CZ306810B6 - Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze - Google Patents

Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze Download PDF

Info

Publication number
CZ306810B6
CZ306810B6 CZ2012-888A CZ2012888A CZ306810B6 CZ 306810 B6 CZ306810 B6 CZ 306810B6 CZ 2012888 A CZ2012888 A CZ 2012888A CZ 306810 B6 CZ306810 B6 CZ 306810B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
mmol
fluoro
cancer
mixture
Prior art date
Application number
CZ2012-888A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent François Andre Hennequin
Patrick Ple
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Darren Mckerrecher
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ306810B6 publication Critical patent/CZ306810B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Předkládaný vynález se týká použití 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více terapeutického činidla vybraného z (i) jiné antiangiogenické činidlo, které působí mechanismem odlišným než je inhibice VEGF receptorů tyrosinkinázy; (ii) cytostatické činidlo; (iii) antiproliferativní/antineoplastické léčivo a jejich kombinace; (iv) modifikátor biologické odezvy; (v) protilátka; pro přípravu léčiva s antiangiogenními účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév a pro použití při léčení rakoviny u teplokrevných živočichů jako je člověk. Konkrétně se může jednat o rakovinu tlustého střeva, prsu, prostaty, plic nebo kůže.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití konkrétního chinazolinového derivátu při přípravě léčiva s antiangiogenními účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév a léčiva pro použití při léčení onemocnění jako je rakovina u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech včetně vývoje embrya, hojení ran a některých složek reprodukční schopnosti samic. Nežádoucí a patologická angiogeneze je spojena s onemocněními včetně diabetické retinopatie, psoriázy, rakoviny, revmatoidní artritidy, ateromu, Kaposiho sarkomu a hemangiomu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66; Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1:27-31). Předpokládá se, že změna propustnosti cév hraje roli v normálních i patologických fyziologických procesech (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829-837; Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303-324). Některé polypeptidy, které mají endoteliální aktivitu podporující buněčný růst obsahují kyselé a bazické fibrioblastové růstové faktory (aFGF & bFGF) a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Následkem omezeného výskytu jejich receptoru je aktivita růstového faktoru VEFG, naproti aktivitě FGF, relativně specifická k endoteliálním buňkám. Nedávné výsledky ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem normální i patologické angiogeneze (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) a cévní propustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). Antagonismus působení VEGF vyloučením VEGF protilátkou může vyústit v inhibici nádorového bujení (Kim a kol., 1993, Nátuře 362: 841-844). Bazický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogeneze (například Hayek a kol., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) a zvýšené úrovně FGF byly nalezeny v séru (Fujimoto a kol., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) a močovině (Nguyen a kol., 1993, J. Nati. Cancer. Inst. 85: 241-242) pacientů s rakovinou.
Receptory tyrosinkináz (RTK) jsou důležité při přenosu biochemického signálu přes plasmatickou membránu buněk. Tyto transmembránové molekuly se skládají z extracelulámích domén ligand-vazba připojených přes úsek v plasmatické membráně k intracelulámí tyrosinkinázové doméně. Vazba ligandu k receptoru má za výsledek stimulaci aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, což vede k fosforylaci tyrosinových zbytků na receptoru a na jiných intracelulámích molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu vyvolají signalizační kaskádu, která vede k různým buněčným odpovědím. Dodnes bylo identifikováno nejméně 19 různých podskupin RTK, definovaných homologií aminokyselinové sekvence. Jedna z těchto podskupin právě obsahuje fms receptory podobné tyrosinkináze, receptory obsahující vloženou kinázovou doménu Fit a Fit 1, KDR (také označený jako Flk 1) a další receptory fms podobné tyrosinkináze. Dvě z těchto, týkající se RTK, Fit a KDR, se ukázaly, že velmi silně váží VEGF (De Vries a kol., 1992, Science 255:989-991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vazba VEGF k těmto receptorům vyskytující se u různých buněk je spojená se změnami v tyrosin fosforylačním stavu buněčných proteinů a toku vápníku.
Předkládaný vynález je založen na objevení sloučeniny, která překvapivě inhibuje účinky VEGF, má schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropatie, aterom, restenóza tepen, autoimunitní onemocnění, akutní zánět, nepřiměřená tvorba jizev a srůstů, endometrióza, dysfunkční děložní krvácení a oční onemocnění spojená s proliferací sítnicových cév.
- 1 CZ 306810 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy7- (3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více terapeutického činidla vybraného z (i) jiného antiangiogenického činidla, které působí mechanismem odlišným než je inhibice VEGF receptoru tyrosinkinázy;
(ii) cytostatického činidla;
(iii) antiproliferativního/antineoplastického léčiva a jejich kombinace;
(iv) modifikátoru biologické odezvy; a (v) protilátky;
pro přípravu léčiva s antiangiogenními účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév pro léčení nemocí, kterými jsou rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropatie, aterom, restenóza tepen, autoimunitní onemocnění, akutní zánět, nepřiměřená tvorba jizev a srůstů, endometrióza, dysfunkční děložní krvácení a oční onemocnění spojená s proliferací sítnicových cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Výhodně se předkládaný vynález se týká použití, jak je definováno výše, kde léčenou nemocí je rakovina.
Ještě výhodněji se předkládaný vynález týká použití, jak je definováno výše, kde rakovinou je rakovina tlustého střeva, prsu, prostaty, plic nebo kůže.
Je třeba poznamenat, že výše jmenovaná sloučenina nebo její soli mohou vykazovat jev tautomerie, a proto vzorec uvedený v tomto popise může představovat pouze jednu z možných tautomerních forem. Nárokované použití zahrnuje použití jakékoli tautomemí formy jmenované sloučeniny, která vykazuje inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy a neomezuje se pouze na jednu tautomemí formu. Proto je třeba vzít v úvahu, že nárokovaný vynález zahrnuje všechny možné tautomemí formy jmenované sloučeniny.
Je třeba uvést, že jmenovaná sloučenina nebo její sůl může mít asymetrický atom uhlíku. Takový asymetrický atom uhlíku je také zahrnut v tautomerii popsané shora a je třeba uvést, že předkládaný vynález zahrnuje jakoukoliv chirální formu (včetně jak čistých enantiomerů, tak skalemických tak racemických směsí) a rovněž jakoukoliv tautomemí formu, která vykazuje inhibiční aktivitu na VEGF receptor. Je třeba uvést, že vynález zahrnuje všechny optické diastereomery, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy. Dále je třeba uvést, že názvy chirálních sloučenin (R, S) označují jakoukoliv racemickou nebo skalemickou směs, zatímco (R) a (S) označuje enantiomery. Pokud není (R, S), (R) nebo (S) v názvu uvedeno, je třeba vzít v úvahu, že název se týká jakékoliv skalemické nebo racemické směsi, kde skalemická směs obsahuje enantiomeiy R a S v jakémkoliv vzájemném poměru a racemická směs obsahuje enantiomery R a S v poměru 50:50.
Dále je třeba uvést, že výše jmenovaná sloučenina a její soli mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, jako je například hydratovaná forma. Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy.
Předkládaný vynález se týká použití výše jmenované sloučeniny a jejích solí. Soli pro použití ve farmaceutických prostředcích budou farmaceuticky přijatelné soli, ale při přípravě těchto sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použity také ostatní soli. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle předkládaného vynálezu jsou soli sloučenin, které jsou definovány výše, a které jsou dostatečně bazické pro tvorbu solí s kyselinami. Mezi takové soli kyselin patří například soli anorganických nebo organických kyselin, které tvoří farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou soli s halogenovodíky (zejména kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bro
-2CZ 306810 B6 movodíkovou, ze kterých se dává přednost solím s kyselinou chlorovodíkovou) nebo solím s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo solím s kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou. Je-li jmenovaná sloučenina dostatečně kyselá, může tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými látkami nebo organickými bázemi za vzniku farmaceuticky přijatelného kationtu. Mezi takové soli patří například soli alkalických kovů, jako je sodná nebo draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá nebo horečnatá sůl, amoniové soli nebo například soli s metylaminem, dimetylaminem, trimetylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyetyl)aminem.
