MX2013015097A - Dispositivos, soluciones y metodos para recoleccion de muestras. - Google Patents

Dispositivos, soluciones y metodos para recoleccion de muestras.

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Abstract

La divulgación se relaciona con dispositivos, soluciones y métodos para recolectar y procesar nuestras de fluidos corporales que contienen células (así como con modalidades para la recolección, y procesamiento y/o análisis de otros fluidos incluyendo sustancias/fluidos tóxicas y/o peligrosas). Además, la divulgación se relaciona de manera general con estudios de función genómicos y con el aislamiento y conservación de células de la saliva y otros fluidos corporales (por ejemplo, orina), para análisis celular. Con respecto a los dispositivos para recolección de fluidos corporales, algunas modalidades incluyen dos estructuras de acoplamiento, una tapa y un tubo (por ejemplo), en donde, en algunas modalidades, la tapa incluye un espacio interior cerrado para retener una solución conservadora de la muestra y se acopla con el tubo para constituir el dispositivo de recolección de muestras (cerrado). Al acoplamiento, la solución conservadora fluye hacia el espacio interior cerrado para conservar las células en el fluido corporal. El tubo está configurado para recibir la muestra de una donante de fluido corporal (por ejemplo, saliva, orina), que después puede ser sometida a procesamiento para extraer una pluralidad de células. La pluralidad de células puede ser aún más procesada para aislar uno y/u otro tipo de célula de la misma. La pluralidad de células, así como el (los) tipo (s) de células aisladas se puede analizar para estudios funcionales genómicos y epigenéticos, así como descubrimiento de biomarcadores.

Description

DISPOSITIVOS, SOLUCIONES Y MÉTODOS PARA RECOLECCIÓN DE MUESTRAS SOLICITUDES RELACIONADAS La solicitud de referencia reclama prioridad de conformidad con 35 USC § 119(e) para las solicitudes provisionales de patente números 61/498,584, presentada el 19 de junio de 2011, 61/589,601, presentada el 14 de febrero de 2012, y 61/598,618, presentada el 14 de febrero de 2012. La divulgación de cada una se incorpora en este documento mediante referencia en su totalidad.
Campo de la Divulgación La divulgación se relaciona con dispositivos, soluciones y métodos para recolectar muestras de fluidos corporales u otras sustancias, incluyendo sustancias peligrosas y/o tóxicas, y en particular, un fluido corporal expresado naturalmente (por ejemplo, saliva, orina) . Además, la divulgación se relaciona de manera general con genomas funcionales y el aislamiento y conservación de las células de dichos fluidos corporales, para su estudio en cualquiera de: estudios de genoma funcional y epigenéticos, y descubrimiento de biomarcadores (por ejemplo) .
Antecedentes La medicina personalizada es la personalización del tratamiento a un individuo al contrario del tratamiento para todos los modelos. La medicina personalizada implica la categorizacion de un paciente con base en su condición física y diseñar una solución de cuidado de salud óptima exclusivamente para esa categoría. El progreso de la medicina personalizada depende del descubrimiento, validación y comercialización de los biomarcadores a las poblaciones estratificadas para tratamiento y para el desarrollo de diagnósticos para selección y detección temprana .
La investigación epigenética ha llegado al frente de la investigación médica y está implicada en la etiología de un número de enfermedades físicas y mentales, incluyendo: cáncer, obesidad, diabetes, esquizofrenia, y enfermedad de Alzheimer (Alika et al., 2010; Grant et al. 2010; Me Gowen et al., 2009; McGowen y Szyf, 2010; Plazas-Mayorca y Vrana, 2011; y Pórtela y Esteller, 2010) . Además, la epigenética podría ser la promesa particular en muchas áreas científicas y médicas, incluyendo, pero no limitándose a: cáncer, diabetes, integraciones de fármacos, efectividad de fármacos, agresión infantil, comportamientos suicidas, envejecimiento, inflamación, dolor, obesidad, esquizofrenia y otras enfermedades mentales (Abdolmaleky et al., 2005; Costa et al., 2003; Iwamoto & KAto, 2009; Kuratomi et al., 2007; cGowan & KAto, 2007; cGowen y Szyf, 2010; Peedicayil, 2007; Petronis et al., 1999; McGowen y Szyf, 2010; Plazas-Mayorca y Vrana, 2011; y Zawia et al. , 2009) .
Un reto mayor en el campo incluye la identificación de un material fuente apropiado para la recolección de muestras hechas en casa que es adecuada para una investigación epigenética a gran escala incluyendo estudios de análisis de genoma completo. La epigenética puede ser la clave para entender el mecanismo de interacciones en el entorno genético ya que la creciente evidencia sugiere que los mecanismo epigenéticos pueden proporcionar una memoria molecular de experiencias del entorno (Ho, 2010; Kappeler y Meany, 2010; McGowen et al., 2009, McGowen y Szyf, 2010; Pórtela y Esteller, 2010; Richards, 2008; Russo et al., 2010; Tsai et al, 2010; y Vlaanderen et al., 2010) . Los datos preliminares sobre humanos sugieren que diferentes patrones de metilación en células sanguíneas periféricas están asociados con comportamientos sociales, incluyendo: agresión infantil, comportamientos suicidas, y envejecimiento (Kappeler y Meani, 2010; McGowen at al., 2009; McGowen y Szyf, 2010; Pórtela y Esteller, 2010; Russo et al., 2010, Tierling et al., 2010; Tsai et al., 2010; y Zhang et al., 2011).
Debido al menos en parte a la naturaleza heterogénea de la enfermedad humana, particularmente la enfermedad mental, y la compleja interacción de los factores etiológicos contribuyentes, los estudios requieren grandes tamaños de muestras para proporcionar efectos confiables y significativos. Sin embargo, las opciones de investigación actuales para la recolección de muestras para estudios epigenéticos no cumplen con este requisito de "grandes tamaños de muestras". La necesidad de grandes tamaños de muestras para estudios también es cierta para producir efectos significativos en relación con el estudio de las interacciones humano-entorno ya que estas interacciones también son de una naturaleza muy compleja con muchos factores contribuyentes. La capacidad para llevar a cabo investigación epigenética "dimensionada a población" a gran escala (las muestras de referencia en número de al menos los cientos a los miles) puede introducir un nuevo entendimiento de la interacción humano-entorno y facilitar la terminación de los estudios longitudinales facilitando el desarrollo de diagnósticos de selección con base epigenética críticos para el progreso de la medicina moderna. Esta investigación epigenética puede llevar a un nuevo entendimiento de cómo el entorno afecta nuestro epigenoma, y cómo se relaciona con el resultado de la salud de una persona, lo que puede llevar después al desarrollo de intervenciones preventivas para las personas consideradas de alto riesgo, y diagnósticos para estas disparidades de salud, incluyendo, pero no limitándose a, diagnósticos .
Algunos estudios epigenéticos que intentan cuantificar las interacciones ambientales y otras interacciones complejas en la población humana, usan sangre como el material de fuente para experimentación. La sangre puede restringir la capacidad del investigador para llevar a cabo grandes estudios dimensionados a población ya que: 1. requiere generalmente supervisión médica, 2. implica procedimientos invasivos para su recolección, 3. tiene estigma, lo que limita la participación, y 4. su recolección y embarque son costosos.
Los fluidos corporales expresados naturalmente, por ejemplo, saliva y orina, pueden ser material de fuente adicional o alternativo para la recolección de muestras hecha en casa ya que: 1. no requieren técnicas invasivas, 2. no tiene el mismo estigma que la sangre, 3. no requiere de supervisión profesional, y 4. su recolección puede ser económica.
Además, al menos la saliva ha demostrado contener glóbulos blancos (Dos-Santos et al., 2009). El uso de los fluidos corporales, por ejemplo, saliva, orina, pueden permitir investigación epigenética "dimensionada a población" a gran escala. Además, la recolección de muestras de saliva hecha en casa, o de orina, puede permitir un rango mucho más amplio de opciones de investigación disponibles ya que puede incrementar en gran medida el número de participantes y las muestras pueden ser enviadas más fácilmente desde cualquier parte del mundo. Por ejemplo, la capacidad de enviar más fácilmente las muestras desde cualquier parte del mundo, puede ser particularmente útil cuando las muestras son de países que no tienen infraestructura de laboratorio.
El genoma de un organismo es una secuencia fija que contiene su información hereditaria y es la misma en cada célula de un organismo. El epigenoma de un organismo, al contrario, varía entre los tipos de células y cambia durante la vida del organismo. Por lo tanto, los estudios epigenéticos pueden incluir un sólo tipo de célula como la fuente de material de muestra para controlar estas diferencias (Johnson y Tricker, 2010; Lister et al., 2009; y Rangwala et al., 2006). Por ejemplo, la saliva humana contiene numerosos tipos de células, incluyendo células epiteliales, células que se encuentran normalmente en la sangre (es decir, células T y células B) , bacterias y residuos (Dos-Santos et al., 2009 y Viet y Schmidt, 2008). Las células en la saliva que son las más importantes para perfilar epigenéticamente, son aquellas que vienen del torrente sanguíneo, ya que estas células tienen información epigenética de todo el cuerpo (Kappeler y Meaney, 2010; McGowen y Szyf, 2010; McGowen y Szyf, 2010; Righini et al., 2007; Rosas et al., 2011, Vlaanderen et al., 2010 y Zhang et al. , 2011) .
Adicionalmente, puede no ser práctico el uso de todo el ADN de la saliva, ya que las células en la saliva que no se encuentran en la sangre, tales como las células epiteliales, que hacen la vasta mayoría de células en la saliva (Dos-Santos et al., 2009), tienen la capacidad de "enmascarar" los efectos epigenéticos vistos en las células T (células que se originaron en la sangre) al perjudicar el efecto de la minoría de las células (Dos Santos et al., 2009, Lister et al., 2009, y Tierling et al., 2010). Para abordar estas preocupaciones, AgoGen desarrolló . un método para separar y extraer los diferentes tipos de células encontradas en los fluidos corporales tales como la saliva, al tomar ventaja de los marcadores celulares específicos y técnicas de aislamiento (por ejemplo, magnética). Este método usa cantidades prácticas de fluidos corporales, tales como la saliva, para lograr células enriquecidas que se pueden usar para aplicaciones biológicas descendentes incluyendo estudios genómicos funcionales a gran escala (por ejemplo, estudios epigenómicos) . Por ejemplo, la tecnología de procesamiento de muestras de saliva permite que las células recolectadas sean procesadas en tipos unicelulares y que se perfilen sus epigenomas.
