JP2005527511A - 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法 - Google Patents

Abstract

本発明は血管形成阻害剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびそれらの使用法を提供することを目的とする。
本発明は式Ｉ
【化１】

（式中、Ｘ、R¹およびR¹¹は本明細書で定義された通りである）により表される化合物およびそのプロドラッグ、並びにこれらの化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物および式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。

Description

本発明は哺乳動物の過剰増殖性疾患、例えばガンの治療において有用な新規チエノピリジンおよびチエノピリジン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療で使用する方法およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。

過剰増殖性疾患の治療において有用な化合物はまた、次の特許および出願で開示されている：PCT国際特許出願公開番号WO00／38665(2001年7月6日公開)、PCT国際特許出願公開番号WO97／49688(1997年12月31日公開)、PCT国際特許出願公開番号WO 98／23613(1998年6月4日公開)、米国特許出願番号60／299,879(2001年6月21日出願)、米国特許出願番号09／502,129(2000年2月10日出願)、米国特許出願番号60／209,686(2000年6月6日出願)、米国特許出願番号60／214,373(2000年6月28日出願)、米国特許出願番号08／953,078(1997年10月17日出願)、2000年6月6日に発行された米国特許第6,071,935号、PCT国際特許出願公開番号WO96／30347(1996年10月3日公開)、PCT国際特許出願公開番号WO96／40142(1996年12月19日公開)、PCT国際特許出願公開番号WO97／13771(1997年4月17日公開)およびPCT国際特許出願公開番号WO95／23141(1995年8月31日公開)。前記特許および出願は参照により本明細書に加入される。

ＤＮＡの一部が腫瘍遺伝子（すなわち、活性化すると悪性腫瘍細胞の生成をもたらす遺伝子）に形質転換することにより細胞がガン化することは知られている。多くの腫瘍遺伝子は細胞の形質転換を引き起こすことができる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコード化する。あるいは、正常な原発腫瘍形成性チロシンキナーゼの過剰発現もまた増殖性疾患を生じさせ、時には悪性表現型を発現する。

チロシンキナーゼ受容体は細胞膜全体に広がる大きな酵素であり、表皮成長因子のような成長因子の細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化する、したがって細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。前記チロシンキナーゼは成長因子受容体（例えばEGFR、PDGFR、FGFRおよびerbB2）または非受容体（例えばc−srcおよびbcr−abl）キナーゼとして分類される。このようなキナーゼはしばしばヒトの一般的なガン、例えば乳ガン；結腸ガン、直腸ガンまたは胃ガンのような胃腸のガン、白血病、および卵巣ガン、気管支ガンまたは膵臓ガンで異常発現することは知られている。異常なerbB2活性が乳ガン、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、膵臓ガン、胃ガンおよび結腸ガンに関与している。表皮成長因子受容体（EGFR）はヒトの多くのガン、例えば脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、胸部、頭部、頚部、食道、婦人科および甲状腺のガンで突然変異または過剰発現することもわかっている。したがって、本発明の化合物のようなチロシンキナーゼ受容体の阻害剤は哺乳動物のガン細胞の成長の選択的阻害剤として有用であると考えられる。

EGFR阻害剤は膵炎および腎臓病（例えば増殖性糸球体腎炎および糖尿病性腎症）の治療において有用であり、また未分化胚芽細胞の着床の成功を減らすため避妊薬として有用であることもわかっている。PCT国際特許出願公開番号WO95／19970(1995年7月27日公開)を参照（これは参照により本明細書に加入される）。

ヒトキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（KDR）またはマウス胎仔肝臓キナーゼ１（FLK−１）受容体に対して高い親和性を示す血管内皮成長因子（VEGF）のようなポリペプチド成
長因子が内皮細胞の増殖、特に脈管形成および血管形成と関係していることは知られている。PCT国際特許出願公開番号WO 95／21613(1995年8月17日公開) を参照（これは参照により本明細書に加入される）。KDR／FLK−1受容体と結合する、またはこれを調節することができる本発明の化合物のような薬剤は糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、胸部、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮のガンのような脈管形成または血管形成と関係のある疾患を治療するのに使用することができる。

式Ｉ

［式中、Ｘは−CH−または−N−であり；
Ｙは−NH−、−O−、−S−または−CH₂−であり；
R¹はＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−C(O)(C₁−C₆アルキル)、C₆−C₁₀アリールまたは５〜13員の複素環であり、ここで前記C₆−C₁₀アリールおよび５〜13員の複素環基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換され；
R⁵はそれぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−OR⁹、−SO₂NR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、C₁−C₆アルキルアミノ、−(CH₂)_jO(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tOR⁹、−S(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_j(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_q(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁹C(O)R⁸、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qS(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tR⁶、−SO₂(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−SO₂(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｊは０〜２の整数であり、ｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、前記R⁵基の−(CH₂)_q−および−(CH₂)_t−部分は場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し、ここでｔは２〜６の整数であり、そして前記R⁵基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_tNR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり；

R⁶およびR⁷はそれぞれ独立してＨ、OH、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tOR⁹、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、そして前記R⁶およびR⁷基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−CO(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁹C(O)R¹⁰、−C(O)NR⁹R¹⁰、−NR⁹R¹⁰、C₁−C₆アルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個または
それ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、またR⁶およびR⁷が共に同じ窒素に結合する場合、R⁶およびR⁷は共に直接酸素を介して窒素に結合せず；
R⁸はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり；
R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立してＨ、−OR⁶、C₁−C₆アルキルおよびC₃−C₁₀シクロアル
キルから選択され；
R¹¹はＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−C(O)NR¹²R¹³、−C(O)(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tNR¹²R¹³、−SO₂NR¹²R¹³および−CO₂R¹²であり、ここでｔは０〜６の整数であり、前記R¹¹基の前記C₁−C₆アルキル、−C(O)(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)部分は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵基により置換され；そして

R¹²およびR¹³はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₃−C₁₀シクロアルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｑは２〜６の整数であり、そして前記R¹²およびR¹³基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してR⁵から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、またはR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってC₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記C₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵置換基で置換され、ここでR¹²およびR¹³は共に直接酸素を介して窒素に結合しない］により表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。

他の態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−C(O)NR¹²R¹³、−SO₂NR¹²R¹³および−CO₂R¹²であり、ここでｔは０〜６の整数であり、前記R¹¹基の−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵基により置換され、そして、ここでR¹²およびR¹³はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₃−C₁₀シクロアルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｑは２〜６の整数であり、そして前記R¹²およびR¹³基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してR⁵から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され、またはR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってC₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記C₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵置換基で置換され、ここでR¹²およびR¹³は共に直接酸素を介して窒素に結合しない。

他の態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)および−C(O)NR¹²R¹³であり、ここでｔは０〜６の整数であり、前記R¹¹基の−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵基で置換され、そして、ここでR¹²およびR¹³はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₃−C₁₀シクロアルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｑは２〜６の整数であり、そし
て前記R¹²およびR¹³基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してR⁵から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され、またはR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってC₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記C₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵置換基で置換され、ここでR¹²およびR¹³は共に直接酸素を介して窒素に結合しない。

さらに他の態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³であり、ここでR¹²およびR¹³は独立してＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₃−C₁₀シクロアルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、そして前記R¹²およびR¹³基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してR⁵から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、またはR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってC₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記C₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換され、ここでR¹²およびR¹³は共に直接酸素を介して窒素に結合しない。

他の態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³であり、ここでR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってC₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記C₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換される。

さらに他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³であり、ここでR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換される。

さらに他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³であり、ここでR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成し、ここで前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³であり、ここでR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで前記ピロリジニルまたはピペリジニル環は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³であり、ここでR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニル環を形成し、ここで前記ピロリジニルは未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³であり、ここでR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン−１−イル環を形成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)基であり、ここでｔは０〜６の整数であり、前記−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵基により置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−(CH₂)_t(５〜８員の複素環)基であり、ここでｔは０〜６の整数であり、前記−(CH₂)_t(５〜８員の複素環)基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵基により置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−(CH₂)_t(５または６員の複素環)基であり、ここでｔは０〜６の整数であり、前記−(CH₂)_t(５または６員の複素環)基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵基により置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−(CH₂)_t(５員の複素環)基であり、ここでｔは０〜６の整数であり、前記−(CH₂)_t(５員の複素環)基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵基により置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹は−(CH₂)_tチアゾリルであり、ここでｔは０〜６の整数であり、前記−(CH₂)_tチアゾリルは未置換であるか、または１〜５個のR⁵基により置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹はチアゾリルであり、前記チアゾリルは未置換であるか、または１〜５個のR⁵基により置換される。

他の好ましい態様の式Ｉの化合物において、R¹¹はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは未置換であるか、または１〜５個のR⁵基により置換される。

他の好ましい化合物にはR¹が未置換または１〜５個のR⁵置換基で置換されるフェニルであるか、またはR¹が式

（式中、X²は−S−または−N(R⁶)−であり、X³はＮまたはCHであり、式３の破線は任意の二重結合を示し、式３および５の上記R¹基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換され、そして式４および６のR¹基は未置換であるか、または１〜３個のR⁵置換基で置換される）の基である式Ｉの化合物がある。特に好ましい化合物にはR¹が上記式３の基であり、前記の基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基により置換されるものがある。

本発明はまた、式II

（式中、Z¹はハロ、−CO₂H、−CONH₂、CSNH₂であり、Z²は−OR¹であり；またはZ¹はR¹¹であり、Z²はハロであり；またはZ¹およびZ²はそれぞれ独立してハロであり；ＸはＮまたはCHであり；そしてR¹およびR¹¹は前記式Ｉの化合物で定義された通りである）の中間体化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。上記式IIIの中間体を使用して上記式Ｉの化合物を製造することができる。

式III

［式中、Ｙは−NH−、−O−、−S−、−CH₂−であり；
R¹⁴はC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルアミノ、C₃−C₁₀シクロアルキルアミノまたはメ
チルウレイドであり；
R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は独立してＨ、ハロまたはC₁−C₆アルキル基であり；
R¹¹は未置換あるいは１個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−OR⁹、−SO₂NR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_jO(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tOR⁹、−S(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_j(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_q(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁹C(O)R⁸、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qS(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tR⁶、−SO₂(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−SO₂(CH₂)_t(５〜10員の複素環)により置換されるヘテロアリール基であり、ここでｊは０〜２の整数であり、ｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、前記R⁵基の−(CH₂)_q−および−(CH₂)_t−部分は場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し、ここでｔは２〜６の整数であり、そして前記R⁵基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_tNR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり；
R⁶およびR⁷は独立してＨ、OH、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、そして前記R⁶およびR⁷基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−CO(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁹C(O)R¹⁰、−C(O)NR⁹R¹⁰、−NR⁹R¹⁰、C₁−C₆アルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、ここでR⁶およびR⁷が共に同じ窒素に結合する場合、R⁶およびR⁷は共に直接酸素を介して窒素に結合せず；
R⁸はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり；
R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキルおよびC₃−C₁₀シクロアルキルから選択される］により表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。

特定の態様の本発明の化合物には次の化合物

またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物がある。

本発明はまた式Ｉの化合物を含有する医薬組成物および前記化合物のプロドラッグを投与することにより異常な細胞増殖を治療する方法に関する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物をプロドラッグに変換することができる。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、並びに薬学的に許容しうる担体を含有する哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療するための医薬組成物に関する。ある態様において、前記医薬組成物は脳、肺、眼科、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、胸部、頭部、頚部、腎、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、婦人科または甲状腺ガンのようなガンを治療するために使用される。他の態様において、前記医薬組成物は非ガン性過剰増殖性疾患、例えば皮膚の良性過形成（例えば乾癬）または前立腺の良性過形成（例えば良性前立腺肥大（BPH））を治療するために使用される。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、並びに薬学的に許容しうる担体を含有する哺乳動物の膵炎または腎臓病（増殖性糸球体腎炎および糖尿病性腎症）を治療するための医薬組成物に関する。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、並びに薬学的に許容し
うる担体を含有する哺乳動物の未分化胚芽細胞の着床を予防するための医薬組成物に関する。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、並びに薬学的に許容しうる担体を含有する哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療するための医薬組成物に関する。ある態様において、前記医薬組成物は腫瘍脈管形成、慢性の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、胸部、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮のガンからなる群より選択される疾患を治療するために使用される。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することからなる前記哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。ある態様において、前記方法は脳、眼科、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、胸部、頭部、頚部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎、腎臓、卵巣、婦人科または甲状腺ガンのようなガンの治療に関する。他の態様において、前記方法は非ガン性過剰増殖性疾患、例えば皮膚の良性過形成（例えば乾癬）または前立腺の良性過形成（例えば良性前立腺肥大（BPH））の治療に関する。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン剤および抗男性ホルモン物質からなる群より選択される抗腫瘍剤と組合せて哺乳動物に投与することからなる前記哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することからなる前記哺乳動物の膵炎または腎臓病を治療する方法に関する。

本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することからなる前記哺乳動物の未分化胚芽細胞の着床を予防する方法に関する。

本発明はまた、有効な量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することからなる前記哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療する方法に関する。ある態様において、前記方法は腫瘍脈管形成、慢性の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、胸部、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮のガンからなる群より選択される疾患を治療するために使用される。

本発明の方法に従って式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物で治療することができる患者は例えば乾癬、BPH、肺ガン、眼のガン、骨ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、頭部および頚部のガン、皮膚または眼内黒色腫、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門部のガン、胃ガン、結腸ガン、乳ガン、婦人科腫瘍（例えば子宮肉腫、卵管ガン、子宮内膜ガン、子宮頚ガン、膣ガ
ンまたは外陰ガン）、ホジキン病、食道ガン、小腸ガン、内分泌系ガン（例えば甲状腺、副甲状腺または副腎ガン）、軟部組織の肉腫、尿道ガン、陰茎ガン、前立腺ガン、慢性または急性白血病、幼児期の充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱ガン、腎臓または尿管のガン（例えば腎細胞ガン、腎盂ガン）、あるいは中枢神経系腫瘍（例えば原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫または下垂体腺腫）と診断された患者である。

本発明はまた、ファルネシルタンパク質転移酵素を阻害するのに有効な量の上記で定義された式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物および薬学的に許容しうる担体を含有する、ヒトを含む哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。

本発明はまた、所定量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を所定量の化学療法剤と組合せて含有し、本化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量および化学療法剤の量は共に異常な細胞増殖を阻害するのに有効である哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当該技術分野で知られている。ある態様において、化学療法剤は***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン剤、例えば抗男性ホルモン物質からなる群より選択される。

さらに、本発明は放射線療法と組合せて所定量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することからなり、本化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は放射線療法と組合せて前記哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するのに有効である前記哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害する方法に関する。放射線療法を施す方法は当該技術分野で知られており、これらの方法は本明細書に記載した併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与量は本明細書に記載のようにして決定することができる。

式Ｉの化合物は異常細胞を死滅させるために、そして／またはその増殖を阻害するために、放射線治療に対する異常細胞の感受性を高めることができると考えられる。したがって、本発明はさらに所定量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することからなり、その量は放射線治療に対する異常細胞の感受性を高めるのに有効である、放射線治療に対する前記哺乳動物の異常細胞の感受性を高める方法に関する。この方法における本化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は本明細書に記載したこのような化合物の有効量を確定するための手段に従って決定することができる。

本発明はまた、所定量の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、またはその同位体標識誘導体、並びに血管形成阻害剤、シグナル伝達阻害剤および増殖抑制剤から選択される所定量の1種またはそれ以上の物質を含有する、哺乳動物の異常細胞の増殖を阻害するための方法および医薬組成物に関する。

血管形成阻害剤、例えばMMP−2(マトリックス−メタロプロテアーゼ２)阻害剤、MMP−9(マトリックス−メタロプロテアーゼ９)阻害剤およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤は本明細書に記載した式Ｉの化合物および医薬組成物と一緒に使用することができる。有用なCOX-II阻害剤の例はCELEBREX(登録商標)(alecoxib)、ヴァルデコキシブ（valdecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）である。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例はWO96／33172(1996年10月24日公開)、WO96／27583(1996年3月7日公開)、欧州特許出願No.97304971.1(1997年7月8日出願)、欧州特許出願No.99308617.2(1999年10月29日出願)、WO98／07697(1998年2月26日公開)、WO98／03516(1998年1月29日公開)、WO98／34918(1998年8月13日公開)、WO98／34915(1998年8月13日公開)、WO98／33768(1998年8月6日公開)、WO98／30566(1998年7月16日公開)、欧州特許公開第606,046号(1994年7月13日公開)、欧州特許公開第931,788号(1999年7月28日公開)、WO90／05719(1990年5月31日公開)、WO99／52910(1999年10月21日公開)、WO99／52889(1999年10月21日公開)、 WO99／29667(1999年6月17日公開)、PCT国際出願No.PCT／IB98／01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願No.99302232.1(1999年3月25日出願)、英国特許出願No.9912961.1(1999年6月3日出願)、米国仮出願No.60／148,464(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日発行)および欧州特許公開第780,386号(1997年6月25日公開)に記載されており、これらはすべて参照により本明細書に加入される。好ましいMMP−2阻害剤およびMMP−9阻害剤はMMP−1を阻害する活性を殆んどまたは全く持たないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテアーゼ(すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)と比べてMMP−2および／またはMMP−9を選択的に阻害するものである。

本発明において有用な特定のMMP阻害剤の例はプリノマスタット（Prinomastat)、RO32−3555、RS13−0830および次の化合物：3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸；3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド；4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸；4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；(R)3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸；3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；(R)3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；並びに前記化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物である。

他のCOX−II阻害剤および他のMMP阻害剤を含む他の血管形成阻害剤もまた本発明で使用することができる。

さらに、式Ｉの化合物はシグナル伝達阻害剤、例えばEGFR抗体、EGF抗体、およびEGFR阻害剤である分子のようなEGFR(上皮成長因子受容体)応答を阻害することができる薬剤；VEGF受容体、およびVEGFを阻害することができる分子のようなVEGF(血管内皮成長因子)阻害剤；並びにerbB2受容体と結合する有機分子または抗体のようなerbB2受容体阻害剤、例えばHERCEPTIN(登録商標)(米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネンテック社)と一緒に使用することができる。

EGFR阻害剤は例えばWO95／19970(1995年7月27日公開)、WO98／14451(1998年4月9日公開)、WO98／02434(1998年1月22日公開)および米国特許第5,747,498号(1998年5月5日発行)に記載されており、このような物質を本明細書に記載したように本発明で使用することができる。EGFR阻害剤にはモノクローナル抗体C225および抗−EGFR 22Mab（米国ニューヨーク州ニューヨークのインクローンシステムズ社)、化合物ZD−1839(アストラゼネカ)、BIBX−1382(ベーリンガー インゲルハイム)、MDX−447(米国ニュージャージー州アナンデールのメダレックス社)、OLX−103(米国ニュージャージー州ホワイトハウスステーションのメルク社)、VRCTC−310(ベンテック リサーチ)およびEGFフュージョントキシン(マサチューセッツ州ホプキントンのセラゲン社)があるが、これらに限定されない。これらのおよび他のEGFR阻害剤は本発明で使用することができる。

VEGF阻害剤、例えばSU−5416およびSU−6668（米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコのスゲン社)もまた本発明の化合物と併用することができる。VEGF阻害剤は例えばWO99／24440(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT／IB99／00797(1999年5月3日出願)、WO95／21613(1995年8月17日公開)、WO99／61422(1999年12月2日公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日発行)、WO98／50356(1998年11月12日公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日発行)、米国特許第5,886,020号(1999年3月23日発行)、米国特許第5,792,783号(1998年8月11日発行)、WO99／10349(1999年3月4日公開)、WO97／32856(1997年9月12日公開)、WO97／22596(1997年6月26日公開)、WO98／54093(1998年12月3日公開)、WO98／02438(1998年1月22日公開)、WO99／16755(1999年4月8日公開)およびWO98／02437(1998年1月22日公開)に記載されており、これらはすべて参照によりその全体が本明細書に加入される。本発明において有用な特定のVEGF阻害剤の他の例はIM862(米国ワシントン州カークランドのサイトラン社)、坑−VEGFモノクローナル抗体(カリフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネンテック社)、並びにリボザイム社(コロラド州ボールダー)とカイロン社(カリフォルニア州エメリービル)から入手できる合成リボザイムのANGIOZYME(登録商標)である。これらのおよび他のVEGF阻害剤は本明細書に記載したように本発明で使用することができる。

ErbB2受容体阻害剤、例えばGW−282974(グラクソ ウェルカムplc)、モノクローナル抗体AR−209(米国テキサス州ウッドランドのアロネックス ファーマシューティカルズ社)および2B−1(カイロン社)もまた本発明の化合物と併用することができる。このような阻害剤は例えばWO98／02434(1998年1月22日公開)、WO99／35146(1999年7月15日公開)、WO99／35132(1999年7月15日公開)、WO98／02437(1998年1月22日公開)、WO97／13760(1997年4月17日公開)、WO95／19970(1995年7月27日公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日発行)および米国特許第5,877,305号(1999年3月2日発行)に記載されており、これらはすべて参照により本明細書に加入される。本発明において有用なErbB2受容体阻害剤はまた、米国仮出願No.60／117,341(1999年1月27日出願)および米国仮出願No.60／117,346(1999年1月27日出願)に記載されており、これらは共に参照により本明細書に加入される。前記PCT出願、米国特許および米国仮出願に記載されているerbB2受容体阻害剤の化合物および物質、並びにerbB2受容体を阻害する他の化合物および物質は本発明の化合物と一緒に使用することができる。

本発明の化合物はまた、限定されないが抗腫瘍免疫反応を高めることができる薬剤、例えばCTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)抗体やCTLA4をブロックすることができる他の薬剤；および増殖抑制剤、例えば他のファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤などを含む異常な細胞増殖またはガンを治療するのに有用な他の薬剤と一緒に使用することができる。本発明で使用することができる特定のCTLA4抗体には1998年12月23日に出願された米国仮出願60／113,647(これは参照によりその全体が本明細書に加入される)に記載のものがあるが、他の CTLA4抗体も本発明で使用することができる。

本発明はまた、同位体標識化合物を包含し、それらは１個またはそれ以上の原子が通常の自然に存在する原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子により置換されることを除けば式Ｉで表されるものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸Fおよび³⁶Clである。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩は本発明の範囲内である。例えば³Hおよび¹⁴Cのような放射性同位体が組み込まれた本発明の特定の同位体標識化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち³H）同位体および炭素−14（すなわち¹⁴C）同位体は製造が容易であり、検出能力が高いため特に好ましい。さらに、重水素(すなわち²H)のような重い同位体による置換は代謝安定性を高くするため、特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の増加や投薬条件の緩和をもたらすことができ、したがってある状況下では好ましい場合がある。本発明の式Ｉ、IIまたはIIIの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に下記のスキームおよび／または実施例に記載の手順を実施することにより、また非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を使用することにより製造することができる。

さらに、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物もまたそれぞれ独立して本明細書に記載した疾患に関連する症状および異常な細胞増殖に関連する症状を軽減するために苦痛緩和を目的とした術前／術後補助療法において使用することができる。このような療法は単一療法であってよく、あるいは化学療法および／または免疫療法と併用することができる。

「異常な細胞増殖」および「過剰増殖性疾患」なる用語は本明細書において同義的に使用される。

本明細書で使用される「異常な細胞増殖」は正常細胞の異常な増殖および異常細胞の増殖を含む、正常な調節機構に独立した細胞増殖(例えば接触阻止の消失)を意味する。これには(1) 活性化したRasガン遺伝子を発現する良性および悪性の腫瘍細胞(腫瘍)；(2) 別の遺伝子の発ガン性変異によりRasタンパク質が活性化される良性および悪性の腫瘍細胞；(3) 異常なRas活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞の異常な増殖があるが、これらに限定されない。このような良性の増殖性疾患の例は乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)および再狭窄である。「異常な細胞増殖」はまた、ファルネシルタンパク質転移酵素の活性による良性および悪性の細胞の異常な増殖を意味する。

特に断りがなければ、本明細書で使用される「治療する」なる用語はこのような用語が適用される疾患または病気、あるいはこのような疾患または病気の１種またはそれ以上の症状を改善する、軽減する、その進行を阻止する、または予防することを意味する。本明細書で使用される「治療」なる用語は上記で定義された「治療する」と同じく、治療する行為を意味する。

特に断りがなければ、本明細書で使用される「ハロ」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。

特に断りがなければ、本明細書で使用される「アルキル」なる用語は直鎖状、環状または分枝状部分を有する一価の飽和炭化水素基を意味する。前記「アルキル」基はアルキル基が少なくとも２個の炭素原子からなる場合、任意の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有してもよい。環状部分について少なくとも３個の炭素原子がアルキル基に必要であ
ることは理解されよう。

特に断りがなければ、本明細書で使用される「アルコキシ」なる用語は「アルキル」が上記で定義された通りであるＯ−アルキル基を意味する。

特に断りがなければ、本明細書で使用される「アリール」なる用語は１個の水素を除去することにより芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。

