JP7193475B2 - ジアリール大環状化合物を含む併用療法 - Google Patents
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Description
本願は、両方の開示の全体が参照により本明細書中に組み込まれる、2017年1月25日提出の米国特許仮出願第62/450,455号明細書および2018年1月19日提出の同第62/619,165号明細書に対する35U.S.C.§119(e)のもと、優先権を主張する。
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である);
または薬学的に許容可能なその塩である。
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である。);
または薬学的に許容可能なその塩である。
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である。);
または薬学的に許容可能なその塩である。
2.FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、式IもしくはIIの化合物
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である);
または薬学的に許容可能なその塩である、項1に記載の方法。
3.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、次の式の化合物:
4.上記癌が、ALCL、NSCLC、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ER+乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍(spitzoid neoplasms)、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード(lower grade)神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph-様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚(skin cutaneous)黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、項1~3に記載の方法。
5.上記癌が、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、転移性頭頸部扁平上皮癌、結直腸癌、転移性結直腸癌、膵臓癌または転移性膵臓癌である、項1~4の何れか1項に記載の方法。
6.上記癌が、非小細胞肺癌である、項4に記載の方法。
7.上記癌が、結直腸癌である、項4に記載の方法。
8.上記癌が、膵臓癌である、項4に記載の方法。
9.上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項4に記載の方法。
10.上記さらなる抗癌剤が、EGFR阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、項1~9の何れか1項に記載の方法。
11.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの抗体またはEGFRの低分子阻害剤である、項1~10の何れか1項に記載の方法。
12.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの抗体である、項1~10の何れか1項に記載の方法。
13.上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項13に記載の方法。
14.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの低分子阻害剤である、項1~10の何れか1項に記載の方法。
15.上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ(CI-1033)、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、HKI357、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、PF-06747775、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項14に記載の方法。
16.上記さらなる抗癌剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項1~9の何れか1項に記載の方法。
17.上記さらなる抗癌剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項1~9の何れか1項に記載の方法。
18.上記さらなる抗癌剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項1~9の何れか1項に記載の方法。
18a.上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項1~9の何れか1項に記載の方法。
19.治療的有効量の少なくとも1つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置における使用のための、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
20.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、式IもしくはIIの化合物:
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である);
または薬学的に許容可能なその塩である、項19に記載の化合物。
22.上記癌が、ALCL、NSCLC、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ER+乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍(spitzoid neoplasms)、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード(lower grade)神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph-様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚(skin cutaneous)黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、項19~21の何れか1項に記載の化合物。
23.上記癌が、非小細胞肺癌である、項19~21の何れか1項に記載の化合物。
24.上記癌が、結直腸癌である、項19~21の何れか1項に記載の化合物。
25.上記癌が、膵臓癌である、項19~21の何れか1項に記載の化合物。
26.上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項19~21の何れか1項に記載の化合物。
27.上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項19~21の何れか1項に記載の化合物。
28.上記さらなる抗癌剤が、EGFR阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、項19~27の何れか1項に記載の化合物。
29.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの抗体またはEGFRの低分子阻害剤である、項19~27の何れか1項に記載の化合物。
30.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの抗体である、項19~27の何れか1項に記載の化合物。
31.上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項30に記載の化合物。
