JPH11199512A - 変形性関節症および他のmmp媒介疾患の治療のためのmmp−13選択的阻害剤の使用 - Google Patents
変形性関節症および他のmmp媒介疾患の治療のためのmmp−13選択的阻害剤の使用Info
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Abstract
プロテイナーゼに媒介された疾患の治療または予防のた
めのマトリックスメタロプロテイナーゼ−13選択的因
子の使用。 【解決手段】 好ましくは、全身性結合組織毒性を生じ
ることなく、コラゲナーゼ−1に関してコラゲナーゼ−
3を選択的に阻害することによって治療するまたは予防
することができる疾患または状態を治療するまたは予防
する薬剤であって、コラゲナーゼ−3選択的阻害剤また
はその薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤を提供す
る。
Description
ロプテイナーゼ−13対マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ−1の特異性を示すマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤の使用に関する。これら化合物は、変形性関
節症、慢性関節リウマチおよび癌の治療または予防にお
いて有用である。
は、軟骨損傷および関節機能の損失を特徴とする、最終
的には関節交換ということになりうる関節疾患である。
このような関節疾患における主な生化学的事柄の一つ
は、優先的に存在する関節軟骨コラーゲンであるII型コ
ラーゲンの損傷および引き続きの損失である。II型コラ
ーゲンは、タンパク質分解切断に対して極めて耐性であ
り、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)系列
のコラゲナーゼが、普通の軟骨中に存在する天然のらせ
んII型コラーゲンを切断する能力を有する唯一の哺乳動
物酵素である。
スメタロプロテイナーゼ、MMP−1、MMP−8およ
びMMP−13が、現在知られている。これらマトリッ
クスメタロプロテイナーゼはそれぞれ、コラゲナーゼ
1、2および3としても知られている。マトリックスメ
タロプロテイナーゼ−1すなわちコラゲナーゼ−1は、
変形性関節症の軟骨および滑膜を含めた広範囲の結合組
織によって体内のいたるところに現れる。ミッチェル
(Mitchell)ら,J.Clin.Invest.,97,761-768(1996) お
よびウォルフェ(Wolfe)ら,Arthritis Rheum.,36,154
0-1547(1993)。マトリックスメタロプロテイナーゼ−8
すなわちコラゲナーゼ−2は、最初、好中球だけで発現
されると考えられていた。しかしながら、最近の証拠資
料は、低レベルのMMP−8mRNAおよびタンパク質
がヒト軟骨中に存在することを示し、しかもこの酵素
は、アグリカン分解に関与するらしいことが示唆されて
いた。チュビンスカヤ(Chubinskaya)ら,Lab.Inves
t.,74,232-240(1993) およびコール(Cole)ら,J.Bio
l.Chem.,271,11023-11026(1996)。乳癌細胞系で最初に
報告されたマトリックスメタロプロテイナーゼ−13す
なわちコラゲナーゼ−3は、発見されているこのクラス
の最も新しいメンバーである。フレイジ(Freije)ら,
J.Biol.Chem.,269,16766-16773(1994)。本発明者は、ヒ
ト変形性関節症の軟骨からコラゲナーゼ−3を独立して
クローン化し、そしてこの新規マトリックスメタロプロ
テイナーゼが、ヒト変形性関節症の軟骨中において実質
的なレベルで発現されることを示した。ミッチェルら,
J.Clin.Invest.,97,761-768(1996)。
剤、すなわち、MMP−1、MMP−8およびMMP−
13を含めたMMPを広く阻害する化合物が知られ、そ
して非選択的MMP阻害剤が in vitro 軟骨外植システ
ムの軟骨コラーゲン分解を阻止することを示すのに用い
られてきた。ニクソン(Nixon)ら,Int.J.Tiss.Reac
t.,13,237-243(1991);ミッチェルら,Annals.New York
Acad.Sci.,732,395-397(1994) およびモート(Mort)
ら,Matrix.,13,95-102(1993)。
結合組織によって発現されることが知られている唯一の
コラゲナーゼであったので、結果として、大部分のコラ
ゲナーゼ研究の論題であった。上述のように、研究され
た広範囲にわたる組織分布は、MMP−1が種々の組
織、特に、皮膚、歯肉、半月板、腱および靭帯などの結
合組織コラーゲン恒常性に関与するものによって発現さ
れうることを示した。
MP−1に反して、MMP−1が実質的にアップレギュ
レート(upregulate)されている条件(例えば、インタ
ーロイキン−1刺激)下でさえも、これら組織(例え
ば、皮膚、歯肉、半月板、腱および靭帯)のいずれにお
いても発現されないことを発見した。有意のMMP−1
3発現を有する唯一の組織は、軟骨である。
ラゲナーゼ−3が、II型コラーゲンに対してコラゲナー
ゼ−1の場合より10倍大きい活性を有することも示し
た。J.Clin.Invest.,上記。しかしながら、両酵素は、i
n vivo でなお解明されなければならない機序によって
活性種に変換されるプロ活性の形で存在するので、コラ
ゲナーゼの in vitro 活性は、必ずしもこれら因子のそ
れぞれの生物学的役割を示すものではない。更に、天然
阻害剤(例えば、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤す
なわちTIMP)は、MMP活性を示差的に調節でき
る。したがって、MMP−13対MMP−1の選択性を
有する化合物はII型コラーゲン分解を排除するというこ
とを示すデータがない場合、このような選択的阻害剤
が、変形性関節症および他のマトリックスメタロプロテ
イナーゼに媒介された疾患を治療するまたは予防するの
に有用でありうると結論することは危険であろう。
ゲナーゼ−1およびコラゲナーゼ3が活性軟骨中に存在
するとしても、コラゲナーゼ3対コラゲナーゼ−1の選
択性を有する阻害剤が、コラゲナーゼ−1阻害ではなく
コラゲナーゼ−3阻害を示す濃度でII型コラーゲン分解
をほとんど全て阻止したことを発見した。当業者は、M
MP−13選択的阻害剤は、コラーゲン分解に対して作
用しないかまたは部分的な作用しかしないと予想してい
たので、これはそれほど驚くべきことである。MMP−
1は、軟骨中の主なコラーゲン分解酵素であると考えら
れていたし、したがって、阻害されていないMMP−1
はコラーゲンの分解を続けると予想されたので、これは
その通りである。しかしながら、下記のデータが示すよ
うに、事実はそうではない。
13阻害剤であるマリマスタット(marimastat)につい
ての最近の臨床試験データは、おそらくは、MMP−1
の全身性阻害による正常の結合組織コラーゲン代謝回転
の阻害のために、有意の用量関連結合組織副作用を示し
た。Proceedings of ASCO,15,490(1996)。このような結
合組織毒性は、このようなMMP−1/MMP−13阻
害剤の治療的用途を有意に制限する。MMP−13はほ
ぼ軟骨中でだけ発現されるが、MMP−1は広範に発現
されるということを示す組織分布実験に基づいて、MM
P−13の全身性阻害は、非選択的MMP−1/MMP
−13阻害剤の使用を制限する結合組織毒性を生じない
と予想される。したがって、上で論評されたコラゲナー
ゼ阻害データに関連して、本発明者は、MMP−13対
MMP−1活性を有する化合物は、驚くべきことに、全
身性結合組織毒性を生じることなく作用する軟骨コラー
ゲン分解の優れた阻害剤であるということを発見した。
剤、すなわち、マトリックスメタロプロテイナーゼ1、
8および13を広く阻害する因子は、参考文献で記載さ
れている。具体的に、1996年10月24日公開のPCT公開
第WO96/33172号および1996年3月7日公開の第WO96
/27583号は、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害
するヒドロキサム酸に関する。
/US95/07166号(1996年5月20日出願の米国特許出願
第60/017850号に該当する)は、マトリックスメタロプ
ロテイナーゼを阻害する他のヒドロキサム酸に関する。
21,652号;1996年8月23日出願の米国特許出願第60/02
4,675号;1996年7月18日出願の米国特許出願第60/021,
959号;1997年2月11日出願の米国特許出願第60/037,60
0号;1997年2月7日出願の米国特許出願第60/037,402
号;1997年2月3日出願の米国特許出願第60/036,857
号;および1997年1月6日出願の米国特許出願第60/03
4,535号は、マトリックスメタロプロテイナーゼも阻害
する他のヒドロキサム酸、グルタルアミドまたはホスフ
ィン酸塩に関する。
046号は、アリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸
に関し、そしてそれらがマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤として有用であることを述べている。
/05719号は、他のヒドロキサム酸に関し、そしてそれら
がMMP阻害剤として有用であることを述べている。
386号は、新規マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害
剤に関する。その著者らは、コラゲナーゼの組織分布に
基づき、コラゲナーゼ−3が軟骨コラーゲン基質の分解
に主として関与するものであり、したがって、コラゲナ
ーゼ−1に優先してコラゲナーゼ−3に選択的な阻害剤
は、関節炎などの軟骨侵食に関係した疾患の治療に好ま
しいと考えられることを述べている。しかしながら、こ
の出願の組織分布データは極めて限定されていて、MM
P−1の既知の生産か所である多数の結合組織を含んで
いなかった。更に、MMP−13対MMP−1の選択性
を有する阻害剤が軟骨コラーゲン分解を阻害したという
証拠は示されなかった。
9,501,032号は、コラゲナーゼ−3を失活させることに
よるリウマチ疾患の治療に対して請求の範囲を提示して
いる。その著者らは、コラゲナーゼ−3が実際に阻害さ
れたことを示すデータを与えていない。
ゼ−3を選択的に阻害することによって治療するまたは
予防することができる疾患または状態を治療するまたは
予防する薬剤であって、コラゲナーゼ−3選択的阻害剤
またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤に関す
る。
予防する薬剤であって、コラゲナーゼ−3選択的阻害剤
またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤に関す
る。
となくコラゲナーゼ−3を選択的に阻害することによっ
て治療するまたは予防することができる疾患または状態
を治療するまたは予防する薬剤であって、コラゲナーゼ
−3選択的阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含
む上記薬剤に関する。
となく変形性関節症を治療するまたは予防する薬剤であ
って、コラゲナーゼ−3選択的阻害剤またはその薬学的
に許容しうる塩を含む上記薬剤に関する。
予防する薬剤であって、1−{[4−(4−フルオロフ
ェノキシ)ベンゼンスルホニル]−ピリジン−3−イル
メチルアミノ}−シクロペンタンカルボン酸、2−
{[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニ
ル]−ピリジン−3−イルメチルアミノ}−N−ヒドロ
キシ−2−メチルプロピオンアミド、(4−ベンジルベ
ンジル)−[2−(2,2−ジメチル−1−メチルカル
バモイルプロピルカルバモイル)−6−フェノキシヘキ
シル]−ホスフィン酸、2−アミノ−3−[4−(4−
フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−N−ヒド
ロキシプロピオンアミド、N−ヒドロキシ−2−[(4
−フェノキシベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−イ
ルメチルアミノ]−アセトアミド、(4−ベンジルベン
ジル)−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−1−
メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−6−フェノ
キシヘキシル}−ホスフィン酸、3−[4−(4−フル
オロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−2,N−ジヒ
ドロキシプロピオンアミド、2−{1−[4−(4−フ
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−シクロブチ
ル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミド、3−(4−
フェノキシベンゼンスルホニル)−7−オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼン
スルホニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロ
ピオンアミド、1−[4−(4−フルオロベンジルオキ
シ)−ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシカルバモ
イルピペリジン−4−カルボン酸、4−(4′−クロロ
ビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキ
ソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)エチ
ル]−4−オキソ酪酸、4−[4−(4−クロロフェノ
キシ)ベンゼンスルホニルメチル]−テトラヒドロピラ
ン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、(S)−α−
[2−(4′−クロロ[1,1′−ビフェニル]−4−
イル)−2−オキソエチル]−1,3−ジヒドロ−1,
3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−ブタン酸;
4−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニルスルホニ
ルメチル]−テトラヒドロピラン−4−(N−ヒドロキ
シカルボキサミド)、および3(S)−N−ヒドロキシ
−4−(4−((ピリド−4−イル)オキシ)ベンゼン
スルホニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−
1,4−チアジン−3−カルボキサミドから成る群より
選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含
む上記薬剤に関する。
おいて(好ましくは、全身性結合組織毒性を生じること
なく)コラゲナーゼ−1に関してコラゲナーゼ−3を選
択的に阻害することによって治療するまたは予防するこ
とができる疾患または状態を治療するまたは予防する方
法であって、このような治療または予防を必要とする該
哺乳動物に対してコラゲナーゼ−3阻害有効量のコラゲ
ナーゼ−3選択的阻害剤またはその薬学的に許容しうる
塩を投与することを含む上記方法に関する。
ヒトにおいて(好ましくは、全身性結合組織毒性を生じ
ることなく)変形性関節症を治療するまたは予防する方
法であって、このような治療または予防を必要とする該
哺乳動物に対してコラゲナーゼ−3阻害有効量のコラゲ
ナーゼ−3選択的阻害剤またはその薬学的に許容しうる
塩を投与することを含む上記方法に関する。
ヒトにおいて変形性関節症を治療するまたは予防する方
法であって、このような治療または予防を必要とする該
哺乳動物に対してコラゲナーゼ−3阻害有効量の1−
{[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニ
ル]−ピリジン−3−イルメチルアミノ}−シクロペン
タンカルボン酸、2−{[4−(4−フルオロフェノキ
シ)ベンゼンスルホニル]−ピリジン−3−イルメチル
アミノ}−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミ
ド、(4−ベンジルベンジル)−[2−(2,2−ジメ
チル−1−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)
−6−フェノキシヘキシル]−ホスフィン酸]、2−ア
ミノ−3−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼン
スルホニル]−N−ヒドロキシプロピオンアミド、N−
ヒドロキシ−2−[(4−フェノキシベンゼンスルホニ
ル)−ピリジン−3−イルメチルアミノ]−アセトアミ
ド、(4−ベンジルベンジル)−{2−[2−(4−メ
トキシフェニル)−1−メチルカルバモイルエチルカル
バモイル]−6−フェノキシヘキシル}−ホスフィン
酸、3−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンス
ルホニル]−2,N−ジヒドロキシプロピオンアミド、
2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼン
スルホニル]−シクロブチル}−2,N−ジヒドロキシ
アセトアミド、3−(4−フェノキシベンゼンスルホニ
ル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2
−カルボン酸ヒドロキシアミド、2−[4−(4−フル
オロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−N−ヒ
ドロキシ−2−メチルプロピオンアミド、1−[4−
(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニ
ル]−2−ヒドロキシカルバモイルピペリジン−4−カ
ルボン酸、4−(4′−クロロビフェニル−4−イル)
−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイ
ソインドール−2−イル)エチル]−4−オキソ酪酸、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニ
ルメチル]−テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、(S)−α−[2−(4′−クロロ
[1,1′−ビフェニル]−4−イル)−2−オキソエ
チル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−
イソインドール−2−ブタン酸;4−[4−(4−クロ
ロフェノキシ)フェニルスルホニルメチル]−テトラヒ
ドロピラン−4−(N−ヒドロキシカルボキサミド)、
および3(S)−N−ヒドロキシ−4−(4−((ピリ
ド−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホニル)−2,2
−ジメチルテトラヒドロ−2H−1,4−チアジン−3
−カルボキサミドから成る群より選択される化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記
方法に関する。
1選択性比が知られていないコラゲナーゼ阻害剤は、当
業者に周知の方法にしたがって製造することができる。
具体的に、広範な活性を有するコラゲナーゼ阻害剤およ
びそれらの製造方法は、1996年10月24日公開のPCT公
開第WO96/33172号および1996年3月7日公開の第WO
96/27583号;1995年6月07日出願のPCT出願第PCT
/US95/07166号(1996年5月20日出願の米国特許出願
第60/017850号に該当する);1995年6月6日出願のP
CT出願第PCT/IB95/00427号;1996年7月12日出
願の米国特許出願第60/021,652号;1996年8月23日出願
の米国特許出願第60/024,675号;1996年7月18日出願の
米国特許出願第60/021,959号;1997年2月11日出願の米
国特許出願第60/037,600号;1997年2月7日出願の米国
特許出願第60/037,402号;1997年2月3日出願の米国特
許出願第60/036,857号;1997年1月6日出願の米国特許
出願第60/034,535号;1994年7月13日公開の欧州特許出
願第606,046号;1990年5月31日公開のPCT公開第W
O90/05719号;および1997年6月25日公開の欧州特許公
開第780,386号で記載された。前述の参考文献は全て、
そのまま本明細書中に参照により取込まれる。
(マトリックスメタロプロテイナーゼ−13)選択的阻
害剤は、コラゲナーゼ−1酵素活性に優先してコラゲナ
ーゼ3酵素活性の阻害について少なくとも100倍の選
択性、および下記のMMP−13/MMP−1蛍光検定
からのIC50結果によって定義される100nM未満の
力価を示す因子を意味する。コラゲナーゼ−3選択的阻
害剤は、上記の特許および公報にしたがって製造された
コラゲナーゼ阻害剤を、下記のMMP−13/MMP−
1蛍光検定によってスクリーニングし、そして100ま
たはそれ以上のMMP−13/MMP−1阻害IC50比
率および100nM未満の力価を有する因子を選択する
ことによって識別することができる。MMP−13(コ
ラゲナーゼ−3)選択的阻害剤は、他のMMPのアグリ
カナーゼ(aggrecanase)、TACE、ADAM−1
0、ADAM−12、ADAMTS−1またはコラゲナ
ーゼ2に対して示差的活性を有することがある。当業者
は、これら種々の金属酵素について検定する方法を分か
っているであろう。
剤は、MMP−13/MMP−1選択性が知られていな
いコラゲナーゼ阻害活性を有する化合物を意味する。
ーゼ阻害剤は、コラゲナーゼ−1酵素活性に優先してコ
ラゲナーゼ3酵素活性の阻害について100倍より少な
い選択性、または下記のMMP−13/MMP−1蛍光
検定からのIC50結果によって定義される100nMよ
り大きい力価を示す因子を意味する。
阻害剤の能力は、当該技術分野において周知である。本
発明者は、コラゲナーゼ−3(マトリックスメタロプロ
テイナーゼ−13)選択的阻害剤、好ましくは、本発明
の好ましい化合物として上に挙げられた化合物またはそ
れらの薬学的に許容しうる塩(以下、活性化合物とも称
する)のII型軟骨コラーゲン分解を阻害する能力を最初
に発見している。次の実験は、(1)それら化合物は、
MMP−13対MMP−1の選択性を実際に有する;
(2)MMP−13選択的化合物は、IL−1で刺激さ
れた軟骨外植片から放出されたコラゲナーゼ活性をほと
んど全て阻害する;および(3)MMP−13選択的化
合物は、軟骨外植片中のII型軟骨コラーゲン分解をほと
んど全て阻害するということを示している。
される。トリプシンの量は、コラゲナーゼ−1の各ロッ
トについて最適にされるが、典型的な反応は、次の比率
を用いる。コラゲナーゼ100μgにつきトリプシン5
μg。トリプシンおよびコラゲナーゼを室温で10分間
インキュベートした後、5倍過剰(50mg/10mg
トリプシン)のダイズトリプシン阻害剤を加える。
ホキシド中で調製した後、次のスキームを用いて希釈す
る。
ットルを、96ウェルマイクロフルオル(microfluor)
プレートの三重ウェルに加える。阻害剤の最終濃度は、
酵素および基質の添加後に1:4希釈度であろう。正対
照(酵素、無阻害剤)および負対照(無酵素、無阻害
剤)も、各プレート上において三重に試験される。
希釈した後、25μlをマイクロフルオルプレートの適
当なウェルに対して加えた。検定中のコラゲナーゼの最
終濃度は60ng/mlである。
Lys(NMA)-NH2)は、ジメチルスルホキシド中の5mM原
液として製造された後、検定緩衝液中で20μMまで希
釈される。検定は、マイクロフルオルプレートのウェル
ごとに50μlの基質を加えて10μMの最終濃度を与
えることによって開始される。
光)を、0時に続いて20分間隔で得る。検定は、室温
において3時間の典型的な検定時間で行われる。
ゲナーゼ含有試料両方についてプロットする(三重測定
からのデータを平均する)。充分なシグナル(ブランク
を少なくとも5倍越える)を与えるおよび曲線(通常、
約120分)の直線部分上である時点を選択して、IC
50値を決定する。ゼロ時は、それぞれの濃度での各化合
物のブランクとして用いられ、これらの値を120分デ
ータから差引く。データを、阻害剤濃度対対照%(阻害
剤蛍光割るコラゲナーゼ単独の蛍光×100)としてプ
ロットする。IC50は、対照の50%であるシグナルを
与える阻害剤の濃度から決定される。
れるならば、それら阻害剤を0.3μM、0.03μM
および0.003μMの濃度で検定する。
アミノフェニル酢酸水銀)を用いて37℃で1.5時間
活性化された後、検定緩衝液(50mMトリス,pH
7.5,200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシ
ウム、20μM塩化亜鉛、0.02% Brij 35)中で2
40mg/mlまで希釈される。希釈された酵素から2
5マイクロリットルを、96ウェルマイクロフルオルプ
レートのウェルごとに加える。次に、その酵素を、阻害
剤および基質の添加によって検定中1:4比率で希釈し
て、60ng/mlの検定中最終濃度を与える。
ホキシド中で調製した後、ヒトコラゲナーゼ−1の阻害
のための阻害剤希釈スキームにより検定緩衝液中で希釈
する。それぞれの濃度から25マイクロリットルを、マ
イクロフルオルプレートの三重ウェルに加える。検定中
最終濃度は、30μM、3μM、0.3μMおよび0.
03μMである。
Lys(NMA)-NH2)は、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の
阻害用として調製され、そして50mlを各ウェルに対
して加えて、10μMの最終検定濃度を与える。蛍光読
み(360nM励起;450nM発光)を、0時および
5分ごとに1時間得る。
概説されたように、三重で与えられる。
1)の阻害により決定される。IC50が0.03μM未
満であると報告されるならば、それら阻害剤を0.3μ
M、0.03μM、0.003μMおよび0.0003
μMの最終濃度で検定する。
選択的阻害剤は、上記のMMP−13検定において10
0nM未満のIC50を示す因子である。更に、MMP−
13/MMP−1阻害のIC50比は、100倍より大き
いはずである。
ロトコールの応用、実施例1(1986年7月8日発行の米
国特許第4,599,361号の実施例2にしたがって製造され
た)、並びに2種類のMMP−13選択的化合物、実施
例2および3(それぞれ、1995年6月6日出願の国際特
許出願第PCT/IB95/00427号の実施例2、および19
96年7月18日出願の米国特許出願第60/021,959号から優
先権を主張している1997年7月14日出願の米国特許出願
第09/892,417号の実施例11にしたがって製造された)
は、表1で報告されたデータを生じた。
ン分解を阻害することを示すことおよび(2)どの活性
コラゲナーゼが、再吸収を受けた軟骨外植片からのなら
し培地中に存在するかを示すことである。コラゲナーゼ
だけがらせんコラーゲンを分解できるが、上の実験1で
記載された基質のようなペプチドは、潜在的に、種々の
プロテアーゼによって分解されうる。下記の方法は、M
MP−13対MMP−1の阻害剤の選択性に関する蛍光
検定データを確かめるのに用いることができる。蛍光検
定にまさるこの検定の主な利点は、人造基質(例えば、
蛍光ペプチド基質)の代りに天然基質(すなわち、コラ
ーゲン)が用いられることである。更に、コラーゲンが
基質であり且つコラゲナーゼだけがその基質を分解でき
るので、酵素の複合混合物(例えば、軟骨外植片からの
ならし培地)中のコラゲナーゼ活性を測定することがで
きる。当業者は、下記のこの検定を、実験者の具体的な
要求に適合するように多くの方法で調整することができ
ることを理解するであろう。
放射性標識し(T.E.コーストン(Cawston)および
A.J.バレット(Barrett),Anal.Biochem.,99,340-
345(1979))且つ用いて、放射性標識コラーゲン薄膜を
含有する96ウェルプレートを調製する(バルバラ・ジ
ョンソン・ウィント(Barbara Johnson-Wint),Anal.B
iochem.,104,175-181(1980))。コラゲナーゼ含有溶液
をウェルに加えた時点で、酵素は、巻き戻っている不溶
性コラーゲンを切断し、そしてそれによって可溶化させ
る。コラゲナーゼ活性は、標準シンチレーション計数計
で測定される上澄み中に放出された放射能の比率によっ
て測定される、可溶化したコラーゲンの量に正比例す
る。コラゲナーゼ阻害剤は、したがって、阻害剤が不存
在の対照に関して放出された放射能係数を減少させる化
合物である。この検定の一つの具体的な実施態様を下に
詳細に記載する。
3対MMP−1の化合物の選択性を測定するには、次の
手順を用いる。組換え体ヒトプロMMP−13またはプ
ロMMP−1を、実験1で概説された手順にしたがって
活性化させる。活性化したMMP−13またはMMP−
1を、緩衝液(50mMトリス pH7.5,150m
M NaCl,10mM CaCl2,1uM ZnC
l2,0.05% Brij-35,0.02%アジ化ナトリウ
ム)で0.6ug/mlまで希釈する。
キシド中原液を調製する。上のトリス緩衝液中の試験化
合物の希釈度を、0.2nM、2.0nM、20nM、
200nM、2000nMおよび20000nMにす
る。
素100μlを、14C−コラーゲンで標識されたコラー
ゲン薄膜を含有する96ウェルプレートのウェル中にピ
ペットで加える。最終酵素濃度は0.3μg/mlであ
るが、最終薬物濃度は、0.1nM、1.0nM、10
nM、100nM、1000nMである。それぞれの薬
物濃度および対照を三重に分析する。三重の対照は、酵
素が不存在の条件についておよびいずれの化合物も不存
在下の酵素についても実験する。
な時点で計数することによって測定される利用可能なコ
ラーゲンの約30〜50%が可溶化されるような時間、
37℃でインキュベートされる。ほとんどの場合、約9
時間のインキュベーションを必要とする。検定が充分に
進行した時点で、各ウェルから上澄みを取出し、そして
シンチレーション計数計で計数する。バックグラウンド
計数(酵素不含ウェル中の計数によって決定される)を
各試料から差引き、そして酵素のみを含有し且つ阻害剤
不含のウェルに関して放出%を計算する。各点の三重値
を平均し、そしてそのデータを放出パーセント対薬物濃
度としてグラフで表わす。IC50は、放射性標識された
コラーゲンの放出の50%阻害が得られる点から決定さ
れる。実施例1〜3についてこの検定のIC50(I型コ
ラーゲン)を表2で示す。
性を確認するために、基質としてのコラーゲン、コラゲ
ナーゼ活性を有する軟骨ならし培地、および種々の選択
性を有する阻害剤を用いて検定を行った。軟骨ならし培
地は、コラーゲン分解が起こっている間に集められたの
で、コラーゲン分解の原因であるコラゲナーゼを代表す
るものである。検定は、組換えMMP−13または組換
えMMP−1を用いる代りに、軟骨ならし培地が酵素源
であったことを除いて、上で概説された通り行われた。
同様の阻害剤を検定したが、それらのIC50も表2に挙
げる。予想通り、等効力のMMP−1/MMP−13で
ある実施例1は、軟骨コラゲナーゼならし培地活性の強
力な阻害剤であった。その化合物は、両方のコラゲナー
ゼの等効力阻害剤であるので、一方または両方の酵素が
活性種としてならし培地中に存在する場合、測定するこ
とは不可能である。しかしながら、驚くべきことに、二
つの構造的に異なるMMP−13選択的化合物である実
施例2および3は、MMP−1ではなく、主として活性
なコラゲナーゼであるMMP−13を示すIC50を有す
る軟骨ならし培地コラゲナーゼ活性の強力な阻害剤でも
あった。
を有する因子が、軟骨外植片における軟骨コラーゲン分
解をほとんど全て阻害することを示す。この検定は、I
L−1誘導プロテオグリカン分解かまたはIL−1誘導
コラーゲン分解を阻害する種々の化合物の有効性を試験
するのに一般的に用いられるウシ鼻軟骨外植片を用い
る。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨に極めて類似した組織、す
なわち、主としてII型コラーゲンおよびアグリカンであ
る基質によって囲まれた軟骨細胞である。この組織は、
(1)関節軟骨に極めて類似していて、(2)容易に入
手可能であり、(3)比較的均一であり、そして(4)
IL−1刺激後に予測できる速度論で分解するので、そ
れを用いる。更に、本発明は、ウシ鼻軟骨において、ヒ
ト関節軟骨の場合と同様に、IL−1が、MMP−1お
よびMMP−13のmRNAおよびタンパク質両方のア
ップレギュレーションを刺激することを発見した。
検定してきた。どちらの変法も同様のデータを与える。
二つの変法を下に記載する。
3個を、24ウェル組織培養プレートの各ウェル中に入
れる。次に、血清不含培地1mlを各ウェルに加える。
化合物は、DMSO中10mM原液として調製された
後、血清不含培地中で適当に、例えば、50nM、50
0nMおよび5000nMの最終濃度まで希釈される。
それぞれの濃度を三重に検定する。
(IL−1)を三重の対照ウェルに対しておよび薬物が
入っている各ウェルに対して加える。薬物もIL−1も
加えられていない三重の対照ウェルも作成する。培地を
6日目、12日目、18日目および24日目にまたは必
要ならば3〜4日ごとに除去し、そしてIL−1および
適当な薬物濃度を含有する新しい培地を加える。それぞ
れの時点で除去された培地を、後の分析用に−20℃で
貯蔵する。IL−1単独ウェル中の軟骨がほぼ完全に再
吸収されたら(約21日目)、実験を終結させる。培地
を取出し且つ貯蔵する。それぞれの時点の各ウェルから
のアリコート(100μl)をプールし、パパインで消
化した後、ヒドロキシプロリン含有量について分析す
る。バックグラウンドヒドロキシプロリン(IL−1も
薬物も不含のウェルの平均)を各データ点から差引き、
そしてそれぞれの三重の平均を計算する。次に、データ
をIL−1単独平均値のパーセントとして表わし、そし
てプロットする。IC50をこのプロットから決定する。
たのと同様である。12日目に、各ウェルからのならし
培地を取出し且つ凍結させる。次に、トリプシン0.5
μg/mlを含有するリン酸緩衝溶液(PBS)1ml
を各ウェルに対して加え、そしてインキュベーションを
37℃で更に48時間続ける。トリプシン中で48時間
のインキュベーション後、PBS溶液を取出す。PBS
/トリプシン溶液および前の二つの時点(6日目および
12日目)からのアリコート(50μl)をプールし、
加水分解し、そしてヒドロキシプロリン含有量を測定す
る。バックグラウンドヒドロキシプロリン(IL−1も
薬物も不含のウェルの平均)を各データ点から差引き、
そしてそれぞれの三重の平均を計算する。次に、データ
をIL−1単独平均値のパーセントとして表わし、そし
てプロットする。IC50をこのプロットから決定する。
この変法において、実験の時間経過はかなり短縮され
る。IL−1刺激から12日後の48時間のトリプシン
の添加は、コラゲナーゼ活性によって壊されたが、なお
軟骨基質から放出されていないII型コラーゲンを全て放
出すると考えられる。IL−1刺激の不存在下におい
て、トリプシン処理は、軟骨外植片において低バックグ
ラウンドレベルのコラーゲン分解しか生じない。
ータを、表3で要約する。比較のために、それらのIC
50対I型コラーゲンも含まれる。表3から、II型コラー
ゲン分解の阻害は、MMP−13の阻害と極めて充分な
相関関係があるが、MMP−1の阻害とは少しも相関関
係がないことが判る。したがって、ならし培地中の活性
コラゲナーゼの阻害プロフィールが、MMP−13阻害
と相関関係があるのみならず、IL−1誘導II型軟骨コ
ラーゲン分解の阻害もまたMMP−13阻害と相関関係
がある。
のための、ヒトを含めた哺乳動物に対する投与には、経
口、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮下)、口
腔内、肛門および局所を含めた種々の慣用的な経路を用
いることができる。概して、活性化合物は、1日につき
約0.01〜25mg/kg(治療される対象の体
重)、好ましくは、約0.3〜5mg/kgの用量で投
与されるであう。好ましくは、活性化合物は、経口また
は非経口によって投与されるであろう。しかしながら、
用量の若干の変更は、治療される対象の状態によって必
然的に行われるであろう。投与責任者は、いずれにせ
よ、個々の対象に適した用量を決定するであろう。
与することができ、概して、本発明の治療的に有効な化
合物は、このような剤形で約5.0重量%〜約70重量
%の範囲の濃度レベルで存在する。
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ムおよびグリシンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤
を、デンプン(好ましくは、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプンまたはタピオカデンプン)、アルギン
酸および若干の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤の他に、
ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびア
ラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に用いることがで
きる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠
剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることが
でき;この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは
乳糖、更には高分子量ポリエチレングリコールも含まれ
る。経口投与用に水性懸濁剤および/またはエリキシル
剤が望まれる場合、活性成分は、種々の甘味剤または着
香剤、着色剤または染料と、そして所望ならば、乳化剤
および/または懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレ
ングリコール、グリセリンおよび種々の類似のそれらの
組合わせのような希釈剤と一緒に組合わせることができ
る。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中
に5〜5000ppm、好ましくは25〜500ppm
の濃度で好都合に含まれる。
び静脈内使用)には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液
を製造する。本発明の治療用化合物のゴマ油若しくはラ
ッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中溶液
を用いることができる。水溶液は、必要ならば適当に、
好ましくは、8より大のpHで調整され且つ緩衝される
べきであり、最初に、液体希釈剤を等張にする。これら
水溶液は、静脈内注射用に適している。油状溶液は、関
節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件
下でのこれら溶液全ての製造は、当業者に周知の標準的
な製剤技術によって容易に行われる。動物の場合、化合
物は、1回用量または3回までの分割量で与えられる約
0.1〜50mg/kg/日、好都合には、0.2〜1
0mg/kg/日の用量レベルで筋肉内または皮下に投
与することができる。
のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤ま
たは停留浣腸剤などの肛門用組成物中で製剤化すること
もできる。
性化合物は、患者によって絞り出される若しくはポンプ
で放出されるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁
液の形でまたは加圧式容器若しくはネブライザーからの
エアゾルスプレーで与えられるものとして、適当な噴射
剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化
炭素または他の適当なガスの使用を伴って、好都合に供
給される。加圧式エアゾルの場合、用量単位は、一定の
計量された量を供給するバルブを与えることによって決
定することができる。加圧式容器またはネブライザー
は、活性化合物の溶液または懸濁液を含有できる。吸入
器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリ
ッジ(例えば、ゼラチンから製造される)は、本発明の
化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉
末基剤の粉末配合物を含有して製剤化することができ
る。
Claims (5)
- 【請求項1】 コラゲナーゼ−3を選択的に阻害するこ
とによって治療するまたは予防することができる疾患ま
たは状態を治療するまたは予防する薬剤であって、コラ
ゲナーゼ−3選択的阻害剤またはその薬学的に許容しう
る塩を含む上記薬剤。 - 【請求項2】 変形性関節症を治療するまたは予防する
薬剤であって、コラゲナーゼ−3選択的阻害剤またはそ
の薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤。 - 【請求項3】 全身性結合組織毒性を生じることなくコ
ラゲナーゼ−3を選択的に阻害することによって治療す
るまたは予防することができる疾患または状態を治療す
るまたは予防する薬剤であって、コラゲナーゼ−3選択
的阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む上記薬
剤。 - 【請求項4】 全身性結合組織毒性を生じることなく変
形性関節症を治療するまたは予防する薬剤であって、コ
ラゲナーゼ−3選択的阻害剤またはその薬学的に許容し
うる塩を含む上記薬剤。 - 【請求項5】 変形性関節症を治療するまたは予防する
薬剤であって、 1−{[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスル
ホニル]−ピリジン−3−イルメチルアミノ}−シクロ
ペンタンカルボン酸、 2−{[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスル
ホニル]−ピリジン−3−イルメチルアミノ}−N−ヒ
ドロキシ−2−メチルプロピオンアミド、 (4−ベンジルベンジル)−[2−(2,2−ジメチル
−1−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)−6
−フェノキシヘキシル]−ホスフィン酸、 2−アミノ−3−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベ
ンゼンスルホニル]−N−ヒドロキシプロピオンアミ
ド、 N−ヒドロキシ−2−[(4−フェノキシベンゼンスル
ホニル)−ピリジン−3−イルメチルアミノ]−アセト
アミド、 (4−ベンジルベンジル)−{2−[2−(4−メトキ
シフェニル)−1−メチルカルバモイルエチルカルバモ
イル]−6−フェノキシヘキシル}−ホスフィン酸、 3−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホ
ニル]−2,N−ジヒドロキシプロピオンアミド、 2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼン
スルホニル]−シクロブチル}−2,N−ジヒドロキシ
アセトアミド、 3−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)−7−オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、 2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホ
ニルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン
アミド、 1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼン
スルホニル]−2−ヒドロキシカルバモイルピペリジン
−4−カルボン酸、 4−(4′−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2
−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドー
ル−2−イル)エチル]−4−オキソ酪酸、 4−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニ
ルメチル]−テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、 (S)−α−[2−(4′−クロロ[1,1′−ビフェ
ニル]−4−イル)−2−オキソエチル]−1,3−ジ
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2
−ブタン酸;4−[4−(4−クロロフェノキシ)フェ
ニルスルホニルメチル]−テトラヒドロピラン−4−
(N−ヒドロキシカルボキサミド)、および3(S)−
N−ヒドロキシ−4−(4−((ピリド−4−イル)オ
キシ)ベンゼンスルホニル)−2,2−ジメチルテトラ
ヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−カルボキサミド
から成る群より選択される化合物またはその薬学的に許
容しうる塩を含む上記薬剤。
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US6276697P | 1997-10-24 | 1997-10-24 | |
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Country | Link |
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