特に断りがなければ、本明細書で使用される「５員の複素環」、「５または６員の複素環」、「５〜８員の複素環」、「５〜10員の複素環」または「５〜13員の複素環」にはそれぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環基があり、各複素環基はその環系に５、６、５〜８、５〜10または５〜13個の原子を有する。複素環式基にはベンゾ縮合環系および１または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系、例えばピロリジン−2−オンがある。５員の複素環基の例はチアゾリルであり、10員の複素環基の例はキノリニルであり、そして13員の複素環基の例はカルバゾール基である。非芳香族複素環基の例はピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジニルである。芳香族複素環基の例はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリルおよびチアゾリルである。縮合ベンゼン環を有する複素環基にはベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾ[1,3］ジオキソリルがある。

特に断りがなければ、本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」なる表現は式Ｉの化合物またはプロドラッグに存在する酸性または塩基性基の塩を意味する。本質的に塩基性である式Ｉの化合物およびプロドラッグは様々な無機および有機酸と共に広範囲の塩を形成することができる。このような式Ｉの塩基性化合物およびプロドラッグの薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用することができる酸は非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち1,1'−メチレン−ビス（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］塩を形成するものである。

本質的に酸性である式Ｉの化合物およびプロドラッグは様々な薬学的に許容しうるカチオンと共に塩基塩を形成することができる。このような塩の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩である。

本発明の化合物は不斉炭素原子を有する。このようなジアステレオマー混合物はそれらの物理化学的差異に基づいて当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーはエナンチオマー混合物を適当な光学的に活性な化合物（例えばアルコール）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離することができる。このようなジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含む異性体はすべて本発明の一部とみなされる。

特定の場合、本発明の化合物は互変異性体として存在する。本発明はすべてのこのよう
な互変異性体およびその混合物の使用に関する。

特に断りがなければ、本明細書で使用される「プロドラッグ」なる用語は薬物の前駆体である化合物を意味し、投与後に生体内で化学的または生理学的プロセスを経て薬物を放出する(例えばプロドラッグは生理学的pHに達すると所望の薬物形態に変換される)。

プロドラッグにはアミノ酸残基、または２個またはそれ以上（例えば２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を通して式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には限定されないが一般に３個の文字記号で表示された20個の天然に存在するアミノ酸があり、さらに4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンがある。他のタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基はアミドまたはアルキルエステルとして誘導化することができる。遊離ヒドロキシ基は限定されないがヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用し、Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115（1996年）に記載のようにして誘導化することができる。ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびスルフェートエステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた包含される。アシル基が場合により限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で置換されるアルキルエーテルである、またはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてヒドロキシ基を誘導化することもまた包含される。このタイプのプロドラッグはJ. Med. Chem., 39, 10（1996年）に記載されている。遊離アミンはアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導化することもできる。すべてのこれらのプロドラッグ部分は限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。

式Ｉの化合物およびそのプロドラッグの溶媒和物（例えば水和物）は本発明のために使用することができることは理解されよう。

本明細書において「からなる」および「含む」なる用語は限定されない意味で使用される。

本明細書で使用される「アルキル」なる用語は１〜12個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。典型的なアルキル基はメチル(Me)、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」なる用語はＳ、ＯおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、１〜12個の原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。

「アルケニル」なる用語は２〜12個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルケニル基を意味する。典型的なアルケニル基はプロパ−2−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、2−メチルプロパ−2−エニル、ヘキサ−2−エニルなどである。

「アルキニル」なる用語は２〜12個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキニル基を意味する。典型的なアルキニル基はプロパ−2−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、2−メチルブタ−2−イニル、ヘキサ−2−イニルなどである。

「アリール(Ar)」なる用語は炭素および水素だけを含有する単環式および多環式芳香環構造を意味する。典型的なアリール基は次の部分

などである。

「ヘテロアリール(ヘテロAr)」なる用語は窒素、酸素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式および多環式芳香環構造を意味する。多環式ヘテロアリール基は縮合または非縮合形態である。典型的なアリール基は次の部分

などである。

「シクロアルキル」なる用語は二環式および三環式シクロアルキル構造を含む、３〜12個の炭素原子からなる炭素環を含有する飽和または不飽和の単環式または多環式基を意味する。典型的なシクロアルキル基は次の部分

などである。

「ヘテロシクロアルキル」基は炭素およびヘテロ原子から選択される３〜12個の環原子、好ましくは４または５個の環炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の単環式または多環式基を意味する。これらの基はアリールまたはヘテロアリールと縮合することができる。典型的なヘテロシクロアルキル基は

などである。

「複素環」なる用語はヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を共に包含する。

「アルコキシ」なる用語はＲが上記で定義されたようなアルキルである−O−R基を意味する。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。

「ハロゲン」なる用語は塩素、フッ素、臭素または沃素を意味する。「ハロ」なる用語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。

「アルコール」なる用語はＲが上記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである−R−OH基を意味する。アルコールの例はメタノール、エタノール、プロパノール、フェノールなどである。

「アシル」なる用語はＲが上記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)Rまたは−OC(O)ORを意味する。

「アミド」なる用語はR’およびR”がそれぞれ独立して水素、−OH、上記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールから選択される；またはR’およびR”が窒素と一緒に環化して上記で定義されたようなヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する−C(O)N(R')(R”)基を意味する。

本明細書で使用される「置換される」なる用語は当該基、例えばアルキル基などが１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。

上記で定義されたようにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基、並びにこれらの基を含有する置換基は場合により少なくとも１個の他の置換基により置換される。「場合により置換される」なる用語は特定の基が未置換であるか、または上記リストから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されることを明確に示すことを意図する。前述の通りに様々な基が未置換であるか、または置換される（すなわち場合により置換される）。

置換基そのものが本発明の合成法に適合しない場合、その置換基はこれらの方法で使用される反応条件に対して安定である適当な保護基で保護することができる。本法の反応工程の適当な時点で保護基を除去して所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基、並びにこのような適当な保護基を使用して様々な置換基を保護および脱保護する方法は当業者によく知られている；その例はT. GreeneおよびP. Wutsの「化学合成の保護基」(第3版), John Wiley & Sons, NY(1999年)に記載されており、それは参照により本明細書に加入される。場合によっては、置換基は特に本発明の方法で使用される反応条件下で反応性であるものが選択される。これらの状況下で、反応条件は選択された置換基を本発明の方法の中間体化合物において有用である、または標的化合物において所望の置換基である他の置換基に変換する。

本発明の化合物の幾つかは種々の立体異性体または互変異性体として存在する。本発明は単独の純粋なエナンチオマー（すなわち本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーおよび／または互変異性体の混合物を含むこのような細胞増殖を阻害する化合物をすべて包含する。好ましくは、光学的に活性な本発明の化合物は光学的に純粋な形態で使用される。

当業者に一般に理解されているように、１個のキラル中心（すなわち１個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は本質的に２種の可能なエナンチオマーの一方からなる（すなわちエナンチオマー的に純粋である）化合物であり、また２個以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的に純粋であり、エナンチオマー的に
純粋である化合物である。

好ましくは、本発明の化合物は少なくとも90％が光学的に純粋である形態、すなわち少なくとも90％(80％エナンチオマー過剰率(e.e.)またはジアステレオマー過剰率(d.e.))、より好ましくは少なくとも95％(90％ e.e.またはd.e.)、さらにより好ましくは少なくと
も97.5％(95％ e.e.またはd.e.)、そして最も好ましくは少なくとも99％(98％ e.e.またはd.e.)の単独異性体を含有する形態で使用される。

さらに、各式は識別された構造の溶媒和物および非溶媒和物形態を包含する。例えば、式Ｉは水和物および非水和物形態である表示構造の化合物を包含する。他の溶媒和物の例はイソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組合せた構造である。

式Ｉの化合物の他に、本発明は薬学的に許容しうるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、並びにこのような化合物および代謝物の薬学的に許容しうる塩を包含する。

「薬学的に許容しうる」なる用語は薬剤が投与される患者にとって薬理学的に許容され、実質的に非毒性であることを意味する。

「薬学的に許容しうるプロドラッグ」は生理学的条件下で、または加溶媒分解により特定の化合物またはこのような化合物の薬学的に許容しうる塩に変換される化合物である。「薬学的に活性な代謝物」とは体内での特定の化合物またはその塩の代謝により生成する薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性な代謝物は当該技術分野で知られている常法を使用して確認することができる。例えば、BertoliniらのJ. Med. Chem., 40, 2011〜2016(1997年)；ShanらのJ. Pharm. Sci.,86 (7), 765〜767；BagshaweのDrug Dev. Res.,34, 220〜230(1995年)；BodorのAdvances in Drug Res., 13, 224〜331(1984年)；Bundgaardの「プロドラッグ設計」(エルゼビア出版社1985)；およびLarsenの 「プロドラッグの設計および応用、ドラッグの設計および開発」(Krogsgaard−Larsenら編, ハーウッドアカデミック出版社, 1991)を参照。

「薬学的に許容しうる塩」とは特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他でも望ましい塩を意味する。本発明の化合物は十分に酸性、十分に塩基性、または両方の官能基を有し、したがって幾つかの無機または有機塩基、および無機または有機酸と反応して薬学的に許容しうる塩を形成する。典型的な薬学的に許容しうる塩は本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩基の反応により製造される塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩およびマンデル酸塩である。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容しうる塩は当該技術分野で知られている適当な方法により、例えば遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、あるいは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸；α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸、2−アセトキシ安息香酸またはケイ皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのような有機酸で処理することにより製造することができる。

本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容しうる塩は適当な方法により、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えば（第１、第２または第３）アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより製造することができる。適当な塩の典型的な例はアミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン；アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩；第１、第２および第３アミン；および環状アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩である。

本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物の代わりに、又はそれに加えて、活性成分として薬学的に許容しうるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、並びにこのような化合物および代謝物の薬学的に許容しうる塩を含有することができる。本明細書において、このような化合物、プロドラッグ、多量体、塩および代謝物は総称して「活性物質」または「薬剤」と呼ばれることもある。

薬剤が固体である場合、当業者ならば本発明の化合物および塩が様々な結晶または多形形態で存在し、それらはすべて本発明の特定の式の範囲内であることは理解されよう。

治療的に有効な量の本発明の活性物質を使用してプロテインキナーゼの調節または調整が関与する疾患を治療することができる。「有効な量」とは真核細胞、例えば哺乳動物、昆虫、植物または真菌細胞の増殖を有意に阻害し、そして／または当該細胞の脱分化を防止し、また適用される用途、例えば特定の治療的処置において有効である薬剤の量を意味する。

このような量に相当する所定の薬剤の量は特定の化合物、病状およびその重症度、治療の必要な患者または宿主の特徴（例えば体重）のような要因に応じて変動するが、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、治療される症状、および治療される患者または宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って当該技術分野で知られている方法により日常的に決定することができる。「治療する」とは１種またはそれ以上のキナーゼ、例えばチロシンキナーゼのようなプロテインキナーゼの活性により少なくとも一部が罹患した哺乳動物（例えばヒト）のような患者の病状を少なくとも軽減することを意味し、特に哺乳動物が まだそうとは診断されていないがその疾患にかかりやすいと考えられる場合に、当該哺乳動物がその疾患にかからないように予防し；病状を調節および／または抑制し；そして／または病状を緩和することを包含する。

細胞増殖を強力に調節、調整または阻害する薬剤が好ましい。ある機構では、とりわけCDK複合体と関係があるプロテインキナーゼ活性の阻害、並びに血管形成および／または炎症を阻害するものが好ましい。本発明はさらに、本発明の薬剤を投与することにより例えば哺乳動物組織のプロテインキナーゼ活性を調整または阻害する方法に関する。増殖抑制剤としての薬剤の活性は知られている方法により、例えばMTTアッセイで全細胞培養物を使用することにより容易に測定される。キナーゼの活性のようなプロテインキナーゼ活性のモジュレーターとしての本発明の薬剤の活性は生体内および／または試験管内アッセ
イを含む当業者に知られている方法の何れかにより測定することができる。活性を測定するための適当なアッセイの例は国際公開No.WO99／21845；Parastらの「生物化学」, 37, 16788〜16801(1998年)；Connell−CrowleyおよびHarpesの「細胞周期：物質および方法」(Michele Pagano編、スプリンガー出版、ベルリン、ドイツ)(1995年)；国際公開No.WO 97／34876；および国際公開No. WO96／14843に記載されている。これらの特性は例えば下記の実施例で説明した1種またはそれ以上の生物学的試験法を使用して評価することができる。

本発明の活性物質は下記のような医薬組成物に製剤化することができる。本発明の医薬組成物は有効に調整、調節または阻害する量の式Ｉまたは式IIの化合物および不活性な薬学的に許容しうる担体または希釈剤からなる。医薬組成物の一態様において、有効レベルの本発明の活性物質は増殖を抑制する能力を含む治療的利点をもたらすように与えられる。「有効レベル」とは増殖が抑制、すなわち制御されるレベルを意味する。これらの組成物は投与態様、例えば非経口または経口投与に適した単位投与形態で製造される。

本発明の物質は活性成分として治療的に有効な量の物質（例えば式Ｉの化合物）を慣用の方法に従って適当な薬用担体または希釈剤と合わせることにより製造される慣用の投与形態で投与することができる。これらの方法は必要に応じて各成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解して所望の製剤にすることを包含する。

使用される薬用担体は固体または液体である。典型的な固体担体はラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。典型的な液体担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には当該技術分野で知られている時間遅延または持続放出物質、例えば単独の、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと組合せたモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンがある。

種々の薬用形態を使用することができる。したがって、固体担体が使用される場合、その製剤は粉末またはペレット形態、あるいはトローチ剤または薬用キャンディーの形態として錠剤化することができ、場合により硬質ゼラチンカプセルに封入される。固体担体の量は変動するが、一般に約25mg〜約１ｇである。液体担体が使用される場合、その製剤はシロップ、乳濁液、軟質ゼラチンカプセル；アンプルまたはバイアル中の滅菌注射用溶液または懸濁液、あるいは非水性液体懸濁液の形態である。

安定した水溶性投与形態を得るために、本発明の物質の薬学的に許容しうる塩をコハク酸またはクエン酸の0.3Ｍ溶液のような有機または無機酸の水溶液に溶解することができる。可溶性の塩形態が得られない場合、物質を適当な補助溶媒または補助溶媒の混合物に溶解することができる。適当な補助溶媒の例は濃度が全量の０〜60％のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどであるが、これらに限定されない。典型的な態様において、式Ｉの化合物はDMSO中に溶解され、水で希釈される。本組成物はまた、水、等張食塩水またはデキストロース溶液のような適当な水性ビヒクル中における塩形態の活性成分の溶液であってもよい。

本発明の組成物で使用される活性物質の実際の投与量は使用される特定の複合体、製剤化される特定の組成物、投与態様、並びに治療される特定の部位、宿主および疾患に応じて変動することは理解されよう。当業者は慣用の投与量決定試験を使用し、薬剤の実験データを考慮してある一連の条件に対する最適な投与量を確認することができる。経口投与の場合、適当な間隔で繰り返される治療過程で使用される典型的な１日の投与量は一般に約0.001〜約1000mg／kg体重である。プロドラッグの投与は典型的に完全活性形態の重量レベルと化学的に同等である重量レベルで行なわれる。

本発明の組成物は医薬組成物を製造するための一般に知られている方法により、例えば混合、溶解、顆粒化、糖衣錠の製造、摩砕、乳化、カプセル化、包括または凍結乾燥のような慣用の技術を使用して製造することができる。医薬組成物は活性化合物を薬学的に使用することができる製剤にする工程を容易にする賦形剤および補助剤から選択される1種またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体を使用して慣用の方法により製剤化することができる。

適当な製剤化は選択された投与経路に依存する。注射用として、本発明の物質は好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水のような生理学的に適合する緩衝液中の水溶液に製剤化することができる。経粘膜投与用として、浸透する障壁に適した浸透剤が製剤化で使用される。このような浸透剤は一般に当該技術分野で知られている。

経口投与用として、本化合物は本化合物を当該技術分野で知られている薬学的に許容しうる担体と化合させることにより容易に製剤化することができる。このような担体により本発明の化合物を治療される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。経口使用される医薬製剤は固体賦形剤を使用して活性成分（活性物質）と混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、所望により適当な補助剤を加えてから顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠のコアとすることにより得られる。適当な賦形剤にはラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖のような充填剤；およびセルロース製剤、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン(PVP)がある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤を加えてもよい。

糖衣錠のコアは適当なコーチングが施される。このために、場合によりアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮糖溶液を使用することができる。異なる組合せの物質を識別するため、または特徴付けるために染料または色素を錠剤または糖衣錠コーチングに加えることができる。

経口的に使用可能な医薬製剤にはゼラチンからなる押込型カプセル剤、並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなる軟質密封カプセル剤がある。押込型カプセル剤は物質をラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、および／または潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、さらに場合により安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセル剤の場合、活性物質は適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたはポリエチレングリコール液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えてもよい。すべての経口投与用製剤はこのような投与に適した投与形態である。口腔内投与の場合、本組成物は慣用の方法で製剤化した錠剤またはトローチ剤の形態をとる。

鼻内的に、または吸入により投与する場合、本発明で使用される化合物は加圧パックまたは噴霧器から適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用してエアゾールスプレー形態で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は定量を送達するバルブを付与することにより決定することができる。本化合物およびラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤からなる粉末混合物を含有する、吸入器または通気器な
どで使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製造することができる。

本化合物は注射による、例えばボーラス注入法または連続注入法による非経口投与用として製剤化することができる。注射用製剤は保存剤を加えて単位投与形態として、例えばアンプルまたは多投与容器中に存在することができる。本組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化補助剤を含有することができる。

非経口投与用医薬製剤には水溶性形態の物質の水溶液がある。さらに、物質の懸濁液は適当ならば油性の注射用懸濁液として製造することができる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには胡麻油のような脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームがある。水性の注射用懸濁液は懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランを含有することができる。場合により、懸濁液は適当な安定剤または本化合物の溶解度を増加させて高濃度の溶液の製造を可能にする物質を含有してもよい。

眼に投与する場合、薬剤は本化合物が眼の角膜および内部領域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜に浸透するのに十分な時間、眼の表面と接触するような薬学的に許容しうる眼科用ビヒクル中で送達される。薬学的に許容しうる眼科用ビヒクルは軟膏、植物油、または封入物質である。本発明の化合物はまた、硝子体液および房水に直接注射することができる。

別法として、薬剤は使用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で復元される粉末形態であってもよい。本化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の座剤基剤を含有する座剤または停留浣腸剤のような経腸組成物として製剤化することができる。

上記製剤の他に、物質はデポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用する製剤は（例えば皮下的または筋肉内的）移植により、または筋肉注射により投与することができる。したがって、例えば本化合物は適当なポリマー性または疎水性物質（例えば許容できる油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤化することができる。

疎水性化合物のための典型的な薬用担体はベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相からなる共溶媒系である。共溶媒系はVPD共溶媒系であってもよい。VPDは３％w／vのベンジルアルコール、８％w／vの非極性界面活性剤ポリソルベート80および65％w／vのポリエチレングリコール300を含有し、残りは無水エタノールで構成される溶液である。VPD共溶媒系(VPD：５Ｗ)は５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたVPDを含有する。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し、全身投与による毒性は低い。もちろん、共溶媒系の比率はその溶解度および毒性を損なうことなく大幅に変えることができる。さらに、共溶媒系の成分を変えてもよい：例えば他の低い毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート80の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの割合を変えることができる；ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを使用することができる； さらにデキストロースの代わりに他の糖または多糖類を使用することができる。

別法として、疎水性薬用化合物に対して他のデリバリーシステムを使用することができる。リポソームおよびエマルションは疎水性薬剤のデリバリービヒクルまたは担体の知られている例である。通常はより高い毒性を犠牲にしてでもジメチルスルホキシドのような特定の有機溶媒もまた使用することができる。さらに、本化合物は治療剤を含有する固体
の疎水性ポリマーからなる半透性マトリックスのような徐放性製剤を使用して送達することができる。様々な徐放性材料が確立しており、当業者に知られている。徐放性カプセル剤はそれらの化学的性質に応じて化合物を数週間から100日間かけて放出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化する他の方法を使用することができる。

医薬組成物はさらに適当な固体−またはゲル−相の担体または賦形剤を含有することができる。このような担体または賦形剤の例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーである。

本発明の化合物の幾つかは薬学的に適合するカウンターイオンとの塩として提供される。薬学的に適合する塩は塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を使用して生成することができる。塩はその相当する遊離塩基形態よりも水性または他のプロトン性溶媒に対する溶解度が高い傾向がある。

本発明の物質は知られている抗ガン剤治療、例えばシスプラチンまたはドキソルビシンのようなDNAと相互作用する物質；エトポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤；CPT−11またはトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロンのようなチューブリンと相互作用する物質；タモキシフェンのようなホルモン剤；5−フルオロウラシルのようなチミジル酸シンターゼ阻害剤；およびメトトレキセートのような代謝拮抗剤と組合せて使用することができる。これらは一緒にまたは連続して投与することができ、連続して投与する場合、薬剤は知られている抗ガン剤または細胞毒性薬を投与する前またはその後に投与することができる。

薬剤は容易に入手できる出発物質を使用する当該技術分野で知られている一般法を使用して下記のような反応経路および合成スキームに従って製造することができる。好ましい本発明の化合物の製造を次の実施例で詳細に説明したが、当業者ならば記載した化学反応が他の幾つかの本発明の増殖抑制剤またはプロテインキナーゼ阻害剤を製造するのに容易に適合されることは理解されよう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は当業者に明らかな変更により、例えば干渉する基を適当に保護することにより、当該技術分野で知られている他の適当な試薬に変換することにより、または反応条件の日常的な変更を行なうことにより上手く達成することができる。あるいは、本明細書で開示した、または一般に当該技術分野で知られている他の反応は他の本発明の化合物を製造するのに適用可能であると認められるであろう。

〔実施例〕
下記実施例において、特に断りがなければ、すべての温度は摂氏温度で示され、すべての部および百分率は重量基に基づいている。試薬はアルドリッチケミカル社またはランカスター合成会社のような供給業者から購入し、特に断りがなければ、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、トルエンおよびジオキサンはアルドリッチ社から完全密封ボトルで購入し、そのまま使用した。特に断りがなければ、すべての溶媒は当業者によく知られている標準法を使用して精製した。

下記の反応は一般に正圧のアルゴンまたは窒素下、あるいは乾燥管を使用して無水溶媒中、（特に断りがなければ）周囲温度で行ない、また反応フラスコにシリンジを通して基質および試薬を導入するためのゴムセプタムを取付けた。ガラス器具をオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。薄層クロマトグラフィー分析(TLC)はシリカゲルがガラス板に固定された（glass−backed silica gel）60F 254プレートAnaltech(0.25mm)で行ない、
適当な溶媒比(v／v)で溶離し、必要に応じて表示した。反応はTLCによりアッセイし、出発物質の消費により判断して終了させた。

TLCプレートの可視化はｐ−アニスアルデヒド噴霧試薬またはホスホモリブデン酸試薬(アルドリッチケミカル；20重量％、エタノール中)を使用して行ない、加熱して活性化し
た。後処理は典型的に反応容量を反応溶媒または抽出溶媒で２倍にし、次に特に断りがなければ抽出容量の25容量％の表示した水溶液を使用して洗浄することにより行なった。生成物溶液を無水Na₂SO₄上で乾燥してから濾過し、溶媒を回転蒸発器において減圧下で蒸発させ、溶媒が真空下で除去されるのを確認した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(StillらのJ. Org. Chem., 43,2923(1978年))はBakerグレードのフラッシュシリカゲル(47〜61μm)およびシリカゲル（特に断りがなければ約20：１〜50：１の粗原料比）を使用して行なった。水素添加分解は実施例で表示した圧力または周囲圧力で行なった。

¹H−NMRスペクトルは300MHzで操作するBruker計測器により測定し、¹³C−NMRスペクトルは75MHzで操作する計測器により測定した。NMRスペクトルは参照基準としてクロロホルム(7.25ppm；77.00ppm)またはCD₃OD(3.4および4.8ppm；49.3ppm)、または適当な場合には内部基準としてテトラメチルシラン(0.00ppm)を使用し、CDCl₃溶液（ppmで表示）として測定した。必要に応じて他のNMR溶媒を使用した。ピークの多重度を表示する場合、次の略語を使用した：ｓ(一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｍ(多重項)、br(幅広い)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)。その結合定数はヘルツ(Hz)で表示した。

赤外(IR)スペクトルはパーキン−エルマーFT−IR分光計によりニートオイル、KBrペレットまたはCDCl₃溶液として測定し、波数 (cm^-1)で表示した。質量スペクトルはLSIMSまたはエレクトロスプレー装置を使用して測定した。すべての融点(mp)は未補正である。

