UA60365C2 - Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця - Google Patents

Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця Download PDF

Info

Publication number
UA60365C2
UA60365C2 UA2000126916A UA00126916A UA60365C2 UA 60365 C2 UA60365 C2 UA 60365C2 UA 2000126916 A UA2000126916 A UA 2000126916A UA 00126916 A UA00126916 A UA 00126916A UA 60365 C2 UA60365 C2 UA 60365C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
isothiazole
carboxamide
ureido
methylbenzyloxy
difluoro
Prior art date
Application number
UA2000126916A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ерік Роберт Ларсон
Марк Карл Ное
Марк Карл Ноэ
Томас Георг Гант
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA60365C2 publication Critical patent/UA60365C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08Bridged systems

Abstract

Представлений винахід стосується сполук формули , їх фармацевтично прийнятних солей, проліків і сольватів, в яких X1, R1, R2 i R3 такі, як тут зазначено. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вищезгадані сполуки, і способів лікування гіперпроліферативних захворювань у ссавців шляхом призначення вищезгаданих сполук.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових похідних ізотіазолу, що використовуються при лікуванні гіперпроліферативних 2 захворювань, таких як рак, у ссавців. Цей винахід також стосується способу використання таких сполук при лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, особливо людей, і до фармацвтичних композицій, що містять такі сполуки.
Відомо, що клітина може ставати раковою внаслідок перетворення частини її ДНК в онкоген (тобто, ген, активація якого приводить до утворення злоякісних пухлинних клітин). Багато онкогенів кодують протеїни, які є 70 аберрантними тірозинкіназами, що здатні трансформувати клітину. Альтернативно, надмірна експресія нормальної протоонкогенної тірозинкінази може також приводити до проліферативних захворювань, що іноді є результатом злоякісного фенотипу. Показано, що деякі тірозинкінази можуть мутувати або надмірно експресувати в багатьох людських ракових клітинах, таких як клітини мозку, легенів, лусочкові клітини, клітини міхура, шлунку, грудей, голови і шиї, стравоходу, гінекологічних клітинах і клітинах щитовидної 72 залози. В подальшому, надмірна експресія ліганда для рецептора тірозинкінази може приводити до підвищення порогу активування рецептору, що приводить до проліферації клітин пухлини або ендотеліальних клітин. Таким чином, зрозуміло, що інгібітори рецептору тірозинкінази, такі як сполуки представленого винаходу можуть бути використані в якості селективних інгібіторів росту ракових клітин у ссавців.
Відомо, що поліпептид фактору росту, такий як васкулярний ендотеліальний фактор росту (ВЕФР) має високу спорідненість до людського рецептору вставляємої-домен-вмісноїкінази (РДК) або рецептору мишиної ембріональної кінази печінки (ЕКП-1), зв'язаного з проліферацією ендотеліальних клітин і більшої частини васкулогенезису і ангіогенезису. Дивіться міжнародну заявку опубліковану під номером РСТ УУО 95/21613 (що опублікована 17 серпня 1995). Агенти, такі як сполуки представленого винаходу, що здатні зв'язувати або модулювати РДК/ЕКІП-1 рецептор можуть бути використані при лікуванні захворювань що належать до с 29 васкулогенезису і ангіогенезису, таких як діабет, діабетична ретінопатія, гемангіома, гліома, меланома, Ге) саркома Капосіса і рак яєчників, грудей, легенів, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермію.
Похідні ізотіазолу, що використовуються в якості гербіцидів описані в патентах 5 4059433 та 4057416, що належать ФМК Корпорейшн.
Представлений винахід стосується сполук формули 1: о о-. В, со с. же со н- 8 о 1 (се) їх фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, в яких:
Х! є О або 5;
В є Н, С1-С3о алкілом, Со-Сіо алкенілом, Со-С:о алкінілом, -С(ОХ(С1-С1о алкілом), «СНож(Св-Сто арилом), « -«СНожа-10 членним гетероциклом), -С(ОХСНоЖС»в-Сіо арилом), або -С(ОХСНоЖ5-10 членним гетероциклом), де ї знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 но) с гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -М(К9)-, при умові, що два атоми СО, два атоми 5 або атом ОС і 5 не :з» зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна Кк 1 групи, необов'язково, приконденсовані до Се-Сіо арильної групи, Св-Св насиченої циклічної групи, або 5-10 членної гетероциклічної
ТВУПИ; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (50) б замісником; -«СНо)- замісники, вищезгаданих в груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де Її знаходиться в інтервалі від 2 до 5; і вищезгадані К 1 групи, за винятком Н, о необов'язково, заміщені від 1 до З ві груп; і95) В? вибирають з переліку замісників передбачених наступними значеннями В 7, -;05(СНоЖ(Сьв-Сзо арил), б 20 -50(СН2)(5-10 членний гетероцикл) і -ОК5, ї знаходиться в інтервалі від 0 до 5, -(СН 2)- замісники, сп вищезгаданих К2 груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де і! знаходиться в інтервалі від 2 до 5, і вищезгадані в2 групи, необов'язково, заміщені від 1 до З в груп; або ВК! ї ВК? можуть бути взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюючи 4-10 членне ов насичене моноциклічне або поліциклічне кільце або 5-10 членне гетероарильне кільце, де згадані насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, включають 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з О, 5 і -М(В 53-, на і) додаток до атому азоту до якого приєднані В! і К2, згадана -М(2З)- є, необов'язково, -М- або -М-, дев і 82 іме) узяті разом, у вигляді згаданої гетероарильної групи, згадане насичене кільце, необов'язково, може бути частково ненасиченим включаючи 1 або 2 два подвійних вуглець-вуглецевих зв'язки, і згадані насичене і 60 гетероарильне кільця, включаючи КЕ групу, згаданої -М(В9)-, необов'язково, заміщені від 1 до З В" груп;
ВЗ є Н, С.4-Сіо алкілом, Со-Сіо алкенілом, Со-С4о алкінілом, -««СНожЖ(Св-Сіо арилом), або -"СН2)(5-10 членним гетероциклом), де ї знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з 0, 5 і -Щ(В5)-, при умові, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна Кк З групи, необов'язково, бо приконденсовані до Се-Сіо арильної групи, Св-Ся насиченої циклічної групи або 5-10 членної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (50) замісником; -«СНо)- замісники, вищезгаданих ВЗ груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де Її знаходиться в інтервалі від 2 до 5; і вищезгадані К З групи, необов'язково, заміщені від 1 до 5 в" груп; кожну В? незалежно вибирають з С.і-С3о алкілу, Со-Сіо алкенілу, Со-С3о алкінілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОБК?, -С(О)8?, -С(Ф0)ОвВ?, -МеЕбсС(ФООВ?, -ОС(ОВ?, -МА 58025, -80.МАев, -«мМмв'с(оОв», «с(омАРв?, -МАеУве, -8(0) 8", де | знаходиться в інтервалі від 0 до 2, -50 зН, то МА5(ст в дове, «СНоЖСв-Сто арил), -ВОХ(СНоЖ(Св-Сзо арил), -(СНоЖ(Св-Сто арил), -О(СНо(Св-Сіо арил), -(СН2)(5-10 членний гетероцикл), і «СУБ ")пО85, де т знаходиться в інтервалі від 1 до 5 і г знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з
О,5і -Ще)-, при умові, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна К7 групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-С3о арильної групи,
Ср-Св насиченої циклічної групи, або 5-10 членної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (-0) замісником; і алкільний, арильний і гетероциклічний замісники, вищезгаданих в груп, необов'язково, заміщені від 71 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -МЕ5505РВ2, -80.МАев, -С(0)В5, -«С(О)О5, «ОоС(О)в5, -«МАУС(О)В2, -С(О)Ме»в, «Мебве, «СВ пов, де т знаходиться в інтервалі від 1 до 5, -ОВЗ і замісників вказаних для значень Б; кожну В, незалежно, вибирають з Н, С4-Счо алкілу, -«СНо)(Св-Сто арилу), і -(СНо)(5-10 членного гетероциклу), де ї знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з 0, 5 і -Щ(29)3-, при умові, що два атоми О, два атоми З абоатомиОіЗне «М зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна К 4 групи, необов'язково, ге) приконденсовані до Се-Сіо арильної групи, Св-Св насиченої циклічної групи, або 5-10 членної гетероциклічної групи; і вищезгадані Е5 замісники, за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до З замісників, незалежно вибраних з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -С(О)В9, -С(0О)Ов5, -со(ов, ою -МВУс(о)В 7, -СК(о)Ме в 7, -МЕ9В 7, гідрокси, С4-Св алкіл, і С4-Св алкокси; і, кожна КЗ і 27, незалежно, Н або С.-Св алкіл; ісе) при умові, що згаданою сполукою формули 1 не є 1-метил-3-(4-карбамоіл-3З-етокси-5-ізотіазоліл)усечовина, су 1,1-диметил-3-(4-карбамоіл-3-етокси-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоіл-З3-пропокси-5-ізотіазоліл)сечовина, о зв 1-метил-3-(4-карбамоіл-3-(метилтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, Ге) 1-метил-3-(4-карбамоіл-3-(етилтіо)-5-ізотіазоліл)-сечовина, 1,1-диметил-3-(4-карбамоіл-3-(етилтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоіл-3-(пропілтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, 1,1-диметил-3-(4-карбамоіл-3-(пропілтіо)-5-ізотіазоліл)усечовина або « 40. 1-метил-3-(4-карбамоїіл-3-(ізопропілтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина. шщ с Переважні сполуки формули 1 включають такі, в яких К2 є Ні! є С4-С3о алкілом, необов'язково, заміщеним ц 1 або 2 замісниками, що незалежно вибирають з -МЕ?Б9, -МвУ(СвбвлзОвВУ ї -СНо)(5-10 членного ня гетероциклу), де Її знаходиться в інтервалі від 0 до 5. Специфічно переважні Б! групи включають пропіл, бутил, пентил і гексил, необов'язково, заміщений диметиламіно, гідрокси, піролідиніл, морфоліно, (|і етил-(2-гідроксиетил)аміно.
Ме Інші переважні сполуки формули 1 включають такі, в яких К2 є Н і В! є -«СНо)(5-10 членного гетероциклу), о де Її знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана гетероциклічна група є, необов'язково, приконденсованою до
Св-Сіо арильної групи, Св-Свя насиченої циклічної групи або 5-10 членної гетероциклічної групи; і згадана В! о група, включає, необов'язково, приконденсовану частину згаданої в' групи, є, необов'язково, заміщеною 1 або (22) 50 2 замісниками, що незалежно вибирають з С.-Су; алкілу, гідрокси і гідроксиметилу. Специфічно, переважними с гетероциклічними групами згаданої Б' групи є морфоліно, піролідиніл, імідазоліл, піперазиніл, піперидиніл, і 2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-ил, Її змінюється у згаданій К 1 групі в інтервалі від 2 до 5, і згадані гетероциклічні групи, необов'язково, заміщені гідрокси, гідроксиметилом і метилом.
Інші переважні сполуки формули 1 включають такі, в яких ВЗ є -СНоЖ(Сев-Сіо) арилом), де ї знаходиться в інтервалі від 1 до З і згадана КЗ група є необов'язково заміщеною від 1 до 4 7 груп. Специфічно переважні ВЗ о групи включають бензил, необов'язково, заміщений від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з галогену і о С.-С; алкілу. Більш специфічно, переважні КЗ групи включають бензил заміщений від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з метилу, фтору, хлору і брому. бо Специфічні втілення представленого винаходу включають наступні сполуки: 5-13-І(3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропілуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-(етил(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо бо ксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3-«"1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 9 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Мезилатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-5-піперидин-1-іл)упентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-4-І(етил(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(5-гідрокси-б6-піперидин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1)-ілпропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Гідрохлоридна сіль ю зо 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-піролідин-1-ілбутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксаміду; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол- о 4-карбоксамід; со 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіаз ол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; « 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбок з с самід; . 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-ізопропропіламінопентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокс
Ге» амід; 5-ІЗ-(3-Ізопропіламінопропіл)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-13-(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-ка рбоксамід;
Ме, 5-ІЗ-(3-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-44-І(Етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 59 3-(4-Хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбок (Ф) самід; ка 3-(4-Хлор-2,3,6-трифтор-бензилокси)-5-|3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З3-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5-(3-13-(етил(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-13-І(етил(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 5-ІЗ3--3-Метиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)-3-метилуреїдо1|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Діетиламінобутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; і фармацевтично прийнятні солі і гідрати вказаних вище сполук. Винахід також стосується фармацевтичної 7/0 Композиції для лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень, згадана фармацевтична композиція придатна для лікування раку, такого як рак мозку, легенів, лусочкових клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нирки, простати, прямої кишки, стравоходу, гінекологічних (таких як яєчників) або раку щитовидної залози. В іншому втіленні, згадана 7/5 Фармацевтична композиція придатна для лікування неракового гіперпроліферативного захворювання, такого як легка гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, легка гіпертрофія простати (ЛГП)).
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування панкреатиту або захворювання нирок (включаючи проліферативні глумеронефрити і діабетвикликані захворювання нирок) у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату, і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для попередження бластоциту імплантанту у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату, і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що залежать від сч г васкулогенезу або ангіогенезу у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень, і) згадана фармацевтична композиція придатна для лікування захворювання, що вибирають з групи що містить ангіогенез пухлини, хронічні запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, атеросклероз, захворювання шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретінопатія, передчасна ретінопатія, ю зо дегенерація м'язів викликана віком, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосіса і яєчників, рак грудей, легенів, стравоходу, простати, товстої кишки і епідермоіду. со
Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, який включає со призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату. В одному з втілень, згаданий спосіб стосується лікування раку, такого як рак о
Зв МОЗКУ, легенів, лусочкових клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нирки, простати, «о прямої кишки, стравоходу, гінекологічних (таких як яєчників) або раку щитовидної залози. В іншому втіленні, згаданий спосіб стосується лікування неракового гіперпроліферативного захворювання, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, легка гірпертрофія простати (ЛГП)).
Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, який включає « призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично пла) с прийнятної солі або її гідрату, в комбінації з антипухлинним агентом, що вибирають з групи, що містить . інгібітори мітотику, алкілуючі агенти антиметаболіти, антибіотики вставки, інгібітори фактору росту, и?» інгібітори циклу клітин, ензими, інгібітори топоіїзомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони і антиандрогени.
Винахід також стосується способу лікування панкреатиту або захворювання нирок у ссавця, який включає
Ге» призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату. о Винахід також стосується способу попередження бластоциту імплантанту у ссавця, який включає 2) призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату.
Ме. Винахід також стосується способу лікування захворювання, що залежать від васкулогенезу або ангіогенезу у сп ссавця, який включає призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату. В одному з втілень, згаданий спосіб придатний для лікування захворювання, що вибирають з групи що містить ангіогенез пухлини, хронічні запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, атеросклероз, захворювання шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретінопатія, передчасна ретінопатія, дегенерація м'язів викликана віком, гемангіома, гліома, (Ф) меланома, саркома Капосіса і яєчників, рак грудей, легенів, стравоходу, простати, товстої кишки і епідермоіду. ка В подальшому, сполуки представленого винаходу можуть бути використані в якості контрацептивів для ссавців. во Пацієнти, що можуть лікуватись сполуками формули 1, і фармацевтично прийнятними солями і гідратами згаданих сполук, згідно з способами цього винаходу включають, наприклад, пацієнтів для яких був поставлений діагноз псоріаз, ЛГП, рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, меланома шкіри або внутрішньоочна меланома, рак черевини, рак яєчників, рак прямої кишки або рак анальної області, рак шлунку, рак товстої кишки, рак грудей, гінекологічні пухлини (наприклад, саркома черевини, карцинома 65 фалопієвих труб, карцинома ендометрію, карцинома шийки, карцинома вагіни або карцинома вульви), хвороба
Ходгкінса, рак стравоходу, рак малої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози,
паращитовидної або надниркових залоз), саркома м'яких тканин, рак уретри, рак пенісу, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, тверді пухлини в дитинстві, лімфоназа лімфоцитів, рак міхура, рак нирок або мочеточнику (наприклад, карцинома клітин нирок, карцинома ниркової лоханки) або неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлина спинальної вісі, гліома стволу мозку або пітуітарна аденома).
Представлений винахід також стосується проміжних сполук, що вибирають з групи, яка містить (2,6-дифтор-4-метилфеніл)метанол, (2,3,6-трифтор-4-метилфеніл)метанол, (4-бром-2,6-дифторфеніл)метанол, (4-бром-2,3,6-трифторфеніл)метанол, (4-хлор-2,6-дифторфеніл)метанол, (З-хлор-2,6-дифторфеніл)метанол ЛУ |і (4-хлор-2,3,6-трифторфеніл)-метанол. 70 Представлений винахід також стосується проміжних сполук, що вибирають з групи, яка містить: мно 5 о - ре
М Тов и,
СМ 15 но т он
Ї и-к 5 тов 16 со ' нео см та о 20. НЗ не мн,
М ) / х
Зв МН 17 М
Ж. - 5 МА 18
РА АЖ о ій (9) ОРп Ге
Представлений винахід також стосується проміжних сполук, що вибирають з групи, яка містить: о
Мн вао см о та о см Й но Мн, во Мн,
Во | т г,
Д і А 7 -й у Є ) п: - Мн 25 га НВ СЮ ов о сов: хв ОМ 8 Ж ів)
А
07 Топ ого оре (Се) в якій В? є такими як зазначено вище. со
Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули 1, який включає або: (а) взаємодію сполуки формули .18 о о (Се) не Мн,
Ко ж МН зв 5 Ж - « о Тор з . ше | - с з сполукою формули К"-Х, в якій Х є галогеном і К" є такою як зазначено вище, і одержану сполуку
Й обробляють сполукою формули Б 'В2МН, в якій В і В2 є такими як зазначено вище; або, "» (б) взаємодію сполуки формули 25 о ко Мн, (22) КЙ х о 78 Ж 25 о7 тор (95) бу 7 в якій ВЗ є такою як зазначено вище, з сполукою формули В 'В2МН, в якій Кі 22 є такими як зазначено вище. сл Термін "галоген', що використовується тут, якщо не вказано інше, включає фтор, хлор, бром та йод.
Переважно галогеном є фтор, хлор або бром.
Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі 22 радикали, які мають лінійну, розгалужену або циклічну структуру. Зрозуміло, що у випадку циклічної структури,
Ф! згадана алкільна група, має принаймні три атоми вуглецю.
Термін "алкеніл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає моновалентні вуглеводневі де радикали, які мають принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і також має лінійну, розгалужену або циклічну структуру, як передбачено вище для значень "алкіл". 6о Термін "алкініл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає моновалентні вуглеводневі радикали, які мають принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і також має лінійну, розгалужену або циклічну структуру, як передбачено вище для значень "алкіл".
Термін "алкокси", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає -О-алкільні групи, в якій "алкіл" такий, як зазначено вище. бо Термін "арил", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає органічний радикал, похідне від ароматичних вуглеводнів у якому відсутній один водень, такий як, феніл або нафтил.
Термін "4-10 членний гетероцикл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає ароматичну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, кожен вибраний з О, 51 М, в якій
Кожна гетероциклічна група має містити 4-10 атомів в цій циклічній системі. Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, що мають 4 атоми в їх циклічній системі, але ароматичні гетероциклічні групи повинні містити принаймні 5 атомів в їх циклічній системі. Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані циклічні системи і циклічні системи заміщені одним або більшою кількістю оксозамісників. Прикладом 4 членних гетероциклічних груп є азетидиніл (похідне від азетидину). Прикладом 5 членних гетероциклічних груп є тіазоліл і прикладом 10 7/0 членних гетероциклічних груп є хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидініл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піроліл, З-піроліл, індоліл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло!|3.1.О)гексаніл,
З-азабіцикло|4.1.0)гептаніл, ЗН-індоліл і хінолізиніл. Прикладами ароматичних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, безофураніл, циноліл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, тіазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазолініл, фуразаніл, бензофуразаніл, безотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Згадані вище групи, які одержуються з сполук переврахованих вище, можуть бути приєднані, як це можливо, по атомам С або М. Наприклад, група, що одержується з піролу може бути пірол-1-іл (М-приєднана) або пірол-3-іл (С-приєднана),
Фраза "фармацевтично прийнятна сіль(солі)", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає солі сч об КИСЛОТНИХ або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках формули 1. Сполуки формули 1, що є о основними за природою, здатні до утворення широкого переліку солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, що можуть використовуватись для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей основних сполук формули 1 з утворенням не токсичних кислотноадитивних солей, наприклад, солей, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, ю зо гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кисло-фосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, пантотенатні бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, ісе) гентисинатні, фумаратні, глюконатні, глукоранатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, с метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)) солі. о
Сполуки формули 1, що є кислими за природою, здатні утворювати солі з різноманітними фармакологічно «о прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних і лужноземельних металів і, зокрема, солі натрію і калію.
Деякі сполуки формули 1 можуть мати асиметричний центр і існувати в різноманітних енантіомерних формах.
Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стеріоїзомерів сполук формули 1 і їх сумішей. « ЄСполуки формули 1 можуть також існувати у вигляді таутомерів. Цей винахід стосується використання всіх таких пт) с таутомерів і їх сумішей.
В об'єкти винаходу також включені ізотопмічені сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, які подібні до ;» представлених формулою 1, але в яких один або більша кількість атомів замінена атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що звичайно зустрічаються у природі. Прикладами ізотопів, що можуть бути введені у сполуки винаходу включають ізотопи водню, вуглецю, б азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 7ЗС, ис, 15М, 180, 170, 355 18 | 36С|, відповідно. Сполуки представленого винаходу, їх проліки, і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згадані проліки, які о містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів входять в рамки цього винаходу. Деякі оз ізотопмічені сполуки представленого винаходу, наприклад, ті що містять включений радіоактивний ізотоп, такий б 50 як ЗН і "С, використовуються в якості ліків або субстрату в дослідженнях розподілення в тканинах.
