KR20220098759A - 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
키나제 억제제에 대한 내성은 암 환자의 효과적인 치료에 가장 큰 장애물의 예가 된다. 최근 연구에 따르면, 이러한 내성의 발생은 일반적으로 추정되는 기존 내성 하위 클론의 약물 선택에 의해 설명될 뿐만 아니라 초기에는 느린 사이클링 상태에 들어가 치료에 내성이 있는 약물 내성 세포(DTC))의 작은 개체군에서 새로 발생할 수도 있다고 제안되었다. 따라서, 이러한 DTC를 표적으로 하는 것은 키나제 억제제에 대한 2차 내성의 출현을 방해하는 새로운 유망한 접근 방식임에 틀림없다. 본 발명자들은 이제 파르네실트랜스퍼라제(게라닐게라닐 트랜스퍼라제는 아님) 억제가 상이한 발암성 맥락에서 상기 내성의 출현을 방지할 수 있음을 입증한다. 특히, 본 발명자들은 몇몇 EGFR-돌연변이 세포주에서 에를로티닙과 조합된 파르네실트랜스퍼라제 억제제(즉, 티피파닙)의 효능을 시험관내에서 결정하였다. 그 조합은 모든 약물 내성 세포를 효율적으로 제거하고 내성 클론의 출현을 완전히 방지한다는 것을 확인하였다. 흥미롭게도, ALK-전위 폐암 세포 또는 BRAF-돌연변이 흑색종 세포와 같은 다른 발암성 모델에서도 유사한 결과가 관찰되었다. 따라서, 본 발명은 키나제 억제제에 대한 내성을 획득한 암의 치료를 위한 파르네실 트랜스퍼라제 억제제의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 종양학 분야에 관한 것이다.
폐암은 전 세계적으로 암 사망의 주요 원인이다1. 전이성 비소세포폐암(NSCLC)은 최근 하기의 두 가지 연속적인 돌파구로부터 혜택을 받았다: 표적 치료제의 개발로 이어지는, EGFR 돌연변이와 같은 종양유전자 동인(driver)의 확인, 및 면역관문억제제의 개발로 이어지는 암 면역 주기의 이해.
엘로티닙 또는 게피티니브와 같은 1세대 EGFR-티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI)는 EGFR 활성화 돌연변이가 있는 NSCLC에 효과적인 치료제이다2. 그러나, 70%의 반응률에도 불구하고, 약물 내성의 발달 로 인해 환자는 보통 12개월의 중앙값으로 재발한다. 후천성 내성의 기전에는 EGFRT790M 돌연변이, MET3 또는 HER24를 포함한 우회 경로의 활성화, 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)5, 소세포 폐암으로의 전환6 등7이 있다. 또한, 이러한 내성은 EGFR 하류측의 증식/생존 경로, 주로 PI3K/AKT, MEK/ERK 또는 STAT8,9의 재활성화에 의해 매개될 수 있다. 초기에는, 재발 당시 종양에서 확인된 추가적인 유전적 변이를 표적으로 하는 것이 내성 문제를 해결할 수 있다고 생각했다. 그러나, 종양 간 및 종양 내 돌연변이 이질성은 이러한 전략을 무효화했다. 실제로, T790M 게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이를 효율적으로 표적하는 3세대 EGFR-TKI 오시머티닙으로 치료받은 환자도 새로운 내성 기전(예: EGFR-C797S/G 돌연변이)의 출현으로 인해 재발한다10.
최근의 시험관 내 연구에 따르면, EGFR-TKI 내성의 발병은 일반적으로 추정되는 바와 같이 기존 내성 서브클론의 약물 선택에 의해 설명될 수 있을 뿐만 아니라, 느린 사이클링 상태에 진입하여 초기에 치료에 저항하는 약물 내성 세포(DTC) 의 작은 집단에서 새로(de novo) 발생할 수도 있는 것으로 제안되었다11. 시간이 지남에 따라, 이러한 세포 중 일부는 세포 주기에 다시 들어갈 수 있으며 결국에는 증식 능력을 완전히 회복할 수 있도록 하는 유전적 변경을 획득할 수 있다12,13. DTC는 본질적으로 EGFR-돌연변이 PC9 폐 세포주에서 설명되어 왔으며, 이는 환자에게 나타나는 하기의 주요 단계를 시험관 내에서 재현한다: i) 대다수의 세포의 사멸을 초래하는 1μM EGFR-TKI(이 세포주의 IC50의 50 내지 100배 투여량이고 환자의 혈액 농도에 해당하는 투여량)로 치료한 처음 5일 동안 강력한 초기 반응; ii) 다음에 수일/수주의 잠복기가 관찰되며, 이는 나머지 DTC의 존재에 해당한다. 이들 세포는 암 줄기 세포 마커를 CD133 또는 CD24로 발현하고 유전자형 변경 없이 후성적 재프로그래밍을 겪는 낮은 증식성 세포로 설명되어 왔다11,14. iii) 몇 주의 치료 후, 이러한 세포 중 일부는 EGFRT790M 내성 돌연변이(1세대 EGFR-TKI 치료의 경우) 또는 기타 유전적 변형과 같은 새로운 유전적 변형을 획득할 수 있다12,13.
다른 연구에서는, NSCLC뿐만 아니라 전이성 흑색종15, 교모세포종16 또는 급성 골수성 백혈병17과 같은 다른 암에서도 여러 항암 요법에 반응하여 생성된 최소 잔류 질환(MRD) 이라고도 하는 유사한 세포 상태의 존재가 확인되었다. 그럼에도 불구하고, 이러한 특정 상태는 아주 불충분하게 특성 규명되었으며, 우리는 여전히 어떤 분자 메커니즘(들) 종양 세포가 DTC 상태로 진화하는지, 이러한 DTC가 내성 돌연변이를 생성하는지, 그리고 이러한 세포가 환자의 내성을 어느 정도까지 촉진할 수 있는지 알지 못한다. 따라서, 이러한 DTC를 표적으로 하는 것은 EGFR-TKI에 대한 2차 내성의 출현을 저해하는 새로운 유망한 접근 방식임에 틀림없다. 그러나, 우리는 여전히 새로운 치료법의 개발의 전제 조건인 이러한 특정 상태의 정확한 생체내 표현형 및 분자 특성규명이 부족하다.
청구범위에 의해 정의된 바와 같이, 본 발명은 키나제 억제제에 대한 내성을 획득한 암의 치료를 위한 방법, 약제학적 조성물 및 키트에 관한 것이다.
본 발명의 제1 목적은 키나제 억제제 및 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 치료학적으로 유효한 조합물(combination)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 대상체에게 파르네실트랜스퍼라제 억제제와 조합으로 치료적 유효량의 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 키나제 억제제에 내성인 암의 발병을 지연 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "키나제 억제제에 대한 내성"은 세포의 성장을 억제하거나, 세포를 사멸시키거나, 하나 이상의 세포 기능을 억제하기 위한 하나 이상의 키나제 억제제의 감소된 효과를 의미하거나, 세포의 성장을 억제하거나, 세포를 죽이거나, 하나 이상의 세포 기능을 억제하도록 설계된 약제(agent)에 노출된 후에도 세포가 생존하는 능력을 의미하기 위해 가장 넓은 맥락에서 사용된다. 세포가 나타내는 내성은 예를 들어 약제에의 사전 노출에 의해 획득될 수 있거나 선천적이거나 타고날 수 있다. 세포가 나타내는 내성은 약제가 세포에 대해 완전히 무효화된다는 점에서 완전하거나 약제의 효과가 감소된다는 점에서 부분적일 수 있다. 따라서, "내성"이라는 용어는 암의 반복적인 발병, 또는 상기 발병 또는 진행 전에 질병이 치유되었는지 여부와 무관하게 암의 진행을 의미한다.
본 발명의 추가의 목적은 치료적 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 키나제 억제제에 내성인 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 치료적 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 투여된 키나제 억제제에 대한 내성을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 치료 요법의 일부(regimen)로서 암을 앓고 있는 대상체에게 투여되는 키나제 억제제의 효능을 향상시키는 방법으로서, 키나제 억제제와 조합으로 약학적 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 암 지속성 세포(cancer persister cell)의 증식 또는 암 지속 세포의 콜로니 형성을 억제 또는 방지함으로써 암 재발 및/및 키나제 억제제를 이용한 치료법에 대한 후천적 내성의 출현을 예방 또는 지연시키기 위한 파르네실트랜스퍼라제 억제제의 용도에 관한 것이다. 또한, 암 지속성 세포에 대한 이러한 효과는 암 치료에 대한 완전한 반응에 도달하도록 할 수 있다. 실제로, 파네실트랜스퍼라제 억제제는 암 지속 세포를 제거할 수 있다. 또한, 암 지속 세포 집단을 제거 또는 감소시키고/시키거나 암 재발 및/및 암 치료에 대한 후천적 내성의 출현을 예방 또는 지연시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 투여함으로써 암 지속성 세포 집단을 제거 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 생존가능한 "지속성" 종양 세포를 표적으로 하는데 유익할 것이며, 따라서 특히 키나제 억제제와의 병용 치료의 맥락에서 약물 내성 클론(들)의 출현을 예방할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지속성 세포", "지속성 암세포", "약물 내성 지속성" 및 "DTP"는 특히 항암 표적 요법 치료, 특히 키나제 억제제를 사용한 치료하에서 생존력을 유지하는 암 세포의 작은 하위집단을 지칭하도록 의도된다. 보다 구체적으로, IC50보다 100배 더 높은 농도로 사용되는 경우, 키나제 억제제의 고농도 치료제에 내성을 갖는 암세포를 의미한다. 이러한 세포는 성장이 느리고 거의 정지 상태이다. 따라서, 본 발명의 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 약물-내성 확장 지속자를 근절하는데 특히 적합하다. 본원에서 사용되는 용어 "약물-내성 확장 지속자" 또는 본원에서 사용되는 용어 "약물 내성 세포"는 고농도의 지속적인 암 약물 치료, 특히 키나제 억제제를 사용한 치료시 증식할 수 있는 암 세포를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "재발"은 초기 반응 기간(예: 완전 반응 또는 부분 반응) 후 암의 재발을 의미한다. 초기 반응 기간은 특정 역치 미만, 예를 들어 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만으로 떨어지는 암세포의 수준을 포함할 수 있다. 재발은 특정 역치 초과, 예를 들어 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 초과로 상승하는 암세포의 수준을 포함할 수 있다. 보다 일반적으로, 반응(예: 완전 반응 또는 부분 반응)은 검출 가능한 MRD(최소 잔류 질환)의 부재를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 초기 반응 기간은 적어도 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12개월 동안 지속되며; 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 지속된다.
