KR100567649B1 - 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람을 비롯한 온혈 동물에서 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 일으키는데 유용한 약제의 제조에 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법, 상기 유도체를 제조하는 방법, 그리고 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 및 류마티스 관절염을 비롯한 다수의 질병을 치료하는데 유효한 성질을 지닌 것으로서, VEGF의 효과를 억제한다.
화학식 Ⅰ
Figure 111999002547402-pct00037
[상기 식중에서,
R2는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로를 나타내고,
n은 0 내지 5인 정수이며,
Z는 -O-, -NH-, -S- 또는 -CH2-를 나타내고,
G1은 페닐 또는 5원 내지 10원의 헤테로방향족 시클릭기 또는 비시클릭기를 나타내며,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 별도로 탄소 또는 질소를 나타내고,
R1은 플루오로 또는 수소를 나타내며,
m은 1 내지 3인 정수이고,
R3은 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR4R5(식중에서, R4와 R5은 각각 수소 또는 C1-3 알킬일 수 있음) 또는 R6-X1-(식중에서, X1은 -CH2- 또는 헤테로 원자 연결기를 나타내고, R6은, 예를 들면 히드록시, 아미노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 또는 피리돈, 페닐 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬이고, 또한 R6은 피리돈, 페닐 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기임)기일 수 있음]

Description

혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE EFFECT OF GROWTH FACTORS SUCH AS VEGF}
본 발명은 퀴놀린 유도체, 이것의 제조 방법, 상기 퀴놀린 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물, 혈관 형성(angiogenesis) 및/또는 증가된 혈관 침투성(vascular permeability)과 관련된 질병 상태를 치료하는 방법 및 사람를 비롯한 온혈 동물에서 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 일으키는데 유용한 약제의 제조에 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
정상적인 혈관 형성은 배의 발생, 상처 치료 및 여성의 생식 기능의 여러 구성 요소를 비롯한 다양한 과정에 중요한 역할을 한다. 바람직하지 못하거나 병적인 혈관 형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암. 류마티스양 관절염, 죽종(아테롬), 카포시육종 및 혈관종을 포함하는 질병 상태와 관련된다(Fan 등, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16; 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 17-31). 혈관 침투성의 변화는 정상적인 생리학적 과정과 병적인 생리학적 과정 양자 모두에 모두 중요한 역할을 한다(Cullinan-Bove 등, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger 등, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 시험관내 내피 세포 성 장 촉진 활성을 지니고 있는 다수의 폴리펩티드는 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF; acidic fibroblast growth factor)와 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF; bssic fibroblast growth factor) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF; vascular endothelial growth factor)를 포함하는 것으로 확인되고 있다. 이들 성장 인자 수용체의 제한된 발현에 의해, VEGF의 성장 인자 활성은 FGF의 성장 인자 활성과 대조적으로 내피 세포에 대하여 비교적 특이적이다. 최근 증거에 의하면, VEGF는 정상적인 혈관 형성 및 병적인 혈관 형성(Jakeman 등, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch 등, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155)과 혈관 침투성(Connolly 등, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) 양자 모두에 중요한 조절 물질이다. VEGF를 항체로 부골 형성시킴으로써 얻어지는 VEGF 작용의 길항 작용은 종양 성장을 억제할 수 있다(Kim 등, Nature 362: 841-844).
수용체 티로신 키나제(RTK;receptor tyrosine kinase)는 세포의 원형질 막을 횡단하는 생화학적 신호 전달에 중요하다. 그러한 횡단막 상의 분자는 원형질 막 내의 세그먼트를 통해 세포내 티로신 키나제 도메인에 연결되는 세포외 리간드 결합 도메인으로 이루어진 것이 특징이다. 수용체 대한 리간드의 결합은 수용체와 다른 새포내 분자 상에 모두 존재하는 티로신 잔기의 인산화 반응을 유도하는 수용체 결합된 티로신 키나제 활성을 자극하게 된다. 티로신 인산화 반응에서 그러한 변화는 다단계 신호 전달을 개시하여 다양한 세포 반응을 유도한다. 현재, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의되는, 19개 이상의 독특한 RTK 아과(亞科; subfamily)가 확 인되고 있다. 현재, 이러한 아과 중 하나는 fms 유형 티로신 키나제 수용체, Flt 또는 Fltl, 키나제 인서트 도메인 함유 수용체, KDR(또는 Flk-1로서 언급기도 함) 및 또 다른 fms 유형 티로신 키나제 수용체, Flt4로 이루어져 있다. 이들 관련된 RTK 중 2개, Flt와 KDR은 고친화성으로 VEGF를 결합시키는 것으로 증명되었다(De Vries 등, 1992, Science 255: 989-991; Terman 등, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 비정형 세포에서 발현되는 이들 수용체에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질의 티로신 인산화 상태 및 칼슘 유량에서의 변화와 관련되어 있다.
유럽 특허 공개 제0326330호에서는 특정한 퀴놀린, 퀴나졸린 및 신놀린 식물 살균제(fungicides)를 개시하고 있다. 또한, 이들 식물 살균제 중 어느 특정한 것은 살충성 및 진드기 박멸성의 활성을 지니고 있음이 언급되어 있다. 그러나, 개시된 화합물 중 어느 것도 사람과 같은 동물에게 임의의 용도로 사용할 수 있다는 개시 내용이나 제안이 전혀 없었다. 구체적으로, 상기 유럽 특허 공개 공보에서는 VEGF와 같은 성장 인자에 의해 매개되는 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투성에 관한 개시 내용을 전혀 포함하고 있지 않다.
본 발명은 특정한 퀴놀린이 VEGF의 효과를 억제하는 놀라운 발견, 즉 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투성과 관련된 질병 상태, 예를 들면 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 신장병증, 만성 신장병증, 죽종(아테롬), 동맥성 재발 협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환을 치료하는데 유용한 성질을 나타낸다는 사실에 근거한다. 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 양호한 활성을 지닌 반면에, 표피 성장 인자(EGF; epidermal growth factor) 수용체 티로신 키나제에 대해 약간의 활성을 지닌다. 게다가, 본 발명의 화합물은 실질적으로 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나제에 대해서보다 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 더 큰 유효성을 지닌다. 따라서, 시험한 결과에 의하면 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제할 수 있을 정도의 충분한 양으로 사용한 경우 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 활성을 지닌 반면에, EGF 수용체 티로신 키나제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나제에 대해 현저한 활성을 전혀 지니지 못한 것으로 입증되었다.
본 발명의 한 측면에 있어서, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 일으키는데 유용한 약제의 제조에 하기 화학식Ⅰ로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 사용하는 방법을 제공한다.
Figure 111999002547402-pct00001
[상기 식중에서,
R2는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로를 나타내고,
n은 0 내지 5인 정수이며,
Z는 -O-, -NH-, -S- 또는 -CH2-를 나타내고,
G1은 페닐 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1종 내지 3종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 10원의 헤테로 방향족 시클릭기 또는 비시클릭(bicyclic)기를 나타내며,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 별도로 탄소 또는 질소를 나타내는데, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4가 전부 질소인 것은 아니고,
R1은 플루오로 또는 수소를 나타내며,
m은 1 내지 3인 정수이고,
R3은 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR4R5(식중에서, R4과 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄) 또는 R6-X1-{식중에서 X1은 -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -S0- ,-S02-, -NR7CO-, -C0NR8-, -SO2NR9-, -NR10 SO2- 또는 -NR11-(여기서, R7, R8, R9, R 10 및 R11은 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R6은 하기 열거하는 16종의 기 중 어느 하나로부터 선택된 것임} 기를 나타낸다:
1) 비치환되거나 또는 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택되는 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬,
2) C1-5알킬X2COR12{식중에서, X2는 -O- 또는 -NR13-(여기서, R13은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R12는 -NR14R 15- 또는 -OR16-(여기서, R14, R15 및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타냄},
3) C1-5알킬X3R17{식중에서, X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -0C0-, -NR18C0-, -CONR19-, -S02NR20-, -NR21SO2- 또는 -NR22 -(여기서, R18, R19, R20, R21 및 R22는 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R 17은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 별도로 선택된 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭기를 나타내는데, 여기서 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있고, 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
4) C1-5알킬X4C1-5알킬X5R23{식중에서, X4 와 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR24C0-, -CONR25-, -S02NR26 -, -NR27SO2- 또는 -NR28-(여기서, R24, R25, R26, R27 및 R28은 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R23은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄},
5) C1-5알킬X29{식중에서, R29는 O, S 및 N으로부터 각각 별도로 선택된 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로 시클릭기인데, 여기서 헤테로 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
6) (CH2)qX6R30{식중에서, q는 0 내지 5인 정수이고, X6 은 직접 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31C0-, -CONR32-, -S02NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-(여기서, R31, R32, R33, R34 및 R35는 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R30은 페닐기, 피리돈기 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1종 내지 3종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭기인데, 여기서 페닐기, 피리돈기 또는 방향족 헤테로 시클릭기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4히드록시알콕시, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 카르복시, 시아노, -C0NR36R37 및 -NR38COR39(여기서, R 36, R37, R38 및 R39는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 최대 5종의 치환체를 함유할 수 있음},
7) C2-6알케닐R29{식중에서, R29는 앞에서 정의한 바와 같음},
8) C2-6알키닐R29{식중에서, R29는 앞에서 정의한 바와 같음},
9) X7R40{식중에서, X7은 -SO2-, -O- 또는 -CONR41R 42-(여기서, R41과 R42는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R40은 비치환되거나 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-5 알킬을 나타내는데, 단 X7이 -SO2-일 때, X1은 - O-이고, X7이 -O-일 때, X1은 카르보닐이며, X7이 -CONR41R 42-일 때, X1은 -O- 또는 NR11(여기서, R41, R42 및 R11은 앞에서 정의한 바와 같음)임},
10) C2-6알케닐R30{식중에서, R30은 앞에서 정의한 바와 같음},
11) C2-6알키닐R30{식중에서, R30은 앞에서 정의한 바와 같음},
12) C2-6알케닐X8R30{식중에서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -NR43C0-, -CONR44-, -S02NR45-, -NR46SO2- 또는 -NR47 -(여기서, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R 30은 앞에서 정의한 바와 같음},
13) C2-6알키닐X9R30{식중에서, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -NR48C0-, -CONR49-, -S02NR50-, -NR51SO2- 또는 -NR52 -(여기서, R48, R49, R50, R51 및 R52는 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R 30은 앞에서 정의한 바와 같음},
14) C1-3알킬X10C1-3알킬R30{식중에서, X10은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53C0-, -CONR54-, -S02NR55-, -NR56SO2- 또는 -NR57 -(여기서, R53, R54, R55, R56 및 R57은 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R30은 앞에서 정의한 바와 같음},
15) R29{식중에서, R29는 앞에서 정의한 바와 같음} 및
16) C1-3알킬X10C1-3알킬R29{식중에서, X10과 R 29는 앞에서 정의한 바와 같음}].
본 발명의 한 실시 양태에 있어서, R2는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로, 바람직하게는 히드록시, 할로게노 또는 C1-2알킬, 특히 히드록시 또는 할로게노를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 있어서, 1개의 R2 치환체는 히드록시인 것이 용이하지만, 1개의 R2 치환체는 메타-히드록시이고, 나머지 다른 1개 이상의 R2 치환체는 각각 할로게노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 것이 유리하다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 있어서, (R2)n 을 함유하는 페닐기는 하기 화학식 II로 표시되는 것이 바람직하다.
Figure 111999002547402-pct00002
상기 식 중에서,
Ra는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로, 바람직하게는 수소, 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타내고,
Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 시아노, 브로모, 플루오로 또는 클로로를 나타내며,
Rc은 수소 또는 히드록시, 특히 히드록시를 나타내고,
Rd는 수소, 플루오로 또는 클로로, 특히 수소 또는 플루오로를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 있어서, 2개의 R2 치환체는 할로게노이고, 나머지 다른 1개 이상의 R2 치환체는 각각 할로게노, 히드록시 및 메틸로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 한 측면에 있어서, (R2)n을 함유하는 페닐기는 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페닐기, 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐기, 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐기, 3-히드록시-4-메틸페닐기, 3-히드록시페닐기 또는 4- 클로로-2-플루오로페닐기이다.
보다 구체적으로, (R2)n을 함유하는 페닐기는 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페닐기, 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐기 또는 4-클로로-2-플로오로페닐기이다.
n은 1 내지 3인 정수인 것이 바람직하고, 2 또는 3인 것이 보다 바람직하다.
Z는 -O- 또는 -NH-, 특히 -NH-를 나타내는 것이 바람직하다.
G1은 페닐 또는 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 10원의 헤테로 방향족 시클릭기 또는 비시클릭기를 나타내는 것이 유리하다.
G1은 페닐 또는 1개 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 10원의 헤테로 방향족 시클릭기 또는 비시클릭기를 나타내는 것이 바람직하다.
G1은 페닐을 나타내는 것이 보다 바람직하다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개는 각각 탄소를 나타내고, 나머지 2개는 각각 질소를 나타내거나 또는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개만이 질소를 나타내고, 나머지 3개는 각각 탄소를 나타내거나 또는 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 탄소를 나타내는 것이 유리하다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개만이 질소를 나타내고, 나머지 3개는 각각 탄소를 나타내거나 또는 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 탄소를 나타내는 것이 바람직하다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 탄소를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
R1은 수소를 나타낸는 것이 바람직하다.
m은 1 내지 2인 정수인 것이 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR7C0-, -NR10SO2- 또는 -NR11-(여기서, R7, R10 및 R11는 각각 별도로 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X1은 -O-, -S-, -NR7C0-, -NR10SO2-(여기서, R7과 R10은 각각 별도로 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄) 또는 NH를 나타내는 것이 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR7C0-(여기서, R7은 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄) 또는 NH를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
X1은 구체적으로 -O- 또는 -NR7C0-(여기서, R7은 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄), 보다 구체적으로 -O- 또는 -NHCO-, 특히 -0-를 나타낸다.
X2는 -O- 또는 NR13(여기서, R13은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2 알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X3은 -O-, -S-, -SO2-, -NR18C0-, -NR21SO2- 또는 -NR22-(여기서, R18, R21 및 R22는 각각 별도로 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X3은 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NR22-(여기서, R22는 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X3은 -O- 또는 -NR22-(여기서, R22는 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X4와 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR28-(여기서, R28은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X4와 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S- 또는 -NR28-(여기서, R28은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X4와 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O- 또는 -NH-를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
X6은 직접 결합, -O-, -S-, -NR34SO2 또는 -NR35-(여기서, R 35는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X6은 직접 결합, -O- 또는 -NR35-(여기서, R35는 수소 또는 C1-2 알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X6은 직접 결합을 나타내는 것이 보다 바람직하다.
X7은 SO2 또는 -CONR41R42-를 나타내는 것이 바람직한데, 단 X7이 -SO2-일 때, X1은 -O-이고, X7이 -CONR41R42-일 때, X1은 -O- 또는 NR11이다(여기서, R41, R42 및 R11은 앞에서 정의한 바와 같음).
X8은 -O-, -S- 또는 -NR47-(여기서, R47은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X8은 -O-또는 -NR47-(여기서, R47은 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X9는 -O-, -S- 또는 -NR52-(여기서, R52는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X9는 -O-또는 -NR52-(여기서, R52는 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X10은 -O-, -S- 또는 -NR57-(여기서, R57은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X10은 -O-또는 -NR57-(여기서, R57은 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X29는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노인 것이 바람직한데, 이들 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있다.
R30이 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기인 경우, 이 방향족 헤테로시클릭기는 O, N 및 S로부터 선택된 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는 것이 바람직하고, 상기 헤테로 원자 중 하나를 N으로 선택하여 함유하는 것이 보다 바람직하며, 앞서 정의한 바와 같이 치환될 수 있다.
R31은 구체적으로 페닐기, 피리돈기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 티에닐기, 트리아졸릴기 또는 피리다지닐기인데, 이들 기는 앞에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있고, 보다 구체적으로 페닐기, 피리돈기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기 또는 트리아졸릴기, 특히 페닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기 또는 트라아졸릴기인데, 이들 기는 앞에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 실시 양태에 있어서, R30은 피리돈기, 페닐기 또는 O,N 및 S로부터 선택된 1종 내지 3종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내는데, 이들 기는 앞서 정의한 바와 같은 치환체 군으로부터 선택되어 바람직하게는 최대 2종의 치환체, 보다 바람직하게는 최대 1종의 치환체를 함유할 수 있다.
R30의 정의에서, 치환체는 할로게노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 시아노로부터 선택되는 것이 용이하고, 치환체는 클로로, 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것이 보다 용이하다.
R3은 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R6-X1-(여기서, R6과 X1은 앞에서 정의한 바와 같음) 기를 나타낸 것이 용이하다.
R3은 클로로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R6-X1-(여기서, R6과 X1은 앞서 정의한 바와 같음) 기를 나타낸 것이 유리하다.
R6은 하기 열거하는 16종의 기 중 어느 하나로부터 선택되는 것이 용이하다:
1) 비치환되거나 1개 이상의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5 알킬, 또는 비치환되거나 히드록시기와 아미노기로부터 선택된 1종 또는 2종의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-5 알킬,
2) C2-3알킬X2COR12{식중에서, X2는 앞에서 정의한 바와 같고, R12는 -NR14R15- 또는 -OR16-(여기서, R14, R15 및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타냄},
3) C2-4알킬X3R17{식중에서, X3은 앞서 정의한 바와 같고, R 17은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 별도로 선택된 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭기를 나타내는데, 여기서 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있고, 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R23{식중에서, X4 와 X5는 앞에서 정의한 바와 같고, R23은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄},
5) C1-5알킬R58{식중에서, R58은 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는데, 그 중 하나는 N이고, 나머지 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 별도로 선택된 것인 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭기이고, 이 헤테로시클릭기는 탄소 원자를 통해 C1-5알킬에 연결되어 있으며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음} 또는 C2-5알킬R59{식중에서, R59는 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는데, 그 중 하나는 N이고, 나미지 다른 하나는 O, S 및 N으로부터 별도로 선택된 것인 5원 또는 6원의 포화 헤테로 시클릭기이고, 이 헤테로시클릭기는 질소 원자를 통해 C2-5알킬에 연결되어 있으며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
6) (CH2)qX6R30{식중에서, X6은 앞서 정의한 바와 같고, q는 X6이 직접 결합인 경우 0 내지 4인 정수이며, X6이 직접 결합을 제외한 다른 기일 경우 0, 2 또는 3이고, R30은 페닐기, 피리돈기 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1종 내지 3종의 헤테로 원자를 함유하고, 그 중 하나는 N인 것이 바람직한 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 시클릭기인데, 여기서 페닐기, 피리돈기 또는 방향족 헤테로시클릭기는 앞에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있고, 앞에서 정의한 바와 같이 최대 2종의 치환체에 의해 치환되는 것이 유리할 수 있으며, 앞에서 정의한 바와 같이 치환체 군으로부터 선택된 1종의 치환체에 의해 치환되는 것이 보다 바람직할 수 있음},
7) C4-5알케닐R60{식중에서, R60은 앞에서 정의한 바와 같이 R58 또는 R59를 나 타냄},
8) C4-5알키닐R60{식중에서, R60은 앞에서 정의한 바와 같이 R58 또는 R59를 나타냄},
9) X7R40{식중에서, X7은 앞에서 정의한 바와 같고, R40은 비치환되거나 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-3알킬을 나타냄},
10) C3-5알케닐R30{식중에서, R30은 앞에서 정의한 바와 같음},
11) C3-5알키닐R30{식중에서, R30은 앞에서 정의한 바와 같음},
12) C4-5알케닐X8R30{식중에서, X8과 R30은 앞에서 정의한 바와 같음},
13) C4-5알키닐X9R30{식중에서, X9와 R30은 앞에서 정의한 바와 같음},
14) C1-3알킬X10C1-3알킬R30{식중에서, X10과R30 은 앞에서 정의한 바와 같음},
15) R29{식중에서, R29는 앞에서 정의한 바와 같음} 및
16) C1-3알킬X11C1-3알킬R29{식중에서, X11과 R 29는 앞에서 정의한 바와 같음}.
R6은 하기 열거하는 11종의 기 중 어느 하나로부터 선택되는 것이 유리하다:
1) 비치환되거나 1개 이상의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-4 알킬, 또는 비치환되거나 히드록시기 및 아미노기로부터 선택되는 1종 또는 2종의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-4알킬,
2) C2-3알킬X2COR12{식중에서, X2는 앞에서 정의한 바와 같고, R12는 -NR14R15- 또는 -OR16-(여기서, R14, R15 및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타냄},
3) C2-3알킬X3R17{식중에서, X3은 앞에서 정의한 바와 같고, R17은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐으로부터 선택된 기로서, 이들 기는 탄소 원자를 통해 X3에 연결되는데, 여기서 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있고, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종의 치환체를 함유할 수 있음},
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R23{식중에서, X4 와 X5는 앞서 정의한 바와 같고, R23은 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄},
5) C1-4알킬R58{식중에서, R58은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일로부터 선택된 기인데, 여기서 이들 기는 탄소 원자를 통해 C1-4알킬에 연결되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알킬로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음} 또는 C2-4알킬R59{식중에서, R59는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노로부터 선택된 기인데, 여기서 이들 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
6) (CH2)qX6R30{식중에서, X6은 앞서 정의한 바와 같고, q는 X6이 직접 결합인 경우 0 내지 4인 정수이며, X6이 직접 결합을 제외한 다른 기일 경우 2 또는 3이고, R30은 페닐기, 피리돈기 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 그 중 하나는 N인 것이 바람직한 5원 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭기인데, 여기서 페닐기, 피리돈기 또는 방향족 헤테로시클릭기는 앞에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있고, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2히드록시알킬, C1-2히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR36R37 및 -NR38COR 39(여기서, R36, R37, R38 및 R39는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-2알킬를 나타냄)로부터 선택된 1종의 치환체에 의해 치환되는 것이 바람직할 수 있음},
7) C4-5알케닐R60{식중에서, R60은 앞에서 정의한 바와 같음},
8) C4-5알키닐R60{식중에서, R60은 앞에서 정의한 바와 같음},
9) C1-3알킬X10C1-3알킬R30{식중에서, X10과 X30 은 앞에서 정의한 바와 같음},
10) R29{식중에서, R29는 앞에서 정의한 바와 같음}, 및
11) C1-3알킬X11C1-3알킬R29{식중에서, X11과 R 30은 앞에서 정의한 바와 같음}.
