UA73073C2 - Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA73073C2 UA73073C2 UA99116029A UA99116029A UA73073C2 UA 73073 C2 UA73073 C2 UA 73073C2 UA 99116029 A UA99116029 A UA 99116029A UA 99116029 A UA99116029 A UA 99116029A UA 73073 C2 UA73073 C2 UA 73073C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- carbon atoms
- cyano
- quinolinecarbonitrile
- carbonitrile
- Prior art date
Links
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 407
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 225
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 191
- -1 halogenmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 121
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 116
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 22
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 10
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 137
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 29
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 21
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 20
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 18
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims description 16
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylazaniumyl)but-2-enoate Chemical compound CN(C)C\C=C\C(O)=O ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- TYPPJPWWUXMGRI-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCN(CC)CC=CC(O)=O TYPPJPWWUXMGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- OZMHIFNNCZPJFS-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C#N)=CC=C21 OZMHIFNNCZPJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPDTVCOEUUQNSS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenoxy)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1OC1=CC=CC(Br)=C1 JPDTVCOEUUQNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEOXCMIQDJTOOP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(3-nitroanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WEOXCMIQDJTOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- DPAMNPPLTWUUOW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 DPAMNPPLTWUUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISCIEBIOIJWXOX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-7-[2-(dimethylamino)ethoxy]-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCN(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F ISCIEBIOIJWXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUTUYQSMZJUIDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-7-[3-(dimethylamino)propoxy]-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F WUTUYQSMZJUIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REBRBTLJKXGAAU-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylamino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1CCCCC1 REBRBTLJKXGAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXRTVLOBTDWRJL-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZXRTVLOBTDWRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOMWLTJRHZNPRC-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-bromophenyl)methylamino]-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NCC1=CC=CC(Br)=C1 MOMWLTJRHZNPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMAUXDSUHUAKMF-UHFFFAOYSA-N chembl111586 Chemical compound C=12C=C(O)C(O)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(Br)=C1 UMAUXDSUHUAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- LQFDQJDIWFMWHN-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CCN1CCOCC1 LQFDQJDIWFMWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XFOAIBYWZWBMSL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(O)=C1C XFOAIBYWZWBMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 claims 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 claims 2
- 208000023983 oral cavity neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000023974 pharynx neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- RLYNGYDVXRKEOO-XQHVRGAUSA-N (e)-but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O.C\C=C\C(O)=O RLYNGYDVXRKEOO-XQHVRGAUSA-N 0.000 claims 1
- XGQFVVQUVDLUAW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-cyano-6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)amino]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C XGQFVVQUVDLUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-WFVSFCRTSA-N 3-deuterioquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC([2H])=CN=C21 SMWDFEZZVXVKRB-WFVSFCRTSA-N 0.000 claims 1
- TZNVNORLQOCTMY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dihydroxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(O)C=C1O TZNVNORLQOCTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNAOGFPOADZWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-4,5-dimethylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC(C)=C(C)C=C1N FNAOGFPOADZWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGSWVTQHMOCNJI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(O)C=C1Cl GGSWVTQHMOCNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVWPJQJYFBFVJH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(C)C=C1O VVWPJQJYFBFVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUSXJYUXWFSQPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-5-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC(C)=CC=C1O QUSXJYUXWFSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCNKUJAIEDINLA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-6-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=C(C)C=CC=C1O GCNKUJAIEDINLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUGCZQOSGFAGFE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dibromoanilino)-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=C(Br)C(Br)=C1 RUGCZQOSGFAGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBEJRIMUDFCZSL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dibromo-4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 MBEJRIMUDFCZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJBYKRFNOYCMSK-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichloro-4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 YJBYKRFNOYCMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBFPRUXDYAQIOC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-acetylanilino)-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 XBFPRUXDYAQIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZQKSJFIOAVZJR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminoanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(N)=C1 MZQKSJFIOAVZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVGQFSJIEXPGDS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-azidoanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(N=[N+]=[N-])=C1 PVGQFSJIEXPGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCGYXRCAGZQKRK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-4-fluoroanilino)-7-methoxy-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 JCGYXRCAGZQKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOXDQGATHFGEIB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-4-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(C)C(Br)=C1 BOXDQGATHFGEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHTFOMCCUZQBMM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-5,8-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 UHTFOMCCUZQBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXMFIYMOOZZNJO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6,7,8-trimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 VXMFIYMOOZZNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PADYONKQSSWAFW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6,7-dibutoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCCCC)C(OCCCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(Br)=C1 PADYONKQSSWAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRIHFKGXXJKDDD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6,7-dipropoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCCC)C(OCCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(Br)=C1 LRIHFKGXXJKDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWXDTMBEXXDSQD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-(3-pyrrolidin-1-ylpropylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NCCCN4CCCC4)=CC=C3N=CC=2C#N)=C1 BWXDTMBEXXDSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCIICVWNGVSLPW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-(dimethylamino)quinoline-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N(C)C)=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 MCIICVWNGVSLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYPAMCYSGUYVAN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 IYPAMCYSGUYVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJTVBWNBERHDKM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VJTVBWNBERHDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUDXBCAIXIMAKI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 DUDXBCAIXIMAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTTMSKLASSZGJD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-methoxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1NC1=C(C#N)C=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 OTTMSKLASSZGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSNTXNDDUYHOPC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 OSNTXNDDUYHOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEYIOOPOGZOAEP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloroanilino)-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 XEYIOOPOGZOAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFLQLVUBCSNBJL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoroanilino)-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(F)=C1 ZFLQLVUBCSNBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAJLIMOCEJPQKH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methoxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1NC1=C(C#N)C=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 WAJLIMOCEJPQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOYDWBWGOZQPPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methoxyanilino)-8-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1NC1=C(C#N)C=NC2=C(OC)C=CC=C12 GOYDWBWGOZQPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADYHMPMHENUUSX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-5,8-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 ADYHMPMHENUUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDYIFTHEJLLDHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6,7,8-trimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 HDYIFTHEJLLDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMENKSJNOQJIGF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 RMENKSJNOQJIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCGQJNCMOBQUDD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 CCGQJNCMOBQUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILIFRLHRZPLVLV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-7-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 ILIFRLHRZPLVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFRODPJRPJJUKI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-8-methoxy-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 RFRODPJRPJJUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPFBREGJTDLPBW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-8-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 QPFBREGJTDLPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKUBPVIBISSEJV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(O)=C1 IKUBPVIBISSEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFBPAPKMTIFMAC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3-hydroxyanilino)-8-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C(O)=C1 UFBPAPKMTIFMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBQXQEITHBAZNL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-5,8-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F KBQXQEITHBAZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXQUVEFCIXDBGX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F NXQUVEFCIXDBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPMQZDLBPYFFLC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F CPMQZDLBPYFFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWVIKPDIAVKVTD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-7-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F AWVIKPDIAVKVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXFOGGVVVXAAAY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-5,8-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F HXFOGGVVVXAAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCCQITVOSPOELC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6,7,8-trimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F DCCQITVOSPOELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGDGNPMRBLYEBN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6,7-dihydroxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(O)C(O)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F AGDGNPMRBLYEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZGVCABJHURYHG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F AZGVCABJHURYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGZXUJZAMNFXSU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F WGZXUJZAMNFXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSZSIBBREFGLGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-ethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NC2=CC(OCC)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F JSZSIBBREFGLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBFFJZSLOQTJKX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NC2=CC(O)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F NBFFJZSLOQTJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIFSUEUBPCVATA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1F NIFSUEUBPCVATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUELXWCNULTVCB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-8-methoxy-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F VUELXWCNULTVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHNUHNWRNYABHC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-8-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F VHNUHNWRNYABHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INWVUMKNCRPNHB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1C INWVUMKNCRPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLURNMSMPHQXLV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C#N)C=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 HLURNMSMPHQXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAPDTERTUWQXNR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-2-methylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(O)C=C1C NAPDTERTUWQXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACACRWSZUZUTEJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-2-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(O)C=C1C ACACRWSZUZUTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQUDHJHVQGCUOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-3,5-dimethylanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 OQUDHJHVQGCUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGTKLWHHDZWEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-3,5-dimethylanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 RGTKLWHHDZWEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVWBIVZBYRCUFO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-hydroxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC(Cl)=CC=C1O IVWBIVZBYRCUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAOLEDZAKLCSFE-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-methoxyanilino)-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1NC1=C(C#N)C=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 PAOLEDZAKLCSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UATCEBVVGUUBAF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-aminophenyl)methylamino]-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NCC1=CC=CC=C1N UATCEBVVGUUBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNVQEGYJIRTKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-difluorophenyl)methylamino]-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NCC1=CC=C(F)C(F)=C1 UNVQEGYJIRTKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVFOWMBZHBTKLD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)anilino]-5,8-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1NC1=CC=CC(N(C)C)=C1 OVFOWMBZHBTKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLPCFXOXZCAXNQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)anilino]-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(N(C)C)=C1 OLPCFXOXZCAXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFDLSQQIFSWTPB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)anilino]-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC=2C3=CC(=CC=C3N=CC=2C#N)[N+]([O-])=O)=C1 LFDLSQQIFSWTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEWKMHYYBJASDM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(hydroxymethyl)-2-methylanilino]-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(CO)=C1C VEWKMHYYBJASDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPFSELHYKCHNJV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)anilino]-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=C(C#N)C=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 JPFSELHYKCHNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSEAWQWXSBESSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)anilino]-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 VSEAWQWXSBESSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHNLPCUCDONAQF-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC=C1 SHNLPCUCDONAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIUAOQMDEABCMH-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-4-(3-fluoroanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(F)=C1 YIUAOQMDEABCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTUDPTQPRPWGQY-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-4-(4-fluoro-2-methylanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C=C1C BTUDPTQPRPWGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGVXUORKCBXMAD-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-4-(4-fluoroanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C=C1 OGVXUORKCBXMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLJORPXEIAZGDJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-4-(n-methylanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1N(C)C1=CC=CC=C1 KLJORPXEIAZGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSJDOQUXSFYFRM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(3-methylsulfanylanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(SC)=C1 ZSJDOQUXSFYFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVHLRJCWFVPVSW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(3-phenoxyanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 VVHLRJCWFVPVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLZHSFDPFHDSRA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1NC1=C(C#N)C=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 PLZHSFDPFHDSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXLUYPNXIHHINO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(4-methylanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(C)C=C1 JXLUYPNXIHHINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRHDIJVDQNOQEI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(4-methylsulfanylanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(SC)C=C1 DRHDIJVDQNOQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSVIQADQNZROAL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(4-phenoxyanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GSVIQADQNZROAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYWXXIOBMCQLNJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(pyridin-3-ylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CN=C1 LYWXXIOBMCQLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHMRDYJJAXPWGX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-[4-(trifluoromethyl)anilino]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WHMRDYJJAXPWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMIBAZLHGIVWSU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(3-bromo-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(N)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 WMIBAZLHGIVWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSRLAMXXELZKLJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-[3-(trifluoromethyl)anilino]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JSRLAMXXELZKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPUZJCWFDMOJQH-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-4-(3-methoxyanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=CC(I)=CC=C3N=CC=2C#N)=C1 WPUZJCWFDMOJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVZCNRGQTKOEAH-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCN(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 PVZCNRGQTKOEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMJZUXOYCMTLLW-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-(2,4,6-trifluoroanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=C(F)C=C(F)C=C1F OMJZUXOYCMTLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100042265 Caenorhabditis elegans sem-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001180649 Myrcia group Species 0.000 claims 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CC[CH]C(N)=O HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- ADTHOQASRLCLRF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(3-cyano-6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)amino]phenyl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 ADTHOQASRLCLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 25
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 17
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 407
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 292
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 254
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 205
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 192
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 136
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 129
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 125
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 85
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 79
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 63
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 63
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 44
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 44
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 18
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 14
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 210000002304 esc Anatomy 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- HMLOMVBFQJAMCN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HMLOMVBFQJAMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ACFFAMJSFZINGL-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\CBr ACFFAMJSFZINGL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 6
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 5
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 4
- QPYOVDHMXSEVCP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6-bis(2-methoxyethoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(Cl)C2=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC=C21 QPYOVDHMXSEVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRMLDEXYPNWNSJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=N1 HRMLDEXYPNWNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRUCHOLKZVCUAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 QRUCHOLKZVCUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRANBXSWAAPZNW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N1C=C(C#N)C(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 BRANBXSWAAPZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSWQVHYYRPHUJV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCCl QSWQVHYYRPHUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1O DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C=C(/C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- BDUDCBNHFCERIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC(C(=O)OC)=C(N)C=C1OC BDUDCBNHFCERIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKUMDZUPKXZUPW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(2-methyl-4-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C(#N)C(C(=O)O)=CC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C PKUMDZUPKXZUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C#C)=C1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBKFGYZQBSGRHY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O LBKFGYZQBSGRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXWHCUAMAHBZCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCl OXWHCUAMAHBZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJGGTMAKCBHSL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCCCCl IOJGGTMAKCBHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRBPCTDCKOQMBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F ZRBPCTDCKOQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWVCFCJOJVDBHH-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CNCC=CC(O)=O NWVCFCJOJVDBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOTGZROJTAUYFQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CCBr DOTGZROJTAUYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMBCMCMNNWELKB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C=NC2=CC(OC)=CC=C21 WMBCMCMNNWELKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNLMAXLHADNEU-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C#N)=CNC2=C1 RBNLMAXLHADNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVGNNBHAGCJWPB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloroethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCl)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 AVGNNBHAGCJWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZUYFSIHNJIPJB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloroethoxy)-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCl)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F TZUYFSIHNJIPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJDMNVAHLIVAL-UHFFFAOYSA-N C(OC)(O)=O.ClC1=CC(=C(N)C=C1O)F Chemical compound C(OC)(O)=O.ClC1=CC(=C(N)C=C1O)F NUJDMNVAHLIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 101000601441 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek2 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037703 Serine/threonine-protein kinase Nek2 Human genes 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 2
- UDIHMWWUBNTTKL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-(3,4-dimethoxyanilino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UDIHMWWUBNTTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- STIXSFPLHFQZNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)-4-ethoxy-5-methoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC(N=CN(C)C)=C(C(=O)OC)C=C1OC STIXSFPLHFQZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWQMAKRMHORJCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N=CN(C)C OWQMAKRMHORJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCDOQKFPBWQJCT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethoxy-4-methoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC PCDOQKFPBWQJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOXUEFXRSIYSW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 QXOXUEFXRSIYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLQOCXAZMSAPT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethoxy-3-methoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC HVLQOCXAZMSAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACWQHKOWQNOPIB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(=O)OC)C=C1OC ACWQHKOWQNOPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHXYNNDKQUYNFY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound CCOC1=CC(C(=O)OC)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC JHXYNNDKQUYNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVWTXUYLKBHMOX-UHFFFAOYSA-N methyl vanillate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 BVWTXUYLKBHMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940126731 protein tyrosine phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBZWSOCDQRPJV-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 4-bromobut-2-enoate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=O)C=CCBr GXBZWSOCDQRPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1 OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYJXERPRICYRX-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Br)=C1 SUYJXERPRICYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WGKMMHIGIFTIJF-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoyl chloride Chemical compound COC\C=C\C(Cl)=O WGKMMHIGIFTIJF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWCJJUEVSTEBW-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC1(OCC)OC(=O)CC(=O)O1 COWCJJUEVSTEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGZSSKAOSOCVPH-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-ylmethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CN1CCOCC1 IGZSSKAOSOCVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFLMLNDHJULHTK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-chloroethoxy)-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(N)C=C1OCCCl MFLMLNDHJULHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGVGRQOOIHTMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-chloropropoxy)-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(N)C=C1OCCCCl VYGVGRQOOIHTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCl)C=C1 ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLNKAPCNUEBGL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-nitroanilino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HTLNKAPCNUEBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTJOYLPELHHCO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(Br)=C1 QFTJOYLPELHHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMAWSAODAKKSI-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC=CC(Cl)=O VPMAWSAODAKKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQCQVNHLNXCSPY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCl)C=C1 NQCQVNHLNXCSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1 FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAYEWBTLKOEDA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1[N+]([O-])=O XPAYEWBTLKOEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound C=C1CC(=O)OC1=O OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZPAVWOIPGQYYKD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCCCl ZPAVWOIPGQYYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZMSVARIRHFNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6,7-bis(methoxymethoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCOC)C(OCOC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=CC(Br)=C1 TUZMSVARIRHFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHEZGLOWOWBLAP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F AHEZGLOWOWBLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVLPEPWSGCECJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1F RDVLPEPWSGCECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTHWZMWNQJTQN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F UCTHWZMWNQJTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTABQDMPVWBQA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-6,7-diethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KSTABQDMPVWBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOYRWYHERKJQE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-chloroethoxy)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCl)C(OC)=CC2=C1Cl GAOYRWYHERKJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYNVWZMCITGFR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-ethoxy-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=N1 QYYNVWZMCITGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXMIOZRXOIQHX-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)C=NC2=C1 HCXMIOZRXOIQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004331 4-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(Br)=C1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZJDHPYFCBLKGI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N1C=C(C#N)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 VZJDHPYFCBLKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- YXMQNJNJBCRYFJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=NC2=CC(=C(C=C12)OCCCN1CCOCC1)OC)C#N Chemical compound ClC1=C(C=NC2=CC(=C(C=C12)OCCCN1CCOCC1)OC)C#N YXMQNJNJBCRYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137350 Fratercula Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000838579 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO1 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042258 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) sem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000220222 Rosaceae Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 102100028948 Serine/threonine-protein kinase TAO1 Human genes 0.000 description 1
- 241001591005 Siga Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229910009202 Y—Mn Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001523432 Zale Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- MQFFFBSNYUJVCG-UHFFFAOYSA-L [K+].[Cs+].[O-]C([O-])=O Chemical compound [K+].[Cs+].[O-]C([O-])=O MQFFFBSNYUJVCG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- MHMUCYJKZUZMNJ-UPHRSURJSA-N cis-3-chloroacrylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/Cl MHMUCYJKZUZMNJ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DDRUIKNHNHCHOE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane N,N-diethylethanamine ethyl acetate methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC DDRUIKNHNHCHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017338 epidermoid cysts Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOWMIHUDJVXBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C1N YZOWMIHUDJVXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIKMAYXKXKGXRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 NIKMAYXKXKGXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEHZFXGGDLYMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 LMEHZFXGGDLYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDBPWPSHBVVMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.CCOC(C)=O QTDBPWPSHBVVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYLJMNWFOOEKE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(2-chloroethoxy)-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OCCCl)C=C1N OKYLJMNWFOOEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTUTGBOQZQBMB-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinolin-4-amine Chemical class C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 NRTUTGBOQZQBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000722 protumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Даний винахід відноситься до заміщених 3-ціанохінолінів формули (1): , у якій X являє собою циклоалкіл з 6 атомами вуглецю, що може бути необов'язково заміщений однією або декількома групами алкілу з 1-3 атомами вуглецю; або являє собою кільце піридинілу або фенілу; причому кільце піридинілу або фенілу може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним із групи, що складається з галогену, алкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідроксіалкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідрокси, галогенметилу, трифторметилу, нітро, аміно, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, ціано, діалкіламіно з 2 атомами вуглецю, бензиламіно, метилсульфанілу, тіофенокси, ацетилфеніламіно, алкіноїламіно з 3-4 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-2 атомами вуглецю, фенілу, фенокси, феніламіно й азидо; n дорівнює 0-1; Y являє собою -NH-, -O-, -S- або -NR-; R являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю; R1, R2, R3 і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкоксиметил з 2-3 атомами вуглецю, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, галогеналкокси з 2-3 атомами вуглецю, гідрокси, ціано, нітро, карбоксіаміно з 2-4 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-4 атомами вуглецю, діалкіламіно з 2-4 атомами вуглецю, N-алкіламіноалкіл з 2-4 атомами вуглецю, N,N-діалкіламіноалкіл з 3-4 атомами вуглецю, діоксоло, ; будь-які з замісників R1, R2, R3 або R4, що розташовані на сусідніх атомах вуглецю, можуть разом бути двовалентним радикалом -O-C(R8)2-O-; або їх фармацевтично прийнятних солей за умови, що, коли Y являє собою -NH-, R1, R2, R3 і R4 являють собою водень і n дорівнює 0, X не є 2-метилфенілом, причому вищезгадані сполуки є інгібіторами протеїнтирозинкінази.
Description
Опис винаходу
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
2 Даний винахід відноситься до деяких заміщених сполучень З3-ціанохіноліну, а також до їх фармацевтично прийнятних солей. Сполучення даного винаходу інгібують дію деяких рецепторних протеїнтирозинкіназ (РТК) чинника росту, інгібуючи тим самим аномалий ріст деяких типів кліток. Таким чином, сполучення даного винаходу корисні для лікування деяких захворювань, які є результатом порушення регуляції цих РТК. Сполучення даного винаходу являються протираковими агентами і корисні для лікування рака у ссавців. Крім того, сполучення 70 даного винаходу застосовні для лікування полікістозної хвороби нирок ссавців. Даний винахід відноситься також до отримання вищезазначених З-ціанохінолінів, їх використання для лікування рака і полікістозної хвороби нирок і до фармацевтичних композицій, що містять їх.
Протеїнтирозинкінази являють собою клас ферментів, які каталізують перенесення фосфатної групи від АТФ до залишку тирозину, що знаходиться на білковому субстраті. Протеїнтирозинкінази явно грають роль в 12 нормальному рості кліток. Багато рецепторних білків чинника росту функціонують як тирозинкінази і саме цим способом вони впливають на передачу сигналу. Взаємодія чинників росту з цими рецепторами є необхідною подією в нормальній регуляції росту кліток. Однак, при певних умовах, в результаті або мутації, або надекспресії, функціонування або регуляція цих рецепторів може порушуватися, результатом чого є неконтролюєма проліферація кліток, яка може приводити до пухлинного росту і зрештою до захворювання, відомого як рак (МУйїКке А.Р., Аду. Сапсег Кевз., 60, 43 (1993) і Рагеопв, 9.Т., Рагвопв, 5.9У., Ітропапі
Айдуапсез Іп Опсоіоду, ЮОеМіа М.Т. Ба. 9У.В. Іірріпсой Со., РНийа.,, З (1993). Серед рецепторних кіназ чинників росту та їх протоонкогенів, які були ідентифіковані і які є мішенями сполучень даного винаходу, знаходяться рецепторна кіназа епідермального чинника росту (кіназа ЕСЕ-К, білковий продукт онкогена егрВ) і продукт, продукуємий онкогеном егрВ-2 (також званим пе або НЕК2). Оскільки фосфорилювання є необхідним с 29 сигналом для виникнення клітинного поділу і оскільки надекспресовані або мутовані кінази пов'язані з раком, Ге) інгібітор цієї події, інгібітор протеїнтирозинкінази, буде мати терапевтичну цінність для лікування рака й інших захворювань, що характеризуються неконтролюємим або аномальним ростом кліток. Наприклад, надекспресія рецепторного кіназного продукту онкогена егрВ пов'язана з раком молочної залози і раком яєчників людини |Зіатоп, ЮО.9У., еї аіЇ., Зсіепсе, 244, 707(1989) і Зсіепсе, 235, 1146 (1997)). Порушення регуляції о кінази ЕСЕ-В. пов'язане з епідермоїдними пухлинами (|Кеїз5, М., Сапсег Кев., 51, 6254 (1991)), пухлинами - молочної залози |Масіаз, А., еї аїЇ., Апіїсапсег Кев., 7, 459 (1987) і пухлинами інших основних органів
ІСшиПіск, МУ.9., Вгй Мей. Виї., 47, 87 (1991)). Внаслідок важливості ролі, яку грають рецепторні кінази з о порушеною регуляцією в патогенезі рака, багато нещодавніх досліджень були присвячені розробці специфічних со інгібіторів РТК як потенційних протиракових терапевтичних агентів Ідеякі нещодавні огляди: Вигке, Т.К., Огидз
Ецшге, 17, 119 (1992) і Снапо, С.).; Сеапіеп, В.І.., У. Маї. Ргоа., 55, 1529 (1992). -
Також відомо, що порушення регуляції рецепторів ЕСЕ є чинником, що впливає на ріст епітеліальних кіст в захворюванні, описаному як полікістозна хвороба нирок |Ои 9., УМівоп Р.О., Атег. У. РПузіо!., 269 (2 РІ 1), 487 (1995); Маша .., еї аї., Реаіайіс Кезеагсй, 37 (6), 755 (1.9953; Сацйопе М.Н., еї аїі., ЮОемеіІортепіа). «
Віоіосду, 169 (2), 504 (1995); ММівоп Р.О., ек аїЇ., Ецг. У. Сеї! ВіоїІ., 61(1), 131(1993))Ї. Сполучення даного З 50 винаходу, які інгібують каталітичну функцію рецепторів ЕСЕ, є, отже, корисними для лікування цього с захворювання.
Із» Шлях протеїн-кінази, що активується мітогеном (МАРК), являє собою основний шлях клітинного каскаду трансдукції сигналу від чинників росту до ядра клітки. Цей шлях залучає кінази на двох рівнях: кінази
МАР-кінази (МАРКК) і їх субстратні МАР-кінази (МАРК). Є різні ізоформи в сімействі МАР-кіназ. (Як огляд, див.
Копу бедег апа Едмжіп б. Кгерзв, Разеб, Мої. 9, 726, дипе 1995). Сполучення даного винаходу можуть інгібувати це. дію двох з цих кіназ: МЕК, кінази МАР-кінази і її субстратної ЕКК, МАР-кінази. МЕК активується со фосфорилюванням на двох серинових залишках кіназами, що знаходяться вище на шляху передачі сигналу, такими як члени сімейства гаї. При активації МЕК каталізує фосфорилювання на залишках треоніну і тирозину о ЕКК. Потім активована ЕКК фосфорилює і активує чинники транскрипції в ядрі, такі як тоз і |шп, або інші -і 20 клітинні мішені з послідовностями РХТ/5Р. Було виявлено, що ЕКК, МАРК р42 є важливою для проліферації і диференціації кліток. Було виявлено, що надекспресія і/або надактивація МЕК або ЕКК пов'язана з різними с» раковими пухлинами людини І|наприклад, Мітаїа 5. Зімагатап, Нзіеп-уу Ууапд, Сегага у). Миомо і Стаід С. Маїроп,
У. Сп. Іпмеві. Мої. 99, Мо. 7 Аргії 1997). Було показано, що інгібування МЕК запобігає активації ЕКК і подальшій активації субстратів ЕКК в клітках, приводячи в результаті до інгібування стимуляції росту кліток і 29 звертання фенотипу газ-трансформованих кліток (Самій Т. Юцаїієеу, Гопд Рапо, Зішат 9. ЮОескКег, АІехапаег 4.
ГФ) Вгіддез апа Аїап К. ЗаШеї, РМАБ5, Мої. 92, 7686, Айцдиві 1995). Оскільки, як показано нижче, сполучення даного винаходу можуть інгібувати сукупні дії МЕК і ЕКК, вони корисні для лікування таких захворювань, як о рак, які характеризуються неконтролюємою проліферацією кліток і які, принаймні, частково, залежать від шляху
МАРК. 60 Епітеліальна клітинна кіназа (ЕСК) являє собою рецепторну протеїнтирозинкіназу (КРТК), що належить до сімейства ЕРН (продукуючої еритропоетин гепатоми). Хоч спочатку ідентифікована як тирозинкіназа, специфічна для епітеліальної лінії, згодом було показано, що ЕСК експресується на ендотеліальних клітках судин, клітках гладких м'язів і фібробластах. ЕСК є трансмембранним глікопротеїном типу І з позаклітинним лігандпов'язуючим доменом, що складається з багатої цистеїном області, за якою слідують три повтори фібронектину типу ПІ. бо Внутрішньоклітинний домен ЕСК володіє каталітичним доменом тирозинкінази, який ініціює каскад трансдукції сигналу, що відображає функцію ЕСК. ЕСК зв'язується і згодом активується її протирецептором, лігандом для
Ерп-спорідненої кінази (1ЕКК)-Ї який являє собою продукт гена негайно ранньої відповіді, що легко індукується не обмеженим лінією дифференційовки образом прозапальними цитокінами, такими як 1-1 або ТМЕ.
Було показано, що розчинна І ЕКК-1 стимулює ангіогенез частково шляхом стимуляції ЕСК в мишачій моделі корнеального ангіогенезу. На відміну від їх нормальних двійників, пухлинні клітки різних ліній дифференційовки конститутивно експресують І ЕКК-1, і ця експресія може додатково регулюватися гіпоксією і прозапальними цитокінами. Багато з цих пухлинних кліток також експресують ЕСК на більш високих рівнях, ніж їх нормальні двійники, створюючи тим самим можливість аутокринної стимуляції Через взаємодію ЕСК: ЕКК-1. 7/0 Підвищена експресія як ЕСК, так ії ГЕКК-1 корелюється з трансформацією меланом з неінвазивної горізонтальної фази росту в дуже інвазивні зрістаючі вертикально метастатичні меланоми. Вважається, що разом взаємодія
ЕСКІ ЕКК-1 промотує ріст пухлини через їх промотуючі ріст пухлини і ангіогенну дію. Таким чином, інгібування тирозинкіназної активності ЕСК, медіюючої каскад передачі сигналу, що індукується її зв'язуванням і зшиванням з ГЕКК-1, може бути терапевтично вигідним у випадку рака, запальних захворювань і гіперпроліферативних розладів. Як показано нижче, сполучення даного винаходу інгібують тирозинкіназну активність ЕСК і, отже, корисні для лікування вищезазначених порушень.
Ріст більшості твердих пухлин залежить від ангіогенезу, що залучає активацію, проліферацію і міграцію васкулярних ендотеліальних кліток і їх подальшу дифференційовку в капілярні судини. Ангіогенізація пухлин дає їм доступ до кисню і поживних речовин, що отримуються з крові, а також забезпечує їм адекватну перфузію.
Отже, інгібування ангіогенезу є важливою терапевтичною стратегією не тільки у разі рака, але також у разі ряду хронічних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз, діабетична ретинопатія, пов'язана з віком макулярна дегенерація і т.д. Пухлинні клітки продукують ряд ангіогенних молекул. Чинник васкулярного ендотеліального росту (МЕСБЕ) є одним з таких ангіогенних чинників. МЕСЕ, гомодимірний дисульфід-пов'язаний член сімейства РОСЕ, являє собою специфічний для ендотеліальних кліток мітоген і викликає, як відомо, сильне сч збільшення проникності ендотелію судин в уражених тканинах. МЕСЕ являє собою також запобігаючий старінню чинник виживання для ендотеліальних кліток. Майже усі маючі ядра тканини в тілі володіють здатністю експресії (8)
МЕС у відповідь на різноманітні стимули, що включають гіпоксію, недостатність глюкози, продукти прогресуючої глікації, запальні цитокіни і т.д. Посилюючі ріст ангіогенні дії МЕСЕ опосередовані переважно через його рецептор, що передаючий сигнал і що містить вставлений домен рецепторної кінази (КОК). Експресія КОК є с
Зо низькою на більшості ендотеліальних кліток; однак, активація ангіогенними агентами приводить в результаті до значної позитивної регуляції КОК на ендотеліальних клітках. Більшість ангіогенізованих кровоносних судин - експресують високі рівні КОК. КОК є рецепторною протеїнтирозинкіназою з позаклітинним МЕСЕ-зв'язуючим о доменом, що складається з 7 імуноглобулінподібних доменів і цитоплазматичного домену, що містить каталітичний домен тирозинкінази, розділений вставленим районом кінази. Зв'язування з МЕС викликає ме) димеризацію КОК, що приводить в результаті до її аутофосфорилювання й ініціації каскаду передачі сигналу. ї-
Тирозинкіназна активність КОК є важливою для медиювання її функціональних ефектів як рецептора для МЕОБРЕ.
Вважається, що інгібування КОК-опосередованих функціональних ефектів шляхом інгібування каталітичної активності КОК є важливою терапевтичною стратегією в лікуванні патологічних станів, що супроводжуються ангіогсенезом і включають рак. Як показано нижче, сполучення даного винаходу інгібують тирозинкіназну « активність КОК і, отже, корисні для лікування вищезазначених патологічних станів. з с Крім вищезазначеної корисності, деякі із сполучень даного винаходу корисні для отримання інших сполучень даного винаходу. ;» Сполучення даного винаходу є деякими заміщеними 3-ціанохінолінами. В усій даній патентній заявці циклічна система хіноліну буде нумеруватися, як показано в формулі нижче; показана також нумерація циклічної системи Хіназоліну: - і СС З ЄС КІ о 7 М г ? м" 2 («в) в і 8 ' -І 20 Не було повідомлень про те, що З-ціанохіноліни володіють біологічною активністю в якості інгібіторів протеїнтирозинкіназ. Був описаний З-ціанохінолін із замісником 4-(2-метиланіліно) що має інгібіторну с» активність у відношенні шлункової (Н"К") -АТФатази при високих концентраціях (Ме Б.., еї аї., У. Мед.
Спет., 35 (18), 3413 (1992)|.
Відомі хіноліни, які не мають З3-ціано-замісника на відміну від сполучень даного винаходу, не заміщені в 29 положенні 4, але, як повідомляється, є інгібіторами протеїнтирозинкіназ |Саії А., еї аі., ). Мед. Спет., 39
ГФ) (11), 2170 (1996)). Ряд хінолінів, що мають З-піридил як замісник і що не мають замісника в положенні 4, були описані як інгібітори рецепторної кінази тромбоцитарного чинника росту |ОоПе К.Е., еї аїЇ.,, 9. Мед. Спет., о 372, 2627 (1994) і Мадиіге М.Р., еї аї., У. Мей. Спет., 372, 129 (1994)3). Патентна заявка УМО 96/09294 описує інгібітори протеїнтирозинкіназ, які включають 4-анілінохіноліни з великою різноманітністю замісників в 60 положеннях 5-8, але які повинні також мати атом водню в положенні 3. В патенті США 5480883 описані похідні хіноліну, які є інгібіторами протеїнтирозинкіназ, але ці похідні не мають унікальної комбінації замісників, що включають З-ціаногрупу, що міститься в сполученнях даного винаходу.
Відомо, що, в доповнення до хінолінів, деякі похідні хіназоліну, які схожі, в деяких відношеннях, із сполученнями даного винаходу, є інгібіторами протеїнтирозинкіназ. У заявці ЕР-92305703.8 описані бо 4-анілінохіназоліни, які містять прості замісники, такі як хлор, трифторметил або нітрогрупи, в положеннях
5-8. Заявка ЕР-93300270.1 є подібною, але з набагато більшою різноманітністю замісників, що допускаються тепер в положеннях 5-8. У заявці УУМО-9609294 описані сполучення зі схожими замісниками в положеннях 5-8 і із замісником в положенні 4, що складається з деяких поліциклічних кільцевих систем. Деякі хіназоліни з простими замісниками описані також в заявках УУО-9524190, М/О-9521613 і М/О-9515758. Заявки ЕР-93309680.2 і
М/О-9523141 охоплюють подібні похідні хіназоліну, в яких арильна група, приєднана в положенні 4, може представляти різні гетероциклічні кільцеві структури. Заявка ЕР-94305195.3 описує деякі похідні хіназоліну, які мають алкеноїламіно і алкіноїламіногрупи серед замісників в положенні 6 і атом галогену в положенні 7. В заявці МУО-9519774 описані сполучення, в яких один або декілька атомів вуглецю в положеннях 5-8 можуть бути 7/о замінені гетероатомами, що приводить до великої різноманітності біциклічних систем, в яких ліве кільце є 5-ї б-ч-ленним гетероциклічним кільцем; крім того, різні замісники допускаються на лівому кільці. У заявці ЕР 682027-А1 описані деякі піролопіримідинові інгібітори протеїнтирозинкіназ. У заявці У/О-9519970 описані сполучення, в яких ліве ароматичне кільце основної структури хіназоліну замінене великою різноманітністю різних гетероциклічних кілець, так, що отримані інгібітори є трициклічними. У заявці УУМО-94305194.6 описані хіназоліни, в яких додаткове 5- або 6б--ленне гетероциклічне кільце з необов'язковим заміщенням сконденсовано в положеннях 5 і 6.
Крім вищезазначених патентних заявок, цілий ряд публікацій описують 4-анілінохіназоліни: Егу, ЮОМУ., еї аі.,, Зсіепсе, 265, 1093 (1994), КемусазЦе с.МУ., еї аЇ.,, У. Мед. Спет., 38, 3482 (1995) і Вгідде5, А.3., еї аІ.,, У. Мед. Спет., 39, 267 (1996). Немає ніяких публікацій, які описують З-ціанохіноліни в якості інгібіторів РТК.
Даний винахід подає сполучення формули 1: (СНа)ех /
В, У вон - с
В. (о) 1 в якій:
Х представляє циклоалкіл з 3-7 атомів вуглецю, який може бути необов'язково заміщений одним або со декількома групами алкілу з 1-6 атомів вуглецю; або представляє кільце піридинілу, піримідинілу або фенілу; причому кільце піридинілу, піримідинілу або фенілу може бути необов'язково моно-, ді- або тризаміщеним - замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, алкілу з 1-6 атомів вуглецю, алкенілу з 2-6 атомів (ав) вуглецю, алкінілу з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкілу з 1-6 атомів вуглецю, галогенметилу, алкоксиметилу з 2-7 атомів вуглецю, алканоілоксиметилу з 2-7 атомів вуглецю, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю, о з5 алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, гідроксі, трифторметилу, ціано, нітро, карбоксі, карбоалкоксі з 2-7 атомів їчх« вуглецю, карбоалкілу з 2-7 атомів вуглецю, феноксі, фенілу, тіофеноксі, бензоїлу, бензилу, аміно, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно з 3-8 атомів вуглецю і бензоїламіно; « п дорівнює 0-1;
У означає -МН-, -О-, -5 - або -МА-; - с К означає алкіл з 1-6 атомів вуглецю; а Кі, К», Кз і К/., означають кожний, незалежно, водень, галоген, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл з 2-6 "» атомів вуглецю, алкініл з 2-6 атомів вуглецю, алкенілоксі з 2-6 атомів вуглецю, алкінілоксі з 2-6 атомів вуглецю, гідроксиметил, галогенметил, алканоїлоксі з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїлоксі з 3-8 атомів, алкіноїлоксі з 3-38 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметил з 4-9 атомів -і вуглецю, алкіноїлоксиметил з 4-9 атомів вуглецю, алкоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкоксі з 1-6 атомів с вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфініл з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфоніл з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфонамідо з 1-6 атомів вуглецю, алкенілсульфонамідо з 2-6 атомів вуглецю, (ав) алкінілсульфонамідо з 2-6 атомів вуглецю, гідроксі, . трифторметил, ціано, нітро, карбоксі, карбоалкоксі з - 50 2-ї атомів вуглецю, карбоалкіл з 2-7 атомів вуглецю, феноксі, феніл, тіофеноксі, бензил, аміно, гідроксіаміно, алкоксіаміно з 1-4 атомів вуглецю, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів сю вуглецю, аміноалкіл з 1-4 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-7 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-14 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, яитсоМн(СНа НевиВ (с(Ввігі СО МНС)
ГФ) Ав ОоМН(СНов- ви---ООМН(СНо)в о, - , ко Ва Ве 60 б5
Ва В; Яв / сОоМН(СНо)р- бу роннісна ві» о овай,
Яв Ав Тв Ав 5 .
Яв СОМ Н(СНо)р- Ве д щі пт. ССОМН(СНе пит оннсна
Во В, На бок Ве ' б
Ав
Ве г «-- ЛО МСна 70 ії
В» СОМН(СНов- ( У -
І в , (С(Вв)о)т , в вБНнМ (Вв)М "А у-кн(снау й Й-Мн(СНер- п- МН(СНа)- о ' (в; , о , в вн тодом, у-оснах Й фу оісна зв І фонах
Кь означає алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, феніл або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома з атомів галогену, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю, трифторметилу, аміно, нітро, ціано або алкілу з 1-6 атомів вуглецю;
Ке означає водень, алкіл з 1-6 атомів вуглецю або алкеніл з 2-6 атомів вуглецю;
КУ означає хлор або бром; с
Ка означає водень, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, аміноалкіл з 1-6 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-9 о атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-12 атомів вуглецю, М-циклоалкіламіноалкіл з 4-12 атомів вуглецю,
М-циклоалкіл--алкіламіноалкіл з 5-18 атомів вуглецю, М,М-дициклоалкіламіноалкіл з 7-18 атомів вуглецю, морфоліно-М-алкіл, в якому алкільна група містить 1-6 атомів вуглецю, піперидино-М-алкіл, в якому алкільна група містить 1-6 атомів вуглецю, М-алкілпіперидино-М-алкіл, в якому кожна алкільна група містить 1-6 атомів со вуглецю, азациклоалкіл-М-алкіл з 3-11 атомів вуглецю, гідроксіалкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкоксіалкіл з 2-8 атомів вуглецю, карбоксі, карбоалкоксі з 1-6 атомів вуглецю, феніл, карбоалкіл з 2-7 атомів вуглецю, хлор, - фтор або бром; і «в) 7 означає аміно, гідроксі, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю, алкіламіно, в якому алкільний фрагмент має 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний з алкільних фрагментів має 1-6 атомів вуглецю, морфоліно, о піперазино, М-алкілпіперазино, в якому алкільний фрагмент має 1-6 атомів вуглецю, або піролідино; ї- т дорівнює 1-4, д дорівнює 1-3 і р дорівнює 0-3; будь-які із замісників Ки, Ко, Кз або К,, які розташовані на сусідніх атомах вуглецю, можуть разом бути двовалентним радикалом -О-С(Ка)»-О-; « або його фармацевтично прийнятні солі при умові, що, коли У означає -МН-, К., Ко, Кз і К4 означають водень іп дорівнює 0, Х не є 2-метилфенілом. - с Фармацевтично прийнятними солями є солі, утворені з таких органічних і неорганічних кислот, як: оцтова, а молочна, лимонна, винна, янтарна, малеїнова, малонова, глюконова, хлористоводнева, бромистоводнева, "» фосфорна, азотна, сірчана, метансульфонова і подібні відомі прийнятні кислоти. Алкільна частина замісників алкілу, алкоксі, алканоїлоксі алкоксиметилу, алканоїлоксиметилу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкілсульфонамідо, карбоалкоксі, карбоалкілу, алканоїламіно, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, -і М,М-дициклоалкіламіноалкілу, гідроксіалкілу і алкоксіалкілу включає як прямий ланцюг, так і розгалужені с вуглецеві ланцюги. Циклоалкільні частини замісників М-циклоалкіл-ч-алкіламіноалкілу і
М,М-дициклоалкіламіноалкілу включають як прості карбоцикли, так і карбоцикли, що містять алкільні замісники. (ав) Алкенільні частини замісників алкенілу, алкеноїлоксиметилу, алкенілоксі, алкенілсульфонамідо включають як - 50 прямий ланцюг, так і розгалужені вуглецеві ланцюги і один або декілька ненасичених зв'язків. Алкінільні частини замісників алкінілу, алкіноїлоксиметил, алкінілсульфонамідо, алкінілоксі включають як прямий ланцюг, сю так і розгалужені вуглецеві ланцюги і один або декілька ненасичених зв'язків. Карбоксі визначається як радикал -СО2Н. Карбоалкоксі з 2-7 атомів вуглецю визначається як радикал СО Кк", де К" означає алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Карбоалкіл визначається як радикал -СОК", де К" означає алкільний радикал з 1-86 атомів вуглецю. Алканоїлоксі визначається як радикал -ОСОК", де К" означає алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Алканоїлоксиметил визначається як радикал К"СО 5СН»е-, де К" означає алкільний радикал з
ІФ) 1-6 атомів вуглецю. Алкоксиметил визначається як радикал К"'ОСН 5-, де К" означає алкільний радикал з 1-6 іме) атомів вуглецю. Алкілсульфініл визначається як радикал К"ЗО-, де К" означає алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. Алкілсульфоніл визначається як радикал К"5О 25-, де К" означає алкільний радикал з 1-6 атомів 60 вуглецю. Алкілсульфонамідо, алкенілсульфонамідо, алкінілсоульфонамідо визначаються як радикал К"5О 2МН-, де К" означає алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю, алкенільний радикал з 2-6 атомів вуглецю або алкінільний радикал з 2-6 атомів вуглецю, відповідно. М-алкілкарбамоїл визначається як радикал К"МНСОО-, де
К" означає алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю. М,М-діалкілкарбамоїл визначається як радикал К"К'МСО-, де К" означає алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю, К' означає алкільний радикал з 1-6 атомів вуглецю і К 65 і К" можуть бути однаковими або різними. Коли Х є заміщеним, він переважно є моно-, ді- або тризаміщеним, причому найбільш переважно він є монозаміщеним. Переважно, щоб із замісників К., Ко, Кз і Ку, щонайменше,
один був воднем і, найбільш переважно, щоб два або три були воднем. Азациклоалкіл-М-алкільний замісник означає моноциклічний гетероцикл, який містить атом азоту, на якому знаходиться як замісник прямий або розгалужений алкільний радикал. Морфоліно-М-алкільний замісник являє собою кільце морфоліну, заміщене на атомі азоту прямим або розгалуженим алкільним радикалом. Піперидино-М-алкільний замісник являє собою кільце піперидину, заміщене на одному з атомів азоту прямим або розгалуженим алкільним радикалом.
М-алкілпіперидино-М-алкільний замісник являє собою кільце піперидину, заміщене на одному з атомів азоту прямою або розгалуженою алкільною групою і на іншому атомі азоту прямим або розгалуженим алкільним радикалом. 70 Коли будь-яка група містить алкільну частину, ця алкільна частина містить переважно 1-6 атомів вуглецю, більш переважно 1-4 атоми вуглецю, зокрема, являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил. Коли будь-яка група містить алкенільну або алкінільну частину, ця алкенільна або алкінільна частину містить переважно 2-6 атомів вуглецю, більш переважно 2-4 атоми вуглецю.
Сполучення даного винаходу можуть містити асиметричний вуглець; в таких випадках, сполучення даного /5 Винаходу включають рацемат і індивідуальні К і З енантіомери, і у випадку, коли є більше за один асиметричний вуглець, індивідуальні діастереомери, їх рацемати і індивідуальні енантіомери.
Особливо переважними сполученнями даного винаходу є сполучення, в яких Х є необов'язково заміщеним фенілом, або їх фармацевтично прийнятні солі, зокрема, Х є кільцем фенілу, яке може бути необов'язкове моно-, ді- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, алкілу з 1-6 атомів вуглецю, го алкенілу з 2-6 атомів вуглецю, алкінілу з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкілу з 1-6 атомів вуглецю, галогенметилу, алкоксиметилу з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметилу з 2-7 атомів вуглецю, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, гідроксі, трифторметилу, ціано, нітро, карбоксі, карбоалкоксі з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкілу з 2-7 атомів вуглецю, феноксі, фенілу, тіофеноксі, бензоїлу, бензилу, аміно, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, сч ге алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно з 3-8 атомів вуглецю і бензоїламіно. Найбільш переважно Х являє собою феніл, необов'язково моно-, ді- або тризаміщений галогеном. і)
У переважно являє собою групу -МН-. Група п переважно рівна 0. Групи К. і К4 переважно означають водень.
Група Ко» переважно означає
Яв-----СОМН(СН рн або У О(Ввдвдау со
Ве вв
Група Кз переважно означає водень, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю або 2-(С(Ко)2)47-. Група Ко переважно - означає водень або алкіл з 1-6 атомів вуглецю. Група Ке означає переважно водень, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, с
М,М-діалкіламіноалкіл з 3-12 атомів вуглецю або морфоліно-М-алкіл, де алкіл містить 1-6 атомів вуглецю. Група 7 переважно означає діалкіламіно, в якій кожний з алкільних фрагментів містить 1-6 атомів вуглецю, або о морфоліно. Група д переважно означає 2, З або 4. ї-
Всі переважні групи або фрагменти можуть бути вибрані незалежно з будь-яких інших переважних груп.
Переважною підгрупою сполучень даного винаходу є сполучення формули 1, в якій Х являє собою фенільне кільце, яке може бути необов'язкове моно-, ді- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що складається « з галогену, алкілу з 1-6 атомів вуглецю, алкенілу з 2-6 атомів вуглецю, алкінілу з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкілу з 1-6 атомів вуглецю, галогенметилу, алкоксиметилу з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметилу з - с 2-ї атомів вуглецю, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, гідроксі, трифторметилу, а ціано, нітро, карбоксі, карбоалкоксі з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкілу з 2-7 атомів вуглецю, феноксі, фенілу, ,» тіофеноксі, бензоїлу, бензилу, аміно, алкіламіно з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, алкіноіламіно з 3-8 атомів вуглецю і бензоїламіно; п дорівнює 0-1; У означає -МН-; Ку і Ка означають водень; Ко -і означає оз Ви--СОМН(СНою , реа І-((Авідут .
Вв Ав адо ' о Кз означає водень, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю або 2-(С(Кео)2)47-; Ко означає водень або алкіл з 1-6 атомів -І 20 вуглецю; Ка означає водень, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-12 атомів вуглецю або морфоліно-М-алкіл, в якої алкільна група містить 1-6 атомів вуглецю; 7 означає діалкіламіно, в якому кожна з с» алкільних груп містить 1-6 атомів вуглецю, або морфоліно; 4-1-4 і р-0-3; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Отримання сполучень даного винаходу, що охоплюються формулою 5, описане нижче на схемі А,деМ іп 29 мають описані вище значення і Х' представляє циклоалкіл або феніл, необов'язково заміщений одним або
Ф! декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з водню, галогену, алкілу з 1-6 атомів вуглецю, алкенілу з 2-6 атомів вуглецю, алкінілу з 2-6 атомів вуглецю, галогенметилу, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю, де алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, трифторметилу, ціано, нітро, карбоалкілу з 2-7 атомів вуглецю, феноксі, фенілу, тіофеноксі, бензилу, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, К/, Ко, Кз і К/ означають кожний, незалежно, 60 водень, галоген, алкіл з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл з 2-6 атомів вуглецю, алкініл з 2-6 атомів вуглецю, алкенілоксі з 2-6 атомів вуглецю, алкінілоксі з 2-6 атомів вуглецю, галогенметил, алюоксиметил з 2-7 атомів вуглецю, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфініл з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфоніл з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфонамідо з 1-6 атомів вуглецю, трифторметил, ціано, нітро, карбоксі, карбоалкіл з 2-7 атомів вуглецю, феноксі, феніл, тіофеноксі, бензил, алкоксіаміно з 1-4 атомів бо вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-14 атомів вуглецю, феніламіно,
бензиламіно, М-алкілкарбамоїл з 1-6 атомів вуглецю, М,М-діалкілкарбамоїл з 2-12 атомів вуглецю. Будь-які із замісників К/, Ко, Кз або К,, які розташовані на сусідніх атомах вуглецю, можуть бути разом двовалентним радикалом -О-С(К'а)2О-. Відповідно до послідовності реакцій, показаної на схемі А, складним ефіром хінолін-3-карбонової кислоти формули 2 гідролізують основою даючи карбонову кислоту формули 3. Групу карбонової кислоти З перетворюють в ацилімідазол нагріванням її з карбонілдіїімідазолом в інертному розчиннику, такому як диметилформамід (ДМФ) , з подальшим доданням аміаку з отриманням аміду 4.
Дігідратуція амідної функціональної групи дигідратуючим агентом, таким як трифтороцтовий ангідрид в піридині, пентоксид фосфору в інертному розчиннику або т.п., дає З-ціанохіноліни 5 даного винаходу. У тих випадках, 7/0 Коли будь-які проміжні продукти мають асиметричний атом вуглецю, вони можуть бути використані у вигляді рацемату або у вигляді індивідуальних К або 5 енантіомерів, і в цьому випадку сполучення даного винаходу будуть в рацемічній формі або у вигляді К- або 5-оптично активних форм, відповідно. Складний ефір хінолін-3-карбонових кислот формули 2, хінолін-3-карбонові кислоти формули З і аміди хінолін-3-карбонових кислот формули 4, необхідні для отримання сполучень даного винаходу, є або вже відомими в даній області, або 7/5 Можуть бути отримані за допомогою процедур, відомих в цій області, як детально описано в наступних посиланнях: Загдез, Кеїппага; СаїІадпег, Апагеа; Спатоегв, Тіто(йу 9.; Меп, Гі Ап, У. Мед. Спет., 36, 2828 (1993); Заміпі, І ціва; Мазвзагеїййї, Расіа; РеїйПегапо, Сезаге; Вгипі, Сіапсаго, Рагтасо, 48 (6), 805 (1993);
Ме, Кореп 9. Вгомп, Тпотаз Н., Кееїїпо, Юамій 9. Геаси, Соїіп, У. Мей. Спет., 35, 3413 (1992); Напійп,
У. МШіат; Саригі, Козетагу; Сопеп, ЕПоН, У. Мед. Спет., 12 (5), 1096 (1969); Магескі, Раш! Е.; Ватригу,
Копаїй Е., 9У. РНапт. зЗсі., 73 (8), 1141 (1984); РеПегапо, С; Заміпі, Ї.; Мазгвзагеїййї, Р. Вгипі, 0.; Ріавснпі,
А. І., Рагтасо, 45 (3), 269, (1990); МагескКі, Раш Е.; Ватригу, Копаїд Е., 9). РІагт. зЗсі., 73(8), 114 (1984); патентна заявка МО 8908105; патент США 4343804; патент США 3470186.