본원에서 사용되는 용어 "키나제 억제제"는 당업계에 현재 공지되어 있거나 미래에 확인될 임의의 화합물을 지칭하고, 대상체에 투여시 대상체의 암세포에서 키나제 경로를 억제하는 임의의 화학적 실체를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 키나제 억제제는 작은 유기 분자이다. 키나제 억제제는 저분자량 억제제, 항체 또는 항체 단편, 안티센스 작제물, 소형 억제 RNA(즉, dsRNA에 의한 RNA 간섭; RNAi) 및 리보자임을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 키나제 억제제는 일반적으로 작은 유기 분자이다. 이 용어는 생물학적 거대분자(예: 단백질, 핵산 등)는 제외한다. 바람직한 작은 유기 분자의 크기 범위는 최대 2000 Da, 가장 바람직하게는 최대 약 1000 Da이다.
본 발명에 따르면, 키나제 억제제는 암 치료를 위한 키나제 억제제이다. 특히, 키나제는 티로신 키나제, 세린/트레오닌 키나제 또는 이중 특이성을 갖는 키나제일 수 있다. 특정 측면에서, 키나제 억제제는 암 치료 동안의 획득 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 매우 특정한 측면에서, 키나제 억제제는 이러한 키나제 억제제로 암을 치료하는 동안 지속성 암세포의 발생과 관련이 있다.
몇몇 구현예에서, 키나제 억제제는 하기 키나제 중 임의의 하나를 표적으로 할 수 있다: EGFR 패밀리, ALK, B-Raf, MEK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, IGF1R, c-Met, JAK 패밀리, PDGFRα 및 β, RET, AXL, c-KIT, TrkA, TrkB, TrkC, ROS1, BTK 및 Syk.
몇몇 구현예에서, 키나제 억제제는 수용체 티로신 키나제, 특히 EGFR 패밀리, ALK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, RET, IGF1R, PDGFR α 및 β, c-KIT, FLT3, AXL, TrkA, TrkB, TrkC 및 ROS1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나를 표적으로 하는 억제제이다.
몇몇 구현예에서, 키나제 억제제는 EGFR, ALK, B-Raf, MEK, c-Met, JAK, PDGFR α 및 β, RET 및 BTK로 이루어진 군으로부터 선택된 티로신 키나제를 표적으로 하는 억제제이다. 예를 들어, ALK와 진화적이고 구조적으로 관련된 티로신 키나아제 그룹은 RET, ROS1, AXL 및 Trk 패밀리 키나제이다.
EGFR 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 EGFR 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌(review)이 발표되어 있으며(Expert Opinion on Therapeutic Patents Dec 2002, Vol. 12, No. 12, Pages 1903-1907; Kane, Expert Opinion on Therapeutic Patents Feb 2006, Vol. 16, No. 2, Pages 147-164; Traxler, Expert Opinion on Therapeutic Patents Dec 1998, Vol. 8, No. 12, Pages 1599-1625; Singh et al, Mini Rev Med Chem. 2016;16(14):1134-66; Cheng et al, Curr Med Chem. 2016;23(29):3343-3359; Milik et al, Eur J Med Chem. 2017 Dec 15;142:131-151.; Murtuza et al, Cancer Res. 2019 Feb 15;79(4):689-698; Tan et al, Onco Targets Ther. 2019 Jan 18;12:635-645; Roskoski, Pharmacol Res. 2019 Jan;139:395-411; Mountzios, Ann Transl Med. 2018 Apr;6(8):140; Tan et al, Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):29), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 EGFR 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO19010295, WO19034075, WO18129645, WO18108064, WO18050052, WO18121758, WO18218963, WO17114383, WO17049992, WO17008761, WO17015363, WO17016463, WO17117680, WO17205459, WO16112847, WO16054987, WO16070816, WO16079763, WO16125186, WO16123706, WO16050165, WO15081822, WO12167415, WO13138495, WO10129053, WO10076764, WO09143389, WO05065687, WO05018677, WO05027972, WO04011461, WO0134574이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. EGFR 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
ALK 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 ALK 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Beardslee et al, J Adv Pract Oncol. 2018 Jan-Feb;9(1):94-101; Pacenta et al, Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561; Spagnuolo et al, Expert Opin Emerg Drugs. 2018 Sep;23(3):231-241; Peters et al, Curr Treat Options Oncol. 2018 May 28;19(7):37; Goldings et al, Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):52; Karachaliou et al, Expert Opin Investig Drugs. 2017 Jun;26(6):713-722; Liu et al, Curr Med Chem. 2017;24(6):590-613; Crescenzo et al, Curr Opin Pharmacol. 2015 Aug;23:39-44; Sgambato et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2018 Jan;18(1):71-80; Michellys et al, Bioorg Med Chem Lett. 2016 Feb 1;26(3):1090-1096; Straughan et al, Curr Drug Targets. 2016;17(6):739-45), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 ALK 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO04080980, WO05016894, WO05009389, WO09117097, WO09143389, WO09132202, WO10085597, WO10143664, WO11138751, WO12037155, WO12017239, WO12023597, WO13013308, WO14193932, WO15031666, WO15127629, WO15180685, WO15194764, WO17076355, WO18001251, WO18044767, WO18094134, WO18127184이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. ALK 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
B-Raf 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 B-Raf 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Tsai et al, PNAS February 26, 2008 105 (8) 3041-3046, Garnett et Marais, 2004 Cancer cell, Volume 6, Issue 4, Pages 313-319; Wilmott et al 2012, Cancer Therapy: Clinical, Volume 18, Issue 5; Fujimura et al, Expert Opin Investig Drugs. 2019 Feb;28(2):143-148, Trojaniello et al, Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Mar;12(3):259-266; Kakadia et al, Onco Targets Ther. 2018 Oct 17;11:7095-7107; Roskoski, Pharmacol Res. 2018 Sep;135:239-258; Eroglu et al, Ther Adv Med Oncol. 2016 Jan;8(1):48-56), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 B-Raf 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO14164648, WO14164648, WO14206343, WO13040515, WO11147764, WO11047238, WO11025968, WO11025951, WO11025938, WO11025965, WO11090738, WO09143389, WO09111280, WO09111279, WO09111278, WO09111277, WO08068507, WO08020203, WO07119055, WO07113558, WO07071963, WO07113557, WO06079791, WO06067446, WO06040568, WO06024836, WO06024834, WO06003378, WO05123696 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. B-Raf 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 MEK(미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제, MAP2K, MP2K, MAPKK, MAPK/ERK 키나제, JNK 활성화 키나제, c-Jun N-말단 키나제 키나제(JNKK), 스트레스 활성화 단백질 키나제 키나제(SAPKK)로도 알려짐; UniprotKB - Q02750(MP2K1), P36507(MP2K2), P46734(MP2K3), P45985(MP2K4), Q13163(MP2K5), P52564(MP2K6), O14733 (MP2K7))를 표적으로 할 수 있다. 바람직하게는, 키나제 억제제는 MEK-1(MAP2K1, MP2K1, MAPKK 1 또는 MKK1로도 알려짐) 및/또는 MEK-2(MAP2K2, MP2K2, MAPKK 2 또는 MKK2로도 알려짐)를 표적으로 한다. MEK-1과 MEK-2는 모두 MAPK/ERK 캐스케이드에서 특이적으로 작동한다. MEK 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 MEK 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Kakadia et al, Onco Targets Ther. 2018 Oct 17;11:7095-7107; Steeb et al, Eur J Cancer. 2018 Nov;103:41-51; Sarkisian and Davar, Drug Des Devel Ther. 2018 Aug 20;12:2553-2565; Roskoski, Pharmacol Res. 2018 Sep;135:239-258; Eroglu et al, Ther Adv Med Oncol. 2016 Jan;8(1):48-56), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 MEK 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO15022662, WO15058589, WO14009319, WO14204263, WO13107283, WO13136249, WO13136254, WO12095505, WO12059041, WO11047238, WO11047055, WO11054828, WO10017051, WO10108652, WO10121646, WO10145197, WO09129246, WO09018238, WO09153554, WO09018233, WO09013462, WO09093008, WO08089459, WO07014011, WO07044515, WO07071951, WO07022529, WO07044084, WO07088345, WO07121481, WO07123936, WO06011466, WO06011466, WO06056427, WO06058752, WO06133417, WO05023251, WO05028426, WO05051906, WO05051300, WO05051301, WO05051302, WO05023759, WO04005284, WO03077855, WO03077914, WO02069960, WO0168619, WO0176570, WO0041994, WO0042022, WO0042003, WO0042002, WO0056706, WO0068201, WO9901426 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. MEK 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 FGFR(섬유아세포 성장 인자 수용체; UniprotKB - P11362(FGFR1), P21802(FGFR2), P22607(FGFR3), P22455(FGFR4))을 표적으로 할 수 있다. FGFR 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 FGFR 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Katoh, Int J Mol Med. 2016 Jul;38(1):3-15; Rizvi et Borad, J Gastrointest Oncol. 2016 Oct;7(5):789-796; Tan et al, Onco Targets Ther. 2019 Jan 18;12:635-645, Shen et al, J Hematol Oncol. 2018 Sep 19;11(1):120; Porta et al, Crit Rev Oncol Hematol. 2017 May;113:256-267; Cheng et al, Eur J Med Chem. 2017 Jan 27;126:476-490), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 FGFR 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO19034075, WO19034076, WO19001419, WO18028438, WO18049781, WO18121650, WO18153373, WO18010514, WO17028816, WO17070708, WO16091849, WO16134320, WO16054483, WO15059668, WO14007951, WO14026125, WO14129477, WO14162039, WO14172644, WO13108809, WO13129369, WO13144339, WO13179033, WO13053983, WO12008563, WO12008564, WO12047699, WO09153592, WO08078091, WO08075068, WO06112479, WO04056822 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. FGFR 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다. FGFR 키나제 억제제는 선택적인 하나 또는 몇몇의 FGFR 패밀리 구성원, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4로부터 선택된 구성원일 수 있다.
