 2012-10-26 2015-12-10 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｓｙｋの３，４−二置換１ｈ−ピラゾール及び４，５−二置換チアゾール阻害剤
MD20150035A2 (ro) 2012-11-02 2015-10-31 Pfizer Inc. Inhibitori de tirozinkinaza Bruton
CN102977014B (zh) 2012-11-05 2015-01-07 沈阳药科大学 新的喹啉类化合物及其用途
EP2916836A4 (en) 2012-11-07 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme AMINOPYRIDE-CONTAINING MILK TYROSINE KINASE (SYK) INHIBITOR
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
MY178262A (en) 2012-11-13 2020-10-07 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
JP2015537033A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
CN103848810A (zh) 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US20150307491A1 (en) 2012-12-07 2015-10-29 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as syk inhibitors
EP2931281B1 (en) 2012-12-12 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014100314A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014105958A2 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
KR102009163B1 (ko) 2012-12-28 2019-08-09 크리스탈지노믹스(주) Btk 키나아제 억제제로서의 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP6321039B2 (ja) 2013-01-18 2018-05-09 グアンヂョウ マキシノヴェル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用
TW201441234A (zh) 2013-01-23 2014-11-01 Merck Sharp & Dohme Ｂｔｋ抑制劑
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014113932A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
ES2755130T3 (es) 2013-02-08 2020-04-21 Nissan Chemical Corp Compuesto de pirrolopiridina tricíclico, e inhibidor de JAK
SG11201506514QA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
WO2014130693A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP2016512516A (ja) 2013-03-11 2016-04-28 イグナイタ インコーポレイテッド キナゾリン誘導体の固体形態およびｂｒａｆ阻害剤としてのその使用
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
WO2014151620A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors
US9963452B2 (en) 2013-03-14 2018-05-08 Augusta Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds, and compositions for inhibition of ROS
US8940893B2 (en) 2013-03-15 2015-01-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
CA2901766A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2014161799A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
US10072298B2 (en) * 2013-04-17 2018-09-11 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
BR112015027440B1 (pt) 2013-05-10 2023-04-11 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd Derivado de [1,2,4]triazol[4,3-a]piridina, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
FI3786162T3 (fi) 2013-05-17 2023-10-02 Incyte Holdings Corp Bipyratsolijohdannaisia jak-inhibiittoreina
CN105408334B (zh) 2013-05-21 2017-10-10 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
MX2015016332A (es) 2013-05-29 2016-07-20 Cephalon Inc Inhibidores de alk biciclicos fusionados.
WO2014204263A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 The Asan Foundation Substituted pyridinone compounds as mek inhibitors
TW201534597A (zh) 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
DK3013337T3 (en) 2013-06-26 2019-02-25 Abbvie Inc PRIMARY CARBOXAMIDES AS BTK INHIBITORS
JP6380861B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド Ｒａｆキナ−ゼおよび／またはＲａｆキナ−ゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
JP6458018B2 (ja) 2013-07-02 2019-01-23 ファーマサイクリックス エルエルシー キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
TWI649308B (zh) 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
EP3027655B1 (en) 2013-07-30 2019-08-21 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
LT3049417T (lt) 2013-07-31 2019-02-11 Merck Patent Gmbh Piridinai, pirimidnai ir pirazinai kaip btk inhibitoriai ir jų panaudojimas
PT3027601T (pt) 2013-07-31 2018-01-08 Gilead Sciences Inc Inibidores de syk
WO2015017607A2 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Cephalon, Inc. METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS
KR101828187B1 (ko) 2013-08-12 2018-02-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
ES2674361T3 (es) 2013-08-28 2018-06-29 Novartis Ag Combinación de un inhibidor de ALK y un inhibidor de CDK para el tratamiento de enfermedades celulares proliferativas
RU2650512C2 (ru) 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039334A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP3052476B1 (en) 2013-09-30 2020-07-15 Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd. Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
