UA60365C2 - Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця - Google Patents
Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця Download PDFInfo
- Publication number
- UA60365C2 UA60365C2 UA2000126916A UA00126916A UA60365C2 UA 60365 C2 UA60365 C2 UA 60365C2 UA 2000126916 A UA2000126916 A UA 2000126916A UA 00126916 A UA00126916 A UA 00126916A UA 60365 C2 UA60365 C2 UA 60365C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- isothiazole
- carboxamide
- ureido
- methylbenzyloxy
- difluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 104
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 24
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 237
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NSC=1 BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 677
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 436
- -1 dimethylamino, hydroxy, pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 80
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 75
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 74
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 36
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 27
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 20
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 11
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- ZBGPVZIUOBZFOK-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C(F)=C1 ZBGPVZIUOBZFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- OJCKRUXYQDIIES-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F OJCKRUXYQDIIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KLHRZAAZABAKME-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=CC(Cl)=C1F KLHRZAAZABAKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJGOKVYRNUALRJ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Br)C(F)=C1F CJGOKVYRNUALRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSRHFWSNUFIKER-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F LSRHFWSNUFIKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- KTXCVYMMHAFUTM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-propylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O KTXCVYMMHAFUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUMZOQWBQONBKS-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-propylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCSC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O MUMZOQWBQONBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- ZHKDUZIFNFQCPE-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(Cl)C(F)=C1F ZHKDUZIFNFQCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTRVIVBIICNQCM-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanyl-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCSC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O ZTRVIVBIICNQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDCBCMKGFSDXHM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-ethoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O FDCBCMKGFSDXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGFOJFVFHLTSSU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-ethylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O VGFOJFVFHLTSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJMRRSQFRXEXHM-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-methylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)NC=1SN=C(SC)C=1C(N)=O WJMRRSQFRXEXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWBOZLVPMOSDEO-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-propan-2-ylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)NC=1SN=C(SC(C)C)C=1C(N)=O BWBOZLVPMOSDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXBJJTHWZCVWHV-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O OXBJJTHWZCVWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 2
- FLIJOUHDTCIKLC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical group CCOC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O FLIJOUHDTCIKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 113
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 71
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 49
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- IGPZTDFMRFYKGY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylic acid Chemical compound NCC1CN(C(O)=O)CCO1 IGPZTDFMRFYKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- OAFXZKIFYIAVLA-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C=C1F OAFXZKIFYIAVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDYCEIPEBJKPT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCC1 LSDYCEIPEBJKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DJXGJYCSPXRZAK-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound S=C=NC(=O)OC1=CC=CC=C1 DJXGJYCSPXRZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 4
- DQSLGRQGXKEAKS-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C(F)=C1F DQSLGRQGXKEAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGIXSUUXGXJGDM-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2,5-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C(Cl)C=C1F JGIXSUUXGXJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YISYUYYETHYYMD-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(F)=C1 YISYUYYETHYYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCARHVCOOXTAKJ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-(propan-2-ylamino)pentan-3-ol Chemical compound CC(C)NCCC(O)CCN BCARHVCOOXTAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMHLNNPYJXOBRI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-pyrrolidin-1-ylpentan-3-ol Chemical compound NCCC(O)CCN1CCCC1 JMHLNNPYJXOBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZTNEQVEYQORQO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,5-difluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Br)C=C1F DZTNEQVEYQORQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRMIRMGOHHMAGB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dicyano-1-sulfanylethenyl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC(S)=C(C#N)C#N GRMIRMGOHHMAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJQGDEVXWKUKSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C#N NJQGDEVXWKUKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTTVSBCPMJQRSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(F)=C1C=O GTTVSBCPMJQRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNUVYIYIDYDOHD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-piperidin-1-ylpentan-2-ol Chemical compound NCCCC(O)CN1CCCCC1 BNUVYIYIDYDOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMBBVRNFDUZNKO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(N)=C1C(N)=O IMBBVRNFDUZNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- YSIOAGOIQRRUHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(2,2-dicyano-1-sulfanylethenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(S)=C(C#N)C#N YSIOAGOIQRRUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- FUOXZDSJWWJDQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(F)=C1F FUOXZDSJWWJDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRCCOHWJPTXQPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2,3-difluorophenyl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC(F)=C1F PRCCOHWJPTXQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- DMPWHQMAGPTBSL-UHFFFAOYSA-N (2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C(F)=C1F DMPWHQMAGPTBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITBAVDGJEVHLJT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-fluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=C(CO)C=C1Cl ITBAVDGJEVHLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCCFNNNRUIJJBM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-(sulfanylidenemethylidene)urea Chemical compound CN(C)C(=O)N=C=S LCCFNNNRUIJJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQWBCGBMUFLFPC-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-trifluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(F)=C1F ZQWBCGBMUFLFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DABSRRDPYUORCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound NCCCCN1CC(O)C(O)C1 DABSRRDPYUORCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXSVNWOYUAAJCT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(S)C=1C#N GXSVNWOYUAAJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNEZMMKKPZEKPR-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F GNEZMMKKPZEKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGRLTDXURAPOX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCC(O)CN2CCOCC2)=C1C(N)=O HCGRLTDXURAPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMRAXREFDBQOO-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-heptoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O RXMRAXREFDBQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQUTMHQOZTBCS-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O GWQUTMHQOZTBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPOXCSUOTJYSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-oxo-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(O)C=1C(N)=O HPOXCSUOTJYSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIIDPIPRTBATDF-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F XIIDPIPRTBATDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGIVSBGRCGSOK-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F XOGIVSBGRCGSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- WHRJQEJFHCRDIM-UHFFFAOYSA-M n-(4-cyano-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)-1-ethoxymethanimidate Chemical compound CCOC(=O)NC=1SN=C([S-])C=1C#N WHRJQEJFHCRDIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- JQGDKCPYYSWMDY-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-cyano-3-sulfanylidene-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound SC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C#N JQGDKCPYYSWMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- NFEMQPHLTXHHBH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4,6-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(C)=C(CO)C(F)=C1 NFEMQPHLTXHHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXNIIRIRHQSSX-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C(F)=C1 AAXNIIRIRHQSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNVKDGEALPJGC-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1F YSNVKDGEALPJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMAEHBAXJSICW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(CBr)=C1 QPMAEHBAXJSICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMLLZPSNLQCQU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1 XSMLLZPSNLQCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKBODCWHNDUTJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Cl)=C1 RFKBODCWHNDUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOGDCDTKPQEAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Cl NIOGDCDTKPQEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical class CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(F)=C1 RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 1-iodoheptane Chemical compound CCCCCCCI LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1F JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC#N BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- GBNVVYQYATZCAE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyclohexylethoxy)-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCC1CCCCC1 GBNVVYQYATZCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSAHVTLTZODDKM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LSAHVTLTZODDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFBJFRCEQEGMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutylsulfanyl)-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(SCCCCCl)C=1C(N)=O JEFBJFRCEQEGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJCFPWVPMMBQK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanobutoxy)-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(OCCCCC#N)C=1C(N)=O LKJCFPWVPMMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZMCIMOHIVFLP-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropentoxy)-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(OCCCCCCl)C=1C(N)=O RXZMCIMOHIVFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGLZBSOVIYLTL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyanopentoxy)-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(OCCCCCC#N)C=1C(N)=O UEGLZBSOVIYLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYXEMMZHGLHFL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chlorohexoxy)-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(OCCCCCCCl)C=1C(N)=O ZGYXEMMZHGLHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYUIGZAIVUNLB-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexylmethoxy)-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1CCCCC1 FJYUIGZAIVUNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KENLUGAAFHRACD-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-bromonaphthalen-2-yl)methylsulfanyl]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1Br KENLUGAAFHRACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESWLYQGVISEKK-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl OESWLYQGVISEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLEHXMFADIUDCX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]-5-(morpholin-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCC1CNCCO1 SLEHXMFADIUDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXXOICOQKFWBH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C(F)=C1F DJXXOICOQKFWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDXVQAMYNXKRHD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1C(N)=O HDXVQAMYNXKRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGXDPRQBJEFRC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(morpholin-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2OCCNC2)=C1C(N)=O LAGXDPRQBJEFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYARLBBGZFHSQU-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(F)C=C1F HYARLBBGZFHSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQFMQHLVDQUGN-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-difluorophenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(F)C=C1F UQQFMQHLVDQUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABFNNMZJFYVTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dimethylphenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C)C=C1C YABFNNMZJFYVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUSQZPRNJBIAH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=CC(F)=C(C)C=C1F HNUSQZPRNJBIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBYYWHBPOQLWOA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1C(N)=O KBYYWHBPOQLWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKQNYIRRLAZOA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(morpholin-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2OCCNC2)=C1C(N)=O CQKQNYIRRLAZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UINLEAGATLUJMZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(4-hydroxy-5-morpholin-4-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCC(O)CN2CCOCC2)=C1C(N)=O UINLEAGATLUJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIYOFEOVUNCGAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F QIYOFEOVUNCGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDIGTWXUMTZGGW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(ethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F NDIGTWXUMTZGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSCGDNHJMYXPP-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC=C1Cl JBSCGDNHJMYXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWVQCVUJKICFE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC=C1Cl CPWVQCVUJKICFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCRCWHXADPFSF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-3-methylphenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC(C)=C1F VZCRCWHXADPFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFPIPXZWDOERS-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-3-methylphenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC(C)=C1F WSFPIPXZWDOERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZMMBPAEULQBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C=C1F RPZMMBPAEULQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTPNNXAFAQMZEB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NC)SN=C1OCC1=CC=C(C)C=C1F UTPNNXAFAQMZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUHLCCZETYSJL-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(morpholin-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2OCCNC2)=C1C(N)=O HUUHLCCZETYSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKNSQCJIAXQDX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC=C1F JVKNSQCJIAXQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAYNLJJIYWUIW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC=C1C FNAYNLJJIYWUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVJBMJONYOYGS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SAVJBMJONYOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFXLHNMEMVFBY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dimethylphenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C)C(C)=C1 NNFXLHNMEMVFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTYFOFRJSVGGI-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-difluorophenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC(F)=CC(F)=C1 AUTYFOFRJSVGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKOYHXQBCTIQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-bromophenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC(Br)=C1 LMKOYHXQBCTIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLULPRRILMCGY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chlorophenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 MDLULPRRILMCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIZKTQJUITJSK-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC(Cl)=C1 GJIZKTQJUITJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZXLAVXQHWATMY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluoro-2,4-dimethylphenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C(F)=C1C UZXLAVXQHWATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXPKSGWTBXDLE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CSC=2C(=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=2)C(N)=O)=C1 CRXPKSGWTBXDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEFZUVSALILVFO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methylphenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC(C)=C1 ZEFZUVSALILVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHWLDLVDPFTNJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1F RHWLDLVDPFTNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTNEMXMHJALLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(butylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCC)SN=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1F QCTNEMXMHJALLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPZNQYKLFMBKE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(cyclobutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NC1CCC1 JVPZNQYKLFMBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYMYVNMUAWZKNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCC1CC1 CYMYVNMUAWZKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEFWGPBMSKOEA-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1F LHEFWGPBMSKOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWJLWJJTWWVHF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(ethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC)SN=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1F BLWJLWJJTWWVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFHRACQQKVMYID-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(propylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCC)SN=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1F IFHRACQQKVMYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBDUIADSCXWNG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(Br)C=C1F NZBDUIADSCXWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLFJLLGRLJVNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)methoxy]-5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=C(F)C=2)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCC1CC1 WNLFJLLGRLJVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXDBPVFORCONR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)methoxy]-5-(morpholin-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=C(F)C=2)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCC1CNCCO1 DYXDBPVFORCONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDXBNFQKUGJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCC1=CC=CO1 VVDXBNFQKUGJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIJFXTUQGYROS-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methoxy]-5-(morpholin-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCC1CNCCO1 ZOIJFXTUQGYROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXLKVFQRQNYLH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 OAXLKVFQRQNYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIXJNXQZIMPDDK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 YIXJNXQZIMPDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGQAMIRDDCCOB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCC2CC2)=C(C(=O)N)C=1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 JTGQAMIRDDCCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDIHRYQYGQDAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 VFDIHRYQYGQDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEINKXYFHGEISK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 KEINKXYFHGEISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEJZRAVLFCIPK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-ethyl-2,3-difluorophenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(CC)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC(C)C)=C1C(N)=O UIEJZRAVLFCIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMLFVJEOJBWTL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-ethyl-2,3-difluorophenyl)methoxy]-5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(CC)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1C(N)=O ZTMLFVJEOJBWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVROXDZCFXWOMX-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-ethyl-2,5-difluorophenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(CC)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC(C)C)=C1C(N)=O UVROXDZCFXWOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAMGJQMNIZNOL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-ethyl-2,5-difluorophenyl)methoxy]-5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(CC)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1C(N)=O MHAMGJQMNIZNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUNBOFBTHXHTO-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(F)C=C1 HNUNBOFBTHXHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRQSPELIOSXVMF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCC(C)C)=C1C(N)=O MRQSPELIOSXVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBFOWVUOFWZLPP-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O IBFOWVUOFWZLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUNZCAQHDDAQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylphenyl)methoxy]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C=C1 QEUNZCAQHDDAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNDJIHMXABRFRA-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-tert-butylphenyl)methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QNDJIHMXABRFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKOXYDAKSYQDN-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-tert-butylphenyl)methylsulfanyl]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 BTKOXYDAKSYQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVQIOFLBYQWHH-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chlorothiophen-2-yl)methoxy]-5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=CC=C(Cl)S1 GZVQIOFLBYQWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHNCFYLEMWVSC-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chlorothiophen-2-yl)methylsulfanyl]-5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(Cl)S1 PWHNCFYLEMWVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEIKMWDGZXXYLA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VEIKMWDGZXXYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDPNQSHSVBVYNT-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfanyl-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC=C1 NDPNQSHSVBVYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUUAMZJJMDUKB-UHFFFAOYSA-N 3-but-2-enoxy-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC=CCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O MWUUAMZJJMDUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DABHQEZDOHPFNJ-UHFFFAOYSA-N 3-butoxy-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O DABHQEZDOHPFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMVLFQUCDQBLD-UHFFFAOYSA-N 3-butylsulfanyl-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O XAMVLFQUCDQBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFCGJZQEFSGOEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfanyl-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NC)SN=C1SC1CCCCC1 LFCGJZQEFSGOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHBNPBOMULCIC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylsulfanyl-5-(dimethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SC1CCCC1 FUHBNPBOMULCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTQRBHMCGUSPIA-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanyl-5-(hexylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)NC=1SN=C(SCC)C=1C(N)=O LTQRBHMCGUSPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZALKZESJGOOY-UHFFFAOYSA-N 3-heptoxy-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O PVZALKZESJGOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKNBKRTWPGFLC-UHFFFAOYSA-N 3-hexylsulfanyl-5-(3-methylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCC(C)C)=C1C(N)=O QKKNBKRTWPGFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKBPKBFUNNNKRU-UHFFFAOYSA-N 3-hexylsulfanyl-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O GKBPKBFUNNNKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AERJLZPWONMRLV-UHFFFAOYSA-N 3-pentylsulfanyl-5-(thiophen-2-ylmethylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC=2SC=CC=2)=C1C(N)=O AERJLZPWONMRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVXQWYZJSVPJU-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-5-(propylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCNC(=O)NC=1SN=C(OCCC)C=1C(N)=O PUVXQWYZJSVPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGJMIOVHPNMKB-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-n-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1NC1=CC(C(C)(C)C)=NS1 KMGJMIOVHPNMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-2,6,6-trimethylcyclohexa-1,3-dien-1-amine Chemical group CC1=C(N)C(C)(C)CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHKAVCKDMAQBN-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-carbamoyl-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamoylamino]butanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCC(O)=O)=C1C(N)=O ONHKAVCKDMAQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTAGISNUIXNAD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(tert-butylamino)butan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)CCN WZTAGISNUIXNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEPCYJSDHYMIFN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1F PEPCYJSDHYMIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PEZURPWYQSYOFK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F PEZURPWYQSYOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVAVTSKONFLESN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-3-[(5-methylthiophen-2-yl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCC(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C)S1 OVAVTSKONFLESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCLRPGKQQEKRE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC(C)C)=C1C(N)=O DKCLRPGKQQEKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBISULRPTJGCSI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O DBISULRPTJGCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLNRXYPRSINRZ-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylcarbamoylamino)-3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)N)C=1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 IHLNRXYPRSINRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJDKLRNXRETGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylcarbamoylamino)-3-ethylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCSC1=NSC(NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O GQJDKLRNXRETGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLNVQWGDVEWPT-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O SLLNVQWGDVEWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYOVXULGGKPDN-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-(3,3-diphenylpropylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCC)SN=C1SCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SNYOVXULGGKPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWYBEIEILRDBK-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCC)SN=C1SCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IKWYBEIEILRDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCVQMGZNZCYSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCC)SN=C1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 WMCVQMGZNZCYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBZKMPVJNTXJEI-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCC)SN=C1SCC1=CC=C(C)C=C1 GBZKMPVJNTXJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFYEDCGMXCING-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-ethylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)NC=1SN=C(SCC)C=1C(N)=O XQFYEDCGMXCING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEROLWGSLIQNKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-heptoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)NCCCC)=C1C(N)=O VEROLWGSLIQNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSVYASKKRFYTN-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCC)=C1C(N)=O CQSVYASKKRFYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTROYSDYWRFCCH-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCCCC)=C1C(N)=O RTROYSDYWRFCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWXNQQLMXMUJI-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)NC=1SN=C(OCCC)C=1C(N)=O VMWXNQQLMXMUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSLGXUKUQKLPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(butylcarbamoylamino)-3-propylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)NC=1SN=C(SCCC)C=1C(N)=O RJSLGXUKUQKLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVJMWFFSFNLLA-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(N)=O)=C1C(N)=O NFVJMWFFSFNLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQGRDVJZJSUIL-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamoylamino)-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(N)=O)=C1C(N)=O JRQGRDVJZJSUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOXCJGINROCVNU-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclobutylcarbamoylamino)-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NC2CCC2)=C1C(N)=O DOXCJGINROCVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYOYILRXDCVHED-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclobutylcarbamoylamino)-3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NC2CCC2)=C1C(N)=O OYOYILRXDCVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAZCZPOSOXQQA-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexylmethylcarbamoylamino)-3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2CCCCC2)=C1C(N)=O UDAZCZPOSOXQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRONYSQFCHNJTF-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexylmethylcarbamoylamino)-3-[(4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2CCCCC2)=C1C(N)=O PRONYSQFCHNJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCALBZLNXANMAW-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCC2CC2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl MCALBZLNXANMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMHMJPMNSQKJY-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O RIMHMJPMNSQKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGJMFATRKYSHI-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O DSGJMFATRKYSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQNRKSLXASDMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O QIQNRKSLXASDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYJKHHHMMYNFN-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O MZYJKHHHMMYNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZRNEQIAIXJHS-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCC2CC2)=C(C(=O)N)C=1SCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SSZRNEQIAIXJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZSNLFBSGYHELL-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(3,4-dimethylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O QZSNLFBSGYHELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSYCUDYYFVKOJF-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(3-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CSC=2C(=C(NC(=O)NCC3CC3)SN=2)C(N)=O)=C1 DSYCUDYYFVKOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLACVSIFHXZSBG-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(4-ethyl-2,3-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(CC)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O OLACVSIFHXZSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDMAKZNSRCMLB-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O YIDMAKZNSRCMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WANDHCOXOGXVHS-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylcarbamoylamino)-3-[(5-methylthiophen-2-yl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1C(C)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)NCC2CC2)=C1C(N)=O WANDHCOXOGXVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPRRMKJNLRTFEU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(2-ethoxyethoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCOCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O ZPRRMKJNLRTFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URODTMQTULKQHM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(2-methylpropylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)CSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O URODTMQTULKQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKHGUIASAWUYQQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(2-phenoxyethoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCOC1=CC=CC=C1 XKHGUIASAWUYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIHGGAPIRJKNS-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(2-phenylethoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCC1=CC=CC=C1 CMIHGGAPIRJKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFRQIJFSWKGQW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(2-phenylethylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCCC1=CC=CC=C1 VGFRQIJFSWKGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCDXRUHTXXBPL-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(3,3-diphenylpropoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YLCDXRUHTXXBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXVAXQZUZCWIZ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(3-hydroxybutylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(O)CCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O FQXVAXQZUZCWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNRGJRBWLQEKR-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(3-methylbut-2-enoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(OCC=C(C)C)C=1C(N)=O QCNRGJRBWLQEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZNPUVTSHWMRM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(3-methylbutylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)CCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O LUZNPUVTSHWMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNTFIHWNZWJBRV-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(3-phenoxypropoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCCOC1=CC=CC=C1 PNTFIHWNZWJBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAGPTBBQLLRHN-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(3-phenylmethoxypropoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1 RXAGPTBBQLLRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQYCEUTOMDZST-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(3-phenylpropoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCCC1=CC=CC=C1 OPQYCEUTOMDZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNABYZUAASBIS-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(4-methylpentoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)CCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O FLNABYZUAASBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDIVKYUQQZXHLS-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(4-methylpentylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)CCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O RDIVKYUQQZXHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCLJUJUQVUPSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(4-phenoxybutoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCCCOC1=CC=CC=C1 SMCLJUJUQVUPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVSSBFZKOFUMW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(4-phenylbutoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 ZYVSSBFZKOFUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIFAGZBBNRMICP-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(5-methylhexoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)CCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O BIFAGZBBNRMICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBWUGXQFUVGONX-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(naphthalen-1-ylmethoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KBWUGXQFUVGONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYHEOKFFRZCPG-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(naphthalen-1-ylmethylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ONYHEOKFFRZCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVJVQHFULCLHF-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NRVJVQHFULCLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPIYPGDDMRNANF-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-(naphthalen-2-ylmethylsulfanyl)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JPIYPGDDMRNANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNZFQPRBTDTRKK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C FNZFQPRBTDTRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEFNMNZMSXQDK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2,4,6-trimethylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=C(C)C=C(C)C=C1C OCEFNMNZMSXQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKWAOZNNMISGE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2,4-dimethylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C=C1C UDKWAOZNNMISGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNUETAPUWNLHW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2,4-dimethylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C)C=C1C WNNUETAPUWNLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPQJVHJUMXYFR-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC(C)=CC=C1C XJPQJVHJUMXYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTUOFRWLDHMMW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2,5-dimethylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC(C)=CC=C1C OQTUOFRWLDHMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWRYYJBZTYVYPM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2-fluoro-3-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC(C)=C1F UWRYYJBZTYVYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASNPDURRNHEOV-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC=C1F DASNPDURRNHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSEATHLISUHNBQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2-fluorophenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=CC=C1F JSEATHLISUHNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNOJINWCJEJNT-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O AUNOJINWCJEJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPVCBFBPIBSTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(2-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC=C1C DKPVCBFBPIBSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJZRVZLRTXKAA-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(3,4-dimethylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C(C)=C1 YTJZRVZLRTXKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLBAKVLAZNRQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(3,4-dimethylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C)C(C)=C1 LVLBAKVLAZNRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQVZJJPNUQBZKW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC(C)=CC(C)=C1 WQVZJJPNUQBZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTEDSFGXSCSMNW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(3-fluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 DTEDSFGXSCSMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNJZNXDGJFJAI-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(3-iodophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC(I)=C1 MCNJZNXDGJFJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQENWOWYTOYGFC-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(3-methoxyphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C(=C(NC(=O)N(C)C)SN=2)C(N)=O)=C1 QQENWOWYTOYGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSOMJAAOVSMOF-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(3-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC(C)=C1 LWSOMJAAOVSMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVSQZPTXCGJGO-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(4-ethenylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C=C)C=C1 UKVSQZPTXCGJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATSIKHGWWGDNR-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O OATSIKHGWWGDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTRMVJWMYZOZQI-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O BTRMVJWMYZOZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJOBMNRWTXQRP-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C=C1 UJJOBMNRWTXQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJIUFMJCMIHIZ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1SCC1=CC=C(C)C=C1 BWJIUFMJCMIHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNIOHAHWIYVRDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(4-phenylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 LNIOHAHWIYVRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUAOMCMZLYSSM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[(4-propan-2-ylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O SSUAOMCMZLYSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBMBZSNRLQHVFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[3-(3-methylphenyl)propoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCCCC1=CC=CC(C)=C1 XBMBZSNRLQHVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKDGQMYUJDJLJN-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F KKDGQMYUJDJLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLOPGCQBUHLNV-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BKLOPGCQBUHLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUXOJMBAPDFOH-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MRUXOJMBAPDFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPISKFCOJDBYBR-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-heptylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O XPISKFCOJDBYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSHBPZGZPQAKQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-hexoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O DCSHBPZGZPQAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQGWRVZOZVNMBN-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-methoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O BQGWRVZOZVNMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVWYRNAMGCNAE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-methylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O XIVWYRNAMGCNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGATLODWKXNNO-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-nonoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O CTGATLODWKXNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBPJHMJCHSHCIT-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-octoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O SBPJHMJCHSHCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZROUNPFCFSRRD-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-pent-2-enoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCC=CCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O KZROUNPFCFSRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUOLPBWAQBXPD-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-pentoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O JQUOLPBWAQBXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFXRKHFNMKFKB-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O DTFXRKHFNMKFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKPSYUAZFUHSRT-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-prop-2-ynylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC=1SN=C(SCC#C)C=1C(N)=O ZKPSYUAZFUHSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNFYNJDRNGTSE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-propan-2-ylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)SC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O NSNFYNJDRNGTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEJOARPSCGWIII-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)N(C)C)=C1C(N)=O XEJOARPSCGWIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKZNEUXFAFOQL-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylcarbamoylamino)-3-ethylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)NC=1SN=C(SCC)C=1C(N)=O UXKZNEUXFAFOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTYJCGAAHTQOP-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC)=C1C(N)=O VXTYJCGAAHTQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKFDXYXBPFSIJ-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC)=C1C(N)=O CBKFDXYXBPFSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLICQXIHBVMPF-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)NCC)=C1C(N)=O GVLICQXIHBVMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZMYFZQNLIDPN-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-3-hexylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1C(N)=O SGZMYFZQNLIDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEYLEMTKLFAQN-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1C(N)=O FPEYLEMTKLFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEWLCQWOWZRSPO-UHFFFAOYSA-N 5-(hexylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)NC=1SN=C(OCCC)C=1C(N)=O SEWLCQWOWZRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWFHLTBZDHQFMT-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)NC)=C1C(N)=O ZWFHLTBZDHQFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMGJDFBRGLMIM-UHFFFAOYSA-N 5-(methylcarbamoylamino)-3-phenylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NC)SN=C1SC1=CC=CC=C1 SQMGJDFBRGLMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEQLMANTHMBGLZ-UHFFFAOYSA-N 5-(pentylcarbamoylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCNC(=O)NC=1SN=C(OCCC)C=1C(N)=O CEQLMANTHMBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWJEZSXDOHFFS-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidine-1-carbonylamino)-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(NC(=O)N2CCCCC2)=C1C(N)=O CNWJEZSXDOHFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXYKTYXTUPDSTF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-propoxy-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCOC1=NSC(N)=C1C(N)=O YXYKTYXTUPDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYAREOBBQESCD-UHFFFAOYSA-N 5-benzamido-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O GPYAREOBBQESCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVIVCENAVWQZDG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CSC(=N)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC(=N)C(C#N)=C(S)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 YVIVCENAVWQZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDOBLWQCLHCPU-UHFFFAOYSA-N CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N2CCC(O)CC2)=C1C(N)=O Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N2CCC(O)CC2)=C1C(N)=O KLDOBLWQCLHCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCCKBRTPHYBDB-UHFFFAOYSA-N N-(4-carbamoyl-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)morpholine-4-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)N2CCOCC2)=C1C(N)=O OVCCKBRTPHYBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical class [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910008484 TiSi Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241001409553 Uredo Species 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CEBVKFVONMPTSV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O.CC(O)=O CEBVKFVONMPTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJERHVUGAROYES-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-butoxy-4-carbamoyl-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound CCCCOC1=NSC(NC(=O)OCC)=C1C(N)=O CJERHVUGAROYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHMUVDDIPKDNGB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-cyano-3-pentylsulfanyl-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound CCCCCSC1=NSC(NC(=O)OCC)=C1C#N JHMUVDDIPKDNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IUFURBFKISNTGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(carbamoylamino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC(N)=O IUFURBFKISNTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- QZMAIHNDXWNOND-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-carbamoyl-3-oxo-1,2-thiazol-5-yl)carbamate Chemical compound OC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N QZMAIHNDXWNOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNABLUHNTHCXPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-carbamoyl-3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazol-5-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O DNABLUHNTHCXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- UCFPXIWVHLNXPW-UHFFFAOYSA-M sodium 2,2-dicyano-1-(dimethylcarbamoylamino)ethenethiolate Chemical compound [Na+].CN(C)C(=O)NC([S-])=C(C#N)C#N UCFPXIWVHLNXPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydroiodide Chemical compound [Na].I ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Abstract
Представлений винахід стосується сполук формули , їх фармацевтично прийнятних солей, проліків і сольватів, в яких X1, R1, R2 i R3 такі, як тут зазначено. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вищезгадані сполуки, і способів лікування гіперпроліферативних захворювань у ссавців шляхом призначення вищезгаданих сполук.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових похідних ізотіазолу, що використовуються при лікуванні гіперпроліферативних 2 захворювань, таких як рак, у ссавців. Цей винахід також стосується способу використання таких сполук при лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, особливо людей, і до фармацвтичних композицій, що містять такі сполуки.