Výše jmenovaná sloučenina pro použití podle předkládaného vynálezu může být připravena podle jakéhokoli postupu, který je známý pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Mezi takové postupy patří například ty, které jsou popsány v evropské patentové přihlášce číslo 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851 a 0 635 498. Takové postupy zahrnují například syntézu v pevné fázi. Tyto postupy poskytují další charakteristiky podle předkládaného vynálezu a jsou popsány dále. Potřebné výchozí látky je možno získat pomocí postupů běžných v organické chemii. Příprava těchto výchozích látek je popsána ve spojení s příklady, které nejsou pro předkládaný vynález omezující. Alternativně je možné získat výchozí látky pomocí postupů, které jsou analogické popsaným postupům, a které jsou v organické chemii známé.
Požadují-li se farmaceuticky přijatelné soli jmenované sloučeniny, tyto se mohou získat například reakcí jmenované sloučeniny například s kyselinou pomocí obvyklého postupu, přičemž kyselina obsahuje farmaceuticky přijatelný anion.
Identifikace sloučenin, které účinně inhibují aktivitu tyrosinkinázy spojenou s VEGF receptory jako je Fit a/nebo KDR a které inhibují angiogenezi a/nebo zvýšenou propustnost cév je žádoucí a je předmětem předkládaného vynálezu. Tyto vlastnosti mohou být testovány například za použití postupů popsaných níže.
(a) In vitro test inhibice receptoru tyrosinkinázy
Tato zkouška stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu tyrosinkinázy. DNA kódující VEGF, FGF nebo receptor epidermálního růstového faktoru (EGF) cytoplasmatických domén mohou být získány totální syntézou genu (Edwards M., Intemational Biotechnology Lab 5(3), 19-25,1987) nebo klonováním. Poté mohou být kultivovány ve vhodném kultivačním prostředí za získání polypeptidu s aktivitou tyrosinkinázy. Například VEGF, FGF a EGF receptor cytoplasmických domén, které byly získány pomocí exprese rekombinantního proteinu v buňkách hmyzu, vykázaly skutečnou aktivitu tyrosinkinázy. V případě VEGF receptoru Fit (číslo v genové bance X51602), 1,7 kb fragment DNA kódující většinu cytoplasmatických domén, začínajících methioninem 783 a obsahujících koncový kód popsaný Shibuya a kol., (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se izoluje z cDNA a klonuje se na baculovirový přenosový vektor (například pAcYMl (viz The Baculovirus Epression Systém: A Laboratory Guide, L. A. King a R. D. Possee, Chapman a Halí, 1992) nebo pAc360 nebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation)). Takto vybudovaný rekombinantní konstrukt se převede na buňky jedince (například Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) s virovou DNA (například Pharmingen BaculoGold) a připraví se rekombinant baculoviru. (Podrobnosti metod pro přípravu rekombinantu molekul DNA a příprava a použití rekombinantu baculoviru jsou uvedeny například v Sambrook a kol., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press a O'Reilly a kol., 1992, Baculovirus Expression Vectors- A Laboratory Manual, W. H. Freeman a kol., New York). Pro další tyrosinkinázy pro použití při testech mohou být cytoplasmatické fragmenty pocházející od methioninu 806 (KDR, číslo v genové bance L04947) a methioninu 668 (EGF receptor, číslo v genové bance X00588) a methionin 399 (FGFR1 receptor, číslo v genové bance X51803) klonovány a kultivovány podobným způsobem.
Pro určení aktivity cFlt tyrosinkinázy se buňky Sf21 infikují cFtl rekombinantním virem při multiplicitě infikace 3 a sklidí se po 48 hodinách. Sklizené buňky se promyjí ledově studeným rozto
-3 CZ 306810 B6 kem fosfátového pufrového fyziologického roztoku, (PBS) (lOmM fosforečnanu sodného pF7,4, 138mM NaCl, 2,7mM KCI), resuspendují se v ledově studeném HNTG/PMSF (20mM Hepes pH 7,5, 150mM NaCl, 10% obj./obj. glycerol, 1% obj./obj. Triton X100, l,5mM MgCl2, lmM etylenglykol-bis([3-aminoetylether)-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina (EGTA), lmM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid); PMSF se přidá těsně před použitím z čerstvě připraveného lOOmM roztoku v metanolu) za použití 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionů buněk. Suspenze se odstřeďuje 10 minut při 13 000 otáčkách za minutu při 4 °C, supematant (zásoba enzymů) se vyjme a skladuje v alikvotních dílech při -70 °C. Každá nová dávka zásobního enzymu se titruje při zkoušce zředěním ředidlem enzymu (lOOmM Hepes pH 7,4, 0,2mM Na3VC>4, 0,1% obj./obj. Triton X’OO, 0,2mM dithiothreitol). Pro typickou dávku se zásobní enzym zředí 1 ku 2 000 a pro každou zkušební jamku se použije 50 μΐ zředěného enzymu.
Zásobní roztok substrátového roztoku se připraví z náhodného kopolymerů obsahujícího tyrosin, například Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného jako 1 mg/ml roztoku v PBS při -20 °C a zředěného 1:500 PBS pro pokrytí desky.
Jeden den před testem se do všech jamek testovací desky nanese 100 μΐ zředěného substrátového roztoku (Nunc maxisorp 96 jamek), tato deska se utěsní a přes noc se skladuje při 4 °C.
V den testu se substrátový roztok vylije a testovací deska se jednou promyje PBST (PBS obsahující 0,05 % objemového Tween 20) a jednou 50mM roztokem Hepes s pH 7,4.
Testované sloučeniny se zředí 10% dimetylsulfoxidem (DMSO) a 25 μΙ zředěné sloučeniny se převede do jamek promytých testovacích desek. Kontrolní jamky obsahují místo sloučeniny 10% dimetylsulfoxid. Do všech jamek kromě kontrolní, která obsahuje MnCl2 bez ATP, se přidá 25 μΐ 40mM roztoku MnCl2 obsahujícího 8 μηιοί adenosin-5'-trifosfátu (ATP). Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ čerstvě zředěného enzymu do každé jamky a desky se inkubují při teplotě místností 20 minut. Tekutina se pak vylije a jamky se dvakrát promyjí PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ myší IgG anti-fosfotyrosinové protilátky (Upstate Biotechnology lne., produkt 05-321) zředěné 1 ku 6000 pomocí PBST obsahující 0,5 % hmotnost/objem hovězího albuminového séra (BSA) a desky se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyjí dvakrát PBST. Pak se přidá 100 μΐ křenovou peroxidasou (HRP)-spojené ovčí anti-myší Ig protilátky (Amersham produkt NXA 931) zředěné 1 ku 500 pomocí PBST obsahující 0,5 % hmotn./obj. BSA a desky se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyjí dvakrát PBST. Pak se do každé jamky přidá 100 μΐ 2,2'-azino-bis (3-etylbenzthiazolin-6-sulfonové) kyseliny (ABTS) čerstvě připravené z jedné 50 mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvě připraveného 50mM fosfát-citrát pufru pH 5,0 + 0,03% perborátu sodného (připraveného z 1 fosfát-citrátového pufru a kapsle perborátu sodného (PCSB - Sigma P4 922) na 100 ml destilované vody). Desky se pak inkubují 20 až 60 minut při teplotě místnosti dokud optická hustota kontrolní jamky měřená při 405 nm nedosáhne přibližně hodnoty 1,0. Hodnoty vzorků blank (bez ATP) a total (bez sloučeniny) se použijí ke stanovení zřeďovacího poměru, při kterém testovaná sloučenina indukuje 50% inhibici aktivity enzymu.
(b) In vitro HUVEC proliferační test
Tento test stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat růstovým faktorem stimulovanou proliferací lidských endothelových žitních buněk pupeční šňůry (HUVEC).
