DE69733008T2 - Chinazolinderivate als antitumormittel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die antiproliferative Wirkung wie Antikrebswirkung aufweisen und sich demgemäß zur Verwendung bei Methoden zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers eignen. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Chinazolinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Bei vielen der derzeitigen Behandlungsschemata für Zellproliferationskrankheiten wie Psoriasis und Krebs kommen Verbindungen zum Einsatz, die die DNA-Synthese inhibieren. Derartige Verbindungen sind zwar generell zelltoxisch, jedoch kann sich ihre toxische Wirkung auf schnellteilende Zellen wie Tumorzellen als vorteilhaft erweisen. Alternative Ansätze für Antitumormittel, die ihre Wirkung nicht über die Inhibierung der DNA-Synthese, sondern über andere Mechanismen entfalten, weisen potentiell erhöhte Wirkselektivität auf.
  • In den letzten Jahren wurde entdeckt, daß eine Zelle dadurch kanzerös werden kann, daß ein Teil ihrer DNA in ein Onkogen transformiert wird, d.h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Einige solche Onkogene führen zur Produktion von Peptiden, die Rezeptoren für Wachstumsfaktoren darstellen. Der Komplex aus Wachstumsfaktor und Rezeptor führt anschließend zu einem Anstieg der Zellproliferation. So ist beispielsweise bekannt, daß einige Onkogene Tyrosinkinase-Enzyme codieren und bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren auch Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al, Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Kap. 13).
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellvermehrung auslösen, von Bedeutung. Es handelt sich dabei um große, die Zellmembran durchspannende Enzyme mit einer extrazellulären Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und einem intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen fungiert und somit die Zellproliferation beeinflußt. Es sind verschiedene Klassen von Rezeptortyrosinkinasen bekannt (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43–73), die auf den Familien von Wachstumsfaktoren, die an verschiedene Rezeptortyrosinkinasen binden, basieren. Die Klassifizierung beinhaltet Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen, die die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die EGF-, TGFα- (TGF = Transforming Growth Factor), NEU-, erbB-, Xmrk-, DER- und let23-Rezeptoren umfassen, Klasse-II-Rezeptortyrosinkinasen, die die Insulin-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die Insulin-, IGFI- und IRR-Rezeptoren (IRR = Insulin Related Receptor) umfassen, und Klasse-III-Rezeptortyrosinkinasen, die die PDGF-Familie (PDGF = Platelet Derived Growth Factor) der Rezeptortyrosinkinasen wie die PDGFα-, PDGFβ- und CSF1-Rezeptoren (CSF1 = Colony Stimulating Factor 1) umfassen. Klasse-I-Kinasen wie die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen kommen bekanntlich häufig in geläufigen Krebserkrankungen des Menschen, wie Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21, und Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) einschließlich Adenokarzinomen (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; und Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379) und Plattenepithel-Bronchialkarzinom (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347), Blasenkrebs (Neal et al., Lancet, 1985, 366), Speiseröhrenkrebs (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), Gastrointestinalkrebserkrankungen wie Kolon-, Rektum- oder Magenkarzinom (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), Prostatakrebs (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), Leukämie (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) und Eierstock-, Lungen- oder Pankreaskrebs (Europäische Patentanmeldung 0400586), vor. Es ist zu erwarten, daß bei der Prüfung weiterer Humantumorgewebe auf die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen deren weite Verbreitung in weiteren Krebserkrankungen wie Schilddrüsen- und Gebärmutterkrebs bestätigt werden wird. Es ist auch bekannt, daß EGF-Typ-Tyrosinkinaseaktivität in normalen Zellen nur selten, in malignen Zellen jedoch häufiger festgestellt werden kann (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Wie erst kürzlich gezeigt wurde (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), werden EGF-Rezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität in vielen Krebserkrankungen des Menschen wie Hirntumoren, Plattenepithelbronchialtumoren, Blasentumoren, Magentumoren, Darmtumoren, Brusttumoren, Kopf- und Halstumoren, Speiseröhrentumoren, gynäkologischen und Schilddrüsentumoren überexprimiert.
  • Demgemäß wurde erkannt, daß ein Inhibitor von Rezeptortyrosinkinasen als selektiver Inhibitor des Wachstums von Säugetierkrebszellen wertvoll sein sollte (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Gestützt wird diese Ansicht durch den Nachweis, daß Erbstatin, ein EGF-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitor, bei athymischen Nacktmäusen das Wachstum eines transplantierten humanen Mammakarzinoms, das EGF-Rezeptortyrosinkinase exprimiert, spezifisch vermindert, aber auf das Wachstum eines anderen Karzinoms, das keine EGF-Rezeptortyrosinkinase exprimiert, keinen Einfluß hat (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Verschiedene Styrolderivate sollen ebenfalls tyrosinkinaseinhibierende Eigenschaften aufweisen (Europäische Patentanmeldungen 0211363, 0304493 und 0322738) und zur Verwendung als Antitumormittel geeignet sein. Die in-vivo-Inhibitionswirkung von zwei derartigen Styrolderivaten, bei denen es sich um EGF-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren handelt, wurde anhand des Wachstums von humanem Plattenepithelzellenkarzinom in Nacktmäusen nachgewiesen (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Dementsprechend wurde angegeben, daß sich Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren bei der Behandlung einer Reihe von Krebserkrankungen beim Menschen als nützlich erweisen werden. Verschiedene bekannte Tyrosinkinase-Inhibitoren sind einem erst vor kurzem erschienenen Übersichtsartikel von T. R. Burke Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119) zu entnehmen.
  • Rezeptortyrosinkinasen vom EGF-Typ wurden auch mit nichtmalignen proliferativen Erkrankungen wie Psoriasis in Verbindung gebracht (Elder et al., Science, 1989, 243, 811). Es wird daher erwartet, daß Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen vom EGF-Typ für die Verwendung bei der Behandlung von nichtmalignen Krankheiten mit übermäßiger Zellproliferation, wie Psoriasis (wobei TGFα für den wichtigsten Wachstumsfaktor gehalten wird), benigner Prostatahypertrophie (BPH), Atherosklerose und Restenose, geeignet sind.
  • Aus den europäischen Patentanmeldungen 0520722 und 0566226 und aus den internationalen Patentanmeldungen WO 95/15758, WO 95/19169, WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960 und WO 96/30347 ist bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Anilinsubstituenten tragen, Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung besitzen. Außerdem ist aus der europäischen Patentanmeldung 0602851 und aus der internationalen Patentanmeldung WO 95/23141 bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Heteroarylaminosubstituenten tragen, ebenfalls Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung besitzen.
  • Weiterhin ist aus der internationalen Patentanmeldung WO 92/20642 bekannt, daß bestimmte Aryl- und Heteroarylverbindungen EGF- und/oder PDGF-Rezeptortyrosinkinase inhibieren. Zwar werden bestimmte Chinazolinderivate offenbart, aber es findet sich keinerlei Hinweis auf 4-Anilinochinazolinderivate.
  • Ferner ist aus der europäischen Patentanmeldung 0635507 und den internationalen Patentanmeldungen WO 95/06648, WO 95/19970 und WO 96/29331 bekannt, daß bestimmte tricyclische Verbindungen, die einen mit dem Benzoring eines Chinazolins anellierten 5- oder 6-gliedrigen Ring enthalten, Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung oder Phosphodiesterase-Inhibitionswirkung aufweisen. Außerdem ist aus der europäischen Patentanmeldung 0635498 bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate mit einer Aminogruppe in 6-Stellung und einer Halogengruppe in 7-Stellung Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung aufweisen.
  • Die antiproliferative Wirkung eines 4-Anilinochinazolinderivats in vitro wurde von Fry et al., Science, 1994, 265, 1093, beschrieben. Hiernach soll die Verbindung 4-(3-Bromanilino)-6,7-dimethoxychinazolin einen hochwirksamen Inhibitor von EGF-Rezeptortyrosinkinase darstellen.
  • Die in-vivo-Inhibitionswirkung eines 4,5-Dianilinophthalimidderivats, bei dem es sich um einen Inhibitor der EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen handelt, wurde anhand des Wachstums von humanem Plattenepithelkarzinom A-431 oder humanem Ovarialkarzinom SKOV-3 in BALB/c-Nacktmäusen nachgewiesen (Buchdunger et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 2334).
  • Des weiteren ist aus den internationalen Patentanmeldungen WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 und WO 96/33981 bekannt, daß bestimmte weitere Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Anilin substituenten tragen, Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung aufweisen.
  • In diesen Druckschriften findet sich keine Beschreibung von Chinazolinderivaten, die eine direkt an die 6-Stellung gebundene Heteroarylgruppierung tragen (abgesehen von der Beschreibung bestimmter 4-Anilinochinazoline, die in der 6-Stellung eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung tragen, in der internationalen Patentanmeldung WO 96/16960) oder eine über eine ein- oder zweiatomige Kette an die 6-Stellung gebundene Heteroarylgruppierung tragen, oder einer direkt an die 6-Stellung oder über eine ein- oder zweiatomige Kette an die 6-Stellung gebundene Arylgruppierung [abgesehen von der Beschreibung bestimmter 4-Anilinochinazoline, die eine über eine CONH-, NHCH2-, CH2NH- oder SCH2-Verknüpfungskette an die 6-Stellung gebundene Arylgruppierung tragen (wobei die Arylgruppierung an das erste Atom dieser zweiatomigen Verknüpfungsgruppen gebunden ist, beispielsweise an das Kohlenstoffatom in der CONH-Gruppe), in der europäischen Patentanmeldung 0566226].