Тритійовані, тобто, ЗН, їі вуглець-14, тобто, 14сС, ізотопи є, зокрема, переважними, в зв'язку з легкістю їх сл одержання і детектування. В подальшому, заміна більш тяжкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може представляти деякі терапевтичні переваги, що витікають з більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищується іп мімо час напіврозкладу або зменшення потрібної дози, і відповідно, можуть бути переважними 22 При деяких обставинах. Ізотопмічені сполуки формули 1 цього винаходу і їх проліки, можуть бути одержані, в
ГФ) основному, використовуючи методики описані в Схемах і/або в Прикладах і Приготуваннях нижче, шляхом заміщення легкодосяжного ізотопміченого реагенту неізотопміченим реагентом. де Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять і способи лікування бактеріальних інфекцій, шляхом призначення проліків сполук формули 1. Сполуки формули 1, що мають вільну аміно, амідо, 60 гідрокси або карбоксильну групу можуть бути перетворені у проліки. Проліки включають сполуки, в яких амінокислотні залишки, або поліпептидні ланцюги з двома або більшою кількістю (наприклад, два, три або чотири) амінокислотних залишків є ковалентно з'єднаним через амідний або естерний зв'язок з вільною аміно, гідрокси або карбоксильною групою сполуки формули 1. Амінокислотий залишок включає але не обмежується 20 амінокислотами, що зустрічаються у природі, що звичайно позначається за допомогою трилітерних символів і бо також включає 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін,
гамма-амінобутанову кислоту, цитрулін гомоцистеїін, гомосерін, орнітин і метіонін сульфон.
Додаткові види проліків також включені. Наприклад, вільна карбоксильна група може бути перетворена у амід або алкіловий естер. Амідний і естерний замісник можуть включати групи, що включають, але не обмежуються естерами, амінами і функціональними похідними карбонової кислоти. Вільні гідроксигрупи можуть бути перетворені з використанням груп, що включають, але не обмежуються гемісукцинатами, фосфатестерами, диметиламіноацетатами і фосфорилоксиметилоксикарбонілами, як показано О. РіІеізпег, К. Вопо, В.Н. б5іеуаїї,
Адуапсей Огид Оеїїмегу Кеміемув (1996) 19, 115. Проліки у вигляді карбаматів гідрокси і аміно груп також включені в рамки винаходу, також як і карбонати, і сульфати гідроксигруп. Одержання похідних гідроксигруп, /о таких як (ацилокси)метил і (ацилокси)етил естери, в яких ацильна група може бути алкіловим естером, небов'язково, заміщеним групою, що включає, але не обмежується естером, аміном і функціональним похідним карбонової кислоти, або в яких ацильна група є амінокислотним естером, як описано вище, є також включеними.
Проліки цього типу описані К.Р. Кобіпвоп еї аї., 9). Медісіпа! Спетівігу (1996) 39, 10.
Сполуки формули 1 і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати можуть бути одержані, як описано вище. 7/5 Якщо не вказано інше, В, В? і ВЗ такі як зазначено вище.
Схема 1 о Ме см 2 4 см. СМ 3 маш в'я М ов -- у ріг що з 2 т омевє Су мк : 5 См но СМ с
КД -Б 61 о в МН х МН 5 5 Е в АЖ А о7осма'я обома
Іс) 4 (Се) (в) св Мн, (зе)
К) о
Зв Мн ' А (Те; то ма'я: - . и? (о) («в) (95) (о) сл іме) 60 б5
Схема 2 ме ст ванн 2 З мая" СМ Соснсн, і в сю Ма": СМ
Ж о іде - й Ж і і з Ж І о осн.сн (є! осн,сН 2 3 2 З й о о в5 Мн, в'я Мн, хх 'х
М М. МН 11 зе М, 10 --кт 5 Ж пи
Ге) ОРА сч /И (о) в) в МН, к; їй
Зв Х (Се) 1 (є) ма Го)
Схема З (ав) то с ма"8' ї мая: 1 о - с но МН, ма"о; см . ? Ж ге би ствнов 7770 М иенно
А. А т- б о7оская о мВ: (ав)
Кк (95) бу 20 о сл в) Мн,
М хв МН і
А. щ 1з2
ГФ) Ге) Мк ко 60 65
Схема 4 мн
МО. ЯМ сс в см
Е ' м нео ра
Мн 5 о
СМ 15 но 8 з м-3
І-й
З тов 16 См о но їх о ве не СМ
Ж ід сч ся 5 су (6) о бор о Тор в ю о (Се) 8 МН, й со іх о хв МН 1
Ж (Се) (в) м'я:
Схема 5 « в)
АД - с мс том РОТ Со ч т 19 а (22) Мн (є) ї-о вюля що о В 2о
Фо Е сл мн
СМ
Впо і Ї 22
Ф) не М ОРІ н ко 60 ; 23 65
Схема 5 продовження о . ту Во см / где с мно т Ки МН 23 обо о ов» ї о (в) 75 фо мн, ко Мн, кдд; вим
Зв7ОТМНО 25 7 8 Ж 1
Ат (г) мав
Сполуки представленого винаходу легко одержуються використовуючи методики приведені на Схемах, що приведені вище і звичайні синтетичні методики відомі спеціалістам в цій галузі Схема 1 розкриває конденсування малонітрилу з ізоціантом, окислення сірки, алкілування ЮК З вмісної сполуки і гідрування нітрилу, що приводить до кінцевої сполуки. На стадії 1 Схема 1, сполука формули 4 може бути одержана обробкою сполуки формули З і сполуки формули (В і Б2 не є Н, але інші ніж зазначено вище) з придатною сч сильною основою, такою як алкоксид основи, переважно, етоксид натрію, в протонному розчиннику, такому як (СУ спирт, переважно, етанолі, при температурі що лежить в інтервалі від -207"С до 50"С, переважно від 0"С до 25"С, протягом часу від 12 до 24 годин. На стадії 2 Схема 1, сполука формули 5 може бути одержана обробкою сполуки формули 4 сіркою (приблизно 1 еквівалентним надлишком) в полярному розчиннику, такому як спирт, переважно, метанолі, при температурі, що лежить в інтервалі від 257С до 80"С, переважно приблизно при 657С, й протягом часу від приблизно 12 до 48 годин, переважно приблизно 24 години. На стадії З Схема 1, сполука (се) формули б може бути одержана обробкою сполуки формули 5 КЗ-вмісним електрофілом, таким як галоїд, со переважно хлоридом, бромідом або йодидом такої сполуки, в полярному розчиннику, переважно тетрагідрофуран (ТГФ) або М,М-диметилформамід (ДМФА), використовуючи приблизно від 1 до 5 еквівалентів, 2 переважно невеликий надлишок в 1 еквівалент, і основу, таку як третинний амін, переважно діізопропілетиламін, «со протягом часу від приблизно 12 до 48 годин, переважно приблизно 24 години, при температурі, що лежить в інтервалі від ОС до 80"С, переважно приблизно при 257С. На стадії 4 Схема 1, сполука формули 1 (в якій Х! є 5) може бути одержана обробкою сполука формули б в присутності сильної кислоти, такої як концентрована сірчана кислота, протягом часу від приблизно 1 до 12 годин, переважно приблизно 1,5 годин, при температурі, « що лежить в інтервалі від 2573 до 100"С, переважно приблизно при 25"7С, або в присутності основи, такої ЯК пла) с водний гідроксид натрію (1095), протягом часу від приблизно б до 24 годин при температурі, що лежить в . інтервалі від 257С до 120"С, переважно приблизно при 100"С. "» Схема 2 розкриває інший спосіб одержання сполук формули і, в яких Х ! є 8. На стадії 1 Схема 2, сполука формули 7 може бути одержана конденсуванням сполуки формули З з алкоксикарбонілізотіоціанатом, таким як етоксикарбонілізотіоціантом, в присутності сильної основи, такої як алкоксид основи, переважно етоксиду
Ге») натрію, в полярному розчиннику, такому як спирт, переважно, етанолі, протягом часу від приблизно 12 до 24 годин, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0"С до 30"С. На стадії 2 Схема 2, сполука формули о 8 може бути одержана окисною циклізацією сполуки формули 7 шляхом обробки сполуки формули 7 приблизно оз 1 еквівалентом сірки в спирті, такому як метанол, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 507С до 80"С, переважно приблизно при 65"С, протягом часу від приблизно 24 до 48 годин. На стадії З Схема 2,
Ф сполука формули 9 може бути одержана обробкою сполуки формули 8 КЗ-вмісним електрофілом, таким як сл галоїд, переважно хлоридом, бромідом або йодидом такої сполуки, в полярному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі, що лежить в інтервалі від 257С до 40"С, протягом часу від приблизно 12 до 24 годин. На стадії 4
Схема 2, сполука формули 10 може бути одержана гідролізом сполуки формули 9 придатною сильною основою, такою як концентрована сірчана кислота, при температурі, що лежить в інтервалі від 807С до 1207С, протягом часу від приблизно 6 до 18 годин. На стадії 5 Схема 2, сполука формули 11 (в якій Ри є фенілом) може бути о одержана обробкою сполуки формули 10 арил- або алкіл-хлорформіатом, таким як фенілхлорформіат, і іме) прийнятною сильною основою, такою як піридин, в полярному апротонному розчиннику, переважно ТГФ або
СНьоСІ», при температурі, що лежить в інтервалі від 257С до 40"С протягом часу від приблизно 12 до 24 годин. 60 На стадії 6 Схема 2, сполука формули 1 (в якій Х! є 5) може бути одержана обробкою сполуки формули 11 надлишком (приблизно від 1,1 до б еквівалентів) первинного або вторинного аміну формули В'В2МН в полярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ або суміш ТГФ/ДМФА, при температурі, що лежить в інтервалі від 23"С до 60"С протягом часу від приблизно 6 до 24 годин.
Схема З розкриває спосіб одержання сполуки формули 1, в якій Х ' є О. Вихідна сполука формули 4 може бо бути одержана як описано вище, з посиланням на Схему 1. На стадії 1 Схема 3, розчин солі сполуки формули 4 в інертному розчиннику, що містить воду або, переважно, у воді обробляли окислюючим агентом, переважно пероксидом водню. Суміш витримували при температурі і протягом часу достатньому для розчинення і циклізації, переважно при кип'ятінні протягом приблизно 15 хвилин, і потім охолоджували для одержання сполуки формули 12. На стадії 2 Схема 3, сполуку формули 12 додавали до кислого розчину, переважно концентрованої сірчаної кислоти, після чого додавали воду в кількості достатній для ефективної гідратації, переважно приблизно 10 еквівалентів, і перемішували при температурі, що лежить в інтервалі від -207С і 1002С, переважно при кімнатній температурі, протягом часу достатнього для ефективної гідратації, переважно протягом ночі. Суміш потім обробляли водою або, переважно, льодом для одержання сполуки формули 13. На стадії З 7/0 Схема З, сполуку формули 13 обробляли основою, переважно трет-бутоксидом калію, в інертному розчиннику, переважно ДМФА, при температурі, що лежить в інтервалі від -78"С до 100"С, переважно при кімнатній температурі. До цієї суміші додавали КЗ вмісний електрофіл, такий як КЗ вмісний алкілгалоїд або сульфонат, переважно йодид або бромід такої сполуки. Суміш перемішували до завершення реакції, що визначали за допомогою ТШХ, одержуючи сполуку формули 1 (в якій Х є 0).
Схема 4 розкриває інший спосіб одержання сполуки формули 1, в якій Х " є 8. На стадії 1 Схема 4, використовували методику запропоновану М. МоКоуата і К. За, бупіпезіз, 813 (1988). Відповідно з нею, сполуку формули З обробляли алкілтіолом, таким як 4-метоксибензилмеркаптан і прийнятною сильною основою, такою як гідроксид натрію, в полярному розчиннику, такому як суміш спирт/вода, переважно 1:1 етанол/вода, при температурі, що лежить в інтервалі від -107С до З0"С, переважно приблизно при 0"С, протягом часу від 2 до 6 годин, переважно приблизно З години, одержуючи сполуку формули 14. На стадії 2 Схема 4, сполука формули 15 (РА є фенілом) може бути одержана обробкою сполуки формули 14 алкоксикарбонілізотіоціанатом, таким як феносикарбонілізотіоціанат, в апротонному розчиннику, такому як етилацетат, приблизно при 07С протягом від приблизно 12 до 36 годин. На стадії З Схема 4, сполука формули 16 може бути одержана обробкою сполуки формули 15 окислюючим агентом, таким як бром або йод, переважно йод, і основою середньої сили, таким як с піридин, в полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, протягом приблизно 1 години, приблизно при 0"7С. На о стадії 4 Схема 4, сполука формули 17 може бути одержана зняттям 4-метоксибензильної захисної групи, шляхом обробки сполуки формули 16 ацетатом ртуті, приблизно 1 еквівалентом, в присутності кислоти, переважно трифтороцтової кислоти (ТФК), в присутності надлишку анізолу, переважно 10 еквівалентів, при температурі, що лежить в інтервалі від 0"С до кімнатної температури, протягом часу від 10 до 24 годин. На стадії 5 Схема 4, ів) сполука формули 18 може бути одержана гідратацією сполуки формули 17 прийнятною сильною кислотою, «со такою як концентрована сірчана кислота, при температурі, що лежить в інтервалі від 157С до 80"С, переважно при кімнатній температурі, протягом часу від 12 до 24 годин, переважно 18 годин. На стадії 6 Схема 4, сполука (зе) формули 1 може бути одержана обробкою сполуки формули 18 БЕЗ-вмісним електрофілом, таким як галоїд, о переважно хлоридом, бромідом або йодидом такої сполуки, і придатною сильною основою, такою як 3о дізопропілетиламін, в полярному розчиннику, переважно ДМФА, при температурі, що лежить в інтервалі від ОС ісе) до 50"С, переважно при 25"С, протягом часу від 12 до 24 годин. Одержану сполуку тоді обробляють первинним або вторинним аміном формули КВН (приблизно від 1,1 до б еквівалентів) в суміші ТГФ/ДМФА при температурі, що лежить в інтервалі від 257С до 65"С, протягом часу від 18 до Зб годин. «
Схема 5 розкриває інший спосіб одержання сполуки формули 1, в якій Х ' є 0. На стадії 1 Схема 5, суміш з 70 солі тіоціанату, переважно тіоціанату калію, в інертному розчиннику, переважно етилацетаті, перемішували, с переважно інтенсивно, в інертній атмосфері, протягом ночі до утворення порошку солі. Цю суміш обробляли :з» арилхлорформіатом формули 19 (РП є фенілом) і одержану суміш перемішували при температурі, що лежить в інтервалі від -40"С до кімнатної температури, переважно приблизно при 57С, протягом часу, що потрібен для протікання реакції переважно приблизно 8 годин. Твердий біпродукт фільтрували і продукт зберігали в б 15 холодному місті, переважно при температурі не вище кімнатної. Продукт розчиняли в придатному інертному розчиннику, переважно ефірі, ії видаляли додатково утворившийся біпродукт. Після концентрування продукт (ав) знову розчиняли в придатному інертному розчиннику, переважно гексані, і видаляли додатково утворившийся с біпродукт. Тоді видаляли сполуку формули 20. На стадії 2 Схема 5, кислий розчин, переважно ефірний НОСІ, обробляли сполукою формули 3. Після розчинення, розчин охолоджували, переважно до 10"С, і обробляли (22) 50 спиртом, переважно бензиловим спиртом. Після перемішування, суміш витримували при цій температурі, сп переважно приблизно при 5"7С, протягом часу, що достатньо для завершення реакції, звичайно приблизно 4 дні, одержували сполуку формули 21. На стадії З Схема 5, розчин сполуки формули 21 в прийнятному інертному розчиннику, переважно ацетонітрилі, при температурі що лежить в інтервалі від -40"С до кімнатної температури, переважно при 0"С, обробляли розчином сполуки формули 20 в придатному інертному розчиннику, переважно ацетонітрилі. Реакційну суміш витримували при температурі, що лежить в інтервалі від
ГФ) 0"С до кімнатної температури, переважно при кімнатній температурі, до завершення реакції. Реакційну суміш 7 тоді витримували при прийнятній температурі до підвищення затвердіння продукту, переважно приблизно при 5"С, протягом часу достатнього для максимізації виходу, переважно приблизно 2 дні. Сполуку формули 22 (Вп є бензиллом) виділяли. На стадії 4 Схема 5, сполуку формули 22 брали в придатному інертному розчиннику, 60 переважно ацетонітрилі, при температурі, що лежить в інтервалі від -407С до 40"С, переважно 0"С, і обробляли основою, переважно піридином, і окислюючим агентом, переважно розчином брому або йоду в придатному інертному розчиннику, переважно ацетонітрилі. Суміш потім перемішували при температурі, що достатня для протікання реакції, переважно при 07"С протягом приблизно 1 години з наступним витримуванням протягом години при кімнатній температурі. Суміш залишали стояти при температурі достатній для підвищення бо затвердіння продукту, переважно при 5"С, протягом достатнього періоду часу, переважно на ніч. Сполуку формули 23 тоді виділяли. На стадії 5 Схема 5, гідратацію і зняття захисту з сполуки формули 23 здійснювали шляхом обробки її кислотою, переважно концентрованою сірчаною кислотою. Якщо сполука формули 23 достатньо волога після попередньої стадії, додаткову воду не додають. Якщо сполука формули 23 суха, тоді
Додають воду, переважно приблизно 10 еквівалентів. Реакцію проводять при температурі, що лежить в інтервалі від -207С до 100"С, переважно при кімнатній температурі, протягом часу, достатнього для завершення реакції, звичайно це характеризується повним розчиненням і переважно складає приблизно З години. Після завершення реакції, додають додаткову порцію сірчаної кислоти для повного перетворення. Суміш потім обробляють водою або, переважно, льодом. Сполуку формули 24 виділяють. На стадії б Схема 5, сполуку формули 24 піддають 70 реакції з тривалентним фосфіном, переважно трифенілфосфіном, і ВЗ вмісним спиртом, і обробляють похідним азодікарбоксилату, переважно діїзопропілазодикарбоксилатом, і реакційну суміш перемішують протягом принаймні 1 хвилини. Сполуку формули 25 виділяють. На стадії 7 Схема 5 суміш сполуки формули 25 в придатному інертному розчиннику, переважно ТГФ, обробляли бажаним аміном формули К'В2МН і витримували при температурі достатній для протікання реакції, звичайно від ОС до 1007С, переважно від 50"С до 70"С, 75 протягом часу від 1 години до 48 годин, переважно протягом ночі. Сполуку формули 1 (в якій Х є С) виділяли.
Сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний атом вуглецю. Такі діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери використовуючи їхні фізико-хімічні відмінності, за методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією.
Енантіомери можуть бути розділенні перетворенням енантіомерної суміші у діастеріомерну суміш взаємодією з придатною оптично-активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастеріомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастеріомерів у відповідні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, включаючи діастеріомерні суміші і чисті енантіомери розглядається як частина представленого винаходу.
Сполуки формули 1 основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для с призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору, спочатку виділити сполуки формули 1 з реакційної о суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти М) у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. Шляхом с обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. Бажана кислотна сіль може також бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної со мінеральної або органічної кислоти. о
Сполуки формули 1 кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами основних солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, (Се) натрієві, аміні і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками формули 1, що мають кислу природу. Такими нетоксичними « основними солями є наступні фармацевтично прийнятні катіони, як натрій, калій, кальцій, магній, та ін. Ці солі можуть легко утворюватись внаслідок взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що - с містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, Її подальшим випарюванням одержаного розчину досуха, в переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового ни розчину, кислої сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину досуха за умов, що приведені вище. В будь якому випадку, краще використовувати стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту. (22) В рамки представленого винаходу включені сполуки ідентичні сполукам формули 1 за умови, що один або о більша кількість атомів водню або вуглецю замінені їх ізотопами. Такі сполуки використовуються в якості дослідницького і діагностичного інструментарію вивчення фармокінетики метаболізму і досліджень по о зв'язуванню. Специфічне використання у дослідженнях включає дослідження по зв'язуванню радіоліганда, б 20 ауторадіографічні дослідження і дослідження зв'язування іп мімо. В число радіомічених форм сполук формули 1 включені їх трітієві і С" ізотопи. сл Іп міго активність сполук формули 1 у інгібуванні РДК/ВЕФР рецептору може бути визначена наступним чином.
Здатність сполук представленого винаходу інгібувати тірозинкіназу може бути виміряна використовуючи 22 рекомбінантний ензим у дослідженнях по вимірюванню здатності сполук інгібувати фосфорилювання субстрату
ГФ) екзогену, полісіТуг (ПГТ, Зідтатм, 4:1). Домен кінази рецептору людини РДК/ВЕФР (амінокислоти 805-1350) експресують в 5 клітинах комах, як глутатіон 5-трансферази (051)-конденсуючого протеїни, що о використовуються в бациловірусній експресійній системі. Протеїн очищається з лізату цих клітин, використовуючи глутатіон агароза споріднені колонки. Дослідження ензиму проводили використовуючи бо 96-коміркову платівку, що містить ПГТ субстрат (0,625пг ПГТ на комірку). Сполуки, що піддавались тестуванню, розводили в диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім додавали до ПГТ платівок, так що кінцева концентрація ДМСО в дослідженні складала 1,695 (в/в). Рекомбінатний пептид розводили фосфорилюючим буфером (50ММ Гепес, рН 7,3, 125мМ Масі, 24ММ Моасі»). Реакцію ініціювали додаванням АТР з кінцевою концентрацією 10уМ. Після збовтування протягом ЗО хвилин при кімнатні температурі, реакційну суміш видаляли і платівки промивали бо промивним буфером (ЕБС-вмісним 0,195 Твін-20). Кількість фосфорильованого РГТ визначали шляхом інкубування ПХЗ-кон'югованого (ПХЗ є пероксидазою хріну звичайного) РУ-54 антитіла (Тгапзаийсіюп І абз), одержаного з ТМБ пероксидази (ТМБ є 3,3,5,5'-тетраметилбензидином) і реакційну суміш досліджували за допомогою ВіоКадтм Місгоріаїе лічильника при 450ОНМ. Інгібування ензиматичної активності кінази, сполуками що піддавались тестуванню, визначали, як зменшення поглинання, і по концентрації сполуки, що потрібна для 5095 інгібування сигналу, що позначали, як ІСво.