AU2014324532A1 (en) 2013-09-30 2016-04-21 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP5887028B2 (ja) 2013-10-16 2016-03-16 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の塩またはその結晶、医薬組成物およびｆｌｔ３阻害剤
MY184561A (en) 2013-10-21 2021-04-03 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
LT3060550T (lt) 2013-10-21 2019-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroarilo junginiai, kaip btk inhibitoriai, ir jų panaudojimas
US9266883B2 (en) 2013-10-25 2016-02-23 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as FGFR4 inhibitors
US9914703B2 (en) 2013-10-25 2018-03-13 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridic ketone derivatives, method of preparing same, and pharmaceutical application thereof
EP3067356B1 (en) 2013-11-08 2018-07-04 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo pyrimidine derivative
CN104447640B (zh) 2013-12-02 2016-07-13 北京键凯科技有限公司 3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TWI731317B (zh) 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3082809B1 (en) 2013-12-20 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2015095444A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015095102A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
SI3087070T1 (en) 2013-12-26 2018-01-31 Ignyta, Inc. Pyrazolo (1,5-a) pyridine derivatives and processes for their use
JP6486954B2 (ja) 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
JP6162904B2 (ja) 2014-02-03 2017-07-12 カディラ ヘルスケア リミティド 新規複素環式化合物
PT3103453T (pt) 2014-02-04 2020-05-06 Astellas Pharma Inc Composição medicinal compreendendo um composto de carboxamida heterocíclica diamina como ingrediente activo
WO2015127629A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Jiangsu Ascentage Biomed Development Inc. Indoloquinolone compounds as anaplastic lymphoma kinase (alk) inhibitors
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
US20170008896A1 (en) 2014-03-19 2017-01-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl syk inhibitors
CN106414433A (zh) 2014-03-24 2017-02-15 Ab科学有限公司 作为脾酪氨酸激酶抑制剂的二氮杂螺烷酮取代的噁唑衍生物
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CA2941206C (en) 2014-03-27 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and 2,3-dihydro-1h-imidazo[1,2-b]pyrazole derivatives as ros1 inhibitors
EA032255B1 (ru) 2014-03-27 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1
US20170137426A1 (en) 2014-03-28 2017-05-18 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Heterocyclic compounds as axl inhibitors
CN105017256A (zh) 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085474B (zh) 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
MY182812A (en) 2014-05-14 2021-02-05 Nissan Chemical Ind Ltd Tricyclic compound and jak inhibitor
SG10201903532XA (en) 2014-05-15 2019-05-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
KR101881886B1 (ko) 2014-05-30 2018-07-25 베이징 피어 바이오테크놀로지 리미티드 라이어빌리티 컴페니 Alk 키나제 억제제, 이의 제조방법 및 이의 용도
US10053458B2 (en) 2014-06-17 2018-08-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine-2,4-diamine derivative and anticancer pharmaceutical composition comprising same as effective ingredient
EP3157921A1 (en) 2014-06-23 2017-04-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain
TWI690525B (zh) 2014-07-07 2020-04-11 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016021629A1 (ja) 2014-08-06 2016-02-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
NO2721710T3 (ko) 2014-08-21 2018-03-31
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
US20170281641A1 (en) 2014-09-03 2017-10-05 Genzyme Corporation CYCLIC UREA COMPOUNDS AS TROPOMYOSIN-RELATED KINASE (TRK) iNHIBITORS
CN105524068B (zh) 2014-09-30 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
PL3200786T3 (pl) 2014-10-03 2020-03-31 Novartis Ag Zastosowanie pochodnych pirydylowych o skondensowanym układzie bicyklicznym jako inhibitorów fgfr4
BR112017006305B1 (pt) 2014-10-06 2024-02-20 Merck Patent Gmbh Compostos heteroarila, seus usos, e composição farmacêutica
CN106661000B (zh) 2014-10-11 2019-04-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
EP3209652B1 (en) 2014-10-24 2020-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
EP3212653A2 (en) 2014-10-30 2017-09-06 Sandoz AG Active acrylamides
CN111170998B (zh) 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3221309B1 (en) 2014-11-20 2019-11-13 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzimidazole based egfr inhibitors
