DE60105295T2 - Chinazolinderivate zur behandlung von tumoren - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft bestimmte neue Chinazolinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Antitumorwirkung besitzen und demgemäß zur Verwendung bei Methoden zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Chinazolinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei therapeutischen Methoden, beispielsweise bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Bei vielen der derzeitigen Behandlungsschemata für Zellproliferationskrankheiten wie Psoriasis und Krebs kommen Verbindungen zum Einsatz, die die DNA-Synthese inhibieren. Derartige Verbindungen sind zwar generell zelltoxisch, jedoch kann sich ihre toxische Wirkung auf schnellteilende Zellen wie Tumorzellen als vorteilhaft erweisen. Alternative Ansätze für Antitumormittel, die ihre Wirkung nicht über die Inhibierung der DNA-Synthese, sondern über andere Mechanismen entfalten, weisen potentiell erhöhte Wirkselektivität auf.
  • In den letzten Jahren wurde entdeckt, daß eine Zelle dadurch cancerös werden kann, daß ein Teil ihrer DNA in ein Oncogen transformiert wird, d.h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Einige solche Oncogene führen zur Produktion von Peptiden, die Rezeptoren für Wachstumsfaktoren darstellen. Die Aktivierung des Komplexes aus Wachstumsfaktor und Rezeptor führt anschließend zu einem Anstieg der Zellproliferation. So ist beispielsweise bekannt, daß einige Oncogene Tyrosinkinase-Enzyme codieren und bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren auch Tyrosinki nase-Enzyme sind (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Kap. 13). Aus derartigen viralen Oncogen wurde die erste Gruppe von Tyrosinkinasen identifiziert, beispielsweise pp60v-Src-Tyrosinkinase (die auch unter der Bezeichnung v-Src bekannt ist) und die entsprechenden Tyrosinkinasen in normalen Zellen, beispielsweise pp60c-Src-Tyrosinkinase (die auch unter der Bezeichnung c-Src bekannt ist).
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellvermehrung auslösen, von Bedeutung. Es handelt sich dabei um große, die Zellmembran durchspannende Enzyme mit einer extrazellulären Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und einem intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen fungiert und somit die Zellproliferation beeinflußt. Es sind verschiedene Klassen von Rezeptortyrosinkinasen bekannt (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43–73), die auf den Familien von Wachstumsfaktoren, die an verschiedene Rezeptortyrosinkinasen binden, basieren. Die Klassifizierung beinhaltet Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen, die die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die EGF-, TGFα-, Neu- und erbB-Rezeptoren umfassen, Klasse-II-Rezeptortyrosinkinasen, die die Insulinfamilie der Rezeptortyrosinkinasen wie die Insulin-, IGFI- und IRR-Rezeptoren (IRR = insulin-related receptor) umfassen, und Klasse III-Rezeptortyrosinkinasen, die die PDGF-Familie (PDGF = platelet-derived growth factor) der Rezeptortyrosinkinasen wie die PDGFα-, PDGFβ- und CSF1-Rezeptoren (CSF1 = colony-stimulating factor 1) umfassen.
  • Es ist auch bekannt, daß bestimmte Tyrosinkinasen zur Klasse der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen gehören, die sich in den Zellen befinden und an der Übertragung von biochemischen Signalen, wie denjenigen, die die Motilität, Dissemination und Invasivität von Tumorzellen und das anschließende metastatische Tumorwachstum beeinflussen, beteiligt sind (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203–212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403–3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401–406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025–2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239–246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359–369, Hanks et al., Bio Essays, 1996, 19, 137–145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187–192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121–149, und Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435–478). Es sind verschiedene Klassen von Nicht-Rezeptortyrosinkinasen bekannt, u.a. die Src-Familie, wie die Src-, Lyn-, Fyn- und Yes-Tyrosinkinasen, die AbI-Familie, wie AbI und Arg, und Jak-Familie, wie Jak 1 und Tyk 2.
  • Die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen wird in normalen Zellen sehr stark reguliert und in Abwesenheit extrazellulärer Stimuli in inaktiver Konformation gehalten. Einige Mitglieder der Src-Familie, beispielsweise c-Src-Tyrosinkinase, werden jedoch bei geläufigen Krebserkrankungen des Menschen, wie Gastrointestinalkrebserkrankungen, beispielsweise Colon-, Rektum- und Magenkarzinom (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558–562, und Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083–3090), und Brustkrebs (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801–1810) häufig in wesentlichem Maße aktiviert (im Vergleich zu normalen Zellkonzentrationen). Die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen wurde auch in anderen geläufigen Krebserkrankungen des Menschen, wie nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) einschließlich Adenokarzinomen und Plattenepitel-Bronchialkarzinom (Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372–7), Blasenkrebs (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457–62), Speiseröhrenkrebs (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033–8), Prostatakrebs, Eierstockkrebs (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164–70) und Pankreaskrebs (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503–8) gefunden. Es wird erwartet, daß sich bei weiteren Tests von menschlichen Tumorgeweben auf die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen herausstellen wird, daß sie weitverbreitet ist.
  • Es ist ferner bekannt, daß die wichtigste Rolle der c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinase in der Regulierung der Bildung von Fokaladhäsionskomplexen durch Wechselwirkung mit einer Reihe von Cytoplasmaproteinen einschließlich beispielsweise Fokaladhäsionskinase und Paxillin besteht. Darüberhinaus ist c-Src an Signalübertragungswege gekoppelt, die das Actin-Cytoskelett, das die Zellenmotilität fördert, regulieren. Wichtige Rollen spielen die c-Src, c-Yes und c-Fyn-Nicht-Rezeptortyrosinkinasen auch bei der integrinvermittelten Signalübertragung und bei der Zerstörung von Cadherin-abhängigen Zell-Zell-Verbindungen (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51–64, und Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459–2471). Damit ein lokalisierter Tumor die Stufen der Dissemination in den Blutstrom, der Invasion anderer Gewebe und der Initiierung von metastatischem Tumorwachstum durchlaufen kann, ist zwingend Zellmotilität erforderlich. So wurde beispielsweise die Colontumorprogression von einer lokalisierten zu einer disseminierten, invasiven metastatischen Erkrankung mit der Aktivität von c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinase korreliert (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283–293, Fincham et al., EMBO J., 1998, 17, 81–92, und Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531–537).
  • Demgemäß hat man erkannt, daß ein Inhibitor derartiger Nicht-Rezeptortyrosinkinasen als selektiver Inhibitor der Motilität von Tumorzellen und als selektiver Inhibitor der Dissemination und Invasivität von Säugetierkrebszellen, die zur Inhibierung von metastatischem Tumorwachstum führt, wertvoll sein sollte. Insbesondere sollte ein Inhibitor derartiger Nicht-Rezeptortyrosinkinasen als antiinvasives Mittel zur Verwendung bei der Eingrenzung und/oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor wertvoll sein.
  • Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Chinazolinderivate starke Antitumorwirkung besitzen. Ohne andeuten zu wollen, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen nur Dank eines Effekts auf einen einzelnen biologischen Prozeß pharmakologische Wirkung besitzen, wird angenommen, daß die Verbindungen eine Antitumorwirkung bereitstellen, indem sie eine oder mehrere der tyrosinspezifischen Nichtrezeptorproteinkinasen, die an den Signalübertragungsschritten, die zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führen, beteiligt sind, hemmen. Insbesondere wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Antitumorwirkung sorgen, indem sie die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen hemmen, beispielsweise durch Hemmung von c-Src, c-Yes und/oder c-Fyn.
  • Es ist auch bekannt, daß c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinaseenzym an der Steuerung der osteoclastgetriebenen Knochenresorption beteiligt ist (Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693–702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622–1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791–2795, und Missbach et al., Bone, 1999, 24, 437–49). Ein Inhibitor der c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinase ist daher bei der Prävention und Behandlung von Knochenerkrankungen, wie Osteoporose, Morbus Paget, metastatischer Erkrankung im Knochen und tumorinduzierter Hypercalcaemie wertvoll.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Verwendung bei der Hemmung der unkontrollierten Zellvermehrung, die sich aus verschiedenen nichtmalignen Erkrankungen ergibt, wie z.B. entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise rheumatoider Arthritis und entzündlicher Darmerkrankung), fibrotischen Erkrankungen (beispielsweise Leberzirrhose und Lungenfibrose), Glomerulonephritis, multipler Sklerose, Psoriasis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Blutgefäßerkrankungen (beispielsweise Atherosklerose und Restenose), allergischem Asthma, insulinabhängigem Diabetes, diabetischer Retinopathie und diabetischer Nephropathie.
  • Im allgemeinen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen große Hemmwirkung gegen die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise durch Inhibierung von c-Src und/oder c-Yes, und gleichzeitig weniger große Hemmwirkung gegen andere Tyrosinkinaseenzyme, wie die Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise EGF-Rezeptortyrosinkinase und/oder VEGF-Rezeptortyrosinkinase. Des weiteren besitzen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen wesentlich bessere Wirkung gegen die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise c-Src und/oder c-Yes, als gegen EGF-Rezeptortyrosinkinase oder VEGF-Rezeptortyrosinkinase. Derartige Verbindungen besitzen eine so große Wirkung gegen die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise c-Src und/oder c-Yes, daß sie in einer zur Hemmung von beispielsweise c-Src und/oder c-Yes ausreichenden Menge verwendet werden können und dabei nur eine geringe Wirkung gegen EGF-Rezeptortyrosinkinase oder VEGF-Rezeptortyrosinkinase zeigen.
  • In der europäischen Patentanmeldung 0 566 226 wird beschrieben, daß bestimmte Chinazolinderivate die Proliferation von Tumorgewebe nach einem Mechanismus hemmen, von dem angenommen wird, daß er die Hemmung von EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGF = epidermal growth factor) umfaßt. Zu den offenbarten Verbindungen gehört das 5-substituierte Chinazolin 5-Amino-6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  • In dem US-Patent Nr. 5,962,458 und in der internationalen Patentanmeldung WO 98/13354 wird beschrieben, daß bestimmte Chinazolinderivate über eine antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Wirkung, die auf der Hemmung von VEGF-Rezeptortyrosinkinasen (VEGF = vascular epithelial growth factor) beruht, eine Antitumorwirkung bereitstellen. Die Offenbarungen lassen 5-substituierte Chinazoline zu, jedoch werden keine derartigen Verbindungen im einzelnen beschrieben.
  • In der internationalen Patentanmeldung WO 99/61428 wird beschrieben, daß bestimmte Chinazolinderivate und Konjugate davon mit EGF Antikrebswirkung und insbesondere starke Cytotoxizität gegenüber menschlichen Gehirntumoren besitzen. Der Schutzbereich der Offenbarung schließt 5-substituierte Chinazoline ein, jedoch werden keine derartigen Verbindungen im einzelnen beschrieben.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I.
    Figure 00070001
    worin m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1 worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH (OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6- Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Z für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11) N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist;
    Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht oder für den Fall, daß Z für eine direkte Bindung oder O steht, für C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl stehen kann,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q7-X6- worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R13)CO, worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl) carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH (OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00130001
    worin G1 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6- Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X10-R18 worin X10 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R19), worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R18 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X11-Q10 worin X11 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S und N(R20)C(R20)2, worin R20 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q10 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht und jede Heterocyclylgruppe in Q10 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten tragen kann, ausgewählt ist
    und G2, G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino ausgewählt sind
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- bilden
    und der bei Verknüpfung von G1 und G2 gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroaryl- oder Heterocyclylring gegebenenfalls am Heteroaryl- bzw.
  • Heterocyclylteil des bicyclischen Rings 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicylische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen trägt,
    und G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind;
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I, worin m, R1, R2, R3 und Q2 jeweils eine der oben definierten Bedeutungen besitzen und
    Z für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, C(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist; und
    Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12) CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)Carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2 worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I, worin m, R1, R2, R3 und Q2 jeweils eine der oben definierten Bedeutungen besitzen und
    Z unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11) N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist; und
    Q1 für C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH (OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2 worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6- Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I
    Figure 00190001
    worin m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6- Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1 worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6- Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Z für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11) N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist;
    Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cyclo alkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht oder für den Fall, daß Z für eine direkte Bindung oder O steht, für C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl stehen kann,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH (OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl) amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q7-X6- worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R13)CO, worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6- Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2 worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter Ound N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00250001
    worin G1 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X10-R18 worin X10 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R19), worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R18 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X11-Q10 worin X11 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), CON(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S und N(R20)C(R20)2, worin R20 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q10 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht und jede Heterocyclylgruppe in Q10 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten tragen kann, ausgewählt ist
    und G2, G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino ausgewählt sind
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- bilden
    und der bei Verknüpfung von G1 und G2 gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroaryl- oder Heterocyclylring gegebenenfalls am Heteroaryl- bzw. Heterocyclylteil des bicyclischen Rings 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicylische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen trägt,
    und G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind;
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ein Chinazolinderivat der Formel I, worin m, R1, R2, R3 und Q2 jeweils eine der oben definierten Bedeutungen besitzen und
    Z für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11) N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist; und
    Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2 worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6- alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I, worin m, R1, R2, R3 und Q2 jeweils eine der oben definierten Bedeutungen besitzen und
    Z unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(R11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist; und
    Q1 für C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der generische Begriff "Alkyl" geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl, ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie "Isopropyl" ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe, beispielsweise schließt C1-6-Alkoxy Methoxy und Ethoxy ein, C1-5-Alkylamino Methylamino und Ethylamino ein und Di[(C1-6-alkyl)amino, Dimethylamino und Diethylamino ein.
  • Es versteht sich, daß die Erfindung, soweit bestimmte Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition auf Grund von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen existieren können, in ihrer Definition alle derartigen optisch akiven oder racemischen Formen mit der oben angegebenen Wirkung einschließt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach gutbekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Edukten oder durch Trennung einer racemischen Form. Ganz ähnlich kann die oben aufgeführte Wirkung mit Hilfe der standardmäßigen Labortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, beurteilt werden.
  • Geeignete Werte für die oben angesprochenen generischen Reste sind die nachstehend aufgeführten Werte.
  • Ein geeigneter Wert für eine der "Q"-Gruppen (Q1, Q3-Q10), wenn es sich um Aryl handelt, oder für die Arylgruppe in einer "Q"-Gruppe ist beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der "Q"-Gruppen (Q1, Q3-Q8), wenn es sich um C3-7-Cycloalkyl handelt, oder für die C3-7-Cycloalkylgruppe in einer "Q"-Gruppe ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Bicyclo[2.2.1]heptyl, und ein geeigneter Wert für eine der "Q"-Gruppen (Q1, Q3-Q8), wenn es sich um C3-7-Cycloalkenyl handelt, oder für die C3-7-Cycloalkenylgruppe in einer "Q"-Gruppe ist beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der "Q"-Gruppen (Q1, Q3–Q10) wenn es sich um Heteroaryl handelt, oder für die Heteroarylgruppe in einer "Q"-Gruppe ist beispielsweise ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Trizolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl oder Naphthyridinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der "Q"-Gruppen (Q1, Q3-Q10), wenn es sich um Heterocyclyl handelt oder die Heterocyclylgruppe in einer "Q"-Gruppe ist beispielsweise ein nichtaromatischer gesättigter oder teilweise gesättigter 3- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, beispielsweise Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxepanyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl oder Tetrahydropyrimidinyl, vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-4-yl oder Piperazin-1-yl. Ein geeigneter Wert für eine derartige Gruppe mit 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten ist beispielsweise 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Thioxopyrrolidinyl, 2-Oxoimidazolidinyl, 2-Thioxoimidazolidinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2,5-Dioxoimidazolidinyl oder 2,6-Dioxopiperidinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine "Q"-Gruppe, wenn es sich um Heteroaryl-C1-6-alkyl handelt, ist beispielsweise Heteroarylmethyl, 2-Heteroarylethyl und 3-Heteroarylpropyl. Die Erfindung umfaßt entsprechende geeignete Werte für "Q"-Gruppen, wenn beispielsweise anstelle einer Heteroaryl-C1-6-alkylgruppe eine Aryl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe vorliegt.
  • Geeignete Werte für jede der "R"-Gruppen (R1 bis R20) oder für verschiedene Gruppen in einem Substituenten R1 oder für G1 oder für verschiedene Gruppen in G1 oder für eine der "G"-Gruppen (G2 bis G5) in Q2 oder für verschiedene Gruppen in Q2 oder für Q1 oder für verschiedene Gruppen in Q1 oder für verschiedene Gruppen in der Gruppen Q1-Z- sind u.a.:
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Ein geeigneter Wert für (R1)m, wenn es sich um eine C1-3-Alkylendioxygruppe handelt, ist beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy, und die Sauerstoffatome davon besetzen benachbarte Ringpositionen.
  • Wenn, wie oben definiert, eine Gruppe R1 eine Gruppe der Formel Q3-X1- bildet und beispielsweise X1 für eine OC(R4)2-Brückengruppe steht, ist das Kohlenstoffatom, nicht das Sauerstoffatom, der OC(R4)2-Brückengruppe an den Chinazolinring angebunden und das Sauerstoffatom ist an die Q3-Gruppe angebunden. Ähnlich wenn beispielsweise eine CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 eine Gruppe der Formel -X3-Q5 trägt und beispielsweise X3 für eine C(R7)2O-Brückengruppe steht, ist das Kohlenstoffatom und nicht das Sauerstoffatom der C(R7)2O-Brückengruppe an die CH3-Gruppe gebunden und das Sauerstoffatom an die Gruppe Q5 gebunden. Eine analoge Konvention gilt für die Anbindung der Gruppen der Formeln Q4-X2- und -X7-Q7.
  • Wie oben definiert, können benachbarte Kohlenstoffatome in einer C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer Gruppe wie O, CON(R5) oder C-C in die Kette getrennt sein. So führt beispielsweise der Einschub einer C≡C-Gruppe in die Ethylenkette in einer 2-Morpholinoethoxygruppe zu einer 4-Morpholinobut-2-inyloxygruppe und beispielsweise der Einschub einer CONH-Gruppe in die Ethylenkette in einer 3-Methoxypropoxygruppe beispielsweise zu einer 2-(2-Methoxyacetamido)ethoxygruppe.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2=CH- oder HC≡C- Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position einen Substituenten, wie eine Gruppe der Formel Q4-X2-, worin X2 beispielsweise für NHCO steht und Q4 für eine Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe steht, trägt, so gehören zu den so gebildeten Substituenten R1 beispielsweise N-(Heterocyclyl-C1-6-alkyl)carbamoylvinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylvinyl oder N-(Heterocyclyl-C1-6-alkyl)carbamoylethinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylethinyl.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder C1-6- Alkylsubstituenten trägt, so liegen an jeder CH2-Gruppe zweckmäßigerweise 1 oder 2 Halogen- oder C1-6-Alkylsubstituenten und an jeder CH3-Gruppe zweckmäßigerweise 1, 2 oder 3 derartige Substituenten vor.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen wie oben definierten Substituenten trägt, gehören zu den so gebildeten geeigneten Substituenten R1 beispielsweise hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C1-6-Alkoxygruppen, wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, hydroxysubstituierte Amino-C2-6-Alkoxygruppen, wie 3-Amino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte C1-6-Alkylamino-C2-6-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, hydroxysubstituierte Di-(C1-6-alkyl)amino-C2-6-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C1-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropylamino und 2-Hydroxy-3-morpholinopropylamino, hydroxysubstituierte Amino-C2-6-alkylaminogruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte C1-6-Alkylamino-C2-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropylamino, hydroxysubstituierte Di-(C1-6-alkyl)amino-C2-6-alkylaminogruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Hydroxyethoxy, C1-6-alkoxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methoxyethoxy und 3-Ethoxypropoxy, C1-6-alkylsulfonylsubtituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methylsulfonylethoxy und heterocyclylsubstituierte C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylgruppen wie 2-Morpholinoethylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl und 3-Morpholinopropylaminomethyl.
  • Analoge Überlegungen gelten für die Anbindungen und Substitutionen in der Gruppe -Z-Q1.
  • Wenn, wie oben definiert, G1 und G2 gemeinsam beispielsweise eine Gruppe der Formel -O-CH=CH- bilden, so ist das Sauerstoffatom und nicht das Kohlenstoffatom an die ortho-Position des Phenylrings der Formel Ia gebunden und das Kohlenstoffatom an die benachbarte meta-Position des Phenylrings der Formel Ia gebunden.