32.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの低分子阻害剤である、項19~27の何れか1項に記載の化合物。
33.上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ(CI-1033)、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、HKI357、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、PF-06747775、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項32に記載の化合物。
34.上記さらなる抗癌剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項19~27の何れか1項に記載の化合物。
35.上記さらなる抗癌剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項19~27の何れか1項に記載の化合物。
36.上記さらなる抗癌剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項19~27の何れか1項に記載の化合物。
36a.上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項19~27の何れか1項に記載の化合物。
37.治療的有効量の少なくとも1つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置のためのFAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物の治療的有効量を含む薬剤の調製における、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
38.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、式IもしくはIIの化合物:
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である);
または薬学的に許容可能なその塩である、項37に記載の化合物。
40.上記癌が、ALCL、NSCLC、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ER+乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍(spitzoid neoplasms)、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード(lower grade)神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph-様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚(skin cutaneous)黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、項37~39の何れか1項に記載の使用。
41.上記癌が、非小細胞肺癌である、項37~40の何れか1項に記載の使用。
42.上記癌が、結直腸癌である、項37~40の何れか1項に記載の使用。
43.上記癌が、膵臓癌である、項37~40の何れか1項に記載の使用。
44.上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項37~40の何れか1項に記載の使用。
45.上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項37~40の何れか1項に記載の使用。
46.上記さらなる抗癌剤が、EGFR阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、項37~45の何れか1項に記載の使用。
47.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの抗体またはEGFRの低分子阻害剤である、項37~45の何れか1項に記載の使用。
48.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの抗体である、項37~45の何れか1項に記載の使用。
49.上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項48に記載の使用。
50.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの低分子阻害剤である、項37~45の何れか1項に記載の使用。
51.上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ(CI-1033)、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、HKI357、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、PF-06747775、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項50に記載の使用。
52.上記さらなる抗癌剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項37~45の何れか1項に記載の使用。
53.上記さらなる抗癌剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項37~45の何れか1項に記載の使用。
54.上記さらなる抗癌剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項37~45の何れか1項に記載の使用。
54a.上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項37~45の何れか1項に記載の使用。
55.治療的有効量の少なくとも1つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置での使用のための、治療的有効量で、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、組成物。
56.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、式IもしくはIIの化合物:
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である)
または薬学的に許容可能なその塩である、項55に記載の組成物。
57.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、次の式の化合物:
58.上記癌が、ALCL、NSCLC、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ER+乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍(spitzoid neoplasms)、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード(lower grade)神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph-様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚(skin cutaneous)黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、項55~57の何れか1項に記載の組成物。
59.上記癌が、非小細胞肺癌である、項55~58の何れか1項に記載の組成物。
60.上記癌が、結直腸癌である、項55~58の何れか1項に記載の組成物。
61.上記癌が、膵臓癌である、項55~58の何れか1項に記載の組成物。
62.上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項55~58の何れか1項に記載の組成物。
