JP4959049B2 - 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明はヘテロ芳香族オキシインドール誘導体、それらの製造方法、それらを有効成分として含有する薬剤組成物、血管新生及び/又は脈管透過性増強に関連した疾患状態の治療方法、薬剤としてのそれらの使用並びに例えばヒトのような温血動物における抗血管新生及び/又は脈管透過性低減効果の発生に用いるための薬剤の製造へのそれらの使用に関する。
【0002】
正常な血管新生は、胚発達、創傷治癒、雌生殖機能の幾つかの要素を含めた多様なプロセスにおいて重要な役割を果たしている。望ましくない又は病的な血管新生は糖尿病性網膜症、乾せん、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫及び血管腫を含めた疾患状態に関連付けられている(Fan等、1995、Trends Pharmacol.Sci.16:57〜66;Folkman、1995、Nature Medicine 1:27〜31)。脈管透過性の変化は正常と病的の両方の生理的プロセスに関係すると考えられる(Cullinan−Bove等、1993、Endocrinology 133:829〜837;Senger等、1993、Cancer and Metastasis Reviews、12:303〜324)。酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子(aFGFとbFGF)と血管内皮増殖因子(VEGF)とを含めた、in vitro内皮細胞増殖促進活性を有する幾つかのポリペプチドが同定されている。VEGFの増殖因子活性は、その受容体の制限された発現のために、該FGFの増殖因子活性とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、VEGFが正常と病的の両方の血管新生の重要な促進剤(Jakeman等、1993、Endocrinology、133:848〜859;Kolch等、1995、Breast Cancer Research and Treatment、36:139〜155)及び血管透過性の重要な促進剤(Connolly等、1989、J.Biol.Chem.264:20017〜20024)であることを実証している。抗体によるVEGFの封鎖(sequestration)によってVEGF作用に拮抗すると、腫瘍増殖の抑制が生じうる(Kim等、1993、Nature 362,841〜844)。塩基性FGF(bFGF)は血管新生の強力な促進剤であり(例えば、Hayek等、1987、Biochem.Biophys.Res.Commun.147:876〜880)、癌を有する患者の血清中(Fujimoto等、1991、Biochem.Biophys.Res.Commun.180:386〜392)及び尿中(Nguyen等、1993、J.Natl.Cancer.Inst.85:241〜242)に上昇したレベルのFGFが検出されている。
【0003】
チロシンキナーゼ受容体(RTK)は細胞の形質膜を横切っての生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は特徴的に、細胞内チロシンキナーゼ・ドメインに形質膜内のセグメントを通って連結した細胞外リガンド結合・ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合が受容体関与チロシンキナーゼ活性を刺激することになり、この刺激が受容体と他の細胞内分子との両方上のチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシン・リン酸化におけるこれらの変化がシグナリング・カスケードを開始させて、多様な細胞応答をもたらす。今までに、アミノ酸配列の相同性によって確認された、少なくとも19種類の異なるRTKサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの1つが現在、Fms様チロシンキナーゼ受容体、Flt又はFlt1と、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、KDR(Flk−1とも呼ばれる)と、他のFms様チロシンキナーゼ受容体、Flt4とによって構成されている。これらの関連RTKのうちの2つ、FltとKDRとは高いアフィニティでVEGFを結合することが実証されている(De Vries等、1992、Science 255:989〜991;Terman等、1992、Biochem.Biophys.Res.Comm.、1992、187:1579〜1586)。異種細胞中に発現されるこれらの受容体へのVEGFの結合は、細胞タンパク質のチロシン・リン酸化状態とカルシウム・フラックスとの変化に関連付けられている。
【0004】
本発明はVEGF及びFGFの作用を予想外に抑制する化合物の発見、例えば癌、糖尿病、乾せん、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシー、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症及び網膜血管増殖を付随する眼病のような、血管新生及び/又は血管透過性増強に関連した疾患状態の治療に重要な性質の発見に基づいている。本発明の化合物はVEGF受容体チロシンキナーゼとFGF R1受容体チロシンキナーゼとに対して、上皮増殖因子(EGF)受容体チロシンキナーゼに対するよりも高い効力を有する。さらに、本発明の化合物はVEGF受容体チロシンキナーゼとFGF R1受容体チロシンキナーゼとに対して、EGF受容体チロシンキナーゼに対するよりも実質的に高い効力を有する。試験された本発明の化合物はVEGF受容体チロシンキナーゼとFGF R1受容体チロシンキナーゼとに対して活性を有するので、
VEGF受容体チロシンキナーゼとFGF R1受容体チロシンキナーゼとを阻害するが、EGF受容体チロシンキナーゼに対しては有意な活性を示さないような、充分な量で用いることができる。したがって、本発明の化合物は良好なVEGF受容体チロシンキナーゼ活性と良好なFGF R1受容体チロシンキナーゼ活性とを有する。VEGF受容体チロシンキナーゼ活性とFGF R1受容体チロシンキナーゼ活性とを有する化合物は、血管新生及び/又は血管透過性増強に関連した疾患状態の治療に特に重要であると考えられる。
【0005】
本発明の1態様によると、式I:
【化12】
で示される化合物及びその塩を提供する:
【0006】
上記式中、
環Zは、O、S及びNから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子を含有する5−6員複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない;
【0007】
R1は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシメチル、ジ(C1−C4アルコキシ)メチル又はC1−C4アルカノイルを表し;
R2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、ニトロ、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C4アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C4アルキル)アミノスルホニル若しくはC1−C4アルキルスルホニルアミノを表す、又は
R2は下記4群:
【0008】
(1)R4X1[X1は直接結合、−O−、−NR5−,C1−C3アルキル、C2−C4アルカノイル、−CONR6R7−、−SO2NR8R9−又は−SO2R10−(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R7、R9及びR10はそれぞれ独立的にC1−C4アルキルを表し、R4はR7、R9又はR10に結合する)を表し、R4はフェニル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも、不飽和でもよく、該フェニル又は複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1−C4アルコキシカルボニルから選択された1個又は2個の置換基を有することができる];
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−、−S−、−SO−又は−SO2−(R12は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR13−(R13は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR14−(R14は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである)である]
の1つから選択される;
Zが6員複素環の場合には、nは0〜3の整数であり、Zが5員複素環の場合には、nは0〜2の整数である;
mは0〜4の整数である;
【0009】
R3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、シアノ、アミノ又はR15X7[X7は直接結合、−O−、−CH2−、
−S−、−SO−、−SO2−、−NR16CO−、−CONR17−、−SO2NR18−、−NR19SO2−又は−NR20−(式中、R16、R17、R18、R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)、R15は下記17群;
【0010】
(1)水素、又はC1−C5アルキル(これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された1つ以上の基によって置換されることもできる);
(2)C1−C5アルキルX8COR21(X8は−O−又は−NR22−(R22は水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R21はC1−C3アルキル、−NR23R24−又は−OR25−(R23、R24及びR25は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表す);
(3)C1−C5アルキルX9R26(X9は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR27CO−、−CONR28−、−SO2NR29−、−NR30SO2−又は−NR31−(R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R26は水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(4)C1−C5アルキルX10C1−C5アルキルX11R32(X10とX11は同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR33CO−、−CONR34−、−SO2NR35−、−NR36SO2−又は−NR37−(R33、R34、R35、R36及びR37はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R32は水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R38(R38はO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
【0011】
(6)C1−C5アルキルR38(R38は上記で定義した通りである);
(7)C2−C5アルケニルR38(R38は上記で定義した通りである);
(8)C2−C5アルキニルR38(R38は上記で定義した通りである);
(9)R39(R39はピリドン基、フェニル基又はO、S及びNから独立的に選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR40R41、及び−NR42COR43−(R40、R41、R42及びR43は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C4アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)から選択された5個までの置換基を有することができる);
【0012】
(10)C1−C5アルキルR39(R39は上記で定義した通りである);
(11)C2−C5アルケニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(12)C2−C5アルキニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(13)C1−C5アルキルX12R39(X12は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44CO−、−CONR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−又は−NR48−(R44、R45、R46、R47及びR48はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);
(14)C2−C5アルケニルX13R39(X13は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49CO−、−CONR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−又は−NR53−(R49、R50、R51、R52及びR53はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);
(15)C2−C5アルキニルX14R39(X14は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR54CO−、−CONR55−、−SO2NR56−、−NR57SO2−又は−NR58−(R54、R55、R56、R57及びR58はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);
(16)C1−C3アルキルX15C1−C3アルキルR39(X15は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR59CO−、−CONR60−、−SO2NR61−、−NR62SO2−又は−NR63−(R59、R60、R61、R62及びR63はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);及び
(17)C1−C3アルキルX15C1−C3アルキルR38(X15とR38とは上記で定義した通りである)
の1つから選択される]を表す。
【0013】
本発明の他の態様によると、R1、R2、R3、m及びnが上記で定義した通りであり、環Zが1〜3個の窒素原子を含有する6員複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない式I化合物及びその塩を提供する。
【0014】
本発明の他の態様によると、R1、R2、R3、m及びnが上記で定義した通りであり、環Zが1個又は2個の窒素原子を含有する6員複素環である、但し、R2は基R4X1であり、X1はC2−C4アルカノイル又は−SO2R10−ではなく、R4は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい5員若しくは6員不飽和複素環ではない式I化合物及びその塩を提供する。
【0015】
有利には、環Zは1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基若しくは置換されない基ではないか、又はZはO、S及びNから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子を含有する5員芳香族複素環である。
好ましくは、Zは1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない。より好ましくは、Zは1個又は2個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環である。
【0016】
本発明の特定の態様では、Zは1個又は2個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環であり、キナゾリン環の4位置の置換基は7−アザオキシインドル−3−イル基及び5,7−ジアザオキシインドル−3−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの(R2)nを有する。
【0017】
好都合には、R2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C2−C3アルカノイル、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルコキシカルボニル、C1−C3アルキルチオ、C1−C3アルキルスルフィニル、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2が下記4群:
【0018】
(1)R4X1[X1は−O−、−NR5−,C1−C3アルキル、−CONR6R7−又は−SO2NR8R9−(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R7とR9とはそれぞれ独立的にC1−C3アルキルを表し、R4はR7又はR9に結合する)を表し、R4は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも不飽和でもよく、該複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、及びC1−C4アルコキシカルボニルから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、該複素環基は環の窒素若しくは環の硫黄ヘテロ原子上に1個又は2個のオキソ置換基を有することができる];
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−NR13−又は−SO2−(R13は水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルである)である]
の1つから選択される。
【0019】
有利には、R2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C2−C3アルカノイル、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルコキシカルボニル、C1−C3アルキルチオ、C1−C3アルキルスルフィニル、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2は下記4群:
【0020】
(1)R4X1[X1は−O−、−NR5−、C1−C3アルキル、−CONR6R7−又は−SO2NR8R9−(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R7とR9とはそれぞれ独立的にC1−C3アルキルを表し、R4はR7又はR9に結合する)を表し、R4は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも不飽和でもよく、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に2個のオキソ置換基を有することができる];
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素若しくはC1−C2アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR13−又は−SO2−(R13は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素若しくはC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される。
【0021】
好ましくは、R2はハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2は下記4群:
【0022】
(1)R4X1[X1は−O−、−NR5−、C1−C3アルキル、−CONR6R7−又は−SO2NR8R9−(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R7とR9とはそれぞれ独立的にC1−C3アルキルを表し、R4はR7又はR9に結合する)を表し、R4は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に2個のオキソ置換基を有することができる];
(2)X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素若しくはC1−C2アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR13−又は−SO2−(R13は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C3アルキルX6C1−C3アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素若しくはC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される。
【0023】
より好ましくは、R2はハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2は下記4群:
【0024】
(1)R4X1[X1は−O−、−NR5−、C1−C3アルキル、−CONR6R7−又は−SO2NR8R9−(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R7とR9とはそれぞれ独立的にC1−C3アルキルを表し、R4はR7又はR9に結合する)を表し、R4は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に2個のオキソ置換基を有することができる];
(2)X2C2−C3アルキルX3メチル[X2は−O−又は−NR11−(R11は水素若しくはC1−C2アルキルである)であり、X3は−O−、−NR12−又は−SO2−(R12は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5メチル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR13−又は−SO2−(R13は水素若しくはC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C2アルキルX6C1−C2アルキル[X6は−O−、−NR14−又は−SO2−(R14は水素若しくはC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される。
【0025】
特に、R2はハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノである。
より詳しくは、R2はハロゲノ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル又はN,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニルである。
本発明の特定の態様では、Zが1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環であるが、キナゾリン環の4位置の基が4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない場合に、R2は、R2がフルオロでないかぎり、ヘテロ芳香族オキシインドール環の4位置に結合しない。
【0026】
本発明の他の特定の態様では、Zが1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環であるが、キナゾリン環の4位置の基が4,5,7−トリアザオキシインドル−3−イル及び4,6,7−トリアザオキシインドル−3−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない場合に、R2はヘテロ芳香族オキシインドール環の5−及び/又は6−位置に結合するが、R2がフルオロである場合には、R2はヘテロ芳香族オキシインドール環の4−、5−、6−又は7−位置(単数又は複数)に結合することができる。
【0027】
本発明の他の特定の態様では、Zが1個又は2個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環である場合に、R2はヘテロ芳香族オキシインドール環の5−及び/又は6−位置に結合するが、R2がフルオロである場合には、R2はヘテロ芳香族オキシインドール環の4−、5−、6−又は7−位置(単数又は複数)に結合することができる。
【0028】
好ましくは、nは0〜2の整数である。
好ましくは、R1は水素、C1−C4アルコキシメチル、ジ(C1−C4アルコキシ)メチル又はC1−C4アルカノイルを表し、特に水素を表す。
好ましくは、mは0〜2の整数であり、最も好ましくは1〜2の整数である。
有利には、X7は−O−、−S−、−NR16CO−、−NR19SO2−又は−NR20−(R16、R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X7は−O−、−S−、−NR16CO−、−NR19SO2−(R16とR19とはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHを表す。より好ましくは、X7は−O−、−S−、−NR16CO−(R16は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又は−NH−を表す。
【0029】
特に、X7は−O−又は−NR16CO−(R16は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表し、より詳しくは、−O−又は−NHCO−、特に,−O−を表す。
有利には、X8は−O−又は−NR22−(R22は水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
【0030】
有利には、X9は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR27CO−、−NR30SO2−又は−NR31−(R27、R30及びR31はそれぞれ独立的に水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X9は−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR31−(R31は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X9は−O−、−SO2−又は−NR31−(R31は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
【0031】
有利には、X10とX11とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR37−(R37は水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X10とX11とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO2−又は−NR37−(R37は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X10とX11とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−SO2−又は−NH−を表す。
【0032】
有利には、X12は−O−、−S−、−SO2−又は−NR48−(R48は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X12は−O−、−SO2−又は−NR48−(R48は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
【0033】
有利には、X13は−O−、−S−、−SO2−又は−NR53−(R53は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X13は−O−、−SO2−又は−NR53−(R53は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
有利には、X14は−O−、−S−、−SO2−又は−NR58−(R58は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X14は−O−、−SO2−又は−NR58−(R58は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
【0034】
有利には、X15は−O−、−S−、−SO2−又は−NR63−(R63は水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X15は−O−、−SO2−又は−NR63−(R63は水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。R38は好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる。
【0035】
より好ましくは、R38は好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、1−メチルピペラジニル又は1−エチルピペラジニルであり、この基は1個又は2個のオキソ置換基を有することができる。R39は好ましくはピリドン基又は、O、S及びNから選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5員又は6員芳香族複素環基を表し、ピリドン基又は複素環基は上記で定義したように置換されることができる。
【0036】
R39が5員又は6員芳香族複素環基である場合には、該複素環基は好ましくはO、S及びNから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有し、より好ましいヘテロ原子はNであり、該複素環基は上記で定義したように置換されることができる。
R39は特に、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル又はピリミジニル基であり、より詳しくは、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基であり、特に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基である。本発明の1実施態様では、R39はピリドン、フェニル又は、O、S及びNから選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、該基は上記で定義した通りの置換基群から選択された置換基を好ましくは2個まで、より好ましくは1個まで有することができる。
【0037】
R39の定義において、好都合には、置換基はハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択され、より好都合には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから選択される。
好都合には、R3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、シアノ、アミノ、又はR15X7[X7は上記で定義した通りであり、R15は下記17群:
【0038】
(1)C1−C5アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C5アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個以上の置換基によって置換されてもよい);
(2)C2−C3アルキルX8COR21(X8は上記で定義した通りであり、R21はC1−C3アルキル、−NR23R24−又は−OR25−(R23、R24及びR25は同じでも異なってもよく、それぞれ、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す);
(3)C2−C4アルキルX9R26(X9は上記で定義した通りであり、R26は水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C3アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX10C2−C3アルキルX11R32(X10とX11は上記で定義した通りであり、R32は水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R38(R38は上記で定義した通りである);
【0039】
(6)C1−C4アルキルR64(R64はO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基であり、該複素環基は炭素原子を介してC1−C4アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる)又はC2−C5アルキルR65(R65は、1個若しくは2個のヘテロ原子を含有し、そのうちの1個はNであり、他方はO、S及びNから独立的に選択される5員若しくは6員飽和複素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してC2−C5アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(7)C3−C4アルケニルR66(R66は上記で定義した通りのR64又はR65を表す);
(8)C3−C4アルキニルR66(R66は上記で定義した通りのR64又はR65を表す);
(9)R39(R39は上記で定義した通りである);
【0040】
(10)C1−C4アルキルR39(R39は上記で定義した通りである);
(11)C3−C4アルケニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(12)C3−C4アルキニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(13)C2−C4アルキルX12R39(X12とR39は上記で定義した通りである);
(14)C4−C5アルケニルX13R39(X13とR39は上記で定義した通りである);
(15)C4−C5アルキニルX14R39(X14とR39は上記で定義した通りである);
(16)C2−C3アルキルX15C1−C2アルキルR39[X15とR39は上記で定義した通りである);及び