R6은 하기 열거하는 9종의 기 중 어느 하나로부터 선택되는 것이 바람직하다:
1) 비치환되거나 1개 이상의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-3알킬, 또는 비치환되거나 히드록시기와 아미노기로부터 선택되는 1종 또는 2종의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-3알킬,
2) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디매틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸 카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필,
3) C2-3알킬X3R17{식중에서, X3은 앞서 정의한 바와 같고, R 17은 C1-2알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐으로부터 선택된 기로서, 이들 기는 탄소 원자를 통해 X3에 연결되는데, 여기서 C1-2알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있고, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종의 치환체를 함유할 수 있음},
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R23{식중에서, X4 와 X5는 앞서 정의한 바와 같고, R23은 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄},
5) C1-2알킬R58{식중에서, R58은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일로부터 선택된 기인데, 여기서 이들 기는 탄소 원자를 통해 C1-2알킬에 연결되고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종의 치환체 를 함유할 수 있음} 또는 C2-3알킬R59{식중에서, R59는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된 기인데, 여기서 이들 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
6) (CH2)qX6R30{식중에서, X6은 앞에서 정의한 바와 같고, q는 X6이 직접 결합인 경우 1 내지 3인 정수이며, X6이 직접 결합을 제외한 다른 기일 경우 2 또는 3이고, R30은 페닐, 피리돈기, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 피리다지닐로부터 선택된 기로서, 페닐, 피리돈기, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴으로부터 선택되는 것이 바람직한데, 이들 기는 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2히드록시알킬, C1-2히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR36R37 및 -NR38COR39(여기서, R36, R37 , R38 및 R39는 앞에서 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1종의 치환체에 의해 치환될 수 있음},
7) C1-3알킬X10C1-3알킬R30{식중에서, X10과 X30 은 앞에서 정의한 바와 같음},
8) R29{식중에서, R29는 앞에서 정의한 바와 같음}, 및
9) C1-3알킬X11C1-3알킬R29{식중에서, X11과 R29 는 앞에서 정의한 바와 같음}.
R6은 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 2-((N-(1-메틸이미다졸-4-일설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 2-(4-옥시도모르폴리노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 3-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)프로필, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 3-(1,2,4-트리아졸-4-일)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 3-(4-피리딜옥시)프로필, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 3-(4-피리딜아미노)프로필, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸- 2-일)에틸, 3-(이미다졸-1-일)프로필, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프리필, 3-(1,2,3-트리아졸-2-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필, 3-(메틸설포닐)프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 벤질, 2-설파모일에틸 또는 2-(메틸설포닐)에틸을 나타내는 것이 보다 바람직하다.
R6은 구체적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 3-(3-피리딜)프로필, 벤질, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸 또 는 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸을 나타낸다.
R6은 더욱 구체적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 벤질, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸 또는 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸을 나타낸다.
R3은 Y2 또는 Y3에 연결되는 것이 바람직하다.
Y2는 탄소로서 R6-X1아닌 R3의 예를 함유하고, Y3은 탄소로서 R6-X1인 R3의 예를 함유하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 한 측면에 있어서, 본 발명는 사람을 비롯한 온혈 동물에서 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 일으키는데 유용한 약제의 제조에 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 사용하는 방법을 제공한다.
Figure 111999002547402-pct00003
[상기 식 중에서,
R2, R3, m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고,
Za는 -O- 또는 -NH-를 나타내며,
G1a는 페닐 또는 1H-인다졸-6-일을 나타내고,
Y1a와 Y4a는 각각 별도로 C-H 또는 질소를 나타내고, Y2a와 Y3a는 각각 별도로 탄소 또는 질소를 나타내는데, 단 Y1a, Y2a, Y3a 및 Y4a 중 2개만이 동시에 질소일 수 있음]
본 발명의 한 측면에 있어서, 본 발명는 약제로서 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 사용하는 방법을 제공한다.
Figure 111999002547402-pct00004
[상기 식중에서,
R2, R3, m 및 n은 앞서 정의한 바와 같고,
Zb는 -O- 또는 -NH-를 나타내며,
G1b는 페닐 또는 1H-인다졸-6-일을 나타내고,
Y4b는 C-H 또는 질소를 나타내며,
R1b는 플루오로 또는 수소를 나타내고,
R5b는 수소, 히드록시, 메톡시, 아미노, 니트로 또는 할로게노를 나타냄]
본 발명의 한 측면에 있어서, 본 발명는 약제로서 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 사용하는 방법을 제공한다.
Figure 111999002547402-pct00005
[상기 식중에서,
G1c는 페닐을 나타내고, 추가로 G1c는 1H-인다졸-6-일일 수 있으며,
Y4c는 C-H를 나타내고, 추가로 G4c는 질소일 수 있으며,
Rfc는 수소를 나타내고, 추가로 Rfc는 플루오로일 수 있으며,
R2c는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로를 나타내고,
nc는 1 내지 5인 정수이며, 추가로 nc는 O일 수 있으며,
Zc는 -O-, -NH-, -S- 또는 -CH2-를 나타내고,
R1c는 수소, 히드록시, 메톡시, 아미노, 니트로 또는 할로게노를 나타내며,
R3c는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알 킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 -NR6cR7c(식중에서, R6c 와 R7c은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄)를 나타내고, 추가로 R3c는 R5c -X1c-(식중에서, R5c와 X1c는 하기에서 정의한 바와 같음)로 표시된 것 중 어느 하나일 수 있고,
R4c는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR8cR9c(식중에서, R8c와 R9c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄) 또는 R5c-X1c-{식중에서, X1c는 -O-, -CH 2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10cCO-, -CONR11c-, -SO2NR12c-, -NR13cSO2 - 또는 -NR14c-(여기서, R10c, R11c, R12c, R13c 및 R14c는 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내며, 추가로 X1c는 -OCO-를 나타내고, R5c는 하기 열거하는 8종의 기 중 어느 하나로부터 선택된 것임} 기를 나타낸다:
1) 비치환되거나 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택되는 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬,
2) C1-5알킬X2cCOR15c{식중에서, X2c는 -O- 또는 NR16c -(여기서, R16c는 수소, C1-3 알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R15c는 -NR17c R18c- 또는 -OR19c-(여기서, R17c, R18c 및 R19c은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3 알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타냄 나타냄},
3) C1-5알킬X3cR20c{식중에서, X3c는 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -0C0-, -NR21cC0-, -CONR22c-, -S02NR23c-, -NR24cSO2- 또는 -NR25c -(여기서, R21c, R22c, R23c, R24c 및 R25c는 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R20c는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 별도로 선택된 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭기를 나타내는데, 여기서 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있고, 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
4) C1-5알킬X4cC1-5알킬X5cR26c{식중에서, X4c 와 X5c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27cC0-, -CONR28c-, -S02NR 29c-, -NR30cSO2- 또는 - NR31c-(여기서, R27c, R28c, R29c, R30c 및 R31c 는 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R26은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄},
5) C1-5알킬R32c{식중에서, R32c는 O, S 및 N으로부터 별도로 선택된 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭기인데, 여기서 헤테로클릭기는 옥소, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
6) (CH2)qcX6cR33c{식중에서, qc는 0 내지 5인 정수이고, X 6c는 직접 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34cC0-, -CONR35c-, -S02NR36c-, -NR37cSO2- 또는 -NR38c-(여기서, R34c, R35c, R36c, R37c 및 R38c는 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R33c는 페닐기, 피리돈기 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1종 내지 3종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 시클릭기인데, 여기서 페닐기, 피리돈기 및 방향족 헤테로 시클릭기는 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -C0NR39cR40c 및 -NR41cCOR42c(여기서, R39c, R40c , R41c 및 R42c는 동일하거나 상이할 수 있 으며, 각각 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄)로부터 선택된 최대 5종의 치환체를 함유할 수 있음},
7) C2-6알케닐R32c{식중에서, R32c는 앞에서 정의한 바와 같음} 및
8) C2-6알키닐R32c{식중에서, R32c는 앞에서 정의한 바와 같음}]
본 발명은 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투성과 관련되어 있는 질병 증상태를 치료하는데 화학식 Ic로 표시되는 화합물을 사용하는 것이 바람직한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시 양태에 있어서, R2c는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로, 바람직하게는 히드록시, 할로게노 또는 C1-2알킬, 특히 히드록시 또는 할로게노를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 있어서, 1개의 R2c 치환체는 히드록시인 것이 편리하지만, 1개의 R2c치환체는 메타-히드록시이고, 나머지 다른 1개 이상의 R2 치환체는 각각 할로게노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 것이 유리하다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 있어서, (R2c)nc를 함유하는 페닐기는 하기 화학식 IIc로 표시되는 것이 바람직하다.
Figure 111999002547402-pct00006
상기 식 중에서,
Rac는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로, 바람직하게는 수소, 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타내고,
Rbc는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로 또는 클로로를 나타내며, 추가로 Rbc는 시아노일 수 있고,
Rcc는 수소 또는 히드록시, 특히 히드록시를 나타내며,
Rdc는 수소, 플루오로 또는 클로로, 특히 수소 또는 플루오로를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 있어서, 2개의 R2c 치환체는 할로게노이고, 나머지 다른 1개 이상의 R2c 치환체는 각각 할로게노, 히드록시 및 메틸로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 한 측면에 있어서, (R2c)nc를 함유하는 페닐기는 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페닐기, 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐기 또는 4-클 로로-2-플루오로페닐기이고, 추가로 (R2c)nc를 함유하는 페닐기의 예로는 3-히드록시-4-메틸페닐기, 3-히드록시페닐기 및 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐기가 있다.
nc는 1 내지 3인 정수인 것이 바람직하고, 2 또는 3인 것이 보다 바람직하다.
Zc는 -O- 또는 -NH-, 특히 -NH-를 나타내는 것이 바람직하다.
R1c는 수소, 아미노, 니트로 또는 할로게노, 특히 수소를 나타내는 것이 바람직하다.
R3c는 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 아미노를 나타는 것이 유리하고, 추가로 R3c의 예로는 메톡시카르보닐, 3-모르폴리니노프로폭시 및 3-모르폴리노프로필카르바모일인 것이 유리하다.
R3c는 구체적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시를 나타내는 것이 바람직하고, 추가로 R3c의 예로는 메톡시카르보닐, 3-모르폴리니노프로폭시 및 3-모르폴리노프로필카르바모일인 것이 바람직하며, R3c는 수소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것이 보다 바람직하고, 추가로 R3c의 예로는 메톡시카르보닐인 것이 보다 바람직하며, R3c는 시아노 또는 메톡시를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
Rfc는 수소인 것이 바람직하다.
G1c는 페닐인 것이 바람직하다.
Y4c는 C-H인 것이 바람직하다.
R4c는 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R5c-X1c-(식중에서, R5c와 X1c는 앞에서 정의한 바와 같음) 기를 나타내는 것이 용이하다.
R4c는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R5c-X1c-(식중에서, R5c 와 X1c는 앞에서 정의한 바와 같음) 기를 나타내는 것이 유리하다.
R4c는 R5c-X1c-(식중에서, R5c와 X1c는 앞에서 정의한 바와 같음) 기를 나타내는 것이 바람직하다.
X1c는 -O-, -S-, -NR10cC0-, -NR13cSO2- 또는 -NR14c-(여기서, R10c, R13c 및 R14c는 각각 별도로 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X1c는 -O-, -S-, -NR10cC0- 또는 -NR13cSO2-(여기서, R10c 와 R13c는 각각 별도로 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X1c는 -O- 또는 -NHCO-, 특히 -0-를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
X3c는 -O-, -S-, -SO2-, -NR21cC0-, -NR24cSO2- 또는 -NR25c-(여기서, R21c, R24c 및 R25c는 각각 별도로 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X3c는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NR25c-(여기서, R25c는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X3c는 -O- 또는 -NR25c-(여기서, R25c는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
X4c와 X5c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR31c-(여기서, R31c는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다.
X4c와 X5c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S- 또는 -NR31c-(여기서, R31c는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
X6c는 직접 결합, -O-, -S- 또는 -NR38c-(여기서, R38c는 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하고, 추가로 X6c의 예로는 NR37c SO2-인 것이 유리하다.
X6c는 직접 결합, -O- 또는 -NR38c-(여기서, R38c는 수소 또는 C1-2 알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
R5c는 하기 열거하는 8종의 기 중 어느 하나로부터 선택되는 것이 용이하다:
1) 비치환되거나 1개 이상의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 비치환되거나 히드록시기와 아미노기로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-5알킬,
2) C2-3알킬X2cCOR15c{식중에서, X2c는 앞서 정의한 바와 같고, R15c는 -NR17cR18c- 또는 -OR19c-(여기서, R17c, R18c 및 R19c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타냄},
3) C2-4알킬X3cR20c{식중에서, X3c는 앞서 정의한 바와 같고, R20c는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 별도로 선택된 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭기를 나타내는데, 여 기서 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있고, 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
4) C2-3알킬X4cC2-3알킬X5cR26c{식중에서, X4c 와 X5c는 앞에서 정의한 바와 같고, R26c는 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄},
5) C1-5D알킬R43c{식중에서, R43c는 O, S 및 N으로부터 별도로 선택된 1종 또는 2종 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭기인데, 여기서 헤테로클릭기는 탄소 원자를 통해 C1-5알킬에 연결되어 있고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음} 또는 C2-5알킬R44c{식중에서, R44c는 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 함유하는데, 그 중 하나는 N이고, 나머지 다른 하나는 O, N 및 S로부터 별도로 선택된 것인 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭기인데, 여기서 헤테로 시클릭기는 질소 원자를 통해 C2-5알킬에 연결되어 있고, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C 1-3히드록시알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있 음},
6) (CH2)qcX6cR33c{식중에서, X6c는 앞서 정의한 바와 같고, qc는 X6c가 직접 결합인 경우 0 내지 4인 정수이며, X6c가 직접 결합을 제외한 다른 기일 경우 0, 2 또는 3이고, R33c는 페닐기, 피리돈기 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1종 또는 3종의 헤테로 원자를 함유하고, 그 중 하나는 N인 것이 바람직한 5원 또는 6원의 방향족헤테로시클릭기인데, 여기서 페닐기, 피리돈기 또는 방향족 헤테로시클릭기는 앞에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있고, 앞에서 정의한 바와 같이 최대 2종의 치환체에 의해 치환되는 것이 유리할 수 있으며, 앞에서 정의한 바와 같이 치환체 군으로부터 선택된 최대 1종의 치환체에 의해 치환되는 것이 보다 바람직할 수 있음},
7) C4-5알케닐R45c{식중에서, R45c는 앞에서 정의한 바와 같이 R43c 또는 R44c를 나타냄} 및
8) C4-5알키닐R45c{식중에서, R45c는 앞에서 정의한 바와 같이 R43c 또는 R44c를 나타냄}.
R5c는 하기 열거하는 8종의 기 중 어느 하나로부터 선택되는 것이 유리하다:
1) 비치환되거나 1개 이상의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-4 알킬, 또는 비치환되거나 히드록시기와 아미노기로부터 선택되는 1종 또는 2종의 기 에 의해 치환될 수 있는 C2-4알킬,
2) C2-3알킬X2cCOR15c{식중에서, X2c는 앞에서 정의한 바와 같고, R15c는 -NR17cR18c- 또는 -OR19c-(여기서, R17c, R18c 및 R19c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타냄},
3) C2-3알킬X3cR20c{식중에서, X3c는 앞서 정의한 바와 같고, R20c는 C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐으로부터 선택된 기로서, 이들 기는 탄소 원자를 통해 X3c에 연결되는데, 여기서 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있고, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종의 치환체를 함유할 수 있음},
4) C2-3알킬X4cC2-3알킬X5cR26c{식중에서, X4c 와 X5c는 앞에서 정의한 바와 같고, R26c는 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄},
5) C1-4알킬R43c{식중에서, R43c는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3- 디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일로부터 선택된 기로서, 이들 기는 탄소 원자를 통해 C1-4알킬에 연결되는데, 여기서 이들 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알킬로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음} 또는 C2-4알킬R44c{식중에서, R44c는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노로부터 선택된 기인데, 여기서 이들 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음},
6) (CH2)qcX6cR33c{식중에서, X6c은 앞에서 정의한 바와 같고, q는 X6c가 직접 결합인 경우 1 내지 3인 정수이며, X6c가 직접 결합을 제외한 다른 기일 경우 2 또는 3이고, R30은 페닐기, 피리돈기 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1종 내지 2종의 헤테로 원자를 함유하고, 그 중 하나는 N인 것이 바람직한 5원 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭기인데, 여기서 페닐기, 피리돈기 또는 방향족 헤테로시클릭기는 앞에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있고, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2 히드록시알킬, C1-2히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR39cR40c 및 -NR 41cCOR42c(여기서, R39c, R40c, R41c 및 R42c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-2알킬 를 나타냄)로부터 선택된 1종의 치환체에 의해 치환되는 것이 바람직할 수 있음},
7) C4-5알케닐R45c{식중에서, R45c는 앞에서 정의한 바와 같음} 및
8) C4-5알키닐R45c{식중에서, R45c는 앞에서 정의한 바와 같음}.
R5c는 하기 열거하는 6종의 기 중 어느 하나로부터 선택되는 것이 바람직하다:
1) 비치환되거나 1개 이상의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-3알킬, 또는 비치환되거나 히드록시기와 아미노기로부터 선택되는 1종 또는 2종의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-3알킬,
2) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디매틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카바모일옥시)에틸, 3-(카바모일옥시)프로필,
3) C2-3알킬X3cR20c{식중에서, X3c는 앞에서 정의한 바와 같고, R20c는 C1-2알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐으로부터 선택된 기로서, 이들 기는 탄소 원자를 통해 X3c에 연결되는데, 여기서 C1-2알킬기는 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있고, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종의 치환체를 함유할 수 있음},
4) C2-3알킬X4cC2-3알킬X5cR26c{식중에서, X4c 와 X5c는 앞에서 정의한 바와 같고, R26c는 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄},
5) C1-2알킬R43c{식중에서, R43c는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일로부터 선택된 기로서, 이들 기는 탄소 원자를 통해 C1-2알킬에 연결되는데, 여기서 이들 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1종의 치환체를 함유할 수 있음} 또는 C2-3알킬R44c{식중에서, R44c는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된 기인데, 여기서 이들 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있음}, 및
6) (CH2)qcX6cR33c{식중에서, X6c는 앞에서 정의한 바와 같고, qc는 X6c가 직접 결합인 경우 1 내지 3인 정수이며, X6c가 직접 결합을 제외한 다른 기일 경우 2 또는 3이고, R33c는 페닐, 피리돈기, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 피리다지닐로부터 선택된 기로서, 페닐, 피리돈기, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴으로부터 선택되는 것이 바람직한데, 이들 기는 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2히드록시알킬, C1-2히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR39cR40c 및 -NR41cCOR42c(여기서, R39c, R40c, R41c 및 R42c는 앞에서 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1종의 치환체에 의해 치환되는 것이 바람직할 수 있음}.
R5c는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4- 일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 벤질, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸 또는 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸을 나타는 것이 보다 바람직하고, 추가로 R5c의 예로는 3-(3-피리딜)프로필, 2-((N-(1-메틸이미다졸-4-일설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 2-(4-옥시도모르폴리노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 3-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)프로필, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 3-(1,2,4-트리아졸-4-일)프로필, 3-(4-피리딜옥시)프로필, 3-(4-피리딜아미노)프로필, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 3-(이미다졸-1-일)프로필, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필, 3-(1,2,3-트리아졸-2-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모로폴리노프로필, 2-(1,1,-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필 및 3-(메틸설포닐)프로필이 보다 바람직하다.
R5c는 구체적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-( 피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 벤질, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸 또는 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸을 나타내고, 추가 R5c의 예로는 3-(3-피리딜)프로필이 있다.
R5c는 더욱 구체적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리 아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 벤질, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸 또는 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸을 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Id로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 제공한다.
Figure 111999002547402-pct00007
[상기 식 중에서, Rfc, R1c, R2c, R3c, R4c, Y4c, G1c 및 nc는 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R4c는 염소이고, R2c는중 1개 이상인 히드록시임]
따라서, R4c가 염소인 경우, IId 부위는 하기 화학식 IId로 표시된 것으로서, 화학식 I에 대하여 앞서 정의한 바와 같이 R2c와 nc의 정의 내에 속하는 임의의 치환된 페닐기를 함유할 수 있는데, 여기서 단 페닐 부위는 1개 이상의 히드록시 치환체를 함유한다.
Figure 111999002547402-pct00008
R4c는 염소 이외의 것이 유리하고, 할로게노 이외의 것, 특히 수소, 할로게노 또는 C1-3알킬 이외의 것이 바람직하다.
R4c는 R5c-X1c-(식중에서, R5c와 X1c는 앞에서 정의한 바와 같으며, 단 R5c가 비치환된 C1-5알킬기 이외의 것이고, 1개 이상의 플루오르 원자에 의해 치환된 C1-5알킬기 이외의 것임) 기인 것이 바람직하다.
화합물은 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린, 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에톡시)퀴놀린, 4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-7-클로로퀴놀린, 7-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)퀴놀린, 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시아닐리노)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 7-벤질옥시-4-(3-히 드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴놀린 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(N-[3-모르폴리노프로필]카르바모일)퀴놀린 및 이들의 염, 특히 이들의 염산염인 것이 바람직하다.
화합물은 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 6,7-디메톡시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 6,7-디메톡시-3-플루오로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-7-에톡시-6-메톡시퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(3-피리딜)프로폭시)퀴놀린, 6,7-디메톡시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-프로폭시)퀴놀린, 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7- (3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-메톡시퀴놀린, 7-클로로-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리디노)퀴놀린 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린 및 이들의 염, 구체적으로 이들의 염산염인 것이 보다 바람직하다.
화합물은 6-시아노-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린, 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴놀린, 4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸이미다졸-2-일메톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 및 이들의 염, 구체적으로 이들의 염산염인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 구체적인 한 측면에 있어서, 화합물은 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5- 히드록시)-6,7-디메톡시퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-메틸페녹시-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 7-벤질옥시-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 및 이것의 염, 구체적으로 이들의 염산염인 것이 바람직하다.
혼동을 피하기 위해서, 명세서에서 하나의 기를 "앞에서 정의한 바와 같음"으로 설명하는 경우, 이것은 최초 설명한 가장 넓은 범위의 정의뿐만 아니라 그 기에 대한 각각의 바람직한 정의 및 모든 바람직한 정의를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, 화화식 I로 표시되는 화합물인 경우, n은 0 내지 5인 정수를 정의한 것이지만, n은 1 내지 3인 정수인 것이 바람직하고, 2 또는 3의 정수인 것이 보다 바람직하다. 따라서, 본 명세서에서 n을 "앞에서 정의한 바와 같음"으로서 언급한 것은 앞에서 설명한 가장 넓은 n의 정의뿐만 아니라 n의 정의에 대해 언급된 바람직한 것도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에서, 특별한 언급이 없는 한, "알킬"이라는 용어는 직쇄형 알킬기 및 분지쇄형 알킬기를 의미하지만, "프로필"과 같은 각각의 알킬기를 언급하는 것은 오직 직쇄형만을 특정한 것이다. 유사한 관례를 기타 다른 포괄적인 용어에도 적용할 수 있다. 기타 다른 언급이 없는 한, "알킬"라는 용어는 탄소 원자 수가 1 내지 6인 사슬, 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 4인 사슬인 것을 언급하는 것 이 유리하다. "알콕시"라는 용어는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 기타 다른 특별한 언급이 없는 한, 앞에서 정의된 바와 같은 "알킬"이 존재하는 "알킬"-O-기를 의미한다. "아릴"이라는 용어는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 기타 다른 특별한 언급이 없는 한, 필요한 경우 할로게노, 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택된 1종 또는 2종의 치환체를 함유할 수 있는 C6-10아릴기(여기서, 알킬 또는 알콕시는 앞에서 정의한 바와 같음)를 언급한 것이다. "아릴옥시"라는 용어는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 기타 다른 특별한 언급이 없는 한, 앞에서 정의한 바와 같은 "아릴"이 존재하는 "아릴"-O-기를 의미한다. "설포닐옥시"라는 용어는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 앞에서 정의한 바와 같은 "알킬" 및 "아릴"이 존재하는 알킬설포닐옥시기 및 아릴설포닐옥시기를 언급한 것이다. "알카노일"이라는 용어는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 기타 다른 언급이 없는 한, 앞에서 정의한 바와 같은 "알킬"이 존재하는 알킬C=O기를 의미하는데, 예를 들면 에타노일은 CH3C=O를 언급한 것이다. 본 명세서에서 기타 다른 특별한 언급이 없는 한, "알케닐"이라는 용어는 직쇄형 알케닐기와 분지쇄형 알케닐기를 둘 다 의미하지만, 2-부테닐과 같은 각각의 알케닐기를 언급하는 것은 직쇄형만을 특정한 것이다. 기타 다른 언급이 없는 한, "알케닐"이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 6인 사슬, 바람직하게는 탄소 원자 수가 4 내지 6인 사슬을 언급하는 것이 유리하다. 본 명세서에서 기타 다른 언급이 없는 한, "알키닐"이라는 용어는 직쇄형 알키닐기와 분지쇄형 알키닐기를 의미하지만, 2-부티닐과 같은 각각의 알키닐기를 언급하는 것은 직쇄형 사슬만을 특정한 것이다. 기타 다른 언급이 없는 한, "알키닐"이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 6인 사슬, 바람직하게는 탄소 원자 수가 4 내지 5인 사슬을 언급하는 것이 유리하다.