키나제 억제제는 FLT3(수용체형 티로신-단백질 키나제 FLT3, FL 사이토카인 수용체로도 알려져 있음, 태아 간 키나제-2(FLK-2), Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT-3), 줄기 세포 티로신 키나제 1(STK-1) 또는 CD 항원; CD135, UniprotKB - P36888)를 표적으로 할 수 있다. FLT3 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 FLT3 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Stone, Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Dec;31(4):401-404; Wu et al, J Hematol Oncol. 2018 Dec 4;11(1):133; Short et al, Ther Adv Hematol. 2019 Feb 15;10:2040620719827310; Elshouryet al, Expert Rev Anticancer Ther. 2019 Mar;19(3):273-286; Zhi et al, Eur J Med Chem. 2018 Jul 15;155:303-315; Tiong IS, Wei AH, Genes Chromosomes Cancer. 2019 Mar 12, Gallogly et Lazarus, J Blood Med. 2016 Apr 19;7:73-83; Pitoia et Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 2016 Mar 11;10:1119-31), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 XX 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO19034538, WO17148440, WO15056683, WO13170671, WO13124869, WO13142382, WO13157540, WO11086085, WO09095399, WO09143389, WO08111441, WO08046802, WO06020145, WO06106437, WO06135719 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. FLT3 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 IGF1R(인슐린 유사 성장 인자 I 수용체(IGF-I 수용체) 또는 CD 항원으로도 알려진 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체: CD221; UniprotKB - P08069 또는 C9J5X1)을 표적으로 할 수 있다. IGF1R 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 IGF1R 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Qu et al, Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):29501-29518; Chen et al, Curr Top Med Chem. 2017 Nov 20;17(28):3099-3130), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 IGF1R 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO16082713, WO08076415, WO08000922, WO08076143, WO07121279, WO07083017, WO07075554, WO06080450, WO05095399, WO05097800, WO05037836, WO02092599 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. IGF1R 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 c-Met(간세포 성장 인자 수용체, HGF/SF 수용체, Proto-oncogene c-Met, 스캐터 인자 수용체 또는 티로신-단백질 키나제 Met로도 알려짐; UniprotKB - P08581)를 표적으로 할 수 있다. c-Met 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 c-Met 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Zhang et al, Expert Opin Ther Pat. 2019 Jan;29(1):25-41; Godzik-Spychalska et al, Curr Treat Options Oncol. 2014 Dec;15(4):670-82; Bahrami et al, J Cell Physiol. 2017 Oct;232(10):2657-2673; Zhang et al, Eur J Med Chem. 2016 Jan 27;108:495-504; Qi et al, World J Gastroenterol. 2015 May 14;21(18):5445-53), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 c-Met 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO18153293, WO18187355, WO14000713, WO14032498, WO14067417, WO14180182, WO1307089, WO13107285, WO13149581, WO12006960, WO12015677, WO12034055, WO12048258, WO12075683, WO11039527, WO11079142, WO11121223, WO11143646, WO11149878, WO10007317, WO10007316, WO10007318, WO10019899, WO10059668, WO10089508, WO10089509, WO09143389, WO09143211, WO09056692, WO09093049, WO09068955, WO13013308, WO08023698, WO08008310, WO08102870, WO07036630, WO07066185, WO07023768, WO07002254, WO07002258, WO07111904, WO06104161, WO05082854, WO05082855, WO0160814 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. c-Met 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 JAK(티로신-단백질 키나제 JAK2, Janus 키나제 2로도 알려짐; UniprotKB - O60674)를 표적으로 할 수 있다. JAK 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 JAK 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(He et al, Expert Opin Ther Pat. 2019 Feb;29(2):137-149; Hobbs et al, Hematol Oncol Clin North Am. 2017 Aug;31(4):613-626; Senkevitch et Durum, Cytokine. 2017 Oct;98:33-41; Leroy et Constantinescu, Leukemia. 2017 May;31(5):1023-1038; Jin et al, Pathol Oncol Res. 2019 Jan 31), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 JAK 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO19034153, WO18215389, WO18215390, WO18204238, WO17006968, WO17079205, WO17091544, WO17097224, WO17129116, WO17140254, WO17215630, WO16027195, WO16032209, WO16116025, WO16173484, WO16191524, WO16192563, WO15174376, WO15039612, WO14111037, WO14123167, WO14146492, WO14186706, WO13091539, WO13188184, WO11076419, WO10085597, WO10051549, WO10083283, WO10135621, WO10142752, WO10149769, WO11003065, WO09132202, WO09143389, WO09062258, WO09114512, WO09145856, WO09155565, WO09155551, WO08047831, WO08109943, WO08116139, WO08157207, WO07070514, WO07084557, WO07117494, WO07007919, WO06034116, WO06056399, WO06069080, WO05095400, WO04058753, WO04041789, WO04041814, WO04041810, WO03101989, WO0152892 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. JAK 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 PDGFR(혈소판 유래 성장 인자 수용체, 혈소판 유래 성장 인자 수용체로도 알려짐, CD140 항원 유사 패밀리 구성원; UniprotKB - P16234(PGFRA) P09619(PGFRB))을 표적으로 할 수 있다. PDGFR 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 PDGFR 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Roskoski, Pharmacol Res. 2018 Mar;129:65-83; Andrick et Gandhi, Ann Pharmacother. 2017 Dec;51(12):1090-1098; Khalique et Banerjee, Expert Opin Investig Drugs. 2017 Sep;26(9):1073-1081; Miyamoto et al, Jpn J Clin Oncol. 2018 Jun 1;48(6):503-513; Gallogly et Lazarus, J Blood Med. 2016 Apr 19;7:73-83; Pitoia et Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 2016 Mar 11;10:1119-31; Chen et Chen, Drug Des Devel Ther. 2015 Feb 9;9:773-9), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 PDGFR 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO11119894, WO08016192, WO07004749, WO03077892, WO03077892, WO0164200, WO0125238, WO0172711, WO0172758, WO9957117, WO9928304 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. PDGFR 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 RET(원종양유전자 티로신-단백질 키나아제 수용체 Ret, 카데린 패밀리 구성원 12 또는 원종양유전자 c-Ret로도 알려짐; UniprotKB - P07949)를 표적으로 할 수 있다. RET 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 RET 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Roskoski et Sadeghi-Nejad, Pharmacol Res. 2018 Feb;128:1-17; Zschabitz et Grullich; Recent Results Cancer Res. 2018;211:187-198; Grullich, Recent Results Cancer Res. 2018;211:67-75; Pitoia et Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 2016 Mar 11;10:1119-31), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 RET 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO18071454, WO18136663, WO18136661, WO18071447, WO18060714, WO18022761, WO18017983, WO17146116, WO17161269, WO17146116, WO17043550, WO17011776, WO17026718, WO14050781, WO07136103, WO06130673 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. RET 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 AXL(AXL 종양유전자로도 알려진 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO; UniprotKB - P30530)을 표적으로 할 수 있다. AXL 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 AXL 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Myers et al, J Med Chem. 2016 Apr 28;59(8):3593-608; Grullich, Recent Results Cancer Res. 2018;211:67-75), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 AXL 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO18121228, WO17059280, WO17028797, WO16166250, WO16104617, WO16097918, WO16006706, WO15143692, WO15119122, WO15100117, WO15068767, WO15017607, WO15012298, WO13115280, WO13074633, WO12135800, WO12028332, WO10090764, WO10083465, WO10005876, WO10005879, WO09127417, WO09054864, WO08128072, WO08098139, WO08083353, WO08083357, WO08083354, WO08083356, WO08083367, WO08080134, WO08045978, WO07030680 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. AXL 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 c-KIT(Piebald 형질 단백질(PBT), 원종양유전자 c-Kit, 티로신-단백질 키나제 Kit 또는 p145 c-kit로도 알려진 비만/줄기 세포 성장 인자 수용체 키트; UniprotKB - P10721)를 표적으로 할 수 있다. c-KIT 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 c-KIT 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Abbaspour Babaei et al, Drug Des Devel Ther. 2016 Aug 1;10:2443-59, Zschabitz et Grallich; Recent Results Cancer Res. 2018;211:187-198; Miyamoto et al, Jpn J Clin Oncol. 2018 Jun 1;48(6):503-513; Chen et al, Curr Top Med Chem. 2017 Nov 20;17(28):3099-3130; Gallogly et Lazarus, J Blood Med. 2016 Apr 19;7:73-83; Pitoia et Jerkovich, Drug Des Devel Ther. 2016 Mar 11;10:1119-31, Chen et Chen, Drug Des Devel Ther. 2015 Feb 9;9:773-9), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 c-KIT 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO19034128, WO18112136, WO18112140, WO17167182, WO17121444, WO14202763, WO13033116, WO13033203, WO13033167, WO13033070, WO13014170, WO09105712, WO08011080, WO08005877, WO07124369, WO07092403, WO07038669, WO07026251, WO06106437, WO06135719, WO06060381, WO05073225, WO05021531, WO05021537, WO05021544, WO04080462, WO04014903, WO03035049, WO03002114, WO03003006, WO03004006 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. c-KIT 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 Trk(트로포미오신 수용체 키나제, 고친화성 신경 성장 인자 수용체, 신경영양성 티로신 키나제 수용체 또는 TRK-변환 티로신 키나제 단백질로도 알려짐, UniprotKB - P04629(Trk1), Q16620(Trk2), Q16288(Trk3))를 표적으로 할 수 있다. Trk 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 Trk 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Bhangoo et Sigal, Curr Oncol Rep. 2019 Feb 4;21(2):14, Pacenta et Macy, Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561; Cocco et al, Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747; Lange et Lo, Cancers (Basel). 