63.上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項55~58の何れか1項に記載の組成物。
64.上記さらなる抗癌剤が、EGFR阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、項55~63の何れか1項に記載の組成物。
65.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの抗体またはEGFRの低分子阻害剤である、項55~63の何れか1項に記載の組成物。
66.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの抗体である、項55~63の何れか1項に記載の組成物。
67.上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項66に記載の組成物。
68.上記さらなる抗癌剤が、EGFRの低分子阻害剤である、項55~63の何れか1項に記載の組成物。
69.上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ(CI-1033)、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、HKI357、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、PF-06747775、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項68に記載の組成物。
70.上記さらなる抗癌剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項55~63の何れか1項に記載の組成物。
71.上記さらなる抗癌剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項55~63の何れか1項に記載の組成物。
72.上記さらなる抗癌剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項55~63の何れか1項に記載の組成物。
72a.上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項55~63の何れか1項に記載の組成物。
73.固定されたまたは自由な組み合わせで、EGFR阻害剤または薬学的に許容可能なその塩と組み合わせて、FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、薬剤。
74.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、式IもしくはIIの化合物:
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である)
または薬学的に許容可能なその塩である、項73に記載の薬剤。
75.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、次の式の化合物:
76.ALCL、NSCLC、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ER+乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍(spitzoid neoplasms)、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード(lower grade)神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph-様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚(skin cutaneous)黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される癌に対し相乗効果をもたらす、項73~75の何れか1項に記載の薬剤。
77.上記癌が、非小細胞肺癌である、項73~76の何れか1項に記載の薬剤。
78.上記癌が、結直腸癌である、項73~76の何れか1項に記載の薬剤。
79.上記癌が、膵臓癌である、項73~76の何れか1項に記載の薬剤。
80.上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項73~76の何れか1項に記載の薬剤。
81.上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項73~76の何れか1項に記載の薬剤。
82.上記EGFR阻害剤が、抗体または低分子阻害剤である、項73~81の何れか1項に記載の薬剤。
83.上記EGFR阻害剤が、抗体である、項73~81の何れか1項に記載の薬剤。
84.上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項83に記載の薬剤。
85.上記EGFR阻害剤が、低分子阻害剤である、項73~81の何れか1項に記載の薬剤。
86.上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ(CI-1033)、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、HKI357、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、PF-06747775、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項85に記載の薬剤。
87.上記EGFR阻害剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項73~81の何れか1項に記載の薬剤。
88.上記EGFR阻害剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項73~81の何れか1項に記載の薬剤。
89.上記EGFR阻害剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項73~81の何れか1項に記載の薬剤。
89a.上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項73~81の何れか1項に記載の薬剤。
90.FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物およびEGFR阻害剤の相乗的組成物であって、この2つの成分がある場所で互いに接触する、相乗的組成物。
91.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、式IもしくはIIの化合物:
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である)
または薬学的に許容可能なその塩である、項90に記載の相乗的組成物。
92.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、次の式の化合物:
93.上記場所が、癌または癌細胞である、項90~92の何れか1項に記載の相乗的組成物。
94.上記場所が、ALCL、NSCLC、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ER+乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍(spitzoid neoplasms)、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード(lower grade)神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph-様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚(skin cutaneous)黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される癌である、項90~92の何れか1項に記載の相乗的組成物。
95.上記癌が、非小細胞肺癌である、項90~93の何れか1項に記載の相乗的組成物。
96.上記癌が、結直腸癌である、項90~93の何れか1項に記載の相乗的組成物。