СХЕМА А
. с ве у пісна х в; ул снах (5) в; бо 0одвоно 00 Везуитьисов ву М зтанол ву М в п; о й з м ву ми сниК ав 1. карбоксиимидазол, ДМФ А У сомн, (сЕоро Гео)
Сан 07 А Га пиридин у п 4 вг- улакх «
Ве | зусяМ т ін Ву Ми 2» я, 5
Отримання сполучень даного винаходу, що охоплюються формулою 10 і формулою 11, описане нижче на -і схемі В, де У, р і п мають визначені вище значення. Х" вибраний з групи, що складається з циклоалкілу або о фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з водню, галогену, алкілу з 1-6 атомів вуглецю, алкенілу з 2-6 атомів вуглецю, алкінілу з 2-6 атомів вуглецю, (ав) галогенметилу, алкоксиметилу з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметилу з 2-7 атомів вуглецю, алкоксі з 1-6 - 50 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, трифторметилу, ціано, нітро, карбоксі, карбоалкоксі з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкілу з 2-7 атомів вуглецю, феноксі, фенілу, тіофеноксі, бензоїлу, бензилу, (45) діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно з 3-8 атомів вуглецю і бензиламіно. Кожний Ко представляє незалежно водень, феніл або алкіл з 1-6 атомів вуглецю. Фрагменти (К.о)х представляють 1-3 замісники на ароматичному кільці, які можуть бути однаковими або різними і вибрані незалежно з групи, що складається з водню, галогену, алкілу з 1-6 атомів вуглецю, алкенілу з 2-6 атомів вуглецю, алкінілу з 2-6 атомів вуглецю, о алкенілоксі з 2-6 атомів вуглецю, алкінілоксі з 2-6 атомів вуглецю, галогенметилу, алкоксиметилу з 2-7 атомів іме) вуглецю, алкоксі з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфінілу з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфонілу з 1-6 атомів вуглецю, трифторметилу, ціано, нітро, карбоксі, карбоалкілу з 2-7 атомів 60 вуглецю, феноксі, фенілу, тіофеноксі, бензилу, алкоксіаміно з 1-4 атомів вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкілу з 3-14 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, М-алкілкарбамоіїлу з 1-6 атомів вуглецю, М,М-діалкілкарбамоїлу з 2-12 атомів вуглецю. К.44 являє собою радикала і вибраний з групи: б5
- , ЯвхвуВ- (С(Вв)гідтт,
Ав ви-- ' Я- ,
Яг Ав .
Нв Ав Ва с п Ав вв У- , Во ,
Яв Ав Ве Ав в ! о 5. в Не я Ве роя ш--
Як Ав , в, о в , те Ва ст/
В і ( й 19 Ве (С(ВАв)г)т '
Ав де а, Кв, Кв, К7 і Кв мають описані вище значення. К" являє собою алкіл з 1-6 атомів вуглецю, переважно ізобутил. Відповідно до послідовності реакції, зображеної на схемі В, ацилювання 6 або хлорангідридом кислоти формули 8, або змішаним ангідридом формули 9 (який отримують з відповідної карбонової кислоти в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), в присутності органічної основи, такої як піридин, триетиламін або М-метилморфолін) дає сполучення даного винаходу, представлені формулою 11. В тих випадках, коли 8 або 9 мають асиметричний атом вуглецю, вони можуть використовуватися у вигляді рацемату або у вигляді індивідуальних енантіомерів К або 5, і у цьому разі сполучення винаходу будуть в рацемічній формі або в К- або 5-оптично активних формах, відповідно. Ацилювання б циклічним ангідридом формули 7 в інертному с 29 розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в присутності основного каталізатора, такого як піридин або Ге) триетиламін, дає сполучення винаходу формули 10. Сполучення формули б з р-О можуть бути отримані з ароматичних нітрозаміщених сполучень відновленням нітрогрупи поновлюючим агентом, таким як залізо і хлорид амонію в спирті, гідросульфіт натрію у водній суміші або т.п.
СХЕМА В і. у в о 9
Го | «в)
Ве Ва В Місна, чи нак д то чех ут о ною ль пи СЕН
ТТФ, пиридин или (сану М о |) сна ра м ч- нацесні» ій (Аюх тю ру" дл -ї- (Во) Й й о о
ГЕ Я яп - сен -й - н (сні « 6 вс! 5 соя" д «7 с- ШОВ М ашноя сен
ТГФ, пиридин или (СН й су щі - ж є с рак (Ахох п 11 "» !
Отримання сполучень даного винаходу, що охоплюються формулою 18, описане нижче на схемі С, де Х, У, п,
Ку, Кк», Кз і Ку мають описані вище зауваження. Заміщений анілін формули 12 нагрівають з розчинником або без розчинника з реагентом 13 з отриманням проміжного сполучення 14 у вигляді суміші ізомерів. Термоліз 14 у - висококип'ячому розчиннику, такому як дифеніловий ефір, при 200-350 «С дає З3-ціанохіноліни формули 15; ці со проміжні сполучення можуть також існувати в таутомерній формі 4-гідроксихінолінів. У тих випадках, коли Кі є атомом водню, проміжне сполучення 15 може утворюватися у вигляді суміші двох регіоізомерів. Ці ізомери о можуть бути розділені способами, добре відомими в даній області, в тому числі, але не тільки, фракційною -І 20 кристалізацією і хроматографічними способами. Потім розділені ізомери можуть перетворюватися окремо в сполучення даного винаходу. Альтернативно, ізомери можуть розділятися на більш пізній стадії синтезу. с» Нагрівання сполучень 15 з розчинником або без розчинника з хлоруючим агентом, таким як оксихлорид фосфору або пентахлорид фосфору, дає 4-хлор-3-ціанохіноліни формули 16. Конденсація 16 з нуклеофільним амінним, аніліновим, меркаптановим, тіофенольним, фенольним або спиртовим реагентом формули 17 дає го З-ціанохіноліни даного винаходу формули 18; дана конденсація може бути прискорена нагріванням реакційної
ГФ! суміші або використанням основних каталізаторів, таких як триалкіламіни, гідрид натрію в інертному розчиннику, алкоксиди натрію або калію в спиртових розчинниках і т.п. В тих випадках, коли замісники Х, К., о К», Кз ії К/ можуть вносити асиметричний атом вуглецю, ці проміжні продукти можуть використовуватися у вигляді рацемату або у вигляді індивідуальних енантіомерів К і 5, і в цьому випадку сполучення винаходу 60 будуть в рацемічній формі або в К- або З-оптично активних формах, відповідно. У випадках, коли замісники Х,
Кі, Ко, Кз і К/ можуть вносити більше одного асиметричного атома вуглецю, можуть бути присутні діастереомери; вони можуть бути розділені способами, відомими в даній області, що включають, але що не обмежуються ними, фракційну кристалізацію і хроматографічні способи. б5
СХЕМА С в сно бобзнь ;
Не см Ве 13 см
Ву Мне А Аз ту
В; ВЕ ОС Ннь
Я
14 12 го ще СЕМ РОСЬ ог РОС с Ї - ----
РЮРН, А Ву М А .Н в, «ук нах ви с н-ж-(ОНаях , ' - я Ж сем 1 ве зр 2 й ------------ж- р 15 ро н-бутанол, А Аз М
Ву М в не 16 18
Отримання проміжного сполучення 21 (ідентичного проміжному з'єднанню 15 схеми С) може бути також го виконане, як описано нижче на схемі О. Нагрівання заміщеного аніліну формули 19 з диметилацеталем диметилформаміду з розчинником або без розчинника дає проміжні сполучення формули 20. Реакція 20 з одним-десятьма еквівалентами ацетонітрилу з використанням основи, такої як метоксид натрію або аналогічні, в інертному розчиннику дає З-ціанохіноліни 21 або їх З3-ціано-4-гідроксихінолінові таутомери, які можуть бути перетворені в сполучення даного винаходу з використанням процедур, показаних на схемі С. сч 25 СХЕМА 0 в Т : Вь- со»сн не | Щі сон ацеталь ДМФ. 2 2 з я-н ра
Ву - мно а Ву М М(СНІ)» со 30 в їй 19 - й о
Во. сем снасМ
МаоснН»а, толюл Ву м і, ве . " - 21
Формула 22 приведена нижче, де К., Ко, Кз, Ку, п і Х' мають описані вище значення. (сних вул «
В СЕМ
З
- ря с вен
В, . и"? 22
Коли один або декілька з Кі, Ко, Кз або КК. формули 22 є нітрогрупою, вона може бути перетворена у відповідну аміногрупу відновленням з використанням поновлюючого агента, такого як залізо в оцтовій кислоті. - Коли один або декілька з К., Ко, Кз або К. формули 22 є аміногрупою, вона може бути перетворена у о відповідну діалкіламіногрупу з 2-12 атомів вуглецю алкілуванням, принаймні, двома еквівалентами алкілгалогеніду з 1-6 атомів вуглецю нагріванням в інертному розчиннику. («в Коли один або декілька з К., Ко, Кз або К. формули 22 є метоксигрупою, вона може бути перетворена у - 50 відповідну гідроксигрупу реакцією з деметилюючим агентом, таким як трибромід бору в інертному розчиннику або нагріванням з хлоридом піридинію з розчинником або без розчинника. с» Якщо один або декілька з К., Ко, Кз або К. формули 22 є аміногрупою, вона може бути перетворена у відповідну алкілсульфонамідо-, алкенілсульфонамідо- або алкінілсульфонамідогрупу з 2-6 атомів вуглецю реакцією з алкілсульфонілхлоридом, алкенілсульфонілхлоридом або алкінілсульфонілхлоридом, відповідно, в інертному розчиннику з використанням основного каталізатора, такого як триетиламін або піридин.
Ге! Альтернативно, якщо один або декілька з К 4, Ко, Кз або К, формули 22 є аміногрупою, вона може бути перетворена у відповідну алкенілсульфонамідогрупу реакцією з реагентом СІ-С(К'6»-СНК Осі, де Кв є де воднем або алкілом з 1-4 атомів вуглецю, в інертному розчиннику з використанням надлишку органічної основи, такої як триетиламін. 60 Якщо два з К/, Ко, Кз або КК. формули 22 є сусідніми метоксигрупами, відповідне сполучення з сусідніми гідроксигрупами може бути отримане з використанням деметилюючого агента, такого як трибромід бору в інертному розчиннику або нагріванням з хлоридом піридинію з розчинником або без розчинника.
Якщо два з К., Ко, Кз або КК. формули 22 є сусідніми гідроксигрупами, вони можуть бути перетворені в сполучення, де разом дві сусідні групи К., Ко, Кз або К., є двовалентним радикалом -О-С(Ка)»-О-, де Ка має б5 описані вище значення, реакцією з реагентом .4-С(К 8)о-у, де У означає хлор, бром або йод, і кожний У може бути одним і тим же або у можуть бути різними, з використанням основи, такої як карбонат цезію або карбонат калію в інертному розчиннику і нагріванням, якщо потрібно.
Якщо один або декілька з К., Ко, Кз або К. формули 22 є аміногрупою, вона може бути перетворена у відповідну алкіламіногрупу з 1-6 атомів вуглецю алкілуванням одним еквівалентом алкілгалогеніду з 1-6 атомів Вуглецю нагріванням в інертному розчиннику або відновним алкілуванням з використанням альдегіду з 1-6 атомів вуглецю і поновлюючого агента, такому як ціаноборгідрид натрію, в протонному розчиннику, такому як вода або спирт, або їх суміші.
Якщо один або декілька з Ку, Ко, Кз або К. формули 22 є гідроксигрупою, вона може бути перетворена у відповідну алканоїлоксигрупу з 1-6 атомів вуглецю реакцією з відповідним хлорангідридом, ангідридом або 7/0 Змішаним ангідридом карбонової кислоти в інертному розчиннику з використанням піридину або триалкіламіну в якості каталізатора.
Якщо один або декілька з Ку, Ко, Кз або К. формули 22 є гідроксигрупою, вона може бути перетворена у відповідну алкеноїлоксигрупу з 1-6 атомів вуглецю реакцією з відповідним хлорангідридом, ангідридом або змішаним ангідридом карбонової кислоти в інертному розчиннику з використанням піридину або триалкіламіну в /5 якості каталізатора.
Якщо один або декілька з Ку, Ко, Кз або К. формули 22 є гідроксигрупою, вона може бути перетворена у відповідну алкіноїлоксигрупу з 1-6 атомів вуглецю реакцією з відповідним хлорангідридом, ангідридом або змішаним ангідридом карбонової кислоти в інертному розчиннику з використанням піридину або триалкіламіну в якості каталізатора.
Якщо один або декілька з Ку, Ко, Кз або К. формули 22 є карбоксі- або карбоалкоксигрупою з 2-7 атомів вуглецю, вона може бути перетворена у відповідну гідроксиметильну групу відновленням відповідним поновлюючим агентом, таким як боран, боргідрид літію або літій-алюмінійгідрид в інертному розчиннику; гідроксиметильна група, в свою чергу, може бути перетворена у відповідну галогенметильну групу реакцією в інертному розчиннику з галогеніюючим реагентом, таким як трибромід фосфору, з отриманням бромметильної сч ов ГрУуПИ, або пентахлорид фосфору з отриманням хлорметильної групи. Гідроксиметильна група може ацилюватися відповідним хлорангідридом кислоти, ангідридом або змішаним ангідридом в інертному розчиннику (8) з використанням піридину або триалкіламіну в якості каталізатора, даючи сполучення даного винаходу з відповідними алканоїлоксиметильною групою з 2-7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметильною групою з 2-7 атомів вуглецю або алкіноїлоксиметильною групою з 2-7 атомів вуглецю. с зо Якщо один або декілька з Кі, Ко, Кз або КК; формули 22 є галогенметильною групою, вона може бути перетворена в алкоксиметильну групу з 2-7 атомів вуглецю витісненням атома галогену алкоксидом натрію в - інертному розчиннику. о
Якщо один або декілька з Кі, Ко, Кз або КК; формули 22 є галогенметильною групою, вона може бути перетворена в амінометильну групу, М-алкіламінометильну групу з 2-7 атомів вуглецю або М, ме)
М-діалкіламінометильну групу з 3-14 атомів вуглецю витісненням атома галогену аміаком, первинним або ї- вторинним аміном, відповідно, в інертному розчиннику.
Якщо один або декілька з К/, Ко, Кз або К. формули 22 є НаМ(СН»о)р-групою, вона може бути перетворена у відповідні групи: по Авнм вт У кн(сна) ч ю фннісна фчніснау Кк в З с де К» і р мають описані вище значення, реакцією з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, в :з» присутності основи, такої як піридин, з отриманням ізоціанату, який, в свою чергу, обробляють надлишком спирту К5-ОН або аміном Ке-МН» або (К5)2МН, відповідно. з. Якщо один або декілька з К/, Ко, Кз або К; формули 22 є НО-(СН»)р-групою, вона може бути перетворена у -1 відповідні групи: в 5 сю У, у но(сна ТИМ осно: у- осн: (в) (в) ів о де Кв і р мають описані вище значення, реакцією в інертному розчиннику з використанням основного -І 20 каталізатора, такого як піридин, з відповідним алкіл- або фенілхлорформіатом, К 5-ОСОСІ, алкіл- або фенілзаміщеним ізоціанатом, Ке-М-С-О, або оалкіл- або феніл-заміщеним хлорангідридом карбонової
Фе» кислоти, Ко-СОСІ, відповідно.
Якщо один або декілька з К/, Ко, Кз або К; формули 22 є НО-(СН»)р-групою, вона може бути перетворена у відповідну групу: (ВврМ
У-о(сНо- (Ф) о ка де Кв і р мають описані вище значення, реакцією в інертному розчиннику з використанням основного каталізатора, такого як піридин, з реагентом (К5)2МСОСІ. 60 Способи отримання сполучень формули 1 утворять додаткові аспекти даного винаходу.
Характерні сполучення даного винаходу оцінювали в декількох стандартних фармакологічних тест-процедурах, які показали, що сполучення винаходу володіють значною активністю як інгібітори протеїнтирозинкінази і є антипроліферативними агентами. На основі активності, показаної в стандартних фармакологічних тест-процедурах, сполучення винаходу корисні як протипухлинні агенти. Використані 65 тест-процедури і отримані результати показані нижче.
Інгібування рецепторної кінази епідермального чинника росту (ЕСЕ-К, екстракт мембран).
Характерні сполучення винаходу оцінювали на їх здатність інгібувати фосфорилювання тирозинового залишку пептидного субстрату, що каталізується ферментом рецепторною кіназою епідермального чинника росту, в стандартній фармакологічній тест-процедурі, описаній нижче. Пептидний субстрат (КК-5КС) має послідовність агу-аго-Іеи-Ййе-діи-авр-аіа-діи-(уг-аіа-аіа-ага-дім. Фермент був отриманий у вигляді екстракту мембран кліток А431 (Атегісап Туре СийШге СоїПесіоп, КоскКміПе, МО). Клітки А431 вирощували в колбах Т175 до 8095 конфлюентності. Клітки промивали двічі забуференим фосфатом сольовим розчином (РВ5) без Са?".
Колби обертали протягом 1,5 годин в 20мл РВ5 з 1,0ММ етилендіамінтетраоцтовою кислотою (ЕЮОТА) при кімнатній температурі і центрифугували при б00д протягом 10 хвилин. Клітки солюбілізували в їмл на 5х106 70 кліток холодного лізисиого буфера /ЛОмМ 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота (НЕРЕ5), рн 7,6, 10мММ Масі, 2ММ ЕОТА, 1мМ фенілметилсульфонілфторид (РМ5БЕ), 10мг/мл апротиніну, 1Омг/мл лейпептину,
О,1ММ ортованадату натрію) в гомогенізаторі Даунса з 10 тактами на льоду. Лізат центрифугировали при 60049 протягом 10 хвилин для осадження залишків кліток (дебриса) і супернатант додаткове центрифугували при 1000009 протягом 30 хвилин при 42С. Осад мембран суспендували в 1,5мл НМОС-буфера (50ММ НЕРЕЗ/ рН 7,6, 75 125мМ Масі, 1095 гліцерин). Екстракт мембран ділили на аліквоти, відразу ж заморожували в рідкому азоті і зберігали при -702С.
Підлягаючі оцінці сполучення готували у вигляді вихідних розчинів ТОмг/мл в 10095 диметилсульфоксиді (ДМСО). Перед експериментом початкові розчини розбавляли до 500мММ буфером (ЗОММ НЕРЕЗ рН 7 4) і потім серійно розбавляли до бажаної концентрації.
Аліквоту екстракту мембран А431 (10мг/мл) розбавляли в ЗОММ НЕРЕЗ (рН 74) з отриманням концентрації білка 5Омкг/мл. До 4мкл препарату ферменту додавали ЕСЕ (мкл при 12мкг/мл) і інкубували протягом 10 хвилин на льоду з подальшим додаванням 4мкл тест-сполучення або буфера; цю суміш інкубували на льоду протягом 30 хвилин. До суміші додавали ЗЗР-АТФ (10мКі/мл), розбавлену 1:10 в тест-буфері, нарівні з субстратним пептидом при концентрації О0,5мММ (контрольні реакції не отримують тест-сполучення) і реакції с давали протікати протягом 30 хвилин при 302С. Реакцію зупиняли 10956 ТСА і залишали на льоду протягом, ге) щонайменше, 10 хвилин, після чого пробірки мікроцентрифугували при повній швидкості протягом 15 хвилин.
Частину супернатантів наносили у вигляді плям на диски фосфоцелюлози РаВ1 і промивали двічі в 195 оцтовій кислоті, потім воді, протягом 5 хвилин кожний раз з подальшим сцинтиляційним підрахунком. Дані по інгібуванню для характерних сполучень винаходу показані нижче в таблиці 1. ІС 5о являє собою концентрацію і, тест-сполучення, необхідну для зменшення загальної кількості фосфорильованого субстрату на 5095. Процент че інгібування тест-сполучення визначали для, щонайменше, трьох різних концентрацій і величину ІС 5о оцінювали з кривої доза-відповідь. Процент інгібування оцінювали за наступною формулою: о овінгібування- 100-(імп/хв (ліки)/Імп/хв. (контроль)) х с х х100 3о де імп/хв(ліки) означає одиниці імпульсів за хвилину і являє собою число, що виражає кількість - радіоактивно міченої АТФ (д-ЗР), включеної в пептидний субстрат ЕВ-5ВС ферментом після 30 хвилин при 309С в присутності тест-сполучення, виміряну за допомогою рідинної сцинтиляційної лічби. Імп/хв(контроль) означає одиниці імпульсів за хвилину і являє собою число, що виражає кількість радіоактивно міченої АТФ « 20 (9-33Р), включеної в пептидний субстрат КБ-ЗКС ферментом після 30 хвилин при 309 у відсутності - с тест-сполучення, виміряну за допомогою рідинної сцинтиляційної лічби. Величини імп/хв. коректували на імпульси фону, що проводяться АТФ у відсутності ферментативної реакції. Величини ІС 5о, представлені в з таблиці 1, являють собою середні величини числа проведених тестів. в -1 о Пвиладзі 0теою108 о я. з с пведт 11850112 о ю
Преедая 11018011 й в
Приклад 52 1х10-2 1
Як показано даними, представленими в таблиці 1, сполучення винаходу є ефективними інгібіторної кінази епідермального чинника росту і як такі корисні для лікування захворювань, таких як рак і полікістозна хвороба 70 нирок, в яких порушення регуляції кінази являє собою компонент захворювання.
Інгібування рецепторної кінази епідермального чинника росту (ЕСЕ-К) з використанням рекомбінантного ферменту
Характерні сполучення винаходу оцінювали на їх здатність інгібувати фосфорилювання тирозинового залишку пептидного субстрату, що каталізується ферментом рецепторною кіназою епідермального чинника росту. Пептидний субстрат (КК-5КОС) має послідовність аго-діи-їуг-аІа-аїа-агао-дчіуУ. Фермент, що використовується в цьому тесті, являє собою Ніз-мічений цитоплазматичний домен ЕСЕК. Конструювали рекомбінант-ний бакуловірус (УНнНСЕСЕК52), що містить КДНК ЕСЕК, яка кодує амінокислоти 645-1185 з попередньою областю Меї-АїІа-(Ніз)є. Клітки 59 в 100мм чашках інфікували при множинності зараження 10боє/клітку і клітки збирали через 40 годин після інфікування. Цитоплазматичний екстракт отримували з використанням 195 Тритону Х-100 і наносили на колонку Мі-МТА. Після промивання колонки 20мММ імідазолом
НсЕСЕК елюювали 250мММ імідазолом (в 5ХОММ МаоНРО,, рН 8,0, З00мМ Масі). Зібрані фракції діалізували проти 10ММ НЕРЕЗ, рН 7,0, 5О0мМ Масі, 1095 гліцерину, мкг/мл антипаїну і лейпептину і 0,1мМ Регаріос 5С. Білок заморожували в суміші сухої лід/метанол і зберігали при -7026.
Підлягаючі оцінці сполучення готували у вигляді вихідних розчинів ТОмг/мл в 10095 диметилсульфоксиді с (ДМСО). Перед експериментом вихідні розчини розбавляли до Х00мкМ 10095 ДМСО і потім серійно розбавляли г) до бажаної концентрації НЕРЕЗ-буфером (ЗОММ НЕРЕЗ рН 7 4).
Для реакції ферменту 1Омкл кожного інгібітора (при різних концентраціях; додавали в кожну ямку 96 ямкового планшета, туди ж додавали Змкл ферменту (розведення 1:10 в 10ММ НЕРЕЗ5, рН 7,4, для кінцевої концентрації 1:120). Планшету давали стояти протягом 10 хвилин на льоду і потім додавали 5мкл пептиду і (кінцева концентрація 8ОмкМ), 1Омкл 4Х буфера (таблиця А), 0,25мкл ЗЗР-АТФ і 12мкл Н.О. Реакції давали - протікати протягом 90 хвилин при кімнатній температурі і потім весь обсяг наносили у вигляді плями на заздалегідь вирізані диски з фільтрувального паперу РВ1. Фільтрувальні диски промивали 2х 0,590 фосфорною о кислотою і радіоактивність вимірювали з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника. со зе ге « й З с ;»
Дані по інгібуванню для характерних сполучень винаходу показані нижче в таблиці 2. ІС о являє собою концентрацію тест-сполучення, необхідну для зменшення загальної кількості фосфорильованого субстрату на -1 що 5090. 95 інгібування тест-сполучення визначали, щонайменше, для трьох різних концентрацій і ІС бо оцінювали з кривої доза-відповідь. 90 інгібування оцінювали з використанням наступної формули: (95) Увінгібування-100-(імп/хв.(ліки)/Імп/хв.(контроль))х о х100, де імп/хв(ліки) означає одиниці імпульсів за хвилину і являє собою число, що виражає кількість - радіоактивно міченої АТФ (д-3Р), включеної в пептидний субстрат ЕЕ-ЗВС ферментом після 90 хвилин при с» кімнатній температурі в присутності тест-сполучення, виміряне за допомогою рідинної сцинтиляційної лічби.
Імп/хв(контроль) означає одиниці імпульсів за хвилину і являє собою число, що виражає кількість радіоактивно міченої АТФ (д-3Р), включеної в пептидний субстрат ЕБ-ЗВС ферментом після 90 хвилин при кімнатній температурі у відсутності тест-сполучення, виміряну за допомогою рідинної сцинтиляційної лічби. Величини імп/хв. коректували на імпульси фону, що проводяться АТФ у відсутності ферментативної реакції. Величини ІСв5о іФ) представлені в таблиці 2, являють собою середні величини для числа проведених тестів. іме) (рекомбінантний реагент) во вв
Приклад 100 0,1 1
Приклад 133 006
Приклад 143 0,003
Приклад 152 з Приклад 161 о.00оз5 о зо Прилад 00000006 м «в)
Приклад 172 0,005 2
Приклад 173 о че
Приклад 185 « риклва - . ;» Приклад 190 со Приклад 209 осот
Приклад 208 от
Приклд З! 5-5
Приклад 62 04 1 о і
Інгібування росту ракових кліток, виміряне по включенню |ЗНІ-тимідину
Характерні сполучення даного винаходу оцінювали на їх здатність інгібувати ріст клітинних ліній, описаних нижче, іп міїго. Інгібування визначали кількісно вимірюванням зменшення у включенні радіоактивно міченого с тимідину при вирощуванні кліток в присутності інгібітора. Клітинні лінії А431 і 5КВКЗ отримані від Атегісап о
Туре Сийиге СоПесійоп, КоскКміМПе, МО. Клітки Меш-3Т3 отримані трансфіціюванням мишачих фібробластів МІН ЗТЗ3 активованим щурячим онкогеном Меи. Клітки МНЕК отримані від Сіопебісв (Зап Оіедо, СА). Клітки рутинно вирощували в зволоженому термостаті в 5956 СО» в повітрі. Ці клітинні лінії залежать від чинників росту, які є лігандами рецепторних тирозинкіназ, що є мішенями сполучень даного винаходу, і мають наступні о характеристики: їч-
А431: клітки епідермоїдної карциноми людини, надекспресуючі ЕСЕК
Мец-31Т3: клітки МІН З3Т3, трансфіційовані активованим онкогеном Мей | «в)
МНЕК: ЕСЕ-залежні епідермальні кератиноцити здорової людини со
ЗКВКЗ: клітки рака молочної залози людини, надекспресуючі ген егрВ2
Клітинні лінії вирощували у відповідних середовищах, описаних нижче: -
А431: Модифікована Дульбекко середовище Голка, висока глюкоза, ВК /сЗірсо (1095 фетальна теляча сироватка (ФТС), глутамін, пеніцилін-стрептоміцин) Юшірессо, К., Егеетап, 0. Мігоіоду 8,396 (1959).
Мецш-3Т3: Модифікована Дульбекко середовище Голка, висока глюкоза, ВКІ/сІрсо (1095 фетальна теляча « сироватка, глутамін, пеніцилін-стрептоміцин).
ЗКВКЗ: КозмжеїЇ Рак Метогіа! Іпзійшще 1640 УУ/З(ГО (10956 ФтТС, глутамін, пеніцилін-стрептоміцин) Мооге, ші с СО.Е., Сегппег, К.Е. апа ЕгапкКіїп, Н.А. А.М.А., 199, 516 (1967). ч МНЕК: Середовище для росту кератиноцитів, Сіопейсв Воусе, 5.Т. апа Нат, К.О. Іп міго 17, 239 АбБзігасі ни Мо. 159) (1981).
Клітки висівали при 10000 кліток/'ямку в 9б-ямкові планшети в повне середовище і давали їм рости до логарифмічної фази росту. На цій стадії повне середовище замінювали середовищем, що містить 0,595 ФТС (для - кліток, зрістаючих в 1095 ФТС), або середовищем, що не містить епідермального чинника росту (ЕСЕ) (для о кліток, зростаючих в безсироваткових середовищах). Після інкубування протягом ночі в середовищі з низьким вмістом сироватки (або не утримуючої ЕСЕ) додавали клітки, що підлягають оцінці сполученнями, залишалися в («в присутності сполучень протягом 48-72 годин. Потім середовище з тест-сполученням вилучали і знов додавали -І 20 повне середовище. Кліткам давали рости протягом 18 годин. Потім проводили інкубування в | ЗНІ|-тимідині (ІмКі/мл в сироватковому/ЕСЕ середовищі) протягом 4 годин. Клітки лізували в О0,5М Маон протягом, с» щонайменше, 30 хвилин при 372С і аналізували радіоактивність.
Дані інгібування росту кліток приведені нижче в таблиці 3. ІС5о являє собою концентрацію тест-сполучення, необхідну для зменшення кількості включення | ЗНІ-тимідину на 5095. 95 інгібування сполучення, що оцінюється, 99 визначали для, щонайменше, трьох різних концентрацій і величину ІС50о оцінювали з кривої доза-відповідь. 90
ГФ) інгібування оцінювали з використанням наступної формули: 7 овінгібування- 100-(імп/хв.(ліки)/Імп/хв.(контроль)їх х100, во де імп/хв(ліки) означає одиниці імпульсів за хвилину і являє собою число, що виражає кількість
ІНі-тимідину, включеного в ДНК, при вирощуванні кліток в присутності тест-сполучення, виміряну за допомогою рідинної сцинтиляційної лічби. Імп/хв(контроль) означає одиниці імпульсів за хвилину і являє собою число, що виражає кількість (-НІ-тимідину, включеного в ДНК при вирощуванні у відсутності тест-сполучення, виміряну за допомогою рідинної сцинтиляційної лічби. б5
Таблиця З
Пред 0020001 о4юа 15
Пред 00350000000000001400000000 педа 1501101
Приладдя? 071101
Прледая 06010140
Пред 07501153 о Пред 8111111
Пржледає 025111
Приеедає 10101
Пржледаї | 16001000010905
Пред 35001111 о66 і Прижеедз 11111101 о5 1
Пржедт 114563
Прееда 11111102
Пред 051101
Приладдя би
Пред 0111011
Пржледтє 18101101
Пред 2500000000180
Пржледтв 015001111126
Приладв осот 001б07 ся 5 о
Пред 351011
Приладяв ло со
Як показано даними, представленими в таблиці 3, сполучення винаходу є ефективними інгібіторами росту ч- ракових кліток і, отже, застосовні як протипухлинні агенти.
Інгібування росту ракових кліток, виміряне за числом кліток о
Лінії пухлинних кліток людини висівали в 96-ямкові планшети (25Омл/ямку, 1-6х104кліток/мл) в середовищі со
КРМІ 1640, що містить 595 ФТС (фетальну телячу сироватку). Через двадцять чотири години після засіву додавали тест-сполучення при п'яти логарифмічних концентраціях (0,01-100мг/мл) або при більш низьких - концентраціях для більш активних сполучень. Після 48 годин експозиції з тест-сполученнями клітки фіксували трихлороцтовою кислотою і забарвлювали сульфородаміном З відповідно до методів ЗКепап еї аї! (0-Май!. Сапе.
Іпеї. 1990, 82, 1107-1112). Після промивання трихлороцтовою кислотою пов'язаний барвник солюбілізували в « 10мММ Трис-основі і оптичну щільність визначали за допомогою планшет-рідера. У умовах тесту оптична З т0 щільність є пропорційною числу кліток в ямці. ІСво (концентрації, що викликають 5095 інгібування росту кліток) с визначали з графіків інгібування росту. Ці дані показані нижче в таблицях 4-8. Клітинні лінії були вибрані, "з оскільки вони надекспресували рецептор епідермального чинника росту (ЕСЕК) (те. А431) або НЕК2/пеи (5КВКЗ) або майже не мали експресії цих рецепторів (ЗМУ620, ОХ, МСЕ7). Рівні експресії цих рецепторів визначали за допомогою способів фарбування антитіл з використанням антитіл проти ЕСЕК або НЕК/пеу, і результати були однаковими з раніше опублікованими даними (і ем/із еї аі., Сапсег Іттипої. ІттипоїНег., 1993, 37:255-262). Інша інформація про деякі з клітинних ліній, використаних в цих тест-процедурах, доступна з о Атегісап Туре Сипйиге СоїПесіоп: СеїЇ Гіпез апа Нубгідотаз, 1994 Кеїегепсе Сціде, 8ій Едйоп. У таблицях, о приведених нижче, можуть бути окремі дані для одного і того ж сполучення; Це є вказівкою на те, що це сполучення тестували більше за один раз. У таблицях, приведених нижче, якщо сполучення не має величини -І 20 результату для конкретної клітинної лінії, це є вказівкою на те, що це сполучення не випробовували відносно сю цієї клітинної лінії. о ю бо 755 тв авва овзві ов 952 зи
Мй ав | вввв |та вв ви оо 00вл 47 0,003947 0,05304| 0,06454 0,06935 0,06723 0,07567 00,06179 в вві оовне| бло особи вох / 2яво 755. ово ово оба о5зю| ою отв. о ів взврогяет| зо? ово яз з зом. в лозе ми ом бле чек | виб |вакт сч зв о со зо щ зв лек ово овівв тям 209 о й з аооотов осв осяев5 ообва соте в взяв ово ої вве | вв вит « т 2 с г» 160 ожоюе овює одем оваи | ях зв вв влего ве лояг ве 47 о о голе озтох овлюв обесх оби - я вв ововх пл зт Блю оз авт з лози | оон |огме | зв. лев | зве о о яв
АА 18,48 9,025 7,622 8,723 5,411 6,792 23,14 в вою хо | вах (оввм (овют зле1 ав ввлв зобі | хо о | ов обо 7205 авзаеі оо | здоо явка вав воз в вав зва | ехо тоїв (обл? зв о2во о 8 ви тав | мо ве теїв вяв сто в бяюв вввв | ов огзв оливу оте ів в зле зов | 55 алі овіоз овме ат 75 мо овме |бовме геїв |олзво (слав ов сч (о) со зо з ово влвх оті овею зла 1 щ о со зв з зов (тва зве зв яю 0000 возі виз « - з с г» вва | вав веде | лев овоот | зале 47 воля | зов 000 ові ол
Ф о - я ові овово отит овмт сло зв о ю 6 лом | дя але ові свт | ло вовни | яв оеюв|оляї | овю |овегї, бо яв 158 2,97 0,80 4,08 2,АА 5,44 вва вм 0 зв 0 ол в аю 1006 ов. оз ов | вв оо 1060 ов оо | о 10600070 сої ов о 2ев0вю тю 05 0 ве ва о 51 олв лов ол | 25 ів 10610060 оо оо | сяг 801вв0вмо 0 ме вв те, аю езозвл? 0 тв ов сов сч 2 ов 00350 ов ов | ов о
Фо зо ч ю1081181 0708 | МА 81010126 МА Ф со з 10210130 08 вв ц 618010 мою вв лев 10я 10501070 08
ПОН ЯН ОГНІ НС ЛИН ПОЕЗЕНИ ПО НЯ ННЯ ово « б ПЕТ и СТВ ПСИ ПСИ НОЯ ПНЯ з є еооюов 0 б те о80531
І» ПЕН НИХ НОГУ НУ НЯ НОЯ вові ви в в 1081 11 - юю 1 лю 110 ов
Фо пики нини нити ис о НОЯ о лист: я НИсе НИ НИХ НЯ АНЯ зо 011 в пит инших и ни с пот НИ Ст: НС ПСИ НОЯ ПНЯ ник: ст и сх НИ Пс НОЯ НОЯ лю 10210525 зв Пт ли ЕТ ЯНІ НИЕх ЛИ ЕН НОЯ ОН о ник ст и ст я ис о ННЯ пит НИНІ НИст ЗНА НИСУ НИ НОЯ ННЯ ю овюслю 0 ми 101 в олвоово 0 му 11 во ооо оою 0 оо 1 инших шу ши ше ши
ПЕСНИ Іс З НЕ НОЯ НОЯ ювияояу06 пи тин т нисхннИ Ех: ЗИ НИ НИНЯ 65 оо; божі ою 0 ос ля 1 199 0,048 0,076 0,433
Ся оф ли | зв, 031 вва | зв 00000000 зв вивв0озю | ол овю плов | ме 001 ле 818 11 зов вам | 2600 ле робимо | см | ов ввомюом | 50 о вв 0бою | смт 0 вжи я 1 ши гу ние ис з и НОЯ ля фо) бе | 6111 ово ли 0 і вл бою | ою 00 вв оову обов | соя олово | ою пи НИ ХУ СЕ НРУ Но НОЯ воло» бою | ля 000000 вою | ля 00000 бою бою | опо взяв) яю нику: нку ни ЕМ ни НОЯ в вожо ово | ою см 5 т |оосяв | обоз | ся || о в овмооми | лав 01
ПОЕТИ НОТИ ПЕТЯ НЕСТИ НОЯ НОЯ со зо м в 1 ов оо | блю ом ме о вм фо 1ба 121 о з вв бої ов | сов | сов | ов й « ю вв 1оз | о2 м 111 о с Інгібування іп мімо росту епідермоїдних пухлин людини (А431) :з» Характерні сполучення даного винаходу (перераховані нижче) оцінювали за стандартною фармакологічною тест-процедурою іп мімо, в якій вимірювалася здатність сполучень інгібувати ріст епідермоїдних пухлин людини.
Клітки епідермоїдної (плоскоклітинної) карциноми людини А-431 (Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп, КоскКміМе, -1 395 Магіапа Я СК -155) вирощували іп міго, як описано вище. У цій стандартній фармакологічній тест-процедурі іп мімо використали самок мишей ВАЇВ/с пи/пи (Спапез Вімег, УмМіїтіпдюп, МА). Одиницю 5х1059 кліток і95) ин'єціювали підшкірно (5С) мишам. При досягненні маси пухлин між 100 ії 150мг мишей рандомізували на групи о обробки (або лікування) (день 0). Мишей обробляли внутрішньочеревинно (ІР) один раз в день або в дні 1, 5 і 9, або в дні 1-10 після встановлення захворювання дозами 80, 40 або 20мг/кг/дозу сполучення, що підлягає - оцінці, в 0,295 КіисеіІ. Контрольні тварини не отримували лікарського засобу. Масу пухлин визначали кожні 7 сю днів (довжина х ширина?2)/2)| протягом 28 днів після встановлення захворювання. Відносний ріст пухлини (середня маса пухлини в дні 7, 14, 21 і 28, ділена на середню масу пухлини в день 0) визначали для кожної групи обробки. 5Б При оцінці в цій тест-процедурі сполучення Прикладу 18 (8Омг/кг, введені в дні 1, 5 і 9) зменшувало розмір пухлини на 29595 в день 7 і на 4595 (р«0,01) в день 14. Ріст пухлини не знижувався відносно контролю при (Ф) оцінці мишей, оброблених сполученням прикладу 18, в дні 21 і 28. ка Сполучення прикладу 47 таким же чином оцінювали на його здатність інгібувати ріст епідермоїдних пухлин іп мімо з використанням стандартної фармакологічної тест- процедури, описаної вище. Отримані результати 60 представлені в таблиці 9. нин и ПО ИН НОЯ ОН ПО НО ПОС НУ р.
Плацебо (Кінсе!ї) 4,68 9,09 11,51 13, 67 10/10
Приклад 47 (100) за зт
Приклад 47 (50) мо вві 010.02 о й й й й н й а) Лікарські засоби вводили ІР (внутрішньочеревинно) в дні 1-10 за винятком контролю плацебо, який вводили в дні 1-10 перорально (РО).
Б). шо. Середня маса иНни в ДдНні?,14, 21, 28
Відносний ріст пухпини - ЕВЕЕДНЯ МЯСЯ ПУЛИНИ Е ДН ТЯ
Середня маса пухлини в день й с) Відносний ріст пухлини обробленої групи 70 обо /к- ВІДНОСНИМ ріст пуклини оррооленої групи, тоо
Відносний ріст пухлини групи плацебо а) Статистично (р«0,05) значущі/ т-критерій Ст'юдента. Значуще зменшення відносного росту пухлини обробленої групи в порівнянні з контролем плацебо. е) В/О - Число тих, що вижили/Число оброблених в деньк28 після встановлення пухлини.
Як показано в Таблиці 9, сполучення прикладу 47 інгібувало ріст пухлини; наприклад, при 1ООмг/кг (і.р., що вводяться під час днів 1-10) ріст пухлини інгібувався на 6695 в день 7, на 6395 в день 14, на 4995 в день 21 і на 5795 в день 28. Інгібування росту пухлини, мабуть, також залежить від дози.
Сполучення прикладів 203, 204 і 205 оцінювали таким же чином на їх здатність інгібувати ріст епідермоїдних пухлин людини іп мімо з використанням стандартної фармакологічної тест-процедури, описаної вище. Отримані результати представлені в таблиці 10.
Таблиця 710
Інгібування іп мімо росту епідермоідних пухлин людини (А431) на мишах сполученнями прикладів 203, 204 і 205 00151961 1 501801105010800105 180 29 Обробка Лік. засоб. дї 95О/К д.14 95О/К до 95О/К дов 95О/К Во о мг/кг/доза
Приклад 203 (во РО) Ся 15160800 85100901 заяв
Приклад 203 (ВО ГР) Фо
Притед ом (во РО) м
Приклад 204 (80 ІР) ам яв авя 142 |ротмя | овБО 1 ве | яв 1вв
Приклад 205 (80 РО) о
Приклад 205 (80 1) пдв с а) Всі дози 80 РО вводили в дні 1-10. Всі дози 80 ІР вводили в дні 1, 5, 9. -
Б). шо. Середня маса ни в ДдНніт,14, 21, 29
Відносний ріст пухп ини - Еередня масапулини в дні тя, я, 23
Середня маса пухлини в день й с) «оїк- Відносний ріст пухлини обробленої групи х 100 «
Відносний ріст пухлини групи плацебо - с а) Статистичний аналіз (т-критерій Ст'юдента) Лог-відносного росту пухлини. Всі результати мали р-0,05, що вказувало на статистично ч » значуще зменшення відносного росту пухлини обробленої групи в порівнянні з контролем плацебо. " е) В/О - Число тих, що вижили/Число оброблених в деньт28 після встановлення пухлини.
Як показано в таблиці 10, сполучення прикладів 203, 204 і 205 значно інгібували ріст пухлини у тварин, - і які були оброблені будь-яким лікарським засобом, відносно тварин, які не отримували ніякого лікарського засобу. сю Сполучення прикладів 208, 216 і 217 оцінювали таким же чином на їх здатність інгібувати ріст епідермоїдних пухлин людини іп мімо з використанням стандартної фармакологічної тест-процедури, описаної (ав) вище. Отримані результати представлені в таблиці 11. це. Таблиця 11
Фе» Інгібування іп мімо росту епідермальних пухлин людини (А431) на мишах сполученнями прикладів 208, 216 і 217 80161901 801 60150108001050108015 мгісідога, Шо шо шо шо шо мг/кг/доза о Приедсов(юРО 0000 00060000059500м6000800 26300090 55 ю приклад 205 во Р)
Приедст(юРО 000 ол 0006000001020006000002ю000120 58000000 55 60000 Приклад 16 (во)
Приклад 217 (80 РО) тв
Приклад 217 (80 Р) таоя а) Всі сполучення, що вводяться ІР, надавали в дні 1, 5 і 9. Всі сполучення, що вводяться РО, надавали в дні 1-10. б5
Середня маса пухлини в день й
Відносний ріст пухлини групи плацебо значуще зменшення відносного росту пухлини обробленої групи в порівнянні з контролем плацебо. й й й о. й
Як показано в таблиці 11, сполучення прикладів 208, 216 і 217 значно інгібували ріст пухлини у тварин, які оброблялися будь-яким лікарським засобом, відносно тварин, які не отримували ніякого лікарського засобу.
Інгібування кінази епітеліальних кліток (ЕСК)
У даній стандартній фармакологічній тест-процедурі спочатку біотинільований пептидний субстрат імобілізують на покритих нейтравідином мікротитраційних планшетах. Потім лікарський засіб, що тестується, то кіназу епітеліальних кліток (ЕСК), Мо, ванадат натрію (інгібітор протеїнтирозинфосфатази) і відповідний буфер для підтримки рН (7,2) додають в утримуючі імобилізований субстрат мікротитраційні ямки. Потім додають АТФ для ініціації фосфорилювання. Після інкубування тест-планшети промивають відповідним буфером, залишаючи на них фосфорильований пептид, який піддають взаємодії моноклональних антитіл проти фосфотирозину, 20 кон'югірованих з пероксидузою хріну (НКР). Оброблені антитілами планшети промивають знов і в окремих ямках кількісно визначають активність пероксидузи хріну (НКР) як відображення міри фосфорилювання субстрату. Цю нерадіоактивну форму тесту використали для ідентифікації інгібіторів активності тирозинкінази ЕСК, де ІС во являє собою концентрацію лікарського засобу, яка інгібує фосфорилювання субстрату на 50965. с 25 о 601 бевоює яв ооюю ові о 30 80 |розосявю лав /омавеі | 74 | зеивюо м в ба яв)» 0760 омоюв о
Ф зв шов бввтвмо0лвв0 бю щі « 4 З є » - о
Фо цю с о з вв | ява яв | маввюї |в озозі во вв | закла 061 бавоме | ом томво бо 108 »23,А577 165 259,1017 246 0,0060 о і
Інгібування рецептора, що містить вставлений домен кінази (КОК: каталітичний домен рецептора МЕСЕ)
У цій стандартній фармакологічній тест- процедурі білок КОК змішують в присутності або у відсутності інгібіторного сполучення з пептидним субстратом, що підлягає фосфорилюванню, (сополімер глутамінової кислоти і тирозину, Е:М:4:1) і іншими окофакторами, такими як Мао і ванадат натрію (інгібітор протеїнтирозинфосфатази), у відповідному буфері для підтримки рН (7,2). Потім додають АТФ і радіоактивну мітку (З2рР- або ЗЗР-мічену АТФ) для ініціації фосфорилювання. Після інкубування радіоактивний фосфат, Ге пов'язаний з кислотонерозчинною фракцією тест-суміші, визначають кількісно як відображення фосфорилювання (5) субстрату. Цю радіоактивну форму тесту використали для ідентифікації інгібіторів активності тирозинкінази
КОБЕ, де ІСво являє собою концентрацію лікарського засобу, яка інгібує фосфорилювання субстрату на 50965. со зо т ни ши и т ПЕ о о зв м « в1117831ю01ю з я с їз» в 117811 з в. с о - 2 со 8 ше шиш ииш ше нН о ю во
Тест кінази протеїну, що мітоген-активується (МАРК)
Для оцінки інгібіторів МАР-кінази (кінази мітоген-активуємого протеїну) використали двокомпонентну сукупну стандартну фармакологічну тест-процедуру, в якій вимірюють фосфорилювання залишків в5 серину/треоніну у відповідній послідовності в субстраті в присутності і у відсутності передбачуваного інгібітора. Спочатку рекомбінантну МЕК 1 (МАРКК) використали для активації рекомбінантної ЕКК2 (МАРК)
людинами активовану МАРК (ЕРК) інкубували з субстрату (пептидом МВР або МУС) в присутності АТФ, Ма" і радіоактивно міченої ЗЗР-АТФ. Фосфорильований пептид уловлювали на фосфоцелюлозному фільтрі Р. 81 (паперовий фільтр або занурений в мікротитраційний планшет), промивали і лічили сцинтиляційними способами.
Пептидними субстратами в цьому тесті були МВР, пептидний субстрат (АРКТРОСОКК) або синтетичний
Мус-субстрат, (ККРЕПІ РТРРІБРБУКК . 5 ТЕА). Застосовні рекомбінантні ферменти, що отримували у вигляді о5Т-злитих (гібридних) білків ЕКК 2 людини і МЕК 1 людини. Проби інгібіторів готували у вигляді 10Х вихідних розчинів в 1095 ДМСО і відповідну аліквоту використовували для отримання або 1Омкг/мл для дози однокрапчастого скринінгу, або кінцевої концентрації 100, 10, 1 ї О0,1мкМ для кривої доза-відповідь. Кінцеві 70 концентрації ДМСО були меншими або рівні 1905.
Реакцію проводили таким чином в 5ОмММ кіназному Трис-буфері, рН 7,4 в реакційному обсязі 5Омкл.
Відповідний обсяг кіназного буфера і проби інгібітора додавали в пробірку. Забезпечували відповідне розбавлення ферменту для отримання 2-5мкг рекомбінантної МАРК (ЕгК) на пробірку. Інгібітор інкубували з
МАРК (ЕгК) протягом 30 хвилин при 02С. Рекомбінантну Мек (МАРКК) (0,5-2,5мкг) або повністю активовану Мек (0,05-0,1 одиниць) додавали для активації Егк і інкубували протягом 30 хвилин при 30 С. Потім додавали субстрат і гамма-ЗР-АТФ для отримання кінцевої концентрації 0,5-АММ МВРР або 250-Б0ОМКкМ Мус; 0,2-0,5мкКі гамма-ЗЗР-АТФ на пробірку; 5ОмкМ кінцевої концентрації АТФ. Проби інкубували при 302С протягом 30 хвилин і реакцію зупиняли доданням 25мкл охолодженої льодом 1095 ТСА. Після охолоджування проб на льоду протягом
ЗО хвилин 2Омкл проби переносили на фосфоцелюлозний фільтрувальний папір Р 81 або МтТР (мікротитраційний планшет) з навантаженим фільтром Р 81. Фільтрувальні диски або МТР промивали 2 рази великим обсягом 1905 оцтової кислоти, потім 2 рази водою. Фільтри або планшети недовго сушили на повітрі перед доданням сцинтиляційної суміші і проби лічили у відповідному сцинтиляційному лічильнику, встановленому на реєстрацію ізотопу ЗЗР. Проби включали в себе позитивний контроль (активований фермент рб плюс субстрат); контроль без ферменту; контроль без субстрату; проби з різними концентраціями с передбачуваного інгібітора і проби з посилальними інгібіторами (іншими активними сполученнями або (о) неспецифічними інгібіторами, такими як стауроспорин або К252 В).
Сирі дані (необроблені результати) отримували у вигляді імп/хв. Визначали середнє для повторностей проб і вносили поправку на фон. Середні результати в імп/хв. представлені в таблиці по групах і 95 інгібування с тест-сполученням обчислювався у вигляді (коректовані імп/хв. контролю-коректовані імп/хв. проби/контроль) х 100 - 95 інгібування. При тестуванні декількох концентрацій інгібітора величини ІС о (концентрації, що дає 5095 її інгібування) визначали графічно на кривій доза-відповідь для 95 інгібування або з використанням відповідної о комп'ютерної програми. У приведеній нижче таблиці можуть бути окремі дані для одного і того ж сполучення; це є вказівкою на те, що це сполучення оцінювали більше за один раз. (зе) щі - « й пси ВЕСТ НЕ ЕН ПЕН ВЕСНИ З - нин ВЕСТ ЕН ВС ЕН ВЕСНИ ї» аю лю | юю вою вл 15 -
Фо о пою с 1785 5508 ов щі в 18 | ямою ю в юю в | 466 во бю | 5585 | 0201 я 1418 яю 16612 |1ме 14 бо 46 »100 87 2 152 »1 яю | 0250015 яю) вія я ла | 101 вв я 1951121 яю | вв м о я 71780 волю о ів я 1783, яю вв я 180 200 вв я яв я 1753 815161 сч 2 о вл в 181 я г пеню | я 1800 о Фо зо ч
Ф со з ц ши ни нишс ше з шен « б з є г» в -
Фо о зо в с ни нини виш ни ен Не зв о 2» 5 2500 зм лю ю о в | 18018 во | 26050 0зв оо 65 бів зе сво 242 10 270 2100 333 10
180 0зю мо шати ше о ПЕ ШЕУ о вв |в | юю вв | ю00в6 0000 м і вам зв мю 1111101 с
На основі результатів, отриманих для характерних сполучень даного винаходу, сполучення винаходу є (5) протипухлинними агентами, які корисні при лікуванні, інгібуванні росту або викорінюванні пухлин. Зокрема, сполучення даного винаходу корисні для лікування, інгібування росту або викорінювання пухлин, які експресують
ЕОРЕК, таких як пухлини молочної залози, нирок, сечового міхура, ротової порожнини, глотки, стравоходу, шлунка, ободової кишки, яєчника або легкого. Крім того, сполучення даного винаходу корисні при лікуванні, со інгібуванні росту або викорінюванні пухлин молочної залози, експресуючих рецепторний білок, продукуємий їм онкогеном егьВ2 (Негг).
Сполучення даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді готової форми в чистому вигляді або (ав) об'єднані з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями для введення, наприклад, с розчинниками, розріджувачами і т.п., і можуть вводитися перорально в таких формах, як таблетки, капсули, диспергуємі порошки, гранули або суспензії, що містять, наприклад, від 70,05 до 595 суспендуючого агента, - сиропи, що містять, наприклад, від «10 до 50905 цукру, і еліксири, що містять, наприклад, від 720 до 5090 етанолу, і т.п., або парентерально в формі стерильних ін'єкційних розчину або суспензії, що містять від 0,05 до 596 суспендуючого агента в ізотонічному середовищі. Такі фармацевтичні препарати можуть містити, « наприклад, від 70,05 до «9095 активного інгредієнта в поєднанні з носієм, більш звичайно між 595 і 6095 за вагою. Фармацевтичні композиції, що містять сполучення формули 1 або його фармацевтично прийнятну сіль і - с фармацевтично прийнятний носій, утворять наступний аспект даного винаходу. ч Ефективна доза активного інгредієнта, що застосовується, може варіюватися в залежності від конкретного я сполучення, що використовується, способу введення і важкості підлягаючого лікуванню стану. Однак, загалом, задовільні результати отримують при введенні сполучень винаходу при добовій дозі від 70,5 до «1О00Омг/кг ваги тіла тварини, що необов'язково надається у вигляді розділених доз два--отири рази на день або в формі з -| тривалим вивільненням. Для найбільш великих ссавців загальна добова доза складає від «1 до 100Омг, сю переважно від «2 до 500Омг. Дозовані форми, придатні для внутрішнього використання, містять від 70,5 до 1000мг активного сполучення в тонкоподрібненій суміші з твердим або рідким фармацевтично прийнятним носієм. Ця («в) схема прийому лікарського засобу може бути скоректована для забезпечення оптимальної терапевтичної -1 50 відповіді. Наприклад, декілька розділених доз можуть вводитися щодня або доза може бути пропорціонально зменшена, якщо цього вимагає гостра необхідність терапевтичної ситуації. со Сполучення винаходу можуть вводитися перорально, також внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Тверді носії включають крохмаль, лактозу, дикальційфосфат, мікрокристалічну целюлозу, сахарозу і каолін, тоді як рідкі носії включають стерильну воду, поліетиленгліколі, неіонні поверхово-активні речовини і їстівні масла, такі як кукурудзяне, арахісове і кунжутне масла, в залежності від природи активного о інгредієнта і конкретної форми бажаного введення. Можуть переважно включатися ад'юванти, що звичайно використовуються при приготуванні фармацевтичних композицій, такі як поліпшуючі смак і запах агенти, ко фарбувальні агенти, консервуючі агенти і антіоксидунти, наприклад, вітамін Е, аскорбінова кислота, ВНТ і ВНА.