Відомо, що клітина може ставати раковою внаслідок перетворення частини її ДНК в онкоген (тобто, ген, активація якого приводить до утворення злоякісних пухлинних клітин). Багато онкогенів кодують протеїни, які є 70 аберрантними тірозинкіназами, що здатні трансформувати клітину. Альтернативно, надмірна експресія нормальної протоонкогенної тірозинкінази може також приводити до проліферативних захворювань, що іноді є результатом злоякісного фенотипу. Показано, що деякі тірозинкінази можуть мутувати або надмірно експресувати в багатьох людських ракових клітинах, таких як клітини мозку, легенів, лусочкові клітини, клітини міхура, шлунку, грудей, голови і шиї, стравоходу, гінекологічних клітинах і клітинах щитовидної 72 залози. В подальшому, надмірна експресія ліганда для рецептора тірозинкінази може приводити до підвищення порогу активування рецептору, що приводить до проліферації клітин пухлини або ендотеліальних клітин. Таким чином, зрозуміло, що інгібітори рецептору тірозинкінази, такі як сполуки представленого винаходу можуть бути використані в якості селективних інгібіторів росту ракових клітин у ссавців.
Відомо, що поліпептид фактору росту, такий як васкулярний ендотеліальний фактор росту (ВЕФР) має високу спорідненість до людського рецептору вставляємої-домен-вмісноїкінази (РДК) або рецептору мишиної ембріональної кінази печінки (ЕКП-1), зв'язаного з проліферацією ендотеліальних клітин і більшої частини васкулогенезису і ангіогенезису. Дивіться міжнародну заявку опубліковану під номером РСТ УУО 95/21613 (що опублікована 17 серпня 1995). Агенти, такі як сполуки представленого винаходу, що здатні зв'язувати або модулювати РДК/ЕКІП-1 рецептор можуть бути використані при лікуванні захворювань що належать до с 29 васкулогенезису і ангіогенезису, таких як діабет, діабетична ретінопатія, гемангіома, гліома, меланома, Ге) саркома Капосіса і рак яєчників, грудей, легенів, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермію.
Похідні ізотіазолу, що використовуються в якості гербіцидів описані в патентах 5 4059433 та 4057416, що належать ФМК Корпорейшн.
Представлений винахід стосується сполук формули 1: о о-. В, со с. же со н- 8 о 1 (се) їх фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, в яких:
Х! є О або 5;
В є Н, С1-С3о алкілом, Со-Сіо алкенілом, Со-С:о алкінілом, -С(ОХ(С1-С1о алкілом), «СНож(Св-Сто арилом), « -«СНожа-10 членним гетероциклом), -С(ОХСНоЖС»в-Сіо арилом), або -С(ОХСНоЖ5-10 членним гетероциклом), де ї знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 но) с гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -М(К9)-, при умові, що два атоми СО, два атоми 5 або атом ОС і 5 не :з» зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна Кк 1 групи, необов'язково, приконденсовані до Се-Сіо арильної групи, Св-Св насиченої циклічної групи, або 5-10 членної гетероциклічної
ТВУПИ; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (50) б замісником; -«СНо)- замісники, вищезгаданих в груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де Її знаходиться в інтервалі від 2 до 5; і вищезгадані К 1 групи, за винятком Н, о необов'язково, заміщені від 1 до З ві груп; і95) В? вибирають з переліку замісників передбачених наступними значеннями В 7, -;05(СНоЖ(Сьв-Сзо арил), б 20 -50(СН2)(5-10 членний гетероцикл) і -ОК5, ї знаходиться в інтервалі від 0 до 5, -(СН 2)- замісники, сп вищезгаданих К2 груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де і! знаходиться в інтервалі від 2 до 5, і вищезгадані в2 групи, необов'язково, заміщені від 1 до З в груп; або ВК! ї ВК? можуть бути взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюючи 4-10 членне ов насичене моноциклічне або поліциклічне кільце або 5-10 членне гетероарильне кільце, де згадані насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, включають 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з О, 5 і -М(В 53-, на і) додаток до атому азоту до якого приєднані В! і К2, згадана -М(2З)- є, необов'язково, -М- або -М-, дев і 82 іме) узяті разом, у вигляді згаданої гетероарильної групи, згадане насичене кільце, необов'язково, може бути частково ненасиченим включаючи 1 або 2 два подвійних вуглець-вуглецевих зв'язки, і згадані насичене і 60 гетероарильне кільця, включаючи КЕ групу, згаданої -М(В9)-, необов'язково, заміщені від 1 до З В" груп;
ВЗ є Н, С.4-Сіо алкілом, Со-Сіо алкенілом, Со-С4о алкінілом, -««СНожЖ(Св-Сіо арилом), або -"СН2)(5-10 членним гетероциклом), де ї знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з 0, 5 і -Щ(В5)-, при умові, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна Кк З групи, необов'язково, бо приконденсовані до Се-Сіо арильної групи, Св-Ся насиченої циклічної групи або 5-10 членної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (50) замісником; -«СНо)- замісники, вищезгаданих ВЗ груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де Її знаходиться в інтервалі від 2 до 5; і вищезгадані К З групи, необов'язково, заміщені від 1 до 5 в" груп; кожну В? незалежно вибирають з С.і-С3о алкілу, Со-Сіо алкенілу, Со-С3о алкінілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОБК?, -С(О)8?, -С(Ф0)ОвВ?, -МеЕбсС(ФООВ?, -ОС(ОВ?, -МА 58025, -80.МАев, -«мМмв'с(оОв», «с(омАРв?, -МАеУве, -8(0) 8", де | знаходиться в інтервалі від 0 до 2, -50 зН, то МА5(ст в дове, «СНоЖСв-Сто арил), -ВОХ(СНоЖ(Св-Сзо арил), -(СНоЖ(Св-Сто арил), -О(СНо(Св-Сіо арил), -(СН2)(5-10 членний гетероцикл), і «СУБ ")пО85, де т знаходиться в інтервалі від 1 до 5 і г знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з
О,5і -Ще)-, при умові, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна К7 групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-С3о арильної групи,
Ср-Св насиченої циклічної групи, або 5-10 членної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (-0) замісником; і алкільний, арильний і гетероциклічний замісники, вищезгаданих в груп, необов'язково, заміщені від 71 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -МЕ5505РВ2, -80.МАев, -С(0)В5, -«С(О)О5, «ОоС(О)в5, -«МАУС(О)В2, -С(О)Ме»в, «Мебве, «СВ пов, де т знаходиться в інтервалі від 1 до 5, -ОВЗ і замісників вказаних для значень Б; кожну В, незалежно, вибирають з Н, С4-Счо алкілу, -«СНо)(Св-Сто арилу), і -(СНо)(5-10 членного гетероциклу), де ї знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з 0, 5 і -Щ(29)3-, при умові, що два атоми О, два атоми З абоатомиОіЗне «М зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна К 4 групи, необов'язково, ге) приконденсовані до Се-Сіо арильної групи, Св-Св насиченої циклічної групи, або 5-10 членної гетероциклічної групи; і вищезгадані Е5 замісники, за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до З замісників, незалежно вибраних з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -С(О)В9, -С(0О)Ов5, -со(ов, ою -МВУс(о)В 7, -СК(о)Ме в 7, -МЕ9В 7, гідрокси, С4-Св алкіл, і С4-Св алкокси; і, кожна КЗ і 27, незалежно, Н або С.-Св алкіл; ісе) при умові, що згаданою сполукою формули 1 не є 1-метил-3-(4-карбамоіл-3З-етокси-5-ізотіазоліл)усечовина, су 1,1-диметил-3-(4-карбамоіл-3-етокси-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоіл-З3-пропокси-5-ізотіазоліл)сечовина, о зв 1-метил-3-(4-карбамоіл-3-(метилтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, Ге) 1-метил-3-(4-карбамоіл-3-(етилтіо)-5-ізотіазоліл)-сечовина, 1,1-диметил-3-(4-карбамоіл-3-(етилтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоіл-3-(пропілтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, 1,1-диметил-3-(4-карбамоіл-3-(пропілтіо)-5-ізотіазоліл)усечовина або « 40. 1-метил-3-(4-карбамоїіл-3-(ізопропілтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина. шщ с Переважні сполуки формули 1 включають такі, в яких К2 є Ні! є С4-С3о алкілом, необов'язково, заміщеним ц 1 або 2 замісниками, що незалежно вибирають з -МЕ?Б9, -МвУ(СвбвлзОвВУ ї -СНо)(5-10 членного ня гетероциклу), де Її знаходиться в інтервалі від 0 до 5. Специфічно переважні Б! групи включають пропіл, бутил, пентил і гексил, необов'язково, заміщений диметиламіно, гідрокси, піролідиніл, морфоліно, (|і етил-(2-гідроксиетил)аміно.
Ме Інші переважні сполуки формули 1 включають такі, в яких К2 є Н і В! є -«СНо)(5-10 членного гетероциклу), о де Її знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана гетероциклічна група є, необов'язково, приконденсованою до
Св-Сіо арильної групи, Св-Свя насиченої циклічної групи або 5-10 членної гетероциклічної групи; і згадана В! о група, включає, необов'язково, приконденсовану частину згаданої в' групи, є, необов'язково, заміщеною 1 або (22) 50 2 замісниками, що незалежно вибирають з С.-Су; алкілу, гідрокси і гідроксиметилу. Специфічно, переважними с гетероциклічними групами згаданої Б' групи є морфоліно, піролідиніл, імідазоліл, піперазиніл, піперидиніл, і 2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-ил, Її змінюється у згаданій К 1 групі в інтервалі від 2 до 5, і згадані гетероциклічні групи, необов'язково, заміщені гідрокси, гідроксиметилом і метилом.
Інші переважні сполуки формули 1 включають такі, в яких ВЗ є -СНоЖ(Сев-Сіо) арилом), де ї знаходиться в інтервалі від 1 до З і згадана КЗ група є необов'язково заміщеною від 1 до 4 7 груп. Специфічно переважні ВЗ о групи включають бензил, необов'язково, заміщений від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з галогену і о С.-С; алкілу. Більш специфічно, переважні КЗ групи включають бензил заміщений від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з метилу, фтору, хлору і брому. бо Специфічні втілення представленого винаходу включають наступні сполуки: 5-13-І(3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропілуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-(етил(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо бо ксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3-«"1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 9 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Мезилатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-5-піперидин-1-іл)упентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-4-І(етил(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(5-гідрокси-б6-піперидин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1)-ілпропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Гідрохлоридна сіль ю зо 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-піролідин-1-ілбутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксаміду; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол- о 4-карбоксамід; со 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіаз ол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; « 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбок з с самід; . 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-ізопропропіламінопентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокс
Ге» амід; 5-ІЗ-(3-Ізопропіламінопропіл)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-13-(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-ка рбоксамід;
Ме, 5-ІЗ-(3-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-44-І(Етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 59 3-(4-Хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбок (Ф) самід; ка 3-(4-Хлор-2,3,6-трифтор-бензилокси)-5-|3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З3-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5-(3-13-(етил(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-13-І(етил(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 5-ІЗ3--3-Метиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)-3-метилуреїдо1|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Діетиламінобутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; і фармацевтично прийнятні солі і гідрати вказаних вище сполук. Винахід також стосується фармацевтичної 7/0 Композиції для лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень, згадана фармацевтична композиція придатна для лікування раку, такого як рак мозку, легенів, лусочкових клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нирки, простати, прямої кишки, стравоходу, гінекологічних (таких як яєчників) або раку щитовидної залози. В іншому втіленні, згадана 7/5 Фармацевтична композиція придатна для лікування неракового гіперпроліферативного захворювання, такого як легка гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, легка гіпертрофія простати (ЛГП)).
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування панкреатиту або захворювання нирок (включаючи проліферативні глумеронефрити і діабетвикликані захворювання нирок) у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату, і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для попередження бластоциту імплантанту у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату, і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що залежать від сч г васкулогенезу або ангіогенезу у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень, і) згадана фармацевтична композиція придатна для лікування захворювання, що вибирають з групи що містить ангіогенез пухлини, хронічні запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, атеросклероз, захворювання шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретінопатія, передчасна ретінопатія, ю зо дегенерація м'язів викликана віком, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосіса і яєчників, рак грудей, легенів, стравоходу, простати, товстої кишки і епідермоіду. со
Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, який включає со призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату. В одному з втілень, згаданий спосіб стосується лікування раку, такого як рак о
Зв МОЗКУ, легенів, лусочкових клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нирки, простати, «о прямої кишки, стравоходу, гінекологічних (таких як яєчників) або раку щитовидної залози. В іншому втіленні, згаданий спосіб стосується лікування неракового гіперпроліферативного захворювання, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, легка гірпертрофія простати (ЛГП)).
Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, який включає « призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично пла) с прийнятної солі або її гідрату, в комбінації з антипухлинним агентом, що вибирають з групи, що містить . інгібітори мітотику, алкілуючі агенти антиметаболіти, антибіотики вставки, інгібітори фактору росту, и?» інгібітори циклу клітин, ензими, інгібітори топоіїзомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони і антиандрогени.
Винахід також стосується способу лікування панкреатиту або захворювання нирок у ссавця, який включає
Ге» призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату. о Винахід також стосується способу попередження бластоциту імплантанту у ссавця, який включає 2) призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату.
Ме. Винахід також стосується способу лікування захворювання, що залежать від васкулогенезу або ангіогенезу у сп ссавця, який включає призначення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі або її гідрату. В одному з втілень, згаданий спосіб придатний для лікування захворювання, що вибирають з групи що містить ангіогенез пухлини, хронічні запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, атеросклероз, захворювання шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретінопатія, передчасна ретінопатія, дегенерація м'язів викликана віком, гемангіома, гліома, (Ф) меланома, саркома Капосіса і яєчників, рак грудей, легенів, стравоходу, простати, товстої кишки і епідермоіду. ка В подальшому, сполуки представленого винаходу можуть бути використані в якості контрацептивів для ссавців. во Пацієнти, що можуть лікуватись сполуками формули 1, і фармацевтично прийнятними солями і гідратами згаданих сполук, згідно з способами цього винаходу включають, наприклад, пацієнтів для яких був поставлений діагноз псоріаз, ЛГП, рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, меланома шкіри або внутрішньоочна меланома, рак черевини, рак яєчників, рак прямої кишки або рак анальної області, рак шлунку, рак товстої кишки, рак грудей, гінекологічні пухлини (наприклад, саркома черевини, карцинома 65 фалопієвих труб, карцинома ендометрію, карцинома шийки, карцинома вагіни або карцинома вульви), хвороба
Ходгкінса, рак стравоходу, рак малої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози,
паращитовидної або надниркових залоз), саркома м'яких тканин, рак уретри, рак пенісу, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, тверді пухлини в дитинстві, лімфоназа лімфоцитів, рак міхура, рак нирок або мочеточнику (наприклад, карцинома клітин нирок, карцинома ниркової лоханки) або неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлина спинальної вісі, гліома стволу мозку або пітуітарна аденома).
Представлений винахід також стосується проміжних сполук, що вибирають з групи, яка містить (2,6-дифтор-4-метилфеніл)метанол, (2,3,6-трифтор-4-метилфеніл)метанол, (4-бром-2,6-дифторфеніл)метанол, (4-бром-2,3,6-трифторфеніл)метанол, (4-хлор-2,6-дифторфеніл)метанол, (З-хлор-2,6-дифторфеніл)метанол ЛУ |і (4-хлор-2,3,6-трифторфеніл)-метанол. 70 Представлений винахід також стосується проміжних сполук, що вибирають з групи, яка містить: мно 5 о - ре
М Тов и,
СМ 15 но т он
Ї и-к 5 тов 16 со ' нео см та о 20. НЗ не мн,
М ) / х
Зв МН 17 М
Ж. - 5 МА 18
РА АЖ о ій (9) ОРп Ге
Представлений винахід також стосується проміжних сполук, що вибирають з групи, яка містить: о
Мн вао см о та о см Й но Мн, во Мн,
Во | т г,
Д і А 7 -й у Є ) п: - Мн 25 га НВ СЮ ов о сов: хв ОМ 8 Ж ів)
А
07 Топ ого оре (Се) в якій В? є такими як зазначено вище. со
Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули 1, який включає або: (а) взаємодію сполуки формули .18 о о (Се) не Мн,
Ко ж МН зв 5 Ж - « о Тор з . ше | - с з сполукою формули К"-Х, в якій Х є галогеном і К" є такою як зазначено вище, і одержану сполуку
Й обробляють сполукою формули Б 'В2МН, в якій В і В2 є такими як зазначено вище; або, "» (б) взаємодію сполуки формули 25 о ко Мн, (22) КЙ х о 78 Ж 25 о7 тор (95) бу 7 в якій ВЗ є такою як зазначено вище, з сполукою формули В 'В2МН, в якій Кі 22 є такими як зазначено вище. сл Термін "галоген', що використовується тут, якщо не вказано інше, включає фтор, хлор, бром та йод.
Переважно галогеном є фтор, хлор або бром.
Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі 22 радикали, які мають лінійну, розгалужену або циклічну структуру. Зрозуміло, що у випадку циклічної структури,
Ф! згадана алкільна група, має принаймні три атоми вуглецю.
Термін "алкеніл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає моновалентні вуглеводневі де радикали, які мають принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і також має лінійну, розгалужену або циклічну структуру, як передбачено вище для значень "алкіл". 6о Термін "алкініл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає моновалентні вуглеводневі радикали, які мають принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і також має лінійну, розгалужену або циклічну структуру, як передбачено вище для значень "алкіл".
Термін "алкокси", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає -О-алкільні групи, в якій "алкіл" такий, як зазначено вище. бо Термін "арил", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає органічний радикал, похідне від ароматичних вуглеводнів у якому відсутній один водень, такий як, феніл або нафтил.
Термін "4-10 членний гетероцикл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає ароматичну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, кожен вибраний з О, 51 М, в якій
Кожна гетероциклічна група має містити 4-10 атомів в цій циклічній системі. Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, що мають 4 атоми в їх циклічній системі, але ароматичні гетероциклічні групи повинні містити принаймні 5 атомів в їх циклічній системі. Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані циклічні системи і циклічні системи заміщені одним або більшою кількістю оксозамісників. Прикладом 4 членних гетероциклічних груп є азетидиніл (похідне від азетидину). Прикладом 5 членних гетероциклічних груп є тіазоліл і прикладом 10 7/0 членних гетероциклічних груп є хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидініл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піроліл, З-піроліл, індоліл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло!|3.1.О)гексаніл,
З-азабіцикло|4.1.0)гептаніл, ЗН-індоліл і хінолізиніл. Прикладами ароматичних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, безофураніл, циноліл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, тіазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазолініл, фуразаніл, бензофуразаніл, безотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Згадані вище групи, які одержуються з сполук переврахованих вище, можуть бути приєднані, як це можливо, по атомам С або М. Наприклад, група, що одержується з піролу може бути пірол-1-іл (М-приєднана) або пірол-3-іл (С-приєднана),
Фраза "фармацевтично прийнятна сіль(солі)", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає солі сч об КИСЛОТНИХ або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках формули 1. Сполуки формули 1, що є о основними за природою, здатні до утворення широкого переліку солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, що можуть використовуватись для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей основних сполук формули 1 з утворенням не токсичних кислотноадитивних солей, наприклад, солей, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, ю зо гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кисло-фосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, пантотенатні бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, ісе) гентисинатні, фумаратні, глюконатні, глукоранатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, с метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)) солі. о
Сполуки формули 1, що є кислими за природою, здатні утворювати солі з різноманітними фармакологічно «о прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних і лужноземельних металів і, зокрема, солі натрію і калію.
Деякі сполуки формули 1 можуть мати асиметричний центр і існувати в різноманітних енантіомерних формах.
Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стеріоїзомерів сполук формули 1 і їх сумішей. « ЄСполуки формули 1 можуть також існувати у вигляді таутомерів. Цей винахід стосується використання всіх таких пт) с таутомерів і їх сумішей.
В об'єкти винаходу також включені ізотопмічені сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, які подібні до ;» представлених формулою 1, але в яких один або більша кількість атомів замінена атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що звичайно зустрічаються у природі. Прикладами ізотопів, що можуть бути введені у сполуки винаходу включають ізотопи водню, вуглецю, б азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 7ЗС, ис, 15М, 180, 170, 355 18 | 36С|, відповідно. Сполуки представленого винаходу, їх проліки, і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згадані проліки, які о містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів входять в рамки цього винаходу. Деякі оз ізотопмічені сполуки представленого винаходу, наприклад, ті що містять включений радіоактивний ізотоп, такий б 50 як ЗН і "С, використовуються в якості ліків або субстрату в дослідженнях розподілення в тканинах.
Тритійовані, тобто, ЗН, їі вуглець-14, тобто, 14сС, ізотопи є, зокрема, переважними, в зв'язку з легкістю їх сл одержання і детектування. В подальшому, заміна більш тяжкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може представляти деякі терапевтичні переваги, що витікають з більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищується іп мімо час напіврозкладу або зменшення потрібної дози, і відповідно, можуть бути переважними 22 При деяких обставинах. Ізотопмічені сполуки формули 1 цього винаходу і їх проліки, можуть бути одержані, в
ГФ) основному, використовуючи методики описані в Схемах і/або в Прикладах і Приготуваннях нижче, шляхом заміщення легкодосяжного ізотопміченого реагенту неізотопміченим реагентом. де Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять і способи лікування бактеріальних інфекцій, шляхом призначення проліків сполук формули 1. Сполуки формули 1, що мають вільну аміно, амідо, 60 гідрокси або карбоксильну групу можуть бути перетворені у проліки. Проліки включають сполуки, в яких амінокислотні залишки, або поліпептидні ланцюги з двома або більшою кількістю (наприклад, два, три або чотири) амінокислотних залишків є ковалентно з'єднаним через амідний або естерний зв'язок з вільною аміно, гідрокси або карбоксильною групою сполуки формули 1. Амінокислотий залишок включає але не обмежується 20 амінокислотами, що зустрічаються у природі, що звичайно позначається за допомогою трилітерних символів і бо також включає 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін,
гамма-амінобутанову кислоту, цитрулін гомоцистеїін, гомосерін, орнітин і метіонін сульфон.
Додаткові види проліків також включені. Наприклад, вільна карбоксильна група може бути перетворена у амід або алкіловий естер. Амідний і естерний замісник можуть включати групи, що включають, але не обмежуються естерами, амінами і функціональними похідними карбонової кислоти. Вільні гідроксигрупи можуть бути перетворені з використанням груп, що включають, але не обмежуються гемісукцинатами, фосфатестерами, диметиламіноацетатами і фосфорилоксиметилоксикарбонілами, як показано О. РіІеізпег, К. Вопо, В.Н. б5іеуаїї,
Адуапсей Огид Оеїїмегу Кеміемув (1996) 19, 115. Проліки у вигляді карбаматів гідрокси і аміно груп також включені в рамки винаходу, також як і карбонати, і сульфати гідроксигруп. Одержання похідних гідроксигруп, /о таких як (ацилокси)метил і (ацилокси)етил естери, в яких ацильна група може бути алкіловим естером, небов'язково, заміщеним групою, що включає, але не обмежується естером, аміном і функціональним похідним карбонової кислоти, або в яких ацильна група є амінокислотним естером, як описано вище, є також включеними.
Проліки цього типу описані К.Р. Кобіпвоп еї аї., 9). Медісіпа! Спетівігу (1996) 39, 10.
Сполуки формули 1 і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати можуть бути одержані, як описано вище. 7/5 Якщо не вказано інше, В, В? і ВЗ такі як зазначено вище.