97.上記癌が、膵臓癌である、項90~93の何れか1項に記載の相乗的組成物。
98.上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項90~93の何れか1項に記載の相乗的組成物。
99.上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項90~93の何れか1項に記載の相乗的組成物。
100.上記EGFR阻害剤が、抗体または低分子阻害剤である、項90~99の何れか1項に記載の相乗的組成物。
101.上記EGFR阻害剤が、抗体である、項90~99の何れか1項に記載の相乗的組成物。
102.上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項101に記載の相乗的組成物。
103.上記EGFR阻害剤が、低分子阻害剤である、項90~99の何れか1項に記載の相乗的組成物。
104.上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ(CI-1033)、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、HKI357、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、PF-06747775、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項103に記載の相乗的組成物。
105.上記EGFR阻害剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項90~99の何れか1項に記載の相乗的組成物。
106.上記EGFR阻害剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項90~99の何れか1項に記載の相乗的組成物。
107.上記EGFR阻害剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項90~99の何れか1項に記載の相乗的組成物。
107a.上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項90~99の何れか1項に記載の相乗的組成物。
108.FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物およびEGFR阻害剤の相乗的組成物であって、この2つの成分がヒト身体においてのみ互いに接触する、相乗的組成物。
109.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、式IもしくはIIの化合物:
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である)
または薬学的に許容可能なその塩である、項90に記載の相乗的組成物。
110.上記FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物が、次の式の化合物:
111.上記EGFR阻害剤が、EGFRの抗体またはEGFRの低分子阻害剤である、項108~110の何れか1項に記載の相乗的組成物。
112.上記EGFR阻害剤が、抗体である、項111に記載の相乗的組成物。
113.上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項112に記載の相乗的組成物。
114.上記EGFR阻害剤が、低分子阻害剤である、項111に記載の相乗的組成物。
115.上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ(CI-1033)、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、HKI357、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、PF-06747775、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項114に記載の相乗的組成物。
116.上記EGFR阻害剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項114に記載の相乗的組成物。
117.上記EGFR阻害剤がオシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項114に記載の相乗的組成物。
118.上記EGFR阻害剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項114に記載の相乗的組成物。
119.上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項114に記載の相乗的組成物。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、これは、場合によっては分岐状であり、1~20個の炭素原子を含有する。ある実施形態において、アルキルは有利に、C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6およびC1-C4を含む限定される長さであり得、例示的には、C1-C8、C1-C7、C1-C6およびC1-C4などを含む、このような特に限定される長さのアルキル基は「低級アルキル」と呼ばれ得ることをさらに理解されたい。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが限定されない。アルキルは置換され得るか、または未置換であり得る。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(=O)、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、ニトロおよびアミノまたは本明細書中で提供される様々な実施形態で記載されるようなものが挙げられる。「アルキル」は、上記で提供されるものなど、他の基と組み合わされて、官能性アルキルを形成し得ることが理解されよう。例として、「カルボキシ」基との、本明細書中で記載されるような、「アルキル」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と呼ばれ得る。他の非限定例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸塩、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などとの、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、(D)または(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などとの、親化合物の遊離塩基の反応により得られ得る、酸付加塩;または
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか;または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、N-メチルグルカミンなどと配位するかの何れかの場合に形成される塩
が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、EGFR阻害剤と組み合わせてFAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物の治療的有効量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、癌の処置に関する。阻害剤が、細胞表面受容体(すなわち受容体チロシンキナーゼ)またはキナーゼ(すなわち非受容体チロシンキナーゼ)などの別の物質の活性を低下させるかまたは抑制する任意の物質であることが認められよう。「阻害剤」の定義は、当業者にとって周知であり、一般的用語「阻害剤」の本明細書中での使用は、通常および通例の意味であることが理解される。「FAK、SRCおよびJAK2を阻害する化合物」は、生体標的であるFAK、SRCおよびJAK2の3つ全てに対する親和性を有する化合物であることが認められよう。
Xは、NR3またはCHR3であり;