Переважними фармацевтичними композиціями з точки зору легкості приготування і введення є тверді 60 композиції, особливо таблетки і наповнені твердою речовиною або рідиною капсули. Переважним є пероральне введення.
У деяких випадках може бути бажаним введення цих сполучень безпосередньо в дихальні шляхи в формі аерозолю.
Сполучення винаходу можуть також вводитися парентерально або внутрішньочеревинно. Розчини або 65 суспензії цих активних сполучень у вигляді вільної основи або фармацевтично прийнятної солі можуть бути приготовані у воді, відповідним образом змішаної з поверхово-активною речовиною, такою як гідроксипропілцелюлоза. Дисперсії можуть також приготовлятися в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах в маслах. При звичайних умовах зберігання і застосування ці препарати містять консервант для запобігання зрістанню мікроорганізмів.
Фармацевтичні форми, придатні для застосування у вигляді ін'єкцій, включають стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для негайного приготування стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. У всіх випадках, ця форма повинна бути стерильною і повинна бути рідкою до такої міри, щоб її можна було легко вводити за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах приготування і зберігання і повинна оберігатися від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і грибки. Носієм може бути розчинник або 70 дисперсійна середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропілен-гліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх відповідні суміші і рослинні масла.
Для лікування рака сполучення даного винаходу можуть вводитися в поєднанні з іншими протипухлинними речовинами або з променевою терапією. Ці інші речовини або променева терапія можуть надаватися в один і той же час або в різний час із сполученнями винаходу. Такі комбінаторні методи терапії можуть діяти 7/5 бинергічно і приводити до поліпшеної ефективності. Наприклад, сполучення винаходу можуть використовуватися в поєднанні з мітотичними інгібіторами, такими як таксол або вінбластин, алкілюючими агентами, такими як цисплатин або циклофосамід, антиметаболітами, такими як 5-фторурацил або гідроксимочевина, интеркаляторами ДНК, такими як адріаміцин або блеоміцин, інгібіторами топоізомерази, такими як етопозид або камптотецин, і антиестрогенами, такими як тамоксифен.
Нижче описується отримання характерних прикладів сполучень даного винаходу.
Приклад 1 1,4-дигідро-7-метоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 30,2г (245,2ммоль) З-метоксіаніліну і 41,5г (245,2ммоль) етил(етоксиметилен)ціаноацетату нагрівають у відсутності розчинника до 1402 протягом ЗО хвилин. До отриманого масла додають 1200мл Юоміпегт. Розчин сч нагрівають при температурі дефлегмації з перемішуванням в атмосфері азоту протягом 22 годин. Суміш прохолоджують до кімнатної температури і тверду речовину збирають і промивають гексануми. Тверду речовину о перекристалізовують з оцтової кислоти з одержанням 17г 1,4-дигідро-7-метоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрилу: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 200,9.
Приклад 2 со 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4,0г (20ммоль) 1,4-дигідро-7-метоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрилу і 8,3г (40ммоль) пентахлориду - фосфору нагрівають при 1659 протягом З годин. Суміш розбавляють гексануми і тверду речовину збирають. о
Тверду речовину змішують із насиченим розчином солі і розведеним розчином гідроксиду натрію і екстрагують декілька разів сумішшю тетрагідрофурану і етилацетату. Розчин сушать над сульфатом магнію і фільтрують о з5 Через подушку силікагелю з одержанням 3,7г 4-хлор-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді білої твердої ч- речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 218,9.
Приклад З 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрил «
Розчин 2,97г (13,бммоль) 4-хлор-7-метоксі-3-хінолін-карбонітрилу і 4,67г (27,2ммоль) 3З-броманіліну в 7/бмл метоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері азоту протягом 5 годин. Розчин - с прохолоджують і розбавляють ефіром. Тверду речовину збирають і промивають ефіром. Тверду речовину ц перемішують із гарячою сумішшю етилацетату і розчину бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і "» сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють і залишок перекристалізовують із суміші хлороформ-етилацетат з одержанням 1,6бг 4-((3З-бромфеніл)аміно)-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 354,1, 356,1. -І Приклад 4 1,4-дигідро-7-метоксі-б-нітро-4-оксо-3-хінолінкарбонітрил
Мн До суспензії 10г (49,бммоль) 1,4-дигідро-7-метоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрилу в 1бб0мл трифтороцтового ав) ангідриду додають бг (74,90ммоль) нітрату амонію протягом З годинного періоду. Суміш перемішують ще дві години. Надлишок ангідриду видаляють при зниженому тиску при 4520. Залишок перемішують із 500мл води. їв. Тверду речовину збирають і промивають водою. Тверду речовину розчиняють у 1000мл киплячої оцтової сю кислоти і розчин обробляють знебарвлюючим деревним вугіллям. Суміш фільтрують і концентрують до обсягу
ЗООмл. Охолодження дає тверда речовина, яку збирають Кк! одержанням 5,Аг 1,4-дигідро-7-метоксі-б6-нітро-4-оксо-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 246.
Приклад 5 о 4-хлор-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил іме) Суміш 5,3Зг (21,бммоль) 1,4-дигідро-7-метоксі-б-нітро-4-оксо-3-хінолінкарбонітрилу і Ого (43,2ммоль) пентахлориду фосфору нагрівають при 1659 протягом 2 годин. Суміш розбавляють гексануми і тверду бо речовину збирають. Тверду речовину розчиняють у 70О0мл етилацетату і промивають холодним розведеним розчином гідроксиду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію і фільтрують через подушку силікагелю з одержанням 5,2г 4-хлор-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини.
Приклад 6 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил 65 Розчин 5,2г (19,7ммоль) 4-хлор-7-метоксі-б-нітро-З-хінолінкарбонітрилу і З,7г (21,7ммоль) З-броманіліну в 13О0мл метоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері азоту протягом 4 годин. Реакційну суміш виливають у розведений розчин бікарбонату натрію. Тверду речовину збирають і промивають водою і сушать на повітрі. Тверду речовину хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю хлороформ-етилацетат 9:11. Розчинник видаляють із фракцій продукту з одержанням 1,2г 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 399,0, 402,0.
Приклад 7 б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно)-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 2,05г (5,1ммоль) 4-(3-бромфеніл)аміно)|-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 1,37г (25,7ммоль) 7/0 хлориду амонію і 0,86г (15,4ммоль) порошкоподібного заліза перемішують при температурі дефлегмації в 2бмл метанолу протягом 2 годин. Суміш розбавляють етилацетатом і гарячу суміш фільтрують. Органічний шар відокремлюють від фільтрату і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють і залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішами хлороформу і етилацетату. Фракції продукту об'єднують з одержанням 1,Зг б-аміно-4-(З-бромфеніл)-аміно)|-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 369,1, 371,1.
Приклад 8
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-7-метоксі-3-хінолініл|-2-бутинамід
До розчину 1,44г (17,14ммоль) 2-бутиновой кислоти і 2,26г (16,5ммоль) ізобутилхлорформіату в ЗОмл тетрагідрофурану при 09С, при перемішуванні, додають 3,1г (34ммоль) М-метилморфоліну. Цей розчин Змішаного ангідриду додають до перемішуваного розчину 1,13г (3,0бммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно)-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу у ЗОмл тетрагідрофурану у вигляді трьох порцій протягом 24-годинного періоду. Розчинник видаляють. Залишок перемішують із розведеним розчином бікарбонату натрію. Тверду речовину збирають і промивають водою й ефіром. її перекристалізовують з 1-бутанола. Отриману тверду речовину поміщають у гарячий тетрагідрофуран і фільтрують Через силікагель. с Фільтрат концентрують і розбавляють гексануми з одержанням 0,71г
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-7-метоксі-6-хінолініл|-2-бутинаміду у вигляді жовтого порошку: мас-спектр о (електророзпилення, т/е): МАН 437,1, 438,1.
Приклад 9
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-7-метоксі-З-хінолініл-2-пропенамід) со
До розчину 1,5г (4,0бммоль) б-аміно-4-((З-бромфеніл)аміно)-7-метоксі-З-хінолінкарбонітрилу і О45Бмл
М-метилморфоліну в ЗОмл тетрагідрофурану додають при 09С, при перемішуванні, 0,42г (4,7ммоль) - акрилоїлхлориду протягом 15 хвилин. Через 1 час при 09С розчин розбавляють 200мл етилацетату. Суміш о промивають насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішами хлороформ-етилацетат, з одержанням о 0,5г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді світло-жовтого твердого порошку: мас-спектр - (електророзпилення, т/е): МАН 423, 1, 425, 1.
Приклад 10
Етиловий складний ефір 2-ціано-3-(4-нітрофеніламіно)акрилової кислоти « 4-нітроанілін (60,0г, О0,4З3Б5моль) і етил (етоксиметилен)ціаноацетат (73,5г, 0,43Б5моль) змішують механічно 70 в колбі. Суміш нагрівають при 1002 протягом О,5год., після чого вона розплавляється і повторно - с стверджується. Порцію 114г неочищеного продукту перекристалізовують з диметилформаміду з одержанням и 44 2г жовтих кристалів; т.пл. 227-228,596. -» Приклад 11 1,4-дигідрохінолін-б-нітро-4-оксо-3-карбонітрил
Суспензію 25,0г (95,8ммоль) етилового складного ефіру 2-ціано-3-(4-нітрофеніламіно)дакрилової кислоти в - 1,0 ЮОомйегт А нагрівають при 2602 в атмосфері Мо протягом 12,5 годин. Охолоджену реакційну суміш с виливають у 1,5л гексану. Продукт збирають, промивають водою з гексаном і гарячим етанолом і сушать у вакуумі. Одержують 18,7г коричневої твердої речовини. Аналітичну пробу одержують перекристалізацією з о суміші диметилформамід/етанол: мас-спектр (електророзпилення, пт/е): МАН 216. - 20 Приклад 12 4-хлор-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Фе» Суміш 31,3г (0,147моль) б-нітро-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу і 1бО0мл оксихлориду фосфору нагрівають при температурі дефлегмації протягом 5,5 годин. Оксихлорид фосфору видаляють у вакуумі і залишок виливають на лід і нейтралізують бікарбонатом натрію. Продукт збирають, промивають водою і сушать го у вакуумі 602). Одержують 33,5г рудувато-коричневої твердої речовини; тверда речовина: мас-спектр
ГФ) (електророзпилення, т/е): МАН 234.
Приклад 13 ді 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 17,0г (73,1ммоль) 4-хлор-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і 15,1г (87,7ммоль) З-броманіліну в 425мл 60 етанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом 5 годин. Додають насичений розчин бікарбонату натрію і потім весь леткий матеріал видаляють у вакуумі. Залишок суспендують з гексаном і продукт збирають і промивають гексаном. Неочищений продукт промивають водою і сушать у вакуумі (6022). Одержують 22,5г жовтої твердої речовини. Аналітичну пробу одержують перекристалізацією з етилацетату; т.пл. 258-25996,
Приклад 14 бо б-аміно-4-(3-бромфеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4,00г (10, вммоль) 4-(3-бромфеніл)аміно|-б-нітро-З-хінолінкарбонітрилу і 12,2г (54,2ммоль) дигідрату ЗпСі» у 1ббмл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 1,Згод.
Після охолодження до 252С додають суміш води з льодом і бікарбонат натрію, і суміш перемішують протягом 2 годин. Екстракція хлороформом, обробка Оагсо, висушування (сульфат магнію) і видалення розчинника дають
З,9г коричневих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 339.
Приклад 15
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,788г, 5,75ммоль) і М-метилморфолін (0,581г, 5,75ммоль) додають до охолодженого 7/0 льодом розчину 0,485г (5,75ммоль) 2-бутинової кислоти в 20мл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом 10 хвилин додають розчин 1,50г (4,42ммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 1Омл тетрагідрофурану і суміш перемішують протягом ночі при 25202. Потім додають другий еквівалент попередньо утвореного змішаного ангідриду. Через 6 годин, реакційну суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений розчин солі. Продукт збирають і 75 промивають гарячим етилацетатом і етанолом і сушать у вакуумі з одержанням 0,638г жовтої твердої речовини; т.пл. 283-2852С (різн.).
Приклад 16
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініліацетамід
Триетиламін (0,359г, З, 55ммоль) і ацетилхлорид (0,277мг, З,55ммоль) додають до охолодженого льодом розчину 1,00г (2,96ммоль) б6-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу у вмл метиленхлориду і бмл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом ночі при 25 «С леткий матеріал видаляють і залишок суспендують із водою і збирають. Перекристалізація з етанолу дає 0,543г коричневої твердої речовини; т.пл. 258-2612С (різн.).
Приклад 17 с
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-6-ціано-6-хінолініл|Ібсутанамід о
Триетиламін (0,359г, 3,55ммоль) і бутирилхлорид (0,380мг, З,55ммоль) додають до охолодженого льодом розчину 1,00г (2,9бммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 12мл тетрагідрофурану в атмосфері М». Після перемішування протягом ночі при 2523 леткий матеріал видаляють і залишок суспендують із водою і збирають. Залишок промивають киплячим метанолом і сушать у вакуумі з одержанням 0,77Зг і) коричневого порошку; т.пл. 216-2112С (різн.). їч-
Приклад 18
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|-2-пропенамід о
Триетиламін (0,359г, 3,55ммоль) і акрилоїлхлорид (0,321г, 3, 55ммоль) додають до охолодженого льодом с розчину 1,00г (2,9бммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 12мл тетрагідрофурану в атмосфері М». Після перемішування протягом ночі при 252С леткий матеріал видаляють і залишок суспендують - із водою і збирають. Перекристалізація з етанолу дає 0,580г коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 393, 395.
Приклад 19 «
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6-хінолініл|-2-хлорацетамід З
Триетиламін (0,359г, З3,55ммоль) і хлорацетилхлорид (0,402г, З,55ммоль) додають до охолодженого льодом с розчину 1,00г (2,9бммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 12мл тетрагідрофурану в "з атмосфері М». Після перемішування протягом ночі при 252С леткий матеріал видаляють і залишок суспендують у " воді і збирають. Перекристалізація з метанолу дає 0,540г рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е) : МАН 415, 417.
Приклад 20 - 4-І(3,4-дибромфеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил (4) Суміш 6,20г (26,бммоль) 4-хлор-6-нітро-З-хінолінкарбонітрилу і 8,00г (31,9ммоль) 3,4-диброманіліну в о 160мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 5 годин. Додають насичений бікарбонат натрію і леткий матеріал видаляють. Залишок суспендують з гексаном, збирають, промивають -І 50 тексаном і водою і сушать. Нерозчинний матеріал повторно екстрагують киплячим етилацетатом і потім розчин фільтрують через силікагель. Розчинник видаляють з одержанням 3,80г зеленої твердої речовини: мас-спектр с» (електророзпилення, т/е): МАН 449.
Приклад 21 б-аміно-4-((3,4-дибромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил 99 Суміш 4,90 (10,9ммоль) 4-((3,4-дибромфеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і 12,4г (54,7ммоль)
ГФ) дигідрату ЗпСі» у 200мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 1,5 годин. т Після охолодження до 252С реакційну суміш розбавляють сумішшю води з льодом, нейтралізують бікарбонатом натрію і перемішують протягом 2 годин. Потім цей розчин екстрагують хлороформом, обробляють багсо, сушать (сульфат магнію) і упарюють. Після висушування у вакуумі (4022) одержують 1,25г коричневої твердої речовини: 60 мас-спектр (електророзпилення, т/е) : МАН 417, 429, 421.
Приклад 22 3-І4-((3,4-дибромфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,984г, 7,18ммоль) і М-метилморфолін (0,725г, 7,18ммоль) додають до охолодженого в5 льодом розчину 0,604г (7,18ммоль) 2-бутинової кислоти в 25мл тетрагідрофурану. Через 10 хвилин додають по краплях розчин 1,20г (2,87ммоль) б-аміно-4-((3,4-дибромфеніл)аміно|-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл тетрагідрофурану. Після перемішування протягом ночі при 25 С леткий матеріал видаляють і залишок суспендують у воді і фільтрують. Неочищений продукт промивають киплячим ЕдАс і етанолом і сушать у вакуумі (5022) з одержанням 0,651г коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 485.
Приклад 23 б-нітро-4-((З-трифторметилфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 10,6бг (45,7ммоль) 4-хлор-6б-нітро-3-хінолін-карбонітрилу і 8,82г (54,8ммоль) 3- (трифторметил)аніліну в 27О0мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 5 70 годин. Реакційну суміш розбавляють етанолом, нейтралізують насиченим бікарбонатом натрію й упарюють.
Залишок суспендують з гексаном, збирають, промивають гексаном і водою і сушать у вакуумі (6022) з одержанням 10,9г жовтої твердої речовини. 2,00г зразка перекристалізовують з етанолу з одержанням 1,20г світло-жовтої твердої речовини; т.пл. 260-26126.
Приклад 24 б-аміно-4-((З-трифторметилфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрил
Суспензію б,0Ог (16,8ммоль) б-нітро-4-(З-трифторметилфеніл)аміно|-З-хінолінкарбонітрилу і 18,9г (83,3ммоль) дигідрату ЗпСіІ» у 240мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 1 години. Після охолодження до 25 С реакційну суміш розбавляють сумішшю води з льодом, нейтралізують бікарбонатом натрію і перемішують протягом 2 годин. Продукт екстрагують хлороформом, обробляють Ббагсо, сушать (сульфат магнію) і упарюють. Залишок фільтрують через силікагель (1095 метанол у хлороформі), упарюють і сушать у вакуумі (4022) з одержанням 4,87г коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 329.
Приклад 25
ІМ-І4-КЗ-трифторметилфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-2-бутинамід с
Ізобутилхлорформіат (1,56г, 11,4ммоль) і М-метилморфолін (1,15г, 11,4ммоль) додають до охолодженого на Ге) льоду розчину 0,961г (114ммоль) 2-бутинової кислоти в 40мл тетрагідрофурану в атмосфері М». Після перемішування протягом 10 хвилин додають по краплях розчин б-аміно-4-(З-трифторметилфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 12мл тетрагідрофурану. Після перемішування при 259 протягом ночі леткий матеріал видаляють і залишок суспендують у воді і фільтрують. Неочищений і) продукт промивають З рази невеличкими порціями гарячого етилацетату і потім сушать у вакуумі (45 ес) з ч- одержанням 0,831г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 395.
Приклад 26 о
З-карбетоксі-4-гідроксі-6,7-диметоксихінолін со
Суміш З30,6бг 4-аміновератролу і 43,2г діегилетоксиметиленмалонату нагрівають при 1002 протягом 2 годин 39 | при 165927 протягом 0,75 години. Отримане в такий спосіб проміжне сполучення розчиняють у бООмл т дифенілового ефіру й отриманий розчин нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин, прохолоджують і розбавляють гексаном. Отриману тверду речовину фільтрують, промивають гексаном і потім ефіром і сушать з одержанням зазначеного в заголовку сполучення у вигляді коричневої твердої речовини, т.пл. « 275-28596. -о
Приклад 27 с З-карбетоксі-4-хлор-6,7-диметоксихінолін :з» Суміш 28,8г З-карбетоксі-4-гідроксі-6,7-диметоксихіноліну м 16,бмл оксихлориду фосфору перемішують при 110 «С протягом 30 хвилин, прохолоджують до 02С і обробляють сумішшю льоду і гідроксиду амонію. Отриману сіру тверду речовину фільтрують, промивають водою й ефіром і сушать, т.пл. 147-15096. -І Приклад 28
Етиловий складний ефір 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6,7-диметоксі-З3-хінолінкарбонової кислоти о Суміш 14,8г 3-карбетоксі-4-хлор-6б,7-диметоксихіноліну, 9,46г З-броманіліну, 4,05мл піридину і 15Омл о етанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом ЗО хвилин, упарюють для видалення етанолу і розподіляють у суміші дихлорметан-водний бікарбонат натрію. Органічний шар промивають водою, сушать і - концентрують. Залишок перекристалізовують з етанолу з одержанням білої твердої речовини, т.пл. 155-15820. се» Приклад 29 4-(3З-бромфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонова кислота
Суміш 13Зг етилового складного ефіру 4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонової кислоти, 15мл гідроксиду
Натрію і ЗООмл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин. Після випарювання більшої частини етанолу осадок розбавляють водою і подкислюють дигідрофосфатом натрію до РН 7. Отриману тверду
Ф) речовину відфільтровують, промивають водою і сушать, т.пл. 282-28596. ко Приклад 30 4-(3З-бромфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбоксамід во Суміш 4,03г 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонової кислоти, 3,24г карбонілдіімідазолу і 100мл диметилформаміду нагрівають при 559 протягом ЗО хвилин, прохолоджують до 029 і насичують газоподібним аміаком. Після нагрівання до 252С отриманий розчин перемішують протягом 45 хвилин, нагрівають при 502 і упарюють для видалення диметилформаміду. Залишок перемішують з водою й отриману тверду речовину фільтрують, промивають водою і сушать. Перекристалізація з ацетону дає сіра тверда речовина, т.пл. 65 239-24296.
Приклад 31
4-(3З-бромфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
До що перемішується суміші 3,02г 4-(З-бромфеніл)аміно)|-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбоксаміду, 2,4Змл піридину і 22,5мл дихлорметану при 09 додають З,188мл трифтороцтового ангідриду протягом З хвилин. Реакційну суміш нагрівають до 252С, перемішують протягом 60 хвилин і концентрують. Залишок розчиняють у
Звмл метанолу. Отриманий розчин обробляють 15мл 5н Маон при 2520. Через 5 хвилин, розчин подкисляют діоксидом вуглецю й упарюють для видалення метанолу. Залишок розподіляють у суміші дихлорметан-вода.
Органічний шар промивають водою, сушать і упарюють з одержанням білої твердої речовини. Перекристалізація із суміші етилацетатгексан дає т.пл. 224-22896.
Приклад 32
Етил 2-ціано-3-(3,4-диметоксифеніламіно)акрилат
Суміш 7,66бг 4-аміновератрола, 8,49г етилетоксиметиленціаноацетату і 20мл толуолу нагрівають при 1002С протягом 90 хвилин. Толуол випарюють з одержанням твердої речовини, т.пл. 150-15590.
Приклад 33 1,4-дигідро-б6,7-диметоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 40г етил 2-ціано-3-(3,4-диметоксифеніламіно)акрилата і 1,2л ЮОоміпепгто нагрівають при температурі дефлегмації протягом 10 годин, прохолоджують і розбавляють гексаном. Отриману тверду речовину фільтрують, промивають гексаном і потім дихлорметаном і сушать; т.пл. 3390-3502 (різн.).
Приклад 34 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 20г 1,4-дигідро-6,7-диметоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрилу і 87мл оксихлориду фосфору нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин, прохолоджують і упарюють для видалення леткого матеріалу. Залишок перемішують при 09С із сумішшю дихлорметан-вода при додаванні твердого карбонату натрію до рН 8 водяного шару. Органічний шар відокремлюють, промивають водою, сушать і концентрують. с
Перекристалізація з дихлорметану дає тверду речовину, т.пл. 220-22396. Ге)
Приклад 35 4-(З-фторфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 1,00г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,89г З-фтораніліну, 0,32мл піридину і 12мл етоксіетанолу перемішують при температурі дефлегмації протягом 4 годин. Суміш прохолоджують і Шк розподіляють у суміші дихлорметану і водяного бікарбонату натрію. Органічний шар промивають водою, сушатьі /-|ч« упарюють. Залишок перекристалізовують з етилацетату з одержанням твердої речовини, т.пл. 226-23090.
Приклад 36 о
Метил 2-(диметиламінометиленаміно)бензоат со
До перемішуваного розчину 7,5бг метилантранілату в 5о0мл диметилформаміду при 09С додають 5,бмл м оксихлориду фосфору протягом 15 хвилин. Суміш нагрівають при 552 протягом 45 хвилин, прохолоджують до 02С і розбавляють дихлорметаном. Суміш підлуговують при 09С повільним додаванням холодного їн Маон до рН 9. Шар дихлорметану відокремлюють, промивають водою, сушать і концентрують до масла.
Приклад 37 « 1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонітрил -о с Перемішувану суміш 1,03г метил 2-(диметиламінометиленаміно)бензоату, 0,54г метоксиду натрію, 1,04мл ацетонітрилу і 1їОмл толуолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом 18 годин. Суміш прохолоджують, :з» обробляють водою і доводять до рН З додаванням розведеної НСІ. Отриману тверду речовину екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають водою, сушать і упарюють. Залишок перекристалізовують з етанолу з одержанням твердої речовини, т.пл. 290-30090. -І Приклад 38 4-(циклогексиламіно)-3,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил о Розчин 1,24 (ммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 1,14мл (0,99г, 1ТОммоль) циклогексиламіну о і О,4мл (0,39г) піридину в ТОмл метилцелозольву нагрівають при температурі дефлегмації на масляній бані при 5р /1482С протягом З годин. Реакційну суміш виливають у 25мл насиченого водяного бікарбонату натрію й отриману і тверду речовину відфільтровують. Цю тверду речовину розчиняють у метиленхлориді і розчин пропускають с» через Мадпезої. До фільтрату додають гексани і цей розчин упарюють на гарячій пластині до утворення кристалів. Охолодження дає 1,54г 4-(циклогексиламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, т.пл. 193-195 20; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 312,1.
Приклад 39 4-ІЗ-бромфеніл)аміно)-6,7-дигідроксі-3-хінолінкарбонітрил
ІФ) Суміш 2,17г (6б,09моль) 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-6,7-диметоксі-З3-хінолінкарбонітрилу і 30,74г гідрохлориду ко піридину старанно змішують і потім нагрівають в атмосфері азоту при 2072 протягом часу. Після охолодження реакцію обробляють приблизно 1О00О0мл води і тверду речовину відфільтровують. Цю тверду речовину 60 розщеплюють метилцелозольвом і промивають ефіром з одержанням З,б0Ог 4-(3З-бромфеніл)аміно)-6,7-дигідроксі-3-хінолінкарбонітрилу: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 356,358
Приклад 40 8-(З-бромфеніл)аміно!1-(1,3)-діоксоло|4,5-ді)хінолін-7-карбонітрил
Суміш 2,17г (б, 09ммоль) 4-(З-бромфеніл)аміно)-6,7-дигідроксі-З-хінолінкарбонітрилу, О,5Омл (1,18Гг, 65 9,14ммоль) бромхлорметану і 2,98г (9,14ммоль) карбонату цезію в 20мл М,М-диметилформаміду нагрівають і перемішують протягом 2 годин на масляній бані при 111 С. Реакційну суміш виливають у 75мл води і екстрагують чотирма порціями по 5бОмл метиленхлориду. Об'єднані екстракти в метиленхлориді промивають декількома порціями води. Цей розчин поміщають в масло у вакуумі і розчиняють у етилацетаті. Цей розчин промивають декілька разів водою, потім насиченим розчином солі. Розчин сушать над безводним сульфатом магнію Й упарюють до твердої речовини у вакуумі з одержанням О,95г 8-(З-бромфеніл)аміно!-(1,3|-діоксоло|4,5-д)хінолін-7-карбонітрилу, т.пл. 2001-2059: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 368,1, 370,1.
Приклад 41 4-(З-хлорфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил 70 Суміш 0,5г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,51г З-хлораніліну, 0,1бмл піридину і бмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом б годин. Суміш прохолоджують і розподіляють у суміші дихлорметану і водяного бікарбонату натрію. Органічний шар промивають водою, сушать і упарюють. Залишок перекристалізовують з суміші етилацетат-гексани з одержанням 0,37г 4-(З-хлорфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 75 214-21726.
Приклад 42 4-КЗ-трифторметилфеніл)аміно)|-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 1,24г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 1,61г З-трифторметиланіліну, О4мл піридилу і 15мл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 5 годин. Суміш прохолоджують і розподіляють у суміші дихлорметану і водяного бікарбонату натрію. Органічний шар промивають водою, сушать і упарюють. Залишок перекристалізовують з суміші етилацетат-гексани з одержанням 1,34г 4-(З-трифторметилфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 190-19390,
Приклад 43 Ге 4-І(3,4-диметоксифеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил о
Суміш 1,0г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 1,22г 3,4-диметоксіаніліну, 0,32мл піридину і 12мл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 5 годин. Суміш прохолоджують і розподіляють у суміші дихлорметану і водяного бікарбонату натрію. Органічний шар промивають водою, сушать і упарюють. Залишок перекристалізовують з етилацетату з одержанням 0,96г Ге)
А-К3,4-диметоксифеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 230-24026, м
Приклад 44 4-(метилфеніл)аміно)|-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил (ав)
Суміш 0,86бг 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,8бг М-метиланіліну, 0,32мл піридину і 12мл с етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 24 годин. Суміш прохолоджують і розподіляють у суміші дихлорметану і водяного бікарбонату натрію. Органічний шар - промивають водою, сушать і упарюють. Залишок перекристалізовують з суміші етилацетат-гексани з одержанням 0,54г 4-(метилфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл 137-14126. «
Приклад 45 4-(3-ціанофеніл)аміно)|-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил т с Суміш 0,5г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,47г З-амінобензонітрилу, О,1бмл піридину і 12мл ч етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 5 годин. Суміш » прохолоджують і розподіляють у суміші дихлорметану і водяного бікарбонату натрію. Органічний шар промивають водою, сушать і упарюють. Залишок перекристалізовують з суміші етилацетат-гексани з одержанням 0,59г 4-((3З-ціанофеніл)аміно)|-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини, - т.пл. 285-2882С. со Приклад 46 4-К4-фторфеніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил о Суміш 0,5г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,44г 4-фтораніліну, 0О,1бмл піридину і бмл -І 20 етоксієтанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 5 годин. Суміш прохолоджують і розподіляють у суміші дихлорметану і водяного бікарбонату натрію. Органічний шар с» промивають водою, сушать і упарюють. Залишок перекристалізовують з етилацетату з одержанням 0,59г 4-К4-фторфенил)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 282-28590.
Приклад 47 4-(3З-бромфеніл)аміно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
ГФ) Суміш 0,3бг 4-(З-бромфеніл)аміно-6,7-дигідроксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,32мл етилиодиду і 0,55г карбонату калію в 4мл диметилсульфоксиду перемішують протягом З годин на масляній бані з нагріванням. о Велику частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Суміш змішують з етилацетатом і водою.
Органічний шар промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють з одержанням 0,23г 60 А-((3-бромфеніл)аміно)-6,7-діетоксі-З-хінолінкарбонітрилу, що після перекристалізації з етилацетату виявляв т.пл. 173-175960,
Приклад 48 4-(3-(гідроксиметил)феніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 1,0г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,98г З-амінобензилового спирту, 0,32мл піридину і бо 12мл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом З годин. Суміш прохолоджують і розподіляють в суміші дихлорметану і водногоо бікарбонату натрію. Органічний шар промивають водою, сушать і упарюють. Залишок промивають гарячим метанолом з одержанням 1,16г 4-(3-(гідроксиметил)феніл)аміно)|-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 250-25596.
Приклад 49 4-(3-бромфеноксі)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 0,16г 8890 КОН і 1,73г З-бромфенолу при 5026 обробляють 0,5Ог 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу. Отриману суміш нагрівають до 1709 протягом 30 хвилин, 70 прохолоджують і обробляють при 02С 40мл О,їн Маон. Отриману тверду речовину фільтрують, промивають водою і розчиняють у метиленхлориді. Розчин промивають О,5н Маосон і водою, сушать і концентрують. Отриману тверду речовину перекристалізовують Кк! суміші метиленхлорид-гексан Кк! одержанням 4-(3-бромфеноксі)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 187-19096.
Приклад 50 4-К(4-бромфеніл)сульфаніл|-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
До 1,89г 4-бромтіофенолу при 252С в атмосфері аргону додають 0,16г 8895 КОН. Отриману суміш нагрівають при 852С. протягом 15 хвилин, обробляють 0,50г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу і нагрівають при 1402 протягом 1 часу і 1602С протягом 15 хвилин. Суміш прохолоджують і перемішують при 02С з 40мл Он
Маон. Отриману тверду речовину фільтрують, промивають водою і розчиняють у метиленхлориді. Розчин промивають 0,2н Масон і водою, сушать і концентрують. Отриманий залишок перекристалізовують з етилацетату з одержанням 4-((3З-бромфеніл)сульфаніл)|-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 173-175960.
Приклад 51
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-З(Е)-хлор-2-пропенамід сч та о
Приклад 52
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-3(7)-хлор-2-пропенамід
Суміш Зг (28,2ммоль) цис-З-хлоракрилової кислоти і ЗЗмл (37,бммоль) оксалілхлориду в ЗОмл метиленхлориду, що містить одну краплю диметилформаміду, перемішують протягом 2,5год. Розчинник о 3о видаляють з одержанням хлорангідриду у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів. До розчину 0,5г (1,5мМммоль) - б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно)|-З-хінолінкарбонітрилу і 0,24г (1,ббммоль) М,М-діізопропілетиламіну в 5бмл тетрагідрофурану додають при 09С в атмосфері азоту при перемішуванні 0,21г (1,7ммоль) суміші ізомерів о
З-хлоракрилоїлхлориду протягом 4-хвилинного періоду. Через 40 хвилин, при 02С розчин розбавляють ефіром. (зе)
Тверду речовину збирають і розчиняють у суміші тетрагідрофурану і етилацетату. Суміш промивають насиченим чн розчином соли і потім сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють. Остаток хроматографують на силікагелі, елюцюючи сумішшю хлороформ-етилацетат. Одержують два продукти. Менш полярним продуктом є
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|І-З(Е)-хлор-2-пропенамід: мас-спектр (електророзпилення, п/е):
МАН 425,9, 427,0. Більш полярним продуктом є « 20 ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-3(7)-хлор-2-пропенамід: мас-спектр (електророзпилення, п/е): з с МН 425,0, 427,0.
Приклад 53 ; т М-(4-(3-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|-2-метил-2-пропенамід
До розчину 0,5г (1,48ммоль) б-аміно-4-((З-бромфеніл)аміно|-З-хінолінкарбонітрилу і 0,194г (1,02ммоль) триетиламіну в бмл тетрагідрофурану додають при 092С в атмосфері азоту при перемішуванні 0,21г (1,р92ммоль) -І 2-метилакрилоїлхлориду протягом 10-хвилинного періоду. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш виливають у воду. Тверду речовину збирають і сушать на повітрі. Тверду речовину і промивають киплячим етилацетатом і сушать на повітрі з одержанням 0,32г о ІМ-І(І4-(3-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|-2-метил-2-пропенаміду: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 207, 409. і Приклад 54 сю ІМ-І4-(3,4-дибромфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-2-пропенамід
До розчину 0,75г (1,78ммоль) б-аміно-4-((3,4-дибромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу і 0,22г (2,15ммоль) триетиламіну в Т7Омл тетрагідрофурану додають по краплях 0,195г (2,15ммоль) акрилоїлхлориду. Після 5Б перемішування протягом ночі при 25 «С леткий матеріал видаляють і залишок суспендують у воді і тверду речовину збирають. Неочищений продукт промивають киплячим етилацетатом і сушать у вакуумі (5020) з
Ф, одержанням 0,609г коричневої твердої речовини: мас-спектр з високим дозволом (ш/е): 470,9457. ко Приклад 55
ІМ-І4-К5-бром-3-піридиніл)аміно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил во Суміш 249мг (Іммоль) З3-ціано-4-хлор-6б,7-диметоксихіноліну, 34б6мг (2ммоль) 3-аміно-5-бромпіридину і 20мг (70,1ммоль) моногідрату п-толуолсульфокислоти в бмл 2-метоксіетанолу перемішують і нагрівають при температурі дефлегмації на масляній бані при 1532 протягом 7 годин. Після охолодження протягом ночі при кімнатній температурі тверду речовину відфільтровують і промивають етанолом, потім ефіром з одержанням 287мг (74590). М-І4-(5-бром-3-піридиніл)аміно)|-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу з т.пл. 272-2752С: мас-спектр 65 (електророзпилення, т/е): МАН- 384,9, 386,8.
Приклад 57
4-(З-бромфеніл)аміно)-6,7-біс-6-(метоксиметоксі)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 0,36г 4-((3З-бромфеніл)аміно)-6,7-хінолінкарбонітрилу, О,ЗОмл 2-хлорметилметилового ефіру і, 55г карбонату калію в 4мл диметилформаміду перемішують протягом 6 годин при 02. Велику частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Суміш змішують з етилацетатом і водою і рН доводять до 8 розведеною хлористоводородною кислотою. Органічний шар промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють з одержанням 4-((3-бромфеніл)аміно)-6,7-біс(метоксиметоксі)-3-хінолінкарбонітрилу, що очищають колонковою хроматографією на силікагелі: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 356, 358.
Приклад 57 70 ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|-4-гідроксі-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,214г, 1,57ммоль) і М-метилморфолін (0,190г, 1,8в8ммоль) додають до охолодженого на льоду розчину 0,33бг (1,57ммоль) 4-(трет-бутилдиметилсиланілоксі)-2-бутинової кислоти в 15мл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин розчин переносять у краплинну лійку, закупорену скляною ватою і додають опо краплях до розчину 04г (1,18ммоль) 75 8-аміно-4-((З-бромфеніл)аміно)|-З-хінолінкарбонітрилу в Змл тетрагідрофурану і 1,5мл піридину. Суміш перемішують при 22 протягом 1 години. Реакційний розчин виливають у етилацетат і промивають насиченим видним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі. Продукт збирають і очищають колонковою флеш-хроматографією (6090 етилацетат у гексані) Кк) одержанням 0,220г
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|-4--трет-бутилдиметилсиланілоксі)-2-бутинаміду у вигляді жовтої твердої речовини (3595); ЕЗМ5 т/: 535,1 (МАН; т.пл. С (різн.).
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|-4-трет-бутилдиметилсиланілоксі)-2-бутинамід (0,120Гг, 0,224ммоль) розчиняють у 25мл розчину (оцтова кислота : тетрагідрофуран : вода - 3:1:1) і перемішують протягом ночі при 252С. Реакційну суміш виливають у етилацетат і промивають насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі. Продукт збирають, промивають етилацетатом і сушать у вакуумізй ЄМ одержанням 0,085г жовтої твердої речовини (9095); ЕЗМ5 ті/а 421,2 (МАН У); т.пл. 253-2542С (різн.). Го)
Приклад 58
М-І4-К(З-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|-4-морфоліно-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,161г, 1,18ммоль) і М-метилморфолін (0,150г, 1,48ммоль) додають до охолодженого на льоду розчину 0,250г (1,48ммоль) 4-морфоліно-2-бутинової кислоти в 1Омл тетрагідрофурану в атмосфері о
Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин додають розчин 0,250г (0,74ммоль) рч- б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в мл піридину і суміш перемішують при 02С протягом 2 годин. Реакцію гасять сумішшю води з льодом і потім суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і о насичений розчин солі. Продукт збирають, промивають етилацетатом і сушать у вакуумі з одержанням 0,096бг «У (27906) жовтої твердої речовини; ЕЗМ5 т/з 490,1 (МАН); т.пл. 112-11596. М
Приклад 59
М-І4-К(З-бромфеніл)аміно)|-6-ціано-6б-хінолініл|-4--диметиламіно-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,260г, 1,9ммоль) і М-метилморфолін (0,594г, 5,8в8ммоль) додають до охолодженого на льоду розчину 0,370г (2,94ммоль) 4-диметиламіно-2-бутинової кислоти в 50мл тетрагідрофурану в атмосфері « 20 Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин додають розчин 0,500г (1,47ммоль) з с б-аміно-4-(3-бромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу в 1Омл піридину і суміш перемішують при 02С протягом 2 годин. Реакцію гасять водою з льодом і потім суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений з розчин солі. Продукт збирають, промивають етилацетатом і сушать у вакуумі з одержанням 0,144г (2195) жовтої твердої речовини; ЕЗМ5 т/2 448,0 (МАН); т.пл. 114-11896.
Приклад 60 -І ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-метоксі-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,410г, З,Оммоль) і М-метилморфолін (0,910г, 9,0ммоль) додають до охолодженого на о льоду розчину 0,680г (6б,0ммоль) 4-метоксі-2-бутинової кислоти в 20мл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після («в перемішування протягом Зо хвилин додають розчин 0,500г (1,47ммоль) б-аміно-4-((З-бромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбо-нітрилу в 1Омл піридину і суміш перемішують при 02 протягом 2 їх годин. Реакцію гасять водою з льодом і потім суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений сю» розчин солі. Продукт збирають, промивають етилацетатом і сушать у вакуумі з одержанням 0,200г (3595) жовтої твердої речовини; ЕЗМ5 т/2 435,1 (МАН); т.пл. 198-2022С. (різн.).
Приклад 61 29 4-(3-бромфенілметиламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
ГФ! Перемішувану суміш 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу (0,69г, 2,5ммоль), З-бромбензиламіну (0,78Гг,
З,Бммоль), діїзопропілетиламіну (1,0бмл, б, Оммоль) і 7,5мл етоксіетанолу нагрівають при температурі о дефлегмації протягом 4 годин, прохолоджують і перемішують з сумішшю гексану і води, що містить 0,4г карбонату калію, протягом З годин. Отриману тверду речовину фільтрують, промивають водою і сушать. 60 Перекристалізація з суміші ацетон-гексан дає 0,73г твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 156-15926.
Приклад 62 4-(3-фенілметиламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
Взаємодія за методом прикладу 61 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з бензиламіном дає зазначене в бо заголовку сполучення у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 150-1532С.
Приклад 63 4-(3,4-диметоксифенілметиламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
Взаємодія за методом прикладу 61 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з 3,4-диметоксибензиламіном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 2000-2049,
Приклад 64 4-(3,4-дихлорфенілметиламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
Взаємодія за методом прикладу 61 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з 3,4-дихлорбензиламіном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 163-165290.
Приклад 65 (4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іліамід-4-метоксі-бут-2-енової кислоти
До розчину 1,0г (2,905ммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-З-хінолінкарбонітрилу і 0,57г (4,42ммоль) діїізопропілетиламіну при 09 при перемішуванні додають 0,43г (3,24ммоль) 4-метоксикротонілхлориду. Через 1,5 години, при 02С суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію і потім екстрагують етилацетатом. 75 Органічний розчин сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють. Залишок перекристалізовують з 1-бутанолу з отриманням 1,Зг І4-(3-бромфеніламіно)||-3-ціанохінолін-б-ілїіаміду 4-метоксі-бут-2-енової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 436,4, 438,9.
Приклад 66
Метиловий складний ефір 4-(З-хлорпропоксі)-5-метоксибензойної кислоти
Суміш 102,4г (411,7ммоль) З-хлорпропіл-п-толуолсульфонату, 75г (411,7ммоль) метилового складного ефіру 4-гідроксі-б-метоксибензойної кислоти, 75,7г (547, 5ммоль) карбонату калію і 1,66бг (4,ммоль) метилтрикаприламонійхлориду в 9У00мл ацетону швидко перемішують при температурі дефлегмації протягом 18 годин. Суміш фільтрують і розчинник видаляють з отриманням 106бг зазначеного в заголовку сполучення після перекристалізації з суміші хлороформ-гексан. Ге
Приклад 67 (5)
Метиловий складний ефір 4-(2-хлоретоксі)-5-метоксибензойної кислоти
З застосуванням способу, ідентичного описаному вище, 77г метилового складного ефіру 4-гідроксі-б-метоксибензойної кислоти, 99,2г 2-хлоретил-п--олуолсульфонату, 77,7г карбонату калію і 1,7г (41ммоль) метилтрикаприламонійхлориду перетворюють в 91,бг зазначеного в заголовку сполучення: (зе) мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 245,0. м
Приклад 68
Метиловий складний ефір 4-(3-хлорпропоксі)-5-метоксі-2-нітробензойної кислоти (ав)
До розчину 100г (386,5ммоль) метилового складного ефіру 4-(З-хлорпропоксі)-5--метоксибензойної кислоти в с
ЗООмл оцтової кислоти додають по краплях 100мл 7090 азотної кислоти. Суміш нагрівають до 502 протягом 1 години і потім виливають в суміш води з льодом. Суміш екстрагують хлороформом. Органічний розчин її промивають розбавленим гідроксидом натрію і потім сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють.
Додають ефір і суміш перемішують до осадження твердої речовини. Тверду речовину збирають фільтруванням з отриманням 98г метилового складного ефіру 4-(3-хлорпропоксі)-5-метоксі-2-нітробензойної кислоти у вигляді « білих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 303,8; 2М--МН, 623,9.
Приклад 69 - с Метиловий складний ефір 4-(2-хлоретоксі)-5-метоксі-2-нітробензойної кислоти ч З застосуванням способу, ідентичного описаному вище, 85г метилового складного ефіру » 4-(3-хлоретоксі)-5--метоксибензойної кислоти нітрують з отриманням 72г зазначеного в заголовку сполучення: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 2М-АМН,А 595,89.
Приклад 70 - Метиловий складний ефір 2-аміно-4-(З-хлорпропоксі)-5-метоксибензойної кислоти о Суміш 91г (299,б6ммоль) метилового складного ефіру 4-(З-хлорпропоксі)-5-метоксі-2-нітробензойної кислоти і 55,2г (988,8ммоль) заліза механічно перемішують при температурі дефлегмації в суміші, що містить 60,1г («в хлориду амонію, 500мл води і 1300мл метанолу, протягом 5,5 годин. Суміш концентрують і змішують з - 50 етилацетатом. Органічний розчин промивають водою і насиченим бікарбонатом натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію і фільтрують через коротку колонку силікагелю. Розчинник видаляють і залишок змішують з с» ЗООмл суміші ефір-гексан 2:11. Після стояння отримують 73,9г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді рожевої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 2М-НСІН 511,0; МАН 273,8.
Приклад 71
Метиловий складний ефір 2-аміно-4-(2-хлоретоксі)-5-метоксибензойної кислоти
Ге! Суміш 68,2г (235,4ммоль) метилового складного ефіру 4-(2-хлоретоксі)-5-метоксі-2-нітробензойної кислоти і 52,6г (941,8ммоль) заліза механічно перемішують при температурі дефлегмації в суміші, що містить 62,9г де хлориду амонію, ЗОЗмл води і 1021мл метанолу, протягом 15 годин. Суміш концентрують і змішують з етилацетатом. Органічний розчин промивають водою і насиченим бікарбонатом натрію. Розчин сушать над 60 сульфатом магнію і фільтрують через коротку колонку силікагелю. Розчин концентрують до 200мл і розбавляють 25О0мл гарячого гексану. Після стояння отримують 47,7г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 259,8.
Приклад 72 7-(2-хлоретоксі)-4-гідроксі-б-метоксихінолін-3-карбонітрил 65 Суміш 25г (96,3ммоль) метилового складного ефіру 2-аміно-4-(2-хлоретоксі)-5--метоксибензойної кислоти і 17,2г (144 4ммоль) диметилацеталю диметилформаміду нагрівають при температурі дефлегмації протягом 1,5 годин. Надмірні реагенти видаляють при зниженому тиску з утворенням З30,Зг залишку, який розчиняють в З5Омл тетрагідрофурану.
У окремій колбі до перемішуваного розчину 80,9мл 2,5М н-бутиллітію у гексані в ЗООмл тетрагідрофурану при -7892С додають по краплях 8,3г (202,1ммоль) ацетонітрилу протягом 40 хвилин. Через ЗО хвилин, додають по краплях протягом 45 хвилин при -782С вищезазначений розчин амідину. Через 1 годину, додають 27,5мл оцтової кислоти і суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Розчинник видаляють і додають воду. Тверду речовину збирають фільтруванням і промивають водою і ефіром. Після висушування у вакуумі отримують 18,5г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневого порошку: мас-спектр (електророзпилення, 70 т/е): МАН 278,8.
Приклад 73 7-(З-хлорпропоксі)-4-гідроксі-б6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи вищеописаний спосіб і 6б,01г відповідного амідину, 1,58г ацетонітрилу і 15,35мл розчину н-бутиллітію як вихідні речовини, отримують зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневого 75 порошку: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 292,8; 2М'-Н 584,2.
Приклад 74 7-(З-хлорпропоксі)-4-хлор-б6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 3,5г (12ммоль) 7-(З-хлорпропоксі)-4-гідроксі-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу і 28мл оксихлориду фосфору нагрівають при температурі дефлегмації протягом 1,5 годин. Надмірний реагент видаляють при зниженому тиску. Залишок змішують з охолодженим на льоду розбавленим гідроксидом натрію і етилацетатом.
Суміш екстрагують комбінацією етилацетату і тетрагідрофурану. Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, сушать над сульфатом магнію і фільтрують через коротку колонку силікагелю.
Розчинники видаляють з отриманням З3,2г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді рожевої твердої речовини, яку використовують без додаткового очищення. Га
Приклад 75 7-(З-хлоретоксі)-4-хлор-б6-метоксихінолін-3-карбонітрил і)
Розчин 8г (28,7ммоль) 7-(3З-хлоретоксі)-4-гідроксі-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу і 18,2г (143,5ммоль) оксалілхлориду в 8О0мл метиленхлориду, що містить 0,2бг диметилформаміду, перемішують при температурі дефлегмації протягом 2,5 годин. Розчинник видаляють. Залишок змішують з холодним розбавленим гідроксидом со натрію і екстрагують декілька разів етилацетатом і тетрагідрофураном. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом магнію і розчин пропускають через коротку колонку силікагелю. Розчинники видаляють з отриманням - б,Ог зазначеного в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, яку ав! використовують без додаткового очищення.
Приклад 76 о 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-(3-хлорпропоксі)-б-метоксихінолін-3-карбонітрил ч-
Суміш З3,1г (9,9бммоль) 7-(3З-хлорпропоксі)-4-хлор-б6-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 1,6бг (10,90бммоль) 4-хлор-2-фтораніліну і 1,2г (1Оммоль) гідрохлориду піридину в Зімл 2-етоксіетанолу перемішують при температурі дефлегмації протягом 1,5 годин. Суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію і « екстрагують етилацетатом. Органічний розчин сушать і розчинник видаляють. Залишок очищують на колонці силікагелю, елююючи сумішами хлороформ-ефір з отриманням 2,88г зазначеного в заголовку сполучення у - с вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 419,7. ц Приклад 77 "» 7-(2-хлоретоксі)-4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи вищеописаний спосіб і Зг 7-(2-хлоретоксі)-4-хлор-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу, 1,37г З-гідроксі-4-метиланіліну і 1,2г гідрохлориду піридину в Зімл 2-етоксіетанолу як вихідні речовини, отримують -І 2,6г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді кристалічної твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 383,9. о Приклад 78 ав) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(З3-хлорпропоксі)-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи вищеописаний спосіб і Зг 7-(3-хлорпропоксі)-4-хлор-б-метоксихінолін-3-карбонітрилу, 2,35г і метилкарбонату 4-хлор-2-фтор-5-гідроксіаніліну і 1,1г гідрохлориду піридину в ЗОмл 2-етоксіетанолу як вихідні с» речовини, отримують 1,/7г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді кристалічної твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 435,8, 4378.
Приклад 79 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(3-хлоретоксі)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи вищеописаний спосіб і Зг 7-(3-хлоретоксі)-4-хлор-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу, 2,46г о метилкарбонату 4-хлор-2-фтор-5-гідроксіаніліну і 1,18г гідрохлориду піридину в Зімл 2-етоксіетанолу як ко вихідні речовини, отримують 2,2г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 421,9. 60 Приклад 80 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-(З3-диметиламінопропоксі)-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш їг (2,3вммоль) 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-(З-хлорпропоксі)-6-метоксихінолін-З-карбонітрилу |і 0,07г йодиду натрію в 17,85мл 2М диметиламіну в тетрагідрофурані вміщують в запаяну пробірку і нагрівають до 12590 протягом 3,5 годин. Розчинник видаляють і залишок змішують з теплим етилацетатом і насиченим 65 розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють і додають ефір. При стоянні випадають кристали з утворенням 0,93г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 428,9.
Приклад 81 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6-метоксі-7-(3-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-3-карбонітрил
Суміш г (2,3вммоль) 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-(З-хлорпропоксі)-6-метоксихінолін-З-карбонітрилу, З,1г (35,7ммоль) морфоліну і 0,07г йодиду натрію в 20мл диметилового ефіру етиленгліколю нагрівають при температурі дефлегмації протягом 7 годин. Розчинник видаляють і залишок змішують з теплим етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію.
Розчинник видаляють і додають суміш ефір-гексан. При стоянні випадають кристали з утворенням 1,1г /о зазначеного в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 470,9.
Приклад 82 7-(2-диметиламіноетоксі)-4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш г (2,3вммоль) 7-(2-хлоретоксі)-4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-6-метоксихінолін-З-карбонітрилу і 75. 9,078г йодиду натрію в 19,5мл 2М диметиламіну в тетрагідрофурані вміщують в запаяну пробірку і нагрівають до 1259С протягом 14 годин. Розчинник видаляють і залишок змішують з теплим етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють і залишок хроматографують на силікагелі елююючи сумішшю етилацетат-метанол-триетиламін 70:30:2,5 з отриманням 0,89г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді світло-жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е) : МАН 393,0; (МА2Н) "2 196,9,
Приклад 83 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-6-метоксі-7-(2-морфолін-4-ілетоксі)хінолін-3-карбонітрил
Суміш їг (2,3в8ммоль) 7-(2-хлоретоксі)-4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу,
З4г (ЗОммоль) морфоліну і 0,08г йодиду натрію в 22мл диметилового ефіру етиленгліколю нагрівають при є температурі дефлегмації протягом 34 годин. Розчинник видаляють і залишок змішують з теплим етилацетатом і о насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію.
Розчинник видаляють і залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат-метанол-триетиламін 70:30:2,5 з отриманням 1,05г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді світло-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 435,0; (М2Н) 72, 218,0. (зе)
Приклад 84 їм 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(З3-диметил-амінопропоксі)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш О,вг (1,83ммоль) Ф 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(3-хлорпропоксі)-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу і 0055г йодиду с натрію в 15,бмл 2М диметиламіну в тетрагідрофурані вміщують в запаяну пробірку і нагрівають до 12590
Зо протягом 2,5 годин. Розчинник видаляють і залишок змішують з теплим етилацетатом і насиченим розчином в. бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють і залишок обробляють сумішшю етилацетат-ефір з випаданням твердої речовини і отриманням 0,51г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору: мас-спектр « (електророзпилення, т/е): МАН 445,0; (МА2Н) "2 243,4.