ある一般合成法において、式Ｉの化合物は次の反応スキームに従って製造される：

5−ニトロインドール(化合物10)を塩基、例えばTHF中のNaHまたは有機／水性混合物中
のNaOH 、および反応性カーボネートカップリング試薬、例えばｐ−ニトロフェノールクロロホルメート、ホスゲン、トリホスゲンで処理する。得られる活性化カーバメートを適当なR₁アミンで処理して式12の化合物を得る。別法として、10のアニオンを適当なR₁イソシアネートで処理して式12の化合物を得ることができる。好ましくはH₂下のPd／CまたはSnCl₂により式12の化合物を還元すると式13の化合物を得る。式13および14の化合物をDMSO、イソプロパノールまたはエタノール／ジクロロエタン混合物のような溶媒中で加熱することにより化合させて式15の化合物を生成する。別法として、文献で知られている5−ヒドロキシインドールを式14の化合物とDMSO中で塩基、好ましくはCs₂CO₃と一緒に加熱することにより化合させて式16の化合物を生成する。式16の化合物を塩基、例えばNaHまたは有機／水性混合物中のNaOH、および反応性カーボネートカップリング試薬、例えばp−ニトロフェノールクロロホルメート、ホスゲン、トリホスゲンで処理する。得られる活性化カーバメートを適当なR₁アミンで処理して式17の化合物を得る。別法として、16のアニオンを適当なR₁イソシアネートで処理して式17の化合物を得ることができる。式14aの化合物を使用する代わりに、R₂がカルボン酸である式14の化合物をカップリング反応で使用して式15の化合物を生成することができる。次のアミド生成は最終工程である。

実施例１(ａ）
5−[2−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

３mlのエタノールおよび0.3mlのジクロロエタン中における下記の工程(iv)で製造した(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(59mg、0.2ミリモル)および下記の工程(iii)で製造した5−アミノ−2−メチルインドール−1−カルボン酸メチルアミド(45mg、0.22ミリモル)の溶液に、ジオキサン中の4.0Ｍ HCl(0.05ml、0.2ミリモル)を加えた。溶液をアルゴン下で24時間加熱還流し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して50mgの所望の生成物を黄色の固体として得た(収率54％)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.20 (d, 1H, J = 5.68 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.79 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 1.83 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.79, 2.01 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 5.68 Hz), 6.33 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.71−3.90 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.90−2.12 (m, 4H)。MS(ESI＋) [M＋H]／z 計算値464, 実測値464。 元素分析値(C₂₄H₂₅N₅O₃S・0.8H₂Oとして)： C, H, N。

出発物質を次のようにして製造した：
2−メチル−5−ニトロ−1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)インドール

方法Ａ：
アルゴン下、−５℃でTHF(120ml)中におけるNaHの攪拌スラリー(1.92ｇの60％鉱油分散液、48ミリモル)に注意しながら2−メチル−5−ニトロインドール固体(7.05ｇ、40ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で40分間攪拌し、次にカニューレでTHF(60ml)中における4−ニトロフェニルクロロホルメート(9.44ｇ、47ミリモル)の溶液に移した。得られた反応混合物を周囲温度で15時間攪拌した後、真空下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をEtOAc(200ml)中で懸濁し、ろ過し、EtOAcおよびEt₂Oで洗浄して11.51ｇ(84％)の淡黄色の固体として得た。

方法Ｂ：
CH₂Cl₂(90ml)中における2−メチル−5−ニトロインドール(1.76ｇ、10ミリモル)の攪拌溶液に粉砕したばかりのNaOH(1.20ｇ、30ミリモル)、Bu₄NBr(32ｍｇ、触媒量)および4−ニトロフェニルクロロホルメート(2.02ｇ、10ミリモル)を連続して加えた。周囲温度で30分間攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して2.89g(85％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)： δ8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 2.3, 9.2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.1Hz), 6.85 (1H, s), 2.70 (3H, s)。元素分析値：計算値（C₁₆H₁₁N₃O₆・1.9NaClとして）： C, 42.48； H, 2.45； N, 9.29：実測値C, 42.46； H, 2.43； N, 9.32。

2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

THF中におけるメチルアミンの2.0Ｍ溶液(25ml、50ミリモル)をTHF(240ml)中における2−メチル−5−ニトロ−1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)インドール1a(2.11ｇ、6.2ミリモル)の溶液に加えた。得られた反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した後、真空下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をEtOAc(200ml)およびH₂O(200ml)に分配した。層を分離し、水相をEtOAc (２×100ml)で抽出した。合一した有機抽出物を飽和NaHCO₃(150ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空下で濃縮して黄色の固体を得、それをEt₂O (35ml)中で懸濁し、ろ過し、Et₂O(２×20ml)で洗浄して1.17g(81％)の淡黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)： δ8.52 (1H, q, J = 4.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.62 (1H, s), 2.89 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.51 (3H, s)。元素分析値（C₁₁H₁₃N₃O₃として）：計算値C, 56.65； H, 4.75； N, 18.02 ：実測値C, 56.56； H, 4.78； N, 17.82。

5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

方法Ａ：
EtOAc(50ml)およびTHF(40ml)中における2−メチル−5−ニトロインドール−1−カルボン酸メチルアミド1b(1.30ｇ、5.6ミリモル)の攪拌溶液に、炭素上の10％Pd(140mg、〜10
重量％当量)を加えた。得られたスラリーをH₂雰囲気下、周囲温度で90分間攪拌し、セライトのパッドを通してろ過した。次に、ろ液を真空下で濃縮して1.2ｇのオレンジ−褐色の樹脂を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。CH₂Cl₂：CH₃OH(97：3)で溶離し、適当なフラクションを蒸発させて0.99ｇ(88％)のベージュ色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)： δ7.82 (1H, q, J = 4.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 6.07 (1H, s), 4.64 (2H, br s), 2.81 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.40 (3H, s)。元素分析値（C₁₁H₁₃N₃Oとして）：計算値C, 65.00； H, 6.45； N, 20.68：実測値C, 65.24； H, 6.34； N, 20.82。

方法Ｂ(水素化感受性基質を使用)：
EtOH(100ml)中における5−ニトロ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド(1.18ｇ、4.23ミリモル)およびSnCl₂・2H₂O(3.34ｇ、14.81ミリモル)の混合物を80℃に10時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。飽和NaHCO₃水溶液をゆっくりと加えた。次に、セライトを通して混合物をろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をEtOAcで3回抽出した。合一した有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムを通してEtOAcおよびヘキサン（１：２)で溶離し、次に濃縮して生成物をオレンジ色の固体(0.50ｇ、収率52％)として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.47 (1H, d, J =
8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.16 (1H, s),
5.77 (1H, bs), 4.31−4.23 (2H, m), 3.68 (2H, bs), 3.55 (3H, s), 2.36−2.30 (1H,
m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値228, 実測値228。

(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン

20mlのDMF中におけるピロリジン−2R−イル−メタノール(1.12ｇ、11ミリモル)の溶液に7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩(2.2ｇ、10ミリモル)を加え、次にHATU固体(4.2ｇ、11ミリモル)をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水で急冷した。次に、混合物をEtOAcで抽出した。合一した有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc：CH₂Cl₂：MeOH(１：１：0.1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を黄色の油状物(1.4ｇ、収率50％)として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ8.73 (1H, d, J = 5.12 Hz), 8.09 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 5.13 Hz), 4.21 (1H, m), 3.86 (2H, m), 3.57 (2H, m), 1.90−2.10 (4H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値297, 実測値297。

実施例１(ｂ）
5−[2−(2R−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(iv)でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりにR−2−(メトキシメチル)ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｂ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.20 (1H, d, J = 5.68 Hz), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H,
d, J = 8.79 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.47 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.79, 1.93 Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.67 Hz), 6.33 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.90−2.12 (4H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値478, 実測値478。元素分析値(C₂₅H₂₇N₅O₃S・0.6H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｃ）
5−[2−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(ii)でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｃ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.20 (1H, d, J = 3.48 Hz), 7.76 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.42 Hz), 7.38 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.74 (1H, d, J = 4.19 Hz), 6.33 (1H, s), 4.32 (1H, m), 3.81 (4H, m), 2.88 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.02 (4H, m), 0.86 (2H, m), 0.73 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値490, 実測値490。元素分析値(C₂₆H₂₇N₅O₃S・0.5H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｄ）
5−[2−(2R−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(ii）でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例１(ｂ)と同様にして実施例１(ｄ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.19 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.37 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.32 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.88 (1H, m), 2.51 (3H, s), 1.93−2.10 (4H, m), 0.86 (2H, m), 0.72 (2H, m)。 MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値504, 実測値504。元素分析値(C₂₇H₂₉N₅O₃S・0.3H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｅ）
5−[2−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

工程(ii）でメチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｅ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ8.84 (1H, s), 8.76 (1H, t, J = 5.46 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.27 Hz), 7.80 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.67 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.67, 1.88 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.46 Hz), 6.38 (1H, s), 4.18 (1H, m), 4.11 (2H, m), 3.81 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.25 (1H, t, J = 2.26 Hz), 2.50 (3H, bs), 1.94 (4H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値488, 実測値488。元素分析値(C₂₆H₂₅N₅O₃S・0.15CH₂Cl₂)：C, H, N。

実施例１(ｆ）
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3S−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ｃ)と同様にして実施例１(ｆ)の化合物を製造した。¹H
NMR (300 MHz, DMSO−d₆) δ8.88 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.31 Hz), 7.88 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.61 Hz), 7.39 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.42 Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.31 Hz), 6.39 (1H, s), 3.84−4.10 (3H, m), 3.64 (2H, m), 3.31 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 2.88 (1H, m), 2.52 (3H, bs), 2.08 (2H, m), 0.80 (2H, m), 0.70 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値490, 実測値490。元素分析値(C₂₆H₂₇N₅O₃S・0.2H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｇ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3S−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｇ)の化合物を製造した。¹H
NMR (300 MHz, DMSO−d₆) δ8.86 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 5.31 Hz), 8.22 (1H, d,
J = 4.39 Hz), 7.85 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.28 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.70, 1.74 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5.49 Hz), 6.37 (1H, s), 3.79−4.10 (3H, m), 3.59 (2H, m), 3.28 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 2.89 (3H, bs), 2.50 (3H, bs), 2.02 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値464, 実測値464。元素分析値(C₂₄H₂₅N₅O₃S・1.0H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｈ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3S−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ｅ)と同様にして実施例１(ｈ)の化合物を製造した。¹H
NMR (300 MHz, DMSO−d₆) δ8.86 (1H, s), 8.77 (1H, t, J = 5.40 Hz), 8.28 (1H, d,
J = 5.31 Hz), 7.85 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.60 Hz), 7.37 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.61 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.49 Hz), 6.39 (1H, s), 4.11 (2H, d, J = 2.56 Hz), 4.09 (1H, m), 3.98 (2H, m), 3.84 (2H, m), 3.60 (1H, bs), 3.27 (s, 1.5H), 3.24 (s, 1.5H), 2.50 (3H, bs), 2.05 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値488, 実測値488。元素分析値(C₂₆H₂₅N₅O₃S)：C, H, N。

実施例１(ｉ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3S−ヒドロキシオキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｉ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.24 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 18.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 10.7,
2.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.37 (1H, s), 4.50 (1H, bs), 4.08−3.97 (2H,
m), 3.84−3.76 (2H, m), 3.76−3.67 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.18−1.98 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値450, 実測値450。元素分析値(C₂₃H₂₃N₅O₃S・0.8MeOH)：C, H, N。

実施例１(ｊ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3S−ヒドロキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ｅ)と同様にして実施例１(ｊ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.25 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 18.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.39 (1H, s), 4.53 (1H, bs), 4.24 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.06−3.98 (2H, m), 3.85−3.76 (2H, m), 3.76−3.68 (1H, m), 2.77−2.72 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.19−2.02 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値474, 実測値474。元素分析値(C₂₅H₂₃N₅O₃S・1.0H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｋ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3S−ヒドロキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ｃ)と同様にして実施例１(ｋ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.14 (1H, s), 4.30 (1H, bs), 3.90−3.70 (2H, m), 3.61−3.50 (2H, m), 3.50−3.45 (1H, m), 2.71−2.65 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.93−1.74 (2H, m), 0.68−0.60 (2H, m), 0.55−0.50 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値476, 実測値476。元素分析値(C₂₅H₂₅N₅O₃S・0.7CH₂Cl₂)：C, H, N。

実施例１(ｌ)
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3R−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｌ)の化合物を製造した。¹H
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.32 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.32 (1H, s), 6.17 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.16 (1H, s), 4.07−4.01 (1H, m), 3.98−3.87 (2H, m), 3.87−3.68 (2H, m), 3.20 (3H, d, J = 14.5 Hz), 3.17 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.67 (3H, s), 2.35−2.04 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値464, 実測値464。元素分析値(C₂₄H₂₅N₅O₃S・1.5H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｍ)
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3R−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ｃ)と同様にして実施例１(ｍ)の化合物を製造した。¹H
NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.21 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.59
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d,
J = 5.5 Hz), 6.47 (1H, s), 4.17−4.11 (1H, m), 4.02−3.87 (2H, m), 3.86−3.63 (2H, m), 3.37 (3H, d, J = 14.5 Hz), 2.95−2.85 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.30−2.02 (2H, m), 0.91−0.83 (2H, m), 0.77−0.70 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値490, 実測値490。元素分析値(C₂₆H₂₇N₅O₃S・2.0H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｎ)
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3R−ヒドロキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｎ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.25 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.36 (1H, s), 4.57 (1H, bs), 4.08−3.98 (2H, m), 3.82−3.72 (2H, m), 3.71−3.67 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.18−1.98 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値450, 実測値450。元素分析値(C₂₃H₂₃N₅O₃S・1.2H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｏ)
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3R−ヒドロキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ｅ)と同様にして実施例１(ｏ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.25 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.39 (1H, s), 4.57 (1H, bs), 4.25 (2H, d, J = 1.9 Hz), 4.11−4.00 (2H, m), 3.86−3.77 (2H, m), 3.77−3.68 (1H, m), 2.78−2.72 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.32−2.02 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値474, 実測値474。元素分析値(C₂₅H₂₃N₅O₃S・1.0MeOH・1.5H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｐ)
5−[2−(3R−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3R−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ｅ)と同様にして実施例１(ｐ)の化合物を製造した。¹H
NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.26 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.77
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d,
J = 5.5 Hz), 6.49 (1H, s), 4.24 (2H, d, J = 1.9 Hz), 4.19−4.00 (2H, m), 4.05−3.88 (2H, m), 3.85−3.64 (1H, m), 3.38 (3H, d, J = 14.5 Hz), 2.78−2.72 (1H, m),
2.59 (3H, s), 2.32−2.02 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値488, 実測値488。元素分析値(C₂₆H₂₅N₅O₃S・0.3H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｑ)
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3R−ヒドロキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ｃ)と同様にして実施例１(ｑ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ8.38 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 19.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.21 (1H, s), 4.21 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.86−3.74 (2H, m), 3.53−3.38 (2H, m), 3.35−3.28 (1H, m), 2.74−2.66 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.85−1.74 (2H, m), 0.66−0.57 (2H, m), 0.56−0.49 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値476, 実測値476。元素分析値(C₂₅H₂₅N₅O₃S・0.7HCl)：C, H, N。

実施例１(ｒ)
5−[2−(3S,4S−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(iv）でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりに3S,4S−ジメトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｒ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.11 (1H, d, J = 5.65 Hz), 7.66 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.66 Hz), 7.29 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.67, 2.07 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.65 Hz), 6.24 (1H, s), 3.77−3.91 (2H, m), 3.62−3.65 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.19−3.21 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.43 (3H, s)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値494, 実測値494。元素分析値(C₂₅H₂₇N₅O₄S・1.0H₂O・0.3CHCl₃)：C, H, N。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) 3S,4S−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル

Pd／C(300mg)をMeOH中における(3S,4S)−(＋)−ベンジル−3,4−ピロリジンジオール(2.5ｇ、12.9ミリモル、商業的に入手可能)の溶液に加えた。反応混合物をH₂バルーン下で一晩攪拌し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、６％Na₂CO₃を加えてpH〜10に調整した。ベンジルクロロホルメート(3.69ml、25.87ミリモル)を反応混合物に加えた(ベンジルクロロホルメートの添加中に６％ Na₂CO₃を加えてpH〜９に調整した)。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水(50ml)に取り、EtOAc(２×50ml)で抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(2％CH₃OH、CH₂Cl₂中)により精製して無色の油状物(1.51ｇ、51％)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.28−7.34 (5H, m), 5.10 (1H, s), 4.12 (2H, m), 3.65−3.70 (2H, m), 3.36−3.43 (2H, m), 2.83 (1H, bs), 2.65 (1H, bs)。

(ii) 3S, 4S−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル

０℃でTHF中におけるNaH(0.347ｇ、8.67ミリモル)の溶液に3S,4S−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.823ｇ、3.47ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、ヨードメタン(1.08ml、17.35ミリモル)を加えた。反応混合物を
室温で一晩攪拌し、H₂O(30ml)で急冷し、EtOAc(２×25ml)で抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂〜CH₂Cl₂中の1％CH₃OH)により精製して無色の油状物(0.639ｇ、69％)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.29−7.36 (5H, m), 5.12 (2H, s), 3.79 (2H, m), 3.50−3.55 (4H, m), 3.35 (s, 6H)。

(iii) 3S,4S−ジメトキシ−ピロリジン

EtOAc中における3S,4S−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.639ｇ、2.41ミリモル)の溶液に10％Pd／C(0.135mｇ)を加えた。反応混合物をH₂バルーン下で一晩攪拌し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。

実施例１(ｓ)
5−[2−(3S,4S−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(ii)でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例１(ｒ)と同様にして実施例１(ｓ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.12 (1H, d, J = 5.65 Hz), 7.66 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.87 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.08 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.66, 2.07 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.84 Hz), 6.23 (1H, s), 3.77−3.92 (4H, m), 3.33 (1H, s), 3.28 (3H, s), 3.19−3.20 (2H, m), 2.76−2.80 (1H, m), 2.41 (3H, s), 0.73−0.77 (2H, m), 0.62−0.65 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 520, 実測値 520。元素分析値 (C₂₇H₂₉N₅O₄S・0.85H₂O)：C, H, N。

実施例１(ｔ)
5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸メチルアミド(2)

工程(iv)でピロリジン−2R−イル−メタノールの代わりにS−2−メトキシメチル−ピロリジンを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例１(ｔ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ10.09 (1H, br s), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.27 (1H, q, J= 4.5 Hz), 8.00 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.40 (1H, s), 4.36−4.25 (1H, m), 3.93−3.76 (2H, m), 3.59−3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.06−1.83 (4H, m)。元素分析値（C₂₅H₂₇N₅O₃S・0.5 H₂Oとして）： 計算値C, 61.71； H, 5.80； N, 14.39：実測値C, 61.92； H, 5.79； N, 14.33。

実施例１(ｕ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

最終工程で5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドの代わりに下記で製造した5−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルアミドを使用することを除けば実施例１(ｇ)と同様にして実施例１(ｕ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.21 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.4
Hz), 7.75 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.73 (d,
1H, J = 5.7 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.86−3.99 (m, 2H), 3.64−3.79 (m,
2H), 3.41 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.67 (d, 1H, J = 16 Hz), 2.02−2.25 (m, 2H), 1.25 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。 MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 466, 実測値 466。元素分析値(C₂₄H₂₇N₅O₃S・0.4EtOAc・0.3H₂O)：C, H, N。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) 5−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

20mlのEtOAcおよび４mlのEtOH中における2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(0.65ｇ、2.78ミリモル)の攪拌溶液にPd／C(0.3ｇ、10％ w／w)を加えた。混合物をH₂バルーン下、室温で１時間攪拌し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をCH₂Cl₂中の１〜３％MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して140mgの5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(収率24％)を150mgの5−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(収率26％)と一緒に得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.56 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 4.41 (m, 1H), 3.23−3.39 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.54 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 6 Hz)。

実施例１(ｖ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(ii)でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例１(ｕ)と同様にして実施例１(ｖ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.20 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88−3.98 (m, 2H), 3.62−3.78 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.58−2.69 (m, 2H), 2.04−2.26 (m, 2H), 1.23 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.74 (m, 2H), 0.57 (m, 2H)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 492, 実測値 492。元素分析値(C₂₆H₂₉N₅O₃S・0.35EtOAc・0.4H₂O)：C, H, N。

実施例２(ａ)
5−(2−[1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸メチルアミド

2−プロパノール(35ml)中における実施例１(ａ)の工程(iii)で製造した5−アミノ−2−メチルインドール−1−カルボン酸メチルアミド(632mg、3.1ミリモル)の攪拌スラリーに、1,4−ジオキサン中の4.0M HCl(0.75ml、3ミリモル)、次にPCT出願WO−99／24440の実施例149に記載のようにして製造した7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(500mg、2ミリモル)を加えた。得られた溶液を54時間加熱還流した。室温まで冷却した後、粗製反応混合物を飽和NaHCO₃(150ml)に注ぎ、水(50ml)で希釈した。生成した沈殿物をろ過により集め、水(２×50ml)およびEtOAc(３×30ml)で洗浄した。得られた固体をEtOAc(15ml)中で懸濁し、ろ過し、Et₂O(３×10ml)で洗浄して693mg(83％)のベージュ色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ8.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 0.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 0.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.36 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 5.4 Hz), 2.48 (3H, s)。 元素分析値（C₂₂H₂₀N₆OS・1.0 H₂Oとして）：計算値C, 60.81； H, 5.10； N, 19.34； S, 7.38：実測値C, 60.53； H, 5.13； N, 19.07； S, 7.50。

実施例２(ｂ)
5−(2−[(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸メチルアミド

7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンの代わりに下記のようにして製造される7−クロロ−2−[(S)−2−([t−ブチルジメチルシリルオキシ]メチル)−ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジンを使用することを除けば実施例２(ａ)と同様にして実施例２(ｂ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d6)：δ9.68 (1H, br s),8.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.26 (1H, q, J= 4.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.39 (1H, s), 4.84 (1H, m), 4.23−4.04 (1H, m), 3.83−3.69 (2H, m), 3.59−3.38 (2H, m), 2.88 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.05−1.79 (4H, m)。元素分析値（C₂₄H₂₅N₅O₃S・0.7 H₂Oとして）：計算値C, 60.54； H, 5.59； N, 14.71： 実測値C, 60.72； H, 5.74； N, 14.53。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) 7−クロロ−2−[(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン
実施例１(ａ)の工程(iv)に記載のようにしてリチウム7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレートおよびS−(＋)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンをカップリングさせることによりこの物質を製造して4.95ｇ(55％)のオフホワイト色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ8.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.27−4.13 (1H, m), 3.94−3.73 (2H, m), 3.67−3.44 (2H, m), 2.09−1.79 (4H, m)。元素分析値（C₁₃H₁₃N₂O₂SClとして）：計算値C, 52.61； H, 4.42； N, 9.44； S, 10.80； Cl, 11.95：実測値C, 52.61； H, 4.52； N, 9.62； S, 10.59； Cl, 11.96。

(ii) 7−クロロ−2−[(S)−2−([t−ブチルジメチルシリルオキシ]メチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン
7−クロロ−2−[(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン(4.50ｇ、15ミリモル)の攪拌溶液に、t−ブチルジメチルクロロシラン(3.18ｇ、21ミリモル)およびトリエチルアミン(3.4ml、2.47ｇ、24ミリモル)を加えた。得られ
た反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。粗製反応混合物を水(150ml)に注ぎ、CH₂Cl₂(150ml)で抽出した。合一した有機抽出物をブライン(150ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空下で濃縮して7.8ｇのオレンジ色のシロップを得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Et₂O：ヘキサン(67：33)で溶離し、適当なフラクションを蒸発させて5.73ｇ(92％)のオフホワイト色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ8.72 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.07 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.30−4.15 (1H, m), 3.94−3.67 (4H, m), 2.12−1.81 (4H, m), 0.85 (9H, s), 0.03 (3H, s), 0.00 (3H, s)。元素分析値（C₁₉H₂₇N₂O₂SClSiとして）：計算値C, 55.52； H, 6.62； N, 6.82； S, 7.80； Cl, 8.63：実測値C, 55.49； H, 6.46； N, 6.92； S, 7.80； Cl, 8.88。

実施例２(ｃ)
5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

工程(ｉ）で7S−(＋)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンの代わりにS−2−(メトキシメチル)ピロリジンを使用し、実施例１(ａ)の工程(ii)を参照した手順でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例２(ｂ)と同様にして実施例２(ｃ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ8.85 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.35 (1H, s), 4.37−4.21 (1H, m), 3.91−3.72 (2H, m), 3.59−3.47 (2H, m), 3.26 (3H, s), 2.88−2.79 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.06−1.81 (4H, m), 0.79−0.59 (4H, m)。元素分析値（C₂₇H₂₉N₅O₃S・0.8CH₃OH・0.1CH₂Cl₂として）：計算値C, 62.31； H, 6.07； N, 13.02； S, 5.96： 実測値C, 62.38； H, 6.03； N, 12.84； S, 5.82。