Схема 1 о Ме см 2 4 см. СМ 3 маш в'я М ов -- у ріг що з 2 т омевє Су мк : 5 См но СМ с
КД -Б 61 о в МН х МН 5 5 Е в АЖ А о7осма'я обома
Іс) 4 (Се) (в) св Мн, (зе)
К) о
Зв Мн ' А (Те; то ма'я: - . и? (о) («в) (95) (о) сл іме) 60 б5
Схема 2 ме ст ванн 2 З мая" СМ Соснсн, і в сю Ма": СМ
Ж о іде - й Ж і і з Ж І о осн.сн (є! осн,сН 2 3 2 З й о о в5 Мн, в'я Мн, хх 'х
М М. МН 11 зе М, 10 --кт 5 Ж пи
Ге) ОРА сч /И (о) в) в МН, к; їй
Зв Х (Се) 1 (є) ма Го)
Схема З (ав) то с ма"8' ї мая: 1 о - с но МН, ма"о; см . ? Ж ге би ствнов 7770 М иенно
А. А т- б о7оская о мВ: (ав)
Кк (95) бу 20 о сл в) Мн,
М хв МН і
А. щ 1з2
ГФ) Ге) Мк ко 60 65
Схема 4 мн
МО. ЯМ сс в см
Е ' м нео ра
Мн 5 о
СМ 15 но 8 з м-3
І-й
З тов 16 См о но їх о ве не СМ
Ж ід сч ся 5 су (6) о бор о Тор в ю о (Се) 8 МН, й со іх о хв МН 1
Ж (Се) (в) м'я:
Схема 5 « в)
АД - с мс том РОТ Со ч т 19 а (22) Мн (є) ї-о вюля що о В 2о
Фо Е сл мн
СМ
Впо і Ї 22
Ф) не М ОРІ н ко 60 ; 23 65
Схема 5 продовження о . ту Во см / где с мно т Ки МН 23 обо о ов» ї о (в) 75 фо мн, ко Мн, кдд; вим
Зв7ОТМНО 25 7 8 Ж 1
Ат (г) мав
Сполуки представленого винаходу легко одержуються використовуючи методики приведені на Схемах, що приведені вище і звичайні синтетичні методики відомі спеціалістам в цій галузі Схема 1 розкриває конденсування малонітрилу з ізоціантом, окислення сірки, алкілування ЮК З вмісної сполуки і гідрування нітрилу, що приводить до кінцевої сполуки. На стадії 1 Схема 1, сполука формули 4 може бути одержана обробкою сполуки формули З і сполуки формули (В і Б2 не є Н, але інші ніж зазначено вище) з придатною сч сильною основою, такою як алкоксид основи, переважно, етоксид натрію, в протонному розчиннику, такому як (СУ спирт, переважно, етанолі, при температурі що лежить в інтервалі від -207"С до 50"С, переважно від 0"С до 25"С, протягом часу від 12 до 24 годин. На стадії 2 Схема 1, сполука формули 5 може бути одержана обробкою сполуки формули 4 сіркою (приблизно 1 еквівалентним надлишком) в полярному розчиннику, такому як спирт, переважно, метанолі, при температурі, що лежить в інтервалі від 257С до 80"С, переважно приблизно при 657С, й протягом часу від приблизно 12 до 48 годин, переважно приблизно 24 години. На стадії З Схема 1, сполука (се) формули б може бути одержана обробкою сполуки формули 5 КЗ-вмісним електрофілом, таким як галоїд, со переважно хлоридом, бромідом або йодидом такої сполуки, в полярному розчиннику, переважно тетрагідрофуран (ТГФ) або М,М-диметилформамід (ДМФА), використовуючи приблизно від 1 до 5 еквівалентів, 2 переважно невеликий надлишок в 1 еквівалент, і основу, таку як третинний амін, переважно діізопропілетиламін, «со протягом часу від приблизно 12 до 48 годин, переважно приблизно 24 години, при температурі, що лежить в інтервалі від ОС до 80"С, переважно приблизно при 257С. На стадії 4 Схема 1, сполука формули 1 (в якій Х! є 5) може бути одержана обробкою сполука формули б в присутності сильної кислоти, такої як концентрована сірчана кислота, протягом часу від приблизно 1 до 12 годин, переважно приблизно 1,5 годин, при температурі, « що лежить в інтервалі від 2573 до 100"С, переважно приблизно при 25"7С, або в присутності основи, такої ЯК пла) с водний гідроксид натрію (1095), протягом часу від приблизно б до 24 годин при температурі, що лежить в . інтервалі від 257С до 120"С, переважно приблизно при 100"С. "» Схема 2 розкриває інший спосіб одержання сполук формули і, в яких Х ! є 8. На стадії 1 Схема 2, сполука формули 7 може бути одержана конденсуванням сполуки формули З з алкоксикарбонілізотіоціанатом, таким як етоксикарбонілізотіоціантом, в присутності сильної основи, такої як алкоксид основи, переважно етоксиду
Ге») натрію, в полярному розчиннику, такому як спирт, переважно, етанолі, протягом часу від приблизно 12 до 24 годин, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0"С до 30"С. На стадії 2 Схема 2, сполука формули о 8 може бути одержана окисною циклізацією сполуки формули 7 шляхом обробки сполуки формули 7 приблизно оз 1 еквівалентом сірки в спирті, такому як метанол, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 507С до 80"С, переважно приблизно при 65"С, протягом часу від приблизно 24 до 48 годин. На стадії З Схема 2,
Ф сполука формули 9 може бути одержана обробкою сполуки формули 8 КЗ-вмісним електрофілом, таким як сл галоїд, переважно хлоридом, бромідом або йодидом такої сполуки, в полярному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі, що лежить в інтервалі від 257С до 40"С, протягом часу від приблизно 12 до 24 годин. На стадії 4
Схема 2, сполука формули 10 може бути одержана гідролізом сполуки формули 9 придатною сильною основою, такою як концентрована сірчана кислота, при температурі, що лежить в інтервалі від 807С до 1207С, протягом часу від приблизно 6 до 18 годин. На стадії 5 Схема 2, сполука формули 11 (в якій Ри є фенілом) може бути о одержана обробкою сполуки формули 10 арил- або алкіл-хлорформіатом, таким як фенілхлорформіат, і іме) прийнятною сильною основою, такою як піридин, в полярному апротонному розчиннику, переважно ТГФ або
СНьоСІ», при температурі, що лежить в інтервалі від 257С до 40"С протягом часу від приблизно 12 до 24 годин. 60 На стадії 6 Схема 2, сполука формули 1 (в якій Х! є 5) може бути одержана обробкою сполуки формули 11 надлишком (приблизно від 1,1 до б еквівалентів) первинного або вторинного аміну формули В'В2МН в полярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ або суміш ТГФ/ДМФА, при температурі, що лежить в інтервалі від 23"С до 60"С протягом часу від приблизно 6 до 24 годин.
Схема З розкриває спосіб одержання сполуки формули 1, в якій Х ' є О. Вихідна сполука формули 4 може бо бути одержана як описано вище, з посиланням на Схему 1. На стадії 1 Схема 3, розчин солі сполуки формули 4 в інертному розчиннику, що містить воду або, переважно, у воді обробляли окислюючим агентом, переважно пероксидом водню. Суміш витримували при температурі і протягом часу достатньому для розчинення і циклізації, переважно при кип'ятінні протягом приблизно 15 хвилин, і потім охолоджували для одержання сполуки формули 12. На стадії 2 Схема 3, сполуку формули 12 додавали до кислого розчину, переважно концентрованої сірчаної кислоти, після чого додавали воду в кількості достатній для ефективної гідратації, переважно приблизно 10 еквівалентів, і перемішували при температурі, що лежить в інтервалі від -207С і 1002С, переважно при кімнатній температурі, протягом часу достатнього для ефективної гідратації, переважно протягом ночі. Суміш потім обробляли водою або, переважно, льодом для одержання сполуки формули 13. На стадії З 7/0 Схема З, сполуку формули 13 обробляли основою, переважно трет-бутоксидом калію, в інертному розчиннику, переважно ДМФА, при температурі, що лежить в інтервалі від -78"С до 100"С, переважно при кімнатній температурі. До цієї суміші додавали КЗ вмісний електрофіл, такий як КЗ вмісний алкілгалоїд або сульфонат, переважно йодид або бромід такої сполуки. Суміш перемішували до завершення реакції, що визначали за допомогою ТШХ, одержуючи сполуку формули 1 (в якій Х є 0).
Схема 4 розкриває інший спосіб одержання сполуки формули 1, в якій Х " є 8. На стадії 1 Схема 4, використовували методику запропоновану М. МоКоуата і К. За, бупіпезіз, 813 (1988). Відповідно з нею, сполуку формули З обробляли алкілтіолом, таким як 4-метоксибензилмеркаптан і прийнятною сильною основою, такою як гідроксид натрію, в полярному розчиннику, такому як суміш спирт/вода, переважно 1:1 етанол/вода, при температурі, що лежить в інтервалі від -107С до З0"С, переважно приблизно при 0"С, протягом часу від 2 до 6 годин, переважно приблизно З години, одержуючи сполуку формули 14. На стадії 2 Схема 4, сполука формули 15 (РА є фенілом) може бути одержана обробкою сполуки формули 14 алкоксикарбонілізотіоціанатом, таким як феносикарбонілізотіоціанат, в апротонному розчиннику, такому як етилацетат, приблизно при 07С протягом від приблизно 12 до 36 годин. На стадії З Схема 4, сполука формули 16 може бути одержана обробкою сполуки формули 15 окислюючим агентом, таким як бром або йод, переважно йод, і основою середньої сили, таким як с піридин, в полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, протягом приблизно 1 години, приблизно при 0"7С. На о стадії 4 Схема 4, сполука формули 17 може бути одержана зняттям 4-метоксибензильної захисної групи, шляхом обробки сполуки формули 16 ацетатом ртуті, приблизно 1 еквівалентом, в присутності кислоти, переважно трифтороцтової кислоти (ТФК), в присутності надлишку анізолу, переважно 10 еквівалентів, при температурі, що лежить в інтервалі від 0"С до кімнатної температури, протягом часу від 10 до 24 годин. На стадії 5 Схема 4, ів) сполука формули 18 може бути одержана гідратацією сполуки формули 17 прийнятною сильною кислотою, «со такою як концентрована сірчана кислота, при температурі, що лежить в інтервалі від 157С до 80"С, переважно при кімнатній температурі, протягом часу від 12 до 24 годин, переважно 18 годин. На стадії 6 Схема 4, сполука (зе) формули 1 може бути одержана обробкою сполуки формули 18 БЕЗ-вмісним електрофілом, таким як галоїд, о переважно хлоридом, бромідом або йодидом такої сполуки, і придатною сильною основою, такою як 3о дізопропілетиламін, в полярному розчиннику, переважно ДМФА, при температурі, що лежить в інтервалі від ОС ісе) до 50"С, переважно при 25"С, протягом часу від 12 до 24 годин. Одержану сполуку тоді обробляють первинним або вторинним аміном формули КВН (приблизно від 1,1 до б еквівалентів) в суміші ТГФ/ДМФА при температурі, що лежить в інтервалі від 257С до 65"С, протягом часу від 18 до Зб годин. «
Схема 5 розкриває інший спосіб одержання сполуки формули 1, в якій Х ' є 0. На стадії 1 Схема 5, суміш з 70 солі тіоціанату, переважно тіоціанату калію, в інертному розчиннику, переважно етилацетаті, перемішували, с переважно інтенсивно, в інертній атмосфері, протягом ночі до утворення порошку солі. Цю суміш обробляли :з» арилхлорформіатом формули 19 (РП є фенілом) і одержану суміш перемішували при температурі, що лежить в інтервалі від -40"С до кімнатної температури, переважно приблизно при 57С, протягом часу, що потрібен для протікання реакції переважно приблизно 8 годин. Твердий біпродукт фільтрували і продукт зберігали в б 15 холодному місті, переважно при температурі не вище кімнатної. Продукт розчиняли в придатному інертному розчиннику, переважно ефірі, ії видаляли додатково утворившийся біпродукт. Після концентрування продукт (ав) знову розчиняли в придатному інертному розчиннику, переважно гексані, і видаляли додатково утворившийся с біпродукт. Тоді видаляли сполуку формули 20. На стадії 2 Схема 5, кислий розчин, переважно ефірний НОСІ, обробляли сполукою формули 3. Після розчинення, розчин охолоджували, переважно до 10"С, і обробляли (22) 50 спиртом, переважно бензиловим спиртом. Після перемішування, суміш витримували при цій температурі, сп переважно приблизно при 5"7С, протягом часу, що достатньо для завершення реакції, звичайно приблизно 4 дні, одержували сполуку формули 21. На стадії З Схема 5, розчин сполуки формули 21 в прийнятному інертному розчиннику, переважно ацетонітрилі, при температурі що лежить в інтервалі від -40"С до кімнатної температури, переважно при 0"С, обробляли розчином сполуки формули 20 в придатному інертному розчиннику, переважно ацетонітрилі. Реакційну суміш витримували при температурі, що лежить в інтервалі від
ГФ) 0"С до кімнатної температури, переважно при кімнатній температурі, до завершення реакції. Реакційну суміш 7 тоді витримували при прийнятній температурі до підвищення затвердіння продукту, переважно приблизно при 5"С, протягом часу достатнього для максимізації виходу, переважно приблизно 2 дні. Сполуку формули 22 (Вп є бензиллом) виділяли. На стадії 4 Схема 5, сполуку формули 22 брали в придатному інертному розчиннику, 60 переважно ацетонітрилі, при температурі, що лежить в інтервалі від -407С до 40"С, переважно 0"С, і обробляли основою, переважно піридином, і окислюючим агентом, переважно розчином брому або йоду в придатному інертному розчиннику, переважно ацетонітрилі. Суміш потім перемішували при температурі, що достатня для протікання реакції, переважно при 07"С протягом приблизно 1 години з наступним витримуванням протягом години при кімнатній температурі. Суміш залишали стояти при температурі достатній для підвищення бо затвердіння продукту, переважно при 5"С, протягом достатнього періоду часу, переважно на ніч. Сполуку формули 23 тоді виділяли. На стадії 5 Схема 5, гідратацію і зняття захисту з сполуки формули 23 здійснювали шляхом обробки її кислотою, переважно концентрованою сірчаною кислотою. Якщо сполука формули 23 достатньо волога після попередньої стадії, додаткову воду не додають. Якщо сполука формули 23 суха, тоді
Додають воду, переважно приблизно 10 еквівалентів. Реакцію проводять при температурі, що лежить в інтервалі від -207С до 100"С, переважно при кімнатній температурі, протягом часу, достатнього для завершення реакції, звичайно це характеризується повним розчиненням і переважно складає приблизно З години. Після завершення реакції, додають додаткову порцію сірчаної кислоти для повного перетворення. Суміш потім обробляють водою або, переважно, льодом. Сполуку формули 24 виділяють. На стадії б Схема 5, сполуку формули 24 піддають 70 реакції з тривалентним фосфіном, переважно трифенілфосфіном, і ВЗ вмісним спиртом, і обробляють похідним азодікарбоксилату, переважно діїзопропілазодикарбоксилатом, і реакційну суміш перемішують протягом принаймні 1 хвилини. Сполуку формули 25 виділяють. На стадії 7 Схема 5 суміш сполуки формули 25 в придатному інертному розчиннику, переважно ТГФ, обробляли бажаним аміном формули К'В2МН і витримували при температурі достатній для протікання реакції, звичайно від ОС до 1007С, переважно від 50"С до 70"С, 75 протягом часу від 1 години до 48 годин, переважно протягом ночі. Сполуку формули 1 (в якій Х є С) виділяли.
Сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний атом вуглецю. Такі діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери використовуючи їхні фізико-хімічні відмінності, за методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією.
Енантіомери можуть бути розділенні перетворенням енантіомерної суміші у діастеріомерну суміш взаємодією з придатною оптично-активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастеріомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастеріомерів у відповідні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, включаючи діастеріомерні суміші і чисті енантіомери розглядається як частина представленого винаходу.
Сполуки формули 1 основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для с призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору, спочатку виділити сполуки формули 1 з реакційної о суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти М) у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. Шляхом с обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. Бажана кислотна сіль може також бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної со мінеральної або органічної кислоти. о
Сполуки формули 1 кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами основних солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, (Се) натрієві, аміні і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками формули 1, що мають кислу природу. Такими нетоксичними « основними солями є наступні фармацевтично прийнятні катіони, як натрій, калій, кальцій, магній, та ін. Ці солі можуть легко утворюватись внаслідок взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що - с містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, Її подальшим випарюванням одержаного розчину досуха, в переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового ни розчину, кислої сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину досуха за умов, що приведені вище. В будь якому випадку, краще використовувати стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту. (22) В рамки представленого винаходу включені сполуки ідентичні сполукам формули 1 за умови, що один або о більша кількість атомів водню або вуглецю замінені їх ізотопами. Такі сполуки використовуються в якості дослідницького і діагностичного інструментарію вивчення фармокінетики метаболізму і досліджень по о зв'язуванню. Специфічне використання у дослідженнях включає дослідження по зв'язуванню радіоліганда, б 20 ауторадіографічні дослідження і дослідження зв'язування іп мімо. В число радіомічених форм сполук формули 1 включені їх трітієві і С" ізотопи. сл Іп міго активність сполук формули 1 у інгібуванні РДК/ВЕФР рецептору може бути визначена наступним чином.
Здатність сполук представленого винаходу інгібувати тірозинкіназу може бути виміряна використовуючи 22 рекомбінантний ензим у дослідженнях по вимірюванню здатності сполук інгібувати фосфорилювання субстрату
ГФ) екзогену, полісіТуг (ПГТ, Зідтатм, 4:1). Домен кінази рецептору людини РДК/ВЕФР (амінокислоти 805-1350) експресують в 5 клітинах комах, як глутатіон 5-трансферази (051)-конденсуючого протеїни, що о використовуються в бациловірусній експресійній системі. Протеїн очищається з лізату цих клітин, використовуючи глутатіон агароза споріднені колонки. Дослідження ензиму проводили використовуючи бо 96-коміркову платівку, що містить ПГТ субстрат (0,625пг ПГТ на комірку). Сполуки, що піддавались тестуванню, розводили в диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім додавали до ПГТ платівок, так що кінцева концентрація ДМСО в дослідженні складала 1,695 (в/в). Рекомбінатний пептид розводили фосфорилюючим буфером (50ММ Гепес, рН 7,3, 125мМ Масі, 24ММ Моасі»). Реакцію ініціювали додаванням АТР з кінцевою концентрацією 10уМ. Після збовтування протягом ЗО хвилин при кімнатні температурі, реакційну суміш видаляли і платівки промивали бо промивним буфером (ЕБС-вмісним 0,195 Твін-20). Кількість фосфорильованого РГТ визначали шляхом інкубування ПХЗ-кон'югованого (ПХЗ є пероксидазою хріну звичайного) РУ-54 антитіла (Тгапзаийсіюп І абз), одержаного з ТМБ пероксидази (ТМБ є 3,3,5,5'-тетраметилбензидином) і реакційну суміш досліджували за допомогою ВіоКадтм Місгоріаїе лічильника при 450ОНМ. Інгібування ензиматичної активності кінази, сполуками що піддавались тестуванню, визначали, як зменшення поглинання, і по концентрації сполуки, що потрібна для 5095 інгібування сигналу, що позначали, як ІСво.
Для вимірювання здатності сполук інгібувати активність РДК тірозинкінази можна використати білок з повною довжиною, що присутній в клітинній оболонці, клітин свинячого аортального ендотелію (РАЕ) трансфікованих людськими РДК (У/асепрегодег еї аї!., 9. Віої. Спет. 269:26988, 1994). Клітини поміщали на платівки і додавали 7/0 до 96-комірок платівки в тому ж самому середовищі (Нат'з Е12), що містило 1095 ЕБС (ембріональну бичачу сироватку). Клітини потім промивали і знову додавали збіднену сироватку, що містила 0,195 (в/в) сироватку бичачого альбуміну (СБА), і витримували протягом 24 годин. Відразу відмірювали першу дозу сполуки, клітини підживлювали сироваткою із збідненим середовищем (без СБА). Тестуємі сполуки, розчиняли в ДМСО, розводили в середовищі (кінцева концентрація ДМСО 0,595 (в/в)). В кінці другої години інкубації, до 7/5 Середовища додавали ВЕФРз5 (5Онг/мл кінцева) і інкубували протягом 8 хвилин. Клітини промивали і лізували в ХНТГ буфері (20мМ Хепес, рН 7,5, 150мМ Масі, 0,295 Трітонтм Х-100, 1095 гліцерол, 02мММ ФМОСФ (фенілметилсульфонілфторид), пг/мл пепстатин, пг/мл леупептин, ТцГ/мл апротонін, 2ММ пірофосфат натрію, 2ММ ортованадат натрію). Ступень фосфорилювання РДК вимірювали використовуючи дослідження ЕГІ5А. До 96-коміркової платівки додавали їрдг на комірку козлиного антикролячого антитіла. Незв'язане антитіло вимивали з платівок і місця, що залишилися блокували буфером Суперблок (Ріегсе) спочатку додаючи анти-флк-1 С-20 антитіло (0,5пг на платівку, Санта Круз). Всі незв'язані антитіла вимивали з платівок додаючи клітинний лізат. Після 2 годин інкубування лізату з флк-1 антитілом, підраховували кількість РДК зв'язаного фосфотірозину шляхом розвитку НКР-кон'югованого РУ-54 антитіла і ТМВ, як описано вище. Здатність сполук інгібувати на 5095 ВЕФР-стимулювання реакції аутофосфорилювання, відповідно до контрольного Ге ВЕФР-стимульованого, позначали як ІСво. (5)
Здатність сполук інгібувати мітогенез в ендотеліальних клітинах людини вимірювали по їх здатності інгібувати ЗН-тімідин, що присутній в ЛЕПГПВ клітинах (людських ендотеліальних клітинах пупочних вен,
СіІопейісвзтм), Це дослідження добре описано в літературі (У/аКепрегдег 9. ей аІ. У. Віої. Спет. 269: 26988. 1994; Сао У. еї аї. у). Віої. Снет. 271: 3154, 1996). Коротко, 107 клітин поміщали в колаген вмісні 24-коміркові о платівки і дозволяли приєднатися. Клітини підживлювали сироватко-вільним середовищем і 24 години по тому (се) обробляли різними концентраціями сполуки (одержували в ДМСО, кінцева концентрація в ДМСО в дослідженнях со складала 0,295 в/в), і 2-ЗОнг/імл ВЕФР.вд5. Протягом З години опісля обробки сполукою, клітини пульсували ЗН-тімідином (МЕМ, ТиСі на комірку). Середовище видаляли і клітини інтенсивно промивали о
З5 охолодженим збалансованим сольовим розчином Ханка, і потім 2 рази охолодженою трихлороцтовою кислотою (у (1095 в/в). Клітини лізували додаючи 0,2мл 0,1 М Маон, і лізат поміщали в сцинтиляційні пляшечки. Комірки потім промивали 0,2мл 0,1 М НОСІЇ, ії цей промитий розчин переносили до пляшечок. Ступень зв'язування ЗН-тімідину вимірювали шляхом підрахунку кількості сцинтиляцій. Здатність сполук на 5096 « інгібувати зв'язування, відносно до контрольного (ВЕФР обробленого тільки ДМСО) позначали як ІСво.
Активність сполук формули 1, іп мімо, може бути визначена по ступеню інгібування росту пухлини сполуками, ей с що піддаються тестуванню, порівняно з контрольними. Ефективність інгібування росту пухлини різноманітними ц сполуками вимірювали згідно до методів описаних Согрей Т. Н., еї а). "Титог іпдис(іоп КеїайопепПірзг іп "» Ремеіортепі ої Тгапзріапіабіе Сапсегв ої (Пе Сооп іп Місе ог Спетоїпегару Авззауз, м/ййп а Моїе оп Сагсіподеп
Зігисішге", Сапсег Кев. 35, 2434-2439 (1975) та Согрей, Т. Н. еї аі, "А Моивзе Соіоп-дбтог Модеї! ог Ехрегітепіа! Трегару", Сапсег Спетоїйпег. Кер. (Рай 2)", 5, 169-186 (1975), з незначними модифікаціями. (о) Виникнення пухлини ініціювали шляхом підшкірної ін'єкції їх10 9 лаго фазної культури пухлинних клітин о суспендованих в 0,1-0,2мл ЕБС. Після проходження часу достатнього для того, щоб пухлина стала відчутною на дотик (5-бмм в діаметрі), тварин, що досліджували (атимічні миші) обробляли активною сполукою (у вигляді (95) розчину в придатному розчиннику, наприклад, воді або 595 Сеїцсієтм 44/14 в ЕБС шляхом бо 50 внутрішньобрюшинного (вб) або орального (ор) введення один або двічі на день протягом 5-10 наступних днів.
Відповідним чином вимірювали антипухлинний ефект, вимірюючи в міліметрах ширину двох діаметрів пухлини сл використовуючи кронциркуль Верн'є і об'єм пухлини (мм) розраховували використовуючи формулу: Вага пухлини-(довжина х Іширина)2)/2, згідно з методом Сегап, В.І., еі! а). "Ргоїосоів ог Зсгеєпіпд Спетісаї!
Адепів і Майшга! Ргодисів Адаїпві Апіта! Титоге і О(йпег Віоіодіса! Зувіетв", Тпіга Еайіоп, Сапсег СпетоїНег. 29 Кер., 3, 1-104 (1972). Місце імплантації пухлини на боку забезпечує відтворюємий доза/відповіь ефект для
ГФ) різних хемотерапевтичних агентів і метод вимірювання (діаметр пухлини) є надійним методом для дослідження швидкостей росту пухлин. о Призначення сполук представленого винаходу (далі "активної сполук(и)") може бути здійснено будь яким способом, що дає можливість ввести сполуки до місця дії. Ці способи включають оральні шляхи, дуоденальні 60 шляхи, парентеральні ін'єкції (включаючи внутрішньовенні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньосудинні або вливання), місцеве і ректальне призначення.
Кількість активної сполуки буде залежати від суб'єкту, який піддається лікуванню, серйозності захворювання або стану, шляху призначення і рішення лікаря, що лікує. Однак, ефективна доза лежить в інтервалі від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг на кг ваги тіла в день, переважно приблизно від 1 до бо приблизно З5мг/кг/день, в одиничній або розподілений дозах. Для людини з вагою 7Окг, ця кількість знаходиться в межах від приблизно 0,05 до приблизно 7г/день, переважно від приблизно 0,2 до приблизно 2,5г/день. В деяких випадках, рівні доз нижче нижньої границі вищезгаданого діапазону може бути більш ніж адекватною, в той же час в інших випадках ще більші дози можуть бути використані без будь яких сторонніх небажаних ефектів, при умові, що такі більші дози спочатку розділяються на декілька менших доз для призначення протягом дня.
