WO2007003486A1 - Verfahren zur herstellung von chinazolinonderivaten - Google Patents

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WO2007003486A1
WO2007003486A1 PCT/EP2006/063127 EP2006063127W WO2007003486A1 WO 2007003486 A1 WO2007003486 A1 WO 2007003486A1 EP 2006063127 W EP2006063127 W EP 2006063127W WO 2007003486 A1 WO2007003486 A1 WO 2007003486A1
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group
general formula
compound
alkyloxy
benzyl
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PCT/EP2006/063127
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French (fr)
Inventor
Albrecht Jacobi
Michael Schul
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of quinazolinone derivatives of the general formula (I)
  • Quinazoline derivatives known in the art WO 2004/108664 describes quinazolinone derivatives for the preparation of quinazoline derivatives, and their use for the treatment of tumor diseases, diseases of the lung and respiratory diseases.
  • the present invention solves the above-mentioned problem by the synthesis process described below, which is in comparison to the process described in WO 2004/108664 and known from the literature represents more suitable and more economical method especially for large-scale production.
  • the invention thus provides a process for the preparation of compounds of the general formula (I),
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of benzyl, (R) - (+) - ⁇ ⁇ - phenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl, 2,4-dimethoxybenzyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl , (2-methoxyethyl) oxymethyl, (2-trimethylsilylethyl) oxymethyl and pivaloyloxymethyl, preferably benzyl, (R) - (+) - 1-phenylmethyl, 4-
  • R 2 independently of one another, a radical selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxy group, a benzyl group, a Ci -3 alkyloxy group,
  • R 4 is a hydroxy, Ci -3 -alkyloxy-, -yl Cs-e-cycloalkyloxy, di- (Ci 3 alkyl) amino, bis- (2-methoxyethyl) -amino, pyrrolidin-1, Piperidine-1-yl, homopiperidine-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptane 5-yl, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 4-Ci - 3- Alkyl-piperazine-1-yl or 4-Ci- 3- alkyl-homopiperazin-1-yl-group, wherein the above-mentioned pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Morpholinyl phenomenon each by one
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl, benzyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl and allyl, preferably methyl or ethyl, particularly preferably methyl, is hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst with hydrogen, and
  • step (b) the compound of general formula (II) resulting from step (a)
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of general formula (I),
  • R to R can have the abovementioned meaning
  • R 2 and R 3 may have the abovementioned meaning, with a compound of the general formula
  • R 1 may be as defined above, and triethyl orthoformate or trimethyl orthoformate, preferably triethyl orthoformate, is reacted.
  • the compound of the formula (III) and the orthoformate may be simultaneously or sequentially added to the reaction mixture be added. Preferably, first the compound of formula and then the orthoformate is added to the reaction mixture.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the general formula (II), wherein R 2 and R 3 may have the meaning given,
  • R 2 and R 3 may have the meaning given, and R 5 is a radical selected from the group consisting of C 1 -C 8 -alkyl, benzyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl and allyl, preferably methyl or ethyl, more preferably methyl , means
  • reaction temperature is in a range of from 20 ° C to 60 ° C, preferably from 30 to 55 ° C, particularly preferably from 45 to 50 ° C.
  • the hydrogen pressure is 1 bar to 100 bar, preferably 2 to 50 bar, more preferably 3 to 5 bar.
  • R 2 , R 3 are independently OH or OMe.
  • Another object of the invention are compounds according to the general formula (I),
  • R 1 -R 3 may have the meanings indicated, wherein
  • R 3 can not be OH when R 1 is a radical selected from the group consisting of benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, (2-methoxyethyl) oxymethyl, (2-trimethylsilylethyl) oxymethyl and pivaloyloxymethyl -, means
  • Another object of the invention are compounds according to the general formula (II),
  • Suitable solvents for the reaction are solvents, such as.
  • amides such as dimethylformanide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone or sulfoxides such.
  • dimethyl sulfoxide, sulfolane or primary alcohols such.
  • ethanol 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol or secondary alcohols such.
  • 2-propanol, 2-butanol or the isomeric secondary alcohols of pentane or Hexanes or tertiary alcohols such.
  • tert-butanol or nitriles such as acetonitrile or 2-propylnitrile.
  • Particularly preferred is the reaction in water.
  • the workup of the reactions is carried out by customary methods, for example via extractive purification steps or precipitation and crystallization procedures.
