JP4608215B2 - キナゾリン化合物 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、キナゾリン誘導体、その製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、血管新生及び／又は増加した血管透過性に関連した疾患状態の治療の方法、医薬品としてのその使用、並びに、ヒトのような温血動物において抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果を生じさせるために使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、雌性生殖機能の数要素を含む、多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫及び血管腫を含む疾患状態に関連づけられてきた（Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の改変は、正常な生理学的プロセスと病理学的な生理学的プロセスの両方においてある役割を担うと考えられている（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む、in vitro 内皮細胞増殖促進活性のあるいくつかのポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の制限された発現により、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常及び病理学的な血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）と血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の両方の重要な刺激剤であることを示す。抗体でのＶＥＧＦの隔絶によりＶＥＧＦ作用に拮抗すると、腫瘍増殖の阻害をもたらす場合がある（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）は、血管新生の強力な刺激剤であり（例、Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880）、上昇レベルのＦＧＦが担癌患者の血清（Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392）と尿（Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241-242）に見出されている。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を超える生化学シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインへ連結する細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドがその受容体へ結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、これがその受容体と他の細胞内分子の両方にあるチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答をもたらすシグナル伝達カスケードを始動させる。今日まで、アミノ酸配列相同性により明確化される、少なくとも１９の識別できるＲＴＫファミリーが同定されてきた。目下のところ、これらサブファミリーの１つには、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、ＫＤＲ−１（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、及び、別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４が含まれる。これらの関連したＲＴＫ、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲの２つは、ＶＥＧＦへ高いアフィニティーで結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞において発現されるこれらの受容体へＶＥＧＦが結合することは、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出における変化に関連づけられてきた。
本発明は、ＶＥＧＦの作用を驚くほどに阻害する化合物の発見に基づいていて、この特性は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び黄斑変性を含む、網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生及び／又は増加した血管透過性に関連する疾患状態の治療に有用である。
ＶＥＧＦは、脈管形成及び血管新生の重要な刺激である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼの発現及び移動、そして後続の細胞の組織化を誘導して毛細管を形成することによって、血管出芽（vascular sprouting）の表現型を誘導する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。さらに、ＶＥＧＦは、顕著な血管透過性を誘導し（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）、病理学的な血管新生を特徴づける、超透過性の未熟な血管ネットワークの形成を促進する。
内皮細胞の増殖、遊走、及び生存を含む、ＶＥＧＦへの主要な表現型の応答と血管透過性の誘導のすべてを促進するには、ＫＤＲの活性化だけで十分であることが示された（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
国際特許出願公開公報ＷＯ００／４７２１２号は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤について記載する。ＷＯ００４７２１２の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に抗する活性を保有するので、それらは、ＥＧＦ ＲＴＫに抗する顕著な活性を明示しない一方でＶＥＧＦ ＲＴＫを阻害するには十分な量で使用される可能性がある。それらのＶＥＧＦ ＲＴＫ阻害活性は、ＫＤＲに抗する活性とＦｌｔ−１に抗する活性の両方によるが、それらは概してＫＤＲに対してより強力である。一般的に、それらは、延長された血漿薬物動態を有する。ＶＥＧＦ ＲＴＫ阻害剤の中には、カリウムチャネルブロッカーとして作用するものが見出され、それらはｈＥＲＧアッセイにおいて陽性であり、こうした活性は in vivo でＥＣＧ（心電図）変化を生じるかもしれない。ＷＯ００４７２１２の化合物は、専ら塩基性の側鎖を有する。
驚くべきことに、今回我々は、本発明の化合物が非常に強力なＫＤＲ阻害剤でありながら、ＷＯ００／４７２１２の化合物よりもＦｌｔ−１に対して少ない活性を有し、ＷＯ００／４７２１２の化合物ほど延長されていない血漿薬物動態を有し、ｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか又はごく弱い活性であることを見出した。本発明の化合物は、専ら中性の側鎖を有する。本発明の化合物は、ＷＯ００／４７２１２の化合物に比較して有益な毒性学的プロフィールを有する。
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ：
Figure 0004608215
［式中：
環Ｃは、８、９、１０、１２若しくは１３員の二環式若しくは三環式部分であって、該部分は、飽和でも不飽和でもよく、それは芳香族でも非芳香族でもよく、そしてそれは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を随意に含有してよく；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又はＲ５Ｘ１−を表し｛ここで、Ｘ１は、直結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−又は−ＮＲ１０−を表し（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ５は、以下の２２の基：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１２−を表し（ここでＲ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＯＲ１５を表す（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−又は−ＮＲ２１−を表し（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２（ここで、Ｘ４とＸ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−又は−ＮＲ２７−であり（ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ２９（ここで、Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される５つまでの置換基を担ってもよい）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９（ここで、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−又は−ＮＲ３８−を表し（ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９（ここで、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−又は−ＮＲ４３−を表し（ここで、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９（ここで、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−又は−ＮＲ４８−を表し（ここで、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９（ここで、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−又は−ＮＲ５３−を表し（ここで、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）Ｃ２−５アルケニル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
１９）Ｃ２−５アルキニル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；並びに
２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（ここで、Ｘ９は、上記に定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、そしてＲ５４とＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよいが、但し、Ｒ５４は、水素であり得ない）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｒ５Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；
Ｒ１は、水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキルスルホニル）アミノ、２つの環Ｃ炭素原子へ結合するＣ３−７アルキレン鎖、Ｃ１−４アルカノイルアミノＣ１−４アルキル、カルボキシ、又はＲ５６Ｘ１０基を表し｛ここで、Ｘ１０は、直結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８−、−ＳＯ２ＮＲ５９−、−ＮＲ６０ＳＯ２−又は−ＮＲ６１−を表し（ここで、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ５６は、以下の２２の基：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ６２（ここで、Ｘ１１は、−Ｏ−又は−ＮＲ６３−を表し（ここでＲ６３は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ６２は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ６４Ｒ６５又は−ＯＲ６６を表す（ここで、Ｒ６４、Ｒ６５及びＲ６６は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
３）Ｃ１−５アルキルＸ１２Ｒ６７（ここで、Ｘ１２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９−、−ＳＯ２ＮＲ７０−、−ＮＲ７１ＳＯ２−又は−ＮＲ７２−を表し（ここで、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１及びＲ７２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ６７は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ１３Ｃ１−５アルキルＸ１４Ｒ７３（ここで、Ｘ１３とＸ１４は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７５−、−ＳＯ２ＮＲ７６−、−ＮＲ７７ＳＯ２−又は−ＮＲ７８−であり（ここで、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７及びＲ７８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ７３は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）；
５）Ｒ７９（ここで、Ｒ７９は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ８０（ここで、Ｒ８０は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８２、−ＮＲ８３Ｃ（Ｏ）Ｒ８４（ここで、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される５つまでの置換基を担ってもよい）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ１５Ｒ８０（ここで、Ｘ１５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８６−、−ＳＯ２ＮＲ８７−、−ＮＲ８８ＳＯ２−又は−ＮＲ８９−を表し（ここで、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８及びＲ８９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ１６Ｒ８０（ここで、Ｘ１６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１−、−ＳＯ２ＮＲ９２−、−ＮＲ９３ＳＯ２−又は−ＮＲ９４−を表し（ここで、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３及びＲ９４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ１７Ｒ８０（ここで、Ｘ１７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９６−、−ＳＯ２ＮＲ９７−、−ＮＲ９８ＳＯ２−又は−ＮＲ９９−を表し（ここで、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８及びＲ９９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ８０（ここで、Ｘ１８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１００Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１−、−ＳＯ２ＮＲ１０２−、−ＮＲ１０３ＳＯ２−又は−ＮＲ１０４−を表し（ここで、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；
１８）Ｃ２−５アルケニル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
１９）Ｃ２−５アルキニル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；並びに
２２）Ｃ１−４アルキルＲ１０５（Ｃ１−４アルキル）ｘ（Ｘ１８）ｙＲ１０６（ここで、Ｘ１８は、上記に定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、そしてＲ１０５とＲ１０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよいが、但し、Ｒ１０５は、水素であり得ない）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１０へ連結する、Ｒ５６Ｘ１０−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；
但し、１以上のＲ１及び／又は１以上のＲ２は、以下の５つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１−
｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｑ１は、以下の１０の基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びＣ１−６フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択されるさらに１又は２の置換基を随意に担ってよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＷ１Ｑ２（ここで、Ｗ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＱ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ４−、−ＳＯ２ＮＱ５−、−ＮＱ６ＳＯ２−又は−ＮＱ７−を表し（ここで、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６及びＱ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ２−５アルケニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
５）Ｃ２−５アルキニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＱ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ９−、−ＳＯ２ＮＱ１０−、−ＮＱ１１ＳＯ２−又はＮＱ１２−を表し（ここで、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１及びＱ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
９）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、該環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい。但し、Ｑ１３は、水素であり得ず、Ｑ１３とＱ１４の一方又は両方は、上記に定義されるような５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基でなければならず、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びＣ１−６フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして該複素環式基は、上記に定義される置換基より選択される１又は２のさらなる置換基を随意に担う）；
１０）Ｃ１−４アルキルＱ１３Ｃ１−４アルカノイルＱ１４ｎ（ここで、Ｑ１３は、上記に定義される通りであって、水素ではなく、Ｑ１４ｎは、少なくとも１つの窒素原子を含有し、さらなる窒素原子を随意に含有する５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基であって、ここでＱ１４ｎは、窒素原子によりＣ１−６アルカノイルへ連結し、ここでＱ１４ｎは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１、２又は３の置換基を随意に担う）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−基中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３−
｛ここで、Ｗ３は、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１７−、−ＳＯ２ＮＱ１８−、−ＮＱ１９ＳＯ２−又は−ＮＱ２０−を表し（ここで、Ｑ１６、Ｑ１７、Ｑ１８、Ｑ１９及びＱ２０は、それぞれ独立して、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ１５は、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニルである｝；
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−｛ここで、Ｗ４は、−ＮＱ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ２３−、−ＳＯ２ＮＱ２４−、−ＮＱ２５ＳＯ２−又は−ＮＱ２６−を表し（ここで、Ｑ２２、Ｑ２３、Ｑ２４、Ｑ２５及びＱ２６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２１は、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニルを表し、そしてＸ１は、上記に定義される通りである｝；
（ｉｖ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｑ２８は、２つのオキソ置換基と１つのＣ１−６アルキル又はＣ３−１０シクロアルキル基を担うイミダゾリジニル基であり、該Ｃ１−６アルキル又はＣ３−１０シクロアルキル基は、イミダゾリジニル基へ連結する炭素原子上にヒドロキシ置換基を担ってもよく、そしてここで、Ｘ１へ連結するＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル又はＣ１−５アルキニルは、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；並びに
（ｖ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｘ１へ連結するＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル又はＣ１−５アルキニルは、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよく、Ｑ２９は、１、４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルであって、以下のように表すことができる：
Figure 0004608215
｝の１つより選択されるか、
又は、Ｒ１は、上記に定義される基のいずれから選択してもよく、Ｒ２は、６，７−メチレンジオキシ又は６，７−エチレンジオキシである］の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果をヒトのような温血動物において生じさせるために使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ：
Figure 0004608215
［式中：
環Ｃは、８、９、１０、１２若しくは１３員の二環式若しくは三環式部分であって、該部分は、飽和でも不飽和でもよく、それは芳香族でも非芳香族でもよく、そしてそれは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を随意に含有してよく； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又はＲ５Ｘ１−を表し｛ここで、Ｘ１は、直結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−又は−ＮＲ１０−を表し（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ５は、以下の２２の基：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１２−を表し（ここでＲ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＯＲ１５を表す（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−又は−ＮＲ２１−を表し（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２（ここで、Ｘ４とＸ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−又は−ＮＲ２７−であり（ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ２９（ここで、Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される５つまでの置換基を担ってもよい）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９（ここで、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−又は−ＮＲ３８−を表し（ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９（ここで、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−又は−ＮＲ４３−を表し（ここで、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９（ここで、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−又は−ＮＲ４８−を表し（ここで、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９（ここで、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−又は−ＮＲ５３−を表し（ここで、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）Ｃ２−５アルケニル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
１９）Ｃ２−５アルキニル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；並びに
２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（ここで、Ｘ９は、上記に定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、そしてＲ５４とＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよいが、但し、Ｒ５４は、水素であり得ない）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｒ５Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；
Ｒ１は、水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキルスルホニル）アミノ、２つの環Ｃ炭素原子へ結合するＣ３−７アルキレン鎖、Ｃ１−４アルカノイルアミノＣ１−４アルキル、カルボキシ、又はＲ５６Ｘ１０基を表し｛ここで、Ｘ１０は、直結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８−、−ＳＯ２ＮＲ５９−、−ＮＲ６０ＳＯ２−又は−ＮＲ６１−を表し（ここで、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、そしてＲ５６は、以下の２２の基：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ６２（ここで、Ｘ１１は、−Ｏ−又は−ＮＲ６３−を表し（ここでＲ６３は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ６２は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ６４Ｒ６５又は−ＯＲ６６を表す（ここで、Ｒ６４、Ｒ６５及びＲ６６は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
３）Ｃ１−５アルキルＸ１２Ｒ６７（ここで、Ｘ１２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９−、−ＳＯ２ＮＲ７０−、−ＮＲ７１ＳＯ２−又は−ＮＲ７２−を表し（ここで、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１及びＲ７２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ６７は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ１３Ｃ１−５アルキルＸ１４Ｒ７３（ここで、Ｘ１３とＸ１４は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７５−、−ＳＯ２ＮＲ７６−、−ＮＲ７７ＳＯ２−又は−ＮＲ７８−であり（ここで、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７及びＲ７８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ７３は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）；
５）Ｒ７９（ここで、Ｒ７９は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ８０（ここで、Ｒ８０は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８２、−ＮＲ８３Ｃ（Ｏ）Ｒ８４（ここで、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される５つまでの置換基を担ってもよい）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ１５Ｒ８０（ここで、Ｘ１５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８６−、−ＳＯ２ＮＲ８７−、−ＮＲ８８ＳＯ２−又は−ＮＲ８９−を表し（ここで、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８及びＲ８９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ１６Ｒ８０（ここで、Ｘ１６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１−、−ＳＯ２ＮＲ９２−、−ＮＲ９３ＳＯ２−又は−ＮＲ９４−を表し（ここで、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３及びＲ９４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ１７Ｒ８０（ここで、Ｘ１７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９６−、−ＳＯ２ＮＲ９７−、−ＮＲ９８ＳＯ２−又は−ＮＲ９９−を表し（ここで、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８及びＲ９９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ８０（ここで、Ｘ１８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１００Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１−、−ＳＯ２ＮＲ１０２−、−ＮＲ１０３ＳＯ２−又は−ＮＲ１０４−を表し（ここで、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；
１８）Ｃ２−５アルケニル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
１９）Ｃ２−５アルキニル（未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；並びに
２２）Ｃ１−４アルキルＲ１０５（Ｃ１−４アルキル）ｘ（Ｘ１８）ｙＲ１０６（ここで、Ｘ１８は、上記に定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、そしてＲ１０５とＲ１０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよいが、但し、Ｒ１０５は、水素であり得ない）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１０へ連結する、Ｒ５６Ｘ１０−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；
但し、１以上のＲ１及び／又は１以上のＲ２は、以下の３つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１−
｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｑ１は、以下の９つの基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びＣ１−６フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択されるさらに１又は２の置換基を随意に担ってよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＷ１Ｑ２（ここで、Ｗ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＱ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ４−、−ＳＯ２ＮＱ５−、−ＮＱ６ＳＯ２−又は−ＮＱ７−を表し（ここで、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６及びＱ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ２−５アルケニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
５）Ｃ２−５アルキニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＱ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ９−、−ＳＯ２ＮＱ１０−、−ＮＱ１１ＳＯ２−又はＮＱ１２−を表し（ここで、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１及びＱ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
９）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担ってもよく、該環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい。但し、Ｑ１３は、水素であり得ず、Ｑ１３とＱ１４の一方又は両方は、上記に定義されるような５〜６員の飽和若しくは部分不飽和複素環式基でなければならず、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びＣ１−６フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして該複素環式基は、上記に定義される置換基より選択される１又は２のさらなる置換基を随意に担う）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−基中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３−
｛ここで、Ｗ３は、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１７−、−ＳＯ２ＮＱ１８−、−ＮＱ１９ＳＯ２−又は−ＮＱ２０−を表し（ここで、Ｑ１６、Ｑ１７、Ｑ１８、Ｑ１９及びＱ２０は、それぞれ独立して、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ１５は、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニルである｝；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−｛ここで、Ｗ４は、−ＮＱ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ２３−、−ＳＯ２ＮＱ２４−、−ＮＱ２５ＳＯ２−又は−ＮＱ２６−を表し（ここで、Ｑ２２、Ｑ２３、Ｑ２４、Ｑ２５及びＱ２６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２１は、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニルを表し、そしてＸ１は、上記に定義される通りである｝の１つより選択される］の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果をヒトのような温血動物において生じさせるために使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を随意に含有し得る９〜１０員の芳香族二環式部分である。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する９〜１０員の複素芳香族二環式部分である。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、１又は２の窒素原子を含有する９〜１０員の複素芳香族二環式部分である。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インドリル、キノリニル、インダゾリル又はアザインドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インドリル又はアザインドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、アザインドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インダゾリルである。
本発明の１つの側面によれば、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
本発明の１つの側面によれば、Ｚは、−Ｏ−である。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、直結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９ＳＯ２−又は−ＮＲ１０−を表す（ここで、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、直結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９ＳＯ２−（ここで、Ｒ６とＲ９は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−２アルキルを表す）又はＮＨを表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ６は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）又はＮＨを表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−を表す（ここでＲ６は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、−Ｏ−を表す。
本発明の別の側面によれば、Ｘ１は、−Ｏ−又は直結合を表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、以下の３つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される；
及び／又は、Ｒ１は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ２−３アルカノイルを表す。
本発明の１つの側面によれば、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲノを表す。
本発明の別の側面によれば、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロ又はブロモを表す。
本発明の別の側面によれば、Ｒ１は、メチル又はフルオロを表す。
本発明の１つの態様において、ｎは３である。
本発明の１つの態様において、ｎは２である。
本発明の１つの態様において、ｎは１である。
本発明の１つの態様において、ｎは０である。
本発明の１つの態様において、ｎは、０、１又は２である。
本発明の１つの態様において、ｍは、１又は２である。
本発明の１つの態様において、ｍは１である。
本発明の１つの態様において、ｍは２である。
本発明の１つの態様において、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１９−又は−ＮＲ２１−を表す（ここで、Ｒ１９とＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ３は、−Ｏ−又は−ＮＲ２１−を表す（ここで、Ｒ２１は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ３は、−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ４とＸ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ２７−を表す（ここで、Ｒ２７は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ４とＸ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ４とＸ５は、それぞれ−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ６は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ３８−を表す（ここで、Ｒ３８は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ６は、−Ｏ−又は−ＮＲ３８−を表す（ここで、Ｒ３８は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ６は、−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４３−を表す（ここで、Ｒ４３は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ７は、−Ｏ−又は−ＮＲ４３−を表す（ここで、Ｒ４３は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ７は−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４８−を表す（ここで、Ｒ４８は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ８は、−Ｏ−又は−ＮＲ４８−を表す（ここで、Ｒ４８は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ８は−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ５３−を表す（ここで、Ｒ５３は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ９は、−Ｏ−又は−ＮＲ５３−を表す（ここで、Ｒ５３は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ９は、−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノより選択される複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい。
本発明の１つの態様において、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル及びＣ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキルより選択される１又は２の置換基を担ってもよい。
本発明の１つの態様において、Ｒ２９は、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ及び−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここで、Ｒ３２とＲ３３は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルより選択される）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい。
本発明の１つの態様において、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノより選択され、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノより選択される複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１又は２の置換基を担ってもよい。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、以下の５つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｖ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２８とＸ１は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｖ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２９とＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される；
及び／又は、Ｒ２は、６，７−メチレンジオキシ、６，７−エチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノ又はＲ５Ｘ１−を表す［ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、２−（メチルピペリジノ）エチル、２−（エチルピペリジノ）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、以下の３つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される；
及び／又は、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノ又はＲ５Ｘ１−を表す［ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、２−（メチルピペリジノ）エチル、２−（エチルピペリジノ）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、以下の５つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｖ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２８とＸ１は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｖ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２９とＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される；