Активна сполука може бути використовуватись індивідуально або може використовуватись в комбінації з одним або більшою кількістю інших антиракових речовин, наприклад, таких що вибирають з, наприклад, мітотичних інгібіторів, наприклад, вінбластину; алкілуючих агентів; наприклад, цис-платін, карбоплатін і циклофосфамід; антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацил, цитозин, арабінозид і гідроксисечовина, або, 7/0 наприклад, один з переважних анти-метаболітів описаний в Європейський заявці на патент Мо239362, такий як
ІМ-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-б6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноіл)-І -глутамінова кислота; інгібітори фактору росту; інгібітори циклу клітин; інтеркалаційні антибіотики, наприклад, адріаміцин і блеоміцин; ферменти, наприклад, інтерферон; і антигормони, наприклад, антиестрогени, такі як Нолвадекс тм (тамоксифен) або, наприклад, антиандрогени, такі як Касодекс тм 175. (Щ-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропісанілід). Таке комбінаційне лікування може бути досягнуто шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних лікувальних компонентів.
Фармацевтична композиція може, наприклад, бути у формі придатної для орального призначення, у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, рецептури з пролонгованим вивільненням, розчину, суспензії, для 2о парентеральної ін'єкції, у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого призначення, у вигляді мазі або крему або для ректального призначення, у вигляді супозиторію. Фармацевтична композиція може бути у формі одиничної дози придатної для одиничного призначення визначеної дози. Фармацевтична композиція буде включати звичайні фармацевтичні носії або ексципієнти і сполуку згідно з винаходом, в якості активного інгредієнти. На додаток, вона може включати інші медичні і фармацевтичні агенти, носії, розчинники Га і таке інше.
Приклади парентерально призначаємих форм включають розчини або суспензії активних сполук в о стерильному водному розчині, наприклад, водні розчини пропіленгліколю або декстрози. Такі дозовані форми при бажанні можуть бути придатно забуферені.
Придатні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові інгредієнти, такі як смакові додатки, зв'язуючі, ексципієнти і їм подібні. Таким чином, таблетки для орального призначення містять о різноманітні ексципієнти, такі як лимонна кислота, може бути використана з різноманітними дисінтеграторами, со такими як крохмаль, альгінова кислоти і деякі комплекси силікатів і зв'язуючі агенти, такі як цукроза, желатин і акація. На додаток, для таблетування часто використовуються змащуючі агенти, такі як стеарат о магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також бити використаніу м'яких «о або твердих желатинових капсулах. Переважні матеріали, включають, лактозу або молочний цукор і високомолекулярні поліетіленгліколі. Коли для орального призначення бажані водні суспензії або елексири активної сполуки вони можуть бути об'єднані з різноманітними підсолоджувачами або смаковими агентами, « барвниками або забарвлюючими агентами і, при бажанні, емульсифікаторами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінація. - с Способи одержання різноманітних фармацевтичних композицій з визначеною кількістю активної сполуки ц відомі, або будуть очевидні для середнього фахівця в цій галузі. Наприклад, дивіться Кетіпдіоп'з "» Рпагтасеціїса! Зсіепсез. Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіег, Ра., 151 Едйоп (1975).
Приклади і приготування приведені далі нижче розкривають і представляють сполуки представленого винаходу і способи одержання таких сполук. Зрозуміло, що рамки представленого винаходу ні в якому разі не
Ге») обмежуються наступними прикладами і приготуваннями.
Приготування 1 о Диметилкарбамоїілізотіоціанат 9) У трилітрову трьохгорлу колбу, що споряджена механічною мішалюю завантажували диметилкарбамілхлорид (25О0мл, 2,7О0моль) в безводному ацетонітрилі (1,5л) і нагрівали із зворотнім б холодильником. Потім обережно порціями протягом 71 години додавали тіоціанат калію (270г, 2,в8моль, сл висушували при 1607"С при низькому тиску З годин), так щоб реакційна суміш сильно кипіла після кожного додавання. Після завершення додавання, суміш нагрівали із зворотнім холодильником ще протягом 1 години.
Нагріваючий прилад прибирали і суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 2,5 годин і потім залишали в холодильнику на ніч. Суміш фільтрували видаляючи небажані тверді речовини і фільтрат концентрували. До одержаного масла додавали ефір (Тл) і твердий і густий матеріал відокремлювали. Фільтрат о знову концентрували одержуючи бажаний матеріал у вигляді блідо-оранжевого масла (204г, 1,57моль, 5896). /Н їмо) ЯМР (400МГу, СОСІ») 5 2,90 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН) м.ч.
Натрію. 2,2-диціано-1-(3,3-диметилуреїдо)етентіолат 60 До 1М розчину етоксиду натрію в етанолі (одержували обробляючи 11О0мл безводного етанолу 2,5г (0,1їмоль) натрію) додавали малононітрил (7,2г, 0,11моль) при 0"С. Додавали диметилкарбамоілізотіоціанат (14,3г, 0,110моль), і одержану суміш залишали при кімнатній температурі на ніч. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали з гексаном і концентрували під вакуумом одержуючи тверду речовину. Залишок розтирали з гексаном, відокремлювали за допомогою фільтрування і сушили під вакуумом одержуючи 20г (8390) 65 натрію, 2,2-диціано-1-(3,3-диметилуреїдо)етентіолат у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ,
ДМСО-йв) 5 8,40 (с, 1Н), 2,78 (с, 6Н) м.ч.; С ЯМР (100МГуц, ДМСО-дйв): 5 189,9, 154,3, 121,4, 118,7, 57,9, 36,5 м.ч.. 3-(4-Ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовина
Суміш натрію, 2,2-диціано-1-(3,3-диметилуреїдо)етентіолату (5,0г, 2Зммоль), сірку (0,734г, 2Зммоль) і 4бмл метанолу перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок розводили водою і одержану суміш двічі екстрагували етилацетатом. Водний шар підкислювали 1М НС (вод) і екстрагували в етилацетат. Органічний шар сушили над
Ма»ЗО,, фільтрували і концентрували. Твердий залишок збирали і сушили під вакуумом одержуючи 2,0г (4095) 3-(4-ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовини у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ, 70. ДМСО-йв) 5 2,97 (с, 6Н) м.ч.; МО (АРСІ, т/2): 227 |М-НІ".
Основна методика алкілування 3-(4-ціано-3З-меркаптоізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовини
До суміші /3-(4-ціано-3З-меркаптоізотіазол-5-іл)у-1,1-диметилсечовини (0,20г, 0,88ммоль), підходячий алкілхлорид, алкілбромід або алкілйодид (0,90ммоль) і ТГФ або ДМФА додавали діїзопропілетиламін (0,116Гг, 0,9О0ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Суміш розділяли між 75 1М водним розчином НСІ і етилацетатом. Органічний шар видаляли і водний шар три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували під вакуумом.
Залишок фільтрували крізь тонкий шар силікагелю використовуючи в якості елюенту етилацетат-гексан (1:1). одержуючи алкілований продукт. 3-(4-Ціано-3-гексилсульфанілізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовина
Слідуючи вищеописаній загальній методиці в якості алкілиодиду використовували йодгексан (0,19Гг, 0,9Оммоль) одержуючи 0,14г (5195) 3-(4-ціано-3-гексилсульфанілізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовину у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 9,82 (шс, 1Н), 3,20 (т, 2Н, 9-7,2Гцщ), 3,11 (с, 6Н), 1,71 (п, 2Н, 9-7,2Гц), 1,43 (м, 2Н), 1,31 (м, 4Н), 0,88 (т, ЗН, 9У-6,0Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 313 (МАНІ.
ПРИКЛАД 1 см 5-(3,3-Диметилуреїідо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід Го)
Суміш 3-(4-ціано-3-гексилсульфанілізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовини (0,09г, 0,29ммоль) і концентровану сірчану кислоту (0,18мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш розводили холодною водою, три рази екстрагували в етилацетат. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зо»у, ю зо фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи 0,076бг (7890) 5-(3,3-диметилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: /Н іс),
ЯМР (ЗООМГцЦ, ацетон-дв) 5 7,08 (шс, 2Н), 3,20 (т, 2Н, 9-7,2ГЦ), 3,02 (с, 6Н), 1,63 (п, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 1,35 со (м, 2Н), 1,23 (м, 4Н), 0,78 (т, ЗН, 9У-6-9Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 331 (МАНІ.
ПРИГОТУВАННЯ 2 о
Натрію, 2,2-диціано-1-етоксикарбоніламіноетентіолат Ге)
Металічний натрій (1,01г, 44ммоль) розчиняли в 40мл етанолу при кімнатній температурі. Одержаний розчин охолоджували на льодяній бані і додавали малононітрил (2,91г, 44ммоль). Льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Після охолодження до 0"С, додавали етоксикарбонілізотіоціанат (5,77г, 44ммоль) і суміш залишали при кімнатній температурі на ніч. Суміш « Кконцентрували під вакуумом, і затвердівший залишок знов розчиняли в гексані і концентрували під вакуумом. й) с Одержану жовту тверду речовину збирали і сушили під вакуумом, одержуючи 10,74г (10095) натрію, й 2,2-диціано-1-етоксикарбоніламіно-етентіолату у вигляді світло-жовтої твердої речовини, що містила 0,5 "» мольних еквівалентів етанолу, як показав ІН яЯМР спектроскопія. ІН ЯМР (ЗООМГЦц, ДМОО-ав) 5 4,36 (т, 05 Н, 3-5,0Гц (ЕЮН)), 4,03 (к, 2Н, 9-7,1Гц), 3,43 (дк, 1Н, 9У-5,0, 6,7Гц (ЕОН)), 1,26 (т, ЗН, 9У-7,3Гц), 1,06 (т, 1,БН, 2-7 ,0Гц (ЕЮН)) м.ч.; МО (АРСІ, т/2): 197 (М-Ма|.
Ме, Натрію. 4-ціано-5-етоксикарбоніламіноізотіазол-З-тіолат о Суміш натрію, 2,2-диціано-1-етоксикарбоніламіноетентіолату (3,3г, 1Бммоль), сірку (0,48г, 15ммоль) і метанол (ЗОмл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Суміш фільтрували і концентрували і під вакуумом і гумоподібний залишок двічі розтирали з 10:11 ефір-етилацетат одержуючи 2,6бг (69905) натрію,
Ге») 20 Д-ціано-5-етоксикарбоніламіноізотіазол-З-тіолату у вигляді жовтої твердої речовини. 'Н ЯМР (400МГЦ, сл ДМСО-а р) 5 3,99 (к, 2Н, У-6,8Гц), 1,16 (т, ЗН, У-7,2Гуц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 228 |М-Ма/. (4-Ціано-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти етиловий естер
Суміш натрію, 4-ціано-5-етоксикарбоніламіноізотіазол-З-тіолату (5,0г, 2Оммоль), 1-йодпентану (4,Ог, 20ммоль) і тетрагідрофурану (2О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім концентрували під вакуумом. Залишок розділяли між етилацетатом і насиченим водним розчином хлориду
ГФ) натрію. Водний шар три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари сушили над Ма»зЗоО,, з фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок фільтрували крізь шар силікагелю використовуючи в якості елюенту 1:11 етилацетат-гексан. Фільтрат концентрували і залишок перекристалізували з холодного водного во розчину метанолу, одержуючи 2,5г (4295) (4-ціано-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти етиловий естер у вигляді безбарвної твердої речовини. Додаткову порцію 0,5г (8,495) одержували концентруванням маточного розчину і очищали за допомогою радіальної хроматографії (платівка 4мм, 4:1 гексан-етилацетат). ІН яМмР (400МГЦ, ацетон-дб) 5 11,1 (шс, 1Н), 4,32 (к, 2Н, 9-7,2ГЦ), 3,21 (т, 2Н,
У-7,2ГуЦ), 1,73 (п, 2Н, 9У-6,8Гц), 1,44-1,28 (м, 7Н), 0,90 (т, ЗН, 9У-7,6Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/з): 312 |Ма-Ма|. 65 5-Аміно-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід
Суміш (4-ціано-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)карбамінової кислоти етилового естеру (2,7г, 9,Оммоль) і концентрованої сірчаної кислоти (5мл) нагрівали при 1007С протягом 6 годин. Після охолодження при кімнатній температурі, суміш розводили холодною водою, три рази екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 2,2г (100965) 0 5-аміно-З-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксаміду, у вигляді жовтого масла. "ЯН ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 3,26 (т, 2Н, 9-7,2ГЦ), 1,71 (м, 2Н), 1,43-1,19 (м, 4Н), 0,88 (т, ЗН, У-6,8Гц) м.ч. (4-Карбамоіл-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер
До розчину 5-аміно-З-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксаміду (2,2г, 9 Оммоль) в Збмл тетрагідрофурану додавали піридин (0,90г, 11ммоль) і фенілхлорформіат (1,7г, 11ммоль). Після перемішування протягом З годин, 70 ще додавали піридин (0,15г, 1,9ммоль) і фенілхлорформіат (0,29г, 1,9ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом, розводили водою і екстрагували 2х СН»Сі», 1х етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
МаЗО), фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок розтирали протягом 12 годин з сумішшю ефір-гексан і одержану тверду речовину збирали і сушили під вакуумом, одержуючи 2,6бг (79965) 75 (4-карбамоіл-З3-пентилсульфаніл-ізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ5) 8 7,41 (т, 2Н, 9У-7,3ГЦ), 7,29-7,20 (м, ЗН), 3,931 (т, 2Н, 9У-7,3Гу), 1,72 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 4Н), 0,90 (т, ЗН, 9-7 1Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 366 (МАНІ.
ПРИКЛАД 2
З-Пентилсульфаніл-5-І|3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід
До суміші (4-карбамоіл-З-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти фенілового естеру (0,10Гг, 0,27ммоль) і ТІмл тетрагідрофурану додавали М-3-амінопропілпіролідин (0,175г, 1,4ммоль). Після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі, суміш виливали в ТМ Маон, двічі екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою радіальної хроматографії (платівка 2мм, З9о етанол-СНьЬСіІ»-30956 етанол-СНьсСі» містить 0,595 МНАОН), наступним с 29 концентруванням і розтиранням залишку з сумішшю ефір-гексан одержували 0,076бг (7896) ге)
З-пентилсульфаніл-5-|3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|їзотіазол-4-карбоксаміду у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 5 7,57 (шс, 1Н), 7,06 (шс, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 2,53 (т, 2Н,
У-6,8Гц), 2,47 (м, 4Н), 1,73 (м, 8Н), 1,4-1,2 (м, 4Н), 0,88 (т, ЗН, 9У-7,2Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 400 (МАНІ. ю 20 ПРИГОТУВАННЯ З 3-(4-иіано-3-гідроксиізотіазол-5-іл)-1,1-диметилсечовина (натрієва сіль) (Се)
Розчин 3-(2,2-диціано-1-меркаптовініл)-1,1-диметилсечовини (натрієва сіль) (З0Ог, 137ммоль) у воді (З0Омл) с обробляли при кімнатній температурі пероксидом водню (14мл 10М розчин). Реакційну суміш нагрівали і тверду густу речовину, що утворилася очищали виливаючи у воду (100мл). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником «2 протягом 15 хвилин, до повного розчинення і потім охолоджували при кімнатній температурі. Після стояння 1 с годину при кімнатній температурі, суміш концентрували до постійної ваги (З5г, 210095 внаслідок вмісту води) і зразу ж використовували на наступній стадії. 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гідроксиізотіазол-4-карбоксамід
Тверду речовину одержану на попередній стадії (35г) додавали до концентрованої сірчаної кислоти (15О0мл) і « 20 потім воду (бмл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищали з льодом (500Гг) і -о перемішували 2 годин. Суміш фільтрували і крізь залишок протягом ночі просмоктували повітря. Тверду с речовину розтирали у ступці пестиком і витримували при високому вакуумі до постійної ваги (21,7г, 94,2ммоль, :з» 6995 після двох стадій).
ПРИКЛАД З
415 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід о Суспензію 5-(3,3-диметилуреїдо)-3-гідроксиізотіазол-4-карбоксаміду (200мг, 0,87ммоль) в ДМФА (5мл) обробляли КОЇВи (107мг, О,9бммоль) при кімнатній температурі, що приводило до повного розчиння. Потім («в») додавали 1-йодгептан (мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до повного зникнення с вихідних компонентів, наявність яких контролювали за допомогою ТШХ, використовуючи в якості елюенту суміш гексан/'етилацетат/метанол/оцтова кислота (48/48/2/2). Реакційну суміш потім концентрували на роторному (о) випаровувачі під високим вакуумом. Залишок розчиняли в етилацетаті і метанолі, і потім очищали за допомогою сл радіальної хроматографії (2мм платівка) використовуючи той же самий елюент, що і при ТШХ, одержуючи два компоненти. Більш полярний продукт ідентифікували як М-алкілований адукт (102мг, 0,311ммоль, 3695). "ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 0,86 (т, 9У-6,ИГЦ, ЗН), 1,25-1,31 (м, 8Н), 1,64-1,70 (м, 2Н), 3,07 (с, 6Н), 3,68 (т, бво 4-7,2Гц, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 12,1 (с, 1Н) м.ч.; С ЯМР (101МГц, СОСІз) 5 13,94, 22,45, 26,48, 28,74,
Ге! 29,52, 31,52, 36,11, 42,54, 166,99 м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 329 |МАНІ". Менш полярний продукт О-алкілований адукт (134мг, 0,408ммоль, 4895). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 0,88 (т, 9У-6,8Гц, ЗН), 1,24-1,50 (м, 8Н), 1,75-1,88 (м, ді 2Н), 3,07 (с, 6Н), 4,43 (т, 9-6,7Гуц, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н спостерігається накладення піку СОСІ 3), 11,6 (с, 1Н) м.ч.; ЗС ЯМР (101МГЦц, СОСІз) 5 13,94, 22,45, 25,86, 28,83, 31,60, 36,11, 68,69, 97,69, 154,15, 162,27, бо 166,20, 169,45 м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 329 (МАНІ.
ПРИГОТУВАННЯ 4 2-Ціанотіовиетамідної кислоти 4-метоксибензиловий естер
До розчину гідроксиду натрію (13г, 0,32моль) в 7/50О0мл 1:11 етанол-вода при 0"С додавали 65 4-метоксибензилмеркаптан (50г, 0,324моль) і малононітрил (21г, 0,324моль). Після перемішування протягом З годин при 0"С, суміш розводили 500мл насиченого водного розчину МНАСІ, розводили 4л води і фільтрували.
Тверді речовини промивали ефіром і фільтрат розводили еквівалентним об'ємом гексану і фільтрували.
Об'єднані тверді речовини сушили під вакуумом, одержуючи 43Зг (6095) 2-ціано-тіосацетамідної кислоти 4-метоксибензилового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,22 (д, 2Н, дЕТ,бБГЦ), 6,84 (д, 2Н, У-8,8Гц), 4,74 (шс, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН) м.ч.; МС (АРСІ, т/з2): 221 (МАНІ". 2-Ціано-3-меркапто-3-феноксикарбоніламінотіоацетамідної кислоти 4-метокси-бензиловий естер
До розчину 2-ціанотіосацетамідної кислоти 4-метоксибензилового естеру (42г, 0,19моль) в 191мл етилацетату при 0"С додавали феноксикарбонілізотіоціанат (З4г, О,19моль) і суміш перемішували при 0"7С протягом 24 годин.
Суміш розводили ефіром і фільтрували. Тверду речовину промивали ефіром, збирали і сушили під вакуумом, 70 одержуючи 56г (73905) 2-ціано-3-меркапто-3-феноксикарбоніламінотіоакрілімідної кислоти 4-метоксибензилового естеру у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 12,81 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н) 7,28-6,99 (м, 7Н), 6,69 (д, 2Н, У-8,8Гц), 4,17 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 400 МАНІ".
І4-Ціано-3-(4-метокси-бензилсульфаніл)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер
До суміші 2-ціано-3-меркапто-3З-феноксикарбоніламінотісоакрілімідної кислоти 4-метоксибензилового естеру (11г, 28ммоль) і етилацетату (250мл) додавали при 0"С піридин (4,4г, 5бммоль). Протягом 1 години по краплям додавали розчин йоду (7,0г, 28ммоль) в З5О0мл етилацетату. Одержану суспензію перемішували протягом 1 години, обробляли 200мл 1мМ неї і фільтрували, одержуючи 7,Ог (6490)
І4-ціано-3-(4-метокси-бензилсульфаніл)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового оестеру у вигляді безбарвної твердої речовини. Фільтрат екстрагували їл етилацетату і органічну фазу промивали водним розчином МанНсСоОз, сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували, одержуючи ще 2,8г (26905)
І4-ціано-3-(4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ) 5 11,95 (с, 1Н), 7,35 (т, 2Н, У-8,4ГЦ), 7,20 (м, ЗН), 7,13 (д, 2Н, 9У-8,0Гц), 6,78 (т, 2Н, У-8,6Гу), 4,34 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 398 (МАНІ. с (4-Ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)карбамінової кислоти феніловий естер
До суміші (|4-ціано-3--4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру о (1,0г, 2,5ммоль), трифтороцтової кислоти (2бмл) і анізолу (2,77, 25ммоль) при 0"С додавали ацетат ртуті (0,80г, 2,5ммоль). Суміш залишали при кімнатній температурі на ніч. Потім концентрували під вакуумом, суміш розводили 1О0Омл води і 100мл етилацетату. Повільно барботували сульфід водню до повного випадіння осаду ю зо солі ртуті. Суміш розводили насиченим водним розчином хлориду натрію, екстрагували З3х200мл етилацетату, і об'єднані органічні шари фільтрували крізь целіт, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували під со вакуумом, одержуючи 0,70г (100905) (4-ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти фенілового естеру у со вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6 7,47 (т, 2Н, 92-7,6Гц), 7,35-7,30 (м, ЗН) м.ч.; МО (АРСІ, пп/2): 276 (М-НГ. о (4-Карбамоїіл-3-меркаптоізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер (Се)
Суміш /(4-ціано-3-меркаптоізотіазол-5-іл)карбамінової кислоти фенілового естеру (0,70г, 2,5ммоль), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (ВНТ) (один кристал) і концентровану сірчану кислоту (Змл) перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш розводили холодною водою, екстрагували Зх етилацетатом « і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О54, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в
Омл етанол при 0"С і обробляли 0,096г (2,5ммоль) Мавн у. Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш - с підкислювали 1М НСЇ, екстрагували в етилацетат, сушили над Ма»ЗО), фільтрували і концентрували під ч вакуумом, одержуючи 0,бог (81905) (4-карбамоіл-3-меркаптоізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти феніловий естер у » вигляді жовтої твердої речовини. ІН яЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 13,0 (с, 1Н), 11,0-10,9 (шс, 1Н), 10,3 (с, 1Н), 7,47 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 7,37 - 7,30 (м, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 296 МАНІ". 15 ПРИКЛАД 4 б 5-ІЗ-(3-Хлор-4-фтор-бензил)уреїдо|-3--4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід ав! До суміші (4-карбамоіл-З-меркаптоізотіазол-5-іл)уікарбамінової кислоти фенілового естеру (0,075г, 0,25ммоль) в О,5мл ДМФА додавали 4-метилбензилхлорид (0,036г, 0,25ммоль), потім М,М-діізопропілетиламін о (0,033г, 0,25ммоль). Після перемішування протягом 18 годин при кімнатній температурі, додавали
Ге») 20 тетрагідрофуран (мл), потім З-хлор-4-фторбензиламін (0,081г, О0,51ммоль). Після перемішування протягом 24 годин при 45"С, суміш розводили 1М НСЇ, екстрагували Зх етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушили над сл Ма»зО5, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою радіальної хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту етилацетат-гексан, одержуючи 26бмг 5-ІЗ-(3З-хлор-4-фтор-бензил)уреїдо|-3-(4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,9 хвилини. "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 7,95 (шс, 1Н), 7,54. (дд, (Ф) 1Н, 9-2, 7,2ГЦ), 7,39 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н, 9У-8,0ГЦ), 7,01 (шс, 2Н), 4,48 (м, 4Н), 2,28 ко (с, ЗН) м.ч.; МС (АРСІ, т/л): 465 МАНІ".
ПРИГОТУВАННЯ 5 во 2-Ціаноацетамідної кислоти бензиловий естер
До розчину ефіру насиченого НСІ (4,00л, 1М, 4,0О0моль) додавали нагрітий (рідкий) малононітрил (252мл, 4,0О0моль). Після розчинення, розчин охолоджували до 10"С. Потім додавали бензиловий спирт (414мл, 4,0О0моль) і суміш перемішували при 107С протягом 0,5 години. Колбу з реакційною сумішшю поміщали у холодильник і залишали стояти при 5"7С на 4 дні. Одержану тверду речовину фільтрували холодною, промивали в5 ХолоднимМ ефіром (1,5л) і сушили під вакуумом (40мм На) протягом 1 години одержуючи 545г (2,59моль, 6590) адукту Пінера, у вигляді білої твердої речовини. Нейтралізацію цієї НСІ солі проводили: як описано далі.