  • Es wurde nun gefunden, daß derartige Verbindungen antiproliferative Eigenschaften besitzen, die vermutlich auf ihre Klasse-I-(EGF-Typ)-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung zurückzuführen sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I
    Figure 00070001
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für Phenyl, Naphthyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, und Q1 gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-3-Alkylendioxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl, Halogen-C2-4-alkoxy, Hydroxy-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy, Amino-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy, Piperidino-C2-4-alkoxy, Morpholino-C2-4-alkoxy, Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylthio-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy, Halogen-C2-4-alkylamino, Hydroxy-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino, Amino-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino, Piperidino-C2-4-alkylamino, Morpholino-C2-4-alkylamino, Piperazin-1- yl-C2-4-alkylamino, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-halogen-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkylhydroxy-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino, Halogen-C2-4-alkanoylamino, Hydroxy-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino, C3-4-Alkenoylamino, C3-4-Alkinoylamino, Amino-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino, Piperidino-C2-4-alkanoylamino, Morpholino-C2-4-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino ausgewählte Substituenten trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH2-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt;
    m für 1 oder 2 steht und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl steht
    und Q2 für Phenyl oder eine 9- oder 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht und gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt;
    oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00090001
    worin X2 eine Gruppe der Formel CO, C(R3)2, CH(OR3), C(R3)2-C(R3)2, C(R3)=C(R3), C≡C, CH(CN), O, S, SO, SO2, N(R3), CON(R3), SO2N(R3), N(R3)CO, N(R3)SO2, OC(R3)2, SC(R3)2, C(R3)2O oder C(R3)2S, worin R3 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, bedeutet,
    Q3 Phenyl, Naphthyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist und die Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroarylgruppierung gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt,
    n 1, 2 oder 3 bedeutet und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino oder C2-4-Alkanoylamino bedeutet, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stickstoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, und Q1 gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-3-Alkylendioxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl, Halogen-C2-4-alkoxy, Hydroxy-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy, Amino-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy, Piperidino-C2-4-alkoxy, Morpholino-C2-4-alkoxy, Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylthio-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy, Halogen-C2-4-alkylamino, Hydroxy-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino, Amino-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino, Piperidino-C2-4-alkylamino, Morpholino-C2-4-alkylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-halogen-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkylhydroxy-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino, Halogen-C2-4-alkanoylamino, Hydroxy-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino, C3-4-Alkenoylamino, C3-4-Alkinoylamino, Amino-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino, Piperidino-C2-4-alkanoylamino, Morpholino-C2-4-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoyl amino und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino ausgewählte Substituenten trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH2-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt;
    m für 1 oder 2 steht und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl steht
    und Q2 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stickstoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Beispielsweise kann für den Fall, daß R1 für eine Hydroxy-C2-4-alkoxygruppe steht, dieser generische Rest u.a. für 2-Hydroxyethoxy, 2-Hydroxypropoxy, 1-Hydroxyprop-2-yloxy und 3-Hydroxypropoxy stehen. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß ein Chinazolinderivat der Formel I das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen mit antiproliferativer Wirkung umfaßt und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.
  • Da die Chinazoline der Formel I in 2-Stellung unsubstituiert sind, stehen die R1-Gruppen selbstverständlich nur am Benzoteil des Chinazolinrings.
  • Außerdem versteht sich, daß bestimmte Chinazolinderivate der Formel I sowohl in solvatisierten als auch in unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit antiproliferativer Wirkung umfaßt.
  • Geeignete Werte für die obigen generischen Reste sind beispielsweise die nachstehend aufgeführten Reste.
  • Ein geeigneter Wert für einen Substituenten an Q1, Q2 oder Q3, für einen Substituenten an einer CH2-Gruppe in einem Substituenten an Q1 oder für R1, R2, R3 oder R4,
    wenn es sich um Halogen handelt, ist beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    wenn es sich um C1-4-Alkyl handelt, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl;
    wenn es sich um C1-4-Alkoxy handelt, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy;
    wenn es sich um C1-4-Alkylamino handelt, beispielsweise Methylamino, Ethylamino oder Propylamino;
    wenn es sich um Di-(C1-4-alkyl)amino handelt, beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino N-Ethyl-N-methylamino oder Dipropylamino;
    wenn es sich um C2-4-Alkanoylamino handelt, beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido;
    wenn es sich um C1-4-Alkoxycarbonyl handelt, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl;
    wenn es sich um N-C1-4-Alkylcarbamoyl handelt, beispielsweise N-Methylcarbamoyl oder N-Ethylcarbamoyl;
    und wenn es sich um N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl handelt, beispielsweise N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl oder N,N-Diethylcarbamoyl.
  • Geeignete Werte für jeden Substituenten, der an Q1 stehen kann, sind beispielsweise:
    für C2-4-Alkenyloxy: Vinyloxy und Allyloxy;
    für C2-4-Alkinyloxy: 2-Propinyloxy;
    für C1-3-Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy und Propylendioxy;
    für 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl: 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Ethylpiperazin-1-yl;
    für Amino-C1-4-alkyl: Aminomethyl, 2-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
    für C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl: Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
    für Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
    für Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl: Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl und 3-Pyrrolidin-1-yl-propyl;
    für Piperidino-C1-4-alkyl: Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl und 3-Piperidinopropyl;
    für Morpholino-C1-4-alkyl: Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl und 3-Morpholinopropyl;
    für Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl: Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl und 3-Piperazin-1-ylpropyl;
    für 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl: 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl;
    für Halogen-C2-4-alkoxy: 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 3-Fluorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2,2-Pentafluorethoxy, 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy und 1,1,2,2,3,3,3-Heptafluorpropoxy;
    für Hydroxy-C2-4-alkoxy: 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy und 4-Hydroxybutoxy;
    für C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy: 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy und 3-Ethoxypropoxy;
    für Amino-C2-4-alkoxy: 2-Aminoethoxy und 3-Aminopropoxy;
    für C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy: 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 2-Propylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy und 3-Ethylaminopropoxy;
    für Di-(C1-4alkyl)amino-C2-4-alkoxy: 2-Dimethylaminoethoxy, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Dipropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 3-Diethylaminopropoxy;
    für Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy: 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy und 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy;
    für Piperidino-C2-4-alkoxy: 2-Piperidinoethoxy und 3-Piperidinopropoxy;
    für Morpholino-C2-4-alkoxy: 2-Morpholinoethoxy und 3-Morpholinopropoxy;
    für Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy: 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy und 3-(Piperazin-1-yl)propoxy;
    für 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy;
    für C1-4-Alkylthio-C2-4-alkoxy: 2-Methylthioethoxy und 3-Methylthiopropoxy;
    für C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy: 2-Methylsulfinylethoxy und 3-Methylsulfinylpropoxy;
    für C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy: 2-Methylsulfonylethoxy und 3-Methylsulfonylpropoxy;
    für Halogen-C2-4-alkylamino: 2-Fluorethylamino, 2-Chlorethylamino, 2-Bromethylamino, 3-Fluorpropylamino und 3-Chlorpropylamino;
    für Hydroxy-C2-4-alkylamino: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino und 4-Hydroxybutylamino;
    für C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino: 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino und 3-Ethoxypropylamino;
    für Amino-C2-4-alkylamino: 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino und 4-Aminobutylamino;
    für C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino: 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 2-Propylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino und 4-Methylaminobutylamino;
    für Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino: 2-Dimethylaminoethylamino, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 2-Dipropylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino und 4-Dimethylaminobutylamino;
    für Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino: 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino und 3-(Pyrrolidin-1-yl)propylamino;
    für Piperidino-C2-4-alkylamino: 2-Piperidinoethylamino und 3-Piperidinopropylamino;
    für Morpholino-C2-4-alkylamino: 2-Morpholinoethylamino und 3-Morpholinopropylamino;
    für Piperazin-1-yl-C2-4-alkylamino: 2-(Piperazin-1-yl)ethylamino und 3-(Piperazin-1-yl)propylamino;
    für 4-C1-4-Alkyl-piperazin-1-yl-C2-4-alkylamino: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethylamino und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamino;
    für N-C1-4-Alkylhalogen-C2-4-alkylamino: N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino, N-(2-Bromethyl)-N-methylamino und N-(2-Bromethyl)-N-ethylamino;
    für N-C1-4-Alkylhydroxy-C2-4-alkylamino: N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(3-Hydroxypropyl)-N-methylamino und N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino;
    für N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino: N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-Methyl-N-(3-methoxypropyl)amino und N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino;
    für Halogen-C2-4-alkanoylamino: 2-Chloracetamido, 2-Bromacetamido, 3-Chlorpropionamido und 3-Brompropionamido;
    für Hydroxy-C2-4-alkanoylamino: 2-Hydroxyacetamido, 3-Hydroxypropionamido und 4-Hydroxybutyramido;
    für C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino: 2-Methoxyacetamido, 2-Ethoxyacetamido, 2-Propoxyacetamido, 3-Methoxypropionamido, 3-Ethoxypropionamido und 4-Methoxybutyramido;
    für C3-4-Alkenoylamino: Acrylamido, Methacrylamido, Crotonamido und Isocrotonamido;
    für C3-4-Alkinoylamino: Propiolamido;
    für Amino-C2-4-alkanoylamino: 2-Aminoacetamido, 2-Aminopropionamido und 3-Aminopropionamido;
    für C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino: 2-Methylaminoacetamido, 2-Ethylaminoacetamido, 2-Methylaminopropionamido und 3-Methylaminopropionamido;
    für Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino: 2-Dimethylaminoacetamido, 2-Diethylaminoacetamido, 2-Dimethylaminopropionamido und 3-Dimethylaminopropionamido;
    für Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino: 2-Pyrrolidin-1-ylacetamido, 2-Pyrrolidin-1-ylpropionamido und 3-Pyrrolidin-1-ylpropionamido;
    für Piperidino-C2-4-alkanoylamino: 2-Piperidinoacetamido, 2-Piperidinopropionamido und 3-Piperidinopropionamido;
    für Morpholino-C2-4-alkanoylamino: 2-Morpholinoacetamido, 2-Morpholinopropionamido und 3-Morpholinopropionamido;
    für Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino: 2-Piperazin-1-ylacetamido, 2-Piperazin-1-ylpropionamido und 3-Piperazin-1-ylpropionamido;
    für 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)propionamido und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propionamido.
  • Wenn eine an Q1 substituierte C1-3-Alkylendioxygruppe vorliegt, nehmen die Sauerstoffatome dieser Gruppe benachbarte Positionen am Q1-Ring ein.
  • Wenn m für 1 steht, befindet sich der Substituent R1 vorzugsweise in der 7-Stellung des Chinazolinrings.
  • Geeignete Substituenten, die gebildet werden, wenn einer der Substituenten an Q1, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe enthält, an dieser CH2-Gruppe einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt, sind beispielsweise substituierte C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy- oder Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxygruppen, beispielsweise Hydroxy-C1-4-alkylamino-C2-4-alkoxy- oder Hydroxy-di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxygruppen, wie 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy und 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy.
  • Ein geeigneter Wert für Q1 und Q3, wenn es für eine Naphthylgruppe steht, ist beispielsweise 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
  • Ein geeigneter Wert für Q1 oder Q3, wenn es für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, welche einen einzelnen Ring darstellt, ist beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl oder Thiadiazoylyl, oder welche mit einem Benzoring anelliert ist, ist beispielsweise Benzofuryl, Indolyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Benzotriazolyl. Die Heteroarylgruppierung kann über eine beliebige verfügbare Position an X1 und X2 gebunden sein. Die fakultativen Substituenten an Q1 oder Q3 können in einer beliebigen verfügbaren Position einschließlich eines beliebigen verfügbaren Stickstoff-Heteroatoms stehen.