Más aún, la saliva (y otros fluidos corporales) puede presentar retos con el aislamiento celular como un material fuente para las células sanguíneas con respecto a la experimentación descendente por razones como: 1. La sangre es un fluido transportador mientras que la saliva es un fluido digestivo que puede ser rico en proteasas, enzimas y sustancias segregadas y la orina es un fluido excretor que consiste de productos de desecho no deseados. 2. Algunos fluidos pueden tener un amplio rango de pH y algunos de los valores de pH reportados, tales como la saliva, resultarían en la muerte si la sangre alcanzara ese pH (la saliva es 6.2-7.4; la orina es 4.5-8; la sangre es 7.35-7.45) . 3. Algunos fluidos contienen más bacterias que la sangre. 4. Algunos fluidos contienen material no celular que varia entre personas e interfiere con el aislamiento celular. 5. Algunos fluidos incluyen células sanguíneas, tales como células T, que pueden ser abundantes en la sangre, pero pueden ser raras en otros fluidos corporales expresados naturalmente, tales como saliva u orina, y son superan en número en gran medida por otros tipos de células, tales como células epiteliales, a diferencia de la sangre . 6. El subconjunto de células linfocitos en algunos fluidos corporales, tales como saliva, difiere en gran medida de la población de aquellos tipos de células en la sangre. Por ejemplo, sólo las células CD4+CD8 se reporta que se encuentren en la saliva. 7. Algunos fluidos se producen a diario, tales como la saliva, a una velocidad de alrededor de .5-1.5 litros por día por persona.
Por lo tanto, existe una necesidad por nuevos métodos para aislar las células raras (por ejemplo, células T) de saliva y otros fluidos corporales expresados naturalmente .
Para la recolección de muestras de una gran población de gente (ejemplo: estudios genómicos funcionales) que están ampliamente geográficamente dispersos, diversos requisitos pueden necesitar cumplirse para un dispositivo de recolección de muestras óptimo. Por ejemplo, puede ser beneficioso que el dispositivo de recolección de muestras aloje una solución conservadora tóxica en una cámara cerrada. Adicionalmente, el dispositivo de recolección de muestras puede ser capaz de enviar a un donante la solución tóxica debidamente contenida. El dispositivo de recolección de muestras puede también permitir una recolección sencilla y segura de un espécimen donante, tal como saliva u orina humana, sin riesgo de exposición del donante a la solución tóxica. Además, el dispositivo de recolección de muestras puede permitir al donante mezclar de manera segura la solución tóxica y el espécimen (para conservación del espécimen) sin riesgo de exposición del donante ni a la solución tóxica ni a ningún otro riesgo. El dispositivo de recolección de muestras también puede permitir que el donante envié el dispositivo de recolección de muestras a un laboratorio para procesarlo generalmente "como está" después de cerrar de manera segura el dispositivo de recolección de muestras. Finalmente, el dispositivo de recolección puede, además, permitir que un técnico de laboratorio reciba el dispositivo de recolección de muestras y abrirlo de manera segura para su procesamiento generalmente sin riesgo de exposición a ningún peligro.
Algunos dispositivos de recolección de muestras actualmente disponibles incluyen, por ejemplo, la patente estadounidense No. 7,482,116 que describe un dispositivo que disocia una barrera para permitir la comunicación fluida entre una cavidad que retiene la muestra del donante y una solución, sin embargo, las modalidades incluidas en la patente están limitadas al uso de objetos filosos de extrusión y membranas delgadas perforables. Las membranas delgadas perforables pueden representar un riesgo de seguridad para el donante de la muestra ya que cualquier mala manipulación (tal como con la uña de un dedo) puede llevar a la perforación de la membrana y la liberación de la solución. La publicación de patente estadounidense No. 2009/0216213 Al reclama un dispositivo que usa una membrana perforable para establecer la comunicación de fluido entre una cavidad que contiene una solución y la muestra del donante. Esto puede representar un riesgo de seguridad para el donante de la muestra ya que cualquier mala manipulación puede llevar a la perforación de la muestra y la exposición a la solución. El dispositivo también requiere el intercambio de la tapa antes de enviar la muestra al usuario final. Esto puede representar un riesgo de seguridad ya que puede exponer al donante de la muestra a la solución potencialmente tóxica. Por lo tanto, existe una necesidad de dispositivos de recolección de muestras más seguros y fáciles de usar.
Adicionalmente, el proceso de purificación requiere que las células mantengan sus perfiles de antigenos y el perfilado epigenómico requiere que se mantenga su epigenoma. Para este fin, es necesario tratar las células de tal manera que sean capaces de mantener generalmente estas características. Los tratamientos actuales disponibles generalmente no cumplen con esta necesidad. Por ejemplo, las patentes estadounidenses 7,267,980 y 7,749,757 divulgan soluciones que contienen lisina, glicina y formaldehído para estabilizar las células de la sangre. Sin embargo, estas soluciones no protegerán a las células de las proteasas encontradas en algunos fluidos corporales, tales como la saliva. Por lo tanto, existe una necesidad de soluciones y métodos nuevos que conservarán la antigenicidad y el epigenoma de las células en otros fluidos corporales, tales como la saliva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA DIVULGACIÓN Las modalidades de la divulgación proporcionan dispositivos de recolección de muestras más seguros y fáciles de usar para fluidos corporales expresados naturalmente (por ejemplo), así como soluciones y métodos para la conservación de las células de las muestras recolectadas, y, además, métodos para el aislamiento de células especificas, ya sea recolectadas y/o conservadas. Tales células aisladas (e incluso células no aisladas recolectadas), después se pueden analizar para estudios en cualquiera de: estudios genómicos y epigenéticos funcionales, y descubrimiento de biomarcadores (por ejemplo) .
Los dispositivos de recolección de muestras de acuerdo con la presente descripción proporcionan varias ventajas sobre los dispositivos de recolección de muestras disponibles. Por ejemplo, en algunas modalidades, los dispositivos de recolección de muestras utilizan una cantidad mínima de partes y no requieren la eliminación o el cambio de una pieza o un objeto del mismo. En algunas modalidades, los dispositivos de recolección de muestras no requieren ninguna manipulación adicional por el donante de la muestra, aparte de depositar la muestra en el dispositivo de recolección de muestras y cerrar el dispositivo de recolección de muestras. En algunas modalidades, el uso de los dispositivos de recolección de muestras proporciona una mayor seguridad tanto para el donante de la muestra como para el usuario final, ya que, por ejemplo, no se incluyen objetos afilados y hay desde limitado a nada de riesgo de exposición a soluciones tóxicas (por ejemplo, soluciones conservadoras de muestras) .
En algunas modalidades del dispositivo de recolección de muestras, el dispositivo de recolección de muestras puede tener dos estructuras de acoplamiento principales, una tapa y un tubo. La tapa puede incluir una cavidad cerrada que contiene una solución conservadora que puede acoplarse con el tubo para constituir el dispositivo de recolección de muestra cerrado. El tubo puede estar configurado para recibir la muestra de donantes. La tapa y el tubo están configurados de modo que cuando los donantes depositan la muestra y se cierra el tubo con la tapa, la cavidad que contiene la solución conservadora se puede abrir para liberar la solución conservadora y permitir que se mezcle con la muestra de los donantes.
En algunas modalidades, se proporciona un dispositivo de recolección de muestra de fluido corporal para la recolección de fluidos corporales expresados naturalmente e incluye una tapa que tiene una pared exterior que tiene un miembro de acoplamiento, y una cámara interior para contener un fluido. La cámara puede comprender paredes internas que definen un espacio interior y una abertura, en donde la abertura está configurada para el sellado por un miembro de bloqueo extraible. El miembro de bloqueo puede incluir un primer miembro de acoplamiento para acoplar un segundo miembro de acoplamiento correspondiente en un tubo, provocando de este modo la extracción del miembro de bloqueo y la apertura de la abertura cuando la tapa se acopla al tubo. El dispositivo también incluye el tubo que incluye una pared de contención que define un depósito para la recolección de muestras de fluido corporal, un miembro de acoplamiento complementario al miembro de acoplamiento de la tapa, y el segundo miembro de acoplamiento.
En algunas modalidades, una y/u otra de las siguientes características pueden estar provistas con un dispositivo de recolección de muestras el primer miembro de acoplamiento comprende una hendidura dispuesta centralmente en la parte inferior del miembro de bloqueo y el segundo miembro de acoplamiento está dispuesto centralmente dentro del tubo; el primer miembro de acoplamiento comprende un rebaje dispuesto excéntricamente en la parte inferior del miembro de bloqueo y el segundo miembro de acoplamiento está dispuesto excéntricamente dentro del tubo; el miembro de bloqueo extraíble comprende un miembro anular que tiene roscas configuradas en el mismo, en conde el miembro de bloqueo anular cubre sustancialmente la abertura, y la pared interior de la tapa incluye roscas complementarias, de forma tal que el miembro anular se puede atornillar en el espacio interior para descubrir la abertura; un mecanismo de bloqueo, para bloquear la tapa al tubo (o bloquear cualesquiera dos componentes juntos) , el mecanismo de bloqueo puede comprender una cuña y una brida complementaria; un mecanismo de sellado que puede comprender una sustancia selladora asociada con el miembro de acoplamiento de la tapa, en donde al acoplar la tapa con el tubo, la sustancia selladora fluye hacia al menos el miembro de acoplamiento de la tapa; medios de alteración evidente para determinar si la tapa ha sido abierta, los cuales pueden comprender un anillo que tiene una porción integral con un extremo abierto de la tapa, en donde al acoplar la tapa con el tubo, el anillo se posiciona adyacente al tubo; de forma tal, en algunas modalidades, que al desacoplar la tapa del tubo, la primera porción se rompe y el anillo permanece sustancialmente adyacente al tubo; y/o el fluido en la cámara de la tapa comprende una solución para conservar las células.
En algunas modalidades, se proporciona un dispositivo de recolección de muestras de fluido corporal para la recolección de fluido corporal expresado naturalmente e incluye una tapa que tiene una cámara interior para contener un fluido y un primer miembro de acoplamiento, y un tubo que comprende una pared de contención que define un depósito para la recolección de muestras y un segundo miembro de acoplamiento para el acoplamiento al primer miembro de acoplamiento. En algunas de tales modalidades, la tapa comprende una pared exterior que tiene el primer miembro de acoplamiento, la cámara comprende paredes internas que definen un espacio interior que contiene el liquido, y una abertura, la abertura está configurada para el sellado por un miembro de bloqueo extraíble. Además, en algunas modalidades, el miembro de bloqueo incluye un primer miembro de acoplamiento para acoplar un segundo miembro de acoplamiento correspondiente del tubo, en donde en el acoplamiento de la tapa al tubo, el miembro de bloqueo se mueve y la abertura se abre.
En algunas modalidades, se proporciona un método para recolectar una muestra de un fluido corporal expresado naturalmente (o fluido tóxicos o peligrosos) e incluye proporcionar un dispositivo de recolección de fluido corporal de acuerdo con cualquiera de las modalidades ejemplares de los dispositivos de recolección descritos, depositar el fluido corporal en la cámara, y acoplar la tapa y el tubo juntos de tal manera que los miembros de acoplamiento correspondientes se acoplan, donde el miembro de bloqueo se mueve y el fluido de conservación fluye en el depósito que contiene el fluido corporal de tal manera que las células contenidas en el fluido corporal se conservan para su análisis. En algunas de tales modalidades, otros pasos pueden incluir al menos uno de (con referencia a los fluidos corporales) : aislar uno o más tipos de células para una pluralidad de tipos de células en el fluido corporal, y el análisis de las células recolectadas.
Como un experto en la técnica apreciará, en algunas modalidades, al menos uno de ADN, ARN y proteínas se pueden extraer de las células recolectadas/conservadas, ya sean células aisladas, o células no aisladas.