Приклад 85 в) с 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6-метоксі-7-(3-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-3-карбонітрил "з Суміш О,8г (1,83ммоль) " 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(3-хлорпропоксі)-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 2,4г (27 ,5ммоль) морфоліну і 0,11г йодиду натрію в 1бмл диметилового ефіру етиленгліколю нагрівають при температурі дефлегмації протягом 7 годин. Розчинник видаляють і залишок змішують з теплим етилацетатом і насиченим - розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію. Розчинник
Га видаляють і залишок перекристалізовують з суміші етилацетат-тетрахлорид вуглецю з отриманням 0,63г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді світлої рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр о (електророзпилення, т/е): МАН 487,0; (МА2Н) "2 243,9. -І 20 Приклад 86 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(2-диметил-аміноетоксі)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил с» Суміш О,8г (1,83ммоль) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксі-феніламіно)-7-(2-хлоретоксі)-6-метоксихінолін-З-карбонітрилу і 0,11 йодиду натрію в 16,1мл 2М диметиламіну в тетрагідрофурані вміщують в запаяну пробірку і нагрівають до 13593 протягом 14 годин. Розчинник видаляють і залишок змішують з теплим етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату
ГФ) натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють і залишок 7 хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат-метанол-триетиламін 60:40:3, з отриманням 0,41г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр во (електророзпилення, т/е): МАН 430,9; (М2Н) 72 216,0.
Приклад 87 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6-метоксі-7-(2-морфолін-4-ілетоксі)хінолін-3-карбонітрил
Суміш О,8г (1,83ммоль) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(2-хлоретоксі)-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу, 2,4г (27,5ммоль) ве морфоліну і 0,11г йодиду натрію в 15мл диметилового ефіру етиленгліколю нагрівають в запаяній пробірці при 135927 протягом 12 годин. Розчинник видаляють і залишок змішують з теплим етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють і залишок хроматографують на силікагелі елююючи сумішшю етилацетат-метанол-триетиламін 70:30:11, з отриманням 0,43г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 470,0; (ма2Н) 72 237,0.
Приклад 88
ІМ-ІЗ-ціано-4--"З-фторфеніламіно)хінолін-б6-іл)іакриламід
Розчин 1,00г (3,6Оммоль) 6б-аміно-4-(З-фторфеніламіно) хінолін-3-карбонітрилу в 12мл ТГФ в атмосфері Мо охолоджують на льоду. Додають триетиламін (0,436г, 4,32ммоль) і потім 0,393г (4,32ммоль) акрилоїлхлориду і 70 реакційну суміш перемішують при 2523 протягом ночі. Розчинник видаляють і залишок суспендують у воді і фільтрують. Неочищений продукт промивають водою, сушать, промивають гарячим етилацетатом і сушать у вакуумі (5022). Це дає 0,862г М-ІЗ-ціано-4-(3-фторфеніламіно)хінолін-б-іліакриламіду у вигляді коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, пт/е): МАН 333,1.
Приклад 89 6,7-диметоксі-4-(З-нітрофеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Розчин 0,500г (2,00ммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу і 0,332г (2,41ммоль) З-нітроаніліну в бмл метилцелозольву нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 8 годин. Додають метанол, потім насичений Мансо» (рн 8) і леткий матеріал видаляють. Залишок суспендують у воді, збирають фільтруванням і сушать. Перекристалізація з етанолу дає 0,480г 6,7-диметоксі-4-(З-нітрофеніламіно)хінолін-З3-карбонітрилу у вигляді жовтих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 351,0.
Приклад 90 4-(3-бромфеніламіно)-6б-етоксі-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 1,00г (3,82ммоль) /4-хлор-б-етоксі-7-метоксихінолін-З-карбонітрилу і 0,788г (4,58ммоль) СМ
З-броманіліну в 20мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 7 годин. (5)
Додають насичений розчин МансСоО» леткий матеріал видаляють і залишок азеотропно переганяють з етанолом.
Неочищений продукт суспендують з гексаном, фільтрують, промивають водою і сушать. Перекристалізація з етанолу дає 1,31г 4-(3-бромфеніламіно)-6б-етоксі-7-метоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 397,9,399,8. (зе)
Приклад 91 м 4-хлор-б-етоксі-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 7,95г (32,бммоль) б-етоксі-7-метоксі-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрилу і бБОмл оксихлориду «2 фосфору нагрівають при температурі дефлегмації протягом З годин 40 хвилин. Оксихлорид фосфору видаляють с у вакуумі і залишок суспендують з крижаною водою. Додають твердий МансСо»з (рН 8) і продукт збирають фільтруванням, промивають добре водою і сушать у вакуумі (40 22). Вихід був 7,75г ї- 4-хлор-б-етоксі-7-метоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 262,8, 264,8.
Приклад 92 « б-етоксі-7-метоксі-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрил
Розчин 10,2г (45,3ммоль) метил 2-аміно-5-етоксі-4-метоксибензоату і 10,8г (90,7ммоль) диметилацеталю ші с диметилформаміду в 5б0мл диметилформаміду нагрівають при температурі дефлегмації протягом З годин. м Леткий матеріал видаляють і залишок азеотропно переганяють з толуолом і сушать у вакуумі з отриманням я формамідину у вигляді темно-червоного сиропу. н-Бутиллітій (10О0ммоль) у гексані розбавляють боОмл тетрагідрофурану при -782С. Розчин 4,18г (102ммоль) ацетонітрилу в вОмл тетрагідрофурану додають протягом 15 хвилин і розчин перемішують протягом 20 хвилин. Неочищений формамідин розчиняють в 8Омл і тетрагідрофурану і додають по краплях до холодного розчину протягом 0,5 години. Після перемішування с протягом 2 годин реакцію гасять при -78 «С 1Змл оцтової кислоти. Розчину дають нагрітися до кімнатної температури і леткий матеріал видаляють у вакуумі. Залишок суспендують з водою і неочищений продукт о збирають фільтруванням, промивають водою і сушать. Потім цей матеріал промивають хлороформом і сушать з -І 20 отриманням 7,95г б-етоксі-7-метоксі-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З3-карбонітрилу у вигляді жовтих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): М-Н 243,2.
Фе» Приклад 93
Метил 2-аміно-5-етоксі-4-метоксибензоат
Суміш 17,0г (66,/7ммоль) метил 5-етоксі-4-метоксі-2-нітробензоату, 13,1г (23З3ммоль) порошкоподібного 29 заліза і 1,7г (ЗЗ4ммоль) хлориду амонію в 95мл води і 245мл метанолу нагрівають при температурі дефлегмації
ГФ) протягом 4,5 годин. Додають ще 13,1г заліза і потім нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2,5 годин. Потім додають ще 13,1г заліза і 17,7г хлориду амонію і нагрівання при температурі дефлегмації де продовжують протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрують через целіт і метанол видаляють з фільтрату.
Фільтрат екстрагують хлороформом і екстракти обробляють Оагсо, упарюють і сушать у вакуумі (5022). Вихід 60 становив 11,0г метил 2-аміно-5-етоксі-4-метоксибензоату у вигляді рудувато-коричневих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 225,9.
Приклад 94
Метил 5-етоксі-4-метоксі-2-нітробензоат
Суміш 15,0г (74,1ммоль) метил З-етоксі-4-метоксибензоату в 45бмл оцтової кислоти обробляють 15мл бо концентрованої азотної кислоти по краплях протягом 12 хвилин. Реакційну суміш підтримують при 5523 протягом
45 хвилин, охолоджують до 252С і виливають в крижану воду. Продукт екстрагують в метиленхлорид і екстракти промивають водою і розбавленим гідроксидом натрію, сушать і упарюють. Вихід становив 17,8г метил
Б-етоксі-4-метоксі-2-нітробензоату у вигляді жовтих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 256,0.
Приклад 95
Метил 3З-етоксі-4-метоксибензоат
Суміш 24,3г (134ммоль) метил 3З-гідроксі-4-метоксибензоату, 36,8г (267ммоль) безводного карбонату калію і 31,4г (201ммоль) етилиодиду в 5Х00мл диметилформаміду перемішують при 1002С протягом 5,5 годин. Додають додаткову кількість етилиодиду (31,4г) і карбонату калію (18,4г) і нагрівання продовжують ще протягом 2 70 годин. Реакційну суміш відфільтровувають і леткий матеріал видаляють з фільтрату у вакуумі. Залишок суспендують з водою і фільтрують для збору продукту, який промивають водою і сушать. Перекристалізація з гептану дає 15,6г метил З-етоксі-4-метоксибензоату у вигляді білих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 210,9.
Приклад 96
Метил з-гідроксі-4-метоксибензоат
Розчин З30,8г (183ммоль) З-гідроксі-4-метоксибензойної кислоти і бмл концентрованої сірчаної кислоти в бООмл метанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом ночі. Більшу частину розчинника видаляють і розчин, що залишився, виливають в бООмл води, що містить 25г бікарбонату натрію. Продукт екстрагують в ефір, обробляють ЮОагсо, сушать і упарюють. Вихід становить 31,8г метил З-гідроксі-4-метоксибензоату у вигляді блідо-жовтих кристалів.
Приклад 97 б-етоксі-4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 1,00г (3,82ммоль) /4-хлор-б-етоксі-7-метоксихінолін-3-карбонітрилу і 0,563г (4,58ммоль)
З-гідроксі-4-метиланіліну в 20мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 8 Га годин. Додають насичений розчин МансСоО»з, леткий матеріал видаляють і залишок азеотропно переганяють з етанолом. Неочищений продукт суспендують з гексаном, фільтрують, промивають водою і холодним етанолом і о сушать. Перекристалізація з етанолу дає 0,632г б-етоксі-4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді світло-жовтих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 349,9. со
Приклад 98
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-ілІамід-4-бромбут-2-енової кислоти т
Розчин 1,65г (0,0моль) 4-бромкротонової кислоти (Сіга Вгацп, У. Ат. Спет. бос. 52, 3167 1930) в Яї5мл.Й «с дихлорметану обробляють 1,74мл (0,02моль) оксалілхлориду і 1 краплею М,М-диметилформаміду. Через годину, розчинники видаляють на роторному випарнику. Масло, що залишилося, вміщують в 25мл тетрагідрофурану і по о
Краплях додають 3,39г б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу в 25мл тетрагідрофурану. Потім по ч- краплях додають 1,92мл (0,011моль) діізопропілетиламіну. Після додавання 25мл води і 5Омл етилацетату шари розділяють. Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію і перетворюють в тверду речовину у вакуумі. Цю тверду речовину розщеплюють протягом години з етилацетатом при температурі дефлегмації, потім « відфільтровують з етилацетату в гарячому стані Таким чином отримують 3,31г (68965) 40. (4-(3-бромфеніламіно)||-3-ціанохінолін-б-ілІаміду 4-бромбут-2-енової кислоти. - с Приклад 99 ц І4-(3-бромфеніламіно)-2-ціанохінолін-б-іліамід-4-диметиламінобут-2-енової кислоти "» П'ятнадцять мілілітрів 2М розчину диметиламіну в тетрагідрофурані охолоджують на бані з льодом і по краплях додають розчин 729мг (1,5ммоль) (І4-(3-бромфеніламіно)||-3-ціанохінолін-6-іліаміду 4-бромбут-2-енової
Кислоти. Перемішування і охолоджування продовжують протягом 2 годин. Потім додають 25мл води і 15мл -І етилацетату. Шари розділяють і органічний шар екстрагують додаванням 25мл води. Об'єднані водні шари екстрагують 2х25мл порціями суміші 1:1 тетрагідрофуран-етилацетат. Об'єднані органічні шари абсорбують на
Мн силікагель і хроматографують на силікагел. Колонку елююють градієнтом 1:19-1:4 суміші («в метанол-метиленхлорид. Отримують З81мг (5690) І4-(3-бромфеніламіно))|-2-ціанохінолін-б6-іл)іаміду 4-диметиламінобут-2-енової кислоти, т.пл. 209-2119С: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 225,5, 226,2. - Приклад 100 сю І4-(3-бромфеніламіно)-2-ціанохінолін-б-іл|Іамід-4-діетиламінобут-2-енової кислоти
Розчин З3,15мл (ЗОммоль) діетиламіну в 15мл тетрагідрофурану охолоджують на бані з льодом і додають по краплях розчин 729мг (1,5ммоль) І4-(3-бромфеніламіно)||-3-ціанохінолін-б-іліаміду 4-бромбут-2-енової кислоти
В бмл М, М-диметилформаміду. Перемішування і охолоджування продовжують протягом 2 годин. Потім додають 25мл води і 1ї5мл етилацетату. Шари розділяють і водний шар екстрагують порціями по 2-15мл суміші 1:1 о тетрагідрофуран-етилацетат. Об'єднані органічні шари абсорбують на силікагель і хроматографують на іме) силікагелі. Колонку елююють градієнтом 1:19-1:4 суміші метанол-метиленхлорид з отриманням Зб7мг (519605)
І4-(3-бромфеніламіно)||-2-ціанохінолін-6-іліаміду 4-діетиламінобут-2-енової кислоти, т.пл. 141-1459С7: мас-спектр 60о (електророзпилення, т/е): МАН 478,0, 480,0.
Приклад 101
І4-(3-бромфеніламіно)-2-ціанохінолін-б-ілІіамід 4-метиламінобут-2-енової кислоти
П'ятнадцять мілілітрів 2М розчину метиламіну в тетрагідрофурані охолоджують на бані з льодом і по краплях додають розчин 729мг (1,5ммоль) (|І4-(3-бромфеніламіно)||-3-ціанохінолін-б6-іліаміду 4-бромбут-2-енової кислоти. 65 Перемішування і охолоджування продовжують протягом 2 годин. Потім додають 25мл води і 15мл етилацетату.
Шари розділяють і водний шар екстрагують порціями по 2-15мл суміші 1:1 тетрагідрофуран-етилацетат.
Об'єднані органічні шари абсорбують на силікагель і хроматографують на силікагелі Колонку елююють градієнтом 1:19-171 суміші метанол-метиленхлорид. Отримують 210мг (3290)
І4-(3-бромфеніламіно)||-2-ціанохінолін-6-іліаміду 4-метиламінобут-2-енової кислоти, який повільно перетворюють в смолу в діапазоні 194-2022С: мас-спектр (електророзпилення, п/е): МАН 437, 9, М-2Н 219,5.
Приклад 102
Етиловий складний ефір 2-ціано-3-(2-метил-4-нітрофеніл)акрилової кислоти
Суміш З-метил-4-нітроаніліну (38,0г, 250ммоль), етил (етоксиметилен)ціаноацетату (50,8г, ЗООммоль) і 200мл толуолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом 24 годин, охолоджують, розбавляють 1:1 70 сумішшю ефір-гексан і фільтрують. Отриману тверду речовину промивають сумішшю гексан-ефір і сушать з отриманням 63,9г, т.пл. 180-21090.
Приклад 103 1,4-дигідрохінолін-8-метил-б-нітро-3-карбонітрил
Перемішувану суміш б4г (230ммоль) етилового складного ефіру 2-ціано-3-(2-метил-4-нітрофеніл)акрилової 75 Кислоти і 1,5л Юоулпепгт А нагрівають при 2602 протягом 12 годин, охолоджують, розбавляють гексаном і фільтрують. Отриману таким чином сіру тверду речовину промивають гексаном і сушать з отриманням 51,5г, т.пл. 295-305960.,
Приклад 104 4-хлор-8-метил-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил 20 Перемішувану суміш 1,4-дигідрохінолін-З-метил-б-нітро-3-карбонітрилу (47г, 200ммоль) і 200мл оксихлориду фосфору нагрівають при температурі дефлегмації протягом 4 годин. Оксихлорид фосфору видаляють у вакуумі і залишок перемішують з метиленхлоридом при 09С і обробляють суспензією льоду і карбонату натрію.
Органічний шар відокремлюють і промивають водою. Розчин сушать і концентрують до обсягу 70Омл. Продукт осаджують додаванням гексану і охолоджуванням до 0 С. Білу тверду речовину відфільтровують і сушать з. С 259 отриманням 41,6г, т.пл. 210-21296. о
Приклад 105 4-(3З-бромфеніл)аміно|-8-метил-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-хлор-8-метил-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу (14,8г, бОммоль), З-броманіліну (12,4г, 72ммоль), гідрохлориду піридину (6,93г, бОммоль) і 18Омл етоксіетанолу нагрівають при температурі і, 30 дефлегмації протягом 1,5 годин, виливають в перемішувану суміш води і кількості карбонату натрію, достатнього ч- для отримання рН 8-9. Отриману жовту тверду речовину фільтрують, промивають водою, сушать і розщеплюють в киплячому ефірі, фільтрують і сушать з отриманням 22,6г, т.пл. 263-26726. о
Приклад 106 со 4-(3-бромфеніл)-М-ацетиламіно)|-8-метил-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил 3о Перемішувану суміш 4-(3З-бромфеніл)аміно|-8-метил-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу (15,3г, 4Оммоль), 0,37г в (Зммоль) диметиламінопіридину, 4Омл оцтового ангідриду і 8Омл піридину нагрівають при температурі дефлегмації протягом З годин і концентрують при 502С у вакуумі. Залишок перемішують з метиленхлоридом і
О,Тн НОЇ. Після фільтрування через целіт органічний шар промивають водою, сушать і концентрують. Залишок « піддають хроматографії на силікагелі 196 оцтовою кислотою в метиленхлориді з отриманням 11,2г скловидної 7 речовини янтарного кольору, ЯМР (СОСІ»5) 5 2,29 (М-ацетильна група). с Приклад 107 ; » 8-бромметил-4-((3З-бромфеніл)-М-ацетиламіно)-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-(3-бромфеніл)-М-ацетиламіно)|-8-метил-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу (10,6г, 25мМмоль), М-бромсукциниміду (6,68г, 37,5ммоль), 0,30г дибензоїлпероксиду і 200мл тетрахлориду вуглецю - 15 нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин, обробляють додатковою кількістю 0,30Ог дибензоїлпероксиду і нагрівають при температурі дефлегмації ще 2,5 години, охолоджують, розбавляють (95) метиленхлоридом і перемішують з водним бісульфітом натрію. Органічний шар відокремлюють і промивають о послідовно водою, розчином бікарбонату натрію і водою. Розчин сушать і упарюють з отриманням 15г білої піни,
ЯМР (СОСІ») 5 5,19 (дд, СНоВГг). -| 50 Приклад 108 «с» 4-(3-бромфеніл)аміно|-З-диметиламінометил-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
До перемішуваного розчину диметиламіну в ТГФ (2,0М, 115мл, 230ммоль) при 09С додають розчин 8-бромметил-4-((3З-бромфеніл)-М-ацетиламіно)|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу (11,6г, 2Зммоль) в 11бмл ТГФ вв Протягом 15 хвилин. Після нагрівання до 2592 суміш перемішують протягом 2 годин. ТГФ випаровують і залишок нагрівають при температурі дефлегмації в 230мл метанолу з 12,7г (92ммоль) карбонату калію протягом 1 години. (Ф) Суміш охолоджують, насичують СО» і концентрують. Залишок розподіляють між метиленхлоридом і водою. ка Органічний шар промивають водою, сушать і концентрують. Залишок піддають хроматографії на силікагелі сумішшю метиленхлорид-етилацетат-метанол-триетиламін з отриманням б,Ог жовтої твердої речовини, т.пл. во 223-2269С.
Приклад 109 б-аміно-4(3-бромфеніл)|(аміно|-З-диметиламінометил-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-(3-бромфеніл)аміно|---диметиламінометил-б-нітро-З-хінолінкарбонітрилу (5,98Гг, 14,1ммоль), порошкоподібного заліза (2,76бг, 49мг-атоми), оцтової кислоти (5,67мл, 99ммоль) і 7Омл метанолу 65 нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин і потім упларюють для видалення метанолу. Залишок перемішують з водою протягом 10 хвилин і жовтогарячу речовину відфільтровують і промивають 295 оцтовою кислотою. Загальний фільтрат підлуговують до рН 10 5н гідроксидом натрію. Отриманий осад екстрагують метиленхлоридом. Екстракт промивають водою, сушать і концентрують. Залишок піддають хроматографії на силікагелі сумішшю етилацетат-метанол-триетиламін з отриманням 3,34г твердої речовини янтарного кольору; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 396,2, 398,1.
Приклад 110
М-(4-(З-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-8-диметиламінометил-б-хінолініл)-2-бутинамід
До розчину 2-бутинової кислоти (0,42г 5,0ммоль), що перемішується, і М-метилморфоліну (0,6бмл, 6б,О0ммоль) в 4,0мл ТГФ при 02С додають ізобутилхлорформіат (0,52мл, 4,0ммоль) протягом 10 хвилин. Через 10 хвилин 7/0 додають розчин б-аміно-4(3-бромфеніл)(аміно|)-8-диметиламінометил-З-хінолінкарбонітрилу (0,79г, 2,0ммоль) в 4,О0мл ТГФ протягом бОосек. Суміш нагрівають до 252С, перемішують протягом 2 годин і розбавляють водою. рН доводять до 9-10 карбонатом калію і отриману тверду речовину відфільтровують, промивають водою, перемішують з метиленхлоридом і фільтрують. Останній фільтрат концентрують з отриманням твердої речовини, яку піддають хроматографії на силікагелі сумішшю метиленхлорид-етилацетат-метанол-триетиламід з 75 отриманням твердої речовини янтарного кольору; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 462, 464.
Приклад 111
М-(4-(З-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-8-диметиламінометил-б-хінолініл)-2-пропенамід
До перемішуваного розчину б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|)-8-диметиламінометил-3-хінолінкарбонітрилу (0,20г, О,5Оммоль) і М,М-діїізопропілетиламіну (0,1Змл, О,75ммоль) в З 4мл ТГФ при 02С додають акрилоілхлорид (0,045мл, О,55ммоль) протягом 5 хвилин. Після перемішування протягом З годин при 0 «С суміш розбавляють розчином бікарбонату натрію. Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають водою, сушать і піддають хроматографії на силікагелі сумішшю метиленхлорид-етилацетат-метанол-триетиламід з отриманням жовтої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 449,9, 452,0.
Приклад 112 са
М-14-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-8-диметиламінометил-б-хінолініллацетамід (5)
До перемішуваного розчину б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|)-8-диметиламінометил-3-хінолінкарбонітрилу (0,20г, О,5Оммоль) і 1,5мл оцтової кислоти при 2523 додають 0,14мл (1,5ммоль) оцтового ангідриду. Через 60 хвилин, леткий матеріал випаровують під вакуумом. Залишок перемішують з розчином бікарбонату натрію.
Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають водою, сушать і перекристалізовують з суміші ФО ізопропанол-гексан з отриманням світло-жовтої твердої речовини, т.пл. 162-167296. їч-
Приклад 113
М'-(2-карбетоксі-4,5-біс(2-метоксіетоксі)феніл|-М,М-диметилформамідин о
До перемішуваного розчину 15,7г (ХОммоль) етил 2-аміно-4,5-біс(2-метоксіетоксі)бензоату (Ріїзег раїепі УУО со 96130347) в Хомл ДМФ при 02С додають оксихлорид фосфору (5,бмл, бОммоль) протягом 15 хвилин. Отриманий
Зо розчин нагрівають до 552С протягом 45 хвилин, охолоджують, розбавляють метиленхлоридом і обробляють при - 02С 200мл Тн гідроксидом натрію протягом 2 хвилин. Органічний шар відокремлюють і промивають при 02С водою. Розчин сушать і упарюють в присутності доданого толуолу з отриманням 18,4г масла янтарного кольору;
ЯМР (СОСІ») 5 3,02 (с, Ме»М). « дю Приклад 114 з 1,4-дигідрохінолін-5,6-біс(2-метоксіетоксі)-3-карбонітрил с До перемішуваного розчину н-бутиллітію (44мл 2,5М у гексані, 110ммоль) в ббмл ТГФ при -782С додають :з» розчин ацетонітрилу (5,85мл, 112ммоль) в 110мл ТГФ протягом 10 хвилин. Після перемішування при -78 єс протягом 15 хвилин суміш обробляють розчином
М'-(2-карбетоксі-4,5-біс(2-метоксіетоксі)феніл|-М,М-диметилформамідину в 75мл ТГФ протягом 20 хвилин. Через -І ЗО хвилин, при -78С Перемішувану суміш обробляють оцтовою кислотою (14,Змл, 250ммоль). Суміш нагрівають до 2522 і перемішують протягом 2 годин. Суміш упарюють досуха і розбавляють водою. Отриману білу тверду о речовину фільтрують, промивають водою і сушать з отриманням 10,7г; мас-спектр (електророзпилення, т/е): о МН 319,2.
Приклад 115 це. 4-хлор-5,6-біс(2-метоксіетоксі)-3-хінолінкарбонітрил се» Перемішувану суміш 1,4-дигідрохінолін-5,6-біс(2-метоксіетоксі)-З3-карбонітрилу (9,68г, 3З04ммоль) і ЗОмл оксихлориду фосфору нагрівають при температурі дефлегмації протягом 1,5 години. Отриманий розчин концентрують у вакуумі і залишок перемішують з метиленхлоридом при 09С при доданні суміші вода-лід і карбонату натрію до рН суміші 8-9. Органічний шар відокремлюють, промивають водою, сушать і концентрують з отриманням рудувато-коричневої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 3371, 339,1. іФ) Приклад 116 ко 4-(З-етинілфеніл)аміно|-5,6-біс(2-метоксіетоксі)-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-хлор-5,6-біс(2-метоксіетоксі)-3-хінолінкарбонітрилу (2,52г, 7,бммоль), гідрохлориду бо піридину (0,87г, 9,Оммоль), З-етиніланіліну (1,06бг, 9Оммоль) і етоксіетанолу (22мл) нагрівають при температурі дефлегмації протягом 1,5 години, охолоджують, розбавляють водою, що містить карбонат калію, з отриманням рН -9 і екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають добре водою, сушать і концентрують.
Отриману тверду речовину перекристалізовують з етилацетату з отриманням твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 150-15390. 65 Приклад 117 4-(З-диметиламінофеніл)аміно1|-5,6-біс(2-метоксіетоксі)-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш /4-хлор-5,6-біс(2-метоксіетоксі)-3-хінолінкарбонітрилу (0,67г, 2,Оммоль), піридин (0,39мл, 4,вммоль), дигідрохлориду З-диметиламіноаніліну (0,50г 2,4ммоль) та етоксіетанолу (б,Омл) нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин, охолоджують і розподіляють між етилацетатом і водою, що містить карбонат калію, для отримання рН -9. Органічний шар промивають водою, сушать і концентрують.
Залишок хроматографують на силікагелі сумішшю метиленхлорид-етилацетат-метанол з отриманням скловидної речовини янтарного кольору; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 437,0.
Приклад 118 4-(З-ацетилфеніл)аміно)|-5,6-біс(2-метоксіетоксі)-3-хінолінкарбонітрил 70 За методикою прикладу 116, 4-хлор-5,6-біс(2-метоксі етоксі)-3-хінолінкарбонітрил піддають взаємодії з
З-аміноацето-феноном з утворенням зазначеного в заголовку сполучення; перекристалізація з етанолу дає тверду речовину нестандартного білого кольору, т.пл. 250-2532 С (різн.).
Приклад 119
Метил 4-метоксі-3-(3-морфолін-4-ілпропоксі))бензоат
Перемішувану суміш метилізованіллату (22,6г, 124ммоль), М-(З-хлорпропіл)уморфоліну (25,4г, 155ммоль), карбонату калію (18,8г, 13бммоль), йодиду тетрабутиламонію (0,92г, 2,5ммоль) і 24вмл 2-бутанону нагрівають при температурі дефлегмації протягом 20 годин. 2-Бутанон випаровують і залишок перемішують з водою при 02. Отриману білу тверду речовину відфільтровують, промивають послідовно водою і гексаном і сушать; т.пл. 90-9496.
Приклад 120
Метил 4-метоксі-5-(З-морфолін-4-ілпропоксі))-2-нітробензоат
До перемішуваного розчину метил 4-метоксі-3-(З-морфолін-4-ілпропоксі))бензоату (30,9г, 100ммоль) в 100 мл оцтової кислоти при 259 додають 50мл 7095 азотної кислоти протягом ЗО хвилин. Розчин нагрівають до 452С, при яких реакція починається і самопідтримується при цій температурі. Через 1,5 години, загалом при 45-50 г с 29 суміш охолоджують до 02С, обробляють сумішшю води з льодом і 240г (1,75ммоль) карбонату калію і Ге) екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають водою, сушать і концентрують з отриманням жовтої твердої речовини, т.пл. 78-8296.
Приклад 121
Метил 2-аміно-4-метоксі-5-(3-морфолін-4-ілпропоксі))бензоат о
Розчин метил 4-метоксі-3-(З3-морфолін-4-ілпропоксі))-2-нітробензоату (32,5г, 91,7ммоль) в 110мл метанолуі 220мл етилацетату гідрують при 55рзі (379211,63Па) в присутності 2,0г 1095 Ра на вугіллі як каталізатора при 25960. Через 4 години, суміш фільтрують і фільтрат упарюють досуха. Залишок перекристалізовують з суміші о ацетон-гексан з отриманням рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 78-8290. со з Приклад 122 М
Етил 2-(диметиламінометиленаміно)-4-метоксі-5-(3-морфолін-4-ілпропоксі))бензоат
Суміш метил 2-аміно-4-метоксі-5-(3-морфолін-4-ілпропоксі))бензоату (6,49г, 20ммоль) і диметилацеталю диметилформаміду (4,25мл, ЗОммоль) нагрівають при 10092 протягом 1,5 годин. Всі летючі матеріали випаровують відразу ж при 702С з отриманням сиропу; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 380,5. «
Приклад 123 -о с 1,4-дигідрохінолін-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-ілпропоксі))-4-оксо-3-карбонітрил
До перемішуваного розчину н-бутиллітію (17,бмл 2,5М у гексані, 44ммоль) в 2бмл ТГФ при -782С додають ;» розчин ацетонітрилу (1,85мл, 45ммоль) в 44мл ТГФ протягом 10 хвилин. Після перемішування при -78 С протягом 15 хвилин суміш обробляють розчином етил 2-(диметиламінометиленаміно)-4-метоксі-5-(3-морфолін-4-ілпропоксі))бензоату (7,6бг, 2Оммоль) в ЗОмл ТГФ -І протягом 20 хвилин. Через 90 хвилин, при -782С суміш обробляють діоксидом вуглецю при повільному нагріванні с до 252С і потім упарюють досуха. Залишок розподіляють між н-бутанолом (200) мл і напівнасиченим розчином масі (40мл). Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим водним розчином Масі і упарюють досуха. («в) Отриману тверду речовину розтирають послідовно з киплячим ацетоном і метанолом, фільтрують і сушать з -1 50 отриманням рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 255-260960.
Приклад 124 со 4-хлор-7-метоксі-6--З-морфолін-4-ілпропоксі))-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 1,4-дигідрохінолін-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-ілпропоксі))-4-оксо-3-карбонітрилу (4,75г, 13,8ммоль), О,1Омл ДМФ і 55мл тіонілхлориду нагрівають при температурі дефлегмації протягом З годин. ЛДеткий матеріал видаляють випаровуванням при 30 9С і залишок перемішують при 09С з сумішшю
ГФ! метиленхлориду і води, що містить карбонат калію, з отриманням рН 9-10. Органічний шар відокремлюють, промивають водою, сушать і концентрують з отриманням коричневої твердої речовини; мас-спектр ко (електророзпилення, т/е): МАН 362,4, 364 4.
Приклад 125 бо 4-ІЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-ілпропоксі))-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-хлор-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-ілпропоксі))-3-хінолінкарбонітрилу (1,8г, 5,Оммоль),
З-хлор-4-фтораніліну (0,87г, б, Оммоль), гідрохлориду піридину (1,15г, 1Оммоль) і 1бмл етоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин, охолоджують і перемішують з гексаном і водою, що містить карбонат калію, з отриманням рН 10. Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають водою і бо гексаном і сушать. Перекристалізація з етанолу дає тверду речовину нестандартного білого кольору, т.пл. 240-24496.
Приклад 126 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-метоксі-6-(З-морфолін-4-ілпропоксі))-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 125 4-хлор-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-ілпропоксі))-3-хінолінкарбонітрил піддають взаємодії з З-броманіліном з утворенням зазначеного в заголовку сполучення; при перекристалізації з метанолу отримують тверду речовину нестандартного білого кольору, т.пл. 208-21296.
Приклад 127 4-(4-хлор-2-фторфеніл)аміно|-7-метоксі-6--"З-морфолін-4-ілпропоксі))-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 125 4-хлор-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-ілпропоксі))-3-хінолінкарбонітрил піддають 7о взаємодії з 4-хлор-2-фтораніліном з утворенням зазначеного в заголовку сполучення; при перекристалізації з метанолу отримують тверду речовину нестандартного білого кольору, т.пл. 207-21296.
Приклад 128 4-((З-гідроксі-4-метилфеніл)аміно)|-7-метоксі-6-(З-морфолін-4-ілпропоксі)-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 125 4-хлор-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-ілпропоксі))-3-хінолінкарбонітрил піддають 75 взаємодії з З-гідроксі-4-метиланіліном з утворенням зазначеного в заголовку сполучення; при перекристалізації з етилацетату отримують тверду речовину янтарного кольору, т.пл. 222-227 (різн.).
Приклад 129
М-(3-ціано-4-((3-йодфеніл)аміно|-6-хінолініл/-2-пропенамід 5О0Омг (1,29ммоль) 6б-аміно-4-(3-йодфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють в 1,0мл ДМФ і додають бмл ТГФ. Охолоджують до 02С в атмосфері М» і додають 200мкл (1,4Зммоль) триетиламіну і 120мкл (1,44ммоль) акрилоїлхлориду. Через 15 хвилин баню з льодом видаляють. Протягом 1,5 годин видаляють розчинник.
Залишок суспендують з водою і розбавленим бікарбонатом натрію. Осад збирають і промивають водою і сушать у повітрі. Тверду речовину кип'ятять в етилацетаті. Тверді речовини відфільтровують, видаляють розчинник з фільтрату і сушать у вакуумі з отриманням З91мг оранжево-коричневої твердої речовини: мас-спектр Ге (електророзпилення, т/е): МАН - 441,1. (5)
Приклад 130 б-аміно-4-(З-йодфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 6,70г (16,1ммоль) 4-(3-йодфеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, ЗООмл етанолу і 18,2г (80,5ммоль) дигідрату ЗпСіо нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері М». Нагрівання вилучають (зе)
Через 2 години, додають крижану воду. Додають бікарбонат натрію до лужного рН з отриманням густої жовтої м суміші. Перемішують протягом 2,5 годин. Екстрагують хлороформом, перемішують органічну частину з Ббагсо і фільтрують через сульфат магнію. Видаляють розчинник і сушать у вакуумі з отриманням 3,48г жовто-коричневої 3 твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 387,0. с
Приклад 131 4-(3-йодфеніл)аміно)|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил -
Суміш З 1Омл (25,7ммоль) З-йоданіліну, 200мл етанолу і 5,00г (21,4ммоль) 4-хлор-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 3,5 годин. Охолоджують і підлуговують насиченим розчином бікарбонату натрію. Розчинники видаляють « упарюванням і азеотропною перегонкою з етанолом. Залишок суспендують з гексаном і збирають. Сушать у повітрі промивають тверді речовини водою і сушать у вакуумі. Тверді речовини розчиняють в 400мл - с етилацетату, перемішують з Юагсо, фільтрують і розчинник видаляють. Тверді речовини сушать у вакуумі з и отриманням 7,38г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 417,0. "» Приклад 132
М-(3-ціано-4-ІЗ-(метилфеніл)аміно|-6-хінолініл)-2-бутинамід 597мг (7,1Оммоль) 2-бутинової кислоти розчиняють в 25мл ТГФ в атмосфері М. і охолоджують до 026. - Додають 95Омкл (7,3О0ммоль) ізобутилхлорформіату і 78Омкл (7,10ммоль) М-метилморфоліну і перемішують о протягом 10 хвилин. Додають по краплях розчин 778мМг (2,84ммоль) б-аміно-4-((З-метилфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу, перемішують протягом 15 хвилин при 02 і потім при о 252 протягом ночі. Розчинник видаляють і залишок суспендують з водою, висушуючи смолисту тверду речовину -і 20 протягом короткого періоду часу. Тверду речовину кип'ятять в етилацетаті і збирають. Перекристалізація з ДМФ з використанням етанолу для розбивання продукту і висушування у вакуумі дає 401мг жовто-коричневої твердої с» речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН -341,2.
Приклад 133 б-аміно-4-((З-метилфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил 253мг 1095 паладію на вугіллі додають в круглодонну 22 колбу в атмосфері Мо і покривають каталізатор 140мл етанолу. Потім додають 2,49г (8,18ммоль)
ГФ) б-нітро-4-((З-метилфеніл)аміно|-З-хінолінкарбонітрилу і б4Омкл (204ммоль) безводного гідразину. Суміш нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин 15 хвилин і фільтрують в гарячому вигляді через ді целіт. Розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 2,455г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 275,2. 60 Приклад 134 б-нітро-4-((З-метилфеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 200О0мл етанолу і 2,75мл (25,7ммоль)
З-толуїідину нагрівають при температурі дефлегмації протягом 4,5 годин. Охолоджують і додають насичений розчин бікарбонату натрію до лужного рН. Розчинники видаляють і залишок азеотропно переганяють з етанолом. бо» Суспендують з гексаном, збирають і сушать у повітрі. Промивають водою і сушать у вакуумі. Кип'ятять в етилацетаті перемішують з Юагсо і фільтрують. Розчинник видаляють у вакуумі з отриманням 4,82г жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 305,2.
Приклад 135
М-14-(З--хлорфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолінілу-2-пропенамід 430мг (1,4бммоль) б-аміно-4-((З-хлорфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють в 4мл ДМФ, додають 10мл ТГФ і охолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають 224мкл (1,6О0ммоль) триетиламіну і 13Змкл (1,6бммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин, реакція завершується до цього часу, але перемішування продовжують протягом ночі при 25203. Розчинник видаляють, додають розбавлений бікарбонат натрію до залишку і збирають 70 тверді речовини. їх промивають водою і сушать у вакуумі. Кип'ятять в етилацетаті, збирають тверді речовини і сушать у вакуумі з отриманням 200мг жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 349,0, 351,0.
Приклад 136 б-аміно-4-((З-хлорфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 6,30г (19,4ммоль) 4-(З-хлорфеніл) аміно)|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, ЗООмл етанолу і 21,9г (97ммоль) дигідрату ЗпСіо нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері М». Нагрівання припиняють через 2,5год., додають крижану воду і підлуговують бікарбонатом натрію. Перемішують протягом 2 годин і екстрагують хлороформом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують, розчинник видаляють і залишок сушать у вакуумі з отриманням 5,/4г жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 295,1, 297 1.
Приклад 137 4-(З-хлорфеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 10,0г (42, 9ммоль) 4-хлор-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 260О0мл етанолу і 5,40Омл З-хлораніліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Нагрівання припиняють через 4 години, охолоджують Га 285 до 259С і додають насичений бікарбонат натрію до лужного рН. Розчинники видаляють і залишок азеотропно переганяють з етанолом. Залишок суспендують з гексаном, тверду речовину збирають і сушать у повітрі. Тверді о речовини промивають водою і сушать у вакуумі. Розчиняють в киплячому етилацетаті, перемішують з Багсо і фільтрують. Розчинник видаляють і залишок сушать у вакуумі з отриманням 6б,5г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 325,0, 327,0. со 30 Приклад 138
М-(3-ціано-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-хінолініл)-2-пропенамід -
Б5ООмг (1,72ммоль) 6б-аміно-4-((З-метоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють в 2мл ДМФ, додають (С бмл ТГФ і охолоджують до 09С. Додають 2б4мкл (1,90ммоль) триетиламіну і 158мкл (1,90ммоль) акрилоіїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин. Розчинник видаляють через 2 години. Залишок о 35 промивають розбавленим бікарбонатом натрію, тверді речовини збирають, промивають водою і сушать у повітрі. їч-
Тверді речовини кип'ятять в етилацетаті, збирають і сушать у вакуумі з отриманням 288мг жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 345,2.
Приклад 139 «
М-(3-ціано-4-(З-метоксифеніл)аміно)-6-хінолініл)-2-бутинамід 40 Зб2мг (4,3їммоль) кислоти розчиняють в 20мл ТГФ в атмосфері М» і охолоджують до 09С. Додають 56Омкл - с (4, 3Оммоль) ізобутилхлорформіату і 475мкл (4,3їммоль) М-метилморфоліну і перемішують протягом 10 хвилин. ч 50Омг (1,72ммоль) 6-аміно-4-(3-метоксифеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють в 2мл гарячого ДМФ і » додають 1Омл ТГФ. До розчину додають по краплях змішаний ангідрид, перемішують протягом 15 хвилин при 02 і при 252 протягом ночі. Розчинник видаляють, суспендують залишок з водою, тверді речовини збирають і 45 сушать у повітрі. Залишок перекристалізовують з етилацетату і сушать у вакуумі з отриманням 27Омг жовтої - твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 357,1.
Га Приклад 140
М-(3-ціано-4-((З-метоксифеніл)аміно)-6-хінолініл)-4-піперидино-2-бутинамід о 1,21г (7,22ммоль) 4-піперидино-2-бутинової кислоти частково розчиняють в 10О0мл ТГФ і охолоджують до 02 -і 20 в атмосфері Мо. Додають 955мкл (8,67ммоль) М-метилморфоліну і 750мкл (5,78ммоль) ізобутилхлорформіату.
Перемішують протягом 40 хвилин і додають розчин 840мг (2,89ммоль) с» б-аміно-4-((З-метоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу, розчиненого в 10мл гарячого піридину. Через 2 години виливають в крижану воду і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчин екстрагують етилацетатом, сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють до невеликого обсягу, який наносять на колонку силікагелю. Елюювання проводять сумішшю 1095 метанол/етил-ацетат, розчинник бажаних фракцій видаляють і сушать у
ГФ) вакуумі з отриманням 97Омг зеленої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 4401.
Приклад 141 о б-аміно-4-((З-метоксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил 325мг 1095 паладію на вугіллі додають в круглодонну колбу в атмосфері Мо і покривають каталізатор 165мл 60 етанолу. Потім додають 3,29г (10,Зммоль) 4-(З-метилфеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і 8ООмкл безводного гідразину і нагрівають при температурі дефлегмації. Через 1,5 години фільтрують в гарячому вигляді через целіт і сушать у вакуумі з отриманням 2,876бг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МЕН - 291,2.
Приклад 142 бо 4-(З-метоксифеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6б-нітро-3З-хінолінкарбонітрилу, 200Омл етанолу і З,Омл (26,Оммоль) м-анізидину нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Нагрівання припиняють через 4,5 години і підлуговують насиченим розчином бікарбонату натрію. Розчинники видаляють і азеотропно переганяють з етанолом. Залишок суспендують з гексаном і збирають кристали. Промивають водою, сушать у вакуумі. 5,94г неочищеного продукту розчиняють в 320 киплячого етилацетату, перемішують з Юагсо, фільтрують, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням приблизно 5г жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 291,1.
Приклад 143 70 М-(4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-2-бутинамід
ЗЗбмг (4,00ммоль) 2-бутинової кислоти розчиняють в 20мл ТГФ і охолоджують до 02С в атмосфері М».
Додають 520мкл (4,00ммоль) ізобутилхлорформіату і 440мкл (4,00ммоль) М-метилморфоліну і перемішують протягом 10 хвилин. Додають розчин 5ООмМг (1,6бммоль) б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу, перемішують протягом 15 хвилин при 02С і потім 75 при 259С протягом ночі. Розчинники видаляють, промивають водою, збирають і сушать у вакуумі.
Перекристалізовують з оетилацетату з отриманням 148мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 379,1, 381,1.
Приклад 144
М-4((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-2-пропенамід 1,00г (3,20ммоль) б6-аміно-4-(3-хлор-4-фторфеніл)аміно|-З-хінолінкарбонітрилу розчиняють у 2мл гарячого
ДМФ, додають 12мл ТГФ і прохолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають 49Омкл (3,52ммоль) триетиламіну і 295мкл (3,52ммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і через 1,5 години видаляють розчинник. Залишок суспендують з розведеним бікарбонатом натрію, тверді речовини збирають і промивають водою. Перекристалізація з етилацетату дає 215мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, Ге т/е); МАН - 367 1, 3691. (5)
Приклад 145
М-(4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-4-диметиламіно-2-бутенамід 1,50г. (4,80ммоль) б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють у 5Омл ТГФ, додають 83бмкл (4,80ммоль) М,М-діїізопропілетиламіну і прохолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають 5О0О0мкл о (О (4,80ммоль) 4-бромбут-2-еноїлхлориду і, через 1 годину, по краплях додають цю суміш до їОмл 2М розчину їч- (19ммоль) диметиламіну в ТГФ, охолодженого до -782С. Через 2 години додають ще 5мл (9,5ммоль) розчину диметиламіну і нагрівають до 259С. Через 1 годину, виливають у холодний розчин бікарбонату натрію. о
Екстрагують етилацетатом, сушать органічний шар насиченим розчином солі і сульфатом натрію, концентрують с до невеликого обсягу і наносять на колонку силікагелю. Елююють сумішшю 70905 метанол/етилацетат, розчинник 32 бажаних фракцій видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 427мг жовтої твердої речовини: мас-спектр - (електророзпилення, т/е): МАН - 424,0, 426,0.
Приклад 146
М-(4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл)-4-діетиламіно-2-бутенамід « 5ООмкл (4,80ммоль) 4-бромбут-2-еноїлхлориду додають до розчину 1,50г (4,80ммоль) 409 в-аміно-4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу і 83бмкл (4,80ммоль) М, М-діїзопропілетиламіну в З с 5ЗОмл ТГФ при 09С в атмосфері Мо. Через 1 годину цю суміш додають по краплях до 1,2бмл (24ммоль) "з діетиламіну в 11мл ТГФ, охолодженого до -782С. Баню з сухим льодом видаляють після завершення додавання і " через 2 години 45 хвилин виливають на суміш льоду і насиченого бікарбонату натрію. Екстрагують етилацетатом, органічний шар сушать насиченим розчином солі і сульфатом натрію і розчинник видаляють. 75 Сполучення наносять на колонку силікагелю, елююють сумішшю 3595 метанол/етилацетат, розчинник з бажаних - фракцій видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 292мг жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр о (електророзпилення, т/е): МАН - 452,4, 454 4.
Приклад 147 о М-(4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-6-хінолініл)-4-морфоліно-2-бутенамід -І 50 5ООмкл (4,80ммоль) 4-бромбут-2-еноїлхлориду додають до розчину 1,50г (4,80ммоль) б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу і 83бмкл (4,860ммоль) М, М-діззопропілетиламіну в с» 5Омл ТГФ при 02С в атмосфері Мо. Через 1 годину цю суміш додають по краплях до 2,09мл (24ммоль) морфоліну в їОмл ТГФ при 092. Баню з льодом видаляють після завершення додавання і через З години виливають 5 реакційну суміш на суміш льоду і насиченого бікарбонату натрію. Екстрагують етилацетатом, органічний шар сушать насиченим розчином солі і сульфатом натрію і розчинник видаляють. Сполучення наносять на колонку (Ф) силікагелю, елююють сумішшю 1295 метанол/етилацетат, розчинник з бажаних фракцій видаляють і сушать у
Ге вакуумі з одержанням 798мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 466,4, 468,4.
Приклад 148 во М-14-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-2-морфолін-4-ілметил-2-пропенамід 1,37г (8,00ммоль) 2-морфолін-4-ілметил-2-пропенової кислоти частково розчиняють у 5Омл ТФ і прохолоджують до 02 в атмосфері Мо. Додають 1,0бмл (9,бммоль) М-метилморфоліну і 83Змкл (б,4ммоль) ізобутилхлорформіату. Перемішують при 09С протягом 1 години і додають розчин 1,00г (3,20ммоль) б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в бмл піридину. Перемішують протягом ночі при 65 2592С. Виливають на суміш льоду з насиченим бікарбонатом натрію, екстрагують етилацетатом, сушать органічний шар насиченим розчином солі і сульфатом натрію і розчинник видаляють до невеликого обсягу.
Наносять на колонку силікагелю, елююють сумішшю 195 метанол/етилацетат, розчинник з бажаних фракцій видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 139мг жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 465,8, 468,0.
Приклад 149 б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,360г (15,бммоль) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 250мл етанолу і 17,67г (78,2ммоль) дигідрату 5пСі» нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері М». Нагрівання вилучають через 1,5 години і додають крижану воду. Підлуговують бікарбонатом натрію. Перемішують протягом 7/0 2 годин і екстрагують хлороформом. У ділильну лійку додають насичений розчин солі для поділу шарів.
Органічний шар перемішують з багсо і сушать сульфатом натрію. Фільтрують, видаляють розчинник і сушать у вакуумі з одержанням 4,460г жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 312,9, 315,0.
Приклад 150 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6б-нітро-З-хінолінкарбонітрилу, 20Омл етанолу і 3,75г (25,8ммоль)
З-хлор-4-фтораніліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Нагрівання вилучають через 3,5 години і додають розчин насиченого бікарбонату натрію до лужного рН суміші. Розчинники видаляють і азеотропно переганяють з етанолом. Залишок суспендують з гексаном, тверді речовини збирають, промивають
Водою і сушать у вакуумі. Тверді речовини розчиняють у 250мл киплячого етилацетату, перемішують з Оагсо і фільтрують. Розчинник видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 6,036бг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 343,1, 345,1.
Приклад 151
М-4-(4-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6-хінолініл)-2-пропенамід сч 5б0Омг (1,47ммоль) б-аміно-4-К(4-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють у їмл ДМФ, додають бмл ТГФ і прохолоджують до 09 в атмосфері Мо. Додають 22бмкл (1,62ммоль) триетиламіну і 135мМкл і) (1,62ммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин. Через 1,5 години розчинник видаляють, суспендують залишок у розбавленому бікарбонаті натрію, збирають тверді речовини і сушать у вакуумі. Тверді речовини кип'ятять у етилацетаті, збирають і сушать у вакуумі з одержанням 194мг со жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 393,1, 395,1.
Приклад 152 - б-аміно-4-(4-бромфеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил о
Суміш 3,10г (8,4Оммоль) 4-(4-бромфеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 155мл етанолу і 947г (42, Оммоль) дигідрату ЗпСі» нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через 4 години, і. нагрівання вилучають і додають крижану воду. Підлуговують бікарбонатом натрію і перемішують протягом 2 ї- годин. При все ще лужній суміші екстрагують хлороформом, перемішують органічний шар з Оагсо і сушать сульфатом натрію. Фільтрують, видаляють розчинник і сушать у вакуумі з одержанням 2,265г коричнево-жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 339,С, 341,0.
Приклад 153 « 4-К(4-бромфеніл)аміно)|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил шщ с Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 20О0мл етанолу і 4,42г (25,вммоль) й п-броманіліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом З годин. Нагрівання вилучають "» і додають насичений бікарбонат натрію до лужного рН. Розчинники видаляють і азеотропно переганяють з етанолом. Залишок суспендують з гексаном, тверді речовини збирають і сушать у повітрі. Промивають водою і сушать у вакуумі. Кип'ятять у 1,4л етилацетату і без повного розчинення усіх твердих речовин перемішують з -і ОБагсо і фільтрують. Розчинник видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 3,524г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 359, 370,9. о Приклад 154 о М-(3-ціано-4-((3,4-дифторфеніл)аміної|-6-хінолініл)-2-пропенамід 1,00г (3,37ммоль) 6б-аміно-4-((3,4-дифторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють у 2мл ДМФ, додають
Ше 12мл ТГФ і прохолоджують до 09С в атмосфері Мо. Додають 517мкл (3,71ммоль) триетиламіну і З1Омкл с» (3,72ммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин. Розчинник видаляють через 3,5 години і залишок суспендують з розведеним бікарбонатом натрію. Тверді речовини збирають, промивають водою і сушать у повітрі. Тверді речовини кип'ятять у етилацетаті, збирають і сушать у вакуумі з одержанням З22Ммг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 351,1.
Приклад 155 о б-аміно-4-((3,4-дифторфеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил ко Суміш 4,53г (13,9ммоль) 4-((3,4-дифторфеніл)аміно)|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 200мл етанолу і 15,72г (694ммоль) дигідрату 5пСі» нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через 1,5 години, бо нагрівання вилучають і додають крижану воду і підлуговують бікарбонатом натрію. Перемішують протягом 2 годин і екстрагують хлороформом. Перемішують органічний шар з ЮОагсо і сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Видаляють розчинник і сушать у вакуумі з одержанням З3,6б0г жовто-зеленої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 2971.
Приклад 156 65 4-І(3,4-дифторфеніл)аміно)|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 25О0мл етанолу і 2,55мл (25,8ммоль)
3,4-дифтораніліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Нагрівання вилучають через 3,5 години і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчинники видаляють і азеотропно переганяють з етанолом. Залишок суспендують з гаксаном, тверді речовини збирають і сушать у повітрі. Промивають водою і бушать у вакуумі. Розчиняють у етилацетаті, перемішують з Обагсо, фільтрують, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 5,02г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 327,1.
Приклад 157
М-(4-((З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл)-2-бутинамід
З14мг (3,72ммоль) бутинової кислоти розчиняють у 40мл ТГФ в атмосфері М». Прохолоджують до 09С і 7/0 додають 409мкл (3,72ммоль) М-метилморфоліну і 485мкл (3,72ммоль) ізобутилформіату і перемішують протягом хвилин. Додають по краплях розчин, що готують розчиненням 1,00г (2,48ммоль) б-аміно-4-((З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 2,0мл гарячого ДМФ і додаванням 20мл
ТГФ. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при 02 і 2593 протягом ночі. Для завершення реакції додають 1,24ммоль змішаного ангідриду (104мг кислоти, 13бмкл МММ і 161мкл ізобутилхлорформіату) у 1бБмл ТГФ. 75 Перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють, сушать у вакуумі. Перекристалізовують з етилацетату, сушать у вакуумі з одержанням 284мг жовто-жовтогарячої твердої речовини, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 469,2, 471,2.
