JP2009517481A - キノリノンの製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般にキノリノン化合物の製剤に関する。より具体的に、本明細書に記載の本発明は4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩のような薬学的に許容される塩を含む固体投与製剤ならびにこのような製剤を製造および使用するための方法に関する。
1種またはそれ以上の血管内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGF−RTK)に対する活性を有する様々な化学化合物および組成物が報告されている。例はWO 98/13350に記載のようなキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体(例えば、WO 01/55114参照)、アンチセンス化合物(例えば、WO 01/52904参照)、ペプチド模倣薬(例えば、WO 01/52875参照)、キナゾリン誘導体(例えば、米国特許第6,258,951号参照)、モノクローナル抗体(例えば、EP 1 086 705 A1参照)、様々な5,10,15,20−テトラアリールポルフィリンおよび5,10,15−トリアリールコロール(例えば、WO 00/27379参照)、ヘテロ環式アルカンスルホンおよびアルカンカルボン酸誘導体(例えば、DE19841985参照)、オキシンドリルキナゾリン誘導体(例えば、WO 99/10349参照)、1,4−ジアザアントラシン誘導体(例えば、米国特許第5,763,441号参照)、およびシンノリン誘導体(例えば、WO 97/34876参照)、および様々なインダゾール化合物(例えば、WO 01/02369およびWO 01/53268参照)を含む。
本発明は4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩を含むカプセルまたは錠剤製剤のようなキノリノン化合物の医薬製剤ならびにこのような製剤を製造および使用するための方法に関する。該製剤は乾式混合または湿式造粒法により製造できる。
ならびに
(i)セルロース;(ii)ラクトース、デンプンまたはそれらの混合物;(iii)ポビドン;(iv)二酸化ケイ素またはタルク;(v)薬学的に許容される滑剤;および(vi)クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分からなる群から選択される少なくとも1種の成分を含む医薬製剤を提供する。
いくつかの態様において、該製剤がカプセルまたは錠剤内に含まれている。いくつかのこのような態様において、カプセル内の式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の全質量は25mgから500mgの範囲である。
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて10重量%から50重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。いくつかのこのような態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて20重量%から45重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。いくつかのこのような態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて30重量%から40重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて10重量%から70重量%の範囲量でセルロースを含む。いくつかのこのような態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて20重量%から50重量%の範囲量でセルロースを含み、そして製剤の総重量に基づいて2重量%から6重量%の範囲量でクロスポビドンを含む。
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて0.3重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素を含む。
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて0.1重量%から2重量%の範囲量でステアリン酸マグネシウムを含む。
該方法いくつかの態様において、第2の混合した混合物は式Iの化合物の乳酸塩を含む。他の態様において、第2の混合した混合物は第2の混合した混合物の総重量に基づいて10重量%から50重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
医薬製剤を製造するための方法のいくつかの態様において、セルロースは微結晶セルロースである。いくつかの態様において、デンプンはアルファ化デンプンである。
いくつかの方法において、第2の混合した混合物は第2の混合した混合物の総重量に基づいて20重量%から40重量%の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む。
いくつかの方法において、第2の混合した混合物は第2の混合した混合物の総重量に基づいて0.3重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素を含む。
いくつかの方法において、第2の混合した混合物は第2の混合した混合物の総重量に基づいて50重量%から80重量%の範囲量で、第2の混合した混合物の総重量に基づいて55重量%から75重量%の範囲量でまたは第2の混合した混合物の総重量に基づいて60重量%から70重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
対象の癌を処置するおよび/または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、対象に投与される式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の量が0.25から30mg/kg対象の体重の範囲である。
図1は形態AのXRPD回折パターンである。
図2はカプセル製剤の製造において使用される様々な工程を示すスキームである。