본 발명의 영역 내에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 염은 호변 이성질체 성질을 나타낼 수 있고, 더우기 본 발명의 영역 내에 존재하는 화학식들은 가능한 호변 이성질체 형태 중 어느 하나만을 나타낸 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 모든 호변 이성질체를 포함하는 것이지, 화학식 내에서 이용되는 어느 하나의 호변 이성질체 형태에만 국한되는 것이 아님을 이해해야 한다.
또한, 화학식 I로 표시되는 특정한 화합물 및 이것의 염은 용매화된 형태 뿐만 아니라 미용매화된 형태, 예를 들면 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 모든 용해화된 형태를 포함한다.
혼동을 피하기 위해, X1이, 예를 들면 화학식 -NR7CO-로 표시된 기일 경우, 식중에서 질소 원자 함유 R7기는 헤테로시클릭/퀴놀린 고리에 연결되고, 카르보닐(C0)기는 R6에 연결되며, 한편 X1이, 예를 들면 화학식 -CONR8-로 표시된 기일 경우, 식중에서 카르보닐기는 헤테로시클릭/퀴놀린 고리에 연결되고, 질소 원자 함유 R8기는 R6에 연결된 것으로 이해해야 한다. 유사한 관례를 다른 2종의 원자 X 1 연결기, 예를 들면 -NR10SO2- 및 -SO2NR9-에 적용할 수 있다. X1이 -NR11-인 경우, 질소 원자 함유 R11기는 헤테로시클릭/퀴놀린 고리와 R6에 연결된다. X1이 -OCO-인 경우, 카르보닐기는 헤테로시클릭/퀴놀린 고리에 연결되고, 옥시기는 R6에 연결된다. 유사한 관례를 X2-10로 표시된 기에 적용할 수 있다. 또한, X2가 -NR13-을 나타내고, R13이 C1-3알콕시C2-3알킬일 경우, C2-3알킬 부위는 X2 의 질소 원자에 연결되는데, 유사 관례를 기타 기에 적용할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
혼동을 피하기 위해, R30이 C1-4아미노알킬 치환체을 함유하는 경우, C1-4알킬 부위는 R30에 연결되고, 반면에 R30이 C1-4알킬아미노미노 치환체을 함유하는 경우, 아미노 부위는 R30에 연결되는데, 유사한 관례를 기타 다른 기에도 적용할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 앞에서 정의한 바와 같이 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 사용하는 방법에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용하는 염은 약학적으로 허용 가능한 염이어야 하지만, 기타 염은 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염을 형성할 수 있을 정도로 충분한 염기성인, 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I로 표시되는 화합물의 산 첨가 염을 들 수 있다. 이러한 산 첨가 염의 예로는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 무기 산 또는 유기 산과의 염, 예를 들면 할로겐화수소(특히, 염산 또는 브롬산)과의 염, 황산과의 염, 인산과의 염, 트리플루오로아세트산과의 염, 시트르산과의 염 또는 말레인산과의 염을 들 수 있다. 이외에도, 화학식 I로 표시되는 화합물이 충분한 산성인 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 이러한 무기 염기 또는 유기 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 칼슘염 또는 마그네슘염), 암모늄염 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴리노 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 들 수 있다.
화학식 Id로 표시되는 화합물 또는 이것의 염 및 기타 본 발명의 화합물(후술하여 정의한 바와 같음)은 화학 관련 화합물의 제조에 적용할 수 있는 공지된 모든 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법의 예로는 유럽 특허 출원 공개 제0326330호와 미국 특허 출원 공개 제3936461호에 개시되어 있는 것들을 들 수 있다. 이러한 방법들은 본 발명의 추가 특징으로 제공하는데, 그 특징은 후술하는 바와 같다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 일반적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 후술하는 실시예 내에서 설명하지만, 그 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술 범주에 속하는 것으로 예시된 절차와 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
따라서, 하기 (a) 내지 (f)의 제조 방법 및 (i) 내지 (vi)의 제조 벙법은 본 발명의 추가 특징을 구성한다,
화학식 I로 표시되는 화합물의 합성
(a) 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염은 하기 화학식 III로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이것의 염을 제조함으로써, 얻을 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00009
[상기 식중에서, R1, R3, Y1, Y2, Y3, Y 4 및 m은 앞에서 정의한 바와 같고, L1은 치환 가능한 부위임]
Figure 111999002547402-pct00010
[상기 식중에서, G1, R2 및 n은 앞서 정의한 바와 같음]
상기 식중에서, 용이하게 치환 가능한 부위 L1의 예로는 할로게노기, 알콕시기(C1-4알콕시인 것이 바람직함), 아릴옥시기, 설포닐옥시기, 또는 알킬티오기를 들 수 있는데, 그 구체적인 예로는 클로로기, 브로모기, 메톡시기, 페녹시기, 메탄설포닐옥시기 톨루엔-4-설포닐옥시기 또는 메틸티오기가 있다.
반응은 산 또는 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 유리하다. 그러한 산의 예로는 무수 무기산, 예를 들면 염화수소가 있다. 그러한 염기의 예로는 유기 아민, 예를 들면 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물, 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 있다. 대안적으로, 그러한 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 아미드 또는 알칼리 토금속 아미드, 예를 들면 나트륨 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 있다. 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 알칸올 또는 에스테르, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면 톨루엔, 또는 쌍극자 비양성자성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈-2-온 또는 디메틸설폭사이드의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 온도의 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃의 범위 내에서 수행하는 것이 용이하다.
본 발명의 화합물은 상기와 같은 방법에 의해 유리 염기의 형태로 얻거나 또 는 대안적으로 화학식 H-L1(여기서, L1은 앞에서 정의한 바와 같음)으로 표시되는 산과의 염 형태로 얻을 수 있다. 염으로부터 유리 염기를 얻고자 하는 경우, 염은 통상적인 절차를 사용하여 앞에서 정의하고 있는 임의의 염기로 처리할 수 있다.
(b) 하기 화학식 II로 표시되는 기가 1개 이상의 히드록시기를 함유하는 페닐기를 나타내는 것인 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염은 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
화학식 II
Figure 111999002547402-pct00011
[상기 식중에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 앞에서 정의한 바와 같음]
Figure 111999002547402-pct00012
[상기 식중에서, n, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3, m 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같고, P는 페놀계 히드록시 보호기를 나타내며, p1은 보호된 히드록시 수와 동 일한 1 내지 5인 정수이고, n-p1은 히드록시가 보호되지 않은 R2 치환체의 수와 동일함]
상기 페놀계 히드록시 보호기 P를 선택하는 것은 유기 화학자의 표준적 지식, 예를 들면 문헌["Protective Group in Organic Sythesis", T.W. Greene 및 R,G.M.Wults, 제2판, Wiley 1991]과 같은 표준적인 참고 문헌 내에 포함되어 있는 것들 중에서 이루어진다. 그 예로는 에테르(예를 들면, 메틸, 메톡시메틸, 알릴 또는 벤질), 실릴 에테르(예를 들면, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 에스테르(예를 들면, 아세테이트 및 벤조에이트) 및 카보네이트(예를 들면, 메틸카보네이트 및 벤질 카보네이트)를 들 수 있다. 이러한 페놀계 히드록시 보호기를 제거하는 것은 앞에서 설명한 것과 같은 표준적인 참고 문헌에 기재되어 있는 반응 조건을 포함하는, 변형과 같은 공지된 절차 또는 이와 관련된 절차 중 어느 하나에 의해 수행할 수 있다. 반응 조건은 출발 화합물 또는 생성 화합물 내의 기타 다른 부위에서 원하지 않는 반응이 전혀 없이 히드록시 유도체를 생성하도록 주어지는 것이 바람직하다. 예를 들면, 보호기 P가 아세테이트 인 경우, 변형은 퀴놀린 유도체를 앞에서 정의한 바와 같이 암모니아를 비롯한 염기로 처리하는 것이 용이할 수 있고, 모노 알킬화된 유도체 및 디알킬화된 유도체를 물 또는 알콜, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 보조 용매의 존재 하에서 상기 염기로 처리하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 반응은 앞에서 정의한 바와 같이 추가의 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에서 그리고 온도 0℃ 내지 50℃의 범위, 용 이하게는 약 20℃에서 수행할 수 있다.
(c) 치환체 R3이 R6-X1-(식중에서, X1은 -O-, -S- 또는 NR11 -임)인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염의 제조 방법은, 앞에서 정의한 바와 같이 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 화학식 VII로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 달성할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00013
[상기 식중에서, n, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, R1, R2, R3, Z 및 m은 앞에서 정의한 바와 같음]
R6-L1
[상기 식중에서, R6과 L1은 앞에서 정의한 바와 같고, 여기서 L1은 치환 가능한 부위로서 할로게노기 또는 설포닐옥시기, 예를 들면 브로모기 또는 메탄설포닐옥시기임]
반응은 염기((a)의 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하고, 불활성 용매 또는 희석제((a)의 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 유리하며, 온도의 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃인 것이 유리하고, 약 50℃에서 수행하는 것이 용이할 수 있다,
(d) 치환체 R3이 R6-X1-이고, 여기서 R6이 C1-5알킬R 61 [여기서, R61은 다음의 2가지 유형의 기, 즉 1) X11R17{식중에서, X11은 -O-, -S-, -SO2-, -NR62C0-, -NR63S02- 또는 -NR64-(여기서, R62, R63 및 R64는 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 기를 나타내고, R17은 앞에서 정의한 바와 같음}과, 2) X12C1-5알킬X5R23{식중에서, X12는 -O-, -S-, -SO 2-, -NR65C0-, -NR66S02- 또는 -NR67-(여기서, R65, R66 및 R67은 각각 별도로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 기를 나타내고, X5와 R23은 앞에서 정의한 바와 같음}로부터 선택된 것임]인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염의 제조 방법은, 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 화학식 IX로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조함으로써, 얻을 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00014
[상기 식중에서, L1, X1, G1, Y1, Y2, Y 3, Y4, R1, R2, R3, Z, m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같음]
R61-H
[상기 식 중에서, R61은 앞에서 정의한 바와 같고, R68은 C1-5알킬임 ]
반응은 염기((a)의 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 용이하고, 불활성 용매 또는 희석제((a)의 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 유리하며, 온도의 범위, 예를 들면 0℃ 내지 150℃, 용이하게는 약 50℃에서 수행하는 것이 유리할 수 있다,
치환체가 R3이 R6-X1-이고, 여기서 R6은 C2-5알킬R 59(식중에서, R59는 앞에서 정의한 바와 같음)인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물은, 상기 화학식 VIII(R61은 C2- 5임)로 표시되는 화합물을 하기 화학식 IXa로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
R59-H
[상기 식중에서, R59는 앞에서 정의한 바와 같음]
반응은 염기((a)의 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 용이하고, 불활성 용매 또는 희석제((a)의 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 유리하며, 온도의 범위, 예를 들면 0℃ 내지 150℃, 용이하게는 약 50℃에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
(e) 치환체 R3이 -NR4R5(식중에서, R4와 R5 중 1개 또는 2개는 C1-3알킬임)인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염의 제조 방법은, 치환체 R3이 아미노기인 화학식 I로 표시되는 화합물을 알킬화제와 반응, 바람직하게는 앞에서 정의한 바와 같은 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써, 수행할 수 있다. 이러한 알킬화제는 앞에서 정의한 바와 같이 치환 가능한 부위를 함유한 C1-3알킬 부위, 예를 들면 C1-3알킬 할라이드(예를 들면, C1-3알킬 클로라이드, C1-3알킬 브로마이드 또는 C1-3 알킬 요오드)가 있다. 반응은 용매 또는 희석제((a) 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하고, 온도의 범위, 예를 들면 10℃ 내지 100℃, 용이 하게는 약 주위 온도에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
(f) 치환체 R2와 R3 중 1개 이상이 아미노기인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염의 제조 방법은, 헤테로시클릭/퀴놀린 및/또는 헤테로시클릭/페닐 고리의 상응하는 위치(들)에 존재하는 치환체(들)가 니트로기(들)인 상응하는 화학식 I로 표시되는 화합물을 환원 반응시킴으로써, 수행할 수 있다. 니트로기(들)의 환원 반응은 변형과 같은 공지된 절차 중 어느 하나에 의해 용이하게 수행할 수 있다. 환원 반응은, 예를 들면 앞에서 정의한 바와 같이 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에서 그리고 수소 첨가 반응을 접촉 개질시키는데 효과적인 금속, 예를 들면 팔라듐 또는 백금의 존재 하에서 니트로 화합물의 용액을 수소 첨가함으로써, 수행할 수 있다. 추가 환원제의 예로는, 활성화된 금속, 예를 들면 활성화된 철(이것은, 예를 들면 철 분말을 염산과 같은 산의 희석 용액으로 세척하여 제조한 것임)이 있다. 따라서, 예를 들면 환원 반응은 물과 알콜(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올)의 혼합물과 같은 용매 또는 희석제의 존재 하에서 니트로 화합물과 활성된 금속을 온도 범위, 예를 들면 50℃ 내지 150℃, 용이하게는 약 70℃에서 가열함으로써, 수행할 수 있다. 헤테로시클릭/퀴놀린 및/또는 헤테로시클릭/페닐 고리의 상응하는 위치(들)상에 존재하는 치환체(들)가 니트로기(들)인 화합물 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염의 제조 방법은, 앞에서 설명한 방법[(a) 내지 (d)의 방법]과 뒤에서 설명한 방법[(i) 내지 (vi)의 방법]에 의해, 헤테로시클릭/퀴놀린 및/또는 헤테로시클릭/페닐 고리의 상응하는 위치(들)상에 존재하는 치환체(들)가 니트로기( 들)인 화학식(I 내지 XXIII)으로 표시되는 화합물 중에 선택된 화합물을 사용하여 수행할 수 있다.
중간체의 합성
(i) L'가 할로게노인 화학식 III로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 X로 표시되는 화합물을 수소 첨가 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00015
[상기 식중에서, m, R1, R3 , Y1, Y2, Y3 및 Y4는 앞에서 정의한 바와 같음]
용이한 할로겐화제의 예로는 무기 산 할라이드, 예를 들면 염화티오닐, 염화인(III), 옥시염화인(V) 및 염화인(V)을 들 수 있다. 할로겐화 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 할로겐화된 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔의 존재하에서 수행하는 것이 용이하다. 반응은 온도의 범위, 예를 들면 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서 수행하는 것이 용이하다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상이 질소인 화학식 X로 표시되는 화합물 및 이것 의 염은, 예를 들면 아자퀴놀론을 제조하기 위한 공지된 절차, 예를 들면 문헌["Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2, Naphthyridine Chemistry, Katrisky and Rees, 1984; DE 2423650호; Cubza, Synthesis 1974, 809; Barlin 등, Aust.J.Chem. 1984, 37 1065; WO 9313097 A1; WO 950051 A1; Hirao 등, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1826; Carboni 등, Gazz. Chim. Ital. 1972, 102, 256 및 264; Carboni 등, Gazz Chim. Ital. 1971, 101, 129, 133 및 137; Bowie J, Chem. Soc. Perk Trans I, 1972, 1160; Brown J. Org Chem. 1965, 30, 1607; Quequiner 등, Can. J. Chem. 1992, 70, 2828; Reynolds 등, J. Chem. Soc. Perk Trans II, 1988, 4, 551; Nagai 등, JP 51054596; Sato 등, JP 51054592]에 개시되어 있는 것들과 유사한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다.
화학식 X로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물을 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00016
R6-X1-H
[상기 식중에서, R1, R3, m, Y1, Y2, Y3, L1, R6 및 X1은 앞에서 정의한 바와 같음]
반응은 염기((a)의 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 용이하고, 불활성 용매 또는 희석제((a)의 방법에서 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 수행하는 것이 유리하며, 온도의 범위, 예를 들면 10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 150℃에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
또한, 화학식 X로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 하기 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 폐환 반응시켜 화학식 X로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 형성시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00017
[상기 식중에서, Y1, Y2, Y3, Y4, R3 및 m은 앞에서 정의한 바와 같음]
폐환 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 에테르(예를 들면, 디페닐 에테르)의 존재 하에서, 그리고 상승된 온도에서, 바람직하게는 200℃ 내지 300℃에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 XIII로 표시되는 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 하기 화학식 XV로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00018
Figure 111999002547402-pct00019
[상기 식중에서, Y1, Y2, Y3, Y4, R3 및 m은 앞에서 정의한 바와 같고, A1은 알콕시(바람직하게는 C1-4알콕시)기임]
반응은 알콜과 같은 용매, 예를 들면 에탄올의 존재 하에서 수행하는 것이 유리하고, 온도 범위, 예를 들면 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
또한, 화학식 III로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 하기 화학식 XVI로 표시되는 화합물을 앞에서 정의한 바와 같이 화학식 VII로 표시되는 화합물과 반응시 켜 L1이 L2로 치환된 것인 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조함으로써, 얻을 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00020
[상기 식중에서, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R 3 ,m 및 X1은 앞에서 정의한 바와 같은데, 단 X1은 -CH2-아니고, L2는 치환 가능한 보호 부위를 나타냄]
화학식 XVI로 표시되는 화합물은 L2가 클로로기 또는 필요하다면, 할로게노, 니트로 및 시아노로부터 선택된 최대 5종의 치환체, 바람직하게는 최대 2종의 치환체를 함유할 수 있는 페녹시기를 나타내는 경우에 용이하게 사용할 수 있다. 반응은 앞에서 설명한 방법 (c)과 같은 조건 하에서 수행하는 것이 용이할 수 있다.
화학식 XVI로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 앞에서 정의한 바와 같이 하기 화학식 XVII로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00021
[상기 식중에서, R1, R3, m, Y1, Y2, Y3, Y4, P, X1 및 L2는 앞에서 정의한 바와 같음]
탈보호 반응은 문헌 상에 잘 알려진 기법에 의해 수행할 수 있는데, 예를 들면 P가 벤질기인 경우 탈보호 반응은 수소 분해 의해 또는 트로플루오로아세트산의 처리에 의해 수행할 수 있다.
화학식 III로 표시되는 한 화합물은 필요한 경우 L1 부위가 상이한 화학식 III로 표시되는 또 다른 화합물로 전환할 수 있다. 따라서, 예를 들면 L1이 할로게노 이외의 것, 예를 들면 선택적으로 치환된 페녹시인 화학식 III로 표시되는 화합물은, 화학식 III로 표시되는 화합물의 가수분해에 의해, L1이 할로게노인 화학식 III(여기서, L1이 할로게노 이외의 것임)로 표시되는 화합물로 전환되어 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 X로 표시되는 화합물을 생성한 후, 할라이드를 화학식 X로 표시되는 화합물 내로 도입시킴으로써, 앞에서 정의 한 바와 같이 얻어져 L1이 할로 게노인 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다.
(ii) 화학식 V로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 본 발명의 추가 특징을 구성하는데, 예를 들면 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 III로 표시되는 화합물을 하기 화학식 XVIII로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00022
[상기 식중에서, R2, n, Z, p1 및 P는 앞에서 정의한 바와 같음]
반응은, 예를 들면 앞에서 설명한 방법 (a)과 같이 수행할 수 있다.
또한, 화학식 V로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 하기 화학식 XIX로 표시되는 화합물을 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VII로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00023
[상기 식중에서, R1, R2, R3, Z, X1, Y1, Y2, Y3, Y4, P, p1, m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같은데, 단 X1은 -CH2-가 아님]
반응은, 예를 들면 앞의 방법 (c)에서 설명한 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 XIX로 표시되는 화합물 및 이것의 염은 본 발명의 또 다른 특성을 구성하는데, 예를 들면 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XVII로 표시되는 화합물과 화학식 XVIII로 표시되는 화합물을 앞에서 설명한 방법(a)과 같은 조건 하에서 반응시켜 하기 화학식 XX로 표시되는 화합물을 생성시킨 후, 예를 들면 상기 (i) 방법에서 설명한 바와 같이 화학식 XX로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00024
[상기 식중에서, R1, R2, R3, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, P, X1, m, p1 및 n은 앞에서 정의한 바와 같음]
앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XX로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 본 발명의 추가 특성을 구성한다.
(iii) 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VI로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 본 발명의 추가 특성을 구성하는데, 하기 화학식 XXI로 표시되는 화합물을, 예를 들면 상기 (i) 방법에 기술된 방법에 의해 탈보호 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00025
[상기 식중에서, R1, R2, R3, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, P, X1, m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같음]
화학식 XXI로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XVII로 표시되는 화합물과 화학식 IV의 화합물을, 앞에서 설명한 방법 (a)과 같은 조건 하에서 반응시켜 화학식 XIX로 표시되는 화합물 또는 이것의 염을 생성시킴으로써, 제조할 수 있다.
(iv) 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VIII로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 본 발명의 추가 특성을 구성하는데, 예를 들면 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 VI로 표시되는 화합물을, 상기 (c)에서 설명한 방법에 의해 하기 화학식 XXII로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 제조함으로써, 얻을 수 있다.
L1-R68-L1
[상기 식중에서, L1과 R68은 앞에서 정의한 바와 같음]
또한, 화학식 VIII로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물을, 예를 들면 상기 (b)에서 설명한 바와 같은 방법에 의해 탈보호 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 111999002547402-pct00026
[상기 식중에서, L1, R68, X1, R1, R2, R3 , Z, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, P, m, n 및 p1은 앞에서 정의한 바와 같음]
앞에서 정의한 바와 같은 화학식 XXIII로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 본 발명의 추가 특성을 구성하는데, 예를 들면 화학식 XIX로 표시되는 화합물과 화학식 XXII로 표시되는 화합물을, 상기 (c)의 방법에서 설명한 조건 하에 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
(v) 화학식 IV로 표시되는 화합물은, 치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족기를 제조하기 위한 모든 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 아미노인다졸은 문헌[Cockerill 등. WO 970369 A1; Davies, J. Chem. Soc., 1955, 2412-2418; Pernot 등, Bull 등, Bull. Soc. Chim. France, 1958, 152, 156; Pfannstiel 등, Chem. Res. Bericht., 1942,75, 1096; US 2787515, 1955; CH 543515, 1973; Boyer 등, J, Chem. Res. Miniprint 1990, 11, 3601; Boyer 등, Heterocycles 1995, 41, 487]에 개시되어 있는 것들과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
(vi) R1이 플루오로인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 염은, 실시예 14에 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Id로 표시되는 화합물의 약학적으로 하용 가능한 염이 필요한 경우, 이러한 염은, 예를 들면 상기 화합물을, 약학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하고 있는 산과 통상적인 절차에 의해 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
본 명세서에서 정의되어 있는 많은 중간체는, 예를 들면 화학식 V, VI, VIII, XIX, XX 및 XXIII으로 표시되는 신규한 화합물인데, 이들 화합물은 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다.