  • Ein zweckmäßiges pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure; oder beispielsweise ein Salz einer ausreichend sauren Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Chinazolinderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei m, R1, R2, R3, Z, Q1 und Q2 jeweils eine der oben oder in den nachstehenden Absätzen (a) bis (bb) angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (a) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino und N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC=C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder NC≡Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N,-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2 worin X2 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q4 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substiuenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 aus einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl. C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl und einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (b) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q3-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q3 für Phenyl, Benzyl, Cyclopropylmethyl, 2-Thienyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-(1,2,3-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazolyl)propyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)propyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, 3- oder 4-Piperidinylmethyl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl oder 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO, NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q4 für Pyridyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q5 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfall 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und R8 für 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, (2-Ethylaminoethyl, 3-Ethylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Acetamidomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl oder tert.-Butoxycarbonylaminomethyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und Q6 für Pyrrolidin-1-ylmethyl, Yrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Morpho linomethyl, 2-Morpholinoethyl, Orpholinopropyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Razin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (c) m steht für 1 oder 2, und die Gruppen R1, die gleich oder verschieden sein können, stehen in 6- und/oder 7-Stellung und sind unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, Pyrid-4-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethyl amino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q4 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3- Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinbutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind und eine Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls mit 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substiuenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (d) m steht für 1 und die Gruppe R1 steht in 6- oder 7-Stellung und ist unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Trizol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substiuenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (e) m steht für 0;
    • (f) R2 steht für Wasserstoff;
    • (g) R3 steht für Wasserstoff;
    • (h) Z steht für eine direkte Bindung oder ist unter O, S, SO, SO2, N(R11) und CO ausgewählt;
    • (i) Z ist unter CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt;
    • (j) Die Gruppe Q1-Z- ist unter C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-8-Alkenyloxy, C2-8-Alkinyloxy, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl, Halogen-C1-6-alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, Cyano-C1-6-alkoxy, Amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkoxy ausgewählt, oder Z steht für eine direkte Bindung oder ist unter O, S, SO, SO2, N(R11) und CO, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt, und Q1 steht für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-6-Alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q7-X6- worin X6 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R13)CO, worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q7 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alykl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-Alkyl)amino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R14), CON(R14), (R14)CO und C(R14)2O, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-Alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin Q9 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (k) die Gruppe Q1-Z- ist unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy ausgewählt, oder Z steht für eine direkte Bindung oder ist unter O, S, SO, SO2 und NH ausgewählt und Q1 steht für Phenyl, Benzyl, 2-Thienyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)propyl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 3- oder 4-Oxepanyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, 3- oder 4-Piperidinylmethyl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrxolidin-1-ylpropyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q8 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2- Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und R15 für 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 3-Ethylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Acetamidomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl oder tert.-Butoxycarbonylaminomethyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und Q9 für Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, Piperidinomethyl, 1-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-piperazin-1-ylpropyl, welche jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, tragen, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (l) die Gruppe Q1-Z- ist unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Phenoxy, Phenylthio, Anilino, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- oder 4-Tetrahydropyranyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Homopiperidin-3-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3- ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, Homopiperidin-3-ylamino, Homopiperidin-4-ylamino, Homopiperidin-3-ylmethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- und CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- und CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und eine Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls mit 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen können, die gleich oder verschieden sind und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (m) die Gruppe Q1-Z- ist unter Propoxy, Isopropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluomethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (n) Z steht für eine direkte Bindung oder ist unter O, S, SO, SO2, N(R11) und CO, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt, und Q1 steht für Aryl, Aryl- C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q7-X6- worin X6 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R13)CO, worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q7 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2 oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2 oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R14), CON(R14), N(R14)CO und C(R14)2O, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 aus einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Heterocyclyl oder Hetecyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (o) Z steht für eine direkte Bindung oder ist unter O, S, SO, SO2 und NH ausgewählt, und Q1 steht für Phenyl, Benzyl, 2-Thienyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,3- Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)propyl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 3- oder 4-Oxepanyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, 3- oder 4-Piperidinylmethyl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q8 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3- Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X8-Q15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und R15 für 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 3-Ethylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethyaminopropyl, Acetamidomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl oder tert.-Butoxycarbonylaminomethyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und Q9 für Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (p) die Gruppe Q1-Z- ist unter Phenoxy, Phenylthio, Anilino, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- oder 4-Tetrahydropyranyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3- ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, Homopiperidin-3-ylamino, Homopiperidin-4-ylamino, Homopiperidin-3-ylmethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C-C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und eine Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe in der Gruppe Q1-Z gegebenenfalls mit 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen können, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (q) die Gruppe Q1-Z ist unter Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (r) Z ist unter O, S, SO, SO2, N(R11) und CO, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt, und Q1 steht für C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-Alkyl)amino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R14), CON(R14), N(R14)CO und C(R14)2O, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Hetercyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (s) Z ist unter O, S, SO, SO2 und NH ausgewählt, und Q1 steht für Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 3- oder 4-Oxepanyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, 3- oder 4-Piperidinylmethyl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C-C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q8 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und R15 für 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 3-Ethylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Acetamidomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl oder tert.-Butoxycarbonylaminomethyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und Q9 für Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl, welche jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, tragen, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (t) die Gruppe Q1-Z- ist unter Cyclopropylmethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- oder 4-Tetrahydropyranyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Homopiperidin-3-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1- Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, Homopiperidin-3-ylamino, Homopiperidin-4-ylamino, Homopiperidin-3-ylmethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C-C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und eine Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls mit 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sind und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, tragen, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (u) die Gruppe Q1-Z- ist unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (v) Q2 steht für eine Arylgruppe der Formel Ia
      Figure 00700001
      worin G1 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist, und G2, G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind;
    • (w) Q2 steht für eine Arylgruppe der Formel Ia, worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist, und G2, G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind;
    • (x) Q2 steht für eine Arylgruppe der Formel Ia, worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist, und G2, G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind;
    • (y) Q2 steht für eine Arylgruppe der Formel Ia, worin G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden, und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroaryl- oder Heterocyclylring gegebenenfalls am Heteroaryl- bzw. Heterocyclylteil der bicyclischen Systems 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen trägt, und G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind;
    • (z) Q2 steht für eine Arylgruppe der Formel Ia, worin G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-Obilden, und der so gebildete 9-gliedrige bicyclische Heterocyclylring gegebenenfalls am Heterocyclylteil des bicyclischen Rings 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 Oxo- oder Thioxogruppen trägt, G3 und G4, die gleich oder verschieden sein können, unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und G5 unter Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom ausgewählt ist;
    • (aa) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino und N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1 worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder NC≡Position gegebenenfalls einen unter Carbamomoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2 worin X2 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q4 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; und
    • (bb) die Gruppe Q1-Z- ist unter C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl , C1-6-Alkoxy, C2-8-Alkenyloxy, C2-8-Alkinyloxy, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Halogen-C1-6-alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, Cyano-C1-6-alkoxy, Amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkoxy ausgewählt, oder Z steht für eine direkte Bindung oder ist unter O, S, SO, SO2, N(R11) und CO, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt, und Q1 steht für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6- alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q7-X6 -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; und
    • (ee) die Gruppe Q1-Z- ist unter C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-8-Alkenyloxy, C2-8-Alkinyloxy, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di- C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Halogen-C1-6-alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, Cycano-C1-6-alkoxy, Amino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkoxy ausgewählt, oder Z steht für eine direkte Bindung oder ist unter O, S, SO, SO2, N(R11) und CO, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt, und Q1 steht für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH und C-C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q7-X6- worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter CO oder N(R13)CO, worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R14), CON(R14), N(R14)CO und C(R14)2O, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt.
  • Wie oben angegeben, besitzen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen wesentlich bessere Wirksamkeit gegen die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise c-Src und/oder c-Yes, als gegen EGF-Rezeptortyrosinkinase oder VEGF-Rezeptortyrosinkinase. Besondere Gruppen neuer erfindungsgemäßer Verbindungen, die eine derartige Selektivität besitzen, sind beispielsweise u.a. Chinazolinderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei m, R1, R2, R3, Z und Q1 jeweils eine der oben definierten Bedeutungen besitzen und
    • (a) Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
      Figure 00780001
      worin G1 für Halogen oder Trifluormethyl steht, G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen, G3 unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist und G4 für Halogen oder C1-6-Alkoxy steht, steht;
    • (b) Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia, worin G1 Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethyl bedeutet, G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen, G3 unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist und G4 für Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy steht, steht;
    • (c) Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia, worin G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-O- bilden, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind und G5 für Halogen steht, steht; oder
    • (d) Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia, worin G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-Obilden, G3 und G4 jeweils gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und G5 unter Fluor, Chlor oder Brom ausgewählt ist, steht.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 0 oder 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt;
    und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Propoxy, Isopropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt;
    und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00820001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist und G2, G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind,
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Rings 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicylische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy und 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy ausgewählt ist;
    und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Propoxy, Isopropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der Gruppe Q1-Z-, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00840001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Isopropenyl und Ethinyl ausgewählt ist, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Systems 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Fluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Methoxyethoxy und 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy ausgewählt ist;
    die Gruppe Q1-Z- unter Isopropoxy, 2-Methoxyethoxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy ausgewählt ist,
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00850001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Chlor und Methoxy ausgewählt sind und G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen,
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- oder -O-CH2-O- bilden und G3, G4 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 0 steht oder m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C-C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00880001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist und G2, G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind,
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Rings gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und jeder so gebildete bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen enthält und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy und 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy ausgewählt ist;
    und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N- Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der Gruppe Q1-Z-, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00900001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Isopropenyl und Ethinyl ausgewählt ist, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen, oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Systems 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Ethyl ausgewählt sind,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Methoxyethoxy und 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy ausgewählt ist;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy ausgewählt ist,
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00920001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Chlor und Methoxy ausgewählt sind und G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen,
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- oder -O-CH2-O- bilden und G3, G4 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 0 oder 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3- Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C-C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3- Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Zan jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino oder Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00940001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Ally, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist und G2, G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind,
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Rings 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy und 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy ausgewählt ist;
    und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der Gruppe Q1-Z-, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00960001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Isopropenyl und Ethinyl ausgewählt ist, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Rings 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist. ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist;
    und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydrofuran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylinmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der Gruppe Q1-Z-, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 00980001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Pyrrolidin-1-yl ausgewählt ist, G2 für Wasserstoff steht, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und G5 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Systems 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidin-4- ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-Tetrahydropyran-4-ylethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy und 3-Cyanopyrid-4-ylmethoxy ausgewählt ist;
    und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der Gruppe Q1-Z-, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 01010001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Pyrrolidin-1-yl ausgewählt ist, G2 für Wasserstoff steht, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und G5 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Rings 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Methoxyethoxy und 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy ausgewählt ist;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy ausgewählt ist,
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 01020001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Chlor und Methoxy ausgewählt sind und G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen,
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- oder -O-CH2-O- bilden, und G3, G4 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Methoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydropyran-4-yloxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 01040001
    worin G1 unter Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Pyrrolidin-1-yl ausgewählt ist, G2 für Wasserstoff steht, G3 unter Wasserstoff und Chlor ausgewählt ist, G4 für Methoxy steht und G5 für Wasserstoff steht
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- oder -O-CH2-O- bilden, G3 und G4 jeweils für Wasserstoff stehen und G5 für Wasserstoff oder Chlor steht,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-yl-propoxy, 2-(4- Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy und 2-Cyanopyrid-4-ylmethoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydropyran-4-yloxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 01050001
    worin G1 unter Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Pyrrolidin-1-yl ausgewählt ist, G2 für Wasserstoff steht, G3 unter Wasserstoff und Chlor ausgewählt ist, G4 für Methoxy steht und G5 für Wasserstoff steht
    oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH=CH-, -O-CH=C(Cl)- oder -O-CH2-O- bilden, G3 und G4 jeweils für Wasserstoff stehen und G5 für Wasserstoff oder Chlor steht,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Methoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydropyran-4-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 01070001
    worin G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-O- bilden, G3 und G4 jeweils für Wasserstoff stehen und G5 für Chlor steht,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperadin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist;
    die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydropyran-4-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist;
    R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und
    Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 01080001
    worin G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-O- bilden, G3 und G4 jeweils für Wasserstoff stehen und G5 für Chlor steht,
    steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel I, ausgewählt unter:
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5,7-di-(3-morpholinopropoxy)chinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-(3-morpholinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-(2-hydroxy-3-morpholinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)]-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin,
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-(3-morpholinopropoxy)-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin,
    4-(5-Chlornaphth-1-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin und
    4-(3-Chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel I, ausgewählt unter:
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-isopropoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin und
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-isopropoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)chinazolin
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel I, ausgewählt unter:
    7-Benzyloxy-4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin,
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(2,5-Dimethoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-morpholinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(4-pyridyloxyethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-{2-[(2S)-2-(N-methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-Brom-5-methoxyarulino)-7-(4-pyridylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(5-Methoxy-2-pyrrolidin-1-ylanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin und
    4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel I, ausgewählt unter:
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin und
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung, wenn sie zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I angewandt werden, und werden an Hand der folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten erläutert, wobei Q1, Z, m, R1, R2, R3 und Q2 eine der oben definierten Bedeutungen aufweisen, sofern nicht anders vermerkt. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Edukte wird in Verbindung mit den folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten und in den beigefügten Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • (a) Umsetzung eines Chinazolins der Formel II
    Figure 01120001
    worin L für eine austauschbare Gruppe steht und Q1, Z, m, R1 und R2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Anilin der Formel Q2NHR3 worin Q2 und R3 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, und anschließende Abspaltung jeder vorhandenen Schutzgruppe mit üblichen Mitteln.
  • Als Base eignen sich beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0.]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid.
  • Als austauschbare Gruppe L eignet sich beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Pentafluorphenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkohols oder Esters, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80°C.
  • In der Regel wird das Chinazolin der Formel II in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Isopropanol, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffgas in Diethylether oder Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur des Reaktionslösungsmittels, mit einem Anilin der Formel Q2NHR3 umgesetzt.
  • Bei diesem Verfahren kann das Chinazolinderivat der Formel I in Form der freien Base oder auch in Form eines Salzes mit einer Säure der Formel H-L, worin L die oben definierte Bedeutung besitzt, erhalten werden. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz mit einer geeigneten Base behandeln, beispielsweise einer organischen Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen unter allen Gruppen, die in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet bekannt sind, ausgewählt und nach üblichen Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren, das in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für die Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe geeignet bekannt ist, abgespalten werden, wobei derartige Verfahren so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
  • Der Zweckmäßigkeit halber werden nachstehend spezielle Beispiele für Schutzgruppen aufgeführt, wobei "Nieder", wie beispielsweise in Niederalkyl, bedeutet, daß die so bezeichnete Gruppe vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn spezielle Beispiele für Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen unten aufgeführt werden, so sind diese ebenfalls nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht speziell aufgeführten Schutzgruppen und Entschützungsmethoden fällt natürlich in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Bei einer Carboxyschutzgruppe kann es sich um einen Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält). Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind gerade oder verzweigtkettige C1-12-Alkylgruppen (beispielsweise Isopropyl und tert.-Butyl); Niederalkoxyniederalkylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl); Niederacyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-Niederalkylgruppen (beispielsweise Trimethylsilylethyl); und C2-6-Alkenylgruppen (beispielsweise Allyl). Zu den für die Abspaltung von Carboxyschutzgruppen besonders gut geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Spaltung.
  • Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Niederalkylgruppen (beispielsweise tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (beispielsweise Allyl); Niederalkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri(nieder alkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl).
  • Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl und substituiertes Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-4-anisylmethyl- und -furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Trialkylsilylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (beispielsweise Methyliden), Benzylidengruppen und substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den für die Abspaltung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl und die fotolytische Abspaltung für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Der Leser wird für allgemeine Hinweise zu Reaktionsbedingungen und Reagenzien auf Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, von J. March, Verlag John Wiley & Sons 1992, und für allgemeine Hinweise zu Schutzgruppen auf Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, von T. Green et al., ebenfalls Verlag John Wiley & Sons, verwiesen.
  • Chinazolin-Edukte der Formel II sind nach herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich. So kann man beispielsweise ein 3,4-Dihydrochinazolin-4-on der Formel III
    Figure 01170001
    worin m, R1, Q1, Z und R2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin, umsetzen und danach gegebenenfalls jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abspalten.
  • Das so erhaltene 4-Chlorchinazolin kann gegebenenfalls durch Umsetzung mit Pentafluorphenol in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, in ein 4-Pentafluorphenoxychinazolin umgewandelt werden.
  • (b) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Z für ein Sauerstoffatom steht, Kupplung eines Alkohols der Formel Q1-OH worin Q1 eine der oben definierten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Chinazolin der Formel IV
    Figure 01170002
    worin m, R1, R2, R3 und Q2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, und anschließende Abspaltung jeder vorhandenen Schutzgruppe mit üblichen Mitteln.
  • Als Dehydratisierungsmittel eignet sich beispielsweise ein Carbodiimid-Reagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, oder eine Mischung aus einer Azoverbindung, wie Diethyl- oder Di-tert.-butylazodicarboxylat und einem Phosphin, wie Triphenylphosphin. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10–150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
  • Das Chinazolin der Formel IV ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich. So kann man beispielsweise ein Chinazolin der Formel V
    Figure 01180001
    worin L für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht und m, R1 und R2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Anilin der Formel Q2NHR3 worin Q2 und R3 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, umsetzen, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • (c) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin m für 1 steht und R1 für eine Gruppe der Formel Q3-X1- steht, worin Q3 für eine Aryl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl- oder Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe steht und X1 für ein Sauerstoffatom steht, Kupplung eines Chinazolins der Formel VI
    Figure 01190001
    worin Q1, Z, R2, R3 und Q2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem entsprechenden Alkohol, worin jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels gemäß obiger Definition, und anschließende Abspaltung jeder vorhandenen Schutzgruppe mit üblichen Mitteln.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10–150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
  • (d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine Hydroxylgruppe steht, Spaltung eines Chinazolinderivats der Formel I, worin R1 für eine C1-6-Alkoxy- oder Arylmethoxygruppe steht.
  • Die Spaltungsreaktion kann zweckmäßigerweise nach einer der vielen für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweise durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Spaltungsreaktion einer Verbindung der Formel I, worin R1 für eine C1-6-Alkoxygruppe steht, durch Behandlung des Chinazolinderivats mit einem Alkalimetall-C1-6-Alkylsulfid, wie Natriumethanthiolat, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid, wie Lithiumdiphenylphosphid, durchführen. Alternativ dazu kann man die Spaltungsreaktion zweckmäßigerweise beispielsweise durch Behandlung des Chinazolinderivats mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid, wie Bortribromid, durchführen. Die Spaltungsreaktion einer Verbindung der Formel I, worin R1 für eine Arylmethoxygruppe steht, kann beispielsweise durch Hydrierung des Chinazolinderivats in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium, oder durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, durchgeführt werden. Derartige Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10-150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • (e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, Spaltung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine geschützte primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Aminogruppe sind beispielsweise alle oben für eine Aminogruppe aufgeführten Schutzgruppen. Geeignete Methoden zur Abspaltung derartiger Aminoschutzgruppen sind ebenfalls oben aufgeführt. Eine geeignete Schutzgruppe ist insbesondere eine Niederalkoxycarbonylgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, die unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen, wie unter säurekatalysierter Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann.
  • (f) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylaminogruppe enthält, Alkylierung eines Chinazolinderivats der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine Hydroxygruppe bzw. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition.
  • Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise alle in der Technik für die Alkylierung von Hydroxy zu gegebenenfalls substituiertem Alkoxy oder für die Alkylierung von Amino zu gegebenenfalls substituiertem Alkylamino bekannten Mittel, beispielsweise ein gegebenenfalls substituiertes Alkylhalogenid, beispielsweise ein gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10-140°C, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
  • Zweckmäßigerweise kann man zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylaminogruppe enthält, eine reduktive Aminierungsreaktion anwenden. So kann man beispielsweise zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine N-Methylgruppe enthält, die entsprechende Verbindung mit einer N-H-Gruppe in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit Formaldehyd umsetzen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise ein Hydrid-Reduktionsmittel, beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriethylborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und Diethylether für die kräftigeren Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, und beispielsweise mit Methylenchlorid oder einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, für die weniger kräftigen Reduktionsmittel, wie Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumcyanoborhydrid. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von 10–80°C, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • (g) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I , worin Q1, R1 oder Q2 eine aminohydroxydisubstituierte C1-6-Alkoxygruppe (wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy, 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy oder 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy) enthält, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine epoxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppe enthält, mit einer Heterocyclylverbindung oder einem geeigneten Amin.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Verdünnungsmittels oder Trägers gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von 10–150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
  • (h) Umsetzung eines Chinazolins der Formel VII
    Figure 01230001
    worin L für eine austauschbare Gruppe steht und m, R1, R2, R3 und Q2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel Q1ZH worin Q1 und Z eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, wonach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abgespalten wird.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Verdünnungsmittels oder Trägers gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von 10–150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von 50°C, durchgeführt.
  • (i) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine aminosubstituierte C1-6- Alkoxygruppe (wie 3-Piperidinopropoxy, 3-Methylaminopropoxy oder 3-Dimethylaminopropoxy) enthält, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine halogensubstituierte C1-6-Alkoxygruppe enthält, mit einer Heterocyclylverbindung oder einem geeigneten Amin.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels oder Trägers gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von 10–150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
  • Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Säureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung des Chinazolinderivats mit einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Vorgehensweise erhältlich.
  • Biologische Assays
  • Zur Messung der Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen als c-Src-Tyrosinkinase-Inhibitoren, als In-Vitro-Inhibitoren der Proliferation von c-Src-transfizierten Fibroblastenzellen, als In-Vitro-Inhibitoren der Migration von humanen A549-Lungentumorzellen und als In-Vivo-Inhibitoren des Wachstums von Xenografts von A549-Gewebe in Nacktmäusen können die folgenden Assays verwendet werden.
  • (a) In-Vitro-Enzymassay
  • Die Fähigkeit von Testverbindungen zur Inhibierung der Phosphorylierung eines tyrosinhaltigen Polypeptidsubstrats durch das Enzym c-Src-Kinase wurde mit Hilfe eines herkömmlichen Elisa-Assays beurteilt.