  • Ein geeigneter Wert für Q2, wenn es für eine 9- oder 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht, ist beispielsweise eine benzoanellierte heterocyclische Gruppierung, wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, 1H-Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzo[c]isoxazolyl, Benzo[d]isoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzo[c]isothiazolyl, Benzo[d]isothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Benzo[c]furazanyl, Benzo[c][2,1,3]thiadiazolyl, Benzo[d][1,2,3]oxadiazolyl, Benzo[d][1,2,3]thiaadiazolyl, Chinolyl, 1,2-Dihydrochinolinyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, 4H-1,4-Benzooxazinyl oder 4H-1,4-Benzothiazinyl.
  • Die heterocyclische Gruppierung kann über eine beliebige verfügbare Position einschließlich einer Position von einem der beiden Ringe der bicyclischen heterocyclischen Gruppierung gebunden sein. Die heterocyclische Gruppierung kann an einem verfügbaren Stickstoffatom einen geeigneten Substituenten, wie einen C1-4-Alkylsubstituenten, tragen.
  • Es versteht sich auch, daß in der Struktur der Formel I für den Fall, daß X2 beispielsweise für eine Gruppe der Formel N(R3)SO2 steht, das N-Atom an den Phenylenring gebunden ist und die SO2-Gruppe an Q3 gebunden ist.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Chinazolinderivats ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines ausreichend basischen erfindungsgemäßen Chinazolinderivats, beispielweise ein Säureadditionssalz, beispielsweise mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus eignet sich als pharmazeutisch annehmbares Salz eines ausreichend sauren erfindungsgemäßen Chinazolinderivats ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation ergibt, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Chinazolinderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, bei denen Q1, X1, m, R1 und Q2 eine der oben oder in diesem, besondere erfindungsgemäße Verbindungen betreffenden Abschnitt angegebenen Bedeutungen aufweist, sofern nicht anders vermerkt:
    • (d) Q1 steht für Phenyl, das gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
    • (e) Q1 steht für eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, die gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
    • (f) Q1 steht für Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazolyl oder 1,2,4-Triazolyl, das über eine beliebige verfügbare Position, auch über ein Stickstoffatom, gebunden und gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
    • (g) Q1 trägt keine fakultativen Substituenten;
    • (h) Q1 trägt 1 oder 2 Substituenten, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino und C2-4-Alkanoylamino ausgewählt sind;
    • (i) Q1 trägt einen Substituenten, der unter Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl ausgewählt ist;
    • (j) m steht für 1 und R1 für Wasserstoff;
    • (k) m steht für 1 und R1 für C1-4-Alkoxy;
    • (l) Q2 steht für Phenyl, das gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
    • (m) Q2 steht für eine Gruppe der Formel II
      Figure 00220001
      worin X2 eine Gruppe der Formel CO, CH2, CH(OH), S, SO2NH oder OCH2 bedeutet, Q3 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten trägt, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeutet;
    • (n) Q2 steht für eine Gruppe der Formel II, worin X2 eine Gruppe der Formel CO bedeutet, Q3 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten trägt, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl bedeutet; und
    • (o) Q2 steht für eine Gruppe der Formel II, worin X2 eine Gruppe der Formel OCH2 bedeutet, Q3 Pyridyl bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl bedeutet;
    mit den Maßgaben, daß X1 nicht für N(R2)CO, N(R2)SO2, OC(R2)2, N(R2)C(R2)2, C(R2)2S oder C(R2)2N(R2) steht, wenn Q1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stick stoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  • Eine erfindungsgemäße bevorzugte Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl oder 1,2,3-Triazol-4-yl, das gegebenenfalls einen unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht,
    oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00230001
    worin X2 eine Gruppe der Formel CO oder OCH2 bedeutet,
    Q3 Phenyl oder 2-Pyridyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl oder 4-Imidazolyl, das gegebenenfalls einen unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das Chinazolinderivat der Formel I:
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)chinazolin;
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-thienyl)chinazolin;
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)-thien-2-yl)chinazolin oder
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(5-morpholinomethylthien-3-yl)chinazolin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für Thienyl, das einen unter Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für 2-Thienyl, das gegebenenfalls einen unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für 2-Thienyl, das gegebenenfalls einen unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das Chinazolinderivat der Formel I:
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)-thien-2-yl)chinazolin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Cyano, Nitro, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht,
    oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00260001
    worin X2 eine Gruppe der Formel OCH2 bedeutet, Q3 2-Pyridyl bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Amino, Aminomethyl, Diethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl und Morpholinomethyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das Chinazolinderivat der Formel I:
    4-(3-Methylanilino)-6-phenylchinazolin und
    6-(4-Aminomethylphenyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Als Verfahren eignen sich beispielsweise diejenigen gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851, 0635507 und 0635498 und den internationalen Patentanmeldungen WO 96/15118 und WO 96/16960. Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung, wenn sie zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon angewandt werden, und werden anhand der folgenden repräsentativen Beispiele erläutert, worin X1, Q1, m, R1 und Q2 eine der oben für ein Chinazolinderivat der Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen, sofern nicht anders vermerkt. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in den beigefügten, nicht einschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • (a) Umsetzung eines Chinazolins der Formel III
    Figure 00280001
    worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel Q2-NH2, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base.
  • Als Base eignet sich beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid.
  • Als austauschbare Gruppe Z eignet sich beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise einem Alkanol oder Ester, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, einem halogenierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, oder einem Bipolar aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80°C.
  • Bei diesem Verfahren kann das erfindungsgemäße Chinazolinderivat der Formel I in Form der freien Base oder auch in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-Z, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz mit einer geeigneten Base behandeln, beispielsweise einem organischen Amin, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • (b) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine direkte Bindung steht, Umsetzung eines Chinazolins der Formel IV
    Figure 00290001
    worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht, mit einem bororganischen Reagenz der Formel Q1-B(L1)(L2), worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.
  • Als Liganden L1 und L2 am Boratom eignet sich beispielsweise ein Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder C1-6-Alkylligand, beispielsweise ein Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylligand. Die Liganden L1 und L2 können aber auch verknüpft sein, so daß sie mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden. So können L1 und L2 beispielsweise gemeinsam eine Oxy-C2-4-alkylenoxygruppe, beispielsweise eine Oxyethylenoxy- oder Oxytrimethylenoxygruppe definieren, so daß sie gemeinsam mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Boronsäureestergruppe bilden. Beispiele für besonders gut geeignete bororganische Reagenzien sind Verbindungen der Formeln Q1-B(OH)2, Q1-B(OPri)2 und Q1-B(Et)2.
  • Als Katalysator für die Reaktion eignet sich beispielsweise ein Metallkatalysator, wie ein Palladium(0)-, Palladium(II)-, Nickel(0)- oder Nickel(II)-Katalysator, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0), Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-bromid, Bis(triphenylphosphan)palladium(II)-chlorid, Tetrakis(triphenylphosphan)nickel(0), Nickel(II)-chlorid, Nickel(II)-bromid oder Bis(triphenylphosphan)nickel(II)-chlorid. Ferner kann man zweckmäßigerweise einen radikalischen Initiator zusetzen, beispielsweise eine Azoverbindung wie Azo(bisisobutyronitril).
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Ver dünnungsmittels, beispielsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 10 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 120°C.
  • Bororganische Reagenzien der Formel Q1-B(L1)(L2) sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören, beispielsweise durch Umsetzung einer metallorganischen Verbindung der Formel Q1-M, worin M beispielsweise für Lithium oder den Magnesiumhalogenidteil eines Grignard-Reagenzes steht, mit einer bororganischen Verbindung der Formel Z-B(L1)(L2), worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht. Vorzugsweise handelt es sich bei der Verbindung der Formel Z-B(L1)(L2) beispielsweise um Borsäure oder ein Borsäuretri-C1-4-alkylester, wie Borsäuretriisopropylester.
  • Bei einer alternativen Methode kann man die bororganische Verbindung der Formel Q1-B(L1)(L2) durch eine metallorganische Verbindung der Formel Q1-M, worin M für ein Metallatom oder eine Metallgruppe (d.h. ein Metallatom, das geeignete Liganden trägt) steht, ersetzen. Als Metallatom kommen beispielsweise Lithium und Kupfer in Betracht. Als Metallgruppe kommen beispielsweise Gruppen in Betracht, die ein Zinn-, Silicium-, Zirconium-, Aluminium-, Magnesium- oder Quecksilberatom enthalten. Als Liganden in einer derartigen Metallgruppe eignen sich beispielsweise Hydroxylgruppen, C1-6-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen, Halogengruppen, wie Chlor-, Brom- und Iodgruppen, und C1-6-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppen. Eine besondere metallorganische Verbindung der Formel Q1-M ist beispielsweise eine zinnorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-SnBu3, eine siliciumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-Si(Me)F2, eine zirconiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-ZrCl3, eine aluminiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-AlEt2, eine magnesiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-MgBr, oder eine quecksilberorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-HgBr.
  • (c) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine direkte Bindung steht, Umsetzung eines Chinazolins der Formel V
    Figure 00320001
    worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden gemäß obiger Definition stehen, mit einer Verbindung der Formel Q1-Z, worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gemäß obiger Definition.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer geeigneten Temperatur in Analogie zu den oben unter (b) beschriebenen Bedingungen.
  • Das Chinazolin der Formel V ist zweckmäßigerweise in Analogie zu den oben für die Herstellung des bororganischen Reagenzes der Formel Q1-B(L1)(L2) beschriebenen Methoden zugänglich.
  • (d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminomethylsubstituenten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Cyanosubstituenten aufweist.
  • Die Reduktion kann nach einer der vielen für derartige Transformationen an sich bekannten Methoden erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 0 bis 80°C, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 50°C.
  • (e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminosubstituenten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Nitrosubstituenten aufweist.
  • Die Reduktion kann zweckmäßigerweise nach einer der vielen für eine derartige Transformation an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich ferner ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen einer Mischung aus der Nitroverbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von z.B. 50 bis 150°C, vorzugsweise auf ungefähr 70°C, erfolgen.
  • Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Mono- oder Disäureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Methode erhältlich.
  • Wie oben bereits angegeben, besitzt das in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolinderivat antiproliferative Wirkung, wie Antikrebswirkung, die vermutlich auf die Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung der Verbindung zurückzuführen ist. Diese Eigenschaften können beispielsweise nach einer oder mehreren der nachfolgend geschilderten Methoden beurteilt werden:
    (a) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Enzyms EGF-Rezeptortyrosinkinase bestimmt wird. Rezeptortyrosinkinase wurde aus A-431-Zellen (aus humanem Vulvakarzinom) nach den nachfolgend beschriebenen Methoden, die an die Methoden gemäß Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, angelehnt sind, in teilgereinigter Form erhalten, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Cyanosubstituenten trägt oder in der X1 je nachdem für eine Gruppe der Formel N(R2)CO oder CON(R2)steht.