Приклад 158 б-аміно-4-((З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 6,753г (15,бммоль) 4-((З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 250мл етанолу і 17,66г (78,О0ммоль) дигідрату З5пСіІ» нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через 2 години, нагрівання вилучають і додають великий обсяг крижаної води і підлуговують бікарбонатом натрію. Перемішують протягом 2 годин і, коли суміш стає основною, екстрагують хлороформом. Перемішують органічний шар з Оагсо, сушать сульфатом натрію, фільтрують, видаляють розчинник і сушать у вакуумі з одержанням 5,996г Га р Жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 403,1, 4051.
Приклад 159 о 4-(З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6б-нітро-З-хлнолинкарбонітрилу, 25О0мл етанолу і 6,07г (25,бммоль)
З-хлор-4-тіофеноксіаніліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Нагрівання вилучають через «У 8 годин, підлуговують насиченим бікарбонатом натрію, розчинники видаляють і азеотропно переганяють з етанолом. Залишок суспендують з гексаном і тверді речовини збирають. Промивають водою і сушать у вакуумі. -
Розчиняють майже цілком у 400мл етилацетату, перемішують з ЮОагсо і фільтрують. Видаляють розчинник і о кип'ятять у гексані для надлишку аніліну, що залишився. Сушать у вакуумі з одержанням 6,90г червоної твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, пт/е): МАН - 433,1, 435,1. о
Приклад 160 ч-
М-(3-ціано-4-(З-ціанофеніл)аміно)|-6б-хінолініл)-2-пропенамід 729мг (2,5бммоль) б-аміно-4-((3-ціанофеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють у 2мл гарячого ДМФ, додають 12мл ТГФ і прохолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають 392мкл (2,81ммоль) триетиламіну і 234мкл « (2,81ммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і розчинник видаляють через 2 години. 470 Залишок промивають водою і збирають тверді речовини. Перекристалізовують з етилацетату і сушать у вакуумі з - с одержанням З18мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 340,1. а Приклад 161 "» М-(3-ціано-4-((3-ціанофеніл)аміно)|-6-хінолініл)-4-піперидино-2-бутинамід 1,46г (8,75ммоль) 4-піперидино-2-бутинової кислоти частково розчиняють у 100мл ТГФ і прохолоджують до 09С в атмосфері Мо. Додають 1,1бмл (10,5ммоль) М-метилморфоліну і 911мкл (7,00ммоль) ізобутилформіату і - перемішують протягом Зо хвилин. Додають розчин 1,00г (3,5О0ммоль) о б-аміно-4-((3-ціанофеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в мл піридину. Через 3,5 години розчин виливають на баню з льодом і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Екстрагують етилацетатом, сушать органічні о шари над сульфатом магнію, фільтрують і знижують розчинник до невеликого обсягу. Сполучення наносять на -І 50 колонку силікагелю і елююють сумішшю 7905 метанол/етилацетат. Розчинник видаляють з бажаних фракцій і сушать у вакуумі з одержанням 1,008г твердої речовини нестандартного білого кольору: мас-спектр с» (електророзпилення, т/е): МАН - 435,0.
Приклад 162 б-аміно-4-((З-ціанофеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил 100мг 1095 паладію на вугіллі додають у круглодонну колбу в атмосфері Мо і покривають каталізатор БОмл етанолу. Потім додають 1,00г (3,17ммоль)
Ге! 4-(3-ціанофеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і 25Омкл безводного огідразину і нагрівають при температурі дефлегмації. Через 2 години видаляють нагрівання і фільтрують у гарячому вигляді через целіт. де Розчинник видаляють, сушать у вакуумі з одержанням 887мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 286,2. 60 Приклад 163 4-(3-ціанофеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 20Омл етанолу і 3,04г (25,8ммоль)
З-амінобензонітрилу нагрівають при температурі дефлегмації. Нагрівання вилучають через 3,5 години і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчинники видаляють і сушать у повітрі. Залишок суспендують з 65 гексаном і тверді речовини збирають. Промивають водою і сушать у вакуумі. Кип'ятять у великому обсязі етилацетату, збирають тверді речовини і сушать у вакуумі з одержанням 5,15г жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 316,0.
Приклад 164
М-(3-ціано-4-((З-етинілфеніл)аміно|-6-хінолініл)-2-бутинамід
З7Омг (4,40ммоль) 2-бутинової кислоти розчиняють у 23мл ТГФ і прохолоджують до 02С в атмосфері М».
Додають 484мкл (4,40ммоль) М-метилморфоліну і 572мкл (4,4О0ммоль) ізобутилформіату і перемішують протягом хвилин. Додають розчин 50Омг (1,7бммоль) 6б-аміно-4-((З-етиніламіно)хінолін-3-карбонітрилу в їмл ДМФ і 1О0мл
ТГФ. Через 15 хвилин баню з льодом видаляють і перемішують протягом ночі при 2520. Розчинник видаляють, залишок суспендують у воді, збирають тверді речовини і сушать у вакуумі. Кип'ятять у етилацетаті, збирають 70 тверді речовини і сушать у вакуумі з одержанням 494мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 350,9.
Приклад 165
М-(3-ціано-4-| (З-етинілфеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-пропенамід 1,00г (3,52ммоль) 6б-аміно-4-((З-етинілфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють у 2мл гарячого ДМФ, 75 додають 12мл ТГФ і прохолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають 539мкл (3,87ммоль) триетиламіну і 322мМкКл (3,87ммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і розчинник видаляють через 1,5 години. Залишок суспендують у воді, збирають тверді речовини і сушать у повітрі протягом ночі.
Перекристалізовують з етилацетату, сушать у вакуумі з одержанням 302мг жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 339,1.
Приклад 166
М-(3-ціано-4-(З-етинілфеніл)аміно)|-6-хінолініл)-4-піперидино-2-бутинамід 1,03г (6,16бммоль) 4-піперидино-2-бутинової кислоти частково розчиняють у 7Омл ТГФ і прохолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають 812мл (7,38ммоль) М-метилморфоліну і б4Омкл (4,92ммоль) ізобутилформіату.
Після 0,5 год. перемішування додають розчин 700мг (2,4бммоль) с в-аміно-4-(З-етинілфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в бмл піридину. Через 1 годину розчин виливають на о баню з льодом і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Екстрагують етилацетатом, сушать органічні шари над сульфатом натрію, концентрують до невеликого обсягу і наносять на колонку силікагелю. Елююють 895 метанолом у етилацетаті. Розчинник видаляють з бажаних фракцій і сушать у вакуумі з одержанням 641мг жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 434 2. со
Приклад 167 їч- б-аміно-4-((З-етинілфеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 2,00г (6,3бммоль) 4- (|(З-етинілфеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 1ООмл етанолу і 7,19г («2 (31,вмлоль) дигідрату ЗпСіІ» нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Нагрівання видаляють со через 3,5 години і додають крижану воду. Підлуговують насиченим бікарбонатом натрію і перемішують протягом 2 годин. Екстрагують хлороформом, перемішують органічний шар з Юагсо, сушать сульфатом натрію, їч- фільтрують, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 1,737г жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 285,2.
Приклад 168 « 4-(З-етинілфеніл)аміно)-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6б-нітро-З-хінолінкарбонітрилу, 20Омл етанолу і 3,82г (32,бммоль) т с З-етиніланіліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Нагрівання вилучають через 3,5 години в і додають насичений бікарбонат натрію до лужного рН. Розчинники видаляють і азеотропно переганяють з ни етанолом. Залишок суспендують з гексаном і тверді речовини збирають. Промивають водою і суспендують у вакуумі. Розчиняють у етилацетаті, перемішують з Юагсо, фільтрують, розчинник видаляють і суспендують у вакуумі з одержанням 4,544г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 31.51 -і Приклад 169 о М-(4-(З-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6-хінолініл)-4-піперидино-2-бутинамід 1,23г (7,37ммоль) 4-піперидино-2-бутинової кислоти частково розчиняють у 40мл ТГФ і прохолоджують до о 02С в атмосфері Мо. Додають 97Змл (8,4ммоль) М-метилморфоліну і 7б8мкл (5,9ммоль) ізобутилформіату. -і 20 Перемішують 10 хвилин і додають розчин 1,00г (2,95ммоль) б-аміно-4-(3-бромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу в 2гмл ДМФ і 10 мл ТГФ. Баню з льодом видаляють Через с» 15 хвилин і через 5 годин додають ще 2,95ммоль змішаного ангідриду (0,493г кислоти, 487мкл МММ і Зв4мкл ізобутилхлорформіату), перемішують протягом ночі при 2520. Розчинник видаляють, суспендують залишок з водою і збирають тверді речовини. Кип'ятять у етилацетаті і збирають. Розчиняють у суміші 2095 29 метанол/хлороформ і покривають 5г силікагелю. Флеш-хроматографують сумішшю 2095 метанол/етилацетат,
ГФ) видаляють розчинник бажаних фракцій і сушать у вакуумі з одержанням 122мг коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 488,0, 489,9. о Приклад 170
М-(4-((З-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл)-4-дипропіламіно-2-бутинамід 60 1,28г (7,О0ммоль) 4-дипропіламіно-2-бутинової кислоти частково розчиняють у 100мл ТГФ і прохолоджують до 02 ов атмосфері Мо. Додають 9/4мкл (8,85бммоль) М-метилморфоліну і 7/б8мкл (5,90ммоль) ізобутилхлорформіату і перемішують протягом ЗО хвилин. Додають розчин 1,00г (2,95ммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в вмл піридину. Через дві години реакцію гасять крижаною водою і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, доводять розчинник до 65 невеликого обсягу і наносять на колонку силікагелю. Елююють етилацетатом, розчинник видаляють з бажаних фракцій і сушать у вакуумі з одержанням 7б4мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, п/е):
МН -504,506,4.
Приклад 171
М-(4-(З-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6-хінолініл)-2-морфолін-4-ілметил-2-пропенамід 1,26г (7,37ммоль) 2-морфолін-4-ілметил-2-пропеонової кислоти частково розчиняють у 4Омл Т/Ф і прохолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають 810мкл (7,37ммоль) М-метилморфоліну і 95Омкл (7,37ммоль) ізобутилхлорформіату. Після перемішування протягом 10 хвилин додають розчин 1,00г (2,95ммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу в 2,5мл ДМФ і 20мл ТГФ. Через дві години розчинник 7/0 видаляють, залишок суспендують з водою, збирають тверді речовини і сушать у вакуумі. Перекристалізовують з етилацетату і сушать у вакуумі з одержанням ЗЗ4мг жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 492, 494,3.
Приклад 172
М-(4-((3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-4-диметиламіно-2-бутенамід
Готують 2,25мММОолЬ 5-бромбут-2-еноїлхлориду змішуванням З8бмкл (2,25ммоль) триметилсиліл-4-бромбут-2-еноату, 10мл метиленхлориду, 294мкл (3,3в8ммоль) оксалілхлориду і 2 крапель ДМФ.
Після припинення виділення пухирців розчинник видаляють і розчиняють у їОмл ТГФ. Цей розчин додають до суміші 8О00мг (2,25ммоль) б-аміно-4-(З-бром-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу, 5Омл ТГФ і 392мкл (2,25ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну, охолодженої до 02С, в атмосфері Мо. Через 1 годину додають по краплях до розчину 5,62мл 2,0М диметиламіну в ТГФ (11,2ммоль) при -7820.
Після завершення додавання баню з сухим льодом видаляють. Після 2 годин виливають у холодний розчин бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом, органічний шар сушать сульфатом натрію і доводять розчинник до невеликого обсягу. Наносять на колонку силікагелю і елююють сумішшю 5095 метанол/етилацетат. Розчинник бажаних фракцій видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 38бмг жовтої твердої речовини: мас-спектр Ге (електророзпилення, т/е): МАН - 457,9, 469,9. о
Приклад 173
М-(4-((3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-4-діетиламіно-2-бутенамід
Готують (2,25ммоль) 5-бромбут-2-еноїлхлориду змішуванням З8бмкл (2,25ммоль) триметилсиліл-4-бромбут-2-еноату, 1О0мл метиленхлориду, 294мкл (3,3в8ммоль) оксалілхлориду і 2 капель ДМФ. с
Після припинення виділення пухирців розчинник видаляють і розчиняють у ТОмл ТГФ. Цей розчин додають до суміші 8О0Омг (2,25ммоль) б-аміно-4-(3-бром-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу, БОмл ТГФ, 392мкл - (2,25ммоль) М,М-діізопропілетиламіну, Змл ДМФ (для розчинення аміну) охолодженої до 029С, в атмосфері Мо. сз
Через 20 хвилин баню прибирають. Через 1 годину додають по краплях до розчину 1,2мл (11,2ммоль) с діетиламіну в 4,4мл ТГФ, охолодженому до -792С. Після завершення додавання баню з сухим льодом видаляють | перемішують протягом З часів. Виливають у суміш льоду і насиченого бікарбонату натрію, екстрагують і - етилацетатом, органічний шар сушать над сульфатом натрію і доводять розчинник до невеликого обсягу.
Наносять сполучення на колонку силікагелю і елююють сумішшю 30905 метанол/етилацетат, розчинник бажаних фракцій видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 321мг жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр « (електророзпилення, т/е): МАН - 496,0, 497,9.
Приклад 174 - с М-(4-((3З-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-4-морфоліно-2-бутенамід ч Готують (2,25ммоль) 5-бромбут-2-еноїлхлориду змішуванням З8бмкл (2,25ммоль) триметилсиліл » 4-бромбут-2-еноату, їОмл метиленхлориду, 294мкл (3,3вммоль) оксалілхлориду і 2 капель ДМФ. Після припинення виділення пухирців розчинник видаляють і розчиняють у їОмл ТГФ. Цей розчин додають до суміші 8бОмг (2,25ммоль) б-аміно-4-((3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу, ЗХОмл ТГФ і 392мкл (2,25ммоль) -і М,М-діізопропілетиламіну, охолодженої до 02С, в атмосфері Мо. Через 1 годину додають по краплях до розчину со 1мл (11,2ммоль) морфоліну в 4,5мл ТГФ, охолодженому до 02С. Після завершення додавання баню з льодом видаляють. Через 2 години виливають у суміш льоду і насиченого бікарбонату натрію. Екстрагують - етилацетатом, органічний шар сушать сульфатом натрію і концентрують розчинник до невеликого обсягу. -І 20 Наносять сполучення на колонку силікагелю і елююють сумішшю 1295 метанол/етилацетат, розчинник бажаних фракцій видаляють і сушать у вакуумі з одержанням З3бОмг жовтої твердої речовини: мас-спектр с» (електророзпилення, т/е): МАН - 509,9, 511,9.
Приклад 175
М-(4-((3З-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-7-метоксі-б6-хінолініл)-4-морфоліно-2-бутенамід
Готують (2,07ммоль) 5-бромбут-2-еноїлхлориду змішуванням ЗбЗ3мкл (2,07ммоль) триметилсиліл
ГФ) 4-бромбут-2-еноату, мл метиленхлориду, 27Омкл (3,1Оммоль) оксалілхлориду і 2 капель ДМФ. Після припинення виділення пухирців розчинник видаляють і розчиняють у 1Омл ТГФ. Цей кислий розчин додають до ді суміші 800мг (2,07ммоль) б-аміно-4-(3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 5Омл Т/Ф і 721мкл (4,14ммоль) М,М-діізопропілетиламіну, охолодженої до 02С, в атмосфері Мо. Через 1,5 години цю суміш 60 додають до розчину 90Омкл (10,4ммоль) морфоліну в 4,3мл ТГФ, охолодженому до 02С. Після завершення додавання нагрівають до 259 і через 2 години додають ще 900мкл морфоліну. Через З години виливають у суміш льоду і насиченого бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом, сушать сульфатом натрію і концентрують розчинник до невеликого обсягу. Наносять сполучення на колонку силікагелю і елююють сумішшю 1296 метанол/етилацетат, розчинник бажаних фракцій видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 287мМг бо жовтогарячо-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 539,9, 541,9. -БО0-
Приклад 176 4-(3З-бромфеніл)аміно)-7-етоксі-б-метоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5бОмл (1,90ммоль) 4-хлор-7-етоксі-6-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 20Омл етанолу і 250Омкл (2,28ммоль) 3-броманіліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через З години додають 10Змкл (0,95ммоль) і їОмл етанолу і нагрівають при температурі дефлегмації протягом ночі. Нагрівання вилучають і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчинник видаляють, суспендують залишок з гексаном, збирають тверді речовини і сушать. Промивають водою і сушать у вакуумі з одержанням 554мМг рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 398, 399,8. 70 Приклад 177 7-етоксі-4-((З-гідроксі-4-метилфеніл)аміно|-б-метоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 500Омг (1,90ммоль) 4-хлор-7-етоксі-б-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, ЗОмл етанолу і 281мг (2,28ммоль)
З-гідроксі-4-метиланіліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом ночі. Нагрівання вилучають і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчинники видаляють і суспендують залишок у /5 Гексані. Тверді речовини збирають, промивають водою і сушать у вакуумі з одержанням Зб4мг твердої речовини нестандартного білого кольору: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 349,9.
Приклад 178 4-хлор-7-етоксі-б-метоксі-3-хінолінкарбонітрил 122мг (0,5О0ммоль) 7-етоксі-1,4-дигідро-б-метоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрилу і 2,0мл метиленхлориду змішують в атмосфері М» і Підтримують температуру біля 2520. Додають 218мкл (2,5ммоль) оксалілхлориду і 1О0мкл (0,125ммоль) ДМФ.
Перемішують протягом ночі, розбавляють хлороформом і перемішують у насиченому бікарбонаті натрію до лужного рН. Шари розділяють і органічні шари сушать сульфатом магнію, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 117мг рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН- 262,8, 264,8. с
Приклад 179 7-етоксі-1,4-дигідро-б-метоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрил і) 54,Омл (135ммоль) н-бутиллітію додають до 150мл ТТФ і прохолоджують до -782С в атмосфері Мо. Додають по краплях протягом 20 хвилин 7,05мл (135ммоль) ацетонітрилу в 200мл ТГФ. Перемішують 15 хвилин і додають по краплях розчин 17,99г (64,2ммоль) метил 4-етоксі-5-метоксі-2--(диметиламінометиленаміно) бензоату в Я5Омл о щЦ«е ТГФ протягом 20 хвилин. Залишають перемішуватися протягом 0,5 години при -78 9С. Додають 11,Омл (193ммоль) оцтової кислоти і нагрівають поступово до 259С. Через 2,5 години розчинник видаляють, - суспендують залишок з водою, тверді речовини збирають і сушать у вакуумі з одержанням 13,025г жовтої (ав) твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 245,2. с
Приклад 180
Метил 4-етоксі-5-метоксі-2--(диметиламінометиленаміно)бензоат -
Суміш 15,056г (66,о0ммоль) метил 2-аміно-4-етоксі-о--метоксибензоату і 14,1мл (10О0ммоль) диметилацеталю
М,М-диметилформаміду нагрівають до 1009 в атмосфері Мо. Через 4,5 години добавляють ще 4,7мл (33,3ммоль) ДМФ/ДМА і вилучають нагрівання через 5 годин. Розчинник видаляють, азеотропно переганяють з « толуолом і сушать у вакуумі з одержанням 18,211г сіро-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 281,3. т с Приклад 181 ч Метил 2-аміно-4-етоксі-о-метоксибензоат » Суміш 24,110г (94,5ммоль) метил-4-етоксі-5-метоксі-2-нітробензоату, 15,81г (283ммоль) порошку заліза, 25,28г (472ммоль) хлориду амонію, 135мл води і З5бОмл метанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через З і через 5,5 годин додають таку ж кількість заліза і хлориду амонію. Нагрівання - вилучають через 6,5 годин, додають етилацетат і насичений бікарбонат натрію, фільтрують через целіт і шари о розділяють. Органічний шар промивають насиченим бікарбонатом натрію, сушать над сульфатом магнію, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 17,594г рожевої твердої речовини: мас-спектр («в (електророзпилення, т/е): МАН - 226,2. -І 20 Приклад 182
Метил 4-етоксі-5-метоксі-2-нітробензоат с» 5,00г (23,7ммоль) метил 4-етоксі-3-метоксибензоату розчиняють у 25мл оцтової кислоти в атмосфері Ме» і додають 6б,1мл (95,1ммоль) 6990 азотної кислоти по краплях протягом 30 хвилин. Нагрівають до 502С протягом 1,5 години і виливають на баню з льодом. Екстрагують хлороформом, промивають розведеним розчином го гідроксиду натрію і фільтрують через сульфат магнію. Розчинник видаляють і сушать у вакуумі з одержанням
ГФ! 5,268г твердої речовини нестандартного білого кольору: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 255,8.
Приклад 183 о Метил 4-етоксі-3-метоксибензоат
Суміш 25,0г (137ммоль) метилванілату, 38,87г (274ммоль) карбонату калію, Х0О0мл ДМФ і 16,5мл (20бммоль) 60 етилйодиду нагрівають до 1002С в атмосфері М». Через 2,5 години прохолоджують і видаляють тверді речовини, розчинник видаляють і розподіляють між водою і метиленхлоридом. Розчинник видаляють і сушать у вакуумі з одержанням 25,85г білої твердої речовини: мас-спектр (ЕЇ, т/е): МАН - 210,0.
Приклад 184
ІМ-І4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-4--диметиламіно-(72)-2-бутенамід б5 Суміш 0,О5г (0,118ммоль)
ІМ-І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-4--диметиламіно-2-бутинаміду і бмг каталізатора Ліндлара в 1Омл метанолу гідрують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрують через подушку целіту.
Після видалення розчинника залишок очищують тонкошаровою хроматографією, елююючи 30906 метанолом у етилацетаті. Продукт сушать з одержанням 0,018г (3690) блідо-жовтої твердої речовини: НКМ5 т/: 423,1270 (МУ.
Приклад 185
М-(4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-метоксі-(7)-2-бутенамід
Суміш 005г (0,118ммоль) М-І4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-метоксі-2-бутинаміду |і 70 бмг каталізатора Ліндлара в 15мл метанолу гідрують при кімнатній температурі протягом 5,5 годин. Суміш фільтрують через подушку целіту. Розчинник видаляють з одержанням 0,05г (99,795) жовтої твердої речовини/
НЕМЗ5 пті/ 410, 0928 (М7).
Приклад 186 4-Ц4-КЗ-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6-хінолініл)іаміно|-2-метилен-4-оксобутанова кислота
Ітаконовий ангідрид (0,14г, 1,2бммоль) додають порціями до розчину 0,1г (0,3Оммоль) б-аміно-4-((З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 2мл етилацетату в атмосфері Мо. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційний розчин додають у крижану воду і гексан. Продукт збирають, промивають водою, ефіром і гексаном і сушать у вакуумі з одержанням 0,09г (6895) жовтувато-коричневої твердої речовини; ЕЗМ5 т/2 451,2 (МАН).
Приклад 187
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-діетиламіно-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,261г, 1,9ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин 4-діетиламіно-2-бутинової кислоти (0,456бг, 2,94ммоль) і М-метилморфоліну (0,294г, 2,94ммоль) у 5БОмл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин додають по краплях розчин 0,5г с (1,47ммоль) 6б-аміно-4-((3З-бромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу в Змл піридину і суміш перемішують при 02С о протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують тонкошаровою хроматографією, елююючи 1595 метанолом у етилацетаті. Продукт збирають і сушать у вакуумі з одержанням
О,2г (28,595) блідої зеленувато-жовтої твердої речовини/ ЕЗМ5 ті/з 476,2, 478,2 (МАН); т.пл. 133-13590. і,
Приклад 188 ч-
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-"М-етилпіперазино)-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,785г, 5,75ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин о 4-(М-етилпіперазино)-2-бутинової кислоти (1,75г, 8,85ммоль) і М-метилморфоліну (1,3453г, 13,3ммоль) у бОмл «о тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом ЗО хвилин додають по краплях розчин 1,5г (4,42ммоль) 6-аміно-4-((3-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 1Омл піридину і суміш перемішують при 09С - протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений розчин солі і оекстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують колонковою флеш-хроматографією. Фракції продукту збирають і сушать у вакуумі з одержанням 1,07г (46905) « 20 світло-коричневої твердої речовини; ЕЗМ5 т/з 517,1, 519,1 (МАН ); т.пл. 1612С (різн.). -о с Приклад 189
ІМ-І4-КЗ-хлор-4-фторфенілфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-діетиламіне-2-бутинамід :з» Ізобутилхлорформіат (0,061г, 0,448ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин 4-діетиламіно-2-бутинової кислоти (0,104г, 0,672ммоль) і М-метилморфоліну (0,068г, 0,672ммоль) у тТОмл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом ЗО хвилин додають по краплях розчин 0,1г -1 (0,32ммоль) б-аміно-4-(3-хлор-4-фторфеніл)міно|-3-хінолінкарбонітрилу в 1,5мл піридину і суміш перемішують при 02С протягом 1,5 години. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і о насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують тонкошаровою о хроматографією з елюцією 1595 метанолом у етилацетаті. Фракції продукту збирають і сушать у вакуумі з одержанням 0,046г (3290) світло-коричневої твердої речовини; ЕЗМ5 т/а2 450,2 (МАН); т.пл. 117-12090.
Приклад 190 сю» М-(4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4--М-метилпіперазино)-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,785г, 5,75ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин 4-(М-метилпіперазино)-2-бутинової кислоти (1,65г, 8,85ммоль) і М-метилморфоліну (1,36г, 13,3ммоль) у ТОмл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин додають по краплях розчин 1,5г (4,42ммоль) 6-аміно-4-((3-бромфеніл)аміно|-5-хінолінкарбонітрилу в 1Омл піридину і суміш перемішують при 09 о протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений їмо) розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують тонкошаровою хроматографією, елююючи 1595 метанолом у етилацетаті. Фракції продукту збирають і сушать у вакуумі з 60 одержанням 0,37г (1695) жовтої твердої речовини; ЕЗМ5 т/л 503, 505, (М.Н); т.пл. 1902С (різн.).
Приклад 191
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,785г, 5,75ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин 4-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-2-бутинової кислоти (1,4г, 8,84ммоль) і М-метилморфоліну (0,94г, 9,Зммоль) у бо В8Омл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин додають по краплях розчин 1,5г (4,42ммоль) б-аміно-4-((3З-бромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу в 15мл піридину і суміш перемішують при
02С протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують колонковою флеш-хроматографією. Фракції продукту збирають і сушать у вакуумі з одержанням 0,65г (31905) рудувато-коричневої твердої речовини; ЕЗМ5 т/2 476,0, 478,0 (МАН); т.пл. 124-12696.
Приклад 192
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-дізопропіламіно-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,785г, 5,75ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин 4-дізопропіламіно-2-бутинової кислоти (1,65г, 8,85бммоль) і М-метилморфоліну (0,94г, 9,Зммоль) у 100Омл 70 тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин додають по краплях розчин 1,5г (4,42ммоль) 6-аміно-4-((3-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 15мл піридину і суміш перемішують при 09 протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений розчин солі і оекстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують колонковою флеш-хдоматографією. Фракції продукту збирають і сушать у вакуумі з одержанням 1,08г (48965) 75 світло-коричневої твердої речовини; ЕЗМ5 т/з 504,1, 506,1 (МАН); т.пл. 1302С (різн.).
Приклад 193
ІМ-І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-б6-хінолініл|-4--диметиламіно-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,85г, б,2ммоль) додають опо краплях в охолоджений на льоду розчин 4-диметиламіно-2-бутинової кислоти (1,85г, 14,4ммоль) і М-метилморфоліну (1,5г, 14,8ммоль) у 1Обмл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом ЗО хвилин додають по краплях розчин 1,5г (4,79ммоль) б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 15мл піридину і суміш перемішують при 092С протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують колонковою флеш-хроматографією. Фракції продукту збирають і сушать у вакуумі з одержанням 0,47г (23905) с рудувато-коричневої твердої речовини/ ЕЗМ5 пт/з 422,0 (МАН); т.пл. 2252С (різн.). Го)
Приклад 194
ІМ-І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-4-метоксі-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,85г, б,2ммоль) додають опо краплях в охолоджений на льоду розчин с 20 4-метоксі-2-бутинової кислоти (1,1г, 9,бммоль) і М-метилморфоліну (1,02г, ТОммоль) у 100мл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом ЗО хвилин додають по краплях розчин 1,5г (4,79Уммоль) - б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3З-хінолінкарбонітрилу в 15мл піридину і суміш перемішують при 09 о протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують колонковою «9 флеш-хроматографією. Фракції продукту збирають і сушать у вакуумі з одержанням 0,73г (3790) їм рудувато-коричневої твердої речовини; ЕЗМ5 п/з 409 (М.Н); т.пл. 170-17126.
Приклад 195 4-(3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 3З,8г (16,33ммоль) 4-хлор-6б-нітро-З-хінолінкарбонітрилу і 3,7г (2О0ммоль) 3-бром-4-фтораніліну в « 200мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом З годин. Після видалення розчинника залишок у с розчиняють у етилацетаті і промивають бікарбонатом натрію. Продукт збирають у вигляді блідо-жовтої твердої ц речовини, 6,5г (7195); ЕЗ2М5 т/:2 387,3, 389,2, т.пл. 269-270 (різн.). "» Приклад 196 б-аміно-4|(3-бром-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 8г (20,67ммоль) 4-ІЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 4г (72,35ммоль) порошку -І заліза і 8,9 (165,3бммоль) хлориду амонію в 240Омл метанолу і води (відношення 2:1) нагрівають при температурі дефлегмації протягом 4 годин. Суміш фільтрують у гарячому вигляді і промивають метанолом і водою. Продукт о осаджують з фільтрату при охолодженні. Тверду речовину збирають і сушать у вакуумі з одержанням 5,8г (7990)
І ав | жовтувато-коричневої твердої речовини; ЕЗМ5 т/2 356,8, 358,8, т.пл. 210-21296. - 50 Приклад 197
ІМ-І4-КЗ-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-6-хінолініл|-4-диметиламіно-2-бутинамід сю Ізобутилхлорформіат (0,373г, 2,7З3ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин 4-диметиламіно-2-бутинової кислоти (0,8г, б,Зммоль) і М-метилморфоліну (0,658г, б,бммоль) у 8Омл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин додають по краплях розчин 10,65г (2,1ммоль) б-аміно-4-(3-бром-4-фторфеніл)-аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 1Омл піридину і суміш перемішують о при 02С протягом 2,5 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають у насичений бікарбонат натрію і насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують колонковою ко флеш-хроматографією. Фракції продукту збирають і сушать у вакуумі з одержанням 0,3Зг (3395) жовтої твердої речовини; ЕЗМ5 т/з 465,9, 467,9 (МАН); т.пл. 228-23126. 60 Приклад 198
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-ілІіамід-4--диметиламінобут-2-енової кислоти
До суміші 1,9г (5,ммоль) 4-(З-бромфеніл)аміно|-7-метоксі-б-аміно-3-хінолінкарбонітрилу і 5,Змл (ЗІммоль) основи Хуніга в 110мл сухого ТГФ при 02С при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що містить 5,7г (З'ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом 0,5 годин після додавання. бо 100мл насиченого розчину хлориду натрію додають до реакційної суміші, потім її екстрагують етилацетатом.
Розчин етилацетату сушать над сульфатом натрію і потім додають по краплях до 40мл розчину диметиламіну (2,0М в ТГФ) при 02С. Розчин перемішують ще протягом 0,5 години. Суміш виливають у розведений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом натрію. Хроматографія дає 1,4г бежевої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 480,0 і 481,9.
Приклад 199
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-ілІамід-4-діетиламінобут-2-енової кислоти
До суміші 0,5г (1,3бммоль) 4-(3З-бромфеніл)аміно)-7-метоксі-б-аміно-З-хінолінкарбонітрилу і О48мл (2,7ммоль) основи Хуніга в 5Омл сухого ТГФ при 02С при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що 70 містить 0,50г (2,7ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом 0,5 години після додавання і потім додають по краплях до розчину 4,2мл (40,8ммоль) діетиламіну в ХОмл ТГФ при 020. Розчин перемішують ще протягом 0,5 години. Суміш виливають у розведений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом натрію. Хроматографія дає 0,2г білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 508,1 і 510,8.
Приклад 200
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-ілІамід-4-морфолін-4-ілбут-2-енової кислоти
До суміші 0,69г (1,87ммоль) 4-(3-бромфеніл)аміно)|-7-метоксі-б-аміно-З-хінолінкарбонітрилу і 0,98мл (5,бммоль) основи Хуніга в 5Омл сухого ТГФ при 09 при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що містить 0,86г (ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом 0,5 години і потім додають по краплях до розчину 4,89мл (5бммоль) морфоліну в ХОмл ТГФ при 02С. Розчин перемішують ще протягом 0,5 години. Суміш виливають у розведений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом натрію. Хроматографія дає 0,38г сірої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 521,9 і 523,8.
Приклад 201 с 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-метоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрил о
Суміш 44г (16,/ммоль) 4-хлор-7-метоксі-б-нітро-З-хінолінкарбонітрилу і 2,67г (18,Зммоль)
З-хлор-4-фтораніліну в 11Омл метоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері азоту протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають розчином бікарбонату натрію і розчином хлориду натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і потім розчинник видаляють під со вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням Зг їч- жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 372,9.
Приклад 202 (ав) б-аміно-4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил со
Суміш 4,88г (1Зммоль) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-метоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу, 5,2г (97,Бммоль) хлориду амонію і 3,Зг (58,5ммоль) заліза перемішують при температурі дефлегмації в бОмл водиі ї- бОомл метанолу протягом 4,5 годин. Суміш розбавляють 500мл гарячого етилацетату і гарячу суміш фільтрують.
Фільтрат промивають насиченим розчином хлориду натрію і потім органічний шар сушать над сульфатом натрію.
Розчинник видаляють і залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з « отриманням 3,38г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 343,4.
Приклад 203 - с І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іл|Ііамід 4-диметиламінобут-2-енової кислоти ч» До суміші 1,08г (3З,ммоль) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-метоксі-6-амінохінолін-3-карбонітрилу і 1,7мл " (9,7ммоль) основи Хуніга в ЗОмл сухого ТГФ при 09 при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що містить 1,99г (9,Зммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом 0,5 год при 02С в атмосфері азоту. БбОмл насиченого розчину хлориду натрію вводять в реакційну суміш, потім її екстрагують етилацетатом. - Розчин етилацетату відокремлюють і сушать над сульфатом натрію і потім додають по краплях до Зімл розчину
Га диметиламіну (2,0М в ТГФ) при 02С. Після додавання розчин перемішують ще протягом години при кімнатній температурі. Суміш виливають в розбавлений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і о залишок хроматографують з отриманням 0,86г білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, п/е): -і 20 Приклад 204
І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іл|-амід 4-діетиламінобут-2-енової кислоти с» До суміші 1,1г (3,2ммоль) 4-(3-хлор-4-фторфеніл)аміно)-7-метоксі-б-амінохінолін-З-карбонітрилу і 2,24мл (12,вммоль) основи Хуніга в 4О0мл сухого ТГФ при 02С при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що містить 2,34г (12,8ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом 0О,5год. при 02С в атмосфері азоту. 5Омл насиченого розчину хлориду натрію додають до реакційної суміші і потім її екстрагують
ГФ) етилацетатом. Розчин етилацетату сушать над сульфатом натрію і додають по краплях до розчину 6б,бмл 7 (біммоль) діетиламіну в бмл ТГФ при 02С. Розчин перемішують ще протягом години при 02. Суміш виливають в розбавлений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом натрію. во Залишок хроматографують з подальшою перекристалізацією з отриманням 0,62г білої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 482,0.
Приклад 205
І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-7-метоксихінолін-б6-іліамід 4-морфолін-4-ілбут-2-енової кислоти
До суміші 1,2г (3З,5ммоль) 4-(3-хлор-4-фторфеніл)аміно)-7-метоксі-б-амінохінолін-З-карбонітрилу і 2,44мл в5 (14ммоль) основи Хуніга в 5ХОмл сухого ТГФ при 02 при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що містить 2,57г (14ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом години при 02С в атмосфері -Б4-
азоту. 5Омл насиченого розчину хлориду натрію додають до реакційної суміші, потім її екстрагують етилацетатом. Розчин етилацетату сушать над сульфатом натрію і потім додають по краплях до розчину 4,58мл (52,5ммоль) морфоліну в бмл ТГФ при 09С. Розчин перемішують протягом ночі при 09С. Суміш виливають в розбавлений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію. Хроматографія дає 0,83г твердої речовини нестандартного білого кольору: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 496,0.
Приклад 206 4-(3-бром-4-фторфеніламіно)-7-метоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 3,52г (9,7ммоль) 4-хлор-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і 2,0г (10,7ммоль) 70 З-бром-4-фтораніліну в 150мл метоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері азоту протягом 5,5 годин. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають розчином бікарбонату натрію і розчином хлориду натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і потім розчинник видаляють у вакуумі.
Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням З г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 416,8 і 418,8.
Приклад 207 б-аміно-4-(3-бром-4-фторфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 2,9г (6б,95ммоль) 4-(3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-7-метоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу, б,5г (121,б6ммоль) хлориду амонію і 4,05г (/Зммоль) заліза перемішують при температурі дефлегмації в 5Омл води і
БОмл метанолу протягом б годин. Суміш розбавляють гарячим етилацетатом і гарячу суміш фільтрують. Фільтрат промивають насиченим розчином хлориду натрію і потім органічний шар сушать над сульфатом натрію.
Розчинник видаляють і залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням 2,11г світло-жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, пт/е): МАН 386,7 і 388,8.
Приклад 208
І4-КЗ-бром-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-7-метоксихінолін-б6-ілідмід 4-диметиламінобут-2-енової кислоти с
До суміші 0,77г (1,98ммоль) 4-((3-бром-4-фторфеніл)аміно|-7-метоксі-б-амінохінолін-3-карбонітрилу і З,Бмл (20ммоль) основи Хуніга в Збмл сухого ТГФ при 02 при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що о містить 2,2г (12ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом ЗО хвилин при 020. 50Омл насиченого розчину хлориду натрію додають до реакційної суміші, потім її екстрагують етилацетатом. Розчин етилацетату сушать над сульфатом натрію і потім додають по краплях до 15мл розчину диметиламіну (2,0М в со ТГФ) при 02С. Розчин перемішують ще протягом години при кімнатній температурі Суміш виливають в м розбавлений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок хроматографують з отриманням 0,55г бежової твердої речовини: мас-спектр (ав) (електророзпилення, т/е): МАН 498,0 і 500,0. со
Приклад 209
І4-КЗ-бром-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-7-метоксихінолін-6-іліамід 4-діетиламінобут-2-енової кислоти -
До суміші 0,77г (1,98ммоль) 4-((3-бром-4-фторфеніл)аміно|-7-метоксі-б-амінохінолін-3-карбонітрилу і З,Бмл (20ммоль) основи Хуніга в Збмл сухого ТГФ при 02 при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що містить 2,2г (12ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом ЗО хвилин при 020. 50Омл « насиченого розчину Масі додають до реакційної суміші і потім її екстрагують етилацетатом. Розчин етилацетату сушать над сульфатом натрію і додають по краплях до розчину З,1мл (ЗОммоль) діетиламіну в бБмл ТГФ при о) с 02. Розчин перемішують ще протягом години при 02С і 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш виливають
Із» в розбавлений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок хроматографують з отриманням 0,4г твердої речовини нестандартного білого кольору: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 525,9 і 527,9.
Приклад 210 і 7-етоксі-4-гідроксихінолін-3-карбонітрил оз Суміш 10г (7Зммоль) З-етоксіаніліну і 12,3г (/УЗммоль) етил(етоксиметилен)ціаноацетату нагрівають в дОмл
Бомліпег при 1402 протягом 7 годин. До цієї суміші додають 250мл Юоуйпег. Розчин перемішують і нагрівають о при температурі дефлегмації в атмосфері азоту протягом 12 годин з періодичною відгонкою етанолу, що -І 50 видаляється. Суміш охолоджують до кімнатної температури і тверду речовину збирають і промивають гексаном.
Неочищену тверду речовину обробляють киплячим етанолом і потім фільтрують з отриманням 9,86г коричневої с» твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, пт/е): МАН 214,7.
Приклад 211 7-етоксі-4-гідроксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрил 99 До суспензії 5г (2Зммоль) 7-етоксі-4-гідроксихінолін-3-карбонітрилу в 7бмл трифтороцтового ангідриду
ГФ) додають 5,5г (б9уммоль) нітрату амонію протягом б годинного періоду при кімнатній температурі. Надлишок т ангідриду видаляють при зниженому тиску при 452С. Залишок перемішують з 300 мл води. Тверду речовину збирають і обробляють киплячим етанолом з отриманням 3,68г твердої речовини кольору олова: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 259,8. бо Приклад 212 4-хлор-7-етоксі-б6-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 3,45г (1Зммоль) 7-етоксі-4-гідроксі-б-нітро-хінолін-3-карбонітрилу, 5,55г (2бммоль) пентахлориду фосфору і 1Омл оксихлориду фосфору нагрівають при температурі дефлегмації протягом З годин. Суміш розбавляють гексаном і тверду речовину збирають. Тверду речовину розчиняють в 500мл етилацетату і 65 промивають холодним розбавленим розчином гідроксиду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію і фільтрують через подушку силікагелю. Розчинник видаляють з отриманням 2,1г бежової твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 277,7.
Приклад 213 4-(3-бромфеніламіно)-7-етоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 2,1г (7,бммоль) 4-хлор-7-етоксі-6-нітрохінолін-3-карбонітрилу і 0,9їмл (8,З3ммоль) З-броманіліну в 10О0мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері азоту протягом 4,5 годин. Реакційну суміш виливають в розбавлений розчин бікарбонату натрію. Етанол видаляють під вакуумом. Суміш розбавляють етилацетатом і органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом натрію. Розчин концентрують і тверду /о речовину збирають і потім промивають гексаном. Після висихання отримують 2,6бг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 412,8 і 414,9.
Приклад 214 б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)-7-етоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 2,5г (бммоль) 4-((3З-бромфеніл)аміно)-7-етоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу, 2,4г (45ммоль) хлориду /5 амонію і 1,5г (27ммоль) заліза перемішують при температурі дефлегмації в 40мл води і 40мл метанолу протягом 4 годин. Суміш розбавляють 500мл гарячого етилацетату і гарячу суміш фільтрують. Фільтрат промивають насиченим розчином хлориду натрію і потім органічний шар сушать над сульфатом натрію. Розчин концентрують і збирають 1,5г бежової твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 382,8 і 384,8.
Приклад 215
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-6-іліамід-4-бромбут-2-енової кислоти
До суміші 1,34г (З,бммоль) 4-(З3-бромфеніл)аміно|-7-етоксі-б-аміно-З-хінолінкарбонітрилу і З,ббмл (21ммоль) основи Хуніга в ВОмл сухого ТГФ при 02 при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що містить 3,85г (21ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще 30 хвилин при 09. 5Омл насиченого розчину хлориду натрію додають до реакційної суміші, потім її екстрагують етилацетатом. Розчин етилацетату с сушать над сульфатом натрію і потім осушувач відфільтровують. Цей розчин використовують без додаткової характеристики. о
Приклад 216
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-6-ілідамід-4-диметиламінобут-2-енової кислоти
Одну третину розчину з прикладу 18 додають по краплях до 8,75мл (17,5ммоль) диметиламіну при 0260. со
Суміш перемішують ще протягом 30 хвилин при 02С. Суміш розбавляють розчином бікарбонату натрію і потім м органічний шар відокремлюють і сушать. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням 0,32г бежової твердої речовини: мас-спектр (3 (електророзпилення, т/е): МАН 494,0 і 496,0. с
Приклад 217
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-б-ілІамід-4-діетиламінобут-2-енової кислоти -
Одну третину розчину з прикладу 18 додають по краплях до розчину 1,81мл (17,5ммоль) діетиламіну в 5мл
ТГФ при 02С. Суміш перемішують ще протягом ЗО хвилин при 02С. Суміш розбавляють розчином бікарбонату натрію і потім органічний шар відокремлюють і сушать. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок « хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням 0,22г бежової твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 522,0 і 524,0. т с Приклад 218 ч І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-б-іліамід-4-морфолін-4-ілбут-2-енової кислоти "» !
Одну третину розчину з прикладу 18 додають по краплях до розчину 1,57мл (18ммоль) морфоліну в бмл ТГФ при 02. Суміш перемішують ще протягом 30 хвилин при 02С. Суміш розбавляють розчином бікарбонату натрію і потім органічний шар відокремлюють і сушать. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок хроматографують на - силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням 0,37г білої твердої речовини: мас-спектр со (електророзпилення, т/е): МАН 535,9 і 538,0.
Приклад 219 о 8-метоксі-4-гідроксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрил -І 20 Суміш 12,6бг (7бммоль) 2-метоксі-4-нітроаніліну і 12,/7г (/бммоль) етил(етоксиметилен)ціаноацетату нагрівають в 100мл Юоулпег при 1202 протягом ночі і 180922 протягом 20 годин. До цієї суміші додають ЗООмл с» БомлНпег. Розчин перемішують і нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері азоту протягом 12 годин з періодичною відгонкою етанолу, що видаляється. Суміш охолоджують до кімнатної температури і тверду речовину збирають і промивають гексаном. Неочищену тверду речовину обробляють киплячим етанолом і потім фільтрують з отриманням 12г коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 245,8.
ГФ) Приклад 220 4-хлор-8-метоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрил ді Суміш 4г (1бммоль) 8-метоксі-4-гідроксі-б-нітрохінолін-З-карбонітрилу, 6,6бг (32ммоль) пентахлориду фосфору і 15бмл оксихлориду фосфору нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2,5 годин. Суміш 60 розбавляють гексаном і тверду речовину збирають. Тверду речовину розчиняють в 500мл етилацетату і промивають холодним розбавленим розчином гідроксиду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію і фільтрують через подушку силікагелю. Розчинник видаляють з отриманням 2,05г рудувато-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 263,7.
Приклад 221 б5 б-нітро-4-(3-бромфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил -58в-
Суміш 1,9г (7,бммоль) 4-хлор-8-метоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу і О,8бмл (8,3ммоль) 3-броманіліну в 95мл етанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері азоту протягом 5 годин. Реакційну суміш виливають в розбавлений розчин бікарбонату натрію. Етанол видаляють під вакуумом. Суміш розбавляють етилацетатом і органічний шар відокремлюють і сушать над хлоридом натрію. Розчин концентрують і тверду речовину збирають і потім промивають гексаном. При висиханні отримують 2,3г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 398,8 і 400,8.
Приклад 222 б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил 70 Суміш 2,15г (бБммоль) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-8-метоксі-б-нітрохінолін-З-карбонітрилу, 1,95г (37,5ммоль) хлориду амонію і 1,26г (22,5ммоль) заліза перемішують, нагрівають при температурі дефлегмації в 4О0мл води і 40мл метанолу протягом З годин. Суміш розбавляють 500мл гарячого етилацетату і гарячу суміш фільтрують.
Фільтрат промивають насиченим розчином хлориду натрію і потім органічний шар сушать над сульфатом натрію.
Розчин концентрують і збирають 0,43 темно-жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 7/5 368,9 і 370,9.
Приклад 223
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-8-метоксихінолін-б-ілІамід-4-бромбут-2-енової кислоти
До суміші 1,057 (2,8ммоль) 4-((З-бромфеніл)аміно)-8-метоксі-б-аміно-З-хінолінкарбонітрилу і З,О9мл (22,4ммоль) основи Хуніга в 5бОмл сухого ТГФ при 02С при перемішуванні додають по краплях розчин ТГФ, що
Містить 4,11г (22,4ммоль) 4-бромкротонілхлориду. Суміш перемішують ще протягом 1 години при 020. 50мл насиченого розчину хлориду натрію додають до реакційної суміші, потім її екстрагують етилацетатом. Розчин етилацетату сушать над сульфатом натрію і потім осушувач відфільтровують. Цей розчин використовують без додаткової характеристики.
Приклад 224 Га
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-8-метоксихінолін-б-ілІіамід 4-диметиламінобут-2-енової кислоти
Одну третину розчину з прикладу 26 додають по краплях до розчину 7мл (14ммоль) диметиламіну (2,0М в і)
ТГФ) при 02С. Суміш перемішують ще протягом 30 хвилин при 02С. Суміш розбавляють розчином бікарбонату натрію і потім органічний шар відокремлюють і сушать. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням 0,22г твердої со речовини кольору олова: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 480,0 і 482,0.
Приклад 225 -
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-8-метоксихінолін-б-ілІамід-4-діетиламінобут-2-енової кислоти («в
Одну третину розчину з прикладу 26 додають по краплях до розчину 1,4мл (14ммоль) діетиламіну в бмл ТГФ при 02. Суміш перемішують ще протягом 30 хвилин при 02С. Суміш розбавляють розчином бікарбонату натрію і о потім органічний шар відокремлюють і сушать. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок хроматографують на - силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням 95мг твердої речовини кольору олова: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 509,9 і 511,0.
Приклад 226 «
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-8-метоксихінолін-б-ілІамід-4-морфолін-4-ілбут-2-енової кислоти
Одну третину розчину з прикладу 26 додають по краплях до розчину 1,2мл (14ммоль) морфоліну в 5 мл ТГФ - с при 02. Суміш перемішують ще протягом 30 хвилин при 02С. Суміш розбавляють розчином бікарбонату натрію і ч потім органічний шар відокремлюють і сушать. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок хроматографують на » силікагелі, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу з отриманням 0,21г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 522,0 і 524,0.
Приклад 227 - І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-ілІіамід-4-диметиламінобут-2-інової кислоти о Ізобутілхлорформіат 6б,9мл (5,4ммоль) і М-метилморфолін 1,19мл (10,8ммоль) додають до охолодженого на льоду розчину 1,37г (10,8ммоль) 4-диметиламіно-2-бутинової кислоти в бОмл ТГФ. Після перемішування («в протягом 10 хвилин вводять розчин 1г (2,7ммоль) - 50 А-(3З-бромфеніл)аміно)|-7-метоксі-6-амінохінолін-3-карбонітрилу в 1Омл піридину. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при 02С. Розчинник випаровують і залишок перемішують в розбавленому бікарбонаті натрію. Потім с» розчин екстрагують етилацетатом. Розчин етилацетату сушать і видаляють під вакуумом. Залишок хроматографують з отриманням 0,18г твердої речовини кольору олова: мас-спектр (електророзпилення, т/е):
МАН 478,0 і 480,0. оо Приклад 228
ГФ! 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 2,0г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 1,46бг 4-хлор-2-фтораніліну, 0,925г гідрохлориду о піридину і 125мл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 1 години.
Суміш охолоджують і додають до 1000мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. продукт 60 збирають і промивають водою і сушать з отриманням 2,81г 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 139-141 90; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 357,9.
Приклад 229 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил б5 Суміш 2,98г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 1,85г 5-аміно-о-крезолу, 1,39г гідрохлориду піридину і 200мл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 1 години.
Суміш охолоджують і додають до 1000мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 3,27г 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 222-2249С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 335,1269.
Приклад 230 4-гідроксі-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 4,82г метил 3,4,5-триметоксіантранілату в 20мл диметилацеталю М,М-диметилформаміду нагрівають 70 при температурі дефлегмації протягом 18 годин і концентрують у вакуумі. Неочищений амідиновий продукт використовують в наступній стадії без додаткового очищення. До 25мл тетрагідрофурану при -782С додають 17,б6мл 2,5М н-бутиллітію в гексанах. Потім по краплях додають 2,35мл ацетонітрилу в 45мл тетрагідрофурану.
Суміш перемішують при -78 «С протягом 15 хвилин. Потім додають по краплях розчин неочищеного амідину в
ЗОмл тетрагідрофурану. Отриману суміш перемішують при -782С протягом ЗО хвилин і потім додають 5,7мл оцтової кислоти. Суміш нагрівають до кімнатної температури і додають 100мл води. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 4,14г 4-гідроксі-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 2809 (різн.)/ мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 261,2.
Приклад 231 4-хлор-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил Перемішувану суміш 1,30г д-гідроксі-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрилу, ТОмл оксихлориду фосфору і 1 краплі М,М-диметилформаміду нагрівають при температурі дефлегмації протягом 10 хвилин і упларюють для видалення леткого матеріалу.
Залишок перемішують з 20мл 5956 метилового спирту в етилацетаті. Продукт збирають і сушать з отриманням 1,12г. 4-хлор-6,7 8-триметоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 161-163 С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 278,0452. с
Приклад 232 о 4-(3-диметиламінофеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,279г 4-хлор-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,23г дигідрохлориду
М,М-диметил-1,3-фенілендіаміну, О,2мл піридину і 1бмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджують і додають 100мл води. До цієї суміші додають і, карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,251г ч- 4-(3-диметиламінофеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-З3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 142-1449С7; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 378,1685. о
Приклад 233 со 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил
Зо Суміш 0,279г 4-хлор-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,148г 5-аміно-о-крезолу і 1Омл етоксіетанолу т перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин. Суміш охолоджують і додають 100мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,279г 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно-6,7,8-триметоксихі-олін-3-карбонітрилу у вигляді « твердої речовини, т.пл. 2009 (різн.); мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 365,1356. З7З 70 Приклад 234 с 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил :з» Суміш 0,279г 4-хлор-6,7, 8-триметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,177г 4-хлор-2-фтораніліну і л1Омл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджують і додають до 100мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт екстрагують -1 15 етилацетатом, промивають водою, сушать і концентрують у вакуумі. Отриману таким чином тверду речовину хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю гексани-етилацетат 9:1 - 2:1. Розчинник видаляють з фракцій (95) продукту з отриманням 0,261г 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді о жовтої твердої речовини: т.пл. 166-1682С; мас-спектр (ЕїЇ, т/е): М 387,0777.
Приклад 235 -| Метиловий складний ефір 2-(диметиламінометиленаміно)-3,6-диметоксибензойної кислоти «с» Суміш 3,46г 2-аміно-3,6-диметоксибензойної кислоти (Мапоиспенг Агаді-Агаакапі апа Тітоїйу МУ. УмМаїІасе,
Теггапедгоп, Мої. 44, Мо. 18, рр. 5939-5952, 1988) в 20мл диметилацеталю М,М-диметилформаміду нагрівають при температурі дефлегмації протягом 18 годин і концентрують у вакуумі. До залишку додають 18Омл 5 етилацетату. Суміш фільтрують і до фільтрату додають 200мл гексанів. Потім суміш концентрують до 100мл, продукт збирають і сушать з отриманням 3,25г метилового складного ефіру
ГФ) 2-(диметиламінометиленаміно)-3,б-диметоксі-бензойної кислоти у вигляді твердої речовини, т.пл. 81-83 С;
ГІ мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 266,1263.