及び／又は、Ｒ２は、６，７−メチレンジオキシ、６，７−エチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノ又はＲ５Ｘ１−を表す［ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、２−（メチルピペリジノ）エチル、２−（エチルピペリジノ）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、以下の３つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される；
及び／又は、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノ又はＲ５Ｘ１−を表す［ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、２−（メチルピペリジノ）エチル、２−（エチルピペリジノ）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
本発明の１つの態様において、Ｒ２置換基は、キナゾリン環の６及び／又は７位にある。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、以下の５つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｖ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２８とＸ１は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｖ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２９とＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される；
及び／又は、Ｒ２はメトキシを表すか、又はＲ２は、６，７−メチレンジオキシ又は６，７−エチレンジオキシを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、以下の５つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｖ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２８とＸ１は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｖ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２９とＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される；
及び／又は、Ｒ２はメトキシを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、以下の３つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される；
及び／又は、Ｒ２はメトキシを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２はＱ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）、及び／又は、Ｒ２はメトキシを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２はＱ１５Ｗ３である（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）、及び／又は、Ｒ２はメトキシを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２はＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−である（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）、及び／又は、Ｒ２はメトキシを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−である（ここで、Ｑ２８とＸ１は、上記に定義される通りである）、及び／又は、Ｒ２はメトキシを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−である（ここで、Ｑ２９とＸ１は、上記に定義される通りである）、及び／又は、Ｒ２はメトキシを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、６，７−メチレンジオキシ又は６，７−エチレンジオキシである。
本発明の別の側面によれば、式Ｉの化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、式Ｉａ：
Figure 0004608215
［式中：
環Ｃａは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルであり；
Ｒ１ａは、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルカノイル、
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）、
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）、
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）より選択され；
Ｒ２は、上記に定義される通りであり；
ｍａは、０、１、２又は３であり；
Ｚａは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
そしてｎａは、０、１又は２である；
（但し、少なくとも１つのＲ２は、Ｒ２の定義において上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）より選択され、及び／又はＲ１ａは、上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）より選択される）
又は、Ｒ２は、６，７−メチレンジオキシ又は６，７−エチレンジオキシである］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩ：
Figure 0004608215
［式中：
環Ｃａは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルであり；
Ｒ１ａは、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルカノイル、
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３ａＲ４ａ（ここで、Ｒ３ａとＲ４ａは、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）、
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）、
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）、
（ｉｖ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２８とＸ１は、上記に定義される通りである）、又は
（ｖ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２９とＸ１は、上記に定義される通りである）より選択されるか、
又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に６，７−メチレンジオキシ又は６，７−エチレンジオキシを形成し；
Ｚａは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
そしてｎａは、０、１又は２である；
但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの少なくとも１つは上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）より選択され、及び／又は、Ｒ１ａは上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）より選択されるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に６，７−メチレンジオキシ又は６，７−エチレンジオキシを形成する］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩａ：
Figure 0004608215
［式中：
環Ｃａは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルであり；
Ｒ１ａは、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルカノイル、
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３ａＲ４ａ（ここで、Ｒ３ａとＲ４ａは、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）より選択され、
Ｚａは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
そしてｎａは、０、１又は２である；
但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの少なくとも１つは上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）より選択され、及び／又は、Ｒ１ａは上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）より選択される］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの少なくとも１つが上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）より選択される、上記に定義される式ＩＩの化合物が提供される。
本発明の１つの態様において、Ｚａは−Ｏ−である。
本発明の１つの態様において、Ｃａは、インドール−５−イル、インドール−６−イル、７−アザインドール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｃａは、インドール−５−イル、７−アザインドール−５−イル又はインダゾール−５−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｃａはインドール−５−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｃａは７−アザインドール−５−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ１ａは、ハロゲノ又はＣ１−３アルキルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ１ａは、フルオロ又はメチルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａはメトキシであり、Ｒ２ｂは、以下の５つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｖ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２８とＸ１は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｖ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２９とＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａはメトキシであり、Ｒ２ｂは、以下の３つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される。
本発明の別の態様において、Ｒ２ｂはメトキシであり、Ｒ２ａは、以下の５つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｖ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２８Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２８Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２８とＸ１は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｖ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−、Ｑ２９Ｃ２−５アルケニルＸ１−又はＱ２９Ｃ２−５アルキニルＸ１−（ここで、Ｑ２９とＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される。
本発明の別の態様において、Ｒ２ｂはメトキシであり、Ｒ２ａは、以下の３つの基：
（ｉ）Ｑ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
（ｉｉ）Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）；並びに
（ｉｉｉ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）の１つより選択される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｂ：
Figure 0004608215
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｚａ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、上記に定義される通りであり；
但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの少なくとも１つは、上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）より選択される］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｃ：
Figure 0004608215
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｚａ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、上記に定義される通りであり；
但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの少なくとも１つは、上記に定義される（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）より選択される］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｄ：
Figure 0004608215
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方は、Ｑ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｑ１は、以下の１０の基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択されるさらに１又は２の置換基を随意に担ってよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＷ１Ｑ２（ここで、Ｗ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＱ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ４−、−ＳＯ２ＮＱ５−、−ＮＱ６ＳＯ２−又は−ＮＱ７−を表し（ここで、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６及びＱ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ２−５アルケニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
５）Ｃ２−５アルキニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＱ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ９−、−ＳＯ２ＮＱ１０−、−ＮＱ１１ＳＯ２−又はＮＱ１２−を表し（ここで、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１及びＱ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
９）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい。但し、Ｑ１３及びＱ１４の少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担う）；並びに
１０）Ｃ１−４アルキルＱ１３Ｃ１−４アルカノイルＱ１４ｎ（ここで、Ｑ１３は、上記に定義される通りであって、水素ではなく、Ｑ１４ｎは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、ここでＱ１４ｎは、窒素原子によりＣ１−６アルカノイルへ連結する）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−基中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｅ：
Figure 0004608215
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方は、Ｑ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｑ１は、以下の９つの基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択されるさらに１又は２の置換基を随意に担ってよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＷ１Ｑ２（ここで、Ｗ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＱ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ４−、−ＳＯ２ＮＱ５−、−ＮＱ６ＳＯ２−又は−ＮＱ７−を表し（ここで、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６及びＱ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ２−５アルケニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
５）Ｃ２−５アルキニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＱ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ９−、−ＳＯ２ＮＱ１０−、−ＮＱ１１ＳＯ２−又はＮＱ１２−を表し（ここで、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１及びＱ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；並びに
９）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担ってもよい）より選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい。但し、Ｑ１３及びＱ１４の少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担う）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−基中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方は、Ｑ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は、以下の４つの基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う）；
２）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい；
但し、Ｑ１３及びＱ１４の少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担う）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−基中のどのＣ１−５アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方は、Ｑ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は、以下の４つの基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う）；
２）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい；
但し、Ｑ１３及びＱ１４の少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担う）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−基中のどのＣ１−５アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方は、Ｑ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は、以下の４つの基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う）；
２）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい；
但し、Ｑ１３及びＱ１４の少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担う）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−基中のどのＣ１−５アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方は、Ｑ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は、以下の４つの基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う）；
２）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004608215
より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい；
但し、Ｑ１３及びＱ１４の少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４フルオロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担う）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−基中のどのＣ１−５アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｆ：
Figure 0004608215
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、メトキシ、Ｑ１５Ｗ３（ここで、Ｑ１５とＷ３は、上記に定義される通りである）、及びＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｑ２１、Ｗ４及びＸ１は、上記に定義される通りである）より選択される；
但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂがともにメトキシであることはない］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｇ：
Figure 0004608215
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、メトキシ、Ｑ１５Ｗ３｛ここで、Ｗ３は、−ＮＱ１６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ１７−、−ＳＯ２ＮＱ１８−、−ＮＱ１９ＳＯ２−又は−ＮＱ２０−を表し（ここで、Ｑ１６、Ｑ１７、Ｑ１８、Ｑ１９及びＱ２０は、それぞれ独立して、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニルを表す）、Ｑ１５は、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニルである｝、及び
Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−｛ここで、Ｗ４は、−ＮＱ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ２３−、−ＳＯ２ＮＱ２４−、−ＮＱ２５ＳＯ２−又は−ＮＱ２６−を表し（ここで、Ｑ２２、Ｑ２３、Ｑ２４、Ｑ２５及びＱ２６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２１は、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニルを表し、そしてＸ１は、上記に定義される通りである｝より選択される；
但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂがともにメトキシであることはない］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｈ：
Figure 0004608215
［式中：
ＭとＴは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、ＭとＴがともに窒素原子であることはなく；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、６，７−メチレンジオキシを形成するか、又は
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方は以下の４つの基：
（ａ）Ｑ１Ｘ１−
｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は、以下の３つの基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルより選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う）；
２）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；並びに
３）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２は−Ｏ−を表し、Ｑ２は、上記に定義される通りである）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル基もヒドロキシより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；
（ｂ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｗ４はＮＱ２６であり（ここで、Ｑ２６は、水素又はＣ１−３アルキルである）、Ｑ２１はＣ２−５アルキニルである｝；
（ｃ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ２８は、２つのオキソ置換基と１つのＣ１−６アルキル基を担うイミダゾリジニル基であり、該Ｃ１−６アルキル基は、イミダゾリジニル基へ連結する炭素原子にヒドロキシ置換基を担う）；並びに
（ｄ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ２９は、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル基である）の１つより選択される］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｉ：
Figure 0004608215
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方は、Ｑ１Ｘ１−｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１はＣ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルより選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル及びＣ１−４アルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う）｝及びＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｗ４はＮＱ２６であり（ここで、Ｑ２６は、水素又はＣ１−３アルキルである）、Ｑ２１はＣ２−５アルキニルである｝より選択される］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａはメトキシである。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ｂは、以下の４つの基：
（ａ）Ｑ１Ｘ１−
｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は、以下の３つの基：
１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルより選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う）；
２）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；並びに
３）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２は−Ｏ−を表し、Ｑ２は、上記に定義される通りである）の１つより選択され；
そしてさらに、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル基もヒドロキシより選択される１以上の置換基を担ってもよい｝；
（ｂ）Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｗ４はＮＱ２６であり（ここで、Ｑ２６は、水素又はＣ１−３アルキルである）、Ｑ２１はＣ２−５アルキニルである｝；
（ｃ）Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ２８は、２つのオキソ置換基と１つのＣ１−６アルキル基を担うイミダゾリジニル基であり、該Ｃ１−６アルキル基は、イミダゾリジニル基へ連結する炭素原子にヒドロキシ置換基を担う）；並びに
（ｄ）Ｑ２９Ｃ１−５アルキルＸ１−（ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ２９は、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル基である）の１つより選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ｂは、Ｑ１Ｘ１−｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１はＣ１−５アルキルＱ２である（ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルより選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル及びＣ１−４アルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う）｝及びＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１−｛ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｗ４はＮＱ２６であり（ここで、Ｑ２６は、水素又はＣ１−３アルキルである）、そしてＱ２１はＣ２−５アルケニルである｝より選択される。
本発明の好ましい化合物には、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［（２Ｓ）−１−イソブチリルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン、
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−［３−（４−カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシキナゾリンとこれらの塩が含まれる。
本発明のより好ましい化合物には、
６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ］キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリン、
７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［（２Ｒ）−１−イソブチリルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン、
７−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、 ７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［（２Ｓ）−１−カルバモイルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、 ７−｛３−［４−カルバモイルピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛３−［２，５−ジオキソ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾリジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン、
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［３−（４−カルバモイルメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
７−｛（２Ｒ）−３−［（１、４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛（２Ｒ）−３−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンとこれらの塩が含まれる。
本発明の特別な化合物は、７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリンとその塩である。本発明の特別な化合物は、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンとその塩である。
本発明の化合物には、
６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ］キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、並びに ６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリンとこれらの塩が含まれる。
本発明の化合物には、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、及び
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリンとこれらの塩が含まれる。
本発明の別の化合物は、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリンとその塩である。
疑念の回避のために言えば、本明細書においてある基が「上記に定義される」により限定される場合、前記の基には、最初に出現して最も広い定義だけでなく、その基について好ましい定義のそれぞれ及びすべてが含まれると理解すべきである。
本明細書において、他に述べなければ、用語「アルキル」には直鎖及び分岐鎖アルキル基が両方含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。類似の慣例が他の一般用語に適用される。他に述べなければ、用語「アルキル」は、有利には、１〜６の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子のある鎖を意味する。本明細書に使用される用語「アルコキシ」には、他に述べなければ、「アルキル」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りである。本明細書に使用される用語「アリール」には、他に述べなければ、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（ここで、アルキルとアルコキシは、上記に定義される通りである）より選択される１以上の置換基を、所望されるならば、担ってもよいＣ６−１０アリール基への言及が含まれる。本明細書に使用される用語「アリールオキシ」には、他に述べなければ、「アリール」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アリール」は上記に定義される通りである。本明細書に使用される用語「スルホニルオキシ」には、アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基が含まれ、ここで「アルキル」及び「アリール」は、上記に定義される通りである。本明細書に使用される用語「アルカノイル」には、他に述べなければ、ホルミル及びアルキルＣ＝Ｏ基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りであり、例えば、Ｃ２アルカノイルはエタノイルであってＣＨ３Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ１アルカノイルはホルミルであってＣＨＯを意味する。ブタノイルは、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）を、イソブチリルは、（ＣＨ３）２・ＣＨ−Ｃ（Ｏ）を意味する。本明細書において、他に述べなければ、用語「アルケニル」には直鎖及び分岐鎖アルケニル基が両方含まれるが、２−ブテニルのような個別のアルケニル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。他に述べなければ、用語「アルケニル」は、有利には、２〜５の炭素原子、好ましくは３〜４の炭素原子のある鎖を意味する。本明細書において、他に述べなければ、用語「アルキニル」には直鎖及び分岐鎖アルキニル基が両方含まれるが、２−ブチニルのような個別のアルキニル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。他に述べなければ、用語「アルキニル」は、有利には、２〜５の炭素原子、好ましくは３〜４の炭素原子のある鎖を意味する。他に述べなければ、用語「ハロアルキル」は、例えばトリフルオロメチルのように、１以上のハロゲノ基を担う、上記に定義されるようなアルキル基を意味する。
本明細書において、用語「アザインドリル」は、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）部分を意味し、類似の慣例が同様の基へ適用される。例えば、７−アザインドール−５−イルは、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンー５−イル）であり、基：
Figure 0004608215
である。
本発明では、式Ｉの化合物又はその塩が互変異性の現象を明示し、本明細書内の式図は可能な互変異性型の１つしか表し得ないと理解すべきである。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆる互変異性型が含まれ、式図に利用するどの互変異性型にも限定されないと理解すべきである。本明細書内の式図は、可能な互変異性型のただ１つを表し得るものであり、本明細書には、本明細書に図示的に示すことが可能である型だけではない、すべての可能な互変異性型が含まれると理解すべきである。
式Ｉの化合物又はその塩は、不斉炭素原子を保有する場合があることを理解されよう。そうした不斉炭素原子も上記の互変異性に関与するので、本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する互変異性型だけでなく、あらゆるキラル型（純粋なエナンチオマー、スケール（scalemic）及びラセミ混合物を含む）が含まれ、式図に利用するどの互変異性型にもキラル型にも限定されないと理解すべきである。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆる光学異性体及びジアステレオマーが含まれると理解すべきである。さらに、キラル化合物の名称において、（Ｒ）及び（Ｓ）がエナンチオマーを意味するのに対し、（Ｒ，Ｓ）はあらゆるスケール若しくはラセミ混合物を意味すると理解すべきである。その名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）がない場合、その名称はあらゆるスケール若しくはラセミ混合物を意味し、ここでスケール混合物はあらゆる相対比率のＲ及びＳエナンチオマーを含有し、ラセミ混合物はＲ及びＳエナンチオマーを５０：５０の比で含有すると理解すべきである。
また、式Ｉのある化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような，溶媒和型でも存在する場合があると理解すべきである。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するそのようなあらゆる溶媒和型が含まれると理解すべきである。
疑念の回避のために言えば、Ｘ１が、例えば、式：−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−の基である場合、キナゾリン環へ付くのはＲ６基を担っている窒素原子であり、カルボニル（Ｃ（Ｏ））基がＲ５へ付くが、一方、Ｘ１が、例えば、式：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−の基である場合、キナゾリン環へ付くのはカルボニル基であり、Ｒ７基を担っている窒素原子がＲ５へ付くと理解すべきである。同様の慣例が−ＮＲ９ＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＲ８−のような他の２原子Ｘ１連結基へ適用される。Ｘ１が−ＮＲ１０−である場合、キナゾリン環とＲ５へ連結するのは、Ｒ１０基を担う窒素原子である。類似の慣例が他の基へ適用される。さらに、Ｘ１が−ＮＲ１０−を表し、Ｒ１０がＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである場合、Ｘ１の窒素原子へ連結するのはＣ２−３アルキル部分であると理解され、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、式Ｉの化合物において、Ｒ５が、例えば、式：Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９の基である場合、Ｘ１へ連結するのは末端のＣ１−３アルキル部分であり、同様に、Ｒ５が、例えば、式：Ｃ２−５アルケニルＲ２８の基である場合、Ｘ１へ連結するのはＣ２−５アルケニル部分であると理解され、類似の慣例が他の基へ適用される。Ｒ５が、基：１−Ｒ２９プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ２９基へ付くのは第一の炭素であり、Ｘ１へ連結するのは第三の炭素であり、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、式Ｉの化合物において、Ｒ５が、例えばＲ２８であり、そしてＲ２８が基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄを担うピロリジニル環である場合、ピロリジル環へ連結するのが環Ｄであるときにｆとｇがともに０でなければ、ピロリジル環へ連結するのは、−Ｏ−又はＣ１−４アルキルであると理解され、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、Ｒ２９がＣ１−４アミノアルキル置換基を担う場合、Ｒ２９へ付くのはＣ１−４アルキル部分であり、一方、Ｒ２９がＣ１−４アルキルアミノ置換基を担う場合、Ｒ２９へ付くのはアミノ部分であると理解され、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、Ｒ２８がＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル置換基を担う場合、Ｒ２８へ付くのはＣ１−４アルキル部分であると理解され、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、Ｑ１がＣ１−５アルキルＷ１Ｑ２基である場合、キナゾリン環へ連結するＸ１へ連結するのはＣ１−５アルキル基であると理解される。同様に、Ｑ１がＣ２−５アルケニルＱ２基である場合、キナゾリン環へ連結するＸ１へ連結するのはＣ２−５アルケニル基である。類似の慣例が同様の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、Ｒ２がＱ１５Ｗ３基である場合、キナゾリン環へ連結するのはＷ３基であると理解される。
疑念の回避のために言えば、Ｒ２がＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１基である場合、キナゾリン環へ連結するのはＸ１基であると理解される。
疑念の回避のために言えば、Ｒ２がＱ２８Ｃ１−５アルキルＸ１基である場合、キナゾリン環へ連結するのはＸ１基であると理解され、類似の慣例が同様の基へ適用される。
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用の塩は製剤的に許容される塩であろうが、他の塩も式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の製剤的に許容される塩には、例えば、そのような塩を生じるのに十分塩基性である、上記に定義される式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる場合がある。そのような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸又は臭酸で、このうち塩酸が特に好ましい）との塩、又は硫酸又はリン酸との塩、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との塩のような、製剤的に許容されるアニオンを提供する無機若しくは有機酸との塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容されるカチオンを提供する無機若しくは有機塩基とともに生じる場合がある。このような無機若しくは有機塩基との塩には、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
式Ｉの化合物又はその塩と本発明の他の化合物（本明細書に定義されるような）は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。こうした方法には、例えば、国際特許出願番号ＷＯ００／４７２１２とヨーロッパ特許出願公開公報番号０５２０７２２、０５６６２２６、０６０２８５１及び０６３５４９８に例示されるものが含まれる。こうした方法にはまた、例えば、固相合成が含まれる。こうした方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下に記載される通りである。必要な出発材料は、有機化学の標準法によって入手することができる。こうした出発材料の製造は、付帯の非限定的な実施例に記載されている。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示に類似の方法によって入手可能である。
このように、以下の方法（ａ）〜（ｆ）と（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明のさらなる特徴を構成する。
式Ｉの化合物の合成
（ａ）式Ｉの化合物とその塩は、式ＩＩＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２とｍは、上記に定義される通りであり、Ｌ１は、置換可能部分である）の化合物の式ＩＶ：
Figure 0004608215
（式中、環Ｃ、Ｒ１、Ｚ及びｎは、上記に定義される通りである）の化合物との反応によって製造し、式Ｉの化合物とその塩を得ることができる。簡便な置換可能部分のＬ１は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ）、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルコキシアルキルスルファニル又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メチルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