또한, 화학식 III, X 및 XXI로 표시되는 중간체들은 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다.
VEGF 수용체, 예를 들면 Flt 및/또는 KDR과 관련된 티로신 키나제 활성을 유효하게 억제하고, 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투성을 억제하는 것으로 확인되고 있는 화합물들은, 본 발명의 목적으로서 적합하다. 이러한 특성들은, 예를 들면 이하 설명하는 절차 중 1개 이상을 사용하여 분석 평가한다.
(a) 시험관내 수용체 티로신 키나제 억제 테스트
본 분석은 테스트 화합물의 티로신 키나제 활성에 대한 억제 성능을 측정하기 위한 것이다. DNA 암호화된 VEGF 또는 표피 성장 인자(EGF) 수용체 세포질 도메인은 총 유전자 합성[문헌:Esward M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987] 또는 클로닝에 의해 얻을 수 있다. 이어서, 이들 도메인은 티로신 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻기 위해서 적절한 형질 발현 계내에서 형질 발현시킬 수 있다. 예를 들면, 곤충 세포내에서 재조합 단백질의 형질 발현에 의해 얻어지는 VEGF 및 EGF 수용체 세포질 도메인은 내인성 티로신 키나제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. VEGF 수용체 Flt(Genbank accession number X51602)의 경우에 있어서, 대부분의 세포질 도메인을 암호화하고, 메티오닌 783으로 개시하며, 종결 코돈을 포함하는 1.7 kb DNA 분절은, 문헌[Shibuya 등, Oncogene, 1990, 5:519-524]에 설명되어 있는 바와 같이, cDNA로부터 분리하여 바쿨로바이러스 전위 벡터[예를 들면, pAcYM1(The Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide, L.A. King 및 R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis(Invitrogen Corporation로부터 구입 가능함)] 내로 클로닝시켰다. 이러한 재조합 구조물을 바이러스성 DNA(예를 들면, Pharmingen BaculoGold)와 함께 곤충 세포[예를 들면, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)] 내로 동시 형질 감염시켜 재조합 바쿨로바이러스를 제조하였다. [재조합 DNA 분자의 어셈블리 방법과, 재조합 바쿨로바이러스의 제조 및 용도에 관한 세부 사항은, 예를 들면 문헌(Sambrook 등, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd Eth., Cold Spring Harbour Laboratory Press) 및 문헌(O'Reilly 등, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co., New York) 등의 표준 문헌에 기재되어 있음]. 분석에 사용하기 위한 기타 티로신 키나제의 경우, 메티오닌 806(KDR, Genbank accession number L04947) 및 메티오닌 668(EGF 수용체, Genbank accession number X00588)로부터 시작되는 세포질 분절은 유사한 방법으로 클로닝하여 형질 발현시킬 수 있다.
cFlt 티로신 키나제 활성을 형질 발현시키는 경우, Sf21 세포를 플라크-순수한 cFlt 재조합 바이러스에 의해 감염 다중도 3으로 감염시키고, 48 시간 후 수거하였다. 수거한 세포를 얼음 냉각된 인산염 완충 염수 용액(PBS)(10 mM 인산나트륨 pH 7.4, 138 mM 염화나트륨, 2.7 mM 염화칼륨)으로 세척한 후, 세포 1천만개당 HNTG/PMSF 1 ㎖를 사용하도록 얼음 냉각된 HNTG/PMSF[20 mM 헤페스 pH 7.5, 150 mM 염화나트륨, 10 % v/v 글리세롤, 1 % v/v 트리톤(Triton) X100, 1.5 mM 염화마그네슘, 1 mM 에틸렌 글리콜 비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드); PMSF는 바로 제조한 메탄올 중의 100 mM 용액으로부터 사용하기 직전에 첨가함] 중에 재현탁시켰다. 현탁액을 10분 동안 13,000 rpm으로 4℃에서 원심 분리하고, 상청액(효소 모액)을 제거하여 분액 형태로 -70℃에서 보관하였다. 분석시에는 효소 모액의 각각 새로운 회분(batch)을 효소 희석제(100 mM 헤페스 pH 7.4, 0.2 mM 오르토바나듐산나트륨, 0.1 % v/v 트리톤 X100, 0.2 mM 디티오트레이톨)로 희석시켜 역가 측정하였다. 통상적인 회분의 경우, 효소 모액을 효소 희석제에 의해 1:2000 비율로 희석시키고, 효소 희석액 50 ㎕를 각각의 분석 웰에 사용하였다.
기질 용액의 모액을, 티로신, 예를 들면 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(Sigma P3899)을 함유한 랜덤 공중합체로부터 제조하고, PBS 중에 -20℃로 1 ㎎/㎖ 모액으로서 저장하며, 평판 코팅용 PBS를 사용하여 1:500으로 희석시켰다.
분석 1일 전에, 희석시킨 기질 용액 100 ㎕를 분석 평판(Nunc maxisorp 96-well immunoplates)의 모든 웰에 분배하고, 밀봉하여 4℃에서 밤새 방치하였다.
분석 당일, 기질 용액을 버리고, 분석 평판 웰을 PBST(0.05 % v/v Tween 20을 포함하는 PBS)로 1회 세척하고, 50 mM의 헤페스 pH 7.4로 1회 세척하였다.
테스트 화합물을 10 % 디메틸설폭사이드(DMSO)로 희석시키고, 희석된 화합물 25 ㎕를 세척된 분석 평판내의 웰에 옮겼다. 비교용 "전체" 웰에는 화합물 대신 10 %의 DMSO를 포함시켰다. 8μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)를 함유한 40 mM 염화망간(II) 25 ㎕를 모든 테스트 웰에 첨가하였고, 예외로 비교용 "블랭크(blank)" 웰에는 ATP가 존재하지 않는 염화망간(II)을 포함시켰다. 반응을 개시하기 위해서, 새로 희석시킨 효소 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 평판을 실온에서 20분 동안 항온 처리하였다. 이어서, 액체를 버리고, 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 0.5 % w/v 소 혈청 알부민(BSA)을 함유한 PBST에 의해 1:6000의 비율로 희석시킨 마우스 IgG 안티-포스포티로신 항체(Upstate Biotechnology Inc.의 제품 05-321) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 평판을 1시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 액체를 버리고, PBST로 2회 세척하였다. 0.5 % w/v BSA를 함유한 PBST에 의해 1:500의 비율로 희석시킨 호스 래디쉬 퍼옥시다제(Horse Radish Peroxidase; HRP)-결합된 양(sheep) 안티-마우스 Ig 항체(Amersharm의 제품 NXA 931) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 평판을 1시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 액체를 버리고, 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 새로 제조한 50 mM 인산염-시트르산염 완충액 pH 5.0 + 0.03%의 과붕산나트륨[증류수 100 ㎖당 과붕산나트륨(PCSB) 캡슐(Sigma P4922)를 함유한 1 인산염-시트르산염 완충액으로 제조] 50 ㎖ 중의 1개당 50 ㎎인 ABTS 정제(Boehringer 1204 521)를 사용하여 바로 제조한 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 용액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 평판 판독 분광기를 사용하여 405 nm에서 측정한 비교용 "전체" 웰의 광학 밀도 값이 약 1.0이 될 때까지 평판을 20분 내지 60분 동안 실온에서 항온 처리하였다. 비교용 "블랭크" 값(ATP를 전혀 함유하지 않음) 및 "전체" 값(화합물을 전혀 함유하지 않음)을 사용하여 테스트 화합물의 희석 범위를 측정함으로써, 효소 활성의 50% 억제율에 대한 값을 얻었다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 분석
본 분석은 사람의 제대 정맥 내피 세포(Human umbilical vein endothelial cell; HUVEC)의 성장 인자 자극 증식을 억제할 수 있는 테스트 화합물의 성능을 측정한 위한 것이다.
HUVEC 세포를 MCDB 131(Gibco BRL) + 7.5 % v/v의 송아지 혈청(FCS)에서 분리하고, 96 웰 평판내에서 웰당 1000 세포의 농도가 되도록 MCDB 131 + 2% v/v의 FCS + 3 ㎍/㎖의 헤파린 + 1 ㎍/㎖의 히드로코르티손으로 2 내지 8의 통과에 의해 도말하였다. 최소 4 시간이 경과한 후, 적절한 성장 인자(즉, VEGF 3 ng/㎖, EGF 3 ng/㎖ 또는 b-FGF 0.3 ng/㎖)와 화합물을 투여하였다. 이어서, 배양액을 4일 동안 37℃에서 7.5 % 이산화탄소로 항온 배양하였다. 4일 째에, 배양액을 삼중 수소화된 티미딘(Amersham의 제품 TRA 61)의 웰당 1 μCi로 펄스 처리하고, 4 시간 동안 항온 배양하였다. 96 웰 평판 수집기(Tomtek)를 사용하여 세포를 수집한 후, 베타 평판 계수기로 삼중 수소 혼입에 대해 분석하였다. 세포에 혼입된 방사능(단위가 cpm임)을 사용하여 화합물에 의한 성장 인자 자극 세포 증식 억제를 측정하였다.
(c) 생체내 래트 자궁 수종 분석
본 테스트는 오에스트로겐(oestrogen) 자극 후 초기 4시간 내지 6시간 내에 발생하는 래트의 자궁 중량의 급격한 증가를 감소시킬 수 있는 화합물의 성능을 측정하기 위한 것이다. 이러한 자궁 중량의 초기 증가는 자궁 맥관 구조의 침투성이증가됨에 따라 야기되는 수종에 기인한 것으로 오랜동안 알려져 왔으나, 최근 문헌[Cullinan-Bove and Koose, Endocrinology, 1993, 133:829-837]에서는 상기 중량의 증가가 자궁내에서 VEGF mRNA의 증가된 형질 발현과 밀접한 일시적인 관련성이 있음을 입증하였다. 본 출원인은 VEGF에 대한 모노클로날 항체를 무력화시켜 래트를 치료하는 종래의 방법은 자궁의 중량의 급격한 증가를 현저하게 감소시키는 것으로 밝혔는데, 이것은 중량 증가가 VEGF에 의해 실질적으로 매개됨을 확인시켜 주었다.
20일 내지 22일 된 래트 군을 용매 중의 오에스트라디올 벤조에이트(래트 1 마리당 2.5 ㎍)로 또는 용매 단독으로 단일 피하해 투여로 처리하였다. 용매만을 사용한 경우는 비자극된 비교용으로 사용하였다. 테스트 화합물을 오에스트라디올 벤조에이트를 투여하기 전에 각 시간별로 경구 투여하였다. 오에스트라디올 벤조에이트를 투여한 지 5시간이 경과한 후 쥐를 고통없이 죽게 하고, 자궁을 절개한 다음, 블롯팅하고, 평량하였다. 테스트 화합물과 오에스트라디올 벤조에이트로 처리한 군의 자궁 중량 증가 및 오에스트라디올 벤조에이트 단독으로 처리한 군의 자궁 중량 증가를 스튜던트 T 테스트(Student T-test)에 의하여 비교하였다. 오에스트라디올 벤조에이트의 효과를 억제하는 것은 p<0.05일 때 현저하였다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물을 제공하는데, 상기 약학 조성물은 다음과 같이 열거하는 제형, 즉 (i) 경구 투여에 적합한 정제, 로젠지(Lozenge) 또는 캡슐, (ii) 비경구 주사액(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 예를 들면 살균 용액, 현탁액 또는 유화액, (iii) 국부 투여에 적합한 연고, 패취 또는 크림, 또는 (iv) 직장 투여에 적합한 좌약 중 어느 하나인 제형으로 존재한다. 일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하는 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 제형으로 제공하는 유리하다. 화합물은 보통 온혈 동물의 신체 면적 1 ㎡당 5 mg 내지 5000 ㎎ 범위내, 즉 대략 1 kg당 0.1 mg 내지 100 ㎎ 범위 내의 단위 투여량으로 온혈 동물에 투여한다. 단위 투여량의 범위는 1 kg당 1 mg 내지 100 ㎎, 바람직하게는 1 mg 내지 50 ㎎이 될 수 있는데, 이 것은 보통 치료상 유효한 투여량을 제공하게 된다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 제형은, 보통 예를 들면 1 mg 내지 250 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 것으로 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 출원인은 본 발명의 화합물이 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하여 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과에 중요한 역할을 한다는 사실을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특성에 있어서, 본 발명은 사람를 비롯한 온혈 동물에서 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 효과 감소를 일으키는데 유용한 약제의 제조에 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 특성에 있어서, 본 발명은 유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 동물에서 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 일으키는 방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, 특정 질병 상태를 치료하거나 예방하는데 요구되는 투여량의 정도는 치료하고자 하는 숙주, 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 경중도에 따라 달라져야 한다. 1 일 투여량은 1 kg당 1 mg 내지 50 ㎎ 범위 내로 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1 일 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 특정한 투여 경 로, 치료하고자 하는 질병의 경중도에 따라 달라져야 한다. 따라서, 최적합한 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 주치의에 의해 결정될 수 있다.
앞에서 정의한 바와 같은 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소의 치료는 단독 치료로서 사용되거나 또는 본 발명의 화합물 이외에도 1 종 이상의 기타의 물질 및/또는 치료와 관련될 수 있다. 이러한 연합 치료는 치료 요소들을 각각 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식에 의해 이루어질 수 있다. 치료 종양학 분야에서, 다양한 유형의 치료를 조합하여 사용하는 것은 암에 걸린 각 환자를 치료하는데 통상적인 실시된다. 치료 종양학에서는, 앞에서 정의한 같은 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소 치료 이외에도 이러한 연합 치료의 기타 요소(들)로 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법이 있다. 이러한 화학 요법은 3 가지 주요 부류의 치료제를 포함할 수 있다.
(i) 앞에서 정의한 것들과 다른 메카니즘에 의해 작용하는 기타 혈관 형성제(예를 들면, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제, 안지오스태틴, 라조신, 탈리도마이드),
(ii) 세포 증식 억제제, 예를 들면 안티오에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 안티프로게스토겐, 안티안드로겐(예를 들면, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 작용 물질 및 길항 물질(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리 덕타제의 억제제(예를 들면, 피나스테라이드), 침윤 방지제(예를 들면, 마리마스타트형 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용의 억제제) 및 성장 인자 작용의 억제제(예를 들면, 성장 인자의 예로는 EGF, FGF, 혈소판 유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자 등이 있으며, 억제제의 예로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제 등이 있음),
(iii) 치료 종양학에서 사용되는 바와 같은 증식 억제 약물/항종양 약물 및 이들의 배합물, 예컨대 대사 길항 물질(예를 들면, 메토트렉세이트형 항엽산제, 5-플루오로우라실형 플루오로피리미딘, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노사이드), 항종양 항생제(예를 들면, 미트라마이신, 닥티오마이신, 미토마이신-C, 인다루비신, 에피루비신, 다우노마이신, 독소루비신형 안트라사이클린), 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제(예를 들면, 니트로겐 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아즈, 티오테파), 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴형 빈카 알칼로이드, 탈솔형 탁소이드, 탁소테레), 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 토포테칸, 암사크린, 테니포사이드 및 에토포사이드형 에피포도필로톡신).
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 혈관 형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과에 유효하다. 본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 신장병증, 만성 신장병증, 아테롬, 동맥성 재발 협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증 및 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환을 비롯한 다양한 질병 상태에 유용할 것으로 기대된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예를 들면, 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 외음문암 및 피부암을 비롯한, 종양의 성장 및 전이에 대해서 상당한 VEGF 의존성을 갖는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은, 치료 약제로서 사용되는 것 이외에도, 신규한 치료제에 대한 연구의 일부로 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성 억제제로서의 효과를 평가하기 위해 시험관내 및 생체내 테스트 시스템을 개발하고 표준화하는데 약물학적 도구로서 유용하다.
본 명세서에서 사용된 "에테르"라는 용어는 디에틸 에테르를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 특별한 언급이 없는 한, 하기 열거 사항들이 사용되는 하기 실시예에 의해 예시되지만, 본 발명의 내용이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
(i) 증발은 진공 하에서 회전 증발에 의해 실시하고, 워크업(work-up) 절차는 건조제와 같은 잔류 고형물을 여과에 의해 제거한 후 실시한다.
(ii) 조작은 주위 온도, 즉 18℃∼25℃ 범위에서 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에 실시한다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 처리에 의함) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일의 다름슈타트에 소재하는 E.Merck로부터 입수한 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Licroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리 카에서 실시한다.
(iv) 수율은 단지 예시용으로 제시한 것이지, 반드시 얻을 수 있는 최대치를 의미하는 것은 아니다.
(v) 융점은 보정하지 않은 수치로서, 메틀러 SP62 자동 융점 측정 장치, 오일 배쓰 장치 및 Koffler 열판 장치를 사옹하여 측정한다.
(vi) 화학식 I로 표시되는 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자임) 자기 공명(NMR) 및 질량 분광 분석 기법에 의해 확인하고, 양성자 자기 공명 화학적 이동 수치는 δ 값으로 측정하며, 피이크의 다중도는 s:단일선, d:이중선, t:삼중선, m:다중선, br:넓음, q:사중선으로 나타낸다.
(vii) 중간체는 일반적으로 특징화하지 않지만, 순도는 박막 크로마토그래피(TLC), 고분해능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석으로 평가한다.
(viii) 페트롤륨 에테르는 비등점이 40℃ 내지 60℃인 페트롤륨의 분류물이다.
(ix) 하기와 같은 약어를 사용한다.
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸설폭시드
THF : 테트라히드로푸란
NMP : 1-메틸-2-피롤리디논
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
실시예 1
이소프로판올(10 ml) 중의 4-클로로-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(300 mg, 1 mmol)와 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(141 mg, 1 mmol)을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 아세톤으로 세척하고 건조시켜 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(273 mg, 68%)를 얻었다.
m.p. : 300℃-302℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 3.4(s, 3H), 3.8(t, 2H), 4.4(t, 2H), 6.5(dd, 1H), 6.9(d, 1H), 7.7(s, 1H), 8.5(d, 1H), 9.4(s, 1H), 9.9(br s, 1H), 11.2(br s, 1H)
MS-ESI : 368[MH]+
원소 분석(C20H18N3O3F 1HCl) : 실험치; C 59.3% H 4.8% N 10.2%
이론치; C 57.5% H 4.7% N 10.4%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
메틸 클로로포름(6.8 ml, 88 mmol)을 30분에 걸쳐 6% 수산화나트륨 용액 중의 4-플루오로-2-메틸페놀(10 g, 79 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합 물을 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(100 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조 시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하여 4-플루오로-2-메틸페닐 메틸 카보네이트(11.4 g, 78%)를 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.14(s, 3H), 3.81(s, 3H), 7.05(m, 1H), 7.1-7.25(m, 2H)
혼합물의 온도가 50℃ 이하로 유지하도록, 진한 질산(6 ml)과 진한 황산(6 ml)의 혼합물을 진한 황산(6 ml) 중의 4-플루오로-2-메틸페닐 메틸 카르보네이트(11.34 g, 62 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 얼음/물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을, 메틸렌 클로라이드/헥산에서 극성이 점차적으로 증가하여 극성 혼합물에 이르게 되는 메탄올/메틸렌 클로라이드(1:19)로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-2-메틸-5-니트로페놀(2.5 g, 22%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CD3COOD) 2.31(s, 3H), 7.38(d, 1H), 7.58(d, 1H)
MS-ESI : 171[MH]+
수(40 ml) 중의 4-플루오로-2-메틸-5-니트로페놀(2.1 g, 13 mmol), 철 분말(1 g, 18 mmol) 황산철(II)(1.5 g, 10 mmol)의 혼합물을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하여 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(0.8 g, 47%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.94(s, 3H), 4.67(s, 2H), 6.22(d, 1H), 6.65(d, 1H), 8.68(s, 1H)
MS-ESI : 142[MH]+
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 80% 현탁액 300 mg, 10 mmol)을 NMP(5 ml) 중의 2-메톡시에탄올(0.76 g, 10 mml)에 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(1.5 g, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출하였다. 수집한 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을, 메틸렌 클로로이드/에틸 아세테이트의 증가하는 극성 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)아닐린(760 mg, 40%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.36(s, 3H), 3.67(t, 2H), 4.10(t, 2H), 6.10(s, 2H), 6.20(dd, 1H), 6.23(s, 1H), 7.20(d, 1H)
MS-ESI : 193[MH]+
에탄올(20 ml) 중의 4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)아닐린(760 mg, 4 mmol) 및 2,2-디메틸-5-메톡시메틸렌-1,3-디옥산-4,6-디온(1.0 g, 5.4 mmol)(Montatsh. Chem, 1967, 98, 564)을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 5-((4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(840 mg, 61%)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.7(s, 6H), 3.4(s, 3H), 3.7(t, 2H), 4.4(t, 2H), 7.3(dd, 1H), 7.6(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.7(br d, 1H), 11.3(br d, 1H)
MS-ESI : 347[MH]+, 289[MH-C3H6O]+
5-((4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)아닐리노)메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(840 mg, 2.4 mmol)을 비페닐(biphenyl)(8 ml)와 페닐 에테르(22 ml)의 혼합물에 250℃에서 일부 첨가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 헥산을 첨가한 다음, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/헥산으로부터 재결정하여 6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(230 mg, 38%)을 얻었다.
m.p. : 344℃-346℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.4(s, 3H), 3.8(t, 2H), 4.3(t, 2H), 6.0(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.9(t, 1H), 8.3(s, 1H), 9.4(s, 1H), 11.7(br d, 1H)
염화티오닐(50 ml) 중의 6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(1.9 g, 7.8 mmol) 및 DMF(0.2 ml)을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 과량의 염화티오닐을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨우엔으로 공비시킨 후, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(2.4 g, 82%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.35(s, 3H), 3.75(t, 2H), 4.40(t, 2H), 7.72(s, 2H), 7.75(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.90(d, 1H)
MS-ESI : 263[MH]+ , 205[MH-C3H6O]+
실시예 2
2-펜탄올(2.5 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(0.2 g, 0.89 mmol)과 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(173 mg, 1 mmol)(EP 61741 A2에서 설명되어 있는 바와 같음)의 현탁액을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올과 에테르로 연이어 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(231 mg, 67%)를 백색 고체로서 얻었다.
m.p. : 312℃-318℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.95(s, 3H), 4.0(s, 3H), 6.52(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.12(s, 1H). 8.4(d, 1H), 10.6(s, 1H), 10.8(s, 1H)
MS-ESI : 349[MH]+
원소 분석(C17H14N2O3ClF 1HCl) : 실험치; C 52.6% H 4.0% N 7.3%
이론치; C 53.0% H 3.9% N 7.3%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
염화티오닐(60 ml)과 DMF(0.3 ml) 중의 6,7-디메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(3 g, 14 mmol)(J. Chem. Soc. 1940, 1209)의 현탁액을 환류로 3시간 동안 가열하였다. 과량의 염화티오닐을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 등비시킨 다음, 에테르로 세척하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 히드로클로라이드를 얻었다.