(17)C2−C3アルキルX15C1−C2アルキルR38(X15とR38とは上記で定義した通りである)
の1つから選択される]を表す。
【0041】
有利には、R3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、シアノ、アミノ、又はR15X7[X7は上記で定義した通りであり、R15は下記17群:
【0042】
(1)C1−C4アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C4アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個又は2個の置換基によって置換されてもよい);
(2)C2−C3アルキルX8COR21(X8は上記で定義した通りであり、R21は−NR23R24−又は−OR25−(R23、R24及びR25は同じでも異なってもよく、それぞれ、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルである)を表す);
(3)C2−C4アルキルX9R26(X9は上記で定義した通りであり、R26はC1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してX9に結合する、このうちC1−C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX10C2−C3アルキルX11R32(X10とX11は上記で定義した通りであり、R32は水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R38(R38は上記で定義した通りである);
【0043】
(6)C1−C4アルキルR67(R67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してC1−C4アルキルに結合し、かつ該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる)又はC2−C4アルキルR68(R68はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル及びピペリジノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(7)C3−C4アルケニルR69(R69は上記で定義した通りのR67又はR68を表す);
(8)C3−C4アルキニルR69(R69は上記で定義した通りのR67又はR68を表す);
(9)R39(R39は上記で定義した通りである);
【0044】
(10)C1−C4アルキルR39(R39は上記で定義した通りである);
(11)1−R39プロパ−1−エン−3−イル又は1−R39ブタ−2−エン−4−イル(R39は上記で定義した通りである、但し、R15が1−R39プロパ−1−エン−3−イルである場合には、R39は炭素原子を介してアルケニル基に結合する);
(12)1−R39プロパ−1−イン−3−イル又は1−R39ブタ−2−イン−4−イル(R39は上記で定義した通りである、但し、R15が1−R39プロパ−1−イン−3−イルである場合には、R39は炭素原子を介してアルキニル基に結合する);
(13)C2−C4アルキルX12R39(X12とR39は上記で定義した通りである);
(14)1−(R39X13)ブタ−2−エン−4−イル(X13とR39は上記で定義した通りである);
(15)1−(R39X14)ブタ−2−イン−4−イル(X14とR39は上記で定義した通りである);
(16)C2−C3アルキルX15C1−C2アルキルR39[X15とR39は上記で定義した通りである);及び
(17)C2−C3アルキルX15C1−C2アルキルR38(X15とR38とは上記で定義した通りである)
の1つから選択される]を表す。
【0045】
好ましくは、R3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、シアノ、アミノ、又はR15X7[X7は上記で定義した通りであり、R15は下記15群:
【0046】
(1)C1−C3アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C3アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個又は2個の置換基によって置換されてもよい);
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピル;
(3)C2−C3アルキルX9R26(X9は上記で定義した通りであり、R26はC1−C2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してX9に結合する、該C1−C2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX10C2−C3アルキルX11R32(X10とX11は上記で定義した通りであり、R32は水素又はC1−C2アルキルを表す);
(5)R38(R38は上記で定義した通りである);
【0047】
(6)C1−C2アルキルR67(R67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択された基であり、該基はC1−C2アルキルに炭素原子を介して結合し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる)、又はC2−C3アルキルR68(R68はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル及びピロリジン−1−イルから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
【0048】
(7)R39(R39は上記で定義した通りである);
(8)C1−C4アルキルR39(R39は上記で定義した通りである);
(9)1−R39ブタ−2−エン−4−イル(R39は上記で定義した通りである);
(10)1−R39ブタ−2−イン−4−イル(R39は上記で定義した通りである);
(11)C2−C4アルキルX12R39(X12及びR39は上記で定義した通りである);
(12)1−(R39X13)ブタ−2−エン−4−イル(X13及びR39は上記で定義した通りである);
(13)1−(R39X14)ブタ−2−イン−4−イル(X14及びR39は上記で定義した通りである);
(14)エチルX15メチルR39(X15及びR39は上記で定義した通りである);及び
(15)エチルX15メチルR38(X15及びR38は上記で定義した通りである)の1つから選択される]を表す。
【0049】
より好ましくは、R3はヒドロキシ、C1−C3アルキル、アミノ又はR15X7[X7は上記で定義した通りであり、R15は2−メチルチアゾル−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾル−4−イルメチル、1−メチルイミダゾル−2−イルメチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−((N−(1−メチルイミダゾル−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、2−(4−オキシドモルホリノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、3−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)プロピル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)エチル、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、3−(4−ピリジルオキシ)プロピル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、3−(4−ピリジルアミノ)プロピル、2−(2−メチルイミダゾル−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾル−1−イル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、3−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、モルホリノ、N−メチルピペラジニル、ピペラジニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(イミダゾル−1−イル)エチル、
2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す]を表す。
【0050】
特に、R3はヒドロキシ、C1−C3アルキル、アミノ又はR15X7[X7は上記で定義した通りであり、R15はメチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)エチル、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、3−(4−ピリジルオキシ)プロピル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、3−(4−ピリジルアミノ)プロピル、2−(2−メチルイミダゾル−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾル−1−イル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、3−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、モルホリノ、N−メチルピペラジニル、ピペラジニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(イミダゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す]を表す。
【0051】
より詳しくは、R3はヒドロキシ、C1−C3アルキル、アミノ又はR15X7[X7は上記で定義した通りであり、R15は2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(イミダゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す]を表す。
【0052】
R3置換基の1つがR15X7である場合に、置換基R15X7は好ましくはキナゾリン環の6又は7位置に、より好ましくはキナゾリン環の7位置に存在する。
【0053】
本発明の特定の態様では、式Ia:
【化13】
で示される化合物及びその塩を提供する:
【0054】
上記式中、
R1、R2、環Z及びnは上記で定義した通りである;
R3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し;
R4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルチオ、−NR6aR7a−(R6a及びR7aは、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素若しくはC1−C3アルキルを表す)、又は基R8a(CH2)taX2a (R8a はO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基であり、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個若しくは2個の置換基を有することができる、taは0〜4の整数であり、X2a は直接結合、−O−、−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR9aCO−、−CONR10a−、−SO2NR11a−、−NR12aSO2−又は−NR13a−(R9a、R10a、R11a、R12a及びR13aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す))を表し;
【0055】
X1aは直接結合、−O−、−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR14aCO−、−CONR15a−、−SO2NR16a−、−NR17aSO2−又は−NR18a−(R14a、R15a、R16a、R17a及びR18aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し;
【0056】
R5aは下記17群:
(1)水素、又はC1−C5アルキル(これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された1つ以上の基によって置換されることもできる);
(2)C1−C5アルキルX3aCOR19a(X3aは−O−又は−NR20a−(R20aは水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R19aはC1−C3アルキル、−NR21aR22a−又は−OR23a−(R21a、R22a及びR23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表す);
(3)C1−C5アルキルX4aR24a[X4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR25aCO−、−CONR26a−、−SO2NR27a−、−NR28aSO2−又は−NR29a−(R25a、R26a、R27a、R28a及びR29aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R24aは水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、該環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる];
【0057】
(4)C1−C5アルキルX5aC1−C5アルキルX6aR30a[X5aとX6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR31aCO−、−CONR32a−、−SO2NR33a−、−NR34aSO2−又は−NR35a−(R31a、R32a、R33a、R34a及びR35aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R30aは水素又はC1−C3アルキルを表す];
(5)R36a(R36aはO、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員飽和複素環基であり、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
【0058】
(6)C1−C5アルキルR36a(R36aは上記で定義した通りである);
(7)C2−C5アルケニルR36a(R36aは上記で定義した通りである);
(8)C2−C5アルキニルR36a(R36aは上記で定義した通りである);
(9)R37a[R37aはピリドン基、フェニル基又はO、S及びNから独立的に選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR38aR39a、及び−NR40aCOR41a−(R38a、R39a、R40a及びR41aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C4アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)から選択された5個までの置換基を有することができる];
【0059】
(10)C1−C5アルキルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(11)C2−C5アルケニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(12)C2−C5アルキニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(13)C1−C5アルキルX7aR37a[X7aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR42aCO−、−CONR43a−、−SO2NR44a−、−NR45aSO2−又は−NR46a−(R42a、R43a、R44a、R45a及びR46aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];
(14)C2−C5アルケニルX8aR37a[X8aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR47aCO−、−CONR48a−、−SO2NR49a−、−NR50aSO2−又は−NR51a−(R47a、R48a、R49a、R50a及びR51aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];
【0060】
(15)C2−C5アルキニルX9aR37a[X9aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR52aCO−、−CONR53a−、−SO2NR54a−、−NR55aSO2−又は−NR56a−(R52a、R53a、R54a、R55a及びR56aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R37aは上記で定義した通りである];
(16)C1−C3アルキルX10aC1−C3アルキルR37a[X10aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR57aCO−、−CONR58a−、−SO2NR59a−、−NR60aSO2−又は−NR61a−(R57a、R58a、R59a、R60a及びR61aはそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表し、R37aは上記で定義した通りである];及び
(17)C1−C3アルキルX10aC1−C3アルキルR36a(X10aとR36aとは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。
【0061】
好ましくは、R3aは水素、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表すが、特に水素を表す。
有利には、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−又は−NR13a−(R9a、R12a及びR13aはそれぞれ独立的に水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−(R9aとR12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)、又はNHを表す。
より好ましくは、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−(R9aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)、又はNHを表す。
【0062】
特に、X2aは−O−又は−NR9aCO−(R9aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表し、より詳しくは−O−又は−NHCO−、特に−O−を表す。
好ましくは、taは1〜3の整数である。
好ましくは、R8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる。
【0063】
有利には、R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、アミノ又はR8a(CH2)taX2a(R8a、X2a及びtaは上記で定義した通りである)を表す。
好ましくは、R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はR8a(CH2)taX2a(R8a、X2a及びtaは上記で定義した通りである)を表す。
より好ましくは、R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はR8a(CH2)taX2a(R8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を含有することができ、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−(R9aとR12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHであり、taは1〜3の整数である)である。
特に、R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はR8a(CH2)taX2a(R8a、X2a及びtaは上記で定義した通りである)を表す。
より詳しくは、R4aは水素又はメトキシを表す。
【0064】
R4aは特にメトキシを表す。
有利には、X1aは−O−、−S−、−NR14aCO−、−NR17aSO2−又は−NR18a−(R14a、R17a及びR18aはそれぞれ独立的に水素、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X1aは−O−、−S−、−NR14aCO−、−NR17aSO2−(R14a及びR17aはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHを表す。
より好ましくは、X1aは−O−、−S−、−NR14aCO−(R14aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHを表す。
【0065】
特に、X1aは−O−若しくは−NR14aCO−(R14aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)、より詳しくは−O−若しくは−NHCO−,特に−O−を表す。
有利には、X3aは−O−又はNR20a(R20aは水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
【0066】
有利には、X4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR25aCO−、−NR28aSO2−又は−NR29a−(R25a、R28a及びR29aはそれぞれ独立的に水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR29a−(R29aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X4aは−O−、−SO2−又は−NR29a−(R29aは水素、若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
【0067】
有利には、X5aとX6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR35a−(R35aは水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X5aとX6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO2−又は−NR35a−(R35aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
より好ましくは、X5aとX6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−SO2−又は−NH−を表す。
【0068】
有利には、X7aは−O−、−S−、−SO2−又は−NR46a−(R46aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X7aは−O−、−SO2−又は−NR46a−(R46aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
有利には、X8aは−O−、−S−、−SO2−又は−NR51a−(R51aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X8aは−O−、−SO2−又は−NR51a−(R51aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
【0069】
有利には、X9aは−O−、−S−、−SO2−又は−NR56a−(R56aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X9aは−O−、−SO2−又は−NR56a−(R56aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
有利には、X10aは−O−、−S−、−SO2−又は−NR61a−(R61aは水素、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルを表す)を表す。
好ましくは、X10aは−O−、−SO2−又は−NR61a−(R61aは水素若しくはC1−C2アルキルを表す)を表す。
【0070】
R36aは好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる。
【0071】
より好ましくは、R36aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、1−メチルピペラジニル又は1−エチルピペラジニルであり、該基は1個又は2個のオキソ置換基を有することができる。
R37aは好ましくは、ピリドン基又は、O、N及びSから選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン基又は複素環基は上記で定義したように置換されることができる。
R37aが5員若しくは6員芳香族複素環基である場合には、これは好ましくはO、N及びSから選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有し(より好ましくは、ヘテロ原子の1つはNである)、上記で定義したように置換されることができる。
【0072】
R37aは特に、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリダジニル又はピラジニル基であり、より詳しくは、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基、特に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基である。
【0073】
本発明の1実施態様では、R37aはピリドン基、フェニル基又は、O、N及びSから選択された1個〜3個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、該基は上記で定義した通りの置換基の群から選択された好ましくは2個までの置換基、より好ましくは1個までの置換基を有することができる。
【0074】
R37aの定義において、好都合には、置換基はハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択され、より好都合には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから選択される。
【0075】
好都合には、R5aは下記17群:
(1)C1−C5アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C5アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個以上の基によって置換されてもよい);
(2)C2−C3アルキルX3aCOR19a[X3aは上記で定義した通りであり、R19aはC1−C3アルキル、−NR21aR22a−又は−OR23a−(R21a、R22a及びR23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルである)を表す];
(3)C2−C4アルキルX4aR24a(X4aは上記で定義した通りであり、R24aは水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、該C1−C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C3アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、該環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX5aC2−C3アルキルX6aR30a(X5aとX6aは上記で定義した通りであり、R30aは水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R36a(R36aは上記で定義した通りである);
【0076】
(6)C1−C4アルキルR62a(R62aはO、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5員又は6員飽和複素環基であり、該複素環基は炭素原子を介してC1−C4アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる)又はC2−C5アルキルR63a(R63aは、1個又は2個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の1個はNであり、他方はO、S及びNから独立的に選択される5員又は6員飽和複素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してC2−C5アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
【0077】
(7)C3−C4アルケニルR64a(R64aは上記で定義した通りのR62a又はR63aを表す);
(8)C3−C4アルキニルR64a(R64aは上記で定義した通りのR62a又はR63aを表す);
(9)R37a(R37aは上記で定義した通りである);
【0078】
(10)C1−C4アルキルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(11)C3−C4アルケニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(12)C3−C4アルキニルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(13)C2−C4アルキルX7aR37a(X7aとR37aは上記で定義した通りである);
(14)C4−C5アルケニルX8aR37a(X8aとR37aは上記で定義した通りである);
(15)C4−C5アルキニルX9aR37a(X9aとR37aは上記で定義した通りである);
(16)C2−C3アルキルX10aC1−C2アルキルR37a(X10aとR37aは上記で定義した通りである);及び
(17)C2−C3アルキルX10aC1−C2アルキルR36a(X10aとR36aとは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。
【0079】
有利には、R5aは下記17群:
(1)C1−C4アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C4アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個若しくは2個の基によって置換されてもよい);
(2)C2−C3アルキルX3aCOR19a[X3aは上記で定義した通りであり、R19aは−NR21aR22a−又は−OR23a−(R21a、R22a及びR23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、C1−C2アルキル若しくはC1−C2アルコキシエチルである)を表す];
【0080】
(3)C2−C4アルキルX4aR24a(X4aは上記で定義した通りであり、R24aはC1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してX4aに結合し、該C1−C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C3アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX5aC2−C3アルキルX6aR30a(X5aとX6aは上記で定義した通りであり、R30aは水素又はC1−C3アルキルを表す);
(5)R36a(R36aは上記で定義した通りである);
【0081】
(6)C1−C4アルキルR65a(R65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択された基であり、該基はC1−C4アルキルに炭素原子を介して結合し、かつ該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる)、又はC2−C4アルキルR66a(R66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル及びピペリジノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
【0082】
(7)C3−C4アルケニルR67a(R67aは上記で定義した通りのR65a又はR66aを表す);
(8)C3−C4アルキニルR67a(R67aは上記で定義した通りのR65a又はR66aを表す);
(9)R37a(R37aは上記で定義した通りである);
【0083】
(10)C1−C4アルキルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(11)1−R37aプロパ−1−エン−3−イル又は1−R37aブタ−2−エン−4−イル(R37aは上記で定義した通りである、但し、R5aが1−R37aプロパ−1−エン−3−イルである場合には、R37aは炭素原子を介してアルケニル基に結合する);
(12)1−R37aプロパ−1−イン−3−イル又は1−R37aブタ−2−イン−4−イル(R37aは上記で定義した通りである、但し、R5aが1−R37aプロパ−1−イン−3−イルである場合には、R37aは炭素原子を介してアルキニル基に結合する);
【0084】
(13)C2−C4アルキルX7aR37a(X7aとR37aは上記で定義した通りである);
(14)1−(R37aX8a)ブタ−2−エン−4−イル(X8aとR37aは上記で定義した通りである);
(15)1−(R37aX9a)ブタ−2−イン−4−イル(X9aとR37aは上記で定義した通りである);
(16)C2−C3アルキルX10aC1−C2アルキルR37a(X10aとR37aは上記で定義した通りである);及び
(17)C2−C3アルキルX10aC1−C2アルキルR36a(X10aとR36aとは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。
【0085】
好ましくは、R5aは下記15群:
(1)C1−C3アルキル(これは非置換であっても、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい)、又はC2−C3アルキル(これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された1個又は2個の基によって置換されてもよい);
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピル;
【0086】
(3)C2−C3アルキルX4aR24a(X4aは上記で定義した通りであり、R24aはC1−C2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してX4aに結合する、該C1−C2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる);
(4)C2−C3アルキルX5aC2−C3アルキルX6aR30a(X5aとX6aは上記で定義した通りであり、R30aは水素又はC1−C2アルキルを表す);
(5)R36a(R36aは上記で定義した通りである);
【0087】
(6)C1−C2アルキルR65a(R65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択された基であり、該基はC1−C2アルキルに炭素原子を介して結合し、かつ該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個の置換基を有することができる)、又はC2−C3アルキルR66a(R66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル及びピロリジン−1−イルから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
【0088】
(7)R37a(R37aは上記で定義した通りである);
(8)C1−C4アルキルR37a(R37aは上記で定義した通りである);
(9)1−R37aブタ−2−エン−4−イル(R37aは上記で定義した通りである);
(10)1−R37aブタ−2−イン−4−イル(R37aは上記で定義した通りである);
(11)C2−C4アルキルX7aR37a(X7a及びR37aは上記で定義した通りである);
(12)1−(R37aX8a)ブタ−2−エン−4−イル(X8a及びR37aは上記で定義した通りである);
(13)1−(R37aX9a)ブタ−2−イン−4−イル(X9a及びR37aは上記で定義した通りである);
(14)エチルX10aメチルR37a(X10a及びR37aは上記で定義した通りである);及び
(15)エチルX10aメチルR36a(X10a及びR36aは上記で定義した通りである)
の1つから選択される。
【0089】
より好ましくは、R5aは2−メチルチアゾル−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾル−4−イルメチル、1−メチルイミダゾル−2−イルメチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−((N−(1−メチルイミダゾル−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、2−(4−オキシドモルホリノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、3−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)プロピル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)エチル、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、3−(4−ピリジルオキシ)プロピル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、3−(4−ピリジルアミノ)プロピル、2−(2−メチルイミダゾル−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾル−1−イル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、3−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、モルホリノ、N−メチルピペラジニル、ピペラジニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(イミダゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す。
【0090】
特に、R5aはメチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)エチル、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、3−(4−ピリジルオキシ)プロピル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、3−(4−ピリジルアミノ)プロピル、2−(2−メチルイミダゾル−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾル−1−イル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、3−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、モルホリノ、N−メチルピペラジニル、ピペラジニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(イミダゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す。
【0091】
より詳しくは、R5aは2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(イミダゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す。
【0092】
本発明の他の態様では、式Ib:
【化14】
で示される化合物及びその塩を提供する:
【0093】
上記式中、
R1bは水素を表す;
R2bはハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル又はC1−C3アルキルスルホニルアミノであるか、又はR2bは下記4群:
【0094】
(1)R6bX2b[X2bは−O−、−NR7b−,C1−C3アルキル、−CONR8bR9b−又は−SO2NR10bR11b−(R7b、R8b及びR10bはそれぞれ独立的に水素又はC1−C2アルキルを表し、R9bとR11bとはそれぞれ独立的にC1−C3アルキルを表し、R6bはR9b又はR11bに結合する)を表し、R6bは、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に2個のオキソ置換基を有することができる];
【0095】
(2)X3bC2−C3アルキルX4bメチル[X3bは−O−又は−NR12b−(R12bは水素又はC1−C2アルキルである)であり、X4bは−O−、−NR13b−又は−SO2−(R13bは水素又はC1−C2アルキルである)である];
(3)C1−C2アルキルX5bC2−C3アルキルX6bメチル[X5bとX6bとは同じでも異なってもよく、それぞれ、−NR14b−又は−SO2−(R14bは水素又はC1−C2アルキルである)である];及び
(4)C1−C2アルキルX7bC1−C2アルキル[X7bは−O−、−NR15b−又は−SO2−(R15bは水素又はC1−C2アルキルである)である]
の1つから選択される;
【0096】
nbは0〜2の整数である;
環Zbは1個又は2個の窒素原子を含有する6員ヘテロ芳香環であり、キナゾリン環の4位置の置換基は7−アザオキシインドル−3−イル基及び5,7−ジアザオキシインドル−3−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの(R2b)nbを有する;R2bはヘテロ芳香族オキシインドール環の5位置及び/又は6位置に結合するが、R2bがフルオロである場合にはヘテロ芳香族オキシインドール環の4−、5−、6−又は7−位置(単数又は複数)に結合することができる;
【0097】
R3bは水素を表す;
R4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はR16b(CH2)tbX8b基(R16bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基を表し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル及びC1−C2アルコキシから選択された1個若しくは2個の置換基を有することができる、tbは1〜3の整数であり、X8bは−O−、−S−、−NR17bCO−、−NR18bSO2−(R17bとR18bとはそれぞれ独立的に水素若しくはC1−C2アルキルを表す)又はNHである);
X1bは−O−又は−NR19bCO−(R19bは水素又はC1−C2アルキルを表す)を表す;
【0098】
R5bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)エチル、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,4−トリアゾル−4−イル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、3−(4−ピリジルオキシ)プロピル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、3−(4−ピリジルアミノ)プロピル、2−(2−メチルイミダゾル−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾル−1−イル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、3−(5−メチル−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロピル、モルホリノ、N−メチルピペラジニル、ピペラジニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(イミダゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)エチル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル、3−(1,2,3−トリアゾル−2−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル又は2−(メチルスルホニル)エチルを表す。
【0099】
好ましい化合物を以下に挙げる:
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、及び
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン、並びに
これらの塩、特に、これらの塩酸塩。
【0100】
より好ましい化合物を以下に挙げる:
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン、
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン及び
4−(4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン並びに
これらの塩、特にこれらの塩酸塩。
【0101】
他のより好ましい化合物を以下に挙げる:
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリン、
4−(7−アザ−6−クロロオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン及び
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン
並びにこれらの塩、特にこれらの塩酸塩。
【0102】
本発明の特定の態様では、好ましい化合物は4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン及びその塩、特にその塩酸塩である。
本発明の他の特定の態様では、好ましい化合物は4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン及び4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン並びにその塩、特にその塩酸塩である。
【0103】
疑念を避けるために、本明細書で基を“上記で定義した”又は“前記で定義した”によって限定する場合に、前記基が最初に発生する広範囲な定義と、該基に関する好ましい定義の各々及び全てを包含することを理解すべきである。
【0104】
本明細書では、他に指定しない限り、“アルキル”なる用語は、例えば“プロピル”のような個々のアルキル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以外は、直鎖と分枝鎖の両方を包含する。同様な取り決めは他の包括的な用語にも適用される。他に指定しない限り、“アルキル”なる用語は有利には炭素数1〜6の鎖を、好ましくは炭素数1〜4の鎖を意味する。本明細書で用いられる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、“アルキル”が上記で定義した通りである“アルキル”−O−基を包含する。本明細書で用いられる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、必要な場合には、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ(この場合、アルキルとアルコキシとは上記で定義した通りである)から選択された1個以上の置換基を有することができるC6−C10アリールの意味を包含する。本明細書で用いられる“アリールオキシ”なる用語は、他に指定しない限り、“アリール”が上記で定義した通りである“アリール”−O−基を包含する。本明細書で用いられる“スルホニルオキシ”なる用語は、“アルキル”と“アリール”とが上記で定義した通りであるアルキルスルホニルオキシとアリールスルホニルオキシとを包含する。本明細書で用いられる“アルカノイル”なる用語は、他に指定しない限り、“アルキル”が上記で定義した通りであるホルミル及びアルキルC=O基を包含し、例えば、C2アルカノイルはエタノイルであり、CH3C=Oを意味する。C1アルカノイルはホルミルであり、CHOを意味する。本明細書では、他に指定しない限り、“アルケニル”なる用語は、例えば2−ブテニルのような個々のアルケニル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以外は、直鎖と分枝鎖の両方のアルケニル基を包含する。他に指定しない限り、“アルケニル”なる用語は有利には炭素数2〜5の鎖を、好ましくは炭素数3〜4の鎖を意味する。本明細書では、他に指定しない限り、“アルキニル”なる用語は、例えば2−ブチニルのような個々のアルキニル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以外は、直鎖と分枝鎖の両方のアルキニル基を包含する。他に指定しない限り、“アルキニル”なる用語は有利には炭素数2〜5の鎖を、好ましくは炭素数3〜4の鎖を意味する。
【0105】
本発明の範囲内で、式I化合物又はその塩が互変異性の現象を示すことができ、本明細書内の式図が可能な互変異性形の1つのみを表すことができるに過ぎないことを理解すべきである。本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性
を阻害し、FGF R1受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する如何なる互変異性形をも包含し、式図に用いられたいずれか1つの互変異性形のみに限定されないことを理解すべきである。特に、ヘテロ芳香族オキシインドール基は式IとIIの化合物を生じる少なくとも2つの形で存在しうる:
【0106】
【化15】
[式中、R1、R2、R3、環Z、m及びnは上記で定義した通りである]
本明細書内の式図が可能な互変異性形の1つのみを表すことができるに過ぎないことを理解すべきであり、本明細書が本明細書の図形によって示すことが可能であったような形のみではなく、示された化合物の全ての可能な互変異性形を包含することを理解すべきである。
【0107】
或る一定の式I化合物とそれらの塩が、例えば水和形のような、溶媒和形でも、非溶媒和形でも存在しうることも理解すべきである。本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、FGF R1受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、このような溶媒和形の全てを包含することを理解すべきである。
【0108】
如何なる疑念をも避けるために、X7が例えば式−NR16CO−の基である場合には、キナゾリン環に結合するのは、R16基含有窒素原子であり、カルボニル(CO)基はR15に結合するが、X7が例えば式−CONR17−の基である場合には、キナゾリン環に結合するのは、カルボニル基であり、R17基含有窒素原子がR15に結合することを理解すべきである。同様な取り決めが他の2種類の原子X7結合基、例えば−NR19SO2−及び−SO2NR18−にも適用される。X7が−NR20−である場合には、キナゾリン環とR15とに結合するのは、R20基含有窒素原子である。同様な取り決めが他の基にも適用される。X7が−NR20−を表し、R20がC1−C3アルコキシC2−C3アルキルである場合には、X7の窒素原子に結合するのはC2−C3アルキル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【0109】
如何なる疑念をも避けるために、式I化合物では、R15が例えば式C1−C5アルキルX15C1−C5アルキルR39の基である場合には、X15に結合するのは末端C1−C5アルキル部分であり、同様に、R15が例えば式C2−C5アルケニルR39の基である場合には、X7に結合するのはC2−C5アルケニル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。R15が基1−R39プロパ−1−エン−3−イルである場合には、基R39が結合するのは第1炭素であり、X7に結合するのは第3炭素であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【0110】
如何なる疑念をも避けるために、R39がC1−C4アミノアルキル置換基を有する場合に、R39に結合するのは、C1−C4アルキル部分であり、R39がC1−C4アルキルアミノ置換基を有する場合に、R39に結合するのは、アミノ部分であ
り、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【0111】
如何なる疑念をも避けるために、X1がC2−C4アルカノイルである場合に、ヘテロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、カルボニル部分であり、R4に結合するのは、アルキル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【0112】
如何なる疑念をも避けるために、R2が基X2C2−C4アルキルX3C1−C3アルキルである場合に、ヘテロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、X2であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。R2が基C1−C2アルキルX4C2−C3アルキルX5C1−C3アルキルである場合に、ヘテロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、C1−C2アルキル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【0113】
本発明は上記で定義した通りの式I化合物並びにその塩に関する。薬剤組成物に用いるための塩は製薬的に受容される塩であるが、他の塩も式I化合物及びそれらの製薬的に受容される塩の製造に有用でありうる。本発明の製薬的に受容される塩は、このような塩を形成するほど充分に塩基性である、上記で定義した通りの式I化合物の酸付加塩を包含しうる。このような酸付加塩は、例えばハロゲン化水素(特に、塩酸又は臭化水素酸、これらのうち塩酸が特に好ましい)による又は硫酸若しくはリン酸による又はトリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸によるような、製薬的に受容されるアニオンを生じる無機酸又は有機酸による塩を包含する。さらに、式I化合物が充分に酸性である場合には、製薬的に受容されるカチオンを生じる無機塩基若しくは有機塩基によって製薬的に受容される塩が形成されうる。無機塩基若しくは有機塩基による、このような塩は、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンによる塩を包含する。
【0114】
式I化合物又はその塩、及び本発明の他の化合物(以下で定義する)は、化学的に関連する化合物の製造に適用可能であることが知られた任意の方法によって製造することができる。このような方法は、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第0520722号、第0566226号、第0602851号、第0635498号及び第0636608号に例示された方法を包含する。このような方法はまた固相合成法を包含する。このような方法は本発明の他の態様として提供され、以下に開示される。必要な出発物質は有機化学の標準的方法によって得ることができる。このような出発物質の調製は添付する非限定的な実施例によって説明する。或いは、必要な出発物質は有機化学者の通常の技術の範囲内である例示操作と同様な操作によって入手可能である。
したがって、下記操作(a)〜(h)と(i)〜(viii)は本発明のさらなる態様を構成する。
【0115】
式I化合物の合成
(a)式1化合物及びその塩は、式III:
【化16】
[式中、R3とmとは上記で定義した通りであり、L1は置換可能な部分である]で示される化合物を、式IV:
【化17】
[式中、R1、R2、環Z及びnは上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させて、式I化合物及びそれらの塩を得ることによって製造することができる。好都合な置換可能な部分L1は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ(好ましくは、C1−C4アルコキシ)、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシアルキルチオ若しくはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、2−メトキシエチルチオ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
【0116】
この反応は塩基の存在下で有利に行われる。このような塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモリホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、テトラメチルグァニジン、又は例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムアミド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。この反応は好ましくは不活性な溶媒又は希釈剤の存在下、例えば、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、例えばトルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又は例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。この反応は好都合には例えば10〜150℃の範囲内、好ましくは20〜90℃の範囲内の温度において行われる。
【0117】
酸塩を得ることが望ましい場合には、遊離塩基を例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又はカルボン酸、例えば酢酸若しくはクエン酸のような酸によって慣用的な操作を用いて処理することができる。
【0118】
(b)式I化合物及びそれらの塩は、式V:
【化18】
[式中、R2、R3、n、環Z及びmは上記で定義した通りであり、P1は保護基を表す]で示される化合物を脱保護することによって製造することができる。
【0119】
N−スルホニル誘導体(例えば、p−トルエンスルホニル)、カルバメート(例えば、t−ブチルカルボニル)、N−アルキル誘導体(例えば、2−クロロエチル、ベンジル)及び特に、アミノアセタール誘導体(例えば、ジエトキシメチル及びベンジルオキシメチル)を含めて、例えば、“有機合成における保護基”(T.W.GreeneとR.G.M.Wuts、第2版、Wiley、1991)のような、標準的テキストに含まれるような、インドール保護基P1を選択することは、有機化学者の標準的知識内である。このような保護基の除去は、上記に示したような標準的テキストに記載されたような反応条件を含めた、このような変換のために知られた操作のいずれかによって、又は関連操作によって行うことができる。例えば、保護基P1がジエトキシメチルである場合には、この変換は、好ましくは非プロトン性溶媒又は補助溶剤、例えば水又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールの存在下でヘテロ芳香族オキシインドール誘導体を酸(プロセス(a)において上記で定義したような)によって処理することによって好都合に行われる。このような反応は、付加的な不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、有利には0〜100℃の範囲内、好都合には20〜90℃の範囲内の温度において行うことができる。
【0120】
(c)R1が水素である式I化合物及びそれらの塩は、式VI:
【化19】
[式中、R2、R3、m、環Z及びnは上記で定義した通りであり、Yはシアノ、カルボキシ又はC1−C4アルコキシカルボニルを表す]で示される化合物を還元し、環化することによっても製造することができる。ニトロ基の還元は好都合には以下のプロセス(i)に述べるように行うことができる。Yがカルボキシ又はC1−C4アルコキシカルボニルを表す場合には、式I化合物への環化はニトロ基の還元後に自然に生じるか、又は必要な場合には、例えばキシレン、トルエン若しくはN,N−ジメチルホルムアミドのような、不活性溶媒若しくは希釈剤中で任意に酸(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下、有利には20〜150℃の範囲内、好ましくは20〜100℃の範囲内の温度において加熱することによって促進することができる。Yがシアノを表す場合には、式I化合物への環化を、不活性溶媒若しくは希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)中で、酸(プロセス(a)において上記で定義したような)又はルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素のようなハロボラン誘導体)及びアルコール又はチオール(例えば、メタノール、エタノール若しくは2−メチル−2−プロパンチオール)の存在下、−20〜50℃の範囲内、好ましくは−5〜10℃の範囲内の温度において行った後に、酸水溶液(プロセス(a)において上記で定義したような)によって、20〜150℃の範囲内、好ましくは20〜100℃の範囲内の温度において処理することができる。
【0121】
(d)少なくとも1個のR2基がヒドロキシであるような式I化合物及びその塩は、式VII:
【化20】
[式中、R1、R2、R3、n、環Z及びmは上記で定義した通りであり、P2はフェノール・ヒドロキシ保護基(phenolic hydroxy protecting group)を表し、plは保護されたヒドロキシ基の数に等しい、1〜3の整数であり、n−plは、保護されたヒドロキシではないR2置換基の数に等しい]で示される化合物を脱保護することによっても製造することができる。エーテル(例えば、メチル、メトキシメチル、アリル、ベンジル及び、C1−C4アルコキシ及びニトロから選択された2個までの置換基によって置換されたベンジル)、シリルエーテル(例えば、t−ブチルジフェニルシリル及びt−ブチルジメチルシリル)、エステル(例えば、アセテート及びベンゾエート)及びカーボネート(例えば、メチル、ベンジル及び、C1−C4アルコキシ及びニトロから選択された2個までの置換基によって置換されたベンジル)を含めて、例えば、“有機合成における保護基”(T.W.GreeneとR.G.M.Wuts、第2版、Wiley、1991)のような、標準的テキストに含まれるような、フェノール・ヒドロキシ保護基P2を選択することは、有機化学者の標準的知識の範囲内である。このようなフェノール・ヒドロキシ保護基の除去は、上記に示したような標準的テキストに記載されたような反応条件を含めた、このような変換のために知られた操作のいずれかによって、又は関連操作によって行うことができる。例えば、保護基P2がベンジルである場合には、この変換は、好ましくはエーテル又はチオエーテル、例えばチオアニソールの存在下でヘテロ芳香族オキシインドール誘導体を酸(プロセス(a)において上記で定義したような)、特にトリフルオロ酢酸によって処理することによって好都合に行うことができる。このような反応は他の不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、有利には0〜80℃の範囲内の温度、好都合には約40℃において行うことができる。
【0122】
(e)少なくとも1個のR3がR15X7[R15は上記で定義した通りであり、X7は−O−、−S−、−SO2−、−CONR17−、−SO2NR18−又は−NR20−(R17、R18及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である]であるような式I化合物及びその塩は、式VIII:
【化21】
[式中、R1、R2、R3、n、環Z及びX7は上記で定義した通りであり、sは0〜3の整数である]で示される化合物を、式IX:
R15−L1 (IX)
[式中、R15とL1は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させることによって、好都合には塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、製造することができ、L1は置換可能な部分、例えば、ハロゲノ若しくはスルホニルオキシ基、例えばブロモ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−4−スルホニルオキシ基である、又は標準的なMitsunobu条件下(“Organic Reactions”、John Wiley & Sons Inc.1992、42巻、第2章、David L Hughes)でL1をアルコールからその場で発生させることができる。この反応は好ましくは塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、有利には例えば10〜150℃の範囲内の温度、好都合には約50℃において行われる。
【0123】
(f)少なくとも1個のR3がR15X7[R15は上記で定義した通りであり、X7は−O−、−S−又は−NR20−(R20は水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である]であるような式I化合物及びその塩は、式X:
【化22】
で示される化合物を式XI:
R15−X7−H (XI)
[式中、L1、R1、R2、R3、R15、n、環Z、s及びX7は全て上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は好ましくは塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、有利には例えば10〜150℃の範囲内の温度、好都合には約100℃において行うことができる。
【0124】
(g)少なくとも1個のR3がR15X7[X7は上記で定義した通りであり、R15はC1−C5アルキルR70(R70は下記6群:
(1)X16C1−C3アルキル(X16は−O−、−S−、−SO2−、−NR71CO−又は−NR72SO2−(R71とR72は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)を表す);
(2)NR73R74(R73とR74は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す);
(3)X17C1−C5アルキルX11R32(X17は−O−、−S−、−SO2−、−NR75CO−、−NR76SO2−又は−NR77−(R75、R76及びR77は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、X11とR32とは上記で定義した通りである);
(4)R65(R65は上記で定義した通りである);
(5)X18R39(X18は−O−、−S−、−SO2−、−NR78CO−、−NR79SO2−又は−NR80−(R78、R79及びR80は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである);及び
【0125】
(6)X19C1−C5アルキルR39(X19は−O−、−S−、−SO2−、−NR81CO−、−NR82SO2−又は−NR83−(R81、R82及びR83は、それぞれ、独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである)
の1つから選択される)である]である式I化合物及びその塩は、式XII:
【化23】
[式中、L1、X7、R1、R2、R3、n、環Z及びsとは上記で定義した通りである]で示される化合物を式XIII:
R70−H (XIII)
[式中、R70は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させて、式I化合物又はその塩を得ることによって、製造することができる。この反応は好ましくは塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、例えば0〜150℃の範囲内の温度、好都合には約50℃において行うことができる。プロセス(a)〜(d)はプロセス(e)〜(g)よりも好ましい。
【0126】
(h)1個以上の置換基(R3)mが−NR84R85−(R84とR85の一方又は両方がC1−C3アルキルである)によって表されるような式I化合物及びその塩は、置換基(R3)mがアミノ基である式I化合物とアルキル化剤とを、好ましくは上記で定義したような塩基の存在下で、反応させることによって製造することができる。このようなアルキル化剤は上記で定義したような置換可能な部分を有するC1−C3アルキル部分であり、例えば、C1−C3アルキルクロリド、ブロミド又はヨージドのような、C1−C3アルキルハロゲン化物である。この反応は好ましくは不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、例えば10〜100℃の範囲内の温度、好都合にはほぼ周囲温度において行われる。置換基R2又はR3の1つ以上がアミノ基であるような式I化合物及びその塩は、キナゾリン及び/又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対応する位置(単数又は複数)における置換基(単数又は複数)がニトロ基(単数又は複数)である対応する式I化合物を還元することによって製造することができる。この還元は好都合には以下のプロセス(i)で述べるように行うことができる。キナゾリン及び/又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対応する位置(単数又は複数)における置換基(単数又は複数)がニトロ基(単数又は複数)である式I化合物及びその塩の製造は、プロセス(a〜g、(好ましくは、a、b又はd〜g、より好ましくはa、b若しくはd))と(i〜viii)において上記及び以下で述べるプロセスによって、キナゾリン及び/又はヘテロ芳香族オキシインドール基のベンズ環の対応する位置(単数又は複数)における置換基(単数又は複数)がニトロ基(単数又は複数)である、式(I〜XXXIV)化合物から選択した化合物を用いて行うことができる。
【0127】
中間体の合成
(i)式III化合物とその塩は、本発明のさらなる態様を構成する。L1がハロゲノである、このような化合物は例えば式XIV:
【化24】
[式中、R3とmは上記で定義した通りである]
で示される化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
【0128】
好都合なハロゲン化剤は無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、塩化リン(III)、オキシ塩化リン(V)及び塩化リン(V)を包含する。ハロゲン化反応は、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン若しくは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又はベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような、不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことができる、又は反応を溶媒の存在なしに行うことができる。この反応は好都合には例えば10〜150℃の範囲内の温度、好ましくは40〜100℃の範囲内の温度において行うことができる。
【0129】
本発明の他の態様を構成する式XIV化合物及びその塩は例えば、式XV:
【化25】
[式中、R3、s及びL1は上記で定義した通りである]で示される化合物を、上記で定義した通りの式XI化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は好ましくは塩基(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)の存在下で、有利には例えば10〜150℃の範囲内の温度、好都合には約100℃において行うことができる。
【0130】
少なくとも1個のR3がR15X7であり、X7が−O−、−S−、−SO2−、−CONR17−、−SO2NR18−又は−NR20−(R17、R18及びR20がそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である式XIV化合物とその塩は例えば、式XVI:
【化26】
[式中、R3、s及びX7は上記で定義した通りである]で示される化合物を
上記で定義した通りの式IX化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記でプロセス(e)に関して述べたように行うことができる。次に、この生成物を例えばアンモニア水溶液、水中のトリエチルアミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシドと、好ましくはアンモニア水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液のような塩基と、例えばアルコール(例えば、メタノール又はエタノール)のような極性プロトン性溶媒中で反応させることによって、ピバロイルオキシメチル基を切断することができる。この反応は好都合には20〜100℃の範囲内の温度、好都合には20〜50℃の範囲内の温度において行うことができる。
【0131】
式XIV化合物及びその塩は、式XVII:
【化27】
[R3とmは上記で定義した通りであり、A1はヒドロキシ、アルコキシ(好ましくはC1−C4アルコキシ)又はアミノ基である]で示される化合物を式XIV化合物又はその塩を形成するように環化させることによっても製造することができる。この環化を、A1がヒドロキシ又はアルコキシ基である式XVII化合物を、環化を惹起させるために有効なホルムアミド又はその同等物と反応させることによって行って、例えば[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロパ−2−エニリデン]ジメチルアンモニウムクロリドのような式XIV化合物又はその塩を得ることができる。この環化は好都合には、溶媒としてのホルムアミドの存在下で又はエーテル(例えば1,4−ジオキサン)のような不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下で行われる。この環化は好都合には高温において、好ましくは80〜200℃の範囲内の温度において行うことができる。式XIV化合物は、A1がアミノ基である式XVII化合物を、式XIV化合物又はその塩が得られるような環化を惹起させるために有効なギ酸又はその同等物によって環化させることによっても製造することができる。環化を惹起させるために有効なギ酸の同等物は、例えばトリ−C1−C4アルコキシメタン、例えばトリエトキシエタン及びトリメトキシメタンを包含する。環化は好都合には触媒量の無水酸、例えばスルホン酸(例えばp−トルエンスルホン酸)の存在下かつ例えばハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン若しくは四塩化炭素)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン)又は芳香族炭化水素溶媒(例えば、トルエン)のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行われる。この環化は好都合には例えば10〜100℃の範囲内の温度、好ましくは20〜50℃の範囲内の温度において行うことができる。
【0132】
本発明の他の態様を構成する、式XVII化合物とその塩は例えば、式XVIII:
【化28】
[式中、R3、m及びA1は上記で定義した通りである]で示される化合物中のニトロ基を還元して、上記で定義した通りの式XVII化合物を得ることによって製造することができる。該ニトロ基の還元はこのような変換のために知られた操作のいずれかによって好都合に行うことができる。この還元は例えば、上記で定義した通りの不活性溶媒又は希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するために有効な金属、例えばパラジウム又は白金の存在下において1〜4気圧の水素下で該ニトロ化合物の溶液を撹拌することによって行うことができる。他の還元剤は例えば、活性化鉄(例えば、塩酸のような酸の希薄な溶液によって鉄粉を洗浄することによって製造)のような活性化金属である。したがって、例えば、この還元は該ニトロ化合物を2気圧の水素下で、活性化金属及び例えば水とアルコール(例えば、メタノール又はエタノール)のような溶媒又は希釈剤の存在下、50〜150℃の範囲内の温度、好都合には約70℃において加熱することによって行うことができる。
【0133】
本発明の他の態様を構成する、式XVIII化合物とその塩は例えば、式XIX:
【化29】
[式中、R3、s、L1及びA1は上記で定義した通りである]で示される化合物を上記で定義した通りの式XI化合物と反応させて、式XVIII化合物を得ることによって製造することができる。式XIX化合物と式XI化合物との反応は好都合には上記プロセス(f)に関して述べたような条件下で行われる。
【0134】
少なくとも1個のR3がR15X7であり、X7が−O−、−S−、−SO2−、−CONR17−、−SO2NR18−又は−NR20−(R17、R18及びR20がそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である式XVIII化合物とその塩は例えば、式XX:
【化30】
[式中、R3、s、A1及びX7は上記で定義した通りである]で示される化合物を上記で定義した通りの式IX化合物と反応させて、上記で定義した通りの式XVIII化合物を得ることによっても製造することができる。式XX化合物と式IX化合物との反応は例えば上記でプロセス(e)に関して述べたような条件下で好都合に行うことができる。
【0135】
少なくとも1個のR3がR15X7であり、X7が−O−、−S−、−SO2−、−CONR17−、−SO2NR18−又は−NR20−(R17、R18及びR20がそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である式III化合物とその塩は例えば、式XXI:
【化31】
[式中、R3、X7及びsは上記で定義した通りであり、L2は置換可能な保護部分である]で示される化合物を上記で定義した通りの式IX化合物と反応させて、L1がL2によって表示される式III化合物を得ることによっても製造することができる。
【0136】
L2が、必要な場合にはハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択された5個までの置換基、好ましくは2個までの置換基を有することができるフェノキシ基を表す式XXI化合物を好都合には用いることができる。この反応は好都合には上記プロセス(e)に関して述べたような条件下で行うことができる。
【0137】
本発明の他の態様を構成する式XXI化合物とその塩は例えば、式XXII:
【化32】
[式中、R3、P2、X7、s及びL2は上記で定義した通りである、但し、X7は−CH2−ではない]で示される化合物を脱保護することによって製造することができる。脱保護は文献において周知の方法によって行うことができ、例えば、P2がベンジル基を表す場合には、水素化分解によって又はトリフルオロ酢酸による処理によって脱保護を行うことができる。
【0138】
式III化合物の1つを、必要な場合には、部分L1が異なる別の式III化合物に転化させることができる。したがって、例えば、L1がハロゲノ以外である、例えば置換されてもよいフェノキシである式III化合物を、L1がハロゲノである式III化合物に式III化合物(L1がハロゲノ以外である)の水素化分解によって転化させて、上記で定義した通りの式XIV化合物を得て、このようにして得られた、上記で定義した通りの式XIV化合物にハライドを導入して、L1がハロゲンを表す式III化合物を得ることができる。
【0139】
(ii)本発明の他の態様を構成する式IV化合物及びその塩は、既知方法のいずれかによって製造することができる、参考文献は“インドールの化学”R.J.Sundberg、341頁、1970、Academic、New York;GassmanとBergen、1974、Jnl.Am.Chem.Soc.96、5508と5512;QuallichとMorrissey、1993、Synthesis、51;Cherest等、1989、Tetrahedron Letters、30、715;Marfat等、1987、Tetrahedron Letters、28、4027〜4030;Robinson等、1991、J.Org.Chem.56,4805;ヨーロッパ特許出願公開第0436333A2号;Daisley等、Synth.Commun.1981、11(9)、743〜749;Robinson等、J.Heterocyclic Chem.1996、33、287を包含する。
【0140】
特に、5,7−ジアザオキシインドールは、塩基の存在下でのスクシネートジエステルとエチルホルメートとの反応によって開始する一連の工程によって製造することができる。このような塩基は例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムアミド若しくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、好ましくは水素化ナトリウムである。この反応は好ましくは、例えばベンゼン、キシレン、トルエンのような、不活性な溶媒又は希釈剤(プロセス(a)において上記で定義したような)中で、好ましくはトルエン中で、例えば25〜100℃の範囲内、好ましくは25〜80℃の範囲内の温度において行われる。次に、混合物を例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、2−ペンタノール、2−メチル−1−プロパノールのようなアルコール系溶媒中で、好ましくは2−プロパノール中で例えばアルキルアミジンのようなアミジンと反応させる。この反応は好都合には溶媒の還流温度において行われる(参考文献:Biggs、J.Amer.Chem.Soc.1959、1849)。次に、生成物のハロゲン化は上記の(i)において述べたような条件下で好都合に行われる。塩素原子の置換は、双極性非プロトン性溶媒(プロセス(a)において上記で定義したような)中で、好都合にはN,N−ジメチルホルムアミド中で、生成物をアジ化物誘導体(例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド)と、好ましくはアジ化ナトリウムと反応させることによって行うことができる。この反応は有利には50〜80℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアジ化物をこのような変換のために知られた方法のいずれかによって還元する。この還元は上記の(i)において述べた方法と同様な方法で行うことができる。したがって、例えば、アジ化物を大気圧の水素下で、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下、アルコール(例えばメタノール、エタノール)又はN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒又は希釈剤の存在下において15〜50℃の範囲内の温度、好ましくは周囲温度で撹拌することによって、還元を行うことができる。次に、生成物を例えばトルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、Dowtherm(Fluka Chemie AGの商標)混合物のような不活性溶媒中で、好ましくはジフェニルエーテル又はDowtherm混合物中で加熱することによって、環化を達成することができる。この環化は好都合には例えば100〜250℃の範囲内、好ましくは150〜200℃の範囲内の温度において行うことができる。
【0141】
或いは(Seela等、Liebgs Ann.Chem.1984、275〜282及びSeela等、Helvetica Chimica Acta 1994、77,194に従って)、5,7−ジアザオキシインドールを、式Z1:
【化33】
[式中、R86はC1−C3アルキル又はR4の意味のいずれかを表す(R4は上記で定義した通りである)]で示される化合物をエチル2−シアノ−4,4−ジエトキシブチルカルボキシレートと反応させることによって製造することもできる。この反応は、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムエトキシドのような塩基の存在下で好都合に行われる。この反応は好ましくは、例えばアルコール、好都合にはメタノール、エタノール、有利にはR86置換基に対応するアルコールのような溶媒の存在下で行われ、例えば、R86がメトキシである場合には、溶媒は有利にはメタノールである。この反応は好都合には例えば50〜200℃の範囲内、好ましくは50〜150℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアジ化物を例えば塩酸又は硫酸のような無機酸によって処理して、アザインドールを得ることができる。次に、アザインドールのハロゲン化を不活性な溶媒若しくは希釈剤中で、又は芳香族炭化水素溶媒中で、又は芳香族アミン中でハロゲン化剤(上記(i)で述べたような)によって行うことができ、例えば、この反応は有利には塩化メチレン、トリクロロメタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン中で、より好ましくはN,N−ジメチルアニリン中で行うことができる。この反応は好都合には例えば50〜200℃の範囲内、好ましくは80〜150℃の範囲内の温度において行われる。次に、アザインドールをニトロ基の還元に関して上記(i)で述べた条件と同様な条件下で還元することができる。例えば、この還元はアザインドールの溶液を大気圧の水素下、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下、例えばトリエチルアミン、エチルアミン又はアンモニアのようなアミンを含有する、好ましくはアンモニアを含有するアルコール、メタノール又はエタノールのような溶媒の存在下、好都合には15〜80℃の範囲内の温度において、好ましくは周囲温度において撹拌することによって達成することができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には、アザインドールを例えばアルコール(例えば、2−メチル−2−プロパノール)のようなプロトン性溶媒中でピリジニウムブロミドペルブロミドによって、25〜75℃の範囲内、好ましくは25〜45℃の範囲内の温度において処理することによって行うことができる。次に、生成物の還元が上記(i)で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール又はエタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒又は希釈剤の存在下において撹拌することによって達成することができる。
【0142】
或いは(Yamanaka等、Chem.Pharm.Bull.1993、41、81〜86に従って)、5,7−ジアザオキシインドールは、式Z2:
【化34】
[式中、R87は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ又は上記で定義した通りのR2の意味のいずれか(但し、ヒドロキシ、アミノ、C2−C4アルカノイル及びC1−C4アルキルスルフィニルを除く)を表し、R88はブロモ又はヨードを表し、R89はC1−C5アルキル又はフェニルを表す]で示される化合物をトリアルキルスタナンと、好ましくはトリブチルスタナン(例えば、(2−エトキシビニル)トリブチルスズ)と、パラジウム塩、好ましくはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、例えばテトラエチルアンモニウムクロリドのようなアンモニウム塩の存在下で反応させることによって製造することもできる。この反応は双極性非プロトン性溶媒(プロセス(a)において上記で定義したような)例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で行うことができる。この反応は好都合には50〜200℃の範囲内の温度において、より好ましくは80〜150℃の範囲内の温度において行われる。生成物を例えばアルコール、好ましくはメタノール又はエタノールのような極性プロトン性溶媒中で、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の存在下で加熱することによって、生成物の環化を行うことができる。この反応は好都合には50〜200℃の範囲内、好ましくは50〜150℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記(i)で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下、例えばメタノール、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【0143】
4,6−ジアザオキシインドール(Yamanaka等、Chem.Pharm.Bull.1993、41、81〜86に従って)は、式Z3:
【化35】
[式中、R90は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ又は上記で定義した通りのR2の意味のいずれか(但し、ヒドロキシ、アミノ、C2−C4アルカノイル及びC1−C4アルキルスルフィニルを除く)を表し、R91はブロモ又はヨードを表す]で示される化合物を、トリアルキルスタナンと、好ましくはトリブチルスタナン(例えば、(2−エトキシビニル)トリブチルスズ)と、パラジウム塩、好ましくはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、例えばテトラエチルアンモニウムクロリドのようなアンモニウム塩の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には双極性非プロトン性溶媒(プロセス(a)において上記で定義したような)例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で行うことができる。この反応は有利には50〜200℃の範囲内の温度において、より好ましくは80〜150℃の範囲内の温度において行われる。得られた生成物中のニトロ基の還元は、上記(i)で述べた条件と同様な条件下で、達成することができる。例えば、この反応は好都合には生成物を大気圧の水素下、例えばラネーニッケルのような活性化金属触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はアルコールと例えば塩化メチレンのような塩素化溶媒との混合物のような極性溶媒の存在下で撹拌することによって達成することができる。この反応は好都合には15〜80℃の範囲内の温度において、より好ましくは周囲温度において行うことができる。生成物の環化は、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸水溶液のような無機酸を含有する、例えばメタノール又はエタノールのような、アルコール中の生成物の溶液を50〜150℃の範囲内の温度、より好ましくは溶媒の還流温度において加熱することによって、行うことができる。この反応は好都合にはニトロ基の還元と同時に、中間生成物を単離せずに行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記(i)で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【0144】
5,6−ジアザオキシインドール(Marquet等、Chemie Therapeutique 1968、3、348)は、式Z4:
【化36】
[式中、R92はC1−C5アルキル、ハロ、アミノ、C1−C5アルキルアミノ、ジ(C1−C5アルキル)アミノ又はアリールアミノ、好ましくはC1−C5アルコキシ、特にエトキシを表す]で示される化合物をヒドラジンと反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、3−メチル−1−ブタノールのような極性プロトン性溶媒中で、好ましくはエタノール中で50〜120℃の範囲内の温度において、好ましくは溶媒の還流温度において行うことができる。次に、生成物のハロゲン化は生成物をハロゲン化剤(上記(i)で述べたような)と反応させることによって行うことができる。この反応は好都合には溶媒なしに又は例えばハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素)、又は芳香族炭化水素溶媒(例えば、ベンゼン又はトルエン)のような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在中で行われる。この反応は好都合には10〜150℃の範囲内、好ましくは40〜100℃の温度において行うことができる。次に、得られたアザインドールを上記(i)で述べた方法と同様な方法で還元することができる。この反応は好都合には、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、例えばナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で行うことができる。例えば、この還元は、水酸化ナトリウムを含有するエタノール中で炭素付き10%パラジウム触媒の存在下において2気圧の水素下でアザインドール溶液を、好都合には15〜80℃の範囲内の温度において、好ましくは周囲温度において加熱することによって達成することができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記(i)で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【0145】
4,7−ジアザオキシインドール(Parrick等、J.Chem.Soc.Perk I 1976、1361に従って)は、式Z5:
【化37】
[式中、R93は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ又は上記で定義した通りのR2の意味のいずれか(但し、ヒドロキシ、アミノ及びC2−C4アルカノイルを除く)を表す]で示される化合物を、例えばメチルオルトホルメート又はエチルオルトホルメートのようなオルトホルメートと、例えばメタノール、1−プロパノール、2−プロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノールのようなプロトン性溶媒の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の存在下で行うことができる。この反応は好都合には、50〜180℃の範囲内、好ましくは50〜150℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアニリン、エチルアニリン、好ましくはメチルアニリンのような、アミン又はアルキルアニリンの存在下で加熱する。この反応は好都合には、100〜200℃の範囲内、好ましくは150〜180℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を例えばナトリウムアミド又はリチウムアミド、好ましくはナトリウムアミドのような、アルカリ金属アミド又はアルカリ土類金属アミドと、例えばメチルアニリン、エチルアニリンのようなアルキルアニリン、好ましくはメチルアニリンの存在下で反応させる。この反応は好都合には、50〜200℃の範囲内、好ましくは50〜150℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記(i)で述べた方法と同様な方法において行われる。例えば、還元を好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【0146】
4,5−ジアザオキシインドール(Parrick等、J.Chem.Soc.Perk I 1976、1363と、P.Cook等、J.Het.Chem.1973、10、807に従って)は、式Z6:
【化38】
[式中、R94は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ又は上記で定義した通りのR2の意味のいずれか(但し、ヒドロキシ、アミノ及びC2−C4アルカノイルを除く)を表す]で示される化合物を、例えばメチルオルトホルメート又はエチルオルトホルメートのようなオルトホルメートと、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又は1−メチル−2−ピロリジノンのような不活性な溶媒の存在下で、例えばアルコール、例えば、メタノール、1−プロパノール、2−プロパノールのようなプロトン性溶媒、有利にはメタノール、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の存在下で行うことができる。この反応は好都合には、50〜180℃の範囲内、好ましくは50〜150℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物をジエチルオキサレート又はジメチルオキサレートのカリウム塩と反応させることができる。この反応は好都合には、例えばエタノール、メタノール、エーテル又はテトラヒドラフラン、好ましくはエタノールとエーテルとの混合物のような、溶媒又は希釈剤中で行うことができる。この反応は好都合には、10〜40℃の範囲内、好ましくは20〜30℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を例えば塩酸又は臭化水素酸のような濃無機酸の水溶液中で周囲温度において撹拌することによって、生成物の環化を達成することができる。次に、酸化窒素基の還元は、酸化窒素の還元に関して文献において既知の任意の方法によって(Chemistry of Heterocyclic N−oxides、KatritskyとLagowski、Academic Press 1971)、例えば生成物を塩化リン(III)若しくは塩化リン(V)と、例えば塩化メチレン若しくはトリクロロメタンのような塩素化溶媒中で反応させることによって、又は生成物を無水トリフルオロ酢酸と、ヨウ化ナトリウム含有アセトニトニル中で反応させることによって行うことができる。次に、生成物を例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の水溶液と、例えばメタノール、エタノールのような不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下で、好ましくは水とN,N−ジメチルホルムアミド若しくはメタノールとの混合物中の水酸化ナトリウムと反応させることによって、アザインドールが製造される。この反応は好都合には、25〜100℃の範囲内、好ましくは25〜50℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような濃縮又は希薄な無機酸の溶液によって、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、好ましくは水とエタノールとの混合物のような不活性溶媒の存在下で処理する。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記(i)で述べた方法と同様な方法において行われる。例えば、還元を好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【0147】
本発明の他の態様では、6,7−ジアザオキシインドールを式Z7:
【化39】
[式中、R95は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ又は上記で定義した通りのR2の意味のいずれか(但し、ヒドロキシ、アミノ及びC2−C4アルカノイルを除く)を表す]で示される化合物を、式Z6の化合物の代わりに、4,5−ジアザオキシインドールの製造に関して述べた方法に用いて製造することができる。
【0148】
本発明の他の態様では、5,6,7−トリアザオキシインドールを式Z8:
【化40】
[式中、R96は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシメチル、ジ(C1−C5アルコキシ)メチル、アリール、ベンジル、C1−C5アルコキシカルボニル、ジ(C1−C5アルコキシ)ベンジル、好ましくは水素、ベンジル又はC1−C5アルコキシカルボニルを表す]で示される化合物を例えばポリリン酸のような無機酸と、リン酸中で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、50〜150℃の範囲内、好ましくは100〜150℃の範囲内の温度において行うことができる。環化前に、生成物を単離してもしなくてもよい。リン酸中の生成物の溶液を亜硝酸ナトリウムの溶液と混合することによって、生成物の環化を行うことができる。この反応は好都合には、例えば水のような溶媒中で、−5〜10℃の範囲内の温度、好ましくは0℃において行うことができる。次に、環化生成物のハロゲン化をハロゲン化剤(上記(i)で述べたような)によって、好ましくは塩化リン(V)によって行うことができる。この反応は好都合には、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンのような不活性溶媒若しくは希釈剤中、ベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒中、又はN,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような芳香族アミン中、より好ましくはN,N−ジメチルアニリン中で行うことができる。この反応は好都合には、50〜200℃の範囲内、より好ましくは80〜150℃の範囲内の温度において行われる。次に、得られたハロゲン化アザインドールを上記(i)で述べたような方法と同様な方法で還元することができる。例えば、この還元は好都合には、アザインドールの溶液を大気圧の水素下、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下の、例えばトリエチルアミン、エチルアミン又はアンモニアのようなアミンを含有する、好ましくはアンモニアを含有する、例えばアルコール(例えば、メタノール又はエタノール)のような溶媒の存在下で15〜80℃の範囲内の温度、好ましくは周囲温度において撹拌することによって行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には、上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記(i)で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下で、炭素付き10%パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような、不活性溶媒又は希釈剤の存在下において撹拌することによって行うことができる。
【0149】
本発明の他の態様では、4,5,6−トリアザオキシインドールは、式Z9:
【化41】
[式中、R97は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシメチル、ジ(C1−C5アルコキシ)メチル、アリール、ベンジル、C1−C5アルコキシカルボニル、ジ(C1−C5アルコキシ)ベンジル、好ましくは水素、ベンジル又はC1−C5アルコキシカルボニルを表す]で示される化合物を5,6,7−トリアザオキシインドールの製造に関して上述した反応に式Z8化合物の代わりに用いることによって製造することができる。
【0150】
アザオキシインドール、ジアザオキシインドール及びトリアザオキシインドールの製造では、ヘテロ芳香族オキシインドール基の置換基はこのために適当であると知られた任意の方法によって製造の任意の段階において加えることができる。
【0151】
(iii)式V化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、上記で定義した通りの式III化合物を、式XXIII:
【化42】
[式中、R2、n、環Z及びP1は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(a)に関して述べたように行うことができる。
【0152】
式V化合物及びその塩は式XXIV:
【化43】
[式中、R2、R3、L1、n、環Z、s及びP1は上記で定義した通りである]で示される化合物を、上記で定義した通りの式XI化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(f)に関して述べたように行うことができる。
【0153】
少なくとも1個のR3がR15X7であり、X7が−O−、−S−、−SO2−、−CONR17−、−SO2NR18−又は−NR20−(R17、R18及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である式V化合物及びその塩は、式XXV:
【化44】
[式中、R2、R3、X7、n、環Z、s及びP1は上記で定義した通りである]で示される化合物を、上記で定義した通りの式IX化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(e)に関して述べたように行うことができる。
【0154】
式XXIV化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、式XXVI:
【化45】
[式中、R3、s及び各L1は上記で定義した通りであり、キナゾリン環の4位置のL1と他の位置の他のL1とは同じでも異なってもよい]で示される化合物を、上記で定義した通りの式XXIII化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(a)に関して述べたように行うことができる。
【0155】
本発明の他の態様を構成する式XXV化合物及びその塩は、上記で定義した通りである式XXII化合物と式XXIII化合物とを上記(a)で述べた条件下で反応させて、式XXVII:
【化46】
[式中、R2、R3、P1、P2、X7、s、環Z及びnは上記で定義した通りである、但し、X7は−CH2−ではない]で示される化合物を得て、次に式XXVII化合物を例えば上記(i)で述べたように脱保護することによって製造することができる。
【0156】
(iv)式VI化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、上記で定義した通りの式III化合物を式XXVIII:
【化47】
[式中、R2、n、環Z及びYは上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(a)に関して述べたように行うことができる。
【0157】
(v)式VII化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、上記で定義した通りの式III化合物を式XXIX:
【化48】
[式中、R1、R2、n、pl、環Z及びP2は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(a)に関して述べたように行うことができる。
【0158】
式VII化合物及びその塩は,式XXX:
【化49】
[式中、R1、R2、R3、L1、n、pl、s、環Z及びP2は上記で定義した通りである]で示される化合物を、上記で定義した通りの式XI化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(f)に関して述べたように行うことができる。
【0159】
少なくとも1個のR3がR15X7であり、X7が−O−、−S−、−SO2−、−CONR17−、−SO2NR18−又は−NR20−(R17、R18及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)である式VII化合物及びその塩は、式XXXI:
【化50】
[式中、R1、R2、R3、X7、n、s、pl、環Z及びP2は上記で定義した通りである]で示される化合物を、上記で定義した通りの式IX化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(e)に関して述べたように行うことができる。
【0160】
式XXX化合物及びその塩は例えば、上記で定義した通りの式XXVI化合物を上記で定義した通りの式XXIX化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス(a)に関して述べたように行うことができる。
【0161】
式XXXI化合物及びその塩は、上記で定義した通りである式XXII化合物と式XXIX化合物とを上記(a)で述べた条件下で反応させて、式XXXII:
【化51】
[式中、R1、R2、R3、P2、X7、pl、環Z、n及びsは上記で定義した通りである、但し、X7は−CH2−ではない]で示される化合物を得て、次に式XXXII化合物を例えば上記(i)で述べたように脱保護することによって製造することができる。
【0162】
(vi)上記で定義した通りの式VIII化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、式XXXIII:
【化52】
[式中、R1、R2、R3、P2、X7、s、環Z及びnは上記で定義した通りである、但し、X7は−CH2−ではない]で示される化合物を例えば上記(i)で述べたようなプロセスによって脱保護することによって製造することができる。
【0163】
本発明の他の態様を構成する、式XXXIII化合物及びその塩は、上記で定義した通りの式XXII化合物と式IV化合物とを、上記(a)で述べた条件下で反応させて、式XXXIII化合物又はその塩を得ることによって製造することができる。
【0164】
(vii)式X化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、上記で定義した通りの式XXVI化合物と式IV化合物とを反応させることによって製造することができる、この反応は例えば、上記(a)で述べたプロセスによって行うことができる。
【0165】
(viii)上記で定義した通りの式XII化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、上記で定義した通りの式VIII化合物を式XXXIV:
L1−C1−C5アルキル−L1 (XXXIV)
[式中、L1は上記で定義した通りである]で示される化合物と反応させて、式XII化合物又はその塩を得ることによって製造することができる。この反応は例えば、上記(e)で述べたプロセスによって行うことができる。
【0166】
式I化合物の製薬的に受容される塩が必要である場合には、該塩は前記化合物を例えば、製薬的に受容されるアニオンを有する酸と慣用的な方法を用いて反応させることによって得ることができる。
例えば式III、IV、V、VI、VII、VIII、X、XII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX,XXXI、XXXII及びXXXIIIで示されるような、本明細書で定義する中間体の多くは新規であり、これらは本発明の他の態様として提供される。これらの化合物の製造は本明細書に述べる通りである、及び/又は有機化学の分野に熟練した人に周知の方法によって行われる。
【0167】
例えばFlt及び/又はKDRのようなVEGF受容体に関連した及びFGF
R1受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、血管新生及び/又は血管透過性増強を阻害する化合物の同定が望ましく、本発明の対象である。これらの性質は例えば以下に記載する方法の1つ以上を用いて評価することができる:
【0168】
(a)in Vitroチロシンキナーゼ受容体阻害試験
この分析は、試験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を測定する。VEGF、FGF又はEGF受容体細胞質ドメインをコードするDNAは、総遺伝子合成(Edwards M.、International Biotechnology Lab5(3)、19〜25,1987)によって、又はクローニングによって得ることができる。次に、これらは、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得るための適当な発現系に発現させることができる。例えば、
昆虫細胞における組換えタンパク質の発現によって得られた、VEGF、FGF又はEGF受容体細胞質ドメインが固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。VEGF受容体Flt(Genbank受け入れ番号X51602)の場合には、Shibuya等(Oncogene、1990、5:519〜524)によって述べられている、メチオニン783によって開始し、終止コドンを包含する細胞質ドメインの大部分をコードする1.7kb DNAフラグメントをcDNAから単離し、バキュロウイルス・トランスプレイスメント・ベクター(transplacement vector)中にクローン化した(例えば、pAcYM1(The Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide、L.A.KingとR.D.Possee、Chapman and Hall、1992)又はpAc360又はpBlueBacHis(Invitrogen Corporationから入手可能))。この組換え構築体を昆虫細胞(例えば、Spodoptera frugiperda21(Sf21))中にウイルスDNA(例えば、Pharmingen BaculoGold)と共に同時トランスフェクトして(co-transfected)、組換えバキュロウイルスを作製した(組換えDNA分子のアセンブリー方法と、組換えバキュロウイルスの作製及び使用方法とについての詳細は標準的テキスト、例えば、Sambrook等、1989、Molecular cloning−A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbour Laboratory Pressと、O’Reilly等、1992、Baculovirus Expression Vectors−A Laboratory Manual、W.H.Freeman and Co.New Yorkに見出すことができる)。分析に用いるための他のチロシンキナーゼに関しては、メチオニン806(KDR、Genbank受け入れ番号L04947)、メチオニン668(EGF受容体、Genbank受け入れ番号X00588)、及びメチオニン399(EGF R1受容体、Genbank受け入れ番号X51803)から出発する細胞質フラグメントを同様な方法でクローン化して、発現させることができる。
【0169】
cFltチロシンキナーゼ活性の発現のために、Sf21細胞をプラーク−純粋なcFlt組換えウイルスによって3の感染多重度で感染させ、48時間後に回収した。次に、回収した細胞を氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水(PBS)(10mM リン酸ナトリウムpH7.4、138mM 塩化ナトリウム、2.7mM 塩化カリウム)によって洗浄し、次に、氷冷HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5、150mM塩化ナトリウム、10%v/vグリセロール、1%v/vTriton X100、1.5mM塩化マグネシウム、1mMエチレングリコール−ビス(βアミノエチルエーテル)N,N,N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、1mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド)中に再懸濁させた;使用する直前に、細胞1000万につき1ml HNTG/PMSFを用いて、新たに調製したメタノール中100mM溶液からPMSFを加える。この懸濁液を13,000rpmで4℃において10分間遠心分離し、上澄み液(酵素ストック)を取り出して、アリコートとして−70℃において貯蔵した。分析においてストック酵素の各新しいバッチを酵素希釈剤(100mM Hepes pH7.4、0.2mM オルトバナジン酸ナトリウム、0.1%v/vTriton X100、0.2mMジチオスレイトール)で希釈することによって滴定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈剤によって1/2000に希釈し、50μlの希釈酵素を各分析穴に対して用いる。
【0170】
チロシン含有ランダムコポリマー、例えばPoly(Glu、Ala、Tyr)6:3:1(Sigma P3899)から基質溶液のストックを調製して、PBS中の1mg/mlストックとして−20℃において貯蔵し、プレート(plate coating)のためにはPBSによって1/500に希釈した。
分析の1日前に、希釈済基質溶液100μlを分析プレート(Nunc maxisorp 96穴イムノプレート)の総ての穴に移し、これをシールし、4℃において一晩放置した。
【0171】
分析の当日に、基質溶液を捨て、分析プレート穴をPBST(0.05%v/vTween20含有PBS)によって1回、50mM Hepes pH7.4によって1回洗浄した。
【0172】
試験化合物を10%ジメチルスルホキシド(DMSO)によって希釈し、25μlの希釈済み化合物を洗浄済み分析プレートの穴に移した。“トータル(total)”対照穴は化合物の代わりに10%DMSOを含有した。8μMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)を含有する40mM塩化マンガン(II)25μlを“ブランク”対照穴以外の総ての試験穴に加えた、“ブランク”対照穴はATPを含有しない塩化マンガン(II)を含有した。反応を開始させるために、50μlの新たに希釈した酵素を各穴に加えて、プレートを室温において20分間インキュベートした。次に、液体を捨て、穴をPBSTによって2回洗浄した。100μlのマウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc.、製品05−321)を、0.5%w/vウシ血清アルブミン(BSA)含有PBSTによって1/6000濃度に希釈して、各穴に加えて、プレートを室温において1時間インキュベートしてから、液体を捨て、穴をPBSTによって2回洗浄した。100μlの西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヒツジ抗マウスIg抗体(Amersham、製品NXA931)を0.5%w/vBSA含有PBSTによって1/500濃度に希釈して、加え、プレートを室温において1時間インキュベートしてから、液体を捨て、穴をPBSTによって2回洗浄した。100μlの2,2’−アジノ−ビス(3−エチルベンズチアゾリン−6−スルホン酸)(ABTS)溶液[新たに調製された50mMリン酸塩−クエン酸塩緩衝剤pH5.0+0.03%過ホウ酸ナトリウム(蒸留水100mlにつきリン酸塩クエン酸塩緩衝剤+過ホウ酸ナトリウム(PCSB)カプセル(Sigma P4922)1個によって調製)50ml中にABTSの50mg錠剤(Boehringer 1204 521)1個を用いて新たに調製したもの]を各穴に加えた。次に、プレート読み取り分光光度計を用いて405nmにおいて測定した、“トータル”対照穴の光学濃度値が約1.0になるまで、プレートを室温において20〜60分間インキュベートした。“ブランク”(ATPなし)と“トータル”(化合物なし)対照値を用いて、酵素活性の50%阻害を生じる試験化合物の希釈範囲を決定した。
【0173】
(b)in vitro HUVEC増殖分析
この分析は、試験化合物がヒトへそ静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖因子−刺激増殖を阻害する能力を測定する。
HUVEC細胞をMCDB 131(Gibco BRL)+7.5%v/vウシ胎児血清(FCS)中に単離し、96穴プレートにおいて1000細胞/穴の濃度で、MCDB 131+2%v/vFCS+3μg/mlヘパリン+1μg/mlヒドロコルチゾン中で培養した(継代数2〜8)。少なくとも4時間後に、これらに適当な増殖因子(即ち、VEGF3ng/ml、EGF3ng/ml又はb−FGF0.3ng/ml)と化合物を投与した。次に、培養物を37℃において7.5%CO2と共に4日間インキュベートした。4日目に、培養物を1μCi/穴のトリチウム化チミジン(Amersham、製品TRA61)によってパルス標識して、4時間インキュベートした。細胞を96穴プレート回収器(Tomtek)を用いて回収し、Betaプレートカウンターによってトリチウムの取り込みに関して評価した。cpmとして表現される、細胞中への放射能の取り込みを用いて、化合物による増殖因子刺激細胞増殖の阻害を測定した。
【0174】
(c)in vitroラット子宮水腫分析
この試験は、化合物がエストロゲン刺激後の最初の4〜6時間内に生じるラット子宮重量の急激な増加を減ずる能力を測定する。子宮重量のこの早期増加は、子宮血管系の透過性増強によって惹起される水腫によるものであることが長い間知られており、最近では、Cullinan−BoveとKoos(Endocrinology、1993,133:829〜837)が子宮におけるVEGFmRNAの発現増加との密接な一時的関係を実証している。本発明者らは、VEGFに対する中和モノクローナル抗体によるラットの先行処理が子宮重量の急激な増加を有意に低減することを発見し、重量増加がVEGFによって実質的に仲介されることを確認した。
【0175】
生後20〜22日間のラット群を溶媒中の1回皮下投与量のエストラジオール安息香酸(2.5μg/ラット)によって、又は溶媒のみによって処理した。後者は無刺激対照として役立った。エストラジオール安息香酸を投与する前の種々な時点において試験化合物を経口投与した。エストラジオール安息香酸を投与した後5時間に、ラットを人によって殺して、それらの子宮を切断し、水気を拭き取り、秤量した。試験化合物とエストラジオール安息香酸によって処理した群と、エストラジオール安息香酸のみによって処理した群とにおける子宮重量の増加をStudent T検定を用いて比較した。エストラジオール安息香酸の作用の阻害は、p<0.05の場合に、有意であるとみなされた。
【0176】
本発明の他の態様によると、上記で定義した通りの式I化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【0177】
該組成物は、例えば錠剤若しくはカプセルとして経口投与に適した形態、例えば無菌の溶液、懸濁液若しくはエマルジョンとして非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入)に適した形態、例えば軟膏若しくはクリームとして局所投与に適した形態、又は例えば座薬として直腸投与に適した形態でありうる。一般に、上記組成物は慣用的な賦形剤を用いて慣用的な方法で製造することができる。
【0178】
本発明の組成物は有利には単位投与形として提供される。該化合物は通常、温血動物に、動物の1m2体表面積当り5〜5000mg、即ち、約0.1〜100mg/kgの範囲内の単位投与量で投与される。例えば、1〜100mg/kg、好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の単位投与量が考えられ、これは通常、治療有効量を提供する。例えば錠剤又はカプセルのような単位投与形は通常、例えば1〜250mgの有効成分を含有する。
【0179】
本発明の他の態様によると、療法によるヒト又は動物の身体の治療法に用いるための上記で定義した通りの式I化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する。
本発明者らは、本発明の化合物がVEGF受容体チロシンキナーゼ活性とFGF R1受容体チロシンキナーゼ活性とを阻害し、それ故、それらの抗血管新生効果及び/又はそれらが血管透過性を低減させる能力のために重要であることを発見している。
【0180】
本発明の他の態様は、薬剤として用いるための式I化合物又はその製薬的に受容される塩であり、好都合には、例えばヒトのような温血動物に抗血管新生効果及び/又は血管透過性低減効果を発生させるための薬剤として用いるための式I化合物又はその製薬的に受容される塩である。
【0181】
したがって、本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗血管新生効果及び/又は血管透過性低減効果の発生に用いるための薬剤の製造への式I化合物又はその製薬的に受容される塩の使用を提供する。
【0182】
本発明の他の態様によると、抗血管新生効果及び/又は血管透過性低減効果を発生させる治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物に抗血管新生効果及び/又は血管透過性低減効果を発生させる方法であって、前記動物に上記で定義した通りの式I化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【0183】
上述したように、特定の疾患状態の治療的又は予防的処置に必要な投与量の大きさは治療されるホスト、投与経路及び治療される疾患の重症度に依存して、必然的に変化する。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の1日量が用いられる。しかし、該1日量は治療されるホスト、特定の投与経路及び治療される疾患の重症度に依存して、必然的に変化する。したがって、最適投与量は、任意の特定の患者を治療している開業医によって決定されることができる。
【0184】
上記で定義した抗血管新生及び/又は血管透過性低減治療は単独療法として適用することができる、又は本発明の化合物の他に、1種類以上の他の物質又は治療を包含することができる。このような複合治療(conjoint treatment)は治療の個々の構成要素を同時、逐次又は別々に投与することによって達成することができる。医療の腫瘍学分野では、各癌患者の治療に種々な治療形式の組み合わせを用いることは、標準的実施である。医療の腫瘍学では、上記で定義した抗血管新生及び/又は血管透過性低減治療の他の、このような複合治療の他の構成要素(単数又は複数)は手術、放射線療法又は化学療法でありうる。このような化学療法は主要な3カテゴリーの治療剤を包括しうる:
【0185】
(i)上記で定義した抗血管新生剤とは異なる機構によって作用する他の抗血管新生剤(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド);
(ii)例えば抗エストロゲンのような細胞増殖抑制剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、イクゼメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン、抗アントロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)、及び増殖因子機能の阻害剤(このような増殖因子は例えばEGF、血小板由来増殖因子と、肝細胞増殖因子を包含し、このような阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を包含する);及び
【0186】
(iii)医療の腫瘍学に用いられる、抗増殖/抗腫瘍薬及びこれらの組み合わせ、例えば、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキセートのような葉酸拮抗薬、5−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン、シトシンアラビノシド);抗腫瘍性抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、ミトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ);有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドとテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン)。
【0187】
上述したように、本発明において定義した化合物はそれらの抗血管新生及び/又は血管透過性低減効果のために重要である。本発明のこのような化合物は癌、糖尿病、乾せん、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性のネフロパシー、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫病、急性炎症、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた、広範囲な疾患状態に有用であると期待される。特に、本発明のこのような化合物は、例えば結腸、胸部、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の固体腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より詳しくは、本発明のこのような化合物は、VEGF及び/又はFGFに関連した原発性及び再発性の固体腫瘍、特に、例えば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部及び皮膚の或る一定の腫瘍を含めた、それらの増殖と進展に関してVEGF及び/又はFGFに有意に依存するような腫瘍の増殖を阻害すると期待される。
【0188】
式I化合物及びその製薬的に受容される塩は、治療薬へのそれらの使用の他に、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物におけるVEGF受容体チロシンキナーゼ活性とFGF R1受容体チロシンキナーゼ活性との阻害剤の効果を、新規な治療剤の探求の一部として、評価するためのin vivo及びin vitro試験系の開発と標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【0189】
“エーテル”なる用語を本明細書の如何なるところでも用いる場合には、この用語がジエチルエーテルを意味することを理解すべきである。
次に、本発明を以下の非限定的実施例において説明するが、実施例において他に指示しない限り、次のように定める:
【0190】
(i)蒸発は真空下での回転蒸発によって実施し、濾過によって例えば乾燥剤のような残留固体を除去した後に、仕上げ処理を実施した;
(ii)操作は、18〜25℃の範囲内である周囲温度において、例えばアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ操作による)と中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)とは、E.Merck(Darmstadt、Germany)から入手した、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)又はMerck Lichroprep RP−18(Art.9303)逆相シリカ上で実施した;
【0191】
(iv)収率は例示のためにのみ記載するのであり、必ずしも達成されうる最大値ではない;
(v)融点は未修正であり、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKofflerホットプレート装置を用いて測定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造は核(一般にはプロトン)磁気共鳴(NMR)と質量スペクトル方法とによって確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度は次のように表示する:s、一重線;d、二重
線;t、三重線;m、多重線;br、幅広い;q、四重線、quin、五重線;
【0192】
(vii)中間体は一般に完全には特徴付けず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)又はNMR分析によって評価した;
(viii)石油エーテルは40〜60℃の範囲で沸騰する石油留分を意味する;
(iX)下記略号が用いられている:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
【0193】
実施例1
7−アザオキシインドール臭化水素酸塩(269mg、1.25mmol)(Tet.Let.1987、28、4027)をTHF(3ml)とDMF(3ml)との混合物中の水素化ナトリウム(100mg、2.5mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に加えた。周囲温度において40分間撹拌した後に、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(169mg、0.5mmol)を加えた。75℃において1時間加熱した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を分離し、2M塩酸によってpH8に調節した。塩化メチレンによって抽出した後に、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール中に溶解して、エーテル中の3M塩化水素(0.5ml)を加えた。エーテルによる希釈後に、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(150mg、59%)を得た。
【数1】
【0194】
出発物質は次のように製造した:
6M塩酸(120ml)中の4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(6.0g、13.4mmol)(WO96/33980)の懸濁液を6時間還流加熱した。混合物を0℃に冷却し、冷却しながら、濃アンモニア水溶液を添加することによって細心に中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、希アンモニア水溶液と水とによって 洗浄し、真空下で乾燥させて、7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(4.2g、98%収率)を得た。
【数2】
【0195】
DMF(0.1ml)を含有する塩化チオニル(10ml)中の7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(990mg、3.1mmol)の溶液を80℃において1.5時間加熱した。冷却後に、トルエンを加え、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をエーテルと共に磨砕して、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、水層を2M水酸化ナトリウムによってpH7.5に調節した。有機層をブライン(brine)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(1/9、その後に95/5)によって溶出した。固体を、ヘキサンと共に磨砕し、濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(614mg、58%)を得た。
【数3】
【0196】
実施例2
THF(3ml)中の7−アザオキシインドール(268mg、2mmol)の溶液を、THF(4ml)中の水素化ナトリウム(80mg、2mmol、THFによって予め洗浄したもの)の懸濁液に加えた。周囲温度において20分間撹拌した後に、THF(3ml)とDMF(1ml)との混合物中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(180mg、0.7mmol)を加えた。周囲温度において30分間、次に65℃において1時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水とエーテルとに分配した。水層を分離し、2M塩酸によってpH4に調節した。沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、次に、これを塩化メチレン/メタノール(1/1)中に懸濁させ、エーテル中の3M塩化水素を加えた。固体を濾過によって回収し、メタノールによって洗浄し、次にエーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(388mg、68%)を得た。
【数4】
【0197】
出発物質は次のように製造した:
アセトン(60ml)中のエチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート(9.8g、50mmol)と、2−ブロモエチルメチルエーテル(8.46ml、90mmol)と、炭酸カリウム(12.42g、90mmol)との混合物を30時間還流加熱した。混合物を冷却させ、固体を濾過によって除去した。揮発物を濾液から蒸発によって除去し、残渣を、ヘキサンと共に磨砕して、エチル 3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾエート(11.3g、89%)を白色固体として得た。
【数5】
【0198】
エチル 3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾエート(9.5g、37mmol)を0℃の撹拌濃硝酸(75ml)に少量ずつ加えた。混合物を周囲温度に加温し、さらに90分間撹拌した。混合物を水によって希釈し、塩化メチレンによって抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、ヘキサンと共に磨砕し、エチル 5−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロベンゾエート(10.6g、95%)を橙色固体として得た。
【数6】
【0199】
メタノール(150ml)中のエチル 5−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロベンゾエート(10.24g、34mmol)と、シクロヘキサン(30ml)と、炭素付き10%パラジウム触媒(2.0g)との混合物を5時間還流加熱した。反応混合物を冷却させ、塩化メチレンによって希釈した。触媒を濾過によって除去し、揮発物を濾液から蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、エチル 2−アミノ−5−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾエート(8.0g)を淡黄褐色固体として得た。ホルムアミド(80ml)をこの生成物に加えて、混合物を170℃において18時間加熱した。溶媒の約1/2を高真空下での蒸発によって除去し、残渣を一晩放置した。固体生成物を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄して、乾燥させて、6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5.3g、2工程を通して62%)を灰色固体として得た。
【数7】
【0200】
塩化チオニル(50ml)中の6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5.1g、20mmol)の混合物に、DMF(0.5ml)を加えた。この混合物を3時間、撹拌し、還流加熱し、冷却させ、過剰な塩化チオニルを蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄した。水相を塩化メチレンによって抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させた(MgSO4)。粗生成物を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶して、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(2.8g、51%)を純白色固体として得た。
【数8】
【0201】
塩化メチレン(10ml)中の7−アザオキシインドール臭化水素酸塩(800mg、3.7mmol)(Tet.Let.1987、28、4027)の懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によってpH9に調節した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を一緒にして、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して,塩化メチレン/ヘキサン(95/5)によって溶出して、7−アザオキシインドール遊離塩基(238mg、48%)を得た。
【0202】
実施例3
THF(10ml)中の7−アザオキシインドール(284mg、2.1mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように調製)の溶液を、THF(6ml)中の水素化ナトリウム(112mg、2.8mmol、石油エーテルによって予め洗浄したもの)の懸濁液に加えた。周囲温度において20分間撹拌した後に、THF(3ml)とDMF(1ml)との混合物中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(238mg、0.7mmol)の溶液を加えた。65℃において1時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水とエーテルとに分配した。水層を分離し、2M塩酸によってpH7に調節した。水の蒸発後に、沈殿を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(95/5、その後に90/10)によって溶出した。溶媒の蒸発後に、残渣を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に懸濁させ、エーテル中3M塩化水素を加えた。溶媒を蒸発によって除去した後に、固体を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(150mg,51%)を得た。
【数9】
【0203】
出発物質は次のように製造した:
4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸(4.5g、26.8mmol)と、3−モルホリノプロピルクロリド(9.5g、58.0mmol)(J.Am.Chem.Soc.1945、67,736に従って調製)と、炭酸カリウム(8.0g、58mmol)と、ヨウ化カリウム(1.0g、0.22mmol)と、DMF(80ml)との混合物を100℃において3時間、撹拌し、加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣をエタノール(50ml)中に溶解し、2M水酸化ナトリウム(50ml)を加え、混合物を90℃において2時間加熱した。一部蒸発させた後に、混合物を濃塩酸によって酸性化し、エーテルによって洗浄し、Diaion(Mitsubishiの商標)HP20SS樹脂カラム上で精製し、水によって溶出し、次に塩酸(pH2)中のメタノールの勾配(0〜25%)によって溶出した。溶媒の一部蒸発と、凍結乾燥とは3−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)安息香酸(8.65g、97%)を生成した。
【数10】
【0204】
TFA(25ml)中の3−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)安息香酸(7.78g、23.5mmol)の溶液に、発煙硝酸(1.5ml、36.2mmol)を0℃において徐々に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度において1時間撹拌した。TFAを蒸発させ、氷を残渣に加えた。沈殿を濾過によって回収して、最低量の水によって洗浄し、次にトルエンとエーテルとによって洗浄した。固体を五酸化リン上で真空下において乾燥させて、5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩(7.54g、71%収率)を得て、これをさらに精製せずに用いた。
【数11】
【0205】
塩化チオニル(15ml)とDMF(0.05ml)とを5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩(7.54g、16.6mmol)に加えた。この混合物を50℃において1時間加熱し、過剰な塩化チオニルを蒸発と、トルエンとの共沸蒸留(x2)とによって除去した。得られた固体をTHF(200ml)中に懸濁させ、この混合物に通してアンモニアを30分間バブルさせた。沈殿を濾過によって取り出し、THFによって洗浄してから、捨てた。濾液を蒸発によって濃縮した後に、生成物が析出し、これを濾過によって回収して、5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロベンズアミド(5.25g、93%収率)を淡黄色結晶として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【数12】
【0206】
メタノール(150ml)中の5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロベンズアミド(5.67g、16.7mmol)の懸濁液に、濃塩酸(30ml)を加え、混合物を60℃に加熱した。5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロベンズアミドが溶解したときに、鉄粉(5.6g、100mmol)を少量ずつ反応混合物に加え、次に、反応混合物を60℃において90分間加熱した。冷却後に、不溶物を、珪藻土に通す濾過によって除去し、揮発物を濾液から蒸発によって除去し、残渣をDiaion(Mitsubishiの商標)HP20SS樹脂カラム上で精製して、水によって溶出し、次に塩酸(pH2)によって溶出した。蒸発による画分の濃縮は沈殿を生じ、この沈殿を濾過によって回収し、五酸化リン上で真空下で乾燥させて、2−アミノ−5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)ベンズアミドをベージュ色結晶の塩酸塩(4.67g、75%)として得た。
【数13】
【0207】
ジオキサン(35ml)中の2−アミノ−5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)ベンズアミド(4.57g、12.25mmol)とGold試薬(2.6g,15.89mmol)との混合物を5時間還流加熱した。酢酸(0.55ml)と酢酸ナトリウム(1.0g)とを反応混合物に加え、この反応混合物をさらに3時間還流加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を2M水酸化ナトリウムによってpH7に調節し、Diaion(Mitsubishiの商標)HP20SS樹脂カラム上で精製して、水中メタノール(0〜60%の勾配)によって溶出した。蒸発による画分の濃縮は沈殿を生じ、この沈殿を濾過によって回収し、五酸化リン上で真空下で乾燥させて、4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(3.04g、78%)を白色固体として得た。
【数14】
【0208】
4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(638mg、2mmol)と塩化チオニル(8ml)との混合物を30分間還流加熱した。過剰な塩化チオニルを蒸発と、トルエンとの共沸蒸留(x2)とによって除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの10%水溶液(50ml)をこの混合物に加えた。有機層を分離して、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、エーテルと共に磨砕し、固体を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(590mg、87%)を得た。
【数15】
【0209】
実施例4
THF(3ml)中の7−アザオキシインドール(170mg、1.27mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように調製)の溶液を、THF(3ml)中の水素化ナトリウム(51mg、1.27mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に加えた。周囲温度において30分間撹拌した後に、DMF(2ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシキナゾリン(130mg、0.42mmol)の溶液を加えた。60℃において30分間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレンと水とに分配した。水層を2M塩化水素によってpH2に調節した。水層を蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、水層を2M水酸化ナトリウムによってpH9に調節し、塩化メチレンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。沈殿を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノールの勾配(9/10〜1/9)によって溶出した。溶媒の蒸発後に、残渣を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に溶解し、メタノール中2M塩酸を加えた。揮発物を蒸発によって除去し、残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4-(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(33mg,18%)を得た。
【数16】
【0210】
出発物質は次のように製造した:
ジオキサン(100ml)中の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンズアミド(10g、0.04mol)(J.Med.Chem.1977、20巻、146〜149)と、Gold試薬(7.4g、0.05mol)との混合物を24時間、撹拌し、還流加熱した。酢酸ナトリウム(3.02g、0.037mol)と酢酸(1.65ml、0.029mol)とを反応混合物に加え、さらに3時間還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、水を残渣に加え、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶は7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.7g、84%)を生成した。
【0211】
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.82g、0.01mol)と、塩化チオニル(40ml)と、DMF(0.28ml)との混合物を1時間、撹拌し、還流加熱した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留して、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(3.35g)を得た。
【0212】
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(3.35g)を塩化メチレン(250ml)中に溶解し、水層がpH8に調節されるまで,炭酸水素ナトリウムによって洗浄した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(2.9g、96%)を得た。
水素化ナトリウム(パラフィン油中80%懸濁液400mg、13.3mmol)を、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(20ml)中のフェノール(1.26g、13.3mmol)の溶液に加えて、混合物を10分間撹拌した。
【0213】
次に、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(1.6g、5.3mmol)を加え,反応混合物を110℃において2時間加熱した。混合物を冷却させ、水を加え、混合物を酢酸エチル(3x100ml)によって抽出した。一緒にした抽出物を次に2M水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインによって洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−フェノキシキナゾリン(1.6g、84%)を黄色を帯びた固体として得た。
【数17】
【0214】
TFA(3ml)中の7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−フェノキシキナゾリン(160mg、0.44mmol)を30分間、還流加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液によって処理した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させて、7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−フェノキシキナゾリン(105mg、88%)を得た。
【数18】
【0215】
DMF(30ml)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−フェノキシキナゾリン(1.0g、3.7mmol)と炭酸カリウム(3.9g、28.3mmol)に、1−(2−クロロエチル)ピリジン塩酸塩(1.27g、7.5mmol)を加えた。この混合物を110℃において4時間加熱し、冷却させた。混合物を濾過し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/8/1)によって溶出して、油状物を得て、これを酢酸エチルと共に磨砕し、6−メトキシ−4−フェノキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(200mg、15%)を白色固体として得た。
【数19】
【0216】
6−メトキシ−4−フェノキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(565mg、1.55mmol)と2M塩酸(5ml)との混合物を90℃において90分間加熱し、冷却させた。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液によって中和し、水を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/8/1)によって溶出して、6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(440mg、98%収率)を得た。この物質をさらに特徴付けすることなく用いた。
【0217】
DMF(0.5ml)を含有する塩化チオニル(12ml)中の6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(909mg、3.14mmol)の溶液を1時間還流させた。冷却後に、トルエンを加え、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレンと水とに分配し、水層を炭酸水素ナトリウムによってpH8に調節した。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(95/5、次に85/15)によって溶出した。残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(638mg、66%)を得た。
【数20】
【0218】
実施例5
DMF(3ml)中の7−アザオキシインドール(165mg、1.23mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように調製)の溶液を、DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(50mg、1.23mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に滴加した。周囲温度において30分間撹拌した後に、DMF(3ml)中の4−クロロ−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(125mg、0.41mmol)を加えた。混合物を65℃において30分間加熱した。冷却後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と塩化メチレンとに分配した。沈殿を濾過によって回収し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(8/2)によって溶出した。溶媒の蒸発後に、固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、エーテル中2.2M塩化水素を加えた。周囲温度において10分間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4-(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(110mg、53%)を得た。
【数21】
【0219】
出発物質は次のように製造した:
ジオキサン(100ml)中の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンズアミド(10g、0.04mol)(J.Med.Chem.1977、20巻、146〜149)と、Gold試薬(7.4g、0.05mol)との混合物を24時間、撹拌し、還流加熱した。酢酸ナトリウム(3.02g、0.037mol)と酢酸(1.65ml、0.029mol)とを反応混合物に加え、さらに3時間還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、水を残渣に加え、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶は7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.7g、84%)を生成した。
【0220】
DMF(70ml)中の7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.46g、30mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液1.44g、36mmol)を少量ずつ20分間にわたって加え、混合物を1.5時間撹拌した。クロロメチルピバレート(5.65g、37.5mmol)を滴加し、混合物を周囲温度において2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)によって希釈して、氷/水(400ml)と2M塩酸(4ml)上に注入した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルによって抽出して、一緒にした抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を,エーテルと石油エーテルの混合物と共に磨砕して、固体を濾過によって回収して、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(10g、84%)を得た。
【数22】
【0221】
酢酸エチル(250ml)、DMF(50ml)、メタノール(50ml)及び酢酸(0.7ml)中の7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7g、17.7mmol)と、炭素付き10%パラジウム触媒(700mg)との混合物を大気圧の水素下で40分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣を,エーテルと共に磨砕して、濾過によって回収して、真空下で乾燥させて、7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(4.36g、80%)を得た。
【数23】
【0222】
5℃の塩化メチレン(10ml)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(612mg、2mmol)と、2−(イミダゾル−1−イル)エタノール(280mg、2.5mmol)(J.Med.Chem.1993、25、4052〜4060)と、トリフェニルホスフィン(655mg、2.5mmol)との懸濁液に、
ジエチル アゾジカルボキシレート(435mg、2.5mmol)を滴加した。混合物を5℃において10分間撹拌してから、周囲温度において1時間撹拌した。混合物をシリカカラム上に直接注入して,塩化メチレン/メタノール(95/5)によって溶出して、7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(640mg、80%)を得た。
【数24】
【0223】
飽和メタノール性アンモニア(saturated methanolic ammonia)(10ml)中の
7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(640mg、1.6mmol)の溶液を周囲温度において15時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去して、固体を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(412mg、90%)を得た。
【数25】
【0224】
7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(412mg、1.44mmol)と、塩化チオニル(5ml)と、DMF(0.2ml)との混合物を1時間還流加熱した。混合物をトルエンによって希釈し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁させ、0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた沈殿を濾過によって回収して、真空下で乾燥させて、4−クロロ−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(258mg、59%)を得た。
【数26】
【0225】
実施例6
DMF(100ml)中の水素化ナトリウム(500mg、8.3mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に、5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(1.3g,8.7mmol)を滴加した。周囲温度において20分間撹拌した後に、DMF(10ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(1.6g、5.2mmol)を加えた。混合物を70℃において1時間加熱した。冷却後に、混合物を水によって希釈し、2M塩酸によってpH1に調節した。混合物をエーテルによって抽出した。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液によって塩基性化し、沈殿を濾過によって回収し、水、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(90/10、次に80/20)によって溶出して、固体を得た。固体を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に溶解し、メタノール中の5M塩化水素(0.5ml)を加えた。溶液を2mlの全体量になるまで濃縮し、エーテル(15ml)を加えた。固体を濾過し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(1.29g、59%)を得た。
【数27】
【0226】
出発物質は次のように製造した:
ホルムアミド(30ml)中の2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(3g、19.3mmol)の溶液を150℃で6時間加熱した。反応混合物を氷/水 1/1(250ml)上に注入した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させて、7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.6g、82%)を得た。
ナトリウム金属(4.4g、191mmol)をベンジルアルコール(100ml)に周囲温度において加え、混合物を30分間撹拌し、次に80℃において1時間加熱した。次に、混合物を40℃に冷却して、7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7.8g、47mmol)を加えた。反応混合物を130℃において4時間撹拌し、周囲温度に冷却し、18時間撹拌した.溶液を水(800ml)によってクエンチし、濃塩酸によってpH3に酸性化した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水とエーテルとによって洗浄し、高真空下で60℃において4時間乾燥させて、7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7.02g,63%)を得た。
【0227】
7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7.0g、27mmol)を乾燥DMF(50ml)中に懸濁させ、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液1.22g、30mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度に戻し、クロロメチルピバレート(4.75g、31.5mmol)を10分間にわたって加え、混合物を1時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(250ml)中に入れてクエンチし、2M塩酸によってpH5に調節し、エーテル(3x300ml)によって抽出した。一緒にしたエーテル相をブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去した。固体残渣を、イソヘキサンと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(9.1g、90%)を得た。
【0228】
7−ベンジルオキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.0g、22mmol)をTHF(40ml)中に溶解し、混合物を3時間還流加熱し、次に、周囲温度に冷却して、18時間撹拌した。TFAを蒸発によって除去して、残渣をエーテルと炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物中に再懸濁させた。固体を濾過によって回収し、水とエーテルとによって洗浄し、高真空下で40℃において3時間乾燥させて、7−ヒドロキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5.42g、90%)を得た。
【0229】
トルエン(750ml)中の3−ブロモ−1−プロパノール(75g、0.54mol)の溶液に、モルホリン(94g、1.08mol)を滴加し,次に、反応を80℃に4時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を濾過によって除去した。揮発物を濾液から除去し、得られた黄色油状物を0.4〜0.7mmHgにおける蒸留によって精製し、4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン(40g、50%)を無色油状物として得た。
【数28】
【0230】
7−ヒドロキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(750mg、2.7mmol)を,5℃の塩化メチレン(40ml)中に懸濁させ、4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン(490mg、3.4mmol)とトリフェニルホスフィン(890mg、3.4mmol)とを加えた。混合物を5分間撹拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート(590mg、3.4mmol)を5℃において5分間にわたって加えた。反応混合物を5℃において30分間撹拌してから、周囲温度において1時間撹拌した。この溶液を次にカラムフラッシュクロマトグラフィーによって直接,精製し、塩化メチレンによって,次に酢酸エチルによって、アセトニトリル/酢酸エチル(20/80)によって、及びアセトニトリル/酢酸エチル/アンモニア(50/50/0.5)によって溶出した。精製した生成物をエーテル/イソヘキサンと共に磨砕して,濾過によって回収して、7−(3−モルホリノプロポキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(745mg、68%)を得た。
【0231】
7−(3−モルホリノプロポキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(680mg、1.6mmol)を40℃のメタノール性アンモニア(20ml)中で6時間撹拌し、周囲温度において18時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を、エーテル/イソヘキサンと共に磨砕し、濾過によって回収して、7−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(450mg、92%)を得た。
【数29】
【0232】
7−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(500mg、1.7mmol)と、塩化チオニル(10ml)と、DMF(0.1ml)との混合物を2時間、還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物を塩化メチレン(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)とに分配し、混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンによって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去し、4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(425mg、80%)を得た。
【0233】
水素化ナトリウム(油中60%懸濁液10g、0.25mol)をトルエン(100ml)中に懸濁させ、ジエチルスクシネート(40g、0.23mol)を加え、次にエチルホルメート(21g、0.285mol)を加えた。最初の30分間中は反応が生じないように見えるが、次に温度を徐々に35℃に上昇させると、この時点において、強度な発熱が記録され、温度は数分間にわたって90℃に上昇した。反応混合物が周囲温度に冷却したならば、2−プロパノール(250ml)中のアセトアミジン塩酸塩(21g、0.22mol)を加えて,この溶液を4時間還流加熱した。反応混合物を100gのシリカに直接吸着させて、溶媒を真空下での回転蒸発によって除去した。この自由流動性粉末を、酢酸エチル中の5%メタノールと予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入した。溶媒の極性を酢酸エチル中15%メタノールまで徐々に高め、エチル(2−メチル−4−ヒドロキシピリミジン−5−イル)アセテート(21.3g、51%)を得た。
【0234】
エチル(2−メチル−4−ヒドロキシピリミジン−5−イル)アセテート(19.2g、99mmol)とオキシ塩化リン(75ml)とを80℃において2時間加熱し、橙色溶液を得た。オキシ塩化リンを真空下での回転蒸発によって除去して、残留油状物を塩化メチレン(100ml)と炭酸水素ナトリウム(飽和溶液250ml)と氷とに分配した。数分間撹拌した後に、pHが依然として約8に留まるまで、さらに多くの炭酸水素ナトリウムを加えた。塩化メチレンを分離し、水相を塩化メチレンによって再び再抽出した。有機相を一緒にし、炭酸水素ナトリウムとブライン(1/1)の飽和溶液によって1回洗浄し、相セパレータ濾紙(phase separator filter paper)(Whatman)に通した濾過によって乾燥させた。蒸発による揮発物の除去はエチル(2−メチル−4−クロロピリミジン−5−イル)アセテート(20.3g、96%)を橙色油状物として生じた。
【0235】
エチル(2−メチル−4−クロロピリミジン−5−イル)アセテート(19.9g、93mmol)をDMF(150ml)中に溶解し、アジ化ナトリウム(6.5g、100mmol)を加え、この溶液を60〜70℃において3時間撹拌した。DMFを蒸発によって除去し、残留油状物を塩化メチレン中に懸濁させ、水(250ml)と、ブライン(250ml)とによって1回洗浄し、相セパレータ濾紙(Whatman)に通した濾過によって乾燥させた。蒸発による揮発物の除去はエチル(4−アジド−4−メチルピリミジン−5−イル)アセテート(19.6g、95%)を黄色/橙色油状物として生じ、これは一晩経つと結晶化し
た。
【0236】
エチル(4−アジド−4−メチルピリミジン−5−イル)アセテート(19.5g、88mmol)をエタノール(100ml)とメタノール(100ml)との混合物中に溶解して、炭素付き10%パラジウム触媒(水中50%懸濁液1.5g)を加えた。次に,混合物を大気圧の水素下で周囲温度において6時間撹拌した。次に、塩化メチレンを加えて、生成物を溶解して、触媒を濾過によって除去した。溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発させ、残渣を、エーテルと共に磨砕して,濾過によって回収して、エチル(4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)アセテートを橙色固体(16.3g、95%)として得た。
【0237】
エチル(4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)アセテート(7.2g、37mmol)をDowtherm A(14ml)中に懸濁させ、230℃において3時間加熱した.反応混合物を約120℃に冷却し、トルエン(100ml)によって希釈し、混合物が周囲温度に戻るまで撹拌した。得られた褐色の固体を濾過によって回収し、塩化メチレンとメタノール中に再溶解して、シリカ(15g)を加え、揮発物を蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/0.5/0.5)中で予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/10/1)を用いて溶出した。蒸発による揮発物の除去は、5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(3.8g、70%)を生じた。
【0238】
実施例7
DMF(7ml)中の4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドール(360mg、1.8mmol)に、水素化ナトリウム(83mg、2.1mmol)を加え、真空とアルゴンとを交互に用いて、溶液を注意深く脱気した。周囲温度において15分間撹拌した後に、DMF(7ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(200mg、5.9mmol)(実施例3において出発物質に関して述べたように調製)を加えて、反応混合物を再び脱気してから、100℃において1時間加熱した。周囲温度に冷却したときに、DMFを蒸発によって除去して、残渣を塩化メチレン(20ml)とメタノール(20ml)中に入れた。この溶液にシリカを加えて、揮発物を蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、100%塩化メチレン中で予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入した。溶出は塩化メチレン/メタノール(100/0〜10/1の勾配)を用いて行った。生成物を、メタノールと共に磨砕し、濾過によって回収して、4−(4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(35mg、12%)を橙色固体として得た。
【数30】
【0239】
出発物質は次のように製造した:
無水DMF(35ml)中のジベンジルマロネート(5.5ml、20mmol)に周囲温度において水素化ナトリウム(880mg、20mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、2−クロロ−2−ニトロ−5−トリフルオロメチルピリジン(2.5g、10mmol、DMF5ml中)を加えて、反応混合物を周囲温度において1時間撹拌した。次に、暗褐色溶液を氷/水中に注入し、エーテル(500ml)によって抽出した。エーテル相を水(4x250ml)、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発物を蒸発によって除去して、赤色油状物を得た。イソヘキサン/酢酸エチル(12/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ジベンジル(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)マロネートを白色固体(3.5g、67%)として生成した。
【0240】
ジベンジル(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)マロネート(3.5g、7.4mmol)をDMSO中に溶解し、塩化リチウム(620mg、14mmol)と水(130mg、7.4mmol)とを加えた。反応混合物を100℃において3時間加熱してから、放置して周囲温度に冷却させた。この溶液を酢酸エチル(500ml)によって希釈し、水とブラインとによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。イソヘキサン/酢酸エチル(17/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ベンジル(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アセテート(2.45g、70%)をピンク色固体として生成した。
【0241】
ベンジル(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アセテート(2.4g、7.1mmol)を酢酸(15ml)中に溶解し、鉄粉(1.58g、28mmol)を加え、混合物を100℃において1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、これをメタノールと酢酸エチルとによって希釈し、鉄塩を濾過によって除去した。シリカを濾液に加え、揮発物を蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、塩化メチレン中で予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチレン/メタノール(25/1)を用いて溶出した。蒸発による揮発物の除去、エーテルを用いる固体の磨砕、及び濾過は4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドール(376mg、26%)を生成した。
【数31】
【0242】
実施例8
実施例9の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、4−メチルスルファニル−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(160mg、0.5mmol)をDMSO(3ml)中の7−アザー6−クロロオキシインドール(185mg、1.1mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように調製)と反応させて、4−(7−アザ−6−クロロオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(150mg、64%)を得た。
【数32】
【0243】
出発物質は次のように製造した:
五硫化リン(12.5g、33mmol)を含有するピリジン(350ml)中の7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7g、28mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように調製)の懸濁液を8時間還流加熱した。冷却後に、混合物を水(1リットル)中に注入した。沈殿を濾過によって回収して,水で洗浄した。固体を6M水酸化ナトリウムに溶解し、溶液を濾過した。濾液を6M塩酸によってpH2に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して、60℃において真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−チオン(7.42g、99%)を得た。
【数33】
【0244】
1M水酸化ナトリウム(25.7ml)を含有するTHF(13ml)中の7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−チオン(3.45g、12.9mmol)の溶液にヨウ化メチル(0.97ml、15.4mmol)を滴加した。周囲温度において30分間撹拌した後に、混合物を2M塩酸によってpH7に調節した。水による希釈後に、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し,真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(3.3g、92%)を得た。
【数34】
【0245】
TFA(30ml)中の7−ベンジルオキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(3g、10.6mmol)の溶液を5時間還流加熱した。冷却後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水中に懸濁させ、固体の炭酸水素ナトリウムを完全に溶解するまで加えた。エーテルによる抽出後に、水層を2M塩酸によってpH2に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、水によって洗浄し,次にエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(2g、定量的)を得た。
【数35】
【0246】
7−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(2.5g、13mmol)を塩化メチレン(65ml)中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン(4.45g、17mmol)を加えた後に、4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン(2.47g、17mmol)(Bull.Soc.Chim.Fr.1962、1117)と、ジエチルアゾジカルボキシレート(2.92g、17mmol)とを滴加した。1時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルとエーテル(20ml/20ml)と、1M塩化水素(20ml)とに分配した。水層を分離し、固体の炭酸水素ナトリウムによってpH9に調節した。水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を分離し、水、ブラインによって洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(6/3/1その後に5/3/2と75/0/25)によって溶出して、4−メチルスルファニル−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(2.03g、49%)を得た。
【数36】
【0247】
実施例9
DMSO(2ml)中の水素化ナトリウム(40mg、1mmol、ヘキサンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に、7−アザ−6−クロロオキシインドール(148mg、0.88mmol)を加えた。周囲温度において15分間撹拌した後に、7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−メチルスルファニルキナゾリン(118mg、0.4mmol)を加えた。105℃において1.5時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル/エーテル(3ml/3ml)と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。エマルジョンを濾過した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(90/10)によって溶出し、溶媒を蒸発によって除去した。固体を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に溶解し、エーテル中3M塩化水素(1ml)を加えた。揮発物を除去した後に、残渣を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し,真空下で乾燥させて、4−(7−アザ−6−クロロオキシインドール−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナザリン塩酸塩(90mg、54%)を得た。
【数37】
【0248】
出発物質は次のように製造した:
2−メチル−2−プロパノール(50ml)中の7−アザ−6−クロロインドール(1g、6.6mmol)(Synthesis 1992,661)の溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(6.3g、20mmol)を加え,混合物を周囲温度において3.5時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去して、7−アザ−6−クロロ−3,3−ジブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン(2.1g、100%)を得た。
【数38】
【0249】
氷酢酸(40ml)中の7−アザ−6−クロロ−3,3−ジブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−インドル−2−オン(2.17g、6.6mmol)の溶液に,亜鉛粉末(4.3g、66mmol)を激しく撹拌しながら、少量ずつ加えた。30分間後に、懸濁液を濾過して、残渣を酢酸によって洗浄し、揮発物を真空下で除去した。残渣を水中に懸濁させ、混合物を固体炭酸水素ナトリウムによってpH6に調節した。固体を濾過によって回収し、水によって,次にエーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、7−アザ−6−クロロオキシインドール(825mg、75%)を得た。
【数39】
【0250】
7−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(4.8g、25mmol)(実施例8において出発物質に関して述べたように製造)を塩化メチレン(100ml)中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン(8.51g、32.5mmol)を滴加し、次に、2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(3.9g、32.5mmol)を滴加し,次に、ジエチル アゾジカルボキシレート(5.66g、32.5mmol)を滴加した。周囲温度において1時間撹拌した後に、揮発物を真空下で除去した。残渣をエーテルと1M塩化水素とに分配した。水層を固体の炭酸水素ナトリウムによってpH7に調節した。水層をエーテルと酢酸エチル(1/1)の混合物によって抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/酢酸エチル(1/1)によって溶出して、溶媒の蒸発後に、7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−メチルスルファニルキナゾリン(4.69g、63%)を得た。
【数40】
【0251】
実施例10
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(40mg、1mmol、ペンタンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に,5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(131mg、0.88mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を加えた。周囲温度において1時間撹拌した後に、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)キナゾリン(122mg、0.4mmol)を加え、混合物を60℃において2時間加熱した。冷却後に、混合物を水中に注入して、2M塩酸によってpH7に調節した。沈殿を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン/メタノール(90/10その後に80/20)によって溶出して、揮発物の蒸発による除去後に橙色固体を得た。この固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解して、0.5mlのエーテル中3M塩化水素を加えた。溶媒の除去後に、残渣を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(40mg、20%)を得た。
【数41】
【0252】
出発物質は次のように製造した:
塩化メチレン(70ml)中の2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エタノール(609mg、5.4mmol)(J.Antib.1993、46、177)と7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.1g、3.6mmol)(実施例5において出発物質に関して述べたように製造)との溶液に、トリフェニルホスフィン(2.82g、10.7mmol)を加え,次に、ジエチルアゾジカルボキシレート(600μl、10.7mmol)を加えた。周囲温度において2時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(98/2)によって溶出して、6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(4g、97%)を得た。
【0253】
メタノールの溶液(30ml)中の6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.4g、3.5mmol)の溶液に、メタノール中5.1Mアンモニア(30ml)を加えた。周囲温度において一晩撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣をエーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、6−メトキシ−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)キナゾリン(946mg、92%)を得た。
【数42】
【0254】
DMF(0.9ml)を含有する塩化チオニル(10ml)中の6−メトキシ−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)キナゾリン(920mg、3.2mmol)の溶液を80℃において1時間加熱した。揮発物の蒸発後に、残渣をトルエンと共に共沸蒸留した。残渣を酢酸エチルと水とに分配して、水層を固体炭酸水素ナトリウムによってpH8に調節した。有機層を水、ブラインによって洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(96/4)によって溶出して、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)キナゾリン(693mg、71%)を得た。
【数43】
【0255】
実施例11
窒素下で、水素化ナトリウム(25mg、0.70mmol;ペンタンによって予め洗浄したもの)の溶液に、DMSO(2ml)中の5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(105mg、0.70mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を滴加した。周囲温度において30分間撹拌した後に、4−(2−メトキシエチルスルファニル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(100mg、0.28mmol)を加えた.混合物を100℃において2.5時間加熱した。冷却後に、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(5ml)上に注入した。沈殿を濾過によって回収して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(97/3その後に95/5と93/7)によって溶出して,固体を得た。この固体をメタノール/塩化メチレン(1/1)中に溶解して、エーテル中3.8M塩化水素(0.5ml)を加えた。揮発物を除去した後に、残渣をエーテルと共に磨砕し,濾過によって回収し、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(47mg、15%)を得た。
【数44】
【0256】
出発物質は次のように製造した:
炭酸カリウム(4.6g、3.3mmol)を含有するDMF(275ml)中の7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−チオン(7.4g、28mmol)(実施例8において出発物質に関して述べたように製造)の溶液に、2−ブロモエチルメチルエーテル(3.2ml、33mmol)を滴加した。4時間撹拌した後に、水を加え,沈殿を濾過によって回収し,水によって洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(8g、89%)を得た。
【数45】
【0257】
TFA(80ml)中の7−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(8g、24.5mmol)の溶液を5時間還流させた。冷却し,揮発物を蒸発によって除去した後に、残渣を水と共に磨砕し、濾過によって回収し、水によって、次に酢酸エチルによって洗浄した。残渣を塩化メチレン中に再懸濁させ、濾過し、石油エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(5.8g、定量的)を得た。
【数46】
【0258】
塩化メチレン(100ml)中の3−(メチルスルファニル)−1−プロパノール(5ml、48.6mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(25g、97.2mmol)を少量ずつ加え,この間、反応混合物を25℃に維持した。周囲温度において1時間撹拌した後に、固体を濾過によって除去し、濾液を水(200ml)中の亜硫酸ナトリウム(6.5g、51.6mmol)の水溶液によって希釈した。有機層を分離し、揮発物を蒸発によって除去した。白色残渣をアセトンと共に磨砕し、揮発物を再び蒸発によって除去した。次に、固体を塩化メチレン中に溶解し、酸化アルミニウム(90Åメッシュ)を加えた。15分間放置した後に、固体を濾過によって除去し、揮発物を蒸発によって除去して、3−(メチルスルホニル)−1−プロパノールを無色油状物(4.46g、66%)として得た。
【数47】
【0259】
トリフェニルホスフィン(1.7g、6.36mmol)と、3−(メチルスルホニル)−1−プロパノール(0.85g、6mmol)と、ジエチル アゾジカルボキシレート(1.05ml、6.36mmol)とを含有する塩化メチレン(20ml)中の7−ヒドロキシ−4(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(0.1g、3.8mmol)の溶液を周囲温度において3時間撹拌した。塩化メチレンを一部蒸発させた後に,酢酸エチルを加えた。沈殿を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(2−メトキシエチルスルファニル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(960mg、71%)を得た。
【数48】
【0260】
実施例12
DMSO(1ml)中の水素化ナトリウム(58mg、1.44mmol;ペンタンによって予め洗浄したもの)の懸濁液に、DMSO(2.5ml)中の5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(215mg、1.44mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を滴加した。周囲温度において30分間撹拌した後に、7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−メチルスルファニルキナゾリン(140mg、0.578mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように製造)を加えた。105℃において2時間加熱した後に、混合物を塩化メチレン/飽和塩化アンモニウム水溶液(40ml/40ml)上に注入した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を一緒にし、ブラインによって洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(95/5その後に94/6)によって溶出した。溶媒を一部除去した後に、エーテル中3.8M塩化水素(1ml)を加えた。揮発物を蒸発によって除去した後に、固体をエーテルと共に磨砕し,濾過によって回収し、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(72mg、28%)を得た。
【数49】
【0261】
実施例13
実施例12の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMF(1ml)中の水素化ナトリウム(45mg、1.1mmol)に、DMF(4ml)中の5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(167mg、1.1mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(140mg、0.45mmol)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(70mg、32%)を得た。
【数50】
【0262】
出発物質は次のように製造した:
7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.2g、3.9mmol)(実施例5において出発物質に関して述べたように製造)を、5℃に冷却した塩化メチレン(70ml)中に懸濁させ、2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(653μl、5.5mmol)を滴加し、続いて、トリフェニルホスフィン(1.44g、5.5mmol)とジエチル アゾジカルボキシレート(864μl、5.5mmol)とを滴加した。周囲温度において1.5時間撹拌した後に、揮発物を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1その後80/20)によって溶出して、揮発物の蒸発による除去後に、6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−3−((ピバロイル)メチル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.6g、95%)を得た。
【数51】
【0263】
塩化メチレン(15ml)とエタノール(40ml)との混合物中の6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−3−((ピバロイル)メチル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.26g、5.5mmol)の溶液に、メタノール(20ml)中の飽和アンモニアの溶液を加えた。周囲温度において24時間撹拌した後に、メタノール(20ml)中のアンモニアを加えて、撹拌をさらに24時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残渣をエーテルと共に磨砕して、濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン−4−オン(975mg、78%)を得た。
【数52】
【0264】
DMF(150μl)を含有する塩化チオニル(15ml)中の6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン−4−オン(930mg、3.2mmol)の溶液を、60℃において1.5時間加熱した。揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、この溶液を5℃に冷却し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってpH8に調節した。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルによって溶出し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(863mg、87%)を得た。
【数53】
【0265】
実施例14
実施例10の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMF(1.5ml)中の水素化ナトリウム(43.6mg、1.1mmol)に、DMF(2.5ml)中の7−アザオキシインドール(147mg、1.1mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(134mg、0.43mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(147mg、66%)を得た。
【数54】
【0266】
実施例15
実施例3の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMSO(1ml)中の水素化ナトリウム(57mg、1.4mmol)に、DMSO(2ml)中の7−アザオキシインドール(191mg、1.43mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−メチルスルファニル−キナゾリン(140mg、0.47mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように製造)と110℃において40分間反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(118mg、56%)を得た。
【数55】
【0267】
実施例16
実施例3の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMSO(1ml)中の水素化ナトリウム(51mg、1.3mmol)に、DMSO(2ml)中の7−アザオキシインドール(171mg、1.27mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、4−メチルスルファニル−7−(4−モルホリノブタ−2−イン−1−イルオキシ)キナゾリン(140mg、0.425mmol)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(4−モルホリノブタ−2−イン−1−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(138mg、57%)を得た。
【数56】
【0268】
出発物質は次のように製造した:
塩化メチレン(30ml)中の7−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(1.2g、6.25mmol)(実施例8において出発物質に関して述べたように製造)の溶液に、トリフェニルホスフィン(4.09g、1.56mmol)を滴加し、続いて、塩化メチレン(5ml)中の4−モルホリノブタ−2−イン−1−オール(1.26g、8.3mmol)(J.Am.Chem.Soc.1957,79,6184)を滴加し、ジエチル アゾジカルボキシレート(2.46ml、1.56mmol)を滴加した。周囲温度において3時間撹拌した後に、揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(100/0その後95/5)によって溶出した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルと共に磨砕して、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、4−メチルスルファニル−7−(4−モルホリノブタ−2−イン−1−イルオキシ)キナゾリン(1.3g、63%)を得た。
【数57】
【0269】
実施例17
実施例3の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、DMSO(0.5ml)中の水素化ナトリウム(43.5mg、1.09mmol)に、DMSO(20ml)中の7−アザオキシインドール(146mg、1.09mmol)(実施例2において出発物質に関して述べたように製造)を加え、この溶液を、4−メチルスルファニル−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン(120mg、0.36mmol)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(100mg、49%)を得た。
【数58】
【0270】
出発物質は次のように製造した:
実施例16において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、
4−モルホリノブタ−2−エン−1−オール(1.27g、8.13mmol)(J.Med.Chem.1972、15、110〜112)を、トリフェニルホスフィン(4.09g、1.56mmol)とジエチル アゾジカルボキシレート(2.46ml、1.56mmol)との存在下の塩化メチレン(30ml)中の7−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルキナゾリン(1.2g、6.25mmol)と反応させて、4−メチルスルファニル−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン(1.15g、55%)を得た。
【数59】
【0271】
実施例18
DMF(1.5ml)中の水素化ナトリウム(80mg、2mmol)に、DMF(2.5ml)中の4−アザオキシインドール(268mg、2mmol)の溶液を加え、この溶液を、DMF(2ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(201mg、0.65mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)と反応させた。75℃において45分間撹拌した後に、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(93/7)によって溶出して、溶媒の蒸発及び塩酸塩形成(実施例3に述べたように)後に、4−(4−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(93mg、10%)を得た。
【数60】
【0272】
出発物質を次のように製造した:
水素化ナトリウム(5.65g、130mmol)を無水DMF(100ml)中に懸濁させ、ジエチル マロネート(19.15ml、130mmol)を30分間にわたって滴加した。この反応を30分間撹拌した後に、2−クロロ−3−ニトロピリジン(9.9g、62.4mmol)を1回で加えると、反応混合物が即時に赤色になった。周囲温度における3時間後に、DMFを真空下で留去して、残渣を、最初にイソヘキサン、最後にイソヘキサン/酢酸エチル(3/2)を用いる、徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させて、2−(3−ニトロ−2−ピリジル)ジエチルマロネート(11g、62%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI):[MH]-281
【0273】
2−(3−ニトロ−2−ピリジル)ジエチルマロネート(16g、57mmol)をDMSO(250ml)中に溶解した。塩化リチウム(4.8g、113mmol)と水(1.02g、57mmol)とを加え、混合物を120℃において5時間撹拌した。反応を周囲温度に冷却させ、酢酸エチル(500ml)によって希釈した。有機相をブライン(2x500ml)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を、溶離剤としてイソヘキサン/酢酸エチル(1/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−(3−ニトロ−2−ピリジル)エチルアセテート(11.2g、94%)を赤色油状物として得た。
【0274】
2−(3−ニトロ−2−ピリジル)エチルアセテート(10.1、48mmol)と,塩化スズ(II)二水和物(54.3g、240mmol)と、酢酸エチルとの混合物を撹拌し、5時間還流加熱した。反応混合物を一晩冷却させ、珪藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。得られた油状物を、塩化メチレンによって始まり、塩化メチレン/メタノール(10/1)で終わる、徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。蒸発による溶媒の除去は4−アザオキシインドール(2.1g、33%)を生成した。
【数61】
【0275】
実施例19
水素化ナトリウム(53mg、1.3mmol)をペンタンによって洗浄してから、無水DMSO(0.5ml)中に懸濁させた。5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドール(234mg、1.3mmol)をDMSO(1.7ml)中の溶液として加え、混合物をアルゴン下で10分間撹拌した。次に、4−メチルスルファニル−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(130mg、0.44mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように製造)を加えて、反応混合物を100℃において4.5時間撹拌した。次に,溶媒を回転蒸発によって一部除去して、残渣をシリカに吸着させ、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(95/5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物はやや不純であり、溶離剤として塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/35/5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。得られた固体を塩化メチレン/メタノール中に懸濁させ、塩化水素のエーテル溶液によって処理した。溶媒を蒸発によって除去して、4−(5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(125mg、59%)を得た。
【数62】
【0276】
出発物質は次のように製造した:
5℃に冷却した、ブチロニトリル(10g、145mmol)と無水エタノール(8.65ml、148mmol)との混合物に通して、塩化水素ガス(約7.4g、200mmol)を45分間バブルさせた。この溶液を同じ温度にさらに2時間維持してから、低温の室内で4℃に3日間維持すると、粘性な油状物が得られた。この粘性な油状物に、エタノール中のアンモニア溶液(8%w/w、35ml)を加えた。反応は発熱を生じ、塩化アンモニウムが析出した。沈殿を濾過によって除去して、さらに多くのエタノール中アンモニアを加えた(100ml)。無色溶液を周囲温度において一晩撹拌した.溶液を回転蒸発によって濃縮してから,氷浴中で冷却して、ブタミジン塩酸塩を得て、これを濾過によって回収し、エーテルによって洗浄した(9.88g、55%,吸湿性固体)。
【0277】
水素化ナトリウム(2.85g、71mmol)をペンタンによって洗浄してから、トルエン(128ml)中に懸濁させた。ジエチル スクシネート(11.5g、66mmol)を加え(強く発熱)、5分間後に、エチルホルメート(6.6ml、82mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度において45分間撹拌した。イソプロパノール(70ml)とブタミジン塩酸塩(8.1g、66mmol)とを加え、混合物を3時間還流加熱した。溶媒を蒸発によって除去し,残渣を塩化メチレン(150ml)とメタノール(600ml)中に溶解した。シリカを加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた粉末をフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチレン/メタノール(95/5)を用いて,溶出して、エチル (4−ヒドロキシ)−2−プロピルピリミジン−5−イル)アセテート(5.35g、36%)を白色固体として得た。
【0278】
実施例6において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、エチル(4−ヒドロキシ−2−プロピルピリミジン−5−イル)アセテート(3g、13mmol)をエチル(4−クロロ−2−プロピルピリミジン−5−イル)アセテート(3.2g、99%)に転化させた。
【0279】
実施例6において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、エチル(4−クロロ−2−プロピルピリミジン−5−イル)アセテート(3.2g、13mmol)をアジ化ナトリウムと反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル、1/1)による精製後に、エチル(4−アジド−2−プロピルピリミジン−5−イル)アセテート(2.87g、88%)を得た。
【0280】
実施例6において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、エチル(4−アジド−2−プロピルピリミジン−5−イル)アセテート(2.85g、11.4mmol)を1.2気圧,周囲温度において1.5時間にわたって水素化して、エチル(4−アミノ−2−プロピルピリミジン−5−イル)アセテート(2.36g、93%)を得た。
MS(ESI):[MH]+224
【0281】
エチル(4−アミノ−2−プロピルピリミジン−5−イル)アセテート(1g、4.5mmol)をジフェニルエーテル(4ml)中に溶解し、アルゴン下で220〜240℃に3時間加熱した。部分的に冷却した溶液(120℃)をトルエン(14ml)によって希釈してから,周囲温度に戻るまで放置して、石油エーテル(50ml)を加えた。形成された沈殿を濾過によって回収し、石油エーテルによって洗浄して、塩化メチレン/メタノール中に再溶解した。この溶液にシリカを加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた粉末をシリカカラムの頂部に注入して、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(96/4)を用いて溶出した。蒸発による溶媒の除去は、5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドール(307mg、38%)をベージュ色固体として生成した。
【数63】
【0282】
実施例20
実施例19の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、4−アザ−オキシインドール(153mg、11.4mmol)(実施例18において出発物質に関して述べたように製造)をDMSO(4ml)中の水素化ナトリウム(123mg、3mmol)に加え、この溶液を4−メチルスルファニル−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(223mg、0.76mmol)(実施例9において出発物質に関して述べたように製造)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(4−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(57mg、16%)を得た。
【数64】
【0283】
実施例21
実施例19の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドール(283mg、1.6mmol)(実施例19において出発物質に関して述べたように製造)を、4−メチルスルファニル−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(170mg、0.53mmol)(実施例8において出発物質に関して述べたように製造)と反応させて、4−(5,7−ジアザ−6−プロピルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(135mg、47%)を得た。
【数65】
【0284】
実施例22
水素化ナトリウム(59mg、1.46mmol,油中60%)をDMF(5ml)とDMSO(1ml)中に懸濁させた。5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(218mg、1.46mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を1回で加えて、この溶液を、真空とアルゴンとを交互に用いて、細心に脱気して、アルゴン下、周囲温度において20分間撹拌した。次に、7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)−4−(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(200mg、0.49mmol)を1回で加えて、反応混合物を70℃において5時間撹拌した。次に、反応を完成させるために、温度を100℃に12時間かけて上昇させた。冷却後に、真空下での蒸発によってDMFを除去して、残渣をメタノール、ジクロロメタン及びトリエチルアミンを用いて再溶解した。シリカを加えて、溶媒を蒸発によって除去した。得られた粉末を、ジクロロメタン/トリエチルアミン(95/5)と予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に注入した。ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン(85/10/5)までの徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いて溶出を行った。蒸発による溶媒の除去は、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリン(126mg、56%)を生じた。
ジクロロメタン/メタノール中の生成物の溶液に塩化水素のエーテル溶液を加え、次に蒸発によって溶媒を除去し、エーテル中で磨砕することによって塩酸塩を製造した。
【数66】
【0285】
出発物質を次のように製造した:
3−アミノ−1−プロパノール(650μl、8.4mmol)とビニルスルホン(1g、8.4mmol)との混合物を110℃において45分間加熱した。混合物を冷却させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン/メタノール(95/5)によって溶出して、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノール(800mg、90%)を得た。
【数67】
【0286】
塩化メチレン(6ml)中の7−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(100mg、0.42mmol)(実施例11において出発物質に関して述べたように製造)と、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノール(99mg、0.51mmol)と、トリフェニルホスフィン(167mg、0.63mmol)との溶液に、ジエチル アゾジカルボキシレート(100μl、0.63mmol)を滴加した。4時間撹拌した後に、トリフェニルホスフィン(167mg、0.63mmol)とジエチル アゾジカルボキシレート(100μl、0.63mmol)とを加えて、撹拌を1時間続けた。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し,酢酸エチル/メタノール(100/0その後に92/8)によって溶出した。蒸発によって溶媒を除去した後に、残渣をエーテルと共に磨砕し、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)−4−(2−メトキシエチルスルファニル)キナゾリン(72mg、41%)を得た。
【数68】
【0287】
実施例23
5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(440mg、3mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)を無水DMF(15ml)中に溶解し、溶液を脱気し、水素化ナトリウム(120mg、3mmol)を1回で加えた。周囲温度における5分間後に、反応混合物を再び脱気して、グリーン(green)溶液を得た。粗4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンをDMF(10ml)中に溶解して、この溶液を脱気してから、該オキシインドール・アニオン溶液に加えた。反応混合物を95℃において90分間撹拌し、周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/10/1)中に再溶解して、シリカ2gを加えた。溶媒を蒸発によって再び除去し、自由流動性粉末をシリカカラムの頂部に注入して、上記溶媒系を用いて生成物を溶出した。溶媒を蒸発させて,210gの遊離塩基を得て、これを塩化水素のエーテル溶液を用いて塩酸塩に転化させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(145mg、26%)を得た。
【数69】
【0288】
出発物質を次のように製造した:
4−ピリジルオキシエタノール(3.5g、25.2mmol)(J.Chem.Soc.Perk Trans 2、1987、1867)を塩化メチレン(75ml)とトリエチルアミン(2.6g、26mmol)に懸濁させて、塩化トシル(4.7g、0.25mmol)を加えた.反応混合物を周囲温度において10分間撹拌してから、水によって洗浄し、有機相をBond Elute(Varian Associates Corp.の商標)カラムに通して、如何なる残留塩をも除去した。溶媒を蒸発によって除去して,残渣をエーテルと共に磨砕して、2−(4−ピリジルオキシ)エチルパラトルエンスルホネート(3.94g、53%収率)を得た。
【0289】
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンズアミド(26g、91mmol)(J.Med.Chem.1977、20巻、146〜149)をTFA中に溶解し、2時間還流加熱した。冷却後に、蒸発によってTFAを除去し、残渣を2M水酸化ナトリウムと共に撹拌して、不溶性物質を濾過によって除去した.赤色水溶液を濃塩酸によってpH1に酸性化して、周囲温度に再び冷却してから、濾過によって生成物を回収した。得られた固体を水とエーテルとによって洗浄し、真空オーブン内で60℃において乾燥させて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンズアミド(11.04g、62%)を得た。
【0290】
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンズアミド(1.86g、9.5mmol)と2−(4−ピリジルオキシ)エチルパラトルエンスルホネート(3.3g、11.2mmol)とを炭酸カリウム(1.7g、12.3mmol)と無水DMF(25ml)との存在下で混合して、80℃において2時間加熱した。反応混合物を一晩冷却させ、DMFを蒸発によって除去し,残渣を水(250ml)中にクエンチした。固体を濾過によって除去し、アセトン/エーテル混合物(1/1)によって洗浄して、5−メトキシ−2−ニトロ−4−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)ベンズアミドをクリーム色固体(2.16g、68%)として得た。
【0291】
5−メトキシ−2−ニトロ−4−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)ベンズアミド(2.15g、6.4mmol)と炭素付き10%パラジウム触媒(100mg)とをメタノール(400ml)中に懸濁させて、大気圧の水素下に置いた。反応混合物を40℃において1時間加熱し,周囲温度に冷却し、珪藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。沈殿をエーテルによってスラリー化し、濾過によって回収して、2−アミノ−5−メトキシ−4−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)ベンズアミドをクリーム色固体(1.95g、99%)として得た。
【0292】
2−アミノ−5−メトキシ−4−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)ベンズアミド(1.95g、6.4mmol)とホルムアミド(10ml)とを190〜200℃において1時間加熱した.生成物が析出するように、反応混合物を50℃に冷却させた。水(50ml)を加え、固体を濾過によって回収し、さらに多くの水とエーテルとによって洗浄し、真空下で乾燥させて、6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(0.99g、49%)をクリーム色固体として得た。
【0293】
6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(312mg、1mmol)を塩化チオニル(10ml)とDMF(5滴)中で1時間還流加熱し、蒸発乾燥させて、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と塩化メチレンとに分配した。塩化メチレン相を相セパレータ濾紙に通した濾過によって乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去して、粗4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンを得て、これをさらに精製せずに用いた。
【0294】
実施例24
実施例23の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(286mg、1mmol)を塩化チオニル(50ml)と反応させて、4−クロロ−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリンを得て、次に、これを5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドール(440mg、3mmol)及び水素化ナトリウム(120mg、3mmol)と反応させて、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(80mg、15%)を得た。
【数70】
【0295】
出発物質は次のように製造した:
イミダゾール(20.4g、300mmol)とエチレンカーボネート(28.6g、325mmol)とを125℃において1時間加熱した。CO2発生が停止したならば、反応混合物を周囲温度に冷却させ、塩化メチレン/メタノール(10/1、50ml)中に懸濁させてから、シリカの短いプラグ上に注入した。塩化メチレン/メタノールの徐々に大きい極性の溶媒混合物(100/10から100/15まで)を用いて溶出を行った。蒸発による溶媒の除去は粗2−(イミダゾル−1−イル)エタノール(20.1g、60%)を生成した。
【0296】
粗2−(イミダゾル−1−イル)エタノールの一部(10g、89mmol)とトリエチルアミン(10.1g、100mmol)とを塩化メチレン(250ml)中に溶解して,塩化トシル(17.5g、92mmol)を固体として5分間にわたって加えると、還流するまでの発熱が生じた。反応を周囲温度において30分間撹拌してから、1M塩化水素(250ml)と塩化メチレン(250ml)中にクエンチした。有機相をブラインによって洗浄し、相セパレータ濾紙に通して乾燥させた。蒸発による溶媒の除去と、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/10/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製とは2−(イミダゾル−1−イル)エチルパラトルエン・スルホネート(10.95g、46%、不純)を生成した。
【0297】
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンズアミド(3g、15.3mmol)(実施例23において出発物質に関して述べたように製造)と2−(イミダゾル−1−イル)エチルパラトルエン・スルホネート(7g、不純)とを、炭酸カリウム(5g、72mmol)と無水DMF(20ml)との存在下で混合し、100℃において3時間加熱した.反応混合物を周囲温度に冷却させ、DMFを蒸発によって除去した.残渣を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/10/1)中に再び懸濁させ、シリカ(15g)を加えた。溶媒を蒸発によって除去し,得られた粉末をシリカゲルカラムの頂部に注入し、最初に塩化メチレンを用い、次に塩化メチレン/メタノール/アンモニア(100/10/1)まで溶媒極性を徐々に高めて溶出した。蒸発による溶媒の除去は4−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンズアミドをクリーム色固体(2.53g、55%)を生成した。
【0298】
実施例23の主発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、4−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンズアミド(2.4g、7.8mmol)のニトロ基を還元して、2−アミノ−4−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−5−メトキシベンズアミド(2.12g、98%)を得た。
【0299】
2−アミノ−4−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−5−メトキシベンズアミド(2.10g、7.6mmol)とホルムアミド(10ml)とを190〜200℃において3時間加熱した.反応混合物を周囲温度に冷却させ、水(20ml)中にクエンチした。沈殿を濾過によって回収し、水とエーテルとによって洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(2−(イミダゾル−1−イル))−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.42g,65%)を得た。
【0300】
実施例25
実施例18の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、5−アザオキシインドール(130mg、0.97mmol)(Tet.1993,49,2885)を4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(234mg、0.76mmol)(実施例6において出発物質に関して述べたように製造)と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、4−(5−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(112mg、27%)を得た。
【数71】
【0301】
実施例26
下記は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための式I化合物又はその製薬的に受容される塩(以下では化合物X)を含有する、典型的な製薬的に受容される投与形を例示する:
【0302】
(a)錠剤I mg/錠
化合物X 100
ラクトース(ヨーロッパ薬局方) 182.75
クロスカルメロース・ナトリウム 12.0
トウモロコシ澱粉ペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
【0303】
(b)錠剤II mg/錠
化合物X 50
ラクトース(ヨーロッパ薬局方) 223.75
クロスカルメロース・ナトリウム 6.0
トウモロコシ澱粉 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
【0304】
(c)錠剤III mg/錠
化合物X 1.0
ラクトース(ヨーロッパ薬局方) 93.25
クロスカルメロース・ナトリウム 4.0
トウモロコシ澱粉ペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
【0305】
(d)カプセル剤 mg/カプセル
化合物X 10
ラクトース(ヨーロッパ薬局方) 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
【0306】
(e)注射薬I (50mg/ml)
化合物X 5.0%w/v
1N水酸化ナトリウム水溶液 15.0%w/v
0.1N塩酸 pHを7.6に調節するため
ポリエチレングリコール400 4.5%w/v
注射用水 100%にするため
【0307】
(f)注射薬II (10mg/ml)
化合物X 1.0%w/v
リン酸ナトリウム(イギリス薬局方) 3.6%w/v
0.1N水酸化ナトリウム溶液 15.0%v/v
注射用水 100%にするため
【0308】
(g)注射薬III (1mg/ml、pH6に緩衝化)
化合物X 0.1%w/v
リン酸ナトリウム(イギリス薬局方) 2.26%w/v
クエン酸 0.38%w/v
ポリエチレングリコール400 3.5%w/v
注射用水 100%にするため
【0309】
注釈
上記製剤は製薬分野において周知の、慣用的な方法によって得ることができる。錠剤(a)〜(c)は例えば酢酸フタル酸セルロースの被膜を与えるように慣用的な方法によって腸溶性被覆することができる。
Claims (10)
- 式I:
環Zは、N原子を含有する6員複素環であって、キナゾリン環の4位置の基は、4−アザオキシインドル−3イル、5−アザオキシインドル−3イル、7−アザオキシインドル−3イル及び5,7−ジアザオキシインドル−3イルから選択された、置換された基又は置換されない基であり;
nは0〜3の整数であり;
R1は水素を表し;
R2はハロゲノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルカノイルアミノ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニル若しくはC1−C3アルキルスルホニルアミノを表す;
mは0〜2の整数であり;
R3はR15X7 であり、X7は−O−を表し、R15は下記9群:
(1)水素、又はC1−C5アルキル(これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された1つ以上の基によって置換されることもできる);
(2)C1−C5アルキルX9R26(X9は−O−、−S−、−SO−、又は−SO2−を表し、R26は水素、C1−C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1−C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル及びC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(3)C1−C5アルキルX10C1−C5アルキルX11R32(X10とX11は同じでも異なってもよく、それぞれ、−O−、−S−、−SO−、又は−SO2−であり、R32は水素又はC1−C3アルキルを表す);
(4)C1−C5アルキルR38(R38はO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキルおよびC1−C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる);
(5)C2−C5アルケニルR38(R38は上記で定義した通りである);
(6)C2−C5アルキニルR38(R38は上記で定義した通りである);
(7)C1−C5アルキルR39(R39はピリドン基、フェニル基又はO、N及びSから独立的に選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR40R41、及び−NR42COR43−(R40、R41、R42及びR43は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−C4アルキル若しくはC1−C3アルコキシC2−C3アルキルを表す)から選択された5個までの置換基を有することができる);
(8)C2−C5アルケニルR39(R39は上記で定義した通りである);
(9)C2−C5アルキニルR39(R39は上記で定義した通りである);
の1つから選択される]
で示される化合物又はその塩。 - R2がハロゲノ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、又はN,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がハロゲノ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1−C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−C3アルキルアミノスルホニル、又はN,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノスルホニルである、請求項3に記載の化合物。
- R4aがメトキシ又はエトキシである、請求項3又は4に記載の化合物。
- 下記化合物:
4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン、4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン及び4−(4−アザ−6−トリフルオロメチルオキシインドル−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項1記載の化合物。 - 下記化合物:
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリン、4−(7−アザ−6−クロロオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(4−モルホリノブタ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン及び4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項1記載の化合物。 - 下記化合物:
4−(5,7−ジアザ−6−メチルオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン及び4−(7−アザオキシインドル−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項1記載の化合物。 - 製薬的に受容される塩としての請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
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