Для вимірювання здатності сполук інгібувати активність РДК тірозинкінази можна використати білок з повною довжиною, що присутній в клітинній оболонці, клітин свинячого аортального ендотелію (РАЕ) трансфікованих людськими РДК (У/асепрегодег еї аї!., 9. Віої. Спет. 269:26988, 1994). Клітини поміщали на платівки і додавали 7/0 до 96-комірок платівки в тому ж самому середовищі (Нат'з Е12), що містило 1095 ЕБС (ембріональну бичачу сироватку). Клітини потім промивали і знову додавали збіднену сироватку, що містила 0,195 (в/в) сироватку бичачого альбуміну (СБА), і витримували протягом 24 годин. Відразу відмірювали першу дозу сполуки, клітини підживлювали сироваткою із збідненим середовищем (без СБА). Тестуємі сполуки, розчиняли в ДМСО, розводили в середовищі (кінцева концентрація ДМСО 0,595 (в/в)). В кінці другої години інкубації, до 7/5 Середовища додавали ВЕФРз5 (5Онг/мл кінцева) і інкубували протягом 8 хвилин. Клітини промивали і лізували в ХНТГ буфері (20мМ Хепес, рН 7,5, 150мМ Масі, 0,295 Трітонтм Х-100, 1095 гліцерол, 02мММ ФМОСФ (фенілметилсульфонілфторид), пг/мл пепстатин, пг/мл леупептин, ТцГ/мл апротонін, 2ММ пірофосфат натрію, 2ММ ортованадат натрію). Ступень фосфорилювання РДК вимірювали використовуючи дослідження ЕГІ5А. До 96-коміркової платівки додавали їрдг на комірку козлиного антикролячого антитіла. Незв'язане антитіло вимивали з платівок і місця, що залишилися блокували буфером Суперблок (Ріегсе) спочатку додаючи анти-флк-1 С-20 антитіло (0,5пг на платівку, Санта Круз). Всі незв'язані антитіла вимивали з платівок додаючи клітинний лізат. Після 2 годин інкубування лізату з флк-1 антитілом, підраховували кількість РДК зв'язаного фосфотірозину шляхом розвитку НКР-кон'югованого РУ-54 антитіла і ТМВ, як описано вище. Здатність сполук інгібувати на 5095 ВЕФР-стимулювання реакції аутофосфорилювання, відповідно до контрольного Ге ВЕФР-стимульованого, позначали як ІСво. (5)
Здатність сполук інгібувати мітогенез в ендотеліальних клітинах людини вимірювали по їх здатності інгібувати ЗН-тімідин, що присутній в ЛЕПГПВ клітинах (людських ендотеліальних клітинах пупочних вен,
СіІопейісвзтм), Це дослідження добре описано в літературі (У/аКепрегдег 9. ей аІ. У. Віої. Спет. 269: 26988. 1994; Сао У. еї аї. у). Віої. Снет. 271: 3154, 1996). Коротко, 107 клітин поміщали в колаген вмісні 24-коміркові о платівки і дозволяли приєднатися. Клітини підживлювали сироватко-вільним середовищем і 24 години по тому (се) обробляли різними концентраціями сполуки (одержували в ДМСО, кінцева концентрація в ДМСО в дослідженнях со складала 0,295 в/в), і 2-ЗОнг/імл ВЕФР.вд5. Протягом З години опісля обробки сполукою, клітини пульсували ЗН-тімідином (МЕМ, ТиСі на комірку). Середовище видаляли і клітини інтенсивно промивали о
З5 охолодженим збалансованим сольовим розчином Ханка, і потім 2 рази охолодженою трихлороцтовою кислотою (у (1095 в/в). Клітини лізували додаючи 0,2мл 0,1 М Маон, і лізат поміщали в сцинтиляційні пляшечки. Комірки потім промивали 0,2мл 0,1 М НОСІЇ, ії цей промитий розчин переносили до пляшечок. Ступень зв'язування ЗН-тімідину вимірювали шляхом підрахунку кількості сцинтиляцій. Здатність сполук на 5096 « інгібувати зв'язування, відносно до контрольного (ВЕФР обробленого тільки ДМСО) позначали як ІСво.
Активність сполук формули 1, іп мімо, може бути визначена по ступеню інгібування росту пухлини сполуками, ей с що піддаються тестуванню, порівняно з контрольними. Ефективність інгібування росту пухлини різноманітними ц сполуками вимірювали згідно до методів описаних Согрей Т. Н., еї а). "Титог іпдис(іоп КеїайопепПірзг іп "» Ремеіортепі ої Тгапзріапіабіе Сапсегв ої (Пе Сооп іп Місе ог Спетоїпегару Авззауз, м/ййп а Моїе оп Сагсіподеп
Зігисішге", Сапсег Кев. 35, 2434-2439 (1975) та Согрей, Т. Н. еї аі, "А Моивзе Соіоп-дбтог Модеї! ог Ехрегітепіа! Трегару", Сапсег Спетоїйпег. Кер. (Рай 2)", 5, 169-186 (1975), з незначними модифікаціями. (о) Виникнення пухлини ініціювали шляхом підшкірної ін'єкції їх10 9 лаго фазної культури пухлинних клітин о суспендованих в 0,1-0,2мл ЕБС. Після проходження часу достатнього для того, щоб пухлина стала відчутною на дотик (5-бмм в діаметрі), тварин, що досліджували (атимічні миші) обробляли активною сполукою (у вигляді (95) розчину в придатному розчиннику, наприклад, воді або 595 Сеїцсієтм 44/14 в ЕБС шляхом бо 50 внутрішньобрюшинного (вб) або орального (ор) введення один або двічі на день протягом 5-10 наступних днів.
Відповідним чином вимірювали антипухлинний ефект, вимірюючи в міліметрах ширину двох діаметрів пухлини сл використовуючи кронциркуль Верн'є і об'єм пухлини (мм) розраховували використовуючи формулу: Вага пухлини-(довжина х Іширина)2)/2, згідно з методом Сегап, В.І., еі! а). "Ргоїосоів ог Зсгеєпіпд Спетісаї!
Адепів і Майшга! Ргодисів Адаїпві Апіта! Титоге і О(йпег Віоіодіса! Зувіетв", Тпіга Еайіоп, Сапсег СпетоїНег. 29 Кер., 3, 1-104 (1972). Місце імплантації пухлини на боку забезпечує відтворюємий доза/відповіь ефект для
ГФ) різних хемотерапевтичних агентів і метод вимірювання (діаметр пухлини) є надійним методом для дослідження швидкостей росту пухлин. о Призначення сполук представленого винаходу (далі "активної сполук(и)") може бути здійснено будь яким способом, що дає можливість ввести сполуки до місця дії. Ці способи включають оральні шляхи, дуоденальні 60 шляхи, парентеральні ін'єкції (включаючи внутрішньовенні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньосудинні або вливання), місцеве і ректальне призначення.
Кількість активної сполуки буде залежати від суб'єкту, який піддається лікуванню, серйозності захворювання або стану, шляху призначення і рішення лікаря, що лікує. Однак, ефективна доза лежить в інтервалі від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг на кг ваги тіла в день, переважно приблизно від 1 до бо приблизно З5мг/кг/день, в одиничній або розподілений дозах. Для людини з вагою 7Окг, ця кількість знаходиться в межах від приблизно 0,05 до приблизно 7г/день, переважно від приблизно 0,2 до приблизно 2,5г/день. В деяких випадках, рівні доз нижче нижньої границі вищезгаданого діапазону може бути більш ніж адекватною, в той же час в інших випадках ще більші дози можуть бути використані без будь яких сторонніх небажаних ефектів, при умові, що такі більші дози спочатку розділяються на декілька менших доз для призначення протягом дня.
Активна сполука може бути використовуватись індивідуально або може використовуватись в комбінації з одним або більшою кількістю інших антиракових речовин, наприклад, таких що вибирають з, наприклад, мітотичних інгібіторів, наприклад, вінбластину; алкілуючих агентів; наприклад, цис-платін, карбоплатін і циклофосфамід; антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацил, цитозин, арабінозид і гідроксисечовина, або, 7/0 наприклад, один з переважних анти-метаболітів описаний в Європейський заявці на патент Мо239362, такий як
ІМ-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-б6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноіл)-І -глутамінова кислота; інгібітори фактору росту; інгібітори циклу клітин; інтеркалаційні антибіотики, наприклад, адріаміцин і блеоміцин; ферменти, наприклад, інтерферон; і антигормони, наприклад, антиестрогени, такі як Нолвадекс тм (тамоксифен) або, наприклад, антиандрогени, такі як Касодекс тм 175. (Щ-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропісанілід). Таке комбінаційне лікування може бути досягнуто шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних лікувальних компонентів.
Фармацевтична композиція може, наприклад, бути у формі придатної для орального призначення, у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, рецептури з пролонгованим вивільненням, розчину, суспензії, для 2о парентеральної ін'єкції, у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого призначення, у вигляді мазі або крему або для ректального призначення, у вигляді супозиторію. Фармацевтична композиція може бути у формі одиничної дози придатної для одиничного призначення визначеної дози. Фармацевтична композиція буде включати звичайні фармацевтичні носії або ексципієнти і сполуку згідно з винаходом, в якості активного інгредієнти. На додаток, вона може включати інші медичні і фармацевтичні агенти, носії, розчинники Га і таке інше.
Приклади парентерально призначаємих форм включають розчини або суспензії активних сполук в о стерильному водному розчині, наприклад, водні розчини пропіленгліколю або декстрози. Такі дозовані форми при бажанні можуть бути придатно забуферені.
Придатні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові інгредієнти, такі як смакові додатки, зв'язуючі, ексципієнти і їм подібні. Таким чином, таблетки для орального призначення містять о різноманітні ексципієнти, такі як лимонна кислота, може бути використана з різноманітними дисінтеграторами, со такими як крохмаль, альгінова кислоти і деякі комплекси силікатів і зв'язуючі агенти, такі як цукроза, желатин і акація. На додаток, для таблетування часто використовуються змащуючі агенти, такі як стеарат о магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також бити використаніу м'яких «о або твердих желатинових капсулах. Переважні матеріали, включають, лактозу або молочний цукор і високомолекулярні поліетіленгліколі. Коли для орального призначення бажані водні суспензії або елексири активної сполуки вони можуть бути об'єднані з різноманітними підсолоджувачами або смаковими агентами, « барвниками або забарвлюючими агентами і, при бажанні, емульсифікаторами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінація. - с Способи одержання різноманітних фармацевтичних композицій з визначеною кількістю активної сполуки ц відомі, або будуть очевидні для середнього фахівця в цій галузі. Наприклад, дивіться Кетіпдіоп'з "» Рпагтасеціїса! Зсіепсез. Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіег, Ра., 151 Едйоп (1975).
Приклади і приготування приведені далі нижче розкривають і представляють сполуки представленого винаходу і способи одержання таких сполук. Зрозуміло, що рамки представленого винаходу ні в якому разі не
Ге») обмежуються наступними прикладами і приготуваннями.
Приготування 1 о Диметилкарбамоїілізотіоціанат 9) У трилітрову трьохгорлу колбу, що споряджена механічною мішалюю завантажували диметилкарбамілхлорид (25О0мл, 2,7О0моль) в безводному ацетонітрилі (1,5л) і нагрівали із зворотнім б холодильником. Потім обережно порціями протягом 71 години додавали тіоціанат калію (270г, 2,в8моль, сл висушували при 1607"С при низькому тиску З годин), так щоб реакційна суміш сильно кипіла після кожного додавання. Після завершення додавання, суміш нагрівали із зворотнім холодильником ще протягом 1 години.
Нагріваючий прилад прибирали і суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 2,5 годин і потім залишали в холодильнику на ніч. Суміш фільтрували видаляючи небажані тверді речовини і фільтрат концентрували. До одержаного масла додавали ефір (Тл) і твердий і густий матеріал відокремлювали. Фільтрат о знову концентрували одержуючи бажаний матеріал у вигляді блідо-оранжевого масла (204г, 1,57моль, 5896). /Н їмо) ЯМР (400МГу, СОСІ») 5 2,90 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН) м.ч.
Натрію. 2,2-диціано-1-(3,3-диметилуреїдо)етентіолат 60 До 1М розчину етоксиду натрію в етанолі (одержували обробляючи 11О0мл безводного етанолу 2,5г (0,1їмоль) натрію) додавали малононітрил (7,2г, 0,11моль) при 0"С. Додавали диметилкарбамоілізотіоціанат (14,3г, 0,110моль), і одержану суміш залишали при кімнатній температурі на ніч. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали з гексаном і концентрували під вакуумом одержуючи тверду речовину. Залишок розтирали з гексаном, відокремлювали за допомогою фільтрування і сушили під вакуумом одержуючи 20г (8390) 65 натрію, 2,2-диціано-1-(3,3-диметилуреїдо)етентіолат у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ,
ДМСО-йв) 5 8,40 (с, 1Н), 2,78 (с, 6Н) м.ч.; С ЯМР (100МГуц, ДМСО-дйв): 5 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 м.ч.. 3-(4-Ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовина
Суміш натрію, 2,2-диціано-1-(3,3-диметилуреїдо)етентіолату (5,0г, 2Зммоль), сірку (0,734г, 2Зммоль) і 4бмл метанолу перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок розводили водою і одержану суміш двічі екстрагували етилацетатом. Водний шар підкислювали 1М НС (вод) і екстрагували в етилацетат. Органічний шар сушили над
Ма»ЗО,, фільтрували і концентрували. Твердий залишок збирали і сушили під вакуумом одержуючи 2,0г (4095) 3-(4-ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовини у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ, 70. ДМСО-йв) 5 2,97 (с, 6Н) м.ч.; МО (АРСІ, т/2): 227 |М-НІ".
Основна методика алкілування 3-(4-ціано-3З-меркаптоізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовини
До суміші /3-(4-ціано-3З-меркаптоізотіазол-5-іл)у-1,1-диметилсечовини (0,20г, 0,88ммоль), підходячий алкілхлорид, алкілбромід або алкілйодид (0,90ммоль) і ТГФ або ДМФА додавали діїзопропілетиламін (0,116Гг, 0,9О0ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Суміш розділяли між 75 1М водним розчином НСІ і етилацетатом. Органічний шар видаляли і водний шар три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували під вакуумом.
Залишок фільтрували крізь тонкий шар силікагелю використовуючи в якості елюенту етилацетат-гексан (1:1). одержуючи алкілований продукт. 3-(4-Ціано-3-гексилсульфанілізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовина
Слідуючи вищеописаній загальній методиці в якості алкілиодиду використовували йодгексан (0,19Гг, 0,9Оммоль) одержуючи 0,14г (5195) 3-(4-ціано-3-гексилсульфанілізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовину у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 9,82 (шс, 1Н), 3,20 (т, 2Н, 9-7,2Гцщ), 3,11 (с, 6Н), 1,71 (п, 2Н, 9-7,2Гц), 1,43 (м, 2Н), 1,31 (м, 4Н), 0,88 (т, ЗН, 9У-6,0Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 313 (МАНІ.
ПРИКЛАД 1 см 5-(3,3-Диметилуреїідо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід Го)
Суміш 3-(4-ціано-3-гексилсульфанілізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовини (0,09г, 0,29ммоль) і концентровану сірчану кислоту (0,18мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш розводили холодною водою, три рази екстрагували в етилацетат. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зо»у, ю зо фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи 0,076бг (7890) 5-(3,3-диметилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: /Н іс),
ЯМР (ЗООМГцЦ, ацетон-дв) 5 7,08 (шс, 2Н), 3,20 (т, 2Н, 9-7,2ГЦ), 3,02 (с, 6Н), 1,63 (п, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 1,35 со (м, 2Н), 1,23 (м, 4Н), 0,78 (т, ЗН, 9У-6-9Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 331 (МАНІ.
ПРИГОТУВАННЯ 2 о
Натрію, 2,2-диціано-1-етоксикарбоніламіноетентіолат Ге)
Металічний натрій (1,01г, 44ммоль) розчиняли в 40мл етанолу при кімнатній температурі. Одержаний розчин охолоджували на льодяній бані і додавали малононітрил (2,91г, 44ммоль). Льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Після охолодження до 0"С, додавали етоксикарбонілізотіоціанат (5,77г, 44ммоль) і суміш залишали при кімнатній температурі на ніч. Суміш « Кконцентрували під вакуумом, і затвердівший залишок знов розчиняли в гексані і концентрували під вакуумом. й) с Одержану жовту тверду речовину збирали і сушили під вакуумом, одержуючи 10,74г (10095) натрію, й 2,2-диціано-1-етоксикарбоніламіно-етентіолату у вигляді світло-жовтої твердої речовини, що містила 0,5 "» мольних еквівалентів етанолу, як показав ІН яЯМР спектроскопія. ІН ЯМР (ЗООМГЦц, ДМОО-ав) 5 4,36 (т, 05 Н, 3-5,0Гц (ЕЮН)), 4,03 (к, 2Н, 9-7,1Гц), 3,43 (дк, 1Н, 9У-5,0, 6,7Гц (ЕОН)), 1,26 (т, ЗН, 9У-7,3Гц), 1,06 (т, 1,БН, 2-7 ,0Гц (ЕЮН)) м.ч.; МО (АРСІ, т/2): 197 (М-Ма|.
Ме, Натрію. 4-ціано-5-етоксикарбоніламіноізотіазол-З-тіолат о Суміш натрію, 2,2-диціано-1-етоксикарбоніламіноетентіолату (3,3г, 1Бммоль), сірку (0,48г, 15ммоль) і метанол (ЗОмл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Суміш фільтрували і концентрували і під вакуумом і гумоподібний залишок двічі розтирали з 10:11 ефір-етилацетат одержуючи 2,6бг (69905) натрію,
Ге») 20 Д-ціано-5-етоксикарбоніламіноізотіазол-З-тіолату у вигляді жовтої твердої речовини. 'Н ЯМР (400МГЦ, сл ДМСО-а р) 5 3,99 (к, 2Н, У-6,8Гц), 1,16 (т, ЗН, У-7,2Гуц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 228 |М-Ма/. (4-Ціано-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти етиловий естер
Суміш натрію, 4-ціано-5-етоксикарбоніламіноізотіазол-З-тіолату (5,0г, 2Оммоль), 1-йодпентану (4,Ог, 20ммоль) і тетрагідрофурану (2О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім концентрували під вакуумом. Залишок розділяли між етилацетатом і насиченим водним розчином хлориду
ГФ) натрію. Водний шар три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари сушили над Ма»зЗоО,, з фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок фільтрували крізь шар силікагелю використовуючи в якості елюенту 1:11 етилацетат-гексан. Фільтрат концентрували і залишок перекристалізували з холодного водного во розчину метанолу, одержуючи 2,5г (4295) (4-ціано-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти етиловий естер у вигляді безбарвної твердої речовини. Додаткову порцію 0,5г (8,495) одержували концентруванням маточного розчину і очищали за допомогою радіальної хроматографії (платівка 4мм, 4:1 гексан-етилацетат). ІН яМмР (400МГЦ, ацетон-дб) 5 11,1 (шс, 1Н), 4,32 (к, 2Н, 9-7,2ГЦ), 3,21 (т, 2Н,
У-7,2ГуЦ), 1,73 (п, 2Н, 9У-6,8Гц), 1,44-1,28 (м, 7Н), 0,90 (т, ЗН, 9У-7,6Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/з): 312 |Ма-Ма|. 65 5-Аміно-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід
Суміш (4-ціано-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)карбамінової кислоти етилового естеру (2,7г, 9,Оммоль) і концентрованої сірчаної кислоти (5мл) нагрівали при 1007С протягом 6 годин. Після охолодження при кімнатній температурі, суміш розводили холодною водою, три рази екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 2,2г (100965) 0 5-аміно-З-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксаміду, у вигляді жовтого масла. "ЯН ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 3,26 (т, 2Н, 9-7,2ГЦ), 1,71 (м, 2Н), 1,43-1,19 (м, 4Н), 0,88 (т, ЗН, У-6,8Гц) м.ч. (4-Карбамоіл-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер
До розчину 5-аміно-З-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксаміду (2,2г, 9 Оммоль) в Збмл тетрагідрофурану додавали піридин (0,90г, 11ммоль) і фенілхлорформіат (1,7г, 11ммоль). Після перемішування протягом З годин, 70 ще додавали піридин (0,15г, 1,9ммоль) і фенілхлорформіат (0,29г, 1,9ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом, розводили водою і екстрагували 2х СН»Сі», 1х етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
МаЗО), фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок розтирали протягом 12 годин з сумішшю ефір-гексан і одержану тверду речовину збирали і сушили під вакуумом, одержуючи 2,6бг (79965) 75 (4-карбамоіл-З3-пентилсульфаніл-ізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ5) 8 7,41 (т, 2Н, 9У-7,3ГЦ), 7,29-7,20 (м, ЗН), 3,931 (т, 2Н, 9У-7,3Гу), 1,72 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 4Н), 0,90 (т, ЗН, 9-7 1Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 366 (МАНІ.