2018 Apr 4;10(4); Rolfo et al, Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 Trk 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO18199166, WO18079759, WO17135399, WO17087778, WO17006953, WO16164286, WO16161572, WO16116900, WO16036796, WO16021629, WO15200341, WO15175788, WO15143653, WO15148350, WO15148344, WO15143654, WO15148373, WO15148354, WO15143652, WO15089139, WO15039334, WO15042085, WO15039333, WO15017533, WO14129431, WO14105958, WO14078417, WO14078408, WO14078378, WO14078372, WO14078331, WO14078328, WO14078325, WO14078322, WO14078323, WO13183578, WO13176970, WO13161919, WO13088257, WO13088256, WO13009582, WO12158413, WO12137089 WO12116217, WO12034091, WO12037155, WO11006074, WO10048314, WO10033941, WO09054468, WO08135785, WO07123269, WO06135719, WO06123113, WO06087538, WO06087530, WO06082392, WO05049033, WO03027111 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. Trk 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 ROS1(원종양유전자 티로신-단백질 키나제 ROS, 원암유전자 c-Ros, 원암유전자 c-Ros-1, 수용체 티로신 키나제 c-ros 종양유전자 1 및 c-Ros 수용체 티로신 키나제로도 알려짐; UniprotKB - P08922)을 표적으로 할 수 있다. ROS1 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 ROS1 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Lin et Shaw, J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625; Facchinetti et al, Cancer Treat Rev. 2017 Apr;55:83-95; Rolfo et al, Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500, Yang et Gong, Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Mar;12(3):173-178, Liu et al, Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252; Sgambato et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2018 Jan;18(1):71-80), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 ROS1 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO13183578, WO13180183, WO13158859, WO12037155, WO12005299, WO14141129, WO15144801, WO15144799, WO18170381 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. ROS1 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 BTK(티로신-단백질 키나제 BTK, 아감마글로불린혈증 티로신 키나제(ATK), B-세포 전구 키나제(BPK) 및 Bruton 티로신 키나제로도 알려짐; UniprotKB - Q06187)를 표적으로 할 수 있다. BTK 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 BTK 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Kim HO, Arch Pharm Res. 2019 Feb;42(2):171-181; Lianget al, Eur J Med Chem. 2018 May 10;151:315-326, Aw et Brown, Drugs Aging. 2017 Jul;34(7):509-527; Wu et al, Oncotarget. 2017 Jan 24;8(4):7201-7207, Wu et al, J Hematol Oncol. 2016 Sep 2;9(1):80), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 BTK 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO18002958, WO18001331, WO18009017, WO18035080, WO18088780, WO18090792, WO18095398, WO18133151, WO18145525, A1WO18154131, WO18175512, A1WO18192536, WO18192532, WO18196757, WO18208132, WO18233655, WO19034009, WO17007987, WO17046604, WO17066014, WO17077507, WO17123695, WO17127371, WO17128917, WO17190048, WO17106429,WO16019233, WO16057500, WO16065222, WO16066726, WO16106628, WO16106626, WO16106629, WO16109215, WO16106627, WO16106623, WO16106624, WO16106652, WO16112637, WO16161571, WO16161570, WO16196776, WO16196840, WO16192074, WO16210165, WO16109220, WO15017502, WO15002894, WO15022926, WO15048689, WO15048662, WO15061247, WO15084998, WO15095102, WO15095099, WO15116485, WO15169233, WO15165279, WO15132799, WO15039612, WO14104757, WO14113932, WO14114185, WO14113942, WO14116504, WO14130693, WO14164558, WO14151620, WO14152114, WO14161799, WO14187319, WO14210255, WO14005217, WO14025976, WO14039899, WO14055928, WO14055934, WO14068527, WO14078578, WO14082598, WO14082598, WO13067264, WO13081016, WO13102059, WO13116382, WO13148603, WO13152135, WO13185084, WO13067277, WO13067274, WO13059738, WO13010869, WO13010380, WO13010868, WO12170976, WO12135801, WO12021444, WO11153514, WO11152351, WO11029043, WO11029046, WO10126960, WO10056875, WO10009342, WO09156284, WO09098144, WO09053269, WO08121742, WO08039218, WO9954286 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. BTK 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
키나제 억제제는 Syk(티로신-단백질 키나제 SYK, 비장 티로신 키나제로도 알려짐, p72-Syk; UniprotKB - P43405)를 표적으로 할 수 있다. Syk 키나제 억제제는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 Syk 키나제 억제제를 개시하는 검토문헌이 발표되어 있으며(Bartaula-Brevik et al, Expert Opin Investig Drugs. 2018 Apr;27(4):377-387; Liu et Mamorska-Dyga, J Hematol Oncol. 2017; 10: 145, Geahlen, Trends Pharmacol Sci. 2014 Aug;35(8):414-22; Norman Expert Opin Ther Pat. 2014 May;24(5):573-95), 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. 또한 특허 출원들이 Syk 키나제 억제제를 개시하며, 예를 들어 및 불완전하게, WO19034153, WO18053189, WO18053190, WO18108083, WO18228475, WO17046302, WO16010809, WO15138273, WO15140051, WO15140054, WO15140055, WO15144614, WO15017610, WO15061369, WO15094997, WO15095444, WO15095445, WO15100217, WO14051654, WO14048065, WO14060371, WO14064134, WO14074422, WO14086032, WO14093191, WO14100314, WO14176210, WO14176216, WO14023385, WO14027300, WO14031438, WO14029732, WO14045029, WO13192125, WO13192128, WO13192098, WO13192088, WO13047813, WO13052391, WO13052394, WO13052393, WO13064445, WO13099041, WO13104573, WO13104575, WO13109882, WO13124026, WO13126132, WO13124025, WO12002577 WO12025187 WO12025186, WO12061418, WO12123311, WO12123312, WO12130780, WO12151137, WO12154519, WO12154520, WO12154518, WO12167423, WO12167733, WO11086085, WO11014795, WO11014515, WO11075515, WO11075560, WO11079051, WO11092128, WO11112995, WO11117160, WO11134971, WO11144584, WO11144585, WO10068257, WO10068258, WO10097248, WO10147898, WO09131687, WO09136995, WO09145856, WO09031011, WO08033798, WO07129226, WO07042298, WO07042299, WO07028445, WO07009681, WO07009681, WO07085540, WO06093247, WO05033316, WO05026158, WO03063794, WO03057695, WO0183485, WO0147922, WO0109134, WO0075113 이 개시하며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다. Syk 키나제 억제제의 구체적인 예들이 하기의 표에 개시되어 있다.
매우 구체적인 측면에서 키나제 억제제는 하기의 표에서 선택될 수 있다:
표적 | 타입 | 약물 |
EGFR | 티로신 | 제피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 나쿼티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104, 포지오티닙, WZ4002 |
ALK | 티로신 | 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 로라티닙, TSR-011, CEP-37440, 엔사르티닙 |
B-Raf | 세린/트레오닌 | 베무라페닙, 다브라페닙, 레고라페닙, PLX4720 |
MEK1/2 | 이중 특이성 | 코비메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, TAK-733 |
FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4를 포함한 FGFR 패밀리 | 티로신 | 렌바티닙(FGFR1/2/3/4); 데비오-1347 및 도비티닙(FGFR 1/2/3); BLU9931(FGFR4); 레고라페닙 |
FLT3 | 티로신 | 소라페닙, 수니티닙, 레스타우르티닙, 탄두티닙, 퀴자르티닙, 크레놀라닙, 길테리티닙, 포나티닙, 이브루티닙 |
IGF1R | 티로신 | 린시티닙, NVP-AEW541, BMS-536924, AG-1024, GSK1838705A, BMS-754807, PQ 401, ZD3463, NT157, 피크로포도필린(PPP) |
c-Met | 티로신 | 티반티닙, JNJ-38877605, PF-04217903, 포레티닙(GSK 1363089), 메레스티닙 |
JAK | 티로신 | 룩소리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 세둘라티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, PF-04965842, 우파다시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙 |
PDGFR α/β | 티로신 | 이마티닙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 텔라티닙, 보수티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 렌바티닙 |
RET | 티로신 | 카보잔티닙, 반데타닙, 렌바티닙 |
AXL | 티로신 | 벰센티닙, 아무바티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 포레티닙, 길테리티닙(ASP2215), 글레사티닙(MGCD 265), SGI-7079 |
TrkA, TrkB, TrkC | 티로신 | 라로트렉티닙, 엔트렉티닙, RXDX-102, 알티라티닙, LOXO-195, 시트라바티닙 |
ROS1 | 티로신 | 크리조티닙, 엔트렉티닙, 로라티닙, 세리티닙, 카보잔티닙, TPX-0005, DS-6051b |
BTK | 티로신 | 이브루티닙, 아칼라브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙, BGB-3111, HM7122 |
Syk | 티로신 | 포스타마티닙, 엔토스플레티닙, 세둘라티닙, TAK-659 |
몇몇 구체예에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다. 예를 들어, 이는 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 나쿼티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 및 이코티닙으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 대상체는 MAPK 경로의 증가된 활성화를 나타내는 암(즉, "MAPK 경로의 활성화와 관련된 암")을 앓고 있는 대상체이다. 본원에서 사용되는 것으로, 증가된 발현 또는 활성은 참조 발현 수준 또는 참조 활성 수준에 대해 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 100%, 적어도 적어도 200%, 적어도 300% 또는 그 이상인 발현 수준 또는 활성 수준으로 이해된다. MAPK 경로의 주어진 성분의 발현 수준이 증가되었는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 해당 성분의 mRNA 수준 결정(예: 노던 블롯, RT-PCR 등)에 기반한 방법 및 해당 성분의 단백질 수준 측정에 기반한 방법(예: ELISA, 웨스턴 블롯 등)이 있다. MAPK 경로의 하나 이상의 성분의 활성이 증가되는지 여부를 결정하는 방법은 상이한 성분들의 활성을 결정하는 것을 기반으로 하며 당업자에게 널리 알려져 있다. MAPK 경로의 활성을 결정하기 위한 적합한 방법은 예를 들어 인산화된 ERK(MAPK) 단백질의 검출 뿐만 아니라 ERK에 대한 phosphoERK의 비율을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 대상체는 MAPK 경로에 관여하는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 암을 앓고 있다. 대표적으로, 암은 티로신 키나제 수용체(예를 들어, FGFR1, FGFR2, FGFR3, EGFR, HER2, IGF-1R cMET ...), BRAF, RAS, CRAF, CCND1, CDK4, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, KRAS HRAS, PTEN, PIK3CA 및 P16에서 적어도 하나의 돌연변이를 특징으로 한다.