CN105601573B (zh) 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
EP3229800A2 (en) 2014-12-11 2017-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of pan fgfr inhibitors and method of identifying patients with cancer eligible for treatment with a pan fgfr inhibitor
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
WO2016104617A1 (ja) 2014-12-25 2016-06-30 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体
WO2016106627A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106628A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106652A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors
CN104530063B (zh) 2015-01-13 2017-01-18 北京赛特明强医药科技有限公司 喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用
CN105837576B (zh) 2015-01-14 2019-03-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Btk抑制剂
HUE064003T2 (hu) 2015-01-20 2024-02-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd JAK-gátló
EP3247692B1 (en) 2015-01-23 2022-09-07 GVK Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
JP2018504441A (ja) 2015-02-03 2018-02-15 トリリウム セラピューティクス インコーポレイテッド 癌の治療に有用なｅｇｆｒ阻害剤としての新規フッ素化誘導体
US10221165B2 (en) 2015-02-03 2019-03-05 Council Of Scientific And Industrial Research Flavone based EGFR inhibitors and process for preparation thereof
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
WO2016161570A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Azacarbazole btk inhibitors
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
MY196078A (en) 2015-04-14 2023-03-13 Qurient Co Ltd Quinoline Derivatives As Tam Rtk Inhibitors
ES2734048T3 (es) 2015-04-29 2019-12-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de Janus cinasas (JAK)
EP3569604B1 (en) 2015-05-28 2022-07-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Process and intermediates for the preparation of naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors
HUE050842T2 (hu) 2015-05-29 2021-01-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kináz inhibitor
CN107709315A (zh) 2015-06-02 2018-02-16 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
EP3303334B1 (en) 2015-06-03 2021-06-02 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2016192074A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX2017016772A (es) 2015-07-07 2018-05-14 Japan Tobacco Inc Metodo para producir un derivado de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina e intermediario del mismo.
WO2017006953A1 (ja) 2015-07-07 2017-01-12 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体
US10045985B2 (en) 2015-07-09 2018-08-14 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
CN107835811B (zh) 2015-07-16 2019-11-08 正大天晴药业集团股份有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其用途
TN2018000027A1 (en) 2015-07-16 2019-07-08 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
US10550112B2 (en) 2015-07-20 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidines as EGFR inhibitors and methods of treating disorders
PL3325623T6 (pl) * 2015-07-23 2022-05-30 Institut Curie Zastosowanie skojarzenia cząsteczki dbait i inhibitorów parp do leczenia nowotworu
CN107531678B (zh) 2015-07-24 2020-12-22 上海海雁医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
CN106467541B (zh) 2015-08-18 2019-04-05 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
EP3339305B1 (en) 2015-08-20 2022-05-04 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd Indole derivative, preparation method thereof, and use thereof in pharmaceutical drug
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
EA201890730A1 (ru) 2015-09-16 2018-10-31 Локсо Онколоджи, Инк. Производные пиразолопиримидина в качестве ингибиторов btk для лечения злокачественного новообразования
EP3144307A1 (en) 2015-09-18 2017-03-22 AB Science Novel oxazole derivatives that inhibit syk
CN106554347B (zh) 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN108349940B (zh) 2015-10-14 2021-08-13 淄博百极常生制药有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
MY195427A (en) 2015-11-03 2023-01-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Jak Kinase Inhibitor Compounds for Treatment of Respiratory Disease
CN106699743B (zh) 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
EP3371189A1 (en) 2015-11-06 2018-09-12 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
RU2018122089A (ru) 2015-11-19 2019-12-25 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