ПРИКЛАД 2
З-Пентилсульфаніл-5-І|3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід
До суміші (4-карбамоіл-З-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти фенілового естеру (0,10Гг, 0,27ммоль) і ТІмл тетрагідрофурану додавали М-3-амінопропілпіролідин (0,175г, 1,4ммоль). Після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі, суміш виливали в ТМ Маон, двічі екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою радіальної хроматографії (платівка 2мм, З9о етанол-СНьЬСіІ»-30956 етанол-СНьсСі» містить 0,595 МНАОН), наступним с 29 концентруванням і розтиранням залишку з сумішшю ефір-гексан одержували 0,076бг (7896) ге)
З-пентилсульфаніл-5-|3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|їзотіазол-4-карбоксаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 5 7,57 (шс, 1Н), 7,06 (шс, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 2,53 (т, 2Н,
У-6,8Гц), 2,47 (м, 4Н), 1,73 (м, 8Н), 1,4-1,2 (м, 4Н), 0,88 (т, ЗН, 9У-7,2Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 400 (МАНІ. ю 20 ПРИГОТУВАННЯ З 3-(4-иіано-3-гідроксиізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовина (натрієва сіль) (Се)
Розчин 3-(2,2-диціано-1-меркаптовініл)-1,1-диметилсечовини (натрієва сіль) (З0Ог, 137ммоль) у воді (З0Омл) с обробляли при кімнатній температурі пероксидом водню (14мл 10М розчин). Реакційну суміш нагрівали і тверду густу речовину, що утворилася очищали виливаючи у воду (100мл). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником «2 протягом 15 хвилин, до повного розчинення і потім охолоджували при кімнатній температурі. Після стояння 1 с годину при кімнатній температурі, суміш концентрували до постійної ваги (З5г, 210095 внаслідок вмісту води) і зразу ж використовували на наступній стадії. 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гідроксиізотіазол-4-карбоксамід
Тверду речовину одержану на попередній стадії (35г) додавали до концентрованої сірчаної кислоти (15О0мл) і « 20 потім воду (бмл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищали з льодом (500Гг) і -о перемішували 2 годин. Суміш фільтрували і крізь залишок протягом ночі просмоктували повітря. Тверду с речовину розтирали у ступці пестиком і витримували при високому вакуумі до постійної ваги (21,7г, 94,2ммоль, :з» 6995 після двох стадій).
ПРИКЛАД З
415 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід о Суспензію 5-(3,3-диметилуреїдо)-3-гідроксиізотіазол-4-карбоксаміду (200мг, 0,87ммоль) в ДМФА (5мл) обробляли КОЇВи (107мг, О,9бммоль) при кімнатній температурі, що приводило до повного розчиння. Потім («в») додавали 1-йодгептан (мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до повного зникнення с вихідних компонентів, наявність яких контролювали за допомогою ТШХ, використовуючи в якості елюенту суміш гексан/'етилацетат/метанол/оцтова кислота (48/48/2/2). Реакційну суміш потім концентрували на роторному (о) випаровувачі під високим вакуумом. Залишок розчиняли в етилацетаті і метанолі, і потім очищали за допомогою сл радіальної хроматографії (2мм платівка) використовуючи той же самий елюент, що і при ТШХ, одержуючи два компоненти. Більш полярний продукт ідентифікували як М-алкілований адукт (102мг, 0,311ммоль, 3695). "ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 0,86 (т, 9У-6,ИГЦ, ЗН), 1,25-1,31 (м, 8Н), 1,64-1,70 (м, 2Н), 3,07 (с, 6Н), 3,68 (т, бво 4-7,2Гц, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 12,1 (с, 1Н) м.ч.; С ЯМР (101МГц, СОСІз) 5 13,94, 22,45, 26,48, 28,74,
Ге! 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 329 |МАНІ". Менш полярний продукт О-алкілований адукт (134мг, 0,408ммоль, 4895). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 0,88 (т, 9У-6,8Гц, ЗН), 1,24-1,50 (м, 8Н), 1,75-1,88 (м, ді 2Н), 3,07 (с, 6Н), 4,43 (т, 9-6,7Гуц, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н спостерігається накладення піку СОСІ 3), 11,6 (с, 1Н) м.ч.; ЗС ЯМР (101МГЦц, СОСІз) 5 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, бо 166,20, 169,45 м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 329 (МАНІ.
ПРИГОТУВАННЯ 4 2-Ціанотіовиетамідної кислоти 4-метоксибензиловий естер
До розчину гідроксиду натрію (13г, 0,32моль) в 7/50О0мл 1:11 етанол-вода при 0"С додавали 65 4-метоксибензилмеркаптан (50г, 0,324моль) і малононітрил (21г, 0,324моль). Після перемішування протягом З годин при 0"С, суміш розводили 500мл насиченого водного розчину МНАСІ, розводили 4л води і фільтрували.
Тверді речовини промивали ефіром і фільтрат розводили еквівалентним об'ємом гексану і фільтрували.
Об'єднані тверді речовини сушили під вакуумом, одержуючи 43Зг (6095) 2-ціано-тіосацетамідної кислоти 4-метоксибензилового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,22 (д, 2Н, дЕТ,бБГЦ), 6,84 (д, 2Н, У-8,8Гц), 4,74 (шс, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН) м.ч.; МС (АРСІ, т/з2): 221 (МАНІ". 2-Ціано-3-меркапто-3-феноксикарбоніламінотіоацетамідної кислоти 4-метокси-бензиловий естер
До розчину 2-ціанотіосацетамідної кислоти 4-метоксибензилового естеру (42г, 0,19моль) в 191мл етилацетату при 0"С додавали феноксикарбонілізотіоціанат (З4г, О,19моль) і суміш перемішували при 0"7С протягом 24 годин.
Суміш розводили ефіром і фільтрували. Тверду речовину промивали ефіром, збирали і сушили під вакуумом, 70 одержуючи 56г (73905) 2-ціано-3-меркапто-3-феноксикарбоніламінотіоакрілімідної кислоти 4-метоксибензилового естеру у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 12,81 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н) 7,28-6,99 (м, 7Н), 6,69 (д, 2Н, У-8,8Гц), 4,17 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 400 МАНІ".
І4-Ціано-3-(4-метокси-бензилсульфаніл)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер
До суміші 2-ціано-3-меркапто-3З-феноксикарбоніламінотісоакрілімідної кислоти 4-метоксибензилового естеру (11г, 28ммоль) і етилацетату (250мл) додавали при 0"С піридин (4,4г, 5бммоль). Протягом 1 години по краплям додавали розчин йоду (7,0г, 28ммоль) в З5О0мл етилацетату. Одержану суспензію перемішували протягом 1 години, обробляли 200мл 1мМ неї і фільтрували, одержуючи 7,Ог (6490)
І4-ціано-3-(4-метокси-бензилсульфаніл)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового оестеру у вигляді безбарвної твердої речовини. Фільтрат екстрагували їл етилацетату і органічну фазу промивали водним розчином МанНсСоОз, сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували, одержуючи ще 2,8г (26905)
І4-ціано-3-(4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ) 5 11,95 (с, 1Н), 7,35 (т, 2Н, У-8,4ГЦ), 7,20 (м, ЗН), 7,13 (д, 2Н, 9У-8,0Гц), 6,78 (т, 2Н, У-8,6Гу), 4,34 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 398 (МАНІ. с (4-Ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)карбамінової кислоти феніловий естер
До суміші (|4-ціано-3--4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру о (1,0г, 2,5ммоль), трифтороцтової кислоти (2бмл) і анізолу (2,77, 25ммоль) при 0"С додавали ацетат ртуті (0,80г, 2,5ммоль). Суміш залишали при кімнатній температурі на ніч. Потім концентрували під вакуумом, суміш розводили 1О0Омл води і 100мл етилацетату. Повільно барботували сульфід водню до повного випадіння осаду ю зо солі ртуті. Суміш розводили насиченим водним розчином хлориду натрію, екстрагували З3х200мл етилацетату, і об'єднані органічні шари фільтрували крізь целіт, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували під со вакуумом, одержуючи 0,70г (100905) (4-ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти фенілового естеру у со вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6 7,47 (т, 2Н, 92-7,6Гц), 7,35-7,30 (м, ЗН) м.ч.; МО (АРСІ, пп/2): 276 (М-НГ. о (4-Карбамоїіл-3-меркаптоізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер (Се)
Суміш /(4-ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)карбамінової кислоти фенілового естеру (0,70г, 2,5ммоль), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (ВНТ) (один кристал) і концентровану сірчану кислоту (Змл) перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш розводили холодною водою, екстрагували Зх етилацетатом « і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О54, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в
Омл етанол при 0"С і обробляли 0,096г (2,5ммоль) Мавн у. Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш - с підкислювали 1М НСЇ, екстрагували в етилацетат, сушили над Ма»ЗО), фільтрували і концентрували під ч вакуумом, одержуючи 0,бог (81905) (4-карбамоіл-3-меркаптоізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти феніловий естер у » вигляді жовтої твердої речовини. ІН яЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 13,0 (с, 1Н), 11,0-10,9 (шс, 1Н), 10,3 (с, 1Н), 7,47 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 7,37 - 7,30 (м, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 296 МАНІ". 15 ПРИКЛАД 4 б 5-ІЗ-(3-Хлор-4-фтор-бензил)уреїдо|-3--4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід ав! До суміші (4-карбамоіл-З-меркаптоізотіазол-5-іл)уікарбамінової кислоти фенілового естеру (0,075г, 0,25ммоль) в О,5мл ДМФА додавали 4-метилбензилхлорид (0,036г, 0,25ммоль), потім М,М-діізопропілетиламін о (0,033г, 0,25ммоль). Після перемішування протягом 18 годин при кімнатній температурі, додавали
Ге») 20 тетрагідрофуран (мл), потім З-хлор-4-фторбензиламін (0,081г, О0,51ммоль). Після перемішування протягом 24 годин при 45"С, суміш розводили 1М НСЇ, екстрагували Зх етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушили над сл Ма»зО5, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою радіальної хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту етилацетат-гексан, одержуючи 26бмг 5-ІЗ-(3З-хлор-4-фтор-бензил)уреїдо|-3-(4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,9 хвилини. "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 7,95 (шс, 1Н), 7,54. (дд, (Ф) 1Н, 9-2, 7,2ГЦ), 7,39 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н, 9У-8,0ГЦ), 7,01 (шс, 2Н), 4,48 (м, 4Н), 2,28 ко (с, ЗН) м.ч.; МС (АРСІ, т/л): 465 МАНІ".
ПРИГОТУВАННЯ 5 во 2-Ціаноацетамідної кислоти бензиловий естер
До розчину ефіру насиченого НСІ (4,00л, 1М, 4,0О0моль) додавали нагрітий (рідкий) малононітрил (252мл, 4,0О0моль). Після розчинення, розчин охолоджували до 10"С. Потім додавали бензиловий спирт (414мл, 4,0О0моль) і суміш перемішували при 107С протягом 0,5 години. Колбу з реакційною сумішшю поміщали у холодильник і залишали стояти при 5"7С на 4 дні. Одержану тверду речовину фільтрували холодною, промивали в5 ХолоднимМ ефіром (1,5л) і сушили під вакуумом (40мм На) протягом 1 години одержуючи 545г (2,59моль, 6590) адукту Пінера, у вигляді білої твердої речовини. Нейтралізацію цієї НСІ солі проводили: як описано далі.
Одержували розчин карбонату калію (З359г, 2,59моль) у воді (70Омл) і охолоджували до 5"7С. Розчин виливали у воронку для розділення разом з ефіром (2л) і ТГФ (500мл). Далі воронку для розділення поміщали на льодяну баню до температури екстрактанту 5"С. Потім до воронки для розділення додавали адукт Пінера (545Гг, 2,59моль) і воронку інтенсивно збовтували протягом 5 хвилин. Водний шар відкидали і органічний шар збирали в подальшому відфільтровуючи суспендовані частки. Органічний шар знову поміщали у воронку для розділення, збовтували з насиченим водним розчином хлориду натрію і дозволяли повне віртуальне виділення шару насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічний шар концентрували на роторному випаровувачі і нестабільний продукт (327г, 1,8в8ммоль, 7395) миттєво використовували на наступній стадії. 70 Феноксикарбонілізотіоціанат
Суспензію КЗСМ (80г, 82З3ммоль, з свіжої заздалегідь відкритої пляшки) в етилацетаті (2л, сухому) інтенсивно перемішували протягом ночі в атмосфері азоту до утворення порошку КОСМ. Суспензію тоді обробляли фенілхлорформіатом (100мл, 80О0ммоль), який додавали по краплям протягом 1 години. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім перемішували при 5"С протягом 8 годин. 7/5 КСІ, що утворився відфільтровували і розчинник видаляли на роторному випаровувачі не допускаючи нагрівання продукту вище кімнатної температури. Продукт розчиняли в ефірі (2л), додатковий осад, що утворився видаляли фільтруванням і відкидали, і ефірний розчин продукту знову концентрували при пониженому тиску не допускаючи нагрівання продукту вище кімнатної температури. Продукт розчиняли в гексані (2л), додатковий осад, що утворився видаляли фільтруванням і відкидали, і ефірний розчин продукту знову концентрували при 2о пониженому тиску не допускаючи нагрівання продукту вище кімнатної температури. Одержаний таким чином високочистий продукт (101г, 5б4ммоль, 68905) міг зберігатися при -5"С протягом наступних декільком днів, або при кімнатній температурі протягом декількох годин, але звичайно його використовували швидко, в данному прикладі. "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,21-7,31 (м, 1Н), 7,31-7,45 (м, 2Н) м.ч.; С ЯМР (101МГЦ,
СОСІз) 5 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 м.ч.; ІЧ (чіткі) 1190, 1232, 1491, 1590,1751,1960см7. с 25 2-Ціано-3-меркапто-3-феноксикарбоніламіноакрілімідєвої кислоти бензиловий естер о
До перемішуємого 0"С розчину 2-ціаноацетамідної кислоти бензилового естеру (327г, 1,88моль) в ацетонітрилі (1л) додавали 0"С розчин феноксикарбонілізотіоціанату (353Г, 1,97моль) в ацетонітрилі (1л).
Реакційну суміш залишали нагріватись при кімнатній температурі і перемішували протягом ночі. Суміш потім поміщали в холодильник і витримували при 5"7С протягом 48 годин. Твердий продукт фільтрували, віджимали і ів) 30 промивали 20"С ацетонітрилом (3х200мл). Потім крізь відносне стабільне тверде тіло при високому вакууму с продували повітря одержуючи жовту тверду речовину (282г, 798ммоль, 4295). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО) 5 5,39 (с, 2Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 1), 7,36-7,46 (м, 7Н), 10,23 (шс, 4Н), 10,67 (с, 1Н), 12,19 Ше (шс, 1) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 354 МАНІ". о (3-Бензилокси-4-ціаноізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер 35 До 07С суспензії адукту, 2-ціано-3-меркапто-3-феноксикарбоніламінакрілімідієвої кислоти бензилового і-й естеру (282г, 798ммоль) в ацетонітрилі (2л) додавали піридин (129мл, 1,6О0моль). Потім протягом 15 хвилин додавали розчин брому (41,1мл, 798ммоль) в ацетонітрилі (200мл). Реакційну суміш перемішували при 07 протягом ще 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 2 години. Суміш поміщали в холодильник і « тримали при 57С протягом ночі. Твердий продует фільтрували і промивали 0"С ефіром (1л), сушили на тому ж З самому фільтрі продуваючи крізь тверду речовину повітря протягом 4 годин. Тверду речовину додавали у воду с (Тл), інтенсивно перемішували протягом 1 години, фільтрували і сушили на тому ж самому фільтрі продуваючи "з крізь тверду речовину повітря протягом ночі одержуючи білу тверду речовину (320г чистого, при тому що міститься деяка кількість води), що використовували в такому вигляді на наступній стадії. "Н ЯМР (400МГЦ,
ДМСО) 5 5,35 (с, 2Н), 7,25-7,45 (м, 1ОН), 13,20 (шс, 1Н) м.ч.; МО (АРСІ, т/з): 350 (М-НІ.
ФО (4-Карбамоіл-3-гідрокси-ізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти феніловий естер
Мокру тверду речовину, (3-бензилокси-4-ціаноізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер, (320Гг) о повільно додавали до концентрованої сірчаної кислоти (б5Омл) протягом 1,5 годин. Додавали додаткову порцію с концентрованої сірчаної кислоти (10Омл) і суміш перемішували наступні З години. В'язкий розчин розводили повільно додаючи лід (2000г) з наступним інтенсивним перемішуванням протягом ще 2 годин. Кислоту частково (2) видаляли розділяючи суспензію на вісім частин, які поміщали у контейнери, що поміщали у центрифугу, с центрифугували при З000об/хв протягом 45 хвилин при 217С. Водний шар зливали, додавали чисту воду, залишок ресуспендували, і процес повторювали. Після декількох циклів розведення/центрифугування/повторного розведення, рН водного шару підвищувався до - 4 і тверду речовину збирали і сушили пропускаючи повітря крізь залишок на фільтрі протягом 2 днів. Менш вологу тверду речовину розтирали, знову поміщали на фільтр, і знову пропускали повітря крізь тверду речовину протягом наступного (Ф) дня. Цей процес повторювали до одержання сухої твердої речовини жовто-коричневого кольору (234г, 10590 ка після двох стадій, наявність незначних кількостей домішок суттєво не вплинуло на наступні стадії). ІН яМеР (400МГц, ДМСО) 85 7,00 (шс, 1 Н), 7,27-7,31 (м, ЗН), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,89 (с, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 11,92 бо (с, 1Н); МС (АРСІ, т/з2):184 (М-(Н і РОН).
І4-Карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер
До суспензії (4-карбамоіл-3-гідроксиізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (1,77г, 6,2З3ммоль), трифеніфосфіну (1,99г, 7,59ммоль), О,О'-дифтор-п-метилбензилового спирту (1,00г, 6,32ммоль) в
ТГФ (21мл) трохи швидше, ніж по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (ДИАД, 1,49мл, 7,59ммоль). 65 Реакційну суміш нагрівали і вона ставали прозорою. Після перемішування протягом 15 хвилин, більшу частину
ТГФ видаляли на роторному випаровувачі і неочищену суміш очищали на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш хлороформ/ацетон/оцтова кислота (98,5/0,75/0,75), одержуючи білу тверду речовину (802мг, 1,9ммоль, ЗО9б).
Приклад 5 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3--(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід
До суспензії (4-карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (125мг, 0,298ммоль) в ТГФ (мл) додавали 1-(3-амінопропіл)-4-метилпіперазин (7Омг, 0,45ммоль). Суміш збовтували при 507"С протягом ночі, охолоджували при кімнатній температурі і очищали за допомогою радіальною хроматографії використовуючи в якості елюенту суміш хлороформ/метанол/ концентрований 70 гідроксид амонію (50/5/1) одержуючи білу тверду речовину (121мг, 0,251ммоль, 8496). "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 1,72 (т, 9-5,81ГЦц, 2Н), 2,20-2,85 (м, 10Н), 2,28 (с, ЗН перекривається мультиплетом 2,20-2,85), 2,35 (с, ЗН перекривається мультиплетом 2,20-2,85), 3,39 (т, У-554ГцЦ, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 5,74 (шс, 1Н), 6,74 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,58 (шс, 1Н), 11,01 (шс, 1Н) м.ч.; МС (АРСТ, т/2): 483 |МАНТ.
Синтез зразку фтортолуолпохідних о о що о навик і
ЗЕ в ша 1,3-Дифтор-5-метилбензол (0 - Н)
Суміш 1-бромметил-3,5-дифторбензолу (75г, 0,362моль), Ра/С (595, 5г), і ацетатнатрію (208г, 2,54моль) в ефірі (ЗО0мл) обробляли воднем (5Опсі) в апараті Парра протягом 2 днів. Суміш фільтрували крізь цЦеліт і органічний розчин три рази промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Водні шари промивали ефіром і об'єднані органічні шари сушили (М9505), фільтрували, і частково концентрували випарюванням с використовуючи баню з холодною водою. Одержували леткий продукт у вигляді суміші з ефіром у співвідношенні (3 (73:2, ефір:продукт, гг) розрахунок грунтувався на "Н ЯМР інтеграції, визначаючи фактичний вихід (45,5г,
О,355моль, 9896) продукту шляхом розрахунку реагентів потрібних для наступної реакції. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) 5 2,25 (с, ЗН), 6,51-6,56 (м, 1Н), 6-58-6,60 (м, 2Н) м.ч. ою зо 1,2,5-Трифтор-3-метилбензол (0 - РЕ)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-бромметил-2,3,5-трифторбензолу використовуючи методику подібну до тієї, що приведена для 3,5-дифтортолуолу, вище. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 м.ч.; МС (АРСІ, т/г): с (мені. о
Синтез зразку бензилових спиртів для перетворення у ВЗ б б (Се) в г Ге Е 7-7. .