本発明は、キノリノン化合物の製剤を提供する。このような製剤は受容体チロシンキナーゼに拮抗する、さらに特に、PDGFRおよびPDGFRP、bFGFおよび/またはVEGF−RTK機能を阻害するために使用することができる。このような製剤はまた他のチロシンキナーゼおよび様々なセリン/スレオニンキナーゼを阻害するために使用できる。該製剤は、例えば、癌および/またはVEGFRTKの阻害剤に対する必要性を有する患者の処置において有用である。該製剤はまた血管形成の阻害剤に対する必要性を有する対象を処置するために使用できる。
“AUC”は経時的な血漿中の化合物の濃度のグラフの曲線下面積の略語である。
“API”は活性医薬成分を意味する略語である。
“bFGF”は塩基性繊維芽細胞成長因子を意味する略語である。
“bFGFR”はFGFR1とも称され、繊維芽細胞成長因子FGFと相互作用するチロシンキナーゼを意味する略語である。
“DVS”は動的水蒸気吸着を意味する略語である。
“HDPE”は高密度ポリエチレンを意味する略語である。
“LLOQ”は定量下限濃度を意味する略語である。
“PDGF”は血小板増殖因子の略語である。PDGFはチロシンキナーゼPDGFRαおよびPDGFRβと相互作用する。
“RH”は相対湿度の略語である。
“RTK”は受容体チロシンキナーゼの略語である。
“VEGF”は血管内皮細胞増殖因子の略語である。
“VEGF−RTK”は血管内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼの略語である。
“XRPD”はX線粉末回折の略語である。
ならびに
(i)セルロース;(ii)ラクトース、デンプンまたはそれらの混合物;(iii)ポビドン;(iv)二酸化ケイ素またはタルク;(v)薬学的に許容される滑剤;および(vi)クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分からなる群から選択される少なくとも1種の成分を含む医薬製剤を提供する。他の態様において、該医薬製剤は(i)セルロース;(ii)ラクトース、デンプン、またはそれらの混合物;(iii)ポビドン;(iv)二酸化ケイ素またはタルク;(v)薬学的に許容される滑剤;ならびに(vi)クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分から選択される少なくとも2、3または4種の成分を含む。
適当な装置はボトムスプレー、トップスプレーまたはタンジェンシャルスプレーメカニズムを備えた流動床造粒機;高剪断造粒機;低剪断造粒機;ローラーコンパクター;寸法測定器;カプセル増量剤および/または打錠機を含む。したがって、例えば、使用できる流動床造粒機はNiro Pharma Systemsから販売されているもの、例えば、Sirocco(登録商標)、Multi−processor(登録商標)、MP−Micro(登録商標)、STREA1(登録商標)、MP−1 Multi−processor(登録商標)、ならびにGlattから販売されている流動床造粒機/乾燥機/塗工機;Niro Pharma Systemsから販売されている高剪断造粒機、例えば、Collette Gral(登録商標)、UltimaGral(登録商標)、PMA Pharma Matrix(登録商標)、Bohleから販売されているもの、例えば、Bohle mini granulator、およびGlatt Air Techniquesから販売されているもの、例えば、Glatt−Powrex Vertical Granulator;低剪断造粒機、例えば、V−BlenderおよびHobart混合機/造粒機;ならびに、Fitzpatrick Chilsonatorsから販売されているローラーコンパクター、Gerteis Micro−、Mini−、およびMacro−pactors、およびVector TFC ローラーコンパクターであり;サイジング装置はComilからのQuadro、Fitzpatrick ChilsonatorsからのHammer mill、およびいくつかのメーカーから販売されている振動子;MG2(MG)、Bosch(GKF)およびIMA(Zanasi)からのカプセル増量剤;および/または打錠機、例えば、Manesty、FetteoyおよびCourtoyから販売されているものである。
(a)対象に投与後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約20から4000ng/mLのCmaxまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約40から8000ng/mLのCmax
(b)対象に投与24時間後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約10から2,000ng/mLまたは投与24時間後に対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約20から4,000ng/mL、または
(c)対象に投与後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約500から60,000ng*h/mLまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約750から120,000ng*h/mLのAUC
の少なくとも1つを提供するために十分な量が存在してもよい。
(a)対象に投与後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約50から500ng/mLのCmaxまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約100から1000ng/mLのCmax
(b)対象に投与24時間後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約20から1,000ng/mLまたは投与24時間後に対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約40から2,000ng/mL、または
(c)対象に投与後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約1,000から30,000ng*h/mLまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約1,500から60,000ng*h/mLのAUC