SG11201803686UA (en) 2015-11-24 2018-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Prodrugs of a jak inhibitor compound for treatment of gastrointestinal inflammatory disease
ES2830446T3 (es) 2015-12-11 2021-06-03 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo
TWI726017B (zh) 2015-12-16 2021-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 做為布魯頓式酪胺酸激酶（ｂｔｋ）抑制劑之雜芳族化合物
CN106928231B (zh) 2015-12-31 2021-06-01 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的egfr野生型和突变型的激酶抑制剂
JP2019504830A (ja) 2016-01-06 2019-02-21 トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒ阻害剤としての新規フッ素化キナゾリン誘導体
JP6931003B2 (ja) 2016-01-11 2021-09-01 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ キノリン−２−オン誘導体
JP6916185B2 (ja) 2016-01-13 2021-08-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのイソキノロン類
CA3009669C (en) 2016-01-21 2023-08-08 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2017129116A1 (zh) 2016-01-26 2017-08-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
CN107021963A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
JP6898043B2 (ja) 2016-02-04 2021-07-07 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
AU2017220971A1 (en) 2016-02-19 2018-08-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing JAK kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
SI3269370T1 (sl) 2016-02-23 2020-07-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nova spojina kondenziranega pirimida ali njegove soli
CA3016355A1 (en) * 2016-03-01 2017-09-08 Onxeo Treatment of cancer by systemic administration of dbait molecules
CN107151249B (zh) 2016-03-04 2020-08-14 华东理工大学 作为flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及应用
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
CN107286077B (zh) 2016-04-01 2021-04-02 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种选择性的c-kit激酶抑制剂
JP2019514899A (ja) 2016-04-29 2019-06-06 エックス−ケム，インコーポレーテッド 共有結合型ｂｔｋ阻害剤及びその使用
WO2017205459A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Egfr inhibitor compounds
CN107759600A (zh) 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
EP3476848A4 (en) 2016-06-27 2020-01-15 Hangzhou Rex Pharmaceutical Co., Ltd BENZOFURANE-PYRAZOLE-AMINE PROTEIN KINASE INHIBITOR
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
WO2018001331A1 (zh) 2016-06-30 2018-01-04 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种咪唑吡啶胺苯基衍生物及其用途
CN109153680B (zh) 2016-07-07 2021-04-23 株式会社大熊制药 4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶基氮杂双环衍生物及含其的药物组合物
CN107619388A (zh) 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
CN107698593A (zh) 2016-08-09 2018-02-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
US10266528B2 (en) 2016-08-16 2019-04-23 Merck Patent Gmbh 2-oxo-imidazopyridines as reversible BTK inhibitors and uses thereof
SG11201901251SA (en) 2016-08-29 2019-03-28 Univ Michigan Regents Aminopyrimidines as alk inhibitors
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
CN107840846B (zh) 2016-09-19 2020-11-24 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用
CN107840842A (zh) 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018079759A1 (ja) 2016-10-31 2018-05-03 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体
KR20180051220A (ko) 2016-11-08 2018-05-16 주식회사 대웅제약 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2018090792A1 (zh) 2016-11-15 2018-05-24 杭州和正医药有限公司 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
US10781208B2 (en) 2016-11-18 2020-09-22 The Regents Of The University Of Michigan 5,6-dihydro-11H-indolo[2,3-B]quinolin-11-ones as alk inhibitors
CN108101905A (zh) 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
CN110099909B (zh) 2016-12-12 2021-11-19 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2018108064A1 (zh) 2016-12-13 2018-06-21 南京明德新药研发股份有限公司 作为***egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物
CA3047107A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole compounds as c-kit inhibitors
CA3047106A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-kit inhibitors
CN108250200A (zh) 2016-12-28 2018-07-06 中国科学院上海药物研究所 一种具有Axl抑制活性的化合物及其制备和应用
CN110139865B (zh) 2016-12-29 2022-02-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 Fgfr抑制剂
US11040984B2 (en) 2016-12-30 2021-06-22 Medshine Discovery Inc. Quinazoline compound for EGFR inhibition
CN108276410B (zh) 2017-01-06 2021-12-10 首药控股(北京)股份有限公司 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN115844877A (zh) 2017-01-10 2023-03-28 王巍 拉索昔芬调节膜结合***信号的应用及治疗癌症的方法