HUVEC buňky se izolují v MCDB 131 (Gibco BRIL) + 7,5% objemově plodového telecího séra (FCS) a nanesou se (v řadě 2 až 8) v MCDB 131 + 2% objemově FCS + 3 pg/ml heparin + 1 pg/ml hydrokortisonu při koncentraci 1000 buněk/jamku na 96 jamkovou desku. Po minimálně 4 hodinách se přidá vhodný růstový faktor (tj. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml nebo b-FGF 0,3 ng/ml) a testovaná sloučenina. Kultury se pak inkubují 4 dny při 37 °C a 7,5% CO2. Čtvrtý den se kultury očkují 37 000 Bq (I pCi)/jamka tritiovaným thymidinem (Amersham produkt TRA
-4CZ 306810 B6
61) a inkubují se 4 hodiny. Buňky se zpracují pomocí aparátu Tomtek a pak testují na inkorporaci tritia pomocí Beta-counteru. Inkorporace radioaktivity do buněk vyjádřená jako cpm se použije pro hodnocení inhibice růstovým faktorem stimulované proliferace vyvolané sloučeninou.
(c) Model in vivo pevného nádorového onemocnění
Tento test stanoví kapacitu sloučenin inhibovat růst pevného nádoru.
Xenoimolantáty nádoru CaLu-6 se zavedou do boku samic atymických švýcarských nu/nu myší subkutánní injekcí lx 106 CaLu-6 buněk/myš ve 100 μΐ 50% (objem/objem) roztoku Martigel v séru prostém kulturního média. Deset dnů po buněčném implantátu se myši rozdělí do skupin po 8 až 10, aby se dosáhlo srovnatelných hodnot průměrných objemů. Nádory se měří za použití vernier kaliperu a objemy se vypočtou jako: (1xw)xa/(1xw)x(k/6), kde 1 je nejdelší průměr a w je průměr, který je kolmý k nejdelšímu. Sloučeniny se podávaly denně, minimálně 21 dnů a kontrolní skupina obdržela ředidlo pro sloučeninu. Nádory se měřily dvakrát týdně. Úroveň inhibice růstu se počítala porovnáním objemu středního nádoru kontrolní skupiny vůči léčené skupině, za použití testu Student T a/nebo Mann-Whitney Rank Sum Test. Inhibiční účinek sloučeniny použité k léčbě se pokládá za podstatný, když p<0,05.
Popisuje se farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu, jak je definovaná dříve nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
Prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální podávání, například ve formě tablet nebo tobolek, pro parenterální podávání (včetně nitrožilního, podkožního, nitrosvalového, cévního nebo infuzního) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro místní podávání ve formě masti nebo krému nebo pro rektální podávání ve formě čípků. Výše uvedené prostředky se připraví běžným způsobem za použití obvyklých excipientů.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou obvykle upraveny do jednotlivých dávkových forem. Sloučenina se bude podávat teplokrevným živočichům v dávkách 5 až 5000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, tj. asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a toto množství normálně představuje terapeuticky účinné množství. Jednotlivá dávková forma jako je tableta nebo tobolka, bude obvykle obsahovat 1 až 250 mg aktivní složky.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definována výše pro použití při léčbě lidí a zvířat.
Nyní jsme zjistili, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu VEGF receptoru tyrosinkinázy a proto jsou zajímavé jejich antiangiogenické účinky a/nebo jejich schopnost způsobit snížení propustnosti cév.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje použití sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je definována výše pro přípravu léků s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje způsob léčby s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk, pokud tuto léčbu potřebuji. Způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je definována výše, jmenovaným živočichům.
Jak je uvedeno výše, velikost dávky potřebné pro léčbu nebo profylaxi případných onemocnění bude nutně záviset na pacientovi, způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Denní dávka se s výhodou pohybuje v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Denní dávka se bude měnit v závislosti na pa
-5 CZ 306810 B6 cientovi, konkrétním způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Optimální dávku proto určí lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Antiangiogenická a/nebo propustnost cév snižující léčba definovaná výše, se může použít jako samostatná terapie nebo může zahrnovat jednu nebo více dalších látek a/nebo způsobů léčby kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu. Této současné léčby může být dosaženo pomoci souběžného, sousledného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. V oblasti léčebné onkologie je běžné používat kombinaci různých forem léčby pro léčbu každého pacienta s nádorem. V onkologii mohou být jinými složkami takové souběžné léčby kromě antiangiogenické léčby a/nebo léčby pro snížení propustnosti cév použity následující terapie: chirurgický zásah, radioterapie nebo chemoterapie. Pro chemoterapii mohou být použity tři hlavní skupiny léčebných činidel:
(i) jiná antiangiogenická činidla, která působí jiným mechanismem, než látky definované v předkládaném vynálezu, (například linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3, angiostatin, razoxin, thalidomid) a zahrnující činidla zaměřená na cévy (například combretastin fosfát a činidla poškozující cévy, popsaná v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/02 166, která je zde uváděna jako odkaz (například N-acetylcolchinol-O-fosfát));
(ii) cytostatická činidla jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progesterony (například megestrolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogeny, antiandrogeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisté a antagonisté (například goserelinacetát, luprolid), inhibitory testosteron-5a-dihydroreduktázy (například finasterid, antiinvazní činidla (například inhibitory metaloproteináz jako marimastat a inhibitory funkce receptoru urokináz plasminogen aktivátoru) a inhibitory funkce růstového faktoru (růstový faktor zahrnuje například růstový faktor odvozený od destiček a hepatocytový růstový faktor jako jsou inhibitory zahrnující protilátky růstového faktoru, receptory protilátek růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a inhibitory serin/threonin kinázy);
a (iii) antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace, které se používají v léčebné onkologii, jako jsou antimetabolity (například antifoláty jako metotrexát, fluorpyrimidiny jako 5fluoruracyl, purin a analoga adenosinu, cytosin arabinosid); protinádorová antibiotika (například anthracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); deriváty platiny (například cisplatin, carboplatin), alkylační činidla (například nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočovina, thiotepa); antimitotická činidla (například vinca alkaloidy jako vincrisitin a taxoidy jako taxol, taxoter); inhibitory topoizomeráz (například epipodophyllotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan a také irinotecan); také enzymy (například asparagináza); a inhibitory' thymidylát syntázy (například raltitrexed);
a další typy chemoterapeutických činidel zahrnujících:
(iv) modifikátoiy biologické odezvy (například interferon); a (v) protilátky (například edrecolomab).
Takové souběžné léčby může být dosaženo současným, postupným nebo odděleným podáním sloučeniny obecného vzorce I jak je definována shora a činidly zaměřenými na cévy, jako jsou činidla popsaná ve WO 99/02 166 jako je N-acetylcolchinol-O-fosfát (přiklad 1 WO 99/02 166).
Jak je uvedeno výše, sloučenina definovaná předkládaným vynálezem má zajímavé antiangiogenické účinky a/nebo účinky snižující propustnost cév. Očekává se, že tato sloučenina podle předkládaného vynálezu je využitelná při léčbě mnoha onemocnění včetně rakoviny, diabetů, psoriázy, revmatoidní artritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutní a chronické nefropatie, ateromu, arteriální restenózy, autoimunních onemocnění, akutních zánětů, nepřiměřené tvorby jizev a srůstů, endometriózy, děložního krvácení a očních onemocnění spojených s proliferací sítnicových cév. Od sloučeniny podle předkládaného vynálezu se zejména očekává, že s výhodou zpo
-6CZ 306810 B6 malí růst primárních a opakovaných nádorů, například tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže. Výhodněji se od této sloučeniny očekává, že bude inhibovat růst primárních a opakovaných nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou význačně závislé na VEGF z hlediska jejich růstu a rozšíření, včetně například určitých nádorů tlustého střeva, prsu, prostaty, plic, vulvy a kůže.
Rozumí se, že kdekoliv zde použitý termín eter označuje dietyleter.