の少なくとも1つを提供するために十分な量が存在してもよい。
(a)対象に投与後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約50から250ng/mLのCmaxまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約100から500ng/mLのCmax
(b)対象に投与24時間後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約40から500ng/mLまたは投与24時間後に対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約80から1,000ng/mL、または
(c)対象に投与後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約2,000から15,000ng*h/mLまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約3,000から30,000ng*h/mLのAUC
の少なくとも1つを提供するために十分な量が存在してもよい。
(a)対象に投与後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約75から150ng/mLのCmaxまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約150から300ng/mLのCmax、または
(b)対象に投与24時間後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約40から250ng/mLまたは投与24時間後に対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約80から500ng/mL
の少なくとも1つを提供するために十分な量が存在してもよい。
下記略語を実施例で使用する:
EtOH: エタノール
H2O: 水
HCI: 塩酸
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
KHMDS: カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiHMDS: リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaHMDS: ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaOH: 水酸化ナトリウム
N2: 窒素
TBME: t−ブチルメチルエーテル
THF: テトラヒドロフラン
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの合成
製造法A
5−クロロ−2−ニトロアニリン(308.2g、1.79mol)を5000mLのオーバーヘッド式撹拌棒、冷却器、ガス注入口、添加用漏斗および温度計を備えた4口丸底フラスコに加えた。フラスコを次にN2でパージした。1−メチルピペラジン(758.1g、840mL、7.57mol)および200プルーフのエタノール(508mL)を反応フラスコに撹拌しながら加えた。フラスコを再びN2でパージし、反応物をN2下で維持した。フラスコを97℃(+/−5℃)の内部温度に加熱マントルで加熱し、HPLCによる測定で反応が完了するまで温度を維持した(一般的に約40時間)。反応完了後、加熱を中止し、反応物を約20℃から25℃の内部温度に撹拌しながら冷却し、反応物を2から3時間撹拌した。沈殿がもう起こらなくなるまで、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルニトロアニリンの種結晶(0.20g、0.85mmol)を反応混合物に加えた。水(2,450mL)を撹拌した反応混合物に約1時間にわたって、内部温度を約20℃から30℃の範囲の温度で維持しながら加えた。水の添加完了後、得られた混合物を約1時間、20℃から30℃の温度で撹拌した。得られた混合物を次に濾過し、フラスコおよび濾過ケーキを水(3×2.56L)で洗浄した。黄金色の固体生成物を真空オーブン中で真空下で約50℃で416g(収率98.6%)の一定重量に乾燥させた。
5−クロロ−2−ニトロアニリン(401g、2.32mol)を12Lのオーバーヘッド式撹拌棒、冷却器、ガス注入口、添加用漏斗および温度計を備えた4口丸底フラスコに加えた。フラスコを次にN2でパージした。1−メチルピペラジン(977g、1.08L、9.75mol)および100%のエタノール(650mL)を反応フラスコに撹拌しながら加えた。フラスコを再びN2でパージし、反応物をN2下で維持した。フラスコを97℃(+/−5℃)の内部温度に加熱マントルで加熱し、HPLCによる測定で反応が完了するまで温度を維持した(一般的に約40時間)。反応完了後、加熱を中止し、反応物を約80℃の内部温度に撹拌しながら冷却し、水(3.15L)を混合物に添加用漏斗を介して1時間にわたって、内部温度を82℃(+/−3℃)に維持しながら加えた。水の添加完了後、加熱を中止し、反応混合物を4時間以内で20−25℃の内部温度に冷却した。反応混合物を次にさらに1時間、20−30℃の内部温度で撹拌した。得られた混合物を次に濾過し、フラスコおよび濾過ケーキを水(1×1L)、50%エタノール(1×1L)および95%エタノール(1×1L)で洗浄した。黄金色の固体生成物を乾燥している皿に置き、真空下で約50℃で546g(収率99%)の一定重量に乾燥させた。
[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステルの合成
製造法A