En algunas modalidades, se proporciona un juego para la recolección de fluidos corporales expresados naturalmente (o fluidos tóxicos y/o peligrosos) y comprende una pluralidad de dispositivos de recolección de muestras de acuerdo con los dispositivos de recolección de muestras dados a conocer.
Además, la divulgación actual se refiere a estudios de genómica funcional incluyendo estudios epigenéticos . Más particularmente, la presente descripción también se refiere al aislamiento de células de fluidos corporales, como la saliva y la orina, para estos estudios. Por consiguiente, algunas modalidades de la descripción incluyen métodos para conservar la antigenicidad y el epigenoma de las células, y el aislamiento de células raras, incluyendo, sin limitación, células T de fluidos corporales, como la saliva y la orina, se describe en este documento .
Como se usa en este documento, la recolección de "fluidos corporales" se refiere generalmente a la recolección de fluidos corporales expresados naturalmente (aunque algunas modalidades se pueden utilizar para la recolección de métodos de recolección intravenosos - por ejemplo, sangre) . Por lo tanto, con referencia a las modalidades descritas, "fluidos corporales" se refiere a fluidos corporales expresados naturalmente incluyendo, por ejemplo, la saliva y la orina.
Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona una solución para la conservación de las células en fluidos corporales, tales como saliva y orina, para una separación adicional en tipos de células y análisis descendente que permite que las células en la saliva retengan su antigenicidad y arquitectura celular durante el almacenamiento. La solución puede contener al menos un agente de fijación química, tal como, pero no limitado a, paraformaldehído, y al menos un inhibidor de la proteasa. En algunas modalidades, la solución puede contener además, por ejemplo, uno o más de: al menos un agente antimicrobiano, proteínas de suero de especies humanas y/u otros animales. La solución puede ser tamponada a un pH entre aproximadamente 6.4 a aproximadamente 8.4, y en algunas modalidades, entre aproximadamente 7.2 a aproximadamente 7.6.
En algunas modalidades, un método para la conservación de las células en uno o más fluidos corporales incluye poner contactar las células recolectadas con una solución de acuerdo con una y/u otra modalidad de la presente descripción, que permite a las células retener su antigenicidad y epigenoma, por ejemplo.
En algunas modalidades, un método para el aislamiento de células a partir de células químicamente fijadas recolectadas de un fluido corporal, por ejemplo, saliva u orina, incluye la centrifugación de las células para separar, por ejemplo, ADN y/u otro material soluble de un gránulo de células, bacterias y desechos, que enriquecen los glóbulos blancos de otros contenidos del gránulo, y el aislamiento de células específicas (por ejemplo, glóbulos blancos) usando anticuerpos conjugados con perlas magnéticas dirigidas a marcadores celulares específicos.
En algunas modalidades, los métodos para el aislamiento de un tipo particular de célula, por ejemplo, un tipo de glóbulos blancos (por ejemplo, linfocitos) , de uno o más fluidos corporales (por ejemplo, saliva y/u orina) , incluye uno o más de los siguientes pasos (y, dependiendo de la modalidad, varios de o todos los pasos siguientes) : proporcionar una muestra de fluido corporal que comprende células químicamente fijadas, opcionalmente centrifugación de la muestra de fluido corporal para obtener un gránulo que comprende células, opcionalmente re-suspender el gránulo en un tampón, someter el gránulo a separación en gradiente de densidad para obtener una capa de una mezcla de tipos de glóbulos blancos (incluyendo linfocitos), contactar la mezcla de tipos de células con una solución que contiene agentes aglutinantes específicos para un epítopo encontrado en un tipo particular de glóbulo blanco de la sangre, y separar el tipo particular de glóbulos blancos (incluyendo los linfocitos) de la mezcla de tipos de glóbulos blancos.
En algunas modalidades, los agentes aglutinantes específicos pueden ser perlas magnéticas acopladas a anticuerpos específicos para un epítopo encontrado en un tipo particular de glóbulo blanco de la sangre, y en la etapa de separación puede comprender entonces, por ejemplo, separar magnéticamente el tipo particular de glóbulos blancos (incluyendo los linfocitos) de la mezcla de tipos de glóbulos blancos (aunque otras técnicas de separación de células están dentro del alcance de la descripción) .
En algunas modalidades, el fluido corporal (por ejemplo, saliva, orina) se puede mezclar con una solución de fijación química y la mezcla se puede extraer del gránulo. El gránulo se puede volver a suspender en un tampón. El gránulo re-suspendido puede ser opcionalmente centrifugado y lavarse una o más veces en el tampón. El gránulo lavado se puede aplicar entonces a una mezcla de polisacárido hidrófilo para formar un gradiente. Este gradiente puede ser diferente que el utilizado para la sangre debido a que la densidad de las células en otros fluidos corporales (por ejemplo, saliva, orina) después de la fijación química para su conservación puede ser diferente debido a la diferente densidad de las células conservadas que requiere una alteración en el tiempo, temperatura, y/o densidad del gradiente de las células a ser procesadas a través de este gradiente de densidad.
Además, en algunas modalidades, los glóbulos blancos pueden formar una capa en el gradiente. La capa de glóbulos blancos se puede extraer del gradiente y colocarse en otro tubo de centrífuga donde se puede lavar en un tampón y volverse a formar en gránulo para eliminar la mezcla de gradiente restante. El gránulo puede entonces ser re-suspendido e incubarse en un tampón que contiene anticuerpos que están conjugados a perlas magnéticas y específicos para antígenos que son específicos para un tipo de célula a ser aislada. En algunas modalidades, el tipo de célula a ser aislada es la célula T y el antígeno es un antígeno específico de célula T. En algunas modalidades, el antigeno es CD4. Las células re-suspendidas en el tampón se pueden unir por el anticuerpo y someterse a un campo magnético que atrae magnéticamente las células unidas a las perlas magnéticas conjugadas con anticuerpos hacia el lado del tubo. El liquido residual puede entonces ser extraído del tubo y el tubo se lava en tampón. Las células T aisladas entonces permanecen atraídas hacia el lado del tubo y están listas para su posterior procesamiento, tales como la congelación para su posterior experimentación descendente (por ejemplo).
En algunas modalidades, un método para la conservación de células en un fluido corporal expresado naturalmente comprende contactar el fluido corporal con la solución conservadora de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas.
Los dispositivos, soluciones y métodos de recolección de muestras, la conservación, el aislamiento y el análisis se comprenderán mejor a la luz de los siguientes dibujos, descripción detallada y reivindicaciones. Los símbolos de referencia iguales en los diversos dibujos indican elementos iguales.
Vale la pena señalar que mientras que algunas modalidades de los dispositivos de recolección de muestras descritos en este documento se exponen para su uso n la recolección de fluidos corporales, los mismos también tienen uso particular para la recolección de cualquier otra sustancia, incluyendo fluidos peligrosos y/o tóxicos BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1A ilustra un dispositivo de recolección de muestras que comprende una tapa y un tubo de conformidad con algunas modalidades de la presente divulgación.
La Figura IB es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la linea 1A-1A de la Figura 1A y muestra la cámara interior de la tapa comprendiendo paredes interiores que definen un espacio interior y una abertura de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación.
La Figura 1C es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la linea 1B-1B de la Figura IB y muestra un miembro de acoplamiento colocado centralmente dentro del tubo de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación.
La Figura 2A muestra una vista en sección transversal longitudinal de un dispositivo de recolección de muestras en donde la tapa contiene una cámara interior con un miembro de bloqueo extraible que tiene una característica de acoplamiento colocada excéntricamente que se puede acoplar con un miembro de acoplamiento ubicado excéntricamente en el tubo de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación.
La Figura 2B es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la linea 2B-2B de la Figura 2A y muestra un miembro de acoplamiento colocado excéntricamente dentro del tubo de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación.
La Figura 3A muestra una modalidad de la tapa del dispositivo de recolección de muestras en donde la tapa contiene una cámara interior con un miembro anular móvil que puede cubrir una abertura en la pared interior de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación.
La Figura 3B muestra una modalidad del dispositivo de recolección de muestras en donde la tapa está acoplada al tubo y el miembro anular móvil se mueve a una posición en donde no cubre una abertura en la pared interior de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación .
La Figura 3C es una vista superior del tubo mostrado en la Figura 2B y muestra un miembro de acoplamiento colocado dentro del tubo de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación.
La Figura 4A muestra una modalidad del dispositivo de recolección de muestras que comprende un mecanismo de bloqueo dispuesto dentro del interior de la tapa y el tubo, el cual evita que la tapa sea extraída por al menos el donante después de que la tapa se ha acoplado al tubo de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación .
La Figura 4B muestra el mecanismo de bloqueo en el dispositivo de recolección de muestras mostrado en la Figura 4A que muestra una configuración bloqueada y una configuración desbloqueada de acuerdo con algunas modalidades de la presente divulgación.
La Figura 5A muestra un dispositivo de recolección de muestras que comprende un mecanismo de bloqueo dispuesto en una superficie exterior de la tapa y el tubo, el cual evita que la tapa sea extraída por al menos el donante después de que la tapa se ha acoplado al tubo de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención .
La Figura 5B muestra el mecanismo de bloqueo en el dispositivo de recolección de muestras mostrado en la Figura 5A mostrando una configuración bloqueada y una configuración desbloqueada de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención.
La Figura 6 muestra un dispositivo de recolección de muestras que además incluye una cavidad sellada que contiene una solución selladora que es liberada en las características de acoplamiento de la tapa y tubo cuando la tapa se acopla al tubo, lo cual evita que la tapa sea extraída por al menos el donante después de que la tapa se ha acoplado al tubo de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención.
La Figura 7A muestra una tapa con "alteración evidente", en donde un miembro anular en la parte inferior de la tapa se puede romper y separar de la tapa si la tapa ha sido extraída después de haber sido girada/atornillada en el tubo de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención.
La Figura 7B muestra la tapa con "alteración evidente" mostrada en la Figura 7A, mostrando el miembro anular roto y separado de la tapa de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención.
La Figura 8 muestra el curso de tiempo del ADN arrojado en las muestras almacenadas en solución de fijación química a temperatura ambiente después de 0, 1, 2 y 7 días, así como el ADN extraído de las células T de cada muestra de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención .
La Figura 9 es un gráfico que ilustra el rendimiento relativo de las células T extraídas por mi de material de inicio (por ejemplo, muestra de fluido corporal) , en comparación con un rendimiento de las células T de la sangre.
La Figura 10 muestra una curva de dosis de saliva de microgramos de ADN con células T aisladas por mi de saliva de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES Las modalidades de la presente descripción incluyen dispositivos, soluciones y métodos para la recolección de muestras, tales como fluidos corporales, asi como métodos para el aislamiento de uno o más tipos de células de las células recolectadas (fijadas químicamente o de otra manera) . Por ejemplo, en algunas modalidades, los dispositivos de recolección de muestras proporcionan varias ventajas sobre los dispositivos de recolección de muestras disponibles en la actualidad, y además, los dispositivos de recolección de muestras de acuerdo con algunas modalidades usan una cantidad mínima de piezas y los dispositivos no requieren la extracción o intercambio de una pieza o un objeto. Además, en algunas modalidades, los dispositivos de recolección de muestras pueden generalmente no requerir manipulación adicional por el donante de la muestra, aparte de depositar la muestra y cerrar el dispositivo de recolección. Los dispositivos de recolección de muestras de acuerdo con algunas modalidades incluyen la mejora de la seguridad de uso tanto para los donantes de muestra como para los usuarios finales debido, al menos en parte, a la eliminación de los objetos afilados y el riesgo limitado de exposición a soluciones tóxicas, como se describirá en mayor detalle más adelante.