Одержували розчин карбонату калію (З359г, 2,59моль) у воді (70Омл) і охолоджували до 5"7С. Розчин виливали у воронку для розділення разом з ефіром (2л) і ТГФ (500мл). Далі воронку для розділення поміщали на льодяну баню до температури екстрактанту 5"С. Потім до воронки для розділення додавали адукт Пінера (545Гг, 2,59моль) і воронку інтенсивно збовтували протягом 5 хвилин. Водний шар відкидали і органічний шар збирали в подальшому відфільтровуючи суспендовані частки. Органічний шар знову поміщали у воронку для розділення, збовтували з насиченим водним розчином хлориду натрію і дозволяли повне віртуальне виділення шару насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічний шар концентрували на роторному випаровувачі і нестабільний продукт (327г, 1,8в8ммоль, 7395) миттєво використовували на наступній стадії. 70 Феноксикарбонілізотіоціанат
Суспензію КЗСМ (80г, 82З3ммоль, з свіжої заздалегідь відкритої пляшки) в етилацетаті (2л, сухому) інтенсивно перемішували протягом ночі в атмосфері азоту до утворення порошку КОСМ. Суспензію тоді обробляли фенілхлорформіатом (100мл, 80О0ммоль), який додавали по краплям протягом 1 години. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім перемішували при 5"С протягом 8 годин. 7/5 КСІ, що утворився відфільтровували і розчинник видаляли на роторному випаровувачі не допускаючи нагрівання продукту вище кімнатної температури. Продукт розчиняли в ефірі (2л), додатковий осад, що утворився видаляли фільтруванням і відкидали, і ефірний розчин продукту знову концентрували при пониженому тиску не допускаючи нагрівання продукту вище кімнатної температури. Продукт розчиняли в гексані (2л), додатковий осад, що утворився видаляли фільтруванням і відкидали, і ефірний розчин продукту знову концентрували при 2о пониженому тиску не допускаючи нагрівання продукту вище кімнатної температури. Одержаний таким чином високочистий продукт (101г, 5б4ммоль, 68905) міг зберігатися при -5"С протягом наступних декільком днів, або при кімнатній температурі протягом декількох годин, але звичайно його використовували швидко, в данному прикладі. "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,21-7,31 (м, 1Н), 7,31-7,45 (м, 2Н) м.ч.; С ЯМР (101МГЦ,
СОСІз) 5 120,75, 126,77, 129,65, 150,46 м.ч.; ІЧ (чіткі) 1190, 1232, 1491, 1590,1751,1960см7. с 25 2-Ціано-3-меркапто-3-феноксикарбоніламіноакрілімідєвої кислоти бензиловий естер о
До перемішуємого 0"С розчину 2-ціаноацетамідної кислоти бензилового естеру (327г, 1,88моль) в ацетонітрилі (1л) додавали 0"С розчин феноксикарбонілізотіоціанату (353Г, 1,97моль) в ацетонітрилі (1л).
Реакційну суміш залишали нагріватись при кімнатній температурі і перемішували протягом ночі. Суміш потім поміщали в холодильник і витримували при 5"7С протягом 48 годин. Твердий продукт фільтрували, віджимали і ів) 30 промивали 20"С ацетонітрилом (3х200мл). Потім крізь відносне стабільне тверде тіло при високому вакууму с продували повітря одержуючи жовту тверду речовину (282г, 798ммоль, 4295). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО) 5 5,39 (с, 2Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 1), 7,36-7,46 (м, 7Н), 10,23 (шс, 4Н), 10,67 (с, 1Н), 12,19 Ше (шс, 1) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 354 МАНІ". о (3-Бензилокси-4-ціаноізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер 35 До 07С суспензії адукту, 2-ціано-3-меркапто-3-феноксикарбоніламінакрілімідієвої кислоти бензилового і-й естеру (282г, 798ммоль) в ацетонітрилі (2л) додавали піридин (129мл, 1,6О0моль). Потім протягом 15 хвилин додавали розчин брому (41,1мл, 798ммоль) в ацетонітрилі (200мл). Реакційну суміш перемішували при 07 протягом ще 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 2 години. Суміш поміщали в холодильник і « тримали при 57С протягом ночі. Твердий продует фільтрували і промивали 0"С ефіром (1л), сушили на тому ж З самому фільтрі продуваючи крізь тверду речовину повітря протягом 4 годин. Тверду речовину додавали у воду с (Тл), інтенсивно перемішували протягом 1 години, фільтрували і сушили на тому ж самому фільтрі продуваючи "з крізь тверду речовину повітря протягом ночі одержуючи білу тверду речовину (320г чистого, при тому що міститься деяка кількість води), що використовували в такому вигляді на наступній стадії. "Н ЯМР (400МГЦ,
ДМСО) 5 5,35 (с, 2Н), 7,25-7,45 (м, 1ОН), 13,20 (шс, 1Н) м.ч.; МО (АРСІ, т/з): 350 (М-НІ.
ФО (4-Карбамоіл-3-гідрокси-ізотіазол-5-іл)/карбамінової кислоти феніловий естер
Мокру тверду речовину, (3-бензилокси-4-ціаноізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер, (320Гг) о повільно додавали до концентрованої сірчаної кислоти (б5Омл) протягом 1,5 годин. Додавали додаткову порцію с концентрованої сірчаної кислоти (10Омл) і суміш перемішували наступні З години. В'язкий розчин розводили повільно додаючи лід (2000г) з наступним інтенсивним перемішуванням протягом ще 2 годин. Кислоту частково (2) видаляли розділяючи суспензію на вісім частин, які поміщали у контейнери, що поміщали у центрифугу, с центрифугували при З000об/хв протягом 45 хвилин при 217С. Водний шар зливали, додавали чисту воду, залишок ресуспендували, і процес повторювали. Після декількох циклів розведення/центрифугування/повторного розведення, рН водного шару підвищувався до - 4 і тверду речовину збирали і сушили пропускаючи повітря крізь залишок на фільтрі протягом 2 днів. Менш вологу тверду речовину розтирали, знову поміщали на фільтр, і знову пропускали повітря крізь тверду речовину протягом наступного (Ф) дня. Цей процес повторювали до одержання сухої твердої речовини жовто-коричневого кольору (234г, 10590 ка після двох стадій, наявність незначних кількостей домішок суттєво не вплинуло на наступні стадії). ІН яМеР (400МГц, ДМСО) 85 7,00 (шс, 1 Н), 7,27-7,31 (м, ЗН), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,89 (с, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 11,92 бо (с, 1Н); МС (АРСІ, т/з2):184 (М-(Н і РОН).
І4-Карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер
До суспензії (4-карбамоіл-3-гідроксиізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (1,77г, 6,2З3ммоль), трифеніфосфіну (1,99г, 7,59ммоль), О,О'-дифтор-п-метилбензилового спирту (1,00г, 6,32ммоль) в
ТГФ (21мл) трохи швидше, ніж по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (ДИАД, 1,49мл, 7,59ммоль). 65 Реакційну суміш нагрівали і вона ставали прозорою. Після перемішування протягом 15 хвилин, більшу частину
ТГФ видаляли на роторному випаровувачі і неочищену суміш очищали на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш хлороформ/ацетон/оцтова кислота (98,5/0,75/0,75), одержуючи білу тверду речовину (802мг, 1,9ммоль, ЗО9б).
Приклад 5 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3--(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід
До суспензії (4-карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (125мг, 0,298ммоль) в ТГФ (мл) додавали 1-(3-амінопропіл)-4-метилпіперазин (7Омг, 0,45ммоль). Суміш збовтували при 507"С протягом ночі, охолоджували при кімнатній температурі і очищали за допомогою радіальною хроматографії використовуючи в якості елюенту суміш хлороформ/метанол/ концентрований 70 гідроксид амонію (50/5/1) одержуючи білу тверду речовину (121мг, 0,251ммоль, 8496). "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 1,72 (т, 9-5,81ГЦц, 2Н), 2,20-2,85 (м, 10Н), 2,28 (с, ЗН перекривається мультиплетом 2,20-2,85), 2,35 (с, ЗН перекривається мультиплетом 2,20-2,85), 3,39 (т, У-554ГцЦ, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 5,74 (шс, 1Н), 6,74 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,58 (шс, 1Н), 11,01 (шс, 1Н) м.ч.; МС (АРСТ, т/2): 483 |МАНТ.
Синтез зразку фтортолуолпохідних о о що о навик і
ЗЕ в ша 1,3-Дифтор-5-метилбензол (0 - Н)
Суміш 1-бромметил-3,5-дифторбензолу (75г, 0,362моль), Ра/С (595, 5г), і ацетатнатрію (208г, 2,54моль) в ефірі (ЗО0мл) обробляли воднем (5Опсі) в апараті Парра протягом 2 днів. Суміш фільтрували крізь цЦеліт і органічний розчин три рази промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Водні шари промивали ефіром і об'єднані органічні шари сушили (М9505), фільтрували, і частково концентрували випарюванням с використовуючи баню з холодною водою. Одержували леткий продукт у вигляді суміші з ефіром у співвідношенні (3 (73:2, ефір:продукт, гг) розрахунок грунтувався на "Н ЯМР інтеграції, визначаючи фактичний вихід (45,5г,
О,355моль, 9896) продукту шляхом розрахунку реагентів потрібних для наступної реакції. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) 5 2,25 (с, ЗН), 6,51-6,56 (м, 1Н), 6-58-6,60 (м, 2Н) м.ч. ою зо 1,2,5-Трифтор-3-метилбензол (0 - РЕ)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-бромметил-2,3,5-трифторбензолу використовуючи методику подібну до тієї, що приведена для 3,5-дифтортолуолу, вище. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 м.ч.; МС (АРСІ, т/г): с (мені. о
Синтез зразку бензилових спиртів для перетворення у ВЗ б б (Се) в г Ге Е 7-7. .
М с З в З 70 (2,6-Дифтор-4-метилфеніл)метанол (б - Н, 0'- Ме. 0" - БЕ) с Розчин 1,3-дифтор-5-метилбензолу (45,5г, О0,355моль, змішували з маленьким об'ємом ефіру) в сухому ТГФ :з» (1,77л) охолоджували до -787С в атмосфері азоту і і по краплям додавали Н-Виї і (142мл, 2,5М розчин в гексані, 0,355моль). Розчин перемішували ще 25 хвилин і потім обробляли ДМФА (27,5мл, 0,35Б5моль). Після перемішування протягом 45 хвилин, розчин обробляли оцтовою кислотою (40,бмл, 0,71моль) і колбу прибирали б» 395 з -78"С бані. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім послідовно обробляли водою (З0Омл) і МмеонН (З0Омл). Потім порціями додавали Мавн уд (26,8г, О0,7моль) після чого перемішували «в суміш протягом 1 години. Колбу охолоджували на льодяній бані і суміш обробляли 6 М НСЇ до рН - 5. Суміш о концентрували на роторному випаровувачі до видалення ТГФ і Меон і продукт екстрагували ефіром і промивали декілька разів малими об'ємами води і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Ефірний шар (о) 50 сушили (М9504), фільтрували, і концентрували одержуючи масло (45г, 0,285моль, 8095), що тверділо при сп охолодженні. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ53) 5 1,75 (т, 9У-6,5ГЦ, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 4,72 (д, 9уУ-64Гц, 2Н), 6,69 (д, 9-7,9ГЦ, 2Н) мч. (2,3,6-Трифтор-4-метилфеніл)метанол (0 - ГЕ, 0'- Ме, 0" - Б)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1,2,5-трифтор-3-метилбензолу використовуючи методику подібну до тієї, що приведена для (2,6-дифтор-4-метилфеніл)метанолу, вище. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 6 1,87 (ше, о 1Н), 2,28 (д, 9-1,9Гц, ЗН), 4,74 (с, 2Н), 6,68-6,72 (м, 1Н) м.ч. ко (4-Бром-2,6-дифторфеніл)метанол (С - Н. 0 - ВГ, С" - Б)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-бром-3,5-дифторбензолу використовуючи методику подібну до бо тієї, що приведена для (2,6-дифтор-4-метилфеніл)-метанолу, вище, з наступним виключенням: замість н-Виї і використовували діїзопропіламідлітію (ДАЛ) і час депротонування складав 45 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 1,91 (т, У-6,5ГцЦ, 1Н), 4,71 (д, У-6,4Гц, 2Н), 7,06-7,12 (м, 2Н) м.ч. (4-Бром-2,3,6-трифторфеніл)метанол (0 - Е, С - Вг, 6" - БЕ)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-бром-2,3,5-трифторбензолу використовуючи методику подібну 65 до тієї, що приведена для (2,6-дифтор-4-метилфеніл)-метанолу, вище, з наступним виключенням: замість н-Ви і використовували діїзопропіламідлітію (ДАЛ) і час депротонування складав 45 хвилин. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»5) 5 1,89 (т, У-6,5ГцЦ, 1Н), 4,75 (д, У-6,4Гц, 2Н), 7,11-7,15 (м, 1Н) м.ч. (3-Хлор-2,6-дифторфеніл)метанол (С - СІ, с - Н, с": Б)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 1-хлор-2,4-дифторбензолу використовуючи методику подібну до тієї що приведена для (2,6-дифтор-4-метилфеніл)-метанолу, вище. 'Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 8 1,90 (т, -6,4ГЦ, 1Н), 4,78 (д, У-6,4Гц, 2Н), 6,87 (дод. дт, 9У-1,8, 8,9ГцЦ, 1Н), 7,32 (дод. дт, У-5,8, 2,8ГцЦ, 1Н) м.ч. (2-Фтор-4,6-диметилфеніл)метанол (С - Н, 5! - Ме, 0" - Ме)
Розчин М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін (13,4мл, 88,бммоль) в ТГФ (115мл) охолоджували до -787С і 70 обробляли втор-Вигі (68,2мл 1,3М розчин в циклогексані, 88,бммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували протягом 20 хвилин при -78"С і потім обробляли розчином 1-фтор-3,5-диметилбензолу (10,0г, 80,5ммоль) в ТГФ (5бмл). Суміш перемішували протягом 1 години при -787С і потім обробляли розчином ДМФА (6,86бмл, 88,бммоль) в ТГФ (2бмл). Краснувато-коричневу суміш перемішували 1 годину, і потім обробляли НОАс (1Омл) і водою (200мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури, екстрагували ефіром (50О0мл) і водний шар 75 екстрагували ефіром (2х300мл). Об'єднані органічні екстракти об'єднували і послідовно промивали 0,2М НС (2х200мл), водою (500мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (З0ООмл). Органічний шар сушили (М9504) і концентрували одержуючи альдегід, у вигляді прозорого масла (11,9г, 78,2ммоль, 9790). Альдегід розчиняли в ТГФ (100мл), Меон (10Омл) і воді (100мл) і обробляли Мавн у (2,96г, 78,2ммоль) додаючи його порціями. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім концентрували при пониженому тиску видаляючи ТГФ і МеонН. Шар водного розчину, що залишився двічі екстрагували ефіром (б0Омл і 200мл) і об'єднані органічні шари послідовно промивали 0,1М НС (ЗООмл), водою (З0Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (З0Омл). Органічний шар сушили (Мо5О)) і концентрували одержуючи масло (10,8г, 70,4ммоль, 9095). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 2,28 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (д,
У-10,6Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н)м.ч. сч 29 (2-Фтор-4-метилфеніл)метанол (С - Н, С - Ме. 0" - Н) Ге)
Розчин 4-бром-3-фтортолуолу (12,2г, 64,7ммоль) в ТГФ (170мл) охолоджували до -787С і порціями додавали
Н-Вші (25,9мл, 2,5М розчин в гексані, ббммоль). Після перемішування протягом 1 години, розчин обробляли
М,М-диметилформамідом (ДМФА) (5,5мл, 71ммоль) і перемішували ЗО хвилин після чого додавали оцтову кислоту (12мл). Колбу прибирали з охолоджувальної бані і залишали нагріватися до кімнатної температури. о
Потім додавали воду і продукт екстрагували ефіром. Органічний шар послідовно промивали розведеною НСІЇ «(о насиченим водним розчином хлориду натрію і потім сушили (Ма95О)) і концентрували. Процедуру повторювали (використовуючи 11,8г 4-бром-З-фтортолуолу) і об'єднаний матеріал піддавали наступному відновленню. о
Альдегід (17,6бг, 127ммоль) розчиняли в ТГФ (165мл), МеонН (165мл) і воді (1б5мл). Потім порціями протягом («в декількох хвилин додавали Мавну (5,3г, 140ммоль) (кипіння, екзотермічна) і перемішували вміст колби протягом 2 годин. Реакційну суміш розводили великою кількістю ефіру і гасили обробляючи розведеною НОСІ. ї-о
Шари розділяли і органічний шар сушили (М9504) і концентрували одержуючи продукт у вигляді масла (17, Ог, 121ммоль, 9595). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 2,33 (с, ЗН), 4,69 (с, 2Н), 6,86 (д, 9-11,2ГЦ, ІН), 6,93 (д,
У-7,9ГЦ, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н) м.ч. « 20 (4-Хлор-2,5-дифторфеніл)метанол - с До суміші 4-хлор-2,5-дифторбензойної кислоти (15г, 78ммоль), тетрагідрофурану (ТГФ) (7Б5Бмл) і триметилборату (2бмл, 230ммоль) додавали борметилсульфідний комплекс (8бмл, 8бммоль, 10М розчин в :з» ДМСО) і суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Для завершення протікання реакції ще додавали борметилсульфідний комплекс (2,47мл, 24,7ммоль). Суміш виливали в 1М водний розчин Ммаон, екстрагували Зх ефіром, і об'єднані органічні шари сушили над безводним Мо5О5, фільтрували і концентрували
Ф під вакуумом. Розтирали твердий залишок З сумішшю ефір-гексан одержували 14г (4-хлор-2,5-дифторфеніл)метанолу у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,26 ї-о (дд, 1Н, 9-6, 8,8Гц), 7,11 (дд, 1Н, 9-6, 9,2Гц), 4,71 (д, 2Н, 9У-6,0Гц), 1,80 (т, 1Н, У-6,0Гц) м.ч. оз трет-Бутил-(2,3-дифторбензилокси)диметилсилан
До розчину (2,3-дифторфеніл)метанолу (5,0г, Збммоль), імідазолу (4,9г, 72ммоль) і ДМФА (4Омл) додавали б трет-бутилдиметилхлорсилан (5,4г, Збммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 24 сл годин, суміш розділяли між 400мл ефіру і 100мл води. Органічний шар двічі промивали водою, сушили над
Мазо, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи б,8г трет-бутил(2,3-дифторбензилокси)диметилсилану, у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5 7,22 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н) м.ч. о трет-Бутил(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)диметилсилан
До розчину ТМЕДА (3,9мл, З,0г, 2бммоль) в ТГФ (ЗЗмл) при -78"С додавали втор-бутиллітію (20мл, 1,3М в ко гексані, 2бммоль). Після перемішування протягом 20 хвилин по краплям додавали розчин трет-бутил(2,3-дифторбензилокси)диметилсилану (6,0г, 23ммоль) в 17мл ТГФ. Після перемішування протягом 1 60 години, до розчину по краплям додавали розчин метилиодиду (д8мл) в ТГФ (40мл) при -2070С. Після перемішування протягом 18 годин, суміш гасили насиченим водним розчином МН СІ, екстрагували Зх в ефір, і об'єднані органічні шари сушили над М950,;, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 6,бг трет-бутил(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)диметилсилан, у вигляді світло-жовтого масла. "НН ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) 5 7,07 (дод. т, 1Н, 9У-7,2Гц), 6,89 (дод. т, 1Н, 9У-7,3Гц), 4,74 (с, 2Н), 2,26 (д, ЗН, 9-1,9ГЦ), 0,87 бо (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н) м.ч.
(2,3-ДиФтор-4-метилФеніл)метанол
До розчину трет-бутил(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)диметилсилану (6,5г, 24ммоль) в ТГФ (24мл) додавали тетрабутиламонійфторид (24мл, 1М розчин в ТГФ, 24ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, суміш виливали у воду, підкислювали 1М водним розчином НОЇ, екстрагували Зх етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували під вакуумом.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1011 до 2:11 гексан-етилацетат), одержуючи (2,3-дифтор-4-метилфеніл)метанол, у вигляді світло-жовтого масла. 1-Бром-2,5-дифтор-4-метилбензол 70 Суміш 2,5-дифтортолуолу (25г, О0,20моль) і порошку заліза (11г, О,2моль) охолоджували до -57С. По краплям додавали бром, так щоб температура реакційної суміші не підіймалася вище 0"С. Після перемішування протягом
З годин, суміш розводили ефіром, фільтрували і промивали розчин водним розчином тіосульфату натрію.
Водний шар екстрагували ефіром, і об'єднані органічні шари сушили над Мо5О,;, фільтрували і концентрували під вакуумом. Після перегонки при атмосферному тиску одержували З4г 1-бром-2,5-дифтор-4-метилбензолу, у 75 вигляді безбарвного масла (Ткип. 1807). ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,20 (дд, 1Н, 9У-6,0, 8,5Гц), 6,93 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН) м.ч. (2,5-Дифтор-4-метилфеніл)метанол
Суміш 1-бром-2,5-дифтор-4-метилбензолу (3,3г, 1бммоль) і ефіру (Убмл) охолоджували до -78"С, і по краплям додавали розчин н-бутиллітію в гексані (5,4мл, 2,5М, 13,5ммоль). Після перемішування протягом 1 20 години, додавали диметилформамід (1,їмл, 14ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години. Суміш обробляли 1М НЄСЇІ і водою, нагрівали при кімнатній температурі і екстрагували Зх ефіром. Об'єднані органічні шари сушили над М95054, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок розводили тетрагідрофураном (БОмл) і суміш обробляли боргідридом натрію (0,50г, 13,5ммоль) і етанолом (2мл). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш обережно розводили з 0,5М водним розчином НСІ, екстрагували Зх етилацетатом, і СУ 25 об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О);, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок о перекристалізували з гексану одержували 1,24г (5490) (2,5-дифтор-4-метилфеніл)-метанолу у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 6 7,05 (дд, 1Н, У-6,0, 9,2Гц), 6,84 (дд, 1Н, 9-64, 10Гц), 4,68 (д, 2Н, У-6,0Гу), 2,23 (с, ЗН), 1,76 (т, 1Н, У-6,0Гу) м.ч. (5-Хлор-2-фтор-4-метилфеніл)метанол іт) 30 (5-Хлор-2-фтор-4-метилфеніл)метанол одержували за алогічною методикою що і со (2,5-дифтор-4-метилфеніл)метанол використовуючи в якості вихідного матеріалу 2-хлор-5-фтортолуол. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,38 (д, 1Н, У-6,8Гц), 6,92 (д, 1Н, У-10Гц), 4,69 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН) м.ч. Ше 4-Хлор-2,6-дифторбензальдегід Га»)
До розчину 3,5-дифтор-1-хлорбензолу (5,0г, З4ммоль) в тетрагідрофурані (7Омл) при -78"С додавали розчину 325 н-бутиллітію в гексані (12,1мл, 2,5М, ЗОммоль). Після перемішування протягом 1 години, додавали ке, диметилформамід (5,2мл, б/ммоль) і суміш перемішували протягом 1,5 годин. Суміш нагрівали при кімнатній температурі, розводили ефіром і виливали в 150мл 0,5М водного розчину НСІ. Водний розчин екстрагували Зх в ефір, і об'єднані органічні шари сушили над МозО,, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 5,72г « дю (9695) 4-хлор-2,6-дифторбензальдегіду у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 5 1027 -о (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н, 9У-7,9Гц) м.ч. с (4-Хлор-2,6-дифторфеніл)метанол :з» До суміші 4-хлор-2,6-дифторбензальдегіду (5,7г, З2ммоль), тетрагідрофурану (15О0мл) і етанолу (20мл) додавали боргідрид натрію (1,2г, З32ммоль) при 0"С. Суміш перемішували протягом ЗО хвилин, нагрівали при кімнатній температурі, і для завершення протікання реакції додавали боргідрид натрію (0,40г, 11ммоль) (ТШХ).
Фу Суміш концентрували під вакуумом, розводили ефіром і обережно обробляли 1М водним розчином НСІ. Водний розчин екстрагували Зх ефіром, і об'єднані органічні шари сушили над Мао»), фільтрували і концентрували. («в) Залишок розтирали з пентаном одержуючи 4,8г (8395) (4-хлор-2,6-дифторфеніл)метанолу у вигляді безбарвної с твердої речовини. ІН ЯМР (ЗООМГц, СОСІ»з) 5 7,04 (д, 2Н, 9-7,1Гу), 4,73 (с, 2Н) м.ч.
Загальна методика одержання ізотіазолфенілкарбаматів:
Ме, І4-Карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер сп До суміші (4-карбамоіл-3-гідроксиізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (2,1г, 7,бммоль), (2,5-дифтор-4-метилфеніл)метанолу (1,2г, 7,бммоль), трифенілфосфіну (2,1г, 8,0ммоль) і тетрагідрофурану (19мл) додавали діетилазодикарбоксилат (1,3мл, 8,0ммоль). Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, ще додавали (2,5-дифтор-4-метилфеніл)метанолу (0,24г, 1,5ммоль), трифенілфосфін (0,42г, 1,б6ммоль) і діетилазодікарбоксилат (0,30мл, 1,8ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години. Після
Ф) концентрування під вакуумом, суміш очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту ка суміш ацетон-оцтова кислота-метиленхлорид (0,595, 0,595, 99905), одержуючи, після розтирання з сумішшю ефір-гексан, 1,1г (3595) (|4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти бо фенілового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,8хв. "Н ЯМе (400МГу,
СО03О0) 5 7,40 (т, 2Н, У-8,0Гщ), 7,27 (т, Т1Н, У-7,2Гц), 7,20 (д, 2Н, У-8,4Гщ), 7,17 (дд, ТН, 9У-6,0, 9,2Гу), 7,00 (дд, 1Н, У-6,4, 10Гу), 5,49 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН) м.ч. (І4-Карбамоїіл-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти феніловий естер
Одержували вказану у заголовку сполуку як описано в Прикладі З використовуючи в якості вихідного 65 матеріалу (2,3-дифтор-4-метилфеніл)метанол, одержуючи 1,7г (5790) (4-карбамоїіл-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,8 хвилин. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 6 11,38 (с, 1Н), 7,40 (т, 2Н, 2-8,0Гцщ), 7,26 (т, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 7,20 (д, 1Н, У-84ГЦ), 7,14 (д, 1Н), 7,11 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,94 (т, 1Н,9-7,2Гцу), 5,6 (д, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 2,91 (д, ЗН, 9У-1,7Гуц) м.ч.
І4-Карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер
Одержували вказану у заголовку сполуку як описано в Прикладі З використовуючи в якості вихідного матеріалу (2,5-дифтор-4-хлорфеніл)метанол, одержуючи О,вбг (2690) (4-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-хлорбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,8 хвилин. "Н ЯМР (400МГЦ, ДдМСО-ав) 6 11,73 (с, 1Н), 70 8,04 (с, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 7,36 (м, ЗН), 7,23 (с, 1Н), 5,51 (с, 2Н) м.ч.
І4-Карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловий естер
Одержували вказану у заголовку сполуку як описано в Прикладі З використовуючи в якості вихідного матеріалу (2,6-дифтор-4-хлор-феніл)метанол, одержуючи О,вбг (2690) (4-карбамоїл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру у вигляді 75 безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 4,5 хвилин. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз, СОЗОО) 5 7,31 (т, 2Н, 9-8,0Гц), 7,18 (т, 1Н, 9У-7,6Гу), 7,10 (д, 2Н, 9У-7,6Гц), 6,92 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 5,45 (с, 2Н) мч.