5000mLの4口ジャケット形フラスコに自動撹拌棒、冷却器、温度計、ガス注入口およびオイルバブラーを取り付けた。該フラスコを300g(1.27mol)の5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンおよび2400mLの200プルーフのEtOHで満たした(該反応は95%のエタノールで行うことができ、この反応のために200プルーフのエタノールを使用することは必要ない)。得られた溶液を撹拌し、15分間N2でパージした。次に、22.7gの5%のPd/C(50% H2O w/w)を反応フラスコに加えた。反応容器を15分間N2でパージした。N2でパージ後、反応容器をフラスコを介してH2のゆっくりであるが一定流量を維持することによりH2でパージした。5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンがHPLCによる測定で完全に消費されるまでH2で混合物にバブリングしながら、反応物を45−55℃(内部温度)で撹拌した。典型的な反応時間は6時間であった。
[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステルの含水率を減少するための方法
あらかじめ後処理し、約8−9%のH2Oの含水量に乾燥させた[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(120.7g)を2000mLの丸底フラスコに入れ、無水エタノール(500mL)に溶解した。琥珀色の溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃い油状物に、すべての溶媒が除去されるまで加熱しながら濃縮した。この方法をさらに2回繰り返した。こうして得られた濃い油状物をフラスコ内に入れ、真空オーブンに入れ、50℃で一晩加熱した。Karl Fisher分析結果は5.25%の含水率を示した。この方法により得られた低い含水率は実施例4の製造法において高い収率を提供した。トルエンおよびTHFのような他の溶媒はこの乾燥処理においてエタノールの代わりに使用できる。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの合成
製造法A
5000mLの4口ジャケット付フラスコに蒸留装置、温度計、N2ガス注入口、添加用漏斗および自動撹拌棒を取り付けた。[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(173.0g、570mmol)で反応容器を満たし、反応容器をN2で15分間パージした。乾燥THF(2600ml)を次に撹拌しながらフラスコに満たした。すべての固体が溶解した後、溶媒を必要なとき熱を使用して(水を除去するために高い温度が役立つ)蒸留により除去した(真空または大気圧で)。1000mLの溶媒を除去後、蒸留を停止し、反応物をN2でパージした。1000mLの乾燥THFを次に反応容器に加え、すべての固体が溶解したとき、さらに1000mLの溶媒が除去されるまで蒸留(真空または大気圧)を再び実施した。乾燥THFの添加および溶媒除去のこの方法を少なくとも4回繰り返し(最初の3回の蒸留のときほんの40%であるが、4回目の蒸留において溶媒の60%が除去される)、この後、含水率を測定するために1mLのサンプルをKarl Fischer分析のために取り出した。分析でサンプルが0.20%未満の水を含むことを示すとき、反応を次の段落で記載されているとおりに続けた。しかしながら、分析で0.20%以上の水を示すとき、0.20%未満の含水率に達するまで上記乾燥処理を続けた。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの精製
3000mLの冷却器、温度計、N2ガス注入口および自動撹拌棒を備えた4口フラスコを加熱マントルに置いた。次にフラスコを4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン(101.0g、0.26mol)で満たし、黄色固体を95%のエタノール(1000mL)に懸濁し、撹拌した。いくつかの場合において、8:1の溶媒比を使用する。次に懸濁液を約1時間にわたって撹拌しながら穏やかに還流温度(約76℃の温度)に加熱した。次に反応物を還流しながら45−75分撹拌した。ここで、熱をフラスコから除去し、懸濁液を25−30℃の温度に冷却した。次に懸濁液を濾過し、ろ過パッドを水(2×500mL)で洗浄した。次に黄色固体を乾燥しているトレイに置き、一定重量が得られるまで(一般的に16時間)50℃で真空オーブンで乾燥させ、97.2g(96.2%)の精製した生成物を黄色粉末として得た。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の製造
形態Aである乳酸塩のX線分析
予備結晶性試験
予備XRPD(X線粉末回折)分析をCu Kα放射を使用してShimadzu XRD−6000X線粉末回折計で実施した。該装置は高精度X線チューブを備えている。該チューブのボルトおよびアンペアはそれぞれ40kVおよび40mAであった。発散および散乱スリットを1°でセットし、受取スリットを0.15mmでセットした。回折放熱をNalシンチレーション検出器により検出した。2.5から40℃で3°<分(0秒/0.02°工程)でθ−2θ連続読み取りを使用した。4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩が高度の結晶度を示し、明瞭な粉末X線回折を有することを見いだした。
XRPDをPhilips X’Pert粉末回折計(銅Kα放射)で実施した。0.4または0.8mmの深さの金属サンプルホルダーを使用した(TTK型)。試験薬剤の高力価のために、層流台で製造後、サンプルホルダーを薄いKaptonホイルで覆った。CuKα1放射の波長は1.54060Åである。X線チューブを40kVのボルトおよび40mAの電流で作動させた。工程あたり0.02°のステップサイズおよび2.0から2.4秒の計数時間を適用した。サンプルホルダー中の粉末の包装密度のために、記録された密度は変化し得て、Kaptonホイルから得られる少量の非結晶バックグラウンドを結晶化実験から得られたサンプルで存在し得るなんらかの結晶薬剤と区別することは難しい。
形態Aの吸湿性
DVS実験における形態Aである4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸の研究は、約80%未満のRHであり、研究した形態Aが吸湿性ではない(表1参照)ことを示す。すべてのDVS測定を時間あたりの2.5%の相対湿度変化で実施した。しかしながら、90%を超えるRH条件への暴露が有意な水吸収を誘導し、提供される測定時間中、これは完全に可逆性ではない。さらに、4500分で相対湿度を95%から50%で検査したとき、水吸収は完全ではなかった。DVS測定の結果を図2および3に示す。
表1.4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの塩の湿度により誘導される重量変化
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの調剤
カプセル製剤を図2に示した一般方法を使用して製造した。4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩を上記のとおりに製造し、無水結晶形態を好ましくは本明細書に記載されている製剤(形態A)を製造するために使用した。製剤において使用される賦形剤はラクトース一水和物(例えば、Foremost Whey Products and DMV Corp.からのFAST FLO #316)、微結晶セルロース(例えば、FMC Corp.からのAVICEL 101)、部分的アルファ化デンプン(例えば、Colorcon、Inc.からのデンプン 1500)、ポビドン(ISPまたはBaseからの)、クロスポビドン(例えば、ISPからのPOLYPLASDONE XL)、二酸化ケイ素(例えば、Grace DavisonまたはCabotISPからのSYLOID 244FP)、およびステアリン酸マグネシウム(例えば、Mallinckrodtからの)を含む。
表2.乾燥混合製剤
PS=部分的アルファ化デンプン
CP=クロスポビドン
SLS=ラウリル硫酸ナトリウム
MCC=微結晶セルロース
API=式Iの化合物
表3.カプセル組成物13
医薬組成物13、14および15の溶解安定性を50rpmでUSP装置IIを使用して疑似胃液において測定した。組成物を100mgおよび25または30mgのAPI用量で試験した。それぞれの組成物は60分後、完全に疑似胃液に溶解した。安定性試験の結果を表10−15に示す。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン製剤における粉末分析試験
200mg濃度でのAPIの薬剤負荷試験を実施した。それぞれ70%、60%、50%および60%負荷での組成物16、17、18および19(表16−19)を標識した製剤を、ポリエチレンバッグ混合技術を使用して製造した。ステアリン酸マグネシウムを除くAPIおよび賦形剤をPEバッグ中で3分バッグ混合した。次に混合物を30番メッシュハンドスクリーンに通し、3分さらにバッグ混合するためPEバッグに満たした。次にステアリン酸マグネシウムを30番メッシュハンドスクリーンに通し、混合物に加え、さらに3分または目視検査により混合物が一様に見えるまでバッグ混合した。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−l−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの湿性粒状製剤
カプセル製剤を実施例10の一般的方法と同様の方法と下記の2つのさらなる工程で製造した:(1)最初の混合を造粒液体、例えば、水性、アルコール性または水性アルコール液体の存在下で実施する、および(2)乾燥工程を造粒液体を除去するために利用する。4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−l−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩を上記のとおりに製造し、無水結晶形態を好ましくは本明細書に記載の製剤(形態A)を製造するために使用した。様々な製剤を約15gの規模で製造し、それぞれのカプセルが約15mgのAPIを含むことを目標にした。4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−l−イル)−1H−ベンゾイミダゾール2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩に加えて、ラクトース一水和物、微結晶セルロースおよび部分的アルファ化デンプンを希釈剤として加えた;ポビドンを結合剤として加えた;クロスポビドンを崩壊剤として加えた;二酸化ケイ素を流動調節剤として加えた;ラウリル硫酸ナトリウムを湿潤剤として加えた;そして水または0.5NのHCIを溶媒または造粒液体として加えた。
表21.湿性造粒組成物
G=硬ゼラチンカプセル;H=ヒドロキシメチルプロピルセルロースカプセル
PS=部分的アルファ化デンプン
CP=クロスポビドン
PD=ポビドン
SLS=ラウリル硫酸ナトリウム
MCC=微結晶セルロース
API=式Iの化合物
イヌでの製剤評価
4種の製剤をイヌで評価した。製剤は組成物13、組成物14、組成物15および瓶入り粉末(PIB)製剤を含んだ。イヌに投与される用量は100mgの化合物/イヌ/期間(100mg/イヌ/期間)であった。試験における動物の数は4匹の雄イヌおよび4匹の雌イヌ(N=4/性)であった。四方向ランダム交差試験デザインを評価に使用した。1週ウオッシュアウトを処置の間に使用した。定量下限濃度(LLOQ)は約1ng/mLであった。それぞれの組成物のAUC(ng*hr/mL)を評価し、100から350ng*hr/mLの範囲であることを発見した。PIB組成物は、150−450ng*hr/mLの範囲であるAUCを生じた。明白な性効果は観察されなかった。処置または期間効果は観察されなかった。同様の観察がCmaxについてなされた。これらの試験でそれぞれの組成物、特に組成物14が医薬製剤としての所望の特性を有することを示した。
Claims (77)
- 薬学的に許容される滑剤がC16−22脂肪酸、C16−22脂肪酸の塩、C16−22脂肪酸エステル、C16−22脂肪酸エステルの塩;平均分子量6,000から10,000を有するポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬製剤。
- 製剤が
(i)セルロース;(ii)二酸化ケイ素;(iii)ステアリン酸またはステアリン酸の塩;および
(iv)クロスポビドン、デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の成分を含む、請求項1に記載の医薬製剤。 - 製剤が式Iの化合物の乳酸塩を含む、請求項1−3のいずれかに記載の医薬製剤。
- 式Iの化合物の乳酸塩が無水結晶形態である、請求項1−4のいずれかに記載の製剤。
- 無水結晶形態が形態Aである、請求項5に記載の製剤。
- 製剤が
(i)微結晶セルロース;
(ii)二酸化ケイ素;