  • Die Reduktion kann nach einer der vielen für derartige Transformationen an sich bekannten Methoden erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 0 bis 80°C, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 50°C.
  • (h) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminosubstituenten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Nitrosubstituenten aufweist.
  • Die Reduktion kann zweckmäßigerweise nach einer der vielen für eine derartige Transformation an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich ferner ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen einer Mischung aus der Nitroverbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von z.B. 50 bis 150°C, vorzugsweise auf ungefähr 70°C, erfolgen.
  • (i) Zur Herstellung derjeningen Verbindungen der Formel I, worin X1 für eine Gruppe der Formel NHCH(R2) steht, reduktive Aminierung einer Ketoverbindung der Formel R2-CO-Q1 mit einem Amin der Formel VIII
  • Figure 00350001
  • Man kann ein beliebiges Reduktionsmittel verwenden, das an sich für die Förderung einer reduktiven Aminierungsreaktion bekannt ist. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein Hydrid-Reduktionsmittel, beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriethylborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und Diethylether für die kräftigeren Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und beispielsweise Methylenchlorid oder einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol für die weniger kräftigen Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumcyanoborhydrid. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 80°C und vorzugsweise ungefähr bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • (j) Zur Herstellung derjeningen Verbindungen der Formel I, worin X1 für eine Gruppe der Formel O, S oder N(R2) steht, Kupplung eines entsprechenden Phenols, Thiophenols oder Anilins mit einer Verbindung der Formel Z-Q1, worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition.
  • Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Metallkatalysators, wie eines Palladium(0)- oder Kupfer(I)-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0), Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid, durchgeführt werden.
  • Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition, vorzugsweise in N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei ungefähr 100°C, durchgeführt.
  • Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Mono- oder Disäureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Methode erhältlich.
  • Wie oben bereits angegeben, besitzt das in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolinderivat antiproliferative Wirkung, wie Antikrebswirkung, die vermutlich auf die Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung der Verbindung zurückzuführen ist. Diese Eigenschaften können beispielsweise nach einer oder mehreren der nachfolgend geschilderten Methoden beurteilt werden:
    (a) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Enzyms EGF-Rezeptortyrosinkinase bestimmt wird. Rezeptortyrosinkinase wurde aus A-431-Zellen (aus humanem Vulvakarzinom) nach den nachfolgend beschriebenen Methoden, die an die Methoden gemäß Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 und Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051, angelehnt sind, in teilgereinigter Form erhalten.
  • A-431-Zellen wurden unter Verwendung von Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) mit 5% foetalem Kalbsserum (FCS) zur Konfluenz angezogen. Die erhaltenen Zellen wurden in hypotonischem Borat/EDTA-Puffer bei pH 10,1 homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 0–4°C 10 Minuten bei 400 g zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 0–4°C 30 Minuten bei 25.000 g zentrifugiert. Das pelletierte Material wurde in 30 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4 mit 5% Glycerin, 4 mM Benzamidin und 1% Triton X-100 suspendiert, bei 0–4°C 1 Stunde gerührt und erneut bei 0–4°C 1 Stunde bei 100.000 g zentrifugiert. Der solubilisierte Rezeptortyrosinkinase enthaltende Überstand wurde in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Für Testzwecke wurden 40 μl der so erhaltenen Enzymlösung zu einer Mischung aus 400 μl einer Mischung von 150 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 500 μM Natriumorthovanadat, 0,1% Triton X-100, 10% Glycerin, 200 μl Wasser und 80 μl 25 mM DTT und 80 μl einer Mischung aus 12,5 mM Manganchlorid, 125 mM Magnesiumchlorid und destilliertem Wasser gegeben, was die Testenzymlösung ergab.
  • Jede Testverbindung wurde in einer Konzentration von 50 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, wonach die Lösung mit 40 mM Hepes-Puffer mit 0,1% Triton X-100, 10% Glycerin und 10% DMSO zu einer Lösung mit einer Konzentration von 500 μM verdünnt wurde. Diese Lösung wurde mit dem gleichen Volumen einer Lösung von epidermalem Wachstumsfaktor (EGF; 20 μg/ml) vermischt.
  • [γ-32P]ATP (3000 Ci/mM, 250 μCi) wurde mit einer Lösung von ATP (100 μM) in destilliertem Wasser auf ein Volumen von 2 ml verdünnt und mit dem gleichen Volumen einer Lösung von 4 mg/ml des Peptids Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly in einer Mischung aus 40 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 0,1% Triton X-100 und 10% Glycerin versetzt.
  • Die Lösung (5 μl) aus Testverbindung und EGF-Mischung wurde der Testenzymlösung (10 μl) zugesetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei 0–4°C inkubiert wurde. Nach Zusatz der ATP/Peptid-Mischung (10 μl) wurde 10 Minuten bei 25°C inkubiert. Dann wurde die Phosphorylierungs reaktion durch Zusatz von 5%iger Trichloressigsäure (40 μl) und Rinderserumalbumin (BSA; 1 mg/ml, 5 μl) beendet. Die Mischung wurde bei 4°C 30 Minuten stehengelassen und dann zentrifugiert. Ein Aliquot (40 μl) des Überstands wurde auf einen Streifen Phosphocellulosepapier Whatman p 81 aufgebracht. Der Streifen wurde in 75 mM Phosphorsäure (4 × 10 ml) gewaschen und trockengetupft. Die im Filterpapier vorhandene Radioaktivität wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler (Sequenz A) gemessen. Die Reaktionssequenz wurde in Abwesenheit von EGF (Sequenz B) und nochmals in Abwesenheit der Testverbindung (Sequenz C) wiederholt.
  • Die Rezeptortyrosinkinase-Inhibierung wurde folgendermaßen berechnet:
  • Figure 00390001
  • Dann wurde der Inhibierungsgrad über einen Bereich von Testverbindungskonzentrationen bestimmt, was einen IC50-Wert ergab.
  • (b) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des EGF-stimulierten Wachstums der humanen Nasopharyngealkrebs-Zellinie KB bestimmt wird.
  • In Vertiefungen eingebrachte KB-Zellen (Dichte von 1 × 104–1,5 × 104 Zellen pro Vertiefung) wurden in DMEM mit 5% FCS (aktivkohlegereinigt) 24 Stunden gezüchtet. Das Zellwachstum wurde nach 3 Tagen Inkubation anhand des Ausmaßes des Metabolismus von MTT-Tetrazolium-Farbstoff unter Lieferung einer bläulichen Farbe bestimmt. Danach wurde das Zellwachstum in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) bzw. in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) und einer Testverbindung über einen Bereich von Konzentrationen bestimmt. Daraus konnte dann ein IC50-Wert berechnet werden.
  • (c) In-vivo-Assay an einer Gruppe von männlichen Ratten, bei dem die Fähigkeit einer (üblicherweise oral als in der Kugelmühle zerkleinerte Suspension in 0,5% Polysorbat verabreichten) Testverbindung zur Inhibierung der Stimulierung des durch die Verabreichung des Wachstumsfaktors TGFα (400 μg/kg subkutan, in der Regel zwei Dosen, 3 bzw. 7 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung) bewirkten Leberhepatozytenwachstums bestimmt wird.
  • Bei einer Kontrollgruppe von Ratten bewirkt die Verabreichung von TGFα durchschnittlich eine 5fache Stimulierung des Leberhepatozytenwachstums.
  • Das Zellwachstum bei den Kontroll- und Testtieren wird wie folgt bestimmt:
    Am Morgen des Tages nach der Verabreichung der Testverbindung (bzw. von 0,5% Polysorbat bei der Kontrollgruppe) wird den Tieren Bromdesoxyuridin (BrdU; 100 mg/kg intraperitoneal) verabreicht. Vier Stunden später werden die Tiere getötet und die Lebern entnommen. Von jeder Leber werden Schnitte angefertigt, und die BrdU-Aufnahme wird mit Hilfe einer herkömmlichen immunhistochemischen Methode in Analogie zu der auf den Seiten 267 und 268 eines Aufsatzes von Goldsworthy et al. in Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, Seiten 253–284, beschriebenen Methode bestimmt. Zur Berechnung eines ungefähren ED50-Werts für die durch Inhibierung der Aufnahme von BrdU bestimmte Inhibierung der Leberhepatozytenproliferation wurden weitere Tests mit verschiedenen Dosierungen der Testverbindungen durchgeführt.
  • (d) In-vivo-Assay an einer Gruppe von athymischen Nacktmäusen (Stamm ONU:Alpk), bei dem die Fähigkeit einer (üblicherweise oral als in der Kugelmühle zerkleinerte Suspension in 0,5% Polysorbat verabreichten) Testverbindung zur Inhibierung des Wachstums von Xenografts der humanen Vulvaepithelzellenkarzinom-Zellinie A-431 bestimmt wird.
  • A-431-Zellen wurden in DMEM mit 5% FCS und 2 mM Glutamin in Kultur gehalten. Frisch kultivierte Zellen wurden durch Trypsinierung geerntet und subkutan (10 Millionen Zellen/0,1 ml/Maus) in beide Flanken einer Anzahl von Donor-Nacktmäusen injiziert. Wenn genügend Tumormaterial zur Verfügung stand (nach etwa 9 bis 14 Tagen) wurden Fragmente des Tumormaterials in die Flanken von Empfänger-Nacktmäusen transplantiert (Testtag 0). Im allgemeinen wurden am siebten Tag nach der Transplantation (Testtag 7) Gruppen von 7 bis 10 Mäusen mit Tumoren ähnlicher Größe ausgewählt, und es wurde mit der Verabreichung der Testverbindung begonnen. Die Testverbindung wurde über einen Zeitraum von insgesamt 13 Tagen (Testtage 7 bis 19 einschließlich) einmal täglich verabreicht. Bei einigen Studien wurde die Gabe der Testverbindung über den Testtag 19 hinaus fortgesetzt, beispielsweise bis zum Testtag 26. In jedem Fall wurden die Tiere am darauffolgenden Testtag getötet und aus Messungen von Tumorlänge und -breite das Endtumorvolumen berechnet. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung des Tumorvolumens gegenüber unbehandelten Kontrollen berechnet.