R1およびR2のそれぞれは独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6-C10アリール、-OR5、-C(O)OR5または-C(O)NR5R6であり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC6-C10アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)C1-C6アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NHC1-C6アルキル、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(O)OC1-C6アルキル、-NHS(O)(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2NH(C1-C6アルキル)、-NHS(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHS(O)2N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)S(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-SC1-C6アルキル、-S(O)C1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-S(O)NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)N(C1-C6アルキル)2、-S(O)2N(C1-C6アルキル)2、-P(C1-C6アルキル)2、-P(O)(C1-C6アルキル)2、-C3-C6シクロアルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
R3は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたは-OR5により置換され;
R4は、H、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキルであり、C1-C6アルキルまたは3~7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、-OH、-CN、-OC1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、C3-C6シクロアルキルまたは単環式5~7員ヘテロシクロアルキルにより置換され;
各R5およびR6は独立に、H、重水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、0または1である)
または薬学的に許容可能なその塩である。
式:
式:
を含むが限定されない。
処置目的のために、本明細書中に記載の化合物を含む医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容可能な賦形剤は、無毒性であるか、対象への投与に対して生物学的に適切な物質である。このような賦形剤は、本明細書中に記載の化合物の投与を促進し、活性成分と適合する。薬学的に許容可能な賦形剤の例としては、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、充填剤、乳化剤または矯味剤が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者にとって公知であるかまたは利用可能となる配合技術を使用して調製され得る。
化学物質および試薬
化合物1、2および3は、国際公開第2015/112806号パンフレットに記載の方法に従い調製し、具体的にはそこに記載されるような実施例90、93および103を参照のこと。国際公開第2015/112806号パンフレットは、化合物1、2および3の調製について参照により本明細書中に組み込まれる。
EGFRエクソン19欠失(E746-A750)を有するヒト肺腺癌PC-9細胞は、Dr.Mayumi Ono(九州大学、福岡)の承認のもと、F.Hoffmann-La Roche Ltd.により提供された。感受性L858Rおよび抵抗性T790M突然変異の両方を有するヒト肺腺癌H1975細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)より購入した。全ての細胞株は、5%CO2にて37℃細胞培養インキュベーターにおいて、1%ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン(Gibco)および10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco)を補充したRPMI(Roswell Park Memorial Institute培地)1640中で維持し、マイコプラズマ汚染について定期的に評価した。
実施例1:細胞生存能アッセイ
細胞を次の密度:2x103、3x103および4x103で96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートした。次に、細胞を、一般的には個々のIC50値の1/8、1/4、1/2、5/8、3/4、7/8、1、1.5および2に相当する用量で投与される薬物の連続希釈液で処理した。インキュベーションの72時間後に、0.5mg/mLのMTT(テトラゾリウムに基づく半自動比色3(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)試薬(Sigma Aldrich)を37℃で2時間、ウェル中の培地に添加し、生存可能細胞中のホルマザン結晶を、100μL DMSOを用いて可溶化し、マイクロプレートリーダー(Varioskan Flash Thermo Electron)を使用して分光光度法で550nmでの吸収度で定量した。生存率を次に、薬物処理ウェル中の細胞数を対照ウェル中の細胞数により除することによって計算した。組み合わせた薬物のデータをその後、ChouおよびTalalay法(Chou TC.Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method.Cancer research.2010;70:440-6)によって分析した。コンビネーションインデックス(Combination Index)(CI)値<1、=1および>1は、それぞれ相乗的、相加的効果および拮抗作用を示した。
細胞を、RPMI、10%FBS中で細胞1000個/ウェルで6ウェルプレートに播種した。細胞を24時間培養し、次いで培地を、阻害剤ありまたはなしの、RPMI、1%FBSに置き換えた。72時間後に培地を除去し、全部で10日間、阻害剤なしの新鮮な培地に置き換えた。実験終了時に、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄した。コロニーを固定し、エタノール10%中の0.5%クリスタルバイオレットで15分間、同時に染色した。染色液を吸引し、ウェルを、背景が透明になるまで脱イオン水で洗浄した。ウェルを次に写真撮影した。半定量的測定の場合、クリスタルバイオレットを、一晩TritonX-100 0.5%溶液を用いてコロニーから抽出し、吸収を570nmで測定した。
FAK、SRCおよびJAK2に対する酵素性キナーゼ阻害を、Erofins Kinase Profiler(商標)パネルを使用してEurofinsで評価した。全ての化合物を、100%DMSO中の50x最終アッセイ濃度の実験用保存液に対して調製した。必要に応じて、より濃縮された保存液を、100%DMSOを使用して手作業で50xに希釈した。粉末として供給された化合物を100%DMSO中で10mM保存液に再構成し、その後50xにさらに希釈した。試験化合物の50x保存液の必要とされる体積をアッセイウェルに添加し、その後、酵素および基質を含有する反応混合液を添加した。反応を、10μM濃度でのATPの添加によって開始させた。ATP添加前に酵素/基質混合液との化合物の予備インキュベーションは行わなかった。データを、特注の社内分析ソフトウェアを使用して扱う。結果を、DMSO対照のパーセンテージとして、残存するキナーゼ活性として表す。これは次の式:(試料数値の平均-ブランク数値の平均)/対照数値の平均、を使用して計算される。