En algunas modalidades, se proporcionan métodos para la conservación y el aislamiento de las células de fluidos corporales para estudios genómicos y epigenéticos funcionales, asi como el descubrimiento de biomarcadores , . Además, esta descripción proporciona dispositivos, soluciones y métodos para aislar células conservadas raras, tales como las células T, de fluidos corporales (es decir, la saliva, la orina) , como también se describe en mayor detalle a continuación.
Algunas modalidades del dispositivo de recolección de muestras pueden incluir dos estructuras de acoplamiento, tal como una tapa y un tubo. En algunas modalidades, la tapa puede incluir una cavidad cerrada, tal como un espacio interior, para la retención de una solución conservadora (que puede ser tóxica) para acoplarse con el tubo para constituir un dispositivo de recolección de muestra cerrado. El tubo puede estar configurado para recibir una muestra de los donantes, tales como uno o más fluidos corporales (por ejemplo, saliva, orina) . En algunas modalidades, la tapa y/o el tubo pueden estar configurados de manera que cuando los donantes depositan la muestra y cierran el tubo con la tapa, la cavidad en la tapa, que puede retener la solución conservadora, se puede abrir para liberar la solución conservadora y permitir que se mezcle con la muestra de los donantes.
Un experto en la técnica apreciará que, con respecto a algunas modalidades del dispositivo de recolección descrito en el presente documento, el mismo puede usarse en combinación con los accesorios que facilitan depósito de espécimen dentro del dispositivo de recolección, incluyendo, por ejemplo, los adaptadores para boca de recolección de saliva, embudos y tubos para la recolección de orina, y similares.
En algunas modalidades, el dispositivo de recolección de muestras puede comprender una tapa que tiene una pared exterior con roscas interiores. Además, el dispositivo de recolección de muestras puede incluir una cámara interior para retener un fluido en la cámara que comprende paredes que definen un espacio interior y una abertura roscada en la pared. La abertura en la pared se puede sellar por un miembro de bloqueo roscado extraíble, en donde el miembro de bloqueo puede incluir miembros de acoplamiento para acoplar un miembro de acoplamiento en un tubo, haciendo asi que el miembro de bloqueo sea extraído y la abertura se abra cuando la tapa se enrosca en el tubo (en algunas modalidades). En algunas modalidades, el dispositivo de recolección de muestras puede incluir además un tubo que comprende una pared de contención que define un lumen o depósito para la recolección de muestras, roscas exteriores complementarias a las roscas interiores de la pared exterior de la tapa, y un miembro de acoplamiento que tiene una forma que es complementaria al miembro de acoplamiento en la tapa.
En algunas modalidades, el miembro de bloqueo roscado extraible puede ser un miembro en forma de disco que es al menos uno de empujado, girado, atornillado, roscado, y/o acoplado en la abertura de la cámara interior y puede ser al menos uno de empujado, girado, atornillado, roscado, y/o acoplado en la cámara por la interacción entre el miembro de acoplamiento de la tapa y el miembro de acoplamiento del tubo cuando la tapa se gira o se enrosca en el tubo. El miembro de acoplamiento puede ser situado central o excéntricamente en el miembro en forma de disco, con el miembro de acoplamiento siendo situado en al menos uno de central o excéntricamente en el tubo, respectivamente .
Los términos empujar, girar, atornillar, acoplar, asi como roscar, y fijar, asi como los tiempos correspondientes y plurales de los mismos (incluyendo, además, el término "característica (s) ") , descritos en este documento, corresponden a estructura (bien conocido por los expertos en la técnica) para conexión (ya sea permanente o temporal) de dos (o más) componentes (por ejemplo, "medios de tornillo", "medios de acoplamiento", "característica de acoplamiento") . Por ejemplo, con respecto a "empujar", tales medios pueden cubrir un tipo de "ajuste a presión" de la estructura; "medios de rotación" pueden cubrir medios en donde un miembro que sobresale es recibido por un rebaje correspondiente cuando un componente se gira con relación a otro. "Atornillar" y "roscar" cubren un acoplamiento roscado helicoidal y similares. Por lo tanto, el uso de cualquiera de estos términos (o tiempos de los mismos) también puede cubrir tales conexiones con cualquiera de dichos medios o los equivalentes de los mismos.
En algunas modalidades, un miembro anular roscado móvil puede no encajar en la abertura, sino cubrir la abertura de la parte exterior de la cámara interior. En tales modalidades, el miembro anular puede tener roscas interiores complementarias a las roscas en el exterior de la cámara interior o espacio interior. La interacción entre las características de acoplamiento del miembro de bloqueo anular y el miembro de acoplamiento del tubo puede provocar que el miembro anular sea atornillado en el exterior de la cámara interior, lejos de la abertura.
En algunas modalidades, el dispositivo de recolección de muestras puede incluir además medios de bloqueo o de sellado, de tal manera que la tapa no se puede retirar del tubo por el donante una vez que la tapa ha sido conectada o atornillada en el tubo, tal como por el donante. Los miembros de bloqueo adecuados pueden incluir una cuña en la tapa y una brida correspondiente en el tubo o viceversa. La cuña y la brida pueden estar ya sea en el interior de la tapa y el tubo, o en el exterior de la tapa y el tubo. Los medios de sellado adecuados incluyen una cavidad sellada que contiene una solución selladora, tal como pegamento, en donde la solución selladora se libera cuando la tapa se empuja, gira o atornilla sobre el tubo y después se cura con el fin de impedir el desacoplamiento entre la tapa y el tubo. En algunas modalidades, la solución selladora puede ser un pegamento de dos componentes, tal como un epoxi, con un componente siendo sellado en la tapa, y el otro componente siendo sellado en el tubo, de tal manera que los dos componentes se mezclan dentro de las roscas cuando la tapa se enrosca en el tubo. En otras modalidades, la solución selladora puede ser un solo componente, tal como un pegamento a base de cianoacrilato, que puede estar en una cavidad sellada en la tapa o tubo, de tal manera que la solución selladora se libera en las roscas cuando la tapa se atornilla en el tubo. En algunas modalidades, la solución selladora puede curarse pronto después del acoplamiento entre la tapa y el tubo de tal manera que la separación entre el tubo y la tapa por el usuario puede ser generalmente impedida.
Alternativamente, o además, algunas modalidades pueden incluir además un miembro anular en la base de la tapa que está parcialmente fijada a la tapa, de tal manera que la extracción de la tapa después de que se ha atornillado en el tubo rompe la unión entre la tapa y el miembro anular, lo que indica que el tubo ha sido abierto. Esta modalidad de "alteración evidente" es similar a la utilizada para fijar una tapa a una botella de refresco.
Los dispositivos de recolección de muestras de acuerdo con algunas modalidades se pueden hacer de cualquier plástico adecuado, tal como polipropileno, poliestireno y policarbonato . Las dimensiones del dispositivo pueden ser modificadas para adaptarse al procesamiento especifico a los que la muestra se someterá. En ciertas modalidades, las dimensiones típicas son las siguientes. Para la cámara interior de la tapa, el volumen es de aproximadamente 3 mi a aproximadamente 10 mi, típicamente de aproximadamente 6 mi. Para el lumen del tubo, el volumen es de aproximadamente 15 mi a aproximadamente 50 mi, típicamente de aproximadamente 25 mi. Otros volúmenes están dentro del alcance de algunas modalidades de la presente descripción Con respecto a las figuras, la figura 1A es una ilustración de una modalidad de un dispositivo de recolección de muestras (10) que comprende una tapa (12) y un tubo (14) . El tubo puede ser configurado para la recolección de uno o más fluidos corporales de muestra, y la tapa se puede configurar para almacenar uno o más fluidos de conservación. Además, la tapa (12) y el tubo (14) se pueden configurar para acoplarse de forma segura entre si con el fin de proporcionar una contención segura de al menos los fluidos corporales de muestra para su almacenamiento y envió. Además, el mecanismo que puede ser implementado en el dispositivo de recolección de muestras (10) de forma segura para el acoplamiento de la tapa (12) y el tubo (14) puede impedir el desacoplamiento entre la tapa (12) y el tubo (14) . Uno de los beneficios de la prevención-de la separación entre la tapa (12) y el tubo (14) es que se puede evitar al menos, por ejemplo, la contaminación de la muestra contenida en el tubo y la exposición de las soluciones de conservación (que pueden ser tóxicas) para el donante de la muestra, tales como las contenidas en la tapa (12) .
La figura IB muestra un ejemplo cámara interior (16) de la tapa (12) que puede estar definido por al menos una pared exterior (24) y al menos una pared interior (18) de acuerdo con algunas modalidades. La al menos una pared interior (18) puede definir además un espacio interior (20) y una abertura (22) . Además, la pared exterior (24) puede incluir una o más características de acoplamiento de tapa (34) a lo largo de al menos un lado de la pared exterior (24) para acoplar el tubo (14). Por ejemplo, y como se muestra en la figura IB, una superficie interior (26) de la pared exterior (24) puede incluir una o más características de acoplamiento de tapa (34), tal como roscas, para acoplar y engranar con una o más características de acoplamiento de tubo (38), tales como roscas, asociadas con el tubo (14). El tubo (14) puede estar compuesto por al menos una pared de contención (32) que puede definir un depósito (40) para recolectar y almacenar los fluidos corporales de muestra, tales como la saliva o la orina. Una superficie exterior (30) de la pared de contención (32) puede incluir el acoplamiento de una o más características de acoplamiento de tubo (28), tales como roscas.
La tapa (12) puede incluir además una abertura (22) que tiene una o más características de acoplamiento de abertura (42), tal como roscas. Además, la tapa (12) puede incluir un miembro de bloqueo (46) que puede tener una o más características de acoplamiento de miembro de bloqueo (44), tal como roscas, para acoplarse a las características de acoplamiento de abertura (42). Por ejemplo, el miembro de bloqueo (46) puede estar acoplado de forma desmontable a la abertura (22) de tal manera que cuando el miembro de bloqueo está fijado a la abertura, uno o más fluidos o materiales, pueden estar contenidos dentro del espacio interior (20) de la tapa. Sin embargo, al desacoplamiento del miembro de bloqueo (46) de la abertura (22), los uno o más fluidos o materiales pueden ser liberados desde el espacio interior (20) en la tapa (12) . Por ejemplo, una vez que la tapa (12) ha sido al menos parcialmente fijada al tubo (14), el miembro de bloqueo (46) puede ser desacoplado de la abertura (22), permitiendo a partir de entonces que los fluidos o materiales en el espacio interior (20) sean liberados en el depósito (40) del tubo (14) . Los uno o más fluidos o materiales contenidos en el espacio interior (20) de la tapa (12) pueden ayudar en la conservación de los fluidos corporales de muestra contenidos en el depósito (40) del tubo (14) durante al menos el almacenamiento y envío. Cualquiera de las características de acoplamiento descritas en este documento puede ser cualquier número de características de acoplamiento que permitan el acoplamiento temporal o permanente entre dos partes o características del dispositivo de recolección de muestras (10) y no se limitan a los ejemplos comentados en esta descripción .