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 히드로클로라이드를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이 용액을 탄산수소나트륨의 포화 용액과 염수로 연이어 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세톤니트릴(9/1에서 8/2에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(2.5 g, 80%)을 황색 고체로서 얻었다.
m.p. : 131℃-132℃
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 4.05(s, 3H), 4.1(s, 3H), 7.35(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.45(s, 1H), 8.6(d, 1H)
MS-ESI : 223[MH]+
원소 분석(C11H10NO2Cl) : 실험치; C 58.7% H 4.7% N 6.1%
이론치; C 59.1% H 4.5% N 6.3%
실시예 3
DMF(10 ml)와 메탄올(10 ml) 중의 4-(5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸페녹시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(274 mg, 0.5 mmol)과 활성탄 상의 10% 팔라듐 촉매(274 mg)의 혼합물을 수소 하에 5 대기압에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 형성된 고체를 에테르 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 메틸렌 클로라이드와 이소프로판올로 세척하여 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(134 mg, 60%)을 얻었다.
m.p. : 210℃-217℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD) 2.05(t, 2H), 2.17(s, 3H), 2.62(br s, 4H), 2.68(t, 2H), 3.65(t, 4H), 3.95(s, 3H), 4.22(t, 2H), 6.48(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.48(d, 1H)
MS-ESI : 443[MH]+
원소 분석(C24H22N2O5F 0.4H2O) : 실험치; C 64.1% H 6.5% N 6.1%
이론치; C 64.1% H 6.2% N 6.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
진한 암모니아 수용액(30 ml)을, 메탄올(150 ml) 중의 (4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)메틸 카르보네이트(6 g, 26 mmol)(EP 0307777 A2에서 설명된 바와 같이 제조함)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 4-플루오로-2-메틸-5-니트로페놀(4.45 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s, 3H), 7.32(d, 1H), 7.44(d, 1H)
DMF(100 ml) 중의 4-플루오로-2-메틸-5-니트로페놀(4.69 g, 27 mmol), 벤질 브로마이드(3.59 ml, 30 mmol) 및 탄산칼륨(7.58 g, 55 mmol)의 혼합물을, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석시킨 다음, 15분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠(6.4 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.28(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.3-7.5(m, 6H), 7.70(s, 1H)
메탄올(10 ml) 중의 5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠(500 mg, 1.9 mmol)을 메탄올(10 ml) 중의 레니 니켈(Raney Nikel)(75 mg)과 히드라진 수화물(0.47 ml, 9.5 mmol)의 용액에 첨가하여 환류로 가열하였다. 이 혼합물을 15분 동안 계속 환류시킨 다음, 불용성 물질을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하였다. 필터 패드를 메탄올로 세척하고, 용매를 증발에 의해 여과물로부터 제거하여 5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸아닐린(440 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.02(s, 3H), 4.88(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.44(d, 1H), 6.76(d, 1H), 7.3-7.5(m, 5H)
수(3.5 ml) 중의 아질산나트륨(1.68 g, 24 mmol)의 용액을 아세트산(25 ml)과 70% 황산(25 ml) 중의 5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸아닐린(4.7 g, 20 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 20분 동안 교반하고, 수(790 ml) 중의 질산구리(II) 3수화물(481 g, 2 mol)의 용액과 산화구리(II)(3 g, 19 mmol)를 연이어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르/에테르(85/15)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸페놀(1.25 g, 27%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.07(s, 3H), 5.02(s, 2H), 6.59(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 9.51(br s, 1H)
메틸렌 클로라이드(200 ml) 중의 멜드럼(Meldrum) 산(32 g, 22.2 mmol)의 용액을 100℃에서 교반하였다. 3-히드록시-4-메톡시퀴놀린(28 g, 20 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 환류로 15분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 오르토포름에이트와 에테르로 연이어 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 5-((3-히드록시-4-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(47.5 g, 82%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.75(s, 6H), 3.92(s, 3H), 5.9-6.0(br s, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.9(m, 2H), 7.26(s, 1H), 8.55(d, 1H)
DMF(100 ml) 중의 5-((3-히드록시-4-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(20 g, 69 mmol), 탄산칼륨(12.4 g, 90 mmol) 및 벤질 브로마이드(15.4 g, 90 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. DMF 2/3를 증발에 의해 혼합물로부터 제거하고, 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 5M 염산에 의해 pH 4로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수깁된 추출물을 물과 에테르로 연이어 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 고체 잔류물을 에테르에 의해 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜서 5-((3-벤질옥시-4-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(22 g, 83%)을 크림상 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.75(s, 6H), 3.9(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.8(s, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.4(t, 2H), 7.48(d, 2H), 8.5(d, 1H)
MS-ESI : 406[MNa]+
원소 분석(C21H21NO6) : 실험치; C 65.7% H 5.8% N 3.5%
이론치; C 65.8% H 5.5% N 3.7%
5-((3-벤질옥시-4-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(10 g, 26 mmol)을 재빠르게 페닐 에테르(150 ml) 중에 첨가하고, 환류로 가열하였다. 이 혼합물을 5분 동안 강력하게 환류시키고, 45℃로 냉각한 다음, 페트롤륨 에테르 중에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5에서 90/10과 95/5에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-벤질옥시-6-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(6 g, 82%)를 황색 고체로서 얻었다.
m.p. : 235℃-236℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.83(s, 3H), 5.19(s, 2H), 5.95(d, 2H), 7.06(s, 1H), 7.3-7.5(m, 6H), 7.75(d, 1H)
MS-ESI : 281[MH]+
원소 분석(C17H15NO3 0.9H2O) : 실험치; C 68.9% H 5.5% N 4.7%
이론치; C 68.6% H 5.7% N 4.7%
염화티오닐(50 ml)과 DMF(0.25 ml) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(3.37 g, 13 mmol)(J. Chem. Soc. 1940, 1209)의 현탁액을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 과량의 염화티오닐을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 등비시킨 다음, 에테르로 분쇄한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(3.9 g, 89%)를 얻었다.
m.p. : 191℃-192℃
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 4.10(s, 3H), 5.41(s, 2H), 7.4(dd, 1H), 7.43(t, 2H), 7.49(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.70(d, 1H), 8.39(s, 1H), 8.60(d, 1H)
MS-ESI : 300[MH]+
원소 분석(C17H14NO2Cl 0.71H2O 0.95HCl) : 실험치; C 59.0% H 4.7% N 3.9%
이론치; C 58.8% H 4.8% N 4.0%
TFA(80 ml) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(6.8 g, 20 mmol)의 용액을 환류로 5.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 여과에 의해 제거하고, 잔류물을 수 중에 현탁시킨 다음, 이 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 의해 pH 7로 조정하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물과 에 테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(4.1 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(s, 3H), 7.36(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.54(d, 1H), 8.6(d, 1H), 10.5-10.7(br s, 1H)
디에틸 아조디카르복실레이트(120 ㎕, 0.76 mmol)을 메틸렌 클로라이드(5 ml) 중의 트리페닐포스핀(200 mg, 0.76 mmol), 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(100 mg, 0.47 mmol), 3-모르폴리노-1-프로판올(75 mg, 0.52 mmol)(Tet. Lett. 1994, 35, 1715)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 증발 건조시킨 다음, 메틸렌 클로라이드/메탄올(9/1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(105 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.05(m, 2H), 2.62(br s, 4H), 2.68(t, 2H), 3.65(t, 4H), 3.98(s, 3H), 4.25(t, 2H), 7.4(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.55(d, 1H), 8.62(d, 1H)
4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(250 mg, 0.74 mmol)을 DMSO(3 ml) 중의 5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸페놀(257 mg, 1.1 mmol)과 칼륨 t-부톡사이드(125 mg, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 160℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하여 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸페녹시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(105 mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.1-2.2(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.5(br s, 4H), 2.6(t, 2H), 3.75(t, 4H), 4.05(s, 3H), 4.3(t, 2H), 5.02(s, 2H), 6.34(d, 1H), 6.76(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.3-7.4(m, 5H), 7.43(s, 1H), 7.58(s, 1H), 8.45(d, 1H)
MS-ESI : 555[MNa]+
실시예 4
TFA(4 ml) 중의 4-(5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸페녹시)-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(198 mg, 0.43 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매의 절반을 증발에 의해 제거하고, 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 2M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.0으로 조정하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하여 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(71 mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.8(dd, 2H), 4.45(dd, 2H), 6.65(d, 1H), 6.8(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.66(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.83(s, 1H), 9.81(br s, 1H)
MS-ESI : 369[MH]+
원소 분석(C20H17N2O4F) : 실험치; C 63.9% H 4.8% N 7.2%
이론치; C 63.7% H 4.8% N 7.4%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
4-클로로-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(187 mg, 0.71 mmol)(탄산수소나트륨을 워크업한다는 것을 제외하고는, 실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명하고 있는 바와 같이 제조함)을, DMSO(5 ml) 중의 5-벤질옥시-2-플루오로-4-메틸페놀(248 mg, 1 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함)과 칼륨 t-부톡사이드(120 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 160℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(55/45)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 수성 탄산암모늄(2g/l, 이산화탄소를 사용하여 pH 7.0으로 조정한 것임)과 메탄올(20/80)으로 용출시키는 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(5-벤질옥시-2- 플루오로-4-메틸페녹시)-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(204 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.32(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.91(dd, 2H), 4.36(t, 2H), 5.04(s, 2H), 6.39(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.3-7.45(m, 5H), 7.5(s, 1H), 8.65(d, 1H), 8.7(s, 1H)
실시예 5
DMF(5 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(250 mg, 0.82 mmol)과 3-히드록시-4-메틸아닐린(123 mg, 1 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 이소프로판올로 희석시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 이소프로판올로 세척하여 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(168 mg, 58%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD) 2.16(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.76(t, 2H), 3.97(s, 3H), 4.28(t, 2H), 6.71(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.98(s, 1H), 8.26(d, 1H)
MS-ESI : 355[MNa]+
원소 분석(C20H22N2O4 1HCl) : 실험치; C 61.9% H 6.3% N 7.3%
이론치; C 61.5% H 5.9% N 7.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
DMF(50 ml) 중의 2-메톡시-5-니트로페놀(6 g, 35 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(4 ml, 40 mmol), 탄산칼륨(5.8 g, 40 mmol) 및 요오드화칼륨(0.5 g)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 수(400 ml) 중에 부어 넣었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)니트로벤젠(7.75 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 3.46(s, 3H), 3.82(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.25(t, 2H), 6.91(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.92(dd, 1H)
MS-ESI : 227[MH]+
에틸 아세테이트(70 ml) 중의 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)니트로벤젠(7 g, 30 mmol)과 활성탄 상의 10% 팔라듐 촉매(1.4 g)의 혼합물을 수소 하에 3.3 대기압에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토을 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)아닐린(6.1 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 3.4(s, 3H), 3.75(t, 2H), 3.8(s, 3H), 4.12(t, 2H), 6.24(dd, 1H), 6.34(d, 1H), 6.7(d, 1H)
MS-ESI : 197[MH]+
4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)아닐린(5 g, 25.3 mmol)과 디에틸에톡시메틸렌말로네이트(6 ml, 30 mmol)의 용액을 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 페닐 에테르(5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 240℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 페트롤륨 에테르로 희석하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴/물(40/60)로 용출시키는 Diaion(Mitsubishi의 상품명) HO20SS 수지 칼럼 상의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(500 mg, 8%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.35(s, 3H), 3.75(dd, 2H), 3.85(s, 3H), 4.18(dd, 2H), 5.95(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.78(d, 1H)
MS-ESI : 250[MH]+
염화티오닐(10 ml)과 DMF(3 방울) 중의 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(500 mg, 2 mmol)의 용액을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 과량의 염화티오닐을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 등비시킨 다음, 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(590 mg, 95%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.36(s, 3H), 3.8(t, 2H), 4.05(s, 3H), 4.35(t, 2H), 7.51(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.91(d, 1H), 8.85(d, 1H)
실시예 6
2-에톡시에탄올(5 ml) 중의 3-히드록시-4-메틸아닐린(68 mg, 0.55 mmol)과 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(168 mg, 0.5 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함)의 용액을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 2-에톡시에탄올과 에테르로 연이어 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(130 mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s, 3H), 4.10(s, 3H), 5.33(s, 2H), 6.71(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.35-7.52(m, 6H), 7.55(t, 2H), 8.1(s, 1H), 8.32(d, 1H), 9.88(s, 1H)
MS-ESI : 387[MH]+
원소 분석(C24H22N2O3 0.53H2O 0.9HCl) : 실험치; C 67.4% H 5.7% N 6.5%
이론치; C 67.2% H 5.6% N 6.5%
실시예 7
2-펜탄올(15 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(300 mg, 0.73 mmol)과 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(130 mg, 0.8 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 바와 같음)의 용액을 환류로 5시간 동안 가열하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로- 5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드 수화물(283 mg, 73%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.38(t, 2H), 3.15(dd, 2H), 3.35(m, 2H), 3.52(d, 2H), 3.85(t, 2H), 4.0(d, 2H), 4.05(s, 3H), 4.3(t, 2H), 6.52(dd, 1H), 7.2(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.42(d, 1H), 10.72(s, 1H), 10.85(s, 1H), 11.1(br s, 1H)
MS-ESI : 462[MH]+
원소 분석(C23H25N3O4ClF 0.5H2O 2HCl) : 실험치; C 50.6% H 5.5% N 7.2%
이론치; C 50.8% H 5.2% N 7.7%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
탄산칼륨(940 mg, 7.48 mmol)과 요오드화칼륨(56 mg, 0.34 mmol)을 함유한 DMF(25 ml) 중에 용해된 5-((3-히드록시-4-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)과 4-(3-클로로프로필)모르폴리노 히드로클로라이드(680 mg, 3.57 mmol)(J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 736)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하여 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 후, 진 공 하에 건조시켜 5-((3-(3-모르폴리노프로폭시)-4-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(725 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.8(s, 6H), 2.0(m, 2H), 2.4-2.5(m, 4H), 2.55(t, 2H), 3.7(t, 4H), 3.9(s, 3H), 4.25(t, 2H), 7.08(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.4(s, 1H), 8.6(s, 1H)
페닐 에테르(5 ml) 중의 5-((3-(3-모르폴리노프로폭시)-4-메톡시아닐로노)메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(700 mg, 1.66 mmol)의 용액을 환류로 2분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 잔류물을 에테르와 아세톤으로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤과 에테르로 연이어 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(207 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.05(m, 2H), 2.45(br s, 4H), 2.55(t, 2H), 3.65(t, 4H), 3.9(s, 3H), 4.15(t, 2H), 6.0(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.5(s, 1H), 7.85(d, 1H), 11.55(s, 1H)
DMF(3 방울)을 함유한 염화티오닐(10 ml) 중에 용해된 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(200 mg, 0.63 mmol)의 용액을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 톨루엔과 등비시키고. 에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집한 후, 에테르로 세척하고, 진 공 하에 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(240 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.35-2.45(m, 2H), 3.1-3.2(m, 2H), 3.3(br s, 2H), 3.5(d, 2H), 3.9(t, 2H), 4.0(d, 2H), 4.1(s, 3H), 4.4(t, 2H), 7.55(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.02(d, 1H), 8.92(d, 1H), 11.45(br s, 1H)
실시예 8
분말 수산화칼륨(55 mg, 0.98 mmol)과 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(200 mg, 0.89 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)을 연이어 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페놀(600 mg, 4.2 mmol)에 첨가하고, 130℃에서 가열한 다음, 이 혼합물을 145℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨 다음, 수층을 5M 염산에 의해 pH 7로 조정하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물/메탄올(90/10에서 30/70에 이르는 구배)로 용출시키는 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여 6,7-디메톡시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)퀴놀린(65 mg, 22%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H), 3.95(s, 6H), 6.48(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.4(s, 1H), 7.5(s, 1H), 8.5(d, 1H), 9.6-9.8(br s, 1H)
MS-ESI : 330[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
에탄올(100 ml)과 에틸 아세테이트(70 ml) 중의 (4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)메틸 카르보네이트(8 mg, 35 mmol)(EP 0307777 A2에서 설명한 바와 같이 제조함)와 산화백금(IV)(174 mg)의 혼합물을 수소 하에 1.3 대기압에서 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(7/3)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)메틸 카르보네이트(6.56 g, 94%)를 결정화된 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.09(s, 3H), 3.66(br s, 2H), 3.90(s, 3H), 6.54(d, 1H), 6.83(d, 1H)
수(19 ml) 중의 아질산나트륨(1.63 g, 23 mmol)의 용액과 얼음(48 g)을 35% 황산(48 ml) 중의 (5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)메틸 카르보네이트(3.93 g, 20 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 수(780 ml) 중의 질산구리(II) 3수화물(467 g, 1.93 mol)의 용액과 산화구리(II)(2.65 g, 18 mmol)를 연이어 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(8/2)로 용출시키는 칼 럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)메틸 카르보네이트(2.13 g, 53%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.13(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.11(br s, 1H), 6.78(d, 1H), 6.93(d, 1H)
탄산칼륨(870 mg, 6.3 mmol)을 메탄올(20 ml) 중의 (4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)메틸 카르보네이트(1.2 g, 6 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 염산에 의해 pH 3으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(7/3)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-5-히드록시-4-메톡시페놀(603 mg, 70%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.15(s, 3H), 4.56(br s, 1H), 4.96(br s, 1H), 1H), 6.46(d, 1H), 6.82(d, H)
실시예 9
실시예 8에서 설명한 절차의 일부로서, 제2 화합물을 물/메탄올(90/10에서 30/70에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 추출하여 6,7-디메톡시-4-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페녹시)퀴놀린(70 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.0(s, 3H), 3.97(s, 6H), 6.35(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.55(s, 1H), 8.48(d, 1H)
MS-ESI : 330[MH]+
실시예 10
2-펜탄올(10 ml)과 DMF(1 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(205 mg, 0.5 mmol)(실시예 7에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)와 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(70 mg, 0.5 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함)의 용액을 환류로 5시간 동안 가열하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드와 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 메틸렌 클로라이드/메탄올(70/30)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체 생성물을 에탄올 중에 용해시키고, 진한 염산(0.2 ml)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 이소프로판올/에테르에 의해 재결정하여 4-(2-(플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드 수화물(283 mg, 73%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.21(s, 3H), 2.32-2.36(m, 2H), 3.14-3.19(m, 2H), 3.35-3.39(m, 2H), 3.55(d, 2H), 3.78(t, 2H), 3.98-4.03(m, 2H), 4.01(s, 3H), 4.30-4.33(m, 2H), 6.48(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.46(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.36(d, 1H)
MS-ESI : 442[MH]+
원소 분석(C24H28N3O4F 2H2O 2HCl) : 실험치; C 52.6% H 6.3% N 7.9%
이론치; C 52.4% H 6.2% N 7.6%
실시예 11
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(97 mg, 0.6 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 것과 같음)을 이소프로판올(0.1 ml) 중의 5M 염화수소를 함유한 2-페탄올(5 ml) 중에 용해된 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)퀴놀린(160 mg, 0.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류로 5시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(200 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.7(s, 3H), 4.0(s, 3H), 5.3(s, 2H), 6.55(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.7(s, 1H), 8.1(s, 1H), 8.4(d, 1H), 10.5(br s, 1H), 10.8(s, 1H)
원소 분석(C21H17N3O3ClFS 0.5H2O 1HCl) : 실험치; C 51.1% H 3.9% N 8.3%
이론치; C 51.3% H 3.8% N 8.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
4-클로로메틸-2-메틸티아졸 히드로클로라이드(226 mg, 1.23 mmol)를 DMF(10 ml) 중의 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(216 mg, 1 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)과 탄산칼륨(483 mg, 3.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)퀴놀린(352 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.7(s, 3H), 3.98(s, 3H), 5.3(s, 2H), 7.4(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.65(d, 2H), 8.63(d, 1H)
MS-ESI : 343[MNa]+
실시예 12
실시예 11의 합성에 대해 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-부탄올(15 ml) 중에서 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(336 mg, 1 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)를 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(178 mg, 1.1 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 바와 같음)과 반응시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노) -6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(200 mg, 43%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.01(s, 3H), 6.5(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.35-7.5(m, 4H), 7.55(d, 4H), 7.65(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.4(d, 1H)
MS-ESI : 425[MH]+
실시예 13
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(91 mg, 0.55 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 것과 같음)과 이소프로판올(0.1 ml) 중의 5M 염화수소를 2-펜탄올(5 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-((3-(3-피리딜)프로폭시)퀴놀린(150 mg, 0.46 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류로 15분 동안 가열하고, DMF(3 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 환류로 5시간 동안 가열하고, 휘발성 물질을 증발에 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(3-피리딜)프로폭시)퀴놀린(150 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.25(t, 2H), 3.05(t, 2H), 4.0(s, 3H), 4.25( t, 2H), 6.5(dd, 1H), 7.2(d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.9(m, 1H), 8.2(s, 1H), 8.35-8.45(m, 2H), 8.75(d, 1H), 8.85(s, 1H), 10.7(s, 1H), 10.8(s, 1H)
MS-ESI : 454[MH]+
원소 분석(C24H21N3O3ClF 1.3H2O 1.8HCl 0.08이소프로판올) :
실험치; C 53.3% H 4.7% N 7.5%
이론치; C 53.2% H 4.8% N 7.7%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
디에틸 아조디카르복실레이트(340 mg, 2 mmol)를 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중의 트리페닐포스핀(520 mg, 2 mmol), 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(265 mg, 1.26 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함) 및 3-(3-피리딜)-1-프로판올(170 mg, 1.24 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴/메탄올(50/45/5에서 50/40/10에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(3-(3-피리딜)프로폭시)퀴놀린(300 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(m, 2H), 2.82(t, 2H), 4.0(s, 3H), 4.2(t, 2H), 7.3(dd, 1H), 7.39(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.7(td, 1H), 8.4(d, 1H), 8.5(s, 1H), 8.6(d, 1H)
실시예 14
4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(194 mg, 1.2 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 것과 같음)을, 2-펜탄올(5 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-3-플루오로퀴놀린(241 mg, 1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 15시간 동안 환류시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트와 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 중에 용해시키고, 이소프로판올(0.5 ml) 중의 5M 염화수소를 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드를 증발시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올과 에테르로 연이어 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 6,7-디메톡시-3-플루오로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)퀴놀린 히드로클로라이드(150 mg, 37%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.98(s, 3H), 3.99(s, 3H), 7.12(d, 1H), 7.46( s, 1H), 7.49(d, 1H), 8.04(s, 1H), 8.96(d, 1H), 10.38(br s, 1H), 10.6(br s, 1H)
MS-ESI : 367[MH]+
원소 분석(C17H14N2O3ClF2 0.2H2O 1HCl 0.07메틸렌 클로라이드 0.99이소프로판올) :
실험치; C 49.8% H 3.7% N 6.6%
이론치; C 49.8% H 3.8% N 6.7%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
니트로메탄(4 g, 66 mmol)을 수(16.4 ml) 중의 수산화나트륨(8 g, 0.2 mol)의 용액에 온도의 범위를 25℃ 내지 30℃로 유지시키면서 적가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 40℃에서 10분 동안 가열하였다. 25℃로 냉각한 후, 니트로메탄(4 g, 66 mmol)을 더 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃ 내지 45℃에서 가열하고, 연속하여 50℃ 내지 55℃에서 5분간 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후, 얼음(18 g)에 부어 넣고, 진한 염산(18 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 진한 염산(5.49 ml)을 함유한 수(120 ml) 중에 용해된 안트라닐산(11.8 g, 60 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 동안 계속하여 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4,5-디메톡시-2-(β-니트로에틸리덴아미노)벤조산(14 g, 87%)을 얻었다.