(iii)ステアリン酸マグネシウム;
(iv)クロスポビドン、部分的アルファ化デンプンおよびラクトースから選択される少なくとも1種の成分を含む、請求項1に記載の医薬製剤。 - 製剤が製剤の総重量に基づいて10重量%から50重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項1−7のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて20重量%から45重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項8に記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて30重量%から40重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項8に記載の医薬製剤。
- セルロースが微結晶セルロースである、請求項1−10のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて10重量%から70重量%の範囲量でセルロースを含む、請求項1−11のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて20重量%から50重量%の範囲量でセルロースを含み、そして製剤の総重量に基づいて2重量%から6重量%の範囲量でクロスポビドンを含む、請求項12に記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて20重量%から50重量%の範囲量でセルロースを含み、そして製剤の総重量に基づいて10重量%から40重量%の範囲量でデンプンまたはラクトースを含む、請求項1−11のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて10重量%から40重量%の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む、請求項14に記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて0.3重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素を含む、請求項1−15のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて0.1重量%から2重量%の範囲量でステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1−16のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて30重量%から40重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩;製剤の総重量に基づいて0.3重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて25重量%から40%の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて0.1重量%から2重量%の範囲量でステアリン酸マグネシウム、そして製剤の総重量に基づいて2重量%から4重量%の範囲量でクロスポビドンを含む、請求項1−7のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて50重量%から80重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩;製剤の総重量に基づいて0.3重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて0重量%から50%の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて0.1重量%から2重量%の範囲量でステアリン酸マグネシウム、そして製剤の総重量に基づいて10重量%から40重量%の範囲量でデンプンを含む、請求項1−7のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて55重量%から75重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩、製剤の総重量に基づいて5重量%から40%の範囲量でセルロース、そして総重量に基づいて15重量%から30重量%の範囲量でデンプン製剤を含む、請求項19に記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて60重量%から70重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩、そして製剤の総重量に基づいて5重量%から25%の範囲量でセルロースを含む、請求項19に記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて50重量%から80重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩;製剤の総重量に基づいて0.3重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて0重量%から50%の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて0.1重量%から2重量%の範囲量でステアリン酸マグネシウム、そして製剤の総重量に基づいて10重量%から40重量%の範囲量でラクトースを含む、請求項1−7のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて55重量%から75重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩、そして製剤の総重量に基づいて5重量%から40%の範囲量でセルロースを含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 製剤が製剤の総重量に基づいて60重量%から70重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩、そして製剤の総重量に基づいて5重量%から40%の範囲量でセルロースを含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 抗酸化剤、キレート剤、アスコルビン酸、還元糖またはそれらのいずれかの2種またはそれ以上の混合物をさらに含む、請求項1−25のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤がカプセル内に含まれている、請求項1−26のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が錠剤内に含まれている、請求項1−26のいずれかに記載の医薬製剤。
- カプセルまたは錠剤における式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の全質量が25mgから500mgの範囲である、請求項27または28の医薬製剤。
- 40℃および部屋の湿度75%で製剤を3か月間保存後、式Iの化合物の分解量が製剤の総重量に基づいて10重量%未満である、請求項1−27のいずれかに記載の医薬製剤。
- 式Iの化合物が(i)セルロース;(ii)二酸化ケイ素;および(iii)クロスポビドン、デンプンまたはラクトースから選択される成分を混合されている、請求項31に記載の方法。
- (b)ステアリン酸、ステアリン酸の塩またはそれらの混合物を第1の混合した混合物と混合し、第2の混合した混合物を提供することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- (c)第2の混合した混合物から少なくとも1種のカプセルまたは少なくとも1種の錠剤を形成することをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- (a)成分の混合物を混合し、
(i)式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、
(ii)セルロース;デンプン;ラクトースおよびポビドンからなる群から選択される少なくとも1種の成分;
(iii)クロスポビドン;クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも1種の成分;
(iv)酸水溶液;アルコール;水性アルコールまたはそれらのいずれかの2種またはそれ以上の混合物からなる群から選択される造粒液体を含む第1の混合した混合物を提供し;
(b)造粒液体を除去し;
(c)第1の混合した混合物を
(i)クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム;
(ii)ステアリン酸またはステアリン酸の塩および
(iii)二酸化ケイ素またはタルクからなる群から選択される少なくとも1種のさらなる成分と混合することにより第2の混合した混合物を製造することを含む、医薬製剤を製造するための方法。 - (d)第2の混合した混合物から少なくとも1種のカプセルまたは少なくとも1種の錠剤を形成することをさらに含む、請求項35に記載の方法。
- カプセルまたは錠剤における式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の全質量が25mgから500mgの範囲である、請求項34または36に記載の方法。
- (a)、(b)および(c)の工程を同時に実施する、請求項35に記載の方法。
- 第2の混合した混合物が式Iの化合物の乳酸塩を含む、請求項33−36のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて10重量%から50重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項39に記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて20重量%から45重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項39に記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて30重量%から40重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項39に記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて10重量%から70重量%の範囲量でセルロースを含む、請求項33−42のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて20重量%から50重量%の範囲量でセルロースを含み、そして第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて2重量%から6重量%の範囲量でクロスポビドンを含む、請求項43に記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて20重量%から50重量%の範囲量でセルロースを含み、そして第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて10重量%から40重量%の範囲量でデンプンまたはラクトース含む、請求項33−43のいずれかに記載の方法。
- セルロースが微結晶セルロースである、請求項31−45のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて20重量%から40重量%の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む、請求項33−43のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて0.3重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素を含む、請求項33−43のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて0.1重量%から2重量%の範囲量でステアリン酸マグネシウムである、請求項33−43のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて50重量%から80重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項33−38のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて55重量%から75重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項50に記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて60重量%から70重量%の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項50に記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて0.3重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素をさらに含む、請求項50−52のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて20重量%から45%の範囲量でセルロースをさらに含む、請求項50−52のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて0.1重量%から2重量%の範囲量でステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項50−52のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて2重量%から6重量%の範囲量でクロスポビドンをさらに含む、請求項50−52のいずれかに記載の方法。
- 第2の混合した混合物が第2の混合した混合物の総重量に基づいて0.5重量%から2重量%の範囲量で二酸化ケイ素を含み、第2の混合した混合物の総重量に基づいて20重量%から45%の範囲量でセルロースを含み、第2の混合した混合物の総重量に基づいて0.5重量%から2重量%の範囲量でステアリン酸マグネシウムを含み、そして第2の混合した混合物の総重量に基づいて2重量%から4重量%の範囲量でクロスポビドンを含む、請求項50−52のいずれかに記載の方法。
- 2種またはそれ以上の請求項1−30のいずれかに記載の医薬製剤を含むカプセルまたは錠剤を含む貯蔵容器を含む、医薬包装容器。
- 該貯蔵容器が高密度ポリエチレンを含む、請求項58に記載の医薬包装容器。
- 該貯蔵容器がコットンまたはレーヨンコイル(coil)をさらに含む、請求項59に記載の医薬包装容器。
- 該貯蔵容器が熱誘導シールをさらに含む、請求項59に記載の医薬包装容器。
- 請求項1−30のいずれかに記載の医薬製剤を含む少なくとも1個のカプセルまたは錠剤を含むブリスターパッケージを含む医薬包装容器。
- 錠剤が糖、セルロースポリマーおよびポリメタクリレートポリマーからなる群から選択される物質でコーティングされている、請求項29、34または36に記載の医薬製剤。
- 錠剤がさらにゼラチンでコーティングされているか、またはゼラチン鞘(sheath)内に封入されている、請求項29、34または36に記載の医薬製剤。
- コーティング物質が薬学的に許容される着色剤をさらに含む、請求項63または64に記載の医薬製剤。
- コーティング物質が薬学的に許容される乳白剤をさらに含む、請求項63−65のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤を(i)ボトムスプレー、トップスプレーまたはタンジェンシャルスプレーメカニズムを備えた流動床造粒機;(ii)高剪断造粒機;(iii)低剪断造粒機;(iv)ローラーコンパクター;および(V)打錠機からなる群から選択される少なくとも1種の装置を使用して製造する、請求項31−57のいずれかに記載の方法。
- 対象の癌を処置するおよび/または血管形成を阻害するための方法であって、対象に請求項1−30のいずれかに記載の製剤を投与することを含む方法。
- 製剤を対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約20から4000ng/mLのCmaxまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約40から8000ng/mLのCmaxを提供するために十分な量で投与する、請求項68に記載の方法。
- 製剤が投与24時間後に対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約10から2,000ng/mLまたは投与24時間後に対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約20から4,000ng/mLを提供するために十分な量で投与する、請求項68に記載の方法。
- 製剤を対象の血漿中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約500から60,000ng*h/mLまたは対象の血液中において式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約750から120,000ng*h/mLのAUCを提供するために十分な量で投与する、請求項68に記載の方法。
- 製剤を1日に1、2、3または4回投与する、請求項68に記載の方法。
- 対象に投与される式Iの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の量が0.25から30mg/kg対象の体重の範囲である、請求項68に記載の方法。
- 処置される癌が前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、肉腫、黒色腫、リンパ腫、甲状腺癌、神経内分泌腺癌、腎細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、神経膠腫、脳の癌または膀胱癌から選択される、請求項68に記載の方法。
- 7、14、21または28日間、毎日製剤を投与し、次に7または14日間製剤を投与しないことを含む処置サイクルの一部として製剤を投与することをさらに含む、請求項68に記載の方法。
- 処置サイクルが7日間、毎日一定量の化合物を投与し、次に7日間化合物を投与しないことを含む、請求項68に記載の方法。
- 処置サイクルを1回またはそれ以上繰り返す、請求項75または76に記載の方法。
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