Приклад 236 во 4-гідроксі-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
До 12,5мл тетрагідрофурану при -782С додають 8,8мл 2,5М н-бутиллітію в гексанах. Потім додають по краплях 1,18мл ацетонітрилу в 25мл тетрагідрофурану. Суміш перемішують при -78 «С протягом 15 хвилин.
Потім додають по краплях розчин метилового складного ефіру 2-(диметиламінометиленаміно)-3,6-диметоксибензойної кислоти в б2мл тетрагідрофурану. Суміш перемішують 65 при -782С протягом 10 хвилин, потім нагрівають до кімнатної температури протягом 15 хвилин. Додають оцтову кислоту (Змл) з подальшим додаванням 200мл води. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 1,57г 4-гідроксі-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 300-305 ес; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 230,0685.
Приклад 237 4-хлор-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Перемішувану суміш 1,30г 4-гідроксі-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, ТОмл оксихлориду фосфору і 2 крапель М,М-диметилформаміду нагрівають при температурі дефлегмації протягом 10 хвилин і упарюють для видалення леткого матеріалу. Залишок перемішують з 5бОмл води. Продукт збирають і сушать з отриманням 1,74г 4-хлор-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 165-167 22; мас-спектр (ЕЇ, 70 т/е): М 248,0346.
Приклад 238 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,148г 4-хлор-5,8-диметоксі-З3-хінолінкарбонітрилу, 0,102г 4-хлор-2-фтораніліну і 5мл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин. Суміш охолоджують і 75 додають до 5Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою, сушать і промивають 10мл суміші гексани-етилацетат (4:71) з отриманням 0,168г 4-(4-хлор-2-фторфеніл-аміно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 197-1999С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 329,7609.
Приклад 239 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,148г 4-хлор-5,8-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,087г Б-аміно-о-крезолу і Ббмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин. Суміш охолоджують і додають до 5Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою, сушать і промивають 10мл суміші гексани-етилацетат (4:71) з отриманням 0,168г Ге 4-(3-гідроксі-4-метил-феніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. о 240-2422С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 335,1260.
Приклад 240 4-(3-бромфеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,148г 4-хлор-5,8-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,12г м-броманіліну і Бмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин. Суміш охолоджують і їч- додають до 5Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою, сушать і промивають 10мл суміші гексани-етилацетат (4:71) з отриманням 0,213г (ав) 4-(3-бромфеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 72-749С; мас-спектр со (ЕЇ, т/е): М 383,0265.
Зо Приклад 241 о 4-(3-бромфеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,167г 4-хлор-6,7,8-триметоксі-3-хінолін-карбонітрилу, 0,12г м-броманіліну і БбБмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш охолоджують і додають до «
БОмл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою, сушать і промивають 10мл суміші гексани-етилацетат (4:71) з отриманням 0,212г о) с 4-(3-бромфеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 211-213 90; "з мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 413,0377. " Приклад 242 4-(3-диметиламінофеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,148г 4-хлор-5,8-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,146г дигідрохлориду - М,М-диметил-1,3-фенілендіаміну, О,2мл піридину і бмл етоксіетанолу переважують в атмосфері азоту при
Га температурі дефлегмації протягом 30 хвилин. Потім суміш розподіляють між етилацетатом і насиченим розчином хлориду натрію. Органічний шар сушать і концентрують у вакуумі. Отриманий таким чином залишок - хроматографують на силікагелі, елююючи етилацетатом. Розчинник видаляють з фракцій продукту з отриманням -і 20 0160г 4-(3-диметиламінофеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 103-1052С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 348,1588. с» Приклад 243 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,233г 4-хлор-5,8-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,22г метилкарбонату 29 4-хлор-2-фтор-5-гідроксіаніліну і 1бмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі
ГФ) дефлегмації протягом 30 хвилин. Суміш охолоджують і додають до 100мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою і сушать. о Отримані таким чином тверді речовини розчиняють в суміші ЗОмл метилового спирту і 20мл ацетону. До цієї суміші додають 1,5мл 28-3095 розчину гідроксиду амонію. Суміш нагрівають до 5027 протягом ЗО хвилин і 60 концентрують. Продукт збирають, промивають етилацетатом і сушать з отриманням 0,237г 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 24096 (різн.); мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 373,9.
Приклад 244 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил бо Суміш 0,279г 4-хлор-6,7,8-триметоксі-3-хінол-інкарбонітрилу, 0,22г метилкарбонату
4-хлор-2-фтор-5-гідроксіаніліну і 1бмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин. Суміш охолоджують і додають до 100мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою і сушать.
Отримані таким чином тверді речовини розчиняють в суміші ЗОмл метилового спирту і 20мл ацетону. До цієї суміші додають 1,5мл 28-3095 розчину гідроксиду амонію. Суміш нагрівають до 5092 протягом ЗО хвилин і концентрують. Продукт збирають, промивають етилацетатом і сушать з отриманням 0,162г 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6,7,8-триметокси-хінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 223-2259С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 403,0731.
Приклад 245 4-(3-гідроксі-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,123г З-аміно-о-крезолу, 20мг гідрохлориду піридину і їОмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджують і додають до 4Омл води. До цієї суміші 75 додають карбонат натрію і концентровану хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,174г 4-(3-гідроксі-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксі-хінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 255-2572С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 335,9.
Приклад 246 4-(2-гідроксі-б-метилфеніламіно)-6б,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,123г 2-аміно-о-крезолу, 20мг гідрохлориду піридину і ТОмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин.
Суміш охолоджують і додають до 4Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію і концентровану хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням Ге! 0,216г 4-(2-гідроксі-б-метилфеніламіно)-6,7-диметоксі-хінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, (5) т.пл. 245-2472С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 336,1363.
Приклад 247 3-(3-ціано-6,7-диметоксихінолін-4-іламіно)бензамід
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,13б6г З-амінобензаміду, 20мг "гідрохлориду со піридину і 1Омл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин. їч-
Суміш охолоджують і додають до 4Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію і концентровану хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням (ав) 0,321г 3-(3-ціано-6,7-диметоксихінолін-4-іламіно)бензаміду у вигляді твердої речовини, т.пл. 253-255 90; со мас-спектр (електророзпилення, п/е): М 349,1301.
Зо Приклад 248 о 4-(3-бром-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,186г 3-бром-4-метиланіліну, 20мг гідрохлориду піридину і ТОмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин. «
Суміш охолоджують і додають до 4Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію і концентровану хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням в) с 0,286г. 4-(3-бром-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. "» 292-2942С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 397, 0446. " Приклад 249 4-(3-хлор-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,144г 4-аміно-2-хлорфенолу, 20мг гідрохлориду - піридину і ТОмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин.
Га Суміш охолоджують і додають до 4Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію і концентровану хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням о 0,256г 4-(3-хлор-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, -0020 т.пл.230-2322С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 355,0719.
Приклад 250 с» 6,7-диметоксі-4--2-метилсульфанілфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,139г 2-(метилмеркапто)аніліну, 20мг гідрохлориду піридину і їОмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації 52 протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджують і додають до 40мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію і
ГФ) концентровану хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,184г 6,7-диметоксі-4--2-метилсульфаніл-феніламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої о речовини, т.пл. 245-2472С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 351,1051.
Приклад 251 60 Метил 2-(диметиламінометиленаміно)-4,5-діетоксибензоат
До перемішуваного розчину 2-аміно-4,5-діетоксибензоату (4,79г, 2о0ммоль) в 20мл ДМФ при 09С додають оксихлорид фосфору (2,24мл, 24ммоль) протягом 15 хвилин. Суміш нагрівають до 5592С і перемішують протягом 45 хвилин. Отриманий розчин розбавляють метиленхлоридом, охолоджують до 0 9С і обробляють 8Омл 65 заздалегідь охолодженого Ін гідроксиду натрію протягом 5 хвилин. Органічний шар відокремлюють і промивають при 092 водою. Розчин сушать і концентрують з отриманням масла янтарного кольору; ЯМР (СОСІ 3) 65 3,00
(С, Мем).
Приклад 252 1,4-дигідрохінолін-6б, 7-діетоксі-4-оксо-3-карбонітрил
До перемішуваного розчину н-бутиллітію (17,бмл 2,5М у гексані, 44ммоль) в 25мл ТГФ при -789С додають розчин ацетонітрилу (2,35мл, 45ммоль) в 44мл тетрагідрофурну протягом 10 хвилин. Після перемішування при -18 Фі протягом 15 хвилин суміш обробляють розчином етил 2-(диметиламінометиленаміно)-4,5-діетоксибензоату (5,83г, 19,8ммоль) в ЗОомл ТГФ протягом ЗО хвилин. Через
ЗО хвилин, при -782С суміш обробляють 5,7мл (10О0ммоль) оцтової кислоти і упарюють досуха. Залишок 70 перемішують у воді і отриманий осад відфільтровують, промивають водою і сушать з отриманням 4,01г твердої речовини нестандартного білого кольору; ЯМР (ДМСО-айдв) 5 8,58 (С, 2-Н).
Приклад 253 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
За прикладом 115, обробка 1,4-дигідрохінолін-6б, 7-діетоксі-4-оксо-3-карбонітрилу оксихлоридом фосфору дає 75 зазначене в заголовку сполучення у вигляді рожевої твердої речовини, т.пл. 170-175960,
Приклад 254 4-ІЗ-хлор-4-(фенілтіо)феніламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-3,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з
З-хлор-4-(фенілтіо)даніліном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої 20 речовини, т.пл. 88-9496.
Приклад 255 4-ІЗ-хлор-4-(фенілтіо)феніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу з
З-хлор-4-(фенілтіо)даніліном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої с 25 речовини, т.пл. 124-13026. о
Приклад 256 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6,7-діетоксі-З-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з З3-хлор-4-фтораніліном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 194-19826. і, 30 Приклад 257 - 4-(3-ацетилфеніламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з З-аміноацетофеноном дає о зазначене в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 191-19496. со
Приклад 258
Зо 4-(М-метилфеніламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил т
За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з М-метиланіліном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 153-15590.
Приклад 259 « дю 4-(феніламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітріл За методикою прикладу 105 взаємодія з 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з аніліном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді с рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 168-17090. :з» Приклад 260 4-(4-фторфеніламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з 4-фтораніліном дає -1 зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 177-18126.
Приклад 261 о 4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил о За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з 4-фтор-3-метиланіліном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 105-108. і Приклад 262 сю 4-(3-хлорфеніламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з З-хлораніліном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 188-19026.
Приклад 263 4-(3-фторфеніламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
Ф) За методикою прикладу 105 взаємодія 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з З-фтораніліном дає ко зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 192-19596.
Приклад 264 во 4-(3-амінофеніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу (3,73г, 1Ббммоль), 1,3-діамінобензолу (4,86г, 45ммоль), піридин (1,21мл, 1ї5ммоль) і 45мл етоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин, охолоджують і перемішують з водним розчином бікарбонату натрію. Отриману тверду речовину фільтрують, промивають водою і сушать. Перекристалізація з етанолу дає коричневу тверду речовину, бе о т.пл. 222-22826.
Приклад 265
4-(3-ацетамідофеніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
До перемішуваного розчину 4-(3-амінофеніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу (0,96г, З, Оммоль) в 9,Омл оцтової кислоти при 259 додають 0,85мл (9Оммоль) оцтового ангідриду. Через 2 години, розчин упарюють досуха і залишок перемішують з метанолом. Цей розчин упарюють і залишок перекристалізовують з етанолу з отриманням 0,50г твердої речовини янтарного кольору, т.пл. 147-15096.
Приклад 266 4-І3--2-бутиноиламіно)феніламіно))|-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
Ізобутилхлорформіат (0,26мл, 2,О0ммоль) і М-метилморфолін (0,22мл, 2,0ммоль) додають до охолодженого на 70 льоду розчину 2-бутинової кислоти (0,21г, 2,5ммоль) в 8бмл ТГФ. Через 10 хвилин, додають суспензію 4-(3-амінофеніламіно)-6,7-диметоксі-З3-хінолінкарбонітрилу (0,32г 1,0ммоль) в б,бмл ТГФ і отриману суміш перемішують при 252 протягом 16 годин і розбавляють водою. Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають водою, сушать і перекристалізовують з метанолу з отриманням 0,12г твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 193-196,
Приклад 267 4-ІЗ-(гідроксиметил)феніламіно))-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу (7,46г, ЗОммоль), З-амінобензилового спирту (7,39г, бОммоль), піридину (2,44Змл, ЗОммоль) і УОмл етоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин, охолоджують і перемішують з водним розчином бікарбонату натрію. Отриману тверду речовину фільтрують, промивають водою і сушать. Перекристалізація з метанолу дає коричневу тверду речовину, т.пл. 250-25590.
Приклад 268 4-ІЗ--хлорметил)феніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
До 14мл ДМФ додають трихлорид фосфору (0,70мл, 8,0ммоль) при перемішуванні при 25-302С. Через 6б ЦСЄ
Хвилин, суміш охолоджують до ес і додають суспензію Ге) 4-ІЗ-(гідроксі-метил)феніламіно)|-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу (1,34г, 40О0ммоль) в б мл ДМФ. Суміш нагрівають до 252С, промивають протягом 15 хвилин, повторно охолоджують на бані з льодом і розподіляють між метиленхлоридом і водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивають водою, сушать і концентрують з отриманням 1,15г твердої речовини янтарного кольору; ЯМР (СОСІ») 5 4,79 (С, СНСІ). о
Приклад 269 - 4-ІЗ--ацетилтіометил)феніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
До перемішуваного розчину 4-ІЇЗ--хлорметил) феніламіно)|-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу (0,97г, о 2,їммоль) в 54мл ДМФ додають тіоацетат калію (0,93г, 8,1ммоль) при 259С. Через 30 хвилин, суміш «З розподіляють між метиленхлоридом і водою. Органічний шар промивають водою, сушать і концентрують.
Залишок перекристалізовують з етилацетату з отриманням 0,43г жовтої твердої речовини, т.пл. 172-17796. ге
Приклад 270 4-ІЗ-«тіометил)феніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-ІЗ--ацетилтіометил)феніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу (1,23г, « 20 З,1Зммоль), 12,5мл концентрованого гідроксиду амонію, бЗ3мл етанолу і З2мл ДМФ нагрівають при 85923 протягом -в с 2,5 годин і потім концентрують досуха. Залишок розподіляють між метиленхлоридом і водою. Органічний шар промивають водою, сушать і концентрують. Залишок піддають хроматографії на силікагелі сумішшю :з» метиленхлорид-етилацетат-метанол з отриманням твердої речовини нестандартного білого кольору; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 352,1.
Приклад 271 -І Метиловий складний ефір 2-(диметиламінометиленаміно)-3-метоксибензойної кислоти
Реакційну суміш 5,0г (29,9ммоль) 2-аміно-3З-метоксибензойної кислоти в 25,0мл ДМФ-ДМА нагрівають при о 100-10522; протягом 2,5 годин і потім розчинник видаляють з отриманням червоно-фіолетового в'язкого масла. о Після стояння в холодильнику масло стверджується з утворенням 5,8г продукту у вигляді червоно-фіолетової твердої речовини з виходом 82,86, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 236,9. і Приклад 272 сю 1,4-дигідро-8-метоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрил
До З35,Омл ТГФ додають 26,бмл (66б,4ммоль) розчину н-Ви і протягом 5 хвилин при -782С. До перемішуваного розчину додають розчин 3,55мл (67, 9ммоль) СНоСМ в б5мл ТГФ протягом 10 хвилин, при яких розчин стає білою суспензією, і потім перемішування продовжують протягом 15 хвилин при 78 2С. До цієї суспензії додають розчин 5,8г (24,5ммоль) метилового складного ефіру 2-(диметиламінометилен-аміно)-3-метоксибензойної
Ф, кислоти в 45мл ТГФ протягом 30 хвилин і потім перемішування продовжують 30 хвилин при -782С, причому в ко цей час суміш поступово стає прозорою. Розчин гасять 8,5мл НОАс. Отриману густу суспензію перемішують і нагрівають до кімнатної температури. Після випаровування більшої частини розчинника залишок розбавляють 60 холодною водою. Відділену тверду речовину збирають фільтруванням і промивають водою. Після висушування у вакуумі отримують 3,8г продукту у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору з виходом 11,690, т.пл. 27090 (різн.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 201,1.
Приклад 273 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрил бБ Суміш З,8г (19ммоль) 1,4-дигідро-8-метоксі-4-оксо-3-хінолінкарбонітрилу і 40мл оксихлориду фосфору і 5 крапель ДМФ нагрівають при температурі дефлегмації протягом 0,5год. Суміш упарюють досуха і розбавляють гексанами. Тверду речовину збирають і змішують з холодним розбавленим розчином бікарбонату натрію і екстрагують декілька разів етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і фільтрують через подушку силікагелю. Видалення розчинника дає 3З,8г 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді твердої
Вечовини нестандартного білого кольору з виходом 9195, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 219,1.
Приклад 274 4-(3З-бромфеніл)аміно|-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрил
Розчин 328,0мг (1,5ммоль) 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 309,7мг (1,8ммоль) З-броманіліну і 173,3мг (1,5ммоль) гідрохлориду піридину в 15мл 2-етоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації 7/0 протягом 0,5 години. Розчинник видаляють і залишок розбавляють водою з подальшою нейтралізацією до рН 7 розбавленим розчином карбонату натрію. Осад збирають і промивають ефіром і сушать у вакуумі з отриманням 476,1мг (89,695) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 210-2122С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 353,8, 355,8.
Приклад 275 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 274, реакційну суміш 328,0мг (1,5ммоль) 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 173,З3мг (1,5ммоль) гідрохлориду піридину і 240,Омг (1,7ммоль) 2-фтор-4-хлораніліну в 15мл 2-етоксіетанолу нагрівають при 1002 протягом 2 годин. Після обробки отримують 431,3мг (87,995) продукту у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 127 9 (різн.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 327,8, 329,9.
Приклад 276 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 274, реакційну суміш 328,0мг (1,5ммоль) 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 173,3мг (1,5ммоль) гідрохлориду піридину і 2032мг (1,7 ммоль) СУ
З-гідроксі-4--метиланіліну в 15мл 2-етоксіетанолу нагрівають при 1002С протягом 1,5 годин. Після обробки о отримують 407,7мг (89,4950) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 148-150 2С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 306,9.
Приклад 277 4-(3-диметиламінофеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил со
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 274, реакційну суміш 250,О0мг (1,1ммоль) їч- 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 273,З3мг (З, Оммоль) піридину і 261,4мг (1,25ммоль) гідрохлориду
З-диметиламіноаніліну в 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівають при 1002 протягом 1,5 годин. Після обробки (ав) отримують 294,8мг (73,490) продукту у вигляді темної зеленувато-жовтої твердої речовини, т.пл. 222-225960, со мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 319,0.
Зо Приклад 278 - 4-(4-бром-3-гідроксифеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 274, реакційну суміш 250,О0мг (1,1ммоль) 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 131,7мг (1,їммоль) гідрохлориду піридину і 286,7мг (1,Зммоль) « 4-бром-3-гідроксіаніліну в 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівають при 10092 протягом 1,5 годин. Після обробки 70 отримують 374,1мг (88,695) продукту у вигляді рожевої твердої речовини, т.пл. 146 9 (різн.), мас-спектр З с (електророзпилення, т/е): МАН 369,9. "з Приклад 279 4-(3-гідроксі-4-метоксифеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 274, реакційну суміш 200,О0мг (0,902ммоль) 15 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 105,7мг (0,92ммоль) гідрохлориду піридину і 140,бмг (1,Оммоль) - 5-аміно-2-метоксифенолу в 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівають при 10092 протягом 2 годин. Після обробки (95) отримують 261,бмг (89,090) продукту у вигляді темно-жовтої твердої речовини, т.пл. 138-140 90 (різн.), о мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 321,9.
Приклад 280 -і 8-метоксі-4-(2,4,6-трифторфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил «с» Використовуючи процедуру, описану в прикладі 274, реакційну суміш 200,О0мг (0,902ммоль) 4-хлор-8-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 105,7мг (0,92ммоль) гідрохлориду піридину і 148,бмг (1,Оммоль) 2,4,6-трифтораніліну в 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівають при 1002С протягом 2 годин. Після обробки отримують 112,бмг (37,496) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 297 93 (різн.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 330,0. (Ф; Приклад 281 ка 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
До суспензії 200мг (0,9їммоль) 4-хлор-7-метоксі-З-хінолінкарбонітрилу і 135,5мг (1,1Оммоль) 60 5-аміно-о-крезолу в 1Омл 2-етоксіетанолу додають 105,бмг (0,9їммоль) гідрохлориду піридину. Отриману реакційну суміш нагрівають при температурі дефлегмації протягом 1 години і потім розчинник видаляють з отриманням залишку. До залишку додають приблизно ЗОмл води і нейтралізують до рН 7-8 додаванням розбавленого розчину карбонату натрію. Осад збирають фільтруванням і промивають водою і ефіром. Після висушування у вакуумі отримують 277мг (9995) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 225020, б5 мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 305,9.
Приклад 282
4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовують спосіб прикладу 281 і 218,бмг (1,О0ммоль) 4-хлор-7-метоксі-З3-хінолінкарбонітрилу, 263,5мМг (1,2ммоль) аніліну і 115,б6мг (1,0ммоль) гідрохлориду піридину в 1Омл 2-етоксіетанолу. Це дає залишок у вигляді червоного масла. До цього залишку додають 1Омл метанолу і їмл МН.ОН (28-3095). Отриману суміш нагрівають при 502 протягом З0 хвилин і потім розчинник видаляють з отриманням залишку. До цього залишку додають воду. Відділену тверду речовину збирають фільтруванням і промивають водою і сумішшю ефір/етилацетат (1:11). Після висушування у вакуумі отримують 142,1мг (41,490) продукту у вигляді коричневої твердої речовини, т.пл. 2402 (різн.); мас-спектр (електророзпилення, пт/е): МАН 343,9, 345,8.
Приклад 283 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовують спосіб прикладу 281 і 218,бмг (1,0ммоль) 4-хлор-6б-метоксі-З3-хінолінкарбонітрилу, 174,7мМг (1,2ммоль) 4-хлор-2-фтораніліну і 115,бмг (1,0ммоль) гідрохлориду піридину в 1Омл 2-етоксіетанолу. Це дає 319,вмг продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 22509, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 75 325,9, 327,9.
Приклад 284 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
До суспензії 218,6мг (1,О0ммоль) 4-хлор-б-метоксі-З-хінолінкарбонітрилу і 147, 8мг (1,20ммоль) 5-аміно-о-крезолу в 1Омл 2-етоксіетанолу додають 115,бмг (1,О0ммоль) гідрохлориду піридину. Отриману реакційну суміш нагрівають при температурі дефлегмації протягом 1 години і потім розчинник видаляють з отриманням залишку. До залишку додають приблизно ЗОмл води і нейтралізують до рН 7-8 додаванням розбавленого розчину карбонату натрію. Осад збирають фільтруванням і промивають водою і ефіром. Після висушування у вакуумі отримують 278,3мг (9190) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 225090 (різн.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 305,9. Ге
Приклад 285 (5) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовують спосіб прикладу 282 і 218мг (1,0ммоль) 4-хлор-б-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу і 263,5мМг (1,2ммоль) аніліну (саї 800906) в 1Омл 2-етоксіетанолу з додаванням 115,бмг (1,0ммоль) гідрохлориду піридину.
Це дає залишок у вигляді темного масла. До залишку додають 10мл метанолу і їмл МН.ОН (28-3095). Отриману «9 суміш нагрівають при 502 протягом 30 хвилин і потім розчинник видаляють і залишок розтирають з водою і м ефіром на бані з льодом. Відділену тверду речовину відфільтровують і промивають водою і ефіром. Після висушування у вакуумі отримують 83,2мг (24,295) продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини, т.пл. (ав) 228-2302С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 343,8, 345,8. со
Приклад 286
Зо 4-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил в.
Реакційну суміш 248,7мг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 213,бмг (1,2ммоль) 4-аміно-2,6-дихлорфенолу і 115,б6мг (1Іммоль) гідрохлориду піридину в 1Омл 2-етоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 1 години. Після видалення розчинника залишок розбавляють « водою і нейтралізують до рН 7-8 розбавленим розчином карбонату натрію. Осад фільтрують і промивають водою і сумішшю ефір/етилацетат (1:1). Після висушування у вакуумі це дає 346,7мг (88,895) продукту у вигляді жовтої в) с твердої речовини, т.пл. 22502С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 389,8, 391,8. "з Приклад 287 " 4-(2-гідроксі-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль)
А-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 1Змл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (ммоль) - гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 147 мг (1,2ммоль) б-аміно-м-крезолу з утворенням 287,5мг (85,8905)
Га продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини, т. пл. 22509С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 335,9. ші Приклад 288 -і 20 4-(4-гідроксі-3,5-диметилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) с» 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в ТОмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 164,бмг (1,2ммоль) 4-аміно-2,5-диметилфенолу з утворенням 232,Умг (66,790) продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини, т.пл. 234-236 оС, мас-спектр 99 (електророзпилення, т/е): МАН 349,9.
ГФ) Приклад 289 т 4-(3-ціано-б6,7-диметоксихінолін-4-іламіно)бензамід
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в ТОмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) 60 гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 163,4мг (1,2ммоль) 4-амінобензаміду з утворенням 255,7мг (73,490) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини, т.пл. »2502С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 348,9.
Приклад 290 4-(5-хлор-2-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил бо Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль)
4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 1бмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 172,З3мг (1,22ммоль) 2-амінохлорфенолу з утворенням 326,4мг (91,9965) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т. пл. 22502С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 355,8.
Приклад 291 4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 1бмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) 70 гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 320,3мг (1,2ммоль) 4-аміно-2,6-дибромфенолу з утворенням 427 1мг (89,2965) продукту у вигляді сірої твердої речовини, т.пл. »2502С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 479,7, 481,6.
Приклад 292 4-(4-гідроксі-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 1бмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 147 мг (1,2ммоль) 4-аміно-м-крезолу з утворенням 304,бмг (90,9905) продукту у вигляді оранжево-рожевої твердої речовини, т.пл. 22502С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 335,9.
Приклад 293 6,7-диметоксі-4-(піридин-3-іламіно)хінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 1бмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 112,9мг (1,2ммоль) 3-амінопіридину з утворенням 60,бмг (19,8905) с продукту у вигляді жовтогарячої твердої речовини, т. пл. 231-2332С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН о 306,8.
Приклад 294 6,7-диметоксі-4-(3-метилсульфанілфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Використовують процедуру, описану в прикладі 286, 248,7Ммг (Іммоль) «о 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 1бмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Тммоль) м гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 167,1мг (1,2ммоль) З-(метилтіо)аніліну з утворенням 134,1мг (38,295) продукту у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 22502С, мас-спектр (3 (електророзпилення, т/е): МАН 351,9. со
Приклад 295 4-(2-гідроксі-б-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил -
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 1бмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 147 мг (1,2ммоль) 2-аміно-п-крезолу з утворенням 315,Омг (94,090) « продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 198-2002С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 335,8.
Приклад 296 о, с 4-(2-хлор-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил "» Використовують процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) " 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 1бмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 270,1мг (1,5ммоль) 4-аміно-3-хлорфенолу з утворенням 299,2мМг (84,395) продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини, т.пл. »2502С, мас-спектр (електророзпилення, - т/е): МАН 355,8, 357,8.
Га Приклад 297 2-(3-ціано-б6,7-диметоксихінолін-4-іл)бензамід о Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) -і 20 4А-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (ммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 177,Омг (1,3ммоль) антраніламіду з утворенням 292,4мг (84,0965) с» продукту у вигляді темножовтої твердої речовини, т.пл. 238-240,52С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 348,9.
Приклад 298 29 6,7-диметоксі-4--4-метилсульфанілфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
ГФ) Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) о гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 181,Омг (1,3ммоль) 4-(метилмеркапто)аніліну з утворенням 334, 1мг (95,296) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. 235-237 УС, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 60 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
Приклад 299 4-І4-(2-гідроксіетил)феніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) бо гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 178,З3мг (1,3ммоль) 4-амінофенетиловим спиртом з утворенням
327,8мг (93,990) продукту у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 208-210 ес, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 349,9.
Приклад З00 4-(2,4-дигідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 210,Омг (1,3ммоль) 4-амінорезорцину з утворенням 330,4мг (98,0905) продукту у вигляді темно-червоної твердої речовини, т.пл. 225020, мас-спектр (електророзпилення, п/е): МАН 70 337,9.
Приклад 301 4-(2-(2-гідроксіетил)феніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 286, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) 75 гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 178,3мг (1,3ммоль) 2-амінофенетилового спирту з утворенням 218,4мг (64495) продукту у вигляді рожевої твердої речовини, т. пл. 159-1622С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 349,9.
Приклад 302 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-дигідроксі-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу (15,4г, 4Оммоль) і 100г гідрохлориду піридину нагрівають при 2102 протягом 20 хвилин, охолоджують до 02С, обробляють 100мл концентрованого гідроксиду амонію і концентрують досуха. Залишок перемішують з 1л води і отриману тверду речовину янтарного кольору відфільтровують, промивають водою і сушать; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 356,1, 358,1. Ге!
Приклад ЗОЗ (5) 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-ді-н-пропоксі-3-хінолінкарбонітрил
До перемішуваної суміші 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-дигідроксі-З-хінолінкарбонітрилу (1,07г, З,Оммоль) карбонату калію (1,6б6г, 12,0ммоль) і 12мл ДМФ при 02С додають 1-йодпропан (1,17мл, 12,О0ммоль). Суміш нагрівають до 252С, перемішують протягом 6 годин і потім розподіляють при 09С між етилацетатом і водою, що (9 містить НСЇІ, для отримання рН -8 . Органічний шар відокремлюють, промивають водою, сушать і концентрують. ча
Залишок піддають хроматографії на силікагелі сумішшю метиленхлорид-етилацетат-оцтова кислота з отриманням аморфної твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е):М-Н 440,2, 442,2. о
Приклад 304 со 4-(3З-бромфеніл)-М-ацетиламіно)-6,7-дигідроксі-3-хінолінкарбонітрил
Зо Розчин 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-дигідроксі-З-хінолін-карбонітрилу (1,78г, 5,О0ммоль), диметиламінопіридину в. (бомг, О,5О0ммоль), 5,О0мл оцтового ангідриду і їОмл піридину перемішують при температурі дефлегмації протягом 1,5 години і концентрують досуха. Залишок перемішують з 5О0мл метанолу, 5мл води і бікарбонатом натрію (2,1г, 25ммоль) при 2593 протягом 16 годин і концентрують досуха. Залишок перемішують з водою, що « містить оцтову кислоту, для отримання рН «4-5 і отриману тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать. Розчин отриманої твердої речовини в ТГФ пропускають через подушку силікагелю; фільтрат З с концентрують з отриманням рудувато-коричневої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН "» 396,3, 398,3. " Приклад 305 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-ді-н-бутоксі-3-хінолінкарбонітрил
Перемішувану суміш 4-(3-бромфеніл)-М-ацетиламіно)-6,7-дигідроксі-З3-хінолінкарбонітрилу (0,40г, - 1,0ммоль), 1-бромбутану (0,41г, З,О0ммоль), карбонату калію (0,30г, 2,2ммоль) і 2,;)0мл ДМФ перемішують при
Га 65-702С протягом 5 годин, концентрують досуха і розподіляють між етилацетатом і водою, що містить оцтову кислоту, для отримання рН -6. Органічний шар промивають водою, сушать і концентрують. Залишок о перемішують з карбонатом калію (0,55г, 4,0ммоль) і їОмл метанолу при температурі дефлегмації протягом 60 -і 20 хвилин і потім упарюють досуха. Залишок розподіляють між метиленхлоридом і водою, насиченою діоксидом вуглецю (рН 8-9). Органічний шар відокремлюють і промивають водою, сушать і концентрують. Розчин залишку с» в суміші 60:30:11 гептан-етилацетат-оцтова кислота фільтрують через подушку силікагелю. Фільтрат упарюють з отриманням аморфної твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 467,9, 469,9.
Приклад 306 29 4-хлор-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрил
ГФ) За методикою прикладу 115, обробка 1,4-дигідрохінолін-7-метоксі-4-оксо-3-карбонітрилу оксихлоридом фосфору дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини; мас-спектр о (електророзпилення, т/е): МАН 219,2, 221,2.
Приклад 307 60 4- (4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 27 4 взаємодія 4-хлор-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрилу з 4-хлор-2-фтораніліном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини янтарного кольору, т.пл. 208-21096.
Приклад 308 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-гідроксі-3-хінолінкарбонітрил бо За методикою прикладу 302 взаємодія 4-(4-хлор-2-фторфеніл-аміно)-7-метоксі-З-хінолінкарбонітрилу з гідрохлоридом піридину при 2102С дає зазначене в заголовку сполучення, т.пл. 295-30590.
Приклад 309 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-М-ацетиламіно)-7-гідроксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 304 перацетилювання 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-гідроксі-3-хінолінкарбонітрилу оцтовим ангідридом в присутності диметиламінопіридину з подальшим де-О-ацетилюванням з бікарбонатом натрію у водному метанолі дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини янтарного кольору, т.пл. 182-191926,
Приклад 310 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-етоксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 305 алкілування 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-М-ацетиламіно)-7-гідроксі-З-хінолінкарбонітрилу етилиодидом в присутності сумішшю карбонату калію в ДМФ з подальшим де-М-ацетилюванням з карбонатом калію у водному метанолі дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 221-22426.
Приклад 311 4-(З-бромфеніл)аміно)-6,7-біс(2-метоксіетоксі)-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 305, алкілування 4-(3-бромфеніл-аміно)-6,7-дигідроксі-З-хінолінкарбонітрилу 2-брометилметиловим ефіром в присутності карбонату калію в ДМФ дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді світло-жовтої твердої речовини, т.пл. 135-13820.
Приклад 312 4-(4-гідроксі-2-метилфеніламіно)-6-метоксі-7-(З-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-3-карбонітрил
Суміш О,Зг похідного 4-хлор-6-метоксі-7-(3-морфолін-4-ілпропоксі) хінолін-3-карбонітрилу, 0,12г 4-аміно-м-крезолу, 0,1г гідрохлориду піридину і 4мл 2-етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 1,5 годин. Суміш охолоджують і додають до суміші етилацетату і насиченого С розчину бікарбонату натрію, перемішують протягом 15 хвилин. Після розділення шарів органічний шар сушать (5) над безводним сульфатом натрію, фільтрують і фільтрат упарюють до отримання темного масла. Масло очищують на силікагелі флеш-хроматографією з використанням градієнта суміші метиленхлорид/метанол (95:5 - 90:10) з отриманням 0,23г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 120-1262С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 449. (зе)
Приклад 313 че 4-(3-бромфеніламіно)-6б-метоксі-7-(З3-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-3-карбонітрил
Використовують спосіб прикладу 312 і ОЗг Ф 4-хлор-б-метоксі-7-(З3-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-3-карбонітрилу, 0,12мл З-броманіліну, 0,1г гідрохлориду со піридину і 4,О0мл 2-етоксіетанолу. Це дає масло, яке очищують флеш-хроматографією на силікагелі з використанням градієнта суміші метиленхлорид/метанол (96:14 - 92:8) з отриманням 0,22г зазначеного в і - заголовку сполучення у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 115-118 «С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 499.
Приклад 314 « б-метоксі-4--2-метилсульфанілфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-3-карбонітрил
Використовують спосіб прикладу 312 і О,Зг о) с 4-хлор-6-метоксі-7-(З-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-З3-карбонітрилу, 0,14мл 2-(метилмеркапто)аніліну, 0,1г "» гідрохлориду піридину і 4,О0мл 2-етоксіетанолу. Це дає масло, яке очищують флеш-хроматографією на силікагелі " (суміш метиленхлорид/метанол (96:4))| з отриманням 0,16г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 179-1802С; масспектр (електророзпилення, т/е): МАН 465.
Приклад 315 - 4-(4-гідроксі-3,5-диметилфеніламіно)-6-метоксі-7-(3-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-3-карбонітрил
Га Використовують спосіб прикладу 312 і 0,25г 4-хлор-6-метоксі-7-(З-морфолін-4-ілпропоксі)хінолін-З-карбонітрилу, 0,12мл 4-аміно-2,5-диметилфенолу, 0,1г о гідрохлориду піридину і 4,О0мл 2-етоксіетанолу. Це дає масло, яке очищують флеш-хроматографією на силікагелі -і 20 з використанням градієнта суміші метиленхлорид/метанол (96:4 - 92:8) з отриманням 0,20г зазначеного в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої піни, т.пл. 122-125 С; мас-спектр (електророзпилення, с» т/е): Мен 481.
Приклад 316 4-(2-амінофенілметиламіно)-6,7-діетоксі-З-хінолінкарбонітрил За методикою прикладу 661 взаємодія 29 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з 2-амінобензиламіном дає зазначене в заголовку сполучення у
ГФ) вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, т.пл. 173-17796. т Приклад 317 4-(3,4-дифторфенілметиламіно)-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрил
За методикою прикладу 61 взаємодія 4-хлор-6,7-діетоксі-3-хінолінкарбонітрилу з 3,4-дифторбензиламіном 60 дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 167-16990.
Приклад 318
І4-(3-бромфеніламіно)хіназолін-6-іліамід 4-метоксибут-2-енової кислоти
До розчину 1г (3,17ммоль) б-аміно-4-((3З-бромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу і О,бг діїізопропілетиламіну в 2імл тетрагідрофурану додають 0,47г (З,5ммоль) 4-метоксикротоноїлхлориду при 0гС б5 при перемішуванні. Через 1,5 години, при 09С додають ще 0,15г хлорангідриду. Суміш розбавляють 7бмл тетрагідрофурану і перемішують з сумішшю насиченого розчину солі і насиченого бікарбонату натрію. 5З3мл етилацетату додають і органічний шар відокремлюють і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють і залишок очищують хроматографією на силікагелі. Перекристалізація з 1-бутанолу дає 1,25г жовтого порошку: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 415,0 і 415,9.
Приклад 319 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,25г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонитрилу, 0,195г 4-хлор-2-фтор-5-гідроксіаніліну, 0,116г гідрохлориду піридину і Змл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації 7/0 протягом 1 години. Суміш охолоджують і додають до 1Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9.
Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,327г 4-(4-хлор-2-фтор-5- гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, різн. 22609; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 373,9.
Приклад 320 7-бензилоксі-4-гідроксі-б-метоксихінолін-3-карбонітрил
До перемішуваного розчину 26,0мл н-бутиллітію (2,5М у гексані) в бХомл ТГФ при -782С додають 3,51мМл ацетонітрилу в 20мл ТГФ протягом 10 хвилин. Після перемішування при -78 оС протягом 30 хвилин суміш обробляють 10г І 17741-150 (В. Рісуд) в 20мл ТГФ протягом 5 хвилин. Через 15 хвилин при -782С перемішувану суміш нагрівають до 02С ще протягом 30 хвилин. Потім її обробляють 5 мл оцтової кислоти, нагрівають до 2590 і перемішують протягом 30 хвилин. Суміш упарюють досуха і розбавляють водним бікарбонатом натрію.
Отриману тверду речовину нестандартного білого кольору фільтрують, промивають водою, етилацетатом і ефіром. Після висушування отримують 4,5г 7-бензилоксі-4-гідроксі-б-метоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини нестандартного білого кольору, різн. 22552; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 307.
Приклад 321 с 7-бензилоксі-4-хлор-б-метоксихінолін-3-карбонітрил Ге)
До оперемішуваного розчину їг о 7-бензилоксі-4-гідроксі-б-метоксихінолін-З-карбонітрилу в ЛОмл метиленхлориду додають 5мл оксалілхлориду (2М в метиленхлориде) і 2 краплі М,М-диметилформаміду. Суміш нагрівають при температурі дефлегмації протягом 20 хвилин і до неї повільно додають водний бікарбонат натрію до припинення виділення пухирців. Після розділення шарів органічний шар упарюють до невеликого обсягу, і) потім пропускають через пробку магнезолу. Елюювання 5Омл метиленхлориду з подальшим упарюванням дає їм-
О,бг 7-бензилоксі-4-хлор-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, т.пл. 282-2842С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 325. о
Приклад 322 со 7-бензилоксі-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил 3о Суміш 0,200г 7-бензилоксі-4-хлор-б6-метоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,108г 4-хлор-2-фтораніліну, 0,071г в гідрохлориду піридину і Змл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 1 години. Суміш охолоджують і додають до 10мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію до рН 9.
Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,150г гідрохлориду « 7-бензилоксі-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. З 241-2435С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 433,9. с Приклад 323 ; з» 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-іл)упропоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш О,З5г 4-хлор-7-метоксі-6-(З3-морфолін-4-ілпропоксі)-3-хінолінкарбонітрилу, 0,188г 4-хлор-2-фтор-5-гідроксіаніліну, 0,112г гідрохлориду піридину і 4мл етоксіетанолу перемішують в атмосфері 15 азоту при температурі дефлегмації протягом 1 години. Суміш охолоджують і додають до 1Омл води. До цієї - суміші додають карбонат натрію до рН 9. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,210г (4) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-метоксі-6-(3-морфолін-4-іл)упропоксихінолін-З-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 125-1282С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 487,0. о Приклад 324 -і 20 4-(3-ацетилфеніламіно)-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрил с» За методикою прикладу 274, взаємодія 4-хлор-6б,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу з З-аміннацетофеноном дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 204-20620.
Приклад 325 5 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-диметоксиметил-3-хлнолинкарбонітрил
За методикою прикладу 305, обробка 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-дигідроксі-3-хінолінкарбонітрилу карбонатом (Ф) калію і хлорметиловим ефіром в диметилформаміді дає зазначене в заголовку сполучення у вигляді жовтої
Ге твердої речовини: т.пл. - 113-116260.
Приклад 326 во ІМ-І(І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|-3-хлор-(Е)-акриламід та
Приклад 327
ІМ-І(І4-(3-бромфеніламіно)-З-ціанохінолін-б-іл|-3-хлор-(72)-акриламід
До розчину 0,5г (1,47ммоль) б-аміно-4-(3-бромфеніл)аміно|-З-хінолінкарбонітрилу і 0,24г (1,вммоль) діізопропілетиламіну в Змл тетрагідрофурану при 09С при перемішуванні додають 0,21г (1,7ммоль) 65 З-хлоракрилоїлхлориду (цис/транс суміш) в 2мл тетрагідрофурану. Через 40 хвилин, при 02С суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію і потім екстрагують ефіром. Органічний розчин сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють. Залишок хроматографують на силікагелі з отриманням 0,16г
І-І(І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|-3-хлор-(Е)-акриламіду: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 424,9, 427,0, і 0,12г ІМ-І(І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|-3-хлор-(7)-акриламіду: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 425,0, 427,0.
Приклад 328
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|-4-морфоліно-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,161г, 1,184ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин 4-морфоліно-2-бутинової кислоти (0,25г, 1,488ммоль) і М-метилморфоліну (3,15г, 1,48ммоль) в 8мл 7/0 тетрагідрофурану в атмосфері М». Після перемішування протягом 30 хвилин додають по краплях розчин 0,25г (0,74ммоль) 6б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в бмл піридину і суміш перемішують при 09 протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію і насичений розчин солі екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують тонкошаровою хроматографією, елююючи 1595 метанолом в етилацетаті. Продукт збирають і сушать у вакуумі з отриманням 75 0,096г (2790) жовтої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е): 490,1, 492,1 (МЕН 7); т.пл. 145-14826.
Приклад 329
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|-4-диметиламіно-2-бутинамід
Ізобутилхлорформіат (0,342г, 2,5ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин 4-диметиламіно-2-бутинової кислоти (0,9г, З, ммоль) і М-метилморфоліну (0,384г, Зммоль) в 5БОмл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом 30 хвилин додають по краплях розчин 0,644г (1,9ммоль) 6-аміно-4-(3-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 1Омл піридину і суміш перемішують при 09 протягом 2,5 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію і насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують тонкошаровою -:СЄМ 259 Хроматографією, елююючи 1595 метанолом в етилацетаті. Продукт збирають і сушать у вакуумі з отриманням о 0,144г (2195) жовтої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, пт/е): 447,9, 450,2 (МЕН); т.пл. 1802С(різн.).
Приклад 330
ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-метоксі-2-бутинамід і.
Ізобутилхлорформіат (0,432г, 3,2ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин ї- 4-метоксі-2-бутинової кислоти (0,72г, 6,32ммоль) і М-метилморфоліну (0,959г, 9,78ммоль) в 20Омл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом ЗО хвилин додають по краплях розчин 0,5г - (1,5вммоль) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу в вмл піридину і суміш перемішують при 09С (с протягом 2 годин. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію і 32 насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і очищують тонкошаровою т хроматографією, елююючи 5956 метанолом в хлороформі. Продукт збирають і сушать у вакуумі з отриманням 0,27г (4195) жовтої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е): 435,1, 437,0 (МеНжк); т.пл. 197 560 (різн.). «
Приклад 331 -о 70 ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6-хінолініл|-А-трет-бутилдиметилсилоксі-2-бутинамід с Ізобутилхлорформіат (0,214г, 1,57ммоль) додають по краплях в охолоджений на льоду розчин :з» 4-трет-бутилдиметилсилоксі 2-бутинової кислоти (0,336г, 1,57ммоль) і М-метил-морфоліну (0,19г, 1,8в8ммоль) в 15мл тетрагідрофурану в атмосфері Мо. Після перемішування протягом ЗО хвилин додають по краплях розчин 0,4г (1,1в8ммоль) 6-аміно-4-(3-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в Змл тетрагідрофурану і 1,5мл піридину -1 395 і суміш перемішують при 02С протягом 1 години. Реакцію гасять крижаною водою, суміш виливають в насичений розчин бікарбонату натрію і насичений розчин солі і екстрагують етилацетатом. Шар етилацетату концентрують і (95) очищують колонковою хроматографією, елююючи 6095 етилацетатом у гексані. Продукт збирають і сушать у о вакуумі з отриманням 0,22г (3595) жовтої твердої речовини; мас-спектр (електророзпилення, т/е): 535,1189 (М У. 20 Приклад 332 і ІМ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|-4-гідроксі-2-бутинамід с ІМ-І4-КЗ-бромфеніл) аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-4-третбутилдиметилсилоксі-2-бутинамід (бОмг, 0,122ммоль) розчиняють в розчині оцтової кислоти, тетрагідрофурану і води (3:1:1) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин розбавляють етилацетатом і промивають насиченим бікарбонатом натрію і в насиченим розчином солі. Етилацетат концентрують з отриманням 42,2мг (9095) жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 421, 0311 (М 7).
Ф) Приклад 333 ко 4-(3-гідроксиметил-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,248г (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,151г (1,Тммоль) бо /З-аміно-2-метилбензилового спирту, 0,116г (Іммоль) гідрохлориду піридину і 12мл 2-етоксіетанолу нагрівають на масляній бані при 138-1402С протягом 6 годин; хід реакції спостерігають за допомогою ТСХ. Коли ТСХ показує зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі до густого масла. До масла додають 5Омл води з подальшим додаванням бмл 1М Мансо з, приблизно до рН 8. Отриманий осад збирають, промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у вакуумі при 6593 з отриманням 0,32г (91,596) 65 цільового продукту у вигляді світлих рудувато-коричневих кристалів, т.пл. 123-125 9С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): 349,9 (МАН У.
Приклад 334 4-(2-аміно-4,5-диметилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,248г (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,410г (3З3,Оммоль) 4,5-диметил-1,2-дифенілендіаміну, 0,116г (Іммоль) гідрохлориду піридину і 12мл 2-етоксіетанолу нагрівають на масляній бані при 138-1402С протягом 1 години; хід реакції спостерігають за допомогою ТСХ. Коли ТСХ показує зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі до густого масла. До масла додають 5Омл води з подальшим додаванням бмл 1М Мансо з, приблизно до рН 8. Отриманий осад збирають, промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у вакуумі при 65923 з отриманням 0,587г цільового 70 продукту (неочищеного). Неочищений продукт розщеплюють 5Омл хлороформу і БОмл етилацетату протягом 0,5 години, збирають, промивають хлороформом і сушать з отриманням 0,307г (8890) цільового чистого продукту у вигляді жовтих кристалів, т. пл. 260-2622С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): 348,1582 (НК).
Приклад 335 4-(4-етилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,248г (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,14г (1,1ммоль) 4-етиланіліну, 0,116г (Іммоль) гідрохлориду піридину і 12мл 2-етоксіетанолу нагрівають на масляній бані при 138-1402С протягом 1 години; хід реакції спостерігають за допомогою ТСХ. Коли ТСХ показує зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі до густого масла. До масла додають 5бОмл води з подальшим додаванням 5мл 1М Мансо», приблизно до рН 8. Отриманий осад збирають, промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у вакуумі при 6523 з отриманням 0,325г (97,595) цільового продукту у вигляді світлих кремових кристалів, т.пл. 248-25023; мас-спектр (електророзпилення, т/е): 333,1462.
Приклад 336 4-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,248г (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,156г (1їммоль) ЄМ 29 д-хлор-2-метиланіліну, 0,116г (1ммоль) гідрохлориду піридину і 12мл 2-етоксіетанолу нагрівають на масляній Ге) бані при 138-1402С протягом 24 годин; хід реакції спостерігають за допомогою ТСХ. Через 24 години, додають ще 0,156г 4-хлор-2-метиланіліну і нагрівання продовжують протягом 24 годин. Коли ТСХ показує зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі до густого масла. До масла додають 5Омл води з подальшим додаванням бмл 1М Мансо з, приблизно до рН 8. Смолисту тверду речовину ме) розчиняють в хлороформі і пропускають через подушку водного силікату магнію. Рідину концентрують у вакуумі і ч- залишок розтирають 5 разів з гексаном. Отриманий осад збирають, промивають гексаном і сушать у вакуумі при 6522 з отриманням 0,250г (7195) цільового продукту у вигляді коричневих кристалів, т.пл. 227-2292С; масспектр о (електророзпилення, т/е):353,8 (МАН). со
Приклад 337 6,7-диметоксі-4-(3-феноксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил -
Суміш 0,248г (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, 0,204г (1,1ммоль) З-феноксіаніліну, 0,116г (Іммоль) гідрохлориду піридину і 12мл 2-етоксіетанолу нагрівають на масляній бані при 138-140 С протягом З годин; хід реакції спостерігають за допомогою ТСХ. Коли ТСХ показує зникнення вихідного матеріалу, « 20 реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі до густого масла. До масла додають 5Омл води з з подальшим додаванням бмл 1М Мансо», приблизно до рН 8. Отриманий осад збирають, промивають водою і с діетиловим ефіром і сушать у вакуумі при 6590 з отриманням 0,309г (7895) цільового продукту у вигляді ;» кремових кристалів, т.пл. 253-2542С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): 397,0 (МАН 7).
Приклад 338 4-(4-хлор-3-т-рифторметилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил -І Суміш 0,248г (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу, 0,215г (Іммоль) 4-хлор-З-трифторметиланіліну, 0,116б6г (тІммоль) гідрохлориду піридину і 12мл 2-етоксіетанолу нагрівають на о масляній бані при 138-1402С протягом 1,5 годин; хід реакції спостерігають за допомогою ТСХ. Коли ТСХ показує о зникнення вихідного матеріалу, реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі до густого масла. До 5о масла додають 50мл води з подальшим додаванням 5мл 1М Мансо з, приблизно до рН 8. Отриманий осад
Ше збирають, промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у вакуумі при 65923 з отриманням 0,266бг (65,5905) с» цільового продукту у вигляді кремових кристалів, т.пл. 265-2672С; мас-спектр (електророзпилення, т/е): 408,2 (МН.
Приклад 339 4-(3-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил о Використовуючи спосіб, описаний в прикладі 105, 0,7г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу і 0,38г
З-амінофенолу перетворюють в 0,83г зазначеного в заголовку сполучення: мас-спектр (електророзпилення, т/е): о 321,9, 322,8 (МЕН).
Приклад 340 60 4-(4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, описаний в прикладі 105, 0,7г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу і 0,317г 4-метилфенолу перетворюють в 0,79г зазначеного в заголовку сполучення: т.пл. - 128-13090.
Приклад 341 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-8-метоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрил бо Використовуючи спосіб, описаний в прикладі 105, 0О,5г 4-хлор-8-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і
0,28г З-гідроксі-4-метилфенолу перетворюють в 0,3г зазначеного в заголовку сполучення: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 350, 9, 351, 9 (МАН).
Приклад 342 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-8-метоксі-6б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, описаний в прикладі 105, 0О,5г 4-хлор-8-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і 0,25г 4-хлор-2-фторфенолу перетворюють вв 0,08г зазначеного в заголовку сполучення: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 372,8, 374,8 (МАН).
Приклад 343 70 4-(3-гідроксі-4А-метоксифеніламіно)-8-метоксі-б6-нітрохінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, описаний в прикладі 105, 0О,5г 4-хлор-8-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і 0,31г З-гідроксі-4-метоксифенолу перетворюють в 0,21г зазначеного в заголовку сполучення: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 366,9, 367,9 (М.Н).
Приклад 344 б-аміно-4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, описаний в прикладі 196, 0,2г 4-(3-гідроксі-4-метилфеніламіно)-8-метоксі-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу і 0О,1г заліза перетворюють в 0,14г зазначеного в заголовку сполучення: т.пл. - 2279 (різн.).
Приклад 345 б-аміно-4-(3-гідроксі-4-метоксифеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи спосіб, описаний в прикладі 196, б1г 4-(3-гідроксі-4-метоксифеніламіно)-8-метоксі-б-нітрохінолін-З-карбонітрилу і 0,09г заліза перетворюють в 0,09г зазначеного в заголовку сполучення: т.пл. - 2152 (різн.).
Приклад 346 с
М-(4-((3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-7-метоксі-б6-хінолініл/-4-бром-2-бутенамід Ге)
Використовуючи спосіб, описаний в прикладі 172, і без взаємодії з диметиламіном частину б-аміно-4-(3З-бром-4- фторфеніл-аміно)-7-метоксихінолін-З-хінолінкарбонітрилу перетворюють у зазначене в заголовку сполучення: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 532,8, 534,8, 536,8 (МАН) 7.