몇몇 구체예에서, 대상체는 EGFR-돌연변이 암을 앓고 있다. 본원에 사용된 용어 "EGFR"은 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며 표피 성장 인자 수용체를 지칭한다. EGFR은 세포외 단백질 리간드의 표피 성장 인자 패밀리(EGF 패밀리) 구성원에 대한 수용체인 잘 알려진 막횡단 단백질이다. 표피 성장 인자 수용체는 EGFR(ErbB-1), HER2/neu(ErbB-2), Her 3(ErbB-3) 및 Her 4(ErbB-4)의 4가지 밀접하게 관련된 수용체 티로신 키나제의 서브패밀리인 ErbB 수용체 패밀리의 구성원이다. 본원에서 사용되는 "EGFR-돌연변이 암"이라는 표현은 암세포가 EGFR에서 활성화 돌연변이를 포함하는 암을 의미한다. EGFR의 많은 돌연변이가 알려져 있으며 일반적으로 L858R, T790M 및 C797S를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 대상체는 ALK-돌연변이 암을 앓고 있다. 본원에 사용된 용어 "ALK"는 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며 세포 성장에 관여하는 역형성(anaplastic) 림프종 키나제(ALK)를 지칭한다. ALK 유전자 및 단백질의 돌연변이(변경) 형태는 신경모세포종, 비소세포 폐암 및 역형성 대세포 림프종을 비롯한 몇몇 유형의 암에서 확인되어 왔다. 이러한 변화는 암세포의 성장을 증가시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 "ALK-돌연변이 암"이라는 표현은 암세포가 ALK에서 활성화 돌연변이를 포함하는 암을 의미한다. ALK의 많은 돌연변이가 알려져 있다. ALK 돌연변이는 잘 알려져 있으며 ALK 돌연변이에는 재배열(ALK-R), 증폭(ALK-A) 및 점 돌연변이의 세 가지 유형이 있다. C1156Y, L1196M, G1269A, F1174L, 1151Tins, L1152R, S1206Y, I1171T, G1202, D1203N 및 V1180L을 포함하는. 약물 내성을 부여하는 여러 점 돌연변이가 확인되었다.
몇몇 구체예에서, 대상체는 RAS-돌연변이 암을 앓고 있다. 본원에 사용된 용어 "RAS"는 단백질 또는 이의 돌연변이체의 RAS 패밀리의 임의의 구성원을 나타낸다. Ras 패밀리 단백질로는 HRAS, KRAS 및 NRAS가 있으며, 이러한 서브패밀리의 다른 구성원으로는 DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; RRAS2가 있으나, 이에 제한되지 않는다(Wennerberg et al., The Ras superfamily at a glance, J. Cell. Sci., 2005, 118 (Pt 5), 843-846). 따라서, "돌연변이된-RAS 암"이라는 표현은 암세포가 Ras 단백질에서 활성화 돌연변이를 포함하는 암을 의미한다. 특히, 대상체는 NRAS-돌연변이 암을 앓고 있다. NRAS의 많은 돌연변이가 알려져 있으며 일반적으로 Q61R, Q61K, Q61H, Q61L, Q61N, Q61E, Q61P, A146T, A146P 또는 A146V를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 대상체는 RAF-돌연변이 암을 앓고 있다. 본원에 사용된 용어 "RAF"는 단백질 또는 이의 돌연변이의 Raf 패밀리의 임의의 구성원을 나타낸다. RAF 패밀리 단백질로는 A-RAF, B-RAF 및 C-RAF이 있으나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, "돌연변이된-RAF 암"이라는 표현은 암세포가 Raf 단백질에서 활성화 돌연변이를 포함하는 암을 의미한다. 특히, 대상체는 BRAF 돌연변이 암을 앓고 있다. BRAF의 많은 돌연변이가 알려져 있다. 특히, V600E 돌연변이가 두드러진다. 확인되는 다른 돌연변이는 R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, V90, V99, V90, V95R, T5986V이고, 이러한 돌연변이의 대부분은 하기의 두 영역으로 클러스터링된다: N 로브(lobe)의 글리신이 풍부한 P 루프, 및 활성화 세그먼트 및 측면 영역. 당업계에 공지된 바와 같이, 여러 PCR 및/또는 시퀀싱 기반 방법이 MAPK 경로의 돌연변이를 검출하는 데 사용되는 것으로 알려져 있으며, 하기의 것들을 포함하나 그에 제한되지 않는 여러 연구 논문 및 미국 특허에 제시되어 있습니다: Brose 등, Cancer Research 62:6997-7000 (2002), Solit 등. Cancer Research 70(14): 5901-5911 (1010), Xu 등, Cancer research 63:4561-4567 (2003), 및 미국특허 제 7,745,128호. 또한, 몇몇의 상업적으로 이용가능한 키트(Dxs Diagnostic Innovations, Applied Biosystems, and Quest diagnostics 참조)에 제시되어 있다.
또한, 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 암이 본 발명의 범위에 포함된다: 방광(가속성 및 전이성 방광암 포함), 유방, 결장(대장암 포함), 신장, 간, 폐(소세포폐암 및 비소세포폐암 및 폐선암 포함), 난소, 전립선, 고환, 비뇨생식기, 림프계, 직장, 후두, 췌장(외분비 췌장암 포함), 식도, 위, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 및 피부(편평상피세포암 포함)의 것을 포함한 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B 세포 림프종, T 세포 림프종(피부 또는 말초 T 세포 림프종 포함), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모세포 림프종, 조직구성 림프종 및 버킷 림프종을 포함한 림프 계통의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 흑색종, 색소성 이종, 각화극세포종, 정액종, 갑상선 여포암 및 기형암종을 포함하는 기타 종양; 흑색종, 절제 불가능한 III기 또는 IV기 악성 흑색종, 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 신경교종, 위암, 신장암, 난소암, 간암, 대장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 다형성교모세포종, 자궁경부암, 위암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 두경부암, 망막모세포종, 위암, 생식세포종양, 골암, 골종양, 골의 성인 악성 섬유성 조직구종; 뼈의 소아 악성 섬유성 조직구종, 육종, 소아 육종; 골수이형성 증후군; 신경 모세포종; 고환 생식 세포 종양, 안내 흑색종, 골수이형성 증후군; 골수이형성/골수증식성 질환, 활액 육종.
몇몇 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 예를 들어, 암은 육종 및 골육종, 예를 들어 카포시 육종, AIDS-관련 카포시 육종, 흑색종, 특히 포도막 흑색종, 및 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 유방암, 특히 삼중 음성 유방암(TNBC), 방광, 결장직장, 간 및 담도, 자궁, 맹장 및 자궁경부의 암, 고환암, 위장관암, 및 자궁내막 및 복막암일 수 있다. 바람직하게는, 암은 육종, 흑색종, 특히 포도막 흑색종, 및 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 특히 유방암(TNBC), 방광암, 결장직장암, 간암, 자궁경부암, 및 자궁내막 및 복막암일 수 있다.
몇몇 구체예에서, 암은 백혈병, 림프종, 육종, 흑색종, 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 유방암, 방광암, 뇌암, 결장직장암, 간암, 자궁경부암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 암은 폐암, 특히 비소세포폐암, 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 특히 말초 T 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 두경부의 편평 세포 암종, BRAF 돌연변이가 있는 진행성 흑색종, 결장직장암, 위장관 기질 종양, 유방암, 특히 HER2+ 유방암, 갑상선암, 특히 진행성 갑상선 수질암, 신장암, 특히 신세포 암종, 전립선암, 신경교종, 췌장암, 특히 췌장 신경내분비암, 다발성 골수종 및 간암, 특히 간세포 암종으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
특히, 대상체는 폐암을 앓고 있다. 본원에서 사용되는 용어 "폐암"은 당업계에서의 그 일반적인 의미를 가지며, 몇몇의 경우에 전이를 유발하는 조절되지 않은 세포 성장을 수반하는 폐 조직의 질환을 지칭한다. 원발성 폐암의 대부분은 상피 세포에서 유래한 폐의 암종이다. 폐암의 주요 유형은 소세포폐암(SCLC)과 비소세포폐암(NSCLC)이다. 특정 구체예에서, 대상체는 비-소세포성 폐암을 앓고 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비소세포폐암"은 비-소세포성 폐암종(NSCLC)으로도 알려져 있으며, 소세포성 폐암종(SCLC) 이외의 상피성 폐암을 지칭한다. 선암종, 편평세포폐암종, 대세포폐암종의 세 가지 주요 하위 유형이 있다. 다른 덜 흔한 유형의 비소세포폐암에는 다형성(pleomorphic), 카르시노이드 종양, 타액선 암종, 및 분류되지 않은 암종이 포함된다. 선암종은 폐암의 약 40%를 차지하며, 흡연 경험이 없는 사람들에게 가장 흔한 유형의 폐암이다. 편평 세포 암종은 폐암의 약 25%를 차지한다. 폐의 편평 세포 암종은 여성보다 남성에서 더 흔하며 다른 유형의 폐암보다 흡연 병력과 훨씬 더 높은 상관 관계가 있다. 폐의 편평 세포 암종에는 최소한 4가지 변이(유두상, 소세포, 투명 세포 및 기저양)가 있다. 대세포 폐 암종은 폐의 형질전환된 상피 세포에서 기원하는 악성 신생물의 이질적 그룹이다. 대세포폐암은 소세포암, 편평세포암 또는 선암의 광학현미경적 특성이 결여된 암종이다. NSCLC는 TNM(tumor-nodes-metastasis) 병기결정 시스템을 사용하여 분류할 수 있다. 참조: Spira J & Ettinger, D.S. Multidisciplinary management of lung cancer, N Engl J Med, 350:382-(2004) (이하, Spira); Greene F L, Page D L, Fleming I D, Fritz A G, Balch C M, Haller D G, et al (eds). AJCC Cancer Staging Manual. 6th edition. New York: Springer-Verlag, 2002:167-77 (이하, Greene); Sobin L H, Wittekind C H (eds). International Union Against Cancer. TNM classification of malignant tumours. 6th edition. New York: Wiley-Liss (2002) (이하, Sobin). 따라서, 몇몇 구체예에서, 폐암은 임의의 선행 단계(예를 들어, 잠복, 0기, IA기, IB기, IIA기, IIB기, IIIA기, IIIB기 또는 IV기)로 계층화될 수 있다. 보다 구체적으로, 대상체는 상기 기재된 바와 같이 EGFR-돌연변이 NSCLC 또는 ALK-돌연변이 NSLC를 앓고 있다.