この反応は、有利には、塩基の存在下で行われる。このような塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。あるいは、こうした塩は、例えば、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムであるか、又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この反応は、好ましくは、不活性の溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素の溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下で行われる。この反応は、簡便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜９０℃の範囲の温度で行なわれる。
Ｒ１又はＲ２が置換基のある複素環式環を含有するとき、有機化学の標準法を使用して、上記の方法（ａ）の後で置換基を加えることが可能である。従って、例えば、上記に定義されるが、Ｒ２が未置換の複素環式環を含有する式ＩＩＩの化合物を、上記のように定義される式ＩＶの化合物と反応させて、Ｒ２が未置換の複素環式環を含有する中間化合物を得ることができる。次いで、この中間化合物を、Ｒ２中の複素環式環において標準の有機化学技術を使用して置換し、式Ｉの最終化合物を得ることができる。
酸塩を得ることが所望される場合、慣用法を使用して、ハロゲン化水素、例えば塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又はカルボン酸、例えば酢酸又はクエン酸のような酸でフリー塩基を処理することができる。
（ｂ）少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１、Ｑ１Ｘ１、Ｑ１５Ｗ３又はＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１である｛ここで、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ１５、Ｗ３、Ｑ２１及びＷ４は、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式Ｉの化合物とその塩の製造は、簡便には塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、式Ｖ：
Figure 0004608215
（式中、環Ｃ、Ｚ、Ｗ３、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りであり、ｓは、０〜２の整数である）の化合物の式ＶＩａ〜ｄ：
Figure 0004608215
｛ここで、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ１５、Ｑ２１及びＷ４は、上記に定義される通りであり、Ｌ１は、置換可能部分、例えば、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であるか、又はＬ１は、標準的な光延条件（「有機反応（Organic Reactions）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、１９９２年、第４２巻、第２章、David L Hughes）の下でアルコールより in situ で生成することができる｝の化合物の１つとの反応によって達成することができる。この反応は、好ましくは、塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、有利には、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で行なう。
（ｃ）少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１、Ｑ１Ｘ１、Ｑ１５Ｗ３又はＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１である｛ここで、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ１５、Ｗ３、Ｑ２１及びＷ４は、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式Ｉの化合物とその塩は、式ＶＩＩ：
Figure 0004608215
の化合物の式ＶＩＩＩａ〜ｄ：
Figure 0004608215
（ここで、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ１５、Ｗ３、Ｑ２１、Ｗ４、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りである）の化合物の１つとの反応によって製造することができる。この反応は、簡便には、塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、有利には、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃で行なうことができる。
（ｄ）少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１、Ｑ１Ｘ１、Ｑ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１、Ｑ２８Ｃ１−５アルキルＸ１又はＱ２９Ｃ１−５アルキルＸ１である｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ５はＣ１−５アルキルＲ１１３であって、ここでＲ１１３は、以下の９の基：
１）Ｘ１９Ｃ１−３アルキル（ここで、Ｘ１９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１４Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ１１５ＳＯ２−である（ここで、Ｒ１１４とＲ１１５は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである））；
２）ＮＲ１１６Ｒ１１７（ここで、Ｒ１１６とＲ１１７は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
３）Ｘ２０Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２（ここで、Ｘ２０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１９ＳＯ２−又は−ＮＲ１２０−を表し（ここで、Ｒ１１８、Ｒ１１９、及びＲ１２０は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、Ｘ５とＲ２２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
５）Ｘ２１Ｒ２９（ここで、Ｘ２１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１２１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１２２ＳＯ２−、又は−ＮＲ１２３−を表し（ここで、Ｒ１２１、Ｒ１２２、及びＲ１２３は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
６）Ｘ２２Ｃ１−３アルキルＲ２９（ここで、Ｘ２２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１２４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１２５ＳＯ２−又は−ＮＲ１２６−を表し（ここで、Ｒ１２４、Ｒ１２５及びＲ１２６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
７）Ｒ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｘ２２Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ２２とＲ２８は、上記に定義される通りである）；並びに
９）Ｒ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（ここで、ｑ、ｒ、Ｘ９、Ｒ５４及びＲ５５は、上記に定義される通りである）の１つより選択され；
Ｑ１は、Ｃ１−５アルキルＱ２７であり、ここでＱ２７は：
１０）Ｗ１Ｑ２（ここで、Ｗ１とＱ２は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｗ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｑ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４（ここで、Ｗ２、ｊ、ｋ、Ｑ１３及びＱ１４は、上記に定義される通りである）；並びに
１４）Ｑ１３（Ｃ１−４アルカノイル）Ｑ１４ｎ（ここで、Ｑ１３とＱ１４ｎは、上記に定義される通りである）より選択され、
Ｑ２１、Ｗ４、Ｑ２８及びＱ２９は、上記に定義される通りである｝、式Ｉの化合物とその塩は、式ＩＸ：
Figure 0004608215
（ここで、Ｌ１、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓは、上記に定義される通りである）の化合物を式Ｘａ〜ｅ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ１１３、Ｑ２７、Ｑ２８、Ｑ２９、Ｑ２１及びＷ４は、上記に定義される通りである）の化合物の１つと反応させることによって、式Ｉの化合物とその塩を得ることができる。この反応は、簡便には、塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で行なうことができる。
方法（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）は、方法（ｃ）より好ましい。
方法（ａ）及び（ｂ）がより好ましい。
（ｅ）置換基（Ｒ２）ｍの１以上が−ＮＲ１２７Ｒ１２８により表される（ここでＲ１２７とＲ１２８の一方（そして、他方は水素である）又はその両方がＣ１−３アルキルである）式Ｉの化合物とその塩の製造は、好ましくは、上記に定義されるような塩基の存在下での、置換基（Ｒ２）ｍがアミノ基である式Ｉの化合物とアルキル化剤との反応によってもたらすことができる。こうしたアルキル化剤は、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル、例えば塩化、臭化若しくはヨウ化Ｃ１−３アルキルのような、上記に定義される置換可能部分を担うＣ１−３アルキル部分である。この反応は、好ましくは、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして、例えば１０〜１００℃の範囲の温度で、簡便にはほぼ周囲温度で行なう。置換基Ｒ２の１以上がアミノ基である、式Ｉの化合物とその塩の製造は、キナゾリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの対応化合物の還元によってもたらすことができる。還元は、簡便には、以下の方法（ｉ）に記載のように行なうことができる。キナゾリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの化合物とその塩の製造は、キナゾリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式（Ｉ〜ＸＸＩＩ）の化合物より選択される化合物を使用して、方法（ａ〜ｄ）及び（ｉ〜ｖ）において上記及び下記に記載の方法によって行なうことができる。
（ｆ）Ｘ１が−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式Ｉの化合物とその塩は、Ｘ１が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化によって製造することができる（最終生成物において求められるＸ１が−ＳＯ２−である場合）。こうした反応に慣用の酸化条件及び試薬は、熟練化学者によく知られている。
中間体の合成
（ｉ）Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２とｍは、上記に定義される通りである）の化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
慣用のハロゲン化剤には、無機の酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）が含まれる。ハロゲン化反応は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又はベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行なっても、またこの反応は、溶媒の存在なしに行ってもよい。この反応は、簡便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは４０〜１００℃の範囲の温度で行なう。
式ＸＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＩＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２、ｓ及びＬ１は、上記に定義される通りである）の化合物を上記に定義される式ＶＩＩＩａ〜ｄの化合物の１つと反応させることによって製造することができる。この反応は、簡便には、塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、有利には、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃で行なうことができる。
少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１、Ｑ１Ｘ１、Ｑ１５Ｗ３又はＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１である｛ここで、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ１５、Ｗ３、Ｑ２１及びＷ４は、上記に定義される通りであり、そしてここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式ＸＩの化合物とその塩は、例えばまた、式ＸＩＩＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２、Ｗ３及びｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義される式ＶＩａ〜ｄの化合物の１つとの反応により製造してもよい。この反応は、例えば、上記の方法（ｂ）に記載のように行なうことができる。次いで、生成物を、例えば、アンモニア水、水中のトリエチルアミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド、好ましくはアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液のような塩基と、アルコール、例えばメタノール又はエタノールのような極性プロトン溶媒において反応させることによって、ピバロイルオキシメチル基を切断することができる。この反応は、簡便には２０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で行なう。
式ＸＩの化合物とその塩はまた、式ＸＩＶ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２とｍは、上記に定義される通りであり、Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ）又はアミノ基である）の化合物を環化することによって製造してもよく、それにより式ＸＩの化合物又はその塩を生じる。環化は、式ＸＩＶ（ここで、Ａ１は、ヒドロキシ又はアルコキシ基である）の化合物を、環化を引き起こすのに有効なホルムアミド又はその同等物と反応させることによって行なうことができて、それにより、塩化［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムのような、式ＸＩの化合物又はその塩を得る。環化は、簡便には、溶媒としてのホルムアミドの存在下か、又はエーテル、例えば１，４−ジオキサンのような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行なう。環化は、簡便には、上昇温度で、好ましくは８０〜２００℃の範囲で行なう。式ＸＩの化合物はまた、式ＸＩＶ（ここで、Ａ１は、アミノ基である）の化合物を、環化を引き起こすのに有効なギ酸又はその同等物とともに環化することによって製造してよく、それにより式ＸＩの化合物又はその塩を得る。環化を引き起こすのに有効なギ酸の同等物には、例えば、トリＣ１−４アルコキシメタン、例えばトリエトキシメタン及びトリメトキシメタンが含まれる。環化は、簡便には、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）のような触媒量の無水酸の存在下に、そして例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、又は、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行なう。環化は、簡便には、例えば１０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で行なう。
式ＸＩＶの化合物とその塩は、例えば、式ＸＶ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２、ｍ及びＡ１は、上記に定義される通りである）の化合物中のニトロ基の還元により製造して、上記に定義される式ＸＩＶの化合物を得ることができる。ニトロ基の還元は、簡便には、こうした変換について知られているどの方法で行ってもよい。還元は、例えば、ニトロ化合物の溶液を、上記に定義される不活性溶媒又は希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するのに有効なパラジウム又は白金のような金属の存在下に１〜４気圧の水素下で撹拌することによって行なうことができる。さらなる還元剤は、例えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希釈溶液で鉄粉を洗浄することによって生成する）のような活性化金属である。このように、例えば、還元は、活性化金属と水及びアルコール（例、メタノール又はエタノール）の混合物のような溶媒又は希釈液の存在下に、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度、簡便には約７０℃で、２気圧の水素下にニトロ化合物を加熱することによって行なうことができる。
式ＸＶの化合物とその塩は、例えば、式ＸＶＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２、ｓ、Ｌ１及びＡ１は、上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義される式ＶＩＩＩａ〜ｄの化合物の１つとの反応によって製造して、式ＸＶの化合物を得ることができる。式ＸＶＩ及びＶＩＩＩａ〜ｄの化合物の反応は、簡便には、上記の方法（ｃ）に記載のような条件の下で行なう。
少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１、Ｑ１Ｘ１、Ｑ１５Ｗ３又はＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１である｛ここで、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ１５、Ｗ３、Ｑ２１及びＷ４は、上記に定義される通りであり、そしてここでＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式ＸＶの化合物とその塩は、例えばまた、式ＸＶＩＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２、ｓ及びＡ１は、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義される式ＶＩａ〜ｄの化合物の１つとの反応により製造してもよい。式ＸＶＩＩ及びＶＩａ〜ｄの化合物の反応は、簡便には、上記の方法（ｂ）に記載のような条件の下で行なう。
少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、Ｘ１は−ＣＨ２−である、式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば上記のように、式ＸＶ（ここでは、Ｒ２が−ＣＨ３である）又はＸＩＩＩ（ここでは、ＨＸ１−が−ＣＨ３である）の化合物より、ラジカルの臭素化又は塩素化によって製造し、−ＣＨ２Ｂｒ若しくは−ＣＨ２Ｃｌ基を得ることができて、次いでこれをそうした置換反応に標準的な条件の下で式：Ｒ５−Ｈの化合物と反応させることができる。
少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、Ｘ１は直結合である、式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば上記のように、式ＸＩ（ここでは、式ＸＩの化合物を製造するために使用する中間化合物に、例えば、式ＸＶの化合物にＲ５基がすでに存在している）の化合物より製造することができる。
少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、Ｘ１は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ９ＳＯ２−である、式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば、ＨＸ１−が−ＮＨＲ６−又は−ＮＨＲ９−基（例えば、ニトロ基の還元によりアミノ基より製造され、後に、必要ならば官能化される）である、式ＸＩＩＩの化合物を式：Ｒ５ＣＯＣｌ又はＲ５ＳＯ２Ｃｌの酸クロリド又は塩化スルホニル化合物と反応させて、製造することができる。
少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１、Ｑ１Ｘ１、Ｑ１５Ｗ３又はＱ２１Ｗ４Ｃ１−５アルキルＸ１である｛ここで、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ１５、Ｗ３、Ｑ２１及びＷ４は、上記に定義される通りであり、そしてここでＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式ＩＩＩの化合物とその塩はまた、例えば、式ＸＶＩＩＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２、Ｗ３、及びｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りであり、Ｌ２は、置換可能な保護部分を表す）の化合物を、上記に定義される式ＶＩａ〜ｄの化合物の１つとの反応により製造してもよく、それによりＬ１がＬ２により表される式ＩＩＩの化合物を得る。
Ｌ２がフェノキシ基を表し、所望されるならばハロゲノ、ニトロ及びシアノより選択される、５つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換基を担ってもよい、式ＸＶＩＩＩの化合物を簡便にも使用する。この反応は、簡便には、上記の方法（ｂ）に記載のような条件の下で行なうことができる。
式ＸＶＩＩＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＩＸ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２、Ｗ３、ｓ及びＬ２は、上記に定義される通りであり、Ｐ１は保護基であり、Ｘ１は、式ＸＶＩＩＩの化合物について記載する節において上記に定義される通りである）の化合物を脱保護することによって製造することができる。保護基Ｐ１の選択は、有機化学者の標準的な知識、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」T.W. Greene and R. G. M. Wuts, 第２版、ウィリー（１９９１）のような標準テキストに含まれる知識の範囲内にあり、Ｎ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、２−クロロエチル、ベンジル）及びアミノアセタール誘導体（例えば、ベンジルオキシメチル）が含まれる。こうした保護基の除去は、上記に示すような標準テキストに示される反応条件を含む、こうした変換について知られているどの方法によって行っても、関連する方法によって行ってもよい。脱保護化は、文献によく知られた技術により行なってよく、例えば、Ｐ１がベンジル基を表す場合、脱保護化は、水素化分解によるか又はトリフルオロ酢酸での処理により行なうことができる。
式ＩＩＩの１つの化合物は、所望されるならば、Ｌ１部分が異なる式ＩＩＩの別の化合物へ変換することができる。このように、例えば、Ｌ１がハロゲノ以外、例えば随意に置換されるフェノキシである式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ（ここで、Ｌ１はハロゲノ以外である）の化合物の加水分解により、Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物へ変換して、上記に定義されるような式ＸＩの化合物を得て、引き続き、上記に定義されるようにして入手した、式ＸＩの化合物へハロゲン化物を導入し、Ｌ１がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を得る。
（ｉｉ）環Ｃがインドリルである式ＩＶの化合物とその塩は、例えば、「インドール、第Ｉ部（Indoles Part I）」、「インドール、第ＩＩ部（Indoles Part II）」（１９７２年）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社と「インドール、第ＩＩＩ部（Indoles Part III）」（１９７９年）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、W. J. Houlihan 監修に記載のような当該技術分野で知られたいずれの方法により製造してもよい。
インドールの製造の例を下記の実施例１及び１０に示す。環Ｃがキノリルである式ＩＶの化合物とその塩は、例えば、「複素環式化合物の化学：キノリン、第Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ部（The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Quinolines Parts I, II and III）」（１９８２年、インターサイエンス・パブリケーションズ）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、G. Jones 監修、と「複素環式化学総覧（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）」第ＩＩ巻、A. R. Katritzky 著（１９８４年）ペルガモン・プレス、A. J. Boulton and A McKillop 監修に記載のような、当該技術分野で知られたいずれの方法により製造してもよい。
環Ｃがインダゾリルである式ＩＶの化合物とその塩は、例えば、Petitcoles, Bull. Soc. Chim. Fr. 1950, 466 及び Davies, J. Chem. Soc. 1955, 2412 に記載のような、当該技術分野で知られたいずれの方法により製造してもよい。
環Ｃがアザインドリルである式ＩＶの化合物とその塩は、例えば、Heterocycles 50, (2), 1065-1080, 1999 に記載のような、当該技術分野で知られたいずれの方法により製造してもよい。それらはまた、下記の実施例２の方法に従って製造してもよい。
Heterocycles 50, (2), 1065-1080, 1999 には、下記のスキーム１に示す方法が記載され、ここでは７−アザインドールをハロゲン化して３，３，５−トリブロモ−２−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２）を得る。次いで、（１２）を酢酸中の亜鉛で処理して５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３）を得て、次いで、（１３）を２つの工程により処理して５−ブロモ−７−アザインドール（１４）を得る。この合成をスキーム１に示す：
Figure 0004608215
驚くべきことに、我々は、この５−ブロモ−７−アザインドールをスキーム２に略記する３つの工程によって合成することがよりよいことを見出した：
Figure 0004608215
スキーム２は、驚くべきことに、スキーム１より優れている。スキーム２は、スキーム１よりも安価でより効率的で、より環境に優しいので、必要とされる試薬の量がより少なくて、大量製造により適合可能である。
工程１：
この還元は、こうした変換について知られているどの方法で行ってもよい。還元は、例えば、アルコール（例えば、エタノール）や別の溶媒（例えば、デカヒドロナフタレン）中の７−アザインドールの溶液を湿ったラネー・ニッケルで処理してから、この混合物を、例えば５気圧の圧力下の水素雰囲気において、５０〜１５０℃、好ましくは約９５℃で、ある時間の間、例えば２日間にわたり撹拌することによって行なうことができて、精製後に、７−アザインドリンを得る。
工程２：
臭素化は、こうした変換について知られているどの方法で行ってもよい。臭素化は、例えば、７−アザインドリン、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを塩化メチレン中に混合し、この混合物を、例えば周囲温度で、ある時間の間、例えば３時間撹拌することによって行なうことができる。抽出と精製により５−ブロモ−７−アザインドリンを得る。
工程３：
酸化は、こうした変換について知られているどの方法で行ってもよい。酸化は、例えば、５−ブロモ−７−アザインドリンと沈殿した活性酸化マンガン（ＩＶ）をトルエン中に混合してから、この混合物を、５０〜１５０℃、好ましくは約９０℃で加熱することによって行なうことができて、５−ブロモ−７−アザインドールを得る。
Heterocycles 50, (2), 1065-1080, 1999 では、５−ブロモ−７−アザインドール（９８６ｍｇ，５．０ミリモル）をＤＭＦ（３２ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物中に不活性の雰囲気下で溶かす。この溶液へナトリウムメトキシド（１４．３ｇ，２６５ミリモル）と臭化銅（Ｉ）（１．４３ｇ，１０．０ミリモル）を周囲温度で連続して加える。この混合物を還流で２．５時間加熱して、抽出及び精製の後で５−メトキシ−７−アザインドール（５３０ｍｇ，７２％）を得る。
我々は、例えば、異なる溶媒混合物を含めて、試薬を比例的により少ない量で使用すると、この反応の収率が、７２％から９７％へ、驚くべきことに、そして有意に増加することを見出した。従って、下記の実施例２では：
「「脱気」ＤＭＦ（２６０ｍｌ）及びメタノール（１７５ｍｌ）の混合物中の５−ブロモ−７−アザインドール（８．６ｇ，４４ミリモル）、臭化銅（Ｉ）（１２．６ｇ，８８ミリモル）及びナトリウムメトキシド（１００ｇ，１．８５モル）の溶液を窒素雰囲気中に周囲温度で撹拌してから、還流で３．５時間加熱した。」
抽出及び部分精製の後で、これにより粗製固形物、５−メトキシ−７−アザインドール（６．３ｇ，９７％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にかけた。
この５−メトキシ−７−アザインドールより、以下の方法により５−ヒドロキシ−７−アザインドールを生成することができる。
約−３０℃に冷やした５−メトキシ−７−アザインドールの塩化メチレン溶液へ塩化メチレン中の三臭化ホウ素を加える。この混合物を周囲温度まで温めて、それをある時間の間、例えば一晩撹拌する。この混合物を氷水上に注ぎ、水相のｐＨを約６へ調整する。有機相を分離して、水相を酢酸エチルでさらに抽出する。有機相を合わせ、それを塩水で洗浄し、例えば硫酸マグネシウムでそれを乾燥させてから、それを蒸発させる。次いで、例えば、塩化メチレン及びメタノールの徐々に極性が高まる混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５−ヒドロキシ−７−アザインドールを得ることができる。
あるいは、５−メトキシ−７−アザインドールを塩化メチレンに懸濁させ、窒素雰囲気において撹拌し、冷水浴において冷やし、塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液をある時間の間、例えば３０分にわたり滴下してよい。次いで、この混合物を周囲温度である時間の間、例えば４時間撹拌した後で、例えば５Ｎ水酸化ナトリウムの滴下によりこの溶液を約ｐＨ７へすることによって冷やす。生じた２相の混合物を分離させてから、有機相を採取して真空で蒸発させる。残渣を上記の水相で処理し、この混合物をもう一度約ｐＨ７へ調整し、ある時間の間、例えば１８時間にわたり連続した酢酸エチル抽出にかけてよい。次いで、生じた酢酸エチル懸濁液を真空で蒸発させて生成物を得て、例えばＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０シリカと塩化メチレン／メタノール／８８０水酸化アンモニウム（１００／８／１）溶媒を使用するカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して５−ヒドロキシアザインドールを得ることができる。
（ｉｉｉ）上記に定義される式Ｖの化合物とその塩は、式ＸＸ：
Figure 0004608215
（式中、Ｃ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｗ３、ｎ及びｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、式ＸＶの化合物について記載する節において上記に定義される通りである）の化合物を、例えば上記（ｉ）に記載のような方法により脱保護することによって製造することができる。
式ＸＸの化合物とその塩は、上記に定義されるような式ＸＩＸ及びＩＶの化合物を上記の（ａ）に記載の条件の下で反応させることによって製造することができて、式ＸＸの化合物又はその塩を得る。
（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物とその塩は、式ＸＸＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｒ２、ｓ及びそれぞれのＬ１は、上記に定義される通りであり、４位のＬ１とキナゾリン環のさらなる位置にある他のＬ１は、同じでも異なってもよい）の化合物を、上記に定義される式ＩＶの化合物と反応させることによって製造することができて、この反応は、例えば、上記の（ａ）に記載の方法によって行う。
（ｖ）上記に定義される式ＩＸの化合物とその塩は、例えば、上記に定義される式Ｖの化合物の式ＸＸＩＩ：
Figure 0004608215
（式中、Ｌ１は上記に定義される通りである）の化合物との反応により製造することができて、式ＩＸの化合物又はその塩を得る。この反応は、例えば、上記の（ｂ）に記載の方法によって行うことができる。
（ｖｉ）Ｘ１が−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である中間化合物は、Ｘ１が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化によって製造することができる（最終生成物において求められるＸ１が−ＳＯ２−である場合）。こうした反応に慣用の酸化条件及び試薬は、熟練化学者によく知られている。
式Ｉの化合物の製剤的に許容される塩が求められる場合、それは、例えば、前記化合物の、例えば、製剤的に許容されるアニオンを有する酸との慣用法を使用する反応により得ることができる。
本明細書に定義される中間体の多くは新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。これらの化合物の製造は、本明細書に記載される通りである、及び／又は有機化学の技術分野の当業者によりよく知られた方法による。
例えば、中間体の７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンは、いずれも実施例７に記載され、新規であり、それぞれ本発明の化合物とＷＯ００／４７２１２の化合物の製造に使用される場合がある。７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリンと４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンは、それぞれ、血管新生及び／又は増加した血管透過性を阻害する化合物の製造に使用される場合がある。
本発明の１つの態様によれば、７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン又はその塩が提供される。
本発明の１つの態様によれば、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン又はその塩が提供される。
本発明の１つの態様によれば、７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン又はその塩の、本発明の化合物又はＷＯ００／４７２１２の化合物の製造における使用が提供される。
本発明の１つの態様によれば、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン又はその塩の、本発明の化合物又はＷＯ００／４７２１２の化合物の製造における使用が提供される。
血管新生及び／又は増加した血管透過性を阻害し、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲに関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害して、Ｆｌｔ−１よりもＫＤＲに対して選択的であり、より延長されない血漿薬物動態を有し、そしてｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるかごく弱く活性である化合物を同定することが望ましく、それが本発明の主題である。
これらの特性は、例えば、以下に示す方法の１以上を使用して評価することができる。
（ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
本アッセイは、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＶＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体の細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987）でも、クローニングによっても入手してよい。次いで、これらを好適な発現系で発現させて、チロシンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ及びＥＧＦ受容体の細胞質ドメインは、組換えタンパク質の昆虫細胞における発現によって入手したが、本来のチロシンキナーゼ活性を表示することが見出された。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ−１（Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号 Ｘ５１６０２）の場合、Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524)に記載のメチオニン７８３で始まって、終止コドンを含む、細胞質ドメインのほとんどをコードする１．７ｋｂ断片をｃＤＮＡより単離し、バキュロウイルス転位（transplacement）ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（「バキュロウイルス発現系：実験ガイド（The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide）」L. A. King and R. D. Possee, チャップマン・アンド・ホール（１９９２年）を参照のこと）又はｐＡｃ６３０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より入手可能））へクローニングした。この組換え構築体をウイルスＤＮＡ（例、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）とともに昆虫細胞（例えば、Spodoptera frugiperda 21（Ｓｆ２１）へ同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを調製した（組換えＤＮＡ分子の組立ての方法とこの組換えバキュロウイルスの調製及び使用に関する詳細は、標準的なテキスト、例えば Sambrook et al, 1989「分子クローニング−実験マニュアル（Molecular cloning - A Laboratory Manual）」第２版、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、及び O'Reilly et al, 1992「バキュロウイルス発現ベクター：実験マニュアル（Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual）」Ｗ．Ｈ．フリーマン社、ニューヨーク、に見出すことができる）。アッセイに使用の他のチロシンキナーゼについては、メチオニン８０６（ＫＤＲ，Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号 Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号 Ｘ００５８８）及びメチオニン３９９（ＦＧＦ Ｒ１受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号 Ｘ５１８０３）より始まる細胞質断片を類似のやり方でクローニングして発現させることができる。
ｃＦｌｔ−１チロシン受容体キナーゼ活性の発現には、Ｓｆ２１細胞をプラークピュア（plaque-pure）ｃＦｌｔ−１組換えウイルスで、３の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。採取した細胞を氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭ 塩化ナトリウム、２．７ｍＭ 塩化カリウム）で洗浄してから、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５），１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００，１．５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；ＰＭＳＦは、用時調製したメタノール中の１００ｍＭ溶液より、使用直前に加える）中に再懸濁した（１０００万個の細胞につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用する）。この懸濁液を１３，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清（酵素ストック）を取り出し、アリコートで−７０℃に保存した。ストック酵素の新たなバッチを、酵素希釈液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４），０．２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００，０．２ｍＭ ジチオスレイトール）での希釈によりアッセイ中で力価検定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で２０００倍に希釈し、それぞれのアッセイウェルにつき５０μｌの希釈酵素を使用する。
チロシンを含有するランダム共重合体、例えばポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（シグマ Ｐ３８９９）より基質溶液のストックを調製し、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのストックとして−２０℃で保存し、プレートコーティングのためにＰＢＳで５００倍希釈した。
アッセイの前日、１００μｌの希釈基質溶液をアッセイプレート（Ｎｕｎｃ ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェル免疫プレート）のすべてのウェルへ分配し、これを密封し、４℃で一晩放置した。
アッセイの当日、基質溶液を捨て、アッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ）で１回、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。
試験化合物を１０％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、２５μｌの希釈化合物を、洗浄済みのアッセイプレート中のウェルへ移した。「全体（Total）」対照ウェルは、化合物の代わりに１０％ ＤＭＳＯを含有した。８μＭのアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ 塩化マンガン（ＩＩ）の２５マイクロリットルを、「ブランク」対照ウェル（ＡＴＰなしの塩化マンガン（ＩＩ）を含有する）を除くすべての試験ウェルへ加えた。反応を開始するために、５０μｌの新鮮希釈酵素を各ウェルへ加え、このプレートを周囲温度で２０分間インキュベートした。次いで、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで６０００倍希釈した、１００マイクロリットルのマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（アップステート・バイオテクノロジー社、製品０５−３２１）を各ウェルへ加え、プレートを周囲温度で１時間インキュベートしてから、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで５００倍希釈した、１００マイクロリットルの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（アマーシャム製品、ＮＸＡ９３１）を加え、プレートを周囲温度で１時間インキュベートしてから、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。５０ｍｌの用時調製５０ｍＭ リン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）＋０．０３％ 過ホウ酸ナトリウム（１００ｍｌの蒸留水につき過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（シグマ Ｐ４９２２）入りの１ｍｌリン酸−クエン酸緩衝液で調製）中に１つの５０ｍｇ ＡＢＴＳ錠（ベーリンガー １２０４ ５２１）を使用して用時調製した、１００マイクロリットルの２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリンー６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液を各ウェルへ加えた。次いで、プレート読取り分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定した「全体」対照ウェルの吸光度値がほぼ１．０になるまで、プレートを周囲温度で２０〜６０分間インキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰなし）及び「全体」（化合物なし）対照値を使用して、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
（ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子刺激性増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ １３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％（ｖ／ｖ）胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）中に単離し、９６ウェルプレート中１０００細胞／ウェルの濃度で、ＭＣＤＢ １３１＋２％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌ ヘパリン＋１μｇ／ｍｌ ヒドロコーチゾンにおいてプレート培養した（２〜８の継代）。少なくとも４時間の後で、それらに適切な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ，ＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ又はｂ−ＦＧＦ ０．３ｎｇ／ｍｌ）と化合物を投薬した。次いで、この培養物を７．５％ ＣＯ２とともに３７℃で４日間インキュベートした。４日目に、培養物を１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（アマーシャム製品 ＴＲＡ６１）でパルスし、４時間インキュベートした。９６穴プレートハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して細胞を採取してから、β−プレートカウンターでトリチウムの取込みをアッセイした。ｃｐｍとして表現される、放射活性の細胞への取込みを使用して、増殖因子刺激性細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