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN106831787B (zh) 2017-01-20 2018-10-23 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
WO2018145525A1 (zh) 2017-02-08 2018-08-16 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯并芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
US10464923B2 (en) 2017-02-27 2019-11-05 Merck Patent Gmbh Crystalline forms of 1-(4-{[6-amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone
EP3587419A4 (en) 2017-02-27 2020-08-05 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. FGFR INHIBITOR AND APPLICATION OF IT
WO2018153293A1 (zh) 2017-02-27 2018-08-30 北京赛特明强医药科技有限公司 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
KR102627756B1 (ko) 2017-03-22 2024-01-23 쑤저우 바이지부공 파마수티컬 테크널러지 컴퍼니 리미티드 브루톤 타이로신 키나제 억제제
WO2018187355A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Health Research Inc. Met kinase inhibitors and uses therefor
CN108727382B (zh) 2017-04-19 2022-07-19 华东理工大学 作为btk抑制剂的杂环化合物及其应用
CN108721298A (zh) 2017-04-19 2018-11-02 华东理工大学 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶并杂环化合物及其应用
CN107043366B (zh) 2017-04-25 2020-05-26 中国药科大学 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
EP3617195A4 (en) 2017-04-27 2020-12-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. NEW TETRAHYDRONAPHTYL UREA DERIVATIVES
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
WO2018208132A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrazolopyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer, autoimmune disease and brain disease containing the same as an active ingredient
US20180334465A1 (en) 2017-05-22 2018-11-22 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
CN107176954B (zh) 2017-06-02 2019-01-11 无锡双良生物科技有限公司 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
EP3640247B1 (en) 2017-06-14 2022-01-12 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Syk inhibitor and use method therefor
CN109111446B (zh) 2017-06-22 2021-11-30 上海度德医药科技有限公司 一种具有药物活性的杂芳基化合物
MX2020000135A (es) 2017-06-27 2020-07-22 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos compuestos de quinolinona.
US20200131176A1 (en) 2017-07-05 2020-04-30 Cs Pharmatech Limited Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019034076A1 (zh) 2017-08-15 2019-02-21 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr抑制剂及其医药用途
WO2019034075A1 (zh) 2017-08-15 2019-02-21 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr和egfr抑制剂
EP3670500A4 (en) 2017-08-18 2020-12-16 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. CHEMICAL COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IT, CORRESPONDING USE AND APPLICATION
EP3668867B1 (en) 2017-08-18 2023-10-04 Universität Regensburg Synthesis, pharmacology and use of new and selective fms-like tyrosine kinase 3 (flt3) flt3 inhibitors
CN109400610A (zh) 2017-08-18 2019-03-01 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022526713A (ja) 2022-05-26
EP3942045A1 (en) 2022-01-26
IL284856A (en) 2021-08-31
US20220143049A1 (en) 2022-05-12
AU2020242287A1 (en) 2021-09-02
CA3129665A1 (en) 2020-09-24
CN114364798A (zh) 2022-04-15
WO2020188015A1 (en) 2020-09-24
BR112021018168A2 (ko) 2021-11-16
MX2021009863A (es) 2021-11-12
BR112021018168B1 (pt) 2023-11-28
EA202192575A1 (ru) 2022-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210142154A (ko) 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
KR102441432B1 (ko) Ｄｂａｉｔ 분자의 전신 투여에 의한 암 치료법
US11504374B2 (en) Compositions and methods for the treatment of a beta-catenin-associated disease or disorder
EA023927B1 (ru) ОПТИМИЗИРОВАННАЯ С ПОМОЩЬЮ ЭНДОСОМОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ СИСТЕМА ДОСТАВКИ in vivo КОНЪЮГАТОВ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ
WO2021148581A1 (en) Novel dbait molecule and its use
US20200407720A1 (en) A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
Chen et al. Combination therapy with VEGFR2 and EGFR siRNA enhances the antitumor effect of cisplatin in non-small cell lung cancer xenografts
US20220401436A1 (en) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
TW202210633A (zh) 用於治療癌症之dbait分子與kras抑制劑的組合
EA045717B1 (ru) Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
WO2019063649A1 (en) COMBINATION OF A MOLECULE DBAIT AND AN HDAC INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2023209073A1 (en) Combination of ras inhibitors and farnesyltransferase inhibitors for the treatment of cancers