특히, 대상체는 흑색종, 특히 전이성 흑색종을 앓고 있다. 본원에서 사용된 것으로 "흑색종"은 피부 및 기타 기관의 멜라닌 세포 시스템에서 발생하는 종양의 성장을 특징으로 하는 상태를 의미한다. 대부분의 멜라닌 세포는 피부에서 발생하지만 뇌막, 소화관, 림프절 및 눈에서도 확인된다. 흑색종이 피부에서 발생하면 이는 피부 흑색종이라고 한다. 흑색종은 눈에서도 발생할 수 있으며 안구 또는 안내 흑색종이라고 한다. 흑색종은 수막, 소화관, 림프절 또는 멜라닌 세포가 확인되는 기타 부위에서 드물게 발생한다. 흑색종의 40 내지 60%는 활성화 돌연변이 BRAF를 가지고 있다.
몇몇 구현예에서, 키나제 억제제가 EGFR 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 폐암, 특히 비-소세포 폐암, 췌장암, 유방암, 특히 조기 유방암, 갑상선암, 특히 갑상선 수질암, 결장직장암, 특히 전이성 또는 진행성 결장직장암, 두경부 편평세포암종 및 신경교종으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 ALK 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 비-소세포성 폐암이다. 키나제 억제제가 B-Raf 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 흑색종, 폐암, 결장직장암 및 위장관 기질암으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 MEK 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 흑색종 또는 폐암이다. 키나제 억제제가 FGFR 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 갑상선 암종, 결장직장암 및 위장관 기질암으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 FLT3 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 신장암, 췌장암, 특히 췌장 신경내분비 종양, 위장관 기질암, 다발성 골수종, 전립선암, 급성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병과 같은 백혈병, 및 림프종으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 JAK 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 림프종, 특히 말초 T-세포 림프종, 골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 췌장암 및 전립선암으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 PDGFR 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병과 같은 백혈병, 위장관 기질암, 골수이형성 및 골수증식성 증후군, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 특히 췌장 신경내분비 종양, 간암, 유방암 및 갑상선 암종으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 RET 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 신장암 또는 갑상선 수질암과 같은 갑상선암이다. 키나제 억제제가 AXL 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 백혈병, 특히 급성 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 또는 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병, 신장암, 및 NSCLC와 같은 폐암으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 Trk 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 전이성 고형암이다. 키나제 억제제가 ROS1 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 NSCLC와 같은 폐암 및 신장암으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 BTK 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 비-호지킨 림프종과 같은 B 세포 암으로 이루어진 군에서 선택된다. 키나제 억제제가 Syk 억제제인 경우, 암은 바람직하게는 림프종, 특히 말초 T-세포 림프종이다.
본원에서 사용되는 용어 "파르네실트랜스퍼라제 억제제"는 파르네실 잔기의 기질로의 효소 촉매 전달(enzymatically catalysed transfer)을 방지하는 분자로서 가장 넓은 의미로 이해될 수 있다. 여기에서, 파르네실화되는 기질은 일반적으로 길이가 4개 이상의 아미노산인 폴리펩티드이다. 효소 촉매 파르네실화되는 폴리펩타이드는 바람직하게는 CAAX-서열-모티브를 포함하며, 여기서 C는 시스테인 부분을 나타내고, A는 지방족 아미노산 부분을 나타내고, X는 파르네실화를 촉매하는 효소에 의해 확인되는 또 다른 아미노산 부분을 나타낸다. 본원에서 사용되는 것으로, 파르네실 잔기의 효소적 촉매 전달은 파르네실 잔기가 기질, 바람직하게는 폴리펩티드로 전달되는 생화학적 반응을 설명한다. 파르네실 잔기의 기질로의 전달을 촉매하는 효소를 파르네실트랜스퍼라제라고 한다. 이 경우 일반적으로, 활성화된 파르네솔이 전달된다. 활성화된 파르네솔은 바람직하게는 파르네실디포스페이트(FPP)이다. 대표적으로, 기질을 나타내는 폴리펩티드는 시스테인 부분(moiety)으로 파르네실화된다. 따라서 티올 에스테르가 생성된다. 용어 "티올에스테르" 및 "티오에스테르"는 상호교환가능하고, R1-CO-S-R2 기를 설명하며, 여기서 티올에스테르는 또한 에스테르 R1-COH-S-R2의 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 파르네실화될 수 있는 시스테인 부분은 단백질의 C-말단 말단(C-terminal ending) 근처에 위치한다. 특히 바람직하게는, CAAX-서열-모티브의 시스테인 부분은 파르네실화되며, 여기서 C는 시스테인 부분을 나타내고, A는 지방족 아미노산 부분을 나타내고, X는 파르네실화를 촉매하는 효소에 의해 확인되는 또 다른 아미노산 부분을 나타낸다.
파르네실화를 촉매하는 효소는 바람직하게는 효소-분류 번호가 EC 2.5.1.X, 더욱 바람직하게는 EC 2.5.1.29, EC 2.5.1.58 또는 EC 2.5.1.59, 더 바람직하게는 EC 2.5.1.29 또는 EC 2.5.1.58인 프레닐트랜스퍼라제를 나타내는 파르네실트랜스퍼라제(FTase)이다. 효소는 일반적으로 하나 또는 여러 개의 아연 이온(Zn2+)에 결합한다. 또한, 게라닐게라닐트랜스퍼라제도 본 발명의 의미에서 파르네실트랜스퍼라제로서 효과적일 수 있는데, 그 이유는 이 효소가 또한 특정 폴리펩티드를 파르네실화할 수 있기 때문이다.
효소에 의해 촉매되는 파르네실화를 감속하거나 방지할 수 있는 모든 물질 또는 모든 분자 조성은 파르네실트랜스퍼라제 억제제일 수 있다. 바람직하게는, 파르네실화율의 감속은 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 첨가하지 않은 유사한 반응 환경과 비교하여 작용 부위에 적절한 농도로 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 첨가함으로써 10% 초과, 보다 바람직하게는 25% 초과, 더욱 더 바람직하게는 50% 초과, 더욱 더 바람직하게는 75% 초과, 더욱 더 바람직하게는 80% 초과, 훨씬 더 바람직하게는 90% 초과, 가장 바람직하게는 95% 초과로서 이해될 수 있다.
더 중요한 것은 파르네실트랜스퍼라제 억제제가 RhoB의 파르네실화를 억제한다는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "Rho B"는 당업계에서의 그의 일반적인 의미를 가지며, 인간에서 RHOB 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 ras 상동체 유전자 패밀리의 구성원 B를 지칭한다.
몇몇 구체예에서, 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 예를 들어 파르네솔, 파르네실포스페이트, 파르네실디포스페이트 또는 기질 펩티드의 유사체와 같은 항대사산물일 수 있다. 또한, 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 펩티드 기질 또는 파르네실디포스페이트의 결합 포켓에 결합할 수 있는 상이한 구조를 갖는 분자일 수 있다. 대안적으로, 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 알로스테릭 억제제일 수 있다.
몇몇 구체예에서, 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 임의의 분자 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 펩티드 제제(peptidic agent), 펩티드모방체 또는 비펩티드성 소분자 제제일 수 있다. 펩티드 제제는 대부분 펩티드로 이루어진다. 그러나, 펩티드는 다른 분자 구조, 예를 들어 생물학적으로 적합한 유기 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌이민(PEI), 하이드록시프로필 메타크릴아미드(HPMA)), 지질, 알킬 부분, 또는 다른 폴리펩타이드에 접합될 수 있다. 펩타이드모방체는 분자 구조가 펩타이드를 모방하는 제제이다. 펩티드모방체는 예를 들어 베타-아미노산(1개의 아미노산), 감마-아미노산(γ-아미노산) 또는 D-아미노산을 함유할 수 있거나, 이들로부터 또는 이들중 몇몇의 조합으로 만들어질 수 있다. 또한, 펩티드모방체는 예를 들어 유기 생물학적으로 적합한 중합체와 같은 다른 분자 구조에 접합될 수 있다. 펩티드모방체는 역역 펩티드(retro-inverse peptide)일 수도 있다. 소분자 제제는 분자량이 1500 Da 미만, 바람직하게는 1000 Da 미만, 훨씬 더 바람직하게는 500 Da 미만인 분자이다. 또한, 소분자 제제는 예를 들어 유기 생물학적으로 적합한 중합체와 같은 다른 분자 구조에 접합될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 R11577(Zarnestra, Tipifarnib), SCH66336(Lonafamib), FTI-277, GGTI-298, BMS-214664, L-778 및 L-123으로 이루어진 군에서 선택된다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 티피파닙이다. 본원에서 사용되는 것으로, 상표명 Zarnestra®(J&JPRD)로도 알려진 "티피파닙"이라는 용어는 하기에 나타낸 구조를 갖는 FTase 억제제인 (R)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5)-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(또한 R1 15777로 확인됨)을 의미한다:
본원에서 사용되는 용어 "조합물"은 추가의(제2, 제3...) 약물과 함께 제1 약물을 제공하는 모든 투여 형태를 지칭하도록 의도된다. 약물은 동시, 개별 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여될 수 있다. 병용 투여되는 약물은 약물이 전달되는 대상체에서 생물학적 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 맥락 내에서, 조합물은 적어도 2개의 상이한 약물을 포함하고, 여기서 하나의 약물은 적어도 키나제 억제제이고 다른 약물은 파르네실트랜스퍼라제 억제제이다. 일부 예에서, 본 발명의 조합물은 암 세포, 특히 DTC의 합성 치사율(synthetic lethality)을 초래한다.