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen bei einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b), (c) und (d) demonstriert werden:
    Test (a): IC50 im Bereich von z.B. 0,01–1 μM;
    Test (b): IC50 im Bereich von z.B. 0,1–10 μM;
    Test (c): ED50 im Bereich von z.B. 1–100 mg/kg;
    Test (d): 20 bis 70% Inhibierung des Tumorvolumens ab einer Tagesdosis im Bereich von z.B. 50 bis 400 mg/kg.
  • So weist beispielsweise die Verbindung 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[(5-(2-morpholinoethyl)thien-2-yl]-chinazolin in Test (a) einen IC50-Wert von 0,04 μM und in Test (b) einen IC50-Wert von 0,19 μM auf und ergibt in Test (d) bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag eine Inhibierung von 64%.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung als Salbe oder Creme oder für die rektale Verabreichung als Suppositorium vorliegen.
  • Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Trägerstoffe hergestellt werden.
  • Das Chinazolinderivat wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche, d.h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosis form wie eine Tablette oder Kapsel enthält üblicherweise zum Beispiel 1–250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise verwendet man eine Tagesdosis von 1–100 mg/kg. Die Tagesdosis muß jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Chinazolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
  • Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Eigenschaften besitzen, die vermutlich auf die Klasse-I-(EGF-Typ-)Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung der Verbindungen zurückzuführen sind. Demgemäß ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die allein oder teilweise durch Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Enzyme vermittelt werden, geeignet sind, d.h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, verwendet werden. Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der durch Inhibierung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Enzymen gekennzeichneten Behandlung der Proliferation von malignen Zellen, d.h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung, die allein oder teilweise durch die Inhibierung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase vermittelt wird, verwendet werden. Demgemäß ist zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs eignen, indem sie eine antiproliferative Wirkung liefern, insbesondere bei der Behandlung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-empfindlichen Krebserkrankungen wie Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektum-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und Eierstockkrebserkrankungen. Es wird auch erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von anderen Zellproliferationskrankheiten, wie Psoriasis, benigner Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Restenose, geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Gegenstand der Erfindung ist demgemäß weiterhin ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines wie unmittelbar vorhergehend definierten Chinazolinderivats verabreicht.
  • Wie oben bereits bemerkt, muß die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Vorgesehen ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg.
  • Die vorstehend definierte antiproliferative Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben der erfindungsgemäßen Chinazolinverbindung auch noch herkömmliche Strahlentherapie oder eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen umfassen, z.B. cytotoxische oder cytostatische Antitumorsubstanzen, beispielsweise diejenigen, die beispielsweise unter Mitose-Inhibitoren, beispielsweise Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin; Alkylierungsmitteln, beispielsweise cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoruracil, Tegafur, Methotrexat, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einem der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der europäischen Patentanmeldung 239362, wie N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-yl-methyl)-N-methylamino]-2-thenoyl}-L-glutaminsäure; interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin, Mitomycin und Bleomycin; Enzymen, beispielsweise Asparaginase; Topoisomerase-Inhibitoren, beispielsweise Etoposid und Camptothecin; die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln, beispielsweise Interferon; und Antihormonen, beispielsweise Antiöstrogenen, wie Tamoxifen, oder beispielsweise Antiandrogenen, wie 4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid, oder beispielsweise LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten, wie z.B. Goserelin, Leuprorelin oder Buserelin und Inhibitoren der Hormonsynthese, beispielsweise Aromatase-Inhibitoren, wie den in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0296749 beschriebenen, beispielsweise 2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]bis(2-methylpropionitril), sowie beispielweise Inhibitoren von 5α-Reduktase, wie z.B. 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, ausgewählt sind. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt dosiert. Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend ein Chinazolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition und eine zusätzliche Antitumorsubstanz gemäß obiger Definition, zur Kombinationsbehandlung von Krebs.
  • Wie oben bereits erwähnt, stellt das in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolinderivat ein wirksames Antikrebsmittel dar, wobei diese Eigenschaft vermutlich auf seine Klasse-I-(EGF-Typ-)Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung zurückzuführen ist. Es ist zu erwarten, daß ein derartiges erfindungsgemäßes Chinazolinderivat ein breites Spektrum von Antikrebseigenschaften aufweist, da Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen an vielen geläufigen Krebserkrankungen des Menschen beteiligt sind, wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und Eierstockkrebs. Somit ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Chinazolinderivat Antikrebswirkung gegenüber diesen Krebserkrankungen besitzt. Außerdem ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Chinazolinderivat gegenüber einer Reihe von Leukämien, malignen Lymphomen und soliden Tumoren wie Karzinomen und Sarkomen in Geweben wie Leber, Niere, Prostata und Pankreas wirksam ist.
  • Darüber hinaus ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Chinazolinderivat gegenüber anderen Zellproliferationskrankheiten, wie Psoriasis, benigner Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Restenose, wirksam ist.
  • Es ist außerdem zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Chinazolinderivat für die Verwendung bei der Behandlung weiterer Störungen des Zellwachstums mit anomaler Zellsignalübertragung über Rezeptortyrosinkinase-Enzyme einschließlich bislang nicht identifizierter Rezeptortyrosinkinase-Enzyme geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise Entzündungen, Angiogenese, vaskuläre Restenose, immunologische Störungen, Pankreatitis, Nierenleiden und Blastocytenreifung und -implantation.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
    • (ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasenkieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
    • (iv) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) Schmelzpunkte auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektren bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, m: Multiplett; sofern nicht anders vermerkt, wurden Endprodukte der Formel I für die Bestimmung von NMR-Werten in CD3SOCD3 gelöst;
    • (vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (TLC), Infrarot- (IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      DMF
      N,N-Dimethylformamid;
      DMA
      N,N-Dimethylacetamid;
      NMP
      N-Methylpyrrolidin-2-on;
      THF
      Tetrahydrofuran;
      DME
      1,2-Dimethoxyethan.
  • Nur bestimmte der in den beigefügten Beispielen beschriebenen Verbindungen liegen im Schutzbereich der Verbindungsansprüche. Die relevanten derartigen Beispiele sind die Beispiele 1 bis 12, 38 und 39. Die anderen in den beigefügten Beispielen beschriebenen Verbindungen liegen nicht im Schutzbereich der Verbindungsansprüche, werden aber im folgenden als „Referenzbeispiele" beibehalten. Die relevanten derartigen Beispiele sind die Beispiele 13 bis 37.
  • Beispiel 1
  • Eine gerührte Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,25 g), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1,5 ml), 4-Cyanophenylboronsäurediisopropylester und DME (10 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,04 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung nacheinander mit Natronlauge (5 M, 2 ml) und Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-5-(4-cyanophenyl)chinazolin (0,05 g, 18%), Fp. > 250°C, erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0–8,15 (m, 4H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 10,0 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 66,1; H, 3,3; N, 14,3;
    Berechnet für C21H12ClFN4 0,35H2O: C, 66,2; H, 3,4; N, 14,7%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 5-Bromanthranilsäure (15,2 g) und Formamid (20 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 140°C und dann 2 Stunden auf 190°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Methanol (20 ml) versetzt und 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (150 ml) wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Brom-3,4-dihydrochinazolin-4-on (14,1 g) erhalten.
    Eine Mischung aus einem Teil der so erhaltenen Substanz (2,85 g), Thionylchlorid (30 ml) und DMF (4 Tropfen) wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen der Mischung wurde 6-Brom-4-chlorchinazolin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 3-Chlor-4-fluoranilin (1,85 g) und Isopropanol (30 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und der Niederschlag isoliert, nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (2,65 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,3 (d, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 43,2; H, 2,4; N, 10,6;
    Berechnet für C14H8BrClFN3 1HCl: C, 43,2; H, 2,3; N, 10,8%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 4-Cyanophenylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine auf –78°C abgekühlte Mischung aus 4-Brombenzonitril (0,254 g), Borsäuretriisopropylester (0,4 ml) und THF (10 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf Umgebungs temperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 2
  • Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-methylanilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (europäische Patentanmeldung 0520722, Beispiel 9, 0,245 g), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (0,4 ml) und Toluol (1,2 ml) wurde nacheinander mit Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,019 g) und einer Lösung von Phenylboronsäure (0,083 g) in Ethanol (1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 4:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Methylanilino)-6-phenylchinazolin (0,159 g), Fp. 207–209°C, erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4–7,9 (m, 8H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 9,8 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 78,8; H, 5,5; N, 12,7;
    Berechnet für C21H17N3 0,5H2O: C, 78,7; H, 5,6; N, 13,1%.
  • Beispiel 3
  • Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Diethylether, 20 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanophenyl)chinazolin (0,706 g), Diethylether (25 ml) und THF (25 ml) getropft, wonach die erhaltene Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit Wasser (2 ml), Natronlauge (2 ml) und Wasser (6 ml) versetzt, wonach die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-(4-Aminomethylphenyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,409 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 4,0 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8–8,0 (m, 4H), 8,2 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,1 (breites s, 1H).
  • Beispiel 4
  • Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,35 g), 3-Furylboronsäure (J. Het. Chem., 1975, 195; 0,208 g) und DME (15 ml) wurde nacheinander mit Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,05 g) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid und dann zunehmend polarer werdende Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel verwendet wurden. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)chinazolin erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,16 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,88 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 62,8; H, 3,4; N, 10,8;
    Berechnet für C18H11ClFN3O 0,25H2O: C, 62,8; H, 3,3; N, 12,2%.
  • Beispiel 5
  • Eine gerührte Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,613 g), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml), 2-Furylboronsäurediisopropylester und DME (20 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,05 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung nacheinander mit Natronlauge (5 M, 10 ml) und Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit etwas Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-furyl)chinazolin (0,54 g), Fp. 232–234°C, erhalten;
    NMR-Spektrum: 6,7 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,0 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 57,8; H, 3,6; N, 10,9;
    Berechnet für C18H11ClFN3O 1,9H2O: C, 57,8; H, 4,0; N, 11,2%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Furylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von Furan (0,25 g) in THF (10 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,75 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit Borsäuretriisopropylester (1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Durch Eindampfen der Mischung wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 6
  • In Analogie zu Beispiel 5, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde, wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 2-Thienylboronsäurediisopropylester umgesetzt, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-thienyl)chinazolin in einer Ausbeute von 36% ergab, Fp. 205–208°C;
    NMR-Spektrum: 7,2 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,0 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,6; H, 3,1; N, 11,3;
    Berechnet für C18H11ClFN3S 0,75H2O: C, 58,5; H, 3,4; N, 11,4%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Thienylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von 2-Bromthiophen (0,515 g) in THF (6 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2 ml) versetzt. Nach Zutropfen von Borsäuretriisopropylester (0,75 ml) wurde die erhaltene Mischung unter Rühren auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispiel 5, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde, wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 3-Thienylboronsäurediisopropylester umgesetzt, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-thienyl)chinazolin in einer Ausbeute von 51% ergab, Fp. 195–197°C;
    NMR-Spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,7–7,9 (m, 4H), 8,05 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,9 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 57,8; H, 3,3; N, 10,6;
    Berechnet für C18H11ClFN3S 1,15H2O: C, 57,4; H, 3,6; N, 11,2%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Thienylboronsäurediisopropylester wurde in Analogie zu der in dem die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teil von Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise durch Umsetzung von 3-Bromthiophen mit Borsäuretriisopropylester erhalten.