キナーゼ阻害IC50を、参考文献(Anastassiadis Tら、Nat Biotechnol.2011,29,1039)に記載の手順に従い、Reaction Biology Corporation(www.reactionbiology.com,Malvern,PA)で決定した。必要とされるコファクターと共に特異的なキナーゼ/基質ペアを、反応緩衝液;20mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO中で調製した(個々のキナーゼ反応成分の具体的な詳細については、補足表2を参照)。化合物を反応物中に送達し、~20分後に、ATP(Sigma,St.Louis MO)および33P ATP(Perkin Elmer,Waltham MA)の混合物を10μMの最終濃度に添加した。反応を室温で120分間行い、続いて反応物をP81イオン交換ろ紙(Whatman Inc.,Piscataway,NJ)上にスポット状に添加した。未結合のリン酸を、0.75%リン酸中でろ紙をよく洗浄することによって除去した。不活性酵素を含有する対照反応由来のバックグラウンドの差し引き後、キナーゼ活性データを、ビヒクル(ジメチルスルホキシド)反応に対する試験試料中のパーセント残存キナーゼ活性として表した。IC50値および曲線フィットを、Prism(GraphPad Software)を使用して得た。
NCI-H1975細胞5000個/ウェルを384ウェル白色プレート中で24時間、播種し、次いで、化合物1、AZD9291(オシメルチニブ)またはエルロチニブ、1mMもしくは3mMの化合物1+様々な濃度のAZD9291またはエルロチニブで72時間(37℃、5%CO2)処理した。細胞増殖を、製造者のプロトコールに従い、CellTiter-Gloルシフェラーゼ-に基づくATP検出アッセイ(Promega)を使用して測定した。IC50決定を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad,Inc.,San Diego,CA)を使用して行った。結果を図9および図10にまとめた。NCI-H1975肺癌細胞株は内因的にEGFR L858R/T790M二重突然変異を発現するにもかかわらず、第3世代の不可逆的EGFR阻害剤AZD9291は、細胞増殖の非常に部分的な阻害を示した。発明者らは、NCI-H1975細胞増殖に対するエルロチニブまたはAZD9291と組み合わせた化合物1の相乗効果を調べた。化合物1単独は、高濃度(IC504μM)でNCI-H1975に対する部分的阻害活性のみを有した。強力な相乗作用がAZD9291および化合物1の組み合わせで観察された。AZD9291は、3μM濃度の化合物1の存在下において、3nMのIC50でNCI-H1975を強力に阻害した(図9)。この組み合わせは、AZD9291処理単独と比較して、殆ど完全な細胞増殖抑制を引き起こした。NCI-H1975細胞株中にT790M突然変異が存在するために、エルロチニブは、NCI-H1975細胞増殖の阻害に対し感受性でなく、化合物1が3μM濃度で存在した場合、IC50は6236nMから1000nMに改善された(図10)。
NSCLC NCI-H1975細胞を、10%ウシ胎児血清および100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI培地中で(EGFR L858R/T790M二重突然変異を有する)培養した。細胞50万個/ウェルを24ウェルプレートに24時間播種し、次いで化合物1、エルロチニブまたはAZD9291、または化合物1とエルロチニブもしくはAZD9291の組み合わせで4時間処理した。細胞を、処理後に回収し、10mM EDTA、1XHaltプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Thermo Scientific)を補充したRIPA緩衝液(50mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、1%NP-40、0.5%デオキシコール酸、0.1%SDS)中で溶解させた。タンパク質溶解物(およそ20μg)を、MESランニング緩衝液(Life Technologies)を用いる4~12%Bolt Bis-Trisプレキャストゲル上で分離し、Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)を使用してニトロセルロース膜に転写し、リン酸化EGFRおよび総EGFR(Sigma)、リン酸化パキシリンおよび総パキシリン(Cell Signaling Technology)、リン酸化STAT3および総STAT3(Cell Signaling Technology)、リン酸化AKTおよび総AKT(Cell Signaling Technology)、リン酸化ERK(Cell Signaling Technology)およびチューブリン(Sigma)を標的とする抗体で検出した。抗体を一般的には、穏やかに撹拌しながら、4℃で一晩インキュベートし、続いて洗浄し、適切なHRP-複合化二次抗体とインキュベートした。膜を、化学発光基質と室温で5分間インキュベートした(SuperSignal West Femto,Thermo Scientific)。化学発光画像を、C-DiGit Imaging System(LI-CORBiosciences)を使用して得た。結果を図11および図12にまとめた。化合物1は、NCI-H1975細胞において、EGFRリン酸化を阻害せず、SRC/FAK基質パキシリンのリン酸化を用量依存的に阻害した(図11)。1μMの濃度で、化合物1は、EGFR、AKTおよびERKのリン酸化に対する最小の阻害を有し、STAT3およびパキシリンのリン酸化に対して顕著な阻害を有した。1μMの濃度で、AZD9291は、EGFR、AKTおよびERKのリン酸化対して顕著な阻害を有し、STAT3およびパキシリンのリン酸化に対して最小の阻害を有した。1μMの濃度で、エルロチニブは、EGFR、AKT、ERK、STAT3およびパキシリンのリン酸化に対し最小の阻害を有した。化合物1およびAZD9291の組み合わせは、EGFR、AKT、ERK、STAT3およびパキシリンのリン酸化を顕著に阻害し、NCI-H1975細胞の抗増殖における相乗効果をもたらす。
Claims (9)
- 癌がALCL、NSCLC、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ER+乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍(spitzoid neoplasms)、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード(lower grade)神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ph-様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫CML、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚(skin cutaneous)黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 癌が非小細胞肺癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 癌が結直腸癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 癌が膵臓癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 癌が頭頸部扁平上皮癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらなる抗癌剤がゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、請求項1~7の何れかに記載の医薬組成物。
- さらなる抗癌剤がオシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、請求項1~7の何れかに記載の医薬組成物。
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