MS-ESI : 268[M.]+
아세트산 무수물(70 ml) 중의 4,5-디메톡시-2-(β-니트로에틸리덴아미노)벤조산(14 g, 52 mmol)의 현탁액을 완전히 용해될 때까지 환류로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 아세트산 칼륨(5.7 g, 58 mmol)(진공 하에 110℃에서 건조시켜 새롭게 얻은 것임)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류로 15분 동안 가열하고, 주위 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세트산과 물로 연이어 충분히 세척한 다음, 110℃의 진공 하에서 건조시켜 6,7-디메톡시-3-니트로-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(2.5 g, 19%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (D2O) 3.7(2s, 6H), 6.4(s, 1H), 7.0(s, 1H), 8.5(s, 1H)
MS-ESI : 250[M.]+
옥시염화인산(1.69 g, 11 mmol)을 DMF 무수물(20 ml) 중의 6,7-디메톡시-3-니트로-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(2.5 g, 10 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼름/물에 부어 넣었다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6,7-디메톡시-3-니트로퀴놀린(2.25 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 4.09(s, 3H), 4.1(s, 3H), 7.48(s, 1H), 7.56(s, 1H), 9.13(s, 1H)
MS-ESI : 268[M.]+
레니 니켈(1 g)을 함유한 에탄올(40 ml) 중에 용해된 4-클로로-6,7-디메톡시-3-니트로퀴놀린(1.07 g, 4 mmol)의 용액을 수소 하에 대기압에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 3-아미노-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(925 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 3.99(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.15(br s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.32(s, 1H), 8.35(s, 1H)
원소 분석(C11H11N2O2Cl) : 실험치; C 55.1% H 4.9% N 11.7%
이론치; C 55.4% H 4.6% N 11.7%
테트라플루오르화붕소산(1.5 ml, 12 mmol)의 50% 수용액을 THF(12 ml) 중의 3-아미노-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(716 mg, 3 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 수(1 ml) 중의 질산나트륨(228 mg, 3.3 mmol)의 용액을 적가하고, 이와 동시에 강력하게 교반하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, THF로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-3-디아조늄-6,7-디메톡시퀴놀린 테트라플루오로보레이트(950 mg, 95%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.95(s, 3H), 4.0(s, 3H), 7.35(s, 1H), 7.5(s, 1H), 9.4(s, 1H)
4-클로로-3-디아조늄-6,7-디메톡시퀴놀린 테트라플루오로보레이트(1.2 g, 3.55 mmol)를 약 180℃에서 가열하여 용융시켰다. 용융시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(2 ml) 중에 용해시키고, 에테르를 첨가하였다. 모든 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6,7-디메톡시-3-플루오로퀴놀린(445 mg, 52%)을 얻었다.
m.p. : 159℃-160℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD) 3.95(s, 3H), 4.05(s, 3H), 7.35(s, 1H), 7.5(s, 1H), 8.9(s, 1H)
MS-ESI : 367[MH]+
원소 분석(C11H9NO2ClF) : 실험치; C 54.5% H 4.0% N 5.8%
이론치; C 54.7% H 3.8% N 5.8%
실시예 15
이소프로판올(0.5 ml) 중의 5M 염산을 함유한 2-펜탄올(5 ml) 중에 용해된 4.7-디클로로퀴놀린(198 mg, 1 mmol)과 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(169 mg, 1.2 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 용액을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올과 에테르로 연이어 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 7-클로로-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)퀴놀린 히드로클로라이드(300 mg, 88%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 :(DMSOd6) 2.19(s, 3H), 6.55(m, 1H), 6.9(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.9(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.8(d, 1H), 9.9(s, 1H), 10.9(s, 1H)
MS-ESI : 303[MH]+
원소 분석(C16H12N2OClF 1HCl) : 실험치; C 56.4% H 4.1% N 8.1%
이론치; C 56.7% H 3.9% N 8.3%
실시예 16
2-펜탄올(8 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(200 mg, 0.9 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)과 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐린(206 mg, 1 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 것과 같음)의 현탁액을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올과 에테르로 연이어 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린(225 mg, 58%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.98(s, 3H), 4.0(s, 3H), 6.55(m, 1H), 7.15( d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.75(d, 1H), 8.1(s, 1H), 8.4(d, 1H), 10.5(br s, 1H), 10.8(s, 1H)
MS-ESI : 395[MH]+
실시예 17
이소프로판올(5 ml) 중의 3-아세톡시-4-메틸아닐린(182 mg, 1.1 mmol)과 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(336 mg, 1 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 용액을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수층을 탄산수소나트륨 수용액에 의해 pH 7-8로 조정하였다. 유기층을 분리하여 물과 염수로 연이어 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5에서 85/15에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 중에 용해시키고, 이소프로판올(5 ml) 중의 5M 염산을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드를 증발에 의해 제거하였다, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-벤질옥시-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(144 mg, 31%)를 얻었다.
m.p. : 230℃-232℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.99(s, 3H), 5.3(s, 2H), 6.7(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.4-7.6(m, 8H), 8.1(s, 1H), 8.4(d, 1H)
MS-ESI : 429[MH]+
원소 분석(C26H24N2O4 1HCl) : 실험치; C 66.9% H 5.8% N 5.8%
이론치; C 67.2% H 5.4% N 6.0%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
아세트산 무수물(1.9 ml, 20.3 mmol)을 2-메틸-5-니트로페놀(2.5 g, 16.3 mmol)과 수성 수산화나트륨 수용액(24.5 ml)의 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 2-아세톡시-4-니트로톨루엔(3.1 g, 100%)을 얻었다. 에틸 아세테이트(50 ml) 중의 2-아세톡시-4-니트로톨루엔(3.1 g, 15.9 mmol)과 활성탄 상의 10% 팔라듐 촉매(0.12 g)의 혼합물을 수소 하에 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 3-아세톡시-4-메틸아닐린(2.45 g, 94%)을 얻었다.
실시예 18
4-디메틸아미노피리딘(12 mg, 0.1 mmol)과 아세트산 무수물(122 mg, 1.2 mmol)을 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(461 mg, 1 mmol)(실시예 12에서 설명한 바와 같이 제조함)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(5-아세톡시-4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-벤질옥시-6-메톡시퀴놀린(480 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.3(s, 3H), 4.0(s, 3H), 5.32(s, 2H), 6.6(d,1H), 7.35-7.5(m, 3H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.65(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.15(s. 1H), 8.45(d, 1H), 10.65(br s, 1H)
MS-ESI : 467[MH]+
실시예 19
2-펜탄올(25 ml) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(1.68 g, 5 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함)와 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐린(1.03 g, 5 mmol)(EP 6171 A2에서 설명한 바와 같음)의 현탁액을 환류로 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올과 에테르로 연이어 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(1.45 g, 57%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.01(s, 3H), 5.33(s, 2H), 6.5(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 7.35-7.5(m, 3H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.75(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.4(d, 1H), 10.55(br s, 1H), 10.85(s, 1H)
MS-ESI : 469[MH]+
원소 분석(C23H18N2O3BrF 0.26H2O 1HCl) : 실험치; C 54.5% H 3.9% N 5.3%
이론치; C 54.1% H 3.9% N 5.5%
실시예 20
THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.4 ml, 0.4 mmol)의 1M 용액을, THF(3 ml)중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐린)-6-메톡시- 7-(4-피리딜메톡시)퀴놀린(226 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 메틸렌 클로라이드/메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 이소프로판올(1 ml) 중의 7M 염화수소를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증방에 의해 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(150 mg, 88%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD) 4.08(s, 3H), 5.74(s, 2H), 6.6(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.1-8.2(m, 3H), 8.45(s, 1H), 9.1(d, 2H)
MS-ESI : 426[MH]+
원소 분석(C22H17N3O3ClF 0.74H2O 2HCl) : 실험치; C 52.3% H 4.3% N 8.0%
이론치; C 51.6% H 4.0% N 8.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
DMF(10 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴놀린(2.35 g, 7 mmol)(실시예 12에서 설명한 바와 같이 제조함), 이미다졸(1.2 g, 17.5 mmol), t-부틸디페닐실릴 클로라이드(2.1 g, 7.7 mmol) 및 DMAP(20 mg)의 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 침전물을 여과 에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(30 ml)/물(10 ml) 중에 현탁시키고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴놀린(2 g, 43%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.09(s, 9H), 3.9(s, 3H), 5.3(s, 2H), 6.05(d, 1H), 6.52(d, 1H), 7.35-7.55(m, 13H), 7.7(m, 3H), 7.85(d, 1H), 7.9(s, 1H), 8.25(d, 1H)
MS-ESI : 573[MH]+
활성탄 상의 10% 팔라듐 촉매(400 mg)를 함유하는, DMF(20 ml), 메탄올(20 ml) 및 에틸 아세테이트(20 ml)의 혼합물 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴놀린(2 g, 3 mmol)의 용액을 수소 하에 1.7 대기압에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5에서 90/10에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 생성시키고, 이 오일을 에테르에 의해 결정화시켰다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-풀루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(1.65 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.12(s, 9H), 3.76(s, 3H), 5.6(d, 1H), 6.6(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.3-7.45(m, 8H), 7.6(d, 1H), 7.7(d, 4H)
디에틸 아조디카르복실레이트(218 mg, 1.25 mmol)를 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(286 mg, 0.5 mmol), 트리페닐포스핀(328 mg, 1.25 mmol) 및 4-피리딜카르비놀(65 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 그리고 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하고, 실리카 칼럼 상에 부어 넣었다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴/메탄올(1/1/0에서 50/20/30에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴놀린(100 mg, 30%)을 얻었다,
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.07(s, 9H), 3.89(s, 3H), 5.3(s, 2H), 5.84(d, 1H), 6.48(d, 1H), 7.23(s, 1H), 7.4-7.52(m, 8H), 7.6(s, 1H), 7.6-7.7(m, 5H), 8.0(d, 1H), 8.6(d, 2H)
MS-ESI : 664[MH]+
실시예 21
실시예 20에 대해 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-에톡시-6-메톡시퀴놀린(170 mg, 0.28 mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.34 mg, 0.34 mmol)와 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-7-에톡시-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(75 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.44(t, 3H), 4.0(s, 3H), 4.22(q, 2H), 6.55(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.4(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.4(d, 1H), 10.45(br s, 1H), 10.8(s, 1H)
MS-ESI : 363[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 20에서 출발 물질에 대해 설명한 절차의 일부로서, 제2 화합물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴/메탄올(1/1/0에서 50/30/20에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 추출하여 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-에톡시-6-메톡시퀴놀린(170 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.08(s, 9H), 1.4(t, 3H), 3.85(s, 3H), 4.15(q, 2H), 5.8(d, 1H), 6.5(d, 1H), 7.2(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.4-7.7(m, 11H), 8.0(d, 1H), 8.55(d, 1H)
MS-ESI : 610[MH]+
실시예 22
THF 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.5 ml, 0.5 mmol)를 THF(3 ml) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸이미다졸-2-일메톡시)퀴놀린(280 mg, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합 물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. THF를 증발에 의해 제거하고, 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 물로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 고체를 메틸렌 클로라이드/메탄올 중에 용해시키고, 메탄올(3 ml) 중의 5M 염화수소를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 고체를 메틸렌 클로라이드로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드와 에테르로 연이어 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸이미다졸-2-일메톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(120 mg, 57%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.9(s, 3H), 4.0(s, 3H), 5.7(s, 2H), 6.55(dd, 1H), 7.2(d, 1H), 7.63(d, H), 7.69(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.78(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.44(d, 1H), 10.84(br s, 2H)
MS-ESI : 429[MH]+
원소 분석(C21H18N4O3ClF 0.71H2O 0.19HCl) :
실험치; C 49.4% H 4.4% N 10.7%
이론치; C 49.4% H 4.2% N 11.0%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(756 mg, 3 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)와 톨루엔(20 ml)의 혼합물 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루 오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(572 mg, 1 mmol)(실시예 20에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(300 mg, 3 mmol) 및 2-히드록시메틸-1-메틸이미다졸(134 mg, 1.2 mmol)(J.Chem. Soc. 1927, 3128-3136)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산(120 mg, 2 mmol)을 첨가한 다음, 에테르도 첨가하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴/메탄올(50/40/10에서 50/30/20에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)6-메톡시-7-(1-메틸이미다졸-2-일메톡시)퀴놀린(280 mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.1(s, 9H), 3.7(s, 3H), 3.9(s, 3H), 5.3(s, 2H), 5.95(d, 1H), 6.5(d, 1H), 6.9(s, 1H), 7.2(s, 1H), 7.4-7.5(m, 7H), 7.6(s, 1H), 7.65-7.75(m, 5H), 8.1(d, 1H)
MS-ESI : 667[MH]+
실시예 23
실시예 22에 대해 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴놀린(140 mg, 0.2 mmol)을 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.3 ml, 0.3 mmol)와 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡 시)퀴놀린 히드로클로라이드(65 mg, 61%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD) 4.40(br s, 2H), 3.35(t, 2H), 3.64(d, 2H), 3.7-3.85(m, 4H), 4.04(s, 3H), 4.65(t, 2H), 6.6(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.6(d, 1H), 8.1(s, 1H), 8.5(d, 1H)
MS-ESI : 448[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(378 mg, 1.5 mmol)을 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(286 mg, 0.5 mmol)(실시예 20에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함), 4-(2-히드록시에틸)모르폴린(98 mg, 0.6 mmol) 및 트리부틸포스핀(300 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 그리고 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5에서 85/15에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴놀린(150 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.1(s, 9H), 2.78(t, 2H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.55(t, 2H), 3.6(t, 2H), 3.85(s, 3H), 4.2(t, 2H), 5.85(d, 1H), 6.5(d, 1H), 7.2(s, 1H), 7.4-7.55(m, 8H), 7.65-7.7(m, 5H), 8.0(d, 1H)
실시예 24
이소프로판올(3 방울) 중의 5M 염화수소를 함유한 2-부탄올(13 ml) 중에 용해된 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(300 mg, 1.3 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함)과 3-히드록시-4-메틸아닐린(181 mg, 1.47 mmol)의 현탁액을 110℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 에탄올을 고체가 완전히 용해할 때까지 첨가하고, 이 용액을 0℃로 냉각하였다. 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시-4-메틸아닐로)퀴놀린(209 mg, 46%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.0(s, 3H), 6.7(d, 1H), 6.8(d, 1H), 6.9(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.45(s, 1H), 8.1(s, 1H), 8.32(d, 1H), 9.9(s, 1H)
MS-ESI : 311[MH]+
실시예 25
DMF(6 ml) 중의 4-클로로-2-플루오아닐린(164 ㎕, 1.4 mmol)과 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(300 mg, 1.3 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 현탁액을 환류로 4시간 동안 가열하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물과 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6,7-디메 톡시퀴놀린 히드로클로라이드(98 ml, 20%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.00(s, 3H), 4.02(s, 3H), 6.55(d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.8(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.42(d, 1H)
MS-ESI : 333[MH]+
실시예 26
수산화칼륨(14 mg, 0.25 mmol)과 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(50 mg, 0.22 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함)을 1,3-디히드로옥시벤젠(1 g, 9 mmol)에 첨가하여 아르곤 하에 140℃에서 용융시켰다. 140℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 2M 염산을 첨가하여 수상을 pH 4로 조정하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(6/4에서 3/7에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시페녹시)퀴놀린(51 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.93(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.55(d, 1H), 6.6(s, 1H), 6.7(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.3(t, 1H), 7.42(s, 1H), 7.5(s, 1H), 8.52(d, 1H), 9.8-9.9(br s, 1H)
MS-ESI : 297[M.]+
원소 분석(C17H15NO4 0.15에틸 아세테이트) :
실험치; C 68.0% H 5.5% N 4.4%
이론치; C 68.1% H 5.3% N 4.5%
실시예 27
DMF(2.5 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(200 mg, 0.89 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함)과 6-아미노인다졸(131 mg, 0.98 mmol)의 현탁액을 140℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)퀴놀린 히드록시클로라이드(171 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(s, 3H), 4.01(s, 3H), 6.8(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.45(s, H), 7.65(s, 1H), 7.95(d, 1H), 8.18(br s, 1H), 8.35(d, 1H)
MS-ESI : 321[MH]+
실시예 28
실시예 26에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(170 mg, 0.76 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)을 4-클로로-2-플루오로페놀(600 mg, 4.1 mmol) 및 수산화칼륨(49 mg, 0.87 mmol)과 3시간 동안 반응시키고, 정제한 후 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6,7-디 메톡시퀴놀린(119 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.55(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.48(d, H), 7.52(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.78(d, 1H), 8.52(d, 1H)
MS-ESI : 334[MH]+
실시예 29
실시예 25에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(500 mg, 1.64 mmol)(실시예 5에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)를 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(270 mg, 1.64 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 바와 같음)과 5시간 동안 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(475 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.37(s, 3H), 3.8(t, 2H), 4.03(s, 3H), 4.31(t, 2H), 6.5(m, 1H), 7.2(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.40(d, 1H), 10.66(s, 1H), 10.82(s, 1H)
MS-ESI : 393[MH]+
원소 분석(C19H18N2O4ClF 1HCl) : 실험치; C 52.7% H 4.6% N 6.4%
이론치; C 53.1% H 4.4% N 6.5%
실시예 30
2-펜탄올(10 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(300 mg, 1 mmol)(실시예 5에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)와 6-아미노인다졸(130 mg, 0.97 mmol)의 용액을 환류로 3시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 1% 아세트산을 함유한 메탄올/물(40/60)로 용출시키는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 진한 염산(5 방울)을 수집한 생성물의 분류물에 첨가하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(213 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.37(s, 3H), 3.8(t, 2H), 4.04(s, 3H), 4.3(t, 2H), 6.8(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.2(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.35(br s, 1H), 10.9(s, 1H)
MS-ESI : 365[MH]+
원소 분석(C20H20N4O3 1.5HCl) : 실험치; C 57.2% H 5.3% N 13.2%
이론치; C 57.3% H 5.2% N 13.4%
실시예 31
2-펜탄올(10 ml)과 DMF(1 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(325 mg, 0.82 mmol)과 4-클로로-2-플루오로-5-히 드록시아닐린(133 mg, 0.82 mmol)(EP 61471 A2에서 설명한 바와 같음)의 용액을 환류로 5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 1% THF 함유 아세토니트릴/물(30/70)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 진한 염산을 분류물에 첨가하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 톨루엔과 등비시키고, 이소프로판올로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(215 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.85-2.1(m, 4H), 2.35(t, 2H), 3.0-3.1(br s, 2H), 3.35(br s, 2H), 3.6(br s, 2H), 4.05(s, 3H), 4.32(t, 2H), 6.55(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.2(s, 1H), 8.42(d, 1H), 10.7(br s, 1H), 10.75-10.85(br s, 2H)
MS-ESI : 446[MH]+
원소 분석(C23H25N3O3ClF 1.3H2O 1.7HCl) : 실험치; C 52.3% H 5.7% N 7.7%
이론치; C 52.0% H 5.6% N 7.9%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
DMF(100 ml) 중의 5-((3-히드록시-4-메톡시아닐리노)메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(10 g, 34.1 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함), 3-(피롤리딘-1-일)프로필 클로라이드(7.55 g, 51.1 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1995, 77, 2272), 탄산칼륨(7.06 g, 51.1 mmol) 및 요오드화칼륨(600 mg, 3.41 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 수(800 ml) 중에 부어 넣고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 유기 용액을 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 페트롤륨 에테르로 분쇄하여 침전시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 5-((3-(3-피롤리딘)-1-일프로폭시)-4-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(5.1 g, 37%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CD3COOD) 1.7(s, 6H), 1.95(m, 4H), 2.1-2.2(m, 2H), 3.3(m, 6H), 3.8(br s, 3H), 4.15(t, 2H), 7.05(d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.32(d, 1H), 8.55(s, 1H)
페닐 에테르(50 ml) 중의 5-((3-(3-피롤리딘)-1-일프로폭시)-4-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(4.9 g, 12 mmol)의 용액을 1분 동안 환류시킨 후, 이 혼합물을 페트롤륨 에테르(500 ml)에 부어 넣었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물/에탄올(100/0에서 20/80에 이르는 구배)로 용출시키는, Diaion(Mitsubishi의 상품명) HP20SS 수지 칼럼 상의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 정제된 생성물을 에탄올과 물의 혼합 물과 등비시켜 6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(1 g, 27%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.7(s, 4H), 1.95(m, 2H), 2.45(br s, 4H), 2.55(t, 2H), 3.8(s, 3H), 4.10(t, 2H), 5.95(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.80(d, 1H), 11.55(br s, 1H)
DMF(10 방울)를 함유한 염화티에닐(25 ml) 중에 용해된 6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(950 mg, 3.1 mmol)의 용액을 환류로 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 톨루엔을 첨가하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(1.23 g, 100%)를 얻었다.
H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.9-2.0(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.3-2.4(m, 2H), 3.0-3.1(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.5-3.6(m, 2H), 4.05(t, 3H), 4.35(t, 2H), 7.55(s, 1H), 7.8(s, 1H), 8.0(d, 1H), 8.92(d, 1H), 11.1(br s, 1H)
실시예 32
DMF(50 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(3 g, 9.8 mmol)(실시예 5에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)와 4-클로로-2-플루오로아닐린(2.2 ml, 19.6 mmol)의 용액을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이소프로판올(50 ml)로 희석시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐린)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(2.05 g, 50%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.37(s, 3H), 3.8(t, 2H), 3.8(t, 2H), 4.03(s, 3H), 4.35(t, 2H), 6.5(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.8(d, 1H), 8.2(s, 1H), 8.42(d, 1H), 10.72(br s, 1H)
MS-ESI : 337[MH]+
원소 분석(C19H18N2O3ClF 0.34H2O 0.95HCl 0.08이소프로판올 0.04DMF) :
실험치; C 55.0% H 4.9% N 6.7%
이론치; C 54.7% H 4.9% N 6.6%
실시예 33
실시예 31에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(300 mg, 0.73 mmol)(실시예 7에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)를 4-클로로-2-플루오로아닐린(160 ㎕, 1.4 mmol)과 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(88 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.35(t, 2H), 3.05-3.2(br s, 2H), 3.2-3.6(m, 4H), 3.95(br s, 4H), 4.05(s, 3H), 4.35(t, 2H), 6.5(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.65(t, 1H), 7.8(dd, 1H), 8.25(s, 1H), 8.42(d, 1H), 10.8(br s, 1H)
MS-ESI : 446[MH]+
원소 분석(C23H25N3O3ClF 1.3H2O 1.8HCl) : 실험치; C 51.9% H 5.6% N 7.6%
이론치; C 51.6% H 5.5% N 7.8%
실시예 34
실시예 15에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4,7-디클로로퀴놀린(198 mg, 1 mmol)을 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(194 mg, 1.2 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 바와 같음)과 반응시켜 7-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)퀴놀린(258 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 6.65(dd, 1H), 7.15(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.8(d, 1H)
MS-ESI : 322[MH]+
실시예 35
실시예 15에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4,7-디클로로퀴놀린 (198 mg, 1 mmol)을 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐린(248 mg, 1.2 mmol)(EP 61741 A2에서 설명한 것과 같이 제조함)과 2-펜탄올(5 ml) 중에서 반응시켜 4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-7-클로로퀴놀린 히드로클로라이드(327 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 6.65(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.8(d, 1H), 10.85(s, 1H), 11.0(br s, 1H)
MS-ESI : 367[M.]+
원소 분석(C15H9N2OBrClF 1HCl) : 실험치; C 44.4% H 2.6% N 6.8%
이론치; C 44.6% H 2.5% N 6.9%
실시예 36
실시예 15에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7,3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(197 mg, 0.5 mmol)(실시예 31에서 설명한 바와 같이 제조함)를 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(85 mg, 0.6 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)과 2-펜탄올(5 ml) 중에서 반응시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(202 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD)) 1.85-1.95(m, 2H),2.0-2.1(m, 2H), 2.2(s, 3H), 2.2-2.3(m, 2H), 3.0-3.1(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.3(t, 2H), 6.5(dd, 1H), 6.9(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.45(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.4(d, 1H)
MS-ESI : 426[MH]+
원소 분석(C24H28N3O3F 0.45H2O 1.95HCl 0.44 2-펜탄올) :
실험치; C 57.5% H 6.7% N 7.9%
이론치; C 57.9% H 6.7% N 7.7%
실시예 37
실시예 15에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(236 mg, 0.6 mmol)(실시예 31에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함)를 4-클로로-2- 플루오로아닐린(80 ㎕, 0.72 mmol)과 2-펜탄올(5 ml) 중에서 반응시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린 히드로클로라이드(124 mg, 42%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD)) 1.9-2.0(m, 2H),2.0-2.1(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 3.0-3.15(m, 2H), 3.35(t, 2H), 3.6-3.7(m, 2H), 4.05(s, 3H), 4.32(t, 2H), 6.55(dd, 1H), 7.48(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.78(d, 1H), 8.1(s, 1H), 8.45(d, 1H)
MS-ESI : 430[MH]+
원소 분석(C23H25N3O2ClF 1.3H2O 1.9HCl) :
실험치; C 52.6% H 5.6% N 8.0%
이론치; C 52.9% H 5.7% N 8.0%
실시예 38
4-클로로-6-메톡시-7-(2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에톡시)퀴놀린(132 mg, 0.43 mmol), 4-클로로-2-플루오로페놀(400 mg, 2.7 mmol) 및 수산화칼륨(28 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 165℃에서 아르곤 하에 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-(2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(110 mg, 61%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD) 4.02(s, 3H), 4.65(t, 2H), 4.85(t, 2H), 7.15(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.25(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.90(d, 1H)
MS-ESI : 415[MH]+
원소 분석(C20H16N4O3ClF 0.8H2O 1.65HCl) :
실험치; C 48.8% H 4.0% N 11.1%
이론치; C 49.1% H 3.9% N 11.4%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
디에틸 아조디카르복실레이트(1 ml, 6.5 mmol)를 메틸렌 클로라이드(40 ml) 중의 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(845 mg, 4.0 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함), 2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에탄올(500 mg, 4.4 mmol)(Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) 및 트리페닐포스핀(1.7 g, 6.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴/메탄올(75/20/5)로 용출시키는 실라카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴/메탄올(75/20/5)로 용출시키는 중성 알루미나 상의 제2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에톡시)퀴놀린(544 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.94(s, 3H), 4.58(t, 2H), 4.68(t, 2H), 7.3(s, 1H), 7.5(s, 1H), 7.58(d, 1H), 8.0(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.62(d, 1H)
실시예 39
이소프로판올(0.4 ml) 중의 5M 염화수소를 함유한 DMF(10 ml) 중에 용해된 4-클로로-6-메톡시-7-(2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에톡시)퀴놀린(203 mg, 0.66 mmol)(실시예 38에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)과 4-클로로-2-플 루오로아닐린(74 ㎕, 0.66 mmol)의 용액을 150℃에서 8시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 수층을 1M 수산화나트륨에 의해 pH 9로 조정하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 중에 용해시키고, 2M 에테르성 염화수소(1 ml)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(60 mg, 17%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6; CF3COOD) 4.0(s, 3H), 4.6(t, 2H), 4.8(t, 2H), 6.55(dd, 1H), 7.45(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.0(s, 1H), 8.2(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.82(s, 1H)
MS-ESI : 414[MH]+
원소 분석(C20H17N5O2ClF 0.3H2O 1.75HCl) :
실험치; C 49.8% H 4.2% N 14.6%
이론치; C 49.7% H 4.0% N 14.5%
실시예 40
2-펜탄올(15 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로 클로라이드(304 mg, 1 mmol)(실시예 5에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)과 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(155 mg, 1.1 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 용액을 환류로 15시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(205 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.8(t, 2H), 4.02(s, 3H), 4.32(t, 2H), 6.45(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.5(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.4(d, 1H), 9.9(s, 1H), 10.5(s, 1H)
MS-ESI : 373[MH]+
원소 분석(C20H21N2O4F 0.5H2O 0.9HCl) : 실험치; C 57.9% H 5.7% N 6.6%
이론치; C 58.0% H 5.6% N 6.8%
실시예 41
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(300 mg, 0.89 mmol)(실시예 3에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)와 4-클로로-2-플루오로아닐린(160 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 시클로헥산(20 ml) 중에서 환류로 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 고체 미정제 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올(100/0에서 95/5에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(83 mg, 21%)를 얻었다.
m.p : 222℃-225℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.92(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.35(m, 1H), 7.32-7.52(m, 8H), 7.59(dd, 1H), 7.68(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.64(s, 1H)
MS-ESI : 409[MH]+
실시예 42
DMF(5 ml) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(500 mg, 1.7 mmol), 탄산칼륨(232 mg, 1.7 mmol) 및 2-브로모에탄올(118 ㎕, 1.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 추출물을 물로 세척하고, MgSO2로 건조시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(100/0에서 95/5에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린(160 mg, 26%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.80(t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.12(t, 2H), 4.90(s, 1H), 6.34(dd, 1H), 7.24(s, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.43(s, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.68(s, 1H), 8.24(d, 1H)
MS-ESI : 363[MH]+
원소 분석(C18H16N2O3ClF 0.6H2O) : 실험치; C 57.9% H 4.3% N 7.5%
이론치; C 57.9% H 4.6% N 7.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
THF(100 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(4.7 g, 11 mmol)(실시예 41에서 설명한 것과 같이 제조함)의 혼합물을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 수성 암모나아를 첨가한 다음, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(3 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.94(s, 3H), 6.28(dd, 1H), 7.18(s, 1H), 7.35-7.50(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.64(s, 1H), 8.22(d, 1H)
MS-ESI : 319[MH]+
실시예 43
DMF(30 ml) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(1.2 g, 4mmol)(실시예 42에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함), 탄산칼륨(556 mg, 4 mmol) 및 1.3-디브로모프로판(408 ㎕, 4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(100/0에서 70/30에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시프로폭시)-6-메톡시퀴놀린(36 mg, 3%)을 얻었다.
m.p. : 176℃-178℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.95(t, 2H), 3.58(q, 3H), 3.92(s, 3H), 4.18(t, 2H), 4.58(t, 1H), 6.54(dd, 1H), 7.25(s, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.42(t, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.70(s, 1H), 8.24(d, 1H)
MS-ESI : 376[MH]+
실시예 44
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(963 mg, 4 mmol)을 메틸렌 클로라이드(30 ml) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(400 mg, 1.2 mmol)(실시예 42에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함), 트리부틸포 스핀(921 ㎕, 4 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에탄올(251 ㎕, 2.5 mmol)의 혼합물에 10℃에서 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시킨 다음, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴/트리에틸아민(100/0/0에서 70/30/0.5에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 1M 에테르성 염화수소(8 ml)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 후 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(145 mg, 30%)를 얻었다.
m.p. : ＞ 250℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.90(s, 6H), 3.60(t, 2H), 4.05(s, 3H), 4.60(t, 2H), 6.50(dd, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.62(t, 2H), 7.78(dd, 1H), 8.32(s, 1H), 8.40(s, 1H)
MS-ESI : 390[MH]+
원소 분석(C20H21N3O2ClF 4H2O 2HCl) : 실험치; C 45.0% H 5.6% N 7.6%
이론치; C 45.0% H 5.8% N 7.9%
실시예 45
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(963 mg, 4 mmol)을 메틸렌 클로라이드(50 ml) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴놀린(400 mg, 1.2 mmol)(실시예 42에서 출발 물질에 대해 설명한 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(921 ㎕, 4 mmol) 및 3-(디메틸아미노)-1-프로판올(179 ㎕, 1.5 mmol)의 혼합물에 10℃에서 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시킨 다음, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴/트리에틸아민(97/3/0에서 75/25/0.5에 이르는 구배)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 1M 에테르성 염화수소(8 ml)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 후 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린(94 mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.24(t, 2H), 2.78(s, 6H), 3.38(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.21(t, 2H), 6.38(dd, 1H), 6.98(s, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.52(t, 1H), 7.62(dd, 2H), 7.94(dd, 1H), 8.30(d, 1H)
MS-ESI : 404[MH]+
실시예 46
3-아미노페놀(1 ml)과 이소프로판올(15 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(540 mg, 2.08 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하였다. dl 혼합물을 냉각하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시클로로아닐리노)퀴놀린 히드로클로라이드(336 mg, 47%)를 얻었다.
m.p. : 280℃-283℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.97(s, 3H), 4.03(s, 3H), 6.74-6.78(d, 1H), 6.80-6.90(m, 3H), 7.30-7.40(t, 1H), 7.48(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.30-8.35(d, 1H), 10.62(s, 1H), 14.30(br s, 1H)
MS-ESI : 297[MH]+
원소 분석(C17H16N2O3 1.5H2O 1HCl) : 실험치; C 59.6% H 5.1% N 8.4%
이론치; C 59.7% H 5.3% N 8.2%
실시예 47
이소프로판올(15 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(360 mg, 1.4 mmol)(실시예 2에서 출발 물질로서 설명한 것과 같이 제조함)과 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(212 mg, 1.5 mmol)(실시예 1에 서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린)퀴놀린 히드로클로라이드(146 mg, 29%)를 얻었다.
m.p. : ＞ 280℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.0(s, 3H), 6.40-6.45(dd, 1H), 6.87-6.90(d, 1H), 7.13-7.17(d, 1H), 7.47(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.55-8.62(d, 1H), 9.75(br s, 1H), 10.42(s, 1H), 14.32(br s, 1H)
MS-ESI : 329[MH]+
원소 분석(C18H17N2O3F 1HCl) : 실험치; C 58.7% H 5.1% N 7.3%
이론치; C 59.3% H 5.0% N 7.7%
실시예 48
이소프로판올(10 ml) 중의 4-클로로-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(220 mg, 0.84 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명하는 것과 같이 제조함)과 3-히드록시-4-메틸아닐린(123 mg, 1 mmol)의 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 6-시아노-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드록시클로라이드(210 mg, 60%)를 오랜지색 고체로서 얻 었다.
m.p. : 275℃-278℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.28(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.64-3.68(t, 2H), 4.18-4.46(t, 2H), 6.70-6.80(dt, 2H), 6.88(d, 1H), 7.22-7.27(d, 1H), 7.60(s, 1H), 8.40-8.45(d, 1H), 9.30(s, 1H), 9.90(s, 1H), 11.02(s, 1H)
MS-ESI : 350[MH]+
원소 분석(C20H19N3O3 1HCl) : 실험치; C 62.0% H 4.9% N 10.6%
이론치; C 62.2% H 5.2% N 10.9%
실시예 49
이소프로판올(10 ml) 중의 4-클로로-6-시아노-7-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드(500 mg, 2 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명하는 것과 같은 유사한 절차에 의해 제조하지만, 2-메톡시에탄올 대신에 메탄올을 사용함)와 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(141 mg,1 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 혼합물을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-메톡시퀴놀린 히드록시클로라이드(167 mg, 54%)를 담갈색 고체로서 얻었다.
m.p. : 278℃-281℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H), 4.08(s, 3H), 6.45-6.50(dd, 1H), 6.88-6.90(d, 1H), 7.15-7.20(d, 1H), 7.60(s, 1H), 8.48(d, 1H), 9.35(s, 1H), 9.88(br s, 1H), 11.07(br s, 1H)
MS-ESI : 324[MH]+
원소 분석(C18H14N3O2F 0.5H2O 1HCl) : 실험치; C 58.3% H 4.0% N 12.0%
이론치; C 58.6% H 4.3% N 11.4%
실시예 50
1,3-디히드록시벤젠(110 mg, 1 mmol)을 DMF(10 ml) 중의 수산화나트륨(60 mg, 2 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(300 mg, 1 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물에 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(2×75 ml)로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 물(2회)과 염수로 연이어 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고 건조시켜 6-시아노-4-(3-히드록시페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(115 mg, 34%)을 얻었다.
m.p : 159℃-163℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.35(s, 3H), 3.72-3.80(t, 2H), 4.38-4.46(t, 2H), 6.56-6.59(d, 1H), 6.62-6.64(t, 1H), 6.60-6.72(dd, 1H), 6.74-6.78(dd, 1H), 7.25-7.32(t, 1H), 7.60(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.70-8.75(d, 1H), 9.88(s, 1H)
MS-ESI : 337[MH]+
원소 분석(C20H18N2O4) : 실험치; C 67.2% H 4.9% N 8.2%
이론치; C 67.8% H 4.8% N 8.3%
실시예 51
DOWNTHERM A(Fluka Chemie AG의 상품명) 중의 5-((4-시아노-3-(3-모르폴리노프로폭시)아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(2.96 g, 7 mmol)의 혼합물을 250℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 헥산을 첨가한 다음, 용매를 형성된 검으로부터 경사 분리하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 미정제 6-시아노-7-(3-모르폴리노프로폭시)-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(1.0 g)을 갈색 고체로서 얻었다. 이러한 생성물의 일부(380 mg, 1.3 mmol)를 염화티오닐(10 ml)과 DMF(0.1 ml) 중에 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔(×3)과 공비시켰다. 이소프로판올(10 ml) 중의 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(184 mg, 1.3 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/에틸 아세테이트로 2회 재결정하여 6-시아노- 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(105 mg, 총 3%)을 얻었다.
m.p. : ＞ 330℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H), 2.75(br t, 2H), 3.05(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.80-4.00(m, 4H), 4.40(t, 2H), 6.45(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.65(s, 1H), 8.50(d, 1H), 9.40(s, 1H), 11.16(br s, 1H), 11.23(br s, 1H)
MS-ESI : 437[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 85% 분산액 2.0 g, 60 mmol)을 NMP(50 ml) 중의 4-(3-히드록시프로필)모르폴린(4.8 g, 30 mmol)(Tet. Lett. 1994, 35, 1715)에 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 3-클로로-4-시아노아닐린(4.8 g, 30 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 145℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물과 염수로 연이어 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 메틸렌 클로라이드/메탄올(9/1)로 연이어 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-시아노-3-(3-모르폴리노프로폭시)아닐린(2.0 g, 26%)을 황색 검으로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.80-1.95(t, 2H), 2.30-2.45(m, 6H), 3.55(t, 1H), 4.00(t, 2H), 6.10(s, 2H), 6.15(d, 1H), 6.22(s, 1H), 7.20(d, 1H)
에탄올(40 ml) 중의 4-시아노-3-(3-모르폴리노프로폭시)아닐린(2.5 g, 9.6 mmol)과 2,2-디메틸-5-메톡시메틸렌-1,3-디옥산-4,6-디온(2.4 g, 13 mmol)(Montatsh. Chem. 1967, 98, 564)을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 5-((4-시아노-3-(3-모르폴리노프로폭시)아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(2.96 g, 74%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.70(s, 6H), 2.00(br m, 2H), 2.50(br m, 4H), 2.65(br m, 4H), 4.25(t, 2H), 7.27-7.30(dd, 1H), 7.55(d, 1H), 7.75-7.80(d, 1H), 8.70-8.75(d, 1H)
MS-ESI : 416[MH]+
실시예 52
이소프로판올(20 ml) 중의 4-클로로-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로라이드(300 mg, 1 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)와 4-클로로-2-플루오로아닐릴(0.5 ml, 3.4 mmol)의 혼합물을 환류로 3시간 도안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 히드로클로로이드(400 mg, 98%)를 얻었다.
m.p. : 247℃-250℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.35(s, 3H), 3.80(t, 2H), 4.42(t, 2H), 6.85(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.60(t, 1H), 7.65(s, 1H), 7.78(dd, 1H), 9.52(d, 1H), 9.40(s, 1H)
MS-ESI : 372[MH]+
원소 분석(C19H15N3O2ClF 0.3H2O 1HCl) : 실험치; C 55.1% H 3.8% N 10.1%
이론치; C 55.2% H 4.0% N 10.2%
실시예 53
이소프로판올(20 ml) 중의 2-아세트아미도-5-클로로-1,8-나프티리딘(357 mg, 1.6 mmol)과 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(200 mg, 1.4 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 혼합물을 환류로 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 아세톤으로 세척하고 건조시켜 2-아세트아미도-5-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-1,8-나프티리딘 히드로클로로이드(280 mg, 61%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H), 2.46(s, 3H), 6.41-6.46(dd, 1H), 6.88-6.92(d, 1H), 7.17-7.82(d, 1H), 8.34-8.39(d, 1H), 8.39-8.44(d, 1H), 9.16-9.22(d, 1H), 9.92(br s, 1H), 11.07(br s, 1H), 11.20(br s, 1H)
MS-ESI : 327[MH]+
원소 분석(C17H15N4O2F 0.5H2O 1HCl) : 실험치; C 54.4% H 4.6% N 14.1%
이론치; C 54.9% H 4.5% N 15.1%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
에탄올(75 ml) 중의 2-아세트아미도-6-아미노피리딘(2.9 g, 19 mmol)(Angew. chem, 1995, 107, 2589)과 2,2-디메틸-5-메톡시메틸렌-1,3-디옥산-4,6-디온(4.28 g, 23 mmol)의 혼합물을 교반하고, 환류로 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜 5-((6-아세트아미도-2-피리딜아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.3 g, 22%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.62(s, 6H), 2.08(s, 3H), 7.25-7.30(d, 1H), 7.78-7.82(t, 1H), 7.90-7.95(d, 1H), 9.13-9.20(d, 1H), 10.61(br s, 1H), 11.29(br d, 1H)
5-((6-아세트아미도-2-피리딜아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.3 g, 4.3 mmol)을 비페닐 에테르(13. 3 ml)와 페닐 에테르(36.8 ml)의 교반된 혼합물에 조금씩 첨가하고, 250℃에서 가열한 다음, 형성된 혼합물을 1시간 동안 250℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 헥산으로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-아세트아미도-5-히드록시-1,8-나프티리딘(720 mg, 83%) 을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H), 6.00(d, 1H), 7.00(t, 1H), 8.05(d, 1H), 8.36(d, 1H), 10.66(br s, 1H), 11.75(br d, 1H)
MS-ESI : 204[MH]+
옥시염화인(6.0 ml)을, 톨루엔(100 ml) 중의 2-아세트아미도-5-히드록시-1,8-나프티리딘(2.4 g, 11.8 mmol)과 N,N-디메틸아닐린(6.0 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 톨루엔을 증발에 의해 제거한 다음, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 MgSO로 건조시키고, 용매를 증발에 건조시켜 2-아세트아미드-5-클로로-1,8-나프티리딘(470 mg, 18%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H), 7.69-7.72(d, 1H), 8.48-8.51(d, 1H), 8.58-8.26(d, 1H), 8.90-8.93(d, 1H), 11.25(br s, 1H)
MS-ESI : 222[MH]+
실시예 54
에탄올(10 ml) 중의 2-아세트아미도-5-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-1,8-나프티리딘 히드로클로라이드(170 mg, 0.46 mmol)(실시예 53에서 설명한 것과 같음)와 진한 염산(0.5 ml)의 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 유기 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 수성 잔류물을 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 9로 염기화시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 물로 세척하고 건조시켜 2-아미노-5-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-1,8-나프티리딘(100 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H), 6.15-6.20(dd, 3H), 6.80-6.86(m, 2H), 7.08-7.15(d, 1H), 7.50(s, 2H), 8.08-8.12(d, 1H), 8.54-9.02(d, 1H), 9.75(br s, 1H)
MS-ESI : 285[MH]+
실시예 55
4-클로로-7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린(1.4 g, 5.5 mmol)을 시클로헥산(30 ml) 중에 첨가하고, 4-클로로-2-플루오로아닐린(0.786 g, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열한 후, 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(100/0에서 50/50에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 고체를 에테르/이소헥산으로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린(570 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.85(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.30(m, 1H), 7.35(br s, 2H), 7.45(m, 1H), 7.60(d, 1H), 8.40(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.15(br s, 1H)
MS-ESI : 361[MH]+
원소 분석(C18H14N2O3ClF) : 실험치; C 59.6% H 3.8% N 7.6%
이론치; C 59.9% H 3.9% N 7.8%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
3-메톡시-4-메톡시카르보닐아닐린(14.15 g, 78 mmol)을 이소프로판올 중에 현탁시키고, 50℃에서 가열하였다. 이어서, 2,2-디메틸-5-메톡시메틸렌-1,3-디옥산-4,6-디온(14.8 g, 80 mmol)(Montatsh. Chem. 1967, 98, 564)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 환류로 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 방치하여 주위 온도로 밤새 동안 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 5-((3-메톡시-4-메톡시카르보닐아닐리노)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(25.2 g, 96%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.65(s, 6H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 7.18(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.70(d, 1H), 8.65(s, 1H), 11.2(br s, 1H)
5-((3-메톡시-4-메톡시카르보닐아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1.3-디옥산-4,6-디온(10 g, 29.8 mmol)을 DOWNTHERM A(Fluka Chemie AG의 상품명) 중에 현탁시키고, 180℃-190℃에서 30분에 걸쳐 가열하였다. 이 출발 물질을 100℃에서 용해시키고, 이산화탄소를 약 180℃에서 증발시켰다. 30분 더 가열한 후 가열을 중단하고, 온도를 강하시키면서 침전물을 석출하였다. 40℃에 도달할 경우, 에테르를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 7-메톡시-6-메톡시카르보닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(5.56 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.80(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.95(d, 1H), 7.00(s, 1H), 7.85(d, 1H), 8.40(s, 1H), 11.6(br s, 1H)
MS-ESI : 234[MH]+
원소 분석(C12H11NO4) : 실험치; C 61.3% H 4.6% N 5.8%
이론치; C 61.8% H 4.8% N 6.0%
7-메톡시-6-메톡시카르보닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(5.4 g, 23 mmol), DMF(0.4 mmol) 및 염화티오닐(75 ml)의 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 2시간 더 교반하였다. 과량의 염화티오닐을 증발에 의해 제거하고, 툴루엔과 등비시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 상 분리 페이퍼에 통과시켜 건 조시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 헥산으로 세척하고 건조시켜 4-클로로-7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린(4.06 g, 70%)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.86(s, 3H), 3.98(s, 3H), 7.58(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.82(d, 1H)
MS-ESI : 252[MH]+
실시예 56
3-모르폴리노프로필아민(290 mg, 2 mmol)을 DMF(15 ml) 중의 6-카르복시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴놀린(200 mg, 0.5 mmol), 1-(3-디메틸아미프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(191 mg, 1 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(135 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물(100 ml)과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 상 분리 페이퍼에 통과시켜 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(99/1에서 90/10에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 분류물을 수집하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 염화수소의 에테르성 용액을 첨가하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 고체를 진공 중에서 밤새 동안 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)- 7-메톡시-6-(N-[3-모르폴리노프로필]카르바모일)퀴놀린(95 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.00(br s, 2H), 3.30(br s, 8H), 3.90(br s, 5H), 4.05(s, 3H), 6.45(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.6(m, 2H). 7.75(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.20(s, 1H)
MS-ESI : 473[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
메탄올(75 ml)과 수(5 ml) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린(1.79 g, 4.9 mmol)(실시예 55에서 설명한 것과 같이 제조함)과 수산화나트륨(0.6 g, 15 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 고체 잔류물을 수 중에 현탁시키고, 아세트산을 첨가하여 수성 현탁액을 pH 5.0으로 조정하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 물, 아세톤 및 에테르로 연이어 세척하고, 건조시켜 6-카르복시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴놀린(1.55 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.92(s, 3H), 6.25(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.40(t, 1H), 7.57(dd, 1H), 8.35(m, 1H), 8.72(s, 1H)
MS-ESI : 347[MH]+
원소 분석(C17H12N2O3ClF 2.15H2O): 실험치; C 52.9% H 3.9% N 7.3%
이론치; C 53.0% H 4.3% N 7.3%
실시예 57
1M 에테르성 염화수소(1.2 ml)를 함유한 시클로헥산(5 ml) 중에 용해된 4-클로로-7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린(0.252 g, 1 mmol)(실시예 55에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)과 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(0.15 g, 1.2 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에테르로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집한 후, 수산화암모늄(1 ml)을 함유한 메틸렌 클로라이드/메탄올(1/1)을 사용하여 실리카 상에 흡수시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(100/0에서 94:6에 이르는 구배)로 용출시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 고체를 에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 고체를 수집하여 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린(195 mg, 54%)을 크림상의 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.10(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.25(br s, 1H), 6.75(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.35(s, 1H), 8.40(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.0(br s, 1H), 9.45(s, 1H)
MS-ESI : 357[MH]+
원소 분석(C19H17N2O4F): 실험치; C 63.5% H 4.8% N 7.7%
이론치; C 64.0% H 4.8% N 7.8%
실시예 58
1M 에테르성 염화수소(8 ml)를 함유한 이소프로판올(50 ml) 중에 용해된 7-벤질옥시-4-클로로-6-시아노퀴놀린(2 g, 6.8 mmol), 4-클로로-2-플루오로아닐린(1.1 g, 7.5 mmol)의 현탁액을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올과 에테르로 연이어 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노퀴놀린 히드로클로라이드(2.41 g, 81%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 5.45(s, 2H), 6.60(dd, 1H), 7.50(m, 8H), 7.75(s, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.55(d, 1H), 9.45(s, 1H)
MS-ESI : 404[MH]+
원소 분석(C23H15NO3ClF 0.4H2O 1HCl): 실험치; C 61.9% H 3.7% N 9.2%
이론치; C 61.7% H 3.8% N 9.4%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
수소화나트륨(2.7 g, 67.5 mmol)을 NMP(75 ml) 중에 현탁시키고, 벤질 알콜(7.3 g, 67.6 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 종결한 후, 용액을 50 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-아미노-3-클로로벤조니트릴(10.3 g, 67.5 mmol)(Synthesis 1985, 669)을 첨가하고, 혼합물을 120℃-130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 에테르/이소헥산(1/1에서 1/0에 이르는 구배)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/이소헥산으로 재결정하여 4-아미노-3-벤질옥시벤조니트릴(4.7 g, 31%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 5.10(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.20(d, 1H), 6.35(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.40(m, 5H)
MS-ESI : 225[MH]+
4-아미노-3-벤질옥시벤조니트릴(6.8 g, 16.9 mmol)을 이소프로판올 중에 주위 온도에서 현탁시키고, 50℃에서 가열하여 담황색 용액을 얻었다. 2,2-디메틸-5-메톡시메틸렌-1,3-디옥산-4,6-디온(4.24 g, 22.8 mmol)(Montatsh. Chem. 1967, 98, 564)을 첨가하고, 이 용액으로부터 생성물을 분리하여 진한 황색 슬러리를 얻었다. 혼합물을 환류로 30분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올, 에테르 및 이소헥산으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 5-((3-벤질옥시-4-시아노아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(6.05 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.65(s, 6H), 5.3(s, 2H), 7.40(m, 6H), 7.65(s, 1H), 7.75(s, 1H), 8.75(s, 1H), 11.25(br s, 1H)
5-((3-벤질옥시-4-시아노아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(6 g, 15.9 mmol)을 DOWNTHERM A(Fluka Chemie AG의 상품명)(100 ml) 중에 현탁시키고, 190℃이서 가열하였다. 이 혼합물을 190℃에서 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 곧바로 생성물을 석출시켰다. 에테르(125 ml)를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 다음 단계에서 추가로 더 이상 정제하지 않고 사용되는 7-벤질옥시-6-시아노-1,4-디히드록시퀴놀린-4-온(3.5 g)을 얻었다.
7-벤질옥시-6-시아노-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(3.5 g), 염화티오닐(50 ml) 및 DMF(10 방울)의 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 수상이 염기성을 나타낼 때까지 첨가하였다. 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 수집한 다음, 물로 세척하고, 상 분리 페이퍼에 통과시켜 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 고체를 에테르(50 ml)로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 유기 고체를 진공 오븐에 건조시켜 7-벤질옥시-4-클로로-6-시아노퀴놀린(2.28 g, 36%; 마지막 2단계를 거쳐 얻은 결과임)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 5.45(s, 2H), 7.40(m, 3H), 7.55(d, 2H), 7.55(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.90(s, 1H)
실시예 59
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노-7-히드록시퀴놀린(195 mg, 0.6 mmol), 4-(3-클로로프로필)모르폴린(124 mg, 0,76 mmol)(J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 736), 탄산칼륨(172 mg, 1.2 mmol) 및 DMF(5 ml)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 실리카(2 g)를 여과물에 첨가하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 얻어진 분말을 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(100/2/0.5에서 100/20/1에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 얻어진 오일을 에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(150 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.95(m, 2H), 2.35(m, 4H), 2.50(m, 2H), 3.55(m. 4H), 4.25(m, 2H), 6.40(br s, 1H), 7.40(m, 3H), 7.60(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.90(s, 1H), 9.15(s 1H)
MS-ESI : 441[MH]+
원소 분석(C23H22N4O2ClF): 실험치; C 62.6% H 5.0% N 12.6%
이론치; C 62.7% H 5.1% N 12.7%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
TFA(35 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노퀴놀린 히드로클로라이드(2.2 g, 5 mmol)(실시예 58에서 설명한 바와 같이 제조함)의 현탁액을 환류로 9시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 의해 염기화시켰다. 용액을 메탄올/물(6/4)로 용출시키는 역상 C18 HPLC에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노-7-히드록시퀴놀린(390 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 6.20(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.60(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.80(s, 1H)
MS-ESI : 314[MH]+
실시예 60
트리플산 무수물(620 mg, 2.2 mmol)을 피리딘(6 ml) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴놀린(637 mg, 2 mmol)에 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 방치 하여 주위 온도로 가온하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M 염산 을 함유한 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 형성된 미정제 오일을 에틸 아세테이트/이소헥산(1/9에서 9/1에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-트리플루오로메틸설포닐옥시퀴놀린(560 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.00(s, 3H), 6.35(m, 1H), 7.35(dd, 4H), 7.45(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.60(dd, 3H), 8.45(d, 1H), 8.50(s, 1H), 9.00(br s, 1H)
MS-ESI : 451[MH]+
원소 분석(C17H11N2O4ClF4S): 실험치; C 45.4% H 2.4% N 6.1%
이론치; C 45.3% H 2.5% N 6.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
4-니트로구아이아콜의 칼륨염(10.15 g, 49 mmol), 아세트산 무수물(80 ml), DMAP(250 mg) 및 DMF(5 ml)의 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 10분 동안 교반한 후, 아세트산 무수물을 증발에 의해 제거하고, 물을 첨가하여 크림상 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에테르 및 이소헥산로 연이어 세척하여 4- 아세톡시-3-메톡시니트로벤젠(9.84 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.30(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.40(d, 1H), 7.90(dd, 2H)
활성탄 상의 10% 팔라듐 촉매(수 중에서 50%, 0.5 g)를 함유한 에탄올(175 ml) 중에 용해된 4-아세톡시-3-메톡시니트로벤젠(8.5 g, 40 mmol)의 용액을 수소 하에 대기압에서 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 4-아세톡시-3-메톡시아닐린(6.92 g, 95%)을 오일로서 얻었다.
MS-ESI : 182[MH]+
4-아세톡시-3-메톡시아닐린(6.95 g, 38.2 mmol)을 이소프로판올(50 ml) 중에 용해시키고, 2,2-디메틸-5-메톡시메틸렌-1,3-디옥산-4,6-디온(7.11 g, 38.2 mmol)(Montatsh. Chem. 1967, 98, 564)을 첨가하였다. 생성물을 바로 결정으로 석출시켰다. 혼합물을 약 80℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올, 에테르/이소프로판올(1/1) 및 에테르로 연이어 세척하여 5-((4-아세톡시-3-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(11.83 g, 82%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.65(s, 6H), 2.25(s, 3H), 3.80(s, 3H), 7.15(s, 2H), 7.45(s. 1H), 8.6(s, 1H), 11,20(s, 1H)
DOWNTHERM A(Fluka Chemie AG의 상품명) 중의 5-((4-아세톡시-3-메톡시아닐리노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(11.5 g)의 현탁액을 195℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 에테르(100 ml)를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 다음 단계에서 추가로 더 아상 정제하지 않고 사용되는 6-아세톡시-7-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온을 얻었다.
DMF(0.5 ml)을 함유한 염화티에닐(75 ml) 중에 용해된 6-아세톡시-7-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(6.2g, 28 mmol)의 용액을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(5 ml) 중에 현탁시키고, 메탄올/수산화암모늄의 교반된 용액 내로 서서히 부어 넣었다. 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시키고, 상 분리 페이퍼에 통과시켜 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 고체를 에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴놀린을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.95(s, 3H), 7.38(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.45(d, 1H), 8.50(d, 1H), 10.3(br s, 1H)
MS-ESI : 210[MH]+
1M 에테르성 염화수소(16 ml)를 함유한 시클로헥산(100 ml) 중에 용해된 4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴놀린(3.0 g, 14 mmol)과 4-클로로-2-플루오로아닐린(3.5 g, 23 mmol)의 용액을 155℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각한 후, 에테르로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(100/10/1)의 혼합물에 첨가하고, 실리카(10 g)를 첨가하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 형성된 분말을 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(95/5/1에서 80/20/1에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴놀린(1.12 g, 25%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.95(s, 3H), 6.30(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.55(m, 2H), 8.20(d, 1H)
MS-ESI : 319[MH]+
실시예 61
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴놀린(210 mg, 0.66 mmol)(실시예 60에서 출발 물질에 대해 설명한 것과 같이 제조함), 4-(3-클로로프로필)모르폴린(132 mg, 0.66 mmol)(J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 736), 탄산칼륨(182 mg, 1.2 mmol) 및 DMF(7.5 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 상 분리 페이퍼에 통과시켜 건조시킨 다음, 실리카(2 g)를 첨가하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 형성된 분말을 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(100/2/0.5에서 100/20/1에 이르는 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 형성된 오일을 고형화될 때까지 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(80 mg, 27%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.95(m, 2H), 2.35(m, 4H), 2.45(m, 2H), 3.55(m, 4H), 3.90(s, 3H), 4.15(m, 2H), 6.35(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.65(s, 1H), 8.25(d, 1H)
MS-ESI : 446[MH]+
원소 분석(C23H25N3O3ClF 0.3H2O): 실험치; C 61.1% H 5.9% N 8.8%
이론치; C 61.2% H 5.7% N 9.3%
실시예 62
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-트리플루오로메틸설포닐옥시퀴놀린(560 mg, 1.2 mmol)(실시예 60에서 설명한 것과 같이 제조함)을 THF(40 ml)와 톨루엔(40 ml) 중에 현탁시키고, 대안적으로 진공 및 아르곤을 사용하여 수회 탈가스화시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(100 mg)과 나트륨 트리이소프로필실란티올레이트(600 mg, 2.8 mmol)(Tet Lett 1994, 35, 3221)를 첨가하고, 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, THF(10 ml) 중의 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.0 g, 7.2 mmol), DMF(20 ml) 및 1M 테트라부틸암 모늄 플루오라이드의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소헥산(25/75)와 에틸 아세테이트/에탄올(95/5)로 연이어 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르(1/4)로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(2-메톡시에틸티오)퀴놀린(210 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.20(t, 2H), 3.25(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.95(s, 3H), 6.35(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.45(t, 1H), 7.60(dd, 1H), 8.05(s, 1H), 8.3(d, 1H), 8.8(s, 1H)
MS-ESI : 393[MH]+
실시예 63
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(2-메톡시에틸티오)퀴놀린(175 mg, 0.45 mmol)(실시예 62에서 설명한 것과 같이 제조함)을 메탄올(40 ml) 중에 용해시키고, OXONE(E.I. du Pont de Nemours & Co., Lnc.의 상품명)(수 5 ml 중의 230 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. OXONE(E.I. du Pont de Nemours & Co., Ltd.의 상품명)(60 mg)을 더 첨가하고, 혼 합물을 물 100 ml로 희석시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(3×100 ml)로 추출하였다. 수집한 추출물을 염수로 세척하고, 상 분리 페이퍼에 통과시켜 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 고체를 처음에는 메틸렌 클로라이드(100%)에서 서서히 용매 극성을 증가시켜 나중에는 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5)에 이르는 구배를 사용하여 Mega Bond Elute(Varian Sample Preparation Products의 상품명) 칼럼 상에서 정제하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시설피닐)퀴놀린(120 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.85(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.95(s, 3H), 6.35(m. 1H), 7.35(dd, 1H), 7.40(s, 1H), 7.45(t, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.60(s, 1H), 9.3(s, 1H)
MS-ESI : 409[MH]+
실시예 64
사람에게 치료적 용도 또는 예방적 용도로 사용되는, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염(이후로는 화합물 X로 표시함)을 함유한 대표적인 약학 투여 제형을 하기 (a) 내지 (g)와 같이 예시할 수 있다:
(a) 정제 I
성분 mg/정제
화합물 x 100
락토오스(Lactose) Ph. Eur 182.75
크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose sodium) 12.0
메이즈 스타치 페이스트(Maise starch paste)(5% w/v paste) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II
성분 mg/정제
화합물 x 50
락토오스 Ph. Eur 223.75
크로스카멜로오스 나트륨 6.0
메이즈 스타치 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v paste) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III
성분 mg/정제
화합물 x 1.0
락토오스 Ph. Eur 93.25
크로스카멜로오스 나트륨 4.0
메이즈 스타치 페이스트(5% w/v paste) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캡슐
성분 mg/캡슐
화합물 x 1.0
락토오스 Ph. Eur 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사액 I
성분 50 mg/ml
화합물 x 5.0% w/v
1N 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
0.1N 염산(pH를 7.6으로 조정함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
물(주사액을 100%로 만들기 위한 잔량)
(f) 주사액 II
성분 10 mg/ml
화합물 x 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1N 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
물(주사액을 100%로 만들기 위한 잔량)
(g) 주사액 III
성분 1 mg/ml(pH6으로 완충된 것임)
화합물 x 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
물(주사액을 100%로 만들기 위한 잔량)
유의)
상기 제제는 약학 기술 분야에서 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 정제 (c)는, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅물을 제공하는 통상적인 수단에 의해 장용성 코팅으로 코팅할 수 있다.

Claims (23)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물 및 이것의 염.
    화학식 Ic
    Figure 112005047021520-pct00044
    상기 식 중에서,
    G1c는 페닐 또는 1H-인다졸-6-일을 나타내고,
    Y4c는 C-H 또는 질소를 나타내며,
    Rfc는 수소 또는 플루오로를 나타내고,
    R2c는 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로를 나타내며,
    nc는 0 내지 5인 정수이고,
    Zc는 -O- 또는 -NH-를 나타내며,
    R3a은 수소 또는 시아노를 나타내거나 또는, R3a은 R6a-X1a-{식중에서 X1a은 -O-, -OCO-, -C0NR8-, -S, -SO- 또는 -SO2-(여기서, R8은 수소 또는 C1-3 알킬로부터 선택됨)를 나타내고, 또 R6a은 하기 열거하는 기(1)-(4) 중 어느 하나로부터 선택된 것임} 기를 나타내고;
    (1) 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택되는 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬,
    (2) C1-5알킬모르폴리노;
    (3) C1-5알킬X3aR17a(식중에서, X3a은 -O-이고, R17a은 C1-3알킬임); 또
    (4) X7R40(식중에서, X7은 -SO2-이고, 또 R40은 X1이 -O-라는 조건하에서 비치환되거나 플루오로에 의해 치환된 C1-5 알킬임)
    R3b은 수소 또는 -NR4R5(식중에서, R4과 R5는 수소 또는 C1-3알킬로부터 선택됨)를 나타내거나 또는 R3b은 R6-X1-{식중에서 X1은 -O- 또는 -NR7CO-(여기서, R7은 수소 또는 C1-3알킬임)이고, 또 R6은 비치환되거나 또는 히드록시로 치환된 C1-5알킬; C1-5알콕시; 모르폴리노; 페닐; 2-메틸-4-티아졸; 피리딜; 1-메틸이미다졸-2-일; 피롤리딘-1-일; 1,2,4-트리아졸릴 또는 -NR4aR5a(식중에서, R4a과 R5a는 수소 또는 C1-3알킬로부터 선택됨)로부터 선택되며;
    단, 7-에톡시-4-(4-플루오로-펜옥시)퀴놀린, 4-(2-브로모-4,5-디메톡시아닐리노)6,7-디메톡시퀴놀린, 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴놀린 및 4-(4-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린은 제외한다.
  5. 하기 화학식 Id로 표시되는 화합물 및 이것의 염.
    화학식 Id
    Figure 112005047021520-pct00045
    상기 식중에서, Rfc, R2c, R3a, R3b, Y4c, G1c 및 nc는 제4항에 기재된 바와 같으며, 단, 7-에톡시-4-(4-플루오로-펜옥시)퀴놀린, 4-(2-브로모-4,5-디메톡시아닐리노)6,7-디메톡시퀴놀린, 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴놀린 및 4-(4-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린은 제외한다.
  6. 삭제
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, Rfc가 수소인 화합물.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, Y4c가 C-H인 화합물.
  9. 제4항 또는 제5항에 있어서, G1c가 페닐인 화합물.
  10. 제4항 또는 제5항에 있어서, (R2c)nc를 함유한 페닐기가 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페닐기, 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐기, 4-클로로-2-플루오로페닐기, 3-히드록시-4-메틸페닐기, 3-히드록시페닐기 또는 4-브로모-2-플루오로-5-히드록시페닐기인 화합물.
  11. 제4항 또는 제5항에 있어서, R3a는 수소, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 3-모르폴리노프로폭시 또는 3-모르폴리노프로필카르바모일을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제4항 또는 제5항에 있어서, R3a는 수소, 시아노, 메톡시 또는 메톡시카르보닐인 화합물.
  13. 제4항 또는 제5항에 있어서, R3b가 R6X1의 기이고, 또 X1는 -NHCO- 또는 -O-를 나타내는 것인 화합물.
  14. 제4항 또는 제5항에 있어서, R3b가 R6X1의 기이고, 또 X1는 -O-를 나타내는 것인 화합물.
  15. 제4항 또는 제5항에 있어서, R3b가 R6X1의 기이고, 또 R6가 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에톡시, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 벤질, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 3-피리드-3-일프로필, 피리드-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸 또는 2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에틸인 화합물.
  16. 청구항 16은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제5항에 있어서, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린, 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에톡시)퀴놀 린, 4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-7-클로로퀴놀린, 7-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)퀴놀린, 6,7-디메톡시-4-(3-히드록시아닐리노)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 7-벤질옥시-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴놀린 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(N-[3-모르폴리노프로필]카르바모일)퀴놀린 및 이들의 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 청구항 17은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제5항에 있어서, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 6,7-디메톡시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 6,7-디메톡시-3-플루오로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아릴니노)-7-에톡시-6-메톡시퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(3-피리딜)프로폭시)퀴놀린, 6,7-디메톡시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴놀린, 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-메톡시퀴놀린, 7-클로로-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)퀴놀린 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시퀴놀린 및 이들의 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 청구항 18은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제5항에 있어서, 6-시아노-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린, 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴놀린, 6-시아노-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴놀린, 4-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸이미다졸-2-일메톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루 오로아닐리노)-6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-시아노-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린 및 이들의 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제4항 또는 제5항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재하는 것인 화합물.
  20. (a) 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 Ic로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 제조하는 단계,
    화학식 III
    Figure 112005047021520-pct00046
    [상기 식중에서, Rfc, R3a, R3b 및 Yc는 제4항에 기재된 바와 같고, L1은 치환 가능한 부위임]
    화학식 IV
    Figure 112005047021520-pct00047
    [상기 식중에서, Zc, G1c, R2c 및 nc는 제4항에 기재된 바와 같음]
    (b) 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시킴으로써, G1c기가 제4항에 기재된 바와 같은 1개 내지 5개의 히드록시기를 함유하는 페닐기를 나타내는 것인, 화학식 Ic로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 제조하는 단계,
    화학식 V
    Figure 112005047021520-pct00048
    [상기 식중에서, Y4c, Rfc, R2c, R3a, R3b 및 Zc는 제4항에 기재된 바와 같고, P는 페놀계 히드록시 보호기를 나타내며, p1은 보호된 히드록시기의 수와 동일한 1 내지 5인 정수이고, n-p1은 히드록시가 보호되지 않은 R2c 치환체의 수와 동일함]
    (c) 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 화학식 VII로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 치환체 R3b이 R6-X1-(식중에서, X1은 -O-임)인 것인, 화학식 Ic로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 제조하는 단계,
    화학식 VI
    Figure 112005047021520-pct00049
    [상기 식중에서, nc, Y4c, G1c, Rfc, R2c, R3a 및 Zc는 제4항에 기재된 바와 같음]
    화학식 VII
    R6-L1
    [상기 식중에서, R6은 제4항에 기재된 바와 같고, L1은 치환 가능한 부위임]
    (d) 치환체 R3b이 아미노기인 화학식 Ic로 표시되는 화합물을 알킬화제와 반응시켜서 치환체 R3b가 -NR4R5(여기서 R4 와 R5중 하나 또는 모두는 C1-3알킬이다)인 화학식 Ic의 화합물 및 이것의 염을 제조하는 단계,
    (e) R2c R3a 및 R3b 로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 치환체가 니트로기(들)인 화학식 Ic의 화합물을 환원 반응시킴으로써, 이들 치환체가 아미노기인 화학식 Ic로 표시되는 화합물 및 이것의 염을 제조하는 단계, 그리고 화학식 Ic로 표시되는 화합물의 염이 필요한 경우, 화학식 Ic로 표시되는 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 소정의 염을 제조하는 단계를 포함하는 청구항 제4항에서 기재된 화학식 Ic로 표시되는 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제4항 또는 제5항에 있어서, R3a가 시아노 또는 메톡시인 화합물.
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