El miembro de bloqueo (46) también puede incluir una o más características de acoplamiento (48) que pueden permitir que uno o más miembros de acoplamiento (50) que comprenden una parte del tubo (14) se acoplen con las características de acoplamiento (48). El acoplamiento entre las características de acoplamiento (48) y los miembros de acoplamiento (50) puede ayudar a desacoplar el miembro de bloqueo (46) de la abertura (22) . Por ejemplo, a medida que la tapa (12) se asegura al tubo (14), el miembro de acoplamiento (50) puede acoplarse e interactuar con la característica de acoplamiento (48) del miembro de bloqueo (46), similar a cómo la cabeza de un destornillador interactúa con la cabeza de un tornillo. El miembro de bloqueo (46) puede ser acoplado de forma roscada con las características de acoplamiento de abertura roscada, y el acoplamiento y la interacción de la característica de acoplamiento (48) y el miembro de acoplamiento (50) puede hacer que el acoplamiento roscado entre el miembro de bloqueo (46) y la abertura (22) sea liberado. El acoplamiento roscado entre el miembro de bloqueo (46) y la abertura (22) puede ser liberado, por ejemplo, debido a la rotación del miembro de bloqueo (46) con relación a la abertura (22). Cualquier número de acoplamientos liberables se pueden utilizar para acoplar el miembro de bloqueo (46) con la abertura (22) de tal manera que el acoplamiento entre el miembro de bloqueo (46) y la abertura (22) puede ser liberado al asegurar la tapa al tubo (14) . Del mismo modo, cualquier número de características puede estar integrado en el dispositivo de recolección de muestras (10) que puedan permitir la contención de una solución en una parte de la tapa (12) o el tubo (14) de tal manera que la solución no se libere hasta que la tapa esté al menos parcialmente fijada al tubo (14) .
El tubo (14) en la figura IB se muestra a modo de ejemplo como que tiene un miembro de acoplamiento (50) en la forma de una clavija cuadrada que es complementaria a una hendidura de forma cuadrada que comprende la característica de acoplamiento (48) en el miembro de bloqueo (46). Además, el miembro de acoplamiento (50) puede estar situado centralmente dentro del tubo (14) y la característica de acoplamiento puede estar situada centralmente en la parte inferior del miembro de bloqueo (46) . Por lo tanto, tras el acoplamiento roscado entre la tapa (12) y el tubo (14), el miembro de acoplamiento de clavija cuadrada (50) se puede extender en y activar la característica de acoplamiento en la hendidura de forma cuadrada (48) en el miembro de bloqueo (46), evitando así que el miembro de bloqueo (46) gire con respecto al miembro de acoplamiento (50) . Sin embargo, aunque el miembro de bloqueo (46) puede ser impedido de girar con respecto al miembro de acoplamiento (50), el miembro de bloqueo (46) puede girar con respecto a la abertura (22) y llegar a desacoplarse de la abertura (22) , tal como liberar la unión roscada entre el miembro de bloqueo (46) y la abertura (22) . La figura 1C muestra un ejemplo de miembro de acoplamiento (50) fijado a una superficie interior (52) de la pared de contención del tubo (14) por más de un miembro transversal (54) de acoplamiento. Los uno o más miembros transversales (54) pueden ayudar a asegurar la posición del miembro de acoplamiento (50) al tiempo que permiten el espacio para el paso de fluidos o materiales hacia el depósito (40) .
Un ejemplo de método de uso de un dispositivo de recolección de muestras (10) puede incluir el dispositivo de recolección de muestras (10) suministrado con fluido de conservación de muestra en el espacio interior (20) de la tapa (12), y con el miembro de bloqueo (46) acoplado de manera roscada con la abertura (22) con el fin de contener el fluido de conservación de la muestra en el espacio interior (20) . El fluido de muestra, tal como la saliva o la orina, se puede colocar entonces en el depósito (40) del tubo (14) por un donante. La tapa (12) puede entonces ser atornillada en el tubo (14) . La fijación de la tapa (12) sobre el tubo (14) puede provocar que el miembro de acoplamiento (50) en el tubo (14) se acople a la característica de acoplamiento (48) del miembro de bloqueo (46) y desatornille el miembro de bloqueo (48) de la abertura (22) y al espacio interior (20) de la tapa (12). El desacoplamiento del miembro de bloqueo (48) de la abertura (22) puede permitir que el fluido de conservación de muestra fluya en el depósito (40) del tubo (40). Después de la liberación del fluido de conservación de la muestra en el depósito (40) del tubo (14), el fluido de conservación de la muestra puede mezclarse con el fluido de la muestra del donante, conservando asi el fluido de muestra del donante.
Aunque se muestra como una clavija cuadrada en esta ilustración, el miembro de acoplamiento (50) del tubo (14) puede ser de cualquier forma que sea complementaria en forma con la característica de acoplamiento (48) del miembro de bloqueo (46) de tal manera que permita que el miembro de bloqueo (46) se desacople de la abertura (22). La característica de acoplamiento (48) puede estar o bien en el miembro de bloqueo (46) o en el tubo (14), y el miembro de acoplamiento complementario (50) puede estar o bien en el tubo (14) o el miembro de bloqueo (46), respectivamente. Otras formas serán evidentes para un experto en la técnica, incluyendo, sin limitación, una ranura y una lengüeta, como un destornillador y tornillo normales, o un par en forma de cruz, como un destornillador y tornillo Phillips .
Una modalidad adicional del dispositivo de recolección de muestras (100) se muestra a modo de ejemplo en las figuras 2A y 2B. El dispositivo de recolección de muestras (100) puede incluir uno o más miembros de acoplamiento (50) y la característica de acoplamiento complementaria (48) que puede ser colocada excéntricamente, ya sea en la tapa (12) o el tubo (14) . Como se muestra en la figura 2B, menos material y partes pueden ser necesarias para esta modalidad para trabajar adecuadamente, tal como el miembro de acoplamiento (50) que mantiene la colocación apropiada por un solo miembro transversal (54) . Aunque el miembro de acoplamiento (50) se muestra estando retenido en posición por un solo miembro transversal (54) que se extiende desde la pared de contención (32) del tubo (14), cualquier número de configuraciones y miembros transversales (54) puede ser utilizado para colocar el miembro de acoplamiento (50) sin apartarse del alcance de esta descripción.
Otra modalidad del dispositivo de recolección de muestras (200) se muestra a modo de ejemplo en las figuras 3A-3C. Más específicamente, la fig. 3A muestra una sección transversal de la tapa (12) antes de ser acoplada al tubo (14) . La tapa (12) puede incluir una pared exterior (24) y miembros de acoplamiento de tapa (34) a lo largo de una superficie interior (26) de la pared exterior (24) . El espacio interior (20) puede estar definido al menos parcialmente por al menos una de una pared interior (18) o una pared exterior (24) de la tapa (12). Además, la pared interior (18) puede incluir características de acoplamiento (60) , tales como roscas, a lo largo de una superficie de la pared interior (18). La pared interior (18) puede definir además una abertura (22) que puede estar abierta o cerrada dependiendo de la posición de un miembro anular de bloqueo (62) con respecto a la abertura (22) . Cuando la abertura (22) se cierra de tal manera que el miembro anular de bloqueo (62) está cubriendo la abertura (22), al fluido o material, tal como fluido o material de conservación de la muestra (70), que puede estar contenido en el espacio interior (20) no se le puede permitir viajar fuera del espacio interior (20), como se muestra en la figura 3A. Sin embargo, cuando la abertura (22) está abierta de manera que el miembro anular de bloqueo (62) no está cubriendo la abertura (22), al fluido o material (70) que pueda estar contenido en el espacio interior (20) se le puede permitir viajar fuera del espacio interior (20) , tal como hacia el depósito (40) del tubo (14), como se muestra en la figura 3B. El fluido o material (70) contenido en el espacio interior puede ser beneficioso para la conservación de la muestra (72), tal como los fluidos corporales (es decir, la saliva, la orina, etc.) colocados en el depósito (40) del tubo (14), de manera similar a como se describe anteriormente. Además, cualquier número de mecanismos puede impedir el fluido o material de conservación de la muestra (72) sea liberado desde el espacio interior (20) hasta que la tapa (12) esté al menos parcialmente fijada al tubo (14) .
En la modalidad mostrada a modo de ejemplo en las figuras 3A-3C, el miembro anular de bloqueo (62) puede estar configurado para interactuar con una o más características, tales como un miembro de acoplamiento (50), del tubo (14) de tal manera que a medida que la tapa (12) es acoplada de forma segura al tubo (14), las una o más características de ya sea el tubo (14) o miembro anular de bloqueo (62) pueden hacer que el miembro anular de bloqueo (62) pase de una posición donde el miembro anular de bloqueo (62) está cubriendo la abertura (22) a una posición en donde el miembro anular de bloqueo (62) no está cubriendo la abertura (22), permitiendo así que el fluido o material de conservación de la muestra (72) se libere desde el espacio interior (20) e interactúe con la muestra (72) .
La figura 3C muestra una sección transversal del tubo (14), que tiene una pared de contención (32) que define un depósito (40) para la recolección de muestras. El tubo (14) puede incluir un miembro de acoplamiento (50) para acoplarse a la característica de acoplamiento (48) del miembro anular de bloqueo (62) .
Un ejemplo de método de uso de un dispositivo de recolección de muestras (200) puede incluir el dispositivo de recolección de muestras (200) suministrado con fluido de conservación de la muestra (70) en el espacio interior (20) de la tapa (12), y con el miembro de bloqueo anular (62) cubriendo la abertura (22) con el fin de impedir el paso del fluido de conservación de la muestra (70) a través de la abertura (22) . En esta modalidad, el fluido de muestra (72), tal como la saliva o la orina, se puede colocar en el depósito (40) del tubo (14) . La tapa (12) puede entonces ser acoplada de forma segura, tal como roscada, sobre el tubo (14) haciendo que las características de acoplamiento (48) del miembro anular de bloqueo (62) se acoplen con el miembro de acoplamiento (50) del tubo (14) . El miembro anular de bloqueo (62) puede entonces acoplar de forma roscada las características de acoplamiento, tales como roscas, a lo largo del lado de las paredes interiores. Esto puede causar que el miembro anular de bloqueo (62) se aleje de la abertura (22), de modo que ya no cubra la abertura (22) . Esto, a su vez, puede liberar al menos una parte del fluido de conservación de la muestra (70) en el depósito (40) del tubo (14), donde se puede mezclar con el fluido de muestra (72) , así conservándola.