"치료학 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 투여 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 약물의 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 약물의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료적 유효량은 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료적으로 유익한 효과보다 더욱 크게 되는 양이다. 약물에 대한 효율적인 투여량 및 투여 요법은 치료할 질병 또는 상태에 따라 다르며 당업자에 의해 결정될 수 있다. 당업계의 의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 낮은 수준에서 약학적 조성물에 사용되는 약물의 투여를 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 특정 투여 요법에 따른 치료 효과를 생성하는데 효과적인 가장 낮은 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 위에서 설명한 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 치료적 유효량은 질병의 진행을 안정화시키는 능력에 의해 측정될 수 있다. 치료적 유효량의 치료 화합물은 종양 크기를 감소시키거나, 그렇지 않으면 대상체의 증상을 개선할 수 있다. 당업자는 대상체의 크기, 대상체의 증상의 중증도, 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 인자에 기초하여 그러한 양을 결정할 수 있다. 약물의 치료적 유효량에 대한 예시적이고 비제한적인 범위는 약 0.1 내지 100 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 내지 50 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 내지 20 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 내지 10 mg/kg, 예를 들어 약 0.5, 예를 들어 약 0.3, 약 1, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg 또는 약 8 mg/kg이다. 본 발명의 항체의 치료적 유효량에 대한 예시적이고 비제한적인 범위는 0.02 내지 100 mg/kg, 예를 들어 약 0.02 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 0.05 내지 10 mg/kg 또는 0.1 내지 3 mg/kg, 예를 들어 약 0.5 내지 2 mg/kg이다. 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 투여일 수 있고, 예를 들어 표적 부위에 근접하게 투여될 수 있다. 위의 치료 방법 및 용도에서 투여 요법은 최적의 원하는 반응(예: 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 여러 분할 투여량이 투여될 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 투여량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 치료의 효능은 치료 동안, 예를 들어, 미리 정해진 시점에서 모니터링된다. 비제한적인 예로서, 본 발명에 따른 치료는 24, 12, 8, 6, 4 또는 2 시간 마다 단일 또는 분할 투여 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 치료의 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주 중 적어도 하나에서 하루에 0.1 내지 100 mg/kg, 예를 들어, 0.2, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg의 양, 또는 이들의 임의의 조합으로 본 발명의 제제의 하루 투여량으로 제공될 수 있다.
대표적으로, 본 발명의 약물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 대상체에게 투여된다. 이러한 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충물질, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이달 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 있으나 이에 제한되지 않는다. 대상체에의 투여에서 사용하기 위해, 조성물은 대상체에 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 것은 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성(oleaginous) 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구적에 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 자극없는(bland) 고정 오일을 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 약학적으로 허용되는 천연 오일과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제도 제형화 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체로는 유당 및 옥수수 전분이 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 일반적으로 추가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 예를 들어 락토스를 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 유효 성분은 유화제 및 현탁제와 합쳐진다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제를 첨가할 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 국소 투여될 수도 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하는, 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 국소 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 대하여 쉽게 제조된다. 국소 적용을 위해, 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 유효 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 유효 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 있으나 이에 제한되지는 않는다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 패치를 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물에 존재하는 항체는 100mg(10mL) 또는 500mg(50mL) 일회용 바이알에 10mg/mL의 농도로 공급될 수 있다. 이 제품은 9.0 mg/mL 염화나트륨, 7.35 mg/mL 구연산 나트륨 이수화물, 0.7 mg/mL 폴리소르베이트 80 및 주사용 멸균수에서 IV 투여용도로 제형화된다. pH는 6.5로 조정된다. 본 발명의 약학적 조성물에서 항체에 대한 예시적인 적합한 투여량 범위는 약 1 mg/m2내지 500 mg/m2일 수 있다. 그러나, 이들 스케줄은 예시적이며, 최적의 스케줄 및 요법은 임상 시험에서 결정되어야 하는 약학적 조성물 내의 특정 항체의 친화도 및 내약성을 고려하여 조정될 수 있음이 이해될 것이다. 주사(예를 들어, 근육내, 정맥내)를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 완충수(예를 들어, 근육내의 경우 1 ml), 및 약 1ng 내지 약 100mg, 예를 들어 약 50 ng 내지 약 30 mg 또는 보다 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 본 발명의 억제제를 함유하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 특히 암 치료에 사용하기 위한, 파르네실트랜스퍼라제 억제제 및 키나제 억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 키트(부품 키트, kit-of-parts)에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "키트", "제품" 또는 "조합 제제"는, 상기 정의된 바와 같은 조합 파트너들이 독립적으로 투여 또는 상당한 양의 조합 파트너와의 상이한 고정 조합의 사용에 의해 투여, 즉 동시에 또는 다른 시점에서 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부품 키트"를 정의한다. 그런 다음, 부품 키트의 부품은, 예를 들어, 부품 키트의 임의의 부품에 대해 상이한 시점 및 동일하거나 상이한 시간 간격으로 동시에 또는 연대순으로 시차를 두고 투여될 수 있다. 조합 제제에서 투여되는 조합 파트너의 총량의 비율은 다양할 수 있다. 조합 파트너는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 도면과 예들에 의해 더 상세히 설명한다. 그러나, 이러한 예들와 도면들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
도 1. GGTi가 아닌 FTi가 여러 TKI-민감성 모델에서 재발을 방지한다. GFP-형질도입된 EGFR-돌연변이 세포주는 FTi(티피파닙, 1μM), GGTi(GGTi-298, 1μM) 또는 TatC3(2μg/ml)의 유무에 관계없이 1μM의 엘로티닙(A-C) 또는 0.1μM의 티피파닙(D-F)으로 처리되었고, 반응 및 재발 후 형광 검출이 수행되었다. (G-H). GFP-형질도입된 H3122(ALK-전좌 NSCLC 세포주) 또는 A375(BRAF-돌연변이 흑색종 세포주)를 각각 알렉티닙(2μM) 또는 베무라페닙(5μM)과 조합으로 티피파닙 0.1μM로 처리하고, 반응 및 재발 후 형광 검출이 수행되었다.
도 2. (A) 지시된 치료에 따른 종양 부피의 진화. (B) 최적 반응(45일)에서 기준선(baseline)에 대한 종양 크기의 진화. (C) Kaplan-Meier 무진행 생존 플롯. (D) Kaplan-Meier 전체 생존 플롯. (E) 치료 중 마우스 신체 크기의 진화.
도 2. (A) 지시된 치료에 따른 종양 부피의 진화. (B) 최적 반응(45일)에서 기준선(baseline)에 대한 종양 크기의 진화. (C) Kaplan-Meier 무진행 생존 플롯. (D) Kaplan-Meier 전체 생존 플롯. (E) 치료 중 마우스 신체 크기의 진화.
실시예:
시험관내:
우리는 최근에 RAS-관련 GTPase RHOB 가 EGFR-TKI18로 처리한 EGFR-돌연변이 폐암 세포에서 AKT 경로를 통해 세포 사멸을 예방하는 데 중추적인 역할을 한다고 보고했다18. 우리는 높은 RHOB 종양 수준이 EGFR-TKI로 처리된 EGFR-활성화 돌연변이를 지닌 NSCLC 환자의 조기 재발을 예측한다는 것을 확인했다. 이것은 BRAF 억제제인 베무라페닙19로 처리한 BRAF-돌연변이 흑색종에서도 마찬가지였으며, 이는 RHOB 경로가 DTC 상태의 획득을 유도할 수 있는 수용체 티로신 키나제(RTK)-ERK 경로 억제에 대한 일반적인 적응 메커니즘이 될 수 있음을 암시한다. 또한, 우리는 TIS( 치료-유도 노화 )20의 알려진 과정의 여러 특성을 공유하지만 몇몇 특정 특징도 나타내는 EGFR-TKI 처리 후 시험관 내 약물 내성과 관련된 새로운 표현형을 확인했다(데이터는 표시되지 않음). 따라서 우리는 이 표현형을 "노화 유사"라고 부를 것이다. 이러한 관찰 결과는 잘 설명된 PC9뿐만 아니라, EGFR-TKI에 대한 초기 민감성을 나타내지만 EGFR-TKI에 반응하여 DTC를 생성하는 능력에 대해 아직 특성규명되지 않은 HCC827, HCC4006, H3255 및 HCC2935도 포함하는 EGFR-돌연변이 폐 세포주(벌크 집단에서 잠재적 내성 하위 클론의 존재를 피하기 위해 이전에 복제된) 패널에서 DTC 상태의 광범위한 표현형 특성규명에서 발생한다. 놀랍게도, 이 모든 세포주는 EGFR-TKI 처리(1μM의 에를로티닙 또는 오시머티닙)의 며칠 후에 DTC를 생성할 수 있었지만, 우리는 세포 분열 속도/세포 정지 또는 증식성 클론 발병의 동적특성과 같은 몇 가지 중요한 매개변수에 대한 세포주 내 및 세포주 간 높은 변동성(variability)을 관찰했다. 예를 들어, PC9, HCC827 및 HCC4006은 에를로티닙 처리 후 증식성 내성 클론을 생성할 수 있었지만, 우리는 HCC2935 및 H3255 세포주에서 에를로티닙 처리 후 내성 클론을 관찰한 적이 없었다(데이터는 표시되지 않음).