  • Beispiel 8
  • In Analogie zu Beispiel 5, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde, wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 5-(2-Morpholinoethyl)thien-2-ylboronsäurediisopropylester umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Hexan und Essigsäureethylester trituriert, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)thien-2-yl]chinazolin in einer Ausbeute von 27% ergab;
    NMR-Spektrum: 2,6–2,7 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,95 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 59,0; H, 4,9; N, 11,3;
    Berechnet für C24H22ClFN4OS 1H2O: C, 59,2; H, 5,0; N, 11,5%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 5-(2-Morpholinoethyl)thien-2-ylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus Morpholin (17,5 ml) und Methylenchlorid (150 ml) wurde unter Rühren langsam mit 2-(2- Thienyl)acetylchlorid (16 g) versetzt. Nach Zugabe einer weiteren Portion (5 ml) Morpholin wurde die Mischung 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 2 M wäßriger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Hexan und Diethylether trituriert, was N-[2-(2-Thienyl)acetyl]morpholin (20,9 g) ergab.
  • Eine Lösung von N-[2-(2-Thienyl)acetyl]morpholin (3 g) in THF (100 ml) wurde unter Rühren langsam mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Diethylether, 28,3 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten auf 45°C erhitzt. Nach Zutropfen von 2 M wäßriger Salzsäurelösung zur Zerstörung des Reduktionsmittelüberschusses wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und 2 M Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 2-(2-Morpholinoehyl)thiophen (1,7 g) ergab.
  • Eine Portion (1,22 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (75 ml) gelöst, wonach die Lösung auf –78°C abgekühlt wurde. Nach Zutropfen von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 3,86 ml) wurde die Mischung 30 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von Borsäuretriisopropylester (1,16 ml) in THF (25 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde 5-(2-Morpholinoethyl)thien-2-ylboronsäurediisopropylester erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 9
  • In Analogie zu Beispiel 5, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde, wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino) chinazolin-Hydrochloridsalz mit 5-Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 25:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(5-morpholinomethylthien-3-yl)chinazolin in einer Ausbeute von 30% erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,5 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,9 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,5; H, 4,8; N, 11,7;
    Berechnet für C23H20ClFN4OS 1H2O: C, 58,4; H, 4,7; N, 11,8%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 5-Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 4-Brom-2-thiophencarbaldehyd (4,78 g), Morpholin (2,1 g), Eisessig (1,8 g) und Ethanol (125 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (2 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde zwischen verdünnter (10%iger) wäßriger Salzsäurelösung und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-Brom-2-morpholinomethylthiophen (3,2 g) ergab;
    NMR-Spektrum: 2,4 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,65 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
  • Eine Portion (1,22 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (100 ml) gelöst, wonach die Lösung auf –78°C abgekühlt wurde. Dann wurden nacheinander Borsäuretriisopropylester (0,963 g) und n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,91 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde 5-Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 10
  • Eine Mischung aus 6-(2-Chloracetyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,5 g) und Formamid (2 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 140°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde isoliert und mittels Säulenchromatographie an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule mit immer weniger polar werdenden Gemischen aus Wasser und Methanol (mit 0,2% Trifluoressigsäure) als Elutionsmittel gereinigt. So wurden nacheinander erhalten:
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-imidazolyl)chinazolin (0,135 g);
    NMR-Spektrum: 7,54 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,01 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 42,9; H, 2,5; N, 11,4;
    Berechnet für C17H11ClFN5 1,4H2O 2CF3CO2H: C, 42,5; H, 2,7; N, 11,8%;
    und 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-oxazolyl)chinazolin (0,056 g);
    NMR-Spektrum: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,1 (d, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 47,0; H, 2,3; N, 11,2;
    Berechnet für C17H11ClFN4O 1,5CF3CO2H: C, 46,9; H, 2,3; N, 10,9%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-(2-Chloracetyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (2,34 g), Triethylamin (3,4 ml), (Trimethylsilyl)acetylen (1,33 ml), Palladium(II)-chlorid (0,021 g), Kupfer(I)-iodid (0,045 g) und DMF (15 ml) wurde unter Rühren mit Triphenylphosphan (0,063 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-trimethylsilylethinyl)chinazolin (2,2 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus einer Portion (2 g) der so erhaltenen Substanz, Kaliumcarbonat (0,25 g) und Methanol (100 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Zugabe von Eisessig bis pH 5 angesäuert. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft, wonach der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-ethinylchinazolin (1,68 g) erhalten; Fp. 224–226°C;
    NMR-Spektrum: 4,42 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,8–7,93 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,8 (breites s, 1H).
  • Eine Mischung aus einer Portion (1,2 g) der so erhaltenen Substanz, Quecksilber(II)-trifluoracetat (0,1 g), Wasser (1 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Methylenchlorid trituriert. So wurde 6-Acetyl-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,37 g) erhalten, Fp. 211–213°C;
    NMR-Spektrum: 2,75 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,19 (d, 1H).
  • In eine gerührte Mischung aus 6-Acetyl-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,11 g), Methylenchlorid (40 ml) und Ethanol (60 ml) wurde Chlorgas eingeleitet, und die Mischung wurde auf eine Temperatur im Bereich von 20 bis 25°C gekühlt. Nach 10 Minuten wurde die Chlorzufuhr beendet und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Durch Eindampfen der Mischung wurde 6-(2-Chloracetyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 11
  • Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,5 g), 2-Pyridyl-tri-n-butylzinn (J. Het. Chem., 1990, 2165; 0,8 g), Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,05 g) und THF (20 ml) wurde unter Rühren 4 Tage auf 60°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid und dann zunehmend polarer werdende Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel verwendet wurden. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-pyridyl)chinazolin (0,11 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,45 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,19 (d, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,5; H, 3,6; N, 14,9;
    Berechnet für C19H12ClFN4 1,1H2O: C, 61,6; H, 3,8; N, 15,1%.
  • Beispiel 12
  • Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,53 g), Kaliumhydroxidpulver (0,202 g), Tetra-n-butylammoniumbromid (0,042 g), Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,069 g) und THF (10 ml) wurde mit Diethyl-3-pyridylboran (0,176 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid und dann zunehmend polarer werdende Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel verwendet wurden. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-pyridyl)chinazolin (0,125 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,91 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,02 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 64,3; H, 3,3; N, 15,6;
    Berechnet für C19H12ClFN4 0,25H2O: C, 64,2; H, 3,5; N, 15,8%.
  • Beispiel 13
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,576 g), 4-Chlorisochinazolin-Hydrochloridsalz (0,83 g) und Isopropanol (10 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert, wonach das Filtrat auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen wurde. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Isoproanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-chinazolin-Dihydrochloridsalz (0,86 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,54 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,0–8,2 (m, 4H), 8,38 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,28 (d, 1H), 11,75 (breites s, 1H), 12,26 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 53,4; H, 3,4; N, 16,9;
    Berechnet für C22H14ClFN6 0,33H2O: C, 53,2; H, 3,4; N, 16,9%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 4-Chlor-6-nitrochinazolin (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 8 davon; 5 g), THF (10 ml) und DMF (10 ml) wurde unter Rühren mit 3-Chlor-4-fluoranilin (3,6 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert und zwischen Wasser und einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 verteilt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Ethanol und Wasser im Verhältnis 9:1 trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-nitrochinazolin (2,5 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus einer Portion (2,3 g) der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,4 g), Ethanol (25 ml) und DMF (25 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Ethanol und Wasser im Verhältnis 4:1 trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,35 g, 17%) erhalten.
    NMR-Spektrum: 5,6 (breites s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,53 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,1; H, 3,6; N, 19,0;
    Berechnet für C14H10ClFN4: C, 58,2; H, 3,5; N, 19,4%.
  • Beispiel 14
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-methylanilino)chinazolin (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 8 davon; 0,2 g), 2-Fluorimidazol-4-Toluolsulfonsäuresalz (0,2 g), 4-Toluolsulfonsäure (0,26 g) und DMF (1 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde 6-(2-Imidazolylamino)-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,09 g) erhalten, Fp. 256–258°C;
    NMR-Spektrum: 2,33 (s, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,0 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 68,1; H, 5,3; N, 26,4;
    Berechnet für C18H16N6: C, 68,3; H, 5,1; N, 26,6%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Fluorimidazol-4-Toluolsulfonsäuresalz wurde in Analogie zu den in J. Het. Chem., 1978, 1227, und J. Amer. Chem. Soc., 1973, 4619, beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt.
  • Beispiel 15
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,25 g) und Pyridin (10 ml) wurde unter Rühren mit 1- Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,181 g) versetzt und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende ölige Feststoff wurde mit Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Feststoff wurde dann mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Methylanilino)-6-(1-methylimidazol-4-sulfonamido)chinazolin (0,07 g) erhalten, Fp. > 250°C;
    NMR-Spektrum: (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 2,37 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,5–7,8 (m, 6H), 8,2 (d, 1H), 8,48 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 54,7; H, 4,4; N, 19,7;
    Berechnet für C19H18N6O2S 1,2H2O: C, 54,8; H, 4,9; N, 20,2%.
  • Beispiel 16
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,25 g), 3-Thiophencarbaldehyd (0,26 ml), Eisessig (0,114 ml) und Ethanol (20 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (0,126 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Methylanilino)-6-(3-thienylmethylamino)chinazolin (0,335 g) erhalten, Fp. 207–208°C;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 68,6; H, 5,2; N, 15,3;
    Berechnet für C20H18N4S 0,3H2O: C, 68,3; H, 5,3; N, 15,9%.
  • Beispiel 17
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,25 g), 2-Imidazolcarbaldehyd (0,192 g), Eisessig (0,114 ml) und Ethanol (20 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (0,126 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 6-(2-Imidazolylmethylamino)-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,096 g) erhalten, Fp. 235–237°C;
    NMR-Spektrum: (CD3SOCD3 + CD3CO2D 100°C) 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,5 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 12,0 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 67,4; H, 5,3; N, 24,8;
    Berechnet für C19H18N6 0,5H2O: C, 67,3; H, 5,6; N, 24,8%.
  • Beispiel 18
  • Eine Lösung von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (1,04 g) in DMA (10 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 2-Thiophencarbonylchlorid (0,6 g) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid (25 ml) wurde der Niederschlag isoliert und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(thiophen-2-carboxamido)chinazolin-Hydrochloridsalz (1,35 g) erhalten; Fp. > 250°C;
    NMR-Spektrum: 7,27 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,28 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (d, 1H), 10,99 (s, 1H), 11,5 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 52,1; H, 3,3; N, 12,9;
    Berechnet für C19H12ClFN4OS 1HCl 0,15DMA: C, 52,5; H, 3,2; N, 13,0%.
  • Beispiel 19
  • Zu einer gerührten Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(thiophen-2-carboxamido)chinazolin-Hydrochloridsalz (1 g) und THF (200 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Diethylether, 7,1 ml) getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1 Stunde auf 45°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zur Zerstörung des Reduktionsmittelüberschusses mit Eisessig (5 ml) versetzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 5 M Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 99:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-thienylmethylamino)chinazolin (0,095 g) erhalten, Fp. 193–195°C;
    NMR-Spektrum: 4,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 59,3; H, 3,8; N, 14,0;
    Berechnet für C19H14ClFN4S 0,1Et2O: C, 59,4; H, 3,85; N, 14,3%.
  • Beispiel 20
  • Eine Lösung von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,577 g) in DMA (3 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 2-Furoylchlorid (0,287 g) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(furan-2-carboxamido)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,436 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 6,75 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,27 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,85 (breites s, 1H), 11,5 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 54,3; H, 3,1; N, 13,3;
    Berechnet für C19H12ClFN4O2: C, 54,3; H, 3,1; N, 13,4%.
  • Beispiel 21
  • In Analogie zu Beispiel 19 wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(furan-2-carboxamido)chinazolin reduziert, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-furfurylamino)chinazolin in 16% Ausbeute ergab; Fp. 197–199°C;
    NMR-Spektrum: 4,45 (d, 2H); 6,4 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,3–7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (m, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 59,8; H, 3,7; N, 14,5;
    Berechnet für C19H14ClFN4O 0,2CH2Cl2: C, 59,8; H, 3,8; N, 14,5%.
  • Beispiel 22
  • In Analogie zu Beispiel 18 wurde 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin mit 5-Isoxazolcarbonylchlorid umgesetzt, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(isoxazol-5-carboxamido)chinazolin in 87% Ausbeute ergab; Fp. > 250°C;
    NMR-Spektrum: 7,4 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,4 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 50,8; H, 3,3; N, 16,3;
    Berechnet für C18H11ClFN5O2 1HCl 0,4H2O 0,24DMA: C, 50,8; H, 3,4; N, 16,4%.
  • Beispiel 23
  • Eine Mischung aus 1,2,3-Triazol-4-carbonsäure (0,226 g) und DMA (10 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,416 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungs temperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,576 g) in DMA (5 ml) wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und Triethylamin im Verhältnis 9:1:0,2 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(1,2,3-triazol-4-carboxamido)chinazolin (0,145 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,43 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,55 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 55,6; H, 5,8; N, 21,4;
    Berechnet für C17H11ClFN7O 0,8H2O 1,1Et3N: C, 55,6; H, 5,7; N, 22,3%.
  • Beispiel 24
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methylaminochinazolin (europäische Patentanmeldung 0635507, in Beispiel 3 davon; 0,11 g), Triethylamin (0,101 g) und DMA (1 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 3-Pyridincarbonylchlorid-Hydrochloridsalz (0,107 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule mit immer weniger polar werdenden Gemischen aus Wasser und Methanol (mit 0,2% Trifluoressigsäure) als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge basisch gestellt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methylamino-6-(pyridin-3-carboxamido)chinazolin (0,061 g) erhalten, Fp. > 260°C;
    NMR-Spektrum: 2,83 (d, 3H), 6,41 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,5 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 55,1; H, 4,0; N, 18,4;
    Berechnet für C21H16ClFN6O 2H2O: C, 54,9; H, 4,4; N, 18,3%.
  • Beispiel 25
  • Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxychinazolin (0,87 g), 4-Fluorbenzonitril (0,423 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMA (5 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol trituriert. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanophenoxy)chinazolin (0,54 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,21 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,68 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 63,9; H, 3,0; N, 14,1;
    Berechnet für C21H12ClFN4O 0,2H2O: C, 64,0; H, 3,2; N, 14,2%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxychinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 6-Acetoxy-4-chlorchinazolin (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 34, Anmerkung c; 54 g), 3-Chlor-4-fluoranilin (35,6 g) und Isopropanol (850 ml) wurde unter Rühren 90 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert und nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen. So wurde 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (43,7 g, 49%) erhalten.
  • Eine Mischung aus 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (22 g) und Methanol (200 ml) wurde unter Rühren mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung (30% Gewicht/Volumen, 35 ml) versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mit Wasser (300 ml) versetzt. Der Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser (100 ml) und Ethanol (60 ml) gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxychinazolin (16,1 g, 93%) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,43 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (breites s, 1H), 10,1 (breites s, 1H).
  • Beispiel 26
  • Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxychinazolin (5 g), 4-Fluornitrobenzol (2,67 g), Kaliumcarbonat (4,74 g) und DMA (50 ml) wurde unter Rühren 10 Minuten auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann zu einer gerührten Aufschlämmung von Eis und Wasser getropft. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Wasser, etwas Methanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-nitrophenoxy)chinazolin (6,8 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,27 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,1; H, 2,8; N, 13,4;
    Berechnet für C20H12ClFN4O3: C, 58,5; H, 2,9; N, 13,6%.
  • Beispiel 27
  • Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-nitrophenoxy)chinazolin (6 g), 10% Palladium auf Kohle als Katalysator und DMA (250 ml) wurde gerührt und unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid und dann zunehmend polarer werdende Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel verwendet wurden. Das so erhaltene Produkt wurde unter Methanol trituriert. So wurde 6-(4-Aminophenoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (2,3 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 5,0 (breites s, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,75 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 62,7; H, 3,8; N, 14,7;
    Berechnet für C20H14ClFN4O: C, 63,1; H, 3,7; N, 14,7%.
  • Beispiel 28
  • Eine Lösung von 6-(4-Aminophenoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,45 g) in DMF (25 ml) wurde unter Rühren mit tert.-Butylnitrit (0,243 g) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Zugabe von Eisessig angesäuert. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-phenoxychinazolin (0,207 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,0–7,3 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,35–7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,73 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5;
    Berechnet für C20H13ClFN3O 1H2O: C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5%.
  • Beispiel 29
  • Eine Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 10 ml) und Diethylether (50 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanophenoxy)chinazolin (2,7 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde zur Zerstörung des Reduktionsmittelüberschusses Eisessig zugetropft. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-(4-Aminomethylphenoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (1,8 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 3,23 (s, 2H), 3,8 (breites s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,65 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,0; H, 4,4; N, 13,3;
    Berechnet für C21H16ClFN4O 1H2O: C, 61,1; H, 4,4; N, 13,6%.
  • Beispiel 30
  • Eine Mischung aus 6-(4-Aminomethylphenoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,5 g), Kaliumcarbonat (0,33 g) und DMA (5 ml) wurde unter Rühren mit Di(2-bromethyl)ether (0,28 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-morpholinomethylphenoxy)chinazolin (0,192 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,37 (breites s, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,62 (breites s, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,79 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 63,4; H, 5,0; N, 12,0;
    Berechnet für C25H22ClFN4O2 0,5H2O: C, 63,4; H, 4,9; N, 11,8%.
  • Beispiel 31
  • Eine Mischung aus 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 35 davon; 0,3 g), Imidazol (0,264 g) und Ethanol (4 ml) wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule mit immer weniger polar werdenden Gemischen aus Wasser und Methanol, jeweils mit 0,2% Trifluoressigsäure, als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-(1-Imidazolylmethyl)-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,27 g) erhalten; Fp. 151–155°C;
    NMR-Spektrum: 2,37 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,78 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 49,1; H, 3,8; N, 12,2;
    Berechnet für C19H17N5 2CF3CO2H 1H2O: C, 49,2; H, 3,7; N, 12,5%.
  • Beispiel 32
  • Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (0,5 g), 2-Chlormethylpyridin-Hydrochloridsalz (0,282 g), Kaliumcarbonat (1,5 g) und DMF (15 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert und aus Methanol umkristallisiert. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyridylmethoxy)chinazolin (0,37 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 9,56 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,1; H, 4,0; N, 13,5;
    Berechnet für C21H16ClFN4O2: C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Methansulfonsäure (175 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 1 davon, 26,5 g) versetzt. Nach Zugabe von L-Methionin (22 g) wurde die erhaltene Mischung unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf ein Gemisch (750 ml) aus Eis und Wasser gegossen. Danach wurde die Mischung durch Zugabe von konzentrierter (40%iger) Natronlauge neutralisiert. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11,5 g) erhalten.
  • Nach Wiederholung der obigen Umsetzung wurde eine Mischung aus 6-Hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (14,18 g), Essigsäureanhydrid (110 ml) und Pyridin (14 ml) unter Rühren 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf ein Gemisch (200 ml) aus Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (13 g, 75%) erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (breites s, 1H).
  • Nach Wiederholung der vorhergehenden Schritte wurde eine Mischung aus 6-Acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydro chinazolin-4-on (15 g), Thionylchlorid (215 ml) und DMF (4,3 ml) unter Rühren 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Thionylchlorid abgedampft. So wurde 6-Acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolin-Hydrochloridsalz erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 3-Chlor-4-fluoranilin (9,33 g) und Isopropanol (420 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Niederschlag isoliert, nacheinander mit Isopropanol und Methanol gewaschen und dann getrocket. So wurde 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolin-Hydrochloridsalz (14 g, 56%) erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (breites s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und Methanol (520 ml) wurde unter Rühren mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung (30% Gewicht/Volumen, 7,25 ml) versetzt. Die Mischung wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und der Niederschlag isoliert und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (10,62 g, 95%) erhalten, Fp. > 270°C (Zersetzung);
    NMR-Spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
  • Beispiel 33
  • In Analogie zu Beispiel 32 wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin mit 3-Chlormethylpyridin-Hydrochloridsalz umgesetzt, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyridylmethoxy)chinazolin in 18% Ausbeute ergab;
    NMR-Spektrum: 3,93 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,75 (m, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,0; H, 3,9; N, 13,5;
    Berechnet für C21H16ClFN4O2: C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
  • Beispiel 34
  • Eine Mischung aus 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,3 g), 4-Mercapto-1,2,3-triazol-Dinatriumsalz (0,535 g) und DMF (3 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser, jeweils mit 0,2% Trifluoressigsäure, im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Methylanilino)-6-(1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)chinazolin (0,22 g) erhalten, Fp. 64–68°C;
    NMR-Spektrum: 2,38 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,2 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 47,5; H, 3,4; N, 16,0;
    Berechnet für C18H16N6S 1,6CF3CO2H 0,2 5H2O: C, 47,6; H, 3,4; N, 15,7%.
  • Beispiel 35
  • In Analogie zu Beispiel 34 wurde 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin mit 2-Mercapto-1-methylimidazol-Natriumsalz [hergestellt durch Umsetzung von 2-Mercapto-1-methylimidazol und Natriumethoxid in Methanol] umgesetzt, was 4-(3-Methylanilino)6-(N-methylimidazol-2-ylthiomethyl)chinazolin in 65% Ausbeute ergab, Fp. 137–139°C;
    NMR-Spektrum: 2,42 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,9 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 48,3; H, 3,6; N, 11,6;
    Berechnet für C20H19N5S 2CF3CO2H 0,5H2O: C, 48,1; H, 3,5; N, 11,7%.
  • Beispiel 36
  • Eine Mischung aus 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin (1,6 g), 2-Mercaptoimidazol (0,316 g) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-(2-Imidazolylthiomethyl)-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,43 g) erhalten, Fp. 217–219°C;
    NMR-Spektrum: 2,33 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 65,8; H, 4,6; N, 19,9;
    Berechnet für C19H17N5S: C, 65,7; H, 4,9; N, 20,2%.
  • Beispiel 37
  • In Analogie zu Beispiel 34 wurde 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin mit 2-Mercaptobenzimidazol-Natriumsalz umgesetzt, was 6-(2-Benzimidazolylthiomethyl)-4-(3-methylanilino)chinazolin in 59% Ausbeute ergab, Fp. 123–129°C;
    NMR-Spektrum: 2,34 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,46 (breites s, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,96 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,79 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 64,9; H, 5,3; N, 15,9;
    Berechnet für C23H19N5S 1,6H2O 0,1CH3OH: C, 64,5; H, 5,3; N, 16,3%.
  • Beispiel 38
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 6-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]chinazolin-Dihydrochloridsalz mit 2-Thienylboronsäurediisopropylester umgesetzt, was 4-[3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]-6-(2-thienyl)-chinazolin in 70% Ausbeute ergab; Fp. 205–206°C;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,8 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 70,8; H, 4,7; N, 13,0;
    Berechnet für C25H20N4OS: C, 70,7; H, 4,75, N, 13,2%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]chinazolin-Dihydrochloridsalz wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Lösung von 2-Pyridylmethanol (2,49 ml) in NMP (100 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 1,24 g) versetzt, wonach die Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 2-Fluor-5-nitrotoluol (4 g) wurde die Mischung 2,5 Stunden auf 140°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser (300 ml) gegossen und 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-Nitro-2-tolyl-2-pyridylmethylether (1,61 g, 26%) erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,32 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (m, 1H).
  • Eine Mischung aus 5-Nitro-2-tolyl-2-pyridylmethylether (2 g), Eisenpulver (1 g), konzentrierter Salzsäure (1 ml), Wasser (2 ml) und Ethanol (50 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, durch Zugabe von 2 M Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. So wurde 5-Amino-2-tolyl-2-pyridylmethylether in 97% Ausbeute erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,09 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).
  • In Analogie zu der im dritten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch mit der Abwandlung, daß das Produkt aus einem Gemisch aus Methanol und Ethanol umkristallisiert wurde, wurde 6-Brom-4-chlorchinazolin mit 5-Amino-2-tolyl-2-pyridylmethylether umgesetzt, was 6-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]chinazolin-Dihydrochloridsalz in 68% Ausbeute ergab, Fp. 232–234°C;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 11,62 (d, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 48,4; H, 4,2; N, 10,6;
    Berechnet für C21H17BrN4O 2HCl 1,5H2O: C, 48,4; H, 4,25; N, 10,7%.
  • Beispiel 39
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 6-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]chinazolin-Dihydrochloridsalz mit 3-Furylboronsäurediisopropylester umgesetzt, was 6-(3-Furyl)-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]-chinazolin in 55% Ausbeute ergab; Fp. 206–208°C.
    NMR-Spektrum: 2,32 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,62 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 73,2; H, 4,9; N, 13,6;
    Berechnet für C25H20N4O2: C, 73,5; H, 4,9; N, 13,7%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Furylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Zu einer auf –78°C abgekühlten Mischung aus 3-Bromfuran (0,21 g), Borsäuretriisopropylester (0,4 ml) und THF (5 ml) wurde unter Rühren n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1 ml) getropft. Die Mischung wurde unter Rühren auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 40
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:
    • (a)
      Tablette I mg/Tablette
      Verbindung X 100
      Lactose Ph. Eur. 182,75
      Croscarmellose-Natrium 12,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (b)
      Tablette II mg/Tablette
      Verbindung X 50
      Lactose Ph. Eur. 223,75
      Croscarmellose-Natrium 6,0
      Maisstärke 15,0
      Polyvinylpyrrolidon 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (c)
      Tablette III mg/Tablette
      Verbindung X 1,0
      Lactose Ph. Eur. 93,25
      Croscarmellose-Natrium 4,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
      Magnesiumstearat 1,0
    • (d)
      Kapsel mg/Kapsel
      Verbindung X 10
      Lactose Ph. Eur. 488,5
      Magnesiumstearat 1,5
    • (e)
      Injektion I (50 mg/ml)
      Verbindung X 5,0% w/v
      1 M Natriumhydroxidlösung 15,0% w/v
      0,1 M Salzsäure (zur Einstellung eines pH-Werts von 7,6)
      Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    • (f)
      Injektion II (10 mg/ml)
      Verbindung X 1,0% w/v
      Natriumphosphat BP 3,6% w/v
      0,1 M Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    • (g)
      Injektion III (1 mg/ml, auf pH 6 gepuffert)
      Verbindung X 0,1% w/v
      Natriumphosphat BP 2,26% w/v
      Citronensäure 0,38% w/v
      Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (15)

  1. Chinazolinderivat der Formel I
    Figure 00820001
    worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für Phenyl, Naphthyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, und Q1 gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-3-Alkylendioxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl, Halogen-C2-4-alkoxy, Hydroxy-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy, Amino-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy, Piperidino-C2-4-alkoxy, Morpholino-C2-4-alkoxy, Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylthio-C2-4- alkoxy, C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy, Halogen-C2-4-alkylamino, Hydroxy-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino, Amino-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino, Piperidino-C2-4-alkylamino, Morpholino-C2-4-alkylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-halogen-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-hydroxy-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino, Halogen-C2-4-alkanoylamino, Hydroxy-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino, C3-4-Alkenoylamino, C3-4-Alkinoylamino, Amino-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino, Piperidino-C2-4-alkanoylamino, Morpholino-C2-4-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino ausgewählte Substituenten trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH2-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt; m für 1 oder 2 steht und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl steht und Q2 für Phenyl oder eine 9- oder 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht und gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt; oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00840001
    worin X2 eine Gruppe der Formel CO, C(R3)2, CH(OR3), C(R3)2-C(R3)2, C(R3)=C(R3), C≡C, CH(CN), O, S, SO, SO2, N(R3), CON(R3), SO2N(R3), N(R3)CO, N(R3)SO2, OC(R3)2, SC(R3)2, C(R3)2O oder C(R3)2S, worin R3 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, bedeutet, Q3 Phenyl, Naphthyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist und die Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroarylgruppierung gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt, n 1, 2 oder 3 bedeutet und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino oder C2-4-Alkanoylamino bedeutet, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe, daß Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stickstoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  2. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, und Q1 gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-3-Alkylendioxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl) amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl, Halogen-C2-4-alkoxy, Hydroxy-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy, Amino-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy, Piperidino-C2-4-alkoxy, Morpholino-C2-4-alkoxy, Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylthio-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy, Halogen-C2-4-alkylamino, Hydroxy-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino, Amino-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino, Piperidino-C2-4-alkylamino, Morpholino-C2-4-alkylamino, Piperazin-1-yl-C2-4- alkylamino, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-halogen-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-hydroxy-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino, Halogen-C2-4-alkanoylamino, Hydroxy-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino, C3-4-Alkenoylamino, C3-4-Alkinoylamino, Amino-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino, Piperidino-C2-4-alkanoylamino, Morpholino-C2-4-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino ausgewählte Substituenten trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH2-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt; m für 1 oder 2 steht und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl steht und Q2 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe, daß Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stickstoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  3. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl oder 1,2,3-Triazol-4-yl, das gegebenenfalls einen unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-yl-methyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00870001
    worin X2 eine Gruppe der Formel CO oder OCH2 bedeutet, Q3 Phenyl oder 2-Pyridyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  4. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl oder 4-Imidazolyl, das gegebenenfalls einen unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  5. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)chinazolin; 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-thienyl)chinazolin; 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)thien-2-yl)chinazolin und 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(5-morpholinomethylthien-3-yl)chinazolin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  6. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für Thienyl, das einen unter Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für 2-Thienyl, das gegebenenfalls einen unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-yl-ethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  8. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für 2-Thienyl, das gegebenenfalls einen unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  9. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1: 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)thien-2-yl)chinazolin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  10. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Cyano, Nitro, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00900001
    worin X2 eine Gruppe der Formel OCH2 bedeutet, Q3 2-Pyridyl bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  11. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Amino, Aminomethyl, Diethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl und Morpholinomethyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  12. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(3-Methylanilino)-6-phenylchinazolin und 6-(4-Aminomethylphenyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  13. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem man: (a) ein Chinazolin der Formel III
    Figure 00910001
    worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel Q2-NH2 umsetzt; (b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine direkte Bindung steht, ein Chinazolin der Formel IV
    Figure 00920001
    worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem bororganischen Reagenz der Formel Q1-B(L1)(L2), worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, umsetzt; (c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine direkte Bindung steht, ein Chinazolin der Formel V
    Figure 00920002
    worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, mit einer Verbindung der Formel Q1-Z, worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, umsetzt; (d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminomethylsubstituenten aufweisen, eine Verbindung der Formel I, die einen Cyanosubstituenten aufweist, reduziert; oder (e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminosubstituenten aufweisen, eine Verbindung der Formel I, die einen Nitrosubstituenten aufweist, reduziert; und gegebenenfalls zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines Chinazolinderivats der Formel I die Verbindung nach einem an sich bekannten Verfahren umsetzt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  15. Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
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