En algunas modalidades, el dispositivo de recolección de muestras (300), como se muestra a modo de ejemplo en las Figuras 4A y 4B, la tapa (12) incluye al menos una característica de acoplamiento o una cuña (90) que está conformada y configurada para interactuar con una característica de acoplamiento complementario o una brida (92) del tubo (14). En esta modalidad, la cuña (90) y la brida (92) se extienden a lo largo de una superficie interior de la tapa (12) y el tubo (14). Por ejemplo, cuando la tapa (12) está acoplada al tubo (14), la cuña (90) puede acoplarse a la brida (92) y formar un acoplamiento seguro entre la tapa (12) y el tubo (14). Además, una vez que la cuña (90) y la brida (92) han sido completamente acopladas entre sí, tales como la configuración de bloqueo (96) que se muestra a modo de ejemplo en la figura 4B, el acoplamiento entre la cuña (90) y la brida (92) no puede ser liberable por al menos el donante de la muestra. Por lo tanto, una vez que la tapa (12) se acopla al tubo (14) de tal manera que la cuña (90) y la brida (92) se acoplan de forma segura entre sí, la tapa (12) ya no puede ser desacoplada del tubo (14) por al menos el donante de la muestra. Esto puede evitar que al menos el donante de la muestra contamine la muestra de fluido corporal que se deposita en el tubo (14), así como proteger al donante de la muestra del contacto con la solución conservadora de la muestra. La figura 4B muestra modalidades ejemplares de la configuración de desbloqueo (94) y la configuración de bloqueo (96) entre la cuña (90) y la brida (92) .
En algunas modalidades, el dispositivo de recolección de muestras (400), como se muestra a modo de ejemplo en las figuras 5A y 5B, la cuña (90) y la pestaña (92) se extienden a lo largo de una superficie exterior de la tapa (12) y el tubo (14), respectivamente. La Figura 5B muestra modalidades ejemplares de la configuración de desbloqueo (94) y la configuración de bloqueo (96) entre la cuña (90) y la brida (92).
En algunas modalidades, el dispositivo de recolección de muestras (500), como se muestra a modo de ejemplo en la figura 6, en donde la tapa (12) incluye una o más cavidades selladas (110) que contienen una sustancia selladora (112), tal como pegamento. Cualquier cavidad sellada (110) puede ser operativamente asociada o posicionada adyacente a las características de acoplamiento (34), tales como roscas, en la tapa (12) de manera que cuando la tapa (12) es acoplada al tubo (14), la una o más cavidades selladas (110) podrán ser rotas por una o más características o extremos (150) del tubo (12). Una vez que la cavidad sellada (110) se rompe, una sustancia selladora (112), tal como pegamento, puede ser liberada de la cavidad sellada (110) y hacer que la tapa (12) sea fijada de forma permanente al tubo (14).
Cualquier número de características puede ser incluido con la tapa (12) o el tubo (14) que pueda ayudar en la prevención del desacoplamiento no deseado de la tapa (12) del tubo (14), tal como para prevenir la contaminación. Adicional o alternativamente, ya sea la tapa (12) o el tubo (14) pueden incluir una característica de "alteración evidente" (160) que puede ser alterada de tal manera que un usuario o recolector de muestra pueda saber si la tapa (12) ha sido desfavorablemente desacoplada del tubo (14) . Como se muestra a modo de ejemplo en las figuras 7A y 7B, la tapa (12) puede incluir una característica de alteración evidente (160), que puede estar compuesta de un anillo que está unido de manera liberable al extremo abierto (162) de la tapa (12) de manera que cuando la tapa (12) es desfavorablemente desacoplada del tubo (14), la característica de alteración evidente (160) puede liberar de forma permanente su fijación de la tapa (12), como se muestra en la figura 7B. Una vez que la característica de alteración evidente (160) se separa de forma permanente de la tapa (12) , cualquier observador de la tapa (12) puede determinar que la tapa (12) se ha desacoplado desfavorablemente del tubo (12), proporcionando así una advertencia de contaminación de la muestra, por ejemplo.
Los expertos en la técnica reconocerán que numerosas modalidades equivalentes se pueden utilizar para obtener los beneficios proporcionados por los dispositivos de recolección de muestras descritos en este documento. Por ejemplo, mientras que esta descripción se refiere a ciertos miembros que están en la tapa (12), y otros en el tubo (14), un experto en la técnica reconocerá que la inversión de los miembros en la tapa (12) en el tubo (14) y viceversa, seria un equivalente.
En algunas modalidades, se da a conocer una solución para la conservación de células en uno o más fluidos corporales, como la saliva y la orina. La solución para la conservación de las células puede ser beneficiosa para una separación adicional en tipos de células y el análisis molecular descendente que permite el almacenamiento de las células en el fluido corporal para retener su antigenicidad y arquitectura celular. La solución puede contener al menos un agente de fijación química, tal como, pero no limitado a, paraformaldehído, y al menos un inhibidor de la proteasa. En algunas modalidades, la solución puede contener además uno o más de al menos un agente antimicrobiano, y proteínas de suero de especies humanas y/u otros animales. La solución puede ser tamponada a un pH de entre aproximadamente 6.4 a aproximadamente 8.4, preferiblemente de entre aproximadamente 7.2 a aproximadamente 7.6.
Para los fines de la divulgación, la "conservación de las células" significa prevenir que se degraden los antigenos de las células, de tal manera que pueden ser purificadas o enriquecidas en base a sus antigenos, y la prevención de alteraciones en el epigenoma celular. El "epigenoma" significa el estado o el patrón de alteración del ADN genómico por modificación covalente del ADN o de proteínas unidas al ADN. Ejemplos de tales alteraciones incluyen la metilación en la posición 5 de la citosina en un dinucleótido CpG, la acetilación de residuos de lisina de histonas, y otros cambios hereditarios o no hereditarios que no se derivan de los cambios en la secuencia de ADN subyacente.
En algunas modalidades, las concentraciones de agentes en la siguiente descripción pueden ser las de la solución conservadora de la muestra en si. Dependiendo del fluido corporal, y en el caso de la saliva, alrededor de un volumen igual de solución y fluido corporal pueden ser mezclados juntos. Esto se traduce preferentemente en que las células de los fluidos corporales conservan su antigenicidad y la integridad del ADN durante al menos una semana a temperatura ambiente.
En algunas modalidades de la descripción, el volumen de la solución conservadora retenida dentro del dispositivo y desplegada puede estar entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 mi, lo que es relevante, por ejemplo, para la conservación de las células en la orina. Como tal, la solución conservadora para la orina puede estar en cualquier lugar entre alrededor de solución concentrada en diez veces (lOx) a una solución de tiempo de uno punto cinco (1.5x) para la orina.
Un "agente de fijación química", de acuerdo con algunas modalidades, es un compuesto de reticulación química utilizado para alterar los componentes celulares tal que las células resistan la degradación. Los agentes de fijación química también pueden servir para reticular las histonas y otras proteínas de unión al ADN en el ADN. Tales agentes pueden ser conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, paraformaldehído, formaldehído, formalina, aldehidos, alcohol, agentes oxidantes, mercuriales, picratos, efecto de protección de solvente orgánico mediado por tampón de Hepes-ácido glutámico (HOPE) , combinaciones de fijación tales como fijador Zambonis, combinaciones de aldehidos y reactivos sintéticos de reticulación. En algunas modalidades, el agente de fijación química es paraformaldehído . En algunas modalidades, el agente de fijación química está presente en una concentración de aproximadamente 1% (v/v) .
Para proteger las células de la degradación por las proteasas presentes en los fluidos corporales, en algunas modalidades, la solución puede contener al menos un inhibidor de la proteasa. En algunas modalidades, el inhibidor de la proteasa se puede seleccionar del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa aspártica, inhibidores de cisterna proteasa, inhibidores de metaloproteasas, inhibidores de la proteasa serina (por ejemplo, las serpinas) , inhibidores de la proteasa treonina, inhibidores de tripsina, e inhibidor de la proteasa de Kunitz STI. Algunos ejemplos específicos, no limitantes, incluyen azida de sodio, PMSF, aprotinina, leupeptina, pepstatina, inhibidores de proteinasa naturales o sintéticos, y mezclas de cóctel de inhibidores de la proteasa. Las concentraciones adecuadas de estos inhibidores pueden incluir, sin limitación, serina proteasas de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo ) en alrededor de 0.1-1 mM, benzamidina serina proteasas en aproximadamente 1 mM, pepstatina proteasas de ácido A en alrededor de 1 g/ml, leupeptina de tiol proteasas en aproximadamente 1 pg/ml, aprotinina serina proteasas en alrededor de 5 µ?/???, y proteasas tiol antipaina en aproximadamente 1 µg/ml. En ciertas modalidades, el inhibidor de la proteasa es azida de sodio a una concentración de aproximadamente 0101 % (p/v) .
Para evitar el daño a las células por la contaminación microbiana, algunas modalidades de la solución contienen al menos un agente antimicrobiano. Los agentes antimicrobianos adecuados incluyen, sin limitación, antibióticos antibacterianos y antifúngicos.
La conservación de la arquitectura celular se ve reforzada por la presencia de proteínas de suero, que puede ser opcionalmente añadida a la solución en algunas modalidades. Las proteínas de suero adicionales se pueden usar para neutralizar la diferencia osmótica entre las células y la solución. Estas pueden ser de fuentes humanas u otros animales. En algunos casos, se puede utilizar suero completo. Por ejemplo, se puede añadir suero fetal bovino, en algunas modalidades en alrededor de 1 % (v/v) .
La solución de acuerdo con la divulgación puede incluir cualquier combinación de las modalidades anteriores .
En algunas modalidades de la divulgación, se da a conocer un método para la conservación de células en uno o más fluidos corporales. El método para conservar las células puede comprender contactar los fluidos corporales con la solución de acuerdo con la presente descripción. Los fluidos corporales pueden contener una variedad de tipos de células y las células en los fluidos corporales pueden ser conservadas por la solución de acuerdo con la presente descripción. Si bien no es crítica para la presente descripción, típicamente se utiliza una proporción de solución para los fluidos corporales de aproximadamente 1 a 1.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar adicionalmente algunas modalidades de las soluciones y métodos para la conservación de células en fluidos corporales y no debe interpretarse para limitar el alcance de esta descripción.
Por ejemplo, una solución de PBS, pH 7.4, 1 % de paraformaldehido, 1 % de FBS, y 0.01 % de NaN3 puede ser añadida en una proporción de 1:1 con la saliva, después, las células T pueden purificarse y el ADN extraerse. Los resultados de un proceso de este tipo se muestran en la figura 8. Estos resultados pueden demostrar que la integridad de la antigenicidad y el ADN de las células T se mantuvo durante al menos una semana.
En algunas modalidades de la presente descripción, se describe un método que proporciona una muestra de uno o más fluidos corporales, como la saliva o la orina, que comprende células químicamente fijadas, y opcionalmente la cent ifugación de la muestra de fluido corporal con el ADN separado y otros materiales solubles procedentes de un gránulo de células, incluyendo bacterias y residuos. El método puede incluir además el enriquecimiento de los glóbulos blancos, incluyendo las células linfocitos, de otros contenidos del gránulo.
Además, las células específicas se pueden aislar usando anticuerpos conjugados a perlas magnéticas dirigidas a marcadores celulares específicos.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un método para aislar un tipo particular de glóbulo blanco de la sangre, incluyendo específicamente, pero no limitado a linfocitos, de fluidos corporales (es decir, saliva, orina, etc.), que comprende, por ejemplo, uno o más (y en algunas modalidades, varios o todos los pasos) de: proporcionar una muestra de fluido corporal que comprende células químicamente fijadas, centrifugar opcionalmente la muestra de fluido corporal para obtener un gránulo que comprende células, re-suspender opcionalmente el gránulo en tampón, someter el gránulo re-suspendido a la separación en gradiente de densidad para obtener una capa de una mezcla de tipos de glóbulos blancos (incluyendo linfocitos) , contactar la mezcla de tipos de células con una solución que contiene agentes aglutinantes específicos para un epítopo encontrado en un tipo particular de glóbulo blanco de la sangre, y separar el tipo particular de glóbulos blancos (incluyendo los linfocitos) de la mezcla de tipos de glóbulos blancos.
En algunas modalidades, los agentes aglutinantes específicos pueden incluir perlas magnéticas acopladas a anticuerpos específicos para un epítopo encontrado en un tipo particular de glóbulo blanco de la sangre, y la separación puede comprender separar magnéticamente el tipo particular de glóbulo blanco de la sangre (incluyendo linfocitos) de la mezcla de tipos de glóbulos blancos, aunque cualquier método (y un sistema/dispositivo correspondiente) para la separación de tipos de células entre sí está dentro del alcance de esta descripción. La separación magnética no es más que un método para hacerlo.
Las células se pueden fijar químicamente antes de ser sometidas al método de acuerdo con esta divulgación. Las células se pueden fijar químicamente mediante, por ejemplo, contactar una muestra de saliva con una solución de fijación química. Esto se hace para conservar las células con el tiempo a temperatura ambiente. Esto también puede permitir un estudio completo del epigenoma ya que permite modificaciones de las histonas y otras interacciones proteína-ADN que se estudiarán a partir de las muestras de fluidos corporales depositados. Las histonas deben fijarse químicamente al ADN con el fin de ser estudiadas. Sin fijación, las histonas generalmente no pueden permanecer unidas al ADN y las proteínas pueden degradarse con el tiempo.
En algunas modalidades, el tampón puede comprender azida de sodio, el tampón puede comprender solución salina tamponada con fosfato y azida de sodio, en algunas modalidades, el tampón puede comprender, además, suero fetal bovino. En algunas modalidades, el tampón está a un pH de entre aproximadamente 7.2 a aproximadamente 7.6.
En algunas modalidades, las células se lavan una vez en tampón. Esto en la práctica elimina el material soluble y en el caso de la saliva elimina lo que se ha clasificado como la capa "bucal" (Dos -Santos et al, 2009).
En algunas modalidades, la mezcla de los glóbulos blancos se lava una o más veces en tampón antes de separarla. Esto se hace preferiblemente para eliminar cualquier solución de gradiente de densidad restante de la mezcla de tipos de células.
En el proceso, los anticuerpos se pueden ligar con el tipo particular de glóbulos blancos, ligando de este modo el tipo particular de glóbulos blancos a las perlas magnéticas. El tipo particular de glóbulos blancos puede entonces ser separado de cualquier otro tipo de células mediante la colocación de las perlas magnéticas en un campo magnético y mediante la eliminación de cualquier liquido restante para obtener células aisladas del tipo particular de glóbulos blancos.
En algunas modalidades, el tipo particular de glóbulos blancos puede ser un linfocito, donde el linfocito puede ser una célula T. En tales modalidades, los anticuerpos utilizados pueden ser específicos para un antigeno específico de células T (por ejemplo, el antígeno siendo CD4 ) . En algunas modalidades, las células de sangre aisladas pueden entonces congelarse antes del procesamiento adicional, tal como antes del análisis epigenético.
El siguiente ejemplo está destinado a ilustrar adicionalmente un método de modalidad ejemplar de la presente descripción y no pretende limitar el alcance de la descripción.
Ejemplo: aislamiento de células T de un fluido corporal (por ejemplo, saliva) La saliva se recolecta, y la saliva se mezcla con solución conservadora. Las células se forman en gránulos por centrifugación y la solución de procesamiento se elimina. Las células se vuelven a suspender en aproximadamente 6 mi de tampón (PBS, pH 7.4), 1 % de FBS, 0.01 % de NaN3), después se lavan una vez en un tampón y se vuelven a granular. El gránulo se re-suspende en aproximadamente 6 mi de PBS-15 FBS-.01 % de NaN3 y se somete a centrifugación en gradiente de densidad utilizando 1.082 -1.072 g/ml de Ficoll® (GE Healthcare). Los glóbulos blancos se hacen girar a la interfaz de los polisacáridos y tampón mientras que las bacterias, residuos, y cualquier otra materia en partículas se forman en gránulos en la parte inferior del tubo. Las células se extraen del tubo y se colocan en un tubo nuevo. Después, las células se lavan en solución salina equilibrada de Hank una vez y luego se lavan con el tampón de PBS - FBS - NaN3 una vez para eliminar la solución de gradiente de densidad restante que pueda haber sido tomada durante la extracción de los glóbulos blancos de la interfaz.
La muestra incluye ahora los glóbulos blancos altamente enriquecidos con mínimas bacterias y residuos. Este paso también puede disminuir en gran medida otros tipos de células, tales como las células epiteliales. Las células pueden incubarse en tampón (PBS - FBS - NaN3) con anticuerpo dirigido contra CD4 conjugado a perlas magnéticas {Dynabeads® Invitrogen®) . Las muestras pueden después ser colocadas en un campo magnético, las perlas llevadas hacia el lado del tubo, y el líquido removido. El líquido puede contener todo lo que no se unió a las perlas a través del anticuerpo. Las células T se pueden unir al anticuerpo y no ser removidas debido al campo magnético. Las perlas y las células unidas se pueden lavar en tampón para eliminar cualquier unión no específica débil o de otras células, bacterias, u otros residuos que se encuentran en los fluidos corporales, como la saliva o la orina. Las células pueden entonces ser congeladas para su procesamiento y análisis descendente posterior. El aislamiento de las células T puede ser confirmado por microscopía de luz (las células T son muy distintas en comparación con las células epiteliales y las bacterias) (ver figura 9) . Además, la citometría de flujo y análisis de F.A.C.S. utilizando anticuerpos contra CD3, CD4, y CD8 puede confirmar la evaluación visual de las células aisladas. Las células T pueden ser entonces concentradas del fluido corporal para determinar el número de células T por unidad de fluido corporal (mi) con el fin de determinar la cantidad de fluido corporal, tal como la saliva o la orina, para un número adecuado de células para experimentación descendente (véanse las figs. 9 y 10) . Las células aisladas pueden demostrar tener un ADN desprovisto de degradación y apropiado para el uso descendente (ver Figura 8) .
Cualquiera y todas las referencias a publicaciones u otros documentos, incluyendo pero no limitado a, patentes, solicitudes de patentes, artículos, páginas web, libros, etc., que se presentan en la presente solicitud, se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Aunque se han descrito anteriormente algunas variaciones en detalle, otras modificaciones son posibles. Por ejemplo, cualquier flujo lógico representado en las figuras que se acompañan y descrito en el presente documento no requiere el orden particular mostrado, o el orden secuencial, para lograr resultados deseables. Otras implementaciones pueden estar dentro del alcance de al menos algunas de las siguientes reivindicaciones ej emplares .
Modalidades ejemplares de los dispositivos, sistemas y métodos se han descrito en el presente documento. Como se señaló, estas modalidades se han descrito sólo para efectos ilustrativos y no son limitantes. Otras modalidades son posibles y están cubiertas por la descripción, que serán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en el presente documento. Por lo tanto, la amplitud y el alcance de la divulgación no debe ser limitado por cualquiera de las modalidades descritas anteriormente, sino que debe definirse sólo de acuerdo con las reivindicaciones soportadas por la presente descripción y sus equivalentes. Por otra parte, las modalidades de la presente descripción pueden incluir métodos, sistemas y dispositivos que pueden incluir, además, cualquiera y todos los miembros de cualquier otro método, sistema y dispositivo divulgado, incluyendo cualquiera y todos los elementos que corresponden a la recolección, conservación, separación y aislamiento de las células de fluidos corporales (por ejemplo, la saliva, la orina), asi como la recolección de otras sustancias, incluyendo sustancias/fluidos tóxicos y/o peligrosos (asi como la conservación, la separación y el aislamiento de los componentes de los mismos) . En otras palabras, los elementos de una u otra modalidad descrita pueden ser intercambiables con los elementos de otras modalidades descritas .
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Claims (55)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de recolección de muestras de fluido corporal para la recolección de fluidos corporales de expresión natural, el dispositivo comprendiendo: una tapa que comprende: una pared exterior que tiene un miembro de acoplamiento; una cámara interior para retener un fluido, en donde: la cámara comprende paredes interiores que definen un espacio interior y una abertura, la abertura está configurada para sellar por un miembro de bloqueo extraible, y el miembro de bloqueo incluye un primer miembro de acoplamiento para acoplar un segundo miembro de acoplamiento correspondiente en un tubo, provocando asi la extracción del miembro de bloqueo y la apertura de la abertura cuando la tapa está acoplada al tubo; y, el tubo comprendiendo: una pared de contención que define un depósito para la recolección de fluido corporal, un miembro de acoplamiento complementario al miembro de acoplamiento de la tapa, y el segundo miembro de acoplamiento.
2. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el miembro de bloqueo extraíble es un miembro con forma de disco que se acopla de manera roscada a la abertura.
3. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el primer miembro de acoplamiento comprende una hendidura dispuesta centralmente en la parte inferior del miembro de bloqueo y el segundo miembro de acoplamiento está dispuesto centralmente dentro del tubo.
4. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el primer miembro de acoplamiento comprende un rebaje dispuesto excéntricamente en la parte inferior del miembro de bloqueo y el segundo miembro de acoplamiento está dispuesto excéntricamente dentro del tubo.
5. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el miembro de bloqueo extraíble comprende un miembro anular que tiene roscas dispuestas en el mismo, en donde el miembro anular de bloqueo cubre sustancialmente la abertura, y en donde la pared interior de la tapa incluye roscas complementarias, de forma tal que el miembro anular se puede atornillar en el espacio interior para descubrir la abertura.
6. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el dispositivo comprende, además, un mecanismo de bloqueo.
7. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el mecanismo de bloqueo comprende una cuña y una brida complementaria .
8. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dispositivo comprende, además, un mecanismo de sellado.
9. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el mecanismo de sellado comprende una sustancia selladora asociada con el miembro de acoplamiento de la tapa, en donde al acoplamiento de la tapa con el tubo, la sustancia selladora fluye hacia al menos el miembro de acoplamiento de la tapa.
10. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 1, comprendiendo, además, medios de alteración evidente para determinar si la tapa ha sido abierta.
11. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque los medios de alteración evidente comprenden un anillo que tiene una porción del mismo integral con un extremo abierto de la tapa, en donde al acoplar la tapa al tubo, el anillo es colocado adyacente al tubo.
12. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque al desacoplar la tapa del tubo, la primera porción se rompe y el anillo permanece sustancialmente adyacente al tubo.
13. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fluido comprende una solución para conservar las células .
14. Un dispositivo de recolección de muestras de fluidos que comprende: una tapa que tiene una cámara interior para retener un fluido y un primer miembro de acoplamiento; Yr un tubo que comprende una pared de contención que define un depósito para la recolección de muestras y un segundo miembro de acoplamiento para su acoplamiento con el primer miembro de acoplamiento.
15. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la tapa comprende una pared exterior que tiene el primer miembro de acoplamiento, la cámara comprende paredes interiores que definen un espacio interior que retiene el fluido, y, una abertura, la abertura estando configurada para sellarse por un miembro de bloqueo extraible.
16. El dispositivo de recolección de muestras de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el miembro de bloqueo incluye un primer miembro de acoplamiento para acoplar un segundo miembro de acoplamiento correspondiente del tubo, y en donde al acoplar la tapa al tubo, el miembro de bloqueo se mueve y la abertura se abre.
17. Un método para recolectar una muestra de un fluido corporal de expresión natural, el método comprendiendo : proporcionar un dispositivo de recolección de fluido corporal que comprende: una tapa que comprende : una pared exterior que tiene un primer miembro de acoplamiento ; una cámara interior para retener un fluido de conservación, en donde: la cámara comprende paredes interiores que definen un espacio interior y una abertura, la abertura está configurada para sellarse por un miembro de bloqueo extraible, y el miembro de bloqueo incluye un primer miembro de acoplamiento para acoplarse a un segundo miembro de acoplamiento correspondiente en un tubo, provocando asi el movimiento del miembro de bloqueo y la apertura de la abertura cuando la tapa está acoplada al tubo; y; el tubo, comprendiendo una pared de contención que define un depósito para la recolección de muestras de fluido corporal, un segundo miembro de acoplamiento complementario al primer miembro de acoplamiento de la tapa, y el segundo miembro de acoplamiento, depositando el fluido corporal en la cámara; y acoplar la taba y tubo juntos de forma tal que los miembros de acoplamiento correspondientes se acoplan, en donde el miembro de bloqueo se mueve y el fluido de conservación fluye hacia el depósito que contiene el fluido corporal de tal forma que las células contenidas en el fluido corporal son conservadas para su análisis.
18. Un método para recolectar una muestra de fluido, comprendiendo: proporcionar un dispositivo de recolección de fluido que comprende: una tapa que tiene una cámara interior para retener el fluido atrapado y un primer miembro de acoplamiento, y un tubo que comprende una pared de contención que define un depósito para la recolección de muestras y un segundo miembro de acoplamiento para su acoplamiento con el primer miembro de acoplamiento; depositar el fluido en la cámara; y acoplar la tapa y el tubo juntos en donde los miembros de acoplamiento correspondientes se acoplan y el fluido es liberado hacia el depósito, para conservar al menos uno del fluido y uno y/u otros componentes en el fluido para su análisis.
19. El método de conformidad con las reivindicaciones 17 ó 18, comprendiendo, además, el aislamiento de uno o más tipos de células de una pluralidad de tipos de células en un fluido corporal recolectado.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, comprendiendo, además, el análisis de las células recolectadas.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el análisis comprende extraer al menos uno de ARN, ADN y una o más proteínas de una y/u otras células.
22. Un juego para la recolección de fluido corporal expresado naturalmente que comprende una pluralidad de dispositivos de recolección de muestras de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
23. Una solución para conservar las células en el fluido corporal para separación adicional en tipos de células y análisis epigenético descendente que permite el almacenamiento de las células en el fluido corporal para retener su antigenicidad y arquitectura celular, la solución comprendiendo al menos un agente de fijación química y al menos un inhibidor de proteasa, tamponado a un pH de aproximadamente 6.4 a aproximadamente 8.4.
24. La solución de conformidad con la reivindicación 23, comprendiendo, además, uno o más de al menos un agente antimicrobiano y proteínas de suero de especies humanas y/u otros animales.
25. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente de fijación química se selecciona del grupo que consiste de aldehidos .
26. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente de fijación química es paraformaldehído .
27. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente de fijación química está presente a una concentración de aproximadamente 1% (v/v) .
28. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste de antibióticos antibacterianos y antifúngicos.
29. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el inhibidor de proteasa se selecciona del grupo que consiste de: inhibidores de la proteasa aspártica, inhibidores de cisteína proteasa, inhibidores de metaloproteasas, inhibidores de la proteasa serina, inhibidores de la proteasa treonina, inhibidores de tripsina, inhibidor de la proteasa de Kunitz STI y una combinación de cualquiera de los que anteceden.
30. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el inhibidor de proteasa se selecciona del grupo que consiste de: azida de sodio, PMSF, aprotinina, leupeptina, pepstatina, inhibidores de proteinasa naturales o sintéticos, mezclas de inhibidores de la proteasa tanto naturales como sintéticos, y cualquier combinación de los que anteceden.
31. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el inhibidor de proteasa es azida de sodio.
32. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la solución está tamponada a un pH de aproximadamente 7.2 a aproximadamente 7.6.
33. La solución de conformidad con las reivindicaciones 23 ó 32, caracterizada porque el tampón se selecciona del grupo que consiste de: barbital, trifosfato, citrato, cacodilato, otros tampones no fosfatados y cualquier combinación de los que anteceden.
34. La solución de conformidad con las reivindicaciones 23 ó 32, caracterizada porque el tampón es un tampón de fosfato.
35. Un método para conservar las células en un fluido corporal expresado naturalmente que comprende contactar el fluido corporal con la solución conservadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-34.
36. Un método para aislar un tipo de glóbulos blancos de un fluido corporal expresado naturalmente, comprendiendo: proporcionar una muestra de fluido corporal que comprende células químicamente fijadas; centrifugar la muestra de fluido corporal para obtener un gránulo que comprende células; re-suspender el gránulo en un tampón; someter el gránulo re-suspendido a separación por gradiente de densidad para obtener una capa de una pluralidad de tipos de glóbulos blancos; y separar un primer tipo de glóbulos blancos de la pluralidad de glóbulos blancos.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la separación comprende : contactar la mezcla de tipos de células con una solución que contiene perlas magnéticas acopladas a anticuerpos específicos para un epítopo encontrado en un primer tipo de glóbulos blancos, y separar magnéticamente el primer tipo de glóbulos blancos de la pluralidad de tipos de glóbulos blancos.
38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el fluido corporal se selecciona del grupo que consiste de: saliva, orina y una combinación de las mismas.
39. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el tampón comprende azida de sodio.
40. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el tampón comprende salina tamponada de fosfato y azida de sodio.
41. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el tampón comprende, además, suero fetal bovino.
42. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el tampón está en un pH de aproximadamente 7.2 a aproximadamente 7.6.
43. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la mezcla de tipos de glóbulos blancos se lava una o más veces en tampón antes de separarla.
44. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el primer tipo de glóbulos blancos es un linfocito.
45. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el primer tipo de células de linfocitos es una célula T.
46. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque los anticuerpos son específicos para un antígeno específico de células T.
47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el antígeno es al menos uno de CD4 ó Cd3.
48. Un método para aislar los glóbulos blancos de un fluido corporal, comprendiendo: proporcionar una muestra de fluido corporal que comprende células químicamente fijadas; someter la muestra a separación por gradiente de densidad para obtener una capa de una pluralidad de tipos de glóbulos blancos; y separar un primer tipo de glóbulos blancos de la pluralidad de tipos de glóbulos blancos.
49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la separación comprende : contactar la pluralidad de tipos de células con una solución que contiene perlas magnéticas acopladas a anticuerpos específicos para un epítopo encontrado en un primer tipo de glóbulos blancos; y separar magnéticamente el primer tipo de glóbulos blancos de la pluralidad de tipos de glóbulos blancos.
50. El método de conformidad con la reivindicación 48, comprendiendo, además, la centrifugación de la muestra de fluido corporal para obtener un gránulo que comprende células y re-suspender el gránulo en tampón antes de someter la muestra a separación por gradiente de densidad.
51. Un método para aislar un tipo particular de glóbulos blancos, incluyendo, pero no limitándose a, linfocitos de un fluido corporal, comprendiendo: proporcionar una muestra de saliva que comprende células químicamente fijadas; someter la muestra a separación por gradiente de densidad para obtener una capa de una mezcla de tipos de glóbulos blancos, incluyendo linfocitos; y separar un primer tipo de glóbulos blancos de la pluralidad de glóbulos blancos.
52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la separación comprende : contactar la mezcla de tipos de células con una solución que contiene agentes aglutinantes específicos para un epítopo encontrado en un tipo particular de glóbulos blancos; y separar el tipo particular de glóbulos blancos de la mezcla de tipos de glóbulos blancos.
53. El método de conformidad con la reivindicación 51, comprendiendo, además, centrifugar la muestra de fluido corporal para obtener un gránulo que comprende células y re-suspender el gránulo en tampón antes de someter la muestra a separación por gradiente de densidad.
54. Un sistema para aislar un tipo de glóbulos blancos de una muestra de fluido corporal, comprendiendo: una centrifuga para centrifugar una muestra de fluido corporal para obtener un gránulo que comprende células ; medios de re-suspensión para re-suspender el gránulo en un tampón; medios para someter el gránulo re-suspendido a separación por gradiente de densidad para obtener una capa de una pluralidad de tipos de glóbulos blancos; y medios de separación para separar un primer tipo de glóbulos blancos de la pluralidad de glóbulos blancos.
55. El sistema de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque los medios de separación comprenden: medios para contactar la mezcla de tipos de células con una solución que contiene perlas magnéticas acopladas a anticuerpos específicos para un epítopo encontrado en un primer tipo de glóbulos blancos, y medios de separación magnética para separar magnéticamente el primer tipo de glóbulos blancos de la pluralidad de tipos de glóbulos blancos. RESUMEN La divulgación se relaciona con dispositivos, soluciones y métodos para recolectar y procesar muestras de fluidos corporales que contienen células (así como con modalidades para la recolección, y procesamiento y/o análisis de otros fluidos incluyendo sustancias/fluidos tóxicas y/o peligrosas) . Además, la divulgación se relaciona de manera general con estudios de función genómicos y con el aislamiento y conservación de células de la saliva y otros fluidos corporales (por ejemplo, orina) , para análisis celular. Con respecto a los dispositivos para recolección de fluidos corporales, algunas modalidades incluyen dos estructuras de acoplamiento, una tapa y un tubo (por ejemplo) , en donde, en algunas modalidades, la tapa incluye un espacio interior cerrado para retener una solución conservadora de la muestra y se acopla con el tubo para constituir el dispositivo de recolección de muestras (cerrado) . Al acoplamiento, la solución conservadora fluye hacia el espacio interior cerrado para conservar las células en el fluid corporal. El tubo está configurado para recibir la muestra de un donante de fluido corporal (por ejemplo, saliva, orina), que después puede ser sometida a procesamiento para extraer una pluralidad de células. La pluralidad de células puede ser aún más procesada para aislar uno y/u otro tipo de célula de la misma. La pluralidad de células, asi como el (los) tipo(s) de células aisladas se puede analizar para estudios funcionales genómicos y epigenéticos , asi como descubrimiento de biomarcadores .
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