М с З в З 70 (2,6-Дифтор-4-метилфеніл)метанол (б - Н, 0'- Ме. 0" - БЕ) с Розчин 1,3-дифтор-5-метилбензолу (45,5г, О0,355моль, змішували з маленьким об'ємом ефіру) в сухому ТГФ :з» (1,77л) охолоджували до -787С в атмосфері азоту і і по краплям додавали Н-Виї і (142мл, 2,5М розчин в гексані, 0,355моль). Розчин перемішували ще 25 хвилин і потім обробляли ДМФА (27,5мл, 0,35Б5моль). Після перемішування протягом 45 хвилин, розчин обробляли оцтовою кислотою (40,бмл, 0,71моль) і колбу прибирали б» 395 з -78"С бані. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім послідовно обробляли водою (З0Омл) і МмеонН (З0Омл). Потім порціями додавали Мавн уд (26,8г, О0,7моль) після чого перемішували «в суміш протягом 1 години. Колбу охолоджували на льодяній бані і суміш обробляли 6 М НСЇ до рН - 5. Суміш о концентрували на роторному випаровувачі до видалення ТГФ і Меон і продукт екстрагували ефіром і промивали декілька разів малими об'ємами води і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Ефірний шар (о) 50 сушили (М9504), фільтрували, і концентрували одержуючи масло (45г, 0,285моль, 8095), що тверділо при сп охолодженні. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ53) 5 1,75 (т, 9У-6,5ГЦ, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 4,72 (д, 9уУ-64Гц, 2Н), 6,69 (д, 9-7,9ГЦ, 2Н) мч. (2,3,6-Трифтор-4-метилфеніл)метанол (0 - ГЕ, 0'- Ме, 0" - Б)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1,2,5-трифтор-3-метилбензолу використовуючи методику подібну до тієї, що приведена для (2,6-дифтор-4-метилфеніл)метанолу, вище. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 6 1,87 (ше, о 1Н), 2,28 (д, 9-1,9Гц, ЗН), 4,74 (с, 2Н), 6,68-6,72 (м, 1Н) м.ч. ко (4-Бром-2,6-дифторфеніл)метанол (С - Н. 0 - ВГ, С" - Б)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-бром-3,5-дифторбензолу використовуючи методику подібну до бо тієї, що приведена для (2,6-дифтор-4-метилфеніл)-метанолу, вище, з наступним виключенням: замість н-Виї і використовували діїзопропіламідлітію (ДАЛ) і час депротонування складав 45 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 1,91 (т, У-6,5ГцЦ, 1Н), 4,71 (д, У-6,4Гц, 2Н), 7,06-7,12 (м, 2Н) м.ч. (4-Бром-2,3,6-трифторфеніл)метанол (0 - Е, С - Вг, 6" - БЕ)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-бром-2,3,5-трифторбензолу використовуючи методику подібну 65 до тієї, що приведена для (2,6-дифтор-4-метилфеніл)-метанолу, вище, з наступним виключенням: замість н-Ви і використовували діїзопропіламідлітію (ДАЛ) і час депротонування складав 45 хвилин. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»5) 5 1,89 (т, У-6,5ГцЦ, 1Н), 4,75 (д, У-6,4Гц, 2Н), 7,11-7,15 (м, 1Н) м.ч. (3-Хлор-2,6-дифторфеніл)метанол (С - СІ, с - Н, с": Б)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-хлор-2,4-дифторбензолу використовуючи методику подібну до тієї що приведена для (2,6-дифтор-4-метилфеніл)-метанолу, вище. 'Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 8 1,90 (т, -6,4ГЦ, 1Н), 4,78 (д, У-6,4Гц, 2Н), 6,87 (дод. дт, 9У-1,8, 8,9ГцЦ, 1Н), 7,32 (дод. дт, У-5,8, 2,8ГцЦ, 1Н) м.ч. (2-Фтор-4,6-диметилфеніл)метанол (С - Н, 5! - Ме, 0" - Ме)
Розчин М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін (13,4мл, 88,бммоль) в ТГФ (115мл) охолоджували до -787С і 70 обробляли втор-Вигі (68,2мл 1,3М розчин в циклогексані, 88,бммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували протягом 20 хвилин при -78"С і потім обробляли розчином 1-фтор-3,5-диметилбензолу (10,0г, 80,5ммоль) в ТГФ (5бмл). Суміш перемішували протягом 1 години при -787С і потім обробляли розчином ДМФА (6,86бмл, 88,бммоль) в ТГФ (2бмл). Краснувато-коричневу суміш перемішували 1 годину, і потім обробляли НОАс (1Омл) і водою (200мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури, екстрагували ефіром (50О0мл) і водний шар 75 екстрагували ефіром (2х300мл). Об'єднані органічні екстракти об'єднували і послідовно промивали 0,2М НС (2х200мл), водою (500мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (З0ООмл). Органічний шар сушили (М9504) і концентрували одержуючи альдегід, у вигляді прозорого масла (11,9г, 78,2ммоль, 9790). Альдегід розчиняли в ТГФ (100мл), Меон (10Омл) і воді (100мл) і обробляли Мавн у (2,96г, 78,2ммоль) додаючи його порціями. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім концентрували при пониженому тиску видаляючи ТГФ і МеонН. Шар водного розчину, що залишився двічі екстрагували ефіром (б0Омл і 200мл) і об'єднані органічні шари послідовно промивали 0,1М НС (ЗООмл), водою (З0Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (З0Омл). Органічний шар сушили (Мо5О)) і концентрували одержуючи масло (10,8г, 70,4ммоль, 9095). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 2,28 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (д,
У-10,6Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н)м.ч. сч 29 (2-Фтор-4-метилфеніл)метанол (С - Н, С - Ме. 0" - Н) Ге)
Розчин 4-бром-3-фтортолуолу (12,2г, 64,7ммоль) в ТГФ (170мл) охолоджували до -787С і порціями додавали
Н-Вші (25,9мл, 2,5М розчин в гексані, ббммоль). Після перемішування протягом 1 години, розчин обробляли
М,М-диметилформамідом (ДМФА) (5,5мл, 71ммоль) і перемішували ЗО хвилин після чого додавали оцтову кислоту (12мл). Колбу прибирали з охолоджувальної бані і залишали нагріватися до кімнатної температури. о
Потім додавали воду і продукт екстрагували ефіром. Органічний шар послідовно промивали розведеною НСІЇ «(о насиченим водним розчином хлориду натрію і потім сушили (Ма95О)) і концентрували. Процедуру повторювали (використовуючи 11,8г 4-бром-З-фтортолуолу) і об'єднаний матеріал піддавали наступному відновленню. о
Альдегід (17,6бг, 127ммоль) розчиняли в ТГФ (165мл), МеонН (165мл) і воді (1б5мл). Потім порціями протягом («в декількох хвилин додавали Мавну (5,3г, 140ммоль) (кипіння, екзотермічна) і перемішували вміст колби протягом 2 годин. Реакційну суміш розводили великою кількістю ефіру і гасили обробляючи розведеною НОСІ. ї-о
Шари розділяли і органічний шар сушили (М9504) і концентрували одержуючи продукт у вигляді масла (17, Ог, 121ммоль, 9595). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 2,33 (с, ЗН), 4,69 (с, 2Н), 6,86 (д, 9-11,2ГЦ, ІН), 6,93 (д,
У-7,9ГЦ, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н) м.ч. « 20 (4-Хлор-2,5-дифторфеніл)метанол - с До суміші 4-хлор-2,5-дифторбензойної кислоти (15г, 78ммоль), тетрагідрофурану (ТГФ) (7Б5Бмл) і триметилборату (2бмл, 230ммоль) додавали борметилсульфідний комплекс (8бмл, 8бммоль, 10М розчин в :з» ДМСО) і суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Для завершення протікання реакції ще додавали борметилсульфідний комплекс (2,47мл, 24,7ммоль). Суміш виливали в 1М водний розчин Ммаон, екстрагували Зх ефіром, і об'єднані органічні шари сушили над безводним Мо5О5, фільтрували і концентрували
Ф під вакуумом. Розтирали твердий залишок З сумішшю ефір-гексан одержували 14г (4-хлор-2,5-дифторфеніл)метанолу у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,26 ї-о (дд, 1Н, 9-6, 8,8Гц), 7,11 (дд, 1Н, 9-6, 9,2Гц), 4,71 (д, 2Н, 9У-6,0Гц), 1,80 (т, 1Н, У-6,0Гц) м.ч. оз трет-Бутил-(2,3-дифторбензилокси)диметилсилан
До розчину (2,3-дифторфеніл)метанолу (5,0г, Збммоль), імідазолу (4,9г, 72ммоль) і ДМФА (4Омл) додавали б трет-бутилдиметилхлорсилан (5,4г, Збммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 24 сл годин, суміш розділяли між 400мл ефіру і 100мл води. Органічний шар двічі промивали водою, сушили над
Мазо, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи б,8г трет-бутил(2,3-дифторбензилокси)диметилсилану, у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5 7,22 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н) м.ч. о трет-Бутил(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)диметилсилан
До розчину ТМЕДА (3,9мл, З,0г, 2бммоль) в ТГФ (ЗЗмл) при -78"С додавали втор-бутиллітію (20мл, 1,3М в ко гексані, 2бммоль). Після перемішування протягом 20 хвилин по краплям додавали розчин трет-бутил(2,3-дифторбензилокси)диметилсилану (6,0г, 23ммоль) в 17мл ТГФ. Після перемішування протягом 1 60 години, до розчину по краплям додавали розчин метилиодиду (д8мл) в ТГФ (40мл) при -2070С. Після перемішування протягом 18 годин, суміш гасили насиченим водним розчином МН СІ, екстрагували Зх в ефір, і об'єднані органічні шари сушили над М950,;, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 6,бг трет-бутил(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)диметилсилан, у вигляді світло-жовтого масла. "НН ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) 5 7,07 (дод. т, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,89 (дод. т, 1Н, 9У-7,3Гц), 4,74 (с, 2Н), 2,26 (д, ЗН, 9-1,9ГЦ), 0,87 бо (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н) м.ч.
(2,3-ДиФтор-4-метилФеніл)метанол
До розчину трет-бутил(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)диметилсилану (6,5г, 24ммоль) в ТГФ (24мл) додавали тетрабутиламонійфторид (24мл, 1М розчин в ТГФ, 24ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, суміш виливали у воду, підкислювали 1М водним розчином НОЇ, екстрагували Зх етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували під вакуумом.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1011 до 2:11 гексан-етилацетат), одержуючи (2,3-дифтор-4-метилфеніл)метанол, у вигляді світло-жовтого масла. 1-Бром-2,5-дифтор-4-метилбензол 70 Суміш 2,5-дифтортолуолу (25г, О0,20моль) і порошку заліза (11г, О,2моль) охолоджували до -57С. По краплям додавали бром, так щоб температура реакційної суміші не підіймалася вище 0"С. Після перемішування протягом
З годин, суміш розводили ефіром, фільтрували і промивали розчин водним розчином тіосульфату натрію.
Водний шар екстрагували ефіром, і об'єднані органічні шари сушили над Мо5О,;, фільтрували і концентрували під вакуумом. Після перегонки при атмосферному тиску одержували З4г 1-бром-2,5-дифтор-4-метилбензолу, у 75 вигляді безбарвного масла (Ткип. 1807). ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,20 (дд, 1Н, 9У-6,0, 8,5Гц), 6,93 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН) м.ч. (2,5-Дифтор-4-метилфеніл)метанол
Суміш 1-бром-2,5-дифтор-4-метилбензолу (3,3г, 1бммоль) і ефіру (Убмл) охолоджували до -78"С, і по краплям додавали розчин н-бутиллітію в гексані (5,4мл, 2,5М, 13,5ммоль). Після перемішування протягом 1 20 години, додавали диметилформамід (1,їмл, 14ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години. Суміш обробляли 1М НЄСЇІ і водою, нагрівали при кімнатній температурі і екстрагували Зх ефіром. Об'єднані органічні шари сушили над М95054, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок розводили тетрагідрофураном (БОмл) і суміш обробляли боргідридом натрію (0,50г, 13,5ммоль) і етанолом (2мл). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш обережно розводили з 0,5М водним розчином НСІ, екстрагували Зх етилацетатом, і СУ 25 об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О);, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок о перекристалізували з гексану одержували 1,24г (5490) (2,5-дифтор-4-метилфеніл)-метанолу у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 6 7,05 (дд, 1Н, У-6,0, 9,2Гц), 6,84 (дд, 1Н, 9-64, 10Гц), 4,68 (д, 2Н, У-6,0Гу), 2,23 (с, ЗН), 1,76 (т, 1Н, У-6,0Гу) м.ч. (5-Хлор-2-фтор-4-метилфеніл)метанол іт) 30 (5-Хлор-2-фтор-4-метилфеніл)метанол одержували за алогічною методикою що і со (2,5-дифтор-4-метилфеніл)метанол використовуючи в якості вихідного матеріалу 2-хлор-5-фтортолуол. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,38 (д, 1Н, У-6,8Гц), 6,92 (д, 1Н, У-10Гц), 4,69 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН) м.ч. Ше 4-Хлор-2,6-дифторбензальдегід Га»)
До розчину 3,5-дифтор-1-хлорбензолу (5,0г, З4ммоль) в тетрагідрофурані (7Омл) при -78"С додавали розчину 325 н-бутиллітію в гексані (12,1мл, 2,5М, ЗОммоль). Після перемішування протягом 1 години, додавали ке, диметилформамід (5,2мл, б/ммоль) і суміш перемішували протягом 1,5 годин. Суміш нагрівали при кімнатній температурі, розводили ефіром і виливали в 150мл 0,5М водного розчину НСІ. Водний розчин екстрагували Зх в ефір, і об'єднані органічні шари сушили над МозО,, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 5,72г « дю (9695) 4-хлор-2,6-дифторбензальдегіду у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 5 1027 -о (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н, 9У-7,9Гц) м.ч. с (4-Хлор-2,6-дифторфеніл)метанол :з» До суміші 4-хлор-2,6-дифторбензальдегіду (5,7г, З2ммоль), тетрагідрофурану (15О0мл) і етанолу (20мл) додавали боргідрид натрію (1,2г, З32ммоль) при 0"С. Суміш перемішували протягом ЗО хвилин, нагрівали при кімнатній температурі, і для завершення протікання реакції додавали боргідрид натрію (0,40г, 11ммоль) (ТШХ).
Фу Суміш концентрували під вакуумом, розводили ефіром і обережно обробляли 1М водним розчином НСІ. Водний розчин екстрагували Зх ефіром, і об'єднані органічні шари сушили над Мао»), фільтрували і концентрували. («в) Залишок розтирали з пентаном одержуючи 4,8г (8395) (4-хлор-2,6-дифторфеніл)метанолу у вигляді безбарвної с твердої речовини. ІН ЯМР (ЗООМГц, СОСІ»з) 5 7,04 (д, 2Н, 9-7,1Гу), 4,73 (с, 2Н) м.ч.
Загальна методика одержання ізотіазолфенілкарбаматів:
Ме, І4-Карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер сп До суміші (4-карбамоіл-3-гідроксиізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (2,1г, 7,бммоль), (2,5-дифтор-4-метилфеніл)метанолу (1,2г, 7,бммоль), трифенілфосфіну (2,1г, 8,0ммоль) і тетрагідрофурану (19мл) додавали діетилазодикарбоксилат (1,3мл, 8,0ммоль). Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, ще додавали (2,5-дифтор-4-метилфеніл)метанолу (0,24г, 1,5ммоль), трифенілфосфін (0,42г, 1,б6ммоль) і діетилазодікарбоксилат (0,30мл, 1,8ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години. Після
Ф) концентрування під вакуумом, суміш очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту ка суміш ацетон-оцтова кислота-метиленхлорид (0,595, 0,595, 99905), одержуючи, після розтирання з сумішшю ефір-гексан, 1,1г (3595) (|4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти бо фенілового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,8хв. "Н ЯМе (400МГу,
СО03О0) 5 7,40 (т, 2Н, У-8,0Гщ), 7,27 (т, Т1Н, У-7,2Гц), 7,20 (д, 2Н, У-8,4Гщ), 7,17 (дд, ТН, 9У-6,0, 9,2Гу), 7,00 (дд, 1Н, У-6,4, 10Гу), 5,49 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН) м.ч. (І4-Карбамоїіл-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти феніловий естер
Одержували вказану у заголовку сполуку як описано в Прикладі З використовуючи в якості вихідного 65 матеріалу (2,3-дифтор-4-метилфеніл)метанол, одержуючи 1,7г (5790) (4-карбамоїіл-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,8 хвилин. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 6 11,38 (с, 1Н), 7,40 (т, 2Н, 2-8,0Гцщ), 7,26 (т, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 7,20 (д, 1Н, У-84ГЦ), 7,14 (д, 1Н), 7,11 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,94 (т, 1Н,9-7,2Гцу), 5,6 (д, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 2,91 (д, ЗН, 9У-1,7Гуц) м.ч.
І4-Карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер
Одержували вказану у заголовку сполуку як описано в Прикладі З використовуючи в якості вихідного матеріалу (2,5-дифтор-4-хлорфеніл)метанол, одержуючи О,вбг (2690) (4-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-хлорбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,8 хвилин. "Н ЯМР (400МГЦ, ДдМСО-ав) 6 11,73 (с, 1Н), 70 8,04 (с, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 7,36 (м, ЗН), 7,23 (с, 1Н), 5,51 (с, 2Н) м.ч.
І4-Карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер
Одержували вказану у заголовку сполуку як описано в Прикладі З використовуючи в якості вихідного матеріалу (2,6-дифтор-4-хлор-феніл)метанол, одержуючи О,вбг (2690) (4-карбамоїл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру у вигляді 75 безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,5 хвилин. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз, СОЗОО) 5 7,31 (т, 2Н, 9-8,0Гц), 7,18 (т, 1Н, 9У-7,6Гу), 7,10 (д, 2Н, 9У-7,6Гц), 6,92 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 5,45 (с, 2Н) мч.
Загальна методика одержання ізотіазолсечовин
Приклад 6 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|їзотіазол-4-карбоксамід
Суміш (4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (0,34г, О,в8ммоль), 4-піролідинобутиламін (0,12г, 0,81ммоль) і тетрагідрофуран (2,вмл) збовтували при 45-50" протягом 24 годин. Суміш концентрували і очищали за допомогою радіальної хроматографії (4мм платівка,
СНЗзОнН-СНСІЗ-МНАОН (10:89:11) до (15:84:1)), одержуючи 0,31г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. Матеріал розчиняли в 1Омл 4:1 суміші метанол-хлороформ при -107С і обробляли с розчином метансульфонової кислоти (0,04Змл в О,5мл СНЗОН). Після перемішування протягом 5 хвилин, суміш Ге) концентрували під вакуумом, і залишок розтирали з сумішшю метанол-ефір, одержуючи 0,35г вказаної у заголовку сполуки (82965) у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400Мгц, 020) 65 6,74 (дд, 1Н, --6,0, 9,6Гц), 663 (дд, ТТН, 9-64, 104ГЦ), 4,61 (с, 2Н), 3,44 (м, 2Н), ю зо 3,05-2,98 (м, 4Н), 2,98-2,81 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 1,95-1,93 (м, 4Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,6-1,5 (м, 2Н), 1,4-1,3 (м, 2Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/зг): 468 (МАНІ. ре)
Приклад 7 со 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з г
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 «о 5-аміно-1-піперидин-1-ілпентан-2-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,18 (дд, 1Н, уУ-6,0, 9,2Гц), 7,05 (дд, 1Н, У-6,0, 10Гц), 5,47 (с, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,23 (т, 2Н, 9-6,4Гц), 2,7-2,4 (м, 7Н), 2,25 (с, ЗН), 1,8-1,4 (м, пн) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 512 МАНІ". «
Приклад 8 (к)-3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-піролідин-1-іл)бутилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід - с Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! а І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 "» (К)-1-(4-амінобутил)піролідин-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,2 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,19 (дд, 1Н, уУ-6,0, 9,2Гц), 7,04 (дд, 1Н, У-6,0, 10Гц), 5,45 (с, 2Н), АЗА (м, 1), 3,23 (м, 2Н), 2,86 (дд, 1Н, У-6,0, 104Гц), 2,78 (м, 1Н), 2,65-2,54 (м, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,14 б (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,56 (м, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 484 МАНІ". о Приклад 9 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід о Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (є) 50 (4-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру ( сп М',М'-диметилгексан-1,б-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,4 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,18 (дд, 1Н, уУ-6,0, 9,2Гц), 7,03 (дд, 1Н, У-6,4, 10Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,19 (т, 2Н, 92-7,2ГЦ), 2,28 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,22 (с, 6Н), 1,55-1,45 (м, 4Н), 1,35-1,33 (м, 4Н) м.ч.;
МС (АРСІ, ті/г): 470 (МАНІ.
Приклад 10 о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксам ко ід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! бо |д-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру ( (5)-(1-(4-амінобутил)піролідин-2-іл|їметанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,2 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,18 (дд, 1Н, 9У-6,0, 9,2Гц), 7,04 (дд, 1Н, 9-64, 10ГЦ), 5,45 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,51 (м, 2Н), 2,24 (д, ЗН, 9-1,6Гц), 2,02 (м, 1Н), 1,88-1,56 (м, 7Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/з2): 498 МАНІ". бо Приклад 11 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-піперидин-1-іл)бутилі)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1--4-амінобутил)піперидин-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 7,18 (дд, ІН, 9-6,8, 9,6Гц), 7,04 (дд, 1Н, 9-56, 10Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 3,24-3,22 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,73 (м, 71Н), 2,37 (м, 2Н), 2,25 (д, ЗН, 9-1,6Гц), 1,99-1,87 (м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,74-1,53 (м, 6Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/з): 498 МАНІ".
Приклад 12 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4
М'-ізопропілпентан-1,5-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,4 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,20 (дд, 1Н, уУ-5,7, 9,0Гц), 7,06 (дд, 1Н, У-6,3, 10Гц), 5,47 (с, 2Н), 3,23 (т, 2Н, 9У-6,6ГЦ), 2,93 (с, 1Н, 9У-6,3ГЦ), 2,70 (м, 2Н), 2,27 (д, ЗН, 9У-1,8ГЦ), 1,7-1,5 (м, 4Н), 1,5-1,3 їз (м, 2Н), 1,11 (д, 6Н, У-6,6Гц) м.ч.; МО (АРСІ, т/з2): 470 (МАНІ.