実施例２(ｄ)
5−(2−[1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

実施例１(ａ)の工程(ii)を参照した手順でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例２(ａ)と同様にして実施例２(ｄ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ8.78 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 0.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 0.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.35 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.88−2.79 (1H, m), 2.46 (3H, s), 0.79−0.62 (4H, m)。元素分析値（C₂₄H₂₂N₆OS・0.6 H₂Oとして）：計算値C, 63.58； H, 5.16； N, 18.54； S, 7.07：実測値C, 63.63； H, 5.19； N, 18.52； S, 7.02。

実施例２(ｅ)
5−(2−[(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

実施例１(ａ)の工程(ii)を参照した手順でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例２(ｂ)と同様にして実施例２(ｅ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ8.85 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.35 (1H, s), 5.11−4.76 (1H, m), 4.39−4.11 (1H, m), 3.91−3.72 (2H, m), 3.62−3.44 (2H, m), 2.88−2.78 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.08−1.79 (4H, m), 0.82−0.59 (4H, m)。元素分析値（C₂₆H₂₇N₅O₃S・0.75 CH₂Cl₂として）：計算値C, 58.07； H, 5.19； N, 12.66； S, 5.80：実測値C, 58.08； H, 5.27； N, 12.44； S, 5.74。

実施例２(ｆ)
5−(2−[1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸イソプロピルアミド

5−アミノ−2−メチルインドール−1−カルボン酸メチルアミドの代わりに下記のようにして製造される5−アミノ−2−メチルインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミドを使用することを除けば実施例２(ａ)と同様にして実施例２(ｆ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ8.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 0.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 0.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.36, 6.34 (1H, s), 4.64−4.52 (1H, m), 3.95 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 5.4 Hz), 2.64, 2.59 (3H, s) 1.14, 1.13 (6H, d, J = 6.6 Hz)。元素分析値（C₂₂H₂₀N₆OS・0.8 H₂O・0.2 Et₂Oとして）：計算値C, 62.87； H, 5.87； N, 17.74：実測値C, 62.91； H, 6.07； N, 17.70。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) 2−メチル−5−ニトロインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド
ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの2.5Ｍ溶液(1.5ml、3.75ミリモル)を−75℃でT
HF(10ml)中における2−メチル−5−ニトロインドール(525mｇ、３ミリモル)の溶液に滴加した。この混合物を−75℃で20分間攪拌した後、イソプロピルイソシアネート(３ml、2.60ｇ、30ミリモル)を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物をさらに6時間攪拌し、水(20ml)に注ぎ、エーテル(２×25ml)で抽出した。合一した有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をヘキサンで摩砕して690mg(86％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ8.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.46(1H, d, J = 2.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 7.65 (1H, d, J =9.1 Hz), 6.61 (1H, s), 4.10−3.88 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.23 (6H, d, J =6.6 Hz)。

(ii) 5−アミノ−2−メチルインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例１(ａ)の工程(iii)、方法Ａに記載のようにして2−メチル−5−ニトロインドール−1−カルボン酸を還元することによりこの物質を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H, d, J= 1.2 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 6.00, 5.98 (1H, s), 4.71−4.49 (2H, m), 3.95−3.77 (1H, m), 2.44, 2.39 (3H, s), 1.11, 1.10(6H, d, J = 6.7 Hz)。

実施例２(ｇ)
5−(2−[(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸イソプロピルアミド

5−アミノ−2−メチルインドール−1−カルボン酸メチルアミドの代わりに5−アミノ−2−メチルインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミドを使用することを除けば実施例２(ｂ)と同様にして実施例２(ｇ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ8.81 (1H, s), 8.23(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.72 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.36, 6.34 (1H, s), 5.09−4.86 (1H, m), 4.63−4.53 (1H, m), 4.39−4.11 (1H, m), 3.93−3.74 (2H, m), 3.63−3.45 (2H, m), 2.46, 2.43 (3H, s), 2.06−1.76 (4H, m), 1.12, 1.10 (6H, d, J= 6.6 Hz)。元素分析値（C₂₆H₂₉N₅O₃S・2.2 H₂Oとして）：計算値C, 58.78； H, 6.34； N, 13.18：実測値C, 58.82； H, 6.09； N, 12.78。

実施例３(ａ)
5−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

反応をDMSO中、100℃で行ない、(7−クロロ−チエノ[3,2,b]ピリジン−2−イル)−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノンの代わりに2000年6月6日に出願さ
れた米国出願番号60／209,686（参照により本明細書に加入される）のセクションＡの実施例27で製造された2−[2−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−プロパン−2−オールを使用することを除けば実施例１(ａ)と同様にして実施例３(ａ)の化合物を製造した。フラッシュカラムを通してEtOAc：CH₂Cl₂：MeOH(１：１：0.1)で溶離して精製し、次に濃縮して生成物を黄色の固体(0.48ｇ、収率51％)として得た。HPLC：R_t 3.77分(95％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：9.14 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.5Hz), 8.37 (1H, d, J = 4.3Hz), 8.09 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.71 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.90 (1H, d, J = 5.5Hz), 6.54 (1H, s), 5.47 (1H, s), 3.05 (3H, d, J = 4.6Hz), 2.71 (3H, s), 1.66 (6H, s)。 HRMS (ESI) C₂₄H₂₃N₅O₂S₂ (M ＋ H⁺) m／z： 計算値 478.1377, 実測値 478.1392。元素分析値(C₂₄H₂₃N₅O₂S₂・0.EtOAc)：計算値C, 59.60； H, 5.41： N, 12.78：実測値 C, 59.57； H, 5.16； N, 12.90。

実施例３(ｂ)
5−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例３(ａ)と同様にして実施例３(ｂ)の化合物を製造した(0.11ｇ、40％収率)。HPLC：R_t 3.98分(100％面積)。 HRMS (ESI) C₂₆H₂₅ N₅O₂S₂ (M＋H⁺) m／z： 計算値 504.1533, 実測値 504.1541。元素分析値(C₂₆H₂₅ N₅O₂S₂・0.5H₂O)：計算値C, 60.90； H, 5.11： N, 13.66：実測値C, 61.25； H, 5.14； N, 13.45。

実施例３(ｃ)
2−[7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル

(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノンの代わりにPC10795AのセクションＣの実施例26で製造された2−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例３(ａ)と同様にして実施例３(ｃ)の化合物を製造した(0.042ｇ、収率30％)。HPLC：R_t 4.03分(100％面積)。HRMS (ESI) C₂₄H₂₃N₅O₂S₂ (M＋H⁺)
m／z： 計算値 478.1377, 実測値 478.1392。元素分析値(C₂₄H₂₁N₅O₃S₂・1H₂Oおよび0.2CH₂Cl₂)：計算値C, 55.19； H, 4.48； N, 13.30：実測値 C, 55.14； H, 4.62； N, 12.99。

実施例３(ｄ)
5−{2−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジ
ン−1−カルボニル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

2−[2−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−プロパン−2−オールの代わりに下記のようにして製造される(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノンを使用することを除けば実施例３(ａ)と同様にして実施例３(ｄ)の化合物を白色の固体として製造した(0.086ｇ、収率33％)。HPLC：R_t 3.13分(100％面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 300MHz) δ：8.94 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 2.1Hz), 8.30−8.26 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.43 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.7,1.8), 6.78 (1H, t, J = 4.9Hz), 6.43 (1H, s), 4.76 (1H, s), 3.90−3.78 (2H, m), 2.95 (3H, d, J = 4.2Hz), 2.20 (1H, bs), 1.88−1.72 (2H,m), 1.30 (1H, bs), 1.17 (3H, s), 1.12 (3H, s)。HRMS (ESI) C₂₆H₂₉N₅O₄S (M ＋ H⁺) m／z： 計算値 504.1994, 実測値 508.2018。元素分析値 (C₂₆H₂₉N₅O₄S・0.2EtOAc)：計算値C, 60.90； H, 5.11： N, 13.66：実測値： C, 61.25； H, 5.14； N, 13.45。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) (2S,4R)−1−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
10mlのDMF中に3.0ｇ(16.7ミリモル)の7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩、3.20ｇ(14.66ミリモル)の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、PyBop(9.12ｇ、17.5ミリモル)および5.59ml(32.1ミリモル)のDIEAを加え、混合物を24時間攪拌した。混合物に50mlのEtOAcを加え、50／50の NaHCO₃水溶液(２×50ml)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮して褐色の油状物を得た。100mlのシリカを通してEtOAc：CH₂Cl₂(１：１)で溶離することにより精製して粗生成物を得た。残留物をジエチルエーテル(２×５ml)で摩砕して3.43ｇ(70％)の(2S,4R)−1−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の固体として得た。HPLC：R_t 3.36分(98.2％ 面積)。LCMS (ESI) (M＋H⁺) m／z：341.0。

(ii) (7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン
５mlの無水THF中に0.60ｇ(1.761ミリモル)の(2S,4R)−1−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルを加え、窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。次に、混合物に1.76ml(5.28ミリモル)のメチルブロモグリニャール試薬(3.0Ｍ、THF中)を10分にわたって滴加し、溶液を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を１mlのNaHCO₃および50mlのEtOAcで急冷し、50／50のNaHCO₃(２×50ml)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物をEtOAc：CH₂Cl₂：MeOH(７：２：0.1)で溶離するシリカ(30ml)を通して精製した。汚染されていないフラクションを合一し、濃縮して0.24ｇ(40％)の(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノンを白色の泡状物として得た。HPLC：R_t3.14分(98.2％面積)。LCMS (ESI) (M ＋ H⁺) m／z： 341.1。

実施例３(ｅ)
5−{2−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピロリジン−1−カルボニル]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルアミノ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例３(ｄ)と同様にして実施例３(ｅ)の化合物を製造した(0.042ｇ、収率16％)。HPLC：R_t 3.35分(100％面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 300MHz) δ：8.74 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 2.1Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.65 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4), 6.56 (1H, d, J = 5.3Hz), 6.21 (1H, s), 4.61 (1H, d, J = 25.7Hz), 4.27 (1H, t, J = 7.9Hz), 4.10 (1H, bs), 3.66−3.47 (2H, m), 2.85 (1H,d, J = 3.3Hz), 2.74−2.69 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.01−1.97 (1H, m), 1.63−1.58 (2H, m), 0.96 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.71−0.60 (2H, m), 0.52 (2H, bs)。HRMS (ESI) C₂₈H₃₁N₅O₄S (M ＋ H⁺) m／z： 計算値 534.2175, 実測値 534.2164。 元素分析値(C₂₈H₃₁N₅O₄S・0.6CH₂Cl₂)：計算値C, 57.86； H, 5.55： N, 11.98：実測値C, 57.71； H, 5.69； N, 11.74。

実施例３(ｆ)
5−[2−((2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

下記工程(ｉ）で製造した化合物7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸0.125ｇ(0.33ミリモル)を１mlのDMF中に溶解した。この反応混合物に下記工程(ii)〜(iv）で製造した(2S,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル)−メタノール0.051ｇ(0.40ミリモル)、PyBop 0.22ｇ(0.43ミリモル)およびDIEA 0.13ml(0.73ミリモル)を加え、混合物を12時間攪拌した。次に、溶液を50mlのEtOAcに加え、飽和NaHCO₃(２×50ml)で洗浄した。有機層をNaSO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物を2−mmのクロマトロンプレートに負荷し、EtOAc：CH₂Cl₂：MeOH(1：1：0.1)で溶離した。精製したフラクションを一緒に濃縮し、EtOAc：ヘキサン(1：1)から沈殿させた後、0.10ｇ(63％)の5−[2−((2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドを黄色の粉末として得た。HPLC：R_t 3.29分(100％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：8.92 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.3Hz), 8.27 (1H, d, J = 4.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.43 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.78 (1H, d, J = 5.3Hz), 6.43 (1H, s), 6.54 (1H, s), 4.88 (1H, t, J = 5.3Hz), 4.28 (1H, bs), 4.09 (1H, q, J = 7.1Hz), 3.97−3.94 (2H, m), 3.78−3.75 (1H, m), 3.58 (1H, bs), 3.23 (3H, s), 2.94 (3H, d, J = 4.3Hz), 2.16−2.10 (2H, m)。HRMS (ESI) C₂₅H₂₇N₅O₄S (M＋H⁺) m／z： 計算値 494.1863, 実測値 494.1876。元素分析値(C₂₅H₂₇ N₅O₄S・0.2CH₂Cl₂)：計算値C, 59.28； H, 5.41： N, 13.72：実測値C, 59.62； H, 5.46； N, 13.44。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) 7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸

Grotonの特許に記載のようにして製造した0.68ｇ(1.23ミリモル)の7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸に、実施例１(ａ)の工程(ｉ)〜(iii)に記載のようにして製造した0.25ｇ(1.23ミリモル)の5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドを加え、Arでガス抜きした３mlのDMSO中に溶解し、75℃まで加温した。溶液を14時間攪拌し、25℃まで冷却し、ろ過した。沈殿物をEtOAc(２×５ml)で洗浄し、高真空下に12時間置いて0.43ｇ(98％)の7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸を黄色の固体として得た。HPLC：R_t 3.38分(97.2％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ9.18 (1H, bs), 8.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.30 (1H, q, J = 3.4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 1.9Hz), 6.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.45 (1H, s), 2.96 (3H, s), 2.94 (3H, s)。 LCMS (APCI) (M ＋ H⁺) m／z： 381.1。

(ii) (2S,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステル

20mlのアセトン中における2.00ｇ(7.16ミリモル)の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルに5.64ｇの酸化銀(24.3ミリモル)および1.56mlのヨードメタン(25.0ミリモル)を加え、混合物を57℃で28時間攪拌した。溶液を25℃まで冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮した。50mlのシリカを通してEtOAc：ヘキサン(8：1)で溶離することにより精製し、その精製したフラクションを濃縮して2.0ｇ(96％)の(2S,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルを透明な油状物として得た。HPLC：R_t 3.79分(100％面積)
。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：7.31−7.23 (5H, m), 5.22−5.00 (2H, m), 4.44−4.40 (1H, m), 4.10−4.02 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.69−3.60 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.29 (3H, bs), 2.42−2.30 (1H, m)。LCMS (ESI) (M＋Na⁺) m／z： 316.1。

(iii) (2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル

５mlの無水THF中に1.50ｇ(5.62ミリモル)の(2S,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルを加え、混合物を０℃まで冷却した。反応混合物に3.34mlのLiBH₄(2.0M、THF中)を5分にわたって滴加し、２時間攪拌した。混合物を１mlの飽和NaHCO₃で急冷し、50mlのEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃(２×50ml)で洗浄した。有機層をNaSO₄上で乾燥し、濃縮して琥珀色の油状物を得た。50mlのシリカを通してEtOAc／CH₂Cl₂(７：３)で溶離する精製を行なった。純粋なフラクションを合一し、濃縮し、高真空下に24時間置いて1.3ｇ(92％)の(2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを透明な油状物として得た。HPLC：R_t 3.41分(100％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ：7.51−7.38 (5H, m), 5.24−5.00 (2H, m), 4.45−4.40 (1H, m), 4.23−4.18 (1H, m), 3.95−3.73 (3H, m), 3.51−3.42 (1H, m), 3.31 (3H, s), 2.22−2.14 (1H, m)。LCMS (APCI) (M＋H⁺) m／z：266.2。

(iv) ((2S,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル)−メタノール

３mlのMeOH中における1.00ｇ(5.62ミリモル)の(2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルに１気圧のH₂下で0.1ｇの10％ Pd(C)を12時間攪拌しながら加えた。混合物を0.22μMのテフロンフィルターを通してろ過し、濃縮し、高真空下に２時間置いて0.44ｇ(96％)の((2S,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル)−メタノールを透明な油状物として得た。LCMS(APCI)(M＋H⁺) m／z：266.2。

実施例３(ｇ)
5−[2−((2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例３(ｆ)と同様にして実施例３(ｇ)の化合物を製造した(0.181ｇ、収率60％)。HPLC：R_t 3.42分(100％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：8.94 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.8), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz), 6.78 (1H, d, J = 5.6Hz), 6.43 (1H, s), 6.54 (1H, s), 4.86 (1H, t, J = 5.5Hz), 4.28 (1H, bs), 4.09 (1H, bs), 3.95−3.89 (2H, m), 3.78−3.75 (1H, m), 3.60−3.58 (1H, m), 3.23 (3H, s), 2.94−2.89 (1H,m), 2.56 (3H, m), 2.15 (2H, t, J = 7.3Hz), 0.84−082 (2H, m), 0.74−071 (2H, m)。HRMS (ESI) C₂₇H₂₉N₅O₄S (M ＋ H⁺) m／z： 計算値 520.2019, 実測値 520.2020。 元素分析値(C₂₇H₂₉N₅O₄S・0.3EtOAc)：計算値C, 62.03； H, 5.80； N, 12.83； S, 5.87：実測値C, 61.80； H, 5.95； N, 13.01； S, 5.87。

実施例３(ｈ)
5−[2−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]−ピリジン−7−イルアミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

(2S,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル)−メタノールの代わりに下記のようにして製造した(3R,5S)−5−メトキシメチル−ピロリジン−3−オールを使用することを除けば実施例３(ｆ)と同様にして実施例３(ｈ)の化合物を製造した(0.181ｇ、収率60％)。HPLC：R_t 3.39分(100％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：8.92 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.80 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H,s), 7.15 (1H, dd, J = 8.8), 6.77 (1H, d, J = 5.5Hz), 6.42 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.43−4.38 (2H, m), 3.96 (1H, d, J = 9.6), 3.78−3.74 (1H, m), 3.33 (3H, s), 2.93−2.89 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.07−1.96 (2H, m), 0.83 (2H,d, J = 5.3), 0.73 (2H, d, J = 2.5Hz)。HRMS (ESI) C₂₇H₂₉N₅O₄S (M＋H⁺) m／z：計算値 520.2019, 実測値 520.2014。元素分析値(C₂₇H₂₉N₅O₄S・0.3CH₂Cl₂)：計算値C, 60.88； H, 5.52； N, 13.05：実測値C, 61.14； H, 5.55； N, 12.96。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) (2S,4R)−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステル

10mlのTHF中に溶解した1.5ｇ(5.37ミリモル)の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルを1.31ml(7.51ミリモル)のDIEAで処理し、攪拌しながら0.89mlのTMS−Cl(6.98ミリモル)を滴加した。２時間攪拌した後、50mlのEtOAcを加え、混合物を飽和NaHCO₃(３×50ml)で洗浄した。次に、有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、シリカを通してろ過し、濃縮して1.84ｇ(97％)の(2S,4R)−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルを透明な油状物として得た。HPLC：R_t 4.12分(100％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：7.37−7.28 (5H, m), 5.22−5.01 (2H, m), 4.51−4.41 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.70−3.66 (1H, m), 3.51−3.39 (1H, m), 2.22−2.16 (1H, m), 2.04 (3H, s), 0.11 (9H, s)。

(ii) (2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル

氷浴中でAr雰囲気下、５mlの無水THF中における1.50ｇ(4.22ミリモル)の(2S,4R)−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルに2.56mlのLiBH₄(2.0M、THF中、5.12ミリモル)を滴加した。溶液を３時間攪拌した。混合物を１mlの飽和NaHCO₃およびEtOAc(50ml)で急冷した。有機物を飽和NaHCO₃(２×50ml)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、溶液を濃縮して1.31ｇ(96％)の(2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを透明な油状物として得た。HPLC：R_t 2.87分(100％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ7.26−7.20 (5H, m), 5.05 (2H, s), 4.47 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (1H, bs), 4.08 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.64 (1H, t , J = 9.1 Hz), 3.51−3.47 (1H, m), 3.41−3.35 (2H, m), 1.89−1.84 (1H, m), 1.57−1.52 (1H, m), 0.11 (9H, s)。LCMS (ESI) (M＋H⁺) m／z：324.2。

(iii) (2S,4R)−2−メトキシメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル

10mlのアセトン中における(2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルに0.86ml(13.5ミリモル)のヨードメ
タン、3.04ｇ(13.2ミリモル)の酸化銀を加え、溶液を57℃まで８時間加温した。混合物を25℃まで冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮した。残留物を50mlのEtOAc中に取り、飽和NaHCO₃(２×50ml)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物を50mlのシリカに負荷し、ヘキサン：EtOAc(３：７)で溶離した。精製したフラクションを濃縮して0.66ｇ(67％)の(2S,4R)−2−メトキシメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを透明な油状物として得た。HPLC：R_t 3.43分(98.2％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ：7.38−7.32 (5H, m), 4.70 (2H, s), 4.56−4.46 (2H, m), 4.18−4.13 (2H, m), 3.86 (1H, q , J = 5.5 Hz), 3.07−3.02 (1H, m), 1.99−1.95 (1H, m), 1.61 (3H, bs), 1.57−1.52 (1H, m), 0.12 (9H, s)。LCMS (ESI) (M＋H⁺) m／z：338.2。

(iv) (3R,5S)−5−メトキシメチル−ピロリジン−3−オール

３mlのメタノール中における1.00ｇ(3.98ミリモル)の(2S,4R)−2−メトキシメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルに0.10ｇの10％ Pd(C)を加え、混合物を１気圧の水素下で24時間攪拌した。混合物を0.22μMのテフロンフィルターを通してろ過し、濃縮し、高真空下に２時間置いて0.43ｇ(86％)の(3R,5S)−5−メトキシメチル−ピロリジン−3−オールを透明な油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：5.30 (1H, s), 4.67 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.56 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.26−4.21 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 8.1, 3.3 Hz), 3.14 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.08 (1H, dd, J = 8.2, 3.2 Hz), 1.66−1.59 (3H, m)。LCMS (ACPI) (M＋H⁺) m／z：132.2。

実施例３(ｉ)
5−[2−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

(2S,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル)−メタノールの代わりに下記のようにして製造した(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジンを使用することを除けば実施例３(ｄ)と同様にして実施例３(ｆ)の化合物を製造した(0.23ｇ、収率59％)。HPLC： R_t 3.77(95％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：8.71 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.05 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.55 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.19 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.1), 6.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.19 (1H, s), 4.75 (1H, s), 4.59 (1H, bs) 4.16−4.05 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 7.9), 3.55−3.45 (2H, m), 3.36 (1H, bs), 3.23−3.19 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.8Hz), 1.91−1.85 (1H, m), 1.73 (1H, t, J = 6.2Hz), 0.91 (1H, t, J = 6.8Hz)。HRMS (ESI) C₂₄H₂₅N₅O₄S (M＋H⁺) m／z：計算値：480.1706, 実測値： 480.1713。 元素分析値(C₂₄H₂₅N₅O₄S・1.1H₂O)：計算値C, 57.72； H, 5.49： N, 14.03：実測値C, 57.64； H, 5.27； N, 13.84。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) (3R,5S)−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール

３mlのメタノール中における実施例３(ｈ)の工程(ii)で製造した(2S,4R)−2−メトキシメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.00ｇ, 3.98ミリモル)に１気圧の水素下で0.10ｇの10％ Pd(C)を加えた。混合物を24時間攪拌した。混合物を0.22μMのテフロンフィルターを通してろ過し、濃縮し、高真空下に４時間置いて0.45ｇ(97％)の(3R,5S)−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オールを透明な油状物として得た。LCMS (ACPI) (M＋H⁺) m／z：118.1。

実施例３(ｊ)
5−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}−2−メチル−3a,7a−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

３mlのCH₂Cl₂中に溶解した(0.10ｇ、0.24ミリモル)の2−[2−[7−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−チアゾール−5−イル]−プロパン−2−オール、NaOH(0.28ｇ、0.72)、TABBr(0.01ｇ、0.024ミリモル)およびメチルイソシアネート(0.04ｇ、0.72ミリモル)を化合させ、１時間攪拌することにより実施例３(ｊ)の化合物を製造した。反応混合物を50／50のNaHCO₃(２×50ml)に分配し、濃縮した。２mmのＣ−トロンシリカプレートを使用し、EtOAc／CH₂Cl₂／MeOH(７：３：0.1)で溶離して精製し、その精製したフラクションを合一して5−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}−2−メチル−3a,7a−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(0.07ｇ、62％)を白色の固体として得た。HPLC：R_t 4.10分(100％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ8.42 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.86 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.32 (1H, s), 5.82 (1H, bs), 3.21 (3H, s), 2.60 (3H, s), 1.66 (6H, s)。HRMS (ESI) C₂₄H₂₃N₄O₃S₂ (M＋H⁺) m／z：計算値 479.1205, 実測値：479.1207。元素分析値(C₂₄H₂₃N₄O₃S₂・0.3CH₂Cl₂)：計算値C, 57.90； H, 4.52； N, 11.22：実測値C, 57. 53； H, 4.52； N, 11.22。