Загальна методика одержання ізотіазолсечовин
Приклад 6 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|їзотіазол-4-карбоксамід
Суміш (4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (0,34г, О,в8ммоль), 4-піролідинобутиламін (0,12г, 0,81ммоль) і тетрагідрофуран (2,вмл) збовтували при 45-50" протягом 24 годин. Суміш концентрували і очищали за допомогою радіальної хроматографії (4мм платівка,
СНЗзОнН-СНСІЗ-МНАОН (10:89:11) до (15:84:1)), одержуючи 0,31г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. Матеріал розчиняли в 1Омл 4:1 суміші метанол-хлороформ при -107С і обробляли с розчином метансульфонової кислоти (0,04Змл в О,5мл СНЗОН). Після перемішування протягом 5 хвилин, суміш Ге) концентрували під вакуумом, і залишок розтирали з сумішшю метанол-ефір, одержуючи 0,35г вказаної у заголовку сполуки (82965) у вигляді безбарвної твердої речовини. ВЕРХ час утримання: 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400Мгц, 020) 65 6,74 (дд, 1Н, --6,0, 9,6Гц), 663 (дд, ТТН, 9-64, 104ГЦ), 4,61 (с, 2Н), 3,44 (м, 2Н), ю зо 3,05-2,98 (м, 4Н), 2,98-2,81 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 1,95-1,93 (м, 4Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,6-1,5 (м, 2Н), 1,4-1,3 (м, 2Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/зг): 468 (МАНІ. ре)
Приклад 7 со 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з г
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 «о 5-аміно-1-піперидин-1-ілпентан-2-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,18 (дд, 1Н, уУ-6,0, 9,2Гц), 7,05 (дд, 1Н, У-6,0, 10Гц), 5,47 (с, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,23 (т, 2Н, 9-6,4Гц), 2,7-2,4 (м, 7Н), 2,25 (с, ЗН), 1,8-1,4 (м, пн) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 512 МАНІ". «
Приклад 8 (к)-3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-піролідин-1-іл)бутилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід - с Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! а І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 "» (К)-1-(4-амінобутил)піролідин-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,2 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,19 (дд, 1Н, уУ-6,0, 9,2Гц), 7,04 (дд, 1Н, У-6,0, 10Гц), 5,45 (с, 2Н), АЗА (м, 1), 3,23 (м, 2Н), 2,86 (дд, 1Н, У-6,0, 104Гц), 2,78 (м, 1Н), 2,65-2,54 (м, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,14 б (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,56 (м, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 484 МАНІ". о Приклад 9 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід о Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (є) 50 (4-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру ( сп М',М'-диметилгексан-1,б-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,4 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,18 (дд, 1Н, уУ-6,0, 9,2Гц), 7,03 (дд, 1Н, У-6,4, 10Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,19 (т, 2Н, 92-7,2ГЦ), 2,28 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,22 (с, 6Н), 1,55-1,45 (м, 4Н), 1,35-1,33 (м, 4Н) м.ч.;
МС (АРСІ, ті/г): 470 (МАНІ.
Приклад 10 о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксам ко ід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! бо |д-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру ( (5)-(1-(4-амінобутил)піролідин-2-іл|їметанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,2 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,18 (дд, 1Н, 9У-6,0, 9,2Гц), 7,04 (дд, 1Н, 9-64, 10ГЦ), 5,45 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,51 (м, 2Н), 2,24 (д, ЗН, 9-1,6Гц), 2,02 (м, 1Н), 1,88-1,56 (м, 7Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/з2): 498 МАНІ". бо Приклад 11 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-піперидин-1-іл)бутилі)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1--4-амінобутил)піперидин-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 7,18 (дд, ІН, 9-6,8, 9,6Гц), 7,04 (дд, 1Н, 9-56, 10Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 3,24-3,22 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,73 (м, 71Н), 2,37 (м, 2Н), 2,25 (д, ЗН, 9-1,6Гц), 1,99-1,87 (м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,74-1,53 (м, 6Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/з): 498 МАНІ".
Приклад 12 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4
М'-ізопропілпентан-1,5-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,4 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,20 (дд, 1Н, уУ-5,7, 9,0Гц), 7,06 (дд, 1Н, У-6,3, 10Гц), 5,47 (с, 2Н), 3,23 (т, 2Н, 9У-6,6ГЦ), 2,93 (с, 1Н, 9У-6,3ГЦ), 2,70 (м, 2Н), 2,27 (д, ЗН, 9У-1,8ГЦ), 1,7-1,5 (м, 4Н), 1,5-1,3 їз (м, 2Н), 1,11 (д, 6Н, У-6,6Гц) м.ч.; МО (АРСІ, т/з2): 470 (МАНІ.
Приклад 13 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідрокси-піролідин-1-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 й Я й Я й Но Я 1-(4-амінобутил)піролідин-3,4-діолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,1 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,17 (т, 1Н, 9-7,6Гц), 7,03 (т, 1Н, 9У-7,3Гц), 5,49 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,48 (м, АН), 2,29 (с, ЗН), 1,54 (шс, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/з2): 500 (МАНІ.
Приклад 14 с 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїЇдо|-ізотіазол-4-карбоксамід -
Метансульфонатна сіль о
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру « 1-аміно-5-піролідин-1-ілпентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,1 ю хвилин. "Н ЯМР (400МГЦц, 020) 5 6,81 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 5,17 (с, 2Н), 3,61 (шм, 1Н), 3,47 (шм, 2Н), 3,2-3,0 со (м, 4Н), 2,89 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 1,94 (м, 2Н), 1,85-1,2 (м, 6Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 518 МАНІ".
Приклад 15 со 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід - о
Метансульфонатна сіль
Зо Вказану в заголовку сполуку одержували з о
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1-аміно-5-піролідин-1-ілпентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 8 7,17 (д, 2Н, 9-6,4Гц), 5,51 (с, 2Н), 3,64 (шм, 1Н), 3,24 (т, 2Н, «
У-6,0ГЦ), 2,92 (м, 1Н), 2,72 (м, 1), 2,39 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,54 (м, 4Н), З 701,22 (м, 2Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/г): 517 (МЕНІ. с Приклад 16 ; з» 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід -
Метансульфонатна сіль
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! б 15 І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1-аміно-5-піролідин-1-ілпентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,3 о хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 7,17 (д, 2Н, 4-64ГцЦ), 5,51 (с, 2Н), 3,64 (шм, ІН), 3,24 (т, 2Н, с У-6,0ГЦ), 2,92 (м, 1Н), 2,72 (м, 1), 2,39 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,54 (м, 4Н), о 50 1,22 (м, 2Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 517 (МАНІ.
Приклад 17 4 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 5 2-І(4-амінобутил)-(2-гідроксиетил)аміно)етанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,1 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,20 (дд, 1Н, У-6,0, 9,2Гц), 7,04 (дд, 1Н, У-6,8, 9,6Гц), о 5,45 (с, 2Н), 3,63 (т, 4Н, 9-5,6ГцЦ), 3,28 (т), 2,74 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 2,25 (д, ЗН, 9У-2,0Гц), 1,56 (м, о АН) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 502 МАНІ.
Приклад 18 60 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1-(4-амінобутил)піролідин-3,4-діолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 8. ВЕРХ час утримання: хвилини. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,20 (дд, 1Н, 9-6,0, 9,2Гц), 7,04 (дд, ІН, 9-6,8, 9,6Гц), 5,45 (с, 2Н), бо 3,63 (т, 4Н, 2-5,6ГЦ), 3,28 (м), 2,74 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 2,25 (д, ЗН, У-2,0ГЦ), 1,56 (м, 4Н) м.ч.
Приклад 19 5-І3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідрокси-бутил)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 4-аміно-1-трет-бутиламінобутан-2-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання; 3,3 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,18 (дд, 1Н, 9-6,8, 9,6Гц), 7,04 (дд, ІН, 9У-6,4, 10Гц), 5,45 (с, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 9У-7,6Гц), 2,58 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,12 (с, 9Н) м.ч.;
МС (АРСІ, т/г2): 486 МАНІ".
Приклад 20 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід-гідр охлоридна сіль
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і 75 8-(д-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. "Н ЯМР (400МГЦц, 020) 5 6,86 (шм, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,4-2,6 (шм, 8Н), 3,10 (б, 2Н), 2,63 (б, 5Н), 1,67 (м, 2Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 503 МАНІ".
Приклад 21 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і 1-аміно-5-ізопропіламінопентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,2 хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СО53О0) 5 7,17 (д, 1Н, У-7,6Гц), 5,52 (с, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 9У-6,4Гу), 2,80 (с, 1Н, У-6,0Гц), 2,73 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 4Н), 1,06 (д, ЄН, У-6,0Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 506 МАНІ". с
Приклад 22 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід о
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-хлорбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і 1-аміно-5-ізопропіламінопентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,2 ю зо хвилин. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,17 (д, 1Н, 9-7,6Гц), 5,52 (с, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 3,34 (т, 2Н, 9-6,4Гц), 2,80 (с, 1Н, У-6,0Гц), 2,73 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 4Н), 1,06 (д, ЄН, У-6,0Гц) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 506 МАНІ". ї-о
Приклад 23 со 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб о оксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з
І4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 2-І4-(6-аміногексил)піперазин-1-іл)ф|етанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час утримання: 3,0 хвилин. ІН яЯМР (400МГц, С0300) 5 7,17 (д, 1Н, 9-64, 9,6ГцЦ), 7,01 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), « 3,64 (т, 2Н, 9У-5,6Гц), 3,18 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 2,7-2,4 (шм, 8Н), 2,50 (т, 2Н, У-6,0ГцЦ), 2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, т0 ЗН), 1,50 (м, 4Н), 1,35 (м, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 555 (МАНІ. 8 с Приклад 24 : з» 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру ( 2-І4-(6-аміногексил)піперазин-1-іл)ф|етанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 6. ВЕРХ час
Ф утримання: 3,0 хвилин. ІН яЯМР (400МГц, С0300) 5 7,17 (д, 1Н, 9-64, 9,6ГцЦ). 7,01 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), («в) 3,64 (т, 2Н, 9У-5,6Гц), 3,18 (т, 2Н, 9-6,8Гц), 2,7-2,4 (шм, 8Н), 2,50 (т, 2Н, У-6,0ГцЦ), 2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, с ЗН), 1,50 (м, 4Н), 1,35 (м, 4Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 555 (МАНІ.
Приклад 25 ме) 5-І3-І(3--4-Метилпіперазин-1-іл)пропіл)|уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід с Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 501
ІМАНІ.
Приклад 26 іФ) 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід ко Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоіл-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і бо З-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г): 465
ІМАНІ.
Приклад 27 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! 65 |д-карбамоіл-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і
М-ізопропіл-пентан-1,5-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з2): 452 МАНІ.
Приклад 28 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (-карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру |і 4-піролідин-1-ілбутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1."Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз) 5 1,63 (шс, 4Н), 1,83 (шс, 4Н), 2,34 (с, ЗН), 2,46-2,52 (м, 6Н), 3,28 (с, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 6,74 (д, у8,3Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,94 (шс, 1Н), 10,83 (шс, 1Н) м.ч.; МС (АРСІ, т/2): 468 (МАНІ.
Приклад 29 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 2-І4-(4-амінобутил)піперазин-1-іліетанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з2): 527
ІМЕАНІ".
Приклад 30 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
ІЗ-«4-бром-2,6-дифторбензилокси)-4-карбамоілізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового| естеру « 4-піролідин-1-ілбутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з): 532 і 534 МАНІ.
Приклад 31 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 с 5-аміно-1-піперидин-1-ілпентан-2-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ. (39 т/2):512|ІМ НІХ.
Приклад 32 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! ю 3о ІЗ-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-4-карбамоілізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і «0 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/л): 565 і со 567 МАНІ.
Приклад 33 | «в) 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-|3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід «со
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру ( 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г): 483 (менг. «
Приклад 34 з с 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! ;» І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 1-аміно-5-піролідин-1-іллентан-3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г): 498 45. Мені",
Ге») Приклад 35 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід о Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4) І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
Фу 50 4-піролідин-1-ілбутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, пт/зг): 486 МАНІ".
Приклад 36 сл 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 1-аміно-5-піролідин-1-іллентан-З3-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г): 516 о ІМ'нНІх,
Приклад 37 о 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! 60 |д-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|Ікарбамінової кислоти фенілового естеру і 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 472 МАНІ".
Приклад 38 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! бо І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-диметилбутан-1,4-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 460 МАНІ".
Приклад 39 5-І3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-диметилпропан-1,3-діамін за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 446 (МАНІ.
Приклад 40 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 1-аміно-5-ізопропіламінопентан-З-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/): 504
ІМАНІ.
Приклад 41 5-ІЗ-(3-Ізопропіламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоїіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти феніловиого естеру і
М-ізопропілпропан-1,3-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/2): 460 (МАНІ.
Приклад 42 5-13-(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 4-(4-метилпіперазин-1-іл)/бутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 515
ІМ'ННІ», с
Приклад 43 Ге) 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-ка рбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і що 2-І4-(4-амінобутил)піперазин-1-іліетанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 545 «0
ІМАНІ.
Приклад 44 со 5-І3-(3З-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід (ав)
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! с (4-карбамоїіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
З-піролідин-1-ілпропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/з2): 472 МАНІ.
Приклад 45 5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід « 20 Вказану в заголовку сполуку одержували з З с І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і 5-аміно-1-піперидин-1-ілпентан-2-олу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 530 ;» ІМЕНІ".
Приклад 46 5-(3-44-І(Етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
Ге») мід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! ші І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і г) 2-К4-амінобутил)етиламіно|їетанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/лг): 504
Ф 50 ЇМяНІ",
Приклад 47 сл 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І3-"4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
ІЗ-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-4-карбамоілізотіазол-5-іл)|карбамінової кислоти фенілового естеру ( 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/зг): 547 і о меми риклад 48 іме) 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! 60 |д-карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (« 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 454 (МАНІ.
Приклад 49 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! бо |д-карбамоіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-диметилбутан-1,4-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з2): 442 МАНІ".
Приклад 50 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ--З3-диметиламінопропіл)уреїдої|їзотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (і
М,М-диметилпропан-1,3-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/г2): 428 МАНІ".
Приклад 51 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
ІЗ-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-4-карбамоілізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру ( 4-піролідин-1-ілбутиламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 550 і 552 МАНІ.
Приклад 52 5-ІЗ3--3-Метиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували з
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М-метилпропан-1,3-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/з): 432 МАНІ".
Приклад 53 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)-3-метилуреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк!
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М-метилпропан-1,3-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/з): 432 МАНІ".
Приклад 54 5-І3--4-Діетиламінобутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід с 29 Вказану в заголовку сполуку одержували з в
І4-карбамоіл-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-діетилбутан-1,4-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/з2): 488 МАНІ".
Приклад 55 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід й
Вказану в заголовку сполуку одержували з о (4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метипбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (| со
З-піролідин-1-ілпропіламіну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МО (АРСІ, т/з2): 454 МАНІ.
Приклад 56 (ав) 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-диметиламінобутил)-уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід «со
Вказану у заголовку сполуку одержували Кк! (4-карбамоіл-3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру і
М,М-діетилбутан-1,4-діаміну за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 476 МАНІ".
Приклад 57 « 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід з с Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! . І4-карбамоїіл-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|карбамінової кислоти фенілового естеру (Ф|4 и?» 2-К4-амінобутил)-(2-гідроксиетил)аміно|їетанолу за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. МС (АРСІ, т/2): 502 МАНІ".
Наступні індивідуальні сполуки одержували використовуючи загальні синтетичні методики описані вище з
Ге») посиланням на Схеми 1-5 і характерні синтетичні методики, що описані вище в Приготуваннях і Прикладах. о (З-трет-Бутилізотіазол-5-іл)-(6,7-диметоксихінолін-4-іл)амін; 3-Етилсульфаніл-5-(3-гексилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; оз 5-(3-Бензилуреїдо)-3-етилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 3-Етилсульфаніл-5-(З-етилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; б 3-Етилсульфаніл-5-(піролідин-1-карбоніл)аміно|ізотіазол-4-карбоксамід; сл 5-(3-Бутилуреїдо)-З-етилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-пропілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-З3-пропілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-пропілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
Ф, 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; ко 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-ізопропілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пентилсульфаніл-5уреїдоізотіазол-4-карбоксамід; во З-Бензилсульфаніл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; (3-Бутокси-4-карбамоілізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти етиловий естер; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-фенетилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлорбутилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-Бутокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З3-Бутилсульфаніл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-Циклогексилсульфаніл-5-(З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(З-метилбутилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-З-пентилоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-проп-2-інілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гептилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-ізобутилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-3-фенілсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-гідроксибутилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-Аміно-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пропокси-5-(З-пропілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Етилуреїдо)-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Пентилуреїдо)-3-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Гексилуреїдо)-3-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-КАзетидин-1-карбоніл)аміно|-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід;
Піперидин-1-карбонової кислоти (4-карбамоіл-З-пропокси-ізотіазол-5-іл)амід; 5-(3-Фенетилуреїдо)-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пропокси-5-((піролідин-1-карбоніл)аміно|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-метилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 3-Циклопентилсульфаніл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бензилуреїдо)-З-пропоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(нафтален-1-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(4-Карбамоїіл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-3-ілсульфаніл|Іпропіонова кислота;
З-Пропокси-5-уреїдоізотіазол-4-карбоксамід; і)
З-Пропокси-5-(3З-піридин-3-ілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метокси-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метил-пентилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-Ацетиламіно-3З-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; с 5-Бензоіламіно-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Децилокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; о
Морфолін-4-карбонової кислоти (4-карбамоіл-З-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)амід; «о 5-ІЗ-(2-Гідроксиетил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Гідроксиазетидин-1-карбоніл)аміно|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідроксипропіл)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пентилсульфаніл-5-(З-пропілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; « 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гексилоксиізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід; . 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-(3-Фуран-2-ілметилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-октилоксиізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(З-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» З-Алілокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-нонілоксиізотіазол-4-карбоксамід; о 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(нафтален-2-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-метилбут-2-енілокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-фенілалілокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-пент-2-енілоксиізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-метилалілокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-фенетилоксиізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Циклогексилетокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Етилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-ІЗ--З3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; ка 5-(3,3-Диметилурещо)-3-(2-фтор-3-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; во З-Пентилсульфаніл-5-(З-тіофен-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Метилбутил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-Гідроксибутил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Метоксипропіл)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 4-Гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти (4-карбамоіл-3-пентилсульфаніл-ізотіазол-5-іл)амід; 65 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(З-трифторметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(нафтален-2-ілметокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,5-Диметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
ІЗ-(4-Карбамоіл-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)ууреїдо|оцтової кислоти метиловий естер; 5-ІЗ--5-Метилфуран-2-ілметил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(2-Гідроксипропіл)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(2,5-Дигідропірол-1-карбоніл)аміно|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-13-І2-(1Н-Імідазол-4-іл)етил)уреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Пентилсульфаніл-5-(З-(тетрагідрофуран-2-ілметил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(2-Ціаноетил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-(3-пропілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-фторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,5-Дифторбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Хлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-йодбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(З-феноксипропокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-феноксибутокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-м-толілпропокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Ціанопентилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-метоксиізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлорпентилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Ціанобутокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-(3-Фуран-2-ілметилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; ісе)
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с
З-Пентилсульфаніл-5-І|З3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(2-гідроксиетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о
З3-Бензилсульфаніл-5-(3З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-13-(2-(1-Метил-1Н-пірол-2-іл)летил)уреїдо)-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(3-бутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Бензойної кислоти 2-І(4-карбамоіл-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-З-ілокси|)етиловий естер; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-феноксиетокси)ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(3-Бензилоксипропокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3,3-дифенілпропокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(6-Хлоргексилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-етоксиетокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-вінілбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-Циклогексилметокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-фенілбутокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-ІЗ3-"З-метоксифеніл)пропокси|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,5-Диметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) З-Гексилсульфаніл-5-13-І(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(4-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, З-Гексилсульфаніл-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; сп З-Бензилсульфаніл-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(З-бензилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(3-фуран-2-ілметилурдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-(3-пентилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) З-Гексилсульфаніл-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ка З-Гексилсульфаніл-5-ІЗ-(3-метилбутил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Етилуреїдо)-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; во 5-І3--2-Морфолін-4-ілетил)уреїдо|-3-пентилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(2,3-Дигідроксипропіл)уреїдо|-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(5-гідроксипентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 З-Гептилокси-5-|3-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(2-гідроксиетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-|3-(4-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(5-метилгексилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(нафтален-1-ілметокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(3-фенілпропокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метилпентилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Бромбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(3,4-Диметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,5-Біс-трифторметилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бензилуреїдо)-3-(4-хлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-(4-хлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо)|-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; сч
З-Гексилсульфаніл-5-13-І3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(5-гідроксипентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(4-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3-(2-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-ІЗ-(2,3-Дигідроксипропіл)уреїдо|-3-гексилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(2-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе)
З-Бензилсульфаніл-5-І3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(5-гідроксипентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-(3-(2-гідроксибутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2-гідроксиетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Бензилсульфаніл-5-І3-(5-гідроксипентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 1--4-Ціано-3-пентилсульфанілізотіазол-5-іл)-3-метилсечовина; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2,4,6-триметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; « 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-трифторметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-трифторметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-фторбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3--З-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-фтор-3-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(4-Хлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; о 1-Метил-3-(ІЗ-пентилсульфаніл-4-(1Н-тетразол-5-іл)ізотіазол-5-іл|Ісечовина; 2) 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-фторбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,5-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(1-Бромнафтален-2-ілметилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(Біфеніл-4-ілметокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-фторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-ізопропілбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2,3,4,5,6-пентаметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3--2-диметиламіноетил)уреїдоїізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-ІЗ--З-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-13-(2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)іетилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-13-І3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-Бут-2-енілокси-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(4-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3З-втор-Бутилуреїдо)-3-(4-хлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(2,2-диметилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(1-етилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-(3-циклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(1-метил-1-фенілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдоїізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-трет-Бутилбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-(4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідроксипропіл)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; (4-Карбамоіл-3-меркаптоізотіазол-5-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер; 5-(3-Бутилуреїдо)-3-(3,4-дихлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Дихлорбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Дихлорбензилсульфаніл)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 4-(4-Карбамоіл-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-3-ілсульфанілметил|бензойної кислоти метиловий естер; 4-І5-(3-Бутилуреїдо)-4-карбамоілізотіазол-3-ілсульфанілметил|бензойної кислоти метиловий естер; 4-4-Карбамоіл-5-(3-(3-гідрокси-пропіл)уреїдої|ізотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти метиловий естер; 3-(3,3-Дифенілпропілсульфаніл)-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,3-Дифенілпропілсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 5-(3-Бутилуреїдо)-3-(3,3-дифенілпропілсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(3,3-дифенілпропілсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; і)
З-Гексилсульфаніл-5-|ІЗ-(2-метоксиетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(2-піридин-2-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гексилсульфаніл-5-|3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-(3,3-Диметилуреїдо)-3-(2-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ісе)
З-Бензилсульфаніл-5-І3--2-диметиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(З-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3--2-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(2-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-4-Карбамоіл-5-ІЗ--2-диметиламіноетил)уреїдої|іїзотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти метиловий естер; «
З-Бензилсульфаніл-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(4-Метилбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(4-Метоксибензилсульфаніл)-5-(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(3-Метоксибензилсульфаніл)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Метоксибензилсульфаніл)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 4-4-Карбамоіл-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти б метиловий естер; 3-(2-Хлорбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2-Фторбензилсульфаніл)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(-2-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(3-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(З-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Фторбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-3-метилбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(Бензо|1,3|діоксол-5-ілметилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(3,4-диметилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(3,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3,4-Диметилбензилсульфаніл)-5-(3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
5-І3--2,2-Диметилпропіл)уреїдо|-3--4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(3,4-дихлорбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(3-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилсульфаніл)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,4-Дифторбензил)уреїдо!|-3-(3,3-дифенілпропілсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,4-Дифторбензил)уреїдо|-3--4-метоксибензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(3,4-Дифторбензил)уреїдо!|-3-(3,4-диметилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Метилбензилсульфаніл)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-"З-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(3,4-диметилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилсульфаніл)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-4-Карбамоіл-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти метиловий естер; 3-4-Карбамоіл-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-3-ілсульфанілметил)-бензойної кислоти метиловий естер; 5-(3-(3,4-Дифторбензил)уреїдо|-3-фенетилсульфанілізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,4-Дифторбензил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(3,4-Дифторбензил)уреїдо!|-3-(2,4-диметилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-трет-Бутилбензилсульфаніл)-5-(3,3-диметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Метилбензилсульфаніл)-5-І3-(2-фенілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-«1,2-Диметилпропіл)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,5-Дифторбензил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(1-(4-Фторфеніл)етил)уреїдо)-3-(4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 5-ІЗ-(3-Фторбензил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-«-4-Фтор-2-трифторметилбензил)уреїдо|-3-(4-метил-бензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-ІЗ-(3-Хлор-4-фторбензил)уреїдо|-3--4-метилбензилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-бутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2,2-диметилпропіл)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуредо)ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-(3-Алілуреїдо)-3-(4-бром-2-фторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-циклобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3,3-диметилбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-циклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-фенілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(2-Ізопропіламіноетил)уреїдо|-3--4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклогексилметилуреїдо)-3-(4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; « 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3--4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-дциклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлортіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-|3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(3,4-Дифторбензил)уреїдо|-3-(5-метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-(3-диклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(5-метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(5-метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(5-Метилтіофен-2-ілметилсульфаніл)-5-(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(4-Хлорбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--2-диметиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--З-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-ІЗ-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-бензилокси)-5-І3-(2-піролідмн-1-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(1-етилпіролідин-2-ілметил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-ізопропіламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-діетиламіно-2-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід;