（ｃ）In vivo 固形腫瘍疾患モデル
この試験は、固形腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
各マウスにつき１ｘ１０６個のＣａＬｕ−６細胞を無血清培養基中のＭａｔｒｉｇｅｌ ５０％（ｖ／ｖ）溶液の１００μｌにおいて皮下注射することによって、ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片を雌性無胸腺スイス（ｎｕ／ｎｕ）マウスの脇腹に定着させた。細胞移植から１０日後、比較可能な群平均（腫瘍）量をもたらすように、マウスを８〜１０匹の群へ振り分けた。ｖｅｒｎｉｅｒカリパスを使用して腫瘍を測定し、（ｌｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）（ここで、「ｌ」は最長の直径であり、「ｗ」はその最長の長さに垂直な直径である）として体積を計算した。試験化合物は、少なくとも２１日間毎日１回経口投与し、対照動物には化合物の希釈液を与えた。腫瘍を週２回測定した。対照群と処置群の平均腫瘍体積の比較により、スチューデントのｔ検定及び／又はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの順位和検定を使用して増殖阻害のレベルを算出した。ｐ＜０．０５であるとき、化合物処理の阻害効果を有意とみなした。
（ｄ）ｈＥＲＧコードカリウムチャネル阻害試験
このアッセイは、ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされるカリウムチャネルを通して流れるテール電流（tail current）を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ｈＥＲＧコードチャネルを発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、１０％胎仔ウシ血清（ラブテック・インターナショナル；製品番号４−１０１−５００）、１０％ Ｍ１ 無血清サプリメント（エッグ・テクノロジーズ；製品番号７０９１６）及び０．４ｍｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ Ｇ４１８（シグマ・アルドリッチ；カタログ番号 Ｇ７０３４）を補充した、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ；シグマ・アルドリッチ カタログ番号 Ｍ２２７９）において増殖させた。各実験の１若しくは２日前に、標準的な組織培養法を使用して、Ａｃｃｕｔａｓｅ（ＴＣＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で組織培養フラスコよりこの細胞を剥離した。次いで、１２穴プレートのウェル中にあるカバーガラス上にそれを置き、２ｍｌの増殖培地でカバーした。
それぞれの細胞を記録するために、細胞を含有するカバーガラスを、バス（bath）溶液（以下参照）を含有するＰｅｒｓｐｅｘチャンバの底に周囲温度（〜２０℃）で置いた。このチャンバを反転位相差顕微鏡のステージへ固定した。カバーガラスをチャンバ中に置いた直後に、バス溶液を重力供給リザバーよりチャンバへ、約２ｍｌ／分の流速で２分間灌流した。この時間の後で、灌流を止めた。
Ｐ−９７マイクロピペットプーラ（puller）（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）を使用してホウケイ酸塩のガラス管（ＧＣ１２０Ｆ，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）より作製したパッチピペットをピペット溶液（下記参照）で満たした。このピペットをパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ，Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のヘッドステージへ銀／塩化銀ワイヤーにより接続した。ヘッドステージ基部を接地電極へ接続した。これは、０．８５％塩化ナトリウムを補充した３％寒天中に埋め込まれた銀／塩化銀ワイヤーより構成された。
パッチクランプ技術の全体細胞配置において細胞を記録した。−８０ｍＶ（増幅器により設定する）の保持電位で行なう「試運転（break-in）」と、直列抵抗及び電気容量の適正な調整の後で、電気生理学ソフトウェア（Ｃｌａｍｐｅｘ，Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して保持電位（-８０ｍＶ）を設定し、電圧プロトコルを搬送した。このプロトコルは１５秒ごとに適用し、「＋４０ｍＶへの１秒ステップに続けて−５０ｍＶへの１秒ステップ」で構成された。それぞれの強制電圧プロトコルへの電流応答を、増幅器により１ｋＨｚで低域通過のフィルターにかけた。次いで、フィルター選択されたシグナルを、アナログ増幅器からのアナログシグナルをデジタル変換器へデジタル化することによってオンラインで獲得した。次いで、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を動かすコンピュータで、デジタル化したシグナルを捕捉した。保持電位と＋４０ｍＶへのステップの間、１ｋＨｚで電流をサンプリングした。次いで、残りの電圧プロトコルの間、サンプリング速度を５ｋＨｚへ設定した。
バス溶液及びピペット溶液の組成、ｐＨ及びモル浸透圧濃度を以下に作表する。
Figure 0004608215
＋４０ｍＶから−５０ｍＶへのステップに続くｈＥＲＧコードカリウムチャネルのテール電流の振幅をＣｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によりオンラインで記録した。テール電流の振幅の安定化に続き、試験化合物の担体を含有するバス溶液を細胞へ適用した。担体を適用してもテール電流の振幅に有意な効果を及ぼさなかったので、化合物に対する累積濃度−効果曲線を作成した。
ある一定濃度の試験化合物の存在下でのテール電流振幅を担体の存在下でのその比率として表現することによって、各濃度の試験化合物の効果を定量化した。
標準的なデータ適合パッケージを使用する４変数Ｈｉｌｌ式へ濃度−効果を構成する阻害比率値を適合させることによって、試験化合物の効力（ＩＣ５０）を決定した。最高の試験濃度で見られる阻害のレベルが５０％を超えない場合、効力値を求めず、その濃度での阻害比率値を引用した。
血漿薬物動態は、in vivo 血漿半減期を測定することによって評価することができる。in vivo 血漿半減期が長いほど、血漿薬物動態はより延長される。
本発明の化合物は、ＷＯ００／４７２１２の化合物ほど延長されていない血漿薬物動態を有する。本発明の化合物は、ＷＯ００／４７２１２の化合物より短い in vivo 半減期を有する。
血漿 in vivo 半減期は、血漿薬物動態の技術分野でよく知られている標準法を使用して決定することができる。どの種を使用してもよく、血漿半減期は標準の方法論により決定することができて、例えば、血漿半減期は、ラット、イヌ、サル又はヒトにおいて測定することができる。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
本組成物は、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤として）、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む。例えば、無菌の溶液剤、懸濁液剤又は乳液剤として）、局所投与（例えば、軟膏剤又はクリーム剤として）又は直腸投与（例えば、坐剤として）に適した形態であってよい。一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で調製してよい。
本発明の組成物は、有利には、単位剤形で提示される。本化合物は、通常、温血動物へ、その動物の体表面積（平方メートル）につき５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量、即ち、ほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで投与される。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、これが通常は治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。
本発明のさらなる側面によれば、ヒト又は動物の身体の療法による治療法に使用の上記に定義される式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が提供される。
我々は、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、故に、その抗血管新生効果及び／又は血管透過性の低下を引き起こすその能力が興味深いことを見出した。
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩であり、簡便には、ヒトのような温血動物において抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果をもたらすための医薬品として使用の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩である。
従って、本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果を生じる方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
上記のように、特別な疾患状態の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、並びに治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用される。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、並びに治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。故に、至適投与量は、特定の患者を治療する医療実施者にが決定してよい。
上記に定義される抗血管新生及び／又は血管透過性低下治療は、単独療法として適用しても、又は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療法を伴ってもよい。そうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続又は分離の投与により達成することかできる。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに異なる治療法の形態の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学において、上記に定義される抗血管新生及び／又は血管透過性低下治療へ加えるこうした併用療法の他の要素は、外科、放射線療法又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、３つの主要カテゴリーの治療薬が含まれる場合がある：
（ｉ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような他の抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］）と、上記に定義される機序とは異なる機序により作用するもの（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）、並びに血管標的指向剤（例えば、リン酸コンブレスタチンと、国際特許出願ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物、及び、その文献の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開公報ＷＯ９９／０２１６６号に記載の血管傷害剤（例えば、Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−リン酸塩））；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン）、５α−レダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）、並びに増殖因子機能の阻害剤｛こうした増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子と肝細胞増殖因子が含まれ、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体、トラスツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体、セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる｝といった、細胞増殖抑止剤；並びに
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、テガフール、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸***阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン、及びまたイリノテカン）；さらに、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；並びにチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。
そして、化学療法剤の追加の種類には、以下が含まれる：
（ｉｖ）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（ｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；
（ｖｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；
（ｖｉｉｉ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ含む、免疫療法アプローチ。
例えば、そのような併用治療は、上記に定義される式Ｉの化合物と、Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−リン酸塩（ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）のようなＷＯ９９／０２１６６に記載の血管標的指向剤との同時、連続又は分離の投与により達成することができる。
ＷＯ０１／７４３５０からは、抗血管新生剤を降圧薬と組み合わせることができることがわかる。本発明の化合物も降圧薬と組み合わせて投与してよい。降圧薬は、血圧を下げる薬剤である（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０１／７４３６０を参照のこと）。
このように、本発明によれば、血管新生に関連した疾患状態の治療の方法が提供され、該方法は、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩と降圧剤の組合せの有効量のヒトのような温血動物への投与を含む。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物における血管新生に関連した疾患状態の治療用医薬品の製造に使用される、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩と降圧剤の組合せの使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物における血管新生に関連した疾患状態の治療用の、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩と降圧剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果をヒトのような温血動物において生じさせる方法が提供され、該方法は、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩と降圧剤の組合せの有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果をヒトのような温血動物において生じる医薬品の製造への、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩と降圧剤の組合せの使用が提供される。
好ましい降圧剤は、カルシウムチャネルブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）、利尿剤、β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（β−ブロッカー）、血管拡張薬及びα−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（α−ブロッカー）である。特別な降圧剤は、カルシウムチャネルブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）及びβ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（β−ブロッカー）、特にカルシウムチャネルブロッカーである。
上記のように、本発明に定義される化合物は、その抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果が興味深い。本発明のそうした化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能異常性の子宮出血、及び加齢関連の黄斑変性を含む網膜血管増殖を伴う眼疾患を含む、広範囲の疾患状態に有用であることが期待される。癌にはあらゆる組織が罹患する場合があり、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫が含まれる。特に、本発明のそうした化合物は、有利には、原発性及び再発性の固形腫瘍、例えば、結腸、***、前立腺、肺及び皮膚の腫瘍の増殖を遅延させることが期待される。より特別には、本発明のそうした化合物は、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む、ＶＥＧＦに関連したあらゆる型の癌を阻害し、また、例えば、ＶＥＧＦに関連した原発性及び再発性の固形腫瘍、特に、例えば、結腸、***、前立腺、肺、外陰部及び皮膚のある腫瘍を含む、その増殖及び拡張をＶＥＧＦに有意に依存するそれらの腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物とその製剤的に許容される塩はまた、新たな治療薬剤の探索の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
用語「エーテル」が本明細書において随所に使用される場合、それはジエチルエーテルを意味すると理解されたい。
これから本発明を以下の非限定的な「実施例」において例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空でのロータリーエバポレーションによって行い、後処理手順は、乾燥剤のような残留固形物を濾過により除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、１８〜２５℃の範囲である周囲温度で、そしてアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で行なった；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．メルク（ダルムシュタット、ドイツ）より入手される、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（商品番号９３８５）又はＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（商品番号９３０３）逆相シリカで実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない。
（ｖ）融点は補正せず、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装置又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を使用して決定した；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖｉｉ）中間体は必ずしも完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析法により純度を評価した；
（ｖｉｉｉ）ＨＰＬＣは、２つの異なる条件の下で操作した：
１）ＴＳＫ Ｇｅｌ スーパーＯＤＳ ２μｍ ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラムで、水（１％酢酸含有）中２０〜１００％のメタノール勾配液で５分以内に溶出。流速１．４ｍｌ／分。検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）及び光散乱検出；
２）ＴＳＫ Ｇｅｌ スーパーＯＤＳ ２μｍ ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラムで、水（１％酢酸含有）中０〜１００％のメタノール勾配液で７分以内に溶出。流速１．４ｍｌ／分。検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）及び光散乱検出。
（ｉｘ）石油エーテルは、４０〜６０℃の間で沸騰する分画を意味する；
（ｘ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＬＣ／ＭＳ 質量分析法連動型ＨＰＬＣ
実施例１
Figure 0004608215
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．２６７ｇ，０．７８７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．３１ｇ，１．１８ミリモル）及び３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．１７６ｇ，０．９４５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（０．１７８ｇ，１．０２ミリモル）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後で、さらなるトリフェニルホスフィン（０．０６２ｍｇ，０．２３６ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．０４１ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後で、この混合物をシリカのカラムへ加え、酢酸エチル及び塩化メチレンの極性が高まる混合物の後で塩化メチレン及びメタノールで溶出した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．２１０ｇ，６０％）を得た。
1H NMR スペクトル : (DMSOd6, CF3COOD) 2.1 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.4 (dd, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.65 (d, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.45 (dd, 2H), 4.55 (d, 1H), 6.3 (s, 0.3H, 一部交換), 7.05 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H)．MS-ESI: 508.5 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
１−アセチルピペラジン（３．８５ｇ，３０ミリモル）、炭酸カリウム（８．３ｇ，６０ミリモル）及び３−ブロモ−１−プロパノール（４ｍｌ，４５ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）懸濁液を８０℃で５時間加熱して撹拌した。冷やした後で、この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。塩化メチレン及びエタノールの極性が高まる混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（３．１５ｇ，５６％）を得た。
1H NMR スペクトル (CDCl3) : 1.7 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.6 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.6 (dd, 2H), 3.78 (dd, 2H), 4.6 (br s, 1H)．MS-ESI: 187 [M+H]+。
６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（０．３９ｇ，１．３ミリモル）（ＥＰ１１５３９２０ 製造実施例２８〜３０）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（０．２４ｇ，１．４３ミリモル）及び炭酸セシウム（１．２ｇ，４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を９５℃で４５分間撹拌した。冷やした後で、この混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。塩化メチレン及び酢酸エチルの極性が高まる混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．２１３ｇ，３７％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSO d6) 2.42 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.35-7.6 (m, 6H), 7.8 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)．MS-ESI: 430 [M+H]+。
水（２ｍｌ）を含有するＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（１．３２ｇ，３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１．９４ｇ，３０ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（０．２ｇ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルに続き水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で一晩真空で乾燥させて４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１ｇ，１００％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)．MS-ESI: 340 [M+H]+。
−１５℃に冷やした２−フルオロ−４−ニトロアニソール（９．９ｇ，５８ミリモル）及び４−クロロフェノキシアセトニトリル（１０．７ｇ，６４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．３ｇ，１２７ミリモル）／ＤＭＦ（１２４ｍｌ）を加えた。−１５℃で３０分間撹拌した後で、この混合物を冷やした１Ｎ塩酸へ注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。１０％パラジウム担持活性炭（６００ｍｇ）を含有するエタノール（１８０ｍｌ）及び酢酸（２４ｍｌ）に残渣を溶かし、この混合物を３気圧下に２時間水素化した。この混合物を濾過し、揮発性物質を真空で除去した。酢酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムに続き塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−フルオロ−５−メトキシインドール及び６−フルオロ−５−メトキシインドール（５．６４ｇ，５９％）の混合物を１／２の比で得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H) ; 6.38 (s, 1H, 6-フルオロ) ; 6.45 (s, 1H ; 4-フルオロ) ; 6.9-7.4 (m, 3H)。
ＤＭＡＰ（１８ｍｇ，０．１５ミリモル）を含有する、４−フルオロ−５−メトキシインドール及び６−フルオロ−５−メトキシインドール（１／２の比、４９６ｍｇ，３ミリモル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ，３．３ミリモル）のアセトニトリル（１２ｍｌ）溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸に続き水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、４−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール及び６−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドールの混合物（７０２ｍｇ，８８％）を１／２の比で得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.65 (s, 9H) ; 3.9 (s, 3H) ; 6.6 (d, 1H, 6-フルオロ) ; 6.72 (d, 1H, 4-フルオロ) ; 7.2 (t, 1H, 6-フルオロ) ; 7.4 (d, 1H, 4-フルオロ) ; 7.62 (d, 1H, 6-フルオロ) ; 7.68 (d, 1H, 4-フルオロ) ; 7.78 (s, 1H, 4-フルオロ) ; 7.85 (s, 1H, 6-フルオロ)。
−６５℃に冷やした、４−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール及び６−フルオロ−５−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール（１／２の比、８．１ｇ，３０．５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液へｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ）（２３ｍｌ，３５．７ミリモル）を加えた。−７０℃で４時間撹拌した後でヨウ化メチル（８．６６ｇ，６１ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度まで温めた。水を加え、この混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、次の工程にそのまま使用した。
この粗生成物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（２５ｍｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後で、揮発性物質を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムに続き、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（１．６ｇ）及び４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（０．８ｇ，４８％）を得た。
６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール：
MS-ESI : 180 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) ; 3.8 (s, 3H) ; 6.05 (s, 1H) ; 7.1 (s, 1H) ; 7.12 (s, 1H) ; 10.8 (s, 1H)。
４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール：
MS-ESI : 180 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) ; 3.8 (s, 3H) ; 6.15 (s, 1H) ; 6.9 (t, 1H) ; 7.05 (d, 1H) ; 11.0 (s, 1H)。
−３０℃に冷やした４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（７０９ｍｇ，３．９５ミリモル）の塩化メチレン（９ｍｌ）溶液へ、三臭化ホウ素（２．１８ｇ，８．７ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後で、この混合物を水へ注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水層のｐＨを６へ調整した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（４６１ｍｇ，７０％）を得た。
MS-ESI : 166 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H) ; 6.05 (s, 1H) ; 6.65 (dd, 1H) ; 6.9 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 10.9 (s, 1H)．13C NMR スペクトル: (DMSOd6) 13.5 ; 94,0 ; 106,0 ; 112 ; 118.5; 132; 136; 136.5 ; 142.5。
あるいは、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールは、以下のように製造してもよい：
１０℃に冷やした水素化ナトリウム（５．４２ｇ，２２６ミリモル）（ペンタンで予め洗浄した）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液へ、温度を１５℃未満に保ちながらアセト酢酸エチル（２９．４ｇ，２２６ミリモル）を加えた。添加の完了後、この混合物をさらに１５分間撹拌し、５℃へ冷やした。温度を５℃未満に保ちながら、１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２０ｇ，１１３ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を加えた。次いで、この混合物を周囲温度へ温め、２４時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、酢酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液の間で残渣を分画した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣を濃塩酸（６５０ｍｌ）及び酢酸（６００ｍｌ）に溶かし、この混合物を１５時間還流した。冷やした後で、揮発性物質を真空で除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）と酢酸エチルの間で残渣を分画した。有機層を炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（７５／２５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１７．５ｇ，７２％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.4 (s, 3H) ; 4.25 (s, 2H) ; 7.25 (dd, 1H) ; 8.0 (dd, 1H)。
モンモリロナイトＫ１０（１ｇ）及びオルトギ酸トリメチル（５ｍｌ）を含有する３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ，２．３ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。固形物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させて、１，２−ジフルオロ３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（５３４ｍｇ，８８％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.2 (s, 3H) ; 3.2 (s, 6H) ; 3.52 (s, 2H) ; 7.18 (dd, 1H) ; 7.6 (m, 1H)。
ベンジルアルコール（２２１ｍｇ，２．０５ミリモル）のＤＭＡ（１．５ｍｌ）溶液へ６０％水素化ナトリウム（８２ｍｇ，２．０５ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。１，２−ジフルオロ３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（５３４ｍｇ，２．０５ミリモル）のＤＭＡ（１．５ｍｌ）溶液を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、６Ｎ塩酸（０．３ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。酢酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。固形物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３５０ｍｇ，５６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.35 (s, 3H) ; 4.25 (s, 2H) ; 5.25 (s, 2H) ; 7.0 (dd, 1H) ; 7.32-7.5 (m, 5H) ; 8.0 (dd, 1H)。
１０％パラジウム担持活性炭（３０ｍｇ）を含有する３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３００ｍｇ，０．９９ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）の溶液を２気圧で２時間水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、蒸発させて、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得た。酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（６３ｍｇ，３０％）を得た。
上記と同じ分析データ。
あるいは、４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールは、以下のように製造してよい：
ナトリウムメトキシド（ナトリウム（１．７１ｇ）及びメタノール（３５ｍｌ）より用時調製）の溶液を、５℃に冷やした１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼン（１６．２ｇ，６２ミリモル）（上記のように調製）のメタノール（２００ｍｌ）溶液へ加えた。この混合物を周囲温度へ温め、３日間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、酢酸エチルと２Ｎ塩酸（１ｍｌ）の間で残渣を分画した。有機層を全量１００ｍｌへ濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）と６Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、酢酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１２．７ｇ，９０％）を得た。
MS-ESI : 250 [MNa]+．1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.38 (s, 3H) ; 4.0 (s, 3H) ; 4.25 (s, 2H) ; 7.0 (dd, 1H) ; 8.05 (d, 1H)。
３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１１．３６ｇ，５０ミリモル）のアセトン（２００ｍｌ）溶液へ、４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（７００ｍｌ）に続き三塩化チタンの溶液（水中１５％，３４０ｍｌ）を滴下した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、この混合物をエーテルで抽出した。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に続き水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、揮発性物質を真空で除去した。塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドール（８．１５ｇ，９０％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSO) 2.35 (s, 3H) ; 3.8 (s, 3H) ; 6.1 (s, 1H) ; 6.85 (dd, 1H) ; 7.02 (d, 1H)。
上記のように、４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールの三臭化ホウ素での切断により４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得る。
実施例２
Figure 0004608215
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．１３３ｇ，０．４３２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ，０．６４７ミリモル）及び３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．１１５ｇ，０．５１９ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（０．０９ｇ，０．５１８ミリモル）を滴下し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、極性が高まる酢酸エチル及び塩化メチレンの混合物に続き塩化メチレン及びメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。次いで、アセトニトリル／水（１％酢酸を含有する）で溶出させる分取用ＬＣ／ＭＳによりこの固形物を再精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化メチレンに残渣を溶かした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下にＰ２Ｏ５で乾燥させて、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．０９ｇ，４０％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6, CF3COOD) 2.3 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4 (dd, 2H), 3.7 (d, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.0 (s, 1H)．MS-ESI: 513 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
トリエチルアミン（４．５ｍｌ）を含有する塩化メチレン（９０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（５ｇ）の溶液へ塩化メタンスルホニル（２．２８ｍｌ）を滴下した。この溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。この溶液を冷却水へ注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ）を得た。
1H NMR スペクトル : (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.75 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.5 (m, 4H)。
ＴＦＡ（３５ｍｌ）を含有する塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ）の溶液を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、生じた残渣を塩化メチレンと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間で分画した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（２．１８ｇ）を得た。
1H NMR スペクトル : (CDCl3) 2.9 (s, 3H), 3.0 (m, 4H), 3.2 (m, 2H)。
１−（メチルスルホニル）ピペラジン（３ｇ，１８．３ミリモル）、３−ブロモプロパン−１−オール（３．３ｇ，２３．８ミリモル）及び炭酸カリウム（３．２８ｇ，２３．８ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液を７０℃で４時間撹拌した。冷やした後で、この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。極性が高まるメタノール及び塩化メチレンの混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２．９３ｇ，７２％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.72 (m, 2H), 2.55-2.7 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.75 (dd, 2H)．MS-ESI: 223 [M+H]+。
７−アザインドール（２０．０ｇ，１６９ミリモル）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を湿性ラネー・ニッケル（４ｇ，５０％水）で処理し、５気圧の水素雰囲気中に９５℃で２日にわたり撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空で蒸発させた。酢酸エチルに続き極性が高まる塩化メチレン及びメタノール（アンモニアで飽和）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、７−アザインドリン（１２．１ｇ，７９％）を得た。
1H NMR スペクトル : (CDCl3) 3.06 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.48 (br s, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.81 (d, 1H)。
７−アザインドリン（２２．７ｇ，１８９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．９５ｇ，１５ミリモル）及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２７．４ｇ，９６ミリモル）の塩化メチレン（１５００ｍｌ）溶液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、この反応溶液を黒いポリマー材料よりデカントし、０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム（４ｘ２５０ｍｌ）に続き塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を真空で蒸発させて黒い固形物を得て、これを沸騰した酢酸エチル（２ｘ８００ｍｌ及び２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を脱色活性炭とともに還流で数分間加熱し、濾過し、真空で蒸発させて、５−ブロモ−７−アザインドリン（１６．６ｇ，４４％）を得た。
1H NMR スペクトル : (CDCl3) 3.07 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)。
トルエン（３００ｍｌ）中の５−ブロモ−７−アザインドリン（１５．６ｇ，７８ミリモル）及び沈殿した活性酸化マンガン（ＩＶ）（２１．９ｇ，２５２ミリモル）の混合物を９０℃で１時間加熱し、この熱い溶液を珪藻土のパッドに通して濾過した。珪藻土及びマンガンの残渣をアセトンで洗浄し、この洗液をトルエンの濾液へ加えた。濾液の真空での蒸発により、５−ブロモ−７−アザインドール（１２．１ｇ，７８％）を得た。
1H NMR スペクトル : (CDCl3) 6.47 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.89 (s, 1H)。
「脱気」ＤＭＦ（２６０ｍｌ）及びメタノール（１７５ｍｌ）の混合物中の５−ブロモ−７−アザインドール（８．６ｇ，４４ミリモル）、臭化銅（Ｉ）（１２．６ｇ，８８ミリモル）及びナトリウムメトキシド（１００ｇ，１．８５モル）の溶液を窒素雰囲気中に周囲温度で撹拌してから、還流で３．５時間加熱した。この混合物を元の容量の約半分まで濃縮し、冷水浴において冷やし、水を滴下して処理すると、発熱を引き起こした。生じた懸濁液を真空で蒸発させて褐色の固形物を得てから、これを水に続き水酸化アンモニウムで処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、水性の洗液に青色が見られなくなるまで希釈水酸化アンモニウムで洗浄した。この酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。この粗製固形物、５−メトキシ−７−アザインドール（６．３ｇ，９７％）をさらに精製せずに次の工程にかけた。
−３０℃に冷やした５−メトキシ−７−アザインドール（０．３６ｇ，２．４３ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液へ塩化メチレン（１ｍｌ）中の三臭化ホウ素（０．５０６μｌ，５．３５ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。この混合物を氷水へ注ぎ、水相のｐＨを６へ調整した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。塩化メチレン及びメタノールの極性が高まる混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−ヒドロキシ−７−アザインドール（０．２３ｇ，７１％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 6.25 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H)．MS-ESI: 135 [M+H]+。
６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（０．４４９ｇ，１．４９ミリモル）（ＥＰ１１５３９２０ 製造実施例２８〜３０）、５−ヒドロキシ−７−アザインドール（０．２２ｇ，１．６４ミリモル）及び炭酸カリウム（０．２８ｇ，２．０２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を９５℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、真空で一晩乾燥させた。残渣を塩化メチレン及び酢酸エチルで摩砕し、この固形物を濾過し、真空で乾燥させて、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−ベンジルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．３６ｇ，６０％）を得た。
1H NMR スペクトル (DMSOd6) : 4.05 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)．MS-ESI: 399 [M+H]+。
水（０．３ｍｌ）を含有するＤＭＦ（７ｍｌ）中の４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−ベンジルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．３６ｇ，０．８７３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（０．５５ｇ，８．７３ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（０．０５ｇ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、この固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。この固形物を水で摩砕し、濾過し、水で洗浄し、真空下にＰ２Ｏ５で乾燥させて、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．２６ｇ，８５％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 4.05 (s, 3H), 6.5 (d, 1H), 7.4 (s, 1H),7.6 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H)．MS-ESI: 307 [M-H]-。
実施例３
Figure 0004608215
実施例２の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．１３３ｇ，０．４３２ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）を３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．０９７，０．５１ミリモル）（実施例１又は実施例７の出発材料について記載のように製造）と反応させて、６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．１１ｇ，５３％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6, CF3 COOD) 2.08 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 1H), 3.35 (dd, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.6 (d, 2H), 4.0-4.05 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H), 4.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)．MS-ESI: 477 [M+H]+。
実施例４
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（０．２８５ｇ，０．７５３ミリモル）、５−ヒドロキシ−７−アザインドール（０．１１１ｇ，０．８２８ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）及び炭酸カリウム（０．１１４ｇ，０．８２８ミリモル）のＤＭＦ（１．６ｍｌ）溶液を撹拌し、窒素下に９５℃で３時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過し、濾液を蒸発させた。極性が高まる塩化メチレン及びメタノールの混合物（アンモニアで飽和）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２２５ｇ，６２％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.98 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.35 (dd, 2H), 2.4 (dd, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (dd, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)．MS-ESI: 477.6 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．０４モル）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149）及びＧｏｌｄ試薬（７．４ｇ，０．０５モル）の混合物を撹拌し、還流で２４時間加熱した。この反応混合物へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７モル）及び酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９モル）を加え、それをさらに３時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残渣へ水を加え、固形物を濾過して取り、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。酢酸からの再結晶により、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５０ｇ，０．１７７モル）のジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）懸濁液へ窒素下に１０％パラジウム担持カーボン（８．３ｇ）を加えた。次いで、ギ酸アンモニウム（１１１．８ｇ，１．７７モル）を５分にわたり少しずつ加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、さらに１時間８０℃まで加熱した。この反応混合物を熱いまま珪藻土に通して濾過し、残渣をジメチルホルムアミドで洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、残渣を水に懸濁させた。２Ｍ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを７．０へ調整し、生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させ、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．５２ｇ，６０％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)．MS-ESI: 193 [M+H]+。
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．５ｇ，１０７ミリモル）の無水酢酸（１５０ｍｌ，１．６モル）懸濁液へピリジン（２０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃まで３時間加熱すると、この間に固形物が溶けた。この反応混合物を冷やしてから、氷水（９００ｍｌ）中へ注いだ。この反応混合物を１時間撹拌してから、固形物を濾過により除去し、五酸化リンで乾燥させ、７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．９８ｇ，８４％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)．MS-ESI: 235 [M+H]+。
７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ，４．３ミリモル）を塩化チオニル（１０．５ｍｌ）に懸濁させた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、この反応物を８０℃まで２時間加熱すると、この時間の間に固形物が溶けた。この反応混合物を冷やし、塩化チオニルを真空で除去した。残渣をトルエンと共沸させてから、塩化メチレンに懸濁させた。１０％アンモニアのメタノール（４０ｍｌ）溶液を加え、この反応混合物を８０℃まで１５分間加熱した。冷やした後で、溶媒を真空で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）に再び溶かし、２Ｍ塩酸でｐＨを７．０へ調整した。生じた固形物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８０ｍｇ，７５％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 4.00 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)．MS-ESI: 211-213 [M+H]+。
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．２４５ｇ，１．１６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．３９６ｇ，１．５１ミリモル）及び３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．２３８ｇ，１．２８ミリモル）（実施例１又は実施例７の出発材料について記載のように製造）の溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（０．２４３ｇ，１．３９６ミリモル）を滴下した。周囲温度で１時間撹拌した後で、この混合物をシリカへ注ぎ、極性が高まる塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出させて、７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（０．２９ｇ，６６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 2.35 (dd, 2H), 2.4 (dd, 2H), 2.5 (dd, 2H), 3.45 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.3 (dd, 2H), 7.4 (s,1H), 7.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)．MS-ESI: 379-381 [M+H]+。
実施例５
Figure 0004608215
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．２５ｇ，０．６ミリモル）、５−ヒドロキシ−７−アザインドール（０．０８９ｇ，０．６６３ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）及び炭酸カリウム（０．０９１ｇ，０．６６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液を８５℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、アセトニトリル／水（１％酢酸を含有する）で溶出させる分取用ＬＣ／ＭＳにより濾液を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、０．５Ｎアンモニア水に続き塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３８ｇ，４５％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.02 (m, 2H), 2.52 (m, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.3 (dd, 2H), 6.5 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)．MS-ESI: 513.5 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
実施例４の出発材料の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．２５ｇ，１．１９ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）を３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．２９ｇ，１．３ミリモル）（実施例２に記載のように製造）と反応させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．３３９ｇ，６９％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.1 (m 4H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (dd, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)．MS-ESI: 415-417 [M+H]+。
実施例６
Figure 0004608215
実施例５の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ］キナゾリン（０．２５ｇ，０．８１７ミリモル）を５−ヒドロキシ−７−アザインドール（０．１２ｇ，０．８９９ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）と反応させて、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ］キナゾリン（０．１５６ｇ，４７％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 2.9 (dd, 2H), 3.2 (dd, 1H), 3.45 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.31 (dd, 2H), 6.5 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.52 (s, 1H)．MS-ESI: 404 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
２−（メチルアミノ）エタノール（１．４２ｇ，１８．９ミリモル）、トルエン中の臭化プロパルジル（１．５ｇ，１２．６ミリモル；１．６ｍｌ）のジオキサン（８ｍｌ）溶液へ６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後で、この混合物を水と酢酸エチルの間で分画した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。極性が高まる塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタノール（０．７９４ｇ，５６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.2 (dd, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.58 (dd, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.6 (dd, 2H)。
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．３ｇ，１．４２ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）、トリフェニルホスフィン（０．４８５ｇ，１．８５ミリモル）及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタノール（０．１７７ｇ，１．５６ミリモル）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（０．２９７ｇ，１．７１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、シリカのカラムへ注ぎ、極性が高まる塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物に続き酢酸エチルで溶出させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ］キナゾリン（０．３４１ｇ，７８％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.17 (t, 1H), 3.44 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)。
実施例７
Figure 0004608215
７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２５ｇ，０．５４３ミリモル）及び１−アセチルピペラジン（０．２０８ｇ，１．６３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を８０℃で２．５時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、極性が高まる塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生じた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２５ｇ，０．５４３ミリモル）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.98 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 3.45 (dd, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H)．MS-ESI: 508 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ，０．０１モル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）、塩化チオニル（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を撹拌し、還流で１時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残渣をトルエンに取り、蒸発乾固させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．４５ｇ）を得た。
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．３５ｇ）を塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水溶液のｐＨをｐＨ８へ調整した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンのフリー塩基（２．９ｇ，９６％）を得た。
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンのフリー塩基（１０ｇ，３３．２ミリモル）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（５．９ｇ，３５．７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載のように製造）及び炭酸カリウム（９．２ｇ，６６．６ミリモル）のＮＭＰ（１００ｍｌ）懸濁液を９５℃で１時間撹拌した。冷やした後で、この混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分画した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をアセトニトリルで摩砕し、この懸濁液を冷やした。沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（８．２ｇ，５７％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) : 2.4 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3-7.55 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 8.5 (s, 1H)。
１０％パラジウム担持カーボン（２ｇ）を含有するＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（８．２ｇ，１９．１ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１２ｇ，１９０ミリモル）の懸濁液を周囲温度で１．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液から固形物が沈殿した。この固形物を濾過して取った。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液に続き塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を真空で除去した。残った固形物を、濾液をよりすでに単離した先の固形物と合わせてから、冷却下にアセトニトリルで摩砕した。沈殿を濾過し、アセトニトリルに続きジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６．４８ｇ，定量的）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.4 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１ｇ，２．９５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ，４．４２ミリモル）及び３−ブロモ−１−プロパノール（２９３μｌ，３．２４ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（５５７μｌ，３．５３ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、極性が高まる塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、蒸発させて、７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．３５ｇ，１００％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.4 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (dd, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.0 (br s, 1H)．MS-ESI: 460-462 [M+H]+。
あるいは、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造してもよい：
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１４ｇ，４１．３ミリモル）（上記の本実施例の出発材料について記載のように製造）、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（９．２ｇ，４９．５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１２．９ｇ，４９．５ミリモル）を塩化メチレン（２１０ｍｌ）中で一緒に撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９．７５ｍｌ，４９．５ミリモル）を滴下し、氷／水浴を使用して、この反応混合物の温度を１５℃と１８℃の間に保った。添加の終了の後で、この反応混合物を周囲温度へ温めて、３時間撹拌した。この混合物を濾過し、減圧で濃縮し、生じた粘性のオイルをアセトン（２８０ｍｌ）に溶かし、４５分間撹拌した。生じた固形物を濾過して取り、真空で乾燥させた。この固形物を塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９６／４）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１２．５ｇ，６０％）を白い固形物として得た。
ＭＳ及びＮＭＲの詳細は上記に示してある。
出発材料は、以下のように製造した：
１−アセチルピペラジン（１５．０ｇ，１１７ミリモル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（４０．４ｇ，２９３ミリモル）に続き３−ブロモ−１−プロパノール（１０．６ｍｌ，１１７ミリモル）を加えた。この混合物を還流で２．５時間加熱し、冷やし、濾過して、減圧で濃縮した。生じた粘性のオイルを氷中に３時間冷やし、生じた結晶性の生成物をジエチルエーテルに懸濁させて、濾過して取った。この吸湿性の固形物を真空（Ｐ２Ｏ５）で一晩乾燥させて、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（１７．３ｇ，９０％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.75 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.51 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 3.47 (br t, 2H); 3.64 (br t, 2H); 3.82 (t, 2H)．MS-ESI: 187 [M+H]+。
あるいは、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造してもよい：
Figure 0004608215
アセトン（５００ｍｌ）中の７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２０．０ｇ，５２．３ミリモル）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１０．５ｇ，６３．３ミリモル）（実施例１の出発材料について記載のように製造）及び炭酸セシウム（３４．４ｇ，１０６ミリモル）の混合物を還流で４時間加熱した。この混合物を冷やし、一晩放置した。この混合物を濾過し、固形物を水に懸濁させて、再び濾過し、真空で乾燥させた。この固形物を塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（２０．４ｇ，７７％）を白い固形物として得た。
ＭＳ及びＮＭＲの詳細は上記に示してある。
出発材料は、以下のように製造した：
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３ｇ，１４．２ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（３．２ｇ，１７．１ミリモル）（上記の本実施例の出発材料について記載のように製造）及びトリフェニルホスフィン（４．５ｇ，１７．１ミリモル）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）中で一緒に撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４ｍｌ，１７．１ミリモル）を滴下し、氷／水浴を使用して、この反応混合物の温度を１０℃未満に保った。添加の後で、この反応混合物を周囲温度へ温め、一晩撹拌した。この混合物を減圧で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２：１ イソヘキサン：酢酸エチルに続き、３％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（３．９６ｇ，７４％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.98 (m, 5H); 2.34 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.46 (t, 2H); 3.43 (m, 4H); 4.01 (s, 3H); 4.29 (t, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.87 (s, 1H)．MS-ESI 379.1 及び 381.1 [MH]+。
あるいは、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造してもよい：
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．７４ミリモル）（上記の本実施例の出発材料について記載のように製造）と炭酸カリウム（１１２ｍｇ，０．８１ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（３ｍｌ）中で一緒に撹拌した。Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）中の１−アセチル−４−（３−クロロプロポキシ）ピペラジン（１６６ｍｇ，０．８１ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で３時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過し、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９７／３）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（２６８ｍｇ，７１％）を白い固形物として得た。
ＭＳ及びＮＭＲの詳細は上記に示してある。
出発材料は、以下のように製造した：
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の１−アセチルピペラジン（１．０ｇ，７．８ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（７７２mｌ，７．８ミリモル）及び炭酸カリウム（２．７ｇ，１９．５ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過し、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−アセチル−４−（３−クロロプロポキシ）ピペラジン（６５６ｍｇ，４１％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.95 (m. 2H); 2.08 (s, 3H); 2.42 (m, 4H), 2.51 (t, 2H); 3.46 (t, 2H); 3.61 (t, 4H)。
実施例８
Figure 0004608215
６−（３−ブロモプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．３ｇ，０．６５２ミリモル）及び１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．３２２ｇ，１．９５ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を８０℃で２．５時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、極性が高まる塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、生じた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．０８ｇ，２３％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3COOD) 2.3 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4 (dd, 2H), 3.7 (d, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H), 6.25 (s, 0.2H, 一部交換), 7.0 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)．MS-ESI: 544 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．５ｇ，４．４２ミリモル）（実施例１の出発材料について記載のように製造）、トリフェニルホスフィン（１．７４ｇ，６．６３ミリモル）及び３−ブロモ−１−プロパノール（０．９２３ｇ，６．６３ミリモル）の塩化メチレン溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（０．８４７ｇ，４．８６ミリモル）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後で、トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ）とＤＥＡＤ（０．７７０ｇ）を加えた。３０分間撹拌した後で、揮発性物質を真空で除去し、極性が高まる塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−（３−ブロモプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（１．５ｇ，７３％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.4 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.32 (dd, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.02 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.7 (s, 1H)8.55 (s, 1H)．MS-ESI: 460-462 [M+H]+。
実施例９
Figure 0004608215
実施例８の製造についての記載に類似した手順を使用して、７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２５ｇ，０．５４ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）をＤＭＦ中の１−メチルスルホニルピペラジン（０．２６８ｇ，１６３ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）と反応させて、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１４ｇ，４７％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6, CF3COOD) 2.35 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4 (dd, 2H), 3.7 (d, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H), 6.25 (s, 0.2H, 一部交換), 7.0 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)．MS-ESI: 544 [M+H]+。
実施例１０
Figure 0004608215
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．２ｇ，０．６１５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．２４２ｇ，０．９２ミリモル）及び３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．１３７ｇ，０．７３８ミリモル）（実施例１又は実施例７の出発材料について記載のように製造）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（１１７μｌ，０．７３８ミリモル）を滴下した。周囲温度で１時間撹拌した後で、トリフェニルホスフィン（０．０３２ｇ）、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．０２２ｇ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（２０μｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、真空で蒸発させた。極性が高まる塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物に続き塩化メチレン及びメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。極性が高まるアセトニトリル及び水（１％酢酸を含有する）の混合物で溶出させる分取用ＬＣ／ＭＳにより残渣を再び精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル及びペンタンで摩砕し、残渣を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．０５７ｇ，１９％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6, CF3COOD) 2.05 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (dd, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.6 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H), 4.5 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)．MS-ESI: 494 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（０．８８ｇ，２．９ミリモル）（ＥＰ１１５３９２０ 製造実施例２８〜３０）、４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（０．５３ｇ，３．５ミリモル）及び炭酸カリウム（０．６０７ｇ，４．３９ミリモル）の混合物を９５℃で２時間撹拌した。冷やした後で、この混合物を濾過し、揮発性物質を真空で除去した。極性が高まる塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．８ｇ，６７％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 4.05 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.35-7.5 (m, 5H), 7.55 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.5 (br s, 1H)．MS-ESI: [M+H]+ 416。
水（１．５ｍｌ）を含有するＤＭＦ（８ｍｌ）中の６−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．７５ｇ，１．８ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１．１４ｇ，１８ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（１１５ｍｇ）を周囲温度で２．５時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、水に続きジエチルエーテルで洗浄し、Ｐ２Ｏ５で一晩乾燥させて、４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．４７１ｇ，８０％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6)4.02 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)．MS-ESI: 326 [M+H]+。
炭酸カリウム（２６．５ｇ，１９０ミリモル）を含有するアセトン（１２５ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１５ｇ，９５．５ミリモル）及び臭化ベンジル（１８ｇ，１０５ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。揮発性物質を除去し、２Ｎ塩酸と酢酸エチルの間で残渣を分画した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、揮発性物質を真空で除去した。この固形物を石油エーテルで摩砕して、２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジルオキシベンゼン（２３ｇ，９７％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 5.3 (s, 2H) ; 7.1 (t, 1H) ; 7.35-7.55 (m, 5H) ; 8.0(m, 2H)。
−３０℃に冷やしたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７２ｇ，１５．４ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液へ、温度を−２５℃未満に維持しながら、２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジルオキシベンゼン（１．７３ｇ，７ミリモル）及び４−クロロフェノキシアセトニトリル（１．２９ｇ，７．７ミリモル）の溶液を滴下した。添加の完了後、この混合物を−２０℃で３０分間撹拌してから、冷１Ｎ塩酸及びエーテルの混合物に注いだ。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウムに続き水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質を真空で除去し、塩化メチレン／石油エーテル（３／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼン及び５−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼンの混合物（１．２ｇ，６０％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 4.22 (s, 2H, 3-シアノメチル異性体) ; 4.3 (s, 2H, 5-シアノメチル異性体); 5.32 (s, 2H, 5-シアノメチル異性体) ; 5.36 (s, 2H, 3-シアノメチル異性体); 7.3-7.7 (m, 6H); 8.1 (d, 1H, 3-シアノメチル異性体); 8.2 (d, 1H, 5-シアノメチル異性体)。
１０％パラジウム担持活性炭（６００ｍｇ）を含有するエタノール（２２０ｍｌ）及び酢酸（３０ｍｌ）中の３−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼン及び５−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼン（２３ｇ，８０．４ミリモル）の混合物の溶液を、水素の取込みが止むまで、３気圧で水素化した。この混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。Ｐｒｏｃｈｒｏｍ（登録商標）装置を使用して塩化メチレン／石油エーテル（２０／８０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（２．４８ｇ）及び６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（３．５ｇ）を得た。
４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール：
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 6.32 (s, 1H) ; 6.75 (dd, 1H) ; 7.0 (d, 1H) ; 7.28 (dd, 1H) ; 8.8 (br s, 1H) ; 11.05 (br s, 1H)。
６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール：
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 6.25 (s, 1H) ; 7.0 (d, 1H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.2 (dd, 1H) ; 9.0 (br s, 1H)
実施例１１
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）を塩化メチレン（５ｍｌ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（７２μｌ，０．４１ミリモル）と塩化アセチル（２９μｌ，０．４１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で半時間の間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。この固形物をメタノールに懸濁し、濾過して取り、７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１１７ｍｇ，７１％）を得た。
MS-ESI: 479.5 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.22 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 1.99 (s, 3H); 2.13 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.58 (m, 1H); 3.06 (m, 1H), 3.85 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.08 (d, 2H); 4.40 (m, 1H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
温度を０〜５℃の範囲に維持しながら、５℃に冷やした４−ピペリジンカルボン酸エチル（３０ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液へ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．７ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（７５ｍｌ）溶液を少しずつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌した後で、この混合物を水（３００ｍｌ）へ注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，９８％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.25(t, 3H); 1.45(s, 9H); 1.55-1.70(m, 2H); 1.8-2.0(d, 2H); 2.35-2.5(m, 1H); 2.7-2.95(t, 2H); 3.9-4.1(br s, 2H); 4.15 (q, 2H)。
０℃に冷やした４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，０．１９モル）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液へ１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１３３ｍｌ，０．１３３モル）溶液を少しずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後で、水（３０ｍｌ）に続き２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈殿を珪藻土に通した濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（３６．３ｇ，８９％）を得た。
MS (EI): 215 [M.]+．1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.05-1.2(m, 2H); 1.35-1.55(m, 10H); 1.6-1.8(m, 2H); 2.6-2.8(t, 2H); 3.4-3.6(t, 2H); 4.0-4.2(br s, 2H)。
氷／水浴に冷やした塩化メチレン（３ｍｌ）中の４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）、トリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ，０．７１ミリモル）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとしても知られる）（１５２ｍｇ，０．７１ミリモル）の混合物へアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３９μｌ，０．７１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度へ温め、一晩撹拌した。この混合物を減圧で濃縮し、１％メタノール／塩化メチレンと０．１％トリエチルアミンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−［（４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９３ｍｇ，１３．５モル％の酸化トリフェニルホスフィンを含有、８６％）を得た。
MS-ESI: 537.6 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.22 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.78 (m, 2H); 2.04 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.76 (m, 2H); 3.97 (m, 5H); 4.07 (d, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.69 [m, 3.3H (1H + Ph3PO)]; 8.47 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
４−［（４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［２８５ｍｇ（１３．５％の酸化トリフェニルホスフィンを含有），０．４９ミリモル］をジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ塩化水素に溶かし、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、固形物を塩化メチレンに懸濁し、濾過して取った。この固形物をメタノールに溶かし、メタノールで洗浄済みのＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに吸着させてから、生成物を７Ｎアンモニア／メタノールで溶出させた。この分画の濃縮により、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１８５ｍｇ，８６％）を得た。
MS-ESI: 437.5 [MH]+．1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.34 (m, 2H); 1.85-2.20 (m, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.68 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 4.05 (m, 5H); 6.32 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.30 (s, 1H) 7.63 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.08 (br s, 1H)。
実施例１２
Figure 0004608215
実施例１１の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（１２０ｍｇ，０．２８ミリモル）を塩化アセチル（２４μｌ，０．３４ミリモル）と反応させた。この粗生成物をメタノール／塩化メチレン（２／９８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（７６ｍｇ，５８％）を得た。
MS-ESI: 465.6 [MH]+．1H NMR スペクトル: (100oC, DMSOd6) 2.02 (m, 7H); 2.41 (s, 3H); 3.50 (m, 2H); 4.00 (s, 3H), 4.29 (m, 3H); 6.22 (s, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.02 (br s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
実施例１１の出発材料の製造についての記載に類似した手順を使用して、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｍｇ，０．７１ミリモル）を４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）と反応させて、０．１％トリエチルアミンを含有するメタノール／塩化メチレン（１／９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、（２Ｓ）−２−［（４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７８ｍｇ，５８％）を得た。
MS-ESI: 523.3 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H); 1.80 (m, 1H); 1.98 (m, 3H); 2.40 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.19 (m, 3H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.43 (br s, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
実施例１１の出発材料の製造についての記載に類似した手順を使用して、（２Ｓ）−２−［（４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，０．３３ミリモル）をジオキサン中の塩化水素と反応させた。固形物をメタノールに溶かし、メタノールで洗浄済みのＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに吸着させてから、７Ｎアンモニア／メタノールで生成物を溶出させて、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（１２８ｍｇ，９３％）を得た。
MS-ESI: 423.5 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.53 (m, 1H); 1.71 (m, 2H); 1.88 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.84 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.04 (d, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.30 (br s, 1H)。
実施例１３
Figure 0004608215
実施例１１の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（１６０ｍｇ，０．３８ミリモル）を塩化アセチル（３２μｌ，０．４６ミリモル）と反応させた。この粗生成物をメタノール／塩化メチレン（２／９８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（８２ｍｇ，４６％）を得た。
MS-ESI: 465.6 [MH]+．1H NMR スペクトル: (100oC, DMSOd6) 2.02 (m, 7H); 2.41 (s, 3H); 3.50 (m, 2H); 4.00 (s, 3H), 4.29 (m, 3H); 6.22 (s, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.02 (br s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
実施例１１の出発材料の製造についての記載に類似した手順を使用して、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ，７．３７ミリモル）を４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．０ｇ，２．９５ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）と反応させて、０．１％トリエチルアミンを含有するメタノール／塩化メチレン（１／９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、（２Ｒ）−２−［（４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７０ｍｇ，６２％）を得た。
MS-ESI: 523.3 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H); 1.80 (m, 1H); 1.98 (m, 3H); 2.40 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.19 (m, 3H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.43 (br s, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
実施例１１の出発材料の製造についての記載に類似した手順を使用して、（２Ｒ）−２−［（４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６０ｍｇ，１．８４ミリモル）をジオキサン中の塩化水素と反応させた。固形物をメタノールに溶かし、メタノールで洗浄済みのＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに吸着させてから、７Ｎアンモニア／メタノールで生成物を溶出させて、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（４８０ｍｇ，６２％）を得た。
MS-ESI: 423.5 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.53 (m, 1H); 1.71 (m, 2H); 1.88 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.84 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.04 (d, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.30 (br s, 1H)。
実施例１４
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ，０．４１ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載のように製造）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（１０８μｌ，０．４５ミリモル）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（９８ｍｇ，０．６２ミリモル）を加えた。この混合物を還流で１．５時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（３６μｌ，０．２１ミリモル）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（４５ｍｇ，０．２１ミリモル）を加え、この混合物を還流でさらに２時間加熱した。この混合物を減圧で濃縮し、１％メタノール／塩化メチレンで溶出させる残渣のカラムクロマトグラフィーにより粘性の固形物を得た。これをジエチルエーテルで摩砕し、濾過して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン（９３ｍｇ，４４％）を得た。
MS-ESI: 519.1 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (m, 2H); 1.80 (m, 3H); 2.36 (m, 5H); 2.95 (br d, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.06 (d, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
実施例１５
Figure 0004608215
実施例１４の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）をトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１２８ｍｇ，０．５９ミリモル）と反応させて、５％メタノール／塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘性の固形物を得た。この粘性の固形物をメタノールに溶かし、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに吸着させた。このカラムをメタノールで洗浄し、７Ｎアンモニア／メタノールで溶出させた。生成物をエーテル／イソヘキサンにおいて摩砕し、濾過して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン（１３０ｍｇ，４４％）を得た。
MS-ESI: 548.6 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.95 (m, 2H); 2.40 (m, 9H); 2.62 (m, 4H); 3.12 (q, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.22 (t, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．０ｇ，５．３７ミリモル），３−ブロモ−１−プロパノール（０．４９ｍｌ，５．３７ミリモル）及び炭酸カリウム（１．８６ｇ，１３．４ミリモル）の混合物をアセトニトリル（１０ｍｌ）において還流で１．５時間加熱した。この混合物を減圧で濃縮し、２％メタノール／塩化メチレンで溶出させる残渣のカラムクロマトグラフィーにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（１．２ｇ，９１％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.46 (s, 9H); 1.74 (m, 2H); 2.46 (m, 4H); 2.61 (t, 2H); 3.43 (m, 4H); 3.80 (t, 2H)。
実施例１１の出発材料の製造についての記載に類似した手順を使用して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（４３２ｍｇ，１．７７ミリモル）を４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５００ｍｇ，１．４７ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）と反応させた。２％〜５％メタノール／塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、４−［３−（４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８２ｍｇ，７０％）を得た。
LC-MS (ESI) 1.67分, 100%, 566.7 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H); 1.97 (m, 2H); 2.24-2.35 (m, 6H); 2.46 (s, 3H); 3.31 (m, 4H); 3.97 (s, 3H); 4.24 (t, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
実施例１１の出発材料の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［３−（４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジオキサン中の塩化水素と反応させた。この粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、７Ｎアンモニア／メタノールで溶出させて、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（９６％）を薄橙色のフォームとして得た。
MS-ESI 466.5 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.96 (m, 2H); 2.30 (m, 4H); 2.40 (m, 5H); 2.69 (m, 4H), 3.97 (s, 3H); 4.23 (t, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.37 (1H, s); 7.58 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H)。
実施例１６
Figure 0004608215
実施例１４の製造についての記載に類似した手順を使用して、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キナゾリンと反応させた。５％メタノール／塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、粘性の固形物を得た。この粘性の固形物をメタノールに溶かし、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、７Ｎアンモニア／メタノールで溶出させた。生成物をエーテルより濃縮して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリンを得た。
MS-ESI: 534.2 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H); 2.55 (m, 4H); 2.63 (m, 4H); 2.79 (t, 2H); 3.13 (q, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.29 (t, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
実施例１７
Figure 0004608215
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の７−（２−ブロモエトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）、１−（２−フルオロエチル）ピペラジン二トリフルオロ酢酸塩（２４０ｍｇ，０．６７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２９３μｌ，１．６８ミリモル）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。４％メタノール／塩化メチレンで溶出させる残渣のカラムクロマトグラフィーにより、７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（５０ｍｇ，３０％）を得た。
MS-ESI: 498.6 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.42 (s, 3H); 2.64 (t, 1H); 2.81 (t, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.32 (t, 2H); 4.47 (t, 1H); 4.59 (t, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.99 (t, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５３０ｍｇ，１．５６ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）の塩化メチレン（１５ｍｌ）懸濁液をトリフェニルホスフィン（５７０ｍｇ，２．１８ミリモル）、２−ブロモエタノール（３００ｍｇ，２．４０ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３８０ｍｇ，１．８８ミリモル）で処理し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この粗製の反応混合物をシリカカラムにロードし、酢酸エチルを溶媒として使用して溶出させた。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて残渣を得て、これをエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させた。これにより、７−（２−ブロモエトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（５４６ｍｇ，７８％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.56 (t, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H) 及び 11.29 (s, 1H)．MS (ESI) : 446 及び 448 (MH)+。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（５ｇ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（５．１１ｇ）、炭酸カリウム（９．２６ｇ）及びアセトニトリル（６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、６０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、濾過し、濾液を蒸発させた。極性が高まるイソヘキサン及び酢酸エチルの混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−フルオロエチル）ピペラジン（３．７ｇ）を固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CD3CO2D) 1.37 (s, 9H), 2.34-2.4 (m, 4H), 2.56 (t, 1H), 2.67 (t, 1H), 3.25-3.34 (m, 4H), 4.42 (t, 1H), 4.58 (t, 1H)。
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−フルオロエチル）ピペラジン（３．７ｇ）、トリエチルシラン（８ｍｌ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物へトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。このように得た固形物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１−（２−フルオロエチル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩（６．０ｇ）を固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CD3CO2D) 3.0-3.31 (m, 10H), 4.59 (m, 1H), 4.75 (m, 1H)
実施例１８
Figure 0004608215
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の７−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］−６−メトキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１６５ｍｇ，０．３８ミリモル）及び１−アセチルピペラジン（１２９ｍｇ，１．０１ミリモル）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。５％ ７Ｎアンモニア／メタノール／塩化メチレンで溶出させる残渣のカラムクロマトグラフィーにより、７−｛２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１３０ｍｇ，７２％）を得た。
MS-ESI: 538.6 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.94 (s, 3H); 2.38 (m, 7H); 3.37 (m, 4H); 3.63 (t, 2H); 3.82 (br t, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.33 (br t; 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
実施例１１の出発材料の製造についての記載に類似した手順を使用して、２−（２−ブロモエトキシ）エタノール（６００ｍｇ，３．５４ミリモル）（J. Org. Chem., 7697, 58, 1993）を４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．０ｇ，２．９５ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）と反応させた。この粗生成物をメタノール／塩化メチレン（１／９８に続き２／９８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、酸化トリフェニルホスフィンが混入した予測生成物を得た。これをメタノールより結晶させて、７−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］−６−メトキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６７５ｍｇ，４７％）を得た。
MS-ESI: 492.4 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H); 3.63 (t, 2H); 3.85 (t, 2H); 3.90 (br t, 2H), 3.98 (s, 3H); 4.34 (br t, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
実施例１９
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載のように製造）の塩化メチレン（４ｍｌ）懸濁液へ塩化メチレン（０．５ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（７２μｌ，０．４１ミリモル）及び塩化イソブチリル（４４ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えた。数分後、すべての材料が溶解していた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。２％メタノール／塩化メチレンで溶出させる残渣のカラムクロマトグラフィーにより、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシキナゾリン（９０ｍｇ，５２％）を得た。
MS-ESI: 507.5 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 0.99 (d, 6H); 1.20 (m, 2H); 1.85 (br t, 2H); 2.13 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.58 (br t, 1H); 2.87 (m, 1H); 3.07 (br t, 1H); 3.98 (m, 4H); 4.08 (br d, 2H); 4.44 (br d, 1H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
実施例２０
Figure 0004608215
実施例１９の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）（実施例１２の出発材料について記載のように製造）を塩化イソブチリル（４５μｌ，０．４３ミリモル）と反応させた。メタノール／塩化メチレン（２／９８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［（２Ｓ）−１−イソブチリルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン（９５ｍｇ，５４％）を得た。
MS-ESI: 493.2 [MH]+．1H NMR スペクトル: (100℃, DMSOd6) 1.03 (m, 6H); 2.02 (m, 4H); 2.41 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.26 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 6.22 (s, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.14 (d, 1H), 7.44 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 11.02 (br s, 1H)。
実施例２１
Figure 0004608215
実施例１９の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（１６０ｍｇ，０．３８ミリモル）（実施例１３の出発材料について記載のように製造）を塩化イソブチリル（４８μｌ，０．４５ミリモル）と反応させた。メタノール／塩化メチレン（２／９８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［（２Ｒ）−１−イソブチリルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ，６４％）を得た。
MS-ESI: 493.2 [MH]+．1H NMR スペクトル: (100℃, DMSOd6) 1.03 (m, 6H); 2.02 (m, 4H); 2.41 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.26 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 6.22 (s, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.14 (d, 1H), 7.44 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 11.02 (br s, 1H)．
実施例２２
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載のように製造）の塩化メチレン（４ｍｌ）懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（７２μｌ，０．４１ミリモル）と塩化メタンスルホニル（３２μｌ，０．４１ミリモル）を加えた。数分後、すべての材料が溶解していた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。この固形物をメタノールに懸濁させ、濾過して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン（８３ｍｇ，４７％）を得た。
MS-ESI: 515.5 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.41 (m, 2H); 1.95 (m, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.77 (br t, 2H); 2.85 (s, 3H); 3.60 (br t, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.12 (br d, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.39 (s, 1H); 5.59 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
実施例２３
Figure 0004608215
実施例２２の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）（実施例１２の出発材料について記載のように製造）を塩化メタンスルホニル（３３μｌ，０．４３ミリモル）と反応させた。メタノール／塩化メチレン（２／９８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン（１０５ｍｇ，５９％）を得た。
MS-ESI: 501.6 [MH]+．1H NMR スペクトル: (100oC, DMSOd6) 2.02 (m, 4H); 2.41 (s, 3H); 3.38 (br t, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.19 (m, 2H); 4.30 (dd, 1H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.02 (br s, 1H)。
実施例２４
Figure 0004608215
実施例２２の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（１６０ｍｇ，０．３８ミリモル）（実施例１３の出発材料について記載のように製造）を塩化メタンスルホニル（３５μｌ，０．４５ミリモル）と反応させた。メタノール／塩化メチレン（２／９８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン（１０８ｍｇ，５７％）を得た。
MS-ESI: 501.6 [MH]+．1H NMR スペクトル: (100oC, DMSOd6) 2.02 (m, 4H); 2.41 (s, 3H); 3.38 (br t, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.19 (m, 2H); 4.30 (dd, 1H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.02 (br s, 1H)。
実施例２５
Figure 0004608215
ＤＭＡ（８ｍｌ）中の７−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２８８ｍｇ，０．７６ミリモル）、５−ヒドロキシ−７−アザインドール（１１３ｍｇ，０．８４ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）及び炭酸カリウム（１１６ｍｇ，０．８４ミリモル）の混合物を８５℃で３時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（１００／８／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。揮発性物質を真空で除去して白い固形物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（２８０ｍｇ，７７％）を得た。
MS-ESI: 475 [MH]+．1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.14 (m, 2H); 2.53 (m, 8H); 2.59 (t, 2H), 3.03 (d, 2H); 4.07 (s, 3H); 4.29 (t, 2H); 5.20 (m, 2H); 5.89 (m, 1H); 6.55 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.60(s, 1H); 9.68 (s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３００ｍｇ，１．４３ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）の塩化メチレン（１５ｍｌ）懸濁液へトリフェニルホスフィン（５２２ｍｇ，２．０ミリモル）、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２８８ｍｇ，１．５７ミリモル）（ＤＥ２７５５７０７）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３３６μｌ，１．７１ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この粗製の反応混合物をシリカのクロマトグラフィーカラムへ直接ロードし、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させた。揮発性溶媒を真空で除去し、７−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（４８０ｍｇ，８９％）をオイルとして得て、これは静置すると結晶した。
MS-ESI: 377-379 [MH]+．1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.12 (m, 2H); 2.51 (m, 8H); 2.57 (t, 2H); 3.01 (d, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.27 (t, 2H); 5.16 (m, 2H); 5.87 (m, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 8.85 (s, 1H)。
実施例２６
Figure 0004608215
７−（３−ブロモプロポキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１４４ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）のＤＭＡ（３．６ｍｌ）溶液へ１−プロプ−２−イニルピペラジン・二ＴＦＡ塩（３２９ｍｇ，０．９４ミリモル）と炭酸カリウム（２５８ｍｇ，１．８７ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で一晩撹拌してから、濾過した。濾液を真空で濃縮し、この粗生成物を、極性が高まるアンモニア／メタノール／塩化メチレン（１〜７％）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。メタノール／塩化メチレン（１／９）の混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーによる第二の精製によって、４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン（１１５ｍｇ，７３％）を白い固形物として得た。
MS-ESI : 504 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.96 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.42 (m, 2H); 2.45 (m, 4H); 3.09 (t, 1H); 3.22 (d, 2H); 3.28 (m, 4H); 3.97 (s, 3H); 4.22 (t, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.96 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３１ｍｇ，５．０ミリモル）のアセトン（５ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５ミリモル）と臭化プロパルジル（６５４ｍｇ，５．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間加熱してから濾過し、無機物を除去した。溶媒を真空で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−プロパルジルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９４ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.46 (s, 9H); 2.25 (t, 1H); 2.51 (t, 4H); 3.31 (d, 2H); 3.47 (t, 4H)。
４−プロパルジルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍｌ，ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌してから、溶媒を高真空で除去した。残渣をエタノールと共沸させて、１−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン・二トリフルオロ酢酸塩（８６５ｍｇ，９８％）を白い固形物として得た。
MS-EI 125 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.91 (t, 4H); 3.20 (t, 4H); 3.45 (t, 1H); 3.64 (d, 2H); 8.88 (br s, 1H)。
実施例２７
Figure 0004608215
３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール（２０３ｍｇ，１．０７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３５７ｍｇ，１．３６ミリモル）及び４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３３０ｍｇ，０．９７ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）のジクロロメタン（８．５ｍｌ）溶液へアザジカルボン酸ジイソプロピル（２３０μｌ，１．１７ミリモル）を滴下した。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌してから、シリカのカラムへ直接ロードし、塩化メチレン（１１／８９）中のメタノールの混合物で溶出させて、７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（４１３ｍｇ，８３％）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 512 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.96 (m, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.43 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.58 (dt, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.23 (t, 2H); 4.50 (dt, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，５．４ミリモル）のアセトニトリル（１２ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（１．８５ｇ，１３．４ミリモル）と１−ブロモ−２−フルオロエタン（４４０μｌ，５．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を６５℃で３．５時間撹拌し、その時間の後で、さらに１−ブロモ−２−フルオロエタン（１６０μｌ，２．１ミリモル）を加えた。この反応物をさらに３時間加熱してから、濾過して、無機の固形物を除去した。濾液を濃縮し、この粗生成物を、酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１４ｍｇ，５７％）を得た。
MS-ESI : 233 [MH]+．1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.46 (s, 9H); 2.50 (t, 4H); 2.70 (dt, 2H); 3.45 (t, 4H); 4.57 (dt, 2H)。
４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，１．５ミリモル）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（３ｍｌ，１７．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌してから、溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をトルエンと共沸させて、１−（２−フルオロエチル）−ピペラジン二ＴＦＡ塩（３７７ｍｇ，９６％）を得た。
MS-EI : 133 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.06 (s, 4H); 3.17 (m, 2H); 3.25 (m, 4H); 4.67 (dt, 2H); 9.03 (br s, 1H)。
１−（２−フルオロエチル）−ピペラジン二ＴＦＡ塩（１．５ｇ，４．１８ミリモル）のアセトニトリル（１１ｍｌ）溶液へ３−ブロモプロパン−１−オール（５８１ｍｇ，４．１８ミリモル）と炭酸カリウム（２．８８ｇ，２０．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で４時間撹拌してから、カラムへ直接ロードし、塩化メチレン（７／９３）中のメタノールの混合物で溶出させて、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール（７２１ｍｇ，９１％）を得た。
MS-EI : 191 [MH]+．1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.72 (m, 2H); 2.58 (m, 8H) 2.62 (m, 2H); 2.73 (t, 2H); 3.79 (t, 2H); 4.55 (dt, 2H)。
実施例２８
Figure 0004608215
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１２．２４ｇ，３３．５ミリモル）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（５．５４ｇ，３３．５ミリモル）（実施例１の出発材料について記載のように製造）及び炭酸カリウム（４．６４ｇ，３３．５ミリモル）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍｌ）中に８５℃で４時間加熱した。４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（３３ｍｇ，０．２ミリモル）と炭酸カリウム（１０８ｍｇ，５７％）を加え、この混合物を８５℃でさらに１時間加熱してから、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して白い固形物を得て、これをアセトン（１５０ｍｌ）に懸濁させ、還流で１時間加熱した。冷やした後で、この混合物を濾過し、固形物を空気中で乾燥させて、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１０ｇ，６０％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.00 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 2.52 (t, 2H); 2.56 (br t, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.45 (m, 4H); 4.00 (s, 3H); 4.35 (t, 2H); 6.25 (s, 1H), 6.99 (t, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H)．MS-ESI: 494.3 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２２２ｍｇ，１．０５ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）の塩化メチレン（１２ｍｌ）懸濁液をトリフェニルホスフィン（３８９ｍｇ，１．４８ミリモル）、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（２００ｍｇ，１．１６ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５５ｍｇ，１．２６ミリモル）で処理し、この混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。この粗製の反応混合物をシリカのカラムにロードし、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９２／８）を使用して溶出させた。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて残渣を得て、これをアセトンで摩砕し、濾過し、乾燥させた。これにより、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２４０ｍｇ，６２％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.97 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.32 (t, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)．MS-ESI: 365 (MH)+。
あるいは、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造してもよい：
Figure 0004608215
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の７−（２−ブロモエトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（酸化トリフェニルホスフィン（ほぼ１２％ ｗ／ｗ）を含有する試料の３１０ｍｇ，０．６１ミリモル）及び１−アセチルピペラジン（２５８ｍｇ，２．０２ミリモル）の混合物を周囲温度で一晩撹拌してから、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（２０２ｍｇ，６７％）を白い固形物として得た。
ＭＳ及びＮＭＲの詳細は上記に示してある。
出発材料は、以下のように製造した：
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５３０ｍｇ，１．５６ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）の塩化メチレン（１５ｍｌ）懸濁液をトリフェニルホスフィン（５７０ｍｇ，２．１８ミリモル）、２−ブロモエタノール（３００ｍｇ，２．４０ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３８０ｍｇ，１．８８ミリモル）で処理し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカのカラムにロードし、酢酸エチルを溶媒として使用して溶出させた。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて残渣を得て、これをエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させた。これにより、７−（２−ブロモエトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（５４６ｍｇ，７８％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.56 (t, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 11.29 (s, 1H)．MS (ESI) : 446 及び 448 (MH)+。
あるいは、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造してもよい：
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３００ｍｇ，０．８８ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（１８３ｍｇ，１．０６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２７８ｍｇ，１．０６ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で一緒に撹拌し、この混合物を氷／水浴において冷やした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０９mｌ，１．０６ミリモル）を加え、この混合物を１．５時間撹拌した。さらに１モル当量の２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（１７２ｍｇ，１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ，１ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９７μｌ，１ミリモル）を加え、この混合物をさらに１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して粗製の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによりさらに精製して、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（７５ｍｇ，１７％）を得た。
ＭＳ及びＮＭＲの詳細は上記に示してある。
出発材料は、以下のように製造した：
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の１−アセチルピペラジン（２．５ｇ，１９．５ミリモル）、２−ブロモエタノール（１．３８ｍｌ，１９．５ミリモル）及び炭酸カリウム（６．７ｇ，４８．８ミリモル）の混合物を還流で３時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過し、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（１．８９ｇ，５６％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.09 (s, 3H); 2.50 (m, 4H); 2.57 (t, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.63 (m, 4H)。
あるいは、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造してもよい：
Ｎ−メチルピロリジノン（６ｍｌ）中の４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．７４ミリモル）、１−アセチル−４−（２−クロロエチル）ピペラジン（１４４ｍｇ，０．８１ミリモル）及び炭酸カリウム（１１２ｍｇ，０．８１ミリモル）の混合物を９０℃で２時間加熱した。この混合物を冷やし、水を加えた。３０分後、固形物を濾過して取り、真空で乾燥させた。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９６／４）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（３１０ｍｇ，５８％）を白い固形物として得た。
ＭＳ及びＮＭＲの詳細は上記に示してある。
出発材料は、以下のように製造した：
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（５００ｍｇ，２．９０ミリモル）（本実施例において上記の出発材料について記載のように製造）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（４４５μｌ，３．１９ミリモル）と４−トルエンスルホニルクロリド（６０９ｍｇ，３．１９ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−アセチル−４−（２−クロロエチル）ピペラジン（３００ｍｇ，５４％）をオイルとして得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.08 (s, 3H); 2.48 (br t, 2H); 2.52 (br t, 2H); 2.75 (t, 2H); 3.48 (br t, 2H); 3.59 (t, 2H); 3.63 (br t, 2H)。
実施例２９
Figure 0004608215
アセトン（１５ｍｌ）中の７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２３５ｍｇ，０．６２ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）、５−ヒドロキシインダゾール（１００ｍｇ，０．７５ミリモル）及び炭酸セシウム（３０３ｍｇ，０．９３ミリモル）の混合物を還流で１．２５時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９６／４）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。分取用ＨＰＬＣにより残渣をさらに精製して、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２７ｍｇ，４３％）を白いフォームとして得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.98 (m, 5H); 2.33 (m, 2H); 2.39 (m, 2H); 2.48 (t, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.97 (s, 3H); 4.24 (t, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 13.15 (br s, 1H)．MS -ESI: 477.6 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
５−メトキシインダゾール（１．７ｇ，１１．５ミリモル）（Tetrahedron, 1994, 50, 3529）を塩化メチレン（３５ｍｌ）に溶かし、氷／水浴において冷やした。三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液の５７．４ｍｌ，５７．４ミリモル）を１０分にわたり加えてから、この混合物を周囲温度へ温めた。この混合物を２時間撹拌してから、氷／水浴において再び冷やした。２Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ８までゆっくり加えた。沈殿した固形物を濾過して取り、真空下に６０℃で一晩乾燥させた。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５−ヒドロキシインダゾール（１．０ｇ，６５％）を褐色の固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 6.87 (dd, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.99 (s, 1H); 12.69 (s, 1H)．MS-ESI: 135 [M+H]+。
実施例３０
Figure 0004608215
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）（ＷＯ００／４７２１２ Ａ１，実施例３１４）及び１−アセチルピペラジン（１８０ｍｇ，１．４０ミリモル）の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（１０９ｍｇ，４９％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.97 (m, 5H); 2.32 (m, 2H); 2.39 (m, 2H); 2.48 (t, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.97 (s, 3H); 4.24 (t, 2H); 6.43 (s, 1H); 6.96 (dd, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.58 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 11.17 (br s, 1H)．MS-ESI: 476.6 [MH]+。
実施例３１
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］キナゾリン（６０ｍｇ，０．１４ミリモル）（実施例１２の出発材料について記載のように製造）をピリジン（３ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。トリクロロアセチルイソシアネート（１７μｌ，０．１４ミリモル）を加え、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を７Ｎアンモニア／メタノールに溶かし、周囲温度で一晩、次いで５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、７−［（２Ｓ）−１−カルバモイルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（４０ｍｇ，６９％）を黄色い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.80-2.50 (m, 4H); 2.40 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.17 (m, 3H); 5.85 (s, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)．MS-ESI: 466.5 [MH]+。
実施例３２
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（２４０ｍｇ，０．５２ミリモル）（実施例１５の出発材料について記載のように製造）をピリジン（５ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。トリクロロアセチルイソシアネート（６１μｌ，０．５２ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を減圧で濃縮し、残渣を７Ｎアンモニア／メタノールに溶かし、４５℃で２．５時間撹拌した。アンモニア水（１ｍｌ）を加え、この混合物を６０℃で１．５時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去した。塩化メチレン／メタノール（９０／１０）に続き塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９０／１０）を使用する残渣のカラムクロマトグラフィーにより固形物を得て、これをメタノールに懸濁させ、濾過して、７−｛３−［４−カルバモイルピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ，４６％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.98 (m, 2H); 2.32 (m, 4H); 2.40 (s, 3H); 2.48 (t, 2H); 3.28 (m, 4H); 3.97 (s, 3H); 4.24 (t, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.29 (br s, 1H)．MS-ESI: 509.6 [MH]+。
実施例３３
Figure 0004608215
アセトン（２０ｍｌ）中の６−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（２３５ｍｇ，０．６２ミリモル）、５−ヒドロキシインダゾール（１００ｍｇ，０．７５ミリモル）（実施例２９の出発材料について記載のように製造）及び炭酸セシウム（３０３ｍｇ，０．９３ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，６８％）を薄緑色の固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.95 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 2.34 (br t, 2H); 2.41 (br t, 2H); 2.4 (t, 2H); 2.5 (m, 2H); 3.42 (m, 4H); 4.01 (s, 3H); 4.25 (t, 2H); 7.29 (dd, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.68 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 13.18 (br s, 1H)．MS-ESI: 477.6 [MH]+。
出発材料は、以下のように製造した：
撹拌した７Ｎメタノール性アンモニア溶液（２２０ｍｌ）へ６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（１０．０ｇ，３９．６ミリモル）（ＷＯ０１／０４１０２，表ＶＩ 実施例）を少しずつ加え、この混合物を氷／水浴において１０℃へ冷やした。はじめに固形物が溶けて黄色い溶液となってから、黄色い沈殿が堆積した。１時間撹拌した後で、沈殿を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で徹底的に乾燥させて、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（５．６５ｇ，６７．８％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H)．MS-ESI : 211 [M+H]+。
４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１ｇ，４．７５ミリモル）、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（９７２ｍｇ，５．２２ミリモル）（実施例１又は実施例７の出発材料について記載のように製造）及びトリフェニルホスフィン（１．７４ｇ，６．６５ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（９９１ｍｇ，５．７ミリモル）を滴下した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をシリカに注ぎ、塩化メチレンに続き塩化メチレン／メタノール（９７／３に続き９２／８）で溶出した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発させて、６−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（１．３ｇ，７２％）を得た。
NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.5 (m, 2H),2.45 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)．MS-ESI: 379 [M+H]+。
実施例３４
Figure 0004608215
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。トリクロロアセチルイソシアネート（５５μｌ，０．４６ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を減圧で濃縮し、残渣を７Ｎアンモニア／メタノールに溶かし、周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（９５ｍｇ，４３％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.01 (m, 2H); 2.35 (br t, 4H); 2.48 (t, 2H); 3.3 (m, 4H); 4.01 (s, 3H); 4.27 (t, 2H); 5.91 (s, 2H); 6.50 (dd, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.51 (s, 1H); 11.78 (br s, 1H)．MS-ESI: 478.6 [MH]+。
出発材料は、以下のように製造した：
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．７ｇ，０．０８ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ，８．８９ミリモル）（実施例１５の出発材料について記載のように製造）、及びトリフェニルホスフィン（２．９７ｇ，１１．３ミリモル）をジクロロメタン（４２．５ｍｌ）へ加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９１ｍｌ，９．７０ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌してから、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９５／５に続き９２／８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、単一の不純物を含有する生成物を得た。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９６／４）で溶出させる第二のカラムクロマトグラフィーにより、４−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，９９％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.46 (s, 9H); 2.12 (m, 2H); 2.42 (t, 4H); 2.57 (t, 2H); 3.44 (t, 4H); 4.05 (s, 3H); 4.29 (t, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 8.85 (s, 1H)．MS-ESI: 437.1, 439.0 [MH]+。
４−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，４．４２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）に溶かし、５−ヒドロキシ−７−アザインドール（６５１ｍｇ，４．８６ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）と炭酸カリウム（６７１ｍｇ，４．８６ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で３時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過し、減圧で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（８〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン（２．０ｇ，８５％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.47 (s, 9H); 2.14 (m, 2H); 2.44 (t, 4H); 2.59 (t, 2H); 3.45 (t, 4H); 4.07 (s, 3H); 4.29 (t, 2H); 6.55 (m, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.41 (m, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.61 (s, 1H); 9.80 (br s, 1H)．MS-ESI: 535.0 [MH]+。
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン（１．９ｇ，３．５５ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下した。この時点で固形物がすべて溶けて橙色の溶液となり、これを周囲温度で３時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン（ｘ３）とトルエンより濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。残渣をメタノールに溶かし、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに載せ、メタノールで洗浄してから、７Ｎアンモニア／メタノールで溶出させた。次いで、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９５／５に続き９３／７）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（６６０ｍｇ，４３％）を白いフォームとして得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.95 (m, 2H); 2.30 (m, 4H); 2.41 (t, 2H); 2.68 (t, 4H); 3.97 (s, 3H), 4.22 (t, 2H); 6.46 (d, 2H); 7.36 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.48 (s, 1H); 11.76 (br s, 1H)．MS-ESI: 435.6 [MH]+。
実施例３５
Figure 0004608215
アセトン（１５ｍｌ）中の４−クロロ−７−［３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．５７ミリモル）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１１３ｍｇ，０．６８ミリモル）（実施例１の出発材料について記載のように製造）及び炭酸セシウム（２７９ｍｇ，０．８６ミリモル）の混合物を還流で４時間加熱した。この混合物を冷やし、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９７／３に続き９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、７−｛３−［２，５−ジオキソ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾリジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−６−メトキシキナゾリン（８７ｍｇ，２８％）を褐色のフォームとして得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.17 (s, 3H); 1.22 (s, 3H); 2.06 (m, 2H); 2.42 (s, 3H); 3.57 (t, 2H); 3.84 (d, 1H); 4.01 (s, 3H); 4.21 (t, 2H); 4.78 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.99 (t, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H)．MS-ESI: 538.6 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ，９．９９ミリモル）、３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（１．９ｍｌ，１２．０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３．１ｇ，１２．０ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍｌ）において撹拌し、０℃へ冷やした。ジクロロメタン（５ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３６μｌ，１２．０ミリモル）をゆっくり加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−（３−ベンジルオキシプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．３ｇ，５３％，７％（ｗ／ｗ）酸化トリフェニルホスフィンを含有する）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.76 (m, 2H); 3.40 (m, 4H); 3.83 (d, 2H); 4.41 (s, 2H); 7.31 (m, 5H); 7.94 (br s, 1H)。
３−（３−ベンジルオキシプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．３ｇ，５．２６ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、この系を窒素でパージした。１０％パラジウム担持カーボン（１３０ｍｇ，１０重量％）と数滴の氷酢酸を加え、この混合物を水素雰囲気（１気圧）下に３日間撹拌した。この混合物を濾過し、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９８／２〜９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（６０６ｍｇ，７３％）を粘稠なオイルとして得たが、これは静置すると結晶した。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.65 (m, 2H); 3.39 (m, 4H); 3.88 (s, 2H); 4.44 (t, 1H), 7.96 (br s, 1H)。
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６６５ｍｇ，３．１６ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）、３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（６００ｍｇ，３．７９ミリモル）及びトリフェニルホスフィンの混合物を撹拌し、０℃へ冷やした。ジクロロメタン（５ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７４７μｌ，３．７９ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。はじめはすべての材料が溶解したが、後に沈殿が生じた。この混合物を濃縮し、固形の残渣をメタノールに懸濁させ、濾過し、空気中で乾燥させて、４−クロロ−７−［３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（７６５ｍｇ，６９％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.09 (m, 2H); 3.58 (t, 2H); 3.88 (d, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.25 (t, 2H); 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H); 7.99 (br s, 1H); 8.87 (s, 1H)．MS-ESI: 351.5 及び 353.5 [MH]+。
実施例３６
Figure 0004608215
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（２６０ｍｇ，０．８０ミリモル）（実施例１０の出発材料について記載のように製造）、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（１６５ｍｇ，０．９６ミリモル）（実施例２８の出発材料について記載のように製造）及びトリフェニルホスフィン（２５２ｍｇ，０．９６ミリモル）の混合物を撹拌し、氷／水浴において冷やした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１８９μｌ，０．９６ミリモル）を加えた。この混合物を３時間撹拌してから、さらに０．５モル当量の２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えた。この混合物をさらに１時間撹拌してから、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン（２６０ｍｇ，６８％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.98 (s, 3H); 2.45 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.43 (m, 4H); 4.00 (s, 3H); 4.33 (t, 2H); 6.55 (s, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 11.52 (br s, 1H)．MS-ESI: 480.1 [MH]+。
実施例３７
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２１０ｍｇ，０．５０ミリモル）をジクロロメタン（７ｍｌ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（１０４μｌ，０．６０ミリモル）と塩化アセチル（４２μｌ，０．６０ミリモル）を加えた。すべての固形材料が溶解した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を塩水に続き飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ，６３％）を白いフォームとして得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.14-1.36 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.12 (m, 1H); 2.61 (br t, 1H); 3.09 (br t, 1H); 3.87 (br d, 1H); 4.01 (s, 3H); 4.09 (d, 2H); 4.41 (br d, 1H); 6.55 (s, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 11.49 (br s, 1H)．MS-ESI: 465.1 [MH]+。
出発材料は、以下のように製造した：
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．７７ミリモル）（実施例１０の出発材料について記載のように製造）、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９９ｍｇ，０．９２ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載のように製造）及びトリフェニルホスフィン（２４２ｍｇ，０．９２ミリモル）の混合物を撹拌し、０℃へ冷やした。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１８２μｌ，０．９２ミリモル）を加えた。この混合物を３時間撹拌してから、さらに０．５モル当量の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えた。この混合物を１時間撹拌してから、減圧で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１／１）に続き塩化メチレン／メタノール（９９／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン（３０６ｍｇ，１０％（ｗ／ｗ）酸化トリフェニルホスフィンを含有する）を得て、これをさらに精製せずに、次の工程に使用した。
MS-ESI: 523.1 [MH]+。
６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン（３０６ｍｇ，１０％（ｗ／ｗ）酸化トリフェニルホスフィンを含有する）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２．５時間撹拌してから、減圧で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに吸着させ、メタノールで洗浄してから、７Ｎアンモニア／メタノールで溶出させて、４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２１５ｍｇ，２工程で６６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.24 (m, 2H); 1.75 (br d, 2H); 1.93 (m, 1H); 2.98 (br d, 2H); 4.01 (m, 5H); 6.55 (s, 1H); 7.09 (t, 1H), 7.30 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.47 (t, 1H), 7.61 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 11.50 (s, 1H)．MS-ESI: 423.1 [MH]+。
実施例３８
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（２１５ｍｇ，０．５３ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（１１０μｌ，０．６３ミリモル）と塩化アセチル（４５μｌ，０．６３ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を塩水に続き炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン（１２８ｍｇ，５４％）を白いフォームとして得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.67 (m, 1H); 1.79 (m, 1H), 2.09 (m, 5H); 3.35 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.06 (s, 3H); 5.00 (m, 1H); 6.61 (s, 1H); 7.16 (t, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 11.55 (br s, 1H)．MS-ESI: 451.1 [MH]+。
出発材料は、以下のように製造した：
４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（７００ｍｇ，２．１５ミリモル）（実施例１０の出発材料について記載のように製造）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ，２．５８ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（６７７ｍｇ，２．５８ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で撹拌し、０℃へ冷やした。ジクロロメタン（３ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５０８μｌ，２．５８ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、減圧で濃縮した。酢酸エチル／イソヘキサン（１／１）に続き塩化メチレン／メタノール（９９／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン（９３３ｍｇ，３５％（ｗ／ｗ）酸化トリフェニルホスフィンを含有する）を得て、これをさらに精製せずに、次の工程に直接使用した。
MS-ESI: 509.2 [MH]+。
６−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン（９３３ｍｇ，３５％（ｗ／ｗ）酸化トリフェニルホスフィンを含有）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、減圧で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラムに吸着させた。メタノールで洗浄してから、７Ｎアンモニア／メタノールで溶出させて、ほぼ８６％純粋な４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（４３０ｍｇ，２工程で４９％）を得た。さらに精製せずに使用した。
MS-ESI: 409.1 [MH]+。
実施例３９
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（２１５ｍｇ，０．５３ミリモル）（実施例３８の出発材料について記載のように製造）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（１１０μｌ，０．６３ミリモル）と塩化メタンスルホニル（４９μｌ，０．６３ミリモル）を加えた。すべての固形材料が溶解した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を塩水に続き炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（１６８ｍｇ，６６％）を白いフォームとして得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.85 (m, 2H); 2.12 (m, 2H); 2.91 (s, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.87 (m, 1H); 6.55 (s, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 11.49 (s, 1H)．MS-ESI: 487.1 [MH]+。
実施例４０
Figure 0004608215
７−（２−ブロモエトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．５６ミリモル）（実施例１７の出発材料について記載のように製造）の撹拌ＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液をＮ−メチルプロパルジルアミン（１１６ｍｇ，１．６８ミリモル）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９２／８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン（１６５ｍｇ，６８％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) : 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 及び 11.29 (s, 1H)．MS-ESI: 435 [M+H]+。
実施例４１
Figure 0004608215
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２２４ｍｇ，０．６１ミリモル）（実施例２８の出発材料について記載のように製造）、５−ヒドロキシ−７−アザインドール（９１ｍｇ，０．６８ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）及び炭酸カリウム（９４ｍｇ，０．６８ミリモル）の混合物を８５℃で２時間撹拌し、周囲温度へ冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物を得た。これをアセトンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（２２７ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.03 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 6.48 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.54 (s, 1H) 及び 9.59 (s, 1H)．MS-ESI: 463 [M+H]+。
実施例４２
Figure 0004608215
ＤＭＡ（６ｍｌ）中の７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１９０ｍｇ，０．５０ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８１ｍｇ，０．５５ミリモル）（ＷＯ００／４７２１２，実施例４８）及び炭酸カリウム（７６ｍｇ，０．５５ミリモル）の混合物を８５℃で３時間撹拌し、周囲温度へ冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９２／８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物を得た。これをエーテル及びアセトンの混合物で摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（１３０ｍｇ，５３％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.02 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H) 及び 8.52 (s, 1H)．MS-ESI: 490 [M+H]+。
実施例４３
Figure 0004608215
ＤＭＡ（６ｍｌ）中の７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１９０ｍｇ，０．５０ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）、４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（８３ｍｇ，０．５５ミリモル）（ＷＯ００／４７２１２，実施例２４２）及び炭酸カリウム（７６ｍｇ，０．５５ミリモル）の混合物を８５℃で３時間撹拌し、周囲温度へ冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９２／８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物を得た。これをアセトンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（７５ｍｇ，３０％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.03 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H) 及び 8.56 (s, 1H)．MS-ESI: 494 [M+H]+。
実施例４４
Figure 0004608215
アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（８７ｍｇ，０．２ミリモル）（実施例３４の出発材料について記載のように製造）、ヨードアセトアミド（４１ｍｇ，０．２２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ，０．２２ミリモル）の混合物を還流で１時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。粗製の反応混合物をシリカのカラムにロードし、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９２／８）を溶媒として使用して溶出させた。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて残渣を得て、これをアセトンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−［３−（４−カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（６２ｍｇ，６３％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.07 (m, 2H), 2.51 (m, 10H), 2.96 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 5.57 (br s, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.78 (d, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.53 (s, 1H) 及び 9.37 (s, 1H)．MS-ESI: 492 [M+H]+。
実施例４５
Figure 0004608215
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（３７０ｍｇ，０．８ミリモル）（実施例１５の出発材料について記載のように製造）、ヨードアセトアミド（１６２ｍｇ，０．８８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０ｍｇ，１．８０ミリモル）の混合物を還流で１時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。溶媒を真空で除去し、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９２／８）溶媒で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて固形物を得て、これをアセトンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−［３−（４−カルバモイルメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１３２ｍｇ，３２％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.06 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (m, 10H), 2.95 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.21 (t, 2H), 5.33 (br s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H)．MS-ESI: 523 [M+H]+。
実施例４６
Figure 0004608215
４−クロロ−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン（２４０ｍｇ，０．６３ミリモル）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９ミリモル）及び５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１０２ｍｇ，０．６９ミリモル）（ＷＯ００／４７２１２，実施例４８）で処理し、８５℃で４時間撹拌した。この混合物を冷やし、溶媒を真空で蒸発させて残渣を得て、これを塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９２／８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の蒸発によりオイルを得て、これをエーテルでの摩砕で結晶させて、７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（１５０ｍｇ，４８％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.06 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (m, 10H), 2.60 (t, 1H), 2.67 (t, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 4.56 (t, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H)．MS-ESI: 494 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２０２ｍｇ，０．９６ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）の塩化メチレン（１０ｍｌ）懸濁液をトリフェニルホスフィン（３５２ｍｇ，１．３５ミリモル）、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２００ｍｇ，１．０６ミリモル）（実施例２７の出発材料について記載のように製造）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２２６ｍｇ，１．１５ミリモル）で処理し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカのカラムにロードし、塩化メチレン／メタノール（９５／５）を使用して溶出させた。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、４−クロロ−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン（２０８ｍｇ，５７％）を白い固形物として得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.12 (t, 2H), 2.57 (m, 10H), 2.66 (t, 1H), 2.75 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 4.49 (t, 1H), 4.65 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)．MS-ESI: 383 [M+H]+。
実施例４７
Figure 0004608215
８−クロロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン（１００ｍｇ，０．４８ミリモル）（ＷＯ９７４９６８８）をジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）に溶かした。５−ヒドロキシ−７−アザインドール（７１ｍｇ，０．５３ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）と炭酸カリウム（７３ｍｇ，０．５３ミリモル）を加え、この混合物を８５℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濾過し、濃縮した。生じた残渣を塩化メチレン／メタノール（９１／９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリン（９２ｍｇ，６３％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 6.30 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H)．MS-ESI: 307 [M+H]+。
実施例４８
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］キナゾリン（２００ｍｇ，０．５ミリモル）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、１−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン二トリフルオロ酢酸塩（５３５ｍｇ，１．５ミリモル）（実施例２６の出発材料について記載のように製造）と炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物を６０℃まで加熱し、一晩放置した。この反応混合物を冷やし、濾過し、濃縮した。生じた残渣を塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９４／６）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，７６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 2.40 (m, 10H), 3.05 (t, 1H), 3.20 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H)．MS-ESI: 520 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３３９ｍｇ，１ミリモル）（実施例７の出発材料について記載のように製造）を窒素下でジメチルアセトアミド（５ｍｌ）に溶かした。（２Ｒ）グリシジルトシレート（２８５ｍｇ，１．２５ミリモル）及び炭酸カリウム（３４５ｍｇ，２．５ミリモル）を加え、この反応物を周囲温度で２．５時間撹拌してから、４０℃まで温め、一晩放置した。溶媒を真空で除去し、水とジクロロメタンの間で残渣を分画した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］キナゾリン（３３９ｍｇ，８５％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H)．MS-ESI: 396 [M+H]+。
実施例４９
Figure 0004608215
４−クロロ−７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン（１７２ｍｇ，０．４７ミリモル）をジメチルアセトアミド（５ｍｌ）に溶かした。５−ヒドロキシ−７−アザインドール（６９ｍｇ，０．５１ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）と炭酸カリウム（７１ｍｇ，０．５１ミリモル）を加え、この混合物を８５℃まで４時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濾過し、濃縮した。生じた残渣を塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９４／６）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。予測される生成物を含有する分画を真空で蒸発させ、残渣をアセトンに懸濁させ、濾過し、真空で乾燥させて、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン（１２３ｍｇ，５６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.60 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.65 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H)．MS-ESI: 467 [M+H]+。
出発材料は、以下のように製造した：
１−（２−フルオロエチル）ピペラジン二ＴＦＡ塩（４６４ｍｇ，１．２９ミリモル），（実施例２７の出発材料について記載のように製造）をアセトニトリル（３．５ｍｌ）に溶かした。炭酸カリウム（８８９ｍｇ，６．４４ミリモル）と２−ブロモエタノール（９５μｌ，１．３４ミリモル）を加え、この混合物を８５℃まで加熱し、一晩放置した。さらにブロモエタノール（９５μｌ，１．３４ミリモル）を加え、この反応混合物を８５℃でさらに２時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濾過し、濃縮した。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９２／８）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール（１５１ｍｇ，６６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.60 (m, 10H), 2.65 (t, 1H), 2.75 (t, 1H), 3.60 (t, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.65 (t, 1H)．MS-ESI: 177 [M+H]+。
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ，０．６９ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）をジクロロメタン（７．５ｍｌ）に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（２５４ｍｇ，０．９７ミリモル）と２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール（１３４ｍｇ，０．７６ミリモル）を加えた。次いで、アザジカルボン酸ジイソプロピル（１６５μｌ，０．８３ミリモル）を滴下した。この反応混合物を周囲温度で２．２５時間撹拌してから、シリカのカラムへ直接ロードし、塩化メチレン／メタノール（９２／８）で溶出させて、４−クロロ−７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン（１７２ｍｇ，６７％）を得た。
1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.65 (10H, m), 2.95 (2H, t), 4.05 (3H, s), 4.30 (2H, t), 4.50 (1H, t), 4.65 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.40 (1H, s), 8.85 (1H, s)．MS-ESI: 369 及び 371 [M+H]+。
実施例５０
Figure 0004608215
４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（３００ｍｇ，０．８ミリモル）をジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶かした。５−ヒドロキシ−７−アザインドール（１１８ｍｇ，０．８８ミリモル）（実施例２の出発材料について記載のように製造）と炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．８８ミリモル）を加え、この混合物を８５℃まで１．５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濾過し、濃縮した。生じた残渣をシリカに予め吸着させ、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９０／１０）で溶出させて、４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（２８８ｍｇ，７６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.95 (m, 2H), 2.45 (m, 10H), 3.10 (t, 1H), 3.25 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H)．MS-ES: 473 (M+H)+。
出発材料は、以下のように製造した：
１−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン二ＴＦＡ塩（７０４ｍｇ，２ミリモル）（実施例２６の出発材料について記載のように製造）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした。炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０ミリモル）と３−ブロモプロパン−１−オール（１８０μＬ，２ミリモル）を加え、この混合物を８５℃まで６．５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濾過し、濃縮してオイルを得た。これをジエチルエーテルで摩砕して白い固形物を得て、これをジクロロメタンと水の間で分画した。次いで、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、３−（４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２８６ｍｇ，７９％）を得た。
1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.70 (m, 2H), 2.25 (t, 1H), 2.60 (m, 10H), 3.25 (d, 2H), 3.80 (t, 2H)．MS-ESI: 183 [M+H]+。
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３００ｍｇ，１．４２ミリモル）（実施例４の出発材料について記載のように製造）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（５２３ｍｇ，２ミリモル）と３−（４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（２６７ｍｇ，１．４６ミリモル）を加えた。次いで、アザジカルボン酸ジイソプロピル（３４０μｌ，１．７１ミリモル）を滴下した。この反応混合物を周囲温度で１．２５時間撹拌してから、シリカのカラムへ直接ロードし、塩化メチレン／メタノール（９０／８に続き９０／１０）で溶出させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（４０９ｍｇ，７７％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.95 (m, 2H), 2.45 (m, 10H), 3.10 (t, 1H), 3.20 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)．MS-ESI: 375 及び 377 [M+H]+。
実施例５１
Figure 0004608215
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］キナゾリン（２００ｍｇ，０．５０６ミリモル）（実施例４８の出発材料について記載のように製造）及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１９５μｌ，１．５２ミリモル）の混合物をアルゴン下に７０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、塩化メチレン／メタノール（９５／５に続き９０／１０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。予測される生成物を含有する分画を合わせ、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、７−｛（２Ｒ）−３−［（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１９０ｍｇ，７０％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.65 (t, 4H); 2.43 (s, 3H); 2.49-2.64 (m, 6H); 3.87 (s, 4H); 4.01 (s, 3H); 4.05 (br s; 1H); 4.13 (dd,1H); 4.26 (dd, 1H); 4.97 (d, 1H); 6.26 (s, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.63 (s,1H); 8.52 (s,1H); 11.31 (s,1H)．MS-ESI : 539.5 [M+H]+。
実施例５２
Figure 0004608215
実施例５１の製造についての記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］キナゾリン（２００ｍｇ，０．５０６ミリモル）（実施例４８の出発材料について記載のように製造）を１−アセチルピペラジン（１９５ｍｇ，１．５１ミリモル）と反応させて、７−｛（２Ｒ）−３−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１７５ｍｇ，６６％）を得た。
1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.00 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.35-2.60 (m, 6H); 3.40-3.52 ( m, 4H); 4.02 (s, 3H); 4.11 (br s, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 5.05 (d, 1H); 6.26 (s, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 11.36 (s, 1H)．MS-ESI : 524.5 [M+H]+。
実施例５３
Figure 0004608215
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（５００ｍｇ，１．１５ミリモル）（実施例１１の出発材料について記載のように製造）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１４２ｍｇ，１．３７ミリモル）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（５２３ｍｇ，１．３７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９９μｌ，２．２９ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、塩水に続き２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧で濃縮した。塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和）（９８／２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシキナゾリン（４５５ｍｇ，７６％）を白いフォームとして得た。
MS-ESI: 522.1 [MH]+．1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.33 (m, 2H); 1.87 (br d, 2H); 2.22 (m, 7H); 2.44 (s, 3H); 2.65 (br t, 1H); 3.10 (m, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.12 (m, 3H); 4.43 (br d, 1H); 6.27 (s, 1H); 7.01 (t, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 11.34 (br s, 1H)。
実施例５４
以下に、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩（以下、化合物Ｘ）を含有する、ヒトにおいて治療又は予防に使用される、代表的な医薬剤形を例示する：
（ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠
化合物Ｘ １００
乳糖Ｐｈ．Ｅｕｒ １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％（ｗ／ｖ）ペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
（ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ ５０
乳糖Ｐｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム ６．０
トウモロコシデンプン １５．０
ポリビニルピロリドン（５％（ｗ／ｖ）ペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
（ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ １．０
乳糖Ｐｈ．Ｅｕｒ ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％（ｗ／ｖ）ペースト） ０．７５
ステアリン酸マグネシウム １．０
（ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ １０
乳糖Ｐｈ．Ｅｕｒ ４８８．５
ステアリン酸マグネシウム １．５
（ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ ５．０％（ｗ／ｖ）
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％（ｖ／ｖ）
０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６へ調整）
ポリエチレングリコール４００ ４．５％（ｗ／ｖ）
注射水で１００％へ
（ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ １．０％（ｗ／ｖ）
リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％（ｗ／ｖ）
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％（ｖ／ｖ）
注射水で１００％へ
（ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６へ緩衝化）
化合物Ｘ ０．１％（ｗ／ｖ）
リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％（ｗ／ｖ）
クエン酸 ０．３８％（ｗ／ｖ）
ポリエチレングリコール４００ ３．５％（ｗ／ｖ）
注射水で１００％へ
註
上記の製剤は、製剤技術の分野でよく知られた慣用法によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用の手段によって、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを提供して、腸溶外皮化してよい。

Claims (10)

  1. 式ＩＩｄ：
    Figure 0004608215
    ［式中：
    Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
    Ｒ２ｃは、該５員環の炭素原子へ連結して、水素及びメチルより選択され；
    Ｒ２ｄは、該６員環の炭素原子へ連結して、水素及びフルオロより連結され；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方がメトキシであり、他方がＱ１Ｘ１であって、ここでＸ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は、以下の４つの基：
    １）Ｑ２｛ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
    Figure 0004608215
    より選択される複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される１つの置換基を担う｝；
    ２）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
    ３）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２{ここで、Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＱ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ９−、−ＳＯ２ＮＱ１０−、−ＮＱ１１ＳＯ２−又は−ＮＱ１２−を表し（ここで、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１及びＱ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）であり、Ｑ２は、上記に定義される通りである｝；
    ４）Ｃ１−４アルキルＱ１３（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１４｛ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
    Figure 0004608215
    より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい；
    但し、Ｑ１３及びＱ１４の少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担う｝
    の１つより選択され；
    そして、さらに、ここでＸ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってもよい]の化合物、又はその塩。
  2. ４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
    ６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［（２Ｓ）−１−イソブチリルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
    ４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
    ６−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン、
    ６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン、
    ７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
    ４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−７−［３−（４−カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
    ７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシキナゾリン
    より選択される、請求項１に記載の化合物とその塩。
  3. ６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
    ７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
    ４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
    ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
    ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
    ６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
    ７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ７−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ７−［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ７−｛２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［（２Ｒ）−１−イソブチリルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン、
    ７−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
    ７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
    ７−［（２Ｓ）−１−カルバモイルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ７−｛３−［４−カルバモイルピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン、
    ７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
    ７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ７−［３−（４−カルバモイルメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
    ７−｛（２Ｒ）−３−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン
    より選択される、請求項１に記載の化合物とその塩。
  4. ７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリンである、請求項１に記載の化合物とその塩。
  5. ７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンである、請求項１に記載の化合物とその塩。
  6. 製剤的に許容される塩の形態である請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１に記載の式ＩＩｄの化合物又はその塩の製造の方法であって：
    式ＩＩＩ：
    Figure 0004608215
    （式中、Ｒ２は請求項１に定義される通りのＲ２ａとＲ２bであり、ｍは２であり、Ｌ１は、置換可能部分である）の化合物と
    式ＩＶ：
    Figure 0004608215
    （式中、環Ｃは請求項１に定義される通りのＭを含む二環式複素芳香族環であり、Ｒ１は請求項１に定義される通りのＲ２ｃとＲ２ｄであり、Ｚは−Ｏ−であり、及びｎは２である）の化合物との反応、
    そして、式ＩＩｄの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ること
    を含む、前記方法。
  8. 請求項１に記載の式ＩＩｄの化合物又はその塩の製造の方法であって：
    式Ｖ：
    Figure 0004608215
    （式中、環Ｃは請求項１に定義される通りのＭを含む二環式複素芳香族環であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ１は請求項１に定義される通りのＲ２ｃとＲ２ｄであり、Ｒ２は請求項１に定義される通りのＲ２ａ又はＲ２bであり、ｎは２であり、Ｘ１は−Ｏ−であり、ｓは１である）の化合物と
    式ＶＩｂ：
    Ｑ１−Ｌ１ （ＶＩｂ）
    （ここで、Ｑ１は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は置換可能部分である）の化合物との反応、
    そして、式ＩＩｄの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ること
    を含む、前記方法。
  9. 請求項１に記載の式ＩＩｄの化合物又はその塩の製造の方法であって：
    式ＶＩＩ：
    Figure 0004608215
    の化合物と
    式ＶＩＩＩｂ：
    Ｑ１−Ｘ１−Ｈ （ＶＩＩＩｂ）
    （ここで、ｓ及びＬ１は請求項８に定義される通りであり、環Ｃは請求項１に定義される通りのＭを含む二環式複素芳香族環であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ１は請求項１に定義される通りのＲ２ｃとＲ２ｄであり、Ｒ２は請求項１に定義される通りのＲ２ａ又はＲ２bであり、ｎは２であり、Ｑ１は請求項１に定義される通りであり、Ｘ１は−Ｏ−である）の化合物との反応、
    そして、式ＩＩｄの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ること
    を含む、前記方法。
  10. Ｑ１がＣ１−５アルキルＱ２７であり、ここでＱ２７は：
    １１）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、請求項１に定義される通りである）；及び
    １２）Ｗ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、請求項１に定義される通りである）；
    より選択される、請求項１に記載の式ＩＩｄの化合物又はその塩の製造の方法であって、
    式ＩＸ：
    Figure 0004608215
    （ここで、Ｌ１とｓは、請求項８に定義される通りであり、Ｘ１は請求項１に定義される通りであり、環Ｃは請求項１に定義される通りのＭを含む二環式複素芳香族環であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ１は請求項１に定義される通りのＲ２ｃとＲ２ｄであり、Ｒ２は請求項１に定義される通りのＲ２ａ又はＲ２bであり、ｎは２である）の化合物を
    式Ｘｂ：
    Ｑ２７−Ｈ （Ｘｂ）
    （式中、Ｑ２７は、上記に定義される通りである）の化合物と反応させること、
    そして、式ＩＩｄの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ること
    を含む、前記方法。
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES2351699T3 (es) 1999-02-10 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
KR100849151B1 (ko) * 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
MXPA02009891A (es) * 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
US20030125344A1 (en) * 2001-03-23 2003-07-03 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
PL371486A1 (en) 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
DK1562955T3 (da) 2002-11-04 2008-06-02 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som Src-tyrosinkinaseinhibitorer
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
JP2007505878A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP2609919A3 (en) 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
US7435823B2 (en) 2004-01-23 2008-10-14 Amgen Inc. Compounds and methods of use
BRPI0516093A (pt) 2004-10-12 2008-08-19 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para tratamento de distúrbios proliferativos celulares em um animal de sanque quente
ES2450566T3 (es) 2004-11-30 2014-03-25 Amgen Inc. Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
BRPI0708233A2 (pt) 2006-02-22 2011-05-24 4Sc Ag indolpiridinas
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7507736B2 (en) 2007-02-07 2009-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-2-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US7648979B2 (en) 2007-02-07 2010-01-19 Hoffmann-La Roche Inc. 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2008319366B2 (en) * 2007-10-29 2012-03-01 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 ***并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于***癌的用途
MX349923B (es) 2009-04-03 2017-08-21 Hoffmann La Roche Composiciones del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-amida y el uso de las mismas.
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
TWI557109B (zh) * 2011-12-29 2016-11-11 財團法人生物技術開發中心 喹唑啉化合物作為激酶抑制劑及其應用
CN103288756B (zh) * 2012-02-29 2016-04-20 江苏先声药物研究有限公司 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法
US9242355B2 (en) 2012-04-17 2016-01-26 Black & Decker Inc. Illuminated power tool
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) * 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) * 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3109285A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2017062500A2 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
CN105461718A (zh) * 2016-01-13 2016-04-06 苏州莱安医药化学技术有限公司 一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺
HUE057289T2 (hu) * 2016-08-31 2022-05-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co Oxopikolinamid-származék, annak elõállítási módszere és gyógyszerészeti felhasználása
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN107840843A (zh) * 2017-10-17 2018-03-27 浙江工业大学义乌科学技术研究院有限公司 一种西地尼布中间体的合成方法
BR112020007787A2 (pt) * 2017-10-20 2020-10-06 Kala Pharmaceuticals, Inc. inibidores ret9 e vegfr2
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU174215B (hu) 1976-12-15 1979-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
DE4022414A1 (de) * 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5212195A (en) * 1992-05-13 1993-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
BR9506936A (pt) * 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9505651D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6184225B1 (en) * 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
US6514971B1 (en) * 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU733551B2 (en) * 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
WO1998054093A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
ATE294796T1 (de) 1998-10-08 2005-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
HU230789B1 (en) 1999-01-22 2018-05-02 Kyowa Hakko Kirin Co Quinoline derivatives and quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
ES2351699T3 (es) 1999-02-10 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI262914B (en) * 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
WO2001004102A1 (en) 1999-07-07 2001-01-18 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
DZ3223A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co Inc Inhibiteurs de tyrosine kinases
KR100849151B1 (ko) 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
DE60112268T2 (de) * 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
MXPA02009891A (es) 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
KR20030029812A (ko) * 2000-08-09 2003-04-16 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
CA2415469A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
CN1252065C (zh) 2000-08-09 2006-04-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噌啉化合物
PL202812B1 (pl) * 2000-08-21 2009-07-31 Astrazeneca Ab Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie
US7186723B2 (en) 2001-08-30 2007-03-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7169788B2 (en) 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
CN100343238C (zh) * 2001-11-03 2007-10-17 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
PL371486A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
AU2003249000B2 (en) * 2002-08-09 2007-04-05 Astrazeneca Ab Combination of ZD6474, an inhibitor of the vasuclar endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer
GB0305142D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7117615B2 (en) * 2004-05-28 2006-10-10 Nike, Inc. Shoe with reversible upper
GB0519879D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7851623B2 (en) * 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process

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