  • the compounds of the invention may be in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid , or organic acids such as oxah fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are preferably 1 to 2 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom, for example: methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are fluorine and chlorine. Most preferably, the substituent is chlorine.
  • all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 7 carbon atoms are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl or cycloheptyl, preferably
  • the substituent R 1 may be a radical selected from the group consisting of benzyl, (R) - (+) - 1-phenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl, 2,4-dimethoxybenzyl, methoxymethyl , Benzyloxymethyl, (2-methoxyethyl) oxymethyl, (2-trimethylsilylethyl) oxymethyl and pivaloyloxymethyl, preferably benzyl, (R) - (+) - 1-phenylmethyl-,
  • the substituent F? may represent a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxy group, a Ci -3 alkyloxy group, a C 2 -4-alkyloxy group which is substituted by a radical R 4, wherein
  • R 4 is a hydroxy, Ci -3 -alkyloxy-, 0 3 - 6 cycloalkyloxy, di- (Ci 3 alkyl) amino, bis- (2-methoxyethyl) -amino, pyrrolidin-1 -yl , Piperidine-1-yl, homopiperidine-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl, 3-Oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 4-Ci- 3- alkyl piperazin-1 -yl or 4-Ci-3 alkyl, homopiperazin-1-yl group is, while the above mentioned pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl groups in each case by one or two Ci -3
  • the substituent R 3 may represent a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxy group, a Ci -3 alkyloxy group, a
  • Alkyl groups may be substituted, a C 3 -7-Cycloalkyloxy- or C 3 - 7 -cycloalkyl-C 3 -alkyloxy distr, a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy or tetrahydropyran-4-yloxy distr, and a tetrahydrofuranyl-Ci -3 alkyloxy or tetrahydropyranyl-Ci -3 alkyloxy group, particularly preferably a hydroxy group or a Ci -3 alkyloxy group, particularly preferably a hydroxy group or a methoxy group, most preferably a hydroxy group.
  • the compound of formula (IV) is commercially available and may, for. B. be obtained from Sigma-Aldrich. It can be prepared by methods known from the literature (P. Carpenter et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1979), 103).
  • a compound of formula (IV) is hydrogenated to the compound of formula (II) (step 1).
  • step 1 2 to 5 equivalents, preferably 3.5 equivalents of a base, preferably potassium hydroxide, sodium hydroxide, are particularly preferred
  • Potassium hydroxide in a diluent for example water, ethanol, preferably stirred water.
  • a diluent for example water, ethanol, preferably stirred water.
  • compound (IV) 1 equivalent of compound (IV)
  • the reaction mixture is stirred under distillative removal of methanol for a further 3 to 5 hours, preferably 4 hours at reflux.
  • a pH of 8.5 to 10, preferably pH 9 is set with acetic acid.
  • the resulting mixture is in the presence of a hydrogenation catalyst, for example Pd / C, Raney nickel, preferably Pd / C in an amount of 0.1 to 10% by weight based on the use of the compound (IV), preferably 1 to 5 % By weight, particularly preferably 2-3% by weight, at a temperature of 20 ° C to 60 ° C, preferably 45 ° C to 55 ° C, particularly preferably 50 ° C and a hydrogen pressure of 1 bar to 100 bar, preferably 2 to 50 bar, particularly preferably 3 to 5 bar hydrogenated with hydrogen until the recording stop.
  • the resulting hydrogenation solution is treated under protective gas with acetic acid until a pH of 4 to 7, preferably pH 6 is reached.
  • compound (II) fails. It is isolated and then dried for 6 to 18 hours, preferably 12 hours at 30 ° C to 70 ° C, preferably 50 ° C in vacuo.
  • the compound (II) can be used without prior purification in step 2.
  • step 2 1 equivalent of compound (II) is suspended under protective gas in an organic solvent, for example ethanol, isopropanol, toluene, dioxane, acetonitrile, N-methyl-2-pyrrolidinone, triethyl orthoformate, trimethyl orthoformate, preferably ethanol, and heated to reflux with stirring , at
  • Reflux is 1 to 1.5 equivalents, preferably 1.05 equivalents of an amine, for example benzylamine, (/ : -) - (+) - 1-phenylmethylamine, 4-methoxybenzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, 4,4'-dimethoxybenzhydrylamine , preferably benzylamine added.
  • 2 to 10 equivalents, preferably 2.4 to 3 equivalents of a trialkyl orthoformate for example triethyl orthoformate, trimethyl orthoformate, preferably triethyl orthoformate are added at reflux.
  • the resulting reaction mixture is stirred for a further 2 to 10 hours, preferably 4 hours at reflux.
  • reaction mixture is heated to 10 ° C to 40 ° C, preferably 20 ° C and stirred for a further 10 to 120 minutes, preferably 30 minutes at this temperature.
  • the suspension is isolated and the compound (I) thus obtained is dried for 6 to 18 hours, preferably 12 hours at 30 ° C to 70 ° C, preferably 50 ° C in vacuo.
  • the compound 1 is commercially available and can, for. From Sigma-Aldrich (CAS No. 26791 -93-5). Level A:
  • the hydrogenation solution is filtered off and adjusted under inert gas with 31, 82 g (0.525 mol) of glacial acetic acid to pH 5.1.
  • the light green suspension is stirred for 30 min at RT, then cooled to 5 ° C and stirred for 30 min.
  • the compound 1 is commercially available and can, for. From Sigma-Aldrich (CAS No. 26791 -93-5).
  • the compound 1 is commercially available and can, for. From Sigma-Aldrich (CAS No. 26791 -93-5).
  • Stage A was carried out analogously to stage A in example 1.
  • Level B is a

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonderivaten der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R1 bis R3 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben.

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonderivaten der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
(I) wobei die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben.
Hintergrund der Erfindung
Chinazolinonderivate sind als Intermediate zur Herstellung substituierter
Chinazolinderivate aus dem Stand der Technik bekannt. WO 2004/108664 beschreibt Chinazolinonderivate zur Herstellung von Chinazolinderivaten, sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Erkrankungen der Lunge und Erkrankungen der Atemwege.
In der Literatur (Synthesis 2003, 8, 1241 ) wird ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-4(3H)-onen unter Verwe ndung eines Yb(OTf)3 - Katalysators beschrieben.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Chinazolinonderivate bereitzustellen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung löst die vorstehend genannte Aufgabe über das im folgenden beschriebene Syntheseverfahren, welches im Vergleich zu dem in WO 2004/108664 beschriebenen und dem literaturbekannten Verfahren ein insbesondere für die großtechnische Herstellung geeigneteres und wirtschaftlicheres Verfahren darstellt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
(I)
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, (R)-(+)-~\ - Phenylmethyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl-, 2,4- Dimethoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, (2- Methoxyethyl)oxymethyl-, (2-Trimethylsilylethyl)oxymethyl- und Pivaloyloxymethyl-, vorzugsweise Benzyl-, ( R)-(+)-1 -Phenylmethyl-, 4-
Methoxybenzyl-, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl- und 2,4-Dimethoxybenzyl-, besonders bevorzugt Benzyl-, ( R)-(+)-1 -Phenylmethyl- und 4- Methoxybenzyl-, insbesondere bevorzugt Benzyl,
R2, R3 unabhängig voneinander, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Benzylgruppe, einer Ci-3-Alkyloxygruppe,
einer C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R4 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Cs-e-Cycloalkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin- 1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept- 5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1 ]oct-3- yl-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -yl- oder 4-Ci-3-Alkyl-homopiperazin-1 -yl -gruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein können, besonders bevorzugt eine Hydroxygruppe oder eine Ci-3-Alkyloxygruppe, insbesondere bevorzugt eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe,
einer C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyloxygruppe,
einer Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4- yloxygruppe, und
einer Tetrahydrofuranyl-Ci-3-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci-3-alkyloxygruppe,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000004_0001
(IV) worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, und R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C5-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl und AIIyI, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl, bedeutet, in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff hydriert wird, und
(b) die aus Schritt (a) resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
(H)
worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R1 /NH2
(III) worin R1 die angegebene Bedeutung hat, und Triethylorthoformiat oder Trimethylorthoformiat, besonders bevorzugt Triethylorthoformiat, umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000006_0001
(I)
worin R bis R die oben angegebene Bedeutung aufweisen können,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000006_0002
(II)
worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0003
(III) worin R1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen kann, und Triethylorthoformiat oder Trimethylorthoformiat, vorzugsweise Triethylorthoformiat, umgesetzt wird. Die Verbindung der Formel (III) und das Orthoformiat können gleichzeitig oder nacheinander dem Reaktionsgemisch zugegeben werden. Vorzugsweise wird zunächst die Verbindung der Formel und anschließend das Orthoformiat dem Reaktionsgemisch zugesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel (II), worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben können,
Figure imgf000007_0001
(II)
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000007_0002
(IV) worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben können, und R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-i-Cs-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl und AIIyI, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl, bedeutet,
in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff hydriert wird. Bevorzugt ist ein Verfahren, wobei als Hydrierkatalysator Pd/C oder Raney-Nickel, vorzugsweise Pd/C, verwendet wird.
Weiterhin bevorzugt ist ein Verfahren, worin die Menge an zugesetztem Hydrierkatalysator in einem Bereich von 0.1 bis 10 Gewichts-%, vorzugsweise von 1 bis 5 Gewichts-%, insbesondere bevorzugt von 2 bis 3 Gewichts-%, bezogen auf die eingesetzte Verbindung der Formel (IV) liegt.
Ferner bevorzugt ist ein Verfahren, worin die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 20 °C bis 60°C, vorzugsweise von 30 bis 55 °C, insbesondere bevorzugt von 45 bis 50 °C, liegt.
Ferner bevorzugt ist ein Verfahren, worin der Wasserstoff druck 1 bar bis 100 bar, vorzugsweise 2 bis 50 bar, besonders bevorzugt 3 bis 5 bar, beträgt.
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, worin R1 Benzyl bedeutet
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, worin R2, R3 unabhängig voneinander OH oder OMe bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000008_0001
(I) worin
R1-R3 die angegebenen Bedeutungen haben können, wobei
R3 nicht OH bedeuten kann, wenn R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, (2-Methoxyethyl)oxymethyl-, (2-Trimethylsilylethyl)oxymethyl- und Pivaloyloxymethyl-, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000009_0001
(II) worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können.
Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Lösungsmittel , wie z. B. Wasser, Amide wie Dimethylformanid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon oder Sulfoxide wie z. B. Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder primäre Alkohole wie z. B. Ethanol, 1 -Propanol, 1 -Butanol , 1 -Pentanol oder sekundäre Alkohole wie z. B. 2- Propanol , 2-Butanol oder die isomeren sekundären Alkohole des Pentans oder Hexans oder tertiäre Alkohole wie z. B. tert-Butanol oder Nitrile wie z.B. Acetonitril oder 2-Propylnitril. Besonders bevorzugt ist die Reaktion in Wasser.
Die Aufarbeitung der Umsetzungen erfolgt nach gängigen Methoden z B. über extraktive Reinigungsschritte oder Fäll- und Kristallisations-Prozeduren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxah Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure, vorliegen.
Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 Kohlenstoffatom bezeichnet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.
Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptyl, vorzugsweise
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Der Substituent R1 kann einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, (R)-(+)-1 -Phenylmethyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, (2-Methoxyethyl)oxymethyl-, (2-Trimethylsilylethyl)oxymethyl- und Pivaloyloxymethyl-, vorzugsweise Benzyl, (R)-(+)-1 -Phenylmethyl-,
4-Methoxybenzyl-, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl-, besonders bevorzugt Benzyl, (R)-(+)-1 -Phenylmethyl-, 4-Methoxybenzyl-, insbesondere bevorzugt Benzyl, bedeuten.
Der Substituent F? kann einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Ci-3-Alkyloxygruppe, einer C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R4 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, 03-6-Cycloalkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin- 1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept- 5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1 ]oct-3- yl-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -yl- oder 4-Ci-3-Alkyl-homopiperazin-1 -yl -gruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-3- Alkylgruppen substituiert sein können, einer Cs-y-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyloxygruppe, einer Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4- yloxygruppe, und einer Tetrahydrofuranyl-Ci-3-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci-3-alkyloxygruppe, besonders bevorzugt eine Hydroxygruppe oder eine Ci-3-Alkyloxy-gruppe, insbesondere bevorzugt eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe, überaus bevorzugt eine Methoxygruppe bedeutet.
Der Substituent R3 kann einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Ci-3-Alkyloxygruppe, einer
C-2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei R4 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, 03-6-Cycloalkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-,
Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin- 1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept- 5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1 ]oct-3- yl-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -yl- oder 4-Ci-3-Alkyl-homopiperazin-1 -yl -gruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-3-
Alkylgruppen substituiert sein können, einer C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyloxygruppe, einer Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4- yloxygruppe, und einer Tetrahydrofuranyl-Ci-3-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci-3-alkyloxygruppe, besonders bevorzugt eine Hydroxygruppe oder eine Ci-3-Alkyloxy-gruppe, insbesondere bevorzugt eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe, überaus bevorzugt eine Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindung der Formel (IV) ist kommerziell erhältlich und kann z. B. bei Sigma-Aldrich bezogen werden. Sie kann nach literaturbekannten Methoden (P. Carpenter et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1979), 103) hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach den im folgenden beschriebenen Syntheseverfahren erfolgen, wobei die Substituenten der allgemeinen Formeln (I) bis (IV)die zuvor genannten Bedeutungen haben können. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
Figure imgf000013_0001
(I)
Eine Verbindung der Formel (IV) wird zur Verbindung der Formel (II) hydriert (Stufe 1 ).
Anschließend wird die Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt (Stufe 2). Die Verbindung (IV) ist kommerziell (z.B. bei Sigma-Aldrich) erhältlich.
In Stufe 1 werden 2 bis 5 Äquivalente, bevorzugt 3,5 Äquivalente einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, besonders bevorzugt
Kaliumhydroxid in einem Verdünnungsmittel, beispielsweise Wasser, Ethanol, bevorzugt Wasser gerührt. Zu diesem Gemisch wird 1 Äquivalent der Verbindung (IV) gegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter destillativer Entfernung von Methanol weitere 3 bis 5 Stunden, bevorzugt 4 Stunden bei Rückfluß gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure ein pH-Wert von 8,5 bis 10, bevorzugt pH 9 eingestellt. Das resultierende Gemisch wird in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Pd/C, Raney-Nickel, bevorzugt Pd/C in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichts-% bezogen auf den Einsatz der Verbindung (IV), vorzugsweise 1 bis 5 Gewichts-%, insbesondere bevorzugt 2-3 Gewichts-%, bei einer Temperatur von 20°C bis 60°C, vorzugsweise 45 °C bis 55 °C, insbesondere bevorzugt 50°C und einem Wasserstoff druck von 1 bar bis 100 bar, vorzugsweise 2 bis 50 bar, insbesondere bevorzugt 3 bis 5 bar mit Wasserstoff bis zum Aufnahmestillstand hydriert. Die entstandene Hydrierlösung wird unter Schutzgas mit Essigsäure versetzt, bis ein pH- Wert von 4 bis 7, bevorzugt pH 6 erreicht ist. Bei dieser Prozedur fällt Verbindung (II) aus. Sie wird isoliert und anschließend 6 bis 18 Stunden, bevorzugt 12 Stunden bei 30°C bis 70°C, bevorzugt 50°C im Vakuum getrocknet. Die Verbindung (II) kann ohne vorherige Aufreinigung in Stufe 2 eingesetzt werden.
In Stufe 2 wird 1 Äquivalent der Verbindung (II) unter Schutzgas in einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Toluol, Dioxan, Acetonitril, N-Methyl-2-pyrrolidinon, Triethylorthoformiat, Trimethylorthoformiat, bevorzugt Ethanol suspendiert und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Bei
Rückfluß werden 1 bis 1 ,5 Äquivalente, bevorzugt 1 ,05 Äquivalente einer Amins, beispielsweise Benzylamin, (/:?)-(+)-1 -Phenylmethylamin, 4-Methoxybenzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, 4,4'-Dimethoxybenzhydrylamin, bevorzugt Benzylamin zudosiert. Anschließend werden 2 bis 10 Äquivalente, bevorzugt 2,4 bis 3 Äquivalente eines Trialkylorthoformiats, beispielsweise Triethylorthoformiat, Trimethylorthoformiat, bevorzugt Triethylorthoformiat bei Rückfluß zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wird weitere 2 bis 10 Stunden, bevorzugt 4 Stunden bei Rückfluß gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 10°C bis 40 °C, bevorzugt 20 °C temperiert und weitere 10 bis 120 Minuten, bevorzugt 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wird isoliert und die so gewonnene Verbindung (I) wird 6 bis 18 Stunden, bevorzugt 12 Stunden bei 30°C bis 70°C, bevorzugt 50°C im Vakuum getrocknet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu nachfolgenden Synthesebeispielen synthetisiert werden. Diese Beispiele sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1
Synthese von 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6,7-dimethoxy-chinazolin (3)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Die Verbindung 1 ist kommerziell erhältlich und kann z. B. bei Sigma-Aldrich bezogen werden (CAS-Nr. 26791 -93-5). Stufe A:
Figure imgf000016_0001
Methyl 4,5-dimethoxy- 2-Amino-4,5-dimethoxy- 2-nitro-benzoat (1) benzoesäure (2)
48,13 g (0,729 mol) KOH-Pellets (w=85%ig) werden in 250 ml E-Wasser gelöst. Zu der klaren Lösung wird 50 g (0,207 mol) Methyl-4,5-dimethoxy-2-nitro-benzoat (1) gegeben und die resultierende grüne Suspension wird auf 70°C erhitzt. Während des Erhitzens entsteht eine dunkelrote Lösung. Nachdem die Umsetzung vollständig ist (HPLC-Kontrolle) wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und mit 34,6 g (0,570 mol) Eisessig auf pH 6,6 eingestellt. Die resultierende rote Suspension wird mit 1 g 10%iger Pd/C bei 50°C und 3,5 bar bis zum Stillstand hydriert. Anschließend wird die Hydrierlösung abfiltriert und unter Inertgas mit 31 ,82 g (0,525 mol) Eisessig auf pH 5,1 eingestellt. Die hellgrüne Suspension wird 30 min bei RT nachgerührt, anschließend auf 5°C abgekühlt und 30 min weitergerührt.
Das Produkt (2) wird abfiltriert, in zwei Portionen mit insgesamt 250 ml E-Wasser nachgewaschen und anschließend bei 55 °C für 12 h in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Diese Reaktion ergab 35,18 g (0,173 mol, 83% d.Th.) hellgraue Kristalle. Stufe B:
Figure imgf000017_0001
2-Amino-4,5-dimethoxy- 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo- benzoesäure (2) 6,7-dimethoxy-chinazolin (3)
20 g (0,101 mol) der Verbindung (2) wird unter Inertgas in 125 ml Ethanol suspendiert und zum Rückfluß erhitzt. 11 ,41 g (0,106 mol) Benzylamin wird bei Rückfluß zudosiert. Anschließend wird 36,08 g (0,243 mol) Triethylorthoformiat zudosiert. Die resultierende braune Suspension wird 3,5 h bei 80°C gerührt. Nach vollständigem Umsatz (HPLC-Kontrolle) wird die Suspension auf RT gekühlt und 30 min nachgerührt. Das Produkt (3) wird abfiltriert und mit 25 ml Ethanol in zwei Portionen nachgewaschen. Das kristalline Produkt wird 12 h im Vakuumtrockenschrank bei 55 °C getrocknet. Die Reaktion ergab 26,51 g (0,088 mol, 88% d.Th.) farblose Kristalle.
Beispiel 2
Synthese von 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (3)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Die Verbindung 1 ist kommerziell erhältlich und kann z. B. bei Sigma-Aldrich bezogen werden (CAS-Nr. 26791 -93-5).
Stufe A:
Figure imgf000019_0001
Methyl 4,5-dimethoxy- 2-Amino-5-hydroxy- 2-nitro-benzoat (1) 4-methoxy-benzoesäure (2)
770 g (1 1 ,665 mol) KOH-Pellets (w=85%ig) werden in 4000 ml E-Wasser gelöst. Zu der klaren Lösung wird 800 g (3,317 mol) Methyl-4,5-dimethoxy-2-nitro-benzoat (1) gegeben und die resultierende grüne Suspension wird auf Rückfluß erhitzt. Während des Erhitzens entsteht eine rote Lösung. Die Lösung wird unter Abdesti Nieren von 850 ml Methanol / Wasser ca. 4h bei Rückfluß gerührt. Nach vollständiger Umsetzung (HPLC-Kontrolle) wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und mit 337,6 g (5,566 mol) Eisessig auf pH 9 eingestellt. Die Nitrogruppenreduktion und Isolierung des Produkts (2) erfolgte analog Bsp. 1. Die Reaktion ergab 558,5 g (3,049 mol, 92% d.Th.) in Form von grauen Kristallen.
Stufe B:
Figure imgf000019_0002
2-Amino-5-hydroxy- 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo- 4-methoxy-benzoesäure (2) 6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (3)
Die Umsetzung von 536,4 g (2,929 mol) der Verbindung (2) erfolgte analog der Stufe B im Bsp. 1. Die Reaktion ergab 752,3 g (91 % d.Th.) in Form von beigefarbenen Kristalle n. Beispiel 3
Synthese von 3-(4-Methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy- chinazolin (3)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Die Verbindung 1 ist kommerziell erhältlich und kann z. B. bei Sigma-Aldrich bezogen werden (CAS-Nr. 26791 -93-5).
Die Stufe A wurde analog der Stufe A im Bsp. 1 durchgeführt. Stufe B:
Figure imgf000021_0001
2-Amino-5-hydroxy- 3-(4-Methoxy-benzyl)-3,4-dihydro- 4-methoxy-benzoesäure (2) 4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (3)
1 g (0,005 mol) der Verbindung (2) wird unter Inertgas in 10 ml Ethanol suspendiert und zum Rückfluß erhitzt. 0,79 g (0,006 mol) 4-Methoxy-benzylamin wird bei Rückfluß zudosiert. Anschließend wird 1 ,94 g (0,013 mol) Triethylorthoformiat zudosiert. Die resultierende graue Suspension wird 3,5 h bei 80°C gerührt. Die Suspension wird auf RT gekühlt und 30 min nachgerührt. Das Produkt (3) wird abfiltriert und mit 5 ml Ethanol nachgewaschen. Das kristalline Produkt wird 12 h im Vakuumtrockenschrank bei 55 °C getrocknet. Die Reaktion ergab 1.28 g (0.004 mol, 74,9 % d. Th.) beigefarbene Kristalle.
Analog zu vorstehend beschriebener Vorgehensweise werden u. a. die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (I) erhalten.
Tabelle 1
Figure imgf000022_0001
(I)
Beispiel R1 Ff R3
1 -(fi)-Phenyl- Methoxy Hydroxy methyl-
4,4'-Dimethoxy- Methoxy Hydroxy benzhydryl-
Phenyl-methyl- Methoxy
7 Phenyl-methyl- Methoxy
Figure imgf000022_0002

Claims

Patentansprüche
1 ) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000023_0001
(I) worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl,
(R)-(+)-1 -Phenylmethyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, (2-Methoxyethyl)oxymethyl-, (2-Trimethylsilylethyl)oxymethyl-, und Pivaloyloxymethyl-,
R2, R3 unabhängig voneinander, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Benzylgruppe, einer Ci-3-Alkyloxygruppe,
einer C-2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Cs-e-Cycloalkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2- methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-,
3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1]oct-3-yl-, 4- Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -yl- und 4-Ci-3-Alkyl-homopiperazin-1 -yl -gruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-3- Alkylgruppen substituiert sein können,
einer C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyloxygruppe,
einer Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4- yloxygruppe, und
einer Tetrahydrofuranyl-Ci-3-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci-3-alkyloxygruppe,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000024_0001
(IV) worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, und R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C5-Alkyl, Benzyl,
Benzhydryl, p-Nitrobenzyl und AIIyI bedeutet, in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff hydriert wird, und
(b) die aus Schritt (a) resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000025_0001
(H)
worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
1 / NK
R
(Hl) worin R1 die angegebene Bedeutung hat, und Triethylorthoformiat oder Trimethylorthoformiat umgesetzt wird.
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000025_0002
(I)
worin R1 bis R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000026_0001
(H)
worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
1 / NK
R
worin R1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen kann, und Triethylorthoformiat oder Trimethylorthoformiat umgesetzt wird.
3) Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel (II) , worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben können,
Figure imgf000026_0002
(H) dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000027_0001
worin R2, R3 und R5 die angegebene Bedeutung haben können, in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff hydriert wird.
4) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, wobei als Hydrierkatalysator Pd/C oder Raney-Nickel verwendet wird.
5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an zugesetztem Hydrier-Katalysator in eine m Bereich von 0.1 bis 10 Gewichts-%, bezogen auf die eingesetzte Verbindung der Formel (IV) liegt.
6) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 20 °C bis 60 °C liegt.
7) Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wasserstoffdruck 1 bar bis 100 bar beträgt.
8) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 Benzyl bedeutet.
9) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R2, R3 unabhängig voneinander OH oder OMe bedeuten.
10) Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000028_0001
(I) worin
R >1- DR3 die angegebenen Bedeutungen haben können, wobei R3 nicht OH bedeuten kann, wenn
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, (2-Methoxyethyl)oxymethyl-, (2-Trimethylsilylethyl)oxymethyl- und Pivaloyloxymethyl-, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und i hrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
bedeuten,
1 1 ) Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000028_0002
(H) worin R >1 ι b~;is~ D R3 die angegebenen Bedeutungen aufweisen können.
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