3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3,4-дифторбензил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2,3-дихлорбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-втор-бутиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-І3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-3-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-І3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифторбензилокси)-5-І3--2-диметиламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2-Фтор-3-метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--5-метилфуран-2-ілметил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; с 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(-2-метил-З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(3-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(3,4-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід, 3-(3,4-Дихлорбензилокси)-5-І3-(-2-метил-З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-бензилокси)-5-І|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(3-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(4-Хлорбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; . 3-(4-Хлорбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(4-Хлорбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифторбензилокси)-5-І3-(-2-метил-З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-ізопропіламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(2-ізопропіламіно-етил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-ІЗ3-(2-втор-Бутиламіноетил)уреїдо!|-3-(3-фтор-2,4-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(2-втор-Бутиламіноетил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-ізопропіламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; во 5-І3-(3-Імідазол-1-ілпропіл)уреїдо)|-3-(4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилокси)-5-(3-3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3,3-Диметилбутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 65 5-І3--2,2-Диметилпропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдої|їзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-метил-З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-метил-З-піперидин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-метил-З3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3--2,6-диметилморфолін-4-іл)-2-метилпропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І(2-(ЗН-імідазол-4-іл)етиліІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(5-Хлортіофен-2-ілметокси)-5-І3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-фенілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-(3-Циклобутилуреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-ІЗ3-(2,3-Дифторбензил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-ІЗ-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-ІЗ-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-І3-(2-метил-3З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-13-І(3-(-2,6-Диметилморфолін-4-іл)-2-метилпропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід,
Ме, 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти |4-карбамоіл-3-(2,3-дихлор-бензилокси)ізотіазол-5-іл|амід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-13-І3-(-2,6-Диметилморфолін-4-іл)-2-метилпропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбокса
Іо) мід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-І(3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-(-2-метил-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-метилаліл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-циклогексиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--4-диметиламінобутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3--З-диметиламіно-2,2-диметил-пропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І(2-(1Н-імідазол-4-іл)етиліІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(4-бром-2-фторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-діетиламіно-2-гідроксипропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідрокси-3,3-диметилбутил)уреїдоїїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-|3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-гідроксибутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-метил-З3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-13-І3--2,6-диметилморфолін-4-іл)-2-метилпропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метил-бензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1Н-імідазол-4-іл)іетилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метилаліл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Бром-2-фтор-бензилокси)-5-13-І3-(-2,6-диметилморфолін-4-іл)-2-метил-пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбокса о мід 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-13-І(3--2-метилпіперидин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-піперидин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-метил-З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)етиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-(3-Циклогексилметилуреїдо)-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-піперидин-1-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(2-метил-3З-піперидин-1-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(-2,6-диметил-морфолін-4-Іл)-2-метил-пропіл|уредо)ізотіазол-4-карб сп оксамід; 3-(5-Хлор-тіофен-2-ілметокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-піролідин-1-ілетил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метил-З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-ІЗ-«"1-Бензилпіролідин-3-іл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 5-ІЗ-"1-Етилпіролідин-2-ілметил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; во 5-ІЗ3--3-Диметиламіно-2,2-диметилпропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-метил-3-піперидин-1-ілпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)летилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-("З-метилбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти (4-карбамоїіл-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іл|амід; 3-(2,3-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-йодбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Діетиламіно-2-гідроксипропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-13-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)/пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(2-гідроксибутил)уреїдоїізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(З-етилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(З-пропілуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-72-гідроксибутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)іетилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(3--їмідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-13-І(2-(1Н-імідазол-4-іл)етилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-13-І3-(-2,6-Диметилморфолін-4-іл)-2-метил-пропіл)уреїдо)-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбо ксамід; о 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-ІЗ--З-дибутиламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(З-діетиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фтор-бензилокси)-5-І3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(2-метил-піперидин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-ІЗ3--3-Дибутиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)етиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(2,3-дигідроксипропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти
Ме, (4-карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-5-іліамід; сп 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(тетрагідрофуран-2-ілметил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; во 5-ІЗ-(3-Діетиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-І3-(3-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід;
3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!|-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метоксибензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2-Фтор-4-метоксибензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-іл-2-метилпропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-2-метилпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(2-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-фуран-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-13-І2-(ЗН-імідазол-4-іл)етилІуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(2,3-Дигідроксипропіл)уреїдо|-3-(4-етил-2,3-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти |4-карбамоіл-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-5-іліамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс сч амід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(2-оксопіролідин-1-іл)/пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-ІЗ-(3-Діетиламіно-2-гідрокси-пропіл)уреїдо!|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-циклопропілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карб « оксамід; з с 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо1|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(4-Етил-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(4-етил-2,5-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-4-метил-бензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2-Хлор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-4-метилбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2-Хлор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(-2-морфолін-4-ілетил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2-Хлор-4-метилбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(3-Імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(3-гідрокси-пропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-ка 5Б рбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пропіл/уреїдо)ізотіазол-4-карб (Ф) оксамід; ка 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-трифторметилбензилокси)-5-І3-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-(3-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлорбензилокси)-5-І3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 5-13-І(4-(4-Бензилпіперазин-1-іл)бутилІуреїдо)-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(2-Азепан-1-ілетил)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(1-Азабіцикло|2.2.2)окт-4-илметил)уреїдо!|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідрокси-бутил)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-ілметил)-уреїдо|ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 7 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3З-діетиламіно-2-гідроксипропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбок самід; сч 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|3-(3-гідрокси-2-метил-пропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 2-Амінометилморфолін-4-карбонової кислоти і)
І4-карбамоіл-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)ізотіазол-5-іліамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-морфолін-2-ілметилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; со 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(3-Фтор-2,4-диметилбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-морфолін-4-ілпентил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(7-(4-метилпіперазин-1-іл)гептил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; ; » 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-17-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гептил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,5-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)бутил)уреїдо)ізотіазол- оо 4-карбоксамід; о 50 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І|3З-(октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбокс амід; сп 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(7-(4-метилпіперазин-1-іл)гептиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-17-І4-2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)гептил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)гексил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса і) мід; ка 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)|пентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; во 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-Г7-(4-метилпіперазин-1-іл)гептиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-17-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-ілІгептил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід;
3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І6-(4-пропілпіперазин-1-іл)гексиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-15-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл)|пентил/уреїдо)-3-(4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-13-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-13-(7-(4-метилпіперазин-1-іл)/гептил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-13-(6--4-метилпіперазин-1-іл)гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-(3-17-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)гептил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 7-13-(4-Карбамоїіл-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)ізотіазол-5-ілІуреїдометил)-октагідропіридої|1,2-а|піразин -2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(5-метил-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гепт-2-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4 -карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідрокси-бутил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,5-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-|З-(октагідропіридо/|1,2-а|піразин-7-ілметил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбокса
МІД; 5-ІЗ-(5-Ізопропіламінопентил)уреїдо!|-3-(2,4,5-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо1|-3-(2,4,5-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо!|-3-(2,4,5-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(2,4,5-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-17-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гептил)уреїдо)-3-(2,4,5-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--2-Морфолін-4-ілетил)уреїдо|-3-(2,4,5-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід сч 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифтор-бензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-(3-13-(Біс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)/уреїдо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбок ю зо самід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карб с оксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо о ксамід; «о 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-ілІгексил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-ІЗ3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-ка и? рбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібсутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(З-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-кар о боксамід; 2) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо (Ф) ксамід; ка 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; во 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 4-(3-(4-Карбамоіл-3-(2,5-дифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-5-іл)уреїдо)бутанова кислота; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2-хлор-5-фтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 65 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідрокси-етил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 70 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилптеразин-1-т)-пентиліуреїдо)ізотіазол-4-карбок самід; 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Хлор-5-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-сутил)уреїдо)ізотіазол-4-ка рбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; (8) 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(5-хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксам ю
ІД, що 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо1|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-сутил)уреїдо)ізотіазол-4-ка «о рбоксамід; 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4- карбоксамід; « 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(2-морфолін-4-ілетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(5-метил-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гепт-2-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4 и? -карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-к арбоксамід; о 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-к оо арбоксамід; 7-13-(4-Карбамоїіл-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-5-ілІуреїдометил)-октагідропіридої|1,2-а|піразин
Ме, -2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; сп 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|З-(октагідропіридо/|1,2-а|піразин-7-ілметил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбокса
МІД; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід;
Ф) 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; во 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,3-дихлор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-кар боксамід; 65 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3-дихлор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,3-Дихлор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(5-метил-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гепт-2-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4 -карбоксамід; 3-(2,4-Диметилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-ілІгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(4-етилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)|пентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)гексил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
Мід; 5-ІЗ3--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-(3-(5-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)|Іпентил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-(3-1(6-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-ІЗ-(5-Ізопропіламінопентил)уреїдо!|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,4,6-трифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-ІЗ3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо!|-3-(2,4,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брутиліуреїдо)-3-(2,4,6-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-(3-15-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл)|Іпентил)уреїдо)-3-(2,4,6-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(2,4,6-трифтор-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-І3-(4-трет-бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(4-Бром-2-фторбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|пентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; . 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2-фтор-4,6-диметилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2-Фтор-4,6-диметил-бензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід;
Ге» 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-15-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4-карб оксамід; о 3-(2-Фтор-4,6-диметилбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-гексил)уреїдо)ізотіазол-4-карб 2) оксамід; 3-(1--4-Хлор-2,6-дифторфеніл)етокси1-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(1-(4-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етокси|-5-(3-15-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пентил)уреїдо)ізотіазол-4 с -карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-16-І4-(2-Гідрокси-етил)піперазин-1-іл|Ігексил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-к арбоксамід;
Ф) 5-ІЗ3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!-3-(1-(4-хлор-2,6-дифторфеніл)-етокси|ізотіазол-4-карбоксам то ід; 5-(3-15-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл)|Іпентиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-ка 60 рбоксамід; 3-(1--4-Хлор-2,6-дифторфеніл)етокси1-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-3-(4-хлор-2,6 -дифторбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса б Мід; 5-(3-15-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл)|пентил/уреїдо)-3-(4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3--4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо|-3-гептилоксиізотіазол-4-карбоксамід;
З-Гептилокси-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(5-Хлор-2-фтор-4-метилбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)-бутиліІуреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-піролідин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-(6-Диметиламіногексил)уреїдо!-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-16-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)уреїдо)-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)ізотіазол- 4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 9 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо!|-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбокс амід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(5-Ізопропіламінопентил)уреїдо1|-3-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-іл)етил/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; сч 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-16-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|гексил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; о 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(5-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпентил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо «о ксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-трет-бутиламіно-3-гідроксибутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Ібутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбок « самід; з с 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід . 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-ізобутиламінопентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(4-трет-Бутиламіно-3-гідрокси-бутил)уреїдо|-3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, о 3-(4-Хлор-2,6-дифтор-бензилокси)-5-13-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(2,6-Дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-ізобутиламіногексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(7-диметиламіно-6б-гідроксигептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І4--2-метоксиметилпіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамі д; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-метоксиметилпіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(2,5-Дифтор-4-метил-бензилокси)-5-(3-(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 5-ІЗ--6-Диметиламіногексил)уреїдо1|-3-(2,3,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І(3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропілуреїдо)-3-(2,3,6-трифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,3-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І(3-(5-гідрокси-б-піперидин-1-іл-гексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Етил-2,3-дифторбензилокси)-5-|3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-іл-гексил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(5-гідрокси-б6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-б-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-5-І3-(б-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(б-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(7-диметиламіно-6б-гідроксигептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(б-гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(7-диметиламіно-6б-гідроксигептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-ізобутиламіногексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-ізобутиламіногексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(б-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса мід; 3-(3-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(3-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-13-І-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)зотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; сп 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(4-Хлор-2,5-дифтор-бензилокси)-5-(3-14-І(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-І3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол -4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол- 4-карбоксамід; 65 3-(4-Хлор-2,5-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіперидин)-1-іл)бутил/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса мід:
3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-етил-3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-|З-етил-3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2- іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифтор-бензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбок самід; 70 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-14-І(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-етил-3-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-етил-3-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса мід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(З-етил-3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-ІЗ-етил-3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Етилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-ЦДиклопропілметилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-ЦДиклобутилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Ізобутилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 5-ІЗ-(3-Гідроксипропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; і) 5-І3--2-Диметиламіноетил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--7-Диметиламіно-б-гідроксигептил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 5-13-І4-(5-Метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1Ігепт-2-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіаз ол-4-карбоксамід; ікс, 5-І3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; с 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамі о д; 5-ІЗ3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; «о 5-13-І(3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропілуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(5-(4-Метилпіперазин-1-іл)упентиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(6-(4-Метилпіперазин-1-іл)гексилІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; « 5-13-ІЗ-Гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-ка з с рбоксамід; . 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-ка и? рбоксамід; 5-(3-14-І4-(3-Гідрокси-пропіл)піперазин-1-іл|брсутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4- карбоксамід;
Ге» 5-ІЗ-(3-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|ІЗ-метил-3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(З-метил-3-(4-піперидин-1-ілбутил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід,
Ме, 5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-ІЗ-(5-Гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(5-Гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 5-ІЗ-(5-Гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ка 5-ІЗ-(5-Гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--2-Морфолін-4-ілетил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; во 5-І3--4-Морфолін-4-ілбутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-13-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-44-І(Етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса б Мід; 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифтор-бензилокси)-5-(3-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4--2-Метоксиметилпіролідин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбок самід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-метил-3-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)іпропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 5-13-І4-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-метил-3-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 5-13-(4-(3,4-Дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбок самід; 5-13-І4-(2-Гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбо ксамід; 5-13-І4-(3-Гідроксипіперидин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І4-(2-Гідроксиметил-піперидин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карб оксамід; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксипропіл)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокс амід; 5-13-І3-(5-Метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіа зол-4-карбоксамід; 5-І3-(3-Імідазол-1-ілпропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сч 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутил/)-уреїдо)ізотіазол-4-карбок самід; (8) 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Циклопропілметилуреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 5-(3-Циклобутилуреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідроксипропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Алілуреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-ізобутилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--2-диметиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(7-диметиламіно-6б-гідроксигептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)бутил)уреїдо)ізотіазол- з с 4-карбоксамід; . 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З3-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-пентиліуреїдо)ізотіазол-4-карб 2) оксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(3-гідрокси-пропіл)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-ка ме) рбоксамід; сп 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 5-13-І(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутил|-3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбок ка самід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-4-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-З-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбо во ксамід; 3-(2,3,6-Трифтор-4-метилбензилокси)-5-уреїдоізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карб 65 оксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-піперидин-1-ілгексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-піперидин-1-ілгептил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-морфолін-4-ілпентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(5-гідрокси-6-морфолін-4-ілгексил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(6-гідрокси-7-морфолін-4-ілгептил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-морфолін-4-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо!|-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-метоксиметилпіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД, 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 5-І3-(4-Імідазол-1-ілбутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід: 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-ІЗ-гідрокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-пентиліуреїдо)ізотіазол-4-ка рбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-ка рбоксамід; (8) 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гепт-2-іл)бутил)уреїдо)ізотіазо л-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)бутилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутил/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса с
МІД; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіазол -4-карбоксамід; о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-уреїдоізотіазол-4-карбоксамід; «о 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-етилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ-(3-циклопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Циклопропіламінопропіл)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-13-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-13-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-13-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|-пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-ка
Й рбоксамід; и?» 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-ізопропіламінопентил)-уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-13-І(етил-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса
МІД; о 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 50 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-ізопропіламінопентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамі д; сп 5-ІЗ-(3-Ізопропіламінопропіл)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-І4-(2-Гідроксиетил)піперазин-1-іл|брсутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-кар 5Б боксамід; 5-(3-14-І4-(3-Гідроксипропіл)піперазин-1-іл|Ібсутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-к (Ф) арбоксамід; ка 5-ІЗ-(3-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; во 5-(3-Етилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-Метилуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксипропіл)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І3-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)іпропіл)уреїдо)-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І3-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)іпропіл)уреїдо)-3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-(3-4-(етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам
ІД,
5-13-І(3-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І(3-(3-імідазол-1-ілпропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(-2-Аміноетил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--4-Амінобутил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--5-Амінопентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3-(6-Аміногексил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(7-Аміногептил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 70 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етилі-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбокс амід; 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-13-(3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)ізотіаз ол-4-карбоксамід; 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(1,3-Дифторнафтален-2-ілметокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-44-І(Етил-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбокса
МІД; 5-13-І4-(3-Гідрокси-піперидин-1-іл)бутиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(З-трет-Бутиламінопропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І4-(3-Гідроксипіролідин-1-т)бутилІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-(4-(3,4-Дигідроксипіролідин-1-іл)бутиліІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбок самід; 5-13-І4-(2-Гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбо сч ксамід; 5-13-(4-(2-Гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутилі|уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбок і) самід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-метилуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--2-диметиламіноетил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ісе) 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)бутил)уреїдо)ізотіазол- с 4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-13-І(3--5-Метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіа «о зол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З3-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-зопропіламінопентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--3-Циклогексиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; « 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(3-ізопропіламінопропіл)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; з с 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; . 5-13-(2-(2-Аміно-етокси)етиліуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; и?» 5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-13-І(3-(4-Метилпіперазин-1-іл)пропілуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--4-Амінобутил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ге» 5-ІЗ3-(7-Аміногептил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ--5-Амінопентил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; о 5-ІЗ3--4-Амінобутил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 2) 5-ІЗ3-(3-Азепан-1-ілпропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Діетиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ме, 5-ІЗ3--3-Метиламінопропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; сп 5-13-І(3-(-2-Метилпіперидин-1-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(піридин-2-іламіно)бутил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-ІЗ-(піридин-2-іламіно)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(6-Аміногексил)уреїдо!|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(піридин-2-іламіно)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;
Ф) 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(піридин-2-іламіно)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-ІЗ-(піридин-2-іламіно)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-ІЗ-(піридин-2-іламіно)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; во 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-ІЗ--4-циклопропіламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)-3-метилуреїдо1|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамі д; 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилоксм)-5-І3--З-диметиламінопропіл)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 65 3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--2-Аміноетил)уреїдо|-3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; -БО0-
5-І3-(-2-Аміноетил)уреїдо!|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(7-Аміногептил)уреїдо|-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3-(3-Амінопропіл)уреїдо!-3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)ізотіазол-4-карбоксамід;
3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(піридин-4-іламіно)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(піридин-4-іламіно)бутиліуреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(4-(піридин-4-іламіно)бутиліуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід.
о
Claims (1)