実施例３(ｋ)
4−フルオロ−5−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

2−{2−[7−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−チアゾール−5−イル}−プロパン−2−オールを代わりに使用することを除けば実施例３(ｊ)と同様にして実施例３(ｋ)の化合物を製造した。精製した後、4−フルオロ−5−[2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(0.098ｇ、収率59％)を白色の固体として得た。HPLC：R_t 4.27分(95 ％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：8.46 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.90 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.48 (1H, bs), 5.66 (1H, bs), 3.14 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.58 (3H, s)。HRMS (ESI) C₂₄H₂₂FN₄O₃S₂ (M＋H⁺) m／z：計算値 497.1116, 実測値： 497.1101。元素分析値(C₂₄H₂₂FN₄O₃S₂・0.2ヘキサン)：計算値C, 58.90； H, 4.67； N, 10.90：実測値C, 58.88； H, 4.66； N, 10.73。

実施例３(ｌ)
5−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2
−b]ピリジン−7−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

出発物質として2−{2−[7−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル]−チアゾール−5−イル}−プロパン−2−オール(0.100ｇ、0.234ミリモル)を代わりに使用することを除けば実施例３(ｊ)と同様にして実施例３(ｌ)の化合物を製造した。ヘキサン／CH₂Cl₂(１：１)で摩砕して精製した後、生成物5−[2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(0.56、51.0％)を白色の固体として得た。HPLC：R_t 4.07分(94 ％面積)。¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ：8.47 (2H, t, J = 5.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.89 (1H, bs), 7.49−7.41 (2H, m), 7.21−7.17 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 16.7 Hz), 6.55 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.62 (1H, bs), 3.10 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.96 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.75 (3H, s)。 HRMS (ESI) C₂₃H₂₁N₄O₃S₂ (M＋H⁺) m／z：計算値 465.1047；実測値：465.1047。元素分析値(C₂₃H₂₀N₄O₃S₂・0.6 H₂O)：計算値C, 58.11； H, 4.50； N, 11.79：実測値C, 58.47； H, 4.94； N, 10.12.08。

実施例３(ｍ)
5−[2−(4−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

出発物質として[2−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−プロパン−2−オールの代わりにPC10795AのセクションＡの実施例27で製造された[2−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−メタノールを使用することを除けば実施例３(ｊ)と同様にして実施例３(ｍ)の化合物を製造した。フラッシュカラムを通してEtOAc：CH₂Cl₂：MeOH(1：1：0.1)で溶離し、次に濃縮して生成物を黄色の固体(0.12ｇ、収率56％)として得た。HPLC：R_t 3.73分(100 ％面積)。¹H NMR (MeOD, 400MHz) δ：8.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.6, 2.5), 6.55 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.26 (1H, s), 4.66 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.46 (3H, s)。HRMS C₂₂H₁₉N₄O₃S₂ (ESI) (M＋H⁺) m／z：計算値 451.0899, 実測値：451.0921。元素分析値 (C₂₂H₁₉N₄O₃S₂・0.2 CH₂Cl₂)：計算値C, 57.03； H, 3.97； N, 11.98：実測値C, 57.19； H, 3.95； N, 11.98。

実施例３(ｎ)
7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド

DMFの溶液に工程(iv)で製造した7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(.1ｇ、.26ミリモル)、2−メチルアミノ−エタノール(0.025ml、0.35ミリモル)、HATU(0.12ｇ、.32)およびDIEA(0.051ml、0.32ミリモル)を加え、３時間攪拌した。溶液に30mlのEtOAcを加え、50／50のNaHCO₃(２×30ml)に分配し、有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。表題化合物をEtOAc／CH₂Cl₂／MeOH(２：１：0.1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その精製したフラクションを濃縮して7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミドをオフホワイト色の固体(0.041ｇ、36％)として得た。HPLC：R_t 3.35分(96 ％面積)。 ¹H NMR (DMSO−d₃, 400MHz) δ：8.46 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.22 (1H,bs), 7.90−7.81 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.33 (1H, s), 3.56 (5H, m), 2.96 (2H, bs), 2.81 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.43 (3H, s)。LCMS (ACPI) M＋H⁺ m／z：439.1。元素分析値 (C₂₂H₂₂N₄O₄S・1.0 H₂O・0.3 EtOAc)：計算値C, 57.60； H, 5.07； N, 11.63：実測値C, 57.87； H, 4.93； N, 11.25。

工程(ｉ) 7−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−
2−カルボン酸

方法Ａ：３mlのDMSO溶液に7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(0.6ｇ、2.63ミリモル)、2−メチル−3a,7a−ジヒドロ−1H−インドール−5−オール(0.42ｇ、2.63ミリモル)、MeOH(0.5ml)およびCs₂CO₃(1.7ｇ、5.35ミリモル)を加え、密封し、165℃に３時間加温し、次に25℃まで冷却した。反応溶液に50mlのEtOAcを加え、50／50のNaHCO₃(50ml)に分配した。次に、濃HClを滴加して水層を酸性にして7−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(0.65ｇ、76％)を白色の固体として得た。HPLC：R_t 3.62分(92 ％面積)。 ¹H NMR (DMSO−d₃, 400MHz) δ：11.07 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.98 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.5, 3.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 6.3, 2.3 Hz) 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.03 (1H, s), 2.26 (3H, s)。LCMS (ACPI) M＋H⁺ m／z：325。

工程(ii) 7−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル

DMF溶液に7−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(0.6ｇ、1.85ミリモル)、DIEA(0.62ml、3.70ミリモル)、HATU(0.77ｇ、2.03)およびMeOH(0.5ml)を加えた。溶液を３時間攪拌し、50mlのEtOAcを加え、50／50のNaHCO₃(２×50ml)に分配した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮した。シリカ(50ml)を通してEtOAc／ヘキサン(2：1)で溶離することにより精製した。その精製したフラクションを合一し、濃縮して7−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の泡状物(0.6ｇ、96％)として得た。HPLC：R_t 4.01分(100％面積)。 ¹H NMR (CDCl₃−d₃, 400MHz) δ：8.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.29 (1H, bs), 7.26−7.23 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.17 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.40 (3H, s)。LCMS (ACPI) M＋H⁺ m／z：339.1。

工程(iii)：7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル

塩化メチレンの溶液(２ml)に7−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.4ｇ、1.82ミリモル)、DBU(0.5ml
、3.5ミリモル)、4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.72ｇ、3.5ミリモル)を加え、０℃で24時間攪拌した。次に、シリンジで2.4mlのメチルアミン(2.0Ｍ、THF中)を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合物に50mlのEtOAcを加え、50／50のNaHCO₃に分配することにより後処理し、濃縮した。シリカ(30ml)を通してEtOAc／CH₂Cl₂／MeOH(２：１：0.1)で溶離することにより精製し、その精製したフラクションを合一して7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体(0.35ｇ、74％)として得た。HPLC：R_t 3.96分(100％面積)。 ¹H NMR (CDCl₃−d₃, 400MHz) δ：8.40 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.09 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.23 (1H, s), 5.98 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.04 (3H, d, 4.5 Hz), 2.52 (3H, s)。LCMS (ACPI) M＋H⁺ m／z：396.2。

工程(iv)：7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸

THF(５ml)、MeOH(１ml)およびH₂O(１ml)の溶液を使用してLiOH・H₂O(0.042ｇ、1.0ミリモル)を溶解し、次に7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.35ｇ、0.89ミリモル)を加えた。溶液を25℃で２時間攪拌し、数滴の１Ｎ HClで急冷し、濃縮した。沈殿物をH₂O(２×５ml)およびEt₂O(２×５ml)で洗浄し、高真空下で２時間乾燥し、そのまま使用して7−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(0.25ｇ、73％)を黄色の固体として得た。HPLC：R_t 3.43分(95％面積)。LCMS (ACPI) M＋H⁺ m／z：382.1。

実施例３(ｏ)
5−[2−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

下記の工程（ｉ）で製造した出発物質5−[2−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(0.55ｇ、1.00ミリモル)を0.5mlのTHFおよび0.5mlのTFA中で１mlの酢酸に溶解し、50℃で３時間攪拌することにより実施例３(ｏ)の化合物を製造した。反応混合物を５mlの飽和NaHCO₃および50mlのEtOAcで急冷し、50／50のNaHCO₃(２×50ml)に分配し、有機層をNaSO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物を２mmのクロマトトロンローターを使用してEtOAc／CH₂Cl₂／MeOH(２：１：0.2)で溶離することにより精製し、その精製したフラクションを合一した。次に、生成物をEtOAcおよびジエチルエーテルで摩砕して0.34ｇ(68.5％)の5−[2−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドを白色の固体として得た。HPLC：R_t 5.06分(94 ％面積)。¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ：8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.81 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.0), 7.30 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.33 (1H, s), 5.69 (1H, bs), 4.57 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.33 (1H, s), 4.08 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.00 (1H, s), 3.86 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.85−3.75 (1H, m), 3.28 (3H, d, J = 4.3 Hz), 2.61 (3H, s), 2.34−2.29 (1H, m)。HRMS (ESI) C₂₅H₂₇N₄O₅S₂ (M＋H⁺) m／z：計算値 495.1702, 実測値：495.1704。元素分析値(C₂₅H₂₆N₄O₅S₂・0.2 EtOAc)：計算値C, 60.50； H, 5.43； N, 10.94：実測値C, 60.73； H, 5.61； N, 10.10.86。

実施例３(ｐ)
5−[2−(4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチル−アミド

5−{2−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドの代わりに5−{2−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドを使用することを除けば実施例３(ｎ)と同様にして実施例３(ｐ)の化合物を製造した。表題化合物をEtOAc／CH₂Cl₂／IPA(３：１：0.2)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その精製したフラクションを濃縮してオフホワイト色の固体(0.066ｇ、74％)の5−[2−(4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドを得た。HPLC：R_t 3.51分(100％面積)。 ¹H NMR (CDCl−d₃, 400MHz) δ：8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.81 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 6.9, 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.30 (1H, s), 4.55 (1H, bs), 4.22−4.16 (2H, m), 3.90−3.75 (1H, m), 3.62−3.50 (1H, bs), 2.92 (3H, s), 2.60−2.51 (2H, m), 2.46 (3H,s)。HRMS (ESI) C₂₅H₂₃N₄O₄S (M＋H⁺) m／z：計算値 501.1420, 実測値： 501.1425。元素分析値 (C₂₅H₂₃N₄O₄S・3.2 H₂O)：計算値C, 51.64； H, 5.13； N, 10.04：実測値C, 51.42； H, 5.13； N, 10.04。

実施例３(ｑ)
1−{5−[2−(4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}−2−メチル−インドール−1−カルボニル]−3−メチル−尿素

出発物質1−{5−[2−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}−2−メチル−インドール−1−カルボニル]−3−メチル尿素(0.056ｇ、0.11ミリモル)を５mlの無水塩化メチレン中に溶解し、０℃まで冷却した。窒素雰囲気下、密閉したシリンジで反応混合物にBBr₃(2.5Ｍ、CH₂Cl₂中、0.16ml、0.40ミリモル)を滴加した。反応混合物を２mlの飽和NaHCO₃および20mlのCH₂Cl₂で急冷し、50／50のNaHCO₃(２×20ml)に分配し、有機層を乾燥し、濃縮した。残留物を２mmのクロマトトロンローターを使用してEtOAc／CH₂Cl₂／MeOH(１：１：0.2)で溶離することにより精製し、その精製したフラクションを濃縮した。次に、精製した残留物を５mlのCH₂Cl₂／ヘキサン（１：１）混合物に加えて0.025ｇ(48％)の5−[2−(4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドを白色の固体として得た。¹H NMR (DMSO−d₆, 400MHz) δ：8.63 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.00 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.1), 7.17 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.74 (1H, s), 6.54 (1H, s), 5.02 (1H, s), 4.85 (1H, bs), 4.40−4.35 (2H, m), 3.98−3.90 (1H, m), 3.80−3.71 (2H, m), 3.60−3.53 (1H, m), 2.16−2.97 (2H, m)。LCMS (ACPI) (M＋H⁺) m／z：524.1。元素分析値 (C₂₅H₂₅N₅O₆S・0.8 EtOAc・1.5 H₂O)：計算値C, 54.55； H, 5.58； N, 11.28：実測値C, 54.49； H, 5.27； N, 10.96。

実施例４(ａ)
5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸メチルアミド

前記実施例１(ａ)の工程(ii)に記載のようにして2−メチル−5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−1−(4−ニトロフェノキシ)インドール(60mg、0.1ミリモル)をメチルアミンで処理することによりこの物質を製造して40mg(82％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d₆)：δ8.54 (1H,
d, J = 5.4 Hz), 8.27 (1H, q, J= 4.5 Hz), 8.00 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.40 (1H, s), 4.36−4.25 (1H, m), 3.93−3.76 (2H, m), 3.59−3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.06−1.83 (4H, m)。元素分析値(C₂₅H₂₆N₄O₄S・0.25 H₂Oとして)：計算値C, 62.16； H, 5.53； N, 11.60：実測値C, 62.12； H, 5.49； N, 11.27。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) 7−クロロ−2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン
2R−ヒドロキシメチル−ピロリジンの代わりに2S−メトキシメチル−ピロリジンを使用することを除けば(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノンと同様にして表題化合物を製造した。

(ii) 2−メチル−5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)インドール
周囲温度でDMSO(40ml)中における7−クロロ−2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン(1.55ｇ, ５ミリモル)および5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(1.18ｇ、８ミリモル)の溶液をアルゴンで数分間パージしてから粉砕したばかりのCs₂CO₃(4.88ｇ、15ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を105℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製反応混合物を冷水(300ml)に注いだ。生成した沈殿物をろ過により集めて2.4ｇの褐色の固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。CH₂Cl₂：CH₃OH(96：４)で溶離し、適当なフラクションを蒸発させて1.61ｇ(77％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ11.14 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.98 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.16 (1H, s), 4.36−4.25 (1H, m), 3.93−3.75 (2H, m), 3.59−3.49 (1H, m), 3.46−3.36 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.06−1.83 (4H, m)。

(iii) 2−メチル−5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−1−(4−ニトロフェノキシ)インドール
前記実施例１(ａ)の工程(ｉ)、方法Ｂに記載のようにして、2−メチル−5−(2−[(S)−
2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)インドール(1.1ｇ、2.6ミリモル)を4−ニトロフェニルクロロホルメート(1.8ｇ、8.9ミリモル)でアシル化することによりこの物質を製造して742mg(48％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ8.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.01 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.66 (1H, s), 4.36−4.23 (1H, m), 3.93−3.75 (2H, m), 3.59−3.37 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.05−1.81 (4H, m)。

実施例４(ｂ)
5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして実施例４(ｂ)の化合物を製造して355mg(69％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ8.56 (1H, d, J= 3.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.39 (1H, s), 4.36−4.25 (1H, m), 3.94−3.75 (2H, m), 3.59−3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.91−2.78 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.06−1.83 (4H, m), 0.82−0.61 (4H, m)。元素分析(C₂₇H₂₈N₄O₄S・0.5 H₂Oとして)：計算値C, 63.14； H, 5.69； N, 10.91：実測値C, 63.14； H, 5.62； N, 10.65。

実施例４(ｃ)
5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして実施例４(ｃ)の化合物を製造して55mg(71％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ 8.84 (1H, t, J= 5.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, s), 4.36−4.25 (1H, m), 4.11 (2H, dd, J = 2.2, 5.7 Hz), 3.93−3.75 (2H, m), 3.59−3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.05−1.79 (5H, m)。元素分析値(C₂₇H₂₆N₄O₄Sとして)：計算値C, 64.52； H, 5.21； N, 11.15：実測値C, 64.21； H, 5.25； N, 11.00。

実施例４(ｄ)
5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸(4−ヒドロキシブタ−2−イニ
ル)アミド

THF(５ml)中における下記のようにして製造した5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ−2−イニル]アミド(60mg、0.1ミリモル)の溶液をTHF(0.2ml)中の２Ｍ nBu₄NFで処理した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、水(５ml)で希釈し、EtOAc(３×15ml)で抽出した。合一した有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、真空下で濃縮して琥珀色の樹脂を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。CH₂Cl₂：CH₃OH(95：５)で溶離し、適当なフラクションを蒸発させて46mg(94％)の琥珀色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ 8.83 (1H, t, J= 5.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.41 (1H, s), 4.38−4.24 (3H, m), 4.14 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.93−3.76 (2H, m), 3.58−3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.04−1.82 (4H, m)。元素分析値(C₂₈H₂₈N₄O₅S・0.5トルエンとして)：計算値C, 65.38； H, 5.57； N, 9.68：実測値C, 65.39； H, 5.60； N, 9.44。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) 5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ−2−イニル]アミド
メチルアミンの代わりに4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ−2−イニルアミンを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして表題化合物を製造して65mg(66％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (DMSO−d6)：δ 8.82 (1H, t, J= 5.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.1, 8.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, s), 4.37−4.25 (3H, m), 4.16 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.92−3.76 (2H, m), 3.56−3.37 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.04−1.83 (4H, m), 0.85 (9H, s), 0.09 (6H, s)。

実施例４(ｅ)
5−[2−(2R−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(ｉ)で2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに2R−メトキシメチル−ピロリジンを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして実施例４(ｅ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.87 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.97 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.38 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.79, 2.38 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.67 Hz), 6.36 (1H, s), 4.42 (1H, m), 3.88 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.54 (3H, bs), 1.90−2.15 (4H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 479, 実測値 479。元素分析値 (C₂₅H₂₆N₄O₄S) C, H, N。

実施例４(ｆ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例４(ａ)の工程(ｉ)を参照した工程で2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに3S−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例４(ｃ)と同様にして実施例４(ｆ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.46 (1H, d, J = 5.27 Hz), 7.91 (1H, d, J = 5.84 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.85, 2.26 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.65 Hz), 6.36 (1H, s), 4.21 (2H, d, J = 2.45 Hz), 4.12 (1H, m), 3.96 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.38 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 2.72 (1H, t, J = 2.45 Hz), 2.55 (3H, s), 2.15 (2H, m)。MS(ESI＋) [M＋H]／z 計算値 489, 実測値 489。元素分析値 (C₂₆H₂₄N₄O₄S) C, H, N。

実施例４(ｇ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(ｉ)で2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに3S−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして実施例４(ｇ)の化合物を製造した。¹H NMR
(300 MHz, CD₃OD) δ8.46 (1H, d, J = 5.46 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.65 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.85, 2.07 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.46 Hz), 6.37 (1H, s), 4.11 (1H, m), 3.96 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.38 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 3.01 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.16 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 465, 実測値 465。元素分析値 (C₂₄H₂₄N₄O₄S) C, H, N。

実施例４(ｈ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

実施例４(ａ)を参照した工程でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例４(ｇ)と同様にして実施例４(ｈ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ8.47 (1H, d, J = 4.90 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.03 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.07 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.85, 2.45 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.27 Hz), 6.37 (1H, s), 4.12 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.38 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 2.89 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.15 (2H, m), 0.87 (2H, m), 0.72 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 491, 実測値 491。元素分析値 (C₂₆H₂₆N₄O₄S) C, H, N。

実施例４(ｉ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロパ−2−イニル)−アミド

実施例４(ａ)を参照した工程でメチルアミンの代わりに3−シクロプロピル−プロパ−2−イニルアミンを使用することを除けば実施例４(ｇ)と同様にして実施例４(ｉ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.47 (1H, d, J = 4.71 Hz), 7.91 (1H, d, J = 5.27 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.85, 2.26 Hz), 6.66 (1H, d, J = 4.71 Hz), 6.37 (1H, s), 4.15 (2H, d, J = 1.70 Hz), 4.10 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.38 (s, 1.5H), 3.33 (s, 1.5H), 2.54 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.28 (1H, m), 0.76 (2H, m), 0.64 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 529, 実測値 529。元素分析値 (C₂₉H₂₈N₄O₄S・0.85CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例４(ｊ)
5−[2−(3R−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

工程(ｉ)で2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに3R−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして実施例４(ｊ)の化合物を製造した。¹H NMR
(300 MHz, CD₃OD) δ8.51 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.06 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.41 (1H, s), 4.21−4.11 (1H, m), 4.11−3.95 (2H, m), 3.88−3.68 (2H, m), 3.39 (3H, d, J = 14.5 Hz), 3.07 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.38−2.07 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 465, 実測値 465。元素分析値 (C₂₄H₂₄N₄O₄S・0.2H₂O) C, H, N。

実施例４(ｋ)
5−[2−(3R−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

実施例４(ａ)を参照した工程でメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例４(ｊ)と同様にして実施例４(ｋ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.50 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.40 (1H, s), 4.21−4.11 (1H, m), 4.08−3.90 (2H, m), 3.87−3.64 (2H, m), 3.39 (3H, d, J = 14.5 Hz), 2.97−2.86 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.38−2.07 (2H, m), 0.97−0.87 (2H, m), 0.78−0.69 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値491, 実測値 491。元素分析値 (C₂₆H₂₆N₄O₄S・0.6EtOAc) C, H, N。

実施例４(ｌ)
5−[2−(3R−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例４(ａ)を参照した工程でメチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例４(ｊ)と同様にして実施例４(ｌ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.43 (1H, s), 4.28 (2H, d, J = 1.9 Hz), 4.11−3.91 (3H, m), 3.88−3.68 (2H, m), 3.39 (3H, d, J = 14.5 Hz), 2.78−2.72 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.38−2.08 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 489, 実測値 489。元素分析値 (C₂₆H₂₄N₄O₄S・0.5EtOAc) C, H, N。

実施例４(ｍ)
5−[2−(3R−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロパ−2−イニル)−アミド

実施例４(ａ)を参照した工程でメチルアミンの代わりに3−シクロプロピル−2−プロピニルアミンを使用することを除けば実施例４(ｊ)と同様にして実施例４(ｍ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.29 (1H, s), 4.05 (2H, d, J = 1.9 Hz), 4.01−3.81 (3H, m), 3.73−3.57 (2H, m), 3.26 (3H, d, J = 14.5 Hz), 2.45 (3H, s), 2.19−1.88 (2H, m), 1.27−1.10 (1H, m), 0.71−0.62 (2H, m), 0.56−0.51 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 529, 実測値 529。元素分析値 (C₂₉H₂₈N₄O₄S・0.6H₂O) C, H, N。

実施例４(ｎ)
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

CH₂Cl₂(３ml)中における実施例４(ｊ)で製造した5−[2−(3R−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(50mg、0.087ミリモル)の溶液を０℃まで冷却し、CH₂Cl₂中の1.0Ｍ BBr₃（0.1ml）を加えた。混合物を０℃で15分間攪拌し、室温まで加温した。室温で２時間攪拌した後、メタノール(0.5ml)を加え、混合物を濃NH₄OHで塩基性にしてpH〜８にした。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、CH₂Cl₂で抽出した。合一した有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムを通してEtOAc：CH₂Cl₂：MeOH(１：１：0.1)で溶離し、次に濃縮して生成物を白色の固体(24mg、収率78％)として得た。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.40 (1H, s), 4.57 (1H, bs), 4.15−3.98 (2H, m), 3.87−3.78 (2H, m), 3.77−3.51 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.22−2.00 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 451, 実測値 451。元素分析値 (C₂₃H₂₂N₄O₄S・0.7EtOAc・1.0H₂O) C, H, N。

実施例４(ｏ)
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

出発物質が実施例４(ｌ)の化合物であることを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例４(ｏ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.42 (1H, s), 4.57 (1H, bs), 4.27 (2H, d, J = 1.9 Hz), 4.17−4.02 (2H, m), 3.87−3.78 (2H, m), 3.77−3.51 (1H, m), 2.78−2.72 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.23−2.01 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 475, 実測値 475。元素分析値 (C₂₅H₂₂N₄O₄S・0.4CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例４(ｐ)
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

実施例４(ｋ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例４(ｐ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.29 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.19 (1H, s), 4.29 (1H, bs), 3.91−3.74 (2H, m), 3.61−3.53 (2H, m), 3.53−3.48 (1H, m), 2.71−2.55 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.93−1.73 (2H, m), 0.68−0.60 (2H, m), 0.55−0.50 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 477, 実測値 477。元素分析値 (C₂₅H₂₄N₄O₄S・1.0MeOH・1.5EtOAc) C, H, N。

実施例４(ｑ)
5−[2−(3S,4S−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例４(ａ)の工程(ｉ)で2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに3S,4S−ジメトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例４(ｌ)と同様にして実施例４(ｑ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.37 (1H, d, J = 5.46 Hz), 7.81 (1H, s),
7.66 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.23 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.47 Hz), 6.29 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.81−3.96 (4H, m), 3.66 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.63 (1H, m), 2.46 (3H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 519, 実測値 519。元素分析値 (C₂₇H₂₆N₄O₅S・0.5H₂O) C, H, N。

実施例４(ｒ)
5−[2−(3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに下記のようにして製造した3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして実施例４(ｒ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ8.48 (d, 1H, J = 5.46 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.26 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.85, 2.26 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 5.27 Hz), 6.30 (s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 4.52 Hz), 3.72−4.10 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.13 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 2.61 (s, 3H)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 495, 実測値 495。元素分析値 (C₂₅H₂₆N₄O₅S・0.15ヘキサン) C, H, N。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) 3,4−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル

100mlのTHFおよび25mlの水中におけるベンジル3−ピロリン−1−カルボキシレート(15ｇ、90％、66.4ミリモル)の溶液に四酸化オスミウム(10ml、2.5重量％溶液、2−メチル−2−プロパノール中、0.8ミリモル)および4−メチルモルホリンN−オキシド固体(8.56ｇ、73ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を300mlの酢酸エチルに再び溶解し、Na₂SO₃(1.5ｇ、100mlの水中)水溶液、NaHCO₃水溶液およびブラインで洗浄した。合一した水層を酢酸エチル(100ml)で１回抽出した。合一した有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をさらにCH₂Cl₂中の４〜５％MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して15.26ｇの生成物を白色の固体(収率97％)として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ7.34(m, 5H), 5.11 (bs, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.56 (bs, 2H)。

(ii) 3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル

130mlの無水THF中における3,4−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(15.2ｇ、64.3ミリモル)の攪拌溶液に０℃でヨードメタン(36ｇ、257ミリモ
ル)を加えた。次に、０℃で水素化ナトリウム固体(6.4ｇ、60％、鉱油中、160ミリモル)をゆっくりと加えた。混合物を室温まで加温し、室温で３時間攪拌した。次に、30mlの１Ｎ HCl水溶液を混合物に加え、それを真空下で濃縮してTHFを除去した。残留物を300mlの酢酸エチルに再び溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をさらにCH₂Cl₂中の５〜25％EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して17ｇの生成物を黄色の油状物(収率99％)として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ7.35 (m, 5H), 5.12 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.42 (bs, 6H), 1.58 (s, 2H)。

(iii) 3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジン

150mlのMeOH中における3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(16.95ｇ、63.88ミリモル)の攪拌溶液に1.3ｇのPd／C(10％w／w)を加えた。混合物をH₂バルーン下、室温で３時間攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、CH₂Cl₂に再び溶解しNa₂SO₄.上で乾燥した。溶液を濃縮して8.3ｇの生成物を黄色の油状物(収率99％)として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ3.80 (m, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.01 (bs, 2H)。

実施例４(ｓ)
5−[2−(3,4−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

実施例４(ｒ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例４(ｓ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ8.54 (d, 1H, J = 4.90 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.48 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 5.27 Hz), 6.35 (s, 1H), 3.95−4.20 (m, 4H), 3.58−3.70 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 467, 実測値 467。元素分析値 (C₂₃H₂₂N₄O₅S・0.07CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例４(ｔ)
5−[2−(3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例４(ｒ)と同様にして実施例４(ｔ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ8.45 (d, 1H, J = 5.46 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.25 (bs, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.85, 2.26 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 5.46 Hz), 6.29 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.65−4.08 (m, 6H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 521, 実測値 521。元素分析値 (C₂₇H₂₈N₄O₅S・0.2ヘキサン) C, H, N。

実施例４(ｕ)
5−[2−(3,4−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

実施例４(ｔ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例４(ｕ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ8.54 (d, 1H, J = 5.46 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.26 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.85, 2.26 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 5.27 Hz), 6.39 (s, 1H), 3.95−4.18 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 493, 実測値 493。元素分析値 (C₂₅H₂₄N₄O₅S・0.2CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例４(ｖ)
5−[2−(3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例４(ｒ)と同様にして実施例４(ｖ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ8.44 (d, 1H, J = 5.46 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.26 (bs, 1H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.85, 2.26 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 5.46 Hz), 6.31 (s, 1H), 6.21 (bs, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.70−4.10 (m, 6H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (t, 1H, J = 2.45 Hz)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 519, 実測値 519。元素分析値 (C₂₇H₂₆N₄O₅S・0.15ヘキサン) C, H, N。

実施例４(ｗ)
5−[2−(3,4−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例４(ｖ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例４(ｗ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ8.54 (d, 1H, J = 5.27 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 1.88 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.67, 1.88 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 5.27 Hz), 6.40 (s, 1H), 4.11 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.50 (bs, 4H)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 491, 実測値 491。元素分析値 (C₂₅H₂₂N₄O₅S・0.7H₂O) C, H, N。

実施例４(ｘ)
5−[2−(2R−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルアミド

１％ TFAを含む20mlのCH₃CNおよびH₂O（１：１）中における40mgの5−[2−(2R−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド（実施例４(ｅ)）の溶液を室温で一晩保持した。混合物を真空下で濃縮し、EtOAcに再び溶解し、NaHCO₃水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をCH₂Cl₂中の４〜８％MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して25mgの所望の生成物(収率63％)を得た。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.51 (bs, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.43 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.94−2.18 (m, 4H)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 479, 実測値 479。

実施例４(ｙ)
5−[2−(2R−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド

メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例４(ｘ)と同様にして実施例４(ｙ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.43 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.40 (d, 1H,
J = 8.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.42 (m,
1H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.90−2.18 (m, 4H), 0.76 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 505, 実測値 505。

実施例５(ａ)
4−フルオロ−5−[2−(2S−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

2−メチル−5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−1−(4−ニトロフェノキシ)インドールの代わりに下記のようにして製造した4−フルオロ−2−メチル−5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−1−(4−ニトロフェノキシ)インドールを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして実施例５(ａ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.40 (1H, d, J = 5.24 Hz), 7.81 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.04 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 5.28 Hz), 6.38 (1H, s), 4.33 (1H, m), 3.80 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.87−2.09 (4H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 497, 実測値 497。元素分析値 (C₂₅H₂₅FN₄O₄S・1.0MeOH) C, H, N。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) [7−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−(2S−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン

5−ヒドロキシ−2−メチルインドールの代わりに4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールを使用することを除けば実施例４(ａ)の工程(ii)と同様にして表題化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ8.47 (1H, d, J = 5.47 Hz), 8.42 (1H, bs), 7.84 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J = 8.67 Hz), 6.92−6.97 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 5.46 Hz), 6.34 (1H, bs), 4.49−4.52 (1H, m), 3.81−3.86 (2H, m), 3.57−3.65 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.89−2.10 (4H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 440, 実測値 440。

(ii) 4−フルオロ−2−メチル−5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−1−(4−ニトロフェノキシ)インドール

実施例４(ａ)の工程(iii)に記載のようにして表題化合物を製造した：¹H NMR (CHCl₃) δ8.52 (d, 1H, J = 5.47 Hz), 8.39 (d, 2H, J = 9.23 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.23 Hz), 7.15−7.21 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 9.24 Hz), 6.61 (s, 1H), 4.28−4.51 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.97−2.08 (m, 2H), 1.55−1.64 (m, 2H)。Rf = 0.65 (10％ CH₃OH、1：1のCH₂Cl₂／EtOAc中)。

実施例５(ｂ)
4−フルオロ−5−[2−(2S−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例５(ａ)と同様にして実施例５(ｂ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.40 (1H, d, J = 5.47 Hz), 7.82 (1H, bs), 7.37 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.01−7.07 (1H, m), 6.56
(1H, d, J = 5.46 Hz), 6.38 (1H, s), 4.34 (1H, bs), 3.80 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.33 (3H, m), 2.77−2.84 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.78−2.05 (4H, m), 0.75−0.79 (2H, m), 0.60−0.65 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 523, 実測値 523。元素分析値 (C₂₇H₂₇FN₄O₄S・0.25H₂O) C, H, N。

実施例５(ｃ)
4−フルオロ−5−[2−(2S−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例５(ａ)と同様にして実施例５(ｃ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.53 (1H, d, J = 5.65 Hz), 7.95 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.16−7.22 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 5.46 Hz), 6.53 (1H, s), 4.43 (1H, bs), 4.12 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.63−2.65 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.85−2.04 (4H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 521, 実測値 521。元素分析値 (C₂₇H₂₅FN₄O₄S) C, H, N。

実施例５(ｄ)
4−フルオロ−5−[2−(2S−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

実施例５(ｂ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例５(ｄ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.40 (1H, d, J = 5.46
Hz), 7.83 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.86 Hz), 7.01−7.07 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 5.46 Hz), 6.38 (1H, s), 4.25 (1H, bs), 3.66−3.81 (2H, m), 3.19−3.21 (2H, m), 2.76−2.82 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.98−2.02 (4H, m), 0.75−0.79 (2H, m), 0.60−0.65 (2H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 509, 実測値 509。元素分析値 (C₂₆H₂₅FN₄O₄S・0.75CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例５(ｅ)
4−フルオロ−5−[2−(2S−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例５(ｃ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例５(ｅ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.41 (1H, d, J = 5.46
Hz), 7.83 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.04−7.07 (1H, m), 6.58 (1H, d,
J = 5.46 Hz), 6.40 (1H, s), 4.26−4.28 (1H, m), 4.12−4.13 (2H, m), 3.66−3.83 (2H, m), 3.19−3.22 (2H, m), 2.63−2.65 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.99−2.02 (4H, m)。MS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 507, 実測値 507。元素分析値 (C₂₆H₂₃FN₄O₄S・0.5MeOH) C, H, N。

実施例５(ｆ)
4−フルオロ−5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

参照した実施例４(ａ)の工程(ｉ)で2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに3S−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例５(ａ)と同様にして実施例５(ｆ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 6.58 (1H,
d, J = 5.5 Hz), 6.39 (1H, s), 4.07−3.80 (3H, m), 3.74−3.58 (2H, m), 3.27 (3H,
d, J = 14.3 Hz), 2.97 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.08−1.94 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 483, 実測値 483。元素分析値 (C₂₄H₂₃N₄O₄SF・0.5EtOAc) C, H, N。

実施例５(ｇ)
4−フルオロ−5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例５(ｆ)と同様にして実施例５(ｇ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J =
8.7, 1.0 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.40 (1H, s), 4.12 (2H, d, J = 2.4 Hz),
4.08−3.78 (3H, m), 3.75−3.55 (2H, m), 3.42 (3H, d, J = 14.3 Hz), 2.66−2.60 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.21−1.94 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 507, 実測値 507。元素分析値 (C₂₆H₂₃N₄O₄SF) C, H, N。

実施例５(ｈ)
4−フルオロ−5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例５(ｆ)と同様にして実施例５(ｈ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J
= 8.7, 0.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.49 (1H, s), 4.20−4.89 (3H, m), 3.85−3.69 (2H, m), 3.40 (3H, d, J = 14.3 Hz), 2.93−2.84 (1H, m), 2.56(3H, s), 2.33−2.06 (2H, m), 0.94−0.84 (2H, m), 0.78−0.70 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 509, 実測値 509。元素分析値 (C₂₆H₂₅N₄O₄SF) C, H, N。

実施例５(ｉ)
4−フルオロ−5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

実施例５(ｆ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例５(ｉ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 17.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7,
1.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.52 (1H, s), 4.53 (1H, bs), 4.12−4.01 (2H,
m), 3.87−3.77 (2H, m), 3.77−3.70 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.24−1.99 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 469, 実測値 469。元素分析値 (C₂₃H₂₁N₄O₄SF・0.5CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例５(ｊ)
4−フルオロ−5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド

実施例５(ｈ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例５(ｊ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.40 (1H, bs), 7.97 (1H, d, J = 17.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.41 (1H, bs), 4.00−3.89 (2H, m), 3.75−3.64 (2H, m), 3.62−3.56 (1H, m), 2.83−2.76 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.05−1.96 (2H, m), 0.83−0.74 (2H, m), 0.65−0.58 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 495, 実測値 495。元素分析値 (C₂₅H₂₃N₄O₄SF・0.6EtOAc) C, H, N。

実施例５(ｋ)
4−フルオロ−5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例５(ｇ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例５(ｋ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.54 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.7,
0.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.26 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 4.16−4.01 (m, 2H), 3.88−3.77 (m, 2H), 3.77−3.70 (m, 1H), 2.78−2.73 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.22−2.12 (m, 2H)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 493, 実測値 493。元素分析値 (C₂₅H₂₁N₄O₄SF・MeOH) C, H, N。

実施例５(ｌ)
4−フルオロ−5−[2−(3R−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

参照した実施例４(ａ)の工程(ｉ)で2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに3R−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例５(ａ)と同様にして実施例５(ｌ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.36 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.36 (s, 1H), 4.08−3.75 (m, 3H), 3.73−3.51 (m, 2H), 3.26 (d, 3H, J = 14.3 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.21−1.93 (m, 2H)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 483, 実測値 483。元素分析値 (C₂₄H₂₃N₄O₄SF) C, H, N。

実施例５(ｍ)
4−フルオロ−5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

実施例５(ｌ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例５(ｍ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.39 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 17.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.7,
0.7 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.37 (s, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.01−3.88 (m, 2H), 3.75−3.63 (m, 2H), 3.63−3.54(m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21−1.93 (m, 2H)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 469, 実測値 469。元素分析値 (C₂₃H₂₁N₄O₄SF・0.4CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例５(ｎ)
4−フルオロ−5−[(2−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−N,2−ジメチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

実施例５(ａ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例５(ｎ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.83 (1H,s), 7.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.39 (1H, s), 4.25 (1H, s), 3.81−3.60 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.04−1.98 (2H, m), 0.81−0.75 (2H, m)。HRMS (C₂₄H₂₃FN₄O₄Sとして) [MH＋]：計算値483.1499； 実測値 483.1502。

実施例５(ｏ)
4−フルオロ−5−[2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例５(ｌ)と同様にして実施例５(ｏ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.52 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J =
1.1, 8.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.51 (1H, s), 4.26 (2H, d, J = 2.5 Hz),
4.17−3.93 (3H, m), 3.88−3.70 (2H, m), 3.40 (3H, d, J = 14.3 Hz), 2.76 (1H, s), 2.59 (3H, s), 2.35−2.08 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 507, 実測値 507。元素分析値 (C₂₆H₂₃N₄O₄SF・0.4CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例５(ｐ)
4−フルオロ−5−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例５(ｏ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例５(ｐ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 17.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.40 (1H, s), 4.51−4.38 (br s, 1H), 4.12 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.05−3.88 (2H, m), 3.79−3.57 (3H, m), 2.64 (1H, s), 2.47 (3H, s),
2.16−1.98 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 493, 実測値 493。元素分析値 (C₂₅H₂₁N₄O₄SF・0.2CH₂Cl₂) C, H, N。

工程ｉ：5−{2−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−ピ
ロリジン−1−カルボニル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

２mlの塩化メチレン中に[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−[7−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−メタノン(0.15ｇ、0.26ミリモル)、NaOH(0.032ｇ、0.82ミリモル)、臭化テトラブチル−アンモニウム(0.01ｇ、0.028ミリモル)およびメチルイソシアネート(0.062ｇ、1.08ミリモル)を加えた。３時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(50ml)および飽和NaHCO₃(２×50ml)に分配した。有機層をNaSO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物を２mmのクロマトトロンローターを使用してEtOAc／CH₂Cl₂(１：１)で溶離することにより精製し、その精製したフラクションを濃縮して0.12ｇ(74％)の5−[2−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミドを透明な油状物として得た。HPLC：R_t 5.02分(98％面積)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：8.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.36 (1H, bd, J = 4.5), 7.75 (1H, s), 7.30−7.25 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.56 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.39 (1H, s), 4.51 (1H, bs), 4.17−4.06 (3H, m), 3.83−3.77 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.24 (3H, S), 3.19 (3H, s), 2.96 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.48 (3H, s), 2.31−2.24 (1H, m), 2.15−2.10 (1H, m), 0.97 (9H, s)。ACPI LCMS (M＋H⁺) m／z： 609.2。

実施例６(ａ)
3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2
−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用し、2−メチル−5−(2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−1−(4−ニトロフェノキシ)インドールの代わりに下記のようにして製造した3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸4−ニトロ−フェニルエステルを使用することを除けば実施例４(ａ)と同様にして実施例６(ａ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.20−3.88 (3H, m), 3.85−3.66 (2H, m), 3.49 (3H, d, J = 13.9 Hz), 2.79−2.74 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.38−2.08 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 541, 実測値 541。元素分析値 (C₂₆H₂₂N₄O₄SFCl・0.3CH₂Cl₂) C, H, N。

出発物質を次のようにして製造した：
(ｉ) [7−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン

参照した実施例４(ａ)の工程(ｉ)で2S−メトキシメチル−ピロリジンの代わりに3S−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例５(ａ)と同様にして表題化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.39 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.46 (s, 1H), 4.05−3.78 (m, 2H), 3.73−3.55 (m, 2H), 3.29 (d, 3H, J = 14.1 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.20−1.95 (m, 2H)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 426, 実測値 426。

(ii) 3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸4−ニトロ−フェニルエステル

CH₂Cl₂(30ml)およびDMSO(0.2ml)中における[7−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(399mg、0.94ミリモル)の攪拌溶液に粉砕したばかりのNaOH(700mg、17.50ミリモル)、Bu₄NBr(25mg、触媒量)および4−ニトロフェニルクロロホルメート(1.18ｇ、5.84ミリモル)を連続して加えた。周囲温度で一晩攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをさらにEtOAc：CH₂Cl₂：MeOH(１：１：0.02)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して110mg(19％)の黄色の固体を得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃)：δ8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.2, 1.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.02−3.89 (3H, m), 3.88−3.71 (2H, m), 3.37 (3H, d, J = 15.1 Hz), 2.73 (3H, s), 2.29−2.08 (2H, m)。

実施例６(ｂ)
3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

プロパルギルアミンの代わりにメチルアミンを使用することを除けば実施例６(ａ)と同様にして実施例６(ｂ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J =
8.3, 0.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.09−3.82 (3H, m), 3.76−3.54 (2H, m),
3.29 (3H, d, J = 14.3 Hz), 2.92 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.30−2.04 (2H, m)。LCMS
(ESI＋) [M＋H]／z 計算値 517, 実測値 517。元素分析値 (C₂₄H₂₂N₄O₄SFCl・0.5CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例６(ｃ)
3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピル−アミド

プロパルギルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例６(ａ)と同様にして実施例６(ｃ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 0.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.19−4.01 (3H, m), 3.82−3.68 (2H, m), 3.40 (3H, d, J = 14.2 Hz), 2.95−2.86 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.30−2.04 (2H, m), 0.93−0.87 (2H, m), 0.79−0.70 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 543, 実測値 543。元素分析値 (C₂₆H₂₄N₄O₄SFCl・0.3CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例６(ｄ)
3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例６(ａ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例６(ｄ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD)δ8.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.40 (1H, s), 4.25 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.12−3.76 (3H, m), 3.86−3.74 (2H, m), 2.78−2.74 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.23−2.00 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 527, 実測値 527。元素分析値 (C₂₅H₂₀N₄O₄SFCl・1.0H₂O) C, H, N。

実施例６(ｅ)
3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

実施例６(ｂ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例６(ｅ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.41 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7,
1.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.41 (1H, bs), 4.01−3.90 (2H, m), 3.73−3.63 (2H, m), 3.63−3.55 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.09−1.92 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 503, 実測値 503。元素分析値 (C₂₃H₂₀N₄O₄SFCl・0.2CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例６(ｆ)
3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピル−アミド

実施例６(ｃ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例６(ｆ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7,
1.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.42 (1H, bs), 4.09−3.89 (2H, m), 3.74−3.65 (2H, m), 3.65−3.58 (1H, m), 2.83−2.77 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.10−1.89 (2H, m), 0.81−0.72 (2H, m), 0.66−0.61 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 529, 実測値 529。元素分析値 (C₂₅H₂₂N₄O₄SFCl・0.5CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例６(ｇ)
3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−(3R−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

3S−メトキシ−ピロリジンの代わりに3R−メトキシ−ピロリジンを使用することを除けば実施例６(ｂ)と同様にして実施例６(ｇ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD)
δ8.41 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 9.0 Hz),
7.02 (dd, 1H, J = 8.7, 1.1 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.09−3.78 (m, 3H), 3.75−3.54 (m, 2H), 3.26 (d, 3H, J = 13.9 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23−1.93 (m, 2H)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 517, 実測値 517。元素分析値 (C₂₄H₂₂N₄O₄SFCl・0.4MeOH) C, H, N。

実施例６(ｈ)
3−クロロ−4−フルオロ−5−[2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例６(ｇ)と同様にして実施例６(ｈ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J =
1.1, 8.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.25 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.17−3.91 (3H, m), 3.86−3.70 (2H, m), 3.40 (3H, d, J = 14.1 Hz), 2.74 (1H, s), 2.56 (3H, s), 2.34−2.06 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 541, 実測値 541。元素分析値 (C₂₆H₂₂N₄O₄SFCl・0.5CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例７(ａ)
5−[(2−{[(4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ]−N,2−ジメチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンの代わりに下記のようにして製造した7−クロロ−2−{[(4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジンを使用することを除けば実施例２(ａ)と同様にして実施例７(ａ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.13 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.52 (1H, s), 5.24−5.03 (1H, m), 4.06−3.95 (4H, m), 3.77−3.73 (1H, m), 3.33 (3H, d, J = 15.3 Hz), 2.91 (3H, s), 2.44 (3H, s)。元素分析値 (C₂₄H₂₄FN₅O₃S・0.45CH₃OHとして)：計算値C, 59.21； H, 5.24； N, 14.12：実測値C, 59.76； H, 5.27； N, 13.76。ESIMS (MH⁺)： 482.15。

工程(ｉ)ベンジル(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート

60mlのTHF中におけるベンジル(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(3.81ｇ、16.1ミリモル)の溶液にNaH(0.803ｇ、20.07ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、CH₃I(2.0ml、32.2ミリモル)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をH₂O(80ml)で急冷し、EtOAc(２×100ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１〜２％CH₃OH、CH₂Cl₂中)により精製して白色の固体(1.12ｇ、28％)を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ7.36−7.29 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.28−4.27 (1H, m), 3.72−3.37 (5H, m), 3.35 (3H, s), 1.95−1.89 (1H, m)。ESIMS (MH⁺)：252.05。

工程(ii) ベンジル(4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート

−20℃で20mlのCH₂Cl₂中におけるベンジル(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.818g、3.26ミリモル)の溶液にDAST(0.946ml、7.16ミリモル)を加えた。反応混合物を−20℃、次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を30mlの半飽和NaHCO₃で急冷し、室温で15分間攪拌し、EtOAc(２×30ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25％EtOAc)により精製して淡黄色の固体(0.551ｇ、67％)を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ7.36−7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 5.09, 4.92 (1H, m), 3.95−3.91 (1H, m), 3.74−3.35 (4H, m), 3.37 (3H, s)。

工程(iii) 7−クロロ−2−{[(4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン

実施例１(ａ)の工程(iv)に記載のようにしてリチウム7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレートおよび(4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジンをカップリングさせることによりこの物質を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.27−5.05 (1H, m), 4.18−3.93 (4H, m), 3.78−3.75 (1H, m), 3.35 (3H, d, J = 14.1 Hz)。ESIMS (MH⁺)： 315.05。

実施例７(ｂ)
5−[(2−{[(4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ]−N,2−ジメチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

実施例７(ａ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例７(ｂ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.13 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.70 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1H, s), 5.06−4.81 (1H, m), 4.37−4.17 (1H, m), 4.11−3.63 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.44 (3H, s)。元素分析値(C₂₃H₂₂FN₅O₃S・0.4CH₃OH・0.25CH₂Cl₂として)：計算値C, 56.63； H, 4.84； N, 13.96：実測値C, 56.98； H, 4.85； N, 13.70。ESIMS (MH⁺)：468.20。

実施例７(ｃ)
5−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンの代わりに下記のようにして製造した7−クロロ−2−([アゼチジン−1−イル]カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジンを使用することを除けば実施例２(ａ)と同様にして実施例７(ｃ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, DMSO) δ8.87 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.36 (1H, s), 4.61−4.56 (2H, m), 4.13−4.05 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.39−2.29 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 420, 実測値 420。元素分析値 (C₂₂H₂₁N₅O₂S・0.2CH₂Cl₂) C, H, N。

工程(ｉ) 7−クロロ−2−([アゼチジン−1−イル]カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン

実施例１(ａ)の工程(iv)に記載のようにしてリチウム7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレートおよびアゼチジンをカップリングさせることによりこの物質を
製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.63 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.74−4.62 (2H, m), 4.32−4.23 (2H, m), 2.58−2.49 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 253, 実測値 253。

実施例７(ｄ)
5−[2−(2R−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例 1(ｂ) と同様にして 実施例７(ｄ)の化合物を製造した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ8.21 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.74 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6,35 (1H, s), 4.41 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 2.5 Hz), 3.86 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.72 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.54 (3H, s), 2.15−1.90 (4H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 502, 実測値 502。

実施例８(ａ)
5−[(2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−N,N',2−トリメチル−1H−インドール−1,3−ジカルボキサミド