  • Eine Substratlösung [100 μl einer Lösung der Polyaminosäure Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma Katalog-Nr. P0275) in einer Konzentration von 20 μg/ml in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) mit 0,2 mg/ml Natriumazid] wurde in jede Vertiefung einer Reihe von Immunoplatten von Nunc-Immunoplates mit 96 Vertiefungen (Katalog-Nr. 439454) gegeben, wonach die Platten verschlossen und 16 Stunden bei 4°C aufbewahrt wurden. Der Überschuß von Substratlösung wurde verworfen, wonach Aliquots von Rinderserumalbumin (BSA; 150 μl einer 5%igen Lösung in PBS) in jede substratbeschichtete Assayvertiefung transferiert und zur Blockierung der nichtspezifischen Bindung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur inkubiert wurden. Die Assayplattenvertiefungen wurden nacheinander mit PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20 (PBST) und mit Hepes-Puffer pH7,4 (50 mM, 300 μl/Vertiefung) gewaschen und dann trockengetupft.
  • Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und zur Herstellung einer Verdünnungsreihe (von 100 μM bis 0,001 μM) mit destilliertem Wasser verdünnt. Portionen (25 μl) jeder Verdünnung von Testverbindung wurden in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten transferiert. "Total"-Kontrollvertiefungen enthielten anstelle von Verbindung verdünntes DMSO. Aliquots (25 μl) einer wäßrigen Magnesiumchloridlösung (80 mM) mit Adenosin-5'-Triphosphat (ATP; 40 μM) wurde in alle Testvertiefungen mit Ausnahme der "Blind"-Kontrollvertiefungen, die Magnesiumchlorid ohne ATP enthielten, gegeben.
  • Aktive humane c-Src-Kinase (in Sf9-Insektenzellen exprimiertes rekombinantes Enzym; bezogen von Upstate Biotechnology Inc. Produkt 14–117) wurde unmittelbar vor der Verwendung mit einem Enzymverdünnungsmittel, das 100 mM Hepes-Puffer pH7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 2 mM Dithiothreitol und 0,02% BSA enthielt, 1:10000 verdünnt. Zur Initiierung der Reaktionen wurden Aliquots (50 μl) von frisch verdünntem Enzym in jede Vertiefung gegeben, wonach die Platten 20 Minuten bei Umgebungstemperatur inkubiert wurden. Die überstehende Flüssigkeit in jeder Vertiefung wurde verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc. Produkt 05–321; 100 μl) wurde mit PBST mit 0,5% w/v BSA um einen Faktor von 1:6000 verdünnt und in jede Vertiefung gegeben. Die Platten wurden 1 Stunde bei Umgebungstemperatur inkubiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen, wonach jede Vertiefung mit PBST gewaschen wurde (4×). An Meerrettichperoxidase (HRP) gebundener Schaf-Anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham Katalog-Nr. NXA 931; 100 μl) wurde mit PBST mit 0,5% w/v BSA 1:500 verdünnt und zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten wurden 1 Stunde bei Umgebungstemperatur inkubiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen, wonach die Vertiefungen mit PBST gewaschen wurden (4×).
  • Eine PCSB-Kapsel (Sigma Katalog-Nr. P4922) wurde zur Bereitstellung von Phosphatzitrat-Puffer pH5 (50 mM) mit 0,03% Natriumperborat in destilliertem Wasser (100 ml) gelöst. Ein Aliquot (50 ml) dieses Puffers wurde mit einer 50-mg-Tablette von 2,2'-Azinobis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS; Boehringer Katalog-Nr. 1204 521) vermischt. Aliquots (100 μl) der erhaltenen Lösung wurden zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten wurden 20–60 Minuten bei Umgebungstemperatur inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralfotometer gemessene optische Dichte der "Total"-Kontrollvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde an Hand von "Blind"-Kontrollwerten (kein ATP) und "Total"-Kontrollwerten (keine Verbindung) bestimmt.
  • (b) In-Vitro-Assay der Proliferation von c-Src-transfizierten NIH-3T3-Fibroblasten (c-Src-3T3-Fibroblasten).
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Proliferation von NIH-Maus-3T3-Fibroblastenzellen (NIH = National Institute of Health), die mit einer aktivierenden Mutante (Y530F) von humanem c-Src stabil transfiziert worden waren, bestimmt.
  • In Anlehnung an die Verfahrensweise von Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65–73, wurden NIH-3T3-Zellen mit einer aktivierenden Mutante (Y530F) von humanem c-Src transfiziert. Die erhaltenen c-Src-3T3-Zellen wurden in der Regel in einer Menge von 1,5 × 104 Zellen pro Vertiefung in gewebekulturbehandelte Klarassayplatten mit 96 Vertiefungen (Costar) eingeimpft, die jeweils ein Assaymedium mit Dulbecco's modified Eagle's Medium (DMEM; Sigma) plus 0,5% fötales Kälberserum (FCS), 2 mM Glutamin, 100 Einheiten/ml Penizillin und 0,1 mg/ml Streptomycin in 0,9%iger wäßriger Natriumchloridlösung enthielten. Die Platten wurden in einem befeuchteten Inkubator (7,5% CO2 : 95% Luft) über Nacht bei 37°C inkubiert.
  • Testverbindungen wurden zur Herstellung einer 10 mM Stammlösung in DMSO gelöst. Aliquots der Stammlösung wurden mit dem oben beschriebenen DMEM-Medium verdünnt und in entsprechende Vertiefungen gegeben. Zur Herstellung eines Bereichs von Testkonzentrationen wurden Reihenverdünnungen vorgenommen. Auf jeder Platte wurden Kontrollvertiefungen einbezogen, in die keine Testverbindung gegeben wurde. Die Platten wurden in einem befeuchteten Inkubator (7,5% CO2 : 95% Luft) über Nacht bei 37°C inkubiert.
  • BrdU-Markierungsreagenz (Boehringer Mannheim Katalog-Nr. 647 229) wurde in DMEM-Medium mit 0,5% FCS um einen Faktor von 1:100 verdünnt, wonach Aliquots (20 μl) in jede Vertiefung gegeben wurden, sodaß sich eine Endkonzentration von 10 μM ergab. Die Platten wurden 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Dann wurde das Medium abdekantiert. Eine Denaturierungslösung (FixDenat-Lösung, Boehringer Mannheim Katalog-Nr. 647 229; 50 μl) wurde in jede Vertiefung gegeben, wonach die Platten bei Umgebungstemperatur 45 Minuten auf einen Plattenschüttler gestellt wurden. Nach Abdekantieren des Überstands wurden die Vertiefungen mit PBS (200 μl pro Vertiefung) gewaschen. Anti-BrdU-Peroxidase-Lösung (Boehringer Mannheim Katalog-Nr. 647 229) wurde in PBS mit 1% BSA und 0,025% getrockneter entrahmter Milch (Marvel (eingetragenes Markenzeichen), Premier Beverages, Stafford, GB) um einen Faktor von 1:100 verdünnt, wonach ein Aliquot (100 μl) der erhaltenen Lösung in jede Vertiefung gegeben wurde. Die Platten wurden bei Umgebungstemperatur 90 Minuten auf einen Plattenschüttler gestellt. Die Vertiefungen wurden zur Gewährleistung der Entfernung von nichtgebundenem Antikörperkonjugat mit PBS gewaschen (5×). Die Platten wurden trockengetupft, wonach Tetramethylbenzidinsubstratlösung (Boehringer Mannheim Katalog-Nr. 647 229; 100 μl) in jede Vertiefung gegeben wurde. Während der Farbentwicklung über einen Zeitraum von 10–20 Minuten wurden die Platten auf einem Plattenschüttler vorsichtig bewegt. Die Extinktion der Vertiefungen wurde bei 690 nm gemessen. Dann wurde das Ausmaß der Inhibierung der Zellproliferation bei einem Bereich von Konzentrationen jeder Testverbindung bestimmt und ein antiproliferativer IC50-Wert abgeleitet.
  • (c) In-Vitro-Mikrotröpfchenmigrationsassay
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Migration von adhärenten Säugetierzellinien, beispielsweise der humanen Tumorzellinie A549, bestimmt.
  • RPMI-Medium (Sigma) mit 10% FCS, 1% L-Glutamin und 0,3% Agarose (Difco Katalog-Nr. 0142-01) wurde in einem Wasserbad auf 37°C erwärmt. Eine 2%ige wäßrige Agar-Stammlösung wurde autoklaviert und bei 42°C aufbewahrt. Ein Aliquot (1,5 ml) der Agarlösung wurde unmittelbar vor der Verwendung zu RPMI-Medium (10 ml) gegeben. A549-Zellen (Zugangsnummer ATCC CCL185) wurden in einer Konzentration von 2 × 107 Zellen/ml in dem Medium suspendiert und bei einer Temperatur von 37°C gehalten.
  • Ein Tröpfchen (2 μl) der Mischung von Zellen und Agarose wurde mit Hilfe einer Pipette in die Mitte jeder Vertiefung einer Reihe von nichtgewebekulturbehandelten Flachbodenmikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Bibby Sterilin Katalog-Nr. 642000) transferiert. Die Platten wurden zur Beschleunigung der Gellierung der agarosehaltigen Tröpfchen kurz auf Eis gestellt. Aliquots (90 μl) von auf 4°C abgekühltem Medium wurden in jede Vertiefung transferiert, wobei darauf geachtet wurde, die Mikrotröpfchen nicht zu stören. Testverbindungen wurden ausgehend von einer 10 mM Stammlösung in DMSO mit RPMI-Medium wie oben beschrieben verdünnt. Aliquots (10 μl) der verdünnten Testverbindungen wurden in die Vertiefungen transferiert, wobei wiederum darauf geachtet wurde, die Mikrotröpfchen nicht zu stören. Die Platten wurden in einem befeuchteten Inkubator (7,5% CO2 : 95% Luft) etwa 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Die Migration wurde visuell beurteilt, und der Migrationsweg wurde bis zum Rand des Agartröpfchens zurück gemessen. Durch Auftragung der mittleren Migrationsmessung gegen die Testverbindungskonzentration wurde ein migratorischer inhibitorischer IC50-Wert ermittelt.
  • (d) In-Vivo-Assay von A549-Xenograft-Wachstum
  • In diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Inhibierung des Wachstums des A549-Humankarzinoms als Tumor in athymischen Nacktmäusen (nu/nu-Stamm, Alderley Park) bestimmt. Insgesamt etwa 5 × 106 A549-Zellen in Matrigel (Beckton Dickinson Katalog-Nr. 40234) wurden subkutan in die linke Flanke jeder Testmaus injiziert, wonach die erhaltenen Tumore etwa 14 Tage wachsen gelassen wurden. Die Tumorgröße wurde zweimal pro Woche mit einem Tastzirkel bestimmt und daraus ein theoretisches Volumen errechnet. Die Tiere wurden in Kontroll- und Behandlungsgruppen mit ungefähr gleichem durchschnittlichem Tumorvolumen eingeteilt. Testverbindungen wurden als in der Kugelmühle vermahlene Suspension in 1%igem Polysorbat als Vehikel hergestellt und über einen Zeitraum von etwa 28 Tagen einmal täglich oral verabreicht. Die Wirkung auf das Tumorwachstum wurde beurteilt.
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen bei einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b), (c) und (d) demonstriert werden:
  • Figure 01300001
  • In Test (d) wurde bei der wirksamen Dosis für getestete erfindungsgemäße Verbindungen keine physiologisch bedenkliche Toxizität beobachtet. Demgemäß sind bei Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition in den nachstehend definierten Dosierungsbereichen keine toxikologischen Nebenwirkungen zu erwarten.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in geeigneter Form für die orale Verabreichung (beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Verwendung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für die Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), für die Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für die parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung) oder für die rektale Verabreichung als Suppositorium vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung von ansich gut bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen erhältlich. So können Verbindungen für die orale Anwendung ein oder mehrere Farbmittel und/oder einen oder mehrere Süß-, Geschmacks- und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die mit einem oder mehreren Trägerstoffen zu einer Einzeldosisform vereinigte Wirkstoffmenge variiert notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. So wird eine für die orale Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 0,5 g Wirkstoff (zweckmäßiger 0,5 bis 100 mg, beispielsweise 1 bis 30 mg) in Abmischung mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge von Trägerstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, variieren kann, enthalten.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird natürlich gemäß ansich gut bekannter medizinischer Prinzipien je nach Art und Schwere der Leiden, dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg variieren.
  • Bei einer Verwendung einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die gegebenenfalls in Teildosen verabreichte Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,1 mg/kg bis 75 mg/kg Körpergewicht liegt. Bei parenteraler Verabreichung werden im allgemeinen niedrigere Dosen gegeben. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ganz analog wird bei inhalativer Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg/kg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet. Bevorzugt ist jedoch die orale Verabreichung, insbesondere in Tablettenform. In der Regel werden Dosierungseinheitsformen etwa 0,5 mg bis 0,5 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  • Wie oben angegeben, besteht die hauptsächliche Rolle der c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinase in der Regulierung der Zellenmotilität, die für einen lokalisierten Tumor zwingend notwendig ist, damit er die Stufen der Dissemination in den Blutstrom, der Invasion anderer Gewebe und der Initiierung von metastatischem Tumorwachstum durchlaufen kann. Nach eigenen Untersuchungen hat sich ergeben, daß die erfindungsgemäßen Chinazolinderivate starke Antitumorwirkung besitzen, von der angenommen wird, daß sie durch Inhibierung einer oder mehrerer der nichtrezeptortyrosinspezifischen Proteinkinasen, wie c-Src-Kinase, die an den zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führenden Signalübertragungsschritten beteiligt sind, erhalten wird.
  • Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Chinazolinderivate als Antitumormittel, insbesondere als selektive Inhibitoren der Motilität, Dissemination und Invasivität von Säugetierkrebszellen, die zur Inhibierung von metastatischem Tumorwachstum führt, von Wert. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Chinazolinderivate als antiinvasive Mittel bei der Eingrenzung und/oder der Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor von Wert. Insbesondere wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore geeignet sind, die gegenüber der Inhibierung eines oder mehrerer der vielen Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, wie c-Src-Kinase, die an den zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führenden Signalübertragungsschritten beteiligt sind, empfindlich sind. Des weiteren wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore geeignet sind, die allein oder zum Teil durch Inhibierung des Enzyms c-Src vermittelt werden, d.h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer inhibitorischen Wirkung auf das c-Src-Enzym in Warmblütern, die einer derartigen Behandlung bedürfen, verwendet werden. Im einzelnen wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung, ist daher die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als antiinvasives Mittel bei der Eingrenzung und/oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiinvasiven Wirkung durch Eingrenzung und/oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem festen Tumor in einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore, die gegenüber der Inhibierung von Nicht-Rezeptortyrosinkinasen wie c-Src-Kinase, die an den zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führenden Signalübertragungsschritten beteiligt sind, empfindlich sind.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore, die gegenüber der Inhibierung von Nicht-Rezeptortyrosinkinasen wie c-Src-Kinase, die an den zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führenden Signalübertragungsschritten beteiligt sind, empfindlich sind, bereitsgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer Hemmwirkung auf c-Src-Kinase.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein Verfahren zur Hervorrufung einer Hemmwirkung auf c-Src-Kinase bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Die oben definierte antiinvasive Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben dem erfindungsgemäßen Chinazolinderivat herkömmliche Chirurgie oder Radiotherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln einschließen:
    • (i) andere Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion);
    • (ii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen wie Alkylierungsmittel (beispielsweise Cis-Platin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Stickstoff-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan und Nitrosoharnstoffe); Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einer der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der europäischen Patentanmeldung Nr. 562734 wie (2S)-2-{o-Fluor-p-[N-{2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure); Anittumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin und Taxoide wie Taxol und Taxotere) und Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan und Camptothecin);
    • (iii) Cytostatika, wie Antioestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Reloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), Antiandrogene (beispielsweise Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (beispielsweise Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren von 5α-Reductase, wie Finasterid;
    • (iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren und Serin/Threoninkinaseinhibitoren, beispielsweise Inhibitoren der EPGF-Familie (beispielsweise die EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (ZD1839), N-3-(Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (CP 358774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (CI 1033)), beispielsweise Inhibitoren der Plättchenwachstumsfaktorfamilie und beispielsweise Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktorfamilie; und
    • (v) antiangiogene Mittel, beispielsweise diejenigen, die VEGF inhibieren, wie die Verbindungen gemäß den internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354, und diejenigen, die nach anderen Mechanismen arbeiten (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion und Angiostatin).
  • Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Bei derartigen Kombinationsprodukten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem oben beschriebenen Dosisbereich und die anderen pharmazeutischen Wirkstoffe in ihrem zugelassenen Dosisbereich verwendet.
  • Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt, das ein Chinazolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition und ein zusätzliches Antitumormittel gemäß obiger Definition enthält, für die Kombinationsbehandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Wenngleich die Verbindungen der Formel I in erster Linie als Therapeutika zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich des Menschen) von Wert sind, eignen sie sich auch zur Verwendung überall dort, wo die Hemmung der Wirkungen von c-Src gewünscht ist. Somit eignen sie sich zur Verwendung als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln.
  • Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele erläutert, in denen im allgemeinen:
    • (i) Alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 17–25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie Argon, durchgeführt wurden, sofern nicht anders vermerkt;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Umkehrphasen-Kieselgel Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) von E. Merck, Darmstadt, Deutschland vorgenommen wurden, oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasenkieselgel durchgeführt wurde, beispielsweise an einer präparativen Umkehrphasensäule Dynamax C-18 60Å;
    • (iv) Ausbeuten, sofern sie angegeben sind, nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen aufweisen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und/oder Massenspektrometrie bestätigt wurden; FAB-Massenspektrometriedaten (FAB = Fast-Atom Bombardment) unter Verwendung eines Plattform-Spektrometers erhalten wurden und je nachdem entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen [Protonen-NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer der Bauart Jeol JNM EX 400 mit einer Feldstärke von 400 MHz, einem Spektrometer der Bauart Varian Gemini 2000 mit einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart Bruker AM300 mit einer Feldstärke von 300 MHz aufgenommen]; es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breit;
    • (vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot-Analyse (IR-Analyse) und/oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (vii) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62 oder einer Ölbadapparatur bestimmt wurden; Schmelzpunkte für die Endprodukte der Formel I wurden nach Kristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, allein oder im Gemisch, bestimmt;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
  • Figure 01400001
  • Beispiel 1 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
  • Di-tert.-butylazodicarboxylat (0,208 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin (0,2 g), 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 1117; 0,131 g), Triphenylphosphin (0,237 g) und Methylenchlorid (3 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 99:1 als Elutionsmittel gereinigt. Diese erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (0,12 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 2,35 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,8 (s, 3H) , 4, 0 (d, 2H) , 4, 02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05–7,15 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 459 und 461; Elementaranalyse: gefunden: C 60,0; H 6,0; N 12,1; berechnet für C23H27ClN4O4: C 60,19; H 5,93; N 12,2%.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung von 3,5-Dimethoxyanilin-hydrochlorid (54,7 g), Oxalylchlorid (54 ml) und Methanol (500 ml) wurde unter Rühren 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Methanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4,6-Dimethoxy-2,3-dioxoindolin (55 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+Na+ 230.
  • Wasserstoffperoxid (30%ige Lösung in Wasser, 30 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4,6-Dimethoxy-2,3-Dioxoindolin (27 g) in konzentrierter wäßriger Natronlauge (33%ig, 220 ml) getropft. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Eis wurde die Basizität der Mischung durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH9 verringert und die Mischung dann durch Zugabe von Eisessig auf pH3,5 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet, was 2-Amino-4,6-dimethoxybenzoesäure (15,9 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,7 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,92 (s, 1H).
  • In Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Lombardi et al., Chemistry & Industry, 1990, 708, wurde aus einer Mischung von N-Methyl-N-nitroso-4-toluolsulfonamid (31 g), Ethanol (200 ml) und gesättigter wäßriger Natronlauge (35 ml) Diazomethan erzeugt und durch eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 2-Amino-4,6-dimethoxybenzoesäure (15,9 g) in Methylenchlorid (280 ml) geleitet. Der nach Eindampfen der erhaltenen Reaktionsmischung erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2-Amino-4,6-dimethoxybenzoesäuremethylester (16,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,2 (br s, 2H).
  • Eine Mischung von 2-Amino-4,6-dimethoxybenzoesäuremethylester (16 g), Formamidinacetat (24 g) und 2-Methoxyethanol (330 ml) wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, bis das gesamte Edukt reagiert hatte. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Wasser (100 ml) trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (14,5 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H).
  • Eine Mischung von einem Teil (0,35 g) der so erhaltenen Substanz, Phosphorylchlorid (0,95 ml) und Acetonitril (8 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit Isopropanol (8 ml) und 2-Chlor-5-methoxyanilin (0,321 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (0,365 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 346 und 348.
  • Eine Mischung von 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (2,5 g), Pyridinhydrochlorid (0,76 g) und Pyridin (50 ml) wurde unter Rühren 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach die Mischung durch Zugabe von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 10 basisch gestellt wurde. Der erhaltene feste Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Wasser, Methylenchlorid und Diethylether gewaschen und über Nacht bei 50°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin (2,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,3–6,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H);
  • Beispiel 2
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde das entsprechende 5-Hydroxychinazolin mit dem entsprechenden Alkohol zu den in Tabelle 1 beschriebenen Verbindungen umgesetzt.