이러한 차이점에도 불구하고, 우리는 또한 세포주 사이의 DTC 상태의 공통된 특징이, TIS 과정과 일치하는 처리 동안의 세포 모양 재구성, 주로 평평하고 확대된 형태라는 것을 관찰했다(데이터는 표시되지 않음). 또한, 우리는 이러한 형태적 변화를 더 조사하고 TKI 처리 시작 며칠 후 액틴 스트레스 섬유 생성의 강한 증가를 관찰했다(데이터는 표시되지 않음). 액틴 중합은 GTPase에 의해 조정되는 엄격하게 규제되는 과정이다. 표적 치료에 대한 내성에서 RHOB의 역할에 대한 지식을 감안하여, 우리는 이 GTPase가 EGFR-TKI에 반응하여 스트레스 섬유 생성을 담당할 수 있는지 여부를 평가했다. 우리는 먼저 모든 세포주에서 RHOB 단백질 발현과 활성이 DTC에서 크게 증가하는 반면 RHOA와 RHOC는 강하게 억제된다는 것을 관찰했다(데이터는 표시되지 않음). 또한, 우리는 C3 엑소엔자임(tatC3)을 사용한 RHOB의 siRNA-특이적 억제와 RHO-GTPase의 약리학적 억제가 액틴 스트레스 섬유의 생성을 크게 감소시켰을 뿐만 아니라 DTC 생존도 크게 감소시켰다는 것을 확인하여, 액틴 리모델링과 약물 내성 사이의 연관성을 확인했다(데이터는 표시되지 않음).
RHOB에는 임상적으로 호환되는 특정 억제제가 없지만 그의 활성은 프레닐화 상태(파르네실화 또는 게라닐게라닐화)에 따라 다르므로 파르네실트랜스퍼라제 억제제(FTi) 또는 게라닐게라닐 트랜스퍼라제 억제제(GGTi)의 표적이 될 수 있다21-23. 따라서, 우리는 여러 EGFR-돌연변이 세포주(PC9, HCC827 및 HCC4006)에서 에를로티닙과의 조합으로 FTi 또는 GGTi의 시험관내 효능을 결정하기로 했다. 1 μM의 GGTI 298과의 조합은 내성 증식성 클론의 출현을 방지하지 않은 반면(도 1A 내지 1C), FTi 티피파닙과의 조합은 1 μM(도 1A 내지 1C) 및 0.1μM(도 1D 내지 1F)에서 사용될 때 모든 약물 내성 세포를 효율적으로 제거했고 내성 클론의 출현을 완전히 방지했다. 흥미롭게도, 알렉티닙(도 1G)으로 처리된 ALK-전위 폐암 세포(예: H3122) 또는 베무라페닙(도 1H)으로 처리된 BRAF-돌연변이 흑색종 세포(A375)와 같은 다른 발암성 모델에서 유사한 결과가 관찰되어서, 티피파닙 공동 처리는 (RTK)-ERK 경로를 표적으로 하는 다른 표적 요법을 방해할 수 있다는 것을 확인했다.
0.1μM에서 단독으로 사용된 티피파닙은 PC9 및 HCC827 세포 성장에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타났지만(데이터는 표시되지 않음), HCC4006(데이터는 표시되지 않음), A375 및 H3122에 대해서는 약간의 세포 증식 억제 효과를 나타냈으며, 이러한 효과는 티피파닙이 1μM에서 사용된 때 악화되었다(데이터는 표시되지 않음).
중요한 것으로, 티피파닙(0.1μm)와 엘로티닙(1μM)의 조합은 처리 며칠 후 나머지 DTC의 부재에 의해 입증된 완전한 세포 사멸을 초래했다(데이터는 표시되지 않음). 흥미롭게도, EGFR 돌연변이가 있는 NSCLC 환자의 표준 1차 치료제로 사용될 예정인 3세대 EGFR-TKI 오시머티닙(Osimertinib)에서도 동일한 결과가 관찰되었다(데이터는 표시되지 않음).
종합하면, 우리의 시험관내 데이터는 파르네실트랜스퍼라제(게라닐게라닐트랜스퍼라제는 제외) 억제가 다양한 발암성 맥락에서 티로신 키나제 억제제에 대한 내성의 출현을 예방할 수 있음을 강력하게 시사한다. 흥미롭게도, 최근에 발표된 1상 임상 시험에서는 엘로티닙과 티피파닙의 조합이 환자에서 잘 내약성(tolerate)이 있다고 보고했지만24, 이 연구는 EGFR-돌연변이 NSCLC 환자에 대해 수행되지 않았기 때문에 그 조합의 효율성을 나타내지는 않는다.
생체내
이전에 설명된 EGFRL858R/T790M 폐 환자 유래 이종이식 모델(TP103, Pax Ares' lab, CNIO Madrid)을 6 내지 8주령 NSG 마우스(Charles River)에 피하 이식하고 종양 크기(평균 300 내지 350 mm3)을 일치시킨 후 마우스를 하기 그룹들로 무작위로 나누었다: 비히클(n=3), 티피파닙(n=3), 오시머티닙(n=6) 및 오시머티닙+티피파닙(n=6). 티피파닙은 80 mg/Kg으로 1일 2회, 주 5일 경구 위관영양법으로 투여하였고, 오시머티닙은 5 mg/Kg으로 1일 1회, 주 5일 경구 위관영양법으로 투여하였다. 종양 크기는 종양 길이 및 너비의 캘리퍼스 측정에 의해 결정하였고, 종양 부피는 부피 = 0.5236 x 길이 x 너비2(mm)로 계산하였고, 마우스의 체중은 일주일에 측정했다. GraphPad Prism(GraphPad Software)을 사용하여 PFS 및 OS 플롯에 대해 쌍을 이루지 않은 양측 t-검정 또는 Mantel-Cox를 수행했다(도 2A 내지 도 2E).
참고자료:
본 출원에서, 여러 참고자료들이 본 발명이 속한 기술 분야를 기술한다. 이러한 참고자료들의 개시는 여기서 본 발명에 대한 참조로서 통합된다.
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Claims (17)
- 키나제 억제제 및 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 치료적으로 유효한 조합물을 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 대상체에게 파르네실트랜스퍼라제 억제제와 조합으로 치료적 유효량의 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 키나제 억제제에 내성인 암의 발병을 지연 및/또는 예방하는 방법.
- 치료적 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 키나제 억제제에 내성인 암을 치료하는 방법.
- 치료적 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 투여된 키나제 억제제에 대한 내성을 예방하는 방법.
- 암 지속성 세포의 증식을 억제 또는 방지함으로써 암 재발 및/및 키나제 억제제를 이용한 치료법에 대한 후천적 내성의 출현을 예방 또는 지연시키기 위한 파르네실트랜스퍼라제 억제제의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 방법으로서, 상기 키나제 억제제는 EGFR 패밀리, ALK, B-Raf, MEK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT3, IGF1R, c-Met, JAK 패밀리, PDGFRα 및 β, RET, AXL, c-KIT, TrkA, TrkB, TrkC, ROS1, BTK 및 Syk로 구성된 리스트에서 선택된 하나 또는 복수의 표적을 표적으로 하는 억제제인, 방법.
- 제6항에 있어서,
상기 키나제 억제제는, 제피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 나쿼티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No 1421373-98-9), 포지오티닙, WZ4002, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 로라티닙, TSR-011, CEP-37440, 엔사르티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 레고라페닙, PLX4720, 코비메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, TAK-733, 렌바티닙, 데비오-1347, 도비티닙, BLU9931, 소라페닙, 수니티닙, 레스타우르티닙, 탄두티닙, 퀴자르티닙, 크레놀라닙, 길테리티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 린시티닙, NVP-AEW541, BMS-536924, AG-1024, GSK1838705A, BMS-754807, PQ 401, ZD3463, NT157, 피크로포도필린(PPP), 티반티닙, JNJ-38877605, PF-04217903, 포레티닙(GSK 1363089), 메레스티닙, 룩소리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 세둘라티닙, 간도티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, PF-04965842, 우파다시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙, 이마티닙, 파조파닙, 텔라티닙, 보수티닙, 닐로티닙, 카보잔티닙, 벰센티닙, 아무바티닙, 길테리티닙(ASP2215), 글레사티닙(MGCD 265), SGI-7079, 라로트렉티닙, RXDX-102, 알티라티닙, LOXO-195, 시트라바티닙, TPX-0005, DS-6051b, 포스타마티닙, 엔토스플레티닙, 및 TAK-659로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 제6항에 있어서,
상기 키나제 억제제는, EGFR, ALK, 및 B-Raf로 이루어진 군에서 선택되며, 특히 제피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 나쿼티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No 1421373-98-9), 포지오티닙, WZ4002, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 로라티닙, TSR-011, CEP-37440, 엔사르티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 레고라페닙, 및 PLX4720로 이루어진 군에서 선택되는 단백질 키나제 억제제인, 방법. - 제6항에 있어서,
상기 키나제 억제제는 EGFR 억제제, 특히 제피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 나쿼티닙, 나자르티닙, 펠리티닙, 로실레티닙, 이코티닙, AZD3759, AZ5104(CAS No 1421373-98-9), 포지오티닙, 및 WZ4002로 이루어진 군에서 선택되는 EGFR 억제제인, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법으로서, 대상체는 EGFR-돌연변이 암, ALK-돌연변이 암, RAS-돌연변이 암, 또는 RAF-돌연변이 암을 앓고 있는, 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 암은 백혈병, 림프종, 육종, 흑색종, 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 식도암, 유방암, 방광암, 뇌암, 결장직장암, 간암, 및 자궁경부암으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 제10항에 있어서,
대상체는 비소세포폐암을 앓고 있는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 키나제 억제제가 EGFR 억제제인 경우, 상기 암은 바람직하게는, 폐암, 특히 비소세포폐암, 췌장암, 유방암, 특히 초기 유방암, 갑상선암, 특히 갑상선 수질암, 결장직장암, 특히 전이성 또는 진행성 결장직장암, 두경부 편평 세포 암종, 및 신경교종으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 키나제 억제제가 ALK 억제제인 경우, 상기 암은 바람직하게는 비-소세포성 폐암인, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 키나제 억제제가 B-Raf 억제제인 경우, 상기 암은 바람직하게는 흑색종, 폐암, 결장직장암 및 위장관 기질암으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법으로서, 상기 파르네실트랜스퍼라제 억제제는 티피파닙인, 방법.
- 특히 암 치료에 사용하기 위한, 파르네실트랜스퍼라제 억제제 및 키나제 억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 키트(부품 키트).
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