Příprava 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli bude v další části ilustrována příklady, v nichž platí, není-li uvedeno jinak, že:
(i) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů (jako je sušidlo) filtrací;
(ii) operace byly prováděny při teplotě místnosti, což je teplota 18 až 25 °C, a v atmosféře inertního plynu jako je argon;
(iii) sloupcová blesková chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Měrek silikagelu (art. 9385) nebo na reverzní fázi Měrek Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Měrek, Darmstadt, Germany;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatu Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní nebo na Kofflerově bloku;
(ví) struktura konečných produktů byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostním spektrem; hodnoty posunů protonové magnetické rezonance se měřily na delta škále a multiplicita signálů je vyjádřena následovně: s,singlet; d,dublet; t,triplet; m,multiplet; br,široký; q,kvartet, kvin, kvintet;
(vii) meziprodukty obecně nebyly plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(viii) HPLC byla prováděna při 2 různých podmínkách:
1) na koloně TSK Gel super ODS 2μΜ 6,4 mm x5 cm, eluováním s gradientem metanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 20 až 100 % během 5 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
2) na koloně TSK Gel super ODS 2μΜ 6,4 mm x5 cm, eluováním s gradientem metanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 0 až 100 % během 7 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
(ix) petroleter se týká frakce o teplotě varu mezi 40 až 60 °C (x) používají se následující zkratky:
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
TFA kyselina trifluoroctová
NMP l-metyl-2-pyrrolidon
THF tetrahydrofuran
HMDS 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazan
HPLC RT retenční čas HPLC
DEAD dietylazodikarboxylát
DMA dimetylacetamid
DMAP 4-dimetylaminopyridin
Tato přihláška je vyloučenou přihláškou ze základní přihlášky PV 2001-2889 a obsahuje z ní pouze příklady 9, 10, 237 a 240. Příklady 9, 10 a 237 jsou uvedeny jako srovnávací příklady.
Příklady uskutečnění vynálezu
Srovnávací příklad 9
Suspenze 4-chlor-6-metoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (0,13 g, 0,4 mmol), 5hydroxy-2-metylindolu (74 mg, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda (20 ml). Sraženina se sebere fdtraci, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (80 mg, 46 %). lH NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,25 - 2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35
- 4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H). MS (ESI): 433 (MH)+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 4-hydroxy-3-metoxybenzoové kyseliny (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrrolidin-l-yl)propylchloridu (14,75 g, 0,1 mol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mol) a jodidu draselného (1,66 g, 10 mmol) v DMF (150 ml) se míchá a 3 hodiny se zahřívá při teplotě 100 °C. Směs se poté ochladí, nerozpustné složky se odstraní filtraci a těkavé látky z filtrátu se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v etanolu (75 ml), přidá se 2M vodný hydroxid sodný (75 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se koncentruje odpařením, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se etherem a poté se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté s gradientem metanolu (0 na 25 %) ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2). Metanol se odstraní odpařením a vodný zbytek se lyofílizuje a získá se hydrochlorid 3-metoxy-4- (3- (pyrrolidin-l-yl) propoxy) benzoové kyseliny (12,2 g, 77 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H). MS - El: 279 [M']+.
Dýmavá kyselina dusičná (2,4 ml, 57,9 mmol) se při teplotě 0 °C pomalu přidá k roztoku hydrochloridu 3-metoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl) propoxy) benzoové kyseliny (12,15 g, 38,17 mmol) v TFA (40 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. TFA se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá směs led/voda. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevný zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2), vlije se do Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové kolony a eluuje se metanolem (gradient 0 na 50 %) ve vodě. Koncentrací frakcí odpařením se získá sraženina, která se sebere filtrací a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá hydrochlorid 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidinl-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,1 g, 90 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 3,0
- 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)-propoxy)benzoové kyseliny (9,63 g, 24 mmol) v thionylchloridu (20 ml) a DMF (50μ1) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropováním toluenem (x2). Výsledná pevná látka se suspenduje v THF (250 ml) a směsí se 30 minut probublávají metylenchlorid (100 ml) a amoniak a směs se míchá při teplotě okolí další 1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí ve vodě a nanese se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicovou kolonu a eluuje se směsí voda/metanol (100/0 na 95/5). Rozpouštědlo se z frakcí obsahujících produkt odstraní odpařením, zbytek se rozpustí v minimálním množství metanolu a roztok se zředí etherem. Výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a
-8CZ 306810 B6 suší ve vakuu a získá se 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73 %).
*H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1, 85 - 1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
MS-El: 323 [M‘]+.
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) se přidá k suspenzi 5-metoxy-2-nitro-4-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) v metanolu (20 ml) a směs se zahřívá při teplotě 50 °C a získá se roztok. Po částech se přidá železný prášek (1,3 g, 23,2 mmol) a reakční směs se poté zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Směs se ochladí a nerozpustné složky se odstraní filtraci přes infuzóriovou hlinku a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH2). Frakce obsahující produkt se koncentrují odpařováním, výsledná sraženina se sebere filtrací a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 2-amino-5-metoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85 %). ’H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (široký s, 2H); 2,05 (široký s, 2H); 2,2 (široký s, 2H); 3,5 (široký s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (široký s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7, 53 (s, 1H).
MS-El: 293 [M]+.
Směs 2-amino-5-metoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochloridu (5,92 g, 16,2 mmol) a Goldova činidla (3,5 g, 21,4 mmol) v dioxanu (50 ml) se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. K reakční směsi se přidají kyselina octová (0,7 ml) a acetát sodný (1,33 g) a směs se poté zahřívá dalších 5 hodin při zpětném toku. Směs se ochladí a těkavé látka se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 8 vodným roztokem hydroxidu sodného a čistí se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování metanolem (gradient 0-50%) ve vodě. Frakce obsahující produkt se koncentrují odpařením, poté se lyofilizují a získá se 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (4,55 g, 83 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (široký s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Směs 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (1,7 g, 5 mmol) a thionylchloridu (25 ml) obsahujícího DMF (0,2 ml) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropováním toluenem (x2). Zbytek se suspenduje v eteru a ke směsi se přidá 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 4-chlor-6-metoxy-7-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,94 g, kvantitativní).
!H NMR Spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). MS-ESI: 322 [MH]+.
Srovnávací příklad 10
Suspenze 4-chIor-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin^l-yl)-metoxy)chinazolinu (74 mg, 0,23 mmol), uhličitanu draselného (48 mg, 0,35 mmol) a 7-hydroxychinazolinu (40,6 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs míchá 10 hodin při teplotě okolí a přes noc při teplotě 5 °C. Po zředění metylenchloridem (5 ml) se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se vzrůstajícím gradientem směsí metanol/metylenchlorid (10/90, 20/80) a poté směsi amoniak/metanol (5%) v metylenchloridu (25/75) a po odstranění těkavých látek odpařením a sušením ve vakuu se získá 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (82 mg, 88 %).
-9CZ 306810 B6 'H NMR Spektrum: (DMSOd6 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8 - 2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H). MS (ESI): 431 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku etyl 4-piperidinkarboxylátu (30 g, 0,19 mol) v etylacetátu (150 ml), ochlazenému na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá roztok di-terc-butyl hydrogenuhličitanu (41,7 g, 0,19 mol) v etylacetátu (75 ml), přičemž se teplota udržuje mezi 0 až 5 °C. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí a vlije se do vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí a postupně se promyje vodou (200 ml), 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml) a solankou (200 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá etyl 4-(l-tercbutyloxykarbonylpiperidin)-karboxylát (48 g, 98 %).