- Формула винаходу1. Похідні ізотіазолу формули о МН, ! КМ до х мав? ва Мм-58 о 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма або їх сольват, де: Х є О або 5; с 29 В є Н, С1-С3о алкілом, Со-С1о алкенілом, Со-Сіо алкінілом, -С(ОХС1-С:о алкілом), «СНож(Св-Сто арилом), Ге) -«СНожа-10-ч-ленним гетероциклом), -ЧОХСНоЖСв-Сіо арилом) або -(ОХСН2)(5-10--ленним гетероциклом), де Ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -Ще-, за умови, що два атоми СО, два атоми З або атом О і 5 не ю зо зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна Кк 1 групи, необов'язково, приконденсовані до Се-С1о арильної групи, Св-Св насиченої циклічної групи або 5-10-членної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (50) со замісником; -«(СНо); замісники вищезгаданих К' груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 2 до 5; і вищезгадані В групи, о за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до З в" групами; (се) В? вибирають з переліку замісників, передбачених приведеними значеннями для В ", -505(СНоЖСв-Счо арилу), -З3054(СН»о)(5-10-членного гетероциклу) і -ОБ5, ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5, -(СНо)- озамісники вищезгаданих КБ? груп, необов'язково, включають подвійний або потрійний « дю вуглець-вуглецевий зв'язок, де ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 2 до 5, і вищезгадані В 2 групи, - с необов'язково, заміщені від 1 до З ві групами; . або БК! і Б? можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого кожний з них приєднаний, утворюючи а 4-10--ленне насичене моноциклічне або поліциклічне кільце або 5-10--ленне гетероарильне кільце, де згадані насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, включають 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з 0, 5 і -Ке5)-, на додаток до атому азоту, до якого приєднані Ге в, згадана -щ(9)- є, необов'язково, -М- або -М:, (о) де В і В2 узяті разом у вигляді згаданої гетероарильної групи, згадане насичене кільце, необов'язково, може о бути частково ненасиченим, включаючи 71 або 2 подвійних вуглець-вуглецевих зв'язки, і згадані насичене і гетероарильне кільця, включаючи Р групу згаданої -М(В9)-, необов'язково, заміщені від 1 до З КЕ" групами; о ВЗ є Н, С.4-Сіо алкілом, Со-С1о алкенілом, Со-С4о алкінілом, -«СНоф(Св-Со арилом), або -"«СНо)(5-10-ч-ленним Ф 20 гетероциклом), де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана алкільна група, сл необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають зо, 5 і -Ще9-, за умови, що два атоми 0, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна 3 групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-Сіо арильної групи, Сб-Ся насиченої циклічної групи або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (50) замісником; -(СНо)- замісники вищезгаданих КО груп, необов'язково, включають подвійний або (Ф) потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 2 до 5; і ко вищезгадані КЗ групи, необов'язково, заміщені від 1 до 5 В" групами; кожну В? незалежно вибирають з С.і-С3о алкілу, Со-Сіо алкенілу, Со-С3о алкінілу, галогену, ціано, нітро, 60 трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОБ?, -С(О)8?, -С(0)ОвВ?, -МмесС(ФЩОв?, -оОС(Ов, -МА 580»,-в0.МАЗво, -мАебс(Ов5, -«С(О)МА Ве, -МА?В, -5(0))А", де | є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 2, -ВОзН, -МКЕ(СТЗВ ЛО, «(СНоЖСв-Сіо арилу), -ЗО5(СНо)(Св-Сто арилу), -З(СНоЖСв-Сто арилу), -О(СНОЖСв-Сіо арилу), «СНожо-10-членного гетероциклу) і -сСфЗВ7пОв?, де т є цілим числом, що б5 Знаходиться в інтервалі від 7 до 5 і ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -МЖ(В 9)3-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна К7 групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-С1о арильної групи, Св-Св насиченої циклічної групи або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи, 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, Необов'язково, заміщені оксо (5-0) замісником, і алкільний, арильний і гетероциклічний замісники вищезгаданих Кі груп, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -МЕ550589, -502МЕ?, -С(ОВ, -С(О)ОВ?, -ОС(ОВУ, -МЕ с(о)85, -«С(Оо)Ме?в5, «-«Ме?еУ, «СВУ ЛОВ, де т є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 1 до 5, -ОВЗ і замісників, вказаних для значень В; то кожну БК, незалежно, вибирають з Н, С4-С3о алкілу, -"СНо)Ж(Св-С31о арилу) і -(СНо)(5-10-членного гетероциклу), де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають зо, 5 і -щ(в 9)-, за умови, що два атоми 0, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним, згадані арильна і гетероциклічна о групи, 7/5 необов'язково, приконденсовані до С 6-С1о арильної групи, Сб-Св насиченої циклічної групи, або 5-10-членної гетероциклічної групи, і вищезгадані 5 замісники, за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -С(ОВБ5, -скФщов8, -со(ов9, -«мвбс(овВ, -«С(оОМев ", -МеУв 7, гідрокси, С4-Св алкілу і С4-Св алкокси, і кожна 5 і Б", незалежно, є Н або С41-Се алкілом; за умови, що згаданою сполукою формули 1 не є 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-етокси-5-ізотіазоліл)сечовина, 1,1-диметил-3-(4-карбамоїл-3-етокси-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоїл-З-пропокси-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-(метилтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-(етилтіо)-5-ізотіазоліл)-сечовина, с 29 1,1-диметил-3-(4-карбамоїл-3-(етилтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, ге) 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-(пропілтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина, 1,1-диметил-3-(4-карбамоїл-3-(пропілтіо)-5-ізотіазоліл)усечовина або 1-метил-3-(4-карбамоїл-3-(ізопропілтіо)-5-ізотіазоліл)сечовина.2. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 1, в яких вгєнівВ є С.-С3о алкілом, необов'язково, заміщеним 1 або 2 юю замісниками, що незалежно вибирають з -МЕ9В7, -МА (СВ 5 ЛО ї «СНо)(5-10-членного гетероциклу), дей є «ОО цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5. с3. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 2, в яких Б! вибирають з пропілу, бутилу, пентилу і гексилу, і згадані в! групи, необов'язково, заміщені диметиламіно, гідрокси, піролідинілом, морфоліно (|і о Зз5 етил-(2-гідроксіетил)аміно. Ге)4. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 1, в яких К2 є Н і ВЕ! є -СНо)(5-10-ч-ленним гетероциклом), де ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 0 до 5; згадана гетероциклічна група є, необов'язково, приконденсованою до Се-Сіо арильної групи, Свб-Сдя насиченої циклічної групи або 5-10-членної « гетероциклічної групи; і згадана ЕК! група, включаючи, необов'язково, приконденсовану частину згаданої В! групи, є, необов'язково, заміщеною 1 або 2 замісниками, що незалежно вибирають з С .1-Су алкілу, гідрокси і - с гідроксиметилу.и 5. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 4, в яких гетероциклічні замісники згаданої К я групи вибирають з є» морфоліно, піролідинілу, імідазолілу, піперазинілу, піперидинілу і 2,5-діазабіцикло(|2.2.1|Ігепт-2-илу, змінюється у згаданій в' групі в інтервалі від 2 до 5, і згадана в група, необов'язково, заміщена гідрокси, гідроксиметилом і метилом. Ме 6. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 1, в яких КЗ є -«СНо)(Св-Сіо арилом), де Її є цілим числом, що І ав | знаходиться в інтервалі від 1 до 3, і згадана 3 група є, необов'язково, заміщеною від 1 до 4 в" групами. сю 7. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом б, в яких К З є бензилом, необов'язково, заміщеним від 1 до 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену і С.4-Су алкілу. (2) 8. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 7, в яких К З є бензилом, необов'язково, заміщеним від 1 до 4 с замісниками, незалежно вибраними з метилу, фтору, хлору і брому.9. Похідні ізотіазолу згідно з пунктом 1, що вибирають з групи, яка містить наступні сполуки: Мезилатна сіль 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду; 5-(3-(3-4-Метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил- бензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; (Ф) 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилоксі)-5-(3-4-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ко 3-(2-Фтор-4-метилбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбо во ксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(б6-диметиламіногексил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2-Фтор-4-метилбензилоксі)-5-І3-(5-ізопропіламінопентил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; Гідрохлоридна сіль 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду; в5 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиліІуреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|іїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|бсутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбо ксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл|ІбутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-(3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)бутил|- уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;70 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)-бутилі)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксаМІД; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)бутил|/|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксам ІД, 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)бутил|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(4-гідрокси-5-піперидин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І4-(3-гідрокси-5-піперидин-1-іл)упентил)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-І(4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)бутиліІ-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамІД,3-(2,5-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-14-(етил-(2-гідроксіетил)аміно|бутил)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(5-гідрокси-б6-піперидин-1-іл)гексил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксамід; сч5-ІЗ-(4-Піролідин-1-ілбутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метил- і) бензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-ІЗ3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)пропіл)уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід; ю зо 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(3-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-ил)пропіл)уреїдо)ізотіаз ол-4-карбоксамід; со 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; с 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдоїіїзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-13-І(4-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбок о самід; «о 5-13-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)-етилІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-І3--4-Диметиламінобутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ3--3-Диметиламінопропіл)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Гідроксі-5-ізопропіламінопентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; «5-І3-(3-Ізопропіламінопропіл)уреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; з с 5-13-І(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)бутилІуреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)-ізотіазол-4-карбоксамід; . 5-(3-14-І4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-іл|бсутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-кар и? боксамід;5-ІЗ-(3-Піролідин-1-ілпропіл)уреїдо!-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід;5-ІЗ-(4-Гідрокси-5-піперидин-1-іллпентил)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-Ге» метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,6-дифторбензилоксі)-5-І3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;о 5-(3--4-І(Етил-(2-гідроксіетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метил-бензилоксі)ізотіазол-4-карбокса г) мід;3-(4-Хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-І4-(2-гідроксиметилпіперидин-1-іл)-бутил)уреїдо)ізотіазол-4-карбо ме) ксамід;сп 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(3-гідрокси-5-піролідин-1-ілпентил)-уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-13-І3--4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-13-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил)уреїдо)-ізотіазол-4-карбоксамід;3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-(З3-диметиламінопропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;Ф) 3-(4-Бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід; ка 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилоксі)-5-(3-(4-імідазол-1-ілбутил)уреїдої|їзотіазол-4-карбоксамід; 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилоксі)-5-(3-13-І(етил-(2-гідроксіетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбоксамід;во 3-(4-Хлор-2,3,6-трифторбензилоксі)-5-(3-13-І(етил-(2-гідроксиетил)аміно|пропіл)-уреїдо)ізотіазол-4-карбокса мід: 5-І3--3-Метиламінопропіл)уреїдо!|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 5-ІЗ-(3-Амінопропіл)-3-метилуреїдо)|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол- 4-карбоксамід;65 5-І3--4-Діетиламінобутил)уреїдо|-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилоксі)ізотіазол-4-карбоксамід; 3-(2,6-Дифтор-4-метилбензилокси)-5-І(3-(З-піролідин-1-ілпропіл)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамід;3-(3-Хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3--4-диметиламінобутил)уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід; 5-(3-14-ІБіс(2-гідроксіетил)аміно|бутил)уреїдо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилоксі)-ізотіазол-4-карбоксамід; фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати згаданих сполук.10. Фармацевтична композиція для лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість похідної ізотіазолу згідно з пунктом 1 і фармацевтично прийнятний носій.11. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 10, де згаданим гіперпроліферативним захворюванням є рак, такий як рак мозку, легенів, лусочкових клітин, міхура, шлунка, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нирки, яєчника, простати, прямої кишки, стравоходу, гінекологічний або рак щитовидної залози. 70 12. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 10, де згаданим захворюванням є неракове гіперпроліферативне захворювання.13. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 12, де згаданим захворюванням є доброякісна гіперплазія шкіри або простати.14. Спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, при якому згаданому ссавцеві вводять /5 Ттерапевтично ефективну кількість похідної ізотіазолу згідно з пунктом 1.15. Спосіб згідно з пунктом 14, де згаданий спосіб використовують для лікування раку, такого як рак мозку, лусочкових клітин, міхура, шлунка, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, стравоходу, простати, прямої кишки, легенів, нирки, яєчника, гінекологічного або раку щитовидної залози.16. Спосіб згідно з пунктом 14, де згаданий спосіб використовують при лікуванні неракового Піперпроліферативного захворювання.17. Спосіб згідно з пунктом 16, де згаданий спосіб використовують при лікуванні доброякісної гіперплазії шкіри або простати.18. Спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, при якому згаданому ссавцеві вводять терапевтично ефективну кількість похідної ізотіазолу згідно з пунктом 1 в комбінації з антипухлинним агентом, сч ру) вибирають з групи, що містить інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактору росту, інгібітори клітинного циклу, ензими, інгібітори топоізомерази, і) модифікатори біологічної відповіді, антигормони, антагоніст рецептора МК, антагоніст 5-НТз рецептора, інгібітори СОХ-2, інгібітор ЕСЕК і антиандрогени.19. Сполука, що вибрана з групи, яка містить (2,6-дифтор-4-метилфеніл)метанол, ю зо (2,3,б-трифтор-4-метилфеніл)метанол, (4-бром-2,6-дифторфеніл)метанол, (4-бром-2,3,6-трифторфеніл)метанол, (4-хлор-2,6-дифторфеніл)метанол, (З-хлор-2,6-дифторфеніл)метанол і (4-хлор-2,3,6-трифторфеніл)метанол. ісе)20. Сполука, що вибрана з групи, яка містить: с мно 8ноо о - ре 5 М'7 ТОРИ шо н сю 15 нео т « | Н - с ї ху 5 фот " 16 См о нео (22) не СМ («в) о щі Х б) Зв хід! 17 сл ра ів) ОРА та Ф о о н5 Мн, во / х М - Мн і) ОР б521. Сполука, що вибрана з групи, яка містить: -Б4-мн ' сю 22 5 М ОРІ -6-о нн : о) СМ где ке Ж 23 о ОР (9) но Мн, ; Х М - Мн 8 24 обов се(8) та Ге) , то мн; їй Лк їй М со - н й Ж 7 й О07 ТОР Ф де ВЗ є Н, С1-Сіо алкілом, Со-Сіо алкенілом, Со-Сіо алкінілом, -(СНо)(Св-Сіо арилом), або -(СН.5-10-членним гетероциклом), де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана « алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -МЖ(В 9)3-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і о) с гетероциклічна КЗ групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-С1о арильної групи, Св-Св насиченої циклічної з» групи або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, необов'язково, заміщені оксо (5-0) замісником; -(СН 5у- замісники вищезгаданих ВЗ груп, необов'язково, 15 включають подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, де ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі б від 2 до 5; і вищезгадані 3 групи, необов'язково, заміщені від 1 до 5 в" групами; кожну В? незалежно вибирають з С.і-С3о алкілу, Со-Сіо алкенілу, Со-С3о алкінілу, галогену, ціано, нітро, о трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОБК?, -С(О)8?, -С(Ф0)ОвВ?, -МеЕбсС(ФООВ?, -ОС(ОВ?, -МА 58025, (9) -80.МАев5, -мас(ОВ?, «(ОМА ве, «МАУ, -В(О)А", де ) є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від ФУ 7000 до 2, -8ОзН, -МА(СВвдОве, «(СНоЖСв-Сіо арилу), -З05(СНоЖ(Св-Сто арилу), -З(СНоЖСв-Сто арилу), сл -О(СНоЖСв-Сто арилу), «СНо2жо5-10-ч-ленного гетероциклу) і -сев тов, де т є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 1 до 5, і ї є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана алкільна група, необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з О, 5 і -МЖ(В 9)3-, за умови, що два атоми О, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна К7 групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-С1о арильної групи, Св-Св насиченої циклічної Ф) групи, або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи; 1 або 2 атоми вуглецю у згаданих гетероциклічних замісниках, ка необов'язково, заміщені оксо (-0О) замісником; і алкільний, арильний і гетероциклічний замісники вищезгаданих Кі груп, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, 60 ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -МК950589, -502МА?В5, -С(О)ВУ, -С(ФО)ОВ5, -ОС(ОВ, -Ме бе(о3)в, -«С(о)МеУв5, «Ме? У, «СВУ ЛОВ, де т є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від 1 до 5, -ОВЗ ї замісників, вказаних для значень во; кожну В, незалежно, вибирають з Н, С.і-С1о алкілу, -СНож(Св-С3іо арилу) і -«СНожЖ5-10-членного гетероциклу), де Її є цілим числом, що знаходиться в інтервалі від О до 5; згадана алкільна група, 65 | | ! в необов'язково, включає 1 або 2 гетерозамісники, що вибирають з 0, З і -МЩ(К 7)-, за умови, що два атоми СО, два атоми 5 або атоми О і 5 не зв'язані безпосередньо один з одним; згадані арильна і гетероциклічна о групи, необов'язково, приконденсовані до С 6-Сіо арильної групи, Св-Сд насиченої циклічної групи, або 5-10-ч-ленної гетероциклічної групи; і вищезгадані 5 замісники, за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -С(О)НБ, -Ккоов8, -со(ов9, -мвбс(ОВ 7, -С(ОМев 7, -МА?РЕ, гідрокси, Сі-Св алкілу і Сі-Св алкокси; і кожна К5, ВЕ", незалежно, є Н або С4-Св алкілом.22. Спосіб одержання похідних ізотіазолу згідно з пунктом 1, при якому або: (а) сполуку формули 18 - о) н5 мн, / ХМ. МН 18 й ри й в) ОР вводять у взаємодію зі сполукою формули В -Х, в якій Х є галогеном і З є такою, як зазначено в пункті 1, і одержану сполуку обробляють сполукою формули ВК 'В2МН, в якій В і В2 є такими, як зазначено в пункті 1; або (б) сполуку формули 25 с ' (в) (8) ко мн, М Х їй хв МН 25 Те) Ж є РА (о) (6) о в якій ВЗ є такою, як зазначено в пункті 1, вводять у взаємодію зі сполукою формули К'Б2МН, в якій В і В? є со такими, як зазначено в пункті 1. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «70. науки України. ш-в с ;» (22) («в) (95) б 50 сл Ф) іме) 60 б5 -58в-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8796398P | 1998-06-04 | 1998-06-04 | |
PCT/IB1999/000797 WO1999062890A1 (en) | 1998-06-04 | 1999-05-03 | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA60365C2 true UA60365C2 (uk) | 2003-10-15 |
Family
ID=22208298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000126916A UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 1999-03-05 | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
Country Status (46)
Families Citing this family (202)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849769A (en) * | 1994-08-24 | 1998-12-15 | Medivir Ab | N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection |
WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
TR200102969T2 (tr) | 1999-04-15 | 2002-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Siklik protein tirozin kinaz önleyicileri. |
HN2000000051A (es) * | 1999-05-19 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos |
US7078536B2 (en) | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
KR20030043785A (ko) * | 2000-03-16 | 2003-06-02 | 젠소프트, 인크. | 핵산 결합 부위를 포함하는 하전된 화합물 및 이의 용도 |
CA2411928A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases |
WO2002014305A2 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Lumera Corporation | Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications |
ATE295354T1 (de) | 2000-08-18 | 2005-05-15 | Agouron Pharma | Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen |
DE60134679D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-08-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen |
AU1420402A (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Pfizer Prod Inc | Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents |
US7105530B2 (en) | 2000-12-21 | 2006-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidineamines as angiogenesis modulators |
NZ569856A (en) | 2001-01-05 | 2010-03-26 | Pfizer | Antibodies to insulin-like growth factor 1 receptor |
AU2002314744A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-28 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
HN2002000156A (es) | 2001-07-06 | 2003-11-27 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización. |
WO2003015778A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20030143165A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Allan Evans | NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity |
CA2475703C (en) | 2002-02-11 | 2016-12-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
WO2003068223A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity |
US20030216396A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-11-20 | Bayer Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors |
DE60318198T2 (de) | 2002-05-02 | 2008-12-04 | Merck & Co., Inc. | Tyrosinkinase-hemmer |
US6989451B2 (en) * | 2002-06-04 | 2006-01-24 | Valeant Research & Development | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP1521577A1 (en) * | 2002-06-13 | 2005-04-13 | QLT, Inc. | Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation |
CA2488642C (en) | 2002-06-27 | 2011-09-06 | Dharma Rao Polisetti | Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators |
WO2004011461A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Pfizer Products Inc. | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |
CA2494139A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds having anti-infective activity |
RS20050106A (en) * | 2002-08-19 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc., | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
WO2004039318A2 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
AU2003297822A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
EP1585743B1 (en) | 2002-12-19 | 2007-05-23 | Pfizer Inc. | 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases |
EP1590347A1 (en) * | 2003-01-27 | 2005-11-02 | Pfizer Products Inc. | Isothiazole derivatives |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
PT1622569E (pt) | 2003-04-24 | 2016-03-03 | Incyte Corp | Derivados de aza espiro alcanos como inibidores de metaloproteases |
CA2526636C (en) | 2003-05-20 | 2012-10-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr |
PT1648998E (pt) | 2003-07-18 | 2014-11-04 | Amgen Inc | Agentes de ligação específica ao factor de crescimento do hepatócito |
CL2004001834A1 (es) | 2003-07-23 | 2005-06-03 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
EP1683785B1 (en) | 2003-11-11 | 2013-10-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for producing the same |
ES2399052T3 (es) | 2004-01-06 | 2013-03-25 | Novo Nordisk A/S | Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa |
ES2246687B2 (es) * | 2004-02-11 | 2006-11-16 | Miguel Muñoz Saez | Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales. |
WO2005081997A2 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | The Scripps Research Institute | Isothiazole based protein kinase inhibitors |
WO2005102327A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors |
CA2564325A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
TW200538104A (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Pfizer Prod Inc | Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US8884025B2 (en) * | 2004-08-26 | 2014-11-11 | David B. Damon | Processes for the preparation of isothiazole derivatives |
EA013678B1 (ru) | 2004-08-26 | 2010-06-30 | Пфайзер Инк. | Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы |
WO2006030947A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
ATE428421T1 (de) | 2004-09-17 | 2009-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
MX2007006230A (es) | 2004-11-30 | 2007-07-25 | Amgen Inc | Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer. |
US7429667B2 (en) * | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
EP1861715B1 (en) | 2005-03-16 | 2010-08-11 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
JP4324636B2 (ja) | 2005-03-31 | 2009-09-02 | アジェンシス,インコーポレイテッド | 161p2f10bタンパク質に結合する抗体および関連分子 |
EP2444421A1 (en) | 2005-04-26 | 2012-04-25 | Pfizer Inc. | P-Cadherin antibodies |
JP2009500377A (ja) | 2005-07-08 | 2009-01-08 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤 |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
ES2681656T3 (es) | 2005-09-07 | 2018-09-14 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos monoclonales humanos para quinasa-1 de tipo receptor de activina (ALK-1) |
ES2374450T3 (es) | 2005-09-20 | 2012-02-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina. |
US20080108664A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
WO2007092178A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Amgen Inc. | Hydrate forms of amg706 |
US7842836B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-30 | Ardea Biosciences | N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors |
CN101454004B (zh) * | 2006-04-18 | 2013-12-04 | 阿迪亚生命科学公司 | 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类 |
EP2021338A1 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Pfizer Products Inc. | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
WO2007143600A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases |
RS51818B (en) * | 2006-06-08 | 2011-12-31 | Eli Lilly And Company | SUBSTITUTED CARBOXAMIDES AS ANTAGONISTS OF GROUP AND METABOTROPHIC RECEPTORS |
US7932390B2 (en) | 2006-06-29 | 2011-04-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
US7687522B2 (en) | 2006-12-20 | 2010-03-30 | Amgen Inc. | Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer |
CA2673652A1 (en) | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives and methods of use |
CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
AU2008219166B2 (en) | 2007-02-16 | 2013-05-16 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors |
KR20090115749A (ko) * | 2007-02-26 | 2009-11-05 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 |
EP2076289B1 (en) | 2007-04-13 | 2014-11-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics |
EP2137535B1 (en) * | 2007-04-13 | 2015-06-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Receptor tyrosine kinase profiling |
US8509487B2 (en) * | 2007-04-19 | 2013-08-13 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | System and method for optically measuring a parameter of an object |
MX2010001636A (es) | 2007-08-14 | 2010-03-15 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos. |
EA023555B1 (ru) | 2007-08-21 | 2016-06-30 | Амген Инк. | АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА |
CN101848895B (zh) | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 |
US20100029491A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-02-04 | Maike Schmidt | Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment |
BRPI0918211A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-12-08 | Genentech Inc | métodos de identificação de um paciente, métodos de predição da responsividade de um paciente, métodos de monitoramento, métodos de otimização da eficácia terapêutica e kit para detecção do níveis de expressão de p1gf |
WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
KR101523127B1 (ko) | 2009-03-25 | 2015-05-26 | 제넨테크, 인크. | 신규 항-α5β1 항체 및 그의 용도 |
EP2454380A2 (en) | 2009-07-13 | 2012-05-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
JP2013500991A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | mTOR阻害剤および血管新生阻害剤併用療法 |
MX2012002909A (es) | 2009-09-17 | 2012-04-19 | Hoffmann La Roche | Metodos y composiciones para su uso en diagnostico de pacientes con cancer. |
WO2011073521A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Petri Salven | Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof |
SG181834A1 (en) | 2009-12-21 | 2012-07-30 | Genentech Inc | Antibody formulation |
DK2534153T3 (en) | 2010-02-12 | 2017-01-09 | Pfizer | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2- {4 - [(methylamino} methyl] phenyl} -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-cd] indole-6-one |
WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
AU2011223643A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-06-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2011153224A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
AU2011268356B2 (en) | 2010-06-16 | 2013-09-19 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antibodies to endoplasmin and their use |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
AU2011270165B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-12-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
WO2012012750A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Trustees Of Boston University | ANTI-DEsupR INHIBITORS AS THERAPEUTICS FOR INHIBITION OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND TUMOR CELL INVASIVENESS AND FOR MOLECULAR IMAGING AND TARGETED DELIVERY |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
GB201103578D0 (en) | 2011-03-02 | 2011-04-13 | Sabrepharm Ltd | Dipyridinium derivatives |
UA112539C2 (uk) | 2011-03-03 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини |
KR20160035613A (ko) | 2011-03-23 | 2016-03-31 | 암젠 인크 | Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제 |
AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
PT3409278T (pt) | 2011-07-21 | 2020-12-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de proteína cinase heterocíclicos |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
ES2623652T3 (es) * | 2011-12-28 | 2017-07-11 | Allergan, Inc. | Derivados de 3-fenil-5-ureidoisotiazol-4-carboximida y 3-amino-5-fenilisotiazol como inhibidores de cinasa |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
CN103508961B (zh) * | 2012-06-26 | 2015-07-22 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 抗肿瘤药物 |
US9505749B2 (en) | 2012-08-29 | 2016-11-29 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
DK2909181T3 (da) | 2012-10-16 | 2017-11-20 | Tolero Pharmaceuticals Inc | PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
RU2019120404A (ru) | 2013-03-13 | 2019-08-06 | Дженентек, Инк. | Составы антител |
MX2015012062A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-05 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso. |
SG10201710928PA (en) | 2013-03-14 | 2018-02-27 | Panoptica Inc | Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye |
CA2912219C (en) | 2013-05-14 | 2021-11-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
EP3126521B1 (en) | 2014-04-04 | 2019-03-20 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Hnf4g-rspo2 fusion gene |
AU2015309862C1 (en) | 2014-08-28 | 2020-10-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
SG11201701821QA (en) | 2014-09-15 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Antibody formulations |
PT3193867T (pt) | 2014-09-17 | 2021-03-09 | Panoptica Inc | Formulações oculares para administração de fármaco e proteção do segmento anterior do olho |
US9353093B2 (en) | 2014-10-07 | 2016-05-31 | Allergan, Inc. | Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors |
US9403803B2 (en) | 2014-10-08 | 2016-08-02 | Allergan, Inc. | Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors |
US9359336B2 (en) | 2014-10-09 | 2016-06-07 | Allergan, Inc. | Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors |
US9371314B2 (en) | 2014-10-09 | 2016-06-21 | Allergan, Inc. | Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors |
EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
ES2887474T3 (es) | 2015-01-08 | 2021-12-22 | Univ Leland Stanford Junior | Factores y células que proporcionan inducción de hueso, médula ósea y cartílago |
RU2017128583A (ru) | 2015-02-25 | 2019-03-25 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Способ ослабления горечи хинолинового производного |
WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
EP3611506B1 (en) | 2015-04-20 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
PL3298021T3 (pl) | 2015-05-18 | 2019-11-29 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności |
EP3311841B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-07-28 | PRISM BioLab Co., Ltd. | Anticancer agent |
US10568887B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-02-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
GB2543550A (en) | 2015-10-21 | 2017-04-26 | Hox Therapeutics Ltd | Peptides |
CN108601752A (zh) | 2015-12-03 | 2018-09-28 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂 |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
EP3362471B1 (en) | 2016-12-19 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
EP3679040B1 (en) | 2017-09-08 | 2022-08-03 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Mcl-1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl-2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
EP3788053A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CA3099045A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
MX2020012731A (es) | 2018-06-01 | 2021-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
EP3806852A1 (en) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | vTv Therapeutics LLC | Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs |
US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
JP2021530554A (ja) | 2018-07-26 | 2021-11-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 異常なacvr1発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのacvr1阻害剤 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
AU2019391097A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-05-20 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
MX2021007157A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
JP2022514268A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
PE20211475A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-05 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
US11471456B2 (en) | 2019-02-12 | 2022-10-18 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
MX2021010323A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este. |
MX2021010319A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos. |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
JP2022519923A (ja) | 2019-03-22 | 2022-03-25 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Pkm2モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
US20220289724A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-15 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
AU2020369569A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-04-14 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer |
CR20220243A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-04 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
US11739074B2 (en) | 2019-11-04 | 2023-08-29 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2021091982A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CR20220200A (es) | 2019-11-08 | 2022-07-28 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos |
TW202132296A (zh) | 2019-11-14 | 2021-09-01 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成 |
US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AU2021206217A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
JP2023541916A (ja) | 2020-09-15 | 2023-10-04 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | がんの治療における、ras阻害剤としてのインドール誘導体 |
AU2021409816A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-07-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
BR112023022819A2 (pt) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula |
WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
KR20240017811A (ko) | 2021-05-05 | 2024-02-08 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료를 위한 ras 억제제 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4059433A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-22 | Fmc Corporation | 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides |
US4057416A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-08 | Fmc Corporation | 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides |
WO1992020642A1 (en) | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
MY109202A (en) | 1992-07-10 | 1996-12-31 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Isothiazole derivatives and processes for preparing the same as well as termite controlling agents comprising the same as active ingredient |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
IL112721A0 (en) | 1994-03-10 | 1995-05-26 | Zeneca Ltd | Azole derivatives |
DE4425642A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Merck Patent Gmbh | Partiell fluorierte Benzolderivate |
PL342447A1 (en) | 1997-10-27 | 2001-06-04 | Agouron Pharma | Substituted 4-amino thiazol-2-yl compounds as inhibitors of cyclin-dependent kinases |
UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
AU1420402A (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Pfizer Prod Inc | Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents |
EP1590347A1 (en) * | 2003-01-27 | 2005-11-02 | Pfizer Products Inc. | Isothiazole derivatives |
-
1999
- 1999-03-05 UA UA2000126916A patent/UA60365C2/uk unknown
- 1999-05-03 NZ NZ507009A patent/NZ507009A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 IL IL13877699A patent/IL138776A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 SK SK1778-2000A patent/SK286405B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 CA CA002475113A patent/CA2475113C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 ES ES99914724T patent/ES2226368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 DE DE69920009T patent/DE69920009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 AT AT99914724T patent/ATE275553T1/de active
- 1999-05-03 CA CA002333703A patent/CA2333703C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 KR KR10-2000-7013656A patent/KR100392434B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 SI SI9930661T patent/SI1084114T1/xx unknown
- 1999-05-03 WO PCT/IB1999/000797 patent/WO1999062890A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-03 CN CNA2004100769265A patent/CN1616386A/zh active Pending
- 1999-05-03 PL PL344691A patent/PL198151B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 HU HU0102422A patent/HUP0102422A3/hu unknown
- 1999-05-03 ID IDW20002528A patent/ID27006A/id unknown
- 1999-05-03 PT PT99914724T patent/PT1084114E/pt unknown
- 1999-05-03 YU YU70100A patent/YU70100A/sh unknown
- 1999-05-03 EP EP99914724A patent/EP1084114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 JP JP2000552102A patent/JP3735254B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 CN CNB998068373A patent/CN1172918C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-03 EA EA200001146A patent/EA004935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 TR TR2000/03478T patent/TR200003478T2/xx unknown
- 1999-05-03 BR BRPI9910900-0B1A patent/BR9910900B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 CZ CZ20004451A patent/CZ298559B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-03 AU AU33421/99A patent/AU3342199A/en not_active Abandoned
- 1999-05-11 PA PA19998472301A patent/PA8472301A1/es unknown
- 1999-05-20 GT GT199900070A patent/GT199900070A/es unknown
- 1999-05-21 US US09/316,837 patent/US6235764B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-26 HN HN1999000080A patent/HN1999000080A/es unknown
- 1999-05-31 TW TW088108991A patent/TW561154B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-01 PE PE1999000463A patent/PE20000568A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-02 TN TNTNSN99106A patent/TNSN99106A1/fr unknown
- 1999-06-02 MA MA25605A patent/MA26638A1/fr unknown
- 1999-06-02 AR ARP990102607A patent/AR016725A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-02 MY MYPI99002208A patent/MY130668A/en unknown
- 1999-06-02 SA SA99200217A patent/SA99200217B1/ar unknown
- 1999-06-03 ZA ZA9903752A patent/ZA993752B/xx unknown
- 1999-06-03 AP APAP/P/1999/001560A patent/AP1309A/en active
- 1999-06-03 CO CO99034996A patent/CO5011121A1/es unknown
- 1999-07-21 UY UY25619A patent/UY25619A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-20 OA OA1200000289A patent/OA11504A/en unknown
- 2000-10-27 IS IS5690A patent/IS2269B/is unknown
- 2000-11-28 BG BG104998A patent/BG65104B1/bg unknown
- 2000-11-30 NO NO20006071A patent/NO318798B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 HR HR20000835A patent/HRP20000835B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-09 US US09/803,296 patent/US6548526B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 HK HK01107830A patent/HK1036982A1/xx unknown
-
2003
- 2003-02-03 US US10/357,093 patent/US7405218B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-16 JP JP2004209396A patent/JP2005002122A/ja active Pending
-
2007
- 2007-08-08 GE GEAP200710221A patent/GEP20084337B/en unknown
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,803 patent/US7790902B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA60365C2 (uk) | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця | |
JP6877407B2 (ja) | Ntrk関連障害の治療に有用な化合物および組成物 | |
JP3545461B2 (ja) | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体 | |
EP0767170B1 (en) | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
JP6907351B2 (ja) | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体 | |
CN104203914A (zh) | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 | |
WO2000012499A1 (en) | Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents | |
JP2006508092A (ja) | γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド | |
JP7027393B2 (ja) | ベンズアミド及びニコチンアミド化合物及びこれを使用する方法 | |
BG65194B1 (bg) | Методи и междинни съединения за получаване на противоракови съединения | |
CN104341425B (zh) | 氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用 | |
CN1816536B (zh) | ***素受体调节剂 | |
CN101638383B (zh) | 喹啉衍生物及其药物组合物和用途 | |
CN101119971B (zh) | 环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品 | |
JPH01135783A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
EP4186894A1 (en) | Fgfr inhibitor compound and use thereof | |
TW202134213A (zh) | 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途 | |
AU2004202433B2 (en) | Isothiazole Derivatives Useful as Anticancer Agents | |
JP2000198735A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体を含有してなる医薬 | |
MXPA00011849A (en) | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |