JP4842807B2 - カートリッジ付きの医薬マイクロデバイス給送システム - Google Patents
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Description
音波、特に、超音波エネルギーは、皮膚を通しての薬剤の拡散を増大するために使用されてきた。音波エネルギーは、典型的には、ピエゾ電子水晶または他の適当な電気機械素子に電流を流すことによって発生される。音波エネルギーを使用して薬剤の給送を向上させるための種々の努力がなされてきたが、通常、その結果は、低速の薬剤給送を示す。
(i)坑脈管形成剤、アンチセンス、坑潰瘍、ブトルファノール、カルシトニンおよびアナログス、COX−IIインヒビタ、デシモプレシンおよびアナログス、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミンアゴニスツおよびアンタゴニスト、エンケファリンおよび他のオピオイドペプチド、(成長ホルモン解放ホルモンを含む)成長ホルモンおよびアナログス、成長ホルモンアンタゴニスト、IgE抑制剤、インシュリン、インシュリンオトロピンおよびアナログス、ケタミン、キトリル、ルテニジングホルモン解放ホルモンおよびアナログ、リドカイン、メトプロプラミド、ミダゾラム、ナルコチック鎮痛薬、ニューラミニダーゼインヒビタ、ニコチン、非ステロイド坑炎症剤、オリコサカライド、オンダンセトロン、パラチロイドホルモンおよびアナログス、パラチロイドホルモン・アンタゴニスト、プロスタグラジンアンタゴニスト、プロスタグラジンス、レコンビナント溶解レセプタ、スコポラミン、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、シルデナフィリ、テルブタリン、バソプレシンのような薬剤;
(ii)アルスリスト、コレラ、コカインアディクション、HIB、メニゴコカス、ミアスレス、マンプス、ルベラ、黄熱病、日本脳炎、デング熱病、呼吸性シンシチアルウィルス、肺炎双球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、A型、B型、C型、E型を含む肝炎、ポリオ、HIV、パラインフルエンザ、ロータウィルス、CMV、クラミジア、非定型ハエモフィラス、モラクセラカタルハリス、人間の乳頭腫、BCGを含む結核、淋病、喘息、アセロシュレオシス、マラリア、耳炎、Eコイル、アルゼイマ、H ピロリ、サルモネラ、糖尿病、ガンおよびヘルペスシンプレックスに関連する(制限はされないがたんぱく質、ペプチドおよびポリサッカライド、ポリサッカライド共役、トキソイド、遺伝子ベースワクチン、ライブアテニュエーテド、リアソルタント、不活性、細胞全体、ウイルスおよび細菌性媒介動物を含む)プロフィラクチクおよび治療薬のような担体/補助薬を有するか、または有しないワクチン;
(iii)風邪、抗麻薬、抗伝染、鎮痛性、麻酔薬、食欲減退、抗関節炎、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗痙攣薬、抗抑制剤、抗糖尿病薬、抗抑制剤、抗利尿薬、抗吐薬、抗ヒスタミン、抗炎症薬、アンチミグレイン製剤、アンチモションシックネス製剤、抗悪心剤、抗新生物剤、抗肥満剤、抗オステオポレティック、抗パーキンソン剤、抗掻痒剤、抗発熱剤、抗チチュシア剤、抗コリネルギクス、ベンゾジアゼピン拮抗薬、骨刺激剤、気管支拡張剤、中央神経組織刺激剤、コルチコステロイド、ホルモン、催眠暗示剤、免疫抑制薬、ムコ多糖類剤、プロスタグランジン、たんぱく質、ペプチド、ポリペプチドおよび他のマクロ分子、精神刺激剤、鼻炎治療薬、セダチベス、性機能低下剤、トランキライザおよびB12を含むビタミン薬剤のような主な治療の全てにおける他の物質を含む。
スプレーフリーズドライ(Spray−Freeze Dried(SFD))処理されたインシュリンは、2002年10月22日および2002年9月19日に出願された特許文献18および特許文献19による方法によってそれぞれ用意され、それらの内容は、参照によりここに組み込まれている。インシュリンの粉末構成の単一投与量は、図1に示すものに合致する装置のカートリッジ内に配置され、密封された。次にカートリッジは、端部が入口および出口に整列するように、装置の室内に配置された。追加のサイドポート出口を有する1.0mm34−ゲージニードル(1.0mm 34-gauge needle)がマイクロ装置として使用された。ガラス製のマイクロシリンジが希釈剤で充填され、ルアフィッティング(Luer fitting)内に配置された。マイクロ給送装置アセンブリは、糖尿病の豚のわき腹に配置され、シリンジのプランジャが押され、インスリンの粉末が再構成されて、それが動物に注射された。血液サンプルが5,10,15,20,30,40,50,60,75,90,120,150,180,240,300および480分に採られた。血液のグルコースおよびインシュリンのレベルがそれぞれの時点で記録された。SDFインシュリン(8.1IU)およびSQヒトインシュリン(10IU)に関しての結果は図7に示され、SDFインシュリン/トレハローズ(8.1IU)およびSQヒトインシュリン(10IU)に関しての結果は図8に示される。
放出される分量のレベルを定量化するために、医薬は、図1による装置を使用して安楽死された豚に注射された。装置は、10.9から13.09UIの投薬量でSFDインシュリン/トレハロースを収容して、25マイクロリットル、50マイクロリットル、100マイクロリットルまたは150マイクロリットルの希釈剤を収容する希釈剤貯蔵室に取り付けられた。使用された希釈剤は、0.9%のナトリウム塩化物注射USPであった。装置は、それぞれの注射の後に、500マイクロリットルのEDTA溶液で洗浄された。洗浄は、非放出分量を決定するために、HPLCを用いて分析された。放出された投薬量は、差によって計算された。結果は図9に示される。25マイクロリットルの放出量は、79.6%である。100マイクロリットルの放出量は、92.6%である。希釈量において75%の低減をもつ13%のみの放出量のロスがある。放出された分量の注射容量におけるこの低減は、注射に関連する不快感を低減するために有利である。
ルシフェラーゼ・プラスミド(アルデブロンからのpCMV−Luc、H2Oの2マイクロg/mL)は、スプレー・フリーズ・ドライ処理され、前述した処理によって各カートリッジ内に入れられた。各カートリッジは、10マイクログラムのプラスミドを収容するように装填された。装填されたカートリッジはハウジングに入れられ、ハウジングは、スナップ嵌合された1ccのツベクリン注射器と直接連通した。ハウジング自身は、図4に示したものに合致するマイクロアブレイダと一体化され、流体通路は、磨耗面(abrading surface)の真上のポート開口で終わり、これにより、再構成された医薬は、投与中に磨耗面の前方の皮膚内に流れた。シリンジには、250マイクロリットルの生理食塩水が充填された。装置のデッドスペースを補償した後、給送される再構成SFDプラスミドの量は、ほぼ50マイクロリットルであった。シリンジはゆっくり押され、SFDプラスミドを直ちに再構成して、50マイクロリットルのプラスミド溶液をブラウンノルウエイねずみ(Brown Norway Rat)のそられた背中に滴下する。マイクロアブレイダ装置(micro abrader device)には、プラスミド溶液上が上下交互に4回通過された。この処理は、条件の5レプリケータ(5 replicates)について4つの他の場所で繰り返された。処理された場所は、処理後24時間で切り取られて、未処理の皮膚に対して発光による分析が行われた。図11のグラフは、この分析結果を示す。図11において、RLU=相対発光単位、B/G=背景(負のコントロール)、また再構成/給送装置は、図4のマイクロアブレイダ装置であった。
Claims (31)
- カートリッジ受け室、前記カートリッジ受け室に連通する入口ポート、および前記カートリッジ受け室と連通する出口ポートを含むハウジングと、
通路、双方が前記通路に連通する流体受容開口および流体排出開口を含むカートリッジと、
乾燥した粉末状医薬と、
下の真皮に実質的に貫通することなく、単層の角質層や皮内スペースに貫通し、あるいは単層の角質層を破るような寸法のマイクロ給送装置と、
前記カートリッジの前記各開口の少なくとも1つを密封するように取り付けられて、前記通路内に前記粉末状の医薬を保持する少なくとも1つの破断可能な薄膜と、
前記入口ポートと連通し、流体希釈剤源と連通する適合するアダプタと、
を備え、
前記ハウジングは、前記カートリッジ受け室を構成する2つの解放可能な相互接続された部品から形成され、
前記カートリッジは、前記2つの部品を解放した際に前記2つの部品の一方の前記カートリッジ受け室から保持可能に突出する形で、前記カートリッジ受け室内に配置され、
前記マイクロ給送装置は前記ハウジングの前記出口ポートと連通することを特徴とする皮膚給送装置。 - 前記マイクロ給送装置は、マイクロアブレイダ、マイクロブレーダ、およびマイクロニードルからなる群の中から選択された1つまたはそれ以上の角質層破断突出部を含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記マイクロ給送装置は、中実のマイクロニードル、中空のマイクロニードル、およびそれらの組み合わせからなる群の中から選択された1つまたはそれ以上のマイクロニードルを含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記出口ポートおよび前記マイクロ給送装置に流体連通する導管を含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記アダプタに永久的に取り付けられる流体希釈容器を含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記アダプタは、前記アダプタをシリンジに流体的に接続するためのルアコネクタであることを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記少なくとも1つの破断可能な薄膜は、それに圧力を加えることによって破断可能であることを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記少なくとも1つの破断可能な薄膜の内の少なくとも1つの薄膜に孔をあけるための機械的な貫通部材を含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記アダプタは、シリンジバレルを受けるためのルアコネクタを有する、前記入口ポートと前記カートリッジ受け室とに連通する入口管を含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記カートリッジ受け室は、ほぼ円筒形であることを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記カートリッジは両端を有し、
前記両端は凸形状面を有し、
前記破断可能な各薄膜は、前記凸形状面の各々の上にピンと張られた7.6μm(0.3ミル)と38.1μm(1.5ミル)との間の厚さを有するポリオレフィン製フィルムを含み、前記各凸形状面に結合される端部をもつ両端にて前記通路を密封して、5気圧未満の破断圧力を有する
ことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。 - 前記ポリオレフィンフィルムは、選択的に配向されたポリオレフィンフィルムであり、
前記カートリッジの前記両端の上に張られた前記配向性のポリオレフィンフィルムは、異なる角度で配向される
ことを特徴とする請求項11に記載の皮膚給送装置。 - 前記配向性ポリオレフィンフィルムは一軸配向性のポリオレフィンフィルムであり、
前記カートリッジの前記両端の一方の上の前記一軸配向性のポリエチレンフィルムは、前記カートリッジの両端の上の前記一軸配向性ポリオレフィンフィルムに対してほぼ直角に配向される
ことを特徴とする請求項12に記載の皮膚給送装置。 - 前記薄い破断可能な薄膜は、5気圧未満の破断圧力を有することを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記ハウジングは円筒形であって、前記カートリッジを受けるための開口を含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 前記少なくとも1つの破断可能な薄膜の内の少なくとも1つを機械的に破ることができる貫通部材を含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚給送装置。
- 被験者(ヒトを除く)に薬物を皮内給送するための方法であって、
請求項1に記載の装置を被験者の皮膚の上の給送位置に配置し、
請求項1の給送装置内に、前記少なくとも1つの破断可能な薄膜を破るために充分な力によって、前記入口ポートを通して希釈剤を分配することにより医薬を皮内投与し、これにより、粉末状の医薬を再構成し、その再構成された医薬を、前記出口ポートを通して前記マイクロ給送装置から前記被験者の皮膚領域に給送する
ことを特徴とする給送方法。 - 前記皮内投与は、前記被験者の皮膚に前記再構成された医薬の給送の前、または、それと同時において、前記マイクロ給送装置が前記皮膚の角質層を貫通することを含むことを特徴とする請求項17に記載の給送方法。
- 前記少なくとも1つの破断可能な膜の破断は、請求項1に記載の前記装置内に含まれる貫通部材によって達成されることを特徴とする請求項18に記載の給送方法。
- カートリッジ受け室と、前記カートリッジ受け室に連通する入口ポートと、前記入口ポートとほぼ同軸的に配列された前記カートリッジ受け室に連通し、かつマイクロアブレイダ、マイクロブレイド、およびマイクロニードルからなる群から選択される角質層を破る突出部を含むマイクロ装置に連通する出口ポートと、マイクロアブレイダ面および1つ以上のマイクロニードルに通じる導管と、を有するハウジングと、
両端を有する前記ハウジングの前記カートリッジ受け室内に配置されたカートリッジであって、前記ハウジングの前記入口ポートおよび出口ポートとほぼ同軸的に整列される前記カートリッジの両端を通る前記カートリッジを通って延在する通路と、前記通路内の粉末状医薬と、前記通路をカバーし、かつ前記カートリッジの前記両端に結合されて前記通路を密封する破断可能な各薄膜と、を含むカートリッジと、
前記入口ポートを通る希釈剤を制御可能に配分することのできる容器と、
を含み、
前記ハウジングは、前記カートリッジ受け室を構成する2つの解放可能な相互接続された部品から形成され、
前記カートリッジは、前記2つの部品を解放した際に前記2つの部品の一方の前記カートリッジ受け室から保持可能に突出する形で、前記カートリッジ受け室内に配置される
ことを特徴とする皮膚給送装置。 - 被験者(ヒトを除く)に薬物を皮膚給送するための方法において、
給送位置に皮内給送装置を配置して、前記被験者の皮膚の下に実質的に貫通することなく、角質層をほぼ突き通し、
前記皮内給送装置は、カートリッジ受け室と、前記カートリッジ受け室に連通する少なくとも1つの入口ポートと、前記カートリッジ受け室に連通する少なくとも1つの出口ポートと、を含むハウジングを含み、
さらに前記給送装置は、通路、双方が前記通路に連通する流体受容開口および流体排出開口を含むカートリッジと、乾燥した粉末状医薬と、皮膚の下に実質的に貫通することなく角質層や皮内スペースを貫通、あるいは角質層を破るような寸法のマイクロ給送装置と、前記各開口の内の1つを密封するように取り付けられて前記通路内に前記粉末状医薬を保持する少なくとも1つの破断可能な薄膜と、前記少なくとも1つの入口ポートと連通して流体希釈剤源に連通するようになっているアダプタと、を含み、前記ハウジングは、前記カートリッジ受け室を構成する2つの解放可能な相互接続された部品から形成され、
前記カートリッジは、前記2つの部品を解放した際に前記2つの部品の一方の前記カートリッジ受け室から保持可能に突出する形で、前記カートリッジ受け室内に配置され、
前記マイクロ給送装置は前記ハウジングの前記出口ポートと連通し、
少なくとも1つの破断可能な薄膜を破るための充分な力によって、少なくとも1つの入口ポートを通して希釈剤を分配し、分配された希釈剤によって粉末状医薬を再構成し、ほぼ同時に、給送装置への前記希釈剤の給送速度より遅い給送速度で、少なくとも1つの出口ポートを通して前記再構成された医薬を前記マイクロ給送装置へ放出する、
ことを特徴とする皮膚給送方法。 - 被験者(ヒトを除く)に薬物を表皮給送するための方法であって、
請求項1に記載の装置を被験者の皮膚上の給送位置を配置し、
少なくとも1つの破断可能な薄膜を破るための充分な力によって、請求項1に記載の皮膚給送装置に、前記入口ポートを通して希釈剤を分配することにより医薬を表皮投与し、これにより、前記粉末状医薬を再構成し、前記再構成された医薬を前記出力ポートを通して前記マイクロ装置から前記被験者の皮膚の表皮領域に給送する、
ことを特徴とする表皮給送方法。 - 前記表皮投与は、前記マイクロ装置が前記皮膚の領域を擦るような前記マイクロ装置の移動を含み、
擦られた領域は、被験者の皮膚への前記再構成医薬の給送の前、またはそれと同時に、角質層内に形成される複数の溝を有する
ことを特徴とする請求項22に記載の表皮給送方法。 - 前記表皮投与は、被験者の皮膚への前記再構成医薬の給送前、またはそれと同時における、前記マイクロ装置による皮膚の角質層の貫通を含むことを特徴とする請求項23に記載の表皮給送方法。
- 前記少なくとも1つの破断可能な薄膜の破断は、請求項1に記載の前記装置内に含まれる貫通部材によって達成されることを特徴とする請求項24に記載の表皮給送方法。
- カートリッジ受け室と、前記カートリッジ受け室に連通する入口ポートと、前記カートリッジ受け室に連通する出口ポートと、を含むハウジングと、
通路と、それぞれが前記通路に連通する流体受容開口および流体排出開口と、を含むカートリッジと、
乾燥した粉末状医薬と、
下の真皮に実質的に貫通することなく、前記角質層や皮内スペースに貫通、または前記角質層を破るような寸法のマイクロ給送装置と、
前記カートリッジの前記各開口の内の少なくとも1つを密封するように取り付けられて、前記通路内に前記粉末状の医薬を保持する少なくとも1つの破断可能な薄膜と、
流体希釈剤を含み、前記入口ポートに連通して、前記流体希釈剤を前記室および前記マイクロ給送装置に給送するようになっている流体貯蔵室と、
を含み、
前記ハウジングは、前記カートリッジ受け室を構成する2つの解放可能な相互接続された部品から形成され、
前記カートリッジは、前記2つの部品を解放した際に前記2つの部品の一方の前記カートリッジ受け室から保持可能に突出する形で、前記カートリッジ受け室内に配置され、
前記マイクロ給送装置は前記ハウジングの前記出口ポートと連通する
ことを特徴とする皮膚給送装置。 - 前記マイクロ給送装置は、マイクロアブレイダ、マイクロアブレイダ、およびマイクロニードルからなる群の中から選択された1つまたはそれ以上の角質層破断突出部を含むことを特徴とする請求項26に記載の皮膚給送装置。
- 前記マイクロ給送装置は、中実のマイクロニードル、中空のマイクロニードル、およびそれらの組み合わせからなる群の中から選択された1つまたはそれ以上のマイクロニードルを含むことを特徴とする請求項26に記載の皮膚給送装置。
- 被験者(ヒトを除く)に薬剤を皮内給送するための方法であって、
請求項26に記載の装置を被験者の皮膚の上の給送位置に配置し、
少なくとも1つの破断可能な薄膜を破るための充分な力によって、請求項26に記載の皮内給送装置の前記室から前記入口ポートを通して希釈剤を給送することにより前記医薬を皮内投与し、これにより、前記粉末状医薬を再構成し、前記再構成された医薬を前記出力ポートを通して前記マイクロ装置から前記被験者の皮膚の皮内領域に給送する、
ことを特徴とする皮内給送方法。 - 前記皮内投与は、被験者の皮膚への前記再構成医薬の給送の前、またはそれと同時に、前記マイクロ装置による前記皮膚の角質層の貫通を含むことを特徴とする請求項29に記載の皮内給送方法。
- 前記少なくとも1つの破断可能な薄膜の破断は、請求項26の前記装置内に含まれる貫通部材によって達成されることを特徴とする請求項30に記載の皮内給送方法。
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