Приклад 347 о
М-(4-(З-бромфеніл)аміно)-3-ціано-7-метоксі-6-хінолініл)-4-хлор-2-бутенамід ч-
За способом, описаному в прикладі 198, виділяють побічний продукт, який виявився вказаним в заголовку сполученням: мас-спектр (електророзпилення, т/е): 471,25, 473,3 (МАН) 7. о
Приклад 348 со
М-(3-ціано-4-(3-йодфеніл)аміно|-6-хінолініл)-2-бутинамід м 275Ммг (3,27ммоль) 2-бутинової кислоти розчиняють в 20мл ТГФ в атмосфері М» і охолоджують до 026.
Додають 420мкл (3,2З3ммоль) ізобутилхлорформіату і З55мкл (3,24ммоль) М-метилморфоліну і перемішують протягом 10 хвилин. По краплях додають розчин 5ООмМг (1,30ммоль) б-аміно-4-(З-йодфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу і, через 15 хвилин, видаляють баню з льодом і суміш « 20 перемішують протягом ночі при 2520. Розчинник видаляють, промивають водою і збирають тверді речовини. -о с Кип'ятять в етилацетаті, збирають і сушать у вакуумі з отриманням 228мг жовтогарячо-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 453,1. :з» Приклад 349
М-(3-ціано-4-(З-метилфеніл)аміно)|-6б-хінолініл)-2-пропенамід 5ООмМг (1,82ммоль) б-аміно-4-((З-метилфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють в 1,0 ДМФ і бмл ТГФ і охолоджують до 02С в -І атмосфері Мо. Додають 280мкл (2,00ммоль) триетиламіну і 16бмкл (2,00ммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і через 1 годину розчинник видаляють і суспендують залишок з розбавленим о бікарбонатом натрію. Збирають кристали і промивають водою. Тверді речовини кип'ятять в етилацетаті, о збирають і сушать у вакуумі з отриманням 238мг жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр 5ор (електророзпилення, т/е): МЕН - 329.1. - Приклад 350 4) М-4-(4-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6б-хінолініл)-2-бутинамід
З10мг (3,68ммоль) 2-бутинової кислоти розчиняють в 20мл ТГФ і охолоджують до 02С в атмосфері М».
Додають 48Омкл (3,68ммоль) ізобутилхлорформіату і 41О0мкл (3,72ммоль) М-метилморфоліну. Перемішують вв протягом 20 хвилин і по краплях додають розчин 500мг (1,47ммоль) б-аміно-4-(4-бромфеніл)аміно)|-3- хінолінкарбонітрилу в їмл ДМФ і 1Омл ТГФ. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і суміш перемішують при іФ) 2590; протягом ночі. Розчинник видаляють, суспендують залишок з водою і збирають тверді речовини. Тверді ко речовини кип'ятять в етилацетаті, збирають і сушать у вакуумі з отриманням 341мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 405,1, 407,1. 60 Приклад 351
М-14-(З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-2-пропенамід 1,00г (2,4в8ммоль) б-аміно-4-(3-хлор-4-тіофеноксі-феніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють в 2,0мл
ДМФ ії 12мл ТГФ і охолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають З8Омкл (2,7Зммоль) триетиламіну і 227мкл (2,7З3ммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і через 1,5 години розчинник 65 видаляють і суспендують залишок з розбавленим бікарбонатом натрію. Збирають тверді речовини і промивають водою. Перекристалізовують з етилацетату і сушать у вакуумі з отриманням 29Змг жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, пт/е): МАН - 457,3, 459,3.
Приклад 352
М-(3-ціано-4-((3,4-дифторфеніл)аміно|-6-хінолініл)-2-бутинамід 425мг (5,0бммоль) 2-бутинової кислоти розчиняють в 40мл ТГФ і охолоджують до 02С в атмосфері М» .
Додають 556бмкл (5,0бммоль) М-метилморфоліну і б58мкл (5,0бммоль) ізобутилхлорформіату і перемішують протягом 10 хвилин. По краплях додають розчин 1,00г (3,37ммоль) б-аміно-4-((3,4-дифторфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу в 2,0мл гарячого ДМФ і 20мл ТГФ. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і суміш перемішують при 2523 протягом ночі. Розчинник видаляють, суспендують 70 залишок з водою і збирають тверді речовини. Кип'ятять в етилацетаті, збирають тверді речовини і сушать у вакуумі з отриманням 7З5мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 363,3.
Приклад 353
М-(4-((З-хлорфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл)-2-бутинамід 428мг (5009ммоль) 2-бутинової кислоти розчиняють в 40мл ТГФ і охолоджують до 02С в атмосфері М». 75 Додають 5б0мкл (5,09ммоль) М-метилморфоліну і 6б2мкл (5,09ммоль) ізобутилхлорформіату і перемішують протягом 10 хвилин. По краплях додають розчин 1,00г (3,39ммоль) б-аміно-4-((З-хлорфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу в 2,0мл ДМФ і 20мл ТГФ. Баню з льодом видаляють Через хвилин і суміш перемішують при 252С протягом ночі. Розчинник видаляють, суспендують залишок з водою і збирають тверді речовини. Кип'ятять в етилацетаті, збирають і сушать у вакуумі з отриманням 975мг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 361,1, 363,2.
Приклад 354
М-(3-ціано-4-((З-ізопропілфеніл)аміно|-6-хінолініл)-2-бутинамід б95мг (8,27ммоль) 2-бутинової кислоти розчиняють в 40мл ТГФ і охолоджують до 02С в атмосфері М».
Додають 1,08мл (8,3О0ммоль) ізобутилхлорформіату і 91Омкл (8,27ммоль) М-метилморфоліну і перемішують «М протягом 10 хвилин. По краплях додають розчин 1,00г (3,3ммоль) о б-аміно-4-((3З-ізопропілфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрилу в 2,0мл ДМФ і 15мл ТГФ. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і суміш перемішують при 2523 протягом ночі. Розчинник видаляють, суспендують залишок з водою і збирають тверді речовини. Перекристалізовують з етилацетату і сушать у вакуумі з отриманням 329мг жовто-зеленої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 369,2. і)
Приклад 355 їч-
М-(3-ціано-4-((З-ізопропілфеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-пропенамід 1,00г (3,3їммоль) б-аміно-4-((3З-ізопропілфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрилу розчиняють в 2,О0мл гарячого о
ДМФ, додають 12мл ТГФ і охолоджують до 02С в атмосфері Мо. Додають 507мкл (3,б4ммоль) триетиламіну і со
ЗОоЗмкл (З3,б4ммоль) акрилоїлхлориду. Баню з льодом видаляють через 15 хвилин і через 1 годину видаляють розчинник. Суспендують залишок з розбавленим бікарбонатом натрію, збирають тверді речовини і промивають - водою. Перекристалізовують з етилацетату і сушать у вакуумі з отриманням Зббмг жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 3571.
Приклад 356 « б-аміно-4-((З-ізопропілфеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил
О,5г 1095 паладію на вугіллі додають в колбу в атмосфері Мо і покривають 250мл етанолу. Сюди ж додають в) с 4,818г (14,5ммоль) 4-((З-ізопропілфеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу і 1,14мл (36,2ммоль) безводного "з гідразину і нагрівають при температурі дефлегмації. Через 1,5 години фільтрують гарячу суміш через целіт, " розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 4,30г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 303,1.
Приклад 357 - 4-((З-ізопропілфеніл)аміно)|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Га Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 20Омл етанолу і 3,48г (25,вммоль)
З-ізопропіланіліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через 4 години нагрівання - вилучають і підлуговують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Розчинники видаляють і азеотропно -І 20 переганяють з етанолом. Залишок суспендують з гексаном і тверді речовини збирають. їх розчиняють в етилацетаті, перемішують з Юагсо, фільтрують через целіт, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з с» отриманням 5,289г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 333,1.
Приклад 358 4-(3-бромфеніламіно)-6-(З-піролідин-1-ілпропіламіно)хінолін-3-карбонітрил
О,б4г (3,69ммоль) диметилацеталю 3З-(піролідин-1-іл)упропіональдегіду розчиняють в 1Омл води і підкисляють
ГФ) до рН 1 концентрованої НСІ. Нагрівають до 402С протягом 90 хвилин, видаляють нагрівання і нейтралізують бікарбонатом натрію. 500мг (1,47ммоль) б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу розчиняють в о 100мл етанолу і додають оцтову кислоту до рН 3-4. Додають деблокований альдегід до розчину аміну і перемішують при 259 протягом 0,5 години. Поступово додають 94мг (1,47ммоль) ціаноборгідриду натрію і 60 перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють, розподіляють між хлороформом і водою. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать сульфатом натрію. Розчинник видаляють і фільтрують через подушку силікагелю, спочатку з сумішшю 1095 метанол/хлороформ, потім з сумішшю 2095 метанол/хлороформ/19о гідроксид амоній. Розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 14Змг жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 450, 452,1. бо Приклад 359
4-(3-азидофеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил б4Змг (2,00ммоль) 4-(3-амінофеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-З3-карбонітрилу розчиняють в 25мл 8095 оцтової кислоти у воді. Охолоджують до 02С і додають 152мг (2,21ммоль) нітриту натрію в 2,2мл води. Через 10 хвилин, додають 144мг (2,21ммоль) азиду натрію в 2,2мл води. Розчинник видаляють через 1,5 години і залишок розчиняють в гарячому етилацетаті. Промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі і сушать над з сульфатом натрію. Розчинник видаляють і залишок повторно розчиняють в суміші 6095 етилацетат/метиленхлорид і фільтрують через подушку силікагелю. Розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 52бмг коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, 7/0 т/е): МЕН - 347 1.
Приклад 360 б-аміно-4-(4-хлор-2-фторфеніл)аміно|-7-метоксі-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5ООмг (1,34ммоль) 4-(4-хлор-2-фторфеніл)аміно|-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 20мл етанолу і 1,52мл (6,71ммоль) дигідрату хлориду олова нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері 75. Мо. Через З години нагрівання вилучають, додають суміш води з льодом і підлуговують бікарбонатом натрію.
Перемішують протягом декількох годин і екстрагують хлороформом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням З5Омг зеленої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 342,9, 344,8.
Приклад 361 4-(4-хлор-2-фторфеніл)аміно)|-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,017г (19, Оммоль) 4-хлор-7-метоксі-б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 25Омл етанолу і 2,55мл (22,8ммоль) 4-хлор-2-фтораніліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через 3,5 години нагрівання вилучають і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчинники видаляють і азеотропно переганяють з етанолом. Залишок суспендують з гексаном, тверді речовини збирають і промивають водою. с Розчиняють в етилацетаті, перемішують з Оагсо, фільтрують, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 6,54г жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 372,8, 374,8. о
Приклад 362 4-І(3,4-дихлорфеніл)аміно)-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-б-нітро-З-хінолінкарбонітрилу, 250мл етанолу і 4,17г (25,6бммоль) «95 З,4-дихлораніліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через 3,5 години нагрівання вилучають і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчинник видаляють і азеотропно переганяють з в етанолом. Залишок суспендують з гексаном, тверді речовини збирають і промивають водою. Розчиняють в о етилі-ацетаті, перемішують з Оагсо, фільтрують, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 2,106бг жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН - 359,1, 361,0. і.
Приклад 363 ї- б-аміно-4-((З-метилсульфанілфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 4,55 (13,5ммоль) 4-((З-метилсульфанілфеніл)аміно|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 250мл етанолу,
О,4бг 1095 паладію на вугіллі і 1,0бмл (33,8ммоль) безводного гідразину нагрівають при температурі дефлегмації. Через 4 години додають 0,5 еквівалентів гідразину і через 5 годин фільтрують гарячу суміш через « 70 Целіт. Розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 4,068 г коричневої твердої речовини: мас-спектр шщ с (електророзпилення, т/е): МАН - 307 1. й Приклад 364 «» 4-(З-метилсульфанілфеніл)аміно|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил
Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6-нітро-3-хінолінкарбонітрилу, 200мл етанолу і З3,1вмл (25,8ммоль)
З-метилсульфаніланіліну нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо. Через 2 години нагрівання -і вилучають і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчинники видаляють і сушать у повітрі. Залишок промивають гексаном, тверді речовини збирають і промивають водою. Розчиняють в етилацетаті, перемішують з о ОБагсо, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 4,848г жовтої твердої речовини: мас-спектр о (електророзпилення, т/е): МАН - 337 1.
Приклад 365
Ше 4-КЗ-трифторметоксифеніл)аміно)|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил се» Суміш 5,00г (21,5ммоль) 4-хлор-6б-нітро-3З-хінолінкарбонітрилу, 200мл етанолу і З4мл (25,Зммоль)
З-трифторметоксіаніліну нагрівають при температурі дефлегмації. Через 5 годин нагрівання вилучають і підлуговують насиченим бікарбонатом натрію. Розчинники видаляють, залишок суспендують з гексаном, 5Б Збирають і промивають водою. Розчиняють в етилацетаті, перемішують з Оагсо, фільтрують, розчинник видаляють і сушать у вакуумі з отриманням 4,537г жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр іФ) (електророзпилення, т/е): МАН - 374,8. ко Приклад 366 4-(3-диметиламінофеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил во Порцію 1,25г (бБммоль) 4-хлор-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу і порцію 1,05г (бммоль) М,
М-диметил-1,3-фенілендіаміну в ТОмл 2-метоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації протягом 2 годин на масляній бані при 1542С. Охолоджування дає тверду речовину, яку перекристалізовують з води з отриманням 0,4г (1995) 4-(З-диметиламінофеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрилу, т.пл. 246-249 90: мас-спектр (електророзпилення, т/е): (МАН) - 349,2, (МА2Н) "2 - 174,9, 65 Приклад 367 6,7-диметоксі-4-(4-метоксі-2-метилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Реакційну суміш 248,7мг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 164,бмг (1,2ммоль) 4-метоксі-2-метиланіліну і 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину в ТОмл 2-етоксіетанолу нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом З годин. Після видалення розчинника залишок розбавляють
Водою і нейтралізують до рН 7-8 розбавленим розчином бікарбонату натрію. Осад фільтрують і промивають водою і ефіром. Після висушування у вакуумі отримують 250,2мг (71,795) продукту у вигляді твердої речовини нестандартного червоного кольору, т.пл. 21312 (різн.), мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 349,9.
Приклад 368 3-(3-ціано-6,7-диметоксихінолін-4-іламіно)-2-метилбензойна кислота 70 Використовуючи процедуру, описану в прикладі 367, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 196,5мг (1,3ммоль) 3-аміно-2-метилбензойної кислоти з утворенням 89,бмг (24,795) продукту у вигляді сірої твердої речовини, т.пл. 242-2459С, мас-спектр (електророзпилення, п/е):
МН 364,0.
Приклад 369 4-(3-гідроксі-4-метоксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 367, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в ТОмл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 167 ,Омг (1,2ммоль) 5-аміно-2-метоксифенолом з утворенням 313,3мМг (89,395) продукту у вигляді сірої твердої речовини, т.пл. 254-2562С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 351,2.
Приклад 370 4-(3-хлор-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 367, 248,7мМг (Іммоль) СМ 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 7Омл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,66мг (Іммоль) о гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 170,Омг (1,2ммоль) 2-хлор-4-амінотолуолу з утворенням 350,9мМг (99,4965) продукту у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. »2502С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 353,9, 355,8.
Приклад 371 со 6,7-диметоксі-4-(4-феноксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил м
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 367, 248,7мМг (Іммоль) 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,мг (Іммоль) «(2 гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 222,3мг (1,2ммоль) 4-феноксіаніліну з утворенням 283,Омг (71,3905) с продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини, т.пл. 239-2412С, мас-спектр (електророзпилення, т/е): М'-н 397,9. ї-
Приклад 372 4-(5-хлор-2-метоксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил
Використовуючи процедуру, описану в прикладі 367, 248,7мМг (Іммоль) « 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу в 12мл 2-етоксіетанолу і в присутності 115,бмг (Іммоль) гідрохлориду піридину піддають взаємодії з 189,1мг (1,2ммоль) 5-хлор-о-анізидину з утворенням 240,5мг (65,090) т с продукту у вигляді кремової твердої речовини, т.пл. 200-202 С, мас-спектр (елєктророзпилення, пт/е): МАН "» 369,9, 371,8. " Приклад 373 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7-дигідроксихінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,358г 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу і Зг гідрохлориду піридину - перемішують в атмосфері азоту при 210-2202С протягом 20 хвилин. Суміш охолоджують і додають до 50мл 390
Га розчину гідроксиду амонію. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,302г 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7-дигідроксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 270-272 96; о мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 329,0363. -і 20 Приклад 374 4-(3-гідроксі-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил с» Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-З-хінолінкарбонітрилу, 0,123г З-аміно-о-крезолу, 20мг гідрохлориду піридину і ТОмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин.
Суміш охолоджують і додають 4Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію і концентровану 25 хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням
ГФ) 0,174г 4-(3-гідроксі-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 255-25720; мас-спектр (елєктророзпилення, т/е): МАН 335,9. іме)
Приклад 375 4-(3-хлор-4-метоксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил 60 Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,158г З-хлор-п-анізидину, 2О0мг гідрохлориду піридину і ТОмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом 30 хвилин.
Суміш охолоджують і додають 4Омл води. До цієї суміші додають карбонат натрію і концентровану хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,324г. 4-(3-хлор-4-метоксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. бо 278-2802С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 369,0860.
Приклад 376 6,7-диметоксі-4-(4--рифторметилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 0,249г 4-хлор-6,7-диметоксі-3-хінолінкарбонітрилу, 0,322г 4-(трифторметил)уаніліну, 20мМг гідрохлориду піридину і їОмл етоксіетанолу перемішують в атмосфері азоту при температурі дефлегмації протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджують і додають 40мл води. До цієї суміші додають карбонат натрію і концентровану хлористоводневу кислоту для доведення рН до 7. Продукт збирають, промивають водою і сушать з отриманням 0,268г 6,7-диметоксі-4--4--рифторметилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді твердої речовини, т.пл. 116-11892С; мас-спектр (ЕЇ, т/е): М 373,1031. 70 Приклад 377 4-(3,4-дибромфеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрил
Суміш 6,20 (26,бммоль) 4-хлор-6-нітрохінолін-3-карбонітрилу і 8,00г (31,9ммоль) 3,4-диброманіліну в 1бО0мл
ЕЮН нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо, протягом 5 годин. Додають насичений Мансо» і леткий матеріал видаляють. Залишок суспендують з гексаном, збирають, промивають гексаном і Н.О і сушать. 75 Нерозчинний матеріал повторно екстрагують киплячим ЕТОАс і потім розчин фільтрують через подушку силікагелю. Розчинник видаляють з отриманням 3,80г 4-(3,4-дибромфеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрилу у вигляді зеленої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, пт/е): МАН 448,9.
Приклад 378 б-аміно-4-(З-трифторметилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 6б,0г (16,8ммоль) б-нітро-4--(З-трифторметилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу і 18,9г (83,8ммоль)
ЗпПСІ»2НоО в 240мл ЕН нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 1 години. Додають суміш води з льодом з подальшим додаванням Мансо з до рН 8. Цю суміш перемішують протягом 2 годин і потім екстрагують СНСІз. Додають Оагсо і екстракти фільтрують через безводний Мо5О, і упарюють. Залишок фільтрують через силикагедь з 1096 МеОнН в СНСЇІз. Упарювання розчинника і висушування у вакуумі (4090) дає су 4,87г б6-аміно-4-(3-трифторметилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді коричневої твердої речовини: о мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 329,1.
Приклад 379 б-аміно-4-(3,4-дибромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Зазначене сполучення отримують з 4,90г 4-(3,4-дибромфеніламіно)-6б-нітрохінолін-З-карбонітрилу і 12,4г со зо зЗпПСІ»2Ньо за методикою, описаною в прикладі 378. Отримують 1,25Гг м б-аміно-4-(3,4-дибромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 416,9, 418,9. (ав)
Приклад 380 с -КЗ-ціано-4-(3,4-дибромфеніламіно)хінолін-б-ілІакриламід б-аміно-4-(3,4-дибромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил (0,750г, 1,7У9ммоль) в їОмл ТГФ обробляють 0,217г - (2,15ммоль) ЕБМ і 0,195г (2,15ммоль) акрилоїлхлориду при 02С в атмосфері Мо. Після перемішування протягом ночі при 259 розчинник випаровують і залишок суспендують з водою і збирають. Залишок кип'ятять двічі з
ЕЮАс і потім сушать у вакуумі (502С) з отриманням 0,боОо9г « -КЗ-ціано-4-(3,4-дибромфеніламіно)хінолін-б6-іл|Іакриламіду у вигляді коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 470,9, 472,9. в) с Приклад 381 "з ІМ-І(І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|Іпропіонамід " Зазначене сполучення отримують з 1,00г б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу, 0,359г ЕМ і 0,328г пропіонилхлориду за методикою, описаною в прикладі 380. Отримують 0,722г
М-4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|пропіонаміду у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр
Ш- (електророзпилення, т/е): МАН 395,1, 397,0.
Га Приклад 382
І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іліІамід(Е)-бут-2-енової кислоти о Розчин 0,637г (7,4Оммоль) Е-бут-2-енової кислоти в 25мл ТГФ в атмосфері Мо охолоджують на льоду. -і 20 Додають ізобутилхлорформіат (1,01г, 7,4Оммоль) і М-метилморфолін (0,747г, 7,4Оммоль) і розчин перемішують в холодному вигляді протягом 10 хвилин. Додають суспензію 1,00г (2,9бммоль) с» б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу в ї5мл ТГФ і суміш перемішують при 2592С протягом ночі.
Суміш упарюють і залишок суспендують у воді, збирають і сушать. Залишок кип'ятять двічі з ЕАс і сушать.
Залишок кип'ятять двічі з Е(ОАс і сушать у вакуумі (50 20) з отриманням /0,965г 99 І4-(3-бромфеніламіно)||-3-ціанохінолін-б-іліаміду (Е)-бут-2-енової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини:
ГФ) мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 406,9, 408,9. т Приклад 383
М-КЗ-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-6-іл|-2-метилакриламід
Зазначене сполучення отримують з 0,500г б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу, 0,194г ЕМ і 60 0,202г метакрилоїлхлориду за методикою, описаною в прикладі 380. Отримують 0,317г
ІМ-І(І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|-2-метилакриламіду у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 406,8, 408,8.
Приклад 384 4-(3-фторфеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрил бо Зазначене сполучення отримують з 5,00г 4-хлор-6-нітрохінолін-3З-карбонітрилу і 2,86бг З-фтораніліну за методикою, описаною в прикладі 377. Неочищений продукт розчиняють у великому об'ємі ЕЮАс, обробляють
Оагсо і фільтрують через целіт. Видалення розчинника і висушування у вакуумі (50 290) дає 5,77г 4-(3-фторфеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрилу у вигляді жовто-жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 309,2.
Приклад 385 б-аміно-4-(З3-фторфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Зазначене сполучення отримують з 5,04г 4-(3-фторфеніламіно)-б-нітрохінолін-б-карбонітрилу і 18,5г
ЗпСІ».2Н2О за методикою, описаною в прикладі 378. Фільтрування через діоксид кремнію не потрібно. 70 Отримують 4,30г б-аміно-4-(З-фторфеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді жовто-коричневих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 279,1.
Приклад 386 4-(3-диметиламінофеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрил
Зазначене сполучення отримують з 5,00г 4-хлор-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу, 5,38г дигідрохлориду 75 З-диметил-аміноаніліну і 5,17г триетиламіну за методикою, описаною в прикладі 377. Неочищений продукт розчиняють ЕІЮАс, обробляють Оагсо, фільтрують Через целіт, упарюють і сушать у вакуумі (5022). Отримують 5,62г. 4-(З-диметиламінофеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрилу у вигляді цегельно--ервоних кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 334,2.
Приклад 387 4-(4-диметиламінофеніламіно)-6б-нітрохінолін-3-карбонітрил
Зазначене сполучення отримують з 5,00г 4-хлор-б-нітрохінолін-3-карбонітрилу, 5,38г дигідрохлориду 4-диметиламіноаніліну і 5,17г триетиламіну за методикою, описаною в прикладі 386. Отримують 5,58г 4-(4-диметиламінофеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрилу у вигляді цегельно-червоних кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 334,2. Ге
Приклад 388 (5) б-аміно-4-(З-диметиламінофеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Суміш 5,00г (15,0ммоль) 4-(3З-диметиламінофеніламіно)-6-нітрохінолін-З-карбонітрилу, 1,20г (37,5ммоль) безводного гідразину і 0,5г 1095 Ра/С в 250мл ЕЮН нагрівають при температурі дефлегмації в атмосфері Мо протягом 1,3 години. Реакційну суміш фільтрують через целіт, целіт промивають ЕЮН і фільтрат і промивки (зе) об'єднують. Випаровування розчинника і висушування у вакуумі (50 Ф3) дає м б-аміно-4-(З-диметиламінофеніламіно)хінолін-3-карбонітрил у вигляді червоно-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 303,9. (ав)
Приклад 389 со б-аміно-4-(4-диметиламінофеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Зазначене сполучення отримують з 4-(4-диметиламінофеніламіно)-6б-нітрохінолін-З-карбонітрилу (5,00Гг), і - 1,20г безводного гідразину і 0,500г 1095 Ра/З в 250мл за методикою, описаною в прикладі 388 (155179). Після промивання спочатку МеоН (відкидають) продукт елююють ДМФ. Останній розчинник збирають окремо, упарюють і залишок сушать у вакуумі (5023). Отримують 4,00г « б-аміно-4--4-диметиламінофеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 303,9. о) с Приклад 390 "» І4-(3-фторфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-ілІамід-бут-2-енової кислоти " Зазначене сполучення отримують з 0,756бг бут-2-енової кислоти, 1,23г ізобутилхлорформіату, 0,908г
М-метилморфоліну і 1,00г б-аміно-4-(З-фторфеніламіно)хінолін-З3-карбонітрилу за методикою, описаною в прикладі 382. Отримують 1,07г (|4-(3-фтор-феніламіно)||-3-ціанохінолін-б-іл)іаміду бут-2-енової кислоти у - вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 345,1. со Приклад 391
ІМ-(З-ціано-4--3-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іліакриламід о Зазначене сполучення отримують з 1,00г б-аміно-4--З-диметиламінофеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу, 0,400г -І 20 триєтиламіну і 0,36б0г акрилоїлхлориду за методикою, описаною в прикладі 88. Отримують 0,880г
ІМ-(З-ціано-4--3-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іліакриламіду у вигляді жовтогарячої твердої речовини:
Фе» мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 358,1.
Приклад 392
ІМ-(З-ціано-4--4-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іліакриламід 29 Зазначене сполучення отримують з 1,00г б-аміно-4--4-диметиламінофеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу, 0,400г
ГФ! триетиламіну і 0,36бО0г акрилоїлхлориду за методикою, описаною в прикладі 380. Отримують 0,990г
ІМ-(З-ціано-4--4-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іл| акриламіду у вигляді коричнево-жовтогарячої твердої о речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 358,2.
Приклад 393 бо ІЗ-ціано-4-(З-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іл)іамід-бут-2-інової кислоти
Зазначене сполучення отримують з 0,694г бут-2-інової кислоти, 1,13г ізобутилхлорформіату, 0,833Зг
М-метилморфоліну і 1,00г б-аміно-4--(З3-диметиламіно-феніламіно)хінолін-3-карбонітрилу за методикою, описаною в прикладі 382. Отримують 0,967г |З-ціано-(4--З3-диметиламінофеніламіно)|(їхінолін-б-іл|Іаміду бут-2-інової кислоти у вигляді жовтогарячої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 370,2. 65 Приклад 394
ІЗ-ціано-4-(4-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іл)іамід-бут-2-інової кислоти
Зазначене сполучення отримують з 0, 6бО4г бут-2-інової кислоти, 1,13г ізобутилхлорформіату, 0,833г
М-метилморфоліну і 1,00г 4-(4-диметиламінофеніламіно)хінолін-З3-карбонітрилу за методикою, описаною в прикладі 382. Отримують 1,13г І|ІЗ-ціано-4-(4-диметиламінофеніламіно)|(хінолін-б-ілїаміду бут-2-інової кислоти
У вигляді цегельно-червоної твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 370,2.
Приклад 395
Гідрохлорід. 4-(3-бромфеніламіно)-6-диметиламінохінолін-3-карбонітрилу
Зазначене сполучення отримують з 0,400г 4-хлор-6-диметиламінохінолін-3-карбонітрилу і 3-броманіліну за методикою, описаною в прикладі 377. Неочищений продукт кип'ятять двічі з ЕЮдАс і сушать у вакуумі (50 2С). 7/0 Отримують 0,621г гідрохлориду 4-(3-бромфеніламіно)-6-диметиламінохінолін-З-карбонітрилу у вигляді коричневого порошку: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 366, 368,9.
Приклад 396
Гідрохлорід б-диметиламіно-4-(З-метоксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу
Зазначене сполучення отримують з 0,400г 4-хлор-б6-диметиламінохінолін-З--карбонітрилу і 0,256г 75 З-метоксіаніліну за методикою, описаною в прикладі 395. Отримують 0,532г гідрохлориду б-диметиламіно-4-(З-метоксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу у вигляді коричневого порошку: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 318,9.
Приклад 397 2-бром-М-І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іліацетамід
Зазначене сполучення отримують з 1,50г б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)хінолін-3З-карбонітрилу, 0,538г триетиламіну і 1,08г бромацетилброміду за методикою, описаною в прикладі 380. Отримують 1,55г 2-бром-М-І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-ілфїідцетаміду у вигляді жовто-коричневої твердої речовини: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 458,9, 460,9.
Приклад 398 с 6-йод-4-(З-метоксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил
Зазначене сполучення отримують з 1,00г 4-хлор-6-йодхінолін-З-карбонітрилу і 0,469г З-метоксіаніліну за о методикою, описаною в прикладі 377. Неочищений продукт фільтрують через силікагель з 2095 ЕЮАс в СНЬоСІ», упарюють і сушать у вакуумі (5022). Отримують 1,09г б-йод-4-(3-метоксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу У вигляді жовтих кристалів: мас-спектр (електророзпилення, т/е): МАН 401,9. со м
Claims (45)
1. Заміщені З-ціанохіноліни формули (1): о зв (СН: - / їх Во СЕМ ч 40 - с - п я, - 45 1 у якій: о Х являє собою циклоалкіл з б атомами вуглецю, що може бути необов'язково заміщений однією або о декількома групами алкілу з 1-3 атомами вуглецю; або являє собою кільце піридинілу або фенілу; причому кільце піридинілу або фенілу може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним із і групи, що складається з галогену, алкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідроксіалкілу з 1-3 атомами вуглецю, с гідрокси, галогенметилу, трифторметилу, нітро, аміно, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, ціано, діалкіламіно з 2 атомами вуглецю, бензиламіно, метилсульфанілу, тіофенокси, ацетилфеніламіно, алкіноїламіно з 3-4 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-2 атомами вуглецю, фенілу, фенокси, феніламіно й азидо; п дорівнює 0-1; У являє собою -МН-, -О-, -5- або -МА-; (Ф) К являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю; ко Кі, Ко, Кз і К. кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкоксиметил з 2-3 атомами вуглецю, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, галогеналкокси з 2-3 атомами вуглецю, гідрокси, ціано, во нітро, карбоксіаміно з 2-4 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-4 атомами вуглецю, діалкіламіно з 2-4 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-4 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-4 атомами вуглецю, діоксоло, б5 ви СОМН(СНУЮй 00 Веннч ООМН(сСНОЮ Ве СОМН(СНо- Ве то | 8- (С(воу- К5 являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, феніл або феніл, заміщений одним або декількома атомами галогену, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, 75 трифторметилу, аміно, нітро, ціано або алкілу з 1-6 атомами вуглецю; Ке являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкеніл з 2-6 атомами вуглецю; Ка являє собою водень, алкіл з 1-2 атомами вуглецю, аміноалкіл з 1-2 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-5 атомами вуглецю, морфоліно-М-алкіл, у якому алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, піперидино-М-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, М-алкілпіперидино-їМ-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбокси, хлор, фтор або бром; 7 являє собою аміно, гідрокси, алкокси з 1-3 атомами вуглецю, алкіламіно, у якому алкільний фрагмент має 1-3 атоми вуглецю, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, у якому алкільний фрагмент має 1-2 атоми вуглецю, або піролідино; Га 4 дорівнює 1-3 і р дорівнює 0-3; будь-які з замісників К., Ко, Кз або Ку), що розташовані на сусідніх атомах вуглецю, можуть разом бути і9) двовалентним радикалом -О-С(Ка)»-О-; або їх фармацевтично прийнятні солі за умови, що, коли У являє собою -МН-, К 4, Ко, Кз і К. являють собою водень і п дорівнює 0, Х не є 2-метилфенілом. со
2. Сполука за п. 1, у якій М означає -МН- і п - 0, або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 2, у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл, або її фармацевтично прийнятна - сіль. ав!
4. Сполука за п. 3, у якій К. і К; являють собою водень, або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 1, що являє собою 4-((З-бромфеніл)аміно)|-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил або його о фармацевтично прийнятну сіль. -
б. Сполука за п. 1, що являє собою (|4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іліамід 4-диметиламінобут-2-енової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
7. Сполука за п. 1, що являє собою (|4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іліамід « 4-діетиламінобут-2-енової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
8. Сполука за п. 1, що являє собою |Ц|4-(3-бром-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іліамід - с 4-диметиламінобут-2-енової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
ц 9. Сполука за п. 1, що являє собою (Ц|4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-б-іл)іамід "» 4-диметиламінобут-2-енової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
10. Сполука за п. 71, що являє собою |4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-б-іліІамід 4-діетиламінобут-2-енової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль. -І
11. Сполука за п. 71, що являє собою (|4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іл)іамід 4-морфолін-4-ілбут-2-енової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль. о
12. Сполука за п. 1, що являє собою (|4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іліІамід ав! 4-диметиламінобут-2-енової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
13. Сполука за п. 1, що являє собою М-І4-(З-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6-хінолініл|-4-метокси-2-бутинамід 7 або його фармацевтично прийнятну сіль. с»
14. Сполука за п. 1, що являє собою М-(4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-4-диметиламіно-2-бутенамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
15. Сполука по п. 1, що являє собою а) 4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-7-метокси-3-хінолінкарбонітрил; Ф, в) 4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-7-метокси-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил; ко с) б-аміно-4-((З-бромфеніл)аміно)-7-метокси-3-хінолінкарбонітрил;
а). ч-(4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл|-2-бутинамід; во е). Мч-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл|-2-пропенамід; У 4-(З-бромфеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил; 9) 6-аміно-4-(З3-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил;
п). ч-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-2-бутинамід;
Її). М-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініліацетамід; 65 Ї) М-4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|бутанамід;
К). ч-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-б6-хінолініл|-2-пропенамід;
І). М-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-2-хлорацетамід;
т). М-(3,4-дибромфеніл)аміно)|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил; п) б-аміно-4-((3,4-дибромфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрил;
о). М-І4-(3,4-дибромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-2-бутинамід;
р). б-нітро-4-КЗ-трифторметилфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; а) 6б-аміно-4-КЗ-трифторметилфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; "у М-І4-К(З-трифторметилфеніл)аміно)-3-ціано-6б-хінолініл)|-2-бутинамід; в) 4-КЗ-бромфеніл)аміно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; 70 9 4-КЗ-фторфеніл)аміно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; и) 4-(циклогексиламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; м) 4-КЗ-бромфеніл)аміно)-6,7-дигідрокси-3-хінолінкарбонітрил; м) 8-КЗ-бромфеніл)аміно)!-(1,3|-діоксоло|4,5-9)хінолін-7-карбонітрил; х) 4-КЗ-хлорфеніл)аміно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил;
у). 4-КЗ-трифторметилфеніл)аміно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; 7) 4-І(3,4-диметоксифеніл)аміно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; аа) 4-Кметилфеніл)аміно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил;
рБ). 4-КЗ-ціанофеніл)аміно!|6, 7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил;
сс). 4-К4-фторфеніл)аміно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; ая) 4-КЗ-гідроксиметил)феніл)аміно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; ее) 4-(3-бромфенокси)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; т 4-К4-бромфеніл)сульфаніл|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил;
да). М-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|-З(Е)-хлор-2-пропенамід;
пп). ч-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-3(7)-хлор-2-пропенамід; сч і). М-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|-2-метил-2-пропенамід; ) ч-(4-К3,4-дибромфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-2-пропенамід; і)
Кк). М-І4-(5-бром-3-піридиніл)аміно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; І) 4-КЗ-бромфеніл)аміно1)-6,7-біс(2-метоксиметокси)-3-хінолінкарбонітрил; тт) М-(4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-гідрокси-2-бутинамід; с зо пп). М-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-б6-хінолініл|-4-морфоліно-2-бутинамід;
оо). М-І4-(З-бромфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл|-4--диметиламіно-2-бутинамід; -
рр). МЧ-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-метокси-2-бутинамід; о да). 4-(3-бромфенілметиламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; г) 4-(3З-фенілметиламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; ме) вв) 4-(3,4-диметоксифенілметиламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; ї- Ю 4-(3,4-дихлорфенілметиламіно)-6,7-діетокси-3З-хінолінкарбонітрил; ци) І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б6-ілідмід 4-метоксибут-2-енової кислоти;
мм). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-(3-хлорпропокси)-б-метоксихінолін-3-карбонітрил; мли) 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6-метокси-7-(3З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил; «
хх). 7-(2-диметиламіноетокси)-4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил; з с уу). 4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-6-метокси-7-(2-морфолін-4-іл-етокси)хінолін-3-карбонітрил або . 77) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(З-диметиламінопропокси)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил; и?» або її фармацевтично прийнятну сіль.
16. Сполука за п.1, що являє собою а). 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6-метокси-7-(3З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил; -І в). 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-(2-диметиламіноетокси)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил; с) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-б-метокси-7-(2-морфолін-4-ілетокси)хінолін-3-карбонітрил; о а) М-(З-ціано-4-(З3-фторфеніламіно)хінолін-б-ілІіакриламід; о е) 6,7-диметокси-4-(3-нітрофеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; У 4-(3-бромфеніламіно)-6б-етокси-7-метоксихінолін-3-карбонітрил; Ш- 9) б-етокси-4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил; 4) Р) І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іліамід 4-диметиламінобут-2-енової кислоти; ї) (4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іліамід 4-діетиламінобут-2-енової кислоти; Ї) 14-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іліамід 4-метиламінобут-2-енової кислоти; Кк) 4-(З-бромфеніл)аміно)|-8-метил-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил; І) 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-З-диметиламінометил-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил; Ф) т) 6-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-З-диметиламінометил-3-хінолінкарбонітрил; ка п). М-14-(З-бромфеніл)аміно|-3-ціано-8Я-диметиламінометил-б-хінолініл)-2-бутинамід;
о). М-4-(3-бромфеніл)аміно|-3-ціано-8-диметиламінометил-б-хінолініл)-2-пропенамід; во р). М-4-(З-бромфеніл)аміно)-3-ціано-8-диметиламінометил-б-хінолініл)іацетамід;
а). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-метокси-6--(«морфолінопропокси)-3-хінолінкарбонітрил; "у 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-метокси-6-"морфолінопропокси)-3-хінолінкарбонітрил;
в). 4-К4-хлор-2-фторфеніл)аміно|-7-метокси-6-"морфолінопропокси)-3-хінолінкарбонітрил; 9 4-(З-гідрокси-4-метилфеніл)аміно)|-7-метокси-6-"морфолінопропокси)-3-хінолінкарбонітрил; 65 м). М-13-ціано-4-І(З-йодфеніл)аміно)-6-хінолініл)-2-пропенамід; м) в-аміно-4-((З-йодфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил;
м). 4-КЗ-йодфеніл)аміно)-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил;
х). М-3-ціано-4-((З-метилфеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-бутинамід;
у). 6-аміно-4-((З-метилфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; 7) б-нітро-4-(З-метилфеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил;
аа). М-4-((З-хлорфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл)-2-пропенамід; Б) б-аміно-4-(З-хлорфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил;
сс). 4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил; аа) М-33-ціано-4-(З-метоксифеніл)аміно)-6б-хінолініл)-2-пропенамід; 70 ее). М-(3-ціано-4-(З-метоксифеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-бутинамід; т М-13-ціано-4-(З-метоксифеніл)аміно|-6-хінолініл)-4-піперидино-2-бутинамід; да) 6б-аміно-4-(З-метоксифеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил; пп) 4-(З-метоксифеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил;
її). М-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-2-бутинамід; ЇЇ) М-4-(КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-2-пропенамід;
кю). М-14-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-4-діетиламіно-2-бутенамід; І) м-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-6-хінолініл)-4-морфоліно-2-бутенамід; тт) М-(4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-2-морфолін-4-ілметил-2-пропенамід;
пп). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; оо) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил;
рр). М-4-К4-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-2-пропенамід; да) б-аміно-4-К4-бромфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; г) К4-бромфеніл)аміно|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил;
88). М-3-ціано-4-((3,4-дифторфеніл)аміно|-6-хінолініл)-2-пропенамід; сч Ю б-аміно-4-(3,4-дифторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил;
ци). 4-К3,4-дифторфеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил; і) мли). М-14-(3-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно)|-3-ціано-6-хінолініл)-2-бутинамід;
хх). 6-аміно-4-((З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил;
уу). 4-І(З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил або с зо 27). М-(3-ціано-4-(З-ціанофеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-пропенамід; або її фармацевтично прийнятну сіль. -
17. Сполука за п.1, що являє собою о а). М-3-ціано-4-((3-ціанофеніл)аміно)|-6-хінолініл)-4-піперидино-2-бутинамід; Б) б-аміно-4-(3З-ціанофеніл)аміно)-3-хінолінкарбонітрил; ме) с) 4-КЗ-ціанофеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил; ї- а) М-(3-ціано-4-(З-етинілфеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-бутинамід;
е). М-3-ціано-4-((З-етинілфеніл)аміно|-6-хінолініл)-2-пропенамід; У Мм-33-ціано-4-((З-етинілфеніл)аміно|-6-хінолініл)-4-піперидино-2-бутинамід; 9) б-аміно-4-(З-етинілфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил; « Р") 4-КЗ-етинілфеніл)аміно)|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил; з с Її). м-4-(3З-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6б-хінолініл)-4-піперидино-2-бутинамід; . Її) мч-4-(З-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-4-дипропіламіно-2-бутинамід; и?» Ю М-4-(3-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-2-морфолін-4-ілметил-2-пропенамід; І) ч-(4-КЗ-бром-4-фторфеніл)аміно)-3-ціано-6-хінолініл)-4-диметиламіно-2-бутенамід;
т). М-4-(3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-4-діетиламіно-2-бутенамід; -І п). М-14-(З-бром-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-4-морфоліно-2-бутенамід;
о). М-(4-(3-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)-4-морфоліно-2-бутенамід; о р). 4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-7-етокси-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; о а) 7-етокси-4-((3З-гідрокси-4-метилфеніл)аміно)|-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; ")чЧ-І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл|-4--диметиламіно-(7)-2-бутенамід; Ш- 8). М-А-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-4-метокси-(7)-2-бутенамід; 4) 9 4-(4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініліаміно|)-2-метилен-4-оксобутанова кислота; м) Ч-І4-КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-діетиламіно-2-бутинамід;
м). Мч-І4-(З-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-(н-етилпіперазино)-2-бутинамід;
м). М-І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)-3-ціано-6б-хінолініл)|-4-діетиламіно-2-бутинамід;
х). Мч-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6б-хінолініл|-4-(н-метилпіперазино)-2-бутинамід; Ф) у). М-І4-(З-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6б-хінолініл)|-4-(н-ізопропіл-н-метиламіно)-2-бутинамід; ка 2). Мч-І4-(КЗ-бромфеніл)аміно|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-дізопропіламіно-2-бутинамід;
аа). М-І4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-3-ціано-б6-хінолініл|-4--диметиламіно-2-бутинамід; во р). М-І4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|-4-метокси-2-бутинамід;
сс). 4-((3-бром-4-фторфеніл)аміно|-6-нітро-3-хінолінкарбонітрил; аа) б-аміно-4-(3-бром-4-фторфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил;
ее). М-І4-(3З-бром-4-фторфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|-4--диметиламіно-2-бутинамід; ТУ (4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іліамід 4-діетиламінобут-2-енової кислоти; 65 да) І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-6-іліамід 4-морфолін-4-ілбут-2-енової кислоти;
пп). 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-метокси-6б-нітрохінолін-3-карбонітрил;
її) б-аміно-4-(З-хлор-4-фторфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил;
). 4-(3-бром-4-фторфеніламіно)-7-метокси-6-нітрохінолін-3-карбонітрил;
КК). 6-аміно-4-(3-бром-4-фторфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил; І) 14-(3-бром-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-6-іліамід 4-діетиламінобут-2-енової кислоти; тт) 4-(3-бромфеніламіно)-7-етокси-6б-нітрохінолін-3-карбонітрил; пп) б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)-7-етоксихінолін-З-карбонітрил; оо) І(4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-б6-іліамід 4-бромбут-2-енової кислоти;
рр). (4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-б-іліамід 4-морфолін-4-ілбут-2-енової кислоти; 70 да) б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил; г) 6б-аміно-4-(3-бромфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил; вв) (4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-8-метоксихінолін-б-іліамід 4-бромбут-2-енової кислоти; Ю І4-(З-бромфеніламіно)-3-ціано-8-метоксихінолін-6-ілідмід 4-диметиламінобут-2-енової кислоти; ци) І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-8-метоксихінолін-б-ілІамід 4-діетиламінобут-2-енової кислоти; мм) І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-8-метоксихінолін-6-ілідамід 4-морфолін-4-ілбут-2-енової кислоти; мли) І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б6-іліамід 4-диметиламінобут-2-енової кислоти;
хх). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
уу). 4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил або 77) 4-(3-диметиламінофеніламіно)-6,7 8-триметоксихінолін-3-карбонітрил; або її фармацевтично прийнятну сіль.
18. Сполука за п.1, що являє собою а). 4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил;
в). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил;
с). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-З-карбонітрил; сч а) 4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил; е) 4-(3-бромфеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил; і) У 4-(3-бромфеніламіно)-6,7, 8-триметоксихінолін-3-карбонітрил; 9) 4-(З-диметиламінофеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
п). 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-5,8-диметоксихінолін-3-карбонітрил; с зо ї). 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6,7,8-триметоксихінолін-3-карбонітрил; Ї) 4-(З-гідрокси-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; -
К). 4-(2-гідрокси-6-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; о І) 4-(3-бром-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; т) 4-(3-хлор-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; ме)
п). 6,7-диметокси-4--2-метилсульфанілфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; ї- о) 1,4-дигідрохінолін-6б,7-діетокси-4-оксо-3-карбонітрил;
р). 4-ІЗ-хлор-4-(фенілтіо)феніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил;
а). 4-І(З-хлор-4-(фенілтіо)феніламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; г) 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; « в) 4-(З3-ацетилфеніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; з с У 4-(н-метилфеніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; . и) 4-(феніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; и?» м) 4-(4-фторфеніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил;
м). 4-(4-фтор-2-метилфеніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; х) 4-(З-хлорфеніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; -І у). 4-(3-фторфеніламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; 7) 4-(3-амінофеніламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; о аа) 4-(3-ацетамідофеніламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; о рБ). 4-І3--2-бутиноїламіно)феніламіно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил;
сс). 4-ІЗ-«(гідроксиметил)феніламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; Ш- аа) 4-(З--'хлорметил)феніламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; 4) ее) 4-ІЗ-(ацетилтіометил)феніламіно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил; т 4-ІЗ-(тіометил)феніламіно)|-6,7-диметокси-3-хінолінкарбонітрил;
да). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-8-метокси-3-хінолінкарбонітрил;
пп). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил; її) 4-(З-гідрокси-4-метилфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил; Ф) ЇЇ) 4-«(З-диметиламінофеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил; ка Кк). 4-(4-бром-3-гідроксифеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил; І) 4-(З-гідрокси-4-метоксифеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил; во тт) 8-метокси-4-(2,4,6-трифторфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил;
пп). 4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил; оо) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-метоксихінолін-3-карбонітрил;
рр). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил;
да). 4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил; 65 г). 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-6-метоксихінолін-3-карбонітрил;
вв). 4-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
юЮ 4-(2-гідрокси-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
ци). 4-(4-гідрокси-3,5-диметилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; мм) 4-(5-хлор-2-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; мли). 4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
хх). 4-(4-гідрокси-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; уу) 6,7-диметокси-4-(піридин-3-іламіно)хінолін-3-карбонітрил або 77) 6,7-диметокси-4-(3-метилсульфанілфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; або її фармацевтично прийнятну сіль. 70
19. Сполука за п.1, що являє собою а). 4-(2-гідрокси-5--метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
в). 4-(2-хлор-4-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; с) 6,7-диметокси-4-(4-метилсульфанілфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил;
а). 4-і4-(2-гідроксіетил)феніламіно)|-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; е) 4-(2,4-дигідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-З-карбонітрил; У 4-(2-(2-гідроксіетил)феніламіно)|-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; а) 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-дигідрокси-3-хінолінкарбонітрил; п) 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-ди-н-пропокси-3-хінолінкарбонітрил; ї) 4-(З-бромфеніл)-н-ацетиламіно)-6,7-дигідрокси-3-хінолінкарбонітрил; Ї) 4-(3-бромфеніламіно)-6,7-ди-н-бутокси-3-хінолінкарбонітрил;
К). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-метокси-3-хінолінкарбонітрил; І) 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-гідрокси-3-хінолінкарбонітрил; т) 4-К4-хлор-2-фторфеніламіно)-н-ацетиламіно)-7-гідрокси-3-хінолінкарбонітрил;
п). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-7-етокси-3-хінолінкарбонітрил; сч о) 4-КЗ-бромфеніл)аміно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбонітрил;
р). 4-(2-амінофенілметиламіно)-6, 7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; і) а) 4-(3,4-дифторфенілметиламіно)-6,7-діетокси-3-хінолінкарбонітрил; г) І4-(3-бромфеніламіно)хіназолін-б-ілІамід 4-метоксибут-2-енової кислоти;
8). 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6б-метоксихінолін-3-карбонітрил; с зо 9 4-(4-хлор-2-фтор-5-гідроксифеніламіно)-7-метокси-6-(3-морфолін-4-іл)/пропоксихінолін-3-карбонітрил;
шу. М-І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|-3-хлор-(Е)-акриламід; -
м). Мч-І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|-3-хлор-(7)-акриламід; о м). М-І4-(З-бромфеніл)аміно)-3-ціано-6-хінолініл|-4-морфоліно-2-бутинамід;
х). М-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл|-4-диметиламіно-2-бутинамід; ме)
у). Мч-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6-хінолініл|-4-трет-бутилдиметилсилокси-2-бутинамід; ї-
72). М-І4-КЗ-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-6б-хінолініл|-4-гідрокси-2-бутинамід; аа) 4-(3-гідроксиметил-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
Б). 4-(2-аміно-4,5-диметилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; сс) 4-(4-етилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; « аа) 4-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; з с ее) 6,7-диметокси-4-(3-феноксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; . т 4-(4-хлор-З3-трифторметилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; и?» да). 4-(3-гідроксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; пп) 4-(4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
її). 4-(З-гідрокси-4-метилфеніламіно)-8-метокси-6-нітрохінолін-3-карбонітрил; -І |) 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-8-метокси-6-нітрохінолін-3-карбонітрил;
КК). 4-(3З-гідрокси-4-метоксифеніламіно)-8-метокси-6-нітрохінолін-3-карбонітрил; о І). б-аміно-4-(3-гідрокси-4-метилфеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил; о тт) б-аміно-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніламіно)-8-метоксихінолін-3-карбонітрил;
пп). М-4-(3-бром-4-фторфеніл)аміно)-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)-4-бром-2-бутенамід; Ш- оо). М-14-(З-бромфеніл)аміно|-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)-4-хлор-2-бутенамід; 4) рр). М-3-ціано-4-((З-йодфеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-бутинамід;
аа). М-3-ціано-4-(З-метилфеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-пропенамід;
г). М-4-К(4-бромфеніл)аміно)|-3-ціано-б-хінолініл)-2-бутинамід;
88). М-14-(З-хлор-4-тіофеноксифеніл)аміно|-3-ціано-6-хінолініл)-2-пропенамід; Ю М-(3-ціано-4-((3,4-дифторфеніл)аміно)-6-хінолініл)-2-бутинамід; Ф) ци). М-(4-КЗ-хлорфеніл)аміно|-3-ціано-б-хінолініл)-2-бутинамід; ка мм). М-13-ціано-4-((З-ізопропілфеніл)аміно)|-6-хінолініл)-2-бутинамід; мли). М-13-ціано-4-((З-ізопропілфеніл)аміно|-б-хінолініл)-2-пропенамід; во хх). 6-аміно-4-((3-ізопропілфеніл)аміно|-3-хінолінкарбонітрил;
уу). 4-К(З-ізопропілфеніл)аміно)|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил або 77) 4-(3-бромфеніламіно)-6-(З-піролідин-1-іл-пропіламіно)хінолін-3-карбонітрил; або її фармацевтично прийнятну сіль.
20. Сполука за п.1, що являє собою 65 а) 4-(3-азидофеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
Б). б-аміно-4-(4-хлор-2-фторфеніл)аміно)|-7-метокси-3-хінолінкарбонітрил;
с). 4-(4-хлор-2-фторфеніл)аміно)|-7-метокси-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил; а) 4-(3,4-дихлорфеніл)аміно)|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил; е) 6-аміно-4-(З-метилсульфанілфеніл)аміно)|-3-хінолінкарбонітрил; У 4-КЗ-метилсульфанілфеніл)аміно|-б-нітро-3-хінолінкарбонітрил;
а). 4-КЗ-трифторметоксифеніл)аміно)|-6б-нітро-3-хінолінкарбонітрил; п) 4-(З-диметиламінофеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; ї) 6,7-диметокси-4-(4-метокси-2-метилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; Ї) 4-(З-гідрокси-4-метоксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; 70 К). 4-(3-хлор-4-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; І) 6,7-диметокси-4-(4-феноксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; т) 4-(5-хлор-2-метоксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
п). 3-(3-ціано-6,7-диметоксихінолін-4-іламіно)-2-метилбензойна кислота;
о). 4-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-6,7-дигідроксихінолін-3-карбонітрил;
р). 4-(З-гідрокси-2-метилфеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил;
а). 4-(3-хлор-4-метоксифеніламіно)-6,7-диметоксихінолін-3-карбонітрил; г) 6,7-диметокси-4-(4-трифторметилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; в) 4-(3,4-дибромфеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрил; У 6-аміно-4-(З3-трифторметилфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; и) 6б-аміно-4-(3,4-дибромфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил;
м). М-ІЗ-ціано-4-(3,4-дибромфеніламіно)хінолін-б-іл|Іакриламід;
м). ч-І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|Іпропіонамід; х) І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-6-іліамід (Е)-бут-2-енової кислоти;
у). М-І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іл|-2-метилакриламід; сч 7) 4-(З-фторфеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрил; аа) б-аміно-4-(З3-фторфеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; і)
рБ). 4-(3-диметиламінофеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрил; сс) 4-(4-диметиламінофеніламіно)-6-нітрохінолін-3-карбонітрил; аа) б-аміно-4--(3-диметиламінофеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; с зо ее) 6б-аміно-4--4-диметиламінофеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; т І4-(З-фторфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іліамід бут-2-инової кислоти; -
да). М-ІЗ-ціано-4-(З-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іл)іакриламід; о пп). Мч-ІЗ-ціано-4-(4-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іл|іакриламід; її) (З-ціано-4--З-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іліамід бут-2-инової кислоти; ме) ЇЇ) (З-ціано-4--4-диметиламінофеніламіно)хінолін-б-іліамід бут-2-инової кислоти; ї- КК) гідрохлорид 4-(3-бромфеніламіно)-6-диметиламінохінолін-3-карбонітрилу; І) гідрохлорид б-диметиламіно-4-(3З-метоксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрилу; тт) 2-бром-н-І4-(3-бромфеніламіно)-3-ціанохінолін-б-іліацетамід; пп) 6-йод-4-(З-метоксифеніламіно)хінолін-3-карбонітрил; « оо) 4-(4-гідрокси-2-метилфеніламіно)-6-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил; з с рр). 4-(3-бромфеніламіно)-6-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил; . да) б-метокси-4--2-метилсульфанілфеніламіно)-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил або и?» г) 4-(4-гідрокси-3,5-диметилфеніламіно)-6-метокси-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбонітрил; або її фармацевтично прийнятну сіль.
21. Спосіб інгібування біологічних дій протеїнкінази з порушеною регуляцією у ссавців, що включає -І введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки, що має формулу: (95) /бНгних ! о 1 У
-0.720 - В ев сю» -- Ва М
В. Ф) юю 1 у якій: во Х являє собою циклоалкіл з б атомами вуглецю, що може бути необов'язково заміщений однією або декількома групами алкілу з 1-3 атомами вуглецю; або являє собою кільце піридинілу або фенілу; причому кільце піридинілу або фенілу може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним із групи, що складається з галогену, алкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідроксіалкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідрокси, галогенметилу, трифторметилу, нітро, аміно, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, ціано, діалкіламіно з 2 65 атомами вуглецю, бензиламіно, метилсульфанілу, тіофенокси, ацетилфеніламіно, алкіноїламіно з 3-4 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-2 атомами вуглецю, фенілу, фенокси, феніламіно й азидо;
п дорівнює 0-1; У являє собою -МН-, -О-, -5- або -МА-; К являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю; Кі, Ко, Кз і К. кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкоксиметил з 2-3 атомами вуглецю, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, галогеналкокси з 2-4 атомами вуглецю, гідрокси, ціано, нітро, карбоксіаміно з 2-4 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-4 атомами вуглецю, діалкіламіно з 2-4 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-4 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-4 атомами вуглецю, діоксоло, 70 ' В; СОМН(СНо р: Ва ж- СОМН(СНУ з по Ве СОМН(СН)- ве то | 8- (С(воу- К5 являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, феніл або феніл, заміщений одним або декількома атомами галогену, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, трифторметилу, аміно, нітро, ціано, або алкілу з 1-6 атомами вуглецю; Ке являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкеніл з 2-6 атомами вуглецю; Га Ка являє собою водень, алкіл з 1-2 атомами вуглецю, аміноалкіл з 1-2 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-5 атомами вуглецю, морфоліно-М-алкіл, у якому алкільна група і9) містить 1-3 атоми вуглецю, піперидино-М-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, М-алкілпіперидино-М-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбокси, хлор, фтор або бром; со 7 являє собою аміно, гідрокси, алкокси з 1-3 атомами вуглецю, алкіламіно, у якому алкільний фрагмент має 1-3 атоми вуглецю, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, у якому алкільний фрагмент має 1-2 атоми - вуглецю, або піролідино; ав! 4 дорівнює 1-3 і р дорівнює 0-3; будь-які з замісників К., Ко, Кз або Ку), що розташовані на сусідніх атомах вуглецю, можуть разом бути о двовалентним радикалом -О-С(Кв)»-О-; - або її фармацевтично прийнятної солі за умови, що, коли У являє собою -МН-, К 4, Ко, Кз і Кі являють собою водень і п дорівнює 0, Х не є 2-метилфенілом.
22. Спосіб лікування, інгібування росту або викорінювання пухлин у ссавців, що потребують цього, котрий « включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки, що має формулу: с то /бАгдих | З ї» т
В. су СЕМ -і - В Ва М о В, - 70 1 сю у якій: Х являє собою циклоалкіл з б атомами вуглецю, що може бути необов'язково заміщений однією або декількома групами алкілу з 1-3 атомами вуглецю; або являє собою кільце піридинілу або фенілу; причому бв Кільце піридинілу або фенілу може бути необов'язково моно-, ди- або тризамещеним замісником, вибраним із групи, що складається з галогену, алкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідроксіалкілу з 1-3 атомами вуглецю, Ф) гідрокси, галогенметилу, трифторметилу, нітро, аміно, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, ціано, діалкіламіно з 2 ка атомами вуглецю, бензиламіно, метилсульфанілу, тіофенокси, ацетилфеніламіно, алкіноїламіно з 3-4 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-2 атомами вуглецю, фенілу, фенокси, феніламіно й азидо; во п дорівнює 0-1; У являє собою -МН-, -О-, -5- або -МА-; К являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю; Кі, Ко, Кз і К. кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкоксиметил з 2-3 атомами вуглецю, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, галогеналкокси з 2-3 атомів вуглецю, гідрокси, ціано, 65 нітро, карбоксіаміно з 2-4 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-4 атомами вуглецю, діалкіламіно з 2-4 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-4 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-4 атомами вуглецю,
діоксоло, , КЕ; СОМН(СН» р» КЕ ---- СОМН(СН)- з " Ве со МН(СНр» о вух Ва | 2- (Сбевау- К5 являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами 75 галогену, феніл або феніл, заміщений одним або декількома атомами галогену, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, трифторметилу, аміно, нітро, ціано, або алкілу з 1-6 атомами вуглецю; Ке являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкеніл з 2-6 атомами вуглецю; Ка являє собою водень, алкіл з 1-2 атомами вуглецю, аміноалкіл з 1-2 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-5 атомами вуглецю, морфоліно-М-алкіл, у якому алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, піперидино-М-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, М-алкілпіперидино-М-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбокси, хлор, фтор або бром; 7 являє собою аміно, гідрокси, алкокси з 1-3 атомами вуглецю, алкіламіно, у якому алкільний фрагмент має 1-3 атоми вуглецю, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, у якому алкільний фрагмент має 1-2 атоми Га Вуглецю, або піролідино; 4 дорівнює 1-3 і р дорівнює 0-3; і9) будь-які з замісників К., Ко, Кз або Ку), що розташовані на сусідніх атомах вуглецю, можуть разом бути двовалентним радикалом -О-С(Ка)»-О-; або її фармацевтично прийнятної солі за умови, що, коли У являє собою -МН-, К., Ко, КзіК. являютьсобою са водень і п дорівнює 0, Х не є 2-метилфенілом.
23. Спосіб за п. 22, у якому пухлина експресує ЕСЕК. -
24. Спосіб за п. 22, у якому пухлина експресує МАРК. ав!
25. Спосіб за п. 22, у якому пухлина експресує ЕСК.
26. Спосіб за п. 22, у якому пухлина експресує КОК. о
27. Спосіб за п. 22, у якому пухлина вибрана з групи, що складається з пухлини молочної залози, нирки, - сечового міхура, порожнини рота, глотки, стравоходу, шлунка, ободової кишки, яєчника і легені.
28. Спосіб лікування, інгібування прогресування або викорінювання полікістозної хвороби нирок у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки, що має формулу: « (сно) / - с їх
. г» в. СЕМ р - Аз М о В, о 1 Ш- 20 у якій: 4) Х являє собою циклоалкіл з б атомами вуглецю, що може бути необов'язково заміщений однією або декількома групами алкілу з 1-3 атомами вуглецю; або являє собою кільце піридинілу або фенілу; причому кільце піридинілу або фенілу може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним із ов Групи, що складається з галогену, алкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідроксіалкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідрокси, галогенметилу, трифторметилу, нітро, аміно, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, ціано, діалкіламіно з 2 Ф) атомами вуглецю, бензиламіно, метилсульфанілу, тіофенокси, ацетилфеніламіно, алкіноїламіно з 3-4 атомами ка вуглецю, алкілтіо з 1-2 атомами вуглецю, фенілу, фенокси, феніламіно й азидо; п дорівнює 0-1; 60 У являє собою -МН-, -О-, -5- або -МА-; К являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю; Кі, Ко, Кз і К. кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкоксиметил з 2-4 атомами вуглецю, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, галогеналкокси з 2-3 атомами вуглецю, гідрокси, ціано, нітро, карбоксіаміно з 2-4 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-4 атомами вуглецю, діалкіламіно з 2-4 65 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-4 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-4 атомами вуглецю, діоксоло,
, Е- СОМН(СН») Ва -ЕБ- СОМН(СН»в- КЕ й СОМН(СН)р ве то 8- (сбвду- й К5 являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, феніл або феніл, заміщений одним або декількома атомами галогену, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, 75 трифторметилу, аміно, нітро, ціано, або алкілу з 1-6 атомами вуглецю; Ке являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкеніл з 2-6 атомами вуглецю; Ка являє собою водень, алкіл з 1-2 атомами вуглецю, аміноалкіл з 1-2 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-5 атомами вуглецю, морфоліно-М-алкіл, у якому алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, піперидино-М-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, М-алкілпіперидино-їМ-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбокси, хлор, фтор або бром; 7 являє собою аміно, гідрокси, алкокси з 1-3 атомами вуглецю, алкіламіно, у якому алкільний фрагмент має 1-3 атомами вуглецю, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, у якому алкільний фрагмент має 1-2 атомів вуглецю, або піролідино; Га 4 дорівнює 1-3 і р дорівнює 0-3; о будь-які з замісників К., Ко, Кз або Ку), що розташовані на сусідніх атомах вуглецю, можуть разом бути двовалентним радикалом -О-С(Ка)»-О-; або його фармацевтично прийнятної солі за умови, що, коли ХУ являє собою -МН-, К 4, Ко, Кз і К. являють собою водень і п дорівнює 0, Х не є 2-метилфенілом. со
29. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, яка має формулу: м , ри х о 1 у со - з5 В, зи бЕМ ї- я Аз М « в, - . "» у якій: Х являє собою циклоалкіл з б атомами вуглецю, що може бути необов'язково заміщений однією або декількома групами алкілу з 1-3 атомами вуглецю; або являє собою кільце піридинілу або фенілу; причому -і кільце піридинілу або фенілу може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним із с групи, що складається з галогену, алкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідроксіалкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідрокси, галогенметилу, трифторметилу, нітро, аміно, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, ціано, діалкіламіно з 2 (ав) атомами вуглецю, бензиламіно, метилсульфанілу, тіофенокси, ацетилфеніламіно, алкіноїламіно з 3-4 атомами - 50 вуглецю, алкілтіо з 1-2 атомами вуглецю, фенілу, фенокси, феніламіно й азидо; п дорівнює 0-1; Фе» У являє собою -МН-, -О-, -5- або -МВ-; К являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю; Кі, Ко, Кз і К. кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкоксиметил з 2-3 атомами вуглецю, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, галогеналкокси з 2-3 атомами вуглецю, гідрокси, ціано, о нітро, карбоксіаміно з 2-4 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-4 атомами вуглецю, діалкіламіно з 2-4 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-4 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-4 атомами вуглецю, іме) діоксоло, 60 б5 ви СОМН(СНУЮй 00 Веннч ООМН(сСНОЮ Ве СОМН(СН вх В | д- (Сбеюр- К5 являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, феніл або феніл, заміщений одним або декількома атомами галогену, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, 75 трифторметилу, аміно, нітро, ціано, або алкілу з 1-6 атомами вуглецю; Ке являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкеніл з 2-6 атомами вуглецю; Ка являє собою водень, алкіл з 1-2 атомами вуглецю, аміноалкіл з 1-2 атомами вуглецю, М-алкіламіноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл з 3-5 атомами вуглецю, морфоліно-М-алкіл, у якому алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, піперидино-М-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, М-алкілпіперидино-їМ-алкіл, у якому кожна алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбокси, хлор, фтор або бром; 7 являє собою аміно, гідрокси, алкокси з 1-3 атомами вуглецю, алкіламіно, у якому алкільний фрагмент має 1-3 атомів вуглецю, морфоліно, піперазино, М-алкілпіперазино, у якому алкільний фрагмент має 1-2 атомів вуглецю, або піролідино; Га 4 дорівнює 1-3 і р дорівнює 0-3; будь-які з замісників К., Ко, Кз або Ку), що розташовані на сусідніх атомах вуглецю, можуть разом бути і9) двовалентним радикалом -О-С(Ка)»-О-; або його фармацевтично прийнятну сіль за умови, що, коли У являє собою -МН-, К 4, Ко, Кз і К. являють собою водень і п дорівнює 0, Х не є 2-метилфенілом, і фармацевтично прийнятний носій. со
30. Заміщені З-ціанохіноліни формули: м (СНо)дх о / 1 У со 325 вн. с СЕ М - Аз М « В, - - 1 "» це у якій: Х являє собою фенільне кільце, що може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним із групи, що складається з галогену, алкілу з 1-3 атомами вуглецю, гідроксіалкілу з 1-3 атомами ш- вуглецю, гідрокси, галогенметилу, трифторметилу, нітро, аміно, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, ціано, 2) діалкіламіно з 2 атомами вуглецю, бензиламіно, метилсульфанілу, тіофенокси, ацетилфеніламіно, алкіноїламіно з 3-4 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-2 атомами вуглецю, фенілу, фенокси, феніламіно й азидо; о п дорівнює 0-1; - 2 У являє собою -МН-; Ку і ЕК. являють собою водень; с» ЕК» являє собою або ; 5 Кв /СОМН(СН 2)р- 2-(б(Ко)г)ду- о ви---СОМН(СН о), - Кв Кв ке . Ез являє собою водень, алкокси з 1-2 атомами вуглецю або 600000 ЖО(Водода Ке являє собою водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; Ка являє собою водень, алкіл з 1-2 атомами вуглецю, М,М - діалкіламіноалкіл з 3-5 атомами вуглецю або морфоліно-М-алкіл, у якому алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю; 7 являє собою діалкіламіно, у якому кожний з алкільних фрагментів містить 1-2 атома вуглецю, або 65 морфоліно; 4 -1-4і р: 0-3;
або їх фармацевтично прийнятні солі.
31. Сполука за п. 30, у якому Х являє собою феніл, необов'язково моно-, ди- або тризаміщений галогеном, і 4 дорівнює 2-4.
32. Сполука формули 1 за кожним з пп.1-20 і 30-31 для застосування як терапевтичний агент.
33. Сполука формули 1 за кожним з пп.1-20 і 30-31 для застосування при інгібуванні біологічних дій протеїнкінази з порушеною регуляцією в ссавця, що потребує цього.
34. Сполука формули 1 за кожним з пп.1-20 і 30-31 для застосування при лікуванні, інгібуванні росту або викорінюванні пухлини в ссавця, що потребує цього. 70
35. Сполука формули 1 за п. 32, у якому пухлина експресує ЕСЕК.
36. Сполука формули 1 за п. 32, у якому пухлина експресує МАРК.
37. Сполука формули 1 за п. 32, у якому пухлина експресує ЕСК.
38. Сполука формули 1 за п. 32, у якому пухлина експресує КОК.
39. Сполука формули 1 за п. 32, у якому пухлина вибрана з групи, що складається з пухлини молочної /5 заплози, нирки, сечового міхура, порожнини рота, глотки, стравоходу, шлунка, ободової кишки, яєчника і легені.
40. Сполука формули 1 за кожним з пп.1-20 і 30-31 для застосування при лікуванні, інгібуванні прогресування або викорінюванні полікістозної хвороби нирок у ссавця.
41. Спосіб одержання сполук формули: ооибНх я. 7 Ве СІМ 2 ч5 Ве Ме й. З Ще Ге) 4 5 у якій У і п мають описані в п.1 значення і Х' являє собою циклоалкіл або феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з водню, галогену, алкілу з 1-3атомами вуглецю, галогенметилу, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, алкілтіо з 1 - 2 атомами вуглецю, трифторметилу, їч- ціано, нітро, фенокси, фенілу, тіофенокси, бензиламіну, метилсульфанілу, ацетилфеніламіно, діалкіламіно з 2 атомами вуглецю, алкіноїламіно з 3-4 атомами вуглецю; К./, Ко, Ку і К/" мають значення, визначені в п. 1, (ав) відповідно до якого гідролізують складний ефір кислоти формули 2: со ' ' й и СНа)х М Ви У ' 1 Во а и боов 4 ' 4 ші я М с З А 1 2 4 2 у якій К' являє собою алкільний фрагмент, що містить 1 - 6 атомів вуглецю, основою з утворенням сполуки формули З: ' - и СНо)х о Ве зи бОНн - м с» Аа М ' В, 3 потім перетворюють групу карбонової кислоти формули З в ацилімідазол за допомогою нагрівання її з о карбонілімідазолом в інертному розчиннику з наступним додаванням аміаку з одержанням аміду формули 4: Нас ГІ ре 2 ви у ' бо В, Зх СООМмНео К "2 В М ' 65 н 4 і проводять наступну реакцію з дегідратуючим агентом з утворенням сполуки формули 5, наведеної вище; і необов'язково утворюють після цього їх фармацевтично прийнятні солі.
42. Спосіб одержання сполук формули 10 або формули 11: " ' Ве А» Н 7 (СНе)х - (снах, - сем нос | чих т і) ( 70 ро ру М (Ао)к 10 "
НН. 7 (Сна)их
В. М(СН») в - ай СЕМ Й ( о ДО
М . (Ачок 11 , с | о " ' Ве А» Н 7 (СНе)х - (снах, - сем г) ча ї- С М о (Ао)к 10 со м. "
НН. 7 (Сна)их А44 М(СнН») « | ші "з ра М п в ) . (Ачок 11 ж -і де МУ, р и п мають визначені в п.17 значення і Х" вибирають із групи, що складається з циклоалкілу або о фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з водню, галогену, алкілу з 1-3 атомами вуглецю, галогенметилу, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-2 (ав) атомами вуглецю, трифторметилу, ціано, нітро, фенокси, фенілу, тіофенокси, діалкіламіно з 2 атомами вуглецю, - 50 феніламіно, бензиламіно, алкіноїламіно з 3-4 атомами вуглецю, метилсульфанілу, ацетилфеніламіно, Ко являє собою незалежно водень або алкіл з 1-2 атомами вуглецю; фрагменти (Кіо)к; являють собою 1-3-замісника на сю» ароматичному кільці, що можуть бути однаковими або різними й вибрані незалежно з групи, що складається з водню, галогену, алкілу з 1-6 атомами вуглецю, алкоксиметилу з 2-3 атомами вуглецю, алкокси з 1-2 атомами вуглецю, ціано, нітро, карбоксіаміно з 2-4 атомами вуглецю, діалкіламіно з 2-12 атомами вуглецю, М,М-діалкіламіноалкілу з 3-4 атомами вуглецю, М-алкілкарбамоїлу з 1-6 атомами вуглецю, М,М-діалкілкарбамоїлу о 3 2-42 атомами вуглецю; К.4 являє собою радикал і вибраний із групи: о Е Кз 60 Кз Кз де 49, т, Кб», Ко, К7 і Кз мають визначені в п.1 значення; у якому адилюють сполуку формули 6: б5
"' У СН) Хх | ай СЕМ й с ра (Азожж 6 або хлорангідридом кислоти формули 8, або змішаним ангідридом формули 9, у якій К" являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю, о в) ' о (о, ' ви -« пи -К ви - пи -К оСовВ" оСовВ" в с 9 в с 9 у присутності органічної основи з одержанням сполуки формули 11; або, альтернативно, адилюють сполуку формули 6 циклічним ангідридом формули 7: о Ве о с Ве о 70 у присутності основного каталізатора з одержанням сполуки формули 10; і необов'язково утворюють після цього їх фармацевтично прийнятну сіль. о
43. Спосіб одержання сполуки формули 18: рч- о и СН хг о Зк пи СЕМ о зв? "я т м , й Ве М В ч 18 т с у якій Х, У, п мають визначені в п.1 значення, і К/, К», Кз і К/" мають визначені в п. 41 значення, відповідно а до якого нагрівають заміщений анілін формули 12: а в ' г -І о Ву Мн («в) ' В, -І сю 12 з реагентом формули 13: СоНьО СО»оСоНв Ма о 13 См іме) з одержанням сполуки формули 14: 60 б5
В ' Во Й см Аз ті Н в СОо.с.Нь 70 14 яку потім піддають термолізу у висококиплячому розчиннику з одержанням сполуки формули 15: В; Ф) ' Во СЕМ І Ву М Нн В, 15 потім нагрівають сполуку формули 15 з хлоруючим агентом з одержанням сполуки формули 16: и сі с ВНУ СЕМ 2 чад Ге) Ву М З ' со В, ча 16 о яку конденсують зі сполукою формули 17: со т Н-У-(СНа-Х м 17 з одержанням сполук формули 18; і необов'язково утворюють після цього її фармацевтично прийнятну сіль.
44. Спосіб одержання сполуки формули 15: « ' 20 В, (о) 2 с Но СЕ ї» В М У н -і 4 о 15 (ав) у якій К., К», Кз і К/ мають визначені в п. 41 значення, відповідно до якого нагрівають сполуку формули 19:
-0.20 в сю Во сон Ва МН»о ' Ф) нн. іме) 19 60 з диметилацеталем диметилформаміду з одержанням сполуки формули 20: б5
В '
'
В. СОСНУ й "й ль ' На М(СНаз)» ди 4 70 20 яку потім піддають взаємодії з ацетонітрилом у присутності основи з одержанням сполук формули 15.
45. Спосіб одержання сполук формули 22, у якій К 4, Ко, Кз, К. і п мають визначені в п.1 значення і Х' має визначені в п. 41 значення: СН р оп ВХ Во збе "й Ва М В, 22 сч 29 відповідно до якого Ге) коли один або декілька з К., Ко, Кз або КК, є нітрогрупою, перетворюють у відповідну аміногрупу з використанням відновлювального агента; коли один або декілька з К/, Ко, Кз або К. є аміногрупою, перетворюють у відповідну діалкіламіногрупу з 2 со зо атомами вуглецю алкілуванням алкілгалогенідом з 1-6 атомами вуглецю; коли один або декілька з К., Ко, Кз або К. є метоксигрупою, перетворюють у відповідну гідроксигрупу по їх» реакції з деметилюючим агентом або хлоридом піридинію; о коли два з КК), Ко, Кз або К, є сусідніми метоксигрупами, перетворюють в сполуку із сусідніми гідроксигрупами по реакції з деметилюючим агентом або за допомогою нагрівання з хлоридом піридинію; со коли два з Ку, Ко, Кз або К, є сусідніми гідроксигрупами, перетворюють в сполуку, у якій разом дві сусідні
, м. групи Ку, Ко, Кз або К. є двовалентним радикалом -О-С(Ка8)2-О-, у якому Ка має описані в п.1 значення, за допомогою реакції з реагентом .)-С(Ка)»-у, у якому У являє собою хлор, бром або йод, і кожен з / можуть бути однаковими або різними, з використанням основи; коли один або декілька з К., Ко, Кз або К. є аміногрупою, перетворюють у відповідну алкіламіногрупу з 1-4 « дю атомами вуглецю алкілуванням алкілгалогенідом з 1-4 атомами вуглецю або відбудовним алкілуванням з з використанням альдегіду з 1-4 атомами вуглецю й відновлювального агента; с коли один або декілька з Ку, Ко, Кз або К., є галогенметильною групою, перетворюють в алюоксиметильну :з» групу з 2-7 атомами вуглецю витисненням атома галогену алкоксидом натрію в інертному розчиннику; коли один або декілька з К., Ко», Кз або К, є галогенметильною групою, перетворюють в амінометильну групу, 15 М-алкіламінометильну групу з 2-7 атомами вуглецю або М,М-діалкіламінометильну групу з 3-14 атомами вуглецю -1 витисненням атома галогену аміаком, первинним або вторинним аміном відповідно, в інертному розчиннику. (95) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82660497A | 1997-04-03 | 1997-04-03 | |
PCT/US1998/006480 WO1998043960A1 (en) | 1997-04-03 | 1998-04-02 | Substituted 3-cyano quinolines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA73073C2 true UA73073C2 (uk) | 2005-06-15 |
Family
ID=25247041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99116029A UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 1998-02-04 | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0973746B1 (uk) |
JP (2) | JP4537500B2 (uk) |
KR (1) | KR100531969B1 (uk) |
CN (1) | CN1121391C (uk) |
AR (1) | AR012313A1 (uk) |
AT (1) | ATE250583T1 (uk) |
AU (1) | AU750906B2 (uk) |
BR (1) | BR9808478A (uk) |
CA (1) | CA2285241C (uk) |
CZ (1) | CZ299136B6 (uk) |
DE (1) | DE69818442T2 (uk) |
DK (1) | DK0973746T3 (uk) |
ES (1) | ES2209124T3 (uk) |
HK (1) | HK1024917A1 (uk) |
HU (1) | HU229549B1 (uk) |
IL (1) | IL132192A0 (uk) |
NO (1) | NO313827B1 (uk) |
NZ (1) | NZ337782A (uk) |
PL (1) | PL196471B1 (uk) |
PT (1) | PT973746E (uk) |
RU (1) | RU2202551C2 (uk) |
SK (1) | SK284922B6 (uk) |
TR (1) | TR199902946T2 (uk) |
TW (1) | TWI228492B (uk) |
UA (1) | UA73073C2 (uk) |
WO (1) | WO1998043960A1 (uk) |
ZA (1) | ZA982771B (uk) |
Families Citing this family (357)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO1998013350A1 (en) | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
AU8816298A (en) | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
EA004316B1 (ru) | 1998-08-18 | 2004-02-26 | Дзе Реджентс Ов Дзе Юниверсити Ов Калифорния | Способ лечения гиперсекреции слизи |
WO2000018740A1 (en) | 1998-09-29 | 2000-04-06 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
IL142121A0 (en) * | 1998-09-29 | 2002-03-10 | American Cyanamid Co | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
AU2004200300A1 (en) * | 1998-09-29 | 2004-02-19 | Wyeth Holdings Corporation | Substituted 3-cyanoquinolines as Protein Tyrosine Kinases Inhibitors |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
WO2000051991A1 (en) * | 1999-02-27 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-AMINO-QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY EFFECT ON SIGNAL TRANsSDUCTION MEDIATED BY TYROSINE KINASES |
CN100408576C (zh) * | 1999-04-21 | 2008-08-06 | 惠氏控股有限公司 | 取代的3-氰基-[1.7],[1.5]和[1.8]-二氮杂萘酪氨酸激酶抑制剂 |
US6355636B1 (en) | 1999-04-21 | 2002-03-12 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases |
US6548496B2 (en) | 1999-04-21 | 2003-04-15 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases |
GB9910577D0 (en) * | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9910580D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9910579D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
UA71976C2 (en) * | 1999-06-21 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon |
US7192698B1 (en) | 1999-08-17 | 2007-03-20 | Purdue Research Foundation | EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer |
US6927203B1 (en) | 1999-08-17 | 2005-08-09 | Purdue Research Foundation | Treatment of metastatic disease |
EE05330B1 (et) | 1999-11-05 | 2010-08-16 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid kui VEGF-i inhibiitorid |
CA2396579A1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-05 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
US6384051B1 (en) | 2000-03-13 | 2002-05-07 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
KR20080009294A (ko) * | 2000-03-13 | 2008-01-28 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 시아노퀴놀린을 포함하는 결장 폴립의 치료 또는 억제를위한 약제학적 조성물 |
US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
AR035851A1 (es) * | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
DE50111799D1 (de) * | 2000-04-08 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2002002534A1 (en) * | 2000-07-03 | 2002-01-10 | Astrazeneca Ab | Quinazolines with therapeutic use |
US6576644B2 (en) * | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
US7101976B1 (en) | 2000-09-12 | 2006-09-05 | Purdue Research Foundation | EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same |
EP1337524A1 (en) * | 2000-11-02 | 2003-08-27 | AstraZeneca AB | Substituted quinolines as antitumor agents |
US7253184B2 (en) | 2000-11-02 | 2007-08-07 | Astrazeneca Ab | 4-Substituted quinolines as antitumor agents |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CN100457719C (zh) * | 2000-12-29 | 2009-02-04 | 惠氏公司 | 区域选择性制备取代的苯并[g]喹啉-3-腈和苯并[g]喹唑啉的方法 |
SE0101675D0 (sv) * | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
US6706699B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
WO2003000266A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
DE60215178T2 (de) | 2001-07-16 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
AR037438A1 (es) * | 2001-11-27 | 2004-11-10 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas como inhibidores de egf-r y her2 quinasas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos |
WO2003047582A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as antitumour agents |
AU2002347359A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
GB0129099D0 (en) * | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2003048159A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
WO2003064399A1 (fr) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Ube Industries, Ltd. | Procede de production de derive de quinazolin-4-one |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
PL401637A1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-05-27 | Array Biopharma Inc. | N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK |
US7235537B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
KR100557020B1 (ko) * | 2002-04-30 | 2006-03-03 | 영진약품공업주식회사 | 카스파제-3 저해제로서의 퀴놀린 유도체, 이의 제조방법및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
TWI275390B (en) * | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
WO2004008099A2 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS THAT ARE RESPONSIVE TO TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES |
US7576074B2 (en) | 2002-07-15 | 2009-08-18 | Rice Kenneth D | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
CA2499816C (en) | 2002-09-27 | 2013-07-30 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
GB0225579D0 (en) * | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2004060400A1 (ja) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Mitsubishi Pharma Corp | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 |
CL2004000016A1 (es) | 2003-01-21 | 2005-04-15 | Wyeth Corp | Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina. |
WO2004069827A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents |
WO2004069249A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2004069250A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
CA2518898A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
US7381410B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
UA80607C2 (en) | 2003-04-09 | 2007-10-10 | White Holdings Corp | Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines |
WO2004108704A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Astrazeneca Ab | Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours |
WO2004108703A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Astrazeneca Ab | Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
BRPI0412577A (pt) | 2003-07-31 | 2006-09-19 | Sanofi Aventis | derivados de aminoquinolina e seu uso como ligantes de adenosina a3 |
BRPI0413667A (pt) * | 2003-08-19 | 2006-10-24 | Wyeth Corp | Processo para a preparação de 4-amino-3-carbonitrilas de quinolina |
US7538120B2 (en) | 2003-09-03 | 2009-05-26 | Array Biopharma Inc. | Method of treating inflammatory diseases |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7399865B2 (en) | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
WO2005047259A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | Wyeth | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml) |
ES2605443T3 (es) | 2003-11-06 | 2017-03-14 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de auristatina con anticuerpos anti-HER2 o anti-CD22 y su uso en terapia |
WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
US7517994B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7732616B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-06-08 | Array Biopharma Inc. | Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof |
WO2005051304A2 (en) | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Akt protein kinase inhibitors |
ES2335216T3 (es) * | 2003-12-18 | 2010-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-quinolina con actividad antiproliferativa. |
UA83881C2 (en) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
US7432377B2 (en) | 2004-01-16 | 2008-10-07 | Wyeth | Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof |
SE0400284D0 (sv) * | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200529846A (en) | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
JP4960859B2 (ja) | 2004-03-12 | 2012-06-27 | バスジーン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 血管形成及び腫瘍成長を阻害するためのポリペプチド化合物 |
ATE492564T1 (de) | 2004-03-12 | 2011-01-15 | Vasgene Therapeutics Inc | Ephb4-bindende antikörper zur inhibierung von angiogenese und tumorwachstum |
CN101501211A (zh) | 2004-03-31 | 2009-08-05 | 综合医院公司 | 测定癌症对表皮生长因子受体靶向性治疗反应性的方法 |
GEP20084551B (en) | 2004-05-06 | 2008-11-25 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
CN102973947A (zh) | 2004-06-01 | 2013-03-20 | 健泰科生物技术公司 | 抗体-药物偶联物和方法 |
DK2471813T3 (en) | 2004-07-15 | 2015-03-02 | Xencor Inc | Optimized Fc variants |
US7521541B2 (en) | 2004-09-23 | 2009-04-21 | Genetech Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2006034455A2 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
DK1802579T3 (da) | 2004-10-20 | 2014-01-20 | Merck Serono Sa | Derivater af 3-arylaminopyridin |
DK1817340T3 (da) | 2004-11-12 | 2012-08-13 | Xencor Inc | Fc-varianter med ændret binding til fcrn |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
JP2008528486A (ja) | 2005-01-21 | 2008-07-31 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Her抗体の一定投薬 |
CN113952338A (zh) | 2005-02-03 | 2022-01-21 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
ZA200707078B (en) | 2005-02-23 | 2008-11-26 | Genentech Inc | Extending time to disease progression or survival in cancer patients |
AU2006247520A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Wyeth | 3-cyanoquinoline inhibitors of TPL2 kinase and methods of making and using the same |
KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Mek의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
JP2008545688A (ja) * | 2005-05-25 | 2008-12-18 | ワイス | 置換3−シアノキノリン並びにその中間体を合成する方法 |
CA2624189A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
EP1953148B1 (en) | 2005-10-28 | 2012-02-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof |
KR101354828B1 (ko) | 2005-11-04 | 2014-02-18 | 와이어쓰 엘엘씨 | mTOR 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 HKI-272의항신생물성 조합 |
US8404697B2 (en) | 2005-11-11 | 2013-03-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
BRPI0707401B8 (pt) | 2006-01-31 | 2022-12-20 | Array Biopharma Inc | compostos inibidores de cinase, composição farmacêutica, processo para a preparação e usos dos referidos compostos ou de um pró-fármaco de um composto |
SI2054418T1 (sl) | 2006-07-06 | 2012-02-29 | Array Biopharma Inc | Dihidrotieno pirimidini kot AKT protein kinazni inhibitorji |
ATE493418T1 (de) | 2006-07-06 | 2011-01-15 | Array Biopharma Inc | Dihydrofuropyrimidine als akt- proteinkinaseinhibitoren |
BRPI0713555A2 (pt) | 2006-07-06 | 2012-03-20 | Array Biopharma, Inc. | ciclopenta [d] pirimidinas como inibidores de akt protéina cinase |
US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
AU2007274284B2 (en) | 2006-07-13 | 2012-04-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mtki quinazoline derivatives |
PL2383297T3 (pl) | 2006-08-14 | 2013-06-28 | Xencor Inc | Zoptymalizowane przeciwciała ukierunkowane na CD19 |
CA2662236A1 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
CA2663599A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring egfr mutations |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
MX2009007610A (es) | 2007-02-06 | 2009-07-24 | Boehringer Ingelheim Int | Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion. |
PL2132573T3 (pl) | 2007-03-02 | 2014-09-30 | Genentech Inc | Prognozowanie odpowiedzi na inhibitor dimeryzacji HER oparte na niskiej ekspresji HER3 |
DK2176298T3 (en) | 2007-05-30 | 2018-02-12 | Xencor Inc | Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells |
ES2417148T3 (es) | 2007-06-08 | 2013-08-06 | Genentech, Inc. | Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2 |
US9409886B2 (en) | 2007-07-05 | 2016-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
CN101918373B (zh) | 2007-07-05 | 2013-06-05 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷 |
US8846683B2 (en) | 2007-07-05 | 2014-09-30 | Array Biopharma, Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors |
KR20150089099A (ko) | 2007-07-05 | 2015-08-04 | 어레이 바이오파마 인크. | Akt 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 |
US8318731B2 (en) | 2007-07-27 | 2012-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolopyrimidines |
CA2696164C (en) | 2007-08-13 | 2018-06-12 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Cancer treatment using humanized antibodies that bind to ephb4 |
CN101148439B (zh) * | 2007-09-14 | 2011-06-22 | 东南大学 | 一种吉非替尼的制备方法 |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
WO2009086320A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Xencor, Inc | Fc variants with altered binding to fcrn |
JP5346345B2 (ja) | 2008-01-09 | 2013-11-20 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Aktタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類 |
WO2009089453A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
DK2245026T3 (da) | 2008-02-07 | 2012-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocycliske heterocycler, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling |
DE102008009609A1 (de) | 2008-02-18 | 2009-08-20 | Freie Universität Berlin | Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung |
NZ589143A (en) | 2008-05-14 | 2012-02-24 | Genomic Health Inc | Colorectal cancer response prediction based on AREG EREG DUSP6 and SLC26A3 expression levels |
ES2431355T3 (es) | 2008-06-17 | 2013-11-26 | Wyeth Llc | Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina |
LT2326329T (lt) | 2008-08-04 | 2017-05-25 | Wyeth Llc | 4-anilin-3-cianochinolinų ir kapecitabino antinavikiniai deriniai |
PE20110665A1 (es) | 2008-08-04 | 2011-09-23 | Merck Patent Gmbh | Compuestos derivados de n-cichohexil-3-(fenilamino)-isonicotinamida como inhibidores de mek |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
JP5746630B2 (ja) | 2008-11-10 | 2015-07-08 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換スルホンアミドフェノキシベンズアミド |
CA2743449C (en) | 2008-11-12 | 2016-10-18 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors |
EA019959B1 (ru) | 2009-01-16 | 2014-07-30 | Экселиксис, Инк. | Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака |
JP5992325B2 (ja) | 2009-04-06 | 2016-09-14 | ワイス・エルエルシー | 乳癌のための、ネラチニブを活用する治療計画 |
DK2451445T3 (da) | 2009-07-06 | 2019-06-24 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
CN102020639A (zh) | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
EP2491014A1 (en) | 2009-10-21 | 2012-08-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted halophenoxybenzamide derivatives |
WO2011047795A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzosulphonamides |
CA2777304A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Marion Hitchcock | Substituted benzosulphonamides |
JP6184695B2 (ja) | 2009-12-04 | 2017-08-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法 |
JP2013517220A (ja) | 2010-01-12 | 2013-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法 |
EP2542692B1 (en) | 2010-03-04 | 2016-08-24 | Carpén, Olli | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
JP2013522267A (ja) | 2010-03-17 | 2013-06-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法 |
AU2011235569B2 (en) | 2010-03-29 | 2016-06-30 | Zymeworks Bc Inc. | Antibodies with enhanced or suppressed effector function |
BR112012026470A2 (pt) | 2010-04-16 | 2016-08-09 | Genentech Inc | método para prever a sensibilidade de crescimento de células tumorais e para tratar um tumor em um paciente |
JP2013526484A (ja) * | 2010-05-07 | 2013-06-24 | グラクソ グループ リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのアミノ‐キノリン |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
ES2773693T3 (es) * | 2010-06-09 | 2020-07-14 | Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de cianoquinolina |
US9242991B2 (en) * | 2010-07-14 | 2016-01-26 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Substituted fused heterocycles as c-Met tyrosine kinase inhibitors |
UY33549A (es) * | 2010-08-10 | 2012-01-31 | Glaxo Group Ltd | Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas |
WO2012035039A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
US9045429B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-06-02 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted phenoxypyridines |
EP2637692A4 (en) | 2010-11-12 | 2014-09-10 | Scott & White Healthcare | ANTIBODIES TO THE ENDOTHELIAL TUMOR MARKER 8 |
JP2013542966A (ja) | 2010-11-19 | 2013-11-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピラゾロピリジンならびにtyk2阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用 |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
BR112013022307A2 (pt) | 2011-03-04 | 2020-09-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | aminoquinolinas como inibidores de quinase |
JP5832559B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-12-16 | オメロス コーポレーション | exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成 |
CN102675287A (zh) * | 2011-03-11 | 2012-09-19 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
EP2694073B1 (en) | 2011-04-01 | 2018-08-08 | Genentech, Inc. | Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer |
CN107233343A (zh) | 2011-04-01 | 2017-10-10 | 基因泰克公司 | Akt抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法 |
ES2597052T3 (es) | 2011-05-25 | 2017-01-13 | Université Paris Descartes | Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
KR20140047160A (ko) | 2011-08-12 | 2014-04-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인다졸 화합물, 조성물 및 사용 방법 |
US9102724B2 (en) | 2011-08-12 | 2015-08-11 | Omeros Corporation | Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use |
TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
JP2014526538A (ja) | 2011-09-20 | 2014-10-06 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イミダゾピリジン化合物、組成物及び使用方法 |
AU2012331289B2 (en) | 2011-11-04 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New aryl-quinoline derivatives |
CN103204822B (zh) | 2012-01-17 | 2014-12-03 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途 |
SG11201405553YA (en) | 2012-03-08 | 2014-11-27 | Halozyme Inc | Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
SG11201406079TA (en) | 2012-03-27 | 2014-10-30 | Genentech Inc | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
CN103539783A (zh) * | 2012-07-12 | 2014-01-29 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法 |
AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
AR092530A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
KR20150118152A (ko) | 2013-02-21 | 2015-10-21 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 |
US10035801B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-07-31 | Genentech, Inc. | Pyrazolo compounds and uses thereof |
UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
CN103275001B (zh) * | 2013-06-14 | 2015-02-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制备方法 |
RU2016112568A (ru) | 2013-09-05 | 2017-10-06 | Дженентек, Инк. | Антипролиферативные соединения |
EP3043822A1 (en) | 2013-09-11 | 2016-07-20 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone | Compositions for preparing cardiomyocytes |
EP3044236A2 (en) | 2013-09-12 | 2016-07-20 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
WO2015049325A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
EP3527587A1 (en) | 2013-12-17 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists |
RU2719487C2 (ru) | 2013-12-17 | 2020-04-17 | Дженентек, Инк. | Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с компонентами сигнального пути pd-1, и таксанов |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
JP6588461B2 (ja) | 2014-03-31 | 2019-10-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗血管新生剤及びox40結合アゴニストを含む併用療法 |
UA121112C2 (uk) | 2014-03-31 | 2020-04-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до ox40 та його застосування |
JP6814730B2 (ja) | 2014-09-05 | 2021-01-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
CN107073125A (zh) | 2014-09-19 | 2017-08-18 | 基因泰克公司 | Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途 |
WO2016057367A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response |
CN107912040B (zh) | 2014-10-10 | 2021-04-06 | 基因泰克公司 | 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物 |
BR112017009159A2 (pt) | 2014-11-03 | 2018-03-06 | Genentech, Inc. | métodos e biomarcadores para predizer a eficácia e avaliação de um tratamento com agonista de ox40 |
CA2966523A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
US20160152720A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
WO2016077375A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
EP3221360A1 (en) | 2014-11-17 | 2017-09-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
JP6771464B2 (ja) | 2014-11-27 | 2020-10-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Cbpおよび/またはep300インヒビターとしての、4,5,6,7−テトラヒドロ−1h−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン化合物 |
MX2017006864A (es) | 2014-12-23 | 2017-08-28 | Genentech Inc | Composiciones y métodos para tratar y diagnosticar cánceres resistentes a la quimioterapia. |
WO2016109546A2 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
CN107406414B (zh) | 2015-01-09 | 2022-04-19 | 基因泰克公司 | 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物 |
JP6889661B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-06-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 4,5−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ(kdm2b)インヒビターとしてのその使用 |
EP3242874B1 (en) | 2015-01-09 | 2018-10-31 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
CN107531692B (zh) | 2015-01-29 | 2020-12-25 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
CN107438593B (zh) | 2015-01-30 | 2020-10-30 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
MA41866A (fr) | 2015-03-31 | 2018-02-06 | Massachusetts Gen Hospital | Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments |
AU2016246695A1 (en) | 2015-04-07 | 2017-10-26 | Genentech, Inc. | Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use |
TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
SI3294770T1 (sl) | 2015-05-12 | 2021-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Terapevtski in diagnostični postopki za raka |
AU2016270625B2 (en) | 2015-05-29 | 2022-10-06 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
AU2016274584A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
CN107810011A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法 |
CN107771076A (zh) | 2015-06-17 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法 |
SI3319955T1 (sl) | 2015-07-06 | 2021-01-29 | Gilead Sciences, Inc. | 6-amino-kinolin-3-karbonitrili kot modulatorji COT |
KR20240008398A (ko) * | 2015-07-06 | 2024-01-18 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Cot 조정제 및 그의 사용 방법 |
US10208056B2 (en) | 2015-08-26 | 2019-02-19 | Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors |
EP3344806A4 (en) | 2015-09-04 | 2019-03-20 | OBI Pharma, Inc. | GLYCAN NETWORKS AND METHODS OF USE |
WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
CN108473435A (zh) | 2015-10-05 | 2018-08-31 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 自噬潮和磷脂酶d的活化剂以及包括tau的蛋白聚集体的清除和蛋白质病的治疗 |
TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之2-經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
EP3389662B1 (en) | 2015-12-16 | 2021-12-01 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer |
WO2017118675A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
CN109196121B (zh) | 2016-02-29 | 2022-01-04 | 基因泰克公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
CA3019560A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
EP3443120A2 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods for monitoring and treating cancer |
KR20190003958A (ko) | 2016-04-15 | 2019-01-10 | 제넨테크, 인크. | 암의 치료 및 모니터링 방법 |
CA3018406A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CN109379889A (zh) | 2016-04-22 | 2019-02-22 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 通过经由globo系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法 |
WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
CN115028617A (zh) | 2016-05-24 | 2022-09-09 | 基因泰克公司 | Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途 |
WO2017214373A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
FI3468997T3 (fi) | 2016-06-08 | 2023-10-31 | Xencor Inc | Igg4:ään liittyvien sairauksien hoito anti-cd19-vasta-aineilla, jotka ristisitoutuvat cd32b:een |
WO2018005435A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof |
US11642400B2 (en) | 2016-07-27 | 2023-05-09 | Obi Pharma, Inc. | Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof |
KR102528998B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-05-03 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 인간 항체, 제약 조성물 및 방법 |
EP3494139B1 (en) | 2016-08-05 | 2022-01-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
TWI775781B (zh) | 2016-10-06 | 2022-09-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療性及診斷性方法 |
US11555076B2 (en) | 2016-10-29 | 2023-01-17 | Genentech, Inc. | Anti-MIC antibodies and methods of use |
TWI822055B (zh) | 2016-11-21 | 2023-11-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 共軛生物分子、醫藥組成物及方法 |
US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ-ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
CN110546277A (zh) | 2017-03-01 | 2019-12-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
KR20190136076A (ko) | 2017-04-13 | 2019-12-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제 |
BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
JP2020527351A (ja) | 2017-07-21 | 2020-09-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの治療法及び診断法 |
EP3665197A2 (en) | 2017-08-11 | 2020-06-17 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-cd8 antibodies and uses thereof |
MX2020002553A (es) | 2017-09-08 | 2020-07-22 | Hoffmann La Roche | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer. |
TW201923089A (zh) | 2017-11-06 | 2019-06-16 | 美商建南德克公司 | 癌症之診斷及治療方法 |
JP7321165B2 (ja) | 2018-01-26 | 2023-08-04 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
EP3743417A1 (en) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
MX2020007759A (es) | 2018-01-26 | 2020-09-24 | Exelixis Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas. |
TW202000702A (zh) | 2018-02-26 | 2020-01-01 | 美商建南德克公司 | 用於抗tigit拮抗劑抗體及抗pd-l1拮抗劑抗體治療之投藥 |
CA3100200A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
WO2019246557A1 (en) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
WO2020006176A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
CN108752248A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-11-06 | 常州大学 | 一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法 |
KR20210034622A (ko) | 2018-07-18 | 2021-03-30 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법 |
WO2020051099A1 (en) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | Genentech, Inc. | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
EP4249917A3 (en) | 2018-09-21 | 2023-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
CN113196061A (zh) | 2018-10-18 | 2021-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法 |
WO2020163589A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
WO2020172712A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
CA3130695A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
CN114269376A (zh) | 2019-05-03 | 2022-04-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法 |
TWI770527B (zh) | 2019-06-14 | 2022-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Cot 調節劑及其使用方法 |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
CR20220095A (es) | 2019-09-04 | 2022-06-06 | Genentech Inc | Agentes de unión a cd8 y usos de los mismos |
AU2020351782A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-04-21 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase |
MX2022003610A (es) | 2019-09-27 | 2022-04-20 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1. |
US20230024096A1 (en) | 2019-10-29 | 2023-01-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
KR20220092580A (ko) | 2019-11-06 | 2022-07-01 | 제넨테크, 인크. | 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법 |
MX2022005775A (es) | 2019-11-13 | 2022-06-09 | Genentech Inc | Compuestos terapeuticos y metodos de uso. |
CR20220330A (es) | 2019-12-13 | 2022-08-04 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y métodos de uso. |
EP4076667A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
EP4096646A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
CA3175541A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound |
TWI778562B (zh) | 2020-04-02 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 製備cot抑制劑化合物的方法 |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
EP4143345A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
WO2021257503A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
MX2022015881A (es) | 2020-06-18 | 2023-01-24 | Genentech Inc | Tratamiento con anticuerpos anti-tigit y antagonistas de union al eje de pd-1. |
WO2022002874A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery |
US20230235408A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-07-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies |
US20230265098A1 (en) * | 2020-07-02 | 2023-08-24 | Enliven Therapeutics, Inc. | Alkyne quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2 |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2022031749A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
EP4194443A1 (en) | 2020-08-10 | 2023-06-14 | Abbisko Therapeutics Co., Ltd. | Efgr inhibitor, preparation method therefor, and application thereof |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CN116847887A (zh) | 2020-08-27 | 2023-10-03 | 伊诺西治疗公司 | 治疗自身免疫性疾病和癌症的方法和组合物 |
EP4217071A1 (en) | 2020-09-23 | 2023-08-02 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
JP2023544407A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗FcRH5/抗CD3二重特異性抗体による処置のための投与 |
WO2022133345A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
JP2024506339A (ja) | 2021-02-12 | 2024-02-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体 |
JP2024507794A (ja) | 2021-02-19 | 2024-02-21 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | ピリドン化合物および使用方法 |
WO2022251296A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
AU2022315530A1 (en) | 2021-07-20 | 2024-01-18 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
WO2023018699A1 (en) | 2021-08-10 | 2023-02-16 | Erasca, Inc. | Selective kras inhibitors |
US20230202984A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2023097194A2 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
TW202342018A (zh) | 2022-03-04 | 2023-11-01 | 美商奇奈特生物製藥公司 | Mek激酶抑制劑 |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
CN115057776B (zh) * | 2022-06-15 | 2023-08-22 | 必维申瓯质量技术服务温州有限公司 | 2-萘甲酸乙酯衍生物的合成方法 |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9004483D0 (en) * | 1990-02-28 | 1990-04-25 | Erba Carlo Spa | New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
AU7228896A (en) * | 1995-10-16 | 1997-05-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as h+-atpases |
EP0876345B1 (en) * | 1995-10-16 | 2004-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as h+-atpases |
-
1998
- 1998-02-04 UA UA99116029A patent/UA73073C2/uk unknown
- 1998-04-01 ZA ZA9802771A patent/ZA982771B/xx unknown
- 1998-04-02 HU HU0002112A patent/HU229549B1/hu unknown
- 1998-04-02 JP JP54198198A patent/JP4537500B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 SK SK1357-99A patent/SK284922B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 CZ CZ0351799A patent/CZ299136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 TR TR1999/02946T patent/TR199902946T2/xx unknown
- 1998-04-02 CN CN98805734A patent/CN1121391C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 EP EP98914417A patent/EP0973746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 DK DK98914417T patent/DK0973746T3/da active
- 1998-04-02 AU AU68777/98A patent/AU750906B2/en not_active Expired
- 1998-04-02 PL PL335999A patent/PL196471B1/pl unknown
- 1998-04-02 ES ES98914417T patent/ES2209124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 PT PT98914417T patent/PT973746E/pt unknown
- 1998-04-02 TW TW087104964A patent/TWI228492B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 RU RU99123060/04A patent/RU2202551C2/ru active
- 1998-04-02 IL IL13219298A patent/IL132192A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 NZ NZ337782A patent/NZ337782A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 DE DE69818442T patent/DE69818442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 AT AT98914417T patent/ATE250583T1/de active
- 1998-04-02 WO PCT/US1998/006480 patent/WO1998043960A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-02 AR ARP980101506A patent/AR012313A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-02 BR BR9808478-0A patent/BR9808478A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 KR KR10-1999-7009125A patent/KR100531969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 CA CA2285241A patent/CA2285241C/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-01 NO NO19994798A patent/NO313827B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-07 HK HK00104179A patent/HK1024917A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-28 JP JP2009109693A patent/JP5086301B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA73073C2 (uk) | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція | |
US6002008A (en) | Substituted 3-cyano quinolines | |
US6251912B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives | |
CA2223016C (en) | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of her-2 autophosphorylation properties | |
EP1000039B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors | |
US6384051B1 (en) | Method of treating or inhibiting colonic polyps | |
JP4537582B2 (ja) | プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換3−シアノキノリン | |
EP1263503B1 (en) | Use of cyanoquinolines for treating or inhibiting colonic polyps | |
CZ30697A3 (en) | Substituted quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
IL142121A (en) | 3 - Cyanoquinolines are converted as inhibitors of tyrosine kinase proteins | |
AU2001245452A1 (en) | Use of cyanoquinolines for treating or inhibiting colonic polyps | |
CA2365212A1 (en) | Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases | |
US6548496B2 (en) | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases | |
AU2010227057B2 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors | |
MXPA01003227A (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |