JP2010043091A - 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 - Google Patents
血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010043091A JP2010043091A JP2009219619A JP2009219619A JP2010043091A JP 2010043091 A JP2010043091 A JP 2010043091A JP 2009219619 A JP2009219619 A JP 2009219619A JP 2009219619 A JP2009219619 A JP 2009219619A JP 2010043091 A JP2010043091 A JP 2010043091A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- alkoxy
- ethyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 20
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 title abstract 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 225
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 545
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 349
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 236
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 236
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 189
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 95
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 77
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 62
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 48
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 47
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 45
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 17
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 abstract description 18
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 182
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 108
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 77
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 76
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 69
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 67
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 65
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 13
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 10
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- FRUNDADHVMDNAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC=C2CC(=O)NC2=N1 FRUNDADHVMDNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 7
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- XFYMDZQVWCBJEH-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-4-methylsulfanylquinazoline Chemical compound CSC1=NC=NC2=CC(OCCOCCOC)=CC=C21 XFYMDZQVWCBJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RRDBGKFTNJDTBK-WAJSLEGFSA-N OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RRDBGKFTNJDTBK-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FIYGEBHMLJNGPS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylquinazolin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(SC)=NC=NC2=C1 FIYGEBHMLJNGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 5
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJRNAQXJHJASKA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloroquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=1OCCCN1CCOCC1 VJRNAQXJHJASKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 101100372761 Mus musculus Flt1 gene Proteins 0.000 description 4
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 4
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical group [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- NZXRRNLMXLRCAF-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 NZXRRNLMXLRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHRRHTILSRVFPW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 IHRRHTILSRVFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PINOKPQWAFFOCO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethylsulfanyl)quinazolin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(SCCOC)=NC=NC2=C1 PINOKPQWAFFOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUJRTEVIUYGUQY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 OUJRTEVIUYGUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAZNXJXHXASHSG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methylsulfanylquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound C=1C=C2C(SC)=NC=NC2=CC=1OCCCN1CCOCC1 CAZNXJXHXASHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FILIAKNTYOYOOQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-imidazol-1-ylethoxy)-6-methoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCN1C=CN=C1 FILIAKNTYOYOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDJZTAWIDFBBHP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1O QDJZTAWIDFBBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCIZQRMMYUHTDP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one Chemical compound N1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 NCIZQRMMYUHTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDCGWLVVVRAHNR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCOCC1 ZDCGWLVVVRAHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEMWNYKFWBNOAT-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KEMWNYKFWBNOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFAZNWINMOYDGG-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-1h-quinazoline-4-thione Chemical compound C=1C=C2C(=S)NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FFAZNWINMOYDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N (2e)-3-ethyl-2-[(z)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S\1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C/1=N/N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N 0.000 description 2
- VMNAVVJHQZXFOJ-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-7-phenylmethoxyquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 VMNAVVJHQZXFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSAQXTVJUQNSM-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1 LRSAQXTVJUQNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYBFCXJSYIMZJQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZYBFCXJSYIMZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJASDOERTMOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitropyridin-2-yl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O MHAJASDOERTMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPHEFCNBMTQJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-imidazol-1-ylethoxy)-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCCN1C=NC=C1 CYPHEFCNBMTQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLKTKSECVDYNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCCOC1=CC=NC=C1 CPLKTKSECVDYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOBQFUYKPHKIBB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCCCN1CCOCC1 WOBQFUYKPHKIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBQMRDIDWBFONM-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one Chemical compound CCCC1=NC=C2CC(=O)NC2=N1 SBQMRDIDWBFONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYDJYXDTFGOFW-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-6-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(Br)(Br)C(=O)NC2=N1 OAYDJYXDTFGOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHEIQYKUFFLMIJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 AHEIQYKUFFLMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPXXXQZNUQAFQY-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)CCCO XPXXXQZNUQAFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCFAMKYGDYXUIG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylethoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCN1C=NC=C1 MCFAMKYGDYXUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COXBMCYENCFWNK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethylsulfanyl)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound CS(=O)(=O)CCCOC1=CC=C2C(SCCOC)=NC=NC2=C1 COXBMCYENCFWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYDLNVXOZZXHY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethylsulfanyl)-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound C=1C=C2C(SCCOC)=NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RYYDLNVXOZZXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCABKKDNOBDPHC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=NC=NC(Cl)=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 WCABKKDNOBDPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBMTZRKIGZLNEU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2-methoxyethylsulfanyl)quinazolin-7-yl]oxypropyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=C2C(SCCOC)=NC=NC2=CC=1OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 CBMTZRKIGZLNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXHZWUUTWSKONE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carbamimidoylphenoxy)butoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KXHZWUUTWSKONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRKNOKVINQGCPN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylsulfanylquinazolin-7-yl)oxybut-2-enyl]morpholine Chemical compound C=1C=C2C(SC)=NC=NC2=CC=1OCC=CCN1CCOCC1 BRKNOKVINQGCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLCRVDFWGTYJME-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylsulfanylquinazolin-7-yl)oxybut-2-ynyl]morpholine Chemical compound C=1C=C2C(SC)=NC=NC2=CC=1OCC#CCN1CCOCC1 QLCRVDFWGTYJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCQOUPJMWGXARM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=N1 NCQOUPJMWGXARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGYLGOIMCJIXNR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCOC1=CC=NC=C1 SGYLGOIMCJIXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUXRCMUWWSNWKV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[2-(triazol-1-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCN1C=CN=N1 VUXRCMUWWSNWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSNFLSUFJFOYIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 NSNFLSUFJFOYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHLXXALLALWYPM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound C=1C=C2C(SC)=NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SHLXXALLALWYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJXJLXJBQSSSQH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[3,2-c]pyridazin-6-one Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 KJXJLXJBQSSSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCKJBKJBKPGBMR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCOC1=CC=NC=C1 ZCKJBKJBKPGBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNYJLSVVULFPEX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2-nitrobenzoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCOCC1 YNYJLSVVULFPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCWFVLDDBLQHPM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=N1 UCWFVLDDBLQHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYZQDPSQJLLWMS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-phenoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 IYZQDPSQJLLWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWSZZANIALCAJM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-phenoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 GWSZZANIALCAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDDXATOMYAWFPG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OCCOC)C(OC)=C2 PDDXATOMYAWFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHUSLDIAJNHENO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCOC1=CC=NC=C1 SHUSLDIAJNHENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITCAASVWZPBUKV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCN1CCCC1 ITCAASVWZPBUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIKYSQCGODUSFH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 WIKYSQCGODUSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQOLERVZUCJLTG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OCCOCCOC)C(OC)=C2 MQOLERVZUCJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAFGTXRVARYQCL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[2-(triazol-1-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=CN=CN=C2C=C1OCCN1C=CN=N1 DAFGTXRVARYQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBSOYTWFTRZNLU-UHFFFAOYSA-N 7-(2-imidazol-1-ylethoxy)-6-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCN1C=CN=C1 VBSOYTWFTRZNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQWOZVGAMZVEQR-UHFFFAOYSA-N 7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NC=NC2=CC=1OCCCN1CCOCC1 FQWOZVGAMZVEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFUBWLXSYCFZEH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC=2N=CNC(=O)C=2C=C1OCCCN1CCOCC1 WFUBWLXSYCFZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 0 CC(C(C=CC*)=C(C=CS)N)=NC Chemical compound CC(C(C=CC*)=C(C=CS)N)=NC 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl vanillate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- JMLIVARBCFBJNG-UHFFFAOYSA-N [7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=CC=1OCCCN1CCOCC1 JMLIVARBCFBJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- NPHXDZWZTCIQIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CN=C(C)N=C1N NPHXDZWZTCIQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTKAKVNYAUAMNM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCCOC)C(OC)=C1 NTKAKVNYAUAMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYUMHOCXSYIMCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC)=C(OCCOC)C=C1[N+]([O-])=O DYUMHOCXSYIMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-ethoxyethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C/OCC WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- KWCVUWUJDCWGGM-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-4-oxo-7-phenylmethoxyquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 KWCVUWUJDCWGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDIPOWQYRAOSK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical class C1=CN=C2NC(=O)NC2=C1 PGDIPOWQYRAOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUVSURSWJMKFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 YAUVSURSWJMKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZCLJSYQKOKAK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-yloxyethanol Chemical compound CC(O)OC1=CC=NC=C1 NDZCLJSYQKOKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVSIUZMTLDNDI-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl hypochlorite Chemical compound C1=CC=C2NC(OCl)=CC2=C1 HBVSIUZMTLDNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical class CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFBTUNQFGOABF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazoline Chemical compound N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1OCCN1CCCC1 UYFBTUNQFGOABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHVUMMJMYKRNO-UHFFFAOYSA-N 2-(triazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C=CN=N1 PKHVUMMJMYKRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- TXSUCXQGNXBZKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-nitro-5-(trifluoromethyl)-1h-pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1(Cl)NC=C(C(F)(F)F)C=C1 TXSUCXQGNXBZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWKKPSKOEVGLIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O LWKKPSKOEVGLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VAJSFWFPXNWBLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 VAJSFWFPXNWBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-[(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C1=NN=C1SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanol Chemical compound CSCCCO CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCADIWEURXKPS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCN1CCCC1 YXCADIWEURXKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCYVGVYDMKJRM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OCCOCCOC)=CC2=N1 XOCYVGVYDMKJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- INXIKMQNABZBIR-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbut-2-en-1-ol Chemical compound OCC=CCN1CCOCC1 INXIKMQNABZBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQFAHVUKHILUOM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbut-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCN1CCOCC1 MQFAHVUKHILUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOWFYSSIJLOOF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethoxypentanoic acid Chemical compound CCOC(OCC)CCCC(O)=O ANOWFYSSIJLOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBAEAQXVZMMPD-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=N1 ITBAEAQXVZMMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGFLPQILDUFAY-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridazin-6-one Chemical compound C1=NN=C2NC(=O)CC2=C1 WKGFLPQILDUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYLZSWOKSDLHQ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]triazin-6-one Chemical compound N1=NN=C2NC(=O)CC2=C1 AJYLZSWOKSDLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIZFRUGZNGICQ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC=C2NC(=O)CC2=N1 SLIZFRUGZNGICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBNQNBYLGPTSS-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[3,2-d]triazin-6-one Chemical compound N1=NC=C2NC(=O)CC2=N1 XKBNQNBYLGPTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDVVZZVBFQPJN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 UCDVVZZVBFQPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCOSIUAQUDGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2C=CNC2=N1 DSCOSIUAQUDGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRWYBIKLXNYLF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2C=CNC2=C1 QJRWYBIKLXNYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGXCPGYRGCHHN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-phenoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 JAGXCPGYRGCHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Chemical class 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHYDUUXBJZDRQN-UHFFFAOYSA-N Cl.ClCCN1CC=CC=C1 Chemical compound Cl.ClCCN1CC=CC=C1 WHYDUUXBJZDRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical class FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical class C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000134253 Lanka Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HEGMBBQJOUNBFX-UHFFFAOYSA-N N1=NC=C2NC(=O)CC2=C1 Chemical compound N1=NC=C2NC(=O)CC2=C1 HEGMBBQJOUNBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCQGWHHBJRTZFE-UHFFFAOYSA-N [7-(2-imidazol-1-ylethoxy)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCCN1C=CN=C1 DCQGWHHBJRTZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical class N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RYFCSKVXWRJEOB-UHFFFAOYSA-N dibenzyl propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RYFCSKVXWRJEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical group OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DJDSRQIRPBGKHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC)=C(OCCOC)C=C1N DJDSRQIRPBGKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WXPLRSVMGRAIGW-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=CS1 WXPLRSVMGRAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- KSBFAJFIWLUUBJ-UHFFFAOYSA-N triazonane Chemical compound C1CCCNNNCC1 KSBFAJFIWLUUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
VEGF受容体チロシンキナーゼとFGF R1受容体チロシンキナーゼとを阻害するが、EGF受容体チロシンキナーゼに対しては有意な活性を示さないような、充分な量で用いることができる。したがって、本発明の化合物は良好なVEGF受容体チロシンキナーゼ活性と良好なFGF R1受容体チロシンキナーゼ活性とを有する。VEGF受容体チロシンキナーゼ活性とFGF R1受容体チロシンキナーゼ活性とを有する化合物は、血管新生及び/又は血管透過性増強に関連した疾患状態の治療に特に重要であると考えられる。
環Zは、O、S及びNから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子を含有する5−6員複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない;
R2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、ニトロ、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C4アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノスルホニル若しくはC1−C4アルキルスルホニルアミノを表す、又は
R2は下記4群:
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−、−S−、−SO−又は−SO2−(R12は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR13−(R13は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR14−(R14は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である]
の1つから選択される;
Zが6員複素環の場合には、nは0〜3の整数であり、Zが5員複素環の場合には、nは0〜2の整数である;
mは0〜4の整数である;
−S−、−SO−、−SO2−、−NR16CO−、−CONR17−、−SO2NR18−、−NR19SO2−又は−NR20−(式中、R16、R17、R18、R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)、R15は下記17群;
(2)C1−C5アルキルX8COR21(X8は−O−又は−NR22−(R22は水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R21はC1−C3アルキル、−NR23R24−又は−OR25−(R23、R24及びR25は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表す);
(3)C1−C5アルキルX9R26(X9は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR27CO−、−CONR28−、−SO2NR29−、−NR30SO2−又は−NR31−(R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R26は水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(4)C1−C5アルキルX10C1−C5アルキルX11R32(X10とX11は同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR33CO−、−CONR34−、−SO2NR35−、−NR36SO2−又は−NR37−(R33、R34、R35、R36及びR37はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R32は水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R38(R38はO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(7)C2−C5アルケニルR38(R38は上記で定義した通りである);
(8)C2−C5アルキニルR38(R38は上記で定義した通りである);
(9)R39(R39はピリドン基、フェニル基又はO、S及びNから独立的に選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR40R41、及び−NR42COR43−(R40、R41、R42及びR43は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C4アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)から選択された5個までの置換基を有することができる);
(11)C2−C5アルケニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(12)C2−C5アルキニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(13)C1−C5アルキルX12R39(X12は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44CO−、−CONR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−又は−NR48−(R44、R45、R46、R47及びR48はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);
(14)C2−C5アルケニルX13R39(X13は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49CO−、−CONR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−又は−NR53−(R49、R50、R51、R52及びR53はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);
(15)C2−C5アルキニルX14R39(X14は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR54CO−、−CONR55−、−SO2NR56−、−NR57SO2−又は−NR58−(R54、R55、R56、R57及びR58はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);
(16)C1−C3アルキルX15C1−C3アルキルR39(X15は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR59CO−、−CONR60−、−SO2NR61−、−NR62SO2−又は−NR63−(R59、R60、R61、R62及びR63はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);及び
(17)C1−C3アルキルX15C1−C3アルキルR38(X15とR38とは上記で定義した通りである)
の1つから選択される]を表す。
好ましくは、Zは1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない。より好ましくは、Zは1個又は2個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環である。
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−NR13−又は−SO2−(R13は水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルである)である]
の1つから選択される。
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素若しくはC1−C2アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR13−又は−SO2−(R13は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素若しくはC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される。
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素若しくはC1−C2アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR13−又は−SO2−(R13は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素若しくはC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される。
(2)X2C2−C3アルキルX3メチル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素若しくはC1−C2アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5メチル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR13−又は−SO2−(R13は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C2アルキルX6C1−C2アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素若しくはC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される。
より詳しくは、R2はハロゲノ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル又はN,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニルである。
本発明の特定の態様では、Zが1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環であるが、キナゾリン環の4位置の基が4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない場合に、R2は、R2がフルオロでないかぎり、ヘテロ芳香族オキシインドール環の4位置に結合しない。
好ましくは、R1は水素、C1−C4アルコキシメチル、ジ(C1−C4アルコキシ)メチル又はC1−C4アルカノイルを表し、特に水素を表す。
好ましくは、mは0〜2の整数であり、最も好ましくは1〜2の整数である。
有利には、X7は−O−、−S−、−NR16CO−、−NR19SO2−又は−NR20−(R16、R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X7は−O−、−S−、−NR16CO−、−NR19SO2−(R16とR19とはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHを表す。より好ましくは、X7は−O−、−S−、−NR16CO−(R16は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又は−NH−を表す。
有利には、X8は−O−又は−NR22−(R22は水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X9は−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR31−(R31は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X9は−O−、−SO2−又は−NR31−(R31は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
好ましくは、X10とX11とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO2−又は−NR37−(R37は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X10とX11とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−SO2−又は−NH−を表す。
好ましくは、X12は−O−、−SO2−又は−NR48−(R48は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
好ましくは、X13は−O−、−SO2−又は−NR53−(R53は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
有利には、X14は−O−、−S−、−SO2−又は−NR58−(R58は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X14は−O−、−SO2−又は−NR58−(R58は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
好ましくは、X15は−O−、−SO2−又は−NR63−(R63は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。R38は好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる。
R39は特に、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル又はピリミジニル基であり、より詳しくは、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基であり、特に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基である。本発明の1実施態様では、R39はピリドン、フェニル又は、O、S及びNから選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、該基は上記で定義した通りの置換基群から選択された置換基を好ましくは2個まで、より好ましくは1個まで有することができる。
好都合には、R3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、シアノ、アミノ、又はR15X7[X7は上記で定義した通りであり、R15は下記17群:
(2)C2−C3アルキルX8COR21(X8は上記で定義した通りであり、R21はC1−C3アルキル、−NR23R24−又は−OR25−(R23、R24及びR25は同じでも異なってもよく、それぞれ、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す);
(3)C2−C4アルキルX9R26(X9は上記で定義した通りであり、R26は水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C3アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX10C2−C3アルキルX11R32(X10とX11は上記で定義した通りであり、R32は水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R38(R38は上記で定義した通りである);
(7)C3−C4アルケニルR66(R66は上記で定義した通りのR64又はR65を表す);
(8)C3−C4アルキニルR66(R66は上記で定義した通りのR64又はR65を表す);
(9)R39(R39は上記で定義した通りである);
(11)C3−C4アルケニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(12)C3−C4アルキニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(13)C2−C4アルキルX12R39(X12とR39は上記で定義した通りである);
(14)C4−C5アルケニルX13R39(X13とR39は上記で定義した通りである);
(15)C4−C5アルキニルX14R39(X14とR39は上記で定義した通りである);
(16)C2−C3アルキルX15C1−C2アルキルR39[X15とR39は上記で定義した通りである);及び
(17)C2−C3アルキルX15C1−C2アルキルR38(X15とR38とは上記で定義した通りである)
の1つから選択される]を表す。
(2)C2−C3アルキルX8COR21(X8は上記で定義した通りであり、R21は−NR23R24−又は−OR25−(R23、R24及びR25は同じでも異なってもよく、それぞれ、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルである)を表す);
(3)C2−C4アルキルX9R26(X9は上記で定義した通りであり、R26はC1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してX9に結合する、このうちC1−C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX10C2−C3アルキルX11R32(X10とX11は上記で定義した通りであり、R32は水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R38(R38は上記で定義した通りである);
(7)C3−C4アルケニルR69(R69は上記で定義した通りのR67又はR68を表す);
(8)C3−C4アルキニルR69(R69は上記で定義した通りのR67又はR68を表す);
(9)R39(R39は上記で定義した通りである);
(11)1−R39プロパ−1−エン−3−イル又は1−R39ブタ−2−エン−4−イル(R39は上記で定義した通りである、但し、R15が1−R39プロパ−1−エン−3−イルである場合には、R39は炭素原子を介してアルケニル基に結合する);
(12)1−R39プロパ−1−イン−3−イル又は1−R39ブタ−2−イン−4−イル(R39は上記で定義した通りである、但し、R15が1−R39プロパ−1−イン−3−イルである場合には、R39は炭素原子を介してアルキニル基に結合する);
(13)C2−C4アルキルX12R39(X12とR39は上記で定義した通りである);
(14)1−(R39X13)ブタ−2−エン−4−イル(X13とR39は上記で定義した通りである);
(15)1−(R39X14)ブタ−2−イン−4−イル(X14とR39は上記で定義した通りである);
(16)C2−C3アルキルX15C1−C2アルキルR39[X15とR39は上記で定義した通りである);及び
(17)C2−C3アルキルX15C1−C2アルキルR38(X15とR38とは上記で定義した通りである)
の1つから選択される]を表す。
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピル;
(3)C2−C3アルキルX9R26(X9は上記で定義した通りであり、R26はC1−C2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してX9に結合する、該C1−C2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX10C2−C3アルキルX11R32(X10とX11は上記で定義した通りであり、R32は水素又はC1−C2アルキルを表す);
(5)R38(R38は上記で定義した通りである);
(8)C1−C4アルキルR39(R39は上記で定義した通りである);
(9)1−R39ブタ−2−エン−4−イル(R39は上記で定義した通りである);
(10)1−R39ブタ−2−イン−4−イル(R39は上記で定義した通りである);
(11)C2−C4アルキルX12R39(X12及びR39は上記で定義した通りである);
(12)1−(R39X13)ブタ−2−エン−4−イル(X13及びR39は上記で定義した通りである);
(13)1−(R39X14)ブタ−2−イン−4−イル(X14及びR39は上記で定義した通りである);
(14)エチルX15メチルR39(X15及びR39は上記で定義した通りである);及び
(15)エチルX15メチルR38(X15及びR38は上記で定義した通りである)の1つから選択される]を表す。
2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す]を表す。
R1、R2、環Z及びnは上記で定義した通りである;
R3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し;
R4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルチオ、−NR6aR7a−(R6a及びR7aは、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素若しくはC1−C3アルキルを表す)、又は基R8a(CH2)taX2a (R8a はO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基であり、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個若しくは2個の置換基を有することができる、taは0〜4の整数であり、X2a は直接結合、−O−、−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR9aCO−、−CONR10a−、−SO2NR11a−、−NR12aSO2−又は−NR13a−(R9a、R10a、R11a、R12a及びR13aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す))を表し;
(1)水素、又はC1−C5アルキル(これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された1つ以上の基によって置換されることもできる);
(2)C1−C5アルキルX3aCOR19a(X3aは−O−又は−NR20a−(R20aは水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R19aはC1−C3アルキル、−NR21aR22a−又は−OR23a−(R21a、R22a及びR23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表す);
(3)C1−C5アルキルX4aR24a[X4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR25aCO−、−CONR26a−、−SO2NR27a−、−NR28aSO2−又は−NR29a−(R25a、R26a、R27a、R28a及びR29aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R24aは水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、該環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる];
(5)R36a(R36aはO、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員飽和複素環基であり、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(7)C2−C5アルケニルR36a(R36aは上記で定義した通りである);
(8)C2−C5アルキニルR36a(R36aは上記で定義した通りである);
(9)R37a[R37aはピリドン基、フェニル基又はO、S及びNから独立的に選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR38aR39a、及び−NR40aCOR41a−(R38a、R39a、R40a及びR41aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C4アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)から選択された5個までの置換基を有することができる];
(11)C2−C5アルケニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(12)C2−C5アルキニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(13)C1−C5アルキルX7aR37a[X7aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR42aCO−、−CONR43a−、−SO2NR44a−、−NR45aSO2−又は−NR46a−(R42a、R43a、R44a、R45a及びR46aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];
(14)C2−C5アルケニルX8aR37a[X8aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR47aCO−、−CONR48a−、−SO2NR49a−、−NR50aSO2−又は−NR51a−(R47a、R48a、R49a、R50a及びR51aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];
(16)C1−C3アルキルX10aC1−C3アルキルR37a[X10aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR57aCO−、−CONR58a−、−SO2NR59a−、−NR60aSO2−又は−NR61a−(R57a、R58a、R59a、R60a及びR61aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R37aは上記で定義した通りである];及び
(17)C1−C3アルキルX10aC1−C3アルキルR36a(X10aとR36aとは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。
有利には、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−又は−NR13a−(R9a、R12a及びR13aはそれぞれ独立的に水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−(R9aとR12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)、又はNHを表す。
より好ましくは、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−(R9aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)、又はNHを表す。
好ましくは、taは1〜3の整数である。
好ましくは、R8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる。
好ましくは、R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はR8a(CH2)taX2a(R8a、X2a及びtaは上記で定義した通りである)を表す。
より好ましくは、R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はR8a(CH2)taX2a(R8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を含有することができ、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−(R9aとR12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHであり、taは1〜3の整数である)である。
特に、R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はR8a(CH2)taX2a(R8a、X2a及びtaは上記で定義した通りである)を表す。
より詳しくは、R4aは水素又はメトキシを表す。
有利には、X1aは−O−、−S−、−NR14aCO−、−NR17aSO2−又は−NR18a−(R14a、R17a及びR18aはそれぞれ独立的に水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X1aは−O−、−S−、−NR14aCO−、−NR17aSO2−(R14a及びR17aはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHを表す。
より好ましくは、X1aは−O−、−S−、−NR14aCO−(R14aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHを表す。
有利には、X3aは−O−又はNR20a(R20aは水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR29a−(R29aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X4aは−O−、−SO2−又は−NR29a−(R29aは水素、若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
好ましくは、X5aとX6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO2−又は−NR35a−(R35aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X5aとX6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−SO2−又は−NH−を表す。
好ましくは、X7aは−O−、−SO2−又は−NR46a−(R46aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
有利には、X8aは−O−、−S−、−SO2−又は−NR51a−(R51aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X8aは−O−、−SO2−又は−NR51a−(R51aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
好ましくは、X9aは−O−、−SO2−又は−NR56a−(R56aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
有利には、X10aは−O−、−S−、−SO2−又は−NR61a−(R61aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X10aは−O−、−SO2−又は−NR61a−(R61aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
R37aは好ましくは、ピリドン基又は、O、N及びSから選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン基又は複素環基は上記で定義したように置換されることができる。
R37aが5員若しくは6員芳香族複素環基である場合には、これは好ましくはO、N及びSから選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有し(より好ましくは、ヘテロ原子の1つはNである)、上記で定義したように置換されることができる。
(1)C1−C5アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C5アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個以上の基によって置換されてもよい);
(2)C2−C3アルキルX3aCOR19a[X3aは上記で定義した通りであり、R19aはC1−C3アルキル、−NR21aR22a−又は−OR23a−(R21a、R22a及びR23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルである)を表す];
(3)C2−C4アルキルX4aR24a(X4aは上記で定義した通りであり、R24aは水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、該C1−C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C3アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、該環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX5aC2−C3アルキルX6aR30a(X5aとX6aは上記で定義した通りであり、R30aは水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R36a(R36aは上記で定義した通りである);
(8)C3−C4アルキニルR64a(R64aは上記で定義した通りのR62a又はR63aを表す);
(9)R37a(R37aは上記で定義した通りである);
(11)C3−C4アルケニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(12)C3−C4アルキニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(13)C2−C4アルキルX7aR37a(X7aとR37aは上記で定義した通りである);
(14)C4−C5アルケニルX8aR37a(X8aとR37aは上記で定義した通りである);
(15)C4−C5アルキニルX9aR37a(X9aとR37aは上記で定義した通りである);
(16)C2−C3アルキルX10aC1−C2アルキルR37a(X10aとR37aは上記で定義した通りである);及び
(17)C2−C3アルキルX10aC1−C2アルキルR36a(X10aとR36aとは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。
(1)C1−C4アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C4アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個若しくは2個の基によって置換されてもよい);
(2)C2−C3アルキルX3aCOR19a[X3aは上記で定義した通りであり、R19aは−NR21aR22a−又は−OR23a−(R21a、R22a及びR23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルである)を表す];
(4)C2−C3アルキルX5aC2−C3アルキルX6aR30a(X5aとX6aは上記で定義した通りであり、R30aは水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R36a(R36aは上記で定義した通りである);
(8)C3−C4アルキニルR67a(R67aは上記で定義した通りのR65a又はR66aを表す);
(9)R37a(R37aは上記で定義した通りである);
(11)1−R37aプロパ−1−エン−3−イル又は1−R37aブタ−2−エン−4−イル(R37aは上記で定義した通りである、但し、R5aが1−R37aプロパ−1−エン−3−イルである場合には、R37aは炭素原子を介してアルケニル基に結合する);
(12)1−R37aプロパ−1−イン−3−イル又は1−R37aブタ−2−イン−4−イル(R37aは上記で定義した通りである、但し、R5aが1−R37aプロパ−1−イン−3−イルである場合には、R37aは炭素原子を介してアルキニル基に結合する);
(14)1−(R37aX8a)ブタ−2−エン−4−イル(X8aとR37aは上記で定義した通りである);
(15)1−(R37aX9a)ブタ−2−イン−4−イル(X9aとR37aは上記で定義した通りである);
(16)C2−C3アルキルX10aC1−C2アルキルR37a(X10aとR37aは上記で定義した通りである);及び
(17)C2−C3アルキルX10aC1−C2アルキルR36a(X10aとR36aとは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。
(1)C1−C3アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C3アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個又は2個の基によって置換されてもよい);
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピル;
(4)C2−C3アルキルX5aC2−C3アルキルX6aR30a(X5aとX6aは上記で定義した通りであり、R30aは水素又はC1−C2アルキルを表す);
(5)R36a(R36aは上記で定義した通りである);
(8)C1−C4アルキルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(9)1−R37aブタ−2−エン−4−イル(R37aは上記で定義した通りである);
(10)1−R37aブタ−2−イン−4−イル(R37aは上記で定義した通りである);
(11)C2−C4アルキルX7aR37a(X7a及びR37aは上記で定義した通りである);
(12)1−(R37aX8a)ブタ−2−エン−4−イル(X8a及びR37aは上記で定義した通りである);
(13)1−(R37aX9a)ブタ−2−イン−4−イル(X9a及びR37aは上記で定義した通りである);
(14)エチルX10aメチルR37a(X10a及びR37aは上記で定義した通りである);及び
(15)エチルX10aメチルR36a(X10a及びR36aは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。
R1bは水素を表す;
R2bはハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2bは下記4群:
(3)C1−C2アルキルX5bC2−C3アルキルX6bメチル[X5bとX6bとは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR14b−又は−SO2−(R14bは水素又はC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C2アルキルX7bC1−C2アルキル[X7bは−O−、−NR15b−又は−SO2−(R15bは水素又はC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される;
環Zbは1個又は2個の窒素原子を含有する6員ヘテロ芳香環であり、キナゾリン環の4位置の置換基は7−アザオキシインドル−3−イル基及び5,7−ジアザオキシインドル−3−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの(R2b)nbを有する;R2bはヘテロ芳香族オキシインドール環の5位置及び/又は6位置に結合するが、R2bがフルオロである場合にはヘテロ芳香族オキシインドール環の4−、5−、6−又は7−位置(単数又は複数)に結合することができる;
R4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はR16b(CH2)tbX8b基(R16bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基を表し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個若しくは2個の置換基を有することができる、tbは1〜3の整数であり、X8bは−O−、−S−、−NR17bCO−、−NR18bSO2−(R17bとR18bとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHである);
X1bは−O−又は−NR19bCO−(R19bは水素又はC1−C2アルキルを表す)を表す;
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、及び
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン、並びに
これらの塩、特に、これらの塩酸塩。
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン、
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン及び
4−(4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン並びに
これらの塩、特にこれらの塩酸塩。
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリン、
4−(7−アザ−6−クロロオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン及び
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン
並びにこれらの塩、特にこれらの塩酸塩。
本発明の他の特定の態様では、好ましい化合物は4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン及び4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン並びにその塩、特にその塩酸塩である。
を阻害し、FGF R1受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する如何なる互変異性形をも包含し、式図に用いられたいずれか1つの互変異性形のみに限定されないことを理解すべきである。特に、ヘテロ芳香族オキシインドール基は式IとIIの化合物を生じる少なくとも2つの形で存在しうる:
本明細書内の式図が可能な互変異性形の1つのみを表すことができるに過ぎないことを理解すべきであり、本明細書が本明細書の図形によって示すことが可能であったような形のみではなく、示された化合物の全ての可能な互変異性形を包含することを理解すべきである。
り、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
したがって、下記操作(a)〜(h)と(i)〜(viii)は本発明のさらなる態様を構成する。
(a)式1化合物及びその塩は、式III:
R15−L1 (IX)
[式中、R15とL1は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させることによって、好都合には塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、製造することができ、L1は置換可能な部分、例えば、ハロゲノ若しくはスルホニルオキシ基、例えばブロモ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−4−スルホニルオキシ基である、又は標準的なMitsunobu条件下(“Organic Reactions”、John Wiley & Sons Inc.1992、42巻、第2章、David L Hughes)でL1をアルコールからその場で発生させることができる。この反応は好ましくは塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、有利には例えば10〜150℃の範囲内の温度、好都合には約50℃において行われる。
R15−X7−H (XI)
[式中、L1、R1、R2、R3、R15、n、環Z、s及びX7は全て上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は好ましくは塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、有利には例えば10〜150℃の範囲内の温度、好都合には約100℃において行うことができる。
(1)X16C1−C3アルキル(X16は−O−、−S−、−SO2−、−NR71CO−又は−NR72SO2−(R71とR72は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表す);
(2)NR73R74(R73とR74は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す);
(3)X17C1−C5アルキルX11R32(X17は−O−、−S−、−SO2−、−NR75CO−、−NR76SO2−又は−NR77−(R75、R76及びR77は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、X11とR32とは上記で定義した通りである);
(4)R65(R65は上記で定義した通りである);
(5)X18R39(X18は−O−、−S−、−SO2−、−NR78CO−、−NR79SO2−又は−NR80−(R78、R79及びR80は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);及び
の1つから選択される)である]である式I化合物及びその塩は、式XII:
R70−H (XIII)
[式中、R70は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させて、式I化合物又はその塩を得ることによって、製造することができる。この反応は好ましくは塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、例えば0〜150℃の範囲内の温度、好都合には約50℃において行うことができる。プロセス(a)〜(d)はプロセス(e)〜(g)よりも好ましい。
(i)式III化合物とその塩は、本発明のさらなる態様を構成する。L1がハロゲノである、このような化合物は例えば式XIV:
で示される化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
上記で定義した通りの式IX化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記でプロセス(e)に関して述べたように行うことができる。次に、この生成物を例えばアンモニア水溶液、水中のトリエチルアミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシドと、好ましくはアンモニア水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液のような塩基と、例えばアルコール(例えば、メタノール又はエタノール)のような極性プロトン性溶媒中で反応させることによって、ピバロイルオキシメチル基を切断することができる。この反応は好都合には20〜100℃の範囲内の温度、好都合には20〜50℃の範囲内の温度において行うことができる。
L1−C1−C5アルキル−L1 (XXXIV)
[式中、L1は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させて、式XII化合物又はその塩を得ることによって製造することができる。この反応は例えば、上記(e)で述べたプロセスによって行うことができる。
例えば式III、IV、V、VI、VII、VIII、X、XII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX,XXXI、XXXII及びXXXIIIで示されるような、本明細書で定義する中間体の多くは新規であり、これらは本発明の他の態様として提供される。これらの化合物の製造は本明細書に述べる通りである、及び/又は有機化学の分野に熟練した人に周知の方法によって行われる。
R1受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、血管新生及び/又は血管透過性増強を阻害する化合物の同定が望ましく、本発明の対象である。これらの性質は例えば以下に記載する方法の1つ以上を用いて評価することができる:
この分析は、試験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を測定する。VEGF、FGF又はEGF受容体細胞質ドメインをコードするDNAは、総遺伝子合成(Edwards M.、International Biotechnology Lab5(3)、19〜25,1987)によって、又はクローニングによって得ることができる。次に、これらは、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得るための適当な発現系に発現させることができる。例えば、
昆虫細胞における組換えタンパク質の発現によって得られた、VEGF、FGF又はEGF受容体細胞質ドメインが固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。VEGF受容体Flt(Genbank受け入れ番号X51602)の場合には、Shibuya等(Oncogene、1990、5:519〜524)によって述べられている、メチオニン783によって開始し、終止コドンを包含する細胞質ドメインの大部分をコードする1.7kb DNAフラグメントをcDNAから単離し、バキュロウイルス・トランスプレイスメント・ベクター(transplacement vector)中にクローン化した(例えば、pAcYM1(The
Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide、L.A.KingとR.D.Possee、Chapman and Hall、1992)又はpAc360又はpBlueBacHis(Invitrogen Corporationから入手可能))。この組換え構築体を昆虫細胞(例えば、Spodoptera frugiperda21(Sf21))中にウイルスDNA(例えば、Pharmingen BaculoGold)と共に同時トランスフェクトして(co-transfected)、組換えバキュロウイルスを作製した(組換えDNA分子のアセンブリー方法と、組換えバキュロウイルスの作製及び使用方法とについての詳細は標準的テキスト、例えば、Sambrook等、1989、Molecular cloning−A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbour Laboratory Pressと、O’Reilly等、1992、Baculovirus Expression Vectors−A Laboratory Manual、W.H.Freeman and Co.New Yorkに見出すことができる)。分析に用いるための他のチロシンキナーゼに関しては、メチオニン806(KDR、Genbank受け入れ番号L04947)、メチオニン668(EGF受容体、Genbank受け入れ番号X00588)、及びメチオニン399(EGF R1受容体、Genbank受け入れ番号X51803)から出発する細胞質フラグメントを同様な方法でクローン化して、発現させることができる。
Hepes pH7.5、150mM塩化ナトリウム、10%v/vグリセロール、1%v/vTriton X100、1.5mM塩化マグネシウム、1mMエチレングリコール−ビス(βアミノエチルエーテル)N,N,N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、1mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド)中に再懸濁させた;使用する直前に、細胞1000万につき1ml HNTG/PMSFを用いて、新たに調製したメタノール中100mM溶液からPMSFを加える。この懸濁液を13,000rpmで4℃において10分間遠心分離し、上澄み液(酵素ストック)を取り出して、アリコートとして−70℃において貯蔵した。分析においてストック酵素の各新しいバッチを酵素希釈剤(100mM Hepes pH7.4、0.2mM オルトバナジン酸ナトリウム、0.1%v/vTriton X100、0.2mMジチオスレイトール)で希釈することによって滴定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈剤によって1/2000に希釈し、50μlの希釈酵素を各分析穴に対して用いる。
分析の1日前に、希釈済基質溶液100μlを分析プレート(Nunc maxisorp 96穴イムノプレート)の総ての穴に移し、これをシールし、4℃において一晩放置した。
この分析は、試験化合物がヒトへそ静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖因子−刺激増殖を阻害する能力を測定する。
HUVEC細胞をMCDB 131(Gibco BRL)+7.5%v/vウシ胎児血清(FCS)中に単離し、96穴プレートにおいて1000細胞/穴の濃度で、MCDB 131+2%v/vFCS+3μg/mlヘパリン+1μg/mlヒドロコルチゾン中で培養した(継代数2〜8)。少なくとも4時間後に、これらに適当な増殖因子(即ち、VEGF3ng/ml、EGF3ng/ml又はb−FGF0.3ng/ml)と化合物を投与した。次に、培養物を37℃において7.5%CO2と共に4日間インキュベートした。4日目に、培養物を1μCi/穴のトリチウム化チミジン(Amersham、製品TRA61)によってパルス標識して、4時間インキュベートした。細胞を96穴プレート回収器(Tomtek)を用いて回収し、Betaプレートカウンターによってトリチウムの取り込みに関して評価した。cpmとして表現される、細胞中への放射能の取り込みを用いて、化合物による増殖因子刺激細胞増殖の阻害を測定した。
この試験は、化合物がエストロゲン刺激後の最初の4〜6時間内に生じるラット子宮重量の急激な増加を減ずる能力を測定する。子宮重量のこの早期増加は、子宮血管系の透過性増強によって惹起される水腫によるものであることが長い間知られており、最近では、Cullinan−BoveとKoos(Endocrinology、1993,133:829〜837)が子宮におけるVEGFmRNAの発現増加との密接な一時的関係を実証している。本発明者らは、VEGFに対する中和モノクローナル抗体によるラットの先行処理が子宮重量の急激な増加を有意に低減することを発見し、重量増加がVEGFによって実質的に仲介されることを確認した。
本発明者らは、本発明の化合物がVEGF受容体チロシンキナーゼ活性とFGF R1受容体チロシンキナーゼ活性とを阻害し、それ故、それらの抗血管新生効果及び/又はそれらが血管透過性を低減させる能力のために重要であることを発見している。
(ii)例えば抗エストロゲンのような細胞増殖抑制剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、イクゼメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン、抗アントロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)、及び増殖因子機能の阻害剤(このような増殖因子は例えばEGF、血小板由来増殖因子と、肝細胞増殖因子を包含し、このような阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を包含する);及び
次に、本発明を以下の非限定的実施例において説明するが、実施例において他に指示しない限り、次のように定める:
(ii)操作は、18〜25℃の範囲内である周囲温度において、例えばアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ操作による)と中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)とは、E.Merck(Darmstadt、Germany)から入手した、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)又はMerck Lichroprep RP−18(Art.9303)逆相シリカ上で実施した;
(v)融点は未修正であり、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKofflerホットプレート装置を用いて測定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造は核(一般にはプロトン)磁気共鳴(NMR)と質量スペクトル方法とによって確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度は次のように表示する:s、一重線;d、二重
線;t、三重線;m、多重線;br、幅広い;q、四重線、quin、五重線;
(viii)石油エーテルは40〜60℃の範囲で沸騰する石油留分を意味する;
(iX)下記略号が用いられている:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
7−アザオキシインドール臭化水素酸塩(269mg、1.25mmol)(Tet.Let.1987、28、4027)をTHF(3ml)とDMF(3ml)との混合物中の水素化ナトリウム(100mg、2.5mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に加えた。周囲温度において40分間撹拌した後に、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(169mg、0.5mmol)を加えた。75℃において1時間加熱した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を分離し、2M塩酸によってpH8に調節した。塩化メチレンによって抽出した後に、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール中に溶解して、エーテル中の3M塩化水素(0.5ml)を加えた。エーテルによる希釈後に、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(150mg、59%)を得た。
6M塩酸(120ml)中の4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(6.0g、13.4mmol)(WO96/33980)の懸濁液を6時間還流加熱した。混合物を0℃に冷却し、冷却しながら、濃アンモニア水溶液を添加することによって細心に中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、希アンモニア水溶液と水とによって 洗浄し、真空下で乾燥させて、7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(4.2g、98%収率)を得た。
THF(3ml)中の7−アザオキシインドール(268mg、2mmol)の溶液を、THF(4ml)中の水素化ナトリウム(80mg、2mmol、THFによって予め洗浄したもの)の懸濁液に加えた。周囲温度において20分間撹拌した後に、THF(3ml)とDMF(1ml)との混合物中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(180mg、0.7mmol)を加えた。周囲温度において30分間、次に65℃において1時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水とエーテルとに分配した。水層を分離し、2M塩酸によってpH4に調節した。沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、次に、これを塩化メチレン/メタノール(1/1)中に懸濁させ、エーテル中の3M塩化水素を加えた。固体を濾過によって回収し、メタノールによって洗浄し、次にエーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(388mg、68%)を得た。
アセトン(60ml)中のエチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート(9.8g、50mmol)と、2−ブロモエチルメチルエーテル(8.46ml、90mmol)と、炭酸カリウム(12.42g、90mmol)との混合物を30時間還流加熱した。混合物を冷却させ、固体を濾過によって除去した。揮発物を濾液から蒸発によって除去し、残渣を、ヘキサンと共に磨砕して、エチル 3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾエート(11.3g、89%)を白色固体として得た。
THF(10ml)中の7−アザオキシインドール(284mg、2.1mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように調製)の溶液を、THF(6ml)中の水素化ナトリウム(112mg、2.8mmol、石油エーテルによって予め洗浄したもの)の懸濁液に加えた。周囲温度において20分間撹拌した後に、THF(3ml)とDMF(1ml)との混合物中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(238mg、0.7mmol)の溶液を加えた。65℃において1時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水とエーテルとに分配した。水層を分離し、2M塩酸によってpH7に調節した。水の蒸発後に、沈殿を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(95/5、その後に90/10)によって溶出した。溶媒の蒸発後に、残渣を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に懸濁させ、エーテル中3M塩化水素を加えた。溶媒を蒸発によって除去した後に、固体を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(150mg,51%)を得た。
4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸(4.5g、26.8mmol)と、3−モルホリノプロピルクロリド(9.5g、58.0mmol)(J.Am.Chem.Soc.1945、67,736に従って調製)と、炭酸カリウム(8.0g、58mmol)と、ヨウ化カリウム(1.0g、0.22mmol)と、DMF(80ml)との混合物を100℃において3時間、撹拌し、加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣をエタノール(50ml)中に溶解し、2M水酸化ナトリウム(50ml)を加え、混合物を90℃において2時間加熱した。一部蒸発させた後に、混合物を濃塩酸によって酸性化し、エーテルによって洗浄し、Diaion(Mitsubishiの商標)HP20SS樹脂カラム上で精製し、水によって溶出し、次に塩酸(pH2)中のメタノールの勾配(0〜25%)によって溶出した。溶媒の一部蒸発と、凍結乾燥とは3−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)安息香酸(8.65g、97%)を生成した。
THF(3ml)中の7−アザオキシインドール(170mg、1.27mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように調製)の溶液を、THF(3ml)中の水素化ナトリウム(51mg、1.27mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に加えた。周囲温度において30分間撹拌した後に、DMF(2ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシキナゾリン(130mg、0.42mmol)の溶液を加えた。60℃において30分間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレンと水とに分配した。水層を2M塩化水素によってpH2に調節した。水層を蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、水層を2M水酸化ナトリウムによってpH9に調節し、塩化メチレンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。沈殿を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノールの勾配(9/10〜1/9)によって溶出した。溶媒の蒸発後に、残渣を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に溶解し、メタノール中2M塩酸を加えた。揮発物を蒸発によって除去し、残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4-(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(33mg,18%)を得た。
ジオキサン(100ml)中の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンズアミド(10g、0.04mol)(J.Med.Chem.1977、20巻、146〜149)と、Gold試薬(7.4g、0.05mol)との混合物を24時間、撹拌し、還流加熱した。酢酸ナトリウム(3.02g、0.037mol)と酢酸(1.65ml、0.029mol)とを反応混合物に加え、さらに3時間還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、水を残渣に加え、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶は7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.7g、84%)を生成した。
水素化ナトリウム(パラフィン油中80%懸濁液400mg、13.3mmol)を、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(20ml)中のフェノール(1.26g、13.3mmol)の溶液に加えて、混合物を10分間撹拌した。
DMF(3ml)中の7−アザオキシインドール(165mg、1.23mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように調製)の溶液を、DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(50mg、1.23mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に滴加した。周囲温度において30分間撹拌した後に、DMF(3ml)中の4−クロロ−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(125mg、0.41mmol)を加えた。混合物を65℃において30分間加熱した。冷却後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と塩化メチレンとに分配した。沈殿を濾過によって回収し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(8/2)によって溶出した。溶媒の蒸発後に、固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、エーテル中2.2M塩化水素を加えた。周囲温度において10分間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4-(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(110mg、53%)を得た。
ジオキサン(100ml)中の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンズアミド(10g、0.04mol)(J.Med.Chem.1977、20巻、146〜149)と、Gold試薬(7.4g、0.05mol)との混合物を24時間、撹拌し、還流加熱した。酢酸ナトリウム(3.02g、0.037mol)と酢酸(1.65ml、0.029mol)とを反応混合物に加え、さらに3時間還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、水を残渣に加え、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶は7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.7g、84%)を生成した。
ジエチル アゾジカルボキシレート(435mg、2.5mmol)を滴加した。混合物を5℃において10分間撹拌してから、周囲温度において1時間撹拌した。混合物をシリカカラム上に直接注入して,塩化メチレン/メタノール(95/5)によって溶出して、7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(640mg、80%)を得た。
7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(640mg、1.6mmol)の溶液を周囲温度において15時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去して、固体を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(412mg、90%)を得た。
DMF(100ml)中の水素化ナトリウム(500mg、8.3mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に、5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(1.3g,8.7mmol)を滴加した。周囲温度において20分間撹拌した後に、DMF(10ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(1.6g、5.2mmol)を加えた。混合物を70℃において1時間加熱した。冷却後に、混合物を水によって希釈し、2M塩酸によってpH1に調節した。混合物をエーテルによって抽出した。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液によって塩基性化し、沈殿を濾過によって回収し、水、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(90/10、次に80/20)によって溶出して、固体を得た。固体を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に溶解し、メタノール中の5M塩化水素(0.5ml)を加えた。溶液を2mlの全体量になるまで濃縮し、エーテル(15ml)を加えた。固体を濾過し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(1.29g、59%)を得た。
ホルムアミド(30ml)中の2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(3g、19.3mmol)の溶液を150℃で6時間加熱した。反応混合物を氷/水 1/1(250ml)上に注入した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させて、7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.6g、82%)を得た。
ナトリウム金属(4.4g、191mmol)をベンジルアルコール(100ml)に周囲温度において加え、混合物を30分間撹拌し、次に80℃において1時間加熱した。次に、混合物を40℃に冷却して、7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7.8g、47mmol)を加えた。反応混合物を130℃において4時間撹拌し、周囲温度に冷却し、18時間撹拌した.溶液を水(800ml)によってクエンチし、濃塩酸によってpH3に酸性化した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水とエーテルとによって洗浄し、高真空下で60℃において4時間乾燥させて、7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7.02g,63%)を得た。
た。
DMF(7ml)中の4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドール(360mg、1.8mmol)に、水素化ナトリウム(83mg、2.1mmol)を加え、真空とアルゴンとを交互に用いて、溶液を注意深く脱気した。周囲温度において15分間撹拌した後に、DMF(7ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(200mg、5.9mmol)(実施例3において出発物質に関して述べたように調製)を加えて、反応混合物を再び脱気してから、100℃において1時間加熱した。周囲温度に冷却したときに、DMFを蒸発によって除去して、残渣を塩化メチレン(20ml)とメタノール(20ml)中に入れた。この溶液にシリカを加えて、揮発物を蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、100%塩化メチレン中で予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入した。溶出は塩化メチレン/メタノール(100/0〜10/1の勾配)を用いて行った。生成物を、メタノールと共に磨砕し、濾過によって回収して、4−(4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(35mg、12%)を橙色固体として得た。
無水DMF(35ml)中のジベンジルマロネート(5.5ml、20mmol)に周囲温度において水素化ナトリウム(880mg、20mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、2−クロロ−2−ニトロ−5−トリフルオロメチルピリジン(2.5g、10mmol、DMF5ml中)を加えて、反応混合物を周囲温度において1時間撹拌した。次に、暗褐色溶液を氷/水中に注入し、エーテル(500ml)によって抽出した。エーテル相を水(4x250ml)、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発物を蒸発によって除去して、赤色油状物を得た。イソヘキサン/酢酸エチル(12/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ジベンジル(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)マロネートを白色固体(3.5g、67%)として生成した。
実施例9の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、4−メチルスルファニル−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(160mg、0.5mmol)をDMSO(3ml)中の7−アザー6−クロロオキシインドール(185mg、1.1mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように調製)と反応させて、4−(7−アザ−6−クロロオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(150mg、64%)を得た。
五硫化リン(12.5g、33mmol)を含有するピリジン(350ml)中の7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7g、28mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように調製)の懸濁液を8時間還流加熱した。冷却後に、混合物を水(1リットル)中に注入した。沈殿を濾過によって回収して,水で洗浄した。固体を6M水酸化ナトリウムに溶解し、溶液を濾過した。濾液を6M塩酸によってpH2に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して、60℃において真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−チオン(7.42g、99%)を得た。
DMSO(2ml)中の水素化ナトリウム(40mg、1mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に、7−アザ−6−クロロオキシインドール(148mg、0.88mmol)を加えた。周囲温度において15分間撹拌した後に、7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−メチルスルファニルキナゾリン(118mg、0.4mmol)を加えた。105℃において1.5時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル/エーテル(3ml/3ml)と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。エマルジョンを濾過した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(90/10)によって溶出し、溶媒を蒸発によって除去した。固体を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に溶解し、エーテル中3M塩化水素(1ml)を加えた。揮発物を除去した後に、残渣を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し,真空下で乾燥させて、4−(7−アザ−6−クロロオキシインドール−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナザリン塩酸塩(90mg、54%)を得た。
2−メチル−2−プロパノール(50ml)中の7−アザ−6−クロロインドール(1g、6.6mmol)(Synthesis 1992,661)の溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(6.3g、20mmol)を加え,混合物を周囲温度において3.5時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去して、7−アザ−6−クロロ−3,3−ジブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン(2.1g、100%)を得た。
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(40mg、1mmol、ペンタンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に,5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(131mg、0.88mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を加えた。周囲温度において1時間撹拌した後に、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)キナゾリン(122mg、0.4mmol)を加え、混合物を60℃において2時間加熱した。冷却後に、混合物を水中に注入して、2M塩酸によってpH7に調節した。沈殿を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(90/10その後に80/20)によって溶出して、揮発物の蒸発による除去後に橙色固体を得た。この固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解して、0.5mlのエーテル中3M塩化水素を加えた。溶媒の除去後に、残渣を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(40mg、20%)を得た。
塩化メチレン(70ml)中の2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エタノール(609mg、5.4mmol)(J.Antib.1993、46、177)と7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.1g、3.6mmol)(実施例5において出発物質に関して述べたように製造)との溶液に、トリフェニルホスフィン(2.82g、10.7mmol)を加え,次に、ジエチルアゾジカルボキシレート(600μl、10.7mmol)を加えた。周囲温度において2時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(98/2)によって溶出して、6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(4g、97%)を得た。
窒素下で、水素化ナトリウム(25mg、0.70mmol;ペンタンによって予め洗浄したもの)の溶液に、DMSO(2ml)中の5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(105mg、0.70mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を滴加した。周囲温度において30分間撹拌した後に、4−(2−メトキシエチルスルファニル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(100mg、0.28mmol)を加えた.混合物を100℃において2.5時間加熱した。冷却後に、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(5ml)上に注入した。沈殿を濾過によって回収して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(97/3その後に95/5と93/7)によって溶出して,固体を得た。この固体をメタノール/塩化メチレン(1/1)中に溶解して、エーテル中3.8M塩化水素(0.5ml)を加えた。揮発物を除去した後に、残渣をエーテルと共に磨砕し,濾過によって回収し、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(47mg、15%)を得た。
炭酸カリウム(4.6g、3.3mmol)を含有するDMF(275ml)中の7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−チオン(7.4g、28mmol)(実施例8において出発物質に関して述べたように製造)の溶液に、2−ブロモエチルメチルエーテル(3.2ml、33mmol)を滴加した。4時間撹拌した後に、水を加え,沈殿を濾過によって回収し,水によって洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(8g、89%)を得た。
DMSO(1ml)中の水素化ナトリウム(58mg、1.44mmol;ペンタンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に、DMSO(2.5ml)中の5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(215mg、1.44mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を滴加した。周囲温度において30分間撹拌した後に、7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−メチルスルファニルキナゾリン(140mg、0.578mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように製造)を加えた。105℃において2時間加熱した後に、混合物を塩化メチレン/飽和塩化アンモニウム水溶液(40ml/40ml)上に注入した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を一緒にし、ブラインによって洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(95/5その後に94/6)によって溶出した。溶媒を一部除去した後に、エーテル中3.8M塩化水素(1ml)を加えた。揮発物を蒸発によって除去した後に、固体をエーテルと共に磨砕し,濾過によって回収し、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(72mg、28%)を得た。
実施例12の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMF(1ml)中の水素化ナトリウム(45mg、1.1mmol)に、DMF(4ml)中の5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(167mg、1.1mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(140mg、0.45mmol)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(70mg、32%)を得た。
7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.2g、3.9mmol)(実施例5において出発物質に関して述べたように製造)を、5℃に冷却した塩化メチレン(70ml)中に懸濁させ、2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(653μl、5.5mmol)を滴加し、続いて、トリフェニルホスフィン(1.44g、5.5mmol)とジエチル アゾジカルボキシレート(864μl、5.5mmol)とを滴加した。周囲温度において1.5時間撹拌した後に、揮発物を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1その後80/20)によって溶出して、揮発物の蒸発による除去後に、6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−3−((ピバロイル)メチル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.6g、95%)を得た。
実施例10の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMF(1.5ml)中の水素化ナトリウム(43.6mg、1.1mmol)に、DMF(2.5ml)中の7−アザオキシインドール(147mg、1.1mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(134mg、0.43mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(147mg、66%)を得た。
実施例3の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMSO(1ml)中の水素化ナトリウム(57mg、1.4mmol)に、DMSO(2ml)中の7−アザオキシインドール(191mg、1.43mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−メチルスルファニル−キナゾリン(140mg、0.47mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように製造)と110℃において40分間反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(118mg、56%)を得た。
実施例3の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMSO(1ml)中の水素化ナトリウム(51mg、1.3mmol)に、DMSO(2ml)中の7−アザオキシインドール(171mg、1.27mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、4−メチルスルファニル−7−(4−モルホリノブタ−2−イン−1−イルオキシ)キナゾリン(140mg、0.425mmol)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(4−モルホリノブタ−2−イン−1−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(138mg、57%)を得た。
塩化メチレン(30ml)中の7−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(1.2g、6.25mmol)(実施例8において出発物質に関して述べたように製造)の溶液に、トリフェニルホスフィン(4.09g、1.56mmol)を滴加し、続いて、塩化メチレン(5ml)中の4−モルホリノブタ−2−イン−1−オール(1.26g、8.3mmol)(J.Am.Chem.Soc.1957,79,6184)を滴加し、ジエチル アゾジカルボキシレート(2.46ml、1.56mmol)を滴加した。周囲温度において3時間撹拌した後に、揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(100/0その後95/5)によって溶出した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルと共に磨砕して、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4−メチルスルファニル−7−(4−モルホリノブタ−2−イン−1−イルオキシ)キナゾリン(1.3g、63%)を得た。
実施例3の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMSO(0.5ml)中の水素化ナトリウム(43.5mg、1.09mmol)に、DMSO(20ml)中の7−アザオキシインドール(146mg、1.09mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、4−メチルスルファニル−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン(120mg、0.36mmol)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(100mg、49%)を得た。
実施例16において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、
4−モルホリノブタ−2−エン−1−オール(1.27g、8.13mmol)(J.Med.Chem.1972、15、110〜112)を、トリフェニルホスフィン(4.09g、1.56mmol)とジエチル アゾジカルボキシレート(2.46ml、1.56mmol)との存在下の塩化メチレン(30ml)中の7−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(1.2g、6.25mmol)と反応させて、4−メチルスルファニル−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン(1.15g、55%)を得た。
DMF(1.5ml)中の水素化ナトリウム(80mg、2mmol)に、DMF(2.5ml)中の4−アザオキシインドール(268mg、2mmol)の溶液を加え、この溶液を、DMF(2ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(201mg、0.65mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)と反応させた。75℃において45分間撹拌した後に、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(93/7)によって溶出して、溶媒の蒸発及び塩酸塩形成(実施例3に述べたように)後に、4−(4−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(93mg、10%)を得た。
水素化ナトリウム(5.65g、130mmol)を無水DMF(100ml)中に懸濁させ、ジエチル マロネート(19.15ml、130mmol)を30分間にわたって滴加した。この反応を30分間撹拌した後に、2−クロロ−3−ニトロピリジン(9.9g、62.4mmol)を1回で加えると、反応混合物が即時に赤色になった。周囲温度における3時間後に、DMFを真空下で留去して、残渣を、最初にイソヘキサン、最後にイソヘキサン/酢酸エチル(3/2)を用いる、徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させて、2−(3−ニトロ−2−ピリジル)ジエチルマロネート(11g、62%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI):[MH]-281
水素化ナトリウム(53mg、1.3mmol)をペンタンによって洗浄してから、無水DMSO(0.5ml)中に懸濁させた。5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドール(234mg、1.3mmol)をDMSO(1.7ml)中の溶液として加え、混合物をアルゴン下で10分間撹拌した。次に、4−メチルスルファニル−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(130mg、0.44mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように製造)を加えて、反応混合物を100℃において4.5時間撹拌した。次に,溶媒を回転蒸発によって一部除去して、残渣をシリカに吸着させ、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(95/5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物はやや不純であり、溶離剤として塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/35/5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。得られた固体を塩化メチレン/メタノール中に懸濁させ、塩化水素のエーテル溶液によって処理した。溶媒を蒸発によって除去して、4−(5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(125mg、59%)を得た。
5℃に冷却した、ブチロニトリル(10g、145mmol)と無水エタノール(8.65ml、148mmol)との混合物に通して、塩化水素ガス(約7.4g、200mmol)を45分間バブルさせた。この溶液を同じ温度にさらに2時間維持してから、低温の室内で4℃に3日間維持すると、粘性な油状物が得られた。この粘性な油状物に、エタノール中のアンモニア溶液(8%w/w、35ml)を加えた。反応は発熱を生じ、塩化アンモニウムが析出した。沈殿を濾過によって除去して、さらに多くのエタノール中アンモニアを加えた(100ml)。無色溶液を周囲温度において一晩撹拌した.溶液を回転蒸発によって濃縮してから,氷浴中で冷却して、ブタミジン塩酸塩を得て、これを濾過によって回収し、エーテルによって洗浄した(9.88g、55%,吸湿性固体)。
MS(ESI):[MH]+224
実施例19の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、4−アザ−オキシインドール(153mg、11.4mmol)(実施例18において出発物質に関して述べたように製造)をDMSO(4ml)中の水素化ナトリウム(123mg、3mmol)に加え、この溶液を4−メチルスルファニル−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(223mg、0.76mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように製造)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(4−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(57mg、16%)を得た。
実施例19の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドール(283mg、1.6mmol)(実施例19において出発物質に関して述べたように製造)を、4−メチルスルファニル−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(170mg、0.53mmol)(実施例8において出発物質に関して述べたように製造)と反応させて、4−(5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(135mg、47%)を得た。
水素化ナトリウム(59mg、1.46mmol,油中60%)をDMF(5ml)とDMSO(1ml)中に懸濁させた。5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(218mg、1.46mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を1回で加えて、この溶液を、真空とアルゴンとを交互に用いて、細心に脱気して、アルゴン下、周囲温度において20分間撹拌した。次に、7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)−4−(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(200mg、0.49mmol)を1回で加えて、反応混合物を70℃において5時間撹拌した。次に、反応を完成させるために、温度を100℃に12時間かけて上昇させた。冷却後に、真空下での蒸発によってDMFを除去して、残渣をメタノール、ジクロロメタン及びトリエチルアミンを用いて再溶解した。シリカを加えて、溶媒を蒸発によって除去した。得られた粉末を、ジクロロメタン/トリエチルアミン(95/5)と予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に注入した。ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン(85/10/5)までの徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いて溶出を行った。蒸発による溶媒の除去は、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリン(126mg、56%)を生じた。
ジクロロメタン/メタノール中の生成物の溶液に塩化水素のエーテル溶液を加え、次に蒸発によって溶媒を除去し、エーテル中で磨砕することによって塩酸塩を製造した。
3−アミノ−1−プロパノール(650μl、8.4mmol)とビニルスルホン(1g、8.4mmol)との混合物を110℃において45分間加熱した。混合物を冷却させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(95/5)によって溶出して、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノール(800mg、90%)を得た。
5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(440mg、3mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を無水DMF(15ml)中に溶解し、溶液を脱気し、水素化ナトリウム(120mg、3mmol)を1回で加えた。周囲温度における5分間後に、反応混合物を再び脱気して、グリーン(green)溶液を得た。粗4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンをDMF(10ml)中に溶解して、この溶液を脱気してから、該オキシインドール・アニオン溶液に加えた。反応混合物を95℃において90分間撹拌し、周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/10/1)中に再溶解して、シリカ2gを加えた。溶媒を蒸発によって再び除去し、自由流動性粉末をシリカカラムの頂部に注入して、上記溶媒系を用いて生成物を溶出した。溶媒を蒸発させて,210gの遊離塩基を得て、これを塩化水素のエーテル溶液を用いて塩酸塩に転化させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(145mg、26%)を得た。
4−ピリジルオキシエタノール(3.5g、25.2mmol)(J.Chem.Soc.Perk Trans 2、1987、1867)を塩化メチレン(75ml)とトリエチルアミン(2.6g、26mmol)に懸濁させて、塩化トシル(4.7g、0.25mmol)を加えた.反応混合物を周囲温度において10分間撹拌してから、水によって洗浄し、有機相をBond Elute(Varian Associates Corp.の商標)カラムに通して、如何なる残留塩をも除去した。溶媒を蒸発によって除去して,残渣をエーテルと共に磨砕して、2−(4−ピリジルオキシ)エチルパラトルエンスルホネート(3.94g、53%収率)を得た。
実施例23の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(286mg、1mmol)を塩化チオニル(50ml)と反応させて、4−クロロ−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリンを得て、次に、これを5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(440mg、3mmol)及び水素化ナトリウム(120mg、3mmol)と反応させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(80mg、15%)を得た。
イミダゾール(20.4g、300mmol)とエチレンカーボネート(28.6g、325mmol)とを125℃において1時間加熱した。CO2発生が停止したならば、反応混合物を周囲温度に冷却させ、塩化メチレン/メタノール(10/1、50ml)中に懸濁させてから、シリカの短いプラグ上に注入した。塩化メチレン/メタノールの徐々に大きい極性の溶媒混合物(100/10から100/15まで)を用いて溶出を行った。蒸発による溶媒の除去は粗2−(イミダゾル−1−イル)エタノール(20.1g、60%)を生成した。
実施例18の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、5−アザオキシインドール(130mg、0.97mmol)(Tet.1993,49,2885)を4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(234mg、0.76mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(5−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(112mg、27%)を得た。
下記は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための式I化合物又はその製薬的に受容される塩(以下では化合物X)を含有する、典型的な製薬的に受容される投与形を例示する:
化合物X 100
ラクトース(ヨーロッパ薬局方) 182.75
クロスカルメロース・ナトリウム 12.0
トウモロコシ澱粉ペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
化合物X 50
ラクトース(ヨーロッパ薬局方) 223.75
クロスカルメロース・ナトリウム 6.0
トウモロコシ澱粉 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
化合物X 1.0
ラクトース(ヨーロッパ薬局方) 93.25
クロスカルメロース・ナトリウム 4.0
トウモロコシ澱粉ペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
化合物X 10
ラクトース(ヨーロッパ薬局方) 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
化合物X 5.0%w/v
1N水酸化ナトリウム水溶液 15.0%w/v
0.1N塩酸 pHを7.6に調節するため
ポリエチレングリコール400 4.5%w/v
注射用水 100%にするため
化合物X 1.0%w/v
リン酸ナトリウム(イギリス薬局方) 3.6%w/v
0.1N水酸化ナトリウム溶液 15.0%v/v
注射用水 100%にするため
化合物X 0.1%w/v
リン酸ナトリウム(イギリス薬局方) 2.26%w/v
クエン酸 0.38%w/v
ポリエチレングリコール400 3.5%w/v
注射用水 100%にするため
上記製剤は製薬分野において周知の、慣用的な方法によって得ることができる。錠剤(a)〜(c)は例えば酢酸フタル酸セルロースの被膜を与えるように慣用的な方法によって腸溶性被覆することができる。
Claims (24)
- 式I:
上記式中、
環Zは、O、N及びSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子を含有する5−6員複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない;
R1は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシメチル、ジ(C1−C4アルコキシ)メチル又はC1−C4アルカノイルを表し;
R2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、ニトロ、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C4アルキル−アミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノスルホニル若しくはC1−C4アルキルスルホニルアミノを表す、又は
R2は下記4群:
(1)R4X1[X1は直接結合、−O−、−NR5−,C1−C3アルキル、C2−C4アルカノイル、−CONR6R7−、−SO2NR8R9−又は−SO2R10−(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R7、R9及びR10はそれぞれ独立的にC1−C4アルキルを表し、R4はR7、R9又はR10に結合する)を表し、R4はフェニル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも、不飽和でもよく、該フェニル又は複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1−C4アルコキシカルボニルから選択された1個又は2個の置換基を有することができる];
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−、−S−、−SO−又は−SO2−(R12は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR13−(R13は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR14−(R14は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である]
の1つから選択される;
Zが6員複素環の場合には、nは0〜3の整数であり、Zが5員複素環の場合には、nは0〜2の整数である;
mは0〜4の整数である;
R3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、シアノ、アミノ又はR15X7[X7は直接結合、−O−、−CH2−、
−S−、−SO−、−SO2−、−NR16CO−、−CONR17−、−SO2NR18−、−NR19SO2−又は−NR20−(式中、R16、R17、R18、R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R15は下記17群:
(1)水素、又はC1−C5アルキル(これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された1つ以上の基によって置換されることもできる);
(2)C1−C5アルキルX8COR21[X8は−O−又は−NR22−(R22は水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R21はC1−C3アルキル、−NR23R24−又は−OR25−(R23、R24及びR25は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表す];
(3)C1−C5アルキルX9R26[X9は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR27CO−、−CONR28−、−SO2NR29−、−NR30SO2−又は−NR31−(R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R26は水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる];
(4)C1−C5アルキルX10C1−C5アルキルX11R32[X10とX11は同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR33CO−、−CONR34−、−SO2NR35−、−NR36SO2−又は−NR37−(R33、R34、R35、R36及びR37はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R32は水素又はC1−C3アルキルを表す];
(5)R38(R38はO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(6)C1−C5アルキルR38(R38は上記で定義した通りである);
(7)C2−C5アルケニルR38(R38は上記で定義した通りである);
(8)C2−C5アルキニルR38(R38は上記で定義した通りである);
(9)R39[R39はピリドン基、フェニル基又はO、N及びSから独立的に選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR40R41、及び−NR42COR43−(R40、R41、R42及びR43は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C4アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)から選択された5個までの置換基を有することができる];
(10)C1−C5アルキルR39(R39は上記で定義した通りである);
(11)C2−C5アルケニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(12)C2−C5アルキニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(13)C1−C5アルキルX12R39[X12は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44CO−、−CONR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−又は−NR48−(R44、R45、R46、R47及びR48はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである];
(14)C2−C5アルケニルX13R39[X13は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49CO−、−CONR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−又は−NR53−(R49、R50、R51、R52及びR53はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである];
(15)C2−C5アルキニルX14R39[X14は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR54CO−、−CONR55−、−SO2NR56−、−NR57SO2−又は−NR58−(R54、R55、R56、R57及びR58はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである];
(16)C1−C3アルキルX15C1−C3アルキルR39[X15は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR59CO−、−CONR60−、−SO2NR61−、−NR62SO2−又は−NR63−(R59、R60、R61、R62及びR63はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである];及び
(17)C1−C3アルキルX15C1−C3アルキルR38(X15とR38とは上記で定義した通りである)
の1つから選択される]を表す。 - 環Zは1〜3個の窒素原子を含有する6員複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない、請求項1記載の化合物。
- 環Zは1個又は2個の窒素原子を含有する6員複素環である、但し、R2は基R4X1であり、X1はC2−C4アルカノイル又は−SO2R10ではなく、R4は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい5員若しくは6員不飽和複素環ではない、請求項1記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R2がハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2が下記4群:
(1)R4X1[X1は−O−、−NR5−,C1−C3アルキル、−CONR6R7−又は−SO2NR8R9−(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R7とR9とはそれぞれ独立的にC1−C3アルキルを表し、R4はR7又はR9に結合する)を表し、R4は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に2個のオキソ置換基を有することができる];
(2)X2C2−C3アルキルX3メチル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素又はC1−C2アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素又はC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5メチル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR13−又は−SO2−(R13は水素又はC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C2アルキルX6C1−C2アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素又はC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - R3がヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、シアノ、アミノ又はR15X7であり、X7は請求項1で定義した通りであり、R15は下記15群:
(1)C1−C3アルキル(これは非置換であることも、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)若しくはC2−C3アルキル(これは非置換であることも、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個若しくは2個の置換基によって置換されてもよい);
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピル;
(3)C2−C3アルキルX9R26(X9は請求項1で定義した通りであり、R26はC1−C2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択され、炭素原子を介してX9に結合した基であり、C1−C2アルキルはヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX10C2−C3アルキルX11R32(X10とX11は請求項1で定義した通りであり、R32は水素又はC1−C2アルキルを表
す);
(5)R38(R38は請求項1で定義した通りである);
(6)C1−C2アルキルR67(R67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択された基であり、この基はC1−C2アルキルに炭素原子を介して結合し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる)、又はC2−C3アルキルR68(R68はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル及びピロリジン−1−イルから選択された基であり、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(7)R39(R39は請求項1で定義した通りである);
(8)C1−C4アルキルR39(R39は請求項1で定義した通りである);
(9)1−R39ブタ−2−エン−4−イル(R39は請求項1で定義した通りである);
(10)1−R39ブタ−2−イン−4−イル(R39は請求項1で定義した通りである);
(11)C2−C4アルキルX12R39(X12及びR39は請求項1で定義した通りである);
(12)1−(R39X13)ブタ−2−エン−4−イル(X13及びR39は請求項1で定義した通りである);
(13)1−(R39X14)ブタ−2−イン−4−イル(X14及びR39は請求項1で定義した通りである);
(14)エチルX15メチルR39(X15及びR39は請求項1で定義した通りである);及び
(15)エチルX15メチルR38(X15及びR38は請求項1で定義した通りである)
の1つから選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - 式Ia:
上記式中、
R1、R2、環Z及びnは請求項1で定義した通りである;
R3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し;
R4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルチオ、−NR6aR7a−(R6a及びR7aは、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素若しくはC1−C3アルキルである)、又は基R8a(CH2)taX2a (R8a はO、S及びNから独立的に選択された1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4 ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個若しくは2個の置換基を有することができる、taは0〜4の整数であり、X2a は直接結合、−O−、−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR9aCO−、−CONR10a−、−SO2NR11a−、−NR12aSO2−又は−NR13a−(R9a、R10a、R11a、R12a及びR13aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し;
X1aは直接結合、−O−、−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR14aCO−、−CONR15a−、−SO2NR16a−、−NR17aSO2−又は−NR18a−(R14a、R15a、R16a、R17a及びR18aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し;
R5aは下記17群:
(1)水素、又はC1−C5アルキル(これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された1つ以上の基によって置換されることもできる);
(2)C1−C5アルキルX3aCOR19a(X3aは−O−又は−NR20a−(R20aは水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R19aはC1−C3アルキル、−NR21aR22a−又は−OR23a−(R21a、R22a及びR23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表す);
(3)C1−C5アルキルX4aR24a[X4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR25aCO−、−CONR26a−、−SO2NR27a−、−NR28aSO2−又は−NR29a−(R25a、R26a、R27a、R28a及びR29aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R24aは水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる];
(4)C1−C5アルキルX5aC1−C5アルキルX6aR30a[X5aとX
6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR31aCO−、−CONR32a−、−SO2NR33a−、−NR34aSO2−又は−NR35a−(R31a、R32a、R33a、R34a及びR35aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R30aは水素又はC1−C3アルキルを表す];
(5)R36a(R36aはO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(6)C1−C5アルキルR36a(R36aは上記で定義した通りである);
(7)C2−C5アルケニルR36a(R36aは上記で定義した通りである);
(8)C2−C5アルキニルR36a(R36aは上記で定義した通りである);
(9)R37a[R37aはピリドン基、フェニル基又はO、N及びSから独立的に選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR38aR39a、及び−NR40aCOR41a−(R38a、R39a、R40a及びR41aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C4アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)から選択された5個までの置換基を有することができる];
(10)C1−C5アルキルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(11)C2−C5アルケニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(12)C2−C5アルキニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(13)C1−C5アルキルX7aR37a[X7aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR42aCO−、−CONR43a−、−SO2NR44a−、−NR45aSO2−又は−NR46a−(R42a、R43a、R44a、R45a及びR46aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];
(14)C2−C5アルケニルX8aR37a[X8aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR47aCO−、−CONR48a−、−SO2NR49a−、−NR50aSO2−又は−NR51a−(R47a、R48a、R49a、R50a及びR51aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];
(15)C2−C5アルキニルX9aR37a[X9aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR52aCO−、−CONR53a−、−SO2NR54a−、−NR55aSO2−又は−NR56a−(R52a、R53a、R54a、R55a及びR56aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];
(16)C1−C3アルキルX10aC1−C3アルキルR37a[X10aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR57aCO−、−CONR58a−、−SO2NR59a−、−NR60aSO2−又は−NR61a−(R57a、R58a、R59a、R60a及びR61aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];及び
(17)C1−C3アルキルX10aC1−C3アルキルR36a(X10aとR36aとは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。 - 環Zが1個〜3個の窒素原子を有する6員複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された又は置換されない基ではないものとする、請求項7記載の化合物。
- 環Zが1個又は2個の窒素原子を有する6員複素環である、但し、R2は基R4X1であり、X1はC2−C4アルカノイル又は−SO2R10ではなく、R4は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい5員若しくは6員不飽和複素環ではない、請求項7記載の化合物。
- R1が水素である、請求項7〜9のいずれかに記載の化合物。
- R2がハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2が下記4群:
(1)R4X1[X1は−O−、−NR5−,C1−C3アルキル、−CONR6R7−又は−SO2R8R9−(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R7とR9とはそれぞれ独立的にC1−C3アルキルを表し、R4はR7又はR9に結合する)を表し、R4は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に2個のオキソ置換基を有することができる];
(2)X2C2−C3アルキルX3メチル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素又はC1−C2アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素又はC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5メチル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR13−又は−SO2−(R13は水素、C1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C2アルキルX6C1−C2アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素又はC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される、請求項7〜10のいずれかに記載の化合物。 - R3aが水素である、請求項7〜11のいずれかに記載の化合物。
- R4aが水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はR8a(CH2)taX2a[R8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を含有することができ、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−(R9aとR12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)若しくはNHであり、taは1〜3の整数である]である、請求項7〜12のいずれかに記載の化合物。
- X1aが−O−、−S−、−NR14aCO−、−NR17aSO2−(R14aとR17aとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHである、請求項7〜13のいずれかに記載の化合物。
- R5aが下記15群:
(1)非置換であることも、1個以上のフッ素原子によって置換されることもできるC1−C3アルキル、又は非置換であることも、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個若しくは2個の基によって置換されることもできるC2−C3アルキル;
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピル;
(3)C2−C3アルキルX4aR24a(X4aは請求項7で定義した通りであり、R24aはC1−C2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してX4aに結合し、該C1−C2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX5aC2−C3アルキルX6aR30a(X5aとX6aは請求項7に記載した通りであり、R30aは水素又はC1−C2アルキルを表す);
(5)R36a(R36aは請求項7で定義した通りである);
(6)C1−C2アルキルR65a(R65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してC1−C2アルキルに結合し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる)、又はC2−C3アルキルR66a(R66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル及びピロリジン−1−イルから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個若しくは2個の置換基を有することができる);
(7)R37a(R37aは請求項7で定義した通りである);
(8)C1−C4アルキルR37a(R37aは請求項7で定義した通りである);
(9)1−R37aブタ−2−エン−4−イル(R37aは請求項7で定義する通りである);
(10)1−R37aブタ−2−イン−4−イル(R37aは請求項7で定義する通りである);
(11)C2−C4アルキルX7aR37a(X7a及びR37aは請求項7で定義する通りである);
(12)1−(R37aX8a)ブタ−2−エン−4−イル(X8a及びR37aは請求項7で定義する通りである);
(13)1−(R37aX9a)ブタ−2−イン−4−イル(X9a及びR37aは請求項7で定義する通りである);
(14)エチルX10aメチルR37a(X10a及びR37aは請求項7で定義する通りである);及び
(15)エチルX10aメチルR36a(X10a及びR36aは請求項7で定義する通りである)
の1つから選択される、請求項7〜14のいずれかに記載の化合物。 - 式Ib:
上記式中、
R1bは水素を表す;
R2bはハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2bが下記4群:
(1)R6bX2b[X2bは−O−、−NR7b−,C1−C3アルキル、−CONR8bR9b−又は−SO2NR10bR11b−(R7b、R8b及びR10bはそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R9bとR11bとはそれぞれ独立的にC1−C3アルキルを表し、R6bはR9b又はR11bに結合する)を表し、R6bは、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に2個のオキソ置換基を有することができる];
(2)X3bC2−C3アルキルX4bメチル[X3bは−O−又は−NR12b−(R12bは水素又はC1−C2アルキルである)であり、X4bは−O−、−NR13b−又は−SO2−(R13bは水素又はC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX5bC2−C3アルキルX6bメチル[X5bとX6bとは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR14b−又は−SO2−(R14bは水素又はC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C2アルキルX7bC1−C2アルキル[X7bは−O−、−NR15b−又は−SO2−(R15bは水素又はC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される;
nbは0〜2の整数である;
環Zbは1個又は2個の窒素原子を含有する6員ヘテロ芳香環であり、キナゾリン環の4位置の置換基は7−アザオキシインドル−3−イル基及び5,7−ジアザオキシインドル−3−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの(R2b)nbを有する;R2bはヘテロ芳香族オキシインドール環の5位置及び/又は6位置に結合するが、R2bがフルオロである場合にはヘテロ芳香族オキシインドール環の4−、5−、6−又は7−位置(単数又は複数)に結合することができる;
R3bは水素を表す;
R4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はR16b(CH2)tbX8b基(R16bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基を表し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個若しくは2個の置換基を有することができる、tbは1〜3の整数であり、X8bは−O−、−S−、−NR17bCO−、−NR18bSO2−(R17bとR18bとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHである;X1bは−O−又は−NR19bCO−(R19bは水素又はC1−C2アルキルを表す)を表す;R5bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル3−ヒドロキシプロピル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)エチル、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、3−(4−ピリジルオキシ)プロピル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、3−(4−ピリジルアミノ)プロピル、2−(2−メチルイミダゾル−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾル−1−イル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、3−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、モルホリノ、N−メチルピペラジニル、ピペラジニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(イミダゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す。 - 下記化合物:
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン及び4−(4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項1記載の化合物。 - 下記化合物:
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリン、4−(7−アザ−6−クロロオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン及び4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項1記載の化合物。 - 下記化合物:
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン及び4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項1記載の化合物。 - 製薬的に受容される塩としての請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- 式I化合物又はその塩(請求項1で定義される)の製造方法であって、
(a)式I化合物及びその塩を得るために、式III:
(b)式V:
(c)式VI:
(d)少なくとも1個のR2基がヒドロキシであるような式I化合物及びその塩を製造するためには、式VII:
(e)少なくとも1個のR3がR15X7[R15は請求項1で定義した通りであり、X7は−O−、−S−、−SO2−、−CONR17−、−SO2NR18−又は−NR20−(R17、R18及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である]であるような式I化合物及びその塩を製造するためには、式VIII:
R15−L1 (IX)
[式中、R15は請求項1で定義した通りであり、L1は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させる工程と;
(f)少なくとも1個のR3がR15X7[R15は請求項1で定義した通りであり、X7は−O−、−S−又は−NR20−(R20は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である]であるような式I化合物及びその塩を製造するためには、式X:
R15−X7−H (XI)
[式中、L1とsは上記で定義した通りであり、R1、R2、R3、R15、n、環Z及びX7は全て請求項1で定義した通りである]で示される化合物と反応させる工程と;
(g)少なくとも1個のR3がR15X7[X7は請求項1で定義した通りであり、R15はC1−C5アルキルR70(R70は下記6群:
(1)X16C1−C3アルキル(X16は−O−、−S−、−SO2−、−NR71CO−又は−NR72SO2−(R71とR72は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である);
(2)NR73R74(R73とR74は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す);
(3)X17C1−C5アルキルX11R32(X17は−O−、−S−、−SO2−、−NR75CO−、−NR76SO2−又は−NR77−(R75、R76及びR77は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、X11とR32とは請求項1で定義した通りである);
(4)R65(R65は1個若しくは2個のヘテロ原子を有し、そのうちの1個はNであり、他方はO、S及びNから独立的に選択される5員若しくは6員飽和複素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してC2−C5アルキルに結合し、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(5)X18R39(X18は−O−、−S−、−SO2−、−NR78CO−、−NR79SO2−又は−NR80−(R78、R79及びR80は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は請求項1で定義した通りである);
(6)X19C1−C5アルキルR39(X19は−O−、−S−、−SO2−、−NR81CO−、−NR82SO2−又は−NR83−(R81、R82及びR83は、それぞれ、水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は請求項1で定義した通りである)
の1つから選択される)である]である式I化合物及びその塩を製造するためには、式XII:
R70−H (XIII)
[式中、R70は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させて、式I化合物又はその塩を得る工程と;
(h)1個以上の置換基(R3)mが−NR84R85−(R84とR85の一方又は両方がC1−C3アルキルである)によって表されるような式I化合物及びその塩を製造するためには、置換基(R3)mがアミノ基である式I化合物をアルキル化剤と反応させる工程と;
置換基R2又はR3の1つ以上がアミノ基であるような式I化合物及びその塩を製造するためには、キナゾリン及び/又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対応する位置(単数又は複数)における置換基(単数又は複数)がニトロ基(単数又は複数)である対応する式I化合物を還元し、式I化合物の塩が必要である場合には、得られた化合物を酸又は塩基と反応させて、所望の塩を得る工程と
を含む前記製造方法。 - 有効成分としての請求項1で定義した式I化合物又はその製薬的に受容される塩を製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
- 抗血管新生及び/又は脈管透過性低減治療を必要とする温血動物において抗血管新生及び/又は脈管透過性低減効果を発生させる方法であって、前記動物に有効量の請求項1で定義した式I化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法。
- 薬剤として用いるための請求項1〜19のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97401974 | 1997-08-22 | ||
EP97401972 | 1997-08-22 | ||
EP97401973 | 1997-08-22 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000507677A Division JP4959049B2 (ja) | 1997-08-22 | 1998-08-19 | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010043091A true JP2010043091A (ja) | 2010-02-25 |
Family
ID=27238731
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000507677A Expired - Fee Related JP4959049B2 (ja) | 1997-08-22 | 1998-08-19 | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 |
JP2009219619A Pending JP2010043091A (ja) | 1997-08-22 | 2009-09-24 | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000507677A Expired - Fee Related JP4959049B2 (ja) | 1997-08-22 | 1998-08-19 | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6294532B1 (ja) |
EP (1) | EP1005470B1 (ja) |
JP (2) | JP4959049B2 (ja) |
AT (1) | ATE368665T1 (ja) |
AU (1) | AU8816298A (ja) |
DE (1) | DE69838172T2 (ja) |
ES (1) | ES2289791T3 (ja) |
WO (1) | WO1999010349A1 (ja) |
Families Citing this family (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU733551B2 (en) | 1996-09-25 | 2001-05-17 | Astrazeneca Ab | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
AU8816298A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
ES2351699T3 (es) * | 1999-02-10 | 2011-02-09 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos. |
KR100849151B1 (ko) * | 1999-11-05 | 2008-07-30 | 아스트라제네카 아베 | Vegf 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
DE60112268T2 (de) * | 2000-03-06 | 2006-05-24 | Astrazeneca Ab | Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
MXPA02009891A (es) * | 2000-04-07 | 2003-03-27 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina. |
US6756383B2 (en) | 2000-09-01 | 2004-06-29 | Chiron Corporation | Heterocyclic derivatives of quinolinone benimidazoles |
AP1666A (en) * | 2000-09-11 | 2006-09-29 | Chiron Corp | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors. |
WO2002036587A2 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
ATE430742T1 (de) * | 2000-12-21 | 2009-05-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren |
AR032028A1 (es) | 2001-01-05 | 2003-10-22 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
KR20040000507A (ko) * | 2001-05-24 | 2004-01-03 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 3-퀴놀린-2(1h)-일리덴인돌린-2-온 유도체 |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
SE0104340D0 (sv) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0104341D0 (sv) * | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Astrazeneca Ab | New use |
DE60221283T2 (de) * | 2001-12-21 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden |
TW200301123A (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-01 | Astrazeneca Uk Ltd | New use |
PL371486A1 (en) | 2002-02-01 | 2005-06-13 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
EP1483268A2 (en) | 2002-03-01 | 2004-12-08 | Pfizer Inc. | Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents |
SE0200979D0 (sv) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
EP2277867B1 (en) | 2002-07-15 | 2012-12-05 | Symphony Evolution, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
CA2496164C (en) | 2002-08-23 | 2010-11-09 | Chiron Corporation | Benzimidazole quinolinones and uses thereof |
GB0221245D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
DK1562955T3 (da) * | 2002-11-04 | 2008-06-02 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater som Src-tyrosinkinaseinhibitorer |
AU2003284572A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-oxoindoline derivatives |
ES2270154T3 (es) * | 2002-12-13 | 2007-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 3h-quinazolin-4-ona. |
EP1585743B1 (en) | 2002-12-19 | 2007-05-23 | Pfizer Inc. | 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases |
DK2476667T3 (da) | 2003-02-26 | 2014-09-15 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
EP1660504B1 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-29 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
EP2609919A3 (en) * | 2003-09-26 | 2014-02-26 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
CN100441188C (zh) | 2003-10-23 | 2008-12-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为mao-b抑制剂的苯并氮杂衍生物 |
KR101224410B1 (ko) | 2003-11-07 | 2013-01-23 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 퀴놀리논 화합물을 합성하는 방법 |