  • Tabelle I
    Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Anmerkungen
  • [1] Das Reaktionsprodukt wurde unter einer Mischung von Isopropanol und Diethylether trituriert und mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2–2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 3H), 3,2–3,7 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,95–7,0 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 472 und 474.
  • Das als Edukt verwendete 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung von 3-Brompropanol (20 ml), N-Methylpiperazin (29 ml), Kaliumcarbonat (83 g) und Ethanol (200 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Destillation gereinigt, was das gewünschte Edukt in Form eines Öls ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2–2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
  • [2] Das Reaktionsprodukt wurde in einer Mischung von Isopropanol und Diethylether gelöst und mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 1,3–1,5 (m, 2H), 1,65–1,9 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (br s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,9 (br s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 443 und 445.
  • [3] Das Reaktionsprodukt wurde in einer Mischung von Isopropanol und Diethylether gelöst und mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 443 und 445.
  • Das als Edukt verwendete N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung von 3-Chlorpropanol (66 g), Pyrrolidin (50 g), Kaliumcarbonat (145 g) und Acetonitril (1 l) wurde unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels Destillation gereinigt, was das gewünschte Edukt in Form eines Öls (62 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6-1,8 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
  • [4] Das Produkt wurde durch Zugabe von weiterem Methylenchlorid aus der Reaktionsmischung ausgefällt. Das Produkt wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 427 und 429.
  • Das als Edukt verwendete N1-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-triazol wurde nach der Verfahrensweise gemäß Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 503, hergestellt.
  • [5] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H), 2,32 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 535 und 537.
  • Das als Edukt verwendete 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung von 3,5-Dibenzyloxyanilin-hydrochlorid (J. Org. Chem., 1975, 40, 1556; 10 g) und Oxalylchlorid (15 ml) wurde 3 Stunden auf 170°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Methanol (45 ml) versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der Niederschlag isoliert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, was 4,6-Dibenzyloxy-2,3-dioxoindolin (8,8 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSO6) 5,22 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,3–7,55 (m, 10H), 10,97 (s, 1H).
  • Wasserstoffperoxid (30%ige Lösung in Wasser, 13 ml) wurde zu einer auf 70°C erhitzten Lösung von 4,6-Dibenzyloxy-2,3-dioxoindolin (14,3 g) in konzentrierter wäßriger Natronlauge (22,3 g in 90 ml Wasser) getropft. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei 70°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Eis wurde die Basizität der Mischung durch Zugabe von 2N wäßriger Salzsäure auf pH9 verringert, wonach die Mischung durch Zugabe von Eisessig auf pH3,7 angesäuert wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde säulenchromatographisch an Siliziumdioxid unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 99:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2-Amino-4,6-dibenzyloxybenzoesäure (8 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,05 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,3–7,6 (m, 10H).
  • In Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Lombardi et al., Chemistry & Industry, 1990, 708, wurde aus einer Mischung von N-Methyl-N-nitroso-5-toluolsulfonamid (11,5 g), Ethanol (60 ml) und gesättigter Natronlauge (30 ml) Diazomethan erzeugt und durch eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 2-Amino-4,6-dibenzyloxybenzoesäure (8 g) in Methylenchlorid (170 ml) geleitet. Der nach Eindampfen der erhaltenen Reaktionsmischung erhaltene Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 2-Amino-4,6-dibenzyloxybenzoesäuremethylester (7,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,74 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,25 (br s, 2H), 7,28–7,5 (m, 10H).
  • Eine Mischung von 2-Amino-4,6-dibenzyloxybenzoesäuremethylester (7,7 g), Formamidinacetat (7,2 g) und 2-Methoxyethanol (100 ml) wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, bis das gesamte Edukt reagiert hatte. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Wasser (60 ml) trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5,7-Dibenzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6,8 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,24 (s, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H).
  • Eine Mischung von einem Teil (6 g) der so erhaltenen Substanz, Phosphorylchlorid (1,72 ml), Diisopropylethylamin (7,3 ml) und 1,2-Dichlorethan (60 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, wonach eine Mischung aus dem Rückstand und Isopropanol (80 ml) auf 10°C abgekühlt und nacheinander mit 2-Chlor-5-methoxyanilin (3,4 g) und Diisopropylethylamin (1,45 ml) versetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der erhaltene Niederschlag isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dibenzyloxychinazolinhydrochlorid (6,35 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3–7,5 (m, 9H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 498 und 500.
  • Eine Mischung von 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dibenzyloxychinazolin-hydrochlorid (4,3 g), Pyridinhydrochlorid (0,94 g) und Pyridin (90 ml) wurde unter Rühren 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der erhaltene feste Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Dann wurde die Substanz unter Methanol trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (3,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 3,85 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3–7,6 (m, 6H), 7,8 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
  • [6] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,75 (br s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,1 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 519.
  • [7] Das Reaktionsprodukt wurde unter Diethylether trituriert und mit einer 6,3M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 2,3–2,45 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5–7,7 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 473 und 475.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung von 5-Methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (internationale Patentanmeldung WO 96/09294, Seiten 28 und 29; 2,1 g), Phosphorylchlorid (1,23 ml), Diisopropylethylamin (5,2 ml) und 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Isopropanol (20 ml) gelöst und nacheinander mit 2-Brom-5-methoxyanilin (J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 11797; 2,45 g) und einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,33 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der erhaltene Niederschlag isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,8 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 3, 82 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,92 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 360 und 362.
  • Eine Mischung von 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,5 g), Pyridinhydrochlorid (2 g) und Pyridin (30 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach die Mischung durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 11 basisch gestellt und 1 Stunde gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (2,15 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 3,8 (s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 346 und 348.
  • [8] Durch ähnliche Aufarbeitung wie in obiger Anmerkung [7] wurde das Produkt als Dihydrochloridsalz erhalten, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 2,4–2,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (br s, 4H), 3,72–3,9 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4–7,6 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,02 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 521 und 523.
  • Das als Edukt verwendete 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-1-ol wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung von 3-Aminopropan-1-ol (0,650 ml) und Divinylsulfon (1 g) wurde 45 Minuten auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-1-ol (0,8 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); Massenspektrum: M+H+ 194.
  • [9] Durch ähnliche Aufarbeitung wie in obiger Anmerkung [7] wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten, welches die folgenden Daten lieferte: Massenspektrum: M+H+ 472 und 474.
  • Das als Edukt verwendete 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung von 2-Bromethanol (2,36 g), N-Methylpiperazin (1,26 g), Kaliumcarbonat (5,0 g) und Ethanol (150 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde unter einer Mischung aus Methylenchlorid und Aceton trituriert. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was das gewünschte Edukt in Form eines Öls (0,87 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,18 (s, 3H), 2,3–2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
  • [10] Durch ähnliche Aufarbeitung wie in obiger Anmerkung [7] wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 2,35-2,45 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2–3,9 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45–7,6 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 442 und 444.
  • [11] Durch ähnliche Aufarbeitung wie in obiger Anmerkung [7] wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5–7,65 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 396 und 398.
  • Das als Edukt verwendete N-(2-Hydroxyethyl)imidazol wurde nach der Verfahrensweise gemäß J. Med. Chem., 1993, 25, 4052, hergestellt.
  • [12] Das 4-Hydroxy-1-methylpiperidin wurde zugegeben, nachdem die anderen Reaktionskomponenten 1 Stunde bei 0°C zusammen gerührt worden waren. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit 1N Natronlauge gewaschen. Die organische Lösung wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 98:2 als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die so erhaltene Substanz wurde unter einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,8–2,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 429 und 431.
  • [13] Durch ähnliche Aufarbeitung wie in obiger Anmerkung [7] wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD)(es wurden zwei Konformationsisomere in einem Verhältnis von etwa 3:2 festgestellt) 2,2–2,4 (m, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,4–3,5 (m, 0,5H Nebenkonformer), 3,55–3,7 (d, 1H Hauptkonformer und 0,5H Nebenkonformer), 2,8 (s, 3H), 5,1–5,2 (m, 1H Hauptkonformer), 5,2–5,3 (m, 1H Nebenkonformer), 7,05 (m, 1H Hauptkonformer), 7,1 (m, 1H Nebenkonformer), 7,4–7,8 (m, 4H), 8,05–8,15 (m, 1H), 8,95 (s, 1H Nebenkonformer), 9,0 (s, 1H Hauptkonformer); Massenspektrum: M+H+ 399 und 401.
  • [14] Durch ähnliche Aufarbeitung wie in obiger Anmerkung [7] wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD)(es wurden zwei Konformationsisomere in einem Verhältnis von etwa 3:2 festgestellt) 2,2–2,4 (m, 2H), 2,4–2,65 (m, 2H), 2,8 (s, 3H Hauptkonformer), 2,82 (s, 3H Nebenkonformer), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 0,5H Nebenkonformer), 3,5–3,7 (m, 0,5H Nebenkonformer), 3,8 (s, 3H), 5,1–5,2 (m, 1H Hauptkonformer), 5,25 (br s, 1H Nebenkonformer), 7,0 (m, 1H Hauptkonformer), 7,05 (m, 1H Nebenkonformer), 7,4–7,8 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,9 (s, 1H Nebenkonformer), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 443 und 445.
  • [15] Durch ähnliche Aufarbeitung wie in obiger Anmerkung [7] wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD)(es wurden zwei Konformationsisomere in einem Verhältnis von etwa 3:2 festgestellt) 2,15–2,3 (m, 2H), 2,4–2,52 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,4–3,5 (m, 0,5H Nebenkonformer), 3,6–3,7 (m, 1H Nebenkonformer, 0,5H Nebenkonformer), 5,1–5,2 (m, 1H), 5,2–5,3 (m, 1H Nebenkonformer), 7,5–7,6 (m, 2H), 7,6–7,8 (m, 2H), 8,0-8,25 (m, 2H), 9,0 (s, 1H Nebenkonformer), 9,1 (s, 1H Hauptkonformer); Massenspektrum: M+H+ 402 und 404.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2,5-Dichloranilino)-5-hydroxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung von 5-Methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,8 g), Phosporylchlorid (1,03 ml), Diisopropylethylamin (4,4 ml) und 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Isopropanol (20 ml) gelöst und nacheinander mit 2,5-Dichloranilin (1,95 g) und einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,33 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und der erhaltene Niederschlag isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-(2,5-Dichloranilino)-5-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,19 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,5–7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,05–8,15 (m, 2H), 8,95 (s, 1H).
  • Eine Mischung von 4-(2,5-Dichloranilino)-5-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,2 g), Pyridinhydrochlorid (2,1 g) und Pyridin (30 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach die Mischung durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 11 basisch gestellt und 1 Stunde gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-(2,5-Dichloranilino)-5-hydroxychinazolin (1,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 306 und 308.
  • [16] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2–1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1–4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 499 und 501.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung von 5-Methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,1 g), Phosphorylchlorid (1,23 ml), Diisopropylethylamin (5,2 ml) und 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Isopropanol (20 ml) gelöst und nacheinander mit 2-Chlor-5-methoxyanilin (1,9 g) und einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff und Isopropanol (0,33 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der erhaltene Niederschlag isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-methoxychinazolin-hydrochlorid (3,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,07 (m, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Pyridinhydrochlorid (1,1 g) und Pyridin (30 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach die Mischung durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 11 basisch gestellt und 1 Stunde gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (1,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 3,83 (s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 302 und 304.
  • Das als Edukt verwendete N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethanol wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (41,7 g) in Essigsäureethylester (75 ml) wurde zu einer gerührten und in einem Eisbad auf 0–5°C abgekühlten Lösung von Piperidin-4-carbonsäureethylester (30 g) in Essigsäureethylester (150 ml) getropft. Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (200 ml), 0,1N wäßriger Salzsäurelösung (200 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäureethylester (48 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55–1,7 (m, 2H), 1,8–2,0 (d, 2H), 2,35–2,5 (m, 1H), 2,7–2,95 (t, 2H), 3,9–4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
  • Eine Lösung der so erhaltenen Substanz in THF (180 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1M Lösung in THF; 133 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser (30 ml) gefolgt von 2N Natronlauge (10 ml) wurde die Mischung 15 Minuten gerührt. Die erhaltene Mischung wurde über Diatomeenerde filtriert, wonach die Feststoffe mit Essigsäureethylester gewaschen wurden. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethanol (36,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,05–1,2 (m, 2H), 1,35–1,55 (m, 10H), 1,6–1,8 (m, 2H), 2,6–2,8 (t, 2H), 3,4–3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
  • [17] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2–1,35 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05–4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 543 und 545.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin wurde in Analogie zu dem Teil der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [16] aus 5-Methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on hergestellt, jedoch unter Verwendung von 2-Brom-5-methoxyanilin anstelle von 2-Chlor-5-methoxyanilin.
  • [18] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 10,64 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 390 und 392.
  • [19] Das Reaktionsprodukt wurde unter einer Mischung aus Isopropanol und Diethylether trituriert und mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,2–2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,5–2,6 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 1H), 2,95–3,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 459 und 461.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Analogie zu den Verfahrensweisen gemäß dem vorletzten Abschnitt des Teils von Beispiel 1, der sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, wurde 5,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3 g) mit Phosphorylchlorid (1,5 ml) umgesetzt, wonach das erhaltene Produkt mit 2-Brom-5-methoxyanilin (3,53 g) umgesetzt wurde. So wurde 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 6,95 (m, 3H), 7,6 (br s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 391 und 393.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Pyridinhydrochlorid (1,4 g) und Pyridin (100 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach portionsweiser Zugabe einer zweiten Portion (2,8 g) von Pyridinhydrochlorid wurde die Mischung noch 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Die so erhaltene Substanz wurde unter Wasser trituriert. Der Niederschlag wurde isoliert und 1 Stunde mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-dimethoxychinazolin (39 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 3,75 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,58-7,7 (m, 2H), 8,8 (s, 1H).
  • [20] Als der entsprechende Alkohol wurde 4-Hydroxytetrahydropyran verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,75–1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3–7,6 (m, 6H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 492 und 494.
  • [21] Das Reaktionsprodukt wurde in Diethylether gelöst und mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (0,1 ml) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form eines Hydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 386 und 388.
  • [22] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,2–2,3 (m, 1H), 2,35–2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8–3,9 (m, 1H), 3,9–4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477 und 479.
  • [23] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,15–2,25 (m, 1H), 2,3–2,5 (m, 5H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,9–4,0 (m, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 6,75–6,8 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515 und 517.
  • [24] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,2–2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 3,85–4,0 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 528 und 530.
  • [25] Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,5–7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 449 und 451.
  • [26] Das Reaktionsprodukt wurde in Methylenchlorid (2 ml) mit Methanol (einige Tropfen) gelöst und mit 6M Chlorwasserstofflösung in Diethylether (2 Äquivalente) versetzt. Nach Zugabe von Diethylether (50 ml) wurde der erhaltene Niederschlag isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes (0,135 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 460 und 462.
  • [27] Das Produkt wurde unter einer Mischung einer 5M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457 und 459.
  • Das als Edukt verwendete 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Phosphorylchlorid (2,7 ml) wurde zu einer Mischung von 5,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g), Diisopropylethylamin (2,27 ml) und 1,2-Dichlorethan (20 ml) getropft, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung eingedampft. So wurde 4-Chlor-5,7-dimethoxychinazolin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die so erhaltene Substanz wurde in Isopropanol (14 ml) suspendiert und nacheinander mit 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (Beispiel 17, Anmerkung [30]; 0,915 g) und einer 5N Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,97 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1,5 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der Niederschlag isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Die so erhaltene Substanz wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol gelöst und mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung versetzt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. So wurde 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolin(1,36 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
  • Pyridin (0,54 ml) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit einer 5N Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (1,34 ml) versetzt. Nach einigen Minuten wurde die Mischung eingedampft. Nach Zugabe von Pyridin (24 ml) gefolgt von 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolin (1,2 g) wurde die Reaktionsmischung 6 Stunden auf 125°C erhitzt. Der nach Eindampfen der erhaltenen Mischung erhaltene Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Acetonitril im Verhältnis 7:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin (0,72 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 3,9 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
  • [28] Das Reaktionsprodukt wurde trituriert unter einer Mischung aus 5M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2–4,0 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 486 und 488.
  • Beispiel 3 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,11 g), 2-Brom-5- methoxyanilin-hydrochlorid (0,099 g) und Isopropanol (8 ml) wurde unter Rühren 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter dem kleinstmöglichen Volumen Isopropanol trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung in Form eines Dihydrochloridsalzes (0,06 g) erhalten. Eine Probe der Substanz wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was die Titelverbindung in Form der freien Base ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,15–2,25 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 473 und 475.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Pyridin (40 ml) wurde zu auf 0°C abgekühltem Magnesiumnbromid (3,6 g) getropft. Nach Zugabe von 5,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4 g) wurde die Mischung 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter einer Mischung aus Eisessig (12 ml) und Wasser (80 ml) 10 Minuten gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-Hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,75 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
  • Eine Portion (1,8 g) der so erhaltenen Substanz wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,79 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, die mit THF gewaschen worden war) in DMF (18 ml) gegegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Pivalinsäurechlormethylester (1,62 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, in eine Mischung aus Eisessig (50 ml) und Wasser (200 ml) gegossen und 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde unter Pentan trituriert, isoliert und unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-Hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
  • Eine Lösung von Di-tert.-butylazodicarboxylat (1,7 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zu einer auf 5°C abgekühlten gerührten Mischung von 5-Hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g), Triphenylphosphin (1,9 g), 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (0,675 g) und Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 9:10:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,75 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2 (s, 9H), 2,05 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3–2,42 (m, 2H), 2,7–2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (100 ml) wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,855 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15–1,25 (m, 2H), 2,55–2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H).
  • Eine Mischung aus 7-Methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,65 g), Triphenylphosphin (1,18 g), Tetrachlorkohlenstoff (0,45 ml) und Methylenchlorid (25 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 10:9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Pentan trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,95–2,15 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3–2,45 (m, 2H), 2,6–2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • In Analogie zu Beispiel 3 wurde das entsprechende 4-Chlorchinazolin mit dem entsprechenden Anilin zu der in Tabelle II beschriebenen Verbindung umgesetzt.
  • Tabelle II
    Figure 01670001
  • Anmerkungen
  • [1] Das Reaktionsprodukt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten, aus dem in Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Beispiel 3 die freie Base isoliert wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,87 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 463 und 465.
  • [2] Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und NaOD) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,2–2,35 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (br s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 447 und 449.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • 6N Natronlauge (17 ml) wurde zu einer auf 5°C abgekühlten gerührten Lösung von 4-Chlor-2-fluor-5-methoxycarbonyloxy-1-nitrobenzol (J. Med. Chem., 1999, 42, 5369; 25g) in Methanol (200 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zusatz von 12N wäßriger Salzsäurelösung (8,5 ml) wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 4-Chlor-2-Fluor-5-hydroxy-1-nitrobenzol (18,5 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 5,8 (br s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
  • Eine gerührte Mischung von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-1-nitrobenzol (14 g), Kaliumcarbonat (13 g) und DMF (70 ml) wurde mit Dimethylsulfat (10,5 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung in Wasser (500 ml) gegossen, wonach der erhaltene Niederschlag isoliert und unter Vakuum getrocknet wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 4-Chlor-2-fluor-5-methoxy-1-nitrobenzol (14,1 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,94 (s, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Platinoxid (0,5 g) und Ethanol (250 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1,2 Atmosphären 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyanilin (8,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,7 (br s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (s, 1H).
  • [3] Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Hydrochloridsalzes erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,85–2,0 (m, 4H), 2,0–2,15 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 3,15–3,25 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65–3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 495.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wird in Beispiel 19, Anmerkung [6], beschrieben.
  • [4] Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, aus dem in Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Beispiel 3 die freie Base isoliert wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3–2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 443 und 445.
  • [5] Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, aus dem in Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Beispiel 3 die freie Base isoliert wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,92–2,1 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 418 und 420.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Lösung von 3,5-Difluoranilin (10,8 g) in einer Mischung aus 12N wäßriger Salzsäurelösung (7,5 ml) und Wasser (90 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von Chloralhydrat (9,2 ml), Natriumsulfatdecahydrat (240 g) und Wasser (210 ml) gegeben. Nach Zugabe einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (18,6 g) in Wasser (90 ml) wurde die Mischung 45 Minuten auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Niederschlag isoliert und unter Vakuum getrocknet. Die so erhaltene Substanz wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (60 ml) gegeben, wonach die Mischung unter Rühren 10 Minuten auf 80–90°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf eine Mischung aus Eis und Wasser im Verhältnis 1:1 (600 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, was 4,6-Difluor-2,3-dioxoindolin (14 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,61 (m, 1H), 6,9 (m, 1H).
  • Wasserstoffperoxid (35%ige Lösung in Wasser, 23 ml) wurde zu einer auf 70°C erhitzten gerührten Lösung von 4,6-Difluor-2,3-dioxoindolin (14 g) in konzentrierter Natronlauge (33%ig, 115 ml) getropft. Die Mischung wurde 15 Minuten auf 70°C erhitzt. Dann wurde die erhaltene Mischung auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH4 angesäuert. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure (12 g) ergab. NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,25 (m, 1H), 6,38 (m, 1H).
  • Diethylazodicarboxylat (26,7 ml) wurde zu einer auf 5°C abgekühlten gerührten Mischung von 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure (26,6 g), Triphenylphosphin (45 g), Methanol (9ml) und Methylenchlorid (350 ml) getropft. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf eine mit Siliziumdioxid gefüllte Chromatographiesäule gegossen und mit Methylenchlorid eluiert. So wurde 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäuremethylester (25,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 6,3 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H); Massenspektrum: M+H+ 188.
  • Eine Mischung aus 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäuremethylester (47 g), Formamidinacetat (79 g) und 2-Methoxyethanol (750 ml) wurde unter Rühren 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe einer zweiten Portion (26 g) Formamidinacetat wurde die Mischung noch 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand unter Diethylether trituriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. Die beiden Feststoffchargen wurden vereinigt und mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5,7-Difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (33,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 7,3–7,4 (m, 2H), 8,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 183.
  • Eine auf 5°C abgekühlte Lösung von 4-Hydroxytetrahydropyran (0,78 g) in DMF (10 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 0,6 g) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 5,7-Difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,9 g) wurde die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen und unter kräftigem Rühren durch Zusatz von Eisessig auf pH5 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6–1,75 (m, 2H), 1,9–2,0 (m, 2H), 3,5–3,6 (m, 2H), 3,85–3,95 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 265.
  • Eine Mischung aus 7-Fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g), Phosphorylchlorid (4 ml), Diisopropylethylamin (1,5 ml) und 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft, was 4-Chlor-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • [6] Als Edukt wurde 2,3-Ethylendioxyanilin (J. Med. Chem., 1995, 38, 4044) verwendet. Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,8–2,0 (m, 4H), 2,0–2,1 (m, 2H), 2,15–2,25 (m, 2H), 3,1–3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,6–3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,58 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 493.
  • [7] Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, aus dem in Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Beispiel 3 die freie Base isoliert wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 423.
  • [8] Als Edukte dienten 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin und 2,3-Ethylendioxyanilin. Der Niederschlag aus der Reaktionsmischung wurde isoliert, nacheinander mit Isopropanol, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die so erhaltene Substanz wurde in einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Bei dem so erhaltenen Reaktionsprodukt handelte es sich um ein Dihydrochloridsalz; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,35–2,55 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409.
  • Das als Edukt verwendete 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin wird in Beispiel 33 beschrieben.
  • Beispiel 5 4-(5-Chlornaphth-1-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin-dihydrochlorid
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,08 g), 5-Chlor-1-naphthylamin (0,055 g), 6,2M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,044 ml) und Isopropanol (3 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Niederschlag isoliert, mit Ethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,129 g) erhalten, von der eine Portion mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt wurde. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,1 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 2H), 2,6–2,7 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7 (br s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 449 und 451.
  • Beispiel 6 4-(3-Chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin-dihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin mit 7-Amino-3-chlorbenzofuran zu der Titelverbindung umgesetzt, von der eine Portion mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt wurde. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab. NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,4 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3–7,4 (m, 2H), 7,7 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 439 und 441.
  • Das als Edukt verwendete 7-Amino-3-chlorbenzofuran wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Über einen Zeitraum von 30 Minuten wurde Chlorgas durch eine auf 18°C abgekühlte Lösung von 7-Nitrobenzofuran (1,2 g) in Eisessig (12 ml) geleitet. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft, wonach der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid gereinigt, was ein Gemisch aus cis- und trans-2,3-Dichlor-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuran ergab. Die so erhaltene Substanz wurde in Ethanol (2 ml) gelöst und mit einer Lösung von 0,8M Kaliumhydroxid in Ethanol (2,7 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 75 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung zur Entfernung des Ethanols verbleibende Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, wonach die Mischung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH2 angesäuert wurde. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. So wurde 3-Chlor-7-nitrobenzofuran (0,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 7,63 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 197 und 199.
  • Eine Suspension von Hydrazinhydrat (0,049 ml) und Raney-Nickel (0,01 g) in Methanol (2 ml) wurde auf 60°C erhitzt und zu einer Mischung aus 3-Chlor-7-nitrobenzofuran (0,04 g) und Methanol (4 ml) getropft. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Petrolether im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3-Chlor-7-aminobenzofuran (0,021 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 167.
  • Beispiel 7 4-(2,3-Methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin-dihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin mit 2,3-Methylendioxyanilin (J. Med. Chem., 1979, 22, 1354) zu der Titelverbindung umgesetzt, von der ein Teil mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt wurde. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,1 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,01 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409.
  • Beispiel 8 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin
  • Eine Mischung aus 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)chinazolin (0,2 g), konzentrierter wäßriger Formaldehydlösung (37%ig, 0,4 ml) und Ameisensäure (4 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 4-(2-Chlor-5-methoxyaninilino)-5-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin in Form eines Ameisensäuresalzes (0,09 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8–2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (d, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 413.
  • Beispiel 9 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin
  • In Analogie zu Beispiel 8 wurde 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]chinazolin (0,22 g) mit konzentrierter wäßriger Formaldehydlösung (0,4 ml) zu der Titelverbindung in Form eines Ameisensäuresalzes (0,183 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–1,9 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457 und 459.
  • Beispiel 10 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin
  • Eine Mischung aus 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]chinazolin (0,108 g), Trifluoressigsäure (1 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einigen Tropfen gesättigter methanolischer Ammoniaklösung versetzt. Die Lösung wurde auf eine mit Siliziumdioxid gefüllte Chromatographiesäule gegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 97:3 eluiert. So wurde die Titelverbindung (0,082 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,2–1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 443 und 445.
  • Beispiel 11 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (0,185 g), 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,018 g), Ethanol (2,5 ml), THF (2,5 ml) und DMF (1 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,045 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 445.
  • Beispiel 12 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5,7-di-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
  • Di-tert.-butylazodicarboxylat (0,035 g) wurde zu einer gerührten Mischung aus 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-morpholinopropoxy)chinazolin (0,045 g), 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (0,016 g), Triphenylphosphin (0,04 g) und Methylenchlorid (1 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 9:10:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (0,018 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3COOD) 2,2–2,4 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t, 4H), 4,35 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 572 und 574.
  • Beispiel 13 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)chinazolin (0,68 g), 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,16 g), Ethanol (13 ml) und THF (13 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde unter Methanol trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dann wurde die Titelverbindung (0,405 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,65 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
  • Beispiel 14
  • In Analogie zu Beispiel 12 wurde das entsprechende 7-hydroxysubstituierte Chinazolin mit dem entsprechenden Alkohol zu den in Tabelle III beschriebenen Verbindungen umgesetzt.
  • Tabelle III
    Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • Figure 01840001
  • Figure 01850001
  • Anmerkungen
  • [1] Das Reaktionsprodukt wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (5 ml) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Trihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3COOD) 1,8–2,1 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,0–7,15 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,86 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 556 und 558.
  • [2] Das Reaktionsprodukt wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (5 ml) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Trihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3COOD) 1,8–2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,2–3,65 (m, 12H), 3,8 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
  • [3] Das Reaktionsprodukt wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (5 ml) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3COOD) 1,85–2,1 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,87 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 487 und 489.
  • [4] Das Reaktionsprodukt wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (5 ml) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3COOD) 1,8–2,05 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 531 und 533.
  • [5] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt, was 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-isopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin-dihydrochlorid ergab, von dem eine Portion in Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,45 (d, 6H), 1,8–2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 487 und 489.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin wird nachstehend in Beispiel 20 beschrieben.
  • [6] Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, danach mit einer zweiten Portion von Di-tert.-butylazodicarboxylat und Triphenylphosphin versetzt und dann 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Methanol mit Kaliumcarbonat gelöst und 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, was das gewünschte Produkt ergab; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,85–2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 565 und 567.
  • [7] Als Reaktanten dienten 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin und 2-Pyridylmethanol. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, mit einer zweiten Portion von Di-tert.-butylazodicarboxylat und Triphenylphosphin versetzt und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Methanol mit Kaliumcarbonat gelöst und 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, was das gewünschte Produkt ergab; NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,05–2,2 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,72 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 627 und 629.
  • [8] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das in Form der freien Base erhaltene Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0–2,15 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35–2,7 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0–4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,58 (s, 1H),9,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 542 und 544.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wird im Beispiel 21 beschrieben.
  • [9] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das in Form der freien Base erhaltene Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3CO2D) 1,85–2,0 (s, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3–3,4 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 529 und 531.
  • [10] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0–2,2 (m, 4H), 2,2–2,3 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 543 und 545.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wird in Beispiel 24 beschrieben.
  • [11] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 543 und 545.
  • [12] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,8 (m, 4H), 2,0–2,2 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,45–2,6 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 557 und 559.
  • [13] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,63 (br s, 6H), 2,0–2,2 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H) , 4, 25 (m, 2H) , 4, 75 (m, 1H) , 6, 62 (m, 2H) , 6, 85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 557 und 559.
  • [14] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0-2,18 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 572 und 574.
  • [15] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,02-2,2 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35–2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 586 und 588.
  • [16] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 653 und 655.
  • Das als Edukt verwendete 1-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-2-morpholinomethylimidazol wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 4-Methyl-1-tritylimidazol (J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g), Bromessigsäuremethylester (11,4 ml) und Aceton (500 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Methanol (100 ml) gelöst und 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur in einer Mischung aus Diethylether (200 ml) und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (20 ml) gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2-(5-Methylimidazol-1-yl)essigsäuremethylester (6 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
  • Eine Lösung einer Portion (1,7 g) der so erhaltenen Substanz in Diethylether (20 ml) wurde zu einer auf 0°C abgekühlten gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,76 g) in Diethylether (70 ml) getropft. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und nacheinander tropfenweise mit 6N Natronlauge (0,8 ml) und Wasser (2,4 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 1-(2-Hydroxyethyl)-5-methylimidazol (1,1 g) ergab; NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
  • Eine auf 0°C abgekühlte gerührte Mischung aus 1-(2-Hydroxyethyl)-5-methylimidazol (6,4 g), Imidazol (7,5 g) und Methylenchlorid (30 ml) wurde mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (9,05 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 1-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl)-5-methylimidazol (11,7 g) ergab; NMR-Spektrum:(CDCl3) –0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in THF (400 ml) gelöst, wonach die Lösung auf –60°C abgekühlt wurde. Nach Zutropfen von n-Butyllithium (2,5M in Hexan, 40 ml) wurde die Mischung 1 Stunde bei –50°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf –60°C abgekühlt und tropfenweise mit DMF (12,5 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Diethylether (500 ml) wurde die Reaktionsmischung in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl)-2-formyl-5-methylimidazol (11 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) –0,1 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
  • Eine Portion (0,79 g) der so erhaltenen Substanz wurde in Methylenchlorid (24 ml) gelöst und mit Morpholin (0,263 ml) und Essigsäure (0,175 ml) versetzt. Nach portionsweiser Zugabe von Natriumborhydridtriacetat (0,8 g) wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl)-5-methyl-2-morpholinomethylimidazol (0,5 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 12N wäßriger Salzsäure (0,26 ml) und Methanol (10 ml) wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Pentan trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde in einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-2-morpholinomethylimidazol (0,25 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,2 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5–6,9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H).
  • [17] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,75-2,3 (m, 8H), 2,5 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 614 und 616.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carbonsäureamid wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin (10,75 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (10,6 g), Dimethylaminhydrochlorid (5,33 g), 4-Dimethylaminopyridin (6,1 g) und Methylen chlorid (200 ml) wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 1N wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-N,N-dimethyl-L-prolinamid (11,2 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4 und 1,5 (2 s, 9H), 1,8–1,9 (m, 2H), 1,95–2,2 (m, 2H), 3,0 und 3,1 (2 d, 6H), 3,35–3,6 (m, 2H), 4,55 und 4,7 (2 m, 1H).
  • Eine Mischung aus einer Portion (0,24 g) der so erhaltenen Substanz und Trifluoressigsäure (3 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand unter Diethylether trituriert. Nach Zugabe eines geringen Überschusses einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether wurde der Niederschlag isoliert und unter Vakuum getrocknet, was N,N-Dimethyl-L-prolinamid-Hydrochloridsalz (0,25 g) ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3CO2D) 1,7–2,0 (m, 3H), 2,3–2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1–3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H).
  • Eine Mischung aus N,N-Dimethyl-L-prolinamid-Hydrochloridsalz (6,3 g), 2-Bromethanol (3,8 ml), Kaliumcarbonat (14 g) und Acetonitril (70 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carbonsäureamid (3,4 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,6 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1–2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25–3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (br s, 1H); Massenspektrum M+H+ 187.
  • [18] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,7-2,5 (m, 12H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8–3,0 (m, 1H), 3,2–3,4 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 628 und 630.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(3-Hydroxypropyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carbonsäureamid wurde in Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 98/13354 (dortiges Beispiel 76) hergestellt:
  • In Anlehnung an die im letzten Abschnitt des Teils der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [17], der sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, beschriebenen Verfahrensweise wurde 3-Brompropanol mit N,N-Dimethyl-L-prolinamid-Hydrochloridsalz umgesetzt.
  • [19] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9–2,0 (m, 2H), 2,05–2,15 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25–3,5 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 631 und 633.
  • Das als Edukt verwendete (2R, 5R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2,5-dimethoxymethylpyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus (2R, 5R)-2,5-Dimethoxymethylpyrrolidin (0,25 g), 2-Bromethanol (1,1 ml), Kaliumcarbonat (2,8 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 49:1 eluiert. So wurde (2R, 5R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2,5-dimethoxymethylpyrrolidin (0,23 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 204.
  • [20] Als Edukt wurde 4-(2-Hydroxyethoxy)pyridin (J. Chem. Soc.Perkin II, 1987, 1867) verwendet. Das Produkt liefert die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,65-1,9 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,4–4,55 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,69 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 567 und 569.
  • [21] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das in Form der freien Base erhaltene Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3CO2D) 1,2–1,35 (m, 1H), 1,4–1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,7–1,8 (m, 4H), 2,1–2,15 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 3,1–3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-cyclohexyloxy-7-hydroxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (0,53 g) mit Cyclohexanol zu 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-cyclohexyloxychinazolin (0,25 g) umgesetzt; NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3CO2D) 1,3–1,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,7–1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4–7,65 (m, 7H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490 und 492.
  • In Analogie zu Beispiel 20 wurde 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-cyclohexyloxychinazolin mit Trifluoressigsäure zu 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-cyclohexyloxy-7-hydroxychinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,2–1,35 (m, 1H), 1,4–1,55 (m, 2H), 1,55–1,65 (m, 1H), 1,7–1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 400 und 402.
  • [22] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das in Form der freien Base erhaltene Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,65–1,75 (m, 2H), 1,75–1,8 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 4H), 2,05–2,18 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517 und 519.
  • Das als Edukt verwendete 5-Cyclopentyloxy-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Mischung aus 5-Hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g), Cyclopentanol (0,385 ml), Triphenylphosphin (1,28 g) und Methylenchlorid (16 ml), die mit einem Wasserbad bei Umgebungstemperatur gehalten wurde, wurde portionsweise mit Di-tert.-butylazodicarboxylat (1,1 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (4 ml) wurde die Mischung 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Methylenchlorid und Essigsäureethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde in Methanol (16 ml) mit Natriumhydroxid (0,28 g) gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Feststoff wurde unter Wasser (20 ml) mit Essigsäure (1 ml) trituriert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert und nacheinander mit Wasser, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen. So wurde 5-Cyclopentyloxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,52 g) erhalten. NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,55 (br s, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (br s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 261,5.
  • Die so erhaltene Substanz wurde mit Kaliumcarbonat (0,414 g) vermischt und mit N-Methylpyrrolidin-2-on (10 ml) und Thiophenol (0,306 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten auf 175°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde in Wasser (20 ml) mit Essigsäure (1 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5-Cyclopentyloxy-7-hydroxy-3,4- dihydrochinazolin-4-on (0,4 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 4,8 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 11,5 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 247,5.
  • Eine Mischung aus 5-Cyclopentyloxy-7-hydroxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (13 g), Essigsäureanhydrid (25 ml) und Pyridin (21 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in einer Mischung aus Wasser (70 ml) und Methanol (70 ml) gelöst und 30 Minuten bei 15°C gerührt. Der nach Abdampfen des Methanols erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Acetoxy-5-cyclopentyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,2 g) ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,6 (br s, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,9 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 289,6.
  • In Anlehnung an die im letzten Abschnitt der Anmerkung [9] in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise wurde 7-Acetoxy-5-cyclopentyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g) mit Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin zu 7-Acetoxy-4-chlor-5-cyclopentyloxychinazolin (5,3 g) umgesetzt; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,65–1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 307 und 309.
  • Eine Mischung aus einer Portion (1 g) der so erhaltenen Substanz, 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin-hydrochlorid (0,82 g), Triethylamin (0,408 ml) und Isopropanol (6 ml) wurde unter Rühren 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Isopropanol, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Acetoxy-5-cyclopentyloxy-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)chinazo lin (1,2 g) ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,6–1,8 (m, 4H), 1,95–2,2 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,25 (br s, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 462 und 464.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (20 ml) wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet, was 5-Cyclopentyloxy-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxychinazolin (1 g) ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,6–1,8 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,5–10,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 420 und 422.
  • [23] Das in Form der freien Base erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 2,2–2,3 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3–3,4 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,1–5,2 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 487 und 489.
  • [24] Das in Form der freien Base erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,5 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,2–2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,75–6,85 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 500 und 502.
  • [25] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das in Form der freien Base erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 1,8–1,95 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9–7,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 479.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2,3-Methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 7-Acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,04 g), Diisopropylethylamin (4,34 ml), Phosphorylchlorid (1,02 ml) und 1,2-Dichlorethan (60 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft, was 7-Acetoxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 2,3-Methylendioxyanilin (1,5 g) und Isopropanol (20 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der erhaltene Feststoff isoliert, nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 7-Acetoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin-hydrochlorid (3,6 g) erhalten; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,9–2,05 (m, 2H), 2,1–2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 424.
  • In Analogie zu der im letzten Abschnitt der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [22] beschriebenen Verfahrensweise wurde 7-Acetoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung zu 4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,8–1,95 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,6 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 382.
  • [26] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das in Form der freien Base erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 1,75–1,9 (m, 2H), 1,9–2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 493.
  • [27] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt, was 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxy-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolin-dihydrochlorid ergab, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,85–2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 536 und 538.
  • [28] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,95–2,1 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 2,68 (br s, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533 und 535.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 7-Acetoxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (hergestellt aus 7-Acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,04 g) und Phosphorylchlorid), 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (2,1 g) und Isopropanol (20 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Der nach Abkühlen der Mischung auf Umgebungstemperatur erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Acetoxy-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin-hydrochlorid (3,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 478 und 480.
  • In Anlehnung an die im letzten Absatz der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [22] beschriebenen Verfahrensweise wurde 7-Acetoxy-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung zu 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin umgesetzt; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,5–10,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 436 und 438.
  • [29] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,85 (br s, 4H), 2,0–2,15 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 547 und 549.
  • [30] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5–1,75 (m, 6H), 2,0–2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,52 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 547 und 549.
  • [31] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,98-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 562 und 564.
  • [32] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 549 und 551.
  • [33] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 590 und 592.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Mischung aus 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin (5,4 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (5,3 g), Methylaminhydrochlorid (2,2 g), 4-Dimethylaminopyridin (3 g) und Methylenchlorid (50 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde in Wasser gegossen, wonach die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 1M wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurde. So wurde 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-methyl-L-prolinamid (5,6 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 229.
  • Eine Mischung aus einer Portion (4,4 g) der so erhaltenen Substanz und Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde N-Methyl-L-prolinamid-Trifluoressigsäuresalz (3,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,85–2,05 (m, 3H), 2,2–2,3 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,2–3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H).
  • Eine Mischung aus einer Portion (2,5 g) der so erhaltenen Substanz, 2-Bromethanol (2,15 ml), Kaliumcarbonat (5,5 g) und Acetonitril (20 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid (0,5 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,6–2,0 (m, 4H), 2,1–2,3 (m, 1H), 2,3–2,45 (m, 1H), 2,6–2,7 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,8- 2,9 (m, 1H), 3,1–3,2 (m, 1H), 3,2–3,3 (m, 1H), 3,6–3,8 (m, 2H); Massenspektrum: M+H+ 173.
  • [34] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 576 und 578.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)prolinamid wurde in Anlehnung an die in der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [33] beschriebenen Verfahrensweise durch Umsetzung von L-Prolinamid und 2-Bromethanol hergestellt. So wurde das gewünschte Edukt erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,6–2,0 (m, 4H), 2,1–2,25 (m, 1H), 2,35–2,45 (m, 1H), 2,6–2,7 (m, 1H), 2,8–3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2–3,3 (m, 1H), 3,6–3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 159.
  • [35] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 646 und 648.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-morpholinocarbonylpyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Anlehnung an die in der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [33] beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin mit Morpholin zu (2S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-morpholinocarbonylpyrrolidin umgesetzt, das entschützt und mit 2-Bromethanol umgesetzt wurde. So wurde das gewünschte Edukt erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,7–2,0 (m, 4H), 2,1–2,2 (m, 1H), 2,4–2,5 (m, 1H), 2,6–2,7 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 1H), 3,3–3,4 (m, 2H), 3,4–3,8 (m, 10H); Massenspektrum: M+H+ 229.
  • [36] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 659 und 661.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Anlehnung an die in der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [33] beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin mit 1-Methylpiperazin zu (2S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin umgesetzt, das entschützt und mit 2-Bromethanol umgesetzt wurde. So wurde das gewünschte Edukt erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,7–2,05 (m, 4H), 2,1–2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35–2,5 (m, 4H), 2,6–2,7 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 1H), 3,3–3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 242.
  • [37] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 630 und 632.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Anlehnung an die in der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [33] beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin mit Pyrrolidin zu (2S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin umgesetzt, das entschützt und mit 2-Bromethanol umgesetzt wurde. So wurde das gewünschte Edukt erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,7–2,05 (m, 8H), 2,1–2,3 (m, 1H), 2,4–2,5 (m, 1H), 2,55–2,7 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 1H), 3,2–3,3 (m, 2H), 3,4–3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 213.
  • [38] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 644 und 646.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinocarbonylpyrrolidin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Anlehnung an die in der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [33] beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin mit Piperidin zu (2S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(piperidinocarbonylpyrrolidin umgesetzt, das entschützt und mit 2-Bromethanol umgesetzt wurde. So wurde das gewünschte Edukt erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,5–1,9 (m, 10H), 1,9–2,0 (m, 1H), 2,1–2,2 (m, 1H), 2,4–2,5 (m, 1H), 2,55–2,65 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 1H), 3,3–3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 227.
  • [39] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 547 und 549.
  • Das als Edukt verwendete (2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Mischung aus (2R)-2-Methylpyrrolidin (0,853 g), 2-Bromethanol (1,1 ml), Kaliumcarbonat (2,8 g) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin (0,35 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,1 (d, 3H), 1,3–1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4–2,5 (m, 1H), 2,95–3,05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H); Massenspektrum: M+H+ 130.
  • [40] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 577 und 579.
  • Das als Edukt verwendete (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin wurde folgendermaßen erhalten:
  • In Anlehnung an die in der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [39] beschriebenen Verfahrensweise wurde (2S)-2-Methoxymethylpyrrolidin mit 2-Bromethanol zu (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin umgesetzt; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,5–1,65 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8–2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,95–3,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5–3,7 (m, 2H).
  • [41] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 557 und 559.
  • [42] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • [43] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • [44] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 533 und 535.
  • [45] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 600 und 602.
  • [46] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-morpholinocarbonylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 658 und 660.
  • [47] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 671 und 673.
  • [48] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 642 und 644.
  • [49] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinocarbonylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 656 und 658.
  • [50] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)prolinamid verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 588 und 590.
  • [51] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 557 und 559.
  • [52] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 587 und 589.
  • [53] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 537 und 539.
  • [54] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 537 und 539.
  • [55] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin und Isopropanol. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde eine 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde das gewünschte Produkt 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-isopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,4 (d, 6H), 1,8–1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75–1,85 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457 und 459.
  • Das als Edukt verwendete 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin wird nachstehend in Beispiel 35 beschrieben.
  • [56] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin und Ethanol. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde eine 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde das gewünschte Produkt 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-ethoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,45 (t, 3H), 1,7–1,9 (m, 2H), 2,1–2,25 (m, 2H), 2,7–2,8 (m, 2H), 3,05–3,2 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 443 und 445.
  • [57] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin und Isobutanol. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde eine 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde das gewünschte Produkt 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-isobutoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,05 (d, 6H), 1,8–1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,75–2,9 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 2H), 4,85 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 471 und 473.
  • [58] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin und 2-Fluorethanol. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde eine 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde das gewünschte Produkt 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-fluorethoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolin erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,8–2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8–2,9 (m, 2H), 3,1–3,3 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 461 und 463.
  • [59] Als Edukt wurde (2R,5R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2,5-dimethoxymethylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz ergab. Eine Portion davon wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab, die folgende Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9–2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,15–3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 567.
  • [60] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 503.
  • [61] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Silizimumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 473.
  • [62] Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Silizimumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 473.
  • [63] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 536.
  • [64] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-morpholinocarbonylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 592.
  • [65] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 605.
  • [66] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 576.
  • [67] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinocarbonylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 590.
  • [68] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)prolinamid verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 522.
  • [69] Als Edukt wurde (2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 493.
  • [70] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 523.
  • [71] Als Reaktanten dienten 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin und 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (1 ml) trituriert. Nach Zugabe von Methylenchlorid wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 97:3 als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die so erhaltene Substanz wurde mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Dihydrochloridsalz (0,11 g) des gewünschten Produkts ergab, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,1 (m, 4H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,3–2,5 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 542 und 544.
  • Das als Edukt verwendete 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazo lin (Beispiel 17 [34], 0,2 g) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat eingedampft und der Rückstand unter Methylenchlorid trituriert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Methylenchlorid gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,17 g) erhalten; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,8–1,9 (m, 2H), 2,05–2,2 (m, 2H), 3,5–3,6 (m, 2H), 3,8–3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H– 414 und 416.
  • Das als Edukt verwendete 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin wurde in Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß der europäischen Patentanmeldung 0388309 hergestellt:
  • Eine Mischung aus 3-Brompropanol (25 ml), 1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperazin (29 ml), Kaliumcarbonat (83 g) und Ethanol (200 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand unter Diethylether trituriert wurde. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Destillation gereinigt, was das gewünschte Edukt in Form eines Öls ergab.
  • [72] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz des Produkts ergab, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,1 (m, 4H), 2,15–2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,4–2,7 (m, 10H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 556 und 558.
  • [73] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz des Produkts ergab, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,05 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4–2,7 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,55–2,7 (m, 2H), 3,95–4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 542 und 544.
  • [74] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz des Produkts ergab, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,4–1,5 (m, 2H), 1,6–1,7 (m, 4H), 1,9–2,05 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • [75] Als Reaktanten dienten 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin und N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2- hydroxyethyl)piperidin (J. Med. Chem., 1994, 37, 2721), und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (1 ml) trituriert. Nach Zugabe von Methylenchlorid wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die so erhaltene Substanz wurde mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das gewünschte Produkt ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6 und CF3CO2D) 1,35–1,5 (m, 2H), 1,75–1,95 (m, 5H), 2,0–2,15 (m, 4H), 2,8–2,95 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • [76] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, was das Dihydrochloridsalz des Produkts ergab, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 537 und 539.
  • [77] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,25–1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,75–1,9 (m, 2H), 1,9–2,1 (m, 3H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,7–2,8 (m, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,1–4,3 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 613 und 615.
  • [78] Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,6-1,75 (m, 4H), 1,75–1,9 (m, 6H), 2,0–2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477.
  • [79] Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0–2,2 (m, 8H), 2,3 (s, 3H), 2,3–2,7 (m, 6H), 4,15 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 506.
  • [80] Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8–1,95 (m, 2H), 1,95–2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,4–2,6 (m, 4H), 2,6–2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 492.
  • [81] Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,6-1,7 (m, 6H), 1,7–1,8 (m, 2H), 1,8–1,95 (m, 2H), 2,0–2,2 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477.
  • [82] Als Edukt wurde (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin verwendet und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 589.
  • [83] Als Reaktant diente N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethanol. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde eine 6M Lösung von Chlorwasserstoff und Diethylether (2 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt und mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 50:47:3 als Elutionsmittel gereinigt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,25–1,42 (m, 2H), 1,6–1,7 (m, 4H), 1,8–2,0 (m, 3H), 2,0–2,2 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 463.
  • [84] Als Reaktant diente 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde eine 6M Lösung von Chlorwasserstoff und Diethylether (2 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt und mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 50:47:3 als Elutionsmittel gereinigt. Das Reaktionsprodukt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,1 (m, 2H), 1,8–1,95 (m, 2H), 1,95–2,2 (m, 6H), 1,9 (br s, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 492.
  • Beispiel 15
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde das entsprechende 4-Chlorchinazolin in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit dem entsprechenden Anilin umgesetzt, was die Dihydrochloridsalze der in Tabelle IV beschriebenen Verbindungen ergab, wovon ein Teil jeweils in die freie Base umgewandelt wurde.
  • Tabelle IV
    Figure 02240001
  • Figure 02250001
  • Anmerkungen
  • [1] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin und 2-Brom-5-methoxyanilin-hydrochlorid, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe einer zweiten Portion von 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,06 ml) wurde die Reaktionsmischung noch 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, von dem eine Portion in die freie Base umgewandelt wurde, welche die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,3 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 473 und 475.
  • Das als Edukt verwendete 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Diethylazodicarboxylat (3,85 ml) wurde zu einer auf 10°C abgekühlten gerührten Mischung aus 5-Hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g), N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethanol (4,2 g), Triphenylphosphin (6,4 g) und Methylenchlorid (50 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit zunehmend polareren Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester eluiert. Das so erhaltene Produkt wurde in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (250 ml) gelöst und mit festem Natriumhydroxid (0,65 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung zunehmend polarerer Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester und dann Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,15 (br s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 390.
  • Eine Mischung aus einer Portion (2,9 g) der so erhaltenen Substanz, Triphenylphospin (5,3 g), Tetrachlorkohlenstoff (3 ml) und 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Siliziumdioxid gegossen und mit zunehmend polareren Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester eluiert. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin (1,9 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
  • [2] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin und 2-Chlor-5-methoxyanilin, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe einer zweiten Portion von 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,06 ml) wurde die Reaktionsmischung nach 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, von dem eine Portion in die freie Base umgewandelt wurde, welche die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,3–1,4 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 429 und 431.
  • [3] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin und 2,5-Dimethoxyanilin, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (1 ml) wurde die Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1N Natronlauge verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol (1 ml) gelöst und mit 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,1 ml) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde das gewünschte Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, von dem eine Portion in die freie Base umgewandelt wurde, welche die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,3–1,5 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 425.
  • [4] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin und 2,5-Dichloranilin, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (1 ml) wurde die Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1N Natronlauge verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 9:10:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Isopropanol (1 ml) gelöst und mit 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,1 ml) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde das gewünschte Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, von dem eine Portion in die freie Base umgewandelt wurde, welche die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,25–1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 10,09 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 433 und 435.
  • [5] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin und 2,3-Methylendioxyanilin, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (1 ml) wurde die Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1N Natronlauge verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol (1 ml) gelöst und mit 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,1 ml) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde das gewünschte Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, von dem eine Portion in die freie Base umgewandelt wurde, welche die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,25–1,4 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409.
  • [6] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,15–2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 433 und 435.
  • [7] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477, 479 und 481.
  • [8] Als Reaktanten dienten 7-Benzyloxy-5-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlorchinazolin und 2-Brom-5-methoxyanilin-hydrochlorid, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe einer zweiten Portion von 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,06 ml), wurde die Reaktionsmischung noch 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, von dem eine Portion in die freie Base umgewandelt wurde, welche die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,12 (s, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25–7,5 (m, 5H), 7,89 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 535 und 537.
  • Das als Edukt verwendete 7-Benzyloxy-5-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlorchinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 5,7-Dibenzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2 g), Magnesiumbromid (1 g) und Pyridin (10 ml) wurde unter Rühren 20 Minuten auf 120°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in einer Mischung aus Wasser (20 ml) und Eisessig (4 ml) gelöst und 10 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid bei 50°C getrocknet. So wurde 7-Benzyloxy-5-hydroxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g) erhalten; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 269,5.
  • Die so erhaltene Substanz wurde portionsweise zu einer auf 0°C abgekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,46 g; mit Pentan gewaschen) in auf 0°C abgekühltes DMF (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt, mit Pivalinsäurechlormethylester (1,2 ml) versetzt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde die Mischung in Wasser (70 ml) mit Essigsäure (4 ml) gegossen, wonach der erhaltene Niederschlag isoliert und unter Vakuum getrocknet wurde. Die so erhaltene Substanz wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocket und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde unter Pentan trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 7-Benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,95 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,2 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 11,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 383.
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Analogie zu der im ersten Abschnitt des Teils der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [1], die sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, beschriebene Verfahrensweise mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin umgesetzt. So wurde 7-Benzyloxy-5-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,4 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 10,56 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 452,6.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Triphenylphosphin (1,66 g), Tetrachlorkohlenstoff (0,92 ml) und 1,2-Dichlorethan (40 ml) wurde unter Rühren 1,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Benzyloxy-5-[N-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlorchinazolin (1,1 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,98 (m, 4H), 3,5–3,7 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,32–7,52 (m, 5H), 8,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470.
  • [9] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,15 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 429 und 431.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-6-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine auf 70°C erhitzte Lösung von Eisenklar (II)-Sulfatheptahydrat (99 g) in Wasser (410 ml) wurde zu einer auf 70°C erhitzten Mischung aus 2-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitrobenzoesäure (Bull. Soc. Chim. France, 1965, 1417; 15,58) und konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxid (370 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach die Basizität des Filtrats durch Zugabe von 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 eingestellt wurde und dann das Filtrat durch Zugabe von 1M wäßriger Citronensäurelösung auf pH4 angesäuert wurde. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 6-Amino-2-Benzyloxy-3-methoxybenzoesäure (12,15 g) ergab; NMR-Spektrum:(CDCl3) 3,9 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35–7,55 (m, 5H); Massenspektrum: M+H+ 274.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Triazin (3,6 g), Piperidin (3 ml) und Ethanol (275 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,3 g) ergab; NMR-Spektrum:(CDCl3) 3,9 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,2–7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,1 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 283.
  • Eine Lösung einer Portion (5 g) der so erhaltenen Substanz in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch portionsweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bis zu einem pH-Wert von 8,5 basisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C über Phosphorpentoxid getrocknet. So wurde 5-Hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g) erhalten; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 193.
  • Die so erhaltene Substanz wurde zu einer auf 0°C abgekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,59 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, die mit Pentan gewaschen worden war) in DMF (18 ml) gegeben. Dann wurde die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Pivalinsäurechlormethylester (4,1 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Der nach Eindampfen der Lösung verbleibende Rückstand wurde unter Pentan trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-Hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,6 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,25 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 307.
  • Eine Lösung von Di-tert.-butylazodicarboxylat (1,75 g) in Methylenchlorid (3 ml) wurde zu einer auf 5°C abgekühlten gerührten Mischung aus 5-Hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,55 g), Triphenylphosphin (1,99 g), 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (0,75 g) und Methylenchlorid (12 ml) gegeben. Dann wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 9:10:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde 48 Stunden in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,92 g) ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,7–1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 290.
  • Eine Mischung aus einer Portion (0,3 g) der so erhaltenen Substanz, Triphenylphosphin (0,54 g), Tetrachlorkohlenstoff (0,3 ml) und 1,2-Dichlorethan (13 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden auf 70°C erhitzt.
  • Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 10:9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlor-6-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,22 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,82–2,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
  • [10] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,02 (m, 4H), 2,2 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,5–2,8 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 576 und 578.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt: 5-Hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,61 g) wurde in Anlehnung an die im ersten Abschnitt des Teils der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [1], die sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, beschriebene Verfahrensweise mit 4-Hydroxytetrahydropyran (0,23 ml) umgesetzt. So wurde 7-Methoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,3 g) erhalten; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,6–1,75 (m, 2H), 1,9–2,0 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,92 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 7-Methoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4 g), Thiophenol (2,2 ml), Kaliumcarbonat (3 g) und N-Methylpyrrolidin-2-on (40 ml) wurde unter Rühren 25 Minuten auf 200°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde durch Zugabe von 12N wäßriger Salzsäure (2 ml) angesäuert. Nach Zugabe von Methylenchlorid (5 ml) wurde der erhaltene Niederschlag isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g) ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,6–1,75 (m, 2H), 1,9–2,0 (m, 2H), 3,45–3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 263.
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,2 g), Pyridin (3,2 ml) und Essigsäureanhydrid (20 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in einer Mischung aus Methanol und Wasser gelöst und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Mischung zur Entfernung des Methanols wurde die verbleibende wäßrige Schicht gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 305.
  • Eine Mischung aus einer Portion (1,2 g) der so erhaltenen Substanz, Phosphorylchlorid (0,41 ml), Diisopropylethylamin (1,74 ml) und 1,2-Dichlorethan (30 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Die nach Eindampfen der Mischung erhaltene Substanz wurde in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst und 2,5 Stunden gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 97:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 8,76 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 281 und 283.
  • Eine gerührte Mischung von 4-Chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,5 g), Triphenylphosphin (0,75 g), 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (0,34 g) und Methylenchlorid (20 ml) wurde mit Di-tert.-Butylazodicarboxylat (0,65 g) versetzt und 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und zunächst mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1, gefolgt von einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 97:3, eluiert. So wurde 4-Chlor-7-[3-(4-methylpiperazin-4-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,54 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,68 (m, 10H), 3,68 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 421 und 423.
  • [11] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,2 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,6–2,9 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 542 und 544.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Mischung aus 5-Hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3 g), Triphenylphosphin (4,1 g), 4-Hydroxytetrahydropyran (1,2 ml) und Methylenchlorid (50 ml) wurde portionsweise mit Di-tert.-Butylazodicarboxylat (3,6 g) versetzt und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde 7 Stunden in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 9:10:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-Methoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,3 g) erhalten; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,65–1,8 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 277.
  • Eine Mischung aus einer Portion (1,9 g) der so erhaltenen Substanz, Thiophenol (1 ml), Kaliumcarbonat (1,4 g) und N-Methylpyrrolid-2-on (20 ml) wurde unter Rühren 30 Minuten auf 200°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid (25 ml), Methanol (1 ml) und Essigsäure (2 ml) gelöst, wonach die Lösung auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 9:10:1 eluiert wurde. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 6-Hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g) erhalten; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,7-1,9 (m, 4H), 3,2–3,4 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 11,75 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 263.
  • Eine Mischung aus einer Portion (0,7 g) der so erhaltenen Substanz, Piperidin (0,7 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in einer Mischung aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1 (18 ml) gelöst und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 6-Acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,54 g) ergab; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,8–2,0 (m, 2H), 2,0–2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,5–7,6 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 305.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Triphenylphosphin (0,93 g), Tetrachlorkohlenstoff (0,515 ml) und 1,2-Dichlorethan (24 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (20 ml) gelöst und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und nacheinander mit Methylenchlorid, einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 1:1 und einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 24:25:1 eluiert wurde. So wurde 4-Chlor-6-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin erhalten.
  • In Anlehnung an die im letzten Abschnitt des Teils der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [10], die sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, beschriebenen Verfahrensweise wurde 4-Chlor-6-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (1,12 g) mit 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin zu 4-Chlor-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,56 g) umgesetzt; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,85–2,2 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,35–2,7 (m, 10H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 421 und 423.
  • [12] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,82–2,18 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 546 und 548.
  • [13] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,15 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,75 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (m, 2H) , 4, 25 (t, 2H) , 4, 65 (m, 1H) , 6, 65 (m, 1H) , 7, 5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 586 und 588.
  • [14] 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyanilin wird in der internationalen Patentanmeldung WO 86/02642 beschrieben. Die freie Base des Produkts lieferte die folgenden Daten NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,32–2,62 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 560 und 562.
  • [15] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35–2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 10,02 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 574 und 576.
  • [16] 2-Pyrrolidin-1-yl-5-methoxyanilin wird in der internationalen Patentanmeldung WO 85/01939 beschrieben. Die freie Base des Produkts lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,8–2,0 (m, 8H), 2,2 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4–2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 577.
  • [17] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95 (m, 4H), 2,18 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3–2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 522.
  • [18] Als Reaktanten dienten 7-Benzyloxy-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlorchinazolin (1,92 g) und 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,771 g), und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wonach der Niederschlag isoliert, nacheinander mit Isopropanol, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Die so erhaltene Substanz wurde in einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff und Diethylether gelöst und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die gewünschte Verbindung in Form eines Dihydrochloridsalzes (2,4 g) erhalten, das die folgenden Daten lieferte: NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,8–1,95 (m, 2H), 2,0–2,1 (m, 2H), 2,9–3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0–7,05 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3–7,6 (m, 5H), 8,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 605 und 607.
  • [19] Als Reaktanten dienten 7-Acetoxy-4-chlor-5-cyclopentyloxychinazolin und 2,3-Methylendioxyanilin. Der Niederschlag aus der Reaktionsmischung wurde isoliert, in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (20 ml) gelöst und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,6–1,7 (m, 2H), 1,7–1,9 (m, 2H), 1,9–2,15 (m, 4H), 5,1 (br s, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 366.
  • Beispiel 16 4-(2-Iodanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin-dihydrochlorid
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,08 g), 2-Iodanilin (0,068 g), 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,05 ml) und Isopropanol (3 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit Diethylether versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylether und Methanol im Verhältnis 9:10:1, gefolgt von einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 9:10:1, eluiert. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit 6M Chlorwasserstoff in Diethylether (0,1 ml) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,081 g) in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,1–2,4 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 491.
  • Beispiel 17
  • In Analogie zu Beispiel 16 wurde das entsprechende 4-Chlorchinazolin in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit dem entsprechenden Anilin zu dem Dihydrochloridsalz jeder der in Tabelle V beschriebenen Verbindungen umgesetzt, wovon jeweils ein Teil in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde.
  • Tabelle V
    Figure 02430001
  • Figure 02440001
  • Figure 02450001
  • Anmerkungen
  • [1] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,1 (m, 2H), 2,15–2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,75–2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 433 und 435.
  • [2] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,15–2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,7–2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,42–4,6 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477 und 479.
  • [3] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,1–2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (br d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,82 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 424 und 426.
  • [4] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0–2,1 (m, 2H), 2,15–2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 461 und 463.
  • [5] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,2–2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5–4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477 und 479.
  • [6] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0–2,2 (m, 2H), 2,2–2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,7–2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5–4,6 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 521, 523 und 525.
  • [7] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,15–2,38 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 443 und 445.
  • [8] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0–2,15 (m, 2H), 2,2–2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457 und 449.
  • [9] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1–7,2 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 417 und 419.
  • [10] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,15–2,35 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25–7,35 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 461 und 463.
  • [11] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,12–2,28 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0–7,1 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,68 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 417 und 419.
  • [12] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,1–2,22 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 425.
  • [13] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,1–2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,7–2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,5–6,6 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 425.
  • [14] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8–6,9 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409.
  • [15] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 429 und 431.
  • [16] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,0–2,1 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 395.
  • [17] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,4 (t, 3H), 1,9–2,1 (m, 2H), 2,1–2,3 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,7–2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,4–4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,95–7,1 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409.
  • [18] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,05–2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7–2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5–4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 411.
  • [19] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 2,15–2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 441 und 443.
  • [20] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,15–2,4 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 413 und 415.
  • [21] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,15–2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25–2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 413 und 415.
  • [22] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,2–2,4 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65–2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15–7,25 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 413 und 415.
  • [23] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,15–2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409.
  • [24] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,85–2,0 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,1–2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
  • [25] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,45–1,6 (m, 2H), 1,8–1,95 (m, 2H), 2,05–2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4–2,55 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25–4,35 (m, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 430.
  • [26] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1–7,2 (m, 3H), 8,02 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 448.
  • [27] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6–1,78 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 7-Acetoxy-4-chlor-5-cyclopentyloxychinazolin (1 g), gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 4-Chlor-5-cyclopentyloxy-7-hydroxychinazolin (0,67 g) ergab; NMR-Spektrum:(DMSOd6) 1,6–1,75 (m, 2H), 1,75–1,85 (m, 2H), 1,85–2,05 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 265.
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde 4-Chlor-5-cyclopentyloxy-7-hydrochinazolin (0,84 g) mit 2-Pyrrolidin-1-ylethanol (0,448 ml) umgesetzt. So wurde 4-Chlor-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin (0,82 g) erhalten; NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,65-2,12 (m, 12H), 2,65 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H). Massenspektrum: M+H+ 362 und 364.
  • [28] Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Umkehrphasen-Siliziumdioxid unter Verwendung abnehmend polarer Mischungen aus Wasser, Acetonitril und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum:(CDCl3) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,8–1,95 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 2,65 (br s, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 518.
  • [29] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,65–1,9 (m, 8H), 1,9–2,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 548.
  • Das als Edukt verwendete 2-Morpholinomethyl-5-methoxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 4-Methoxy-2-nitrotoluol (20 g), N-Bromsuccinimid (23 g), einer katalytisch wirksamen Menge Benzoylperoxid und Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurde 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und nacheinander mit 2N Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 4-Methoxy-2-nitrobenzylbromid (29 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine auf 0°C abgekühlte gerührte Lösung von 4-Methoxy-2-nitrobenzylbromid (4 g) in Diethylether (150 ml) wurde mit Morpholin (2,8 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. So wurde 2-Morpholinomethyl-5-methoxy-1-nitrobenzol (4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,4 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,2 g) und Methanol (100 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2-Morpholinomethyl-5-methoxyanilin (1,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,4 (br s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H).
  • [30] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–1,8 (m, 2H), 1,9 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 497 und 499.
  • Das als Edukt verwendete 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Mischung aus Benzodioxol (100 g), Aluminiumtrichlorid (0,43 g) und Diphenylsulphid (0,55 ml) wurde über einen Zeitraum von 1,7 Stunden tropfenweise mit Sulphurylchlorid (72,5 ml) versetzt. Nach Anspringen der Reaktion unter Entwicklung von Schwefeldioxid wurde die Reaktionsmischung in einem Wasserbad auf eine Temperatur von ungefähr 22°C abgekühlt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum entgast und filtriert, wonach das Filtrat bei Normaldruck mit einer Vigreux-Destillationskolonne destilliert wurde. So wurde 5-Chlor-1,3-benzodioxol erhalten; Kp. 185–187°C; NMR-Spektrum: (CDCl3) 6,0 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,75–6,9 (m, 2H).
  • Eine Mischung aus Diisopropylamin (4,92 ml) und THF (100 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 14 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt. Nach Zutropfen von 5-Chlor-1,3-benzodioxol (3,73 ml) wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten trockenes Kohlendioxidgas in die Reaktionsmischung geleitet. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und noch 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Salzsäurelösung auf pH = 2 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen. So wurde 5-Chlor-1,3-benzodioxol-4-carbonsäure (5,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (br s, 1H).
  • Eine Portion (1 g) der so erhaltenen Substanz wurde in 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst und nacheinander mit wasserfreiem tert.-Butanol (4 ml), Diphenylphosphorylazid (1,12 ml) und Triethylamin (0,73 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 5%iger wäßriger Citronensäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 40–60°C) und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-Chlor-1,3-benzodioxol-4-ylcarbamat-tert.-Butylester (1,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz (1,1 g), Trifluoressigsäure (6 ml) und Methylenchlorid (20 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0, 642 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
  • [31] Als Reaktanten dienten 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-1-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin (0,4 g) und 6-Chlor-(2,3-methylendioxy)anilin (0,089 g). Nach Basischstellen und Reinigung mittels Säulenchromatographie wurde das Reaktionsprodukt in einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (15 ml) suspendiert und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Dihydrochloridsalz lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4–1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,3–2,4 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,8–9,0 (m, 2H), 10,25 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 443 und 445.
  • [32] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8–1,9 (m, 4H), 1,9–2,05 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,6–2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 513 und 515.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wird in Anmerkung [6] in Beispiel 19 beschrieben.
  • [33] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,75–1,9 (m, 4H), 1,9–2,15 (m, 4H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Anlehnung an die in Anmerkung [6] unter Beispiel 19 beschriebenen Verfahrensweise wurde 4-Chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,112 g) mit 1-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin (0,062 g) zu 4-Chlor-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,125 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95–2,2 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65–3,75 (m, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 392 und 394.
  • [34] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1–2,2 (m, 2H), 2,15–2,3 (m, 2H), 3,52–3,65 (m, 2H), 3,95–4,08 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,3–7,5 (m, 5H), 8,55 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 506 und 508.
  • Das als Edukt verwendete 7-Benzyloxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine auf 5°C abgekühlte gerührte Mischung aus 7-Benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (17 g), 4-Hydroxytetrahydropyran (5,4 g) und Methylenchlorid (200 ml) wurde portionsweise mit Di-tert.-Butylazodicarboxylat (16,3 g) versetzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Die erhaltene Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, was 7-Benzyloxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,5 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,85–1,95 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 5H), 7,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 353.
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (9 g), Phosporylchlorid (2,8 ml), Diisopropylethylamin (11,4 ml) und 1,2-Dichlorethan (130 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft, was 7-Benzyloxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 18 4-(2,6-Dichloranilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin-dihydrochlorid Eine Lösung von 2,6-Dichloranilin (0,105 g) in DMF (3 ml) wurde mit Natriumhexamethyldisilazan (1M Lösung in THF; 0,65 ml) versetzt und 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,1 g) in DMF (8 ml) wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 9:10:1, gefolgt von einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 9:10:1, als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. Die so erhaltene Substanz wurde in einer Mischung aus Isopropanol (2 ml) und Diethylether (2 ml) gelöst und mit 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,11 ml) versetzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung in Form eines Dihydrochloridsalzes (0,06 g) erhalten, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,1 (m, 2H), 2,15–2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 433 und 435.
  • Beispiel 19
  • In Analogie zu Beispiel 18 wurde das entsprechende 4-Chlorchinazolin in Gegenwart von Natriumhexamethyldisilazan mit dem entsprechenden Anilin zu den in Tabelle VI beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Jedes Produkt wurde über sein Dihydrochloridsalz gereinigt, und eine Portion jeder Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt, sofern nicht anders vermerkt.
  • Tabelle VI
    Figure 02580001
  • Anmerkungen
  • [1] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,98–2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 495, 497 und 499.
  • [2] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,82–2,05 (m, 2H), 2,1–2,3 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 467 und 469.
  • [3] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,0 (m, 2H), 2,15–2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458.
  • [4] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–1,95 (m, 8H), 2,05 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 549 und 551.
  • [5] Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5–1,75 (m, 2H), 1,75–1,9 (m, 6H), 1,9–2,05 (m, 2H), 2,05–2,15 (m, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,98 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 521 und 523.
  • [6] Das Dihydrochloridsalz lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,8–2,2 (m, 8H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,6–3,75 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 537 und 539.
  • Das als Edukt verwendete 4-chlor-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Mischung aus 4-Chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,75 g), Triphenylphosphin (1,14 g); 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (0,372 g) und Methylenchlorid (20 ml) wurde mit Di-tert.-Butylazodicarboxylat (0,99 g) versetzt und 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und zunächst mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1, gefolgt von einer Mischung von Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 97:3, eluiert. So wurde 4-Chlor-7-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8–1,9 (m, 4H), 1,9–2,05 (m, 2H), 2,1–2,2 (m, 2H), 2,6–2,7 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,65–3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 9,81 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 378 und 380.
  • [7] Das Dihydrochloridsalz lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,85–2,2 (m, 8H), 3,15–3,25 (m, 2H), 3,5–3,65 (m, 2H), 3,65–3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 565 und 567.
  • Beispiel 20 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin (0,35 g) und Trifluoressigsäure (6 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser (12 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bis auf einen pH-Wert von 8 basisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,26 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95–2,15 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,3–3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 445 und 447.
  • Beispiel 21 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • In Analogie zu Beispiel 20 wurde 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,78 g) mit Trifluoressigsäure (5 ml) umgesetzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der Niederschlag wurde isoliert, wonach der Feststoff in einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis von 97:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,47 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–1,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75–6,85 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 402 und 404.
  • Beispiel 22 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2-hydroxy-3-morpholinopropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,08 g), Morpholin (0,044 ml), Ethynol (1 ml) und Chloroform (1 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 45°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Penthan trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (0, 08 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,1–3,45 (m, 5H), 3,45–3,6 (m, 3H), 3,7–3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9–4,1 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,5–7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum M+H+ 545 und 547.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Lösung von 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,19 g) in DMA (2 ml) wurde nacheinander mit Caesiumfluorid (0,213 g) und (2R)-(-)-Glycidyltosylat (0,119 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung unter Rühren 4,5 Stunden auf 50°C erhitzt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid und unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,155 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95–4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,6–6,7 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458 und 460.
  • Beispiel 23 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • In Analogie zu Beispiel 22 wurde 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,07 g) mit 1-Methylpiperazin (0,05 ml) zur Titelverbindung (0,04 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (d, 2H), 2,25–2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 558 und 560.
  • Beispiel 24 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 7-Acetoxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (1,7 g), 2-Brom-5-methoxyanilin (1,1 g) und Isopropanol (10 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 7-Acetoxy-4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin-hydrochlorid (2 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 488 und 490.
  • Eine Mischung aus einer Portion (0,15 g) der so erhaltenen Substanz und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (5 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (0,091 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8–2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 446 und 448.
  • Das als Edukt verwendete 7-Acetoxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Lösung von 7-Acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,52 g) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) mit Phosphoroxychlorid (0,51 ml) und Diisopropylethylamin (2,17 ml) wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft, was die gewünschte Substanz ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 25 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin
  • In Analogie zu Beispiel 20 wurde 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin (0,39 g) mit Trifluoressigsäure (2,5 ml) umgesetzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der Niederschlag wurde isoliert, wonach der Feststoff in einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 97:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,47 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,2–2,3 (m, 1H), 2,3–2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75–3,9 (m, 1H), 3,9–4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 388 und 390.
  • Beispiel 26 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-isopropoxychinazolin
  • In Analogie zu Beispiel 20 wurde 7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-isopropoxychinazolin (0,33 g) mit Trifluoressigsäure umgesetzt. So wurde die Titelverbindung (0,17 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 360 und 362.
  • Beispiel 27 4-(Benzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin-dihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin mit 7-Aminobenzofuran zur Titelverbindung umgesetzt, von der ein Teil mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt wurde. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,15–2,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25–7,4 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 405.
  • Das als Edukt verwendete 7-Aminobenzofuran wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine auf 55°C erwärmte gerührte Mischung aus 7-Nitrobenzofuran (J. Med. Chem., 1988, 31, 1934; 0,5 g), Raney-Nickel (0,02 g) und Methanol (9 ml) wurde tropfenweise mit Hydrazinhydrat (0,45 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 7-Aminobenzofuran (0,4 g) in Form eines Öls ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,25 (br s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
  • Beispiel 28 4-(3-Chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin-dihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 4-Chlor-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin mit 7-Amino-3-chlorbenzofuran zur Titelverbindung umgesetzt, von der ein Teil mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt wurde. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was die freie Base ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,07 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,35–2,68 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 4,0–4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 522 und 524.
  • Beispiel 29 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-piperazin-1-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin-dihydrochlorid
  • Eine Mischung aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,12 g) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Diethylether gelöst und mit 6M Chlorwasserstoffgas in Diethylether (0,5 ml) versetzt.
  • Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,112 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2H) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,28–2,4 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,4–3,9 (m, 10H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 562 und 564.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Analogie zu Beispiel 12 wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,109 g) mit 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(3-hydroxypropyl)piperazin (0,074 g) zu 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,12 g) umgesetzt.
  • Beispiel 30 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,11 g) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Diethylether gelöst und mit 6M Chlorwasserstoffgas in Diethylether (0,5 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung erhalten. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einigen Tropfen gesättigter methanolischer Ammoniaklösung versetzt. Die Lösung wurde auf eine mit Siliziumdioxid gefüllte Chromatographiesäule gegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 24:1 eluiert. So wurde die Titelverbindung (0,08 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,1 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,9–2,15 (m, 3H), 2,52 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9–4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (td, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533 und 535.
  • Das als Edukt verwendete 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • In Analogie zu Beispiel 12 wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,109 g) mit 1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethanol (0,065 g) zu 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,11 g) umgesetzt.
  • Beispiel 31 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluor-5-piperidin-4-yloxychinazolin-dihydrochlorid
  • Eine Mischung aus 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluorchinazolin-dihydrochlorid (0,12 g) und einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (5 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,086 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,1–2,3 (m, 4H), 3,0–3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 9,3 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 417 und 419.
  • Das als Edukt verwendete 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluorchinazolin-dihydrochlorid wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Lösung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,65 g) in DMF (10 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 0,55 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 5,7-Difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g) wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen und unter kräftigem Rühren durch Zugabe von Eisessig auf pH = 5 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,47 (s, 9H), 1,94 (m, 4H), 3,5–3,8 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 364.
  • Eine Mischung aus 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,15 g), Triphenylphosphin (0,216 g), Tetrachlorkohlenstoff (0,12 ml) und 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-fluorchinazolin (0,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,5–3,7 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 382 und 384.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,049 g), 5M Chlorwasserstoff in Isopropanol (1 Tropfen) und Isopropanol (1 ml) wurde unter Rühren 15 Minuten auf 50°C und dann 45 Minuten auf 80°C erhitzt. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Isopropanol, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluorchinazolin-dihydrochlorid (0,065 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,8–2,0 (m, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,9 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,92 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517 und 519.
  • Beispiel 32 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin-dihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 31 wurde 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolin-dihydrochlorid (0,14 g) mit Chlorwasserstoff zur Titelverbindung (0,113 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15–2,34 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 399 und 401.
  • Das als Edukt verwendete 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolin-dihydrochlorid wurde in Anlehnung an die in dem Teil von Beispiel 31, der sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt:
  • So wurde 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,33 g) mit 5-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,18 g) zu 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydroxychinazolin-4-on (0,39 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,9–2,0 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,22 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 346.
  • 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydroxychinazolin-4-on (0,31 g) wurde mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff zu 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlorchinazolin (0,156 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,9–2,1 (m, 4H), 3,5–3,8 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 364 und 366; und
    eine Portion (0,124 g) der so erhaltenen Substanz wurde mit 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,064 g) zu 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolin-dihydrochlorid (0,14 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,85–2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,95–3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 499 und 501.
  • Beispiel 33 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxychinazolin-dihydrochlorid (2,39 g), Trifluoressigsäure (10 ml) und Methylenchlorid (35 ml) wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1N Natronlauge verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (1,44 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8–2,0 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,75–2,9 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 429 und 431.
  • Das als Edukt verwendete 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxychinazolin-dihydrochlorid wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine auf 10°C abgekühlte gerührte Mischung aus 5-Hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g), 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäuretert.-butylester (0,788 g), Triphenylphosphin (1,28 g) und Methylenchlorid (15 ml) wurde portionsweise mit Di-tert.-Butylazodicarboxylat (1,13 g) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt . Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Methanol (25 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumhydroxid (0,2 g) wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der erhaltenen Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 47:50:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,09 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,87–2,0 (m, 4H), 3,48–3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 376.
  • In Anlehnung an die in den Teil von Beispiel 31, der sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, beschriebenen Verfahrensweise wurde 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g) mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff zu 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin (0,8 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,9–2,1 (m, 4H), 3,5–3,7 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 394 und 396.
  • In Anlehnung an die in den Teil von Beispiel 31, der sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, beschriebenen Verfahrensweise wurde 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin (0,14 g) mit 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,064 g) zu 5-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxychinazolin-dihydrochlorid (0,17 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,42 (s, 9H), 1,8–2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0–3,2 (m, 2H), 3,85–3,95 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 529 und 531.
  • Beispiel 34 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-5-[N-tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolin-dihydrochlorid (2,3 g), Trifluoressigsäure (28 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser gelöst, wonach die Lösung durch Zugabe von 1N Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 10 basisch gestellt wurde. Dann wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (1,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6–1,8 (m, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 2,65–2,75 (m, 2H), 2,9–3,05 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 415 und 417.
  • Beispiel 35 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin
  • Eine Mischung aus 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino) 7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin (1,4 g),Di-tert.-Butyldicarbonat (0,737 g) und DMF (14 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (1,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,7–1,9 (m, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 3,0–3,15 (m, 2H), 3,8–3,95 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515 und 517.
  • Beispiel 36 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin
  • Eine Mischung aus 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin (0,15 g), 2,2,2-Trifluorethyl-4-toluol sulfonat (0,089 g), Kaliumcarbonat (0,1 g) und DMF (3 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden auf 95°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde mit 1N Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert und mit einer 6N Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (2 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (1 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,061 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,85–2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8–2,95 (m, 2H), 3,1–3,3 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 497 und 499.
  • Beispiel 37 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
  • Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (60%iger Dispersion in Mineralöl, 0,043 g) in DMF (2 ml) wurde mit 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (0,049 g) versetzt, wonach die Mischung 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das Dihydrochloridsalz von 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolin wurde mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung behandelt, was die freie Base (0,1 g) ergab, die zu der obigen Lösung des Natriumsalzes von 4-Hydroxy-1-methylpiperidin gegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 25:24:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,054 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,1–2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3–2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 413 und 415.
  • Das als Edukt verwendete 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolin-dihydrochlorid wurde in Anlehnung an die in dem Teil von Beispiel 31, der sich mit der Herstellung von Edukten befaßt, beschriebenen Verfahrensweisen folgendermaßen hergestellt:
  • So wurde 5-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2 g) mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff zu 5-Fluor-4-chlorchinazolin (1,34 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 7,4–7,5 (m, 1H), 7,9–8,0 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); und
    eine Portion (0,4 g) der so erhaltenen Substanz wurde mit 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,413 g) zu 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolindihydrochlorid (0,73 g) umgesetzt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,18 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,87 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 318 und 320.
  • Beispiel 38 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-isopropoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
  • Eine gerührte Mischung aus 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-isopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin (0,125 g), wäßrigem Formaldehyd (13N, 0,042 ml), Essigsäure (0,019 ml), Methylenchlorid (5 ml) und Methanol (2 ml) wurde portionsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,087 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 Minuten zum Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1N Natronlauge verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was die Titelverbindung (0,11 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,42 (d, 6H), 1,95–2,1 (m, 2H), 2,15–2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7–2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 471 und 473.
  • Beispiel 39 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin-dihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 37 wurde N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethanol mit 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolin (0,1 g) umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde in einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (20 ml) gelöst und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,121 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,5–1,6 (m, 2H), 1,9–2,0 (m, 2H), 2,3–2,4 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 413 und 415.
  • Beispiel 40 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-dihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 38 wurde 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin (aus dem Dihydrochloridsalz durch Triturieren unter gesättigter methanolischer Ammoniaklösung erhalten) mit wäßrigem Formaldehyd und Natriumtriacetoxyborhydrid umgesetzt. Das in Form der freien Base erhaltene Reaktionsprodukt wurde unter einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff und Diethylether trituriert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung erhalten, von der ein Teil durch Triturieren unter gesättigter methanolischer Ammoniaklösung in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,35–1,55 (m, 2H), 1,9–2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 427 und 429.
  • Beispiel 41 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-piperidinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 7-(3-Brompropoxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,536 g), Piperidin (0,12 ml), Kaliumcarbonat (0,4 g) und DMF (2 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Methylenchlorid trituriert. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid zunächst unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methylenchlorid im Verhältnis 1:1 und dann unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 10:9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,53 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,5 (m, 2H), 1,55–1,7 (m, 4H), 1,9–2,1 (m, 4H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 541 und 543.
  • Das als Edukt verwendete 7-(3-Brompropoxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Mischung aus 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yl-oxychinazolin (1,5 g), 3-Brompropan-1-ol (0,49 ml), Triphenylphosphin (1,9 g) und Methylenchlorid (20 ml) wurde mit Di-tert.-Butylazodicarboxylat (1,66 g) versetzt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe einer zweiten Portion (1,66 g) Di-tert.-Butylazodicarboxylat wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid zunächst unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methylenchlorid im Verhältnis 1:1 und dann unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 25:24:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das gewünschte Edukt (0,536 g) ergab.
  • Beispiel 42
  • In Analogie zu Beispiel 41 wurde das entsprechende Halogenalkoxy substituierte Chinazolin mit dem entsprechenden Amin zu der in Tabelle VII beschriebenen Verbindung umgesetzt.
  • Tabelle VII
    Figure 02800001
  • Anmerkung
  • [1] Als Amin wurde 4-Hydroxypiperidin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5–1,7 (m, 2H), 1,85–2,05 (m, 6H), 2,05–2,25 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,55–3,65 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,95–4,05 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 557 und 559.
  • Beispiel 43 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 7-[N-tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetra hydropyran-4-yloxychinazolin (0,25 g), Trifluoressigsäure (1 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 93:7 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde die Titelverbindung (0,07 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3 und D2O) 1,5–1,7 (m, 2H), 1,9–2,1 (m, 4H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9–4,1 (m, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 513 und 515.
  • Beispiel 44 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 7-[N-tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,25 g), konzentrierter wäßriger Formaldehydlösung (37%ig, 0,5 ml) und Ameisensäure (5 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde zwischen Methylenchlorid und wäßriger Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde die Titelverbindung (0,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,4–1,6 (m, 2H), 1,75–1,9 (m, 3H), 1,9–2,1 (m, 4H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 527 und 529.
  • Beispiel 45 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • Eine Lösung von 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,416 g) in DMF (5 ml) wurde nacheinander mit Caesiumfluorid (0,46 g) und (2R)-(–)-Glycidyltosylat (0,275 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung unter Rühren 2 Stunden auf 60°C und weitere 1,5 Stunden auf 70°C erhitzt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,36 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,6–3,7 (m, 2H), 3,95–4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,59 (m, 12H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 472 und 474.
  • Beispiel 46 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[3-(4-cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
  • Eine Mischung aus 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-piperazin-1-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (1,3 g), 2-Chloracetonitril (0,167 ml), Natriumiodid (0,036 g), Kaliumcarbonat (0,331 g) und DMF (15 ml) wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 10:9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,69 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,85–2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4–2,5 (m, 6H), 2,5–2,6 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,5–3,6 (m, 2H), 3,9–4,0 (m, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 581 und 583.
  • Beispiel 47 4-(6-Chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-cyclopentyloxychinazolindihydrochlorid
  • Eine auf 10°C abgekühlte Lösung von 7-Amino-6-chlorbenzofuran (0,093 g) in DMF (3 ml) wurde mit Natriumhexamethyldisilazan (1M Lösung in THF; 0,55 ml) versetzt, wonach die Mischung 5 Minuten bei 10°C gerührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von 4-Chlor-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin (0,1 g) in DMF (8 ml) wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit 6M Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann eingedampft. So wurde die Titelverbindung in Form eines Dihydrochloridsalzes (0,095 g) erhalten, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,55–1,75 (m, 4H), 1,75–1,95 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,6–2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 493 und 495.
  • Das als Edukt verwendete 7-Amino-6-chlorbenzofuran wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine gerührte Lösung von 6-Chloranthranilsäure (18 g)in DMF (100 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 4,6 g) versetzt, wonach di Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Ethyliodid (10 ml) wurde die Reaktionsmischung 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (K.p. 60–80°C) und Ethylacetat im Verhältnis 4:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde Ethyl-6-chloranthranilsäure (15,8 g) als Öl erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,7 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H).
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (4,5 g) und Wasser (100 ml) wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 6-Chloranthranilsäure (12,7 g) in einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (27,9 ml) , Wasser (38 ml) und Eis (76 g) getropft. Die Reaktionsmischung wurde noch 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, wonach das Produkt mit Diethylether extrahiert wurde. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 60–80°C) und Methylenchlorid im Verhältnis 4:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-Chlor-2-hydroxybenzoesäureethylester (9,8 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 10,45 (br s, 1H).
  • Eine gerührte Mischung von 6-Chlor-2-hydroxybenzoesäureethylester (9,8 g), 1,5,7-Triazabicyclo[4,4,0]dec-5-ene (10,4 g) und Acetonitril (250 ml) wurde mit Allylbromid (5,5 ml) versetzt und 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 60–80°C) und Diethylether im Verhältnis 17:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2-Allyloxy-6-chlorbenzoesäureethylester (10,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (t, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde 1 Stunde auf 230°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 60–80°C) und Methylenchlorid im Verhältnis 4:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3-Allyl-6-chlor-2-hydroxybenzoesäureethylester (7,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Methanol gelöst und auf –78°C abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 Min. Ozon durch die Lösung geleitet. Nach Zugabe von Dimethylsulfid (5,4 ml) wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 60–80°C) und Methylenchlorid im Verhältnis 1:1, gefolgt von einer Mischung aus Methylenchlorid und Diethylether im Verhältnis 9:1, als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2-(4-Chlor-3-ethoxycarbonyl-2-hydroxyphenyl)acetaldehyd erhalten, der sofort in 85%iger Phosphorsäure (18 ml) suspendiert wurde, wonach die Mischung 1 Stunde auf 100°C erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 60–80°C) und Methylenchlorid im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-Chlorbenzofuran-7-carbonsäureethylester (5,9 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,35 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 35%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung (12,7 ml) und Methanol (20 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Methanols verbleibende Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von 6N wäßriger Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 6-Chlorbenzofuran-7-carbonsäure (4,6 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus einer Portion (1 g) der so erhaltenen Substanz, Diphenylphosphorylazid (2,2 ml), Triethylamin (1,4 ml) und tert.-Butanol (2,7 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von zunehmend polareren Lösungsmittelmischungen gereinigt, wobei mit Mischungen aus Petrolether und Methylenchlorid begonnen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 4:1 aufgehört wurde. So wurde ein Gemisch aus 7-Amino-6-chlorbenzofuran und 6-Chlorbenzofuran-7-carbamidsäure-tert.-butylester erhalten. Eine Lösung des so erhaltenen Gemischs in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (1,2 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 60–80°C) und Methylenchlorid im Verhältnis 3:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Amino-6-chlorbenzofuran (0,376 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,5 (br s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 167.
  • Beispiel 48 4-(3-Chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-cyclopentyloxychinazolin-dihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde 4-Chlor-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin (0,1 g) mit 7-Amino-3-chlorbenzofuran (0,051 g) umgesetzt, was die Titelverbindung in Form eines Dihydrochloridsalzes (0,074 g) ergab, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–1,8 (m, 2H), 1,8–2,0 (m, 6H), 2,1–2,3 (m, 4H), 2,7 (br s, 4H), 3,02 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,3–7,45 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 493 und 495.
  • Beispiel 49 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolintrihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 4-Chlor-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin (0,11 g) in Gegenwart einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,05 ml) mit 2-Chlor-5-methoxyanilin-hydrochlorid (0,064 g) umgesetzt, was die Titelverbindung in Form eines Trihydrochloridsalzes (0,092 g) ergab, von dem eine Portion in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8–1,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,82 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 497 und 499.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 5,7-Difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,091 g), 1-Methylpiperazin (0,1 g) und DMF (2 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 97:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 7-Fluor-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,09 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,42 (s, 3H), 2,72 (br s, 4H), 3,2 (br s, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 263.
  • Eine gerührte Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (1,4 ml) in DMF (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 0,96 g) versetzt, wonach die Mischung 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 7-Fluor-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,09 g) wurde die Mischung unter Rühren 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft, wonach der Rückstand nacheinander mit Essigsäure (1,4 ml) und Methylenchlorid versetzt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 19:1 eluiert wurde. Die so erhaltene Substanz wurde unter Pentan trituriert, isoliert, mit Pentan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,74 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,7–1,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6–2,8 (m, 8H), 2,92 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,92 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 358.
  • Eine Mischung aus einer Portion (0,65 g) der so erhaltenen Substanz, Phosporylchlorid (0,252 ml), Diisopropylethylamin (0,94 ml) und 1,2-Dichlorethan (30 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 24:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlor-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin (0,23 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,1 (br s, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,85–3,1 (m, 10H), 3,32 (d, 2H), 4,4 (br s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 376.
  • Beispiel 50 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin
  • Eine Mischung aus 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,1 g), 2,2,2-Trifluorethyl-4-tuluolsulfonat (0,071 g), Kaliumcarbonat (0,08 g) und DMF (2 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden auf 95°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 45:46:4 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung (0,058 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,95–2,1 (m, 2H), 2,1–2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3–2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 511 und 513.
  • Das als Edukt verwendete 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Lösung von Di-tert.-Butylazodicarboxylat (5,44 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde zu einer auf 0°C abgekühlten gerührten Mischung aus 7-Benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g), 4-Hydroxy-N-methylpiperidin (2,17 g), Triphenylphosphin (6,17 g) und Methylenchlorid (100 ml) getropft. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 10:9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (240 ml) gelöst und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Benzyloxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,68 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 366.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Triphenylphosphin (8,65 g), Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) und 1,2-Dichlorethan (100 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft, wonach das so erhaltene 7-Benzyloxy-4-chlor-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin in Isopropanol (2 ml) gelöst und nacheinander mit 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (1,9 g) und einer 5M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (2,1 ml) versetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei 50°C und 30 Minuten bei 80°C gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester suspendiert und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 19:1 gelöst und 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 50:47:3 als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde 7-Benzyloxy-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (4,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25–2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,32–7,52 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 519 und 521.
  • Eine Mischung aus einer Portion (1,5 g) der so erhaltenen Substanz und Trifluoressigsäure (15 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat bis zu einem pH-Wert von 9 basisch gestellt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester, Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 10:9:2 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,8 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,9–2,05 (m, 2H), 2,05–2,15 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 429 und 431.
  • Beispiel 51 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-ethoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
  • Eine Lösung von Di-tert.-Butylazodicarboxylat (0,26 g) in Methylenchlorid (1 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,12 g), Ethanol (0,019 g), Triphenylphosphin (0,15 g) und Methylenchlorid (2 ml) getropft, wonach die erhaltene Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (3 ml) wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde Diethylether (1 ml) zugegeben, wonach der Niederschlag isoliert und unter Vakuum getrocknet wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde in einer Mischung 'aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 9:1 gelöst. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde unter Pentan trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde die Titelverbindung (0,092 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,5 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15–2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3–2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 457 und 459.
  • Beispiel 52 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-fluorethoxy)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
  • In Analogie zu Beispiel 51 wurde 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin mit 2-Fluorethanol zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,0–2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3–2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 475 und 477.
  • Beispiel 53 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-isobutoxy)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
  • In Analogie zu Beispiel 51 wurde 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin mit Isobutanol zur Titelverbindung umgesetzt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,08–2,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,3–2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 485 und 487.
  • Beispiel 54 4-(2,3-Methylendioxyanilino)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolintrihydrochlorid
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 4-Chlor-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin (0,11 g) in Gegenwart einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol mit 2,3-Methylendioxyanilin (0,045 g) umgesetzt, was die Titelverbindung in Form eines Trihydrochloridsalzes (0,105 g) ergab, was zum Teil in Analogie zu Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt wurde. Die freie Base lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,78 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477.
  • Beispiel 55 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-morpholino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-5-morpholino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin (0,27 g), 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,14 g) und Isopropanol (4 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 49:1 gelöst. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung im Verhältnis 97:3 eluiert. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,035 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,85 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,95–7,1 (m, 3H), 8,52 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 498 und 500.
  • Das als Edukt verwendete 4-Chlor-5-morpholino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Mischung aus 5,7-Difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,91 g), Morpholin (0,9 ml) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (1 ml) versetzt, wonach die Mischung 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 7-Fluor-5-morpholino-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,85 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,05 (br s, 4H), 3,8 (t, 4H), 6,8 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,02 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 250.
  • Eine auf 5°C abgekühlte gerührte Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (0,7 ml) in DMF (15 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 7-Fluor-5-morpholino-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,75 g) wurde die Mischung 1 Stunde auf 80°C und dann 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Essigsäure (0,9 ml) gelöst und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde auf eine Siliziumdioxidsäule gegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 47:3 als Elutionsmittel eluiert. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurde 5-Morpholino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,02 (br s, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 345.
  • Eine Mischung aus einer Portion (0,26 g) der so erhaltenen Substanz, Phosphorylchlorid (0,084 ml), Diisopropylethylamin (0,34 ml) und 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Durch Eindampfen der Mischung wurde 4-Chlor-5-morpholino-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 56 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-phenoxychinazolin-monohydrochlorid
  • Eine Mischung aus 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolin (0,213 g), Phenol (0,45 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMF (3 ml) wurde unter Rühren 30 Stunden auf 90°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 2N Natronlauge verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 99:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 Äquivalent) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (0,05 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 6,18 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52–7,62 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 392 und 394.
  • Beispiel 57
  • Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosisformen der Erfindung gemäß der hier angegebenen Definition (unter Bezeichnung des Wirkstoffs als "Verbindung X") für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen illustriert:
  • Figure 02980001
  • Figure 02990001
  • Figure 03000001
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen sind durch in der Pharmazie gut bekannte und übliche Verfahrensweisen erhältlich. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)–(k) können in Verbindung mit Standarddosieraerosoldispensern verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspendiermittel, wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglyzerinoleat oder Ölsäure, ersetzt werden.

Claims (18)

  1. Chinazolinderivat der Formel (I)
    Figure 03010001
    worin m für 0, 1, 2 oder 3 steht; jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-mino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q3-X1 worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q4-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q5 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q6 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q6 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
  2. Z für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist; Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht oder für den Fall, daß Z für eine direkte Bindung oder O steht, für C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)-amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl stehen kann, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q7-X6- worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R13)CO, worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q7 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14) CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; und Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 03070001
    worin G1 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X10-R18 worin X10 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R19), worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R18 für Halogen-C1-6- alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X11-Q10 worin X11 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R ), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S und N(R20)C(R20)2, worin R20 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q10 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht und jede Heterocyclylgruppe in Q10 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten tragen kann, ausgewählt ist und G2, G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino ausgewählt sind oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- bilden und der bei Verknüpfung von G1 und G2 gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroaryl- oder Heterocyclylring gegebenenfalls am Heteroaryl- bzw. Heterocyclylteil des bicyclischen Rings 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicylische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen trägt, und G3, G4 und G5, die gleich oder verschieden sein können, unter Wasserstoff, Halogen, Trifluoromethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind; steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei m, R1, R2, R3 und Q2 jeweils eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen und Z für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist; und Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Zgegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6- Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt.
  4. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei m, R1, R2, R3 und Q2 jeweils eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen und Z unter O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2 SC(R11)2 und N(R11)C(R11)2, worin R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist; und Q1 für C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12) N(R12)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R12 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkyl-Substituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di- (C1-6-alkyl) amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q8 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S und N(R14)C(R14)2, worin R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q8 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6- Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X8-R15 worin X8 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R16), worin R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R15 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: -X9-Q9 worin X9 für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R17), worin R17 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q9 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt.
  5. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei m, R1, R2, R3, Z und Q1 jeweils eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen und Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 03140001
    worin G1 für Halogen oder Trifluormethyl steht, G2 und G5 jeweils für Wasserstoff stehen, G3 unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist und G4 für Halogen oder C1-6-Alkoxy steht, steht.
  6. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei m, R1, R2, R3, Z und Q1 jeweils eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen und Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia, worin G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-O- bilden, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind und G5 für Halogen steht, steht.
  7. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: m für 0 oder 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)-ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt; und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; die Gruppe Q1-Z- unter Propoxy, Isopropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt; und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 03170001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist und G2, G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Rings 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicylische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: m für 0 oder 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt; und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; die Gruppe Q1-Z- unter Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Imidazol-2-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-2-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yl-oxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-yl-ethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in der Gruppe Q1-Z- an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt; und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 03200001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist und G2, G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Rings 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, trägt und jeder so gebildete bicylische heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxogruppen trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3- Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist; und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt; die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-yl-methoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist, und worin jede CH2-Gruppe in der Gruppe Q1-Z-, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt; und worin jede Heterocyclylgruppe in der Gruppe Q1-Z- gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 03230001
    worin G1 unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Vinyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Pyrrolidin-1-yl ausgewählt ist, G2 für Wasserstoff steht, G3 und G4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind und G5 für Wasserstoff oder Methoxy steht oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- oder -O-CH2-O- bilden und der so gebildete 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylring oder heterocyclische Ring gegebenenfalls am Heteroarylteil bzw. heterocyclischen Teil des bicyclischen Rings 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt und G3, G4 und G5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Homopiperidin-1-yl-ethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, Piperidin-4-yl-methoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy und 2-Cyanopyrid-4-yl-methoxy ausgewählt ist; und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt; die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydropyran-4-yloxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist, R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 03250001
    worin G1 unter Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Pyrrolidin-1-yl ausgewählt ist, G2 für Wasserstoff steht, G3 unter Wasserstoff und Chlor ausgewählt ist, G4 für Methoxy steht und G5 für Wasserstoff steht oder G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH=CH-, -O-CH=C(Cl)- oder -O-CH2-O- bilden, G3 und G4 jeweils für Wasserstoff stehen und G5 für Wasserstoff oder Chlor steht, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: m für 1 steht und die Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholino propoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2 S)-2-(N-Methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist; die Gruppe Q1-Z- unter Tetrahydropyran-4-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-yl-methoxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist; R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und Q2 für eine Arylgruppe der Formel Ia
    Figure 03260001
    worin G1 und G2 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-O- bilden, G3 und G4 jeweils für Wasserstoff stehen und G5 für Chlor steht, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5,7-di(3-morpholinopropoxy)chinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-Methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-(3-morpholinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-(2-hydroxy-3-morpholinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydrofuran-3-yl-oxychinazolin, 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[3-morpholinopropoxy)-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin, 4-(5-Chlornaphth-1-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, 4-(3-Chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, 7-Benzyloxy-4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin, 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, 4-(2,5-Dimethoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-morpholinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(4-pyridyloxyethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-{2-[(2S)-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-{2-[(2S)-(N-methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-(4-pyridylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(5-Methoxy-2-pyrrolidin-1-ylanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin und 4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  13. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin und 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  14. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1, bei dem man: (a) ein Chinazolin der Formel II
    Figure 03300001
    worin L für eine austauschbare Gruppe steht und Q1, Z, m, R1 und R2 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Anilin der Formel Q2NHR3 worin Q2 und R3 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, umsetzt und danach gegebenenfalls jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abspaltet; (b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Z für ein Sauerstoffatom steht, einen Alkohol der Formel Q1-OH worin Q1 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Chinazolin der Formel IV
    Figure 03310001
    worin m, R1, R2, R3 und Q2 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, kuppelt und danach gegebenenfalls jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abspaltet; (c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin m für 1 steht und R1 für eine Gruppe der Formel Q3-X1- worin Q3 für eine Aryl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl- oder Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe und X1 für ein Sauerstoffatom steht, ein Chinazolin der Formel VI
    Figure 03310002
    worin Q1, Z, R2, R3 und Q2 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem entsprechenden Alkohol, worin jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, kuppelt und danach gegebenenfalls jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abspaltet; (d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine Hydroxylgruppe steht, ein Chinazolinderivat der Formel I, worin R1 für eine C1-6-Alkoxy- oder Arylmethoxygruppe steht, spaltet; (e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine geschützte primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, spaltet; (f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylaminogruppe enthält, ein Chinazolinderivat der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine Hydroxygruppe bzw. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, alkyliert; (g) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine amino-hydroxydisubstituierte C1-6-Alkoxygruppe enthält, eine Verbindung der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine epoxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppe enthält, mit einer Heterocyclylverbindung oder einem geeigneten Amin umsetzt; (h) ein Chinazolin der Formel VII
    Figure 03330001
    worin L für eine austauschbare Gruppe steht und m, R1, R2, R3 und Q2 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel Q1ZH worin Q1 und Z eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, umsetzt und danach gegebenenfalls jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abspaltet; oder (i) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine aminosubstituierte C1-6-Alkoxygruppe enthält, eine Verbindung der Formel I, worin Q1, R1 oder Q2 eine halogensubstituierte C1-6-Alkoxygruppe enthält, mit einer Heterocyclylverbindung oder einem geeigneten Amin umsetzt; und ein gegebenenfalls gewünschtes pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel I nach einer üblichen Vorgehensweise erhältlich ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  16. Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  17. Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als antiinvasives Mittel bei der Eingrenzung und/oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor.
  18. Chinazolinderivat, bei dem es sich um 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
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