*H NMR Spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55 -1,70 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (d, 2H); 2,35 - 2,5 (m, 1H); 2,7 - 2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (široký s, 2H); 4,15 (q, 2H). K roztoku etyl 4-(lterc-butoxykarbonylpiperidin) karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchém THF (180 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá roztok 1M lithiumaluminiumhydridu v THF (133 ml, 0,133 mol). Po dvouhodinové míchání při teplotě 0 °C se přidá nejprve voda (30 ml) a poté 2M hydroxid sodný (10 ml). Sraženina se filtruje přes infuzóriovou hlinku a promyje se etylacetátem. Filtrát se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4—hydroxymetyl1-terc-butyloxykarbonylpiperidin (36,3 g, 89 %).
’H NMR Spektrum: (CDC13) 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,35 - 1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6 2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H).
MS (El): 215 [M.]+.
K roztoku 4-hydroxymetyl-l-terc-butyloxykarbonylpiperidinu (52,5 g, 0,244 mol) v terc-butyl metyleteru (525 ml) se přidá 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g, 0,378 mol). Směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, poté se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se během 2 hodin přidá roztok toluensulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mmol) v terc-butyl metylesteru (525 ml), přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Po 1 hodinovém míchání při teplotě okolí se přidá petroleter (11). Sraženina se odstraní filtrací, filtrát se odpaří a získá se pevná látka, která se rozpustí v etheru a postupně se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x 500 ml), vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, poté se suší (MgSO4) a odpaří. Tak se získá 4-(4metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-terc.-butyloxykarbonylpiperidin (76,7 g, 85 %).
'H NMR Spektrum: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55 - 2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (ESI): 392 [MNa]+.
K suspenzi etyl 3-metoxy-4-hydroxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchém DMF (200 ml) se přidá 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-terc-butyloxykarbonylpiperidin (40 g, 0,1 mol). Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 95 °C a poté se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi vodu a směs etylacetát/eter. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Výsledný olej se krystalizuje z petroleteru a suspenze se míchá přes noc při teplotě 5 °C. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se petroleterem, suší se ve vakuu a získá se 3-metoxy-4-(l-terc.-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)-benzoát (35 g, 89 %).
t.t. = 81 až 83 °C.
’H NMR Spektrum: (CDC13) l,2-l,35(m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,02,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 - 4,25 (široký s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS (ESI): 416 [MNa]+.
Elementární analýza: C2|H3|N06.0,3H20
Nalezeno: C, 63,4; H, 8,0; N, 3,5
- 10CZ 306810 B6
Vypočteno: C, 63,2; H, 8,0; N, 3,5 %
K roztoku etyl 3-metoxy-4-( 1-terc-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu (35 g, 89 mmol) v kyselině mravenčí (35 ml) se přidá formaldehyd (12M, 37% ve vodě, 35 ml, 420 mmol). Po tříhodinovém míchání při teplotě 95 °C se těkavé látky odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v metylenchloridu a přidá se 3M chlorovodík v eteru (40 ml, 120 mmol). Po zředění eterem se směs trituruje, dokud se nevytvoří pevná látka. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se eterem a přes noc se při teplotě 50 °C suší ve vakuu. Tak se získá etyl 3-metoxy-4-(lmetylpiperidin^l-ylmetoxy) benzoát (30,6 g, kvant.).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (široký s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9 - 4,05 (široký s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).
MS (ESI): 308 [MH]+.
Roztok etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu (30,6 g, 89 mmol) v metylenchloridu (75 ml) se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Přidají se nejprve TFA (37,5 ml) a poté po kapkách během 15 minut roztok dýmavé 24M kyseliny dusičné (7,42 ml, 178 mmol) v metylenchloridu (15 ml). Po skončení přidávání se roztok zahřeje a míchá se 2 hodiny při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v metylenchloridu (50 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se ether. Sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Pevná látka se rozpustí v metylenchloridu (500 ml) a přidají se nejprve 3M chlorovodík v eteru (30 ml) a poté eter (500 ml). Pevná látka se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Tak se získá etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-yl-metoxy)-6-nitrobenzoát (28,4 g, 82 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1, 45 - 1,65 (m, 2H); 1,75 - 2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,4 -3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 [MH]+.
Suspenze etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidin^l-ylmetoxy)-6-nitrobenzoátu (3,89 g, 10 mmol) v metanolu (80 ml), obsahující 10% platinu na aktivním uhlí (50% vlhkost) (389 mg) se hydrogenuje při 0,18 MPa, dokud nedojde k zastavení adsorpci vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a upraví se na pH 10 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí směsi etylacetát/ether (1/1) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se poté extrahuje směsí etylacetát/eter a organické vrstvy se spojí. Organické vrstvy se promyjí vodou, solankou, suší se (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Výsledná pevná látka se trituruje směsí eter/petroleter, filtruje se, promyje se petroleterem a suší se při teplotě 60 °C ve vakuu. Tak se získá etyl 6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-yl- metoxy) benzoát (2,58 g, 80 %).
t.t. = 111 až 112°C.
’H NMR Spektrum: (CDC13) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (široký s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7, 33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 [MH]+.
Elementární analýza: C17H26N2O4.O, 2H2O
Nalezeno: C, 62,8; H, 8,5; N, 8,3
Vypočteno: C, 62,6; H, 8,2; N, 8,6 %
Roztok etyl 6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-yl-metoxy)benzoátu (16,1 g, 50 mmol) v 2-metoxyetanolu (160 ml), obsahující formamidinacetát (5,2 g, 50 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 115 °C. Během 4 hodin se každých 30 minut po částech přidává formamidinacetát (10,4 g, 100 mmol). Zahřívání pokračuje ještě 30 minut po posledním přidání. Po ochlazení se
- 11 CZ 306810 B6 těkavé látky odstraní ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v etanolu (100 ml) a metylenchloridu (50 ml). Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje na konečný objem 100 ml. Suspenze se ochladí na teplotu 5 °C, pevná látka se sebere filtrací, promyje se nejprve studeným etanolem a poté eterem, přes noc se při teplotě 60 °C suší se ve vakuu a získá se 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)-metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 [MH]+.
Roztok 6-metoxy-7-((l-metylpiperidinM-yl)metoxy)-3,4-di-hydrochinazolin-4-onu (2,8 g, 9,24 mmol) v thionylchloridu (28 ml), obsahující DMF (280μ1), se zahřívá při teplotě 85 °C 1 hodinu při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní odpařením. Sraženina se trituruje s eterem, filtruje se, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v metylenchloridu a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-chlor-6-metoxy-7-((lmetylpiperidinM-yl)metoxy)chinazolin (2,9 g, 98 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 [MH]+.
Roztok 4-chlor-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolinu (2 g, 6,22 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v referenčním přikladu 10) a 4-fluor-5-hydroxy-2metyl-indolu (1,23 g, 7,46 mmol) v DMF (30 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,28 g, 9,33 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s eterem, filtruje a suší ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí metanol/metylenchlorid (1/9) a poté směsí metanol/metanol nasyceným amoniakem/metylenchlorid (20/1/79 a poté 20/5/75). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Pevná látka se trituruje s metanolem, filtruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluro-2metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolin (1,95 g, 69 %). MS-ESI: 451 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H);
7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3 0,91 metanol 0,08CH2C12 0,1 H2O
Nalezeno: C, 64,2; H 6,5, N, 11,7 %
Vypočteno: C, 63,9; H 6,4, N, 11,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 2-fluor-4-nitroanisolu (9,9 g, 58 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (10,7 g, 64 mmol) v DMF (50 ml) ochlazené na-15 °C se přidá terc-butoxid draselný(14,3 g, 127 mmol)
- 12CZ 306810 B6 v DMF (124 ml). Po míchání po 30 minut při -15 °C se směs vlije na ochlazenou IN kyselinu chlorovodíkovou. Směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním metylenchloridem. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustí v etanolu (180 ml) a kyselině octové (24 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (600 mg) a směs se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa. Směs se filtruje a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi etylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním metylenchloridem a tak se získá směs 4-fluor-5-metoxyindolu a 6-fluor-5-metoxyindolu (5,64 g, 59 %) v poměru 1:2.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluor); 6,45 (s, 1H, 4-fluor); 6,9-7,4 (m, 3H).
Roztok 4-fluor-5-metoxyindolu a 6-fluor-5-metoxyindolu v poměru 1/2 (496 mg, 3 mmol), diterc-butylkarbonátu (720 mg, 3,3 mmol) v acetonitrilu (12 ml) obsahujícím DMAP (18 mg, 0,15 mmol) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etylacetátu, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří a tak se získá směs 4-fluor-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu a 6fluor-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu v poměru 1/2 (702 mg, 88 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluor); 6,72 (d, 1H, 4fluor); 7,2 (t, 1H, 6-fluor); 7,4 (d, 1H, 4-fluor); 7,62 (d, 1H, 6-fluor); 7,68 (d, 1H, 4-fluor); 7,78 (s, 1H, 4-fluor); 7,85 (s, 1H, 6-fluor). K roztoku 4-fluor-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu a 6-fluor-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu v poměru 1:2 (8,1 g, 30,5 mmol) v THF (100 ml) ochlazenému na -65 °C se přidá terc-butyllithium (1,7M) (23 ml, 35,7 mmol). Po míchání při -70 °C po 4 hodiny se přidá metyljodid (8,66 g, 61 mmol) a směs se zahřeje na teplotu okolí. Přidá se voda a směs se extrahuje eterem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a použije se přímo v dalším postupu.
Surový produkt se rozpustí v metylenchloridu (100 ml) a přidá se TFA (25 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etylacetátu a organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí etylacetát/petroleter (3/7) a tak se získá 6-fluor-5-metoxy-2-metylindol (1,6 g) a 4-fluor-5-metoxy-2-metylindol (0,8 g, 48 %).
6-fluor-5-metoxy-2-mety lindol:
MS-ESI: 180 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H).
4-fluor-5-metoxy-2-mety 1 indol:
MS-ESI: 180 [MH]+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H).
K roztoku 4-fluor-5-metoxy-2-metylindolu (709 mg, 3,95 mmol) v metylenchloridu (9 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (2,18 g, 8,7 mmol) v metylenchloridu (1 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se směs vlije na vodu a zředí metylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, etylacetát/petroleter (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-metylindol (461 mg, 70 %).
MS-ESI: 166 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H).
- 13 CZ 306810 B6 13C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5 (d);
142,5 (d).
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-hydroxy-2-metylindol následovně:
K suspenzi hydridu sodného (5,42 g, 226 mmol) (předem promytému pentanem) v THF (100 ml) ochlazeném při 10 °C se přidá etylacetoacetát (29,4 g, 226 mmol), přičemž se teplota udržuje na teplotě pod 15 °C. Po dokončení přidávání se směs dále míchá 15 minut a ochladí se na 5 °C. Přidá se roztok l,2,3-trifluor-4-nitrobenzenu (20 g, 113 mmol) v THF (150 ml) přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Směs se poté zahřeje na teplotu okolí a míchá 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi etylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (650 ml) a kyselině octové (600 ml) a směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný (5 %) a etylacetát. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsi etylacetát/petroleter (75/25) a tak se získá 3-acetylmety 1—1,2— d i fluor—4-nitrobenzen (17,5 g, 72 %).
'HNMR spektrum: (CDC13) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmetyl-l,2-difluor-4-nitrobenzenu (500 mg, 2,3 mmol) v metylenchloridu (5 ml) obsahující montmorilonit K10 (1 g) a trimetylorthoformiát (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Pevná látka se filtruje, promyje metylenchloridem a filtrát se odpaří a tak se získá 1,2— difluor-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzen (534 mg, 88 %) 'HNMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
K roztoku benzylalkoholu (221 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) se přidá 60 % hydrid sodný (82 mg, 2,05 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se roztok 1,2-difluor-3(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzenu (534 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje se etylacetátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se rozpustí v THF (2 ml) a přidá se 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi etylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s eterem, filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 3-acetylmetyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzen (350 mg, 56 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32 - 7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmetyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzenu (300 mg, 0,99 mmol) v etanolu (10 ml) a kyselině octové (1 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (30 mg) se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,2 MPa. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v etylacetátu a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a odpaří se a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-metylindol. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí etylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-metylindol (63 mg, 30 %). Analytická data jako shora.
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-metoxy-2-metylindol následovně:
Roztok metoxidu sodného (čerstvě připraveného ze sodíku (1,71 g) a metanolu (35 ml)) se přidá k roztoku l,2-difluor-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzenu (16,2 g, 62 mmol), (připravenému jak popsáno shora), v metanolu (200 ml) ochlazeném na 5 °C. Směs se ohřeje na teplotu okolí a míchá se 3 dny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi etylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovou (1 ml). Organická vrstva se koncentruje na celkový rozsah 100 ml a přidá se THF (100 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (25 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi etylacetát a vodu. Organická
- 14CZ 306810 B6 vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí eluováním směsí etylacetát/petroleter (3/7) a tak se získá 3-acetylmetyl-2fluor-l-metoxy-4-nitrobenzen (12,7 g, 90 %).
MS-ESI: 250 [MNa]+.
’HNMR spektrum: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
K roztoku 3-acetylmetyl-2-fluor-l-metoxy-4-nitrobenzenu (11,36 g, 50 mmol) v acetonu (200 ml) se přidá 4M vodný octan amonný (700 ml) a po kapkách se přidá roztok chloridu titanitého (15% ve vodě, 340 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě okolí a extrahuje se eterem. Organická vrstva se promyje 0,5N vodným hydroxidem sodným a poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí eluováním metylenchloridem a získá se 4-fluor-5-metoxy-2-metylindol (8,15 g, 90 %).
*H NMR spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
Štěpení 4-fluor-5-metoxy-2-metylindolu bromidem boritým, kterým se získá 4-fluor-5hydroxy-2-metylindol, je popsáno shora.
Příklad 240
Za použití postupu popsaném v příkladu 237, reaguje 4-chlor—6-metoxy-7-(3-(pyrrolidin-lyl)propoxy)chinazolin (2 g, 6,22 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v přikladu 9), s 4-fluor-5-hydroxy-2-metylindolem (1,23 g, 7,46 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a tak se získá 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,41 g, 50 %).
MS-ESI: 451 [MH]+.
!H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s,
1H);8,5 (s, 1H). Elementární analýza: C25H27FN4O3 1,08 H2O; 0,16 metanol
Nalezeno: C, 63,3; H, 6,4; N, 11,9%
Vypočteno: C, 63,6; H, 6,3; N, 11,8%
Příklad 326
Následující údaje ilustrují representativní farmaceutické dávkové formy obsahující 4-(4-fluor-2metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3- (pyrrolidin-l-yl) propoxy) chinazolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučeninu obecného vzorce X), pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka:
- 15 CZ 306810 B6 (a) Tableta I
Sloučenina X
Laktosa Ph. Eur.
Kroskarmelóza sodná
Kukuřičná škrob, pasta (5 % hmotn./obj. pasta)
Stearát horečnatý (b) Tableta II
Sloučenina X
Laktóza Ph. Eur.
Kroskarmelóza sodná
Kukuřičná škrob, pasta (5% hmotn./obj. pasta)
Polyvinylpyrrolidon
Stearát horečnatý (c) Tableta III
Sloučenina X
Laktóza Ph. Eur.
Kroskarmelóza sodná
Kukuřičná škrob, pasta (5 % hmotn./obj. pasta)
Stearát horečnatý (d) Kapsle
Sloučenina X
Laktosa Ph. Eur.
Stearát horečnatý (e) Injekce I
Sloučenina X
IN roztok hydroxidu sodného
0,lN kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6)
Polyetylenglykol 400
Voda do 100 % (f) Injekce II
Sloučenina X
Fosforečnan sodný BP
0,lN roztok hydroxidu sodného Voda do 100 % (g) Injekce III
Sloučenina X
Fosforečnan sodný BP
Kyselina citrónová Polyetylenglykol 400
Voda do 100 % mg/tableta
100
182.75
12,0
2,25
3,0 mg/tableta
223.75
6,0
15,0
2.25
3,0 mg/tableta
1,0
93.25
4,0
0,75
1,0 mg/tableta
488.5
1.5 mg/ml
5,0 % hmotn./obj. 15,0 % obj./obj.
4,5 % hmotn ,/obj.
mg/ml
1,0 % hmotn./obj.
3,6 % hmotn./obj 15,0 % obj./obj.
mg/ml, pufrováno na pH 6 0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj.
-16CZ 306810 B6
Poznámka
Výše uvedené prostředky mohou být připraveny pomoci běžných postupů, které jsou ve farmacii známé. Tablety (a) až (c) mohou být běžně potaženy, například obalem z acetátu ftalátu celulózy.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více terapeutického činidla vybraného z (i) jiného antiangiogenického činidla, které působí mechanismem odlišným než je inhibice VEGF receptorů tyrosinkinázy;
    (ii) cytostatického činidla;
    (iii) antiproliferativního/antineoplastického léčiva a jejich kombinace;
    (iv) modifikátoru biologické odezvy; a (v) protilátky;
    pro přípravu léčiva s antiangiogenními účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév pro léčení nemocí, kterými jsou rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropatie, aterom, restenóza tepen, autoimunitní onemocnění, akutní zánět, nepřiměřená tvorba jizev a srůstů, endometrióza, dysfunkční děložní krvácení a oční onemocnění spojená s proliferací sítnicových cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde nemocí je rakovina u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
  3. 3. Použití podle nároku 2, kde rakovinou je rakovina tlustého střeva, prsu, prostaty, plic nebo kůže.
CZ2012-888A 1999-02-10 2000-02-08 Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze CZ306810B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ306810B6 true CZ306810B6 (cs) 2017-07-19

Family

ID=8241873

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-783A CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Indolové deriváty
CZ20012889A CZ303692B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-783A CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Indolové deriváty
CZ20012889A CZ303692B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (cs)
EP (3) EP1154774B1 (cs)
JP (3) JP3893026B2 (cs)
KR (2) KR20080015482A (cs)
CN (2) CN100360505C (cs)
AT (2) ATE298237T1 (cs)
AU (1) AU763618B2 (cs)
BR (2) BRPI0008128B8 (cs)
CA (2) CA2674803C (cs)
CY (1) CY1110979T1 (cs)
CZ (3) CZ305827B6 (cs)
DE (2) DE60020941T2 (cs)
DK (2) DK1553097T3 (cs)
EE (3) EE05708B1 (cs)
ES (2) ES2351699T3 (cs)
HK (2) HK1041212B (cs)
HU (2) HU230000B1 (cs)
ID (1) ID30552A (cs)
IL (4) IL144745A0 (cs)
IS (2) IS2512B (cs)
MX (1) MXPA01008182A (cs)
NO (3) NO321604B1 (cs)
NZ (2) NZ513204A (cs)
PL (2) PL205557B1 (cs)
PT (2) PT1154774E (cs)
RU (1) RU2262935C2 (cs)
SI (2) SI1553097T1 (cs)
SK (3) SK288138B6 (cs)
TR (2) TR200500745T2 (cs)
UA (1) UA73932C2 (cs)
WO (1) WO2000047212A1 (cs)
ZA (1) ZA200106340B (cs)

Families Citing this family (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230000B1 (en) * 1999-02-10 2015-04-28 Astrazeneca Ab Intermediates for the preparation of angiogenesis inhibitory quinazoline derivatives
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
US7498335B2 (en) 2000-03-06 2009-03-03 Astrazeneca Ab Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CA2419301C (en) * 2000-08-21 2009-12-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6939866B2 (en) 2000-10-13 2005-09-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
JP3712393B2 (ja) 2000-10-20 2005-11-02 エーザイ株式会社 含窒素芳香環誘導体
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
PL214667B1 (pl) 2000-12-21 2013-08-30 Glaxo Group Ltd Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
ATE325795T1 (de) * 2001-03-23 2006-06-15 Bayer Corp Rho-kinase inhibitoren
PT1370552E (pt) * 2001-03-23 2007-04-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibidores de rho-quinase
ES2312557T3 (es) 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7501516B2 (en) * 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AU2003202094B2 (en) * 2002-02-01 2009-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
WO2003066602A1 (fr) 2002-02-06 2003-08-14 Ube Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration d'un compose 4-aminoquinazoline
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
JP4593464B2 (ja) * 2002-11-04 2010-12-08 アストラゼネカ アクチボラグ Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
WO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. c-Kitキナーゼ阻害剤
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1660090B1 (en) * 2003-08-14 2012-11-21 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2213661B1 (en) 2003-09-26 2011-07-20 Exelixis Inc. c-Met Modulators and Methods of Use
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
NZ547009A (en) 2003-12-23 2009-09-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW200536851A (en) * 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
US20080113039A1 (en) * 2004-03-23 2008-05-15 Stephen Robert Wedge Combination Therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005245386B2 (en) 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
MX2007003506A (es) * 2004-09-27 2007-05-10 Aztrazeneca Ab Terapia de combinacion de cancer que comprende azd2171 e imatinib.
WO2006040520A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
CA2595610C (en) 2004-12-21 2013-03-05 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
MX2007012477A (es) 2005-04-14 2007-11-08 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirazol, su fabricacion y uso como agentes farmaceuticos.
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN101626767A (zh) 2005-05-18 2010-01-13 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2007015679A (es) * 2005-06-30 2008-02-21 Amgen Inc Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
JP5209966B2 (ja) * 2005-09-01 2013-06-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1949902B1 (en) 2005-11-07 2012-06-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
ATE502641T1 (de) * 2005-12-22 2011-04-15 Astrazeneca Ab Kombination aus azd2171 und pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AU2007221049A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090076075A1 (en) * 2006-03-02 2009-03-19 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
US20090209580A1 (en) * 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
MX2009001946A (es) 2006-08-23 2009-03-05 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolin-pirido-, pirazo- y pirimido- pirimidina como inhibidores de mtor.
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
AU2007296745B2 (en) 2006-09-11 2011-12-01 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2007338793B2 (en) 2006-12-20 2012-05-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2008125820A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
MX2009011199A (es) 2007-04-16 2010-03-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Derivados de pirimidina.
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP5474792B2 (ja) 2007-09-10 2014-04-16 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリンベースｅｇｆｒインヒビターの酒石酸塩またはその複合体
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
TWI453021B (zh) 2007-10-11 2014-09-21 Astrazeneca Ab 新穎蛋白質激酶ｂ抑制劑
WO2009058267A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
US8486963B2 (en) 2007-12-21 2013-07-16 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
ATE554076T1 (de) * 2008-01-17 2012-05-15 Bayer Pharma AG Sulfoximinsubstituierte chinazolinderivate als immunmodulatoren, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
AU2009211523B2 (en) 2008-02-07 2014-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
AU2009215375A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
RU2509558C2 (ru) * 2008-03-26 2014-03-20 Новартис Аг Имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
EP2927244A1 (en) 2008-09-19 2015-10-07 MedImmune, LLC Antibodies directed to DLL4 and uses thereof
EP2532657B9 (en) * 2008-10-14 2017-04-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
UY32351A (es) 2008-12-22 2010-07-30 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidinil indol para uso como inhibidores de atr
EP2379595A2 (en) 2008-12-23 2011-10-26 AstraZeneca AB Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof
TWI641593B (zh) 2009-01-16 2018-11-21 美商艾克塞里克斯公司 包含ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
MX368362B (es) 2009-02-05 2019-09-30 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
WO2010092371A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
US8785457B2 (en) 2009-03-13 2014-07-22 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
WO2010111063A1 (en) * 2009-03-21 2010-09-30 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
CA2777746C (en) 2009-11-18 2019-05-14 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
KR101790767B1 (ko) 2009-11-24 2017-10-26 메디뮨 리미티드 Ｂ７―ｈ１에 대한 표적화된 결합 물질
WO2011068233A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2519517B1 (en) * 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX2012008328A (es) 2010-01-19 2012-08-08 Astrazeneca Ab Derivados de pirazina.
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
WO2011107585A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
EA201291038A1 (ru) 2010-04-30 2013-05-30 Целльзом Лимитид Соединения пиразола в качестве ингибиторов jak
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US20130143915A1 (en) 2010-07-01 2013-06-06 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
CA2815330A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
CA2827171C (en) 2011-02-17 2019-04-09 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
EP2675794B1 (en) 2011-02-17 2019-02-13 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US20140163023A1 (en) 2011-04-04 2014-06-12 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
SG10201910984XA (en) 2011-07-27 2020-01-30 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
JP2014521623A (ja) 2011-07-28 2014-08-28 セルゾーム リミティッド Ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピリミジンアナログ
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
US9295671B2 (en) 2011-08-26 2016-03-29 Neupharma, Inc. Benzenesulfonamide derivatives of quinoxaline, pharmaceutical compositions thereof, and their use in methods for treating cancer
EP2753174A4 (en) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
JP2014531449A (ja) 2011-09-20 2014-11-27 セルゾーム リミティッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ［４，３―ｃ］ピリジン誘導体
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2013041652A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
AU2012320465B2 (en) 2011-10-07 2016-03-03 Cellzome Limited Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors
BR112014015723A8 (pt) 2011-12-23 2017-07-04 Cellzome Ltd derivados de pirimidino-2,4-diamina como inibidores da quinase
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
EP2852285B1 (en) 2012-04-29 2018-08-08 Neupharma, Inc. Bufadienolide compounds substituted in position 3 by a heterocyclic amine for use in the treatment of cancer
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
CA2882158A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11201501464TA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Sutro Biopharma Inc Modified amino acids comprising an azido group
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
EP2897618B1 (en) 2012-09-24 2021-11-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
AU2014211962B2 (en) 2013-01-31 2017-11-16 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
AU2014248742B2 (en) 2013-03-13 2018-04-05 Abbvie Ireland Unlimited Company Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
WO2014144227A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Magceutics, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AU2014233069A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
JP6152921B2 (ja) * 2013-04-09 2017-06-28 グアングジョウ フエイ ボー ルイ バイオロジカル ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー，リミテッドＧｕａｎｇｚｈｏｕ Ｈｕｉ Ｂｏ Ｒｕｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗血管新生化合物、中間体ならびにその使用
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3508204A1 (en) 2013-08-23 2019-07-10 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
JP6426195B2 (ja) * 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
CN107613769A (zh) 2015-02-17 2018-01-19 润新生物公司 某些化学实体、组合物和方法
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
AU2016302384B2 (en) 2015-08-04 2020-07-16 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
US11708413B2 (en) 2016-01-27 2023-07-25 Sutro Biopharma, Inc. Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates
TWI827530B (zh) 2016-02-15 2024-01-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 包括對西地尼布進行固定的間歇給藥之方法
ES2925698T3 (es) 2016-04-15 2022-10-19 Cancer Research Tech Ltd Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
US10544106B2 (en) 2016-08-15 2020-01-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018055402A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
EP3544971B1 (en) 2016-11-22 2022-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
BR112019011284A2 (pt) 2016-12-05 2019-10-22 Apros Therapeutics Inc composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma condição, de hbv e de câncer, e, uso de um composto.
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
CN110418789B (zh) 2017-02-01 2022-03-25 常州千红生化制药股份有限公司 作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
JP7423513B2 (ja) 2017-09-18 2024-01-29 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用
EP3697775A1 (en) * 2017-10-20 2020-08-26 Kala Pharmaceuticals, Inc. Ret9 and vegfr2 inhibitors
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
EP3740484A4 (en) 2018-01-15 2021-06-09 Aucentra Holdings Pty Ltd 5- (PYRIMIDIN-4-YL) THIAZOL-2-YL-UREA DERIVATIVES AS THERAPEUTICS
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
EP3749310A4 (en) 2018-02-08 2021-08-18 Neupharma, Inc. CERTAIN CHEMICAL SUBSTANCES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
ES2939776T3 (es) 2018-04-13 2023-04-26 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de BCL6
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
AR114910A1 (es) 2018-06-04 2020-10-28 Apros Therapeutics Inc Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN112996784B (zh) * 2018-09-18 2023-05-30 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
MX2021003517A (es) 2018-09-25 2021-08-16 Black Diamond Therapeutics Inc Composiciones de inhibidor de tirosina quinasa, metodos de fabricacion y metodos de uso.
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
EP3946618A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CN114728910A (zh) 2019-08-31 2022-07-08 上海奕拓医药科技有限责任公司 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法
EP4031249A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CA3162166A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022245061A1 (ko) 2021-05-17 2022-11-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022596A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1998013350A1 (en) * 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU686843B2 (en) 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1996011187A1 (fr) 1994-10-07 1996-04-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Derive thioquinolone
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
HU230000B1 (en) * 1999-02-10 2015-04-28 Astrazeneca Ab Intermediates for the preparation of angiogenesis inhibitory quinazoline derivatives
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
BR0113078A (pt) 2000-08-09 2003-07-01 Astrazeneca Ab Uso de um composto, composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
AU2001276521B2 (en) 2000-08-09 2006-05-25 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
CA2415469A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
AU2003202094B2 (en) * 2002-02-01 2009-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022596A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1998013350A1 (en) * 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hennequin, L. F., et al: J. Med. Chem. 1999 (42), 26, 5369-5389 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20111095L (no) 2001-10-09
IS8708A (is) 2008-01-25
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
NZ513204A (en) 2004-04-30
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
ID30552A (id) 2001-12-20
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
IL144745A0 (en) 2002-06-30
EE200900039A (et) 2011-02-15
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
NZ530832A (en) 2005-05-27
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
PT1553097E (pt) 2010-12-13
CN1597667A (zh) 2005-03-23
NO332895B1 (no) 2013-01-28
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
EE05345B1 (et) 2010-10-15
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
CN1346271A (zh) 2002-04-24
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
IL191580A0 (en) 2008-12-29
PT1154774E (pt) 2005-10-31
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
NO20013882L (no) 2001-10-09
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
HU228964B1 (en) 2013-07-29
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
CA2674803C (en) 2012-10-09
NO331175B1 (no) 2011-10-24
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
CN1167422C (zh) 2004-09-22
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
PL350565A1 (en) 2002-12-16
IS6022A (is) 2001-07-24
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
EE201100025A (et) 2011-08-15
IL191580A (en) 2011-08-31
BR0008128A (pt) 2002-02-13
EE05708B1 (et) 2014-04-15
EE200100409A (et) 2002-12-16
NO321604B1 (no) 2006-06-12
HU230000B1 (en) 2015-04-28
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
IL191581A0 (en) 2008-12-29
IS2512B (is) 2009-05-15
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
ZA200106340B (en) 2002-11-01
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
CN100360505C (zh) 2008-01-09
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
HK1041212B (zh) 2005-12-02
US8492560B2 (en) 2013-07-23
HK1076104A1 (en) 2006-01-06
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
CA2362715C (en) 2010-10-19
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
AU2447500A (en) 2000-08-29
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
NO20052773L (no) 2001-10-09
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
US7074800B1 (en) 2006-07-11
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
AU763618B2 (en) 2003-07-31
IL144745A (en) 2008-11-03
IS2807B (is) 2012-09-15
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306810B6 (cs) Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
US10457664B2 (en) Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
US7160889B2 (en) Quinazoline compounds
EP1309587B1 (en) Cinnoline compounds
US7498335B2 (en) Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect
JP4464466B2 (ja) ４―アニリノキナゾリン誘導体
US20060148819A1 (en) Chemical compounds
US20080312273A1 (en) Quinoline Derivatives Having Vegf Inhibiting Activity
AU2001276536A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
AU2001276521A1 (en) Cinnoline compounds
AU2001279938A1 (en) Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200208