０℃に冷却したTHF中における2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.30ミリモル、0.051ml)の溶液にヘキサン中の1.6M n−BuLi(0.30ミリモル、0.191ml)を加えた。混合物を−78℃まで冷却し、２mlのTHF中の5−[(2−[[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジカルボキサミド(0.30ミリモル、0.126ｇ)を滴加した。反応混合物を−78℃で５分間攪拌し、メチルイソシアネート(0.31ミリモル、0.018ｇ)を加えた。反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、次に室温まで一晩加温した。反応混合物を濃縮し、CH₂Cl₂およびブラインに分配した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３〜５％CH₃OH、CH₂Cl₂中)により精製して淡黄色の固体(0.064ｇ、40％)を得た。¹H NMR (CD₃OD) δ8.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.09−3.96 (1H, m), 3.88−3.33 (3H, m), 3.14 (3H, s), 2.89−2.78 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.21−2.19 (1H, m), 1.94−1.73 (1H, m)。元素分析値 ( C₂₇H₃₀N₆O₄S・0.3 CH₂Cl₂として)：計算値C, 58.54； H, 5.51； N, 15.00：実測値 C, 58.48； H, 5.59； N, 14.88。ESIMS (MH⁺)： 535.25。

工程(ｉ)：7−クロロ−2−[3(R)−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン

HATU(4.99ｇ、26.25ミリモル)およびEt₃N(7.23ml、52.50ミリモル)を０℃で30mlのDMF中における(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(1.0ｇ、17.5ミリモル)および7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩(3.85ｇ、17.5ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を０℃で15分間攪拌し、溶媒を濃縮した。残留物をH₂OおよびEtOAC中の10％CH₃OHに分配した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５〜7％CH₃OH、CH₂Cl₂中)により精製して白色の固体(1.74ｇ、32％)を得た。¹H NMR (CD₃OD) δ8.57 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.11−3.97 (1H, m), 3.90−3.36 (3H, m), 2.99−2.90 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.97−1.72 (2H, m)。 ESIMS (MH⁺)： 310.10。

工程(ii)：5−(2−[3(R)−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−2−メチル−1H−インドール

7−クロロ−2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジンの代わりに7−クロロ−2−([3(R)−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジンを使用することを除けば実施例４(ａ)の工程(ii)と同様にして表題化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.34 (1H, d, J = 5.46 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.76 (d1H, d, J = 2.2, 8.66 Hz), 6.55−6.52 (1H, m), 6.06 (1H, s), 4.07−3.94 (1H, m), 3.87−3.32 (3H, m), 2.89−2.79 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.21−2.12 (1H, m), 1.93−1.72 (1H, m)。 ESIMS (MH⁺)： 421.20。

実施例８(ｂ)
5−[(2−{[(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−2−ジメチル−1H−インドール−1−カルボン酸メチルアミ
ド

プロパルギルアミンの代わりにメチルアミンを使用することを除けば実施例４(ｑ)と同様にして実施例８(ｂ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.82 (1H, s,), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.28 (1H,s), 3.96−3.81 (4H, m), 3.66−3.65 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.45 (3H, s)。元素分析値 (C₂₅H₂₆N₄O₅S・0.4 CH₃OHとして)：計算値C, 60.12； H, 5.48； N, 11.04：実測値C, 60.46； H, 5.77； N, 10.90。

工程(ｉ)：2−{[(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−7−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン

7−クロロ−2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジンの代わりに7−クロロ−2−([3(S),4(S)−ジメトキシピロリジン−1−イル]カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジンを使用することを除けば実施例４(ａ)の工程(ii)と同様にして表題化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, s,), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.07 (1H, s), 4.00−3.81 (4H, m), 3.72−3.65 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.34 (3H, s)。 ESIMS (MH⁺)： 438.20。

実施例８(ｃ)
5−[(2−{[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ]−N,2−ジメチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

3(S),4(S)−ジメトキシピロリジンの代わりに3(S)−ヒドロキシ−4(S)−メトキシピロリジンを使用することを除けば実施例８(ｂ)と同様にして実施例８(ｃ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.38 (1H, br. s), 7.83 (1H, d, J = 9.42 Hz), 7.63 (1H, d, J
= 8.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 4.29−4.22 (1H, m), 4.06−3.96 (1H, m), 3.83−3.54
(4H, m), 3.30 (3H, d, J = 14.0), 2.91 (3H, s), 2.45 (3H, s)。HRMS (C₂₄H₂₄N₄O₅S として) [MH＋]：計算値481.1537； 実測値 481.1546。

実施例８(ｄ)
5−[(2−{[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ]−N,2−ジメチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

実施例８(ｂ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例８(ｄ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆) δ8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.28 (1H, m), 8.03 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.40 (1H, s), 5.27 (2H, m), 4.11−3.99 (4H, m), 3.71−3.65 (2H, m), 3.32 (3H, s), 2.87 (3H, s)。HRMS (C₂₃H₂₂N₄O₅Sとして) [MH＋]：計算値467.1390； 実測値467.1389。

実施例８(ｅ)
5−[(2−{[(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−2−メチル−N−プロピル−1H−インドール−1−カルボキサミド

メチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用することを除けば実施例８(ｂ)と同様にして実施例８(ｅ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.38 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.82 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.29 (1H, s), 4.00−3.81 (4H, m), 3.73−3.65 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.30−3.24 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.69−1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz)。元素分析値 ( C₂₇H₃₀N₄O₅S・0.4H₂Oとして)：計算値C, 61.21； H, 5.86； N, 10.58：実測値C, 60.85； H, 6.03； N, 10.90。 ESIMS (MH⁺)： 523.20。

実施例８(ｆ)
5−[(2−{[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−2−メチル−N−プロピル−1H−インドール−1−カルボキサミド

メチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用することを除けば実施例８(ｄ)と同様にして実施例８(ｆ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆) δ8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.44−8.41 (1H, m), 8.03 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.40 (1H, s), 5.29−5.25 (2H, m), 4.11−3.99 (4H, m), 3.71−3.65 (2H, m), 3.42−3.24 (5H, m), 1.69−1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz)。HRMS (C₂₅H₂₆N₄O₅Sとして) [MH＋]：計算値495.1702；実測値495.1702。

実施例８(ｇ)
5−[(2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−N,2−ジメチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

3(S),4(S)−ジメトキシピロリジンの代わりに3(R)−(ジメチルアミノ)ピロリジンを使用することを除けば実施例８(ｂ)と同様にして実施例８(ｇ)の化合物を製造した。¹H NMR
(CD₃OD) δ8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 4.08−3.74 (3H, m), 3.61−3.35 (2H, m), 2.91 (3H, s),
2.45 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.93−1.74 (2H, m)。 HRMS (C₂₅H₂₇N₅O₃Sとして) [MH＋]：計算値478.1934；実測値478.1913。

実施例８(ｈ)
5−[(2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−2−メチル−N−プロピル−1H−インドール−1−カルボキサミド

メチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用することを除けば実施例８(ｄ)と同様にして実施例８(ｈ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.37 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.27 (1H, s), 4.07−3.95 (1H, m), 3.86−3.73 (1H, m), 3.60−3.49 (1H, m), 3.39−3.14 (m,3H), 2.87−2.80 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.93−1.75 (1H, m), 1.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.34−1.25 (1H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz)。HRMS (C₂₇H₃₁N₅O₃Sとして) [MH＋]：計算値506.2216；実測値506.2226。

実施例８(ｉ)
5−[(2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

メチルアミンの代わりに3−アミノプロパン−1−オールを使用することを除けば実施例８(ｄ)と同様にして実施例８(ｉ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.37 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.29 (1H, s), 4.08−3.95 (1H, m), 3.87−3.74 (2H, m), 3.64−3.51 (3H, m), 3.47−3.36 (3H, m), 2.88−2.81 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.90−1.78 (3H, m)。元素分析値 (C₂₇H₂₁N₅O₄S・1.2H₂Oとして)：計算値C, 59.69；H, 6.20；N, 12.89：実測値C, 60.13；H, 6.17；N, 12.38。

実施例８(ｊ)
5−[(2−{[(4S)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−N,2−ジメチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

3(S),4(S)−ジメトキシピロリジンの代わりに3−フルオロ−4(S)−メトキシピロリジンを使用することを除けば実施例８(ｂ)と同様にして実施例８(ｊ)の化合物を製造した。¹H
NMR (CD₃OD) δ8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.3, 8.96 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 5.26−5.21 (m, 0.5H), 5.09−5.04 (m, 0.5H), 4.15−3.68 (5H, m), 3.32 (3H, d, J = 14.5 Hz), 2.91 (3H, m), 2.45 (3H, s)。元素分析値 (C₂₄H₂₃FN₄O₄Sとして)：計算値C, 59.74；H, 4.80；N, 11.61：実測値C, 59.89；H, 5.03；N, 11.34。ESIMS (MH⁺)：483.05。

実施例８(ｋ)
5−[(2−{[(4S)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用することを除けば実施例８(ｊ)と同様にして実施例８(ｋ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz),
7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.28 (1H, s), 5.26−5.21 (m, 0.5H), 5.09−5.04 (m, 0.5H), 4.08−3.23 (5H, m), 3.69−3.66 (2H, m), 3.43−3.35 (2H, m), 3.32 (3H, d, J = 14.7Hz), 2.45 (3H, s)。元素分析値 (C₂₅H₂₅FN₄O₅Sとして)：計算値C, 58.58；H, 4.92；N, 10.93：実測値C, 58.50；H, 5.05；N, 10.61。ESIMS (MH⁺)：513.10。

実施例８(ｌ)
5−[(2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド

メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用することを除けば実施例８(ｄ)と同様にして実施例８(ｌ)の化合物を製造した。¹H NMR (CD₃OD) δ8.37 (1H, d, J = 5.4 Hz),
7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.28 (1H, s), 4.06−3.96 (1H, m), 3.87−3.77 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.57−3.37 (4H, m), 2.91−2.79 (1H, m), 1.94−1.76 (1H, m)。HRMS (C₂₆H₂₉N₅O₄Sとして) [MH＋]：計算値508.2026；実測値508.2019。

実施例８(ｍ)
5−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

3(S),4(S)−ジメトキシピロリジンの代わりにアゼチジンを使用することを除けば実施例８(ｂ)と同様にして実施例８(ｍ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, DMSO) δ8.56
(1H, d, J = 4.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.3 Hz ), 6.42 (1H, s), 4.68−4.61 (2H, m), 4.15−4.10 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.90 (3H, s) 2.42−2.30 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 421, 実測値 421。元素分析値(C₂₂H₂₀N₄O₃S) C, H, N。

実施例８(ｎ)
5−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド

メチルアミンの代わりに3−アミノプロパン−1−オールを使用することを除けば実施例８(ｍ)と同様にして実施例８(ｎ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.49 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.40 (1H, s), 4.73−4.68 (2H, m), 4.33−4.22 (2H, m), 3.79−3.73(2H, m), 3.62−3.55 (2H, m), 2.58 (3H, s) 2.55−2.45 (2H, m), 1.97−1.90 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 465, 実測値 465。元素分析値(C₂₄H₂₄N₄O₄S・0.1CH₂Cl₂) C, H, N。

実施例８(ｏ)
5−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

3(S),4(S)−ジメトキシピロリジンの代わりに3−ヒドロキシアゼチジンを使用することを除けば実施例８(ｂ)と同様にして実施例８(ｏ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, DMSO) δ8.86 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.36 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.79−4.73 (1H, m), 4.61−4.52 (1H, m), 4.33−4.28(2H, m), 3.83−3.79 (1H, m), 2.87 (3H, d, J = 3.4 Hz)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 436, 実測値 436。元素分析値(C₂₂H₂₁N₅O₃S・0.8CH₂Cl₂) C, H, N。

工程(ｉ) 7−クロロ−2−[3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン

前記実施例１(ａ)の工程(iv)に記載のようにしてリチウム7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレートおよび3−ヒドロキシアゼチジンをカップリングさせることによりこの物質を製造した。¹H NMR (300MHz, DMSO) δ8.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01
(1H, s), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.92(1H, d, J = 6.4 Hz), 4.83−4.76 (1H, m),
4.64−4.56 (1H, m), 4.37−4.29 (2H, m), 3.86−3.72 (1H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 269, 実測値 269。

実施例８(ｐ)
5−[2−(2R−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

メチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用することを除けば実施例４(ｅ)と同様にして実施例８(ｐ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.33 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.30 (1H, s), 4.46 (1H, m), 4.30 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.20−1.85 (4H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 503, 実測値 503。

実施例８(ｑ)
5−[2−(2R−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例８(ｐ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例８(ｑ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.47 (1H, d, J = 5.67
Hz), 7.90 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.39 (1H, s), 4.35 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 2.5 Hz), 3.95−3.70 (4H, m), 2.72 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.56 (3H, s), 2.20−1.90 (4H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 489, 実測値 489。

実施例９(ａ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(4−ヒドロキシ−ブチル)−アミド

メチルアミンの代わりに4−アミノブタン−1−オールを使用することを除けば実施例４(ｇ)と同様にして実施例９(ａ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.13−3.70 (5H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.38, 3.33 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.25−2.05 (2H, m), 1.80−1.63 (4H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 523, 実測値 523。元素分析値 (C₂₇H₃₀N₄O₅S・0.2H₂O・0.2ヘキサン) C, H, N。

実施例９(ｂ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド

メチルアミンの代わりに3−アミノプロパン−1−オールを使用し、実施例４(ｇ)と同様にして実施例９(ｂ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 6.67 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.39 (1H, s), 4.15−3.70 (5H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.38, 3.34 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.92 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 509, 実測値 509。元素分析値(C₂₆H₂₈N₄O₅S・0.5H₂O・0.3ヘキサン) C, H, N。

実施例９(ｃ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド

メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用することを除けば実施例４(ｇ)と同様にして実施例９(ｃ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.38 (1H, s), 4.16−3.70 (5H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.38, 3.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.30−2.02 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 495, 実測値 495。元素分析値(C₂₅H₂₆N₄O₅S・0.25H₂O・0.25ヘキサン) C, H, N。

実施例９(ｄ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロピルアミド

メチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用することを除けば実施例４(ｇ)と同様にして実施例９(ｄ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ8.46 (1H, br s), 7.84 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.30 (1H, s), 5.82 (1H, br s), 4.10−3.70 (5H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.37, 3.32 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.25−1.90 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 493, 実測値 493。

実施例９(ｅ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸エチルアミド

メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用することを除けば実施例４(ｇ)と同様にして実施例９(ｅ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ8.46 (1H, br s), 7.82
(1H, d, J = 10.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.29 (1H, s), 5.89 (1H, br s), 4.15−3.70 (5H, m), 3.55 (2H, m), 3.37, 3.32 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.25−1.90 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 479, 実測値 479。

実施例９(ｆ)
5−[2−(3S−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シアノメチル−アミド

メチルアミンの代わりにアミノアセトニトリルを使用することを除けば実施例４(ｇ)と同様にして実施例９(ｆ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, DMSO−d₆) δ8.99 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.04 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.47 (1H, s), 4.42 (s, 2H), 4.10−3.70 (5H, m), 3.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.01 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 490, 実測値 490。

実施例９(ｇ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

実施例４(ｇ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例９(ｇ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.47 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 17.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.1, 8.8Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.38 (1H, s), 4.53 (1H, m), 4.10−3.70 (4H, m), 3.01 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.11 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 451, 実測値 451。

実施例９(ｈ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸エチルアミド

実施例９(ｅ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例９(ｈ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 17.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.1, 8.8Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.50 (1H, m), 4.10−3.68 (4H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 465, 実測値 465。

実施例９(ｉ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロピルアミド

実施例９(ｄ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例９(ｉ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 17.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.39 (1H, s), 4.53 (1H, m), 4.10−3.70 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 479, 実測値 479。

実施例９(ｊ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド

実施例４(ｆ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例９(ｊ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 17.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.40 (1H, s), 4.53 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.10−3.60 (4H, m), 2.72 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.56 (3H, s), 2.11 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 475, 実測値 475。

実施例９(ｋ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド

実施例９(ｃ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例９(ｋ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.48 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 17.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.39 (1H, s), 4.52 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.85−3.60 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.57 (3H, s), 2.11 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 481, 実測値 481。

実施例９(ｌ)
5−[2−(3S−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド

実施例９(ｂ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例９(ｌ)の化合物を製造した。¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ8.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 17.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.53 (1H, m), 4.10−4.00 (2H, m), 3.90−3.65 (4H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.55 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.91 (2H, m)。LCMS (ESI＋) [M＋H]／z 計算値 495, 実測値 495。

実施例１０(ａ)
2−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−7−[(2−メチル−1−プロピオニル−1H−インドール−5−イル)オキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン

NaH(0.016ｇ、0.4ミリモル)を２mlのTHF中における2−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−7−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン(0.108ｇ、0.26ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、無水プロパン酸(0.052ml、0.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、さらにNaH(0.016ｇ、0.4ミリモル)および無水プロパン酸(0.052ml、0.4ミリモル)を加えた。３時間後、反応混合物をH₂O(10ml)で急冷し、CH₂Cl₂(２×10ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜２％CH₃OH、CH₂Cl₂中)により精製して白色の固体(0.115ｇ、95％)を得た。¹H NMR (CD₃OD) δ8.39 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.04−4.00 (1H, m), 3.95−3.80 (2H, m), 3.73−3.57 (2H, m), 3.27 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 2.20−1.92 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz)。元素分析値 (C₂₄H₂₃N₃O₄Sとして)：計算値C, 64.78；H, 5.44；N, 9.06：実測値C, 64.54；H, 5.67；N, 8.92。ESIMS (MH⁺)：464.15。

実施例１０(ｂ)
(3S)−1−({7−[(2−メチル−1−プロピオニル−1H−インドール−5−イル)オキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)ピロリジン−3−オール

実施例１０(ａ)の化合物を出発物質として使用することを除けば実施例４(ｎ)と同様にして実施例１０(ｂ)の化合物を製造した。¹H NMR (DMSO−d₆) δ8.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 19.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.53 (1H, s), 4.36 (1H, d, J = 14.7Hz), 4.01−3.93 (1H, m), 3.67−3.56 (2H, m), 3.35 (2H, m,), 3.10 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.65 (3H, s), 2.04−1.80 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz)。HRMS (C₂₄H₂₃N₃O₄Sとして) [MH＋]：計算値450.1495；実測値：450.1488。

実施例１１(ａ)
S4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,
2−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル

アセトニトリル(３ml)中における4−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.15ｇ、0.62ミリモル)および5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(0.13ｇ、065ミリモル)の溶液をマイクロ波で100℃に１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水５(ml)に注いだ。生成した沈殿物をろ過により集め、次にEtOAc(10ml)およびヘキサン(５ml)から摩砕して4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.17ｇ、71％)を黄色の固体として得た。HPLC：R_t 3.59分(96％面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 400MHz) δ：10.33 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.27 (1H, q, J
= 3.5 Hz), 8.67 (1H, q, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.46 (1H, s), 4.42 (2H, q, J = 8.0), 3.63 (3H, s), 2.94 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 5.0 Hz)。LCMS (ACPI) (M＋H⁺) m／z： 410.0。元素分析値 (C₂₀H₁₉N₅O₃S・0.35 CH₂Cl₂)：計算値C, 55.65；H, 4.52；N, 15.95：実測値C, 55.64；H, 4.59；N, 116.07。

工程(ｉ)：4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル

THF(20ml)中における4−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリミジン(1.0ｇ、5.86ミリモル)の溶液に−78℃でLDA(6.74ml、1.0Ｍ)を加えた。0.5時間攪拌した後、THF(10ml)中におけるエチルクロロホルメート(1.7ml、17.6ミリモル)の溶液を反応混合物に加えた。さらに0.5時間攪拌した後、反応混合物を１mlのCH₃COOH／MeOH（１：１）で急冷し、次にEtOAc(50ml)で希釈した。有機層を50／50のNaHCO₃で洗浄し、NaHSO₃上で乾燥し、濃縮した。シリカ(50ml)を使用してヘキサン／EtOAcで溶離することにより精製し、その精製したフラクションを合一して4−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.64ｇ、45％)を白色の固体として得た。HPLC：R_t 4.19分(100％面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 400MHz) δ9.06 (1H, s), 8.21 (1H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz)。LCMS (ACPI) (M＋H⁺) m／z：243.0。

実施例１１(ｂ)
5−[6−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

DMF(２ml)中における4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸(0.093ｇ、0.24ミリモル)、DIEA(
0.10ml、0.57ミリモル)およびHATU(0.12ｇ、0.31ミリモル)の溶液を３時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃(50ml)およびEtOAc(50ml)に分配した。層を分離し、有機相を飽和NaHCO₃(50ml)で洗浄し、NaSO₄上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をEtOAc／ヘキサン(２：１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(50ml)により精製し、その精製したフラクションを合一し、それを濃縮し、次にMTBE(２×２ml)で摩砕して5−[6−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド(0.074ｇ、63％)を得た。HPLC：R_t 3.50分(100％面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 400MHz) δ：9.77 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.80 (2H, s), 7.59 (1H, d, 8.6 Hz), 7.34 (1H, 8.8 Hz), 6.38 (1H, s), 4.28 (1H, bs), 3.82−3.75 (2H, m), 3.70−3.60 (2H, m), 3.38 (1H, bs), 3.27 (3H, s), 2.87 (3H, d, J = 4.3 Hz), 2.48 (3H, s), 2.01−1.80 (4H, m)。HRMS (ESI) C₂₄H₂₇N₆O₃S (M＋H⁺) m／z：計算値 479.1865, 実測値479.1881。元素分析値(C₂₄H₂₆N₆O₃S・0.4H₂O)：計算値C, 59.34；H, 5.56；N, 17.30：実測値C, 59.24；H, 5.46；N, 17.04。

工程(ｉ)：4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸

4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.10ｇ、0.24ミリモル)を７mlのTHF／MeOH／H₂O(0.7：0.0.2：0.1)中におけるLiOH(0.011ｇ、0.28ミリモル)の溶液に加え、２時間攪拌した。次に、１Ｎ HClを加えて混合物を中和した。生成した沈殿物をろ過により集め、H₂O(10ml)およびEt₂O(10ml)で洗浄し、真空下で乾燥して4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸(0.086ｇ、92％)を黄色の固体として得た。HPLC：R_t 3.02分(100％ 面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 400MHz) δ：10.0 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.03 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49 (1H, s), 6.53 (1H, s), 3.02 (3H, d, J = 5.1 Hz), 2.62 (3H, s)。LCMS (ACPI) (M＋H⁺) m／z：382.0。

実施例１２(ａ)
4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[2,3−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル

4−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステルの代わりに4−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例１１(ａ)と同様にして実施例１２(ａ)の化合物を製造した。HPLC：R_t 4.08分(97％面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 400MHz) δ：10.11 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.10 (1H,s), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.50 (1H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.41 (3H, s), 2.98 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz)。HRMS (ESI) C₂₀H₂₀N₅O₄S (M＋H⁺) m／z：計算値 410.1287, 実測値：410.1308。元素分析値(C₂₀H₁₉N₅O₄S・0.5H₂O)：計算値C, 57.40；H, 4.82；N, 16.74：実測値C, 57.60；H, 4.74；N, 16.50。

実施例１２(ｂ)
5−[6−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[2,3−b]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸メチルアミド

4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリミジン−6−カルボン酸の代わりに4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルアミノ)−チエノ[2,3−b]ピリミジン−6−カルボン酸を使用することを除けば実施例１１(ｂ)と同様にして実施例１２(ｂ)の化合物を製造した。HPLC：R_t 4.08分(97％面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 400MHz) δ：8.71 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.07 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 6.46 (1H, s), 4.39 (1H, bs), 3.98−3.80 (1H, m), 3.72−3.59 (1H, s), 3.45−3.30 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.60 (3H, s), 2.05−1.94 (4H, m)。HRMS (ESI) C₂₄H₂₆N₅O₄S (M＋H⁺) m／z：計算値 480.1706, 実測値：480.1696。元素分析値(C₂₄H₂₅N₅O₄S・0.1EtOAc)：計算値C, 60.01；H, 5.33；N, 14.34：実測値C, 60.15；H, 5.43；N, 14.06。

実施例１２(ｃ)
4−(2−メチル−1−メチルカルバモイル−1H−インドール−5−イルオキシ)−チエノ[2,3−b]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル

5−アミノインドール−1−カルボン酸メチルアミドの代わりに5−ヒドロキシインドール−1−カルボン酸メチルアミドおよびDBU（１当量)を使用することを除けば実施例１２(ａ)と同様にして実施例１２(ｃ)の化合物を製造した。HPLC：R_t 4.59分(100％面積)。¹H NMR (DMSO−d₆, 400MHz) δ：8.77 (1H, s), 8.34 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.47 (1H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.1), 3.38 (3H, s), 2.96 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz)。HRMS
(ESI) C₂₀H₁₉N₄O₄S (M＋H⁺) m／z：計算値 411.1127, 実測値：411.1118。元素分析値(C₂₀H₁₈N₄O₄S・0.6CH₂Cl₂)：計算値C, 53.62；H, 4.19；N, 12.14：実測値C, 53.35；H, 4.04；N, 12.14。