Приклад 13 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідрокси-піролідин-1-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 й Я й Я й Но Я 1-(4-амінобутил)піролідин-3,4-діолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,1 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,17 (т, 1Н, 9-7,6Гц), 7,03 (т, 1Н, 9У-7,3Гц), 5,49 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,48 (м, АН), 2,29 (с, ЗН), 1,54 (шс, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/з2): 500 (МАНІ.
Приклад 14 с 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїЇдо|-ізотіазол-4-карбоксамід -
Метансульфонатна сіль о
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру « 1-аміно-5-піролідин-1-ілпентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,1 ю хвилин. "Н ЯМР (400МГЦц, 020) 5 6,81 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 5,17 (с, 2Н), 3,61 (шм, 1Н), 3,47 (шм, 2Н), 3,2-3,0 со (м, 4Н), 2,89 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 1,94 (м, 2Н), 1,85-1,2 (м, 6Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 518 МАНІ".
Приклад 15 со 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід - о
Метансульфонатна сіль
Зо Вказану в заголовку сполуку одержували з о
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1-аміно-5-піролідин-1-ілпентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 8 7,17 (д, 2Н, 9-6,4Гц), 5,51 (с, 2Н), 3,64 (шм, 1Н), 3,24 (т, 2Н, «
У-6,0ГЦ), 2,92 (м, 1Н), 2,72 (м, 1), 2,39 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,54 (м, 4Н), З 701,22 (м, 2Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/г): 517 (МЕНІ. с Приклад 16 ; з» 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід -
Метансульфонатна сіль
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! б 15 І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1-аміно-5-піролідин-1-ілпентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,3 о хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 7,17 (д, 2Н, 4-64ГцЦ), 5,51 (с, 2Н), 3,64 (шм, ІН), 3,24 (т, 2Н, с У-6,0ГЦ), 2,92 (м, 1Н), 2,72 (м, 1), 2,39 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,54 (м, 4Н), о 50 1,22 (м, 2Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 517 (МАНІ.
Приклад 17 4 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 5 2-І(4-амінобутил)-(2-гідроксиетил)аміно)етанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,1 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,20 (дд, 1Н, У-6,0, 9,2Гц), 7,04 (дд, 1Н, У-6,8, 9,6Гц), о 5,45 (с, 2Н), 3,63 (т, 4Н, 9-5,6ГцЦ), 3,28 (т), 2,74 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 2,25 (д, ЗН, 9У-2,0Гц), 1,56 (м, о АН) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 502 МАНІ.
Приклад 18 60 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1-(4-амінобутил)піролідин-3,4-діолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 8. ВЕРХ час утримання: хвилини. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,20 (дд, 1Н, 9-6,0, 9,2Гц), 7,04 (дд, ІН, 9-6,8, 9,6Гц), 5,45 (с, 2Н), бо 3,63 (т, 4Н, 2-5,6ГЦ), 3,28 (м), 2,74 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 2,25 (д, ЗН, У-2,0ГЦ), 1,56 (м, 4Н) м.ч.
Приклад 19 5-І3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідрокси-бутил)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 4-аміно-1-трет-бутиламінобутан-2-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання; 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,18 (дд, 1Н, 9-6,8, 9,6Гц), 7,04 (дд, ІН, 9У-6,4, 10Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 9У-7,6Гц), 2,58 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,12 (с, 9Н) м.ч.;
МС (АРСІ, т/г2): 486 МАНІ".
Приклад 20 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід-гідр охлоридна сіль
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і 75 8-(д-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. "Н ЯМР (400МГЦц, 020) 5 6,86 (шм, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,4-2,6 (шм, 8Н), 3,10 (б, 2Н), 2,63 (б, 5Н), 1,67 (м, 2Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 503 МАНІ".
Приклад 21 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і 1-аміно-5-ізопропіламінопентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,2 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО53О0) 5 7,17 (д, 1Н, У-7,6Гц), 5,52 (с, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 9У-6,4Гу), 2,80 (с, 1Н, У-6,0Гц), 2,73 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 4Н), 1,06 (д, ЄН, У-6,0Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 506 МАНІ". с
Приклад 22 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід о
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і 1-аміно-5-ізопропіламінопентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,2 ю зо хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,17 (д, 1Н, 9-7,6Гц), 5,52 (с, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 9-6,4Гц), 2,80 (с, 1Н, У-6,0Гц), 2,73 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 4Н), 1,06 (д, ЄН, У-6,0Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 506 МАНІ". ї-о
Приклад 23 со 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб о оксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 2-І4-(6-аміногексил)піперазин-1-іл)ф|етанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,0 хвилин. ІН яЯМР (400МГц, С0300) 5 7,17 (д, 1Н, 9-64, 9,6ГцЦ), 7,01 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), « 3,64 (т, 2Н, 9У-5,6Гц), 3,18 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 2,7-2,4 (шм, 8Н), 2,50 (т, 2Н, У-6,0ГцЦ), 2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, т0 ЗН), 1,50 (м, 4Н), 1,35 (м, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 555 (МАНІ. 8 с Приклад 24 : з» 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру ( 2-І4-(6-аміногексил)піперазин-1-іл)ф|етанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час
Ф утримання: 3,0 хвилин. ІН яЯМР (400МГц, С0300) 5 7,17 (д, 1Н, 9-64, 9,6ГцЦ). 7,01 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), («в) 3,64 (т, 2Н, 9У-5,6Гц), 3,18 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 2,7-2,4 (шм, 8Н), 2,50 (т, 2Н, У-6,0ГцЦ), 2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, с ЗН), 1,50 (м, 4Н), 1,35 (м, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 555 (МАНІ.
Приклад 25 ме) 5-І3-І(3--4-Метилпіперазин-1-іл)пропіл)|уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід с Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 501
ІМАНІ.
Приклад 26 іФ) 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід ко Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоіл-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і бо З-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г): 465
ІМАНІ.
Приклад 27 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! 65 |д-карбамоіл-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і
М-ізопропіл-пентан-1,5-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з2): 452 МАНІ.
Приклад 28 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (-карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру |і 4-піролідин-1-ілбутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1."Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз) 5 1,63 (шс, 4Н), 1,83 (шс, 4Н), 2,34 (с, ЗН), 2,46-2,52 (м, 6Н), 3,28 (с, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 6,74 (д, у8,3Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,94 (шс, 1Н), 10,83 (шс, 1Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 468 (МАНІ.
Приклад 29 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 2-І4-(4-амінобутил)піперазин-1-іліетанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з2): 527
ІМЕАНІ".
Приклад 30 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
ІЗ-«4-бром-2,6-дифторбензилокси)-4-карбамоілізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового| естеру « 4-піролідин-1-ілбутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з): 532 і 534 МАНІ.
Приклад 31 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 с 5-аміно-1-піперидин-1-ілпентан-2-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ. (39 т/2):512|ІМ НІХ.
Приклад 32 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! ю 3о ІЗ-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-4-карбамоілізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і «0 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/л): 565 і со 567 МАНІ.
Приклад 33 | «в) 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-|3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід «со
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру ( 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г): 483 (менг. «
Приклад 34 з с 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! ;» І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1-аміно-5-піролідин-1-іллентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г): 498 45. Мені",
Ге») Приклад 35 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід о Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4) І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
Фу 50 4-піролідин-1-ілбутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, пт/зг): 486 МАНІ".
Приклад 36 сл 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 1-аміно-5-піролідин-1-іллентан-З3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г): 516 о ІМ'нНІх,
Приклад 37 о 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! 60 |д-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 472 МАНІ".
Приклад 38 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! бо І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-диметилбутан-1,4-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 460 МАНІ".
Приклад 39 5-І3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-диметилпропан-1,3-діамін за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 446 (МАНІ.
Приклад 40 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 1-аміно-5-ізопропіламінопентан-З-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/): 504
ІМАНІ.
Приклад 41 5-ІЗ-(3-Ізопропіламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловиого естеру і
М-ізопропілпропан-1,3-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/2): 460 (МАНІ.
Приклад 42 5-13-(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 4-(4-метилпіперазин-1-іл)/бутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 515
ІМ'ННІ», с
Приклад 43 Ге) 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-ка рбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і що 2-І4-(4-амінобутил)піперазин-1-іліетанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 545 «0
ІМАНІ.
Приклад 44 со 5-І3-(3З-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід (ав)
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! с (4-карбамоїіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
З-піролідин-1-ілпропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/з2): 472 МАНІ.
Приклад 45 5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід « 20 Вказану в заголовку сполуку одержували з З с І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 5-аміно-1-піперидин-1-ілпентан-2-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 530 ;» ІМЕНІ".
Приклад 46 5-(3-44-І(Етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
Ге») мід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! ші І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і г) 2-К4-амінобутил)етиламіно|їетанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/лг): 504
Ф 50 ЇМяНІ",
Приклад 47 сл 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І3-"4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
ІЗ-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-4-карбамоілізотіазол-5-іл)|карбамінової кислоти фенілового естеру ( 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/зг): 547 і о меми риклад 48 іме) 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! 60 |д-карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (« 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 454 (МАНІ.
Приклад 49 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! бо |д-карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-диметилбутан-1,4-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з2): 442 МАНІ".
Приклад 50 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ--З3-диметиламінопропіл)уреїдої|їзотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (і
М,М-диметилпропан-1,3-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 428 МАНІ".
Приклад 51 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
ІЗ-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-4-карбамоілізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру ( 4-піролідин-1-ілбутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 550 і 552 МАНІ.
Приклад 52 5-ІЗ3--3-Метиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М-метилпропан-1,3-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/з): 432 МАНІ".
Приклад 53 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)-3-метилуреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М-метилпропан-1,3-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/з): 432 МАНІ".
Приклад 54 5-І3--4-Діетиламінобутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід с 29 Вказану в заголовку сполуку одержували з в
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-діетилбутан-1,4-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з2): 488 МАНІ".
Приклад 55 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід й
Вказану в заголовку сполуку одержували з о (4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метипбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (| со
З-піролідин-1-ілпропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/з2): 454 МАНІ.
Приклад 56 (ав) 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-диметиламінобутил)-уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід «со
Вказану у заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоіл-3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-діетилбутан-1,4-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 476 МАНІ".
Приклад 57 « 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід з с Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! . І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 и?» 2-К4-амінобутил)-(2-гідроксиетил)аміно|їетанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 502 МАНІ".
Наступні індивідуальні сполуки одержували використовуючи загальні синтетичні методики описані вище з
Ге») посиланням на Схеми 1-5 і характерні синтетичні методики, що описані вище в Приготуваннях і Прикладах. о (З-трет-Бутилізотіазол-5-іл)-(6,7-диметоксихінолін-4-іл)амін; 3-Етилсульфаніл-5-(3-гексилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; оз 5-(3-Бензилуреїдо)-3-етилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 3-Етилсульфаніл-5-(З-етилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; б 3-Етилсульфаніл-5-(піролідин-1-карбоніл)аміно|ізотіазол-4-карбоксамід; сл 5-(3-Бутилуреїдо)-З-етилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-пропілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-З3-пропілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-пропілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
Ф, 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; ко 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-ізопропілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пентилсульфаніл-5уреїдоізотіазол-4-карбоксамід; во З-Бензилсульфаніл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; (3-Бутокси-4-карбамоілізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти етиловий естер; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-фенетилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлорбутилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-Бутокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З3-Бутилсульфаніл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-Циклогексилсульфаніл-5-(З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(З-метилбутилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-З-пентилоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-проп-2-інілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гептилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-ізобутилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-3-фенілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-гідроксибутилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-Аміно-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пропокси-5-(З-пропілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Етилуреїдо)-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Пентилуреїдо)-3-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Гексилуреїдо)-3-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-КАзетидин-1-карбоніл)аміно|-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід;
Піперидин-1-карбонової кислоти (4-карбамоіл-З-пропокси-ізотіазол-5-іл)амід; 5-(3-Фенетилуреїдо)-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пропокси-5-((піролідин-1-карбоніл)аміно|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-метилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 3-Циклопентилсульфаніл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бензилуреїдо)-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(нафтален-1-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(4-Карбамоїіл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-3-ілсульфаніл|Іпропіонова кислота;
З-Пропокси-5-уреїдоізотіазол-4-карбоксамід; і)
З-Пропокси-5-(3З-піридин-3-ілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метокси-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метил-пентилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-Ацетиламіно-3З-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; с 5-Бензоіламіно-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Децилокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; о
Морфолін-4-карбонової кислоти (4-карбамоіл-З-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)амід; «о 5-ІЗ-(2-Гідроксиетил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Гідроксиазетидин-1-карбоніл)аміно|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідроксипропіл)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пентилсульфаніл-5-(З-пропілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; « 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гексилоксиізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід; . 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-(3-Фуран-2-ілметилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-октилоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(З-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» З-Алілокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-нонілоксиізотіазол-4-карбоксамід; о 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(нафтален-2-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-метилбут-2-енілокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-фенілалілокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-пент-2-енілоксиізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-метилалілокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-фенетилоксиізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Циклогексилетокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Етилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-ІЗ--З3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; ка 5-(3,3-Диметилурещо)-3-(2-фтор-3-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; во З-Пентилсульфаніл-5-(З-тіофен-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Метилбутил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-Гідроксибутил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Метоксипропіл)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 4-Гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти (4-карбамоіл-3-пентилсульфаніл-ізотіазол-5-іл)амід; 65 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(З-трифторметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(нафтален-2-ілметокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,5-Диметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
ІЗ-(4-Карбамоіл-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)ууреїдо|оцтової кислоти метиловий естер; 5-ІЗ--5-Метилфуран-2-ілметил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(2-Гідроксипропіл)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(2,5-Дигідропірол-1-карбоніл)аміно|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-13-І2-(1Н-Імідазол-4-іл)етил)уреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пентилсульфаніл-5-(З-(тетрагідрофуран-2-ілметил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(2-Ціаноетил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-(3-пропілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-фторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,5-Дифторбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Хлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-йодбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(З-феноксипропокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-феноксибутокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-м-толілпропокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Ціанопентилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-метоксиізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлорпентилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Ціанобутокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-(3-Фуран-2-ілметилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; ісе)
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с
З-Пентилсульфаніл-5-І|З3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(2-гідроксиетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о
З3-Бензилсульфаніл-5-(3З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-13-(2-(1-Метил-1Н-пірол-2-іл)летил)уреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(3-бутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Бензойної кислоти 2-І(4-карбамоіл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-З-ілокси|)етиловий естер; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-феноксиетокси)ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(3-Бензилоксипропокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3,3-дифенілпропокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(6-Хлоргексилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-етоксиетокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-вінілбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-Циклогексилметокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-фенілбутокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-ІЗ3-"З-метоксифеніл)пропокси|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,5-Диметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) З-Гексилсульфаніл-5-13-І(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(4-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, З-Гексилсульфаніл-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; сп З-Бензилсульфаніл-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(З-бензилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(3-фуран-2-ілметилурдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-(3-пентилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) З-Гексилсульфаніл-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ка З-Гексилсульфаніл-5-ІЗ-(3-метилбутил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Етилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; во 5-І3--2-Морфолін-4-ілетил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(2,3-Дигідроксипропіл)уреїдо|-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(5-гідроксипентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 З-Гептилокси-5-|3-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(2-гідроксиетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(4-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(5-метилгексилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(нафтален-1-ілметокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-фенілпропокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метилпентилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Бромбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(3,4-Диметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,5-Біс-трифторметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бензилуреїдо)-3-(4-хлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-(4-хлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо)|-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; сч
З-Гексилсульфаніл-5-13-І3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(5-гідроксипентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(4-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3-(2-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-ІЗ-(2,3-Дигідроксипропіл)уреїдо|-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(2-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе)
З-Бензилсульфаніл-5-І3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(5-гідроксипентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(3-(2-гідроксибутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2-гідроксиетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-І3-(5-гідроксипентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 1--4-Ціано-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)-3-метилсечовина; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2,4,6-триметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; « 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-трифторметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-трифторметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-фторбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3--З-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-фтор-3-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(4-Хлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; о 1-Метил-3-(ІЗ-пентилсульфаніл-4-(1Н-тетразол-5-іл)ізотіазол-5-іл|Ісечовина; 2) 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-фторбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,5-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(1-Бромнафтален-2-ілметилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(Біфеніл-4-ілметокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-фторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-ізопропілбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2,3,4,5,6-пентаметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3--2-диметиламіноетил)уреїдоїізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-ІЗ--З-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-13-(2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)іетилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-13-І3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-Бут-2-енілокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3З-втор-Бутилуреїдо)-3-(4-хлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2,2-диметилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(1-етилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3-циклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(1-метил-1-фенілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдоїізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-трет-Бутилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-(4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідроксипропіл)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; (4-Карбамоіл-3-меркаптоізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-(3,4-дихлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Дихлорбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Дихлорбензилсульфаніл)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 4-(4-Карбамоіл-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-3-ілсульфанілметил|бензойної кислоти метиловий естер; 4-І5-(3-Бутилуреїдо)-4-карбамоілізотіазол-3-ілсульфанілметил|бензойної кислоти метиловий естер; 4-4-Карбамоіл-5-(3-(3-гідрокси-пропіл)уреїдої|ізотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти метиловий естер; 3-(3,3-Дифенілпропілсульфаніл)-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,3-Дифенілпропілсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 5-(3-Бутилуреїдо)-3-(3,3-дифенілпропілсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(3,3-дифенілпропілсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; і)
З-Гексилсульфаніл-5-|ІЗ-(2-метоксиетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(2-піридин-2-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ісе)
З-Бензилсульфаніл-5-І3--2-диметиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(З-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3--2-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(2-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-4-Карбамоіл-5-ІЗ--2-диметиламіноетил)уреїдої|іїзотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти метиловий естер; «
З-Бензилсульфаніл-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(4-Метилбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(4-Метоксибензилсульфаніл)-5-(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(3-Метоксибензилсульфаніл)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Метоксибензилсульфаніл)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 4-4-Карбамоіл-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти б метиловий естер; 3-(2-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2-Фторбензилсульфаніл)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(-2-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(3-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(З-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Фторбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-3-метилбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(Бензо|1,3|діоксол-5-ілметилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(3,4-диметилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(3,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
5-І3--2,2-Диметилпропіл)уреїдо|-3--4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(3,4-дихлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(3-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилсульфаніл)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,4-Дифторбензил)уреїдо!|-3-(3,3-дифенілпропілсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,4-Дифторбензил)уреїдо|-3--4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(3,4-Дифторбензил)уреїдо!|-3-(3,4-диметилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Метилбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-"З-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(3,4-диметилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилсульфаніл)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-4-Карбамоіл-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти метиловий естер; 3-4-Карбамоіл-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти метиловий естер; 5-(3-(3,4-Дифторбензил)уреїдо|-3-фенетилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,4-Дифторбензил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(3,4-Дифторбензил)уреїдо!|-3-(2,4-диметилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-трет-Бутилбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Метилбензилсульфаніл)-5-І3-(2-фенілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-«1,2-Диметилпропіл)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,5-Дифторбензил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(1-(4-Фторфеніл)етил)уреїдо)-3-(4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 5-ІЗ-(3-Фторбензил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-«-4-Фтор-2-трифторметилбензил)уреїдо|-3-(4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-ІЗ-(3-Хлор-4-фторбензил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-бутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2,2-диметилпропіл)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуредо)ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-(3-Алілуреїдо)-3-(4-бром-2-фторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-циклобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3,3-диметилбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-циклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-фенілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(2-Ізопропіламіноетил)уреїдо|-3--4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклогексилметилуреїдо)-3-(4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; « 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3--4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-дциклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-|3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(3,4-Дифторбензил)уреїдо|-3-(5-метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-(3-диклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(5-метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(5-метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(5-Метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(4-Хлорбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--2-диметиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--З-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-ІЗ-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-бензилокси)-5-І3-(2-піролідмн-1-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(1-етилпіролідин-2-ілметил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-ізопропіламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-діетиламіно-2-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід;
3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2,3-дихлорбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-втор-бутиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-І3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-3-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-І3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-І3--2-диметиламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--5-метилфуран-2-ілметил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; с 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(-2-метил-З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(3-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(3,4-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід, 3-(3,4-Дихлорбензилокси)-5-І3-(-2-метил-З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-бензилокси)-5-І|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(3-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(4-Хлорбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; . 3-(4-Хлорбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(4-Хлорбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифторбензилокси)-5-І3-(-2-метил-З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-ізопропіламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(2-ізопропіламіно-етил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-ІЗ3-(2-втор-Бутиламіноетил)уреїдо!|-3-(3-фтор-2,4-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(2-втор-Бутиламіноетил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-ізопропіламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; во 5-І3-(3-Імідазол-1-ілпропіл)уреїдо)|-3-(4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилокси)-5-(3-3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,3-Диметилбутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 65 5-І3--2,2-Диметилпропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдої|їзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-метил-З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-метил-З-піперидин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-метил-З3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3--2,6-диметилморфолін-4-іл)-2-метилпропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І(2-(ЗН-імідазол-4-іл)етиліІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-фенілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-(3-Циклобутилуреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-ІЗ3-(2,3-Дифторбензил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-ІЗ-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-ІЗ-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-І3-(2-метил-3З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-13-І(3-(-2,6-Диметилморфолін-4-іл)-2-метилпропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід,
Ме, 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти |4-карбамоіл-3-(2,3-дихлор-бензилокси)ізотіазол-5-іл|амід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-13-І3-(-2,6-Диметилморфолін-4-іл)-2-метилпропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбокса
Іо) мід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-І(3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-(-2-метил-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-метилаліл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-циклогексиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--4-диметиламінобутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--З-диметиламіно-2,2-диметил-пропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І(2-(1Н-імідазол-4-іл)етиліІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(4-бром-2-фторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-діетиламіно-2-гідроксипропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3,3-диметилбутил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-|3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-метил-З3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-13-І3--2,6-диметилморфолін-4-іл)-2-метилпропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метил-бензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)іетилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метилаліл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Бром-2-фтор-бензилокси)-5-13-І3-(-2,6-диметилморфолін-4-іл)-2-метил-пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбокса о мід 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-13-І(3--2-метилпіперидин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-піперидин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-метил-З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)етиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-(3-Циклогексилметилуреїдо)-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-піперидин-1-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-метил-3З-піперидин-1-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(-2,6-диметил-морфолін-4-Іл)-2-метил-пропіл|уредо)ізотіазол-4-карб сп оксамід; 3-(5-Хлор-тіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метил-З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-ІЗ-«"1-Бензилпіролідин-3-іл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 5-ІЗ-"1-Етилпіролідин-2-ілметил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; во 5-ІЗ3--3-Диметиламіно-2,2-диметилпропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-піперидин-1-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)летилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-("З-метилбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти (4-карбамоїіл-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|амід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-йодбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Діетиламіно-2-гідроксипропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-13-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)/пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідроксибутил)уреїдоїізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(З-етилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(З-пропілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-72-гідроксибутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)іетилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(3--їмідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-13-І(2-(1Н-імідазол-4-іл)етилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-13-І3-(-2,6-Диметилморфолін-4-іл)-2-метил-пропіл)уреїдо)-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбо ксамід; о 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-ІЗ--З-дибутиламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-діетиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фтор-бензилокси)-5-І3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(2-метил-піперидин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-ІЗ3--3-Дибутиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)етиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти
Ме, (4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іліамід; сп 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(тетрагідрофуран-2-ілметил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; во 5-ІЗ-(3-Діетиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-І3-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід;
3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!|-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-13-І2-(ЗН-імідазол-4-іл)етилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(2,3-Дигідроксипропіл)уреїдо|-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти |4-карбамоіл-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іліамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс сч амід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(2-оксопіролідин-1-іл)/пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-ІЗ-(3-Діетиламіно-2-гідрокси-пропіл)уреїдо!|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-циклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карб « оксамід; з с 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо1|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(4-етил-2,5-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-4-метил-бензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2-Хлор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-4-метилбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2-Хлор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(-2-морфолін-4-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2-Хлор-4-метилбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(3-Імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(3-гідрокси-пропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-ка 5Б рбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пропіл/уреїдо)ізотіазол-4-карб (Ф) оксамід; ка 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-трифторметилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-(3-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 5-13-І(4-(4-Бензилпіперазин-1-іл)бутилІуреїдо)-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(2-Азепан-1-ілетил)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(1-Азабіцикло|2.2.2)окт-4-илметил)уреїдо!|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідрокси-бутил)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-ілметил)-уреїдо|ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 7 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3З-діетиламіно-2-гідроксипропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбок самід; сч 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідрокси-2-метил-пропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти і)
І4-карбамоіл-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)ізотіазол-5-іліамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; со 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-морфолін-4-ілпентил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(7-(4-метилпіперазин-1-іл)гептил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; ; » 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-17-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гептил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,5-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)бутил)уреїдо)ізотіазол- оо 4-карбоксамід; о 50 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І|3З-(октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбокс амід; сп 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(7-(4-метилпіперазин-1-іл)гептиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-17-І4-2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)гептил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)гексил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса і) мід; ка 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)|пентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; во 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-Г7-(4-метилпіперазин-1-іл)гептиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-17-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-ілІгептил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід;
3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І6-(4-пропілпіперазин-1-іл)гексиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-15-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл)|пентил/уреїдо)-3-(4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-13-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-13-(7-(4-метилпіперазин-1-іл)/гептил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-13-(6--4-метилпіперазин-1-іл)гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-17-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)гептил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 7-13-(4-Карбамоїіл-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)ізотіазол-5-ілІуреїдометил)-октагідропіридої|1,2-а|піразин -2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(5-метил-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гепт-2-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4 -карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідрокси-бутил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|З-(октагідропіридо/|1,2-а|піразин-7-ілметил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбокса
МІД; 5-ІЗ-(5-Ізопропіламінопентил)уреїдо!|-3-(2,4,5-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо1|-3-(2,4,5-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо!|-3-(2,4,5-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(2,4,5-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-17-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гептил)уреїдо)-3-(2,4,5-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--2-Морфолін-4-ілетил)уреїдо|-3-(2,4,5-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід сч 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифтор-бензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-(3-13-(Біс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)/уреїдо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбок ю зо самід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карб с оксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо о ксамід; «о 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-ілІгексил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-ІЗ3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-ка и? рбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібсутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(З-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-кар о боксамід; 2) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо (Ф) ксамід; ка 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; во 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 4-(3-(4-Карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-5-іл)уреїдо)бутанова кислота; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2-хлор-5-фтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 65 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідрокси-етил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 70 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилптеразин-1-т)-пентиліуреїдо)ізотіазол-4-карбок самід; 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-сутил)уреїдо)ізотіазол-4-ка рбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; (8) 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксам ю
ІД, що 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо1|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-сутил)уреїдо)ізотіазол-4-ка «о рбоксамід; 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4- карбоксамід; « 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(5-метил-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гепт-2-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4 и? -карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-к арбоксамід; о 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-к оо арбоксамід; 7-13-(4-Карбамоїіл-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-5-ілІуреїдометил)-октагідропіридої|1,2-а|піразин
Ме, -2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; сп 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|З-(октагідропіридо/|1,2-а|піразин-7-ілметил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбокса
МІД; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід;
Ф) 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; во 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,3-дихлор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-кар боксамід; 65 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3-дихлор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(5-метил-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гепт-2-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4 -карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-ілІгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(4-етилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)|пентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)гексил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
Мід; 5-ІЗ3--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-(3-(5-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)|Іпентил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-(3-1(6-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-ІЗ-(5-Ізопропіламінопентил)уреїдо!|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,4,6-трифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-ІЗ3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо!|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брутиліуреїдо)-3-(2,4,6-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-(3-15-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл)|Іпентил)уреїдо)-3-(2,4,6-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(2,4,6-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(4-трет-бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|пентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; . 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2-Фтор-4,6-диметил-бензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід;
Ге» 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; о 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб 2) оксамід; 3-(1--4-Хлор-2,6-дифторфеніл)етокси1-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(1-(4-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етокси|-5-(3-15-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4 с -карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-16-І4-(2-Гідрокси-етил)піперазин-1-іл|Ігексил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-к арбоксамід;
Ф) 5-ІЗ3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!-3-(1-(4-хлор-2,6-дифторфеніл)-етокси|ізотіазол-4-карбоксам то ід; 5-(3-15-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл)|Іпентиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-ка 60 рбоксамід; 3-(1--4-Хлор-2,6-дифторфеніл)етокси1-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-3-(4-хлор-2,6 -дифторбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса б Мід; 5-(3-15-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл)|пентил/уреїдо)-3-(4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3--4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)-бутиліІуреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-піролідин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-(6-Диметиламіногексил)уреїдо!-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)ізотіазол- 4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 9 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбокс амід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(5-Ізопропіламінопентил)уреїдо1|-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-іл)етил/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; сч 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; о 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(5-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо «о ксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-трет-бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбок « самід; з с 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід . 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-ізобутиламінопентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідрокси-бутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, о 3-(4-Хлор-2,6-дифтор-бензилокси)-5-13-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2,6-Дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-ізобутиламіногексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(7-диметиламіно-6б-гідроксигептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І4--2-метоксиметилпіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамі д; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-метоксиметилпіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(2,5-Дифтор-4-метил-бензилокси)-5-(3-(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо1|-3-(2,3,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І(3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропілуреїдо)-3-(2,3,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І(3-(5-гідрокси-б-піперидин-1-іл-гексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-іл-гексил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(5-гідрокси-б6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-б-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(б-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(б-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(7-диметиламіно-6б-гідроксигептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(б-гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(7-диметиламіно-6б-гідроксигептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-ізобутиламіногексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-ізобутиламіногексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса мід; 3-(3-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(3-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-13-І-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)зотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(4-Хлор-2,5-дифтор-бензилокси)-5-(3-14-І(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол -4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол- 4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіперидин)-1-іл)бутил/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса мід:
3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-етил-3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-|З-етил-3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2- іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифтор-бензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбок самід; 70 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-14-І(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-етил-3-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-етил-3-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса мід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(З-етил-3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-етил-3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Етилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-ЦДиклопропілметилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-ЦДиклобутилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 5-ІЗ-(3-Гідроксипропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--7-Диметиламіно-б-гідроксигептил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-13-І4-(5-Метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1Ігепт-2-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіаз ол-4-карбоксамід; ікс, 5-І3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамі о д; 5-ІЗ3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-13-І(3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропілуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(5-(4-Метилпіперазин-1-іл)упентиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(6-(4-Метилпіперазин-1-іл)гексилІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; « 5-13-ІЗ-Гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-ка з с рбоксамід; . 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-ка и? рбоксамід; 5-(3-14-І4-(3-Гідрокси-пропіл)піперазин-1-іл|брсутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4- карбоксамід;
Ге» 5-ІЗ-(3-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|ІЗ-метил-3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(З-метил-3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід,
Ме, 5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-ІЗ-(5-Гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(5-Гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-ІЗ-(5-Гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 5-ІЗ-(5-Гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--2-Морфолін-4-ілетил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; во 5-І3--4-Морфолін-4-ілбутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-44-І(Етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса б Мід; 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифтор-бензилокси)-5-(3-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4--2-Метоксиметилпіролідин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбок самід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-метил-3-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)іпропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 5-13-І4-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-метил-3-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 5-13-(4-(3,4-Дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбок самід; 5-13-І4-(2-Гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбо ксамід; 5-13-І4-(3-Гідроксипіперидин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І4-(2-Гідроксиметил-піперидин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карб оксамід; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксипропіл)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокс амід; 5-13-І3-(5-Метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіа зол-4-карбоксамід; 5-І3-(3-Імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутил/)-уреїдо)ізотіазол-4-карбок самід; (8) 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-(3-Циклобутилуреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--2-диметиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(7-диметиламіно-6б-гідроксигептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)бутил)уреїдо)ізотіазол- з с 4-карбоксамід; . 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З3-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-пентиліуреїдо)ізотіазол-4-карб 2) оксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(3-гідрокси-пропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-ка ме) рбоксамід; сп 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 5-13-І(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутил|-3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбок ка самід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбо во ксамід; 3-(2,3,6-Трифтор-4-метилбензилокси)-5-уреїдоізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карб 65 оксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо!|-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-метоксиметилпіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 5-І3-(4-Імідазол-1-ілбутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід: 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-пентиліуреїдо)ізотіазол-4-ка рбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-ка рбоксамід; (8) 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гепт-2-іл)бутил)уреїдо)ізотіазо л-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутил/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса с
МІД; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол -4-карбоксамід; о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-уреїдоізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-етилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(3-циклопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Циклопропіламінопропіл)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-13-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-13-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-ка
Й рбоксамід; и?» 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)-уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-13-І(етил-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; о 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 50 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамі д; сп 5-ІЗ-(3-Ізопропіламінопропіл)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брсутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-кар 5Б боксамід; 5-(3-14-І4-(3-Гідроксипропіл)піперазин-1-іл|Ібсутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-к (Ф) арбоксамід; ка 5-ІЗ-(3-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; во 5-(3-Етилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксипропіл)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І3-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)іпропіл)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І3-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)іпропіл)уреїдо)-3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-(3-4-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД,
5-13-І(3-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(-2-Аміноетил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--4-Амінобутил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--5-Амінопентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(6-Аміногексил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(7-Аміногептил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-13-(3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіаз ол-4-карбоксамід; 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-44-І(Етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 5-13-І4-(3-Гідрокси-піперидин-1-іл)бутиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І4-(3-Гідроксипіролідин-1-т)бутилІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(3,4-Дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбок самід; 5-13-І4-(2-Гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбо сч ксамід; 5-13-(4-(2-Гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутилі|уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбок і) самід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--2-диметиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)бутил)уреїдо)ізотіазол- с 4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-13-І(3--5-Метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіа «о зол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З3-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-зопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; з с 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 5-13-(2-(2-Аміно-етокси)етиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І(3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропілуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--4-Амінобутил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 5-ІЗ3-(7-Аміногептил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--5-Амінопентил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-ІЗ3--4-Амінобутил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-ІЗ3-(3-Азепан-1-ілпропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Діетиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-ІЗ3--3-Метиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-13-І(3-(-2-Метилпіперидин-1-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(піридин-2-іламіно)бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-ІЗ-(піридин-2-іламіно)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(6-Аміногексил)уреїдо!|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(піридин-2-іламіно)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(піридин-2-іламіно)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-ІЗ-(піридин-2-іламіно)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-ІЗ-(піридин-2-іламіно)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ--4-циклопропіламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)-3-метилуреїдо1|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамі д; 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилоксм)-5-І3--З-диметиламінопропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Аміноетил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; -БО0-
5-І3-(-2-Аміноетил)уреїдо!|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(7-Аміногептил)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(3-Амінопропіл)уреїдо!-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(піридин-4-іламіно)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(піридин-4-іламіно)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(піридин-4-іламіно)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід.
о

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Похідні ізотіазолу формули о МН, ! КМ до х мав? ва Мм-58 о 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма або їх сольват, де: Х є О або 5; с 29 В є Н, С1-С3о алкілом, Со-С1о алкенілом, Со-Сіо алкінілом, -С(ОХС1-С:о алкілом), «СНож(Св-Сто арилом), Ге) -«СНожа-10-ч-ленним гетероциклом), -ЧОХСНоЖСв-Сіо арилом) або -(ОХСН2)(5-10--ленним гетероциклом), де Ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -Ще-, за умови, що два атоми СО, два атоми З або атом О і 5 не ю зо зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна Кк 1 групи, необов'язково, приконденсовані до Се-С1о арильної групи, Св-Св насиченої циклічної групи або 5-10-членної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (50) со замісником; -«(СНо); замісники вищезгаданих К' груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 2 до 5; і вищезгадані В групи, о за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до З в" групами; (се) В? вибирають з переліку замісників, передбачених приведеними значеннями для В ", -505(СНоЖСв-Счо арилу), -З3054(СН»о)(5-10-членного гетероциклу) і -ОБ5, ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5, -(СНо)- озамісники вищезгаданих КБ? груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний « дю вуглець-вуглецевий зв'язок, де ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 2 до 5, і вищезгадані В 2 групи, - с необов'язково, заміщені від 1 до З ві групами; . або БК! і Б? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, утворюючи а 4-10--ленне насичене моноциклічне або поліциклічне кільце або 5-10--ленне гетероарильне кільце, де згадані насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, включають 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з 0, 5 і -Ке5)-, на додаток до атому азоту, до якого приєднані Ге в, згадана -щ(9)- є, необов'язково, -М- або -М:, (о) де В і В2 узяті разом у вигляді згаданої гетероарильної групи, згадане насичене кільце, необов'язково, може о бути частково ненасиченим, включаючи 71 або 2 подвійних вуглець-вуглецевих зв'язки, і згадані насичене і гетероарильне кільця, включаючи Р групу згаданої -М(В9)-, необов'язково, заміщені від 1 до З КЕ" групами; о ВЗ є Н, С.4-Сіо алкілом, Со-С1о алкенілом, Со-С4о алкінілом, -«СНоф(Св-Со арилом), або -"«СНо)(5-10-ч-ленним Ф 20 гетероциклом), де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана алкільна група, сл необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають зо, 5 і -Ще9-, за умови, що два атоми 0, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна 3 групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-Сіо арильної групи, Сб-Ся насиченої циклічної групи або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (50) замісником; -(СНо)- замісники вищезгаданих КО груп, необов'язково, включають подвійний або (Ф) потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 2 до 5; і ко вищезгадані КЗ групи, необов'язково, заміщені від 1 до 5 В" групами; кожну В? незалежно вибирають з С.і-С3о алкілу, Со-Сіо алкенілу, Со-С3о алкінілу, галогену, ціано, нітро, 60 трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОБ?, -С(О)8?, -С(0)ОвВ?, -МмесС(ФЩОв?, -оОС(Ов, -МА 580»,
    -в0.МАЗво, -мАебс(Ов5, -«С(О)МА Ве, -МА?В, -5(0))А", де | є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 2, -ВОзН, -МКЕ(СТЗВ ЛО, «(СНоЖСв-Сіо арилу), -ЗО5(СНо)(Св-Сто арилу), -З(СНоЖСв-Сто арилу), -О(СНОЖСв-Сіо арилу), «СНожо-10-членного гетероциклу) і -сСфЗВ7пОв?, де т є цілим числом, що б5 Знаходиться в інтервалі від 7 до 5 і ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -МЖ(В 9)3-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна К7 групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-С1о арильної групи, Св-Св насиченої циклічної групи або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи, 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, Необов'язково, заміщені оксо (5-0) замісником, і алкільний, арильний і гетероциклічний замісники вищезгаданих Кі груп, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -МЕ550589, -502МЕ?, -С(ОВ, -С(О)ОВ?, -ОС(ОВУ, -МЕ с(о)85, -«С(Оо)Ме?в5, «-«Ме?еУ, «СВУ ЛОВ, де т є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 1 до 5, -ОВЗ і замісників, вказаних для значень В; то кожну БК, незалежно, вибирають з Н, С4-С3о алкілу, -"СНо)Ж(Св-С31о арилу) і -(СНо)(5-10-членного гетероциклу), де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають зо, 5 і -щ(в 9)-, за умови, що два атоми 0, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним, згадані арильна і гетероциклічна о групи, 7/5 необов'язково, приконденсовані до С 6-С1о арильної групи, Сб-Св насиченої циклічної групи, або 5-10-членної гетероциклічної групи, і вищезгадані 5 замісники, за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -С(ОВБ5, -скФщов8, -со(ов9, -«мвбс(овВ, -«С(оОМев ", -МеУв 7, гідрокси, С4-Св алкілу і С4-Св алкокси, і кожна 5 і Б", незалежно, є Н або С41-Се алкілом; за умови, що згаданою сполукою формули 1 не є 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-етокси-5-ізотіазоліл)сечовина, 1,1-диметил-3-(4-карбамоїл-3-етокси-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоїл-З-пропокси-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-(метилтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-(етилтіо)-5-ізотіазоліл)-сечовина, с 29 1,1-диметил-3-(4-карбамоїл-3-(етилтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, ге) 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-(пропілтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, 1,1-диметил-3-(4-карбамоїл-3-(пропілтіо)-5-ізотіазоліл)усечовина або 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-(ізопропілтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина.
    2. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 1, в яких вгєнівВ є С.-С3о алкілом, необов'язково, заміщеним 1 або 2 юю замісниками, що незалежно вибирають з -МЕ9В7, -МА (СВ 5 ЛО ї «СНо)(5-10-членного гетероциклу), дей є «ОО цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5. с
    3. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 2, в яких Б! вибирають з пропілу, бутилу, пентилу і гексилу, і згадані в! групи, необов'язково, заміщені диметиламіно, гідрокси, піролідинілом, морфоліно (|і о Зз5 етил-(2-гідроксіетил)аміно. Ге)
    4. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 1, в яких К2 є Н і ВЕ! є -СНо)(5-10-ч-ленним гетероциклом), де ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана гетероциклічна група є, необов'язково, приконденсованою до Се-Сіо арильної групи, Свб-Сдя насиченої циклічної групи або 5-10-членної « гетероциклічної групи; і згадана ЕК! група, включаючи, необов'язково, приконденсовану частину згаданої В! групи, є, необов'язково, заміщеною 1 або 2 замісниками, що незалежно вибирають з С .1-Су алкілу, гідрокси і - с гідроксиметилу.
    и 5. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 4, в яких гетероциклічні замісники згаданої К я групи вибирають з є» морфоліно, піролідинілу, імідазолілу, піперазинілу, піперидинілу і 2,5-діазабіцикло(|2.2.1|Ігепт-2-илу, змінюється у згаданій в' групі в інтервалі від 2 до 5, і згадана в група, необов'язково, заміщена гідрокси, гідроксиметилом і метилом. Ме 6. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 1, в яких КЗ є -«СНо)(Св-Сіо арилом), де Її є цілим числом, що І ав | знаходиться в інтервалі від 1 до 3, і згадана 3 група є, необов'язково, заміщеною від 1 до 4 в" групами. сю 7. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом б, в яких К З є бензилом, необов'язково, заміщеним від 1 до 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену і С.4-Су алкілу. (2) 8. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 7, в яких К З є бензилом, необов'язково, заміщеним від 1 до 4 с замісниками, незалежно вибраними з метилу, фтору, хлору і брому.