DK1689721T3 (da) * | 2003-11-26 | 2010-09-20 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer |
UA82577C2 (en) | 2003-12-23 | 2008-04-25 | Пфайзер Инк. | Quinoline derivatives |
GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
BRPI0507891A (pt) | 2004-02-20 | 2007-07-24 | Chiron Corp | modulação dos processos inflamatório e metastático |
WO2006023931A2 (en) | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
KR100859891B1 (ko) | 2004-08-26 | 2008-09-23 | 화이자 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물 |
WO2006044687A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
DE602006016085D1 (de) | 2005-03-16 | 2010-09-23 | Genentech Inc | Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor |
AU2006230563B8 (en) | 2005-03-31 | 2010-06-17 | Agensys, Inc. | Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins |
BRPI0608096A2 (pt) | 2005-04-26 | 2009-11-10 | Pfizer | anticorpos p-caderina |
WO2006125130A1 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Novartis Ag | Methods for synthesizing heterocyclic compounds |
SG154451A1 (en) | 2005-05-23 | 2009-08-28 | Novartis Ag | Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1- yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts |
US20080319194A1 (en) * | 2005-07-04 | 2008-12-25 | Albrecht Jacobi | Process for Preparing Quinazolinone Derivatives |
PL2960253T3 (pl) | 2005-09-07 | 2018-11-30 | Amgen Fremont Inc. | Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1 |
ES2374450T3 (es) | 2005-09-20 | 2012-02-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina. |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
CN102670530A (zh) | 2005-11-29 | 2012-09-19 | 诺瓦提斯公司 | 喹啉酮类的制剂 |
CA2643044A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
BRPI0711358A2 (pt) | 2006-05-09 | 2011-09-27 | Pfizer Prod Inc | derivados do ácido cicloalquilamino e suas composições farmacêuticas |
US7851468B2 (en) | 2006-05-15 | 2010-12-14 | Cephalon, Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
SG158147A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-01-29 | Takeda Pharmaceutical | Kinase inhibitors |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
AU2008212999A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
CA2711582A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof |
JP5739802B2 (ja) | 2008-05-13 | 2015-06-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩 |
US20090291982A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | New Substituted Oxindole Derivative 352 |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
JP5836125B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-12-24 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用 |
TWI577664B (zh) | 2009-01-16 | 2017-04-11 | 艾克塞里克斯公司 | N-(4-{〔6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基〕氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途 |
CN102307875A (zh) | 2009-02-09 | 2012-01-04 | 苏伯俭股份有限公司 | 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂 |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US20110171124A1 (en) | 2009-02-26 | 2011-07-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo |
US8642834B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-02-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401613A2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP6095367B2 (ja) | 2009-07-13 | 2017-03-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌治療のための診断方法および組成物 |
US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US20120157471A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-06-21 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
EP2475996A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-07-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent |
MX2012002909A (es) | 2009-09-17 | 2012-04-19 | Hoffmann La Roche | Metodos y composiciones para su uso en diagnostico de pacientes con cancer. |
WO2011073521A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Petri Salven | Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof |
KR20120127495A (ko) | 2010-02-12 | 2012-11-21 | 화이자 인코포레이티드 | 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6h-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 염 및 다형체 |
AU2011223655A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-06-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2011153224A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
ES2695899T3 (es) | 2010-06-16 | 2019-01-11 | Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education | Anticuerpos contra endoplasmina y su uso |
WO2012010549A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
SG187120A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-02-28 | Hoffmann La Roche | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
US20130177500A1 (en) | 2010-07-23 | 2013-07-11 | Trustee Of Boston University | Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
ES2543151T3 (es) | 2010-10-20 | 2015-08-17 | Pfizer Inc | Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
TR201905909T4 (tr) | 2011-04-19 | 2019-05-21 | Pfizer | Kanser tedavisi için anti-4-1bb antikorlarının ve adcc indükleyici antikorların kombinasyonları. |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
HUE052198T2 (hu) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Heterociklusos protein kináz inhibitorok |
MD20140023A2 (ro) | 2011-09-22 | 2014-06-30 | Pfizer Inc. | Derivaţi de pirolpirimidină şi purină |
EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
IN2014CN04183A (ja) | 2011-11-08 | 2015-07-17 | Pfizer | |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2014062838A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
US9260426B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-02-16 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors |
KR102334260B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-12-02 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Jak2 및 alk2 억제제 및 이들의 사용 방법 |
US9206188B2 (en) | 2013-04-18 | 2015-12-08 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors |
DK3052102T3 (da) | 2013-10-04 | 2020-03-09 | Aptose Biosciences Inc | Sammensætninger til behandling af cancere |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
CN106536753B (zh) | 2014-04-04 | 2020-07-21 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法 |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
EA033919B1 (ru) | 2014-04-30 | 2019-12-10 | Пфайзер Инк. | Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
CN106999578B (zh) | 2014-07-31 | 2022-03-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途 |
ES2746839T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-03-09 | Pfizer | Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL |
US9901574B2 (en) | 2015-04-20 | 2018-02-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
CA2984421C (en) | 2015-05-01 | 2024-04-09 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
EP3298021B1 (en) | 2015-05-18 | 2019-05-01 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs having increased bioavailability |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
EP3331510A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-04-03 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CA3006743A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
EP3362471B1 (en) | 2016-12-19 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
KR20210038906A (ko) | 2018-07-26 | 2021-04-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제 |
CN113490499A (zh) | 2018-12-04 | 2021-10-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物 |
JP2022520361A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-30 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤 |
WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015758A1 (en) * | 1993-12-10 | 1995-06-15 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit csf-1r receptor tyrosine kinase |
JP2001514182A (ja) * | 1997-08-22 | 2001-09-11 | ゼネカ・リミテッド | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
WO1992016527A1 (en) | 1991-03-22 | 1992-10-01 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
CA2102780C (en) | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
BR9506936A (pt) | 1994-02-23 | 1997-09-09 | Pfizer | Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos |
TW321649B (ja) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
EP0824525B1 (en) | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
CA2222545A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
US5773459A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-30 | Sugen, Inc. | Urea- and thiourea-type compounds |
BR9609617B1 (pt) | 1995-07-06 | 2010-07-27 | derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica. | |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
WO1997017329A1 (fr) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
US6184225B1 (en) | 1996-02-13 | 2001-02-06 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | 4-anilinochinazolin derivate |
US6514971B1 (en) | 1996-03-15 | 2003-02-04 | Zeneca Limited | Cinnoline derivatives and use as medicine |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) * | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU3766897A (en) | 1996-07-13 | 1998-02-09 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU733551B2 (en) | 1996-09-25 | 2001-05-17 | Astrazeneca Ab | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
EP0946554A1 (en) | 1996-11-27 | 1999-10-06 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
GB9721437D0 (en) | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
AU9454198A (en) | 1997-11-11 | 1999-05-31 | Pfizer Products Inc. | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
WO1999055335A1 (en) | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted tricyclic pyrazole derivatives with protein kinase activity |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
US6172071B1 (en) | 1998-07-30 | 2001-01-09 | Hughes Institute | Lipid-lowering quinazoline derivative |
ES2342240T3 (es) | 1998-08-11 | 2010-07-02 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia. |
ATE371453T1 (de) | 1998-08-13 | 2007-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen |
-
1998
- 1998-08-19 AU AU88162/98A patent/AU8816298A/en not_active Abandoned
- 1998-08-19 WO PCT/GB1998/002493 patent/WO1999010349A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-19 AT AT98939756T patent/ATE368665T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-19 JP JP2000507677A patent/JP4959049B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-19 ES ES98939756T patent/ES2289791T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-19 US US09/486,051 patent/US6294532B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-19 DE DE69838172T patent/DE69838172T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-19 EP EP98939756A patent/EP1005470B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-09-24 JP JP2009219619A patent/JP2010043091A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015758A1 (en) * | 1993-12-10 | 1995-06-15 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit csf-1r receptor tyrosine kinase |
JP2001514182A (ja) * | 1997-08-22 | 2001-09-11 | ゼネカ・リミテッド | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4959049B2 (ja) | 2012-06-20 |
JP2001514182A (ja) | 2001-09-11 |
EP1005470B1 (en) | 2007-08-01 |
ATE368665T1 (de) | 2007-08-15 |
AU8816298A (en) | 1999-03-16 |
EP1005470A1 (en) | 2000-06-07 |
DE69838172D1 (de) | 2007-09-13 |
DE69838172T2 (de) | 2008-04-10 |
ES2289791T3 (es) | 2008-02-01 |
WO1999010349A1 (en) | 1999-03-04 |
US6294532B1 (en) | 2001-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4959049B2 (ja) | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 | |
US6265411B1 (en) | Oxindole derivatives | |
US7262201B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
KR100838617B1 (ko) | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 | |
US7087602B2 (en) | Cinnoline derivatives and use as medicine | |
JP4471404B2 (ja) | Vegfインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 | |
EP1309587B1 (en) | Cinnoline compounds | |
US20060148819A1 (en) | Chemical compounds | |
SK82898A3 (en) | Quinazoline derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
JP2003238539A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
JP2010013450A (ja) | 4−アニリノキナゾリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120612 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120911 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120914 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121011 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121016 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130308 |