下記の試験を使用して上記の典型的な化合物を活性について試験することができる。
生物学的試験；酵素アッセイ
VEFG、FGFなどのような成長因子による細胞増殖の刺激はそれぞれの受容体のチロシン
キナーゼの自己リン酸化の誘導に依存する。したがって、プロテインキナーゼ阻害剤がこれらの成長因子により誘導される細胞増殖をブロックする能力はその受容体の自己リン酸化をブロックする能力と直接関係がある。本化合物のプロテインキナーゼ阻害活性を測定するために、次のコンストラクトを作製した。

アッセイ用VEGF−R2コンストラクト：
このコンストラクトは試験化合物のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を測定する。キナーゼ挿入ドメインの68残基の50中央残基が欠如しているヒト血管内皮成長因子受容体２(VEGF−R2)の細胞質内ドメインのコンストラクト(VEGF−R2Δ50)をバキュロウイルス／昆虫細胞系で発現させた。全長VEGF−R2の1356残基のうち、VEGF−R2Δ50は806〜939および990〜1171残基、さらに野生型VEGF−R2と相対的なキナーゼ挿入ドメイン内に点突然変異(E990V)を含有する。精製したコンストラクトの自己リン酸化は５％グリセロールおよび５mMのDTTを含有する100mMのヘペス（pH7.5）中、３mMのATPおよび40mMのMgCl₂の存在
下、４μMの濃度の酵素を４℃で２時間インキュベートすることにより行なった。自己リン酸化した後、このコンストラクトは自己リン酸化した野生型キナーゼドメインコンストラクトと本質的に同等な触媒活性を有することがわかっている。Parastらの「生物化学」, 37, 16788〜16801(1998年)を参照。

アッセイ用FGF−R1コンストラクト：
内在性メチオニン残基456からグルタミン酸766までのバキュロウイルスベクター発現システムを使用し、MohammadiらのMol. Cell. Biol., 16, 977〜989(1996年)に記載の残基番号システムに従ってヒトFGF−R1の細胞内キナーゼドメインを発現させた。さらに、コンストラクトは次の３個のアミノ酸置換基：L457V、C488AおよびC584Sもまた有する。

VEGF−R2アッセイ
結合した吸光光度(FLVK−P)アッセイ
ホスホエノールピルビン酸(PEP)、並びにピルビン酸(PK)および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を有する系を使用して、ホスホリル転移を伴なうATPからのADPの生成をNADHの酸化と結びつけた。NADHの酸化はベックマンDU650分光光度計を使用して340nm(e₃₄₀＝6.22cm^-1mM^-1)の吸光度減少を追跡することにより監視した。リン酸化VEGF−R2Δ50(下表でFLVK−Pとして示した)のアッセイ条件は次の通りである：１mMのPEP；250μMのNADH；50ユニットのLDH／ml；20ユニットのPK／ml；５mMのDTT；5.1mMのポリ(E₄Y₁)；１mMのATP；および25mMのMgCl₂、200mMのヘペス（pH7.5）中。非リン酸化VEGF−R2Δ50(下表でFLVKとして示した)のアッセイ条件は次の通りである：１mMのPEP；250μMのNADH；50ユニットのLDH／ml；20ユニットのPK／ml；５mMのDTT；20mMのポリ(E₄Y₁)；３mMのATP；並びに60mMのMgCl₂および２mMのMnCl₂、200mMのヘペス（pH7.5）中。アッセイを５〜40nMの酵素で開始した。Ki値は様々な濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定することにより定量した。時間の関数としての吸光度の線形最小二乗回帰分析により50nmでの阻害率(50nmでの阻害％)を定量した。結合阻害をMorrisonの式に当てはめた。酵素キネティック・アンド・カレイダグラフソフトウエアを使用してデータを解析した。

FGF−Rアッセイ
吸光光度アッセイは次の異なる濃度を使用することを除けば上記VEGF−R2と同様にして行なった：FGF−R＝50nM、ATP＝２mMおよびポリ(E₄Y₁)＝15mM。

HUVEC ＋ VEGF増殖アッセイ
このアッセイは試験化合物の成長因子が刺激するヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖を阻害する能力を測定する。HUVEC細胞(継代３〜４、クローンテックス社)をT75フラスコ中でEGM2培地(クローンテックス社)に溶かした。24時間後に新鮮なEGM2培地をフラスコに加えた。４または５日後、細胞を他の培地(10％ウシ胎仔血清(FBS)、60μg／mlの内皮細胞
成長添加因子(ECGS)および0.1mg／mlのヘパリンを補足したF12K培地)に加えた。その後、急激に成長するHUVEC細胞を実験で使用した。10000〜12000のHUVEC細胞を96−ウェルのプレートにおいて100μlの肥沃な（上記）培地で培養した。細胞をこの培地に24時間付着させた。次に、培地を吸引により除去し、105μlの飢餓培地(F12K＋１％ FBS)を各ウェルに加えた。24時間後、飢餓培地中における１％DMSOに溶解した15μlの試験薬剤またはこのビヒクルだけを各処理ウェルに加えた；最終DMSO濃度は0.1％であった。１時間後、飢餓培地中における30μlのVEGF(30ng／ml)を未処理のコントロールを含有するものを除くすべてのウェルに加えた；最終VEGF濃度は６ng／mlである。72時間後に細胞をMTT（プロメガ社）に４時間暴露してMTT色素減少により細胞増殖を定量した。停止液（プロメガ社）を加えて色素減少を停止し、595nmの吸光度を96−ウェルの分光光度計プレート読取装置において測定した。

マウスのPKアッセイ
次の実験を使用してマウスにおける薬剤の薬物動態学 (例えば吸収および排出)を分析した。試験化合物を30：70(PEG400：酸性化したH₂O)のビヒクル中の懸濁液として調製した。この溶液を50mg／kgの用量で経口的(p.o.)および腹腔内的(i.p.)に２つの異なるグループ(ｎ＝４)のB6雌マウスに投与した。血液試料を０時（投与前）、投与後0.5時、1.0時、2.0時および4.0時に眼窩から採血した。各試料を2500rpmで５分間遠心して血漿を得た。試験化合物を有機タンパク質沈殿法により血漿から抽出した。各時点での採血について、50μlの血漿を1.0mlのアセトニトリルと混合し、２分間ボルテックス攪拌し、4000rpmで15分間回転してタンパク質を沈殿させ、試験化合物を抽出した。次に、アセトニトリル上澄み液(試験化合物を含有する抽出物)を新しい試験管に注ぎ、N₂ガス流下、ホットプレート(25℃)上で蒸発させた。乾燥した試験化合物の抽出物を含有する各試験管に125μlの移動相(60：40、0.025ＭのNH₄H₂PO₄+2.5ml／lのTEA：アセトニトリル)を加えた。試験化合物をボルテックス攪拌により移動相中で再懸濁し、4000rpmで５分間遠心してタンパク質をさらに取りだした。各試料をUV検出器を備えたヒューレットパッカード1100シリーズHPLCの試験化合物分析用HPLCバイアルに注いだ。各試料から、95μlをフェノメネックス−プロディジ逆相C−18（150×3.2mm）カラムに注入し、45〜50％アセトニトリルグラジエント溶媒で10分間溶離した。試験化合物の血漿濃度(μg／ml)は上記の方法で血漿試料から抽出された既知濃度の試験化合物を使用する標準曲線（ピーク面積対濃度（μg／ml））と比較することにより定量した。分析の一貫性を確実にするために、標準および未知試料と共に３つのグループ(ｎ＝４)の品質コントロール(0.25μg／ml、1.5μg／mlおよび7.5μg／ml)を試験した。標準曲線はR₂＞0.99であり、品質コントロールはすべて予想値の10％以内であった。定量した試験試料を視覚的に表示するためにカレイダグラフソフトウエアを使用してプロットし、WIN NONLINソフトウエアを使用してそれらの薬物動態学的パラメーターを定量した。

ヒト肝ミクロソーム(HLM)アッセイ
ヒト肝ミクロソームでの化合物代謝を下記のようなLC−MS分析アッセイ法により測定した。最初に、ヒト肝ミクロソーム(HLM)を解凍し、100mMの冷リン酸カリウム(KPO₄)緩衝液で５mg／mlに希釈した。適当な量のKPO₄緩衝液、NADPH−再生溶液(B−NADP、グルコース−6−ホスフェート、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびMgCl₂を含有する)、およびHLMを13×100mmのガラス管中、37℃で10分間プレインキュベートした（１種の試験化合物につき３個の試験管；三重反復試験）。試験化合物(最終濃度５μM)を各試験管に加えて反応を開始させ、穏やかにボルテックス攪拌して混合し、次に37℃でインキュベートした。ｔ＝０および２時間に、250ulの試料を各インキュベーション管から採取し、１mlの氷冷アセトニトリルを0.05μMのレセルピンと一緒に含有する12×75mmのガラス管に入れた。試料を4000rpmで20分間遠心してタンパク質および塩を沈殿させた(ベックマン・アレグラ6KR、S／N ALK98D06、#634)。上澄みを新しい12×75mmのガラス管に移し、Speed−Vac遠心真空蒸発器により蒸発させた。試料を200μlの0.1％ギ酸／アセトニ
トリル(90／10)中で再構成し、激しくボルテックス攪拌して溶解した。次に、試料を別のポリプロピレン微量遠心管に移し、14000×ｇで10分間遠心した(フィッシャーミクロ14、S／N M0017580)。各時点(０および２時間)の各反復試験（１〜３回)において、所定量の試料の各試験化合物を下記のLC−MS分析用シングルHPLCバイアルインサート（全部で６個の試料）に加えた。

合一した化合物試料をヒュ−レットパッカードHP1100ダイオードアレイHPLCおよび陽イオンエレクトロスプレーSIRモードで操作する（特に各試験化合物の分子イオンをスキャンするようにプログラムされた）マイクロマスクアトロII三重−四重極質量分析計からなるLC−MSシステムに注入した。各試験化合物のピークを各時点で積分した。各化合物について、各時点（ｎ＝３）のピーク面積を平均し、２時間時のこの平均ピーク面積を0時の平均ピーク面積で割って２時間時に残留する試験化合物の割合（％）を得た。

PAE−KDR細胞アッセイにおけるKDR(VEGFR2)リン酸化
このアッセイは試験化合物のブタ大動脈内皮(PAE)−KDR細胞におけるKDRの自己リン酸化を阻害する能力を測定した。ヒトKDRを過剰発現するPAE細胞をこのアッセイで使用した。細胞を10％ウシ胎仔血清(FBS)および400ug／mlのG418を補足したハムF12培地で培養した。30000の細胞を75μlの成長培地において96−ウェルプレートの各ウェルに接種し、37℃で６時間付着させた。次に、細胞を飢餓培地(0.1％FBSを補足したハムF12培地)に16時間暴露した。飢餓期間が終了した後、飢餓培地中における５％DMSO中の試験薬剤（10μl）を試験ウェルに加え、10μlのビヒクル(飢餓培地中の５％DMSO)をコントロールウェルに加えた。各ウェルの最終DMSO濃度は0.5％である。プレートを37℃で１時間インキュベートし、次に細胞を２mMのNa₃VO₄の存在下、500ng／mlのVEGF (R & Dシステムから商業的に入手できる)で８分間刺激した。細胞をHBSS中における１mMのNa₃VO₄で１回洗浄し、50μl／ウェルの溶解緩衝液を加えて溶解した。次に、100μlの希釈緩衝液を各ウェルに加え、希釈した細胞溶解物をウサギ坑ヒト坑−flk−1 C−20抗体（サンタクルーズ社から商業的に入手できる）で予め被覆された96−ウェルのヤギ坑ウサギコーテッドプレート(ピアス社から商業的に入手できる)に移した。プレートを室温で２時間インキュベートし、PBS中の１％ツイーン20で７回洗浄した。HRP−PY20(サンタクルーズ社から商業的に入手できる)を希釈し、プレートに加えて30分間インキュベートした。次に、プレートを再び洗浄し、TMBペルオキシダーゼ基質(キルケゴール＆ペリー社から商業的に入手できる)を加えて10分間インキュベートした。100μlの0.09N H₂SO₄を96−ウェルプレートの各ウェルに加えて反応を停止した。分光光度計において450nmで読取ることによりリン酸化状態を評価した。IC₅₀値は４−パラメーター分析を使用して曲線の当てはめにより計算した。

PAE−PDGFRβ細胞アッセイにおけるPAE−PDGFRβリン酸化
このアッセイは試験化合物のブタ大動脈内皮(PAE)−PDGFRβ細胞におけるPDGFRβの自己リン酸化を阻害する能力を測定した。ヒトPDGFRβを過剰発現するPAE細胞をこのアッセイで使用した。細胞を10％ウシ胎仔血清(FBS)および400ug／mlのG418を補充したハムF12培地で培養した。20000の細胞を50μlの成長培地において96−ウェルプレートの各ウェルに接種し、37℃で６時間付着させた。次に、細胞を飢餓培地(0.1％FBSを補充したハムF12培地)に16時間暴露した。飢餓期間が終了した後、飢餓培地中における５％DMSO中の試験薬剤（10μl）を試験ウェルに加え、10μlのビヒクル(飢餓培地中の５％DMSO)をコントロールウェルに加えた。各ウェルの最終DMSO濃度は0.5％であった。プレートを37℃で１時間インキュベートし、次に細胞を２mMのNa₃VO₄の存在下、１μg／mlのPDGF−BB(R & Dシステム)で８分間刺激した。細胞をHBSS中における１mMのNa₃VO₄で1回洗浄し、50μl／ウェルの溶解緩衝液を加えて溶解した。次に、100μlの希釈緩衝液を各ウェルに加え、希釈した細胞溶解物をウサギ坑ヒトPDGFRβ抗体（サンタクルーズ社）で予め被覆された96−ウェルのヤギ坑ウサギコーテッドプレート(ピアス社)に移した。プレートを室温で２時間インキュベートし、PBS中の１％ツイーン20で７回洗浄した。HRP−PY20(サンタクルーズ社)を希釈し、プレートに加えて30分間インキュベートした。次に、プレートを再び洗浄し、TMBペルオキシダーゼ基質(キルケゴール＆ペリー社)を加えて10分間インキュベートした。100μlの0.09Ｎ H₂SO₄を96−ウェルプレートの各ウェルに加えて反応を停止した。分光光度計において450nmで読取ることによりリン酸化状態を評価した。IC₅₀値は４−パラメーター分析を使用して曲線の当てはめにより計算した。

様々なアッセイを使用する本化合物の試験結果を下表１および２に要約する。表中、「％」の記号は表示濃度での阻害率を示す。

上記の典型的な化合物は次の一般的な製剤例に従って製剤化して医薬組成物にすることができる。

製剤例１
非経口組成物
注射投与に適した非経口医薬組成物を製造するために、100mgの式Ｉの化合物の水溶性塩をDMSOに溶解し、次に10mlの0.9％滅菌生理食塩水と混合する。混合物を注射投与に適した投与単位形態に組み込む。

製剤例２
経口組成物
経口デリバリー用医薬組成物を製造するために、100mgの式Ｉの化合物を750mgのラクトースと混合する。混合物を経口投与に適した硬質ゼラチンカプセル剤のような経口投与単位に組み込む。

前記記載は本質的に例示かつ説明であり、本発明およびその好ましい態様について例証することを目的としていることは理解されよう。慣例の実験を通して、当業者は本発明の精神を逸脱することなく行なわれる明らかな変更および変形を認識するであろう。したがって、本発明は上記記載ではなく、特許請求の範囲およびそれらの等価態様により定義されることを意図する。

Claims (15)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、Ｘは−CH−または−N−であり；
   Ｙは−NH−、−O−、−S−または−CH₂−であり；
   R¹はＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−C(O)(C₁−C₆アルキル)、C₆−C₁₀アリールまたは５〜13員の複素環であり、ここで該C₆−C₁₀アリールおよび５〜13員の複素環基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換され；
   R⁵はそれぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−OR⁹、−SO₂NR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルアミノ、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_jO(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tOR⁹、−S(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_j(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_q(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁹C(O)R⁸、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qS(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tR⁶、−SO₂(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−SO₂(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｊは０〜２の整数であり、ｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、該R⁵基の−(CH₂)_q−および−(CH₂)_t−部分は場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し、ここでｔは２〜６の整数であり、そして該R⁵基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_tNR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり；
   R⁶およびR⁷はそれぞれ独立してＨ、OH、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tOR⁹、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、そして該R⁶およびR⁷基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−CO(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁹C(O)R¹⁰、−C(O)NR⁹R¹⁰、−NR⁹R¹⁰、C₁−C₆アルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、またR⁶およびR⁷が共に同じ窒素に結合する場合、R⁶およびR⁷は共に直接酸素を介して窒素に結合せず；
   R⁸はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり；
   R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立してＨ、−OR⁶、C₁−C₆アルキルおよびC₃−C₁₀シクロアルキルから選択され；
   R¹¹はＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−C(O)NR¹²R¹³、−C(O)(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tNR¹²R¹³、−SO₂NR¹²R¹³および−CO₂R¹²であり、ここでｔは０〜６の整数であり、該R¹¹基のC₁−C₆アルキル、−C(O)(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)部分は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵基により置換され；そして
   R¹²およびR¹³はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH
   ₂)_t(C₃−C₁₀シクロアルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｑは２〜６の整数であり、そして該R¹²およびR¹³基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してR⁵から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、またはR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってC₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで該C₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵置換基で置換され、ここでR¹²およびR¹³は共に直接酸素を介して窒素に結合しない］により表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはこれらの化合物およびプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
2. R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³であり、R¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン−1−イル環を形成し、該ピロリジン−1−イル環は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基で置換される請求項１記載の化合物。
3. R¹¹は−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)基であり、ｔは０〜６の整数であり、該−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵基で置換される請求項２記載の化合物。
4. R¹¹は未置換または１〜５個のR⁵基により置換されるチアゾリルである請求項２記載の化合物。
5. R¹¹は未置換または１〜５個のR⁵基により置換されるイミダゾリルである請求項２記載の化合物。
6. R¹は式
   

   

   ［式中、X²は−S−または−N(R⁶)−であり、X³はＮまたはCHであり、式３の破線は任意の二重結合を示し、式３および５の上記R¹基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基により置換され、そして式４および６のR¹基は未置換であるか、または１〜３個のR⁵置換基により置換される］により表される基である請求項１記載の化合物。
7. 式II
   

   

   [式中、Z¹はハロ、−CO₂H、−CONH₂、CSNH₂であり、Z²は−OR¹であり；または
   Z¹はR¹¹であり、Z²はハロであり；または
   Z¹およびZ²はそれぞれ独立してハロであり；
   R¹はＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−C(O)(C₁−C₆アルキル)、C₆−C₁₀アリールまたは５〜13員の複素環であり、該C₆−C₁₀アリールおよび５〜13員の複素環基は未置換であるか、または１〜５個のR⁵置換基により置換され；
   R⁵はそれぞれ独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−OR⁹、−SO₂NR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_jO(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tOR⁹、−S(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_j(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_q(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁹C(O)R⁸、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qS(O)_j(C₁−C₆アルキ
   ル)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tR⁶、−SO₂(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−SO₂(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｊは０〜２の整数であり、ｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、該R⁵基の−(CH₂)_q−および−(CH₂)_t−部分は場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を有し、ここでｔは２〜６の整数であり、そしてR⁵基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_tNR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり；
   R⁶およびR⁷はそれぞれ独立してＨ、OH、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tOR⁹、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、該R⁶およびR⁷基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−CO(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁹C(O)R¹⁰、−C(O)NR⁹R¹⁰、−NR⁹R¹⁰、C₁−C₆アルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、またR⁶およびR⁷が共に同じ窒素に結合する場合、R⁶およびR⁷は共に直接酸素を介して窒素に結合せず；
   R⁸はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり；
   R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立してＨ、−OR⁶、C₁−C₆アルキルおよびC₃−C₁₀シクロアルキルから選択され；
   R¹¹はＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−C(O)NR¹²R¹³、−C(O)(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tNR¹²R¹³、−SO₂NR¹²R¹³および−CO₂R¹²であり、ここでｔは０〜６の整数であり、該R¹¹基のC₁−C₆アルキル、−C(O)(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)部分は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵基により置換され；そして、ここで、R¹²およびR¹³はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₃−C₁₀シクロアルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｑは２〜６の整数であり、そして該R¹²およびR¹³基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してR⁵から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、またはR¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になってC₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで該C₅−C₉アザビシクロ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニルまたはジヒドロイソキノリニル環は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵置換基で置換され、ここでR¹²およびR¹³は共に直接酸素を介して窒素に結合しない］により表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの化合物およびプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
8. 式III
   

   

   ［式中、Ｙは−NH−、−O−、−S−、−CH₂−であり；
   R¹⁴はC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルアミノ、C₃−C₁₀シクロアルキルアミノまたはメ
   チルウレイドであり；
   R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は独立してＨ、ハロまたはC₁−C₆アルキル基であり；
   R¹¹は未置換あるいは１個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−OR⁹、−SO₂NR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_jO(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tOR⁹、−S(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_j(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_tO(CH₂)_q(５〜10員の複素環)、−C(O)(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁹C(O)R⁸、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qS(O)_j(C₁−C₆アルキル)、−(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tR⁶、−SO₂(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−SO₂(CH₂)_t(５〜10員の複素環)により置換されるヘテロアリール基であり、ここでｊは０〜２の整数であり、ｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、該R⁵基の−(CH₂)_q−および−(CH₂)_t−部分は場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し、ここでｔは２〜６の整数であり、そして該R⁵基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−OC(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁶C(O)R⁷、−C(O)NR⁶R⁷、−(CH₂)_tNR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり；
   R⁶およびR⁷はそれぞれ独立してＨ、OH、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tOR⁹、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、そして該R⁶およびR⁷基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R⁸、−C(O)OR⁸、−CO(O)R⁸、−OC(O)OR⁸、−NR⁹C(O)R¹⁰、−C(O)NR⁹R¹⁰、−NR⁹R¹⁰、C₁−C₆アルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり、ｑは２〜６の整数であり、またR⁶およびR⁷が共に同じ窒素に結合する場合、R⁶およびR⁷は共に直接酸素を介して窒素に結合せず；
   R⁸はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり；
   R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキルおよびC₃−C₁₀シクロアルキルから選択される］により表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはこれらの化合物およびプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
9. 化合物は
   

   

   

   からなる群より選択される請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの化合物およびプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
10. 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療するための医薬組成物。
11. 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を抗腫瘍剤と組合せて含有する哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療するための医薬組成物。
12. 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療するための医薬組成物。
13. 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療法。
14. 式Ｉ
    

    

    ［式中、Ｘは−CH−であり；
    Ｙは−NH−または−O−であり；
    R¹は１〜５個のR⁵置換基で置換される５〜13員の複素環であり；
    R⁵はそれぞれ独立してハロ、−C(O)OR⁸、−C(O)NR⁶R⁷、C₁−C₆アルキル、−(CH₂)_tOR⁹から選択され、該R⁵基のアルキル部分は未置換であるか、または−(CH₂)_tOR⁹で置換され、ここでｔは０〜６の整数であり；
    R⁶およびR⁷はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_tCN(CH₂)_tOR⁹および−(CH₂)_tCN(CH₂)_tR⁹から選択され、該R⁶およびR⁷基のアルキルおよび複素環部分は未置換であるか、またはシアノで置換され；
    R⁸はそれぞれC₁−C₁₀アルキルであり；
    R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立してＨ、−OR⁶、C₁−C₆アルキルから選択され；そして
    R¹¹は−C(O)NR¹²R¹³、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)であり、該R¹¹基のC₁−C₆アルキル、−C(O)(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)部分は未置換であるか、または１個またはそれ以上のR⁵基により置換され；
    R¹²およびR¹³はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₃−C₁₀シクロアルキル)、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)、−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)、−(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹および−(CH₂)_tOR⁹から選択され、ｑは２〜６の整数であり、そして該R¹²およびR¹³基のアルキル、アリールおよび複素環部分は未置換であるか、または独立してR⁵から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され；または
    R¹²およびR¹³はそれらが結合する窒素と一緒になって１個またはそれ以上のR⁵置換基で置換されるC₅−C₉ピロリジニル環を形成し、ここでR¹²およびR¹³は共に直接酸素を介して窒素に結合しない］により表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの化合物およびプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
15. 式III
    

    

    ［式中、Ｙは−NH−、−O−であり；
    R¹⁴はC₁−C₆アルキルアミノ、C₃−C₁₀シクロアルキルアミノまたはメチルウレイドであり；
    R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は独立してＨまたはC₁−C₆アルキル基であり；そして
    R¹¹は未置換または−C(O)OR⁸、C₁−C₆アルキルおよび−(CH₂)_tOR⁹から選択される１個またはそれ以上の基により置換される複素環またはヘテロアリール基であり、ここでｔは０〜６の整数であり；
    R⁸はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀シクロアルキル、−(CH₂)_t(C₆−C₁₀アリール)および−(CH₂)_t(５〜10員の複素環)から選択され、ここでｔは０〜６の整数であり；
    R⁹はそれぞれ独立してＨ、C₁−C₆アルキルおよびC₃−C₁₀シクロアルキルから選択される］により表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの化合物およびプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。