    9. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 1, що вибирають з групи, яка містить наступні сполуки: Мезилатна сіль 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду; 5-(3-(3-4-Метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил- бензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; (Ф) 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилоксі)-5-(3-4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ко 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбо во ксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилоксі)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; Гідрохлоридна сіль 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду; в5 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
    3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|бсутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл|ІбутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|- уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
    70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)-бутилі)уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
    МІД; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам ІД, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
    3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-5-піперидин-1-іл)упентил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
    ІД,
    3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(5-гідрокси-б6-піперидин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; сч
    5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил- і) бензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-ІЗ3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)пропіл)уреїдо)ізотіазол-
    4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-ил)пропіл)уреїдо)ізотіаз ол-4-карбоксамід; со 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбок о самід; «о 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)-етилІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідроксі-5-ізопропіламінопентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; «
    5-І3-(3-Ізопропіламінопропіл)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-13-І(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутилІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 5-(3-14-І4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-іл|бсутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-кар и? боксамід;
    5-ІЗ-(3-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід;
    5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-іллпентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-
    Ге» метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилоксі)-5-І3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
    о 5-(3--4-І(Етил-(2-гідроксіетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилоксі)ізотіазол-4-карбокса г) мід;
    3-(4-Хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбо ме) ксамід;
    сп 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
    3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З3-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
    Ф) 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилоксі)-5-(3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|їзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилоксі)-5-(3-13-І(етил-(2-гідроксіетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
    во 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилоксі)-5-(3-13-І(етил-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса мід: 5-І3--3-Метиламінопропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)-3-метилуреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол- 4-карбоксамід;
    65 5-І3--4-Діетиламінобутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
    3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс(2-гідроксіетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилоксі)-ізотіазол-4-карбоксамід; фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати згаданих сполук.
    10. Фармацевтична композиція для лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість похідної ізотіазолу згідно з пунктом 1 і фармацевтично прийнятний носій.
    11. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 10, де згаданим гіперпроліферативним захворюванням є рак, такий як рак мозку, легенів, лусочкових клітин, міхура, шлунка, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нирки, яєчника, простати, прямої кишки, стравоходу, гінекологічний або рак щитовидної залози. 70 12. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 10, де згаданим захворюванням є неракове гіперпроліферативне захворювання.
    13. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 12, де згаданим захворюванням є доброякісна гіперплазія шкіри або простати.
    14. Спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, при якому згаданому ссавцеві вводять /5 Ттерапевтично ефективну кількість похідної ізотіазолу згідно з пунктом 1.
    15. Спосіб згідно з пунктом 14, де згаданий спосіб використовують для лікування раку, такого як рак мозку, лусочкових клітин, міхура, шлунка, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, стравоходу, простати, прямої кишки, легенів, нирки, яєчника, гінекологічного або раку щитовидної залози.
    16. Спосіб згідно з пунктом 14, де згаданий спосіб використовують при лікуванні неракового Піперпроліферативного захворювання.
    17. Спосіб згідно з пунктом 16, де згаданий спосіб використовують при лікуванні доброякісної гіперплазії шкіри або простати.
    18. Спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, при якому згаданому ссавцеві вводять терапевтично ефективну кількість похідної ізотіазолу згідно з пунктом 1 в комбінації з антипухлинним агентом, сч ру) вибирають з групи, що містить інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактору росту, інгібітори клітинного циклу, ензими, інгібітори топоізомерази, і) модифікатори біологічної відповіді, антигормони, антагоніст рецептора МК, антагоніст 5-НТз рецептора, інгібітори СОХ-2, інгібітор ЕСЕК і антиандрогени.
    19. Сполука, що вибрана з групи, яка містить (2,6-дифтор-4-метилфеніл)метанол, ю зо (2,3,б-трифтор-4-метилфеніл)метанол, (4-бром-2,6-дифторфеніл)метанол, (4-бром-2,3,6-трифторфеніл)метанол, (4-хлор-2,6-дифторфеніл)метанол, (З-хлор-2,6-дифторфеніл)метанол і (4-хлор-2,3,6-трифторфеніл)метанол. ісе)
    20. Сполука, що вибрана з групи, яка містить: с мно 8ноо о - ре 5 М'7 ТОРИ шо н сю 15 нео т « | Н - с ї ху 5 фот " 16 См о нео (22) не СМ («в) о щі Х б) Зв хід! 17 сл ра ів) ОРА та Ф о о н5 Мн, во / х М - Мн і) ОР б5
    21. Сполука, що вибрана з групи, яка містить: -Б4-
    мн ' сю 22 5 М ОРІ -6-о нн : о) СМ где ке Ж 23 о ОР (9) но Мн, ; Х М - Мн 8 24 обов се
    (8) та Ге) , то мн; їй Лк їй М со - н й Ж 7 й О07 ТОР Ф де ВЗ є Н, С1-Сіо алкілом, Со-Сіо алкенілом, Со-Сіо алкінілом, -(СНо)(Св-Сіо арилом), або -(СН.5-10-членним гетероциклом), де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана « алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -МЖ(В 9)3-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і о) с гетероциклічна КЗ групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-С1о арильної групи, Св-Св насиченої циклічної з» групи або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (5-0) замісником; -(СН 5у- замісники вищезгаданих ВЗ груп, необов'язково, 15 включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі б від 2 до 5; і вищезгадані 3 групи, необов'язково, заміщені від 1 до 5 в" групами; кожну В? незалежно вибирають з С.і-С3о алкілу, Со-Сіо алкенілу, Со-С3о алкінілу, галогену, ціано, нітро, о трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОБК?, -С(О)8?, -С(Ф0)ОвВ?, -МеЕбсС(ФООВ?, -ОС(ОВ?, -МА 58025, (9) -80.МАев5, -мас(ОВ?, «(ОМА ве, «МАУ, -В(О)А", де ) є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від ФУ 7000 до 2, -8ОзН, -МА(СВвдОве, «(СНоЖСв-Сіо арилу), -З05(СНоЖ(Св-Сто арилу), -З(СНоЖСв-Сто арилу), сл -О(СНоЖСв-Сто арилу), «СНо2жо5-10-ч-ленного гетероциклу) і -сев тов, де т є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 1 до 5, і ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -МЖ(В 9)3-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна К7 групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-С1о арильної групи, Св-Св насиченої циклічної Ф) групи, або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, ка необов'язково, заміщені оксо (-0О) замісником; і алкільний, арильний і гетероциклічний замісники вищезгаданих Кі груп, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, 60 ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -МК950589, -502МА?В5, -С(О)ВУ, -С(ФО)ОВ5, -ОС(ОВ, -Ме бе(о3)в, -«С(о)МеУв5, «Ме? У, «СВУ ЛОВ, де т є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 1 до 5, -ОВЗ ї замісників, вказаних для значень во; кожну В, незалежно, вибирають з Н, С.і-С1о алкілу, -СНож(Св-С3іо арилу) і -«СНожЖ5-10-членного гетероциклу), де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана алкільна група, 65 | | ! в необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з 0, З і -МЩ(К 7)-, за умови, що два атоми СО, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна о групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-Сіо арильної групи, Св-Сд насиченої циклічної групи, або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи; і вищезгадані 5 замісники, за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -С(О)НБ, -Ккоов8, -со(ов9, -мвбс(ОВ 7, -С(ОМев 7, -МА?РЕ, гідрокси, Сі-Св алкілу і Сі-Св алкокси; і кожна К5, ВЕ", незалежно, є Н або С4-Св алкілом.
    22. Спосіб одержання похідних ізотіазолу згідно з пунктом 1, при якому або: (а) сполуку формули 18 - о) н5 мн, / Х
    М. МН 18 й ри й в) ОР вводять у взаємодію зі сполукою формули В -Х, в якій Х є галогеном і З є такою, як зазначено в пункті 1, і одержану сполуку обробляють сполукою формули ВК 'В2МН, в якій В і В2 є такими, як зазначено в пункті 1; або (б) сполуку формули 25 с ' (в) (8) ко мн, М Х їй хв МН 25 Те) Ж є РА (о) (6) о в якій ВЗ є такою, як зазначено в пункті 1, вводять у взаємодію зі сполукою формули К'Б2МН, в якій В і В? є со такими, як зазначено в пункті 1. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «
    70. науки України. ш-в с ;» (22) («в) (95) б 50 сл Ф) іме) 60 б5 -58в-
UA2000126916A 1998-06-04 1999-03-05 Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця UA60365C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8796398P 1998-06-04 1998-06-04
PCT/IB1999/000797 WO1999062890A1 (en) 1998-06-04 1999-05-03 Isothiazole derivatives useful as anticancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA60365C2 true UA60365C2 (uk) 2003-10-15

Family

ID=22208298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000126916A UA60365C2 (uk) 1998-06-04 1999-03-05 Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця

Country Status (46)

Country Link
US (4) US6235764B1 (uk)
EP (1) EP1084114B1 (uk)
JP (2) JP3735254B2 (uk)
KR (1) KR100392434B1 (uk)
CN (2) CN1616386A (uk)
AP (1) AP1309A (uk)
AR (1) AR016725A1 (uk)
AT (1) ATE275553T1 (uk)
AU (1) AU3342199A (uk)
BG (1) BG65104B1 (uk)
BR (1) BR9910900B1 (uk)
CA (2) CA2475113C (uk)
CO (1) CO5011121A1 (uk)
CZ (1) CZ298559B6 (uk)
DE (1) DE69920009T2 (uk)
EA (1) EA004935B1 (uk)
ES (1) ES2226368T3 (uk)
GE (1) GEP20084337B (uk)
GT (1) GT199900070A (uk)
HK (1) HK1036982A1 (uk)
HN (1) HN1999000080A (uk)
HR (1) HRP20000835B1 (uk)
HU (1) HUP0102422A3 (uk)
ID (1) ID27006A (uk)
IL (1) IL138776A0 (uk)
IS (1) IS2269B (uk)
MA (1) MA26638A1 (uk)
MY (1) MY130668A (uk)
NO (1) NO318798B1 (uk)
NZ (1) NZ507009A (uk)
OA (1) OA11504A (uk)
PA (1) PA8472301A1 (uk)
PE (1) PE20000568A1 (uk)
PL (1) PL198151B1 (uk)
PT (1) PT1084114E (uk)
SA (1) SA99200217B1 (uk)
SI (1) SI1084114T1 (uk)
SK (1) SK286405B6 (uk)
TN (1) TNSN99106A1 (uk)
TR (1) TR200003478T2 (uk)
TW (1) TW561154B (uk)
UA (1) UA60365C2 (uk)
UY (1) UY25619A1 (uk)
WO (1) WO1999062890A1 (uk)
YU (1) YU70100A (uk)
ZA (1) ZA993752B (uk)

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
TR200102969T2 (tr) 1999-04-15 2002-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Siklik protein tirozin kinaz önleyicileri.
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
KR20030043785A (ko) * 2000-03-16 2003-06-02 젠소프트, 인크. 핵산 결합 부위를 포함하는 하전된 화합물 및 이의 용도
CA2411928A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases
WO2002014305A2 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications
ATE295354T1 (de) 2000-08-18 2005-05-15 Agouron Pharma Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
AU1420402A (en) * 2000-11-28 2002-06-11 Pfizer Prod Inc Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents
US7105530B2 (en) 2000-12-21 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
NZ569856A (en) 2001-01-05 2010-03-26 Pfizer Antibodies to insulin-like growth factor 1 receptor
AU2002314744A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
WO2003015778A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
CA2475703C (en) 2002-02-11 2016-12-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
DE60318198T2 (de) 2002-05-02 2008-12-04 Merck & Co., Inc. Tyrosinkinase-hemmer
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
EP1521577A1 (en) * 2002-06-13 2005-04-13 QLT, Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
CA2488642C (en) 2002-06-27 2011-09-06 Dharma Rao Polisetti Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
WO2004011461A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
CA2494139A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
RS20050106A (en) * 2002-08-19 2007-11-15 Pfizer Products Inc., Combination therapy for hyperproliferative diseases
WO2004039318A2 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
EP1585743B1 (en) 2002-12-19 2007-05-23 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
EP1590347A1 (en) * 2003-01-27 2005-11-02 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
PT1622569E (pt) 2003-04-24 2016-03-03 Incyte Corp Derivados de aza espiro alcanos como inibidores de metaloproteases
CA2526636C (en) 2003-05-20 2012-10-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr
PT1648998E (pt) 2003-07-18 2014-11-04 Amgen Inc Agentes de ligação específica ao factor de crescimento do hepatócito
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
ES2399052T3 (es) 2004-01-06 2013-03-25 Novo Nordisk A/S Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa
ES2246687B2 (es) * 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
WO2005081997A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 The Scripps Research Institute Isothiazole based protein kinase inhibitors
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
CA2564325A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8884025B2 (en) * 2004-08-26 2014-11-11 David B. Damon Processes for the preparation of isothiazole derivatives
EA013678B1 (ru) 2004-08-26 2010-06-30 Пфайзер Инк. Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP1861715B1 (en) 2005-03-16 2010-08-11 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
JP4324636B2 (ja) 2005-03-31 2009-09-02 アジェンシス,インコーポレイテッド 161p2f10bタンパク質に結合する抗体および関連分子
EP2444421A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
JP2009500377A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー/エス ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
ES2681656T3 (es) 2005-09-07 2018-09-14 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos monoclonales humanos para quinasa-1 de tipo receptor de activina (ALK-1)
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CN101454004B (zh) * 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
EP2021338A1 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
RS51818B (en) * 2006-06-08 2011-12-31 Eli Lilly And Company SUBSTITUTED CARBOXAMIDES AS ANTAGONISTS OF GROUP AND METABOTROPHIC RECEPTORS
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
CA2673652A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
KR20090115749A (ko) * 2007-02-26 2009-11-05 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체
EP2076289B1 (en) 2007-04-13 2014-11-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
EP2137535B1 (en) * 2007-04-13 2015-06-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
EA023555B1 (ru) 2007-08-21 2016-06-30 Амген Инк. АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
US20100029491A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Maike Schmidt Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment
BRPI0918211A2 (pt) 2008-12-23 2015-12-08 Genentech Inc métodos de identificação de um paciente, métodos de predição da responsividade de um paciente, métodos de monitoramento, métodos de otimização da eficácia terapêutica e kit para detecção do níveis de expressão de p1gf
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
KR101523127B1 (ko) 2009-03-25 2015-05-26 제넨테크, 인크. 신규 항-α5β1 항체 및 그의 용도
EP2454380A2 (en) 2009-07-13 2012-05-23 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー mTOR阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
MX2012002909A (es) 2009-09-17 2012-04-19 Hoffmann La Roche Metodos y composiciones para su uso en diagnostico de pacientes con cancer.
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
SG181834A1 (en) 2009-12-21 2012-07-30 Genentech Inc Antibody formulation
DK2534153T3 (en) 2010-02-12 2017-01-09 Pfizer Salts and polymorphs of 8-fluoro-2- {4 - [(methylamino} methyl] phenyl} -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-cd] indole-6-one
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
AU2011268356B2 (en) 2010-06-16 2013-09-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012012750A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Trustees Of Boston University ANTI-DEsupR INHIBITORS AS THERAPEUTICS FOR INHIBITION OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND TUMOR CELL INVASIVENESS AND FOR MOLECULAR IMAGING AND TARGETED DELIVERY
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
UA112539C2 (uk) 2011-03-03 2016-09-26 Новартіс Аг Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини
KR20160035613A (ko) 2011-03-23 2016-03-31 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
ES2623652T3 (es) * 2011-12-28 2017-07-11 Allergan, Inc. Derivados de 3-fenil-5-ureidoisotiazol-4-carboximida y 3-amino-5-fenilisotiazol como inhibidores de cinasa
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 抗肿瘤药物
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
RU2019120404A (ru) 2013-03-13 2019-08-06 Дженентек, Инк. Составы антител
MX2015012062A (es) 2013-03-14 2016-05-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
SG10201710928PA (en) 2013-03-14 2018-02-27 Panoptica Inc Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3126521B1 (en) 2014-04-04 2019-03-20 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Hnf4g-rspo2 fusion gene
AU2015309862C1 (en) 2014-08-28 2020-10-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
SG11201701821QA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Genentech Inc Antibody formulations
PT3193867T (pt) 2014-09-17 2021-03-09 Panoptica Inc Formulações oculares para administração de fármaco e proteção do segmento anterior do olho
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9403803B2 (en) 2014-10-08 2016-08-02 Allergan, Inc. Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors
US9359336B2 (en) 2014-10-09 2016-06-07 Allergan, Inc. Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
ES2887474T3 (es) 2015-01-08 2021-12-22 Univ Leland Stanford Junior Factores y células que proporcionan inducción de hueso, médula ósea y cartílago
RU2017128583A (ru) 2015-02-25 2019-03-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ ослабления горечи хинолинового производного
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
EP3311841B1 (en) 2015-06-16 2021-07-28 PRISM BioLab Co., Ltd. Anticancer agent
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CN108601752A (zh) 2015-12-03 2018-09-28 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド Mcl-1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl-2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのkras g12c阻害剤
EP3806852A1 (en) 2018-06-12 2021-04-21 vTv Therapeutics LLC Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド 異常なacvr1発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのacvr1阻害剤
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
JP2022514268A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド Kif18a阻害剤
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置
JP2022519923A (ja) 2019-03-22 2022-03-25 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド Pkm2モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
AU2020369569A1 (en) 2019-10-24 2022-04-14 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
CR20220243A (es) 2019-11-04 2022-08-04 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CR20220200A (es) 2019-11-08 2022-07-28 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos
TW202132296A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成
US20230192682A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ras阻害剤としてのインドール誘導体
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
MY109202A (en) 1992-07-10 1996-12-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
DE4425642A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate
PL342447A1 (en) 1997-10-27 2001-06-04 Agouron Pharma Substituted 4-amino thiazol-2-yl compounds as inhibitors of cyclin-dependent kinases
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
AU1420402A (en) * 2000-11-28 2002-06-11 Pfizer Prod Inc Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents
EP1590347A1 (en) * 2003-01-27 2005-11-02 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HN1999000080A (es) 1999-09-29
HUP0102422A3 (en) 2002-06-28
BR9910900A (pt) 2001-02-13
JP2005002122A (ja) 2005-01-06
CA2475113A1 (en) 1999-12-09
CA2475113C (en) 2008-03-18
TNSN99106A1 (fr) 2005-11-10
CZ298559B6 (cs) 2007-11-07
PT1084114E (pt) 2004-12-31
HK1036982A1 (en) 2002-01-25
UY25619A1 (es) 2000-02-23
OA11504A (en) 2004-05-17
DE69920009T2 (de) 2005-09-15
AU3342199A (en) 1999-12-20
US7790902B2 (en) 2010-09-07
AP1309A (en) 2004-09-14
NZ507009A (en) 2003-11-28
KR100392434B1 (ko) 2003-07-22
US20080300249A1 (en) 2008-12-04
HUP0102422A2 (hu) 2002-05-29
CN1303380A (zh) 2001-07-11
US20010020034A1 (en) 2001-09-06
AP9901560A0 (en) 1999-06-30
PE20000568A1 (es) 2000-07-08
US6235764B1 (en) 2001-05-22
NO20006071L (no) 2000-11-30
KR20010052516A (ko) 2001-06-25
GT199900070A (es) 2000-11-10
CA2333703A1 (en) 1999-12-09
GEP20084337B (uk) 2008-03-25
IL138776A0 (en) 2001-10-31
BG104998A (en) 2001-07-31
ES2226368T3 (es) 2005-03-16
YU70100A (sh) 2004-07-15
PL198151B1 (pl) 2008-05-30
EP1084114B1 (en) 2004-09-08
CN1172918C (zh) 2004-10-27
PL344691A1 (en) 2001-11-19
ATE275553T1 (de) 2004-09-15
TW561154B (en) 2003-11-11
IS2269B (is) 2007-07-15
EA004935B1 (ru) 2004-10-28
EP1084114A1 (en) 2001-03-21
US7405218B2 (en) 2008-07-29
SK17782000A3 (sk) 2001-08-06
BR9910900B1 (pt) 2013-09-17
ID27006A (id) 2001-02-22
NO20006071D0 (no) 2000-11-30
SA99200217B1 (ar) 2006-05-06
US6548526B2 (en) 2003-04-15
NO318798B1 (no) 2005-05-09
PA8472301A1 (es) 2000-09-29
MY130668A (en) 2007-07-31
JP3735254B2 (ja) 2006-01-18
CZ20004451A3 (en) 2001-05-16
DE69920009D1 (de) 2004-10-14
AR016725A1 (es) 2001-07-25
SI1084114T1 (en) 2005-02-28
TR200003478T2 (tr) 2001-03-21
HRP20000835B1 (en) 2008-01-31
EA200001146A1 (ru) 2001-04-23
JP2002517384A (ja) 2002-06-18
CA2333703C (en) 2005-06-14
MA26638A1 (fr) 2004-12-20
ZA993752B (en) 2000-12-04
HRP20000835A2 (en) 2001-12-31
CO5011121A1 (es) 2001-02-28
IS5690A (is) 2000-10-27
US20030149048A1 (en) 2003-08-07
WO1999062890A1 (en) 1999-12-09
CN1616386A (zh) 2005-05-18
BG65104B1 (bg) 2007-02-28
SK286405B6 (sk) 2008-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA60365C2 (uk) Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
JP6877407B2 (ja) Ntrk関連障害の治療に有用な化合物および組成物
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
JP6907351B2 (ja) 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体
CN104203914A (zh) 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
WO2000012499A1 (en) Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
JP2006508092A (ja) γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド
JP7027393B2 (ja) ベンズアミド及びニコチンアミド化合物及びこれを使用する方法
BG65194B1 (bg) Методи и междинни съединения за получаване на противоракови съединения
CN104341425B (zh) 氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用
CN1816536B (zh) ***素受体调节剂
CN101638383B (zh) 喹啉衍生物及其药物组合物和用途
CN101119971B (zh) 环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品
JPH01135783A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP4186894A1 (en) Fgfr inhibitor compound and use thereof
TW202134213A (zh) 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途
AU2004202433B2 (en) Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents
JP2000198735A (ja) 縮合ピリダジン誘導体を含有